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KR20210082563A - 스피로옥시인돌 유도체의 제조 방법 - Google Patents

스피로옥시인돌 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20210082563A
KR20210082563A KR1020217020059A KR20217020059A KR20210082563A KR 20210082563 A KR20210082563 A KR 20210082563A KR 1020217020059 A KR1020217020059 A KR 1020217020059A KR 20217020059 A KR20217020059 A KR 20217020059A KR 20210082563 A KR20210082563 A KR 20210082563A
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모토시 야마우치
게이지 나카야마
Original Assignee
다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Publication date
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Abstract

본 발명은, 스피로옥시인돌 골격을 갖는 화합물, 예를 들어, 스피로옥시인돌 골격을 갖고 Mdm2 단백질과 p53 단백질의 상호 작용을 저해하는 항종양 활성을 갖는 화합물 혹은 그 중간체를 부제 촉매를 사용하여 효율적으로 제조하여 제공하는 방법을 제공하는 것이다. 케티민을 반응 기질로서 사용하여, 부제 배위자 및 루이스산을 사용한 촉매적 부제 1,3-쌍극자 고리화 부가 반응을 실시함으로써, 광학 활성인 3 고리성 디스피로인돌 골격을 갖는 화합물을 효율적으로 얻는다.

Description

스피로옥시인돌 유도체의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING A SPIROOXINDOLE DERIVATIVE}
본 발명은 스피로옥시인돌 구조를 갖는 피롤리딘 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
2 고리성 스피로옥시인돌 구조를 갖는 피롤리딘 화합물의 합성법으로는, 알데히드와 아민을 원료로서 합성되는 알디민을 반응 기질로서 사용하여 반응을 촉진시키는 촉매의 존재하, 혹은 비존재하, 1,3-쌍극자 고리화 부가 반응에 의해 라세미 화합물을 합성하는 방법이 알려져 있다 (비특허문헌 1 - 4). 얻어진 라세미 화합물은, HPLC 혹은 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 등의 기술을 사용한 키랄 칼럼에 의해 원하는 광학 활성체를 분리하는 것이 가능하다.
상기 화합물의 입체 선택적인 합성 방법으로는, 키랄 소자를 사용한 1,3-쌍극자 고리화 부가 반응에 의한 부제 합성법이 보고되고 있다 (비특허문헌 5, 6). 나아가서는, 아민과 케톤을 원료로서 합성되는 케티민을 반응 기질로서 사용하여 1,3-쌍극자 부가 반응을 실시함으로써 3 고리성 디스피로옥시인돌 구조를 갖는 피롤리딘 화합물을 제조하는 방법도 보고되고 있다 (특허문헌 1).
한편으로, 상기 화합물의 촉매적 부제 합성법에 대해서는, 알디민을 반응 기질로 하는 촉매적 부제 1,3-쌍극자 고리화 부가 반응은 많이 연구되고 있지만 (비특허문헌 7 ∼ 18), 케톤과 아민을 반응 기질로 하는 케티민에 의한 3 고리성 디스피로인돌의 합성에 대한 보고는 없다.
WO2012/121361
Jorgensen, K. A. et al, Org. Lett. 2005, 21, 4569 Jorgensen, K. A. et al, Chem. Rev. 1998, 98, 863 Grigg, R. et al, Tetrahedron, 1992, 48, 10431 Schreiber, S. L. et al, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10174 Carretero, J. C. et al, Tetrahedron, 2007, 63, 6587 Wang, S. et al, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 10130 Wang, S. et al, J. Med. Chem. 2006, 49, 3432 Williams, R. M. et al, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5666 Gong, L.- Z. et al, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 13819 Gong, L.- Z. et al, Org. Lett., 2011, 13, 2418 Gong, L.- Z. et al, Chem. Eur. J., 2012, 18, 6885 Waldmann, H. et al, Nat. Chem., 2010, 2, 735 Waldmann, H. et al, Tetrahedron, 2011, 67, 10195 Wang, C.- J. et al, Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 1980 Arai, T. et al, Chem. Eur. J., 2012, 18, 8287 Amedohkouh, M. et al, Tetrahedron Asymmetry, 2005, 8, 1411 Cordova, A. et al, Chem. Comm. 2006, 460 Ma, J. A. et al, Org. Lett. 2007, 9, 923
본 발명은, 스피로옥시인돌 골격을 갖는 화합물, 예를 들어, 스피로옥시인돌 골격을 갖고 Mdm2 단백질과 p53 단백질의 상호 작용을 저해하는 항종양 활성을 갖는 화합물 혹은 그 중간체를 부제 촉매를 사용하여 효율적으로 제조하여 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 케티민을 반응 기질로서 사용하는 촉매적 부제 1,3-쌍극자 고리화 부가 반응을 촉진시키는 부제 배위자 및 그 중심 금속이 되는 루이스산, 최적 반응 조건을 스크리닝함으로써, 광학 활성인 3 고리성 디스피로인돌 골격을 갖는 화합물의 효율적인 합성법을 확립하였다.
즉, 본 발명은, 다음의 (1) ∼ (20) 에 관한 것이다.
(1) 식 (I) 로 나타내는 화합물 :
[화학식 1]
Figure pat00001
식 (II) 로 나타내는 화합물 :
[화학식 2]
Figure pat00002
및 식 (III) 으로 나타내는 화합물 :
[화학식 3]
Figure pat00003
을 용매 중에서 부제 촉매를 사용하여 반응시키고,
식 (IV) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 :
[화학식 4]
Figure pat00004
을 입체 선택적으로 제조하는 방법.
[식 (I), 식 (II), 식 (III) 및 식 (IV) 중,
R1 은 수소 원자, 하기 A 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기, 혹은 하기 A 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기를 나타내고,
R2 는 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로 원자를 고리 내에 1 내지 3 개 갖는 5 원자 혹은 6 원자의 헤테로아릴기, 페닐기, C3-C6 시클로알킬기, 혹은 C3-C6 시클로알케닐기를 나타내고, 여기서,
그 5 원자 혹은 6 원자의 헤테로아릴기, 그 페닐기, 그 C3-C6 시클로알킬기, 및 그 C3-C6 시클로알케닐기는, 할로겐 원자, 비닐기, 에티닐기, 시아노기, 하이드록실기, 아미노기, 카르복실기, 아미노카르보닐기, 하기 A 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 하기 A 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C3-C4 시클로알킬기, 하기 A 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 하기 A 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C3-C4 시클로알콕시기, 하기 A 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬아미노기, 하기 A 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 디C1-C6 알킬아미노기, 하기 B 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는, 질소 원자를 고리 내에 1 개 함유한 4 원자 내지 7 원자의 포화 복소 고리기, 하기 A 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기, 하기 A 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C3-C4 시클로알콕시카르보닐기, 하기 A 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 및 하기 A 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C3-C4 시클로알킬아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되고,
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 하기 C 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기를 나타내거나, 또는
R3 과 R4 가 하나로 되어 C4-C6 시클로알킬 고리, 테트라하이드로푸란 고리, 테트라하이드로피란 고리, 혹은 피페리딘 고리를 형성해도 되고,
그 C4-C6 시클로알킬 고리, 그 테트라하이드로푸란 고리, 그 테트라하이드로피란 고리 및 그 피페리딘 고리는, 하기 D 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 8 개 가지고 있어도 되고,
R5 는 하기 E 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 하기 E 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C3-C8 시클로알콕시기, C2-C6 알케닐옥시기, 혹은 -NR51R52 를 나타내고,
R51 및 R52 는 각각 독립적으로 수소 원자, 하기 E 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 하기 E 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기, 혹은 하기 E 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로 원자를 고리 내에 1 개 갖는 3 원자 내지 6 원자의 포화 복소 고리기를 나타내고,
고리 Z 는, 하기 E 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 벤젠 고리, 하기 E 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 피리딘 고리, 혹은 하기 E 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 혹은 2 개 가지고 있어도 되는 피리미딘 고리를 나타낸다]
A 군 : 할로겐 원자, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 아미노기, 페닐기
B 군 : C1-C6 알킬기, 하이드록실기
C 군 : 할로겐 원자, 하이드록실기, 페닐기, 피리딜기, 아미노기
D 군 : 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
E 군 : 할로겐 원자, 하이드록실기, 비닐기, 에티닐기, 시아노기, C1-C6 알콕시기, 아미노카르보닐기, 할로겐 원자를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기
(2) 식 (I) 로 나타내는 화합물 :
[화학식 5]
Figure pat00005
및 식 (V) 로 나타내는 화합물 :
[화학식 6]
Figure pat00006
을 용매 중에서 부제 촉매를 사용하여 반응시키고,
식 (IV) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 :
[화학식 7]
Figure pat00007
을 입체 선택적으로 제조하는 방법.
[식 (I), 식 (V), 및 식 (IV) 중, R1, R2, R3, R4, R5, 및 Z 는, (1) 에 기재된 것과 동일한 의미이다]
(3) 부제 촉매가 루이스산 및 부제 배위자로 조제되는 촉매로서,
그 루이스산이, Zn (II) 루이스산, Ag (I) 루이스산, Ni (II) 루이스산, Co (II) 루이스산, Ru (I) 루이스산, Cu (I) 루이스산, 및 Cu (II) 루이스산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종의 루이스산이고,
그 부제 배위자가 하기 식 (VI) 으로 나타내는 화합물 :
[화학식 8]
Figure pat00008
하기 식 (VII) 로 나타내는 화합물 :
[화학식 9]
Figure pat00009
하기 식 (VIII) 로 나타내는 화합물 :
[화학식 10]
Figure pat00010
하기 식 (IX) 로 나타내는 화합물 :
[화학식 11]
Figure pat00011
하기 식 (X) 으로 나타내는 화합물 :
[화학식 12]
Figure pat00012
하기 식 (XI) 로 나타내는 화합물 :
[화학식 13]
Figure pat00013
및 하기 식 (XII) 로 나타내는 화합물 :
[화학식 14]
Figure pat00014
로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종의 부제 배위자인 (1) 혹은 (2) 에 기재된 제조 방법.
[식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII), 식 (IX), 식 (X), 식 (XI), 및 식 (XII) 중,
R6 은 하기 F 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 페닐기를 나타내고,
고리 Y 는 벤젠 고리, 시클로헥산 고리, 혹은 할로겐 원자를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 디옥소란 고리를 나타내고,
R7 은 하기 G 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 페닐기, 혹은 하기 G 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 푸라닐기를 나타내고,
R8 은 수소 원자, 혹은 C1-C6 알콕시기를 나타내고,
R9 는 C1-C6 알콕시기를 나타내거나, 또는
2 개의 R9 가 하나로 되어, 고리 내에 산소 원자를 2 개 함유하는 7 원자 내지 12 원자의 복소 고리를 형성해도 되고,
X 는 CH, CR10, 혹은 질소 원자를 나타내고,
R10 은 C1-C6 알콕시기를 나타내고,
V 는 P(R11)2 혹은 PH(O)R12 를 1 개 가지고 있는 페닐기를 나타내고,
R11 은 C1-C6 알킬기, 시클로헥실기, 혹은 트리플루오로메틸기를 2 개 가지고 있어도 되는 페닐기를 나타내고,
R12 는 C1-C6 알킬기, 혹은 페닐기를 나타내고,
W 는 C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬기를 1 개 가지고 있어도 되는 디하이드로옥사졸릴기, CH(CH3)P(R13)2, 혹은 CHR14R15 를 나타내고,
R13 은 시클로헥실기, C1-C6 알킬기, 또는 하기 H 군에서 독립적으로 선택되는 1 혹은 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐기를 나타내고,
R14 는 P(R16)2 1 개로 치환되어 있어도 되는 페닐기를 나타내고,
R15 는 C1-C6 알킬기, 혹은 디C1-C6 알킬아미노기를 나타내고,
R16 은 페닐기, 혹은 시클로헥실기를 나타내고,
U 는 하기 Ua 내지 Ud 중 어느 1 개를 나타내고,
[화학식 15]
Figure pat00015
R17 은 하기 F 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 페닐기를 나타내고,
R18 은 C1-C6 알킬기, 혹은 페닐기를 나타내고,
R19 는 수소 원자, 혹은 C1-C6 알킬기를 나타내고,
R20 및 R21 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬기를 나타낸다]
F 군 : C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기
G 군 : C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 디C1-C6 알킬아미노기
H 군 : C1-C6 알킬기, 할로겐 원자 3 개를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기
(4) 부제 촉매의 조제에 사용하는 루이스산이 Cu (I) 루이스산, 혹은 Cu (II) 루이스산인 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(5) 부제 촉매의 조제에 사용하는 루이스산이, CuOAc, CuCl, CuBr, CuI, CuOTf, CuPF6, CuBF4, Cu(OAc)2, Cu(OTf)2, 및 CuSO4 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종의 루이스산인 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(6) 부제 촉매의 조제에 사용하는 부제 배위자가, 상기 식 (V) 로 나타내는 화합물, 상기 식 (VI) 으로 나타내는 화합물, 상기 식 (VII) 로 나타내는 화합물, 상기 식 (VIII) 로 나타내는 화합물, 상기 식 (IX) 로 나타내는 화합물, 상기 식 (X) 으로 나타내는 화합물, 및 상기 식 (XI) 로 나타내는 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종의 부제 배위자인 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[식 (V), 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII), 식 (IX), 식 (X), 및 식 (XI) 중,
R6 이 메틸기, t-부틸기, 및 메톡시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 페닐기를 나타내고,
고리 Y 가 벤젠 고리, 시클로헥산 고리, 혹은 디옥소란 고리를 나타내고,
R7 이 페닐기, 혹은 푸라닐기를 나타내고,
그 페닐기, 및 그 푸라닐기는, 메틸기, t-부틸기, 및 메톡시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되고,
R8 이 수소 원자, 혹은 메톡시기를 나타내고,
R9 가 메톡시기를 나타내거나, 또는
2 개의 R9 가 하나로 되어, 고리 내에 산소 원자를 2 개 함유하는 9 원자의 복소 고리를 형성해도 되고,
X 가 CH, CR10, 혹은 질소 원자를 나타내고,
R10 이 메톡시기를 나타내고,
V 가 P(R11)2 를 나타내고,
R11 이 트리플루오로메틸기를 2 개 가지고 있어도 되는 페닐기를 나타내고,
W 가 t-부틸티오기, 1 개의 이소프로필기에 의해 치환되어 있어도 되는 디하이드로옥사졸릴기, 혹은 CH(CH3)P(R13)2 를 나타내고,
R13 이 1 혹은 2 개의 메틸기를 가지고 있어도 되는 페닐기를 나타내고,
U 가 상기 Ua 혹은 Ud 를 나타내고,
R17 이 페닐기를 나타내고,
R18 이 이소프로필기, t-부틸기, 혹은 페닐기를 나타내고,
R19 가 수소 원자를 나타내고,
R20 및 R21 이 각각 독립적으로 메틸기 혹은 t-부틸기를 나타낸다]
(7) 부제 촉매의 조제에 사용하는 부제 배위자가, 하기에서 선택되는 1 종의 부제 배위자인 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[화학식 16]
Figure pat00016
[화학식 17]
Figure pat00017
(8) 반응에 사용되는 용매가, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 2-프로판올, 톨루엔, 및 아세트산에틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 혹은 복수의 용매인 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(9) 제조되는 화합물 혹은 그 염이, 하기에 나타내는 입체 배치를 갖는 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[화학식 18]
Figure pat00018
[식 (XIII) 중, R1, R2, R3, R4, R5, 및 Z 는, (1) 에 기재된 것과 동일한 의미이다]
(10) R1 이 수소 원자인 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(11) 상기 식 (I) 에 있어서,
고리 Z 가 할로겐 원자를 1 개 내지 4 개 가지고 있어도 되는 벤젠 고리인 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(12) 상기 식 (II) 혹은 상기 식 (V) 에 있어서,
R2 가 할로겐 원자를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 피리딜기, 할로겐 원자를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 페닐기인 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(13) 상기 식 (II) 혹은 상기 식 (V) 에 있어서,
R3 및 R4 가 각각 메틸기를 나타내거나, 또는 R3 과 R4 가 하나로 되어, 시클로펜탄 고리, 시클로헥산 고리, 혹은 테트라하이드로피란 고리를 형성하고,
그 시클로펜탄 고리, 그 시클로헥산 고리, 및 그 테트라하이드로피란 고리는, 고리 상에 1 내지 4 개의 C1-C6 알킬기를 가지고 있어도 되는 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(14) 상기 식 (III) 혹은 상기 식 (V) 에 있어서,
R5 가 하기에 나타내는 치환기인,
[화학식 19]
Figure pat00019
(1) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(15) 상기 식 (III) 혹은 상기 식 (V) 에 있어서,
R5 가 C1-C6 알콕시기인 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(16) (15) 에 기재된 제조 방법을 사용하여 제조된 화합물 또는 그 염을,
가수분해를 실시하여, 하기 식 (XIV) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 :
[화학식 20]
Figure pat00020
을 제조하고, NHR22R23 으로 나타내는 화합물과 축합시킴으로써, 하기 식 (XV) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 :
[화학식 21]
Figure pat00021
을 제조하는 방법.
[식 (XIV), 및 식 (XV) 중,
R1, R2, R3, R4, 및 Z 는, (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 정의와 동일한 의미이고,
R22 및 R23 은 각각 독립적으로 수소 원자, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로 원자를 고리 내에 1 개 갖는 3 원자 내지 6 원자의 포화 복소 고리기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 페닐기, 혹은 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로 원자를 고리 내에 1 내지 3 개 갖는 5 원자 혹은 6 원자의 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는
R22 와 R23 이 하나로 되어 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 피페라진 고리를 형성해도 된다]
I 군 : 할로겐 원자, 하이드록실기, 옥소기, 카르복실기, 포르밀기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 시아노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬술포닐아미드기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬카르보닐기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C4-C6 시클로알킬기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 피페리디닐기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 피롤리디닐기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 피페라지닐기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 페닐기, 테트라졸릴기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 아제티디닐기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 모르폴리노기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 디하이드로피라졸릴기, 옥사디아졸릴기
J 군 : 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 카르복실기, 아미노카르보닐기, 페닐기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬아미노기, 디C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 알킬카르보닐기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬술포닐아미드기
(17) R22 가 수소 원자를 나타내고,
R23 이 하기에 나타내는 치환기인,
[화학식 22]
Figure pat00022
(16) 에 기재된 제조 방법.
(18) 식 (XVI) 으로 나타내는 화합물 :
[화학식 23]
Figure pat00023
식 (XVII) 로 나타내는 화합물 :
[화학식 24]
Figure pat00024
및 식 (XVIII) 로 나타내는 화합물 :
[화학식 25]
Figure pat00025
을 용매 중 :
Cu (I) 루이스산 및 Cu (II) 루이스산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종의 루이스산과, 하기에서 선택되는 1 종의 부제 배위자로 조제한 부제 촉매 :
[화학식 26]
Figure pat00026
[화학식 27]
Figure pat00027
를 사용하여 반응시키고,
식 (XIX) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 :
[화학식 28]
Figure pat00028
을 입체 선택적으로 제조하는 방법.
[식 (XVI), 식 (XVII), 식 (XVIII) 및 식 (XIX) 중,
M 은 질소 원자 또는 CH 를 나타내고,
L 은 단결합, 산소 원자, CH2, 또는 C(CH3)2 를 나타내고,
R53 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다]
(19) 식 (XVI) 으로 나타내는 화합물 :
[화학식 29]
Figure pat00029
및 식 (XX) 으로 나타내는 화합물 :
[화학식 30]
Figure pat00030
을 용매 중 :
Cu (I) 루이스산 및 Cu (II) 루이스산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종의 루이스산과, 하기에서 선택되는 1 종의 부제 배위자로 조제한 부제 촉매 :
[화학식 31]
Figure pat00031
[화학식 32]
Figure pat00032
를 사용하여 반응시키고,
식 (XIX) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 :
[화학식 33]
Figure pat00033
을 입체 선택적으로 제조하는 방법.
[식 (XVI), 식 (XX), 및 식 (XIX) 중,
M, L, 및 R53 은, (18) 에 기재된 것과 동일한 의미이다]
(20) (18) 혹은 (19) 에 기재된 제조 방법을 사용하여 제조된 화합물 또는 그 염을,
가수분해를 실시하여, 하기 식 (XXI) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 :
[화학식 34]
Figure pat00034
을 제조하고, 하기에 나타내는 화합물 :
[화학식 35]
Figure pat00035
과 축합시킴으로써, 하기 식 (XXII) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 :
[화학식 36]
Figure pat00036
을 제조하는 방법.
[식 (XXI), 및 식 (XXII) 중,
M 및 L 은, (18) 혹은 (19) 에 기재된 정의와 동일한 의미이다]
본 발명에 의해, 스피로옥시인돌 골격을 갖는 화합물, 예를 들어, 스피로옥시인돌 골격을 갖고 Mdm2 단백질과 p53 단백질의 상호 작용을 저해하는 항종양 활성을 갖는 화합물을 입체 선택적으로 효율적이고 또한 저렴하게 합성할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「할로겐 원자」 는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬기」 는, 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알킬기이고, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 또는 4-메틸펜틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C3-C6 시클로알킬기」 는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 또는 시클로헥실기이다.
본 발명에 있어서, 「C3-C4 시클로알킬기」 는, 시클로프로필기, 또는 시클로부틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알콕시기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬기가 옥시기로 치환된 기를 의미하고, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기, 펜톡시기, 이소펜톡시기, 2-메틸부톡시기, 헥실옥시기, 또는 이소헥실옥시기이다.
본 발명에 있어서, 「C3-C6 시클로알콕시기」 는, 1 개의 상기 C3-C6 시클로알킬기가 옥시기로 치환된 기를 의미하고, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 또는 시클로헥실옥시기이다.
본 발명에 있어서, 「C3-C4 시클로알콕시기」 는, 시클로프로폭시기 또는 시클로부톡시기이다.
본 발명에 있어서, 「C3-C8 시클로알콕시기」 는, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기, 또는 시클로옥틸옥시기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬티오기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬기가 티오기로 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 또는 이소프로필티오기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬술포닐기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬기가 술포닐기로 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 또는 이소프로필술포닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬술포닐아미드기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬술포닐기가 아미노기로 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸술포닐아미드기, 에틸술포닐아미드기, 프로필술포닐아미드기, 또는 이소프로필술포닐아미드기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬카르보닐기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬기가 카르보닐기로 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 아세틸기, 에틸카르보닐기, 프로필카르보닐기, 또는 이소프로필카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알콕시카르보닐기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알콕시기가 카르보닐기로 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 또는 이소프로폭시카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「C3-C6 시클로알킬카르보닐기」 는, 1 개의 상기 C3-C6 시클로알킬기가 카르보닐기로 치환된 기를 의미하고, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 또는 시클로헥실카르보닐기이다.
본 발명에 있어서, 「C3-C6 시클로알콕시카르보닐기」 는, 1 개의 상기 C3-C6 시클로알콕시기가 카르보닐기로 치환된 기를 의미하고, 시클로프로폭시카르보닐기, 시클로부톡시카르보닐기, 시클로펜틸옥시카르보닐기, 또는 시클로헥실옥시카르보닐기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬아미노기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬기가 아미노기로 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 또는 이소프로필아미노기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「디C1-C6 알킬아미노기」 는, 동일하거나 또는 상이한 2 개의 상기 C1-C6 알킬기가 아미노기로 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 또는 디이소프로필아미노기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬아미노카르보닐기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬아미노기가 카르보닐기로 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸아미노카르보닐기, 에틸아미노카르보닐기, 프로필아미노카르보닐기, 또는 이소프로필아미노카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「C3-C6 시클로알킬아미노카르보닐기」 는, 1 개의 상기 C3-C6 시클로알킬기가, (-NH-C(=O)-) 기의 아미노기측에 결합한 기를 의미하고, 시클로프로필아미노카르보닐기, 시클로부틸아미노카르보닐기, 시클로펜틸아미노카르보닐기, 또는 시클로헥실아미노카르보닐기이다.
본 발명에 있어서, 「C3-C8 시클로알킬아미노기」 는, 1 개의 상기 C3-C8 시클로알킬기가 아미노기에 결합한 기를 의미하고, 시클로프로필아미노기, 시클로부틸아미노기, 또는 시클로펜틸아미노기이다.
본 발명에 있어서, 「C2-C6 알케닐옥시기」 는, 탄소수 2 내지 6 개의 직사슬 또는 분지 사슬 C2-C6 알케닐기가 옥시기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 비닐옥시기, 알릴옥시기, 또는 이소프로페닐옥시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「C3-C6 시클로알케닐기」 는, 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 또는 시클로헥세닐기이다.
본 발명에 있어서, 「5 원자 혹은 6 원자의 헤테로아릴기」 는, 고리의 구성 원자에 탄소 이외에 1 내지 3 개의 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되는 원자를 함유하는 5 원자 혹은 6 원자의 단고리의 방향족 화합물로부터 유도되는 기를 의미한다. 예를 들어, 푸라닐기, 티에닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 또는 피리다지닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「3 원자 내지 6 원자의 포화 복소 고리기」 는, 고리의 구성 원자에 탄소 이외에 1 개의 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 함유하는 3 원자 내지 6 원자의 단고리의 포화 복소 고리형 화합물로부터 유도되는 기를 의미한다. 예를 들어, 아지리디닐기, 옥실라닐기, 티이라닐기, 아제티딜기, 옥세타닐기, 티에타닐기, 피롤리디닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로티이닐기, 피페리디닐기, 테트라하이드로피라닐기, 또는 테트라하이드로티오피라닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「부제 촉매」 는, 부제 합성에 사용되는 촉매를 의미한다. 예를 들어, 촉매 중에 금속 원자를 갖는 촉매 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「루이스산」 은, 전자쌍을 수취할 수 있는 물질을 의미한다. 예를 들어, Zn(OTf)2, AgOAc, Cu(OTf)2, CuOAc, Ni(OAc)2, Co(OAc)2, CuCl, CuBr, CuI, CuPF6, CuBF4, Cu(OAc)2, Cu(OTf)2, 또는 CuSO4 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「부제 배위자」 는, 부제를 갖고, 금속과 배위 결합을 할 수 있는 물질을 의미하고, 단좌 배위자 뿐만 아니라, 다좌 배위자도 포함한다. 예를 들어, BINAP 유도체, MeBIPHEP 유도체, TunePHOS 유도체, P-Phos 유도체, JOSIPHOS 유도체, Walphos 유도체, FESULPHOS 유도체, Taniaphos 유도체, Jospophos 유도체, FOXAP 유도체, Mandyphos 유도체, Ferrocelane 유도체, PHOX 유도체, 또는 QuinoxP 유도체 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「부제를 갖는」 이란, 부제 중심, 부제 축, 또는 부제 면을 갖는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 「*」 는, 부제 중심, 또는 부제 축을 의미한다.
본 발명에 있어서, 「Cy」 란, 시클로펜틸기의 약칭이다.
본 발명에 있어서, 「케티민」 이란, 케톤과 아민으로부터 생성한 이민을 의미하고, 케톤의 카르보닐기가 아민의 질소 원자에 의해 치환된 구조를 갖는 화합물이다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물, 식 (II) 로 나타내는 화합물, 식 (III) 으로 나타내는 화합물, 식 (IV) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (V) 로 나타내는 화합물, 식 (VI) 으로 나타내는 화합물, 식 (VII) 로 나타내는 화합물, 식 (VIII) 로 나타내는 화합물, 식 (IX) 로 나타내는 화합물, 식 (X) 으로 나타내는 화합물, 식 (XI) 로 나타내는 화합물, 식 (XII) 로 나타내는 화합물, 식 (XIII) 으로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (XIV) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (XV) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (XVI) 으로 나타내는 화합물, 식 (XVII) 로 나타내는 화합물, 식 (XVIII) 로 나타내는 화합물, 식 (XIX) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (XX) 으로 나타내는 화합물, 식 (XXI) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 및 식 (XXII) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염은, 모든 이성체 (디아스테레오 이성체, 광학 이성체, 기하 이성체, 회전 이성체 등) 가 포함된다.
식 (I) 로 나타내는 화합물, 식 (II) 로 나타내는 화합물, 식 (III) 으로 나타내는 화합물, 식 (IV) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (V) 로 나타내는 화합물, 식 (VI) 으로 나타내는 화합물, 식 (VII) 로 나타내는 화합물, 식 (VIII) 로 나타내는 화합물, 식 (IX) 로 나타내는 화합물, 식 (X) 으로 나타내는 화합물, 식 (XI) 로 나타내는 화합물, 식 (XII) 로 나타내는 화합물, 식 (XIII) 으로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (XIV) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (XV) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (XVI) 으로 나타내는 화합물, 식 (XVII) 로 나타내는 화합물, 식 (XVIII) 로 나타내는 화합물, 식 (XIX) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (XX) 으로 나타내는 화합물, 일반식 (XXI) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 및 식 (XXII) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염에 있어서는, 이들 이성체 및 이들 이성체의 혼합물이 모두 단일 식으로 나타나 있다. 따라서, 본 발명은 이들 이성체 및 이들 이성체의 임의의 비율의 혼합물도 모두 포함하는 것이다.
본 발명의 식 (IV) 로 나타내는 화합물, 식 (XIII) 으로 나타내는 화합물, 식 (XIV) 로 나타내는 화합물, 식 (XV) 로 나타내는 화합물, 식 (XIX) 로 나타내는 화합물, 식 (XXI) 로 나타내는 화합물, 및 식 (XXII) 로 나타내는 화합물은, 염기성의 기를 갖는 경우에는 산과 반응시킴으로써, 또는 산성의 기를 갖는 경우에는 염기와 반응시킴으로써, 염으로 할 수 있다.
염기성기에 기초하는 염으로는, 예를 들어, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염과 같은 무기산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 C1-C6 알킬술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 옥살산염, 타르타르산염, 말레산염과 같은 카르복실산염을 들 수 있다.
한편, 산성기에 기초하는 염으로는, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 철염 등의 금속염 ; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염 ; 및 글리신염, 리신염, 알기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
본 발명의 식 (IV) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (XIII) 으로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (XIV) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (XV) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (XIX) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (XXI) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 및 식 (XXII) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염은, 대기 중에 방치되거나, 또는 재결정되거나 함으로써, 물분자를 도입하여 수화물이 되는 경우가 있고, 그러한 수화물도 염에 포함된다.
본 발명의 식 (IV) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (XIII) 으로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (XIV) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (XV) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (XIX) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 식 (XXI) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 및 식 (XXII) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염은, 용매 중에 방치되거나, 또는 재결정되거나 함으로써, 어느 종류의 용매를 흡수하여 용매화물이 되는 경우가 있고, 그러한 용매화물도 염에 포함된다.
용매로는, 예를 들어, 테트라하이드로푸란이나 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, 그리고 아세트산에틸 등의 지방족 에스테르계 용매, 혹은 N,N-디메틸아세트아미드나 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매 등등을 들 수 있다.
다음으로, 본 발명에 있어서의 바람직한 양태에 대해 설명한다.
식 (I) 로 나타내는 화합물, 식 (II) 로 나타내는 화합물, 식 (III) 으로 나타내는 화합물, 식 (IV) 로 나타내는 화합물, 식 (V) 로 나타내는 화합물, 식 (XIII) 으로 나타내는 화합물, 식 (XIV) 로 나타내는 화합물, 및 식 (XV) 로 나타내는 화합물의 바람직한 각 치환기를 이하에 나타낸다.
R1 은 수소 원자, C1-C6 알킬카르보닐기, 혹은 페닐기를 1 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기를 나타낸다. 보다 바람직하게는, 수소 원자, 아세틸기, t-부톡시카르보닐기, 혹은 벤질옥시카르보닐기이다. 더욱 바람직하게는, 수소 원자이다.
R2 는 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로 원자를 고리 내에 1 내지 3 개 갖는 5 원자 혹은 6 원자의 헤테로아릴기, 페닐기를 나타내고, 그 5 원자 혹은 6 원자의 헤테로아릴기, 그 페닐기는, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 및 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 된다.
보다 바람직하게는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 가지고 있어도 되는 페닐기, 혹은 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 가지고 있어도 되는 피리딜기이다. 더욱 바람직하게는, 1 개의 불소 원자 및 1 개의 염소 원자를 가지고 있는 페닐기, 혹은 1 개의 불소 원자 및 1 개의 염소 원자를 가지고 있는 피리딜기이다.
고리 Z 는 할로겐 원자를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 벤젠 고리이고, 보다 바람직하게는, 염소 원자를 1 개 가지고 있는 벤젠 고리이다.
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 하이드록실기, 및 아미노기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기를 나타낸다. 보다 바람직하게는, 모두 동일한 C1-C6 알킬기이다. 더욱 바람직하게는, 모두 메틸기이다.
R3 및 R4 의 다른 양태의 하나로는, R3 및 R4 가 하나로 되어, 고리 상에 1 내지 3 개의 C1-C6 알킬기를 가져도 되는 C4-C6 시클로알킬 고리, 고리 상에 1 내지 3 개의 C1-C6 알킬기를 가져도 되는 피페리딘 고리, 혹은 고리 상에 1 내지 3 개의 C1-C6 알킬기를 가져도 되는 테트라하이드로피란 고리를 형성하는 것이 바람직하다. 형성하는 고리로는, 보다 바람직하게는, 고리 상에 1 내지 3 개의 C1-C6 알킬기를 가져도 되는 시클로펜탄 고리, 고리 상에 1 내지 3 개의 C1-C6 알킬기를 가져도 되는 시클로헥산 고리, 고리 상에 1 내지 3 개의 C1-C6 알킬기를 가져도 되는 테트라하이드로피란 고리이고, 더욱 바람직하게는, 4,4-디메틸시클로헥산 고리를 형성하는 것이 바람직하다.
R5 는 C1-C6 알콕시기, C3-C8 시클로알콕시기, C2-C6 알케닐옥시기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C8 시클로알킬아미노기, 혹은 테트라하이드로피라닐아미노기를 나타낸다. 보다 바람직하게는, C1-C6 알콕시기 또는 테트라하이드로피라닐아미노기이고, 더욱 바람직하게는, C1-C6 알콕시기이다.
R22 및 R23 은 각각 독립적으로 수소 원자, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 아제티디닐기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 피롤리디닐기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 피페리디닐기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 피페라지닐기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 모르폴리노기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 페닐기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 피리딜기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 피리미디닐기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 피리다지닐기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 피롤릴기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 피라졸릴기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 이미다졸릴기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 옥사졸릴기, 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 옥사디아졸릴기, 혹은 하기 I 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 트리아졸릴기를 나타낸다.
I 군 : 할로겐 원자, 하이드록실기, 옥소기, 카르복실기, 포르밀기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 시아노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬술포닐아미드기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬카르보닐기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C4-C6 시클로알킬기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 피페리디닐기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 피로디닐기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 피페라지닐기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 페닐기, 테트라졸릴기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 아제티딜기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 모르폴릴기, 하기 J 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되는 디하이드로피라졸릴기, 옥사디아졸릴기
J 군 : 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 카르복실기, 아미노카르보닐기, 페닐기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬아미노기, 디C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 알킬카르보닐기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬술포닐아미드기
R22 및 R23 은, 보다 바람직하게는, 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸기, 메틸술포닐기, 혹은 하기 T1 내지 T35 중 어느 것이다.
[화학식 37-1]
Figure pat00037
[화학식 37-2]
Figure pat00038
M 은 질소 원자 또는 CH 이고, 보다 바람직하게는, 질소 원자이다.
L 은 CH2 또는 C(CH3)2 이고, 보다 바람직하게는, C(CH3)2 이다.
R53 은 C1-C6 알킬기이다.
식 (I) 로 나타내는 화합물의 바람직한 치환기의 조합은, R1 이 수소 원자이고, R2 가 1 개의 불소 원자 및 1 개의 염소 원자를 가지고 있는 페닐기이고, 고리 Z 가 염소 원자를 1 개 가지고 있는 벤젠 고리이다.
식 (V) 로 나타내는 화합물의 바람직한 치환기의 조합은, R3 및 R4 가 4,4-디메틸시클로헥산 고리를 형성하고, R5 가 C1-C6 알콕시기이다.
본 발명에 있어서, 식 (IV) 로 나타내는 화합물, 식 (XIII) 으로 나타내는 화합물의 바람직한 치환기의 조합은, R1 이 수소 원자이고, R2 가 1 개의 불소 원자 및 1 개의 염소 원자를 가지고 있는 페닐기이고, 고리 Z 가 염소 원자를 1 개 가지고 있는 벤젠 고리이고, R3 및 R4 가 4,4-디메틸시클로헥산 고리를 형성하고, R5 가 C1-C6 알콕시기이다.
식 (XIV) 로 나타내는 화합물의 바람직한 치환기의 조합은, R1 이 수소 원자이고, R2 가 1 개의 불소 원자 및 1 개의 염소 원자를 가지고 있는 페닐기이고, 고리 Z 가 염소 원자를 1 개 가지고 있는 벤젠 고리이고, R3 및 R4 가 4,4-디메틸시클로헥산 고리를 형성하고 있는 것이다.
식 (XV) 로 나타내는 화합물의 바람직한 각 치환기의 조합은, R1 이 수소 원자이고, R2 가 1 개의 불소 원자 및 1 개의 염소 원자를 가지고 있는 페닐기이고, 고리 Z 가 염소 원자를 1 개 가지고 있는 벤젠 고리이고, R3 및 R4 가 4,4-디메틸시클로헥산 고리를 형성하고 있고, R22 및 R23 이 상기 T24 이다.
식 (XIX) 로 나타내는 화합물의 바람직한 각 치환기의 조합은, M 이 질소 원자이고, L 이 C(CH3)2 이고, R53 이 C1-C6 알킬기이다.
식 (XX) 으로 나타내는 화합물의 바람직한 치환기의 조합은, L 이 C(CH3)2 이고, R53 이 C1-C6 알킬기이다.
식 (XXI) 로 나타내는 화합물 및 식 (XXII) 로 나타내는 화합물의 바람직한 치환기의 조합은, M 이 질소 원자이고, L 이 C(CH3)2 이다.
다음으로, 식 (VI) 으로 나타내는 화합물, 식 (VII) 로 나타내는 화합물, 식 (VIII) 로 나타내는 화합물, 식 (IX) 로 나타내는 화합물, 식 (X) 으로 나타내는 화합물, 식 (XI), 및 식 (XII) 로 나타내는 화합물의 바람직한 화합물에 대해 설명한다.
식 (VI) 으로 나타내는 화합물은, BINAP 유도체이고, 바람직하게는, 하기에 나타내는 어느 화합물이다.
[화학식 38]
Figure pat00039
보다 바람직하게는, 하기에 나타내는 어느 화합물이다.
[화학식 39]
Figure pat00040
식 (VII) 로 나타내는 화합물은, MeBIOPHEP 유도체, P-Phos 유도체, 및 TunePHOS 유도체이고, 바람직하게는, 하기에 나타내는 어느 화합물이다.
[화학식 40]
Figure pat00041
[화학식 41]
Figure pat00042
보다 바람직하게는, 하기에 나타내는 어느 화합물이다.
[화학식 42]
Figure pat00043
식 (VIII) 로 나타내는 화합물은, JOSIPHOS 유도체, Walphos 유도체, FESULPHOS 유도체, Taniaphos 유도체, Jospophos 유도체, FOXAP 유도체이고, 바람직하게는, 하기에 나타내는 어느 화합물이다.
[화학식 43]
Figure pat00044
[화학식 44-1]
Figure pat00045
[화학식 44-2]
Figure pat00046
[화학식 45-1]
Figure pat00047
[화학식 45-2]
Figure pat00048
[화학식 46]
Figure pat00049
보다 바람직하게는, 하기에 나타내는 어느 화합물이다.
[화학식 47]
Figure pat00050
식 (IX) 로 나타내는 화합물은, Mandyphos 유도체이고, 바람직하게는, 하기에 나타내는 어느 화합물이다.
[화학식 48]
Figure pat00051
식 (X) 으로 나타내는 화합물은, Ferrocelane 유도체이고, 바람직하게는, 하기에 나타내는 어느 화합물이다.
[화학식 49-1]
Figure pat00052
[화학식 49-2]
Figure pat00053
식 (XI) 로 나타내는 화합물은, PHOX 유도체이고, 바람직하게는, 하기에 나타내는 어느 화합물이다.
[화학식 50]
Figure pat00054
식 (XII) 로 나타내는 화합물은, QuinoxP 유도체이고, 바람직하게는, 하기에 나타내는 화합물이다.
[화학식 51]
Figure pat00055
본 발명에 있어서, 루이스산은, CuOAc, CuCl, CuBr, CuI, CuOTf, CuPF6, CuBF4, Cu(OAc)2, Cu(OTf)2, 혹은 CuSO4 이고, 보다 바람직하게는, CuOAc, 혹은 Cu(OAc)2 이다.
본 발명에 있어서, 루이스산과 부제 배위자의 바람직한 조합은, 루이스산은 CuOAc, 혹은 Cu(OAc)2 이고, 부제 배위자는 하기에 나타내는 화합물이다.
[화학식 52]
Figure pat00056
[화학식 53]
Figure pat00057
본 발명에 있어서, 바람직한 용매는, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 2-프로판올, 톨루엔, 및 아세트산에틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 혹은 2 이다. 보다 바람직하게는, N,N-디메틸아세트아미드, 및 아세트산에틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 혹은 2 종이다. 또, 용매는 임의의 비율로 혼합한 것을 사용할 수도 있다.
다음으로 본 발명에 대해 설명한다. 본 발명의 반응 조건은 이들에 한정하여 해석되어서는 안된다. 본 발명에서는, 화합물의 관능기를 적당한 보호기로 보호하는 경우가 있다. 이와 같은 관능기로는, 예를 들어 수산기, 카르복실기, 아미노기 등을 들 수 있고, 보호기의 종류, 그리고 그들 보호기의 도입과 제거의 조건은, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 2006) 에 기재된 것을 참고로 할 수 있다.
[제조법]
1) 식 (IV) 로 나타내는 화합물의 제조 방법
[화학식 54]
Figure pat00058
식 (IV) 로 나타내는 화합물은, 루이스산과 부제 배위자로 조제된 부제 촉매 및 용매의 존재하, 식 (I) 로 나타내는 화합물과 식 (II) 로 나타내는 화합물, 및 식 (III) 으로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 얻어진다. 또 식 (IV) 로 나타내는 화합물은, 미리, 식 (II) 로 나타내는 화합물, 및 식 (III) 으로 나타내는 화합물로부터 식 (V) 로 나타내는 화합물 (케티민) 을 생성시킨 후에, 식 (I) 로 나타내는 화합물과 반응시키는 것에 의해서도 얻을 수 있다.
반응은, 바람직하게는, 염기 존재하에서 실시하는 것이 좋다.
식 (I) 로 나타내는 화합물은, 각종 문헌에 기초하여 제조할 수 있다. (예를 들어, WO2006/091646, WO2012/121361 등).
식 (II) 로 나타내는 화합물의 사용량은, 식 (I) 로 나타내는 화합물에 대해 0.5 등량 내지 10 등량의 범위이고, 바람직하게는, 식 (I) 로 나타내는 화합물에 대해 1.0 등량 내지 3.0 등량의 범위이다.
식 (III) 으로 나타내는 화합물의 사용량은, 식 (I) 로 나타내는 화합물에 대해 0.5 등량 내지 10 등량의 범위이고, 바람직하게는, 식 (I) 로 나타내는 화합물에 대해 1.0 등량 내지 3.0 등량의 범위이다.
루이스산은, 예를 들어, Zn (II) 루이스산, Ag (I) 루이스산, Ni (II) 루이스산, Co (II) 루이스산, Ru (I) 루이스산, Cu (I) 루이스산, Cu (II) 루이스산 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는, CuOAc, CuCl, CuBr, CuI, CuOTf, CuPF6, CuBF4, Cu(OAc)2, Cu(OTf)2, 또는 CuSO4 이다.
루이스산과 부제 배위자의 사용량은, 식 (I) 로 나타내는 화합물에 대해, 루이스산이 0.01 내지 100 ㏖％ 의 범위일 때, 배위자를 루이스산의 0.8 내지 3.0 등량의 범위에서 첨가하는 것이 좋고, 바람직하게는, 화합물 (I) 에 대해, 루이스산이 0.5 내지 20 ㏖％ 의 범위일 때, 배위자를 루이스산의 1.01 내지 2.4 등량의 범위에서 첨가하는 것이 좋다.
부제 배위자는, 예를 들어, BINAP 유도체, MeBIPHEP 유도체, TunePHOS 유도체, P-Phos 유도체, JOSIPHOS 유도체, Walphos 유도체, FESULPHOS 유도체, Taniaphos 유도체, Jospophos 유도체, FOXAP 유도체, Mandyphos 유도체, Ferrocelane 유도체, PHOX 유도체, QuinoxP 유도체를 사용할 수 있고, 바람직하게는, BINAP 유도체, Tunephos 유도체, MeBIPHEP 유도체, P-Phos 유도체, JOSIPHOS 유도체, FOXAP 유도체, FESULPHOS 유도체 등이다.
부제 배위자는, 예를 들어 Aldrich, TCI, WAKO, STREM 등으로부터 구입하는 것이 가능하다.
염기는, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 3 급 아민, 나트륨에톡사이드, t-부톡시칼륨 등의 유기 염기, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 아세트산칼륨 등의 무기 염기 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 3 급 아민이고, 보다 바람직하게는, 트리에틸아민이다.
염기 사용량은, 식 (I) 로 나타내는 화합물에 대해, 0.01 등량 내지 10 등량의 범위이고, 바람직하게는, 식 (I) 로 나타내는 화합물에 대해 0.01 등량 내지 0.2 등량의 범위이다.
용매는, 예를 들어, 테트라하이드로푸란이나 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계, 그리고 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, 그리고 아세트산에틸 등의 지방족 에스테르계 용매, 혹은 N,N-디메틸아세트아미드나 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매 등을 단독 또는 임의의 비율로 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는, 테트라하이드로푸란 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매, 및 아세트산에틸 등의 지방족 에스테르계 용매를 단독 또는 임의의 비율로 혼합하여 사용하는 것이 좋다.
용매 사용량은, 화합물 (I) 에 대해 1 배량 내지 100 배량의 범위이고, 바람직하게는, 식 (I) 로 나타내는 화합물에 대해 5 배량 내지 50 배량의 범위이고, 보다 바람직하게는, 식 (I) 로 나타내는 화합물에 대해 8 배량 내지 25 배량의 범위이다.
반응 온도는, -88 ℃ 내지 사용 용매의 비점의 범위이고, 바람직하게는, -20 ℃ 내지 60 ℃ 의 범위이다.
반응 시간은, 30 분 내지 96 시간의 범위이고, 바람직하게는, 30 분 내지 64 시간의 범위이고, 보다 바람직하게는, 30 분 내지 48 시간의 범위이다.
2) 식 (XIV) 로 나타내는 화합물의 제조 방법
[화학식 55]
Figure pat00059
식 (XIV) 로 나타내는 화합물은, 식 (IV) 로 나타내는 화합물 (R5 가 -NR51R52 가 아닌 경우) 을 가수분해함으로써 얻어진다.
가수분해는 용매 중에서 염기 또는 산을 첨가하여 실시할 수 있다.
염기는, 예를 들어, 나트륨에톡사이드, t-부톡시칼륨 등의 유기 염기, 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 등의 무기 염기이고, 보다 바람직하게는, 수산화나트륨이다.
염기 사용량은, 식 (IV) 로 나타내는 화합물에 대해 1 등량 내지 10 등량의 범위이고, 바람직하게는, 식 (IV) 로 나타내는 화합물에 대해 1 등량 내지 5 등량의 범위이고, 보다 바람직하게는, 식 (IV) 로 나타내는 화합물에 대해 1 등량 내지 3 등량의 범위이다.
산은, 예를 들어, 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산, 질산, 과염소산, 황산, 인산과 같은 무기산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산과 같은 C1-C6 알킬술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 아릴술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 타르타르산, 말레산과 같은 카르복실산이고, 바람직하게는, 트리플루오로아세트산, 염산이다.
산 사용량은, 식 (IV) 로 나타내는 화합물에 대해 1 등량 내지 100 등량의 범위이고, 바람직하게는, 식 (IV) 로 나타내는 화합물에 대해 1 등량 내지 10 등량의 범위이다.
용매는, 예를 들어, 테트라하이드로푸란이나 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계, 그리고 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, 그리고 아세트산에틸 등의 지방족 에스테르계 용매, 혹은 N,N-디메틸아세트아미드나 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매 등, 디클로로메탄이나 클로로포름 등의 할로겐계 용매 등을 단독 혹은 임의의 비율로 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매, 메탄올 등의 알코올계 용매, 테트라하이드로푸란 등의 에테르계 용매 그리고 메탄올 등의 알코올계 용매의 혼합 용매가 좋다.
용매 사용량은, 식 (IV) 로 나타내는 화합물에 대해 1 배량 내지 100 배량의 범위이고, 바람직하게는, 식 (IV) 로 나타내는 화합물에 대해 5 배량 내지 50 배량의 범위이고, 보다 바람직하게는, 식 (IV) 로 나타내는 화합물에 대해 8 배량 내지 25 배량의 범위이다.
반응 온도는, -88 ℃ 내지 사용 용매의 비점의 범위이고, 바람직하게는, -20 ℃ 내지 60 ℃ 의 범위이다.
반응 시간은, 30 분 내지 96 시간의 범위이고, 바람직하게는, 30 분 내지 64 시간의 범위이고, 보다 바람직하게는, 30 분 내지 48 시간의 범위이다.
3) 식 (XV) 로 나타내는 화합물의 제조 방법
[화학식 56]
Figure pat00060
식 (XV) 로 나타내는 화합물은, 용매 중, 식 (XIV) 로 나타내는 화합물과, 아민인 NHR22R23 을 축합제를 사용하여 축합시킴으로써 얻어진다. 아민은 각종 문헌에 기초하여 제조하는 것이 가능하다. (예를 들어, WO2006/091646, WO2012/121361 등).
아민의 사용량은, 식 (XIV) 로 나타내는 화합물에 대해, 0.5 등량 내지 10 등량의 범위이고, 바람직하게는, 식 (XIV) 로 나타내는 화합물에 대해 1.0 등량 내지 2.0 등량의 범위이다.
축합제는, 예를 들어, 아조디카르복실산디에틸에스테르-트리페닐포스핀과 같은 아조디카르복실산디 저급 알킬에스테르-트리페닐포스핀류, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI) 와 같은 카르보디이미드 유도체, 2-클로르-1-메틸피리디늄요오디드와 같은 2-할로-1-저급 알킬피리디늄할라이드류, 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) 와 같은 디아릴포스포릴아지드류, 디에틸포스포릴클로라이드와 같은 포스포릴클로라이드류, N,N'-카르보디이미다졸 (CDI) 과 같은 이미다졸 유도체, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (BOP), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU), (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 와 같은 벤조트리아졸 유도체 등, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르포늄클로라이드 (DM-TMM) 와 같은 트리아진 유도체이다. 바람직하게는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU), (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르포늄클로라이드 (DM-TMM) 이다.
축합제 사용량은, 식 (XIV) 로 나타내는 화합물에 대해, 1 등량 ∼ 10 등량의 범위이고, 바람직하게는, 식 (XIV) 로 나타내는 화합물에 대해 1 등량 ∼ 5 등량의 범위이고, 보다 바람직하게는, 식 (XIV) 로 나타내는 화합물에 대해 1 등량 ∼ 2 등량의 범위이다.
용매는, 예를 들어, 테트라하이드로푸란이나 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계, 그리고 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, 그리고 아세트산에틸 등의 지방족 에스테르계 용매, 혹은 N,N-디메틸아세트아미드나 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매가 좋다.
용매 사용량은, 식 (XIV) 로 나타내는 화합물에 대해 1 배량 ∼ 100 배량의 범위이고, 바람직하게는, 식 (XIV) 로 나타내는 화합물에 대해 3 배량 ∼ 50 배량의 범위이고, 보다 바람직하게는, 식 (XIV) 로 나타내는 화합물에 대해 5 배량 ∼ 25 배량의 범위이다.
반응 온도는, -88 ℃ ∼ 사용 용매의 비점의 범위이고, 바람직하게는, -20 ℃ ∼ 60 ℃ 의 범위이다.
반응 시간은, 30 분 ∼ 96 시간의 범위이고, 바람직하게는, 30 분 ∼ 64 시간의 범위이고, 보다 바람직하게는, 30 분 ∼ 48 시간의 범위이다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예에서 사용하는 약호는 다음과 같은 의의를 갖는다.
㎎ : 밀리그램, g : 그램, ㎖ : 밀리리터, ℓ : 리터, ㎒ : 메가헤르츠.
이하의 실시예에 있어서, 핵자기 공명 (이하, 1H NMR : 500 ㎒) 스펙트럼은, 테트라메틸실란을 표준 물질로 하여, 케미컬 시프트값을 δ 값 (ppm) 으로 기재하였다. 분열 패턴은 일중선을 s, 이중선을 d, 삼중선을 t, 사중선을 q, 다중선을 m, 브로드를 br 로 나타냈다. 본 실시예의 "UHPLC" 또는 "초고속 액체 크로마토그래피" 는, Prominence UFLC (시마즈 제작소) 를 사용하였다.
[실시예 1]
에틸(3'R,4'S,5'R)-6''-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복실레이트
[화학식 57]
Figure pat00061
질소 분위기하, (3E/Z)-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로벤질리덴)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (WO2006/091646) (99.9 ㎎, 0.32 m㏖), (R)-BINAP (12.1 ㎎, 0.019 m㏖), CuOAc (2.0 ㎎, 0.016 m㏖) 의 혼합물에 시클로헥사논 (50.4 ㎕, 0.49 m㏖), 글리신에틸에스테르 (39.6 ㎕, 0.39 m㏖), 트리에틸아민 (6.8 ㎕, 0.049 m㏖) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (2.0 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 40 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 아세트산에틸 (2 ㎖), 물 (1 ㎖), 20 ％ 염화암모늄 수용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 격렬하게 교반하여 유기층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 2 회 추출하고 (각 2 ㎖), 유기층을 모두 합한 후, 물로 3 회 세정하였다 (각 5 ㎖). 얻어진 유기층을 감압하 농축하고, 잔사에 아세트산에틸 (6 ㎖), 실리카 겔 (500 ㎎) 을 첨가하고, 실리카 겔을 여과 분리하였다. 여과액을 감압하 농축하고, 잔사에 에탄올 (1.25 ㎖) 을 첨가하며, 물 (1 ㎖) 을 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 석출한 고체를 여과하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (102.9 ㎎, 수율 65 ％, 91 ％ee) 을 고체로서 얻었다.
Figure pat00062
(광학 순도 측정용 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 조건)
칼럼 : CHIRALPAK IC 4.6 × 250 ㎜, 5 μm
이동층 : 10 mM AcOH buffer : MeCN = 40 : 60
유량 : 1.0 min/min
칼럼 온도 : 40 ℃
검출 파장 : 254 ㎚
주입량 : 5 ㎕
유지 시간 : 표기 화합물 = 14.1 min, 에난티오머 = 11.4 min
[실시예 2]
에틸(3'R,4'S,5'R)-6''-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복실레이트
[화학식 58]
Figure pat00063
질소 분위기하, (3E/Z)-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로벤질리덴)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (WO2006/091646) (98.7 ㎎), (R)-BINAP (12.1 ㎎, 0.019 m㏖), CuOAc (2.0 ㎎, 0.016 m㏖) 의 혼합물에 4,4-디메틸시클로헥사논 (61.4 ㎎, 0.48 m㏖), 글리신에틸에스테르 (39.5 ㎕, 0.39 m㏖), 트리에틸아민 (6.8 ㎕, 0.049 m㏖) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (2.0 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 22 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 (2 ㎖), 물 (1 ㎖), 20 ％ 염화암모늄 수용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 격렬하게 교반하여 유기층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 2 회 추출하고 (각 2 ㎖), 유기층을 모두 합한 후, 물로 3 회 세정하였다 (각 5 ㎖). 얻어진 유기층을 감압하 농축하고, 잔사에 아세트산에틸 (6 ㎖), 실리카 겔 (500 ㎎) 을 첨가하고, 실리카 겔을 여과 분리하였다. 여과액을 감압하 농축하고, 잔사에 에탄올 (1.0 ㎖) 을 첨가하며, 물 (1 ㎖) 을 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 석출한 고체를 여과하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (137 ㎎, 수율 82 ％, 94 ％ee) 을 고체로서 얻었다.
Figure pat00064
(광학 순도 측정용 HPLC 조건)
칼럼 : CHIRALPAK OD-3R 4.6 × 150 ㎜, 3 μm
이동층 : 10 mM 인산 buffer : MeCN = 40 : 60
유량 : 1.0 min/min
칼럼 온도 : 40 ℃
검출 파장 : 254 ㎚
주입량 : 5 ㎕
유지 시간 : 표기 화합물 = 13.8 min, 에난티오머 = 12.9 min
[실시예 3]
에틸(3'R,4'S,5'R)-6''-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복실레이트
[화학식 59]
Figure pat00065
질소 분위기하, (3E/Z)-6-클로로-3-[(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (WO2012/121361) (99.2 ㎎), (R)-BINAP (12.1 ㎎, 0.019 m㏖), CuOAc (2.0 ㎎, 0.016 m㏖) 의 혼합물에, 시클로헥사논 (50.4 ㎕, 0.49 m㏖), 글리신에틸에스테르 (39.6 ㎕, 0.39 m㏖), 트리에틸아민 (6.8 ㎕, 0.049 m㏖) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (2.0 ㎖) 용액을 첨가하고, 0 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 (2 ㎖), 물 (1 ㎖), 20 ％ 염화암모늄 수용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 격렬하게 교반하여 유기층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 2 회 추출하고 (각 2 ㎖), 유기층을 모두 합한 후, 물로 3 회 세정하였다 (각 5 ㎖). 얻어진 유기층을 감압하 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 [헵탄 : 아세트산에틸 = 1 : 1 (v/v)] 로부터 정제하였다. 얻어진 잔사에 에탄올 (1.0 ㎖) 을 첨가하고, 물 (1 ㎖) 을 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 석출한 고체를 여과하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (101.2 ㎎, 수율 64 ％, 99 ％ee) 을 고체로서 얻었다.
Figure pat00066
(광학 순도 측정용 HPLC 조건)
칼럼 : CHIRALPAK OD-3R 4.6 × 150 ㎜, 3 μm
이동층 : 10 mM 인산 buffer : MeCN = 40 : 60
유량 : 1.0 min/min
칼럼 온도 : 40 ℃
검출 파장 : 254 ㎚
주입량 : 5 ㎕
유지 시간 : 표기 화합물 = 7.7 min, 에난티오머 = 8.7 min
[실시예 4]
에틸(3'R,4'S,5'R)-6''-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복실레이트
[화학식 60]
Figure pat00067
질소 분위기하, (3E/Z)-6-클로로-3-[(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (WO2012/121361) (100.7 ㎎), (R)-BINAP (12.1 ㎎, 0.019 m㏖), CuOAc (2.0 ㎎, 0.016 m㏖) 의 혼합물에 4,4-디메틸시클로헥사논 (61.4 ㎎, 0.48 m㏖), 글리신에틸에스테르 (39.5 ㎕, 0.39 m㏖), 트리에틸아민 (6.8 ㎕, 0.049 m㏖) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (2.0 ㎖) 용액을 첨가하고, 0 ℃ 에서 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 (2 ㎖), 물 (1 ㎖), 20 ％ 염화암모늄 수용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 격렬하게 교반하여 유기층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 2 회 추출하고 (각 2 ㎖), 유기층을 모두 합한 후, 물로 3 회 세정하였다 (각 5 ㎖). 얻어진 유기층을 감압하 농축하고, 잔사에 아세트산에틸 (6 ㎖), 실리카 겔 (500 ㎎) 을 첨가하고, 실리카 겔을 여과 분리하였다. 여과액을 감압하 농축하고, 잔사에 에탄올 (1.0 ㎖) 을 첨가하고, 물 (1 ㎖) 을 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 석출한 고체를 여과하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (134.9 ㎎, 수율 80 ％, 99 ％ee) 을 고체로서 얻었다.
Figure pat00068
(광학 순도 측정용 HPLC 조건)
칼럼 : CHIRALPAK OD-3R 4.6 × 150 ㎜, 3 μm
이동층 : 10 mM 인산 buffer : MeCN = 40 : 60
유량 : 1.0 min/min
칼럼 온도 : 40 ℃
검출 파장 : 254 ㎚
주입량 : 5 ㎕
유지 시간 : 표기 화합물 = 9.4 min, 에난티오머 = 10.5 min
[실시예 5]
에틸(3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3',3'-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카르복실레이트
[화학식 61]
Figure pat00069
질소 분위기하, (3E/Z)-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로벤질리덴)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (WO2006/091646) (50.8 ㎎, 0.16 m㏖), (R)-BINAP (6.1 ㎎, 0.01 m㏖), CuOAc (1.0 ㎎, 0.008 m㏖) 의 혼합물에 아세톤 (23.8 ㎕, 0.32 m㏖), 글리신에틸에스테르 (26.4 ㎕, 0.26 m㏖), 트리에틸아민 (3.4 ㎕, 0.024 m㏖) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (1.0 ㎖) 용액을 첨가하고, 0 ℃ 에서 42 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 (1 ㎖), 물 (0.5 ㎖), 20 ％ 염화암모늄 수용액 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 격렬하게 교반하여 유기층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 2 회 추출하고 (각 1 ㎖), 유기층을 모두 합한 후, 물로 3 회 세정하였다 (각 2.5 ㎖). 얻어진 유기층을 감압하 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 [헵탄 : 아세트산에틸 : 트리에틸아민 = 50 : 50 : 1 (v/v)] 로부터 정제하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물과 디아스테레오머의 혼합물 (66.8 ㎎, 수율 90 ％, 디아스테레오머비 84 (표기 화합물) : 13 : 3, 표기 화합물의 광학 순도 92 ％ee) 을 유상 화합물로서 얻었다.
Figure pat00070
(광학 순도 측정용 HPLC 조건)
칼럼 : CHIRALPAK IC 4.6 × 250 ㎜, 5 μm
이동층 : 0.1 ％ HCOOH aq. : MeCN = 70 : 30
유량 : 1.0 min/min
칼럼 온도 : 27 ℃
검출 파장 : 254 ㎚
주입량 : 5 ㎕
유지 시간 : 표기 화합물 = 10.3 min, 에난티오머 = 11.1 min
[실시예 6]
에틸(3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로디스피로[인돌-3,3'-피롤리딘-2',4''-피란]-5'-카르복실레이트
[화학식 62]
Figure pat00071
질소 분위기하, (3E/Z)-6-클로로-3-[(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (WO2012/121361) (48.7 ㎎, 0.16 m㏖), (R)-BINAP (6.1 ㎎, 0.01 m㏖), CuOAc (1.0 ㎎, 0.008 m㏖) 의 혼합물에 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (22.4 ㎕, 0.24 m㏖), 글리신에틸에스테르 (20 ㎕, 0.20 m㏖), 트리에틸아민 (3.4 ㎕, 0.024 m㏖) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (1.0 ㎖) 용액을 첨가하고, 0 ℃ 에서 42 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 (1 ㎖), 물 (0.5 ㎖), 20 ％ 염화암모늄 수용액 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 격렬하게 교반하여 유기층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 2 회 추출하고 (각 1 ㎖), 유기층을 모두 합한 후, 물로 3 회 세정하였다 (각 2.5 ㎖). 얻어진 유기층을 감압하 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 [헵탄 : 아세트산에틸 : 트리에틸아민 = 50 : 50 : 1 (v/v)] 로부터 정제하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물과 디아스테레오머의 혼합물 (74.9 ㎎, 수율 96 ％, 디아스테레오머비 75 (표기 화합물) : 20 : 5, 표기 화합물의 광학 순도 98 ％ee) 을 유상 화합물로서 얻었다.
Figure pat00072
(광학 순도 측정용 HPLC 조건)
칼럼 : CHIRALPAK IC 4.6 × 250 ㎜, 5 μm
이동층 : 10 mM AcOH buffer : MeCN = 40 : 60
유량 : 1.0 min/min
칼럼 온도 : 27 ℃
검출 파장 : 220 ㎚
주입량 : 5 ㎕
유지 시간 : 표기 화합물 = 26.2 min, 에난티오머 = 22.8 min
[실시예 7]
에틸(3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-3',3'-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카르복실레이트
[화학식 63]
Figure pat00073
질소 분위기하, (3E/Z)-6-클로로-3-[(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (WO2012/121361) (51 ㎎, 0.16 m㏖), (R)-BINAP (6.1 ㎎, 0.01 m㏖), CuOAc (1.0 ㎎, 0.008 m㏖) 의 혼합물에 아세톤 (17.8 ㎕, 0.24 m㏖), 글리신에틸에스테르 (20 ㎕, 0.20 m㏖), 트리에틸아민 (3.4 ㎕, 0.024 m㏖) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (1.0 ㎖) 용액을 첨가하고, 0 ℃ 에서 42 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 (1 ㎖), 물 (0.5 ㎖), 20 ％ 염화암모늄 수용액 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 격렬하게 교반하여 유기층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 2 회 추출하고 (각 1 ㎖), 유기층을 모두 합한 후, 물로 3 회 세정하였다 (각 2.5 ㎖). 얻어진 유기층을 감압하 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 [헵탄 : 아세트산에틸 : 트리에틸아민 = 50 : 50 : 1 (v/v)] 로부터 정제하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물과 디아스테레오머의 혼합물 (68.9 ㎎, 수율 92 ％, 디아스테레오머비 87 (표기 화합물) : 13, 표기 화합물의 광학 순도 98 ％ee) 을 유상 화합물로서 얻었다.
Figure pat00074
(광학 순도 측정용 HPLC 조건)
칼럼 : CHIRALPAK AS-RH 4.6 × 150 ㎜, 5 μm
이동층 : 10 mM AcOH buffer : MeCN = 60 : 40
유량 : 1.0 min/min
칼럼 온도 : 40 ℃
검출 파장 : 254 ㎚
주입량 : 5 ㎕
유지 시간 : 표기 화합물 = 8.4 min, 에난티오머 = 7.1 min
[실시예 8]
에틸(3'R,4'S,5'R)-6''-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로펜탄-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복실레이트
[화학식 64]
Figure pat00075
질소 분위기하, (3E/Z)-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로벤질리덴)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (WO2006/091646) (52.1 ㎎, 0.17 m㏖), (R)-BINAP (6.1 ㎎, 0.01 m㏖), CuOAc (1.0 ㎎, 0.008 m㏖) 의 혼합물에 시클로펜타논 (28.7 ㎕, 0.32 m㏖), 글리신에틸에스테르 (26.4 ㎕, 0.26 m㏖), 트리에틸아민 (3.4 ㎕, 0.024 m㏖) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (1.0 ㎖) 용액을 첨가하고, 0 ℃ 에서 42 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 (1 ㎖), 물 (0.5 ㎖), 20 ％ 염화암모늄 수용액 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 격렬하게 교반하여 유기층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 2 회 추출하고 (각 1 ㎖), 유기층을 모두 합한 후, 물로 3 회 세정하였다 (각 2.5 ㎖). 얻어진 유기층을 감압하 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 [헵탄 : 아세트산에틸 : 트리에틸아민 = 100 : 50 : 1.5 (v/v)] 로부터 정제하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물과 디아스테레오머의 혼합물 (69 ㎎, 수율 86 ％, 디아스테레오머비 84 (표기 화합물) : 14 : 2, 표기 화합물의 광학 순도 99 ％ee) 을 유상 화합물로서 얻었다.
Figure pat00076
Figure pat00077
(광학 순도 측정용 HPLC 조건)
칼럼 : CHIRALPAK IC 4.6 × 250 ㎜, 5 μm
이동층 : 0.1 ％ HCOOH aq. : MeCN = 50 : 50
유량 : 1.0 min/min
칼럼 온도 : 27 ℃
검출 파장 : 220 ㎚
주입량 : 5 ㎕
유지 시간 : 표기 화합물 = 6.0 min, 에난티오머 = 5.6 min
[실시예 9]
에틸(3'R,4'S,5'R)-6''-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로펜탄-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복실레이트
[화학식 65]
Figure pat00078
질소 분위기하, (3E/Z)-6-클로로-3-[(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (WO2012/121361) (50.9 ㎎, 0.16 m㏖), (R)-BINAP (6.1 ㎎, 0.01 m㏖), CuOAc (1.0 ㎎, 0.008 m㏖) 의 혼합물에 시클로펜타논 (21.6 ㎕, 0.24 m㏖), 글리신에틸에스테르 (20 ㎕, 0.20 m㏖), 트리에틸아민 (3.4 ㎕, 0.024 m㏖) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (1.0 ㎖) 용액을 첨가하고, 0 ℃ 에서 42 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 (1 ㎖), 물 (0.5 ㎖), 20 ％ 염화암모늄 수용액 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 격렬하게 교반하여 유기층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 2 회 추출하고 (각 1 ㎖), 유기층을 모두 합한 후, 물로 3 회 세정하였다 (각 2.5 ㎖). 얻어진 유기층을 감압하 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 [헵탄 : 아세트산에틸 : 트리에틸아민 = 50 : 50 : 1 (v/v)] 로부터 정제하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물과 디아스테레오머의 혼합물 (69.1 ㎎, 수율 88 ％, 디아스테레오머비 87 (표기 화합물) : 13, 표기 화합물의 광학 순도 98 ％ee) 을 유상 화합물로서 얻었다.
Figure pat00079
(광학 순도 측정용 HPLC 조건)
칼럼 : CHIRALPAK IC 4.6 × 250 ㎜, 5 μm
이동층 : 0.1 ％ HCOOH aq. : MeCN = 50 : 50
유량 : 1.0 min/min
칼럼 온도 : 27 ℃
검출 파장 : 220 ㎚
주입량 : 5 ㎕
유지 시간 : 표기 화합물 = 6.7 min, 에난티오머 = 13.3 min
[실시예 10]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6''-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복사미드
[화학식 66]
Figure pat00080
[공정 1]
(4'S,5'R)-6''-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복실산
실시예 4 에서 얻어진 화합물 (5.00 g, 9.61 m㏖) 의 메탄올 (25 ㎖), 테트라하이드로푸란 (25 ㎖) 의 용액에, 빙랭하, 1 규정 수산화나트륨 수용액 (18.3 ㎖, 18.3 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 41.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하, 농염산을 첨가하여 pH3 까지 중화시키고, 물 (75 ㎖) 을 적하 후, 실온에서 4 시간 교반하였다. 석출한 고체를 0 ℃ 에서 여과하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (4.52 g, 수율 96 ％) 을 고체로서 얻었다.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6''-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복사미드
상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (2.00 g, 4.06 m㏖) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (20 ㎖) 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (310 ㎎, 2.02 m㏖), (2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사미드 (WO2012/121361) (707 ㎎, 4.90 m㏖), 디이소프로필에틸아민 (850 ㎕, 4.88 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (934 ㎎, 4.87 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 47.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 (20 ㎖), 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 교반하여 유기층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 2 회 추출하고 (각 20 ㎖), 유기층을 모두 합한 후, 물로 3 회 세정하였다 (각 20 ㎖). 용매를 감압 증류 제거 후, 아세토니트릴 (30 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 방랭 후, 석출한 고체를 여과하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (2.13 g, 수율 80 ％) 을 고체로서 얻었다.
[실시예 11]
11-1) 각종 부제 촉매에 의한 영향
[화학식 67]
Figure pat00081
질소 분위기하, (3E/Z)-6-클로로-3-[(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (WO2012/121361), 4,4-디메틸시클로헥사논 (1.5 eq.), 글리신에틸에스테르 (1.2 eq.), 트리에틸아민 (15 ㏖％) 의 THF 용액 (10 배량) 에, 별도로 루이스산 (5 ㏖％), 부제 배위자 (6 ㏖％), THF (10 배량) 를 질소 분위기하에서 1 시간 교반하여 조제한 촉매 용액을 첨가하고, 실온에서 12 - 16 시간 교반하였다. 그 후, HPLC 로, 얻어진 trans1 화합물 ((에틸(3'S,4'R,5'S)-6''-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복실레이트) 의 광학 순도 및 HPLC 수율을 측정하였다.
(광학 순도 측정용 HPLC 조건)
칼럼 : CHIRALPAK OD-3R 4.6 × 150 ㎜, 3 μm
이동층 : 10 mM 인산 buffer : MeCN = 40 : 60
유량 : 1.0 min/min
칼럼 온도 : 40 ℃
검출 파장 : 254 ㎚
주입량 : 5 ㎕
유지 시간 : 표기 화합물 = 13.8 min, 에난티오머 = 12.9 min
주된 결과를 표 1 에 나타낸다.
[표 1-1]
Figure pat00082
[표 1-2]
Figure pat00083
11-2) 각종 용매에 의한 영향
[화학식 68]
Figure pat00084
질소 분위기하, (3E/Z)-6-클로로-3-[(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (WO2012/121361), 4,4-디메틸시클로헥사논 (1.5 eq.), 글리신에틸에스테르 (1.2 eq.), 트리에틸아민 (15 ㏖％), 용매 (10 배량) 에, 별도로 CuOAc (5 ㏖％), (S)-BINAP (6 ㏖％), 용매 (10 배량) 를 질소 분위기하에서 1 시간 교반하여 조제한 촉매 용액을 첨가하고, 실온에서 21.5 시간 교반하였다. 그 후, HPLC 로, 얻어진 trans2 화합물 (에틸(3'S,4'R,5'S)-6''-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복실레이트) 의 HPLC 수율 및 광학 순도를 측정하였다.
주된 결과를 표 2 에 나타낸다.
[표 2]
Figure pat00085
11-3) Cu (I) 루이스산의 검토
[화학식 69]
Figure pat00086
질소 분위기하, (3E/Z)-6-클로로-3-[(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (WO2012/121361), 4,4-디메틸시클로헥사논 (1.5 eq.), 글리신에틸에스테르 (1.2 eq.), 트리에틸아민 (15 ㏖％), N,N-디메틸아세트아미드 (10 배량) 에, 별도로 Cu (I) 루이스산 (5 ㏖％), (S)-BINAP (6 ㏖％), N,N-디메틸아세트아미드 (10 배량) 를 질소 분위기하에서 1 시간 교반하여 조제한 촉매 용액을 첨가하고, 실온에서 17 - 21.5 시간 교반하였다. 그 후, HPLC 로, 얻어진 trans2 화합물 (에틸(3'S,4'R,5'S)-6''-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복실레이트) 의 HPLC 수율 및 광학 순도를 측정하였다.
주된 결과를 표 3 에 나타낸다.
[표 3]
Figure pat00087
11-4) Cu (II) 루이스산의 검토
[화학식 70]
Figure pat00088
질소 분위기하, (3E/Z)-6-클로로-3-[(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (WO2012/121361), 4,4-디메틸시클로헥사논 (1.5 eq.), 글리신에틸에스테르 (1.2 eq.), Cu (II) 루이스산 (5 ㏖％), (R)-BINAP (6 ㏖％), N,N-디메틸아세트아미드 (20 배량) 를 질소 분위기하에서 실온에서 15 시간 교반하였다. 그 후, UPLC 로, 얻어진 trans2 화합물 (에틸(3'R,4'S,5'R)-6''-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복실레이트) 의 UPLC 수율 및 HPLC 로 광학 순도를 측정하였다.
주된 결과를 표 4 에 나타낸다.
[표 4]
Figure pat00089
*ee 의 부호 : - 는, trans2 화합물 (에틸(3'S,4'R,5'S)-6''-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복실레이트) 이 주생성물이 되는 것을 나타낸다.
11-5) CuOAc 및 각종 부제 배위자를 사용한 검토
[화학식 71]
Figure pat00090
질소 분위기하, (3E/Z)-6-클로로-3-[(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (WO2012/121361), 4,4-디메틸시클로헥사논 (1.5 eq.), 글리신에틸에스테르 (1.2 eq.), 트리에틸아민 (15 ㏖％) 의 THF 용액 (10 배량) 에, 별도로 CuOAc (5 ㏖％), 부제 배위자 (6 ㏖％), THF (10 배량) 를 질소 분위기하에서 1 시간 교반하여 조제한 촉매 용액을 첨가하고, 실온에서 12 - 16 시간 교반하였다. 그 후, HPLC 로 얻어진 trans1 화합물 (에틸(3'S,4'R,5'S)-6''-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복실레이트) 의 수율 및 광학 순도를 측정하였다.
주된 결과를 표 5 에 나타낸다.
[표 5-1]
Figure pat00091
[표 5-2]
Figure pat00092
[표 5-3]
Figure pat00093
[표 5-4]
Figure pat00094
*ee 의 부호 : - 는, trans2 화합물 (에틸(3'S,4'R,5'S)-6''-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복실레이트) 이 주생성물이 되는 것을 나타낸다.
[실시예 12]
tert-부틸(3'R,4'S,5'R)-6''-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복실레이트
[화학식 72]
Figure pat00095
질소 분위기하, (3E/Z)-6-클로로-3-[(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (WO2012/121361) (50.0 ㎎, 0.16 m㏖), (R)-BINAP (6.0 ㎎, 0.009 m㏖), CuOAc (1.0 ㎎, 0.008 m㏖) 의 혼합물에 4,4-디메틸시클로헥사논 (31.0 ㎎, 0.25 m㏖), 글리신tert-부틸에스테르 (27.8 ㎎, 0.21 m㏖), 트리에틸아민 (3.4 ㎕, 0.024 m㏖) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (1.0 ㎖) 용액을 첨가하고, 0 ℃ 에서 19.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 (2.0 ㎖), 물 (0.5 ㎖), 20 ％ 염화암모늄 수용액 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 격렬하게 교반하여 유기층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 2 회 추출하고 (각 2.0 ㎖), 유기층을 모두 합한 후, 물로 3 회 세정하였다 (각 2.0 ㎖). 얻어진 유기층을 감압하 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 [헵탄 : 아세트산에틸 : 트리에틸아민 = 50 : 50 : 1 (v/v)] 로부터 정제하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물과 디아스테레오머의 혼합물 (61.0 ㎎, 수율 69 ％, 디아스테레오머비 90 (표기 화합물) : 10, 표기 화합물의 광학 순도 97 ％ee) 을 유상 화합물로서 얻었다.
Figure pat00096
(광학 순도 측정용 HPLC 조건)
칼럼 : CHIRALPAK OD-3R 4.6 × 150 ㎜, 3 μm
이동층 : 0.1 ％ (v/v) HCOOHaq. : MeCN = 50 : 50
유량 : 1.0 ㎖/min
칼럼 온도 : 40 ℃
검출 파장 : 254 ㎚
주입량 : 5 ㎕
유지 시간 : 표기 화합물 = 9.4 min, 에난티오머 = 11.4 min
[참고예 1]
(2S,5R)-5-[(2-아미노아세틸)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사미드
[화학식 73]
Figure pat00097
[공정 1]
tert-부틸N-(2-{[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]아미노}-2-옥소에틸)카르바메이트
N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (1.01 g, 5.77 m㏖), (2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사미드 (WO2012/121361) (0.85 g, 5.90 m㏖), 디이소프로필에틸아민 (994 ㎕, 5.71 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 의 슬러리액에, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 (2.21 g, 5.83 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 [아세트산에틸 : 메탄올 = 98 : 2 → 80 : 20 (v/v)] 로부터 정제하였다. 얻어진 고체에 아세트산에틸 (20 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 얻어진 슬러리액을 여과하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (1.47 g, 수율 83 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pat00098
[공정 2]
(2S,5R)-5-[(2-아미노아세틸)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사미드
상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (500 ㎎, 1.66 m㏖) 에 4 규정 염화수소/시클로펜틸메틸에테르 용액 (5 ㎖, 20 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 시클로펜틸메틸에테르 (5 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 고체의 메탄올 (5 ㎖) 용액에 28 ％ 나트륨메톡사이드메탄올 용액 (810 ㎕, 3.32 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 중성 실리카 겔 (500 ㎎) 을 첨가하고, 감압하 농축하고, 아세트산에틸 (50 ㎖) 과 메탄올 (5 ㎖) 을 첨가하여 실리카 겔을 여과 분리하였다. 여과액을 감압하 농축하고, 잔사에 테트라하이드로푸란 (2.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 얻어진 슬러리액을 여과하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (111 ㎎, 수율 33 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pat00099
[실시예 13]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6''-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복사미드
[화학식 74]
Figure pat00100
질소 분위기하, 참고예 1 에서 얻어진 화합물 (39.1 ㎎, 0.19 m㏖), (3E/Z)-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로벤질리덴)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (WO2006/091646) (48.6 ㎎, 0.16 m㏖), (R)-BINAP (6.6 ㎎, 0.011 m㏖), CuOAc (1.2 ㎎, 0.010 m㏖) 의 혼합물에 4,4-디메틸시클로헥사논 (30.6 ㎎, 0.24 m㏖) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (1.0 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 혼합물의 전체량을 메탄올 (100 ㎖) 에 희석하고, 표기 화합물 (초고속 액체 크로마토그래피 (UHPLC) 수율 65 ％, 96 ％de) 을 메탄올 용액으로서 얻었다.
(UHPLC 수율 계산용의 UHPLC 측정 조건)
칼럼 : CAPCELL CORE ADME 2.1 × 100 ㎜, 2.7 μm
이동층 : 0.1 ％ (v/v) HCOOHaq. : MeCN
그래디언트 : MeCN 20 ％ → 92 ％
그래디언트 조건 : 0 - 2.5 min MeCN 20 ％, 2.5 - 7.3 min MeCN 20 → 92 ％, 7.3 - 14 min MeCN 92 ％, 14.01 - 17 min MeCN 20 ％
유량 : 0.6 ㎖/min
칼럼 온도 : 40 ℃
검출 파장 : 254 ㎚
주입량 : 5 ㎕
유지 시간 : 표기 화합물 = 6.6 min
(de 측정용 HPLC 조건)
칼럼 : CHIRALPAK OD-3R 4.6 × 150 ㎜, 3 μm
이동층 : 0.1 ％ (v/v) HCOOHaq. : MeCN = 60 : 40
유량 : 1.0 ㎖/min
칼럼 온도 : 40 ℃
검출 파장 : 254 ㎚
주입량 : 10 ㎕
유지 시간 : 표기 화합물 = 17.7 min, 디아스테레오머 = 8.5 min
[실시예 14]
(3'R,4'S,5'R)-6''-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복사미드
[화학식 75]
Figure pat00101
[공정 1]
(4'S,5'R)-6''-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5''-카르복실산
실시예 1 에서 얻어진 화합물 (1.00 g, 2.04 m㏖) 과 메탄올 (10 ㎖) 의 슬러리액에, 빙랭하, 25 ％ (w/v) 수산화나트륨 수용액 (1.0 ㎖, 6.25 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 27.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하, 35 ％ (w/w) 농염산 (651 ㎎, 6.25 m㏖) 을 첨가하여 중화시키고, 물 (15 ㎖) 을 적하 후, 0 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 석출한 결정을 0 ℃ 에서 여과하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (0.90 g, 수율 95 ％, >99.5 ％ee) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pat00102
(광학 순도 측정용 HPLC 조건)
칼럼 : CHIRALPAK QN-AX 4.6 × 150 ㎜, 3 μm
이동층 : 0.1 ％ (v/v) HCOOHaq. : MeCN = 60 : 40
유량 : 1.0 ㎖/min
칼럼 온도 : 40 ℃
검출 파장 : 254 ㎚
주입량 : 5 ㎕
유지 시간 : 표기 화합물 = 7.5 min, 에난티오머 = 4.0 min
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6''-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-2''-옥소-1'',2''-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌]-5'-카르복사미드
상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (501 ㎎, 1.08 m㏖, 99 ％ee) 과 trans-4-아미노시클로헥산올 (157 ㎎, 1.36 m㏖) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (5 ㎖) 용액에, 빙랭하, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르포늄클로라이드 (392 ㎎, 1.42 m㏖) 를 첨가하고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 (10 ㎖), 물 (5 ㎖) 을 첨가하고, 교반하여 유기층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고 (10 ㎖), 유기층을 모두 합한 후, 물로 3 회 세정하였다 (각 10 ㎖). 용매를 감압 증류 제거 후, 아세토니트릴 (15 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 18 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (426 g, 수율 70 ％, >99.5 ％ee) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pat00103
(광학 순도 측정용 HPLC 조건)
칼럼 : CHIRALPAK OD-3R 4.6 × 150 ㎜, 3 μm
이동층 : 0.1 ％ (v/v) HCOOHaq. : MeCN = 60 : 40
유량 : 1.0 ㎖/min
칼럼 온도 : 40 ℃
검출 파장 : 254 ㎚
주입량 : 5 ㎕
유지 시간 : 표기 화합물 = 4.9 min, 에난티오머 = 4.2 min

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