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KR20210086987A - 저분자량의 양친성 블록 공중합체를 포함하는 나노입자의 제조 방법 - Google Patents

저분자량의 양친성 블록 공중합체를 포함하는 나노입자의 제조 방법 Download PDF

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KR20210086987A
KR20210086987A KR1020200187194A KR20200187194A KR20210086987A KR 20210086987 A KR20210086987 A KR 20210086987A KR 1020200187194 A KR1020200187194 A KR 1020200187194A KR 20200187194 A KR20200187194 A KR 20200187194A KR 20210086987 A KR20210086987 A KR 20210086987A
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South Korea
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micelles
less
alcohol
nanoparticles
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이재영
김봉오
김동식
이사원
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주식회사 삼양홀딩스
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Abstract

본 발명은 저분자량의 양친성 블록 공중합체를 포함하는 나노입자의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 특정 수준의 저분자량을 갖는 양친성 블록 공중합체를 사용하여 약물-함유 나노입자를 제조함으로써 안정성이 우수한 나노입자를 증가된 수득률로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.

Description

저분자량의 양친성 블록 공중합체를 포함하는 나노입자의 제조 방법{Method for preparing nanoparticle comprising amphiphilic block polymer with low molecular weight}
본 발명은 저분자량의 양친성 블록 공중합체를 포함하는 나노입자의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 특정 수준의 저분자량을 갖는 양친성 블록 공중합체를 사용하여 약물-함유 나노입자를 제조함으로써 안정성이 우수한 나노입자를 증가된 수득률로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
생물활성제가 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해서는, 투여된 약물의 적절한 양이 신체의 표적 세포 내로 전달되어야만 한다. 이를 위하여, 생분해성 고분자를 이용한 초미립자 약물 전달 시스템(submicronic particulate drug delivery system)이 연구되고 있으며, 대표적으로, 생분해성 고분자를 이용한 나노입자 시스템(nanoparticle system) 및 고분자 미셀 시스템(polymeric micelle system)이, 정맥 투여된 약물의 체내 분포를 변경하여 부작용을 경감시키고 효능을 향상시키는 기술로 보고되고 있다. 이러한 약물 전달 시스템은 목표로 하는 기관, 조직 또는 세포에 약물의 방출을 조절할 수 있으며, 생체 적합성이 우수하고, 난용성 약물의 가용화 능력 및 약물의 생체내 이용률(bioavailability)을 향상시킨다고 보고되고 있다.
현재 고분자 나노입자나 고분자 미셀 제조에 주로 사용되는 고분자는 모노메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG) 등의 친수성 블록 및 폴리락트산(PLA) 등의 소수성 블록으로 구성된 이중 블록 양친성 블록공중합체(mPEG-PLA)로, 이 고분자는 수용액 중에서 가수분해되는 성질이 있기 때문에 최종 제품 형태가 동결건조 분말 또는 케익으로 제공되고 있으며, 이에 따라, 상기 고분자를 약물 담체로 이용하기 위해서는, 동결건조하여 고체 상태로 보관하다가 사용 직전에 증류수에 다시 녹여 사용해야 한다. 그런데, 이러한 고분자들은 분자량이 커지게 되면 재건 시간이 오래 걸리는 단점이 있다.
한편, 재건 시간을 줄이기 위해 고분자의 분자량을 감소시키면, 제조 공정 중에 석출이 발생하거나, 상기 고분자를 포함하는 나노입자의 안정성이 감소하여 보관 또는 운송 중에 석출되거나, 환자에게 투여시 충분한 생체이용률을 달성하기 어려운 등 제품의 품질이 현저하게 낮아질 우려가 있다.
따라서, 나노입자의 안정성에는 영향을 미치지 않으면서 재건 시간은 축소시킬 수 있는 저분자량 고분자를 포함하는 나노입자 약물을 개발할 필요가 있다.
본 발명의 목적은, 재건 시간은 축소되면서, 안정성은 유지할 수 있는 약물-함유 나노입자를 높은 수득률로 제조할 수 있는 방법 및 그러한 나노입자를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하고자 본 발명은, (1) 유효 성분, 수평균 분자량 3,800 미만의 양친성 블록 공중합체 및 C1 내지 C5 알코올을 혼합하는 단계; (2) 상기 (1)단계의 결과 혼합물로부터 C1 내지 C5 알코올을 제거하여, 혼합물 내 C1 내지 C5 알코올 함량을 2.5 w/v% 미만으로 낮추는 단계; 및 (3) 상기 (2)단계의 결과 혼합물에 수성 매질을 첨가하여 미셀을 형성시키는 단계;를 포함하는, 나노입자의 제조 방법이 제공된다.
일 구체예에서, 상기 C1 내지 C5 알코올의 제거는 30℃ 초과의 온도에서 수행될 수 있으며, 보다 구체적으로는, 30℃ 초과 내지 50℃ 미만의 온도에서 2시간 미만의 시간 동안 수행될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 미셀의 형성은 35℃ 미만의 온도에서 수행될 수 있으며, 보다 구체적으로는, 10℃ 초과 내지 35℃ 미만의 온도에서 수행될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 미셀을 형성시키는 단계는, 형성된 미셀을 여과하는 과정을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제조 방법은 상기 (3)단계에서 형성된 미셀을 동결건조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 형성된 미셀은 동결건조 전까지 0℃ 내지 15℃에서 유지될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 형성된 미셀은 3시간 이내에 동결건조될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 양친성 블록 공중합체는 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 친수성 블록(A); 및 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락틱-글리콜라이드), 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드, 폴리카보네이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 소수성 블록(B)를 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 유효 성분은 수난용성 약물일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 유효 성분; 수평균 분자량 3,800 미만의 양친성 블록 공중합체; 및 C1 내지 C5 알코올;을 포함하며, 상기 C1 내지 C5 알코올 함량이 0 내지 2.5 w/v% 미만인, 나노입자를 제공한다.
일 구체예에서, 상기 나노입자는 본 발명의 일 구체예에 따른 제조 방법에 의하여 제조된 것일 수 있다.
본 발명에 따르면, 나노입자의 제조 공정 중 봉입된 약물이 석출되는 현상이 현저히 감소하므로 안정성이 증가되고, 재건 시간이 현저하게 축소된 약물-함유 나노입자를 높은 수득률로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서, 상기 “나노입자”는 미셀 또는 미셀 조성물과 동일한 의미로 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 “나노입자”는 서브-미크론, 즉, 1 마이크로 미터 미만(예컨대, 10 내지 900 nm, 또는 10 내지 500 nm)의 크기(예컨대, 입경)을 가질 수 있다.
상기 “양친성 블록 공중합체”는 수용액상에서 미셀을 형성할 수 있는 것으로, '미셀 고분자(micelle polymer)'와 동일한 의미로 사용될 수 있다. 상기 상기 양친성 블록 공중합체는 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)으로 구성된 A-B형의 이중 블록 공중합체 또는 B-A-B형의 삼중 블록 공중합체일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 양친성 블록 공중합체의 친수성 블록의 함량은, 공중합체 총 100 중량%를 기준으로, 20 내지 95 중량％일 수 있고, 보다 구체적으로는 40 내지 95 중량％일 수 있다. 또한, 양친성 블록 공중합체의 소수성 블록의 함량은, 공중합체 총 100 중량%를 기준으로, 5 내지 80 중량％일수 있고, 보다 구체적으로는 5 내지 60 중량％일 수 있다
본 발명에 있어서, 상기 양친성 블록 공중합체의 수평균 분자량은 3,800 미만이다. 양친성 블록 공중합체의 수평균 분자량이 3,800 이상이면 재건 시간이 증가할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 양친성 블록 공중합체의 수평균 분자량은 1,500 이상, 2,000 이상, 2,500 이상, 3,000 이상 또는 3,300 이상일 수 있고, 또한 3,700 이하, 3,600 이하, 3,580 이하, 3,550 이하, 3,500 이하, 3,450 이하 또는 3,400 이하일 수 있다.
상기 친수성 블록은 생체 적합성을 가지는 고분자로서, 구체적으로는 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 폴리에틸렌 글리콜, 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있다.
상기 소수성 블록은 생분해성을 가지는 고분자로서 알파(α)-히드록시산 유래 단량체의 고분자일 수 있으며, 구체적으로는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락틱-글리콜라이드), 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드, 폴리카보네이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있고, 보다 구체적으로는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락틱-글리콜라이드) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 C1 내지 C5 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물 일 수 있다. 상기 알코올은 물에 용해된 수용액 형태일 수 있고, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 아세토니트릴, 다이옥산 및 이들의 조합과 같은 유기 용매와의 혼합물일 수도 있다.
일 구체예에서, 상기 (1)단계에서의 유효 성분, 양친성 블록 공중합체 및 알코올의 혼합은 40℃내지 70℃의 온도에서 1시간 내지 6시간 동안 수행될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 (2)단계에서의 C1 내지 C5 알코올의 제거는 30℃ 초과의 온도에서 수행될 수 있으며, 보다 구체적으로는, 30℃ 초과 내지 50℃ 미만의 온도에서 2시간 미만의 시간 동안 수행될 수 있다.
보다 더 구체적으로, 상기 알코올의 제거는 30℃ 초과 내지 45℃, 또는 32℃ 내지 42℃의 온도에서, 30분 내지 100분, 40분 내지 80분, 또는 50분 내지 70분의 시간 동안 수행될 수 있다. 알코올의 제거 온도가 너무 높으면 유연 물질이 증가할 우려가 있고, 너무 낮으면 알코올을 충분히 제거하기 어려울 수 있다.
상기 알코올이 제거된 결과 혼합물(즉, 미셀화 전의 혼합물) 내의 C1 내지 C5 알코올 함량은 2.5 w/v% 미만(즉, 0 내지 2.5 w/v% 미만)이며, 보다 구체적으로는 2.0 w/v% 이하, 1.5 w/v% 이하, 1.0 w/v% 이하, 0.8 w/v% 이하, 0.6 w/v% 이하, 또는 0.5w/v% 이하일 수 있다. 미셀화 전의 혼합물 내에 상기 알코올이 2.5 w/v% 이상으로 잔류하면, 약물이나 고분자가 석출되는 현상이 발생할 수 있다.
상기 미셀을 형성시키는 단계에서 사용되는 수성 매질은, 예를 들어, 통상의 물, 증류수, 주사용 증류수, 생리 식염수, 5% 포도당, 완충액 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 미셀의 형성은 35℃ 미만의 온도에서 수행될 수 있으며, 보다 구체적으로는, 10℃ 초과 내지 35℃ 미만의 온도에서 수행될 수 있다.
보다 더 구체적으로, 상기 미셀은 15℃ 내지 32℃, 20℃ 내지 30℃, 또는 25℃ 내지 28℃에서 형성될 수 있다. 미셀 형성시 온도가 너무 높으면 유연 물질이 증가하거나 약물 석출이 발생할 수 있으며, 반대로 온도가 너무 낮으면 고분자 및 약물 혼합물이 충분히 용해되지 않아 미셀이 잘 형성되지 않거나 그 형성에 너무 오랜 시간이 소요될 수 있다. 또한, 상기 미셀화는 5시간 미만, 30분 내지 4시간, 60분 내지 4시간, 또는 90분 내지 3시간 30분의 시간 동안 수행될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 미셀을 형성시키는 단계는, 형성된 미셀을 여과하는 과정을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 여과는 0.1 내지 0.8㎛, 0.1 내지 0.6㎛, 또는 0.2 내지 0.5㎛ 필터를 이용하여 0℃ 내지 25℃, 0℃ 내지 20℃, 또는 0℃ 내지 15℃에서 수행될 수 있다. 상기 여과시, 필요에 따라 서로 다른 필터를 사용하여 다른 온도 조건으로 연달아 또는 각 단계에 따라 추가적으로 수 회 반복될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 형성된 미셀(혹은 형성후 여과된 미셀)이 동결건조 되는 경우, 형성된 미셀은 동결건조 전까지 0℃ 내지 15℃에서 유지될 수 있으며, 3시간 이내에 동결건조될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 형성된 미셀은 동결건조 전까지 0℃ 내지 12℃, 또는 0℃ 내지 10℃에서 유지될 수 있으며, 10분 내지 3시간 이내, 30분 내지 3시간 이내, 또는 1시간 내지 3시간 이내에 동결건조 단계에 적용될 수 있다.
다른 구체예에서, 형성된 미셀은 보관 과정 없이 곧바로 동결건조 단계에 적용될 수 있다. 상기 “유지”는 보관하는 것과 동일한 의미로 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 동결건조는 동결건조 보조제(동결건조화제라고도 한다)의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 동결건조 보조제는 당, 당알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 당은 락토스, 말토스, 슈크로스 및 트레할로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 상기 당알코올은 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨 및 락티톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 동결건조 보조제는 동결건조된 조성물이 케이크 형태를 유지할 수 있도록 하기 위해 첨가된다. 또한, 상기 동결건조 보조제는, 고분자 나노입자 조성물의 동결건조 후, 재건(reconstitution)하는 과정에서 빠른 시간 내에 균일하게 녹는 것을 도와주는 작용을 하게 된다. 일 구체예에서, 동결건조 보조제의 함량은, 동결건조 조성물 전체 건조중량 100%를 기준으로, 1 내지 90 중량%, 보다 구체적으로는 10 내지 60 중량%이다.
일 구체예에서, 상기 유효 성분은 수난용성 약물일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 수난용성 약물은 물에 대한 용해도(25℃가 100 mg/mL 이하인 약물 중에서 선택될 수 있다. 또한 항암제(antineoplastic agents), 항진균제(antifungal agents), 면역억제제(immunosuppressants), 마취제(analgesics), 소염진통제(anti-inflammatory agents), 항바이러스제(antiviral agents), 진정제(anxiolytic sedatives), 조영제(contrasting agents), 코르티코스테로이드(corticosteroids), 진단약(diagnostic agents), 진단조영제(diagnostic imaging agents), 이뇨제(diuretics), 프로스타글란딘(prostaglandins), 방사선제(radiopharmaceuticals), 스테로이드(steroid)를 포함하는 성호르몬제(sex hormones) 및 이들의 조합 중에서 선택된 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 수난용성 약물은 항암제 중에서 선택될 수 있으며, 구체적으로는, 탁산 항암제일 수 있다. 상기 탁산 항암제는, 예를 들어, 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸파클리탁셀(tacetylpaclitaxel), 10-데스아세틸 파클리탁셀(10-desacetylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀(10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel), 7-L-알라닐파클리탁셀(7-L-alanylpaclitaxel) 및 카바지탁셀로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 보다 구체적으로는 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 유효 성분; 수평균 분자량 3,800 미만의 양친성 블록 공중합체; 및 C1 내지 C5 알코올;을 포함하며, 상기 C1 내지 C5 알코올 함량이 0 내지 2.5 w/v% 미만인, 나노입자가 제공된다.
상기 나노 입자는 본 발명의 일 구체예에 따른 제조 방법에 의하여 제조된 것일 수 있다.
일 구체예에 따른 나노 입자는 동결건조물의 경우 수성 용액에서의 재건 시간이 5분 이내, 4분 이내, 또는 3분 이내일 수 있다. 상기 재건 시간은 통상적으로 알려진 방법으로 측정될 수 있고, 예를 들어 동결건조물인 나노 입자를 수성 용액에 상온에서 400 내지 600 rpm으로 교반하여 투명한 용액이 될 때까지의 시간을 측정할 수 있다.
일 구체예에 따른 나노 입자는 조제액으로 만든 후 약물의 석출 시간이 6 시간 이상, 8 시간 이상, 10 시간 이상 또는 12 시간 이상일 수 있다. 상기 석출 시간은 통상적으로 알려진 방법으로 측정될 수 있고, 예를 들어 나노 입자를 수성 용액에 용해시켜 투명한 용액으로 만든 후 상온에 방치하였을 때 용액이 탁해지거나 침전물이 관찰되기까지의 시간을 측정할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 자세하게 설명하나, 이들은 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 이들에 의하여 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1 내지 3 및 비교예 1: 에탄올 제거 온도에 따른 도세탁셀을 함유하는 고분자 미셀의 제조
모노메톡시폴리에틸렌클리콜-(폴리-D,L-락트산) 공중합체(mPEG-PDLLA) 19g과 도세탁셀 1g을 정량하고, 여기에 에탄올(EtOH) 4ml을 가하고 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 60℃에서 교반하였다. 이후 둥근 바닥 플라스크가 장착된 회전식 감압증류기를 이용하여 하기의 표 1과 같은 온도 및 시간 조건으로 에탄올을 감압증류하여 제거하였다. 이후, 온도를 28℃까지 낮추고 상온의 정제수 230ml를 가하고 푸른빛의 투명한 용액이 될 때까지 반응시켜, 3시간 이내에 고분자 미셀을 형성하였다.
동결건조물로 하는 경우, 상기 생성된 고분자 미셀에 곧바로 동결건조화제로서 만니톨 5g을 가해 완전히 녹인 후, 공극 크기가 200nm인 필터를 이용하여 여과한 다음, 동결건조하여 분말형의 도세탁셀을 함유하는 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
[표 1]
Figure pat00001
실시예 4 및 비교예 2 및 3: 미셀화 조건에 따른 도세탁셀을 함유하는 고분자 미셀의 제조
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1과 동일하게 제조하되, 하기의 표 2의 조건하에 에탄올을 감압증류하여 제거하였다. 에탄올 제거 공정 후 잔류 에탄올 함량은 약 0.50 w/v%였다. 이후, 하기의 표 2의 미셀화 온도까지 낮추고 상온의 정제수 230ml를 가하고 각 설정된 시간만큼 반응시켜, 고분자 미셀을 형성하였다.
[표 2]
Figure pat00002
실시예 5 및 비교예 4: 보관 조건에 따른 도세탁셀을 함유하는 고분자 미셀의 제조
상기 실시예 1과 동일하게 제조하되, 여과된 미셀을 하기의 표 3과 같은 조건에서 보관한 후, 동결건조화제로서 D-만니톨 5 g을 가해 완전히 녹인 후, 공극 크기가 200nm인 필터를 이용하여 여과한 다음, 동결건조하여 분말형의 도세탁셀을 함유하는 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
[표 3]
Figure pat00003
시험예 1: 석출시간 비교 실험
실시예 1 내지 3 및 5, 및 비교예 1, 3 및 4의 도세탁셀이 함유된 고분자 미셀 2g을 생리식염주사액 38 mL을 가하여 IKA VIBRAX 교반기를 이용하여 녹인 후 방치하고 30분 간격으로 도세탁셀의 석출여부를 관찰하였다. 그 결과를 하기의 표 4에 나타내었다.
[표 4]
Figure pat00004
상기 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 잔류 에탄올 함량이 높은 경우(비교예 1), 석출시간이 현저하게 감소하였다. 또한 미셀화 온도가 너무 높은 경우(비교예 3), 미셀화 되는 동안 약물이 석출되어 제조가 불가능하였다. 더욱이, 미셀화 후 장시간 실온에 방치하는 경우(비교예 4), 석출 시간이 현저하게 감소하였다.
시험예 2: 유연물질 함량 비교 실험
실시예 1 내지 4 및 비교예 2의 도세탁셀이 함유된 고분자 미셀의 조제액은 45 μm 막여과지로 여과한 1 mL을 HPLC 이동상 용액 4 mL을 혼합하여 검액을 제조하였다. 제조된 검액을 하기 조건으로 HPLC 분석하여 유연물질 함량을 비교하였으며, 유연물질의 함량(%)를 하기 표 5에 나타내었다.
- HPLC 조건:
칼럼: 입경 5㎛, 공경 100Å의 실리카겔 입자에 C18을 입힌 길이 250㎜, 내경 4.6㎜의 스테인레스 칼럼 또는 이와 유사한 것
이동상: 아세토니트릴/메탄올/물 혼합액 (26/32/42,v/v/v)
유속: 1.5밀리리터/분
검출기: 자외부흡광광도계(측정파장 232㎚)
[표 5]
Figure pat00005
상기 표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 미셀화 공정온도가 너무 높은 경우(비교예 2), 조제액 중의 유연물질 함량이 증가하였다.
시험예 3: 재건시간 비교 실험
실시예 1 내지 3 및 비교예 1, 및 고분자 분자량을 달리한 비교예 5의 도세탁셀이 함유된 고분자 미셀 2g을 생리식염주사액 38 mL을 가하여 IKA VIBRAX 교반기를 이용하여 500 rpm으로 교반속도로 동결건조케익이 완전히 용해되는 시간 (재건시간)을 측정하였다. 그 결과를 하기의 표 6에 나타내었다.
[표 6]
Figure pat00006

Claims (10)

  1. (1) 유효 성분, 수평균 분자량 3,800 미만의 양친성 블록 공중합체 및 C1 내지 C5 알코올을 혼합하는 단계;
    (2) 상기 (1)단계의 결과 혼합물로부터 C1 내지 C5 알코올을 제거하여, 혼합물 내 C1 내지 C5 알코올 함량을 2.5 w/v % 미만으로 낮추는 단계; 및
    (3) 상기 (2)단계의 결과 혼합물에 수성 매질을 첨가하여 미셀을 형성시키는 단계;를 포함하는,
    나노입자의 제조 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, C1 내지 C5 알코올의 제거가 30℃ 초과의 온도에서 수행되는, 나노입자의 제조 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 미셀의 형성이 35℃ 미만의 온도에서 수행되는, 나노입자의 제조 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 미셀을 형성시키는 단계가 형성된 미셀을 여과하는 과정을 포함하는, 나노입자의 제조 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, (3)단계에서 형성된 미셀을 동결건조하는 단계를 더 포함하는, 나노입자의 제조 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 형성된 미셀이 동결건조 전까지 0℃ 내지 15℃에서 유지되는, 나노입자의 제조 방법.
  7. 청구항 5에 있어서, 형성된 미셀이 3시간 이내에 동결건조되는, 나노입자의 제조 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 양친성 블록 공중합체는 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 친수성 블록(A); 및 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락틱-글리콜라이드), 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드, 폴리카보네이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 소수성 블록(B)를 포함하는 것인, 나노입자의 제조 방법.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 유효 성분이 수난용성 약물인, 나노입자의 제조 방법.
  10. 유효 성분; 수평균 분자량 3,800 미만의 양친성 블록 공중합체; 및 C1 내지 C5 알코올;을 포함하며, 상기 C1 내지 C5 알코올 함량이 0 내지 2.5 w/v% 미만인, 나노입자.
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