KR20210081368A - 티에노피리돈 유도체의 1수화물 칼륨염 및 이의 제조 방법 - Google Patents
티에노피리돈 유도체의 1수화물 칼륨염 및 이의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
티에노피리돈 유도체의 1수화물 칼륨염 및 이의 제조 방법. 본 발명은 5-티에노피리돈 유도체의 1수화물 칼륨염의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 티에노피리돈 유도체의 1수화물 칼륨염, 및 특히 NASH 와 같은 대사 장애를 치료 또는 예방하기 위한, 의약에서의 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 티에노피리돈 유도체의 1수화물 칼륨염의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이와 같이 수득된 티에노피리돈 유도체의 1수화물 칼륨염, 및 특히 NASH 와 같은 대사 장애를 치료 또는 예방하기 위한, 의약에서의 이의 용도에 관한 것이다.
아데노신 모노포스페이트 활성화 단백질 키나아제 (AMPK) 는 지질 대사, 혈당 항상성 및 염증의 조절을 유도하는 여러 대사 경로의 중심 조절제이다. 이의 활성화는, 심각한 형태의 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 인 비-알코올성 지방 간염 (NASH) 과 같은, 간에 영향을 미치는 질환을 포함하는 수많은 만성 대사 질환을 치료하는 가능성을 가진다.
AMPK 는 NASH 발증: 간 지방증, 염증 및 섬유증에 관여하는 3 가지 주요 병태 생리학적 과정에 대한 이점을 촉발할 가능성이 있기 때문에, 중요한 생물학적 표적이다. AMPK 활성화는 또한 특히 고혈당증, 인슐린 저항성, 이상 지질 혈증, 염증 및 비만과 같은, 심혈관 위험 인자를 표적으로 하는 NASH 동반 질환을 치료하는 가능성을 가진다.
NASH 는 빠르게 전세계적으로 유행하고 있는, 질병의 근원이 명확하지 않은 대사 질환이다. 이것은 주로 지방 조직 (AT) 지방 분해 (60 %) 및 간 지방 신생 (25 %) 으로부터 발생하는 간 지질 축적을 특징으로 하며, 염증 및 섬유증을 유발한다. 이러한 질환은 오랜 시간 동안 침묵할 수 있지만, 일단 가속화되면, 심각한 손상 및 간경변이 발생할 수 있으며, 이는 간 기능에 상당한 영향을 미칠 수 있거나 또는 심지어 간부전 또는 간암을 유발할 수 있다. NASH 에 대한 전형적인 위험 인자는 비만, 상승된 수준의 혈중 지질 (예컨대, 콜레스테롤 및 중성 지방) 및 당뇨병을 포함한다. 현재 효율적이고 안전한 치료 또는 특정한 치료법은 없다 (G. C. Farrell and C. Z. Larter, Hepatology, 2006, 43, 99-112).
많은 티에노피리돈 유도체가 AMPK 활성화제인 것으로 알려져 있으며, 여러 출원의 요지였다. 특히, WO 2014/001554 는 화학식 (A) 의 화합물 (상기 화합물은 AMPK 의 직접 활성화제임):
(식 중, R1 은 수소 또는 할로겐 원자이고, R2 는 인다닐 또는 테트랄리닐기이며, R3 은 아릴 또는 헤테로아릴기이다), 및 또한 AMPK 의 활성화에 의해 조절되는 장애의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
이 출원은 또한 메탄올 및 물 중에서 화학식 (II) 의 화합물을 나트륨 메톡시드와 혼합하고, 동결 건조에 의해 4수화물 나트륨염을 단리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 (II) 로 표시되는 2-클로로-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온의 4수화물 나트륨염의 제조 방법을 기재하고 있다:
상응하는 칼륨염은 이의 약리학적 및 물리적 특성으로 인해 커다란 잠재력을 가진다. 그러나, 나트륨염을 제조하는데 사용된 것과 유사한 방법에 따라서, WO 2014/001554 에서 제안된 바와 같이, 이것이 제조되는 경우, 수득된 화합물은 무정형이다. 따라서, 이러한 방법은 일반적으로 확장하기가 더욱 복잡하며, 분무 건조와 같은 특정한 기술의 사용을 필요로 한다. 메탄올 및 물의 존재하에서 칼륨 메톡시드를 사용하는 조건 조정은 불순한 메탄올 용매화물을 유도하였다. 메탄올의 독성으로 인해, 메탄올 용매화물보다 오히려 수화물에 접근하는 것이 바람직하다. 또한, 보다 커다란 규모에서 더욱 적절한 여과 단계로 동결 건조 단계를 대체하면, 상기 불순한 메탄올 용매화물을 낮은 수율로 제공하는 것으로 입증되었다.
따라서, 안정하며, 충분히 정의되고, 여과하기 쉬운 화합물 (II) (2-클로로-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온) 의 칼륨염에 고수율로 접근하는 방법을 개발할 필요성이 남아있다.
이와 관련하여, 본 발명자들은 WO 2014/001554 에 기재된 방법의 염화 단계를 수정함으로써, 안정하며, 충분히 정의되고, 여과하기 쉬운 화합물 (II) 의 칼륨염이 수득될 수 있다는 것을 입증하였다. 이러한 염화 단계를 위해 본 발명자들에 의해 개발된 조건은, 안정한 형태인 것으로 입증된 칼륨염의 1수화물 형태에 접근할 수 있게 한다. 또한, 여과 단계는 높은 수율 및 순도의 1수화물 염에 접근하게 한다. 본 발명자들은 또한 전구체, 즉, 화합물 (II) 가 또한 종래 기술에 기재된 방법에 비해서, 보다 친환경적인 시약 및 온화한 조건의 사용, 최적화된 단계 수 및 보다 높은 전체 수율을 특징으로 하는 효율적인 공정에 의해 수득될 수 있다는 것을 입증하였다.
따라서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는, 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염의 제조 방법에 관한 것이다:
(A) 물, 및 n-부틸 아세테이트 및 이소프로판올에서 선택되는 용매를 포함하는 용액중에서, 화학식 (II) 의 화합물을 탄산 칼륨과 반응시키는 단계:
(B) 침전물을 형성하는 단계; 및
(C) 단계 (B) 에서 수득된 침전물을, 바람직하게는 여과에 의해 회수하는 단계.
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염에 관한 것이다:
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염 및 약학적으로 허용 가능한 지지체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한, 및 특히 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 간 질환, 간 지방증, 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방 간염 (NASH), 간 섬유증, 이상 지질 혈증, 고중성 지방 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 염증, 암, 심혈관 질환, 죽상 동맥 경화증, 고혈압, 망막 병증, 신경 병증, 미토콘드리아 장애 및 근병증, 예를 들어 비제한적으로, MELAS (미토콘드리아 뇌근병증, 젖산 산증, 및 뇌졸중-유사 에피소드), 리 증후군, LHON (레베르 유전성 시신경 병증), 또는 MNGIE (미토콘드리아 신경위장 뇌근병증), 신경근 질환, 예컨대 뒤시엔느 근이영양증, 베커 근이영양증 (BMD), 또는 척수성 근이영양증, 신경 변성 질환, 폐 섬유증, 연령 관련 신경 질환, 알츠하이머 병, 또는 대사 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염 또는 상기에서 정의한 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이다.
도 1 은 실시예 1 에서 제조한 바와 같은 화합물 (I) 의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2 는 다양한 프로토콜로부터 수득된 고체의 XRPD 패턴, 화합물 (II) 의 칼륨염의 메탄올 용매화물의 XRPD 패턴, 및 화합물 (I) 의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2 는 다양한 프로토콜로부터 수득된 고체의 XRPD 패턴, 화합물 (II) 의 칼륨염의 메탄올 용매화물의 XRPD 패턴, 및 화합물 (I) 의 XRPD 패턴을 나타낸다.
하기의 설명에서, 표현 "내지" 는 기술한 범위 내의 상한 및 하한을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "용매" 는 유기 용매, 무기 용매, 예컨대 물, 또는 이들의 혼합물을 지칭한다. 유기 용매의 예는, 비제한적으로, 펜탄 또는 헥산과 같은 지방족 탄화수소, 시클로헥산과 같은 지환족 탄화수소, 벤젠, 스티렌, 톨루엔, 오르토-자일렌, 메타-자일렌 또는 파라-자일렌과 같은 방향족 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소, 아세토니트릴 또는 트리에틸아민과 같은 질소계 용매, 산소계 용매, 특히 아세톤과 같은 케톤, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 (TBME), 시클로펜틸 메틸 에테르 (CPME), 테트라히드로푸란 (THF) 또는 메틸 테트라히드로푸란 (Me-THF) 과 같은 에테르, 메탄올, 이소프로판올 또는 에탄올과 같은 알코올, n-부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염의 제조 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(A) 물, 및 n-부틸 아세테이트 및 이소프로판올에서 선택되는 용매를 포함하는 용액중에서, 화학식 (II) 의 화합물을 탄산 칼륨과 반응시키는 단계;
(B) 침전물을 형성하는 단계; 및
(C) 단계 (B) 에서 수득된 침전물을, 바람직하게는 여과에 의해 회수하는 단계.
본 발명의 방법의 하나 이상의 단계는 하위 단계로 나눌 수 있다.
단계 (A) 에서의 탄산 칼륨 (K2CO3) 은 분말과 같은 순수한 고체의 형태로 사용될 수 있거나, 또는 용액 또는 분산액을 형성하기 위해서 용매에 희석될 수 있다. 바람직하게는, 탄산 칼륨은 탄산 칼륨의 수용액의 형태로 사용된다. 상기 수용액에서의 탄산 칼륨의 농도는 1 % 내지 99 % (w/v), 바람직하게는 40 % 내지 60 % (w/v) 일 수 있다. 단계 (A) 에서 사용되는 탄산 칼륨의 양은 화학식 (II) 의 화합물에 대해서 0.25 내지 3 당량, 바람직하게는 0.5 내지 1.2 당량, 바람직하게는 0.5 내지 0.6 당량일 수 있다.
단계 (A) 는 5 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 35 ℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (A) 에서, 화학식 (II) 의 화합물, 탄산 칼륨, 물, 및 n-부틸 아세테이트 및 이소프로판올에서 선택되는 용매는 임의의 적합한 반응 용기 또는 용기에, 그리고 임의의 순서로 첨가될 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 단계 (A) 는 탄산 칼륨, 특히 탄산 칼륨의 수용액을, 화학식 (II) 의 화합물, n-부틸 아세테이트 및 이소프로판올에서 선택되는 용매, 및 임의로 물을 포함하는 용액에 첨가함으로써 수행될 수 있다.
하나의 특정한 구현예에 있어서, 단계 (A) 에서의 상기 용매는 n-부틸 아세테이트이다. 이러한 구현예에 있어서, 단계 (A) 는 물 및 n-부틸 아세테이트를 포함하는 용매 (또는 "용매 시스템") 중에서, 화학식 (II) 의 화합물을 탄산 칼륨과 반응시키는 단계를 포함한다.
상기 용매가 n-부틸 아세테이트인 경우, 단계 (A) 에서의 물 대 n-부틸 아세테이트의 부피비는 1/1000 내지 100/1, 바람직하게는 1/100 내지 10/1, 보다 바람직하게는 1/100 내지 1/2, 더욱 바람직하게는 1/100 내지 1/10 일 수 있다.
또다른 특정한 구현예에 있어서, 단계 (A) 에서의 상기 용매는 이소프로판올이다. 이러한 구현예에 있어서, 단계 (A) 는 물 및 이소프로판올을 포함하는 용액 (또는 "용매 시스템") 중에서 화학식 (II) 의 화합물을 탄산 칼륨과 반응시키는 단계를 포함한다.
상기 용매가 이소프로판올인 경우, 단계 (A) 에서의 물 대 이소프로판올의 질량비는 25/75 내지 75/25, 바람직하게는 40/60 내지 60/40, 및 보다 바람직하게는 45/55 내지 55/45 일 수 있다.
상기 용매가 이소프로판올인 경우, 단계 (A) 에서의 물 대 이소프로판올의 부피비는 20/80 내지 70/30, 바람직하게는 35/65 내지 55/45, 및 보다 바람직하게는 40/60 내지 50/50 일 수 있다.
물의 부피는 단계 (A) 의 혼합물에서의 물의 총 부피를 지칭하며, 따라서 탄산 칼륨의 수용액에 의해 가져올 수 있는 물의 부피를 또한 포함한다.
상기 용매가 이소프로판올인 경우, 단계 (A) 에서의 화합물 (II) 대 물 및 이소프로판올의 혼합물의 질량비는 1/99 내지 70/30, 바람직하게는 2/98 내지 20/80, 보다 바람직하게는 5/95 내지 15/85 일 수 있다.
따라서, 화학식 (II) 의 화합물, 탄산 칼륨, 물, 및 n-부틸 아세테이트 및 이소프로판올에서 선택되는 용매를 포함하는 혼합물은 단계 (A) 에서 수득된다. 상기 혼합물은 유리하게는, 예를 들어 자석 교반기 또는 교반 블레이드의 작용에 의해 교반된다.
단계 (B) 는 침전물을 형성하는 것을 포함한다. 전형적으로, 단계 (B) 는 단계 (A) 에서 수득된 혼합물을, 바람직하게는 혼합물의 환류에 가까운 온도에서 가열하는 하위단계, 이어서 생성된 혼합물을, 예를 들어 -15 ℃ 내지 35 ℃ 의 온도에서 냉각시키는 하위단계를 포함할 수 있다. 표현 "혼합물의 환류에 가까운" 이란, 전형적으로 단계 (A) 에서의 용매 시스템 (예를 들어, 물/이소프로판올 또는 물/n-부틸 아세테이트) 의 비점의 90 % 내지 100 % 인 온도를 지칭한다.
증류 단계는 단계 (B) 의 가열 하위단계와 냉각 하위단계 사이에 수행될 수 있다.
보다 특히, 단계 (B) 는 유리하게는 하기의 하위단계를 포함한다:
(b1) 단계 (A) 에서 수득된 혼합물을 70 ℃ 내지 120 ℃ 의 온도로 가열하는 단계; 및
(b2) 단계 (b1) 에서 수득된 혼합물을 -15 ℃ 내지 35 ℃ 의 온도로 냉각시켜 침전물을 수득하는 단계.
단계 (b1) 및 (b2) 는 독립적으로 임의로 온도 수준에 의해 구분되는 하나 이상의 온도 구배로 나눌 수 있다. "온도 수준" 은 온도가 일정하게 유지되는 단계를 지칭한다. "온도 구배" 는 온도가 증가 (가열 단계에서) 또는 감소 (냉각 단계에서) 하는 단계를 지칭한다. 단계 (b1) 및 (b2) 는 독립적으로 온도 구배로 또는 온도 수준으로 종료할 수 있다.
주어진 단계에서의 온도 수준 및/또는 구배의 온도는 주어진 단계의 최종 단계 온도에 대해 명시된 온도 범위 내에 포함되거나 포함되지 않을 수 있는 것으로 이해된다. 주어진 단계에서의 최종 단계 온도는 가열 단계에 도달한 최고 온도 및 냉각 단계에 도달한 최저 온도를 지칭한다. 예를 들어, 단계 (b1) 에서의 최종 단계 온도는 70 ℃ 내지 120 ℃ 이지만, 단계 (b1) 에서의 온도 수준 또는 구배의 온도는 70-120 ℃ 의 범위 내에 포함되거나 포함되지 않을 수 있다.
단계 (b1) 은 단계 (A) 에서 수득된 상기 혼합물을 70 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 90 ℃ 내지 110 ℃ 또는 80 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도 Tb1 로 가열하는 것을 포함한다. 상기 온도 Tb1 은 5 분 내지 10 시간, 바람직하게는 10 분 내지 10 시간, 보다 바람직하게는 15 분 내지 5 시간, 더욱 바람직하게는 20 분 내지 2 시간 동안 유지될 수 있다. 가열을 위한 공급원은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 장치일 수 있다.
하나의 특정한 구현예에 있어서, 단계 (b1) 은 하기의 하위단계를 포함한다:
(b1-1) 단계 (A) 에서 수득된 혼합물을 45 ℃ 내지 60 ℃ 의 온도 T3 로 가열하는 단계, T3 는 30 분 내지 10 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간 동안 유지함; 및
(b1-2) 단계 (b1-1) 에서 수득된 혼합물을 70 ℃ 내지 90 ℃, 바람직하게는 75 ℃ 내지 85 ℃ 의 온도 Tb1 로 가열하는 단계, Tb1 은 5 분 내지 2 시간, 바람직하게는 5 분 내지 30 분 동안 유지함.
이러한 구현예에 있어서, 상기 n-부틸 아세테이트 및 이소프로판올에서 선택되는 용매는 유리하게는 이소프로판올이다.
단계 (b2) 는 단계 (b1) 에서 수득된 혼합물을 -15 ℃ 내지 35 ℃ 의 온도로 냉각시키는 것을 포함한다.
하나의 구현예에 있어서, 단계 (b2) 는 하기의 하위단계를 포함한다:
(b2-1) 단계 (b1) 에서 수득된 혼합물을 30 분 내지 5 시간, 바람직하게는 45 분 내지 2 시간의 기간 P1 에 걸쳐 13 ℃ 내지 35 ℃ 의 온도 T1 로 냉각시키는 단계;
(b2-2) 단계 (b2-1) 에서 수득된 혼합물을 10 분 내지 5 시간, 바람직하게는 45 분 내지 2 시간의 기간 P2 에 걸쳐 -5 ℃ 내지 10 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 5 ℃ 의 온도 T2 로 냉각시키는 단계; 및
(b2-3) 상기 온도 T2 를 45 분 내지 250 분 동안 유지하는 단계.
이러한 구현예에 있어서, 비율 r1 = (Tb1-T1)/P1 및 r2 = (T1-T2)/P2 는 상이할 수 있다.
이러한 구현예에 있어서, 상기 n-부틸 아세테이트 및 이소프로판올에서 선택되는 용매는 유리하게는 n-부틸 아세테이트이다.
상기 하위단계 (b2-1) 은, 하위단계 (b2-2) 전에, 온도 T1 에서의 온도 수준에 의해 15 분 내지 10 시간, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간 동안 수행될 수 있다.
또다른 구현예에 있어서, 단계 (b2) 는 하기의 하위단계를 포함한다:
(b2-1') 단계 (b1) 에서 수득된 혼합물을 60 분 내지 6 시간, 바람직하게는 90 분 내지 2 시간의 기간 P1' 에 걸쳐 30 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도 T1' 로 냉각시키는 단계;
(b2-2') 단계 (b2-1') 에서 수득된 혼합물을 1 시간 내지 20 시간, 바람직하게는 45 분 내지 2 시간의 기간 P2' 에 걸쳐 -5 ℃ 내지 10 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 10 ℃ 의 온도 T2' 로 냉각시키는 단계; 및
(b2-3') 상기 온도 T2' 를 1 시간 내지 15 시간 동안 유지하는 단계.
이러한 구현예에 있어서, 비율 r1' = (Tb1-T1')/P1' 및 r2' = (T1'-T2')/P2' 는 상이할 수 있다.
이러한 구현예에 있어서, 상기 n-부틸 아세테이트 및 이소프로판올에서 선택되는 용매는 유리하게는 이소프로판올이다.
연마 여과와 같은 여과는 단계 (b1) 과 (b2) 사이에 수행될 수 있다.
바람직한 구현예에 있어서, 상기 n-부틸 아세테이트 및 이소프로판올에서 선택되는 용매는 이소프로판올이며, 상기 단계 (B) 는 증류 단계를 추가로 포함한다. 증류 단계는 용매 시스템의 용매의 일부를 제거하는 것을 목표로 한다. 바람직하게는, 증류 단계는 단계 (b1) 과 (b2) 사이에, 또는 단계 (b2) 와 동시에, 예를 들어 단계 (b2-1') 와 단계 (b2-2') 사이에 수행된다.
상기 증류 단계는 바람직하게는 감압하에서 수행된다. 적용하는 감압은 증류 단계에서의 온도에 의존하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 증류 단계의 온도는 20 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 30 ℃ 내지 90 ℃ 일 수 있으며, 감압은 1 mbar 내지 500 mbar, 바람직하게는 10 mbar 내지 300 mbar 일 수 있다.
물은 유리하게는 증류 단계를 수행하기 전에 및/또는 후에, 반응 혼합물에 첨가된다.
특정한 구현예에 있어서, 상기 n-부틸 아세테이트 및 이소프로판올에서 선택되는 용매는 이소프로판올이며, 이소프로판올 대 물의 질량비는 증류 단계의 종료시에 15/85 이하, 바람직하게는 10/90 이하이다.
단계 (B) 는 침전물이 형성되도록 한다 상기 침전물은 결정질이다. 종자는 단계 (b2) 에서, 바람직하게는 단계 (b2) 의 초기에서, 예컨대 단계 (b2-1), (b2-2), (b2-1') 또는 (b2-2') 에서 첨가될 수 있다. 보다 일반적으로, 단계 (b2) 의 초기는 단계 (b2) 의 처음 60 분, 바람직하게는 단계 (b2) 의 처음 30 분, 보다 바람직하게는 단계 (b2) 의 처음 15 분 이내일 수 있으며, 단계 (b2) 의 초기는 단계 (b1) 에서 수득된 혼합물의 온도가 감소하기 시작하는 온도에서의 시간이다.
"종자" 는 전형적으로 결정질 침전물의 형성을 촉진하거나 또는 촉발시키기 위해서 혼합물에 소량으로 첨가되는 결정을 지칭한다. 본 발명에 따른 방법의 단계 (B) 에서, 상기 종자는 유리하게는 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염으로 구성된다.
단계 (B) 에서 수득된 침전물은 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염의 결정질 입자를 포함한다. 하나의 구현예에 있어서, 단계 (B) 에서 수득된 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염의 50 wt% 이상은 10 ㎛ 이상의 입자 크기를 갖는 결정질 입자의 형태이다. 대안적으로 또는 부가적으로, 단계 (B) 에서 수득된 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염의 20 wt% 이상은 35 ㎛ 이상의 입자 크기를 갖는 결정질 입자의 형태이다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (C) 는 단계 (B) 에서 수득된 침전물을 회수하는 것을 포함한다. 하나의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 침전물은 여과에 의해 회수된다. 여과는 10 내지 50 ㎛, 바람직하게는 15 내지 40 ㎛ 의 기공 크기를 갖는 필터로 수행될 수 있다. 여과에 의해 단계 (C) 에서 회수된 침전물은, 입자 크기가 필터의 기공 크기 이상인 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염의 결정질 입자를 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 여과에 의해 단계 (C) 에서 회수된 침전물은, 10 ㎛ 이상, 바람직하게는 25 ㎛ 이상의 입자 크기를 갖는 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염의 결정질 입자를 포함한다.
침전물은 하나 이상의 용매, 바람직하게는 물, n-부틸 아세테이트 및/또는 tert-부틸 메틸 에테르로 연속적으로 세정될 수 있다.
상기 침전물은 대부분 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염으로 구성된다. 상기 침전물의 순도, 즉, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득되는 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염의 순도는 유리하게는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 적합한 기술에 의해 측정되는 바와 같이, 98 % a/a 초과, 바람직하게는 99 % a/a 초과이다.
화학식 (II) 의 화합물 및 이의 제조 방법은 특허 출원 WO 2014/001554 에 개시되어 있다.
대안적으로, 상기 화학식 (II) 의 화합물은 하기의 단계를 포함하는 개선된 방법에 의해 수득될 수 있다:
(a') B1 의 존재하에서, 6-아세틸-5-히드록시테트랄린을 친전자성 벤질 공급원과 반응시키는 단계;
(b') 헥사메틸디실라잔 및 아세트산의 존재하에서, 단계 (a') 에서 수득된 화합물을 에틸 시아노아세테이트와 반응시키는 단계;
(c') 염기 B2 의 존재하에서, 단계 (b') 에서 수득된 화합물을 황과 반응시키는 단계;
(d') 임의로 단계 (c') 에서 수득된 화합물의 염, 바람직하게는 하이드로클로라이드 염을 형성하는 단계;
(e') 단계 (c') 또는 (d') 에서 수득된 화합물을 N-클로로숙신이미드와 반응시키는 단계;
(f') 단계 (e') 에서 수득된 화합물을 페닐아세틸 클로라이드와 반응시키는 단계;
(g') 단계 (f') 에서 수득된 화합물을 염기 B3 와 반응시키는 단계;
(h') 단계 (g') 에서 수득된 화합물을 보론 트리브로마이드 또는 트리클로라이드, 바람직하게는 보론 트리클로라이드와 반응시키는 단계; 및
(i') 임의로 단계 (h') 에서 수득된 화합물을 회수하는 단계.
(a') 내지 (i') 로부터의 각 단계에 대한 조건 (예컨대, 온도, 농도, 반응물의 당량, 반응 용매 또는 후처리 용매) 은 특정한 및/또는 바람직한 구현예에 대해 하기에서 기술되며, 당업자의 일반적인 배경을 사용하여 조정될 수 있다. 각 단계의 반응은 처리될 수 있고, 단계 반응으로부터 수득된 각각의 중간체 또는 생성물은 단리될 수 있으며, 예를 들어 시딩된 또는 시딩되지 않은 결정화, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 임의로 정제될 수 있다. 대안적으로, 상기 반응을 처리하지 않거나 및/또는 상기 반응 중간체 또는 반응 생성물을 단리하지 않고서, 여러 단계를 원-포트에서 수행할 수 있다. 이들 단계 중 하나 이상은 하위단계로 나눌 수 있다. 반응의 "처리" 는 산 또는 염기와 같은 시약 및/또는 용매를 사용하여, 반응을 중단하고, 전형적으로 추출 기술 및 세정에 의해 반응 불순물의 전부 또는 일부를 제거하는 것을 지칭한다. "정제" 는 순도의 개선 (즉, 추가의 반응 불순물의 제거) 및/또는 반응 생성물의 결정화도의 개선을 목표로 하는, 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 하나 이상의 기술을 지칭한다.
단계 (a') 는 6-아세틸-5-히드록시테트랄린의 히드록실기를 보호하는 것을 포함한다. 특허 출원 WO 2014/001554 에서, 메틸기는 메틸 요오다이드를 사용하여 삽입되는 보호기로서 선택된다. 본 발명에 있어서, 6-아세틸-5-히드록시테트랄린의 히드록시기는, 메틸 요오다이드보다 덜 독성이며 덜 휘발성인 친전자성 벤질 공급원을 사용하여 삽입될 수 있는 벤질기로 보호된다.
"친전자성 벤질 공급원" 은 촉매와 같은 활성화제의 존재 또는 부재하에서, 친전자성 벤질기, 즉, 공식적으로 "Ph-CH2 +" 를 또다른 화합물로 방출하거나 전달할 수 있는 화학 시약을 지칭한다. 친전자성 벤질 공급원의 예는, 비제한적으로, 벤질 할라이드, 예컨대 벤질 브로마이드 또는 벤질 요오다이드, 벤질 트리플레이트 및 벤질 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트를 포함한다. 바람직하게는, 상기 친전자성 벤질 공급원은 벤질 브로마이드이다. 단계 (a') 에서의 상기 친전자성 벤질 공급원의 양은 6-아세틸-5-히드록시테트랄린에 대해서 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량, 보다 바람직하게는 1 내지 1.2 당량일 수 있다.
단계 (a') 는 유리하게는 염기 B1 의 존재하에서 수행된다. B1 은 수산화물 공급원, 예컨대 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 질소계 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 모르폴린, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 단계 (a') 에서의 B1 의 양은 6-아세틸-5-히드록시테트랄린에 대해서 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량, 보다 바람직하게는 1 내지 1.2 당량일 수 있다.
하나의 특정한 구현예에 있어서, 단계 (a') 는 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 상 전이제의 존재하에, 디클로로메탄 및 물을 포함하는 2상 용매 시스템 중에서 수행된다. 이러한 구현예에 있어서, B1 은 유리하게는 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨과 같은 수산화물 공급원이다. 이러한 구현예에 있어서, 단계 (a') 는 유리하게는 5 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 35 ℃ 의 온도에서 수행된다.
바람직한 구현예에 있어서, 단계 (a') 는 아세토니트릴 또는 아세톤, 바람직하게는 아세토니트릴과 같은 1상 용매 시스템 중에서 수행된다. 이러한 바람직한 구현예에 있어서, B1 은 유리하게는 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘, 바람직하게는 탄산 칼륨이다. 이러한 바람직한 구현예에 있어서, 단계 (a') 는 유리하게는 40 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 60 ℃ 내지 90 ℃ 의 온도에서 수행된다.
단계 (a') 에서 수득된 화합물, 즉, O-벤질화 6-아세틸-5-히드록시테트랄린은 헥사메틸디실라잔 (HMDS) 및 아세트산의 존재하에서, 단계 (b') 에서 에틸 시아노아세테이트와 반응할 수 있다. 단계 (b') 에서의 에틸 시아노아세테이트 및 HMDS 의 양은 서로 독립적으로 단계 (a') 에서 수득된 화합물에 대해서 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1.1 내지 2 당량일 수 있다. 아세트산은 과량으로 사용될 수 있으며, 시약 및 용매로서 사용될 수 있다. 단계 (b') 는 유리하게는 30 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 90 ℃ 의 온도에서 수행된다.
단계 (b') 에서의 반응의 처리는 염기성 수용액, 예컨대 Na2CO3, NaHCO3 또는 NaOH 수용액, 및 유기 용매, 예컨대 tert-부틸 메틸 에테르 (TBME), 에틸 아세테이트, 이소-프로필 아세테이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 2성분 용매 시스템에 의해 수행될 수 있다. 상기 처리에 대한 바람직한 염기성 수용액 및 바람직한 유기 용매는 각각 NaOH 수용액 및 TBME 이다.
특정한 구현예에 있어서, 단계 (b') 에서 수득된 화합물, 즉, 에틸 3-(5-벤질옥시테트랄린-6-일)-2-시아노-부트-2-에노에이트는 상기 처리 후에 단리되지 않으며, 단계 (c') 에서 황 S8 과의 반응에 직접 적용된다.
단계 (c') 에서의 황의 양은 단계 (b') 에서 수득된 화합물에 대해서 1 내지 5 원자 당량, 바람직하게는 1 내지 2.5 원자 당량, 보다 바람직하게는 1 내지 1.1 원자 당량일 수 있다.
황 S8 의 1 원자 당량은 황 S8 의 1/8 당량이다.
단계 (c') 는 유리하게는 염기 B2 의 존재하에서 수행된다. B2 는 수산화물 공급원, 예컨대 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산수소 나트륨, 질소계 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 모르폴린, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. B2 는 바람직하게는 탄산수소 나트륨 또는 모르폴린이며, 보다 바람직하게는 B2 는 탄산수소 나트륨이다. 단계 (c') 에서의 B2 의 양은 단계 (b') 에서 수득된 화합물에 대해서 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 내지 2 당량일 수 있다. 단계 (c') 는 임의의 유기 용매, 바람직하게는 에탄올 또는 에탄올/TBME 혼합물, 보다 바람직하게는 에탄올/TBME 혼합물 중에서 수행될 수 있다.
단계 (c') 는 유리하게는 40 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 90 ℃ 의 온도에서 수행된다.
특정한 구현예에 있어서, 단계 (c') 에서 수득된 화합물, 즉, 에틸 2-아미노-4-(5-벤질옥시테트랄린-6-일)티오펜-3-카르복실레이트는 단계 (d') 에서 산과 반응하여 상응하는 염을 형성한다. 상기 산은 브뢴스테드산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산이다. 바람직하게는, 상기 산은 염산이다. 상기 산은 순수한 기체, 액체 또는 고체의 형태일 수 있거나, 또는 디옥산과 같은 용매에 용해될 수 있다. 단계 (d') 는 임의의 유기 용매, 예컨대 에탄올, TBME, 에틸 아세테이트, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 단계 (d') 는 유리하게는 5 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 35 ℃ 의 온도에서 수행된다.
단계 (d') 에서 형성된 상기 염은 침전물일 수 있으며, 따라서 여과에 의해 단리될 수 있다. 단계 (d') 에서 수득된 염의 재결정화는 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트, 톨루엔 또는 에테르, 예컨대 메틸 테트라히드로푸란, 시클로펜틸 메틸 에테르, 바람직하게는 에틸 아세테이트에서 선택되는 유기 용매를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 (c') 에서 수득된 화합물 또는 단계 (d') 로부터의 상응하는 산의 염은 친전자성 염소 공급원과 반응함으로써, 단계 (e') 에서 염소화에 적용될 수 있다. "친전자성 염소 공급원" 은 촉매와 같은 활성화제의 존재 또는 부재하에서, 친전자성 염소기, 즉, 공식적으로 "Cl+" 를 또다른 화합물로 방출하거나 전달할 수 있는 화학 시약을 지칭한다. 친전자성 염소 공급원의 예는, 비제한적으로, N-클로로숙신이미드 (NCS) 또는 N-클로로프탈이미드를 포함한다. 바람직하게는, 상기 친전자성 염소 공급원은 NCS 이다. 단계 (e') 에서의 친전자성 염소 공급원의 양은 단계 (c') 또는 (d') 에서 수득된 화합물에 대해서 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량, 보다 바람직하게는 1 내지 1.1 당량일 수 있다.
단계 (e') 는 임의의 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 수행될 수 있다. 단계 (e') 에서의 온도는 유리하게는 -30 ℃ 내지 25 ℃, 바람직하게는 -5 ℃ 내지 10 ℃, 보다 바람직하게는 0 ℃ 내지 5 ℃ 이다. 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨, 또는 탄산수소 나트륨 또는 탄산수소 칼륨, 바람직하게는 탄산 칼륨과 같은 염기는 단계 (e') 에서, 특히 단계 (e') 가 단계 (d') 에서 수득된 화합물로 수행될 때 사용될 수 있다.
바람직한 구현예에 있어서, 단계 (e') 및 (f') 는, 단계 (e') 에서 수득된 화합물을 단리하지 않고서 연속적으로 수행된다.
단계 (f') 에서, 단계 (e') 에서 수득된 화합물, 즉, 에틸 2-아미노-4-(5-벤질옥시테트랄린-6-일)-5-클로로-티오펜-3-카르복실레이트, 또는 이의 산의 염은 페닐아세틸 클로라이드와 반응할 수 있다. 단계 (f') 에서의 페닐아세틸 클로라이드의 양은 단계 (e') 에서 수득된 화합물에 대해서 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량, 보다 바람직하게는 1 내지 1.5 당량일 수 있다.
단계 (f') 에서의 온도는 유리하게는 -30 ℃ 내지 25 ℃, 바람직하게는 -5 ℃ 내지 25 ℃, 보다 바람직하게는 0 ℃ 내지 5 ℃ 이다.
단계 (f') 는 유리하게는 단계 (e') 와 동일한 용매 중에서 수행된다. 단계 (f') 에서 수득된 화합물, 즉, 에틸 4-(5-벤질옥시테트랄린-6-일)-5-클로로-2-[(2-페닐아세틸)아미노]-티오펜-3-카르복실레이트는 아세톤, 에탄올, TBME, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 에탄올과 같은 유기 용매 중에서 결정화 및/또는 재결정화될 수 있다.
단계 (g') 는 단계 (f') 에서 수득된 화합물을 염기 B3 와 반응시키는 것을 포함하며, 이것은 고리화 반응을 촉발한다.
단계 (g') 는 임의의 유기 용매, 예컨대 THF, 메틸 테트라히드로푸란 또는 톨루엔, 바람직하게는 THF 또는 메틸 테트라히드로푸란 중에서 수행될 수 있다. 상기 염기 B3 는 나트륨 또는 칼륨 아미드, 수소화 나트륨 또는 칼륨, 나트륨 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드, 및 나트륨 또는 칼륨 tert-펜톡시드로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 B3 는 칼륨 tert-부톡시드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드이고, 보다 바람직하게는 B3 는 칼륨 tert-부톡시드이다. 단계 (g') 에서의 B3 의 양은 단계 (f') 에서 수득된 화합물에 대해서 2 내지 10 당량, 바람직하게는 2.5 내지 6 당량, 보다 바람직하게는 4 내지 6 당량일 수 있다. 단계 (g') 에서의 반응은 유리하게는 질소 또는 아르곤 분위기와 같은 불활성 분위기 하에서 수행된다.
하나의 특정한 구현예에 있어서, 단계 (g') 는 전형적으로 B3 를 단계 (f') 에서 수득된 화합물을 포함하는 혼합물에 첨가할 때, -40 ℃ 내지 15 ℃, 바람직하게는 -30 ℃ 내지 10 ℃ 의 온도에서, 이어서 15 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도에서 수행된다.
단계 (g') 에서 수득된 화합물, 즉, 3-(5-벤질옥시테트랄린-6-일)-2-클로로-4-히드록시-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온은 헵탄, TBME, 이소프로필 아세테이트, 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매 중에서 결정화될 수 있다.
단계 (a') 에서 삽입된 보호기 (즉, 벤질기) 는 단계 (g') 에서 수득된 화합물을 적합한 탈보호 시약과 반응시킴으로써, 단계 (h') 에서 제거될 수 있다. 상기 탈보호 시약은 보론 트리브로마이드, 보론 트리클로라이드 또는 브롬화수소산일 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 상기 탈보호 시약은 아세트산과 조합된 브롬화수소산이다. 이러한 특정한 구현예에 있어서, 브롬화수소산은 아세트산 또는 물 중의 용액의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 특정한 구현예에 있어서, 반응은 아세트산, 및 임의로 아세트산 무수물 중에서 수행될 수 있다. 바람직한 구현예에 있어서, 상기 탈보호 시약은 보론 트리브로마이드 또는 보론 트리클로라이드이다. 보다 바람직한 구현예에 있어서, 상기 탈보호 시약은 보론 트리클로라이드이다. 보론 트리브로마이드 또는 보론 트리클로라이드는 순수한 기체의 형태로 사용될 수 있거나, 또는 디클로로메탄과 같은 유기 용매에 희석될 수 있다. 단계 (h') 에서의 탈보호 시약의 양은 단계 (g') 에서 수득된 화합물에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량, 보다 바람직하게는 1 내지 2.5 당량일 수 있다. 단계 (h') 는 임의의 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 수행될 수 있다.
하나의 특정한 구현예에 있어서, 단계 (h') 는 탈보호 시약을 단계 (g') 에서 수득된 화합물을 포함하는 혼합물에 첨가할 때, -40 ℃ 내지 15 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 10 ℃ 의 온도에서, 이어서 15 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도에서 수행된다.
단계 (h') 에서 수득된 화합물, 즉, 화학식 (II) 의 화합물, 즉, 2-클로로-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온은 임의의 유기 용매, 예컨대 헵탄, 디클로로메탄, 메탄올, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 메탄올과 톨루엔의 혼합물 중에서 결정화 및/또는 재결정화될 수 있다.
단계 (h') 에서 수득된 화합물은, 예를 들어 결정화 및/또는 재결정화 후에 여과에 의해 회수될 수 있다. 단계 (h') 에서 수득된 화합물은 본 발명의 방법에 따른 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염을 제조하기 위한 전구체로서 사용될 수 있다.
특허 출원 WO 2014/001554 에서, 보호기로서 사용되는 메틸기는 메탄술폰산에 의해 제거된다. 이 반응은 유전 독성으로 알려진 메틸 메탄술포네이트를 생성한다. 본 발명에 있어서, 보론 트리브로마이드 또는 트리클로라이드 또는 브롬화수소산으로 제거될 수 있는, 보호기로서 벤질의 사용은 이러한 유전 독성 불순물의 형성을 방지한다.
화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염은 85 % 이상, 바람직하게는 90 % 이상의 수율로, 본 발명의 방법에 따른 화합물 (II) 로부터 수득될 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 본 발명의 방법에서 출발 물질로서 사용되는 화합물 (II) 는 30 % 이상, 바람직하게는 40 % 이상, 보다 바람직하게는 50 % 이상의 수율로, 6-아세틸-5-히드록시테트랄린으로부터 수득될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (II) 의 화합물의 1수화물 칼륨염에 관한 것이다. 상기 1수화물 칼륨염은 하기 화학식 (I) 로 표시될 수 있다:
상기 1수화물 칼륨염은 유리하게는 결정질 입자의 형태이다. 하나의 구현예에 있어서, 상기 1수화물 칼륨염의 50 wt% 이상은 10 ㎛ 이상의 결정질 입자의 형태이다. 대안적으로 또는 부가적으로, 상기 1수화물 칼륨염의 20 wt% 이상은 35 ㎛ 이상의 결정질 입자의 형태이다. 상기 결정질 입자는 임의의 형태를 가질 수 있으며, 특히 결정질 집합체로서 존재할 수 있다.
상기 1수화물 칼륨염은 Cu K(알파) 방사선을 사용하여 회절계에 의해 측정되는 바와 같은 하기의 XRPD (X-선 분말 회절) 피크를 갖는, 분말과 같은 고체의 형태일 수 있다:
특히, 상기 1수화물 칼륨염은 Cu K(알파) 방사선을 사용하여 회절계에 의해 측정되는 바와 같은 하기의 XRPD (X-선 분말 회절) 피크를 갖는, 분말과 같은 고체의 형태일 수 있다:
바람직하게는, 상기 1수화물 칼륨염은 Cu K(알파) 방사선을 사용하여 회절계에 의해 측정되는 바와 같은 하기의 XRPD (X-선 분말 회절) 피크를 갖는, 분말과 같은 고체의 형태일 수 있다:
보다 바람직하게는, 상기 1수화물 칼륨염은 Cu K(알파) 방사선을 사용하여 회절계에 의해 측정되는 바와 같은 하기의 XRPD (X-선 분말 회절) 피크를 갖는, 분말과 같은 고체의 형태일 수 있다:
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 1수화물 칼륨염 및 약학적으로 허용 가능한 지지체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한, 본 발명의 1수화물 칼륨염 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 대상의 치료에서, 특히 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 간 질환, 간 지방증, 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방 간염 (NASH), 간 섬유증, 이상 지질 혈증, 고중성 지방 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 염증, 암, 심혈관 질환, 죽상 동맥 경화증, 고혈압, 망막 병증, 신경 병증, 미토콘드리아 장애 및 근병증, 예를 들어 비제한적으로, MELAS (미토콘드리아 뇌근병증, 젖산 산증, 및 뇌졸중-유사 에피소드), 리 증후군, LHON (레베르 유전성 시신경 병증), 또는 MNGIE (미토콘드리아 신경위장 뇌근병증), 신경근 질환, 예컨대 뒤시엔느 근이영양증, 베커 근이영양증 (BMD), 또는 척수성 근이영양증, 신경 변성 질환, 폐 섬유증, 연령 관련 신경 질환, 알츠하이머 병, 또는 대사 질환의 치료에서 사용하기 위한, 본 발명의 1수화물 칼륨염 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 1수화물 칼륨염 또는 본 발명에 따른 약학 조성물은 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 간 질환, 간 지방증, 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방 간염 (NASH), 간 섬유증, 이상 지질 혈증, 고중성 지방 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 염증, 암, 심혈관 질환, 죽상 동맥 경화증, 고혈압, 망막 병증 또는 신경 병증의 치료에서 사용하기 위한 것이다.
보다 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 1수화물 칼륨염 또는 본 발명에 따른 약학 조성물은 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 간 질환, 간 지방증, 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방 간염 (NASH), 간 섬유증, 이상 지질 혈증, 고중성 지방 혈증 또는 고콜레스테롤 혈증의 치료에서 사용하기 위한 것이다. 더욱 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 1수화물 칼륨염은 NAFLD 또는 NASH 의 치료에서 사용하기 위한 것이다.
본 발명에서의 용어 "암" 은 고형 또는 액형 종양이 있는 암을 포함한다. 특히, 이것은 교모세포종, 신경모세포종, 백혈병, 전립선암, 난소암, 폐암, 유방암, 소화기암, 특히 간암, 췌장암, 두경부암, 결장암, 림프종 및 흑색종을 지칭한다.
본 발명의 목적은 본 발명의 1수화물 칼륨염 또는 본 발명의 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, AMPK 의 활성화에 의해 조절되는 질환, 보다 구체적으로 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 간 질환, 간 지방증, 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방 간염 (NASH), 간 섬유증, 이상 지질 혈증, 고중성 지방 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 염증, 암, 심혈관 질환, 죽상 동맥 경화증, 고혈압, 망막 병증, 신경 병증, 미토콘드리아 장애 및 근병증, 예를 들어 비제한적으로, MELAS (미토콘드리아 뇌근병증, 젖산 산증, 및 뇌졸중-유사 에피소드), 리 증후군, LHON (레베르 유전성 시신경 병증), 또는 MNGIE (미토콘드리아 신경위장 뇌근병증), 신경근 질환, 예컨대 뒤시엔느 근이영양증, 베커 근이영양증 (BMD), 또는 척수성 근이영양증, 신경 변성 질환, 폐 섬유증, 연령 관련 신경 질환, 알츠하이머 병, 또는 대사 질환의 치료 방법이다.
본 발명은 또한 특히 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 간 질환, 간 지방증, 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방 간염 (NASH), 간 섬유증, 이상 지질 혈증, 고중성 지방 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 염증, 암, 심혈관 질환, 죽상 동맥 경화증, 고혈압, 망막 병증, 신경 병증, 미토콘드리아 장애 및 근병증, 예를 들어 비제한적으로, MELAS (미토콘드리아 뇌근병증, 젖산 산증, 및 뇌졸중-유사 에피소드), 리 증후군, LHON (레베르 유전성 시신경 병증), 또는 MNGIE (미토콘드리아 신경위장 뇌근병증), 신경근 질환, 예컨대 뒤시엔느 근이영양증, 베커 근이영양증 (BMD), 또는 척수성 근이영양증, 신경 변성 질환, 폐 섬유증, 연령 관련 신경 질환, 알츠하이머 병, 또는 대사 질환의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 본 발명의 1수화물 칼륨염의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 1수화물 칼륨염은 본원에서 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께 및, 원하는 경우, 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여, 적합한 투여 형태로 전환될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 지지체" 는 약리학적/독성학적 관점에서 대상에게 허용 가능한, 및 조성, 제형, 안정성, 대상 허용성 및 생체 이용률에 관한 물리적/화학적 관점에서 제약 화학자에게 허용 가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 지칭한다.
용어 "담체", "보조제" 또는 "부형제" 는 그 자체가 치료제가 아니라, 치료제의 취급 또는 저장 특성을 개선하거나, 또는 조성물의 투여 단위를 별개의 물품으로 형성하는 것을 가능하게 하거나 용이하게 하기 위해서, 치료제를 대상에게 전달하기 위한 담체, 보조제 및/또는 희석제로서 사용되도록 약학 조성물에 첨가되는 임의의 물질을 지칭한다. 본 발명의 약학 조성물은 개별적으로 또는 조합하여, 분산제, 가용화제, 안정화제, 방부제 등에서 선택되는 하나 또는 여러 작용제 또는 비히클을 포함할 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료하는" 은 AMPK 의 활성화에 의해 잠재적으로 조절될 수 있는 장애, 특히 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 간 질환, 간 지방증, 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방 간염 (NASH), 간 섬유증, 이상 지질 혈증, 고중성 지방 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 염증, 암, 심혈관 질환, 죽상 동맥 경화증, 고혈압, 망막 병증, 신경 병증, 미토콘드리아 장애 및 근병증, 예를 들어 비제한적으로, MELAS (미토콘드리아 뇌근병증, 젖산 산증, 및 뇌졸중-유사 에피소드), 리 증후군, LHON (레베르 유전성 시신경 병증), 또는 MNGIE (미토콘드리아 신경위장 뇌근병증), 신경근 질환, 예컨대 뒤시엔느 근이영양증, 베커 근이영양증 (BMD), 또는 척수성 근이영양증, 신경 변성 질환, 폐 섬유증, 연령 관련 신경 질환, 알츠하이머 병, 또는 대사 질환의 치료, 방지 및 예방을 지칭한다.
치료는 진행을 치유, 지연 또는 늦추며, 따라서 환자의 상태를 개선하기 위해서, 선언된 장애를 갖는 대상에게 본 발명의 1수화물 칼륨염 또는 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 치료는 또한 장애, 특히 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 간 질환, 간 지방증, 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방 간염 (NASH), 간 섬유증, 이상 지질 혈증, 고중성 지방 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 염증, 암, 심혈관 질환, 죽상 동맥 경화증, 고혈압, 망막 병증, 신경 병증, 미토콘드리아 장애 및 근병증, 예를 들어 비제한적으로, MELAS (미토콘드리아 뇌근병증, 젖산 산증, 및 뇌졸중-유사 에피소드), 리 증후군, LHON (레베르 유전성 시신경 병증), 또는 MNGIE (미토콘드리아 신경위장 뇌근병증), 신경근 질환, 예컨대 뒤시엔느 근이영양증, 베커 근이영양증 (BMD), 또는 척수성 근이영양증, 신경 변성 질환, 폐 섬유증, 연령 관련 신경 질환, 알츠하이머 병, 또는 대사 질환을 발병할 위험이 있는 건강한 대상에게 투여될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "대상" 은 포유 동물, 및 보다 특히 인간을 의미한다. 본 발명에 따라서 치료되는 대상은 면역학적, 생화학적, 효소적, 화학적 또는 핵산 검출 방법에 의해 평가될 수 있는 이전 약물 치료, 관련 병리, 유전형, 위험 인자에 대한 노출, 바이러스 감염, 뿐만 아니라, 임의의 다른 관련 바이오마커와 같은 질환과 관련된 여러 기준에 기초하여 적절히 선택될 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 대상은 과체중 환자 (특히 과체중 전당뇨병 환자) 또는 죽종 형성성 이상 지질 혈증을 앓고 있는 비만 환자이다. 실제로, 이들 환자는 AMPK 의 활성화에 의해 잠재적으로 조절될 수 있는 질환, 특히 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 간 질환, 간 지방증, 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방 간염 (NASH), 간 섬유증, 이상 지질 혈증, 고중성 지방 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 염증, 암, 심혈관 질환, 죽상 동맥 경화증, 고혈압, 망막 병증, 신경 병증, 미토콘드리아 장애 및 근병증, 예를 들어 비제한적으로, MELAS (미토콘드리아 뇌근병증, 젖산 산증, 및 뇌졸중-유사 에피소드), 리 증후군, LHON (레베르 유전성 시신경 병증), 또는 MNGIE (미토콘드리아 신경위장 뇌근병증), 신경근 질환, 예컨대 뒤시엔느 근이영양증, 베커 근이영양증 (BMD), 또는 척수성 근이영양증, 신경 변성 질환, 폐 섬유증, 연령 관련 신경 질환, 알츠하이머 병, 또는 대사 질환을 발병할 위험이 있다.
약학 조성물은 투여 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질환 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 0.5 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 20 mg 내지 1000 mg, 보다 바람직하게는 60 mg 내지 500 mg 의 본 발명에 따른 1수화물 칼륨염을 포함할 수 있거나, 또는 약학 조성물은 투여 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 제제는 상기에서 나타낸 바와 같은 1 일 투여량 또는 부분 투여량, 또는 활성 성분의 이의 상응하는 분획을 포함하는 것이다. 또한, 이러한 유형의 약학 조성물은 약학 분야에서 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 1수화물 칼륨염과 약학적으로 허용 가능한 지지체 사이의 비율은 광범위할 수 있다. 특히, 이러한 비율은 5/95 (w/w) 내지 90/10 (w/w), 바람직하게는 10/90 (w/w) 내지 80/20 (w/w) 일 수 있다.
약학 조성물은 임의의 원하는 적합한 방법을 통해, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의해 투여하는데 적합할 수 있다. 이러한 조성물은, 예를 들어 활성 성분을 부형제 또는 보조제와 조합함으로써, 약학 분야에서 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약학 조성물은 경구 투여에 적합하다.
경구 투여에 적합한 약학 조성물은, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포움 또는 포움 식품; 또는 에멀젼, 예컨대 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼과 같은 별도의 단위로서 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 성분은 경구, 비-독성 및 약학적으로 허용 가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세한 크기로 분쇄하고, 이것을 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 풍미제, 방부제, 분산제 및 염료가 마찬가지로 존재할 수 있다.
캡슐은 상기에서 기술한 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고, 이것을 성형된 젤라틴 쉘에 충전함으로써 제조될 수 있다. 충전 작업 전에, 예를 들어 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 형태의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활택제 및 윤활제가 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 마찬가지로, 캡슐을 취한 후에, 의약의 유용성을 개선하기 위해서, 예를 들어 아가-아가, 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨과 같은 붕괴제 또는 가용화제가 첨가될 수 있다.
또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕괴제, 뿐만 아니라, 염료가 마찬가지로 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예를 들어 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화 나트륨 등을 포함한다. 붕괴제는, 비제한적으로, 전분, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화 또는 건식 압착하고, 윤활제 및 붕괴제를 첨가하고, 전체 혼합물을 압착하여 정제를 제공함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합한 방식으로 분쇄된 화합물을 상기에서 기술한 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의로, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 예를 들어 파라핀과 같은 용해 지연제, 예를 들어 4 차 염과 같은 흡수 촉진제 및/또는, 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 인산 이칼슘과 같은 흡수제와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이것을 결합제, 예를 들어 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤시키고, 이것을 체를 통해 압착함으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 타정기를 통해서 균일하지 않은 형상의 덩어리를 제공하고, 이것을 파괴하여 과립을 형성할 수 있다. 과립은 정제 캐스팅 주형에 부착되는 것을 방지하기 위해서, 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 윤활될 수 있다. 이어서, 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 자유 유동 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 압착 단계를 수행하지 않고서, 직접 정제를 제공할 수 있다. 셸락 실링 층, 당 또는 중합체 물질 층 및 광택 왁스 층으로 이루어진 투명한 또는 불투명한 보호 층이 존재할 수 있다. 상이한 투여 단위를 구별할 수 있도록 하기 위해서, 염료가 이들 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학 조성물은 또한 고체 또는 액체 분산액을 분무 건조시킴으로써 제제화될 수 있다.
예를 들어, 용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구 액체는, 주어진 양이 소정량의 화합물을 포함하도록 하는 투여 단위의 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화합물을 적합한 풍미제와 함께 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 반면, 엘릭시르는 비-독성 알코올 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 화합물을 비-독성 비히클에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에톡시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 풍미 첨가제, 예를 들어 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 다른 인공 감미제 등이 마찬가지로 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 투여 단위 제제는, 원하는 경우, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 예를 들어 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅하거나 또는 매립함으로써, 방출이 연장되거나 또는 지연되는 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 1수화물 칼륨염은 또한 예를 들어 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 1수화물 칼륨염의 치료적 유효량은, 예를 들어 인간 또는 동물의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 질환 상태 및 그 중증도, 제제의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 요인에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 0.1 내지 100 mg / 수용자 (포유 동물) 의 체중 kg / 일의 범위, 및 특히 전형적으로 1 내지 10 mg / 체중 kg / 일의 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성인 포유 동물에 대한 실제 1 일 투여량은 통상적으로 70 내지 700 mg 이며, 이러한 양은 전체 1 일 투여량이 동일하도록, 1 일 당 개별 투여량으로서 또는 통상적으로 1 일 당 일련의 부분 투여량 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 으로서 투여될 수 있다. 유사한 투여량이, 상기에서 언급한 다른 상태의 치료에 적합하다고 가정할 수 있다.
본 발명은 또한 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아닌 하기의 실시예에서 더욱 상세히 설명될 것이다.
실시예
약어
eq.: 당량
a/a: 주어진 화합물의 피크 면적 대 스펙트럼 또는 크로마토그램 상에서의 전체 피크 면적의 비율.
분석 방법
XRPD
X-선 분말 회절 (XRPD) 분석은 Cu (K 알파 방사선) X-선 튜브 및 Pixcel 검출기 시스템이 장착된 Panalytical Xpert Pro 회절계를 사용하여 수행하였다. 샘플을 투과 방식으로 분석하고, 저밀도 폴리에틸렌, Kapton® 및/또는 폴리프로필렌 필름 사이에서 유지시켰다. HighScore Plus 2.2c 소프트웨어를 사용하여, XRPD 패턴을 정렬하고, 조작하고, 색인을 달았다.
Kapton® 은 약 2θ = 5.5° 의 낮은 강도의 넓은 피크를 나타낸다.
XRD 피크의 강도는 결정 구조의 "베이스" 를 형성하는 원자 그룹에 대해 분산된 방사선의 광 간섭, 및/또는 결정 배향에 따라 달라진다.
TG/DTA
열중량 (TG) 분석은 Perkin Elmer Diamond Thermogravimetric/Differential Temperature Analyser (TG/DTA) 상에서 수행하였다. 보정 표준은 인듐 및 주석이었다. 샘플을 알루미늄 샘플 팬에 넣고, TG 퍼니스에 삽입하고, 정확하게 칭량하였다. 샘플을 질소 흐름 중에서 30 ℃ 에서 300 ℃ 까지 10 ℃/분의 속도로 가열하였다. 샘플의 분석 전에, 퍼니스의 온도를 30 ℃ 에서 평형화시켰다.
실시예 1: 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염의 합성
1a) 1-(5-벤질옥시테트랄린-6-일)에타논 ( 1 ) 의 합성
6-아세틸-5-히드록시테트랄린 (100 g, 1 eq.) 을 아세토니트릴 (300 mL) 에 용해시켰다. K2CO3 (1.1 eq.) 및 벤질 브로마이드 (1.05 eq.) 를 첨가한 후, 현탁액을 가열하였다 (76 ℃). 48 시간 후, 벤질 브로마이드 (0.1 eq.) 를 첨가하였다. 전체 74 시간 후, 고체를 여과 제거하고, 아세토니트릴 (200 mL) 로 세정하고, 조합된 여과액을 증발시켰다.
화합물 1 을 시럽으로서 수득하였다: m = 148.6 g, 정량적 수율, 96.6 % a/a 순도.
1b) 에틸 2-아미노-4-(5-벤질옥시테트랄린-6-일)티오펜-3-카르복실레이트 ( 2 ) 의 합성
아세트산 (70 mL) 을 T = 65 ℃ 로 가열하였다. HMDS (1.5 eq.) 를 10 min 에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 아세트산 (140 mL) 중의 화합물 1 (69.5 g, 1 eq.) 및 에틸 시아노아세테이트 (1.5 eq.) 의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 T = 65 ℃ 에서 24 h 동안 교반하였다.
실온으로 냉각시킨 후, 수성 NaOH (1 M, 140 mL) 및 TBME (210 mL) 를 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 수성 상의 pH 가 염기성 (pH = 13) 이 될 때까지, 수성 NaOH (1 M, 4 × 140 mL) 로 세정하였다. 유기 층을 수성 HCl (1 M, 140 mL) 및 H2O (2 × 140 mL) 로 세정하였다.
EtOH (240 mL), NaHCO3 (1.3 eq.) 및 황 (1.0 원자 eq.) 을 첨가하였다. 180 min 동안 가열 환류시킨 후, 반응 혼합물을 210 mL 로 농축시키고, TBME (3 × 140 mL) 로 공-증발시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 여과하고, 고체를 TBME (70 mL) 로 세정하였다. 조합된 여과액을 210 mL 로 농축시키고, 디옥산 (1.1 eq.) 중의 HCl 을 실온에서 적하하였다. 시딩 후, 침전을 관찰하였다. 헵탄 (350 mL) 을 실온에서 적하하였다. 14 h 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하였다. 헵탄 (3 × 70 mL) 으로 세정하고 건조시킨 후, 화합물 2 를 고체로서 회수하였다. m = 83.2 g, 71 % 수율, 93.7 % a/a 순도.
1c) 에틸 4-(5-벤질옥시테트랄린-6-일)-5-클로로-2-[(2-페닐아세틸)아미노]-티오펜-3-카르복실레이트 ( 3 ) 의 합성
화합물 2 (17.69 g, 1 eq.) 를 디클로로메탄 (140 mL) 에 용해시켰다. 생성된 용액을 얼음/물로 냉각시켰다. 교반하에서, N-클로로숙신이미드 (1.05 eq.) 를 첨가하였다. 혼합물은 몇 분에 걸쳐 어두워졌다. 1 h 후, 페닐아세틸 클로라이드 (1.25 eq.) 를 첨가하였다.
0 ℃ 에서 1 시간 및 실온에서 2 시간 후, 혼합물을 ca. 35 mL 로 증발시키고, EtOH (2 × 70 mL) 를 첨가하고, 다시 증발시켰다. 혼합물을 EtOH (35 mL) 로 희석시키고, 얼음/물로 냉각시켰다. 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하고, 차가운 EtOH (3 × 18 mL) 로 세정하였다.
화합물 3 을 고체로서 수득하였다: m = 20.99 g, 94.2 % 수율, 99.3 % a/a 순도.
1d) 3-(5-벤질옥시테트랄린-6-일)-2-클로로-4-히드록시-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온 ( 4 ) 의 합성
화합물 3 (19.88 g, 1 eq.) 을 메틸테트라히드로푸란 (120 mL) 에 용해시키고, 반응 혼합물을 -16 ℃ 내지 -10 ℃ (NaCl/얼음) 의 온도로 냉각시켰다. 칼륨 tert-부톡시드 (5 eq.) 를 4 회분으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 65 min 동안 교반하였다. 2 N HCl (5 eq.) 의 적하를 T = 0-5 ℃ (물/얼음) 에서 수행하고, 생성된 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 유기 상을 NaCl(aq) (11 %, 1 × 50 mL) 및 물 (2 × 50 mL) 로 세정하였다. 유기 상을 ~50 % 용액으로 농축시켰다. 메틸테트라히드로푸란 (80 mL) 을 첨가하고, 생성된 용액을 ~50 % 용액으로 농축시켰다. TBME (100 mL) 를 첨가하고, 생성된 용액을 ~50 % 용액으로 농축시켰다 (이 단계를 3 회 반복하였다). 이어서, TBME (25 mL), 화합물 4 의 시드 및 n-헵탄 (20 mL) 을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 ca. 50 mL 로 농축시키고, 여과하고, 모액으로 헹구고, n-헵탄 (2 × 40 mL) 으로 세정하고, 건조시켰다. 화합물 4 를 과립 고체로서 수득하였다. 수율 88 %, 99.5 % a/a 순도.
1e) 2-클로로-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온 (II) 의 합성
화합물 4 (15 g, 1 eq.) 를 75 mL 의 디클로로메탄에 용해시키고, T = -10 ℃/-15 ℃ (얼음/NaCl 사용) 로 냉각시켰다. BCl3 (1.5 eq., 용액: 디클로로메탄 중 1 mol/L) 를 적하하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음/물로 냉각시키고, 물 (75 mL) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 격렬하게 교반하고, 유기 상을 물/MeOH (9:1 v/v, 5 × 45 mL) 로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 톨루엔 (3 × 90 mL) 으로 용매 교체를 수행하고, 톨루엔으로 희석시켜 최종 부피 90 mL 의 톨루엔에 도달하였다. 생성된 혼합물을 가열 환류시키고, 15 mL 의 메탄올을 첨가하였다. 입자가 거의 없는 갈색 용액이 수득되었다. 시드를 T = 40 ℃ 에서 첨가하고, T = 52 ℃ 로 가온시키고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 얼음/NaCl (T = -10 ℃/-15 ℃) 로 100 분 동안 냉각시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 톨루엔/헵탄 1:2 v/v (15 mL) 및 헵탄 (15 mL) 으로 세정하고, 건조시켰다. 화합물 (II) 의 결정을 수득하였다: 87 % 수율, 99.0 % a/a 순도.
1f) n-부틸 아세테이트를 사용한 2-클로로-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온 (I) 의 1수화물 칼륨염의 합성
화합물 (II) (8.43 g) 를 n-부틸 아세테이트 (42 mL) 와 함께 교반하였다. 물 및 K2CO3 (50 % aq; 0.55 eq.) 를 첨가하였다. 전체적으로, K2CO3 용액으로부터의 것을 포함하는 3 mL 의 물을 첨가하였다. 외관의 변화는 관찰되지 않았다. 생성된 혼합물을 100 ℃ 에서 가열하였다. 이 온도에서 35 분 후, 가열을 중단하고, 시드를 첨가하고, 교반을 계속하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시켰다. 60 분 후, 혼합물을 얼음/물로 T = 0 - 5 ℃ 로 125 분 동안 냉각시켰다. 이어서, 고체를 여과 제거하고, n-부틸 아세테이트 (10 mL), 이어서 TBME (2 × 35 mL) 로 세정하고, 건조시켰다.
화합물 (I) 을 백색 고체로서 수득하였다: m = 8.44 g, 90 % 수율, 99.3 % a/a 순도.
1f') 이소프로판올을 사용한 2-클로로-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온 (I) 의 1수화물 칼륨염의 합성
화합물 (II) 를 물/이소프로판올 혼합물 (1/1, 5 부의 각 용매) 에 현탁시키고, 이어서 0.50 내지 0.55 eq. 의 탄산 칼륨을 첨가하였다. 탄산 칼륨의 첨가 종료시, pH 는 약 12 였다 (pH 표시지). 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 현탁액은 더욱 진하게 되었으며, pH 는 약 8 이었다 (pH 표시지). 용액이 수득될 때까지 (10-15 분), 온도를 80 ℃ 로 상승시켰다. 필요한 경우, 공정의 이 시점에서 정화가 실시될 수 있다. 7 부의 물을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 40 ℃ 로 냉각시켰다 (탁한 용액이 관찰됨). 7 부의 용매가 반응기에 남을 때까지, 용매를 40 ℃ 에서 감압 (180 mbar 내지 40 mbar) 하에 증류시켰다. 여기에서, 칼륨염 1수화물의 결정화가 발생할 수 있다. 4.2 부의 물을 첨가하고, 혼합물에 화합물 (I) (1 내지 2 % 의 시드) 을 시딩하였다. 이어서, 현탁액을 7 시간 (5 ℃/시) 내에 40 ℃ 에서 5 ℃ 로 냉각시키고, 5 ℃ 에서 몇 시간 동안 유지시켰다. 현탁액을 여과하였다. 케이크를 1.42 부의 물로 2 회 세정하였다. 수집된 고체를 40 ℃ 에서 진공하에 건조시켜, 요구되는 화학적 순도 (즉, 98 %+) 에서 최소 80 % 수율의 화합물 (I) 을 제공하였다.
실시예 2: 화합물 (I) 의 특성화
a) 화합물 (I) 의 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터는, 이것이 결정질 물질로 구성되었음을 나타냈다. 화합물 (I) 의 XRPD 설명을 표 1 에 나타낸다 (또한 도 1 참조).
표 1:
b) TG/DTA 분석은 결합된 물의 손실로 인해, 30-100 ℃ 에서 1.1 % 의 초기 중량 손실, 이어서 117-160 ℃ 에서 3 % 의 더욱 큰 중량 손실을 나타냈다. 제 2 중량 손실은 큰 흡열을 동반하였으며, 4 % 의 조합된 중량 손실은 1수화물에 대한 이론적인 중량 손실 (3.75 % w/w) 에 근접한다. 화합물은 240 ℃ 초과에서 분해되었다.
실시예 3:
비교 연구
3a) WO 2014/001554 에 따른 화합물 (II) 의 칼륨염의 형성
화합물 (II) (1 g) 를 MeOH (6.25 mL) / THF (6.25 mL) 에 현탁시켰다. 칼륨 메톡시드 MeOK (1.0 eq.), 이어서 물 (3.75 mL) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 증발 건조시켰다. 이어서, 동결 건조 단계를 수행하였다. 그러나, XRPD 분석은 무정형 고체가 수득되었음을 입증하였다 (도 2 - 프로토콜 3a).
3b) 다양한 조건하에서 MeOH/MeOK 를 사용한 화합물 (II) 의 칼륨염의 형성
1) 화합물 (II) (1 g) 를 MeOH (12.5 mL) 에 현탁시켰다. 칼륨 메톡시드 MeOK (1.0 eq.), 이어서 물 (7.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 T = 50 ℃ 로 가열하였다. pH 가 ca. 10 에 도달하였을 때, 반응을 중단하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시키고, 이어서 동결 건조를 수행하였다.
그러나, XRPD 분석은 불순한 메탄올 용매화물이 수득되었음을 입증하였다 (도 2 - 프로토콜 3b-1).
2) 상기에서 기술한 동결 건조 단계 (3b-1) 을 여과 단계로 대체하였다. 그러나, 낮은 여과 수율이 수득되었으며 (1 g 의 화합물 II 로부터 시작: 57 mg 의 고체가 여과 후에 수득됨), XRPD 분석은 생성물이 불순한 메탄올 용매화물이었음을 입증하였다 (도 2 - 프로토콜 3b-2).
프로토콜 3b-1 또는 3b-2 에서의 물의 부재하에서, 메탄올 용매화물이 수득되었다.
실시예 4: 약학 조성물
표 2 는 20 % 약물 로딩 블렌드, 30 mg 농도 캡슐을 제조하기 위해서 사용된 250 g 배치 규모 처방을 나타낸다.
표 2
* 1수화물 칼륨염을 설명하기 위해서 1.132 의 염 보정 계수가 사용되었다 (중성의 비-수화된 화합물 (II) 에 대해)
표 3 은 75 % 약물 로딩 블렌드, 125 mg 및 250 mg 농도 캡슐을 제조하기 위해서 사용된 250 g 배치 규모 처방을 나타낸다.
표 3
* 1수화물 칼륨염을 설명하기 위해서 1.132 의 염 보정 계수가 사용되었다 (중성의 비-수화된 화합물 (II) 에 대해)
실시예 5: 생물학적 시험
- 식이-유도된 비만 비-알코올성 지방 간염 (DIO-NASH) 마우스 모델에서의 간 및 지방 조직 (AT) 대사에 대한 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염 (또는 "화합물 (I)") 의 효과를 여기에서 보고한다.
41 주 후, 생검-확인된 지방증 (스코어 ≥ 2) 및 섬유증 (단계 ≥ 1) 이 있는 DIO-NASH 마우스 만이 포함되었으며, 비히클 (ctrl), 화합물 (I) 35 또는 75 mg/kg 을 8 주 동안 1 일 2 회 경구적으로 (n = 12) 수용하였다.
정상 음식 식이 마우스와 비교해서, DIO-NASH 마우스는 지방 간염 (NAFLD Activity Score, NAS = 7), 간 섬유증 (스코어 = 2), 상승된 간 중성 지방 (TG, x26), 뿐만 아니라, 간 염증을 포함하는 NASH 의 특징을 나타냈다. 예상대로, 화합물 (I) 은 두 투여량 모두에서 간에서의 AMPK 활성을 증가시켰으며 (P-AMPK/AMPK, +128 %; +143 %, p < 0.05), 간 건강을 개선하였다. ctrl 그룹과 비교해서, 화합물 (I) 은 두 투여량 모두에서 간 중량을 감소시켰다 (-23 %, p < 0.01; -33 %, p < 0.01). 화합물 (I) 은 NAS 를 감소시키고 (-32 % (6.6 내지 4.5); -44 % (6.7 내지 3.8), p < 0.01), 지방증을 증가시켰으며, 또한 간 TG 함량의 감소 (-36 %; -42 %, p < 0.01), 염증 및 간세포 팽창에 의해 확인되었다. 섬유증에 대한 화합물 (I) 의 이점은 섬유증 유전자의 발현의 강력한 하향 조절 (예를 들어, 유형 I 콜라겐, -65 %; -68 %, p < 0.01) 및 간 성상 세포 활성화의 감소 (aSMA 양성 염색 -34 %; -39 %, p < 0.01) 에 의해 측정되었다.
간에 대한 이점 외에도, 화합물 (I) 은 지방 조직 대사를 개선하였다. 화합물 (I) 은 내장 AT 에서 AMPK 를 활성화시켰으며 (P-AMPK/AMPK, +130 % ns; +152 %, p < 0.01), 지방 패드 질량을 감소시켰다 (-25 %; -37 %, p < 0.01). 화합물 (I) 은 호르몬-민감성 리파아제의 활성을 감소시켰으며 (P-HSLser565 +416 %; +425 %, p < 0.01, P-HSLser563 -67 %; -52 %), 이는 혈장 유리 지방산 수준의 감소와 일치한다 (-37 %; -38 %, p < 0.01). 화합물 (I) 은 AT 염증을 감소시키고, MCP-1 유전자 발현을 감소시키고 (-55 % p < 0.05, 75 mg/kg), AT 미토콘드리아 생합성을 증가시키고, PGC1-α 단백질 발현을 증가시켰다 (+321 %; +409 %, p < 0.01).
결론: 화합물 (I) 은 AMPK 의 직접 활성화를 통해 DIO-NASH 마우스 모델에서의 간 및 지방 조직 모두에 대해 작용하는 NAFLD/NASH, 간 섬유증 및 염증에 대한 유익한 효과를 입증하였다.
- 이상 지질 혈증 모델에서의 이상 지질 혈증에 대한 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염 (또는 "화합물 (I)") 의 효과가 여기에서 보고된다.
치료 5 주 후 수컷 비만 당뇨병성 이상 지질 혈증 ob/ob 마우스에서의 화합물 (I) 의 효과.
화합물 (I) 은 카르복시 메틸셀룰로오스 0.5 % / Tween 80 (98/2) (n = 10) 에서 경구 경로에 의해 25, 50 및 100 mg/kg 으로 1 일 2 회 투여하였다. ob/ob 마우스 그룹은 대조군으로서 카르복시 메틸셀룰로오스 0.5 % / Tween 80 (98/2) 으로 처리하였다.
정상 ob/+ 마우스와 비교해서, ob/ob 마우스는 이상 지질 혈증을 나타냈다.
화합물 (I) 로의 치료 5 주 후, 혈장 중성 지방의 감소 (-19 % NS, -40 % p < 0.001 및 -43 % p < 0.001, 각각 25 mg/kg, 50 mg/kg 및 100 mg/kg), 혈장 FFA (각각 -14 % NS, -35 % p < 0.05 및 -21 % NS) 및 HDL 콜레스테롤의 증가 (+12 % NS, +31 % p < 0.001 및 +32 % p < 0.001, 각각 25 mg/kg, 50 mg/kg 및 100 mg/kg) 가 관찰되었다.
결론: 따라서, 화합물 (I) 은 이상 지질 혈증에 대한 유익한 효과를 입증하였다.
- 비만 모델에서의 체중 증가에 대한 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염 (또는 "화합물 (I)") 의 효과가 여기에서 보고된다.
치료 5 주 후 수컷 비만 당뇨병성 이상 지질 혈증 ob/ob 마우스에서의 화합물 (I) 의 효과.
화합물 (I) 은 카르복시 메틸셀룰로오스 0.5 % / Tween 80 (98/2) (n = 10) 에서 경구 경로에 의해 25, 50 및 100 mg/kg 으로 1 일 2 회 투여하였다. ob/ob 마우스 그룹은 대조군으로서 카르복시 메틸셀룰로오스 0.5 % / Tween 80 (98/2) 으로 처리하였다.
정상 ob/+ 마우스와 비교해서, ob/ob 마우스는 체중 증가와 함께 비만을 나타냈다.
화합물 (I) 로의 치료 5 주 후, 1 일 째와 비교해서 체중 감소 (-17 %, -24 %, -113 %, 각각 25 mg/kg, 50 mg/kg 및 100 mg/kg) 가 관찰되었다.
결론: 따라서, 화합물 (I) 은 보다 특히 체중 증가를 감소시킴으로써, 비만에 대한 유익한 효과를 입증하였다.
- 의식있는 억제되지 않은 고혈압 래트 모델에서의 동맥압에 대한 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염 (또는 "화합물 (I)") 의 효과가 여기에서 보고된다.
동맥압에 대한 화합물 (I) 의 효과는 원격 측정 기법을 사용하여, 의식있는 억제되지 않은 충분히 공지된 고혈압 래트 모델인, 자발적 고혈압 래트 (SHR) 에서 측정하였다. 21-22 주령의 SHR 은 건강한 Wistar 래트와 비교해서 더욱 높은 동맥압을 나타낸다: Wistar 래트에서 수축기 동맥압은 200 mmHg 대 120 mmHg 였다.
4 마리의 수컷 SHR 은 복부 대동맥에 혈압 카테터를 이식하기 위해서 수술을 받았다. 원격 측정 송신기가 복막에 부착되었다. 회복 10 일 후, 동일한 동물에 5 주 간격으로 5 일 동안 비히클 또는 화합물 (I) 150 mg/kg bid 를 투여하였다. 수축기, 이완기 및 평균 동맥압을 치료 5 일 째에 24 h 동안 기록하였다.
SHR 에서 5 일 동안 투여된 화합물 (I) 150 mg/kg bid 는 비히클-처리된 SHR 과 비교해서, 24 h 에 걸쳐 수축기 동맥압 (SAP), -19 mmHg, 이완기 동맥압 (DAP), -17 mmHg 및 평균 동맥압 (DAP), -18 mmHg 를 감소시켰다.
결론: 따라서, 화합물 (I) 은 고혈압 래트 모델에서 고혈압을 감소시킬 수 있다. 따라서, 화합물 (I) 은 고혈압에 대한 유익한 효과를 입증하였다.
Claims (14)
- 하기의 단계를 포함하는, 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염의 제조 방법:
(A) 물, 및 n-부틸 아세테이트 및 이소프로판올에서 선택되는 용매를 포함하는 용액중에서, 화학식 (II) 의 화합물을 탄산 칼륨과 반응시키는 단계:
(B) 침전물을 형성하는 단계; 및
(C) 단계 (B) 에서 수득된 침전물을, 바람직하게는 여과에 의해 회수하는 단계. - 제 1 항에 있어서, 단계 (B) 가 하기의 하위단계를 포함하는 방법:
(b1) 단계 (A) 에서 수득된 혼합물을 70 ℃ 내지 120 ℃ 의 온도로 가열하는 단계; 및
(b2) 단계 (b1) 에서 수득된 혼합물을 -15 ℃ 내지 35 ℃ 의 온도로 냉각시켜 침전물을 수득하는 단계. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 용매가 이소프로판올인 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 에서 사용되는 탄산 칼륨의 양이 상기 화학식 (II) 의 화합물에 대해서 0.25 내지 3 당량, 바람직하게는 0.5 내지 0.6 당량인 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (II) 의 화합물이 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 수득되는 방법:
(a') 염기 B1 의 존재하에서, 6-아세틸-5-히드록시테트랄린을 친전자성 벤질 공급원, 바람직하게는 벤질 브로마이드와 반응시키는 단계;
(b') 헥사메틸디실라잔 및 아세트산의 존재하에서, 단계 (a') 에서 수득된 화합물을 에틸 시아노아세테이트와 반응시키는 단계;
(c') 염기 B2 의 존재하에서, 단계 (b') 에서 수득된 화합물을 황과 반응시키는 단계;
(d') 임의로 단계 (c') 에서 수득된 화합물의 염, 바람직하게는 하이드로클로라이드 염을 형성하는 단계;
(e') 단계 (c') 또는 (d') 에서 수득된 화합물을 친전자성 염소 공급원, 바람직하게는 N-클로로숙신이미드와 반응시키는 단계;
(f') 단계 (e') 에서 수득된 화합물을 페닐아세틸 클로라이드와 반응시키는 단계;
(g') 단계 (f') 에서 수득된 화합물을 염기 B3 와 반응시키는 단계;
(h') 단계 (g') 에서 수득된 화합물을 보론 트리브로마이드 또는 트리클로라이드, 바람직하게는 보론 트리클로라이드와 반응시키는 단계; 및
(i') 임의로 단계 (h') 에서 수득된 화합물을 회수하는 단계. - 제 5 항에 있어서, 단계 (a') 가 아세토니트릴 중에서 수행되며, B1 이 탄산 칼륨인 방법.
- 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 상기 염기 B2 가 모르폴린 또는 탄산수소 나트륨인 방법.
- 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, B3 가 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 tert-부톡시드, 바람직하게는 칼륨 tert-부톡시드인 방법.
- 화학식 (I) 의 1수화물 칼륨염:
- 제 9 항에 있어서, Cu K(알파) 방사선을 사용하여 회절계에 의해 측정되는 바와 같은 하기 XRPD 피크를 갖는 고체의 형태인 1수화물 칼륨염:
. - 제 9 항 또는 제 10 항에 따른 1수화물 칼륨염, 및 약학적으로 허용 가능한 지지체를 포함하는 약학 조성물.
- 의약으로서 사용하기 위한, 제 9 항 또는 제 10 항에 따른 1수화물 칼륨염 또는 제 11 항에 따른 약학 조성물.
- 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 간 질환, 간 지방증, 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방 간염 (NASH), 간 섬유증, 이상 지질 혈증, 고중성 지방 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 염증, 암, 심혈관 질환, 죽상 동맥 경화증, 고혈압, 망막 병증, 신경 병증, 미토콘드리아 장애 및 근병증, 비제한적으로, MELAS (미토콘드리아 뇌근병증, 젖산 산증, 및 뇌졸중-유사 에피소드), 리 증후군, LHON (레베르 유전성 시신경 병증), 또는 MNGIE (미토콘드리아 신경위장 뇌근병증) 포함, 신경근 질환, 예컨대 뒤시엔느 근이영양증, 베커 근이영양증 (BMD), 또는 척수성 근이영양증, 신경 변성 질환, 폐 섬유증, 연령 관련 신경 질환, 알츠하이머 병, 또는 대사 질환, 바람직하게는 NAFLD 또는 NASH 의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 제 9 항 또는 제 10 항에 따른 1수화물 칼륨염 또는 제 11 항에 따른 약학 조성물.
- 1수화물 칼륨염이 대상에게 20 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 60 mg 내지 500 mg 의 1 일 투여량으로 투여되는, 제 12 항 또는 제 13 항에 따라서 사용하기 위한 약학 조성물 또는 1수화물 칼륨염.
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