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KR20210070320A - 니트록솔린 전구약물 및 이의 용도 - Google Patents

니트록솔린 전구약물 및 이의 용도 Download PDF

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Publication number
KR20210070320A
KR20210070320A KR1020217012529A KR20217012529A KR20210070320A KR 20210070320 A KR20210070320 A KR 20210070320A KR 1020217012529 A KR1020217012529 A KR 1020217012529A KR 20217012529 A KR20217012529 A KR 20217012529A KR 20210070320 A KR20210070320 A KR 20210070320A
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KR
South Korea
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heterocyclyl
alkyl
aryl
cycloalkyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
KR1020217012529A
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English (en)
Inventor
이준 덩
리앙 우
커 판
Original Assignee
장슈 야홍 메디텍 코퍼레이션 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 장슈 야홍 메디텍 코퍼레이션 리미티드 filed Critical 장슈 야홍 메디텍 코퍼레이션 리미티드
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Abstract

니트록솔린 전구약물 및 이의 용도가 제공된다. 구체적으로, 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이를 위한 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 항-감염성 및 항종양 약물의 제조에서의 이의 용도가 제공되며, 식 (I)에서 작용기의 정의는 명세서에 나타낸 바와 같다. 식 (I)로 표시되는 화합물은 니트록솔린보다 용해도, 혈액 약물 농도, 또는 반감기와 같은 약동학적 파라미터가 더 우수하다. 식 (I)로 표시되는 화합물은 약물 투여 빈도를 감소시킬 수 있으며, 요로 분야 이외의 다른 분야에 적용될 수 있다.

Description

니트록솔린 전구약물 및 이의 용도
본 발명은 약물 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 니트록솔린 전구약물 및 이의 용도에 관한 것이다.
상업적으로 이용가능한 항균 약물인, 니트록솔린은 오랫동안 요로 감염 치료에 사용되어왔다. 최근의 발견에 따르면 니트록솔린은 혈관신생을 억제하고 암세포의 성장 및 침습을 억제하는 데에도 매우 효과적이다. 현재, 니트록솔린은 항-종양용으로 개발되고 있다. 인간 약동학적 연구는 니트록솔린이 혈액 순환에 빠르게 흡수될 수 있음을 보여준다. 그러나, 약물에 대한 간의 강한 1차 통과 효과로 인해, 니트록솔린의 생물학적 반감기는 매우 짧고(중국의 지앙수 야홍 메디테크 주식회사에 의해 수행된 단일-팔, 개방형, 멀티-센터 임상 2상 시험에 따르면, 니트록솔린의 반감기는 1.22 내지 1.44 시간이다), 따라서 빈번한 투여가 필요하다. 지속적인 약물 노출을 유지하기 위해, 니트록솔린은 일반적으로 1일 3회(TID) 또는 1일 4회(QID) 투여하도록 처방된다. 이는 경제적 손실을 가져오고 환자의 순응도를 감소시킬뿐만 아니라, 정상적인 신체에 대해 약물의 지속적인 손상을 증가시킨다. 또한, 니트록솔린의 낮은 수용성으로 인해, 용해도를 향상시키기 위해 이는 즉시-방출 제형물로 제조되는 경우가 많으며, 이는 사실상 생산 비용을 증가시킨다.
전구약물은 활성 약물의 화학적 변형에 의해 수득되는 화합물로, 체내 효소의 작용에 의해 본래의 약물로 변형되어 그의 효능을 발휘한다. 전구약물은 약물 개발에 폭넓게 응용되고, 다양한 약물에 대해 연구가 성공적으로 이루어졌으며 우수한 적용 효과를 얻었다. 전구약물 전략은 다음과 같은 그 자체의 물리적 및 화학적 특성으로 인해 발생하는 활성제의 일부 결함을 해결할 수 있다: 1) 약물의 악취의 제거; 2) 혈액 약물 농도의 증가; 3) 약물의 지방 용해도 또는 수용성의 개선; 4) 약물의 작용 기간의 연장; 5) 약물의 투여 경로의 변경.
지금까지, 투여 빈도를 줄이기 위해, 니트록솔린의 생물학적 반감기, 노출 및 수용성을 개선하기 위한 전구약물 전략의 사용에 대한 보고는 없다.
상기 결점과 관련하여, 본 발명자는 니트록솔린 전구약물을 설계한다. 이 전구약물은 체내에 들어간 후 니트록솔린으로 대사되어 그의 효과를 발휘하는 한편, 체내 니트록솔린의 반감기를 연장시켜 투여 빈도를 줄이려는 목적을 달성할 수 있다.
니트록솔린의 대사는 낮은 수용성 및 짧은 생물학적 반감기를 특징으로 한다. 따라서, 니트록솔린은 일반적으로 항균 및 항암 적용분야에서 하루에 3회 또는 하루에 4회 투여하도록 처방된다. 또한, 니트록솔린은 주로 신장에서 대사되고 요로를 통해 배설된다. 이 대사 경로는 요로 감염 및 방광암 이외의 영역에서 니트록솔린의 적용을 제한한다.
본 발명은 니트록솔린 전구약물로서 사용될 수 있는 화합물을 제공한다. 화합물의 구조의 스크리닝 및 최적화를 통해, 동물에서, 상기 화합물이 니트록솔린에 비해 수용성, 혈액 농도 및 생물학적 반감기와 같은 약동학적 파라미터가 더 우수한 것이 발견된다. 본 발명의 화합물은 투여 빈도를 감소시킬 수 있으며, 요로 영역 이외의 영역에서의 적용 가능성이 증가한다.
따라서, 본 발명의 목적은 식 (I)의 화합물 또는 이의 메조머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다:
Figure pct00001
여기서:
Figure pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
R1은 수소, C1-6 알킬, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 O, N, S, -(CH2)n-, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서:
X가 N으로부터 선택될 때, R0 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X가 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택될 때, R0 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되며;
X가 O, S 및 -(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택될 때, R2는 부재이고, R0는 C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -COR11, -C(O)OR12,
Figure pct00003
및
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되며;
여기서:
R0가
Figure pct00005
로부터 선택될 때, E는 O 및 NR14로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 및 아릴은 선택적으로 할로겐, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR12, -COR11, -C(O)OR12, -OC(O)R11 및 -OC(O)OR12로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고; R0가
Figure pct00006
로부터 선택될 때, Y는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3는
Figure pct00007
,
Figure pct00008
, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -OC(O)R11로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고, Z는 C, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서:
Z가 C로부터 선택될 때, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR12, -SR12, -C(O)R11, -C(O)OR12, -C(O)-(CH)m-C(O)R11, -OC(O)R11, -NRaRb, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), -O(CH2)mO(CH2)qR12 및 -N(Rc)C(O)-(CH)m-N(Rc)C(O)Rd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, OR12, SR12, NRaRb, -COR11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, -N(Rc)C(O)Rd, -O(CH2)mO(CH2)qR12, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고, 여기서 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나; 또는
R4, R5 및 R6 중 어느 하나는 수소이고, 나머지 둘은 Z와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, -C(O)R11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Z가 N으로부터 선택될 때, R6은 부재이고, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR12, -SR12, -C(O)R11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, -NRaRb, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), -O(CH2)mO(CH2)qR12 및 -N(Rc)C(O)-(CH)m-N(Rc)C(O)Rd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, OR12, SR12, NRaRb, -C(O)R11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, -(CH)m-OC(O)R11, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나; 또는
R4, R5 및 Z는 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, -C(O)R11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Z가 O를 나타낼 때, R5 및 R6은 부재이고, R4는 C1-6 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 -OH에 의해 추가로 치환되거나;
또는
X가 O, N, S 및 -(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택될 때, R2는 부재이고, R1, X 및 R0는 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, -NRaRb, -ORd, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나;
또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
n은 1 내지 8의 정수로부터 선택되고;
m은 0 내지 6의 정수로부터 선택되고;
p는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 식(I)의 화합물은 식 (II)의 화합물이다:
Figure pct00009
여기서,
R1은 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR12, -SR12, -C(O)R11, -C(O)OR12, -C(O)-(CH)m-C(O)R11, -OC(O)R11, -NRaRb, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), -O(CH2)mO(CH2)qR12 및 -N(Rc)C(O)-(CH)m-N(Rc)C(O)Rd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, OR12, SR12, NRaRb, -COR11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, -N(Rc)C(O)Rd, -O(CH2)mO(CH2)qR12, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고, 여기서 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나; 또는
R4, R5 및 R6 중 어느 하나는 수소이고, 나머지 둘은 Z와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, -C(O)R11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, -NRaRb, -ORd, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나;
또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수로부터 선택되고;
p는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수로부터 선택된다.
본 발명의 더 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 식 (II)의 화합물에서,
여기서,
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR12, -SR12, -C(O)R11, -C(O)OR12, -C(O)-(CH)m-C(O)R11, -OC(O)R11, -(CH)m-N(Rc)C(O)R11, -NRaRb, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), -O(CH2)mO(CH2)qR12 및 -N(Rc)C(O)-(CH)m-N(Rc)C(O)Rd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 히드록시, 알킬, OR12, SR12, NRaRb, -COR11, -C(O)OR12, -O(O)CR11, -N(Rc)C(O)Rd, -O(CH2)mO(CH2)qR12, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고, 여기서 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 선택적으로 할로겐, 히드록시, 티올, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 히드록시, 알킬, 알콕시, -NRaRb, -ORd, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나;
또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수로부터 선택되고;
p는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수로부터 선택된다.
본 발명의 더 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 식 (II)의 화합물에서,
여기서,
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR12, -SR12, -C(O)R11, -C(O)OR12, -C(O)-(CH)m-C(O)R11, -OC(O)R11 및 -(CH)m-N(Rc)C(O)R11로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 히드록시, 알킬, OR12, SR12, NRaRb, -COR11, -C(O)OR12, -O(O)CR11, -N(Rc)C(O)Rd, -O(CH2)mO(CH2)qR12, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고, 여기서 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 선택적으로 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 히드록시, 알킬, -ORd, -N(Rc)C(O)Rd, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나;
또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수로부터 선택된다.
본 발명의 더 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 식 (II)의 화합물에서,
여기서,
R4, R5 및 R6 중 어느 하나는 수소이고, 나머지 둘은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, -C(O)R11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, -NRaRb, -ORd, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 히드록시아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나;
또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
p는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 식 (II)의 화합물에서,
여기서,
R4, R5 및 R6 중 어느 하나는 수소이고, 나머지 둘은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 -C(O)R11 및 -C(O)OR12로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 히드록시, 알킬, -ORd, -N(Rc)C(O)Rd, 아릴, 히드록시아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물은 식 (III)의 화합물이다:
Figure pct00010
여기서,
R1은 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR12, -SR12, -C(O)R11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, -NRaRb, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), -O(CH2)mO(CH2)qR12 및 -N(Rc)C(O)-(CH)m-N(Rc)C(O)Rd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, OR12, SR12, NRaRb, -C(O)R11, -C(O)OR12, -O(O)CR11, -(CH)m-OC(O)R11, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나; 또는
R4, R5 및 N 원자는 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, -C(O)R11, -C(O)OR12, -O(O)CR11, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, -NRaRb, -ORd, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나;
또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수로부터 선택되고;
p는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수로부터 선택된다.
본 발명의 더 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 식 (III)의 화합물에서,
여기서,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 히드록시, 티올, 알킬, -C(O)R11, -C(O)OR12, -O(O)CR11, -(CH)m-OC(O)R11, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 선택적으로 할로겐, -ORd 및 -N(Rc)C(O)Rd로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수로부터 선택되고;
p는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물은 식 (IV)의 화합물이다:
Figure pct00011
여기서,
R1은 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 C, O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, 아미노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, -C(O)R11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, -NRaRb, -ORd, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나;
또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
p는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물은 식 (V)의 화합물이다:
Figure pct00012
여기서,
E는 O 및 NR14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 및 아릴은 선택적으로 할로겐, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR12, -COR11, -C(O)OR12, -OC(O)R11 및 -OC(O)OR12로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, -NRaRb, -ORd, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나;
또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
p는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 식 (V)의 화합물에서,
여기서,
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 선택적으로 할로겐, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -OR12, -COR11, -C(O)OR12 및 -OC(O)OR11로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환된다.
본 발명의 전형적인 화합물은, 비제한적으로 다음의 화합물 또는 이의 메조머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 식 (II)의 화합물 또는 이의 메조머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로서,
상기 방법은 하기 단계:
Figure pct00023
;
화합물 IIc 및 니트록솔린을 알칼리의 존재 하에 용매에서 친핵성 반응시켜 식 (II)의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하고,
여기서 상기 알칼리는 바람직하게는 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 tert-부틸 메틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R4, R5 및 R6은 식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 식 (III)의 화합물 또는 이의 메조머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로서,
상기 방법은 하기 단계:
Figure pct00024
;
화합물 IIIc 및 니트록솔린을 알칼리의 존재 하에 용매에서 친핵성 반응시켜 식 (III)의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하고,
여기서 상기 알칼리는 바람직하게는 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 tert-부틸 메틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로 식 (II')의 화합물 또는 이의 메조머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로서,
Figure pct00025
상기 방법은 하기 단계:
Figure pct00026
;
화합물 II'b 및 화합물 II'c를 알칼리의 존재 하에 용매에서 친핵성 반응시켜 식 (II')의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하고,
여기서 상기 알칼리는 바람직하게는 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 tert-부틸 메틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6은 식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로 식 (V')의 화합물 또는 이의 메조머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로서,
Figure pct00027
상기 방법은 하기 단계:
Figure pct00028
;
화합물 V'd 및 화합물 II'b를 알칼리의 존재 하에 용매에서 친핵성 반응시켜 식 (V')의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하고,
여기서 상기 알칼리는 바람직하게는 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 tert-부틸 메틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10 및 R13은 식 (V)에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로 식 (V'')의 화합물 또는 이의 메조머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로서,
Figure pct00029
상기 방법은 하기 단계:
Figure pct00030
;
화합물 V''a 및 니트록솔린을 알칼리의 존재 하에 용매에서 친핵성 반응시켜 식 (V'')의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하고,
여기서 상기 알칼리는 바람직하게는 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 tert-부틸 메틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10 및 R13은 식 (V)에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로, 활성 성분으로서 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물 또는 이의 메조머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 항-감염성 약제 또는 항-종양 약제의 제조에서의 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물 또는 이의 메조머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이고, 여기서 상기 종양은 방광암, 전립선암 또는 신장암일 수 있다.
본 발명의 식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염 또는 염기 부가 염일 수 있다. 산은 비제한적으로 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산을 포함하는 무기산일 수 있거나; 또는 비제한적으로 시트르산, 말레산, 옥살산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 발레르산, 글리콜산, 벤조산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 숙신산, 타르타르산, 젖산, 글루탐산, 아스파르트산, 살리실산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산을 포함하는 유기산일 수 있다. 염기는 비제한적으로 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘을 포함하는 무기 염기일 수 있거나; 또는 비제한적으로 수산화 암모늄, 트리에틸아민, N,N-디벤질 에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 다른 히드록시알킬 아민, 에틸렌 디아민, N-메틸 글루코사민, 프로카인, N-벤질 페닐에틸아민, 아르기닌 또는 라이신을 포함하는 유기 염기일 수 있거나; 또는 비제한적으로 리튬, 칼륨 또는 나트륨 염을 포함하는 알칼리 금속 염일 수 있거나; 또는 비제한적으로 바륨, 칼슘 또는 마그네슘 염을 포함하는 알칼리 토금속 염일 수 있거나; 또는 비제한적으로 아연 염을 포함하는 전이 금속 염일 수 있거나; 또는 비제한적으로 인산 수소 나트륨 또는 인산 수소 이나트륨을 포함하는 다른 금속염일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상적으로 허용가능한 약학적 조성물로 제조된다. 임상적 징후, 투여 경로 및 방식에 따르면, 이러한 약학적 조성물은, 비제한적으로, 정제, 젤, 연질/경질 캡슐, 에멀젼, 분산성 분말, 과립, 수성/유성 현탁액과 같은 경구 제형물; 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 직장 투여 좌약, 두개내(intracranial) 주사를 포함하는 주사제(수용액 또는 오일 용액일 수 있음); 크림, 연고, 젤, 수성/유성 용액 및 포접 제형물을 포함하는 국소 제형물; 미세 분말, 액체 에어로졸, 및 체내 이식에 적합한 다양한 투여 형태를 포함하는 흡입 투여 형태를 포함한다.
활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서일 수 있다. 경구 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위해 본 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 만족스럽고 구미에 맞는 약학적 제형물을 제공하기 위해, 감미료, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조를 위해 적합한 무독성의, 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물 내에 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨과 같은 불활성 부형제; 미세결정질 셀룰로오스, 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은, 과립화제 및 붕해제; 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크과 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 공지된 기술의 방식에 의해 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며, 이는 약물 맛을 차폐하거나 위장관에서 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써, 연장된 기간에 걸쳐 지속적인 방출을 제공할 수 있다. 예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필 셀룰로오스와 같은 수용성 맛 차폐 물질이 사용될 수 있거나, 또는 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트와 같은 연장 방출 물질이 사용될 수있다.
경구 제형물은 또한 활성 성분이 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 담체 또는 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일 매질과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조를 위해 적합한 부형제와의 혼합물 내에 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및 아카시아와 같은 현탁제; 레시틴과 같은 자연 발생 포스파티드일 수 있는, 분산제 또는 보습제, 또는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 같은 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 헵타데카에틸렌옥시 세타놀과 같은 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 지방산 및 헥시톨에서 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸파라벤 또는 n-프로필파라벤, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미료 예컨대 수크로오스, 사카린 또는 아스파탐을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일 예컨대 땅콩 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 감미료 및 향미제를 첨가하여 구미에 맞는 제형물을 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시아니솔 또는 α-토코페롤을 첨가함으로써 보존될 수 있다.
분산제 또는 습윤제, 현탁제 또는 하나 이상의 보존제와의 혼합물 내의 활성 성분은 물을 첨가함으로써 수성 현탁액을 제조하는 데에 적합한 분산성 분말 또는 과립으로서 제조될 수 있다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상술한 바와 같다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가적인 부형제도 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존된다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유상은 올리브 오일 또는 땅콩 오일과 같은 식물성 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 및 소르비탄 모노올레에이트와 같은 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미료, 향미제, 방부제 및 항산화제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭서는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 같은 감미료와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형물은 또한 조절제, 보존제, 착색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 멸균 주사가능한 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 멸균 주사가능한 제형물은 활성 성분이 유상에 용해된 멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼일 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 먼저 대두유 및 레시틴의 혼합물에 용해되고, 이후 오일 용액은 물 및 글리세롤의 혼합물에 도입되고 가공되어 마이크로에멀젼을 형성할 수 있다. 주사가능한 용액 또는 마이크로에멀젼은 국소 볼루스 주사에 의해 환자의 혈류에 도입될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하기 위한 방식으로 용액 또는 마이크로에멀젼을 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위해, 연속적 정맥내 전달 장치를 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 기술에 따라 상술한 바와 같이 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제와 함께 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제형물은 또한 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매에서 제조된 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올에서 제조된 용액일 수 있다. 또한, 멸균 고정된 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 용이하게 사용될 수 있다. 이런 목적으로, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 블렌딩 고정된 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 직장 투여용 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 약학적 조성물은 상온에서는 고체이지만, 직장에서는 액체인 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 이로써 직장에서 녹아 약물을 방출할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 글리세린 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 다양한 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다.
약물의 투여량이 비제한적으로 다음의 요인을 포함하는 여러가지의 요인에 따라 달라짐은 본 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다: 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 전반적인 건강상태, 환자의 거동, 환자의식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합 등. 또한, 최적의 치료법, 예컨대 치료 방식, 본 발명의 화합물의 1일 용량 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유형은 전통적인 치료 요법에 따라 확인될 수 있다.
본 발명은 임상적으로 허용가능한 제형물로 제형화된, 활성 성분으로서 식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 함유할 수 있다. 본 발명의 유도체는 알레르기 반응 등과 같은 다른 부작용을 일으키지 않는 한 다른 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 유일한 활성 성분으로서 사용될 수 있으며, 다른 치료법 및 다른 약물과 조합하여 사용될 수도 있다. 복합 치료법은 개별 치료 성분을 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여함으로써 달성된다.
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 용어는 아래 서술된 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 1~20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1~12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 보다 바람직하게는 1~6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 작용기인, 포화 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이의 다양한 분지형 이성질체를 포함한다. 보다 바람직하게는, 상기 알킬기는 1~6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이고, 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 상기 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 임의의 이용가능한 연결 지점에서 치환될 수 있다. 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기(들)이다.
용어 "알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등을 지칭한다. 알케닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오 및 헤테로사이클릴티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기(들)이다.
용어 "알키닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 지칭한다. 알키닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오 및 헤테로사이클릴티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기(들)이다.
용어 "사이클로알킬"은 3~20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3~12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3~6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭한다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 스피로 고리, 융합 고리 또는 가교 고리를 갖는 사이클로알킬을 포함한다.
용어 "스피로 사이클로알킬"은 하나의 공유 탄소 원자(스피로 원자라고 불림)를 통해 연결된 개별 고리를 갖는 5~20원(membered) 폴리사이클릭기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 상기 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 6~14원 스피로 사이클로알킬이고, 보다 바람직하게는 7~10원 스피로 사이클로알킬이다. 고리들 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노-스피로 사이클로알킬, 디-스피로 사이클로알킬, 또는 폴리-스피로 사이클로알킬로 나뉠 수 있으며, 상기 스피로 사이클로 알킬은 바람직하게는 모노-스피로 사이클로알킬 또는 디-스피로 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원, 또는 5원/6원 모노-스피로 사이클로알킬이다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적예는 다음을 포함한다:
Figure pct00031
용어 "융합 사이클로알킬"은 5~20원 모두-탄소인 폴리사이클릭기를 지칭하며, 여기서 시스템 내 각각의 고리는 다른 고리와 인접한 탄소 원자쌍을 공유하며, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 융합 사이클로알킬은 바람직하게는 6~14원 융합 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 7~10원 융합 사이클로알킬이다. 구성원 고리의 수에 따라, 융합 사이클로알킬은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 융합 사이클로알킬로 나뉠 수 있으며, 융합 사이클로알킬은 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 사이클로알킬이고, 보다 바람직하게는 5원/5원, 또는 5원/6원 비사이클릭 융합 사이클로알킬이다. 융합 사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00032
용어 "가교 사이클로알킬"은 5~20원 모두-탄소인 폴리사이클릭기를 지칭하며, 여기서 시스템 내 임의의 2개의 고리는 2개의 분리된 탄소 원자를 공유하며, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 가교 사이클로알킬은 바람직하게는 6~14원 가교 사이클로알킬이고, 보다 바람직하게는 7~10원 가교 사이클로알킬이다. 구성원 고리의 수에 따라, 가교 사이클로알킬은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교 사이클로알킬로 나뉠 수 있고, 가교 사이클로알킬은 바람직하게는 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 가교 사이클로알킬이고, 보다 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 가교 사이클로알킬이다. 가교 사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00033
사이클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모 구조에 연결되는 고리는 사이클로알킬이다. 비제한적인 예는 인다닐, 테트라히드로나프틸, 벤조사이클로헵틸 등을 포함한다. 사이클로알킬은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기(들)이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3~20원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(여기서, m은 0~2의 정수)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이지만, 고리 내 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-는 제외하며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 1~4개의 원자가 헤테로원자인 3~12개의 고리 원자; 보다 바람직하게는 1~3개의 원자가 헤테로원자인 4~10개의 고리 원자; 가장 바람직하게는 1~2개 또는 1~3개의 원자가 헤테로원자인 5~7개의 고리 원자를 갖는다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 피롤리딘일, 이미다졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 피라닐 등, 바람직하게는 1,2,5-옥사디아졸릴, 피라닐 또는 모르폴리닐을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 융합 고리 또는 가교 고리를 갖는 헤테로사이클릴을 포함한다.
용어 "스피로 헤테로사이클릴"은 하나의 공유 원자(스피로 원자라고 불림)를 통해 연결된 개별 고리를 갖는 5~20원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(여기서, m은 0~2의 정수)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며, 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6~14원 스피로 헤테로사이클릴이고, 보다 바람직하게는 7~10원 스피로 헤테로사이클릴이다. 고리들 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노-스피로 헤테로사이클릴, 디-스피로 헤테로사이클릴, 또는 폴리-스피로 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있으며, 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 모노-스피로 헤테로사이클릴 또는 디-스피로 헤테로사이클릴이고, 보다 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원, 또는 5원/6원 모노-스피로 헤테로사이클릴이다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00034
용어 "융합 헤테로사이클릴"은 5~20원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴기를 지칭하며, 여기서 시스템 내 각각의 고리는 다른 고리와 인접한 원자쌍을 공유하며, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않으며, 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(여기서, m은 0~2의 정수)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 융합 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6~14원 융합 헤테로사이클릴이고, 보다 바람직하게는 7~10원 융합 헤테로사이클릴이다. 구성원 고리의 수에 따라, 융합 헤테로사이클릴은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 융합 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있고, 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 헤테로사이클릴이고, 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 비사이클릭 융합 헤테로사이클릴이다. 융합 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00035
용어 "가교 헤테로사이클릴"은 5~14원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴기를 지칭하며, 여기서 시스템의 임의의 2개의 고리는 2개의 분리된 원자를 공유하며, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합(들)을 가질 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않으며, 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(여기서, m은 0~2의 정수)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 가교 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6~14원 가교 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 7~10원 가교 헤테로사이클릴이다. 구성원 고리의 수에 따라, 가교 헤테로사이클릴은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있고, 가교 헤테로사이클릴은 바람직하게는 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 가교 헤테로사이클릴이고, 보다 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 가교 헤테로사이클릴이다. 가교 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00036
상기 헤테로사이클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 결합되는 고리는 헤테로사이클릴이다. 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00037
상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기(들)이다.
용어 "아릴"은 공액 π-전자 시스템을 갖는 6~14원 모두-탄소인 모노사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 융합 고리(즉, 시스템 내 각각의 고리가 시스템 내 다른 고리와 인접한 탄소 원자쌍을 공유함)를 지칭하고, 바람직하게는 6~10원 아릴, 예를 들어 페닐 및 나프틸이다. 아릴은 보다 바람직하게는 페닐이다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 결합되는 고리는 아릴 고리이다. 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00038
아릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기(들)이다.
용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5~14원 헤테로방향족 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴은 바람직하게는 1~3개의 헤테로원자(들)를 갖는 5~10원 헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 1~2개의 헤테로원자(들)를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며, 예를 들어 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라지닐 등, 바람직하게는 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐 또는 티아졸릴, 보다 바람직하게는 피라졸릴 또는 티아졸릴이다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 결합되는 고리는 헤테로아릴 고리이다. 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00039
헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기(들)이다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환된 사이클로알킬)기를 지칭하며, 여기서 상기 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기(들)이다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐(들)으로 치환되는 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐(들)으로 치환되는 알콕시기를 지칭하며, 여기서 알콕시는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "히드록시"는 -OH기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2기를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN기를 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 =O기를 지칭한다.
용어 "카르복시"는 -C(O)OH기를 지칭한다.
용어 "티올"은 -SH기를 지칭한다.
용어 "알콕시카르보닐"은 -C(O)O(알킬) 또는 -C(O)O(사이클로알킬)기를 지칭하고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아실"은 -C(O)R기를 포함하는 화합물을 지칭하고, 여기서 R은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만, 발생할 필요는 없음을 의미하고, 이러한 설명은 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 상황을 포함한다. 예를 들어, "알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴"은 알킬기가 존재할 수 있지만, 존재할 필요는 없음을 의미하고, 이러한 설명은 알킬에 의해 치환된 헤테로사이클릴의 상황 및 알킬에 의해 치환되지 않은 헤테로사이클릴의 상황을 포함한다.
"치환된"은 작용기 내 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 작용기 내 최대 5개, 보다 바람직하게는 1~3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기에 의해 독립적으로 치환되는 것을 지칭한다. 상기 치환기는 이들의 가능한 화학적 위치에만 존재함은 말할 나위도 없다. 본 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 노력을 들이지 않고 실험 또는 이론에 의해 치환이 가능하거나 불가능한지 결정할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 히드록시 및 불포화 결합(예컨대 올레핀계)을 갖는 탄소 원자의 조합은 불안정할 수 있다.
"약학적 조성물"은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물과 다른 화학 성분, 및 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 성분과의 혼합물을 지칭한다. 상기 약학적 조성물의 목적은 유기체에 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이며, 생물학적 활성을 나타내도록 활성 성분의 흡수에 유리하다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 포유류에서 안전하고 효과적이며 원하는 생물학적 활성을 갖는, 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다.
본 발명 화합물의 합성 방법
본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 본 발명의 식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 하기 합성 반응식을 적용한다.
식 (I)의 화합물이 식 (II)의 화합물인 경우, 식 (II)의 화합물은 다음 반응식 1에 의해 합성된다.
Figure pct00040
단계 1: 아실 클로라이드 화합물 IIa 및 알데히드 화합물 IIb를 알칼리 및 염화 아연의 존재 하에 용매에서 삽입(insertion) 반응시켜 화합물 IIc를 수득한다; 여기서 알칼리는 무기 알칼리 또는 유기 알칼리, 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 트리에틸아민 및 피리딘이고; 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르 등이다.
단계 2: 화합물 IIc 및 니트록솔린을 알칼리의 존재 하에 용매에서 친핵성 반응시켜 식 (II)의 화합물을 수득한다; 여기서 알칼리는 무기 알칼리 또는 유기 알칼리, 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 트리에틸아민 및 피리딘이고; 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르 등이다.
식 (II)의 화합물에서 R1이 수소인 경우, 식 (II')의 화합물은 또한 다음 반응식 2에 의해 합성될 수 있다.
Figure pct00041
단계 1: 설포닐 클로라이드 화합물 II'a 및 니트록솔린을 알칼리 존재 하에 용매에서 친핵성 반응시켜 화합물 II'b를 수득한다; 여기서 알칼리는 무기 알칼리 또는 유기 알칼리, 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 트리에틸아민 및 피리딘이고; 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르 등이다.
단계 2: 화합물 II'b 및 화합물 II'c를 알칼리의 존재 하에 용매에서 친핵성 반응시켜 식 (II')의 화합물을 수득한다; 여기서 알칼리는 무기 알칼리 또는 유기 알칼리, 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 트리에틸아민 및 피리딘이고; 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르 등이다.
식 (I)의 화합물이 식 (III)의 화합물 인 경우, 식 (III)의 화합물은 다음 반응식 3에 의해 합성된다.
Figure pct00042
단계 1: 아미노 화합물 IIIa 및 클로로메톡시 아실 클로라이드 화합물 IIIb를 알칼리 존재 하에 용매에서 아미드 축합 반응시켜 화합물 IIIc를 수득한다; 여기서 알칼리는 무기 알칼리 또는 유기 알칼리, 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 트리에틸아민 및 피리딘이고; 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르 등이다.
단계 2: 화합물 IIIc 및 니트록솔린을 알칼리의 존재 하에 용매에서 친핵성 반응시켜 식 (III)의 화합물을 수득한다; 여기서 알칼리는 무기 알칼리 또는 유기 알칼리, 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 트리에틸아민 및 피리딘이고; 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르 등이다.
식 (I)의 화합물이 식 (V') 또는 식 (V'')의 화합물인 경우, 식 (V') 및 식 (V'')의 화합물은 다음 반응식 4 및 반응식 5에 의해 합성된다:
Figure pct00043
단계 1: 아미노 화합물 V'a, 페녹시 포스포릴 클로라이드 화합물 V'b 및 히드록시 화합물 V'c를 알칼리 존재 하에 용매에서 축합 반응시켜 화합물 V'd를 수득한다; 여기서 알칼리는 무기 알칼리 또는 유기 알칼리, 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 트리에틸아민 및 피리딘이고; 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르 등이다.
단계 2: 화합물 V'd 및 화합물 II'b를 알칼리의 존재 하에 용매에서 친핵성 반응시켜 식 (V')의 화합물을 수득한다; 여기서 알칼리는 무기 알칼리 또는 유기 알칼리, 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 트리에틸아민 및 피리딘이고; 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르 등이다.
Figure pct00044
화합물 V''a 및 니트록솔린을 알칼리 존재 하에 용매에서 친핵성 반응시켜 식 (V'')의 화합물을 수득한다; 여기서 알칼리는 무기 알칼리 또는 유기 알칼리, 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 트리에틸아민 및 피리딘이고; 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르 등이다.
여기서, R1, R4, R5, R6, R10 및 R13은 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더 설명될 것이지만, 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
화합물의 구조는 핵자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분석법(MS)에 의해 식별된다. NMR 이동(δ)은 10-6(ppm)으로 제공된다. NMR은 브루커 AVANCE-400 기계에 의해 결정된다. 결정을 위한 용매는 중수소화-디메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화-클로로포름(CDCl3) 및 중수소화-메탄올(CD3OD)이며, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이다.
MS는 액체 크로마토그래피 질량 분석기(써모, 얼티밋3000/MSQ)에 의해 결정된다.
HPLC는 고압 액체 크로마토그래프(애질런트 1260 인피니티, 제미니 C18 250×4.6 ㎜, 5u 컬럼)에 의해 결정된다.
옌타이 황하이 HSGF254 실리카겔 플레이트가 박막 실리카겔 크로마토그래피(TLC)에 사용된다. TLC에 사용되는 실리카겔 플레이트의 치수는 0.15 ㎜ 내지 0.2 ㎜이고, 생성물 정제에 사용되는 실리카겔 플레이트의 치수는 0.9 ㎜ 내지 1.0 ㎜이다.
옌타이 황하이 200 내지 300 메쉬 실리카겔은 일반적으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피용 담체로서 사용된다.
본 발명의 공지된 출발 물질은 본 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 상하이 다리 케미칼 주식회사, 상하이 타이탄 사이언티픽 주식회사, 상하이 리치 조인트 케미컬 주식회사, TCI, 알드리치 케미칼 회사 등에서 구입할 수 있다. 실시예에서, 특정 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건에 따라, 또는 재료 또는 제품 제조업체에서 권장하는 조건에 따라 수행된다. 특정 공급원이 없는 시약은 상업적으로 이용가능한 통상의 시약이다.
달리 명시되지 않는 한, 반응은 아르곤 분위기 또는 질소 분위기 하에서 수행된다. "아르곤 대기" 또는 "질소 대기"는 반응 플라스크에 아르곤 또는 질소 풍선(약 1L)이 장착되어 있음을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 용액은 수용액을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 반응 온도는 20℃ 내지 30℃의 실온이다.
실시예 1: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 아세테이트 (1)의 합성
Figure pct00045
단계 1: 5-니트로-8-클로로메톡시퀴놀린 (1a)의 제조
중탄산 나트륨 수용액(60 ㎖, 3.5 mol/L) 및 테트라부틸 암모늄 히드로겐 설페이트(TBAHS)(1.78 g, 5.24 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(DCM)(100 ㎖) 중의 니트록솔린(10.00 g, 52.59 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 용액을 20분 동안 교반하였다. 반응 시스템에 클로로메틸 설포로클로리데이트(10.42 g, 63.15 mmol)를 적가한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하였다. 유기 상을 탄산 칼륨 용액 및 포화 염수로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 디클로로메탄)로 정제하여 5-니트로-8-클로로메톡시퀴놀린(2.5 g, 수율: 20%)을 수득하였다.
단계 2: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 아세테이트 (1)의 제조
아세트산(38 ㎎, 0.63 mmol), 탄산 칼륨(104 ㎎, 0.75 mmol) 및 요오드화 나트륨(9 ㎎, 0.06 mmol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에 첨가하고 잘 교반하였다. 반응 시스템을 60℃로 가온하고 10분 동안 교반하였다. 5-니트로-8-클로로메톡시퀴놀린(150 ㎎, 0.63 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭(quenching)하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(용출액: 5% 메탄올/95% 디클로로메탄)로 정제하여 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 아세테이트(145 ㎎, 수율: 88%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 2.16 (s, 3H).
계산된 MS: 262.2; 관찰된 MS: 263.1 [M+H]+.
실시예 2: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 프로피오네이트 (2)의 합성
Figure pct00046
단계 2의 아세트산을 프로피온산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 프로피오네이트 (2)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 2.44 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
계산된 MS: 276.2; 관찰된 MS: 277.1 [M+H]+.
실시예 3: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 이소부티레이트 (3)의 합성
Figure pct00047
단계 2의 아세트산을 이소부티르산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 이소부티레이트 (3)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 2.64 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
계산된 MS: 290.3; 관찰된 MS: 291.1 [M+H]+.
실시예 4: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 피발레이트 (4)의 합성
Figure pct00048
단계 2의 아세트산을 피발산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 피발레이트 (3)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 1.22 (s, 9H).
계산된 MS: 304.3; 관찰된 MS: 305.1 [M+H]+.
실시예 5: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-에틸부타노에이트 (5)의 합성
Figure pct00049
탄산 칼륨(9.59 g, 69.41 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖) 중의 니트록솔린(6.00 g, 35.55 mmol) 및 1-클로로메틸 2-에틸부타노에이트(10.00 g, 60.74 mmol)의 용액에 실온에서 배치(batch)로 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 1M 염산, 1M 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 5% 헥산/95% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-에틸부타노에이트(1.4 g, 수율: 14%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.17-9.14 (m, 1H), 8.97-8.95 (m, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.67-1.47 (m, 4H), 0.815 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
계산된 MS: 318.1; 관찰된 MS: 319.1 [M+H]+.
실시예 6: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6)의 합성
Figure pct00050
단계 1: 클로로메틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6a)의 제조
1-메틸피페라진(1 g, 10 mmol)을 디클로로메탄(30 ㎖)에 용해시킨 후, 빙수조에서 트리에틸아민(1.21 g, 12 mmol) 및 클로로메틸 클로로포르메이트(1.29 g, 10 mmol)를 연속적으로 서서히 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 용액을 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 클로로메틸 4-메틸피페라진-1-카복실레이트(1.7 g, 수율: 89%)를 수득하였다.
단계 2: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6)의 제조
니트록솔린(600 ㎎, 3.16 mmol) 및 클로로메틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트(915 ㎎, 4.74 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖)에 용해시켰다. 탄산 칼륨(870 ㎎, 6.31 mmol) 및 요오드화 나트륨(45 ㎎, 0.32 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 5% 메탄올/95% 디클로로메탄)로 정제하여 생성물 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트(150 ㎎, 수율: 14%)를 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.20 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.52 (dd, J =10.0, 4.8 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H).
계산된 MS: 346.13; 관찰된 MS: 347.1 [M+H]+.
실시예 7: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트 (7)의 합성
단계 1의 1-메틸피페라진을 모르폴린으로 대체한 것을 제외하고 실시예 6과 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.20-9.18 (s, 1H), 9.07-9.06 (s, 1H),8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (s, 4H).
계산된 MS: 333; 관찰된 MS: 334 [M+H]+.
실시예 8: 4-((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)-4-옥소부탄산 (8)의 합성
Figure pct00051
단계 1: tert-부틸 (((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸)숙시네이트 (8a)의 제조
8-(클로로메톡시)-5-니트로퀴놀린(400 ㎎, 1.68 mmol) 및 4-(tert-부톡시)-4-옥소부탄산(584 ㎎, 3.36 mmol)을 DMF(10 ㎖)에 용해시킨 후, 탄산 칼륨(463 ㎎, 3.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)로 반응을 켄칭하고, 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 생성물 tert-부틸 (((니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸)숙시네이트 310㎎을 수득하였다.
단계 2: 4-((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)-4-옥소부탄산 (8)의 제조
Tert-부틸 (((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸) 숙시네이트(230 ㎎, 0.718 mmol)를 10 ㎖의 염산/디옥산에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 생성물 4-((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)-4-옥소부탄산(128 ㎎, 수율: 65%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.3 (br, 1H).9.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 2.60~2.65 (m, 2 Hz, 4H), 2.50~2.55 (m, 2H).
계산된 MS: 320.26; 관찰된 MS: 321.1 [M+H]+.
실시예 9: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(피리딘-3-일)아세테이트 (9)의 합성
Figure pct00052
5-니트로-8-클로로메톡시퀴놀린 (1a)(250 ㎎, 1.05 mmol)을 DMF(10㎖)에 용해시켰다. 3-피리딘아세트산(186 ㎎, 1.05 mmol) 및 트리에틸아민(510 ㎎, 5.25 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1~0:1)로 정제하여 생성물 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸 2-(피리딘-3-일)아세테이트 (90 ㎎, 수율: 26%, 순도: 97%)를 녹색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 8.95~9.10 (d, 2H), 8.47~8.54 (d, 2H), 7.33~7.89 (m,4H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H),6.18 (s, 2H), 3.89 (s,2H), 4.72~4.75 (m, 2H).
계산된 MS: 339.31; 관찰된 MS: 340.1 [M+H]+.
실시예 10: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 8-히드록시옥타노에이트의 합성
Figure pct00053
8-히드록시옥탄산(201 ㎎, 1.25 mmol), 탄산 칼륨(209 ㎎, 1.51 mmol) 및 요오드화 나트륨(19 ㎎, 0.13 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(6 ㎖)에 실온에서 첨가하고 잘 교반하였다. 반응 시스템을 60℃로 가온하고 10분 동안 교반하였다. 5-니트로-8-클로로메톡시퀴놀린 (1a)(300 ㎎, 1.26 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄으로 용출됨)로 정제하여 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 8-히드록시옥타노에이트(200 ㎎, 순도: 44%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 2H), 1.15 (s, 6H).
계산된 MS: 362.4; 관찰된 MS: 363.3 [M+H]+.
실시예 11: 메틸 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 아디페이트 (11)의 합성
Figure pct00054
8-히드록시옥탄산을 모노메틸 아디페이트로 대체한 것을 제외하고는 실시예 10과 동일한 제조 방법에 따라 메틸 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 아디페이트 (11)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 9.99 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.53 (s, 3H), 4.32 (s, 4H), 3.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
계산된 MS: 362.3; 관찰된 MS: 363.3 [M+H]+.
실시예 12: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 7-(tert-부톡시카르보닐아미노)헵타노에이트 (12)의 합성
Figure pct00055
8-히드록시옥탄산을 7-(tert-부톡시카르보닐-아미노)-헵탄산(상하이 다리 케미칼 주식회사에서 구입함)으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 10과 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 7-(tert-부톡시카르보닐아미노)헵타노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 3.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.42 (d, J = 10.2 Hz, 11H), 1.35 - 1.25 (m, 4H).
계산된 MS: 447.5; 관찰된 MS: 448.4 [M+H]+.
실시예 13: (S)-5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로피오네이트 (13)의 합성
Figure pct00056
8-히드록시옥탄산을 tert-부톡시카르보닐-L-페닐알라닌으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 10과 동일한 제조 방법에 따라 (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐 프로피오네이트 (13)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 6H), 6.17 (dd, J = 63.5, 6.5 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
계산된 MS: 467.5; 관찰된 MS: 468.3 [M+H]+.
실시예 14: (S)-4-메틸 1-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-아세트아미도숙시네이트 (14)의 합성
Figure pct00057
단계 1: (S)-4-메틸 1-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)숙시네이트 (14a)의 제조
N-(Tert-부톡시카르보닐)-S-메틸-L-시스테인(590 ㎎, 2.5 mmol), 탄산 칼륨(580 ㎎, 4.2 mmol) 및 요오드화 칼륨(83 ㎎, 0.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 첨가하고 잘 교반하였다. 반응 시스템을 60℃로 가온하고 10분 동안 교반하였다. 5-니트로-8-클로로메톡시퀴놀린 (1a)(500 ㎎, 2.1 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(용출액: 5% 메탄올/95% 디클로로메탄)로 정제하여 (S)-4-메틸 1-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)숙시네이트(200 ㎎, 수율: 33%)를 수득하였다.
단계 2: (S)-4-메틸 1-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-아미노숙시네이트 (14b)의 제조
트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 (S)-4-메틸 1-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 (2-tert-부톡시카르보닐아미노)숙시네이트(200 ㎎, 0.46 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 농축하여 조질의 생성물 (S)-4-메틸 1-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-아미노숙시네이트(220 ㎎, 수율: 99%)를 수득하였다.
단계 3: (S)-4-메틸 1-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-아세트아미도숙시네이트 (14)의 제조
(S)-4-메틸 1-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-아미노숙시네이트(200 ㎎, 0.68 mmol) 및 아세틸 클로라이드(80 ㎎, 1.0 mmol)를 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시킨 후, 빙수조에서 트리에틸아민(140 ㎎, 2.0 mmol)을 서서히 적가하고, 반응 용액을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(100 ㎖)을 반응 용액에 첨가하고, 용액을 물로 1회 세척하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 생성물(178 ㎎, 수율: 57%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.20 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 4, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.23-6.27 (m, 2H), 4.94-4.98 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 1H), 3.85-2.90 (m, 1H), 2.03 (s, 3H).
실시예 15: (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(2-아세트아미도-4-메틸펜탄아미도)아세테이트 (15)의 합성
Figure pct00058
단계 1: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세테이트 (15a)의 제조
탄산 칼륨(0.65 g, 4.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 Boc-글라이신(700 ㎎, 4.1 mmol) 및 5-니트로-8-(클로로메톡시)퀴놀린 (1a)(500 ㎎, 2.1 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 30 ㎖의 물을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄(20 ㎖×2)으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 600 ㎎의 생성물(수율: 75.7%, 순도: 95%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이트 (15b)의 제조
(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세테이트(600 ㎎, 1.59 mmol)를 10 ㎖의 HCl/디옥산 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 600 ㎎의 생성물(순도: 97%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: ((S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄아미도)아세테이트 (15c)의 제조
(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-아미노아세테이트 히드록시클로라이드(500 ㎎, 1.6 mmol) 및 Boc-L-류신(553 ㎎, 2.4 mmol)을 10 ㎖의 DMF에 실온에서 첨가하고, 반응 용액을 0℃로 냉각시켰다. 1-히드록시-벤조-트리아졸(HOBt)(342 mmol, 2.4 mmol), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI)(480 ㎎, 2.4 mmol) 및 TEA (500 ㎎, 4.8 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=15:1)로 정제하여 80 ㎎의 생성물(순도: 97%)을 수득하였다.
단계 4: (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(2-아미노-4-메틸펜탄아미도)아세테이트 히드로클로라이드 (15d)의 제조
((S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄아미도)아세테이트(80 ㎎, 0.16 mmol)를 10 ㎖의 HCl/디옥산(4M)에 첨가하고, 반응 용액을 20분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 70 ㎎의 생성물(순도: 95%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(2-아세트아미도-4-메틸펜탄아미도)아세테이트 (15)의 제조
(S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(2-아미노-4-메틸펜탄아미도)아세테이트 히드로클로라이드(70 ㎎, 0.16 mmol)를 10 ㎖의 디클로로메탄에 첨가하고, 빙조에서 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드(39 ㎎, 0.48 mmol)를 첨가한 후, TEA(80 ㎎, 0.8 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 용액을 10℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 생성물 (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(2-아세트아미도-4-메틸펜탄아미도)아세테이트(40 ㎎, 수율: 57%, 순도: 97%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (dd, J = 4.4 Hz,1.4Hz,1H), 9.00 (dd, J = 8.8 Hz,1.6Hz,1H), 8.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.41（t,J=6Hz,1H） , 8.00(d,J=8.8Hz,1H), 7.88(dd, J = 8.8 Hz, 4.0Hz,1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.14-6.18 (m, 2H), 4.26-4.32 (m, 1H), 3.85-3.99 (m, 2H) , 1.825 (s,3H),1.52-1.58 (m, 1H),1.35-1.39(m, 2H) ,0.81 (d, J=6.8Hz,3H), 0.78 (d, J=6.4Hz,3H).
계산된 MS: 432.16; 관찰된 MS: 433.2 [M+H]+.
실시예 16: (R)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-아세트아미도-3-(메틸티오)프로피오네이트 (16)의 합성
Figure pct00059
단계 1: (R)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(메틸티오)프로피오네이트 (16a)의 제조
N-(Tert-부톡시카르보닐)-S-메틸-L-시스테인(590 ㎎, 2.5 mmol), 탄산 칼륨(580 ㎎, 4.2 mmol) 및 요오드화 칼륨(83 ㎎, 0.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 실온에서 첨가하고 잘 교반하였다. 반응 시스템을 60℃로 가온하고 10분 동안 교반하였다. 5-니트로-8-클로로메톡시퀴놀린 (1a)(500 ㎎, 2.1 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(용출액: 5% 메탄올/95% 디클로로메탄)로 정제하여 (R)-(니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(메틸티오)프로피오네이트(300 ㎎, 수율: 33%)를 수득하였다.
단계 2: (R)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-아미노-3-(메틸티오)프로피오네이트 (16b)의 제조
트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 (R)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(메틸티오)프로피오네이트(200 ㎎, 0.46 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 농축하여 (R)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-아미노-3-(메틸티오)프로피오네이트(150 ㎎, 수율: 99%)를 수득하였다.
단계 3: (R)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-아세트아미도-3-(메틸티오)프로피오네이트 (16)의 제조
(R)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-아미노-3-(메틸티오)프로피오네이트 (200 ㎎, 0.68 mmol) 및 아세틸 클로라이드(80 ㎎, 1.0 mmol)를 디클로로메탄(10㎖)에 0℃에서 용해시켰다. 트리에틸아민(140 ㎎, 2.0 mmol)을 빙수조에 서서히 적가하고, 반응 용액을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 디클로로메탄(100 ㎖)을 첨가하고, 용액을 물로 1회 세척하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: 이클립스 XDB-C18 (21.2 ㎜×250 ㎜, 7 ㎛), 이동상: 아세토니트릴-0.1% 포름산, 유량: 20.0 ㎖/분)로 정제하여 생성물 (R)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-아세트아미도-3-(메틸티오)프로피오네이트(178 ㎎, 수율: 57%)를 수득하였다.
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.37-9.41 (m, 1H), 9.17-9.19 (m, 1H), 8.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.19-6.24 (m, 2H), 4.83-4.88 (m, 1H), 2.90-3.0 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
계산된 MS: 379.39; 관찰된 MS: 380.1 [M+H]+.
실시예 17: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(N-메틸아세트아미도)아세테이트 (17)의 합성
Figure pct00060
단계 1의 N-(tert-부톡시카르보닐)-S-메틸-L-시스테인을 tert-부톡시카르보닐사르코신으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 16과 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(N-메틸아세트아미도)아세테이트를 수득하였다.
1H-NMR (400Hz, CDCl3) δ: 9.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.11(s, 3H), 2.16 (s, 3H).
계산된 MS: 333.30; 관찰된 MS: 334.1 [M+H]+.
실시예 18: (S)-2-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-프로필 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (18)의 합성
Figure pct00061
단계 1: 1-(tert-부틸) 2-(((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸) (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (18a)의 제조
5-니트로-8-(클로로메톡시)퀴놀린 (1a)(1.5 g, 6.3 mmol) 및 L-Boc-프롤린(2.02 g, 9.4 mmol)을 15 ㎖의 DMF에 실온에서 용해시킨 후, 탄산 칼륨(1.73 g, 12.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 70 ㎖의 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트(50 ㎖×2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 생성물 1-(tert-부틸) 2-(((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸) (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(2.8 g, 수율: 106%)를 수득하였다.
단계 2: ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸 L-프롤리네이트 히드로클로라이드 (18b)의 제조
1-(Tert-부틸) 2-(((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸) (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(2.8 g, 6.71 mmol)를 30 ㎖의 HCl/디옥산에 0℃에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 생성물 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸 L-프롤리네이트 히드로클로라이드(2.3 g, 수율: 97%)를 수득하였다.
단계 3: (S)-2-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-프로필 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (18)의 제조
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸 L-프롤리네이트 히드로클로라이드(150 ㎎, 0.424 mmol)를 10 ㎖의 DCM에 실온에서 첨가하고, 빙조에서 0~5℃로 냉각시켰다. 프로필 클로로포르메이트(104 ㎎, 0.85 mmol)를 첨가한 후, TEA(170 ㎎, 1.7 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 생성물 (S)-2-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-프로필 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(70 ㎎, 수율: 40%)를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05~9.06 (m, 1H), 9.01 (dd, J=8.8,1.6Hz,1H), 8.56 (dd, J = 8.8, 4.8Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8, 4.0Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8,2.2Hz, 1H), 6.14~6.15 (m,2H), 4.29-4.31 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H) ,3.47-3.59 (m, 1H) , 3.40-3.45 (m, 2H) , 1.75-1.95(m, 3H), 1.51~1.45(m,1H),0.83-0.85(m, 2H) 0.50-0.51(m, 2H).
계산된 MS: 403.39, 관찰된 MS: 426.1 [M+Na+].
실시예 19: (S)-2-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-아세틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (19)의 합성
Figure pct00062
단계 3의 프로필 클로로포르메이트를 아세틸 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 18과 동일한 제조 방법에 따라 (S)-2-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-아세틸피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：9.05 (dd, J = 4.0 Hz,1.2Hz,1H), 9.00 (dd, J = 8.8 Hz,1.2Hz,1H), 8.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.11-6.24 (m, 2H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 2H) ,2.34-2.27 (m, 1H), 2.19-1.79(m, 3H) ,1.94 (s, 3H).
계산된 MS: 359.3; 관찰된 MS: 360.2 [M+H]+.
실시예 20: (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-이소프로피오닐피롤리딘-2-카르복실레이트 (20)의 합성
Figure pct00063
단계 3의 프로필 클로로포르메이트를 이소부티릴 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 18과 동일한 제조 방법에 따라 (S)-5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-이소프로피오닐피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：9.05 (d, J = 4.0 Hz,1H), 9.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89-7.86 (dd, J = 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.24-6.11 (m, 2H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.59-3.68 (m, 2H) , 2.51-2.66(m, 1H) , 2.14~2.19（m，1H）,1.92-1.85(m, 2H) , 1.83-1.78(m, 1H) ,0.95 (d, J=6.8 Hz .3H), 0.89 (d, J=6.8 Hz .3H).
계산된 MS: 387.3; 관찰된 MS: 388.2 [M+H]+.
실시예 21: (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-피발로일피롤리딘-2-카르복실레이트 (21)의 합성
Figure pct00064
단계 3의 프로필 클로로포르메이트를 피발로일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 18과 동일한 제조 방법에 따라 (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-피발로일피롤리딘-2-카복실레이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：9.05 (m,1H), 9.00 (m, 1H), 8.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88(d, J = 5.2Hz,1H),7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.24-6.11 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.66 (m, 2H) , 2.08(m, 1H), 1.88(m, 2H) , 1.70(m, 1H) , 1.09 (s, 9H).
계산된 MS: 401.4; 관찰된 MS: 402.2 [M+H]+.
실시예 22: (R)-2-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-아세틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (22)의 합성
Figure pct00065
단계 1의 L-Boc-프롤린을 D-Boc-프롤린으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 19와 동일한 제조 방법에 따라 (R)-2-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-아세틸피롤리딘-2-카복실레이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ： 9.05 (dd, J = 4.0 Hz,1.2Hz,1H), 9.00 (dd, J = 8.8 Hz,1.2Hz,1H), 8.56(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.15 (m, 2H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 2H) ,2.18-2.14 (m, 1H), 1.91-1.78(m, 3H) ,1.94 (s, 3H).
계산된 MS: 359.3; 관찰된 MS: 360.2 [M+H]+.
실시예 23: (R)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-이소프로피오닐피롤리딘-2-카르복실레이트 (23)의 합성
Figure pct00066
단계 3의 프로필 클로로포르메이트를 이소부티릴 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 22와 동일한 제조 방법에 따라 (R)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-이소프로피오닐피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：9.05 (d, J = 2.8 Hz,1H), 9.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J=6.4 Hz,1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 2H) , 2.70-2.63(m, 1H), 2.19-2.14(m, 1H), 1.92-1.87(m, 2H) , 1.82-1.77(m, 1H) ,0.95 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3H).
계산된 MS: 387.3; 관찰된 MS: 388.2 [M+H]+.
실시예 24: (R)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-피발로일피롤리딘-2-카르복실레이트 (24)의 합성
Figure pct00067
단계 3의 프로필 클로로포르메이트를 피발로일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 22와 동일한 제조 방법에 따라 (R)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-피발로일피롤리딘-2-카복실레이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：9.06 (dd, J = 4.0 Hz,1.2Hz,1H), 9.00 (dd, J = 8.8 Hz,1.2Hz,1H), 8.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J=6.8 Hz,1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H) ,2.11-2.04 (m, 1H), 1.90-1.85(m, 2H) , 1.72-1.67(m, 1H),1.09 (s, 9H).
계산된 MS: 401.2; 관찰된 MS: 402.2 [M+H]+.
실시예 25: (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-피리딘포르밀피롤리딘-2-카르복실레이트 (25)의 합성
Figure pct00068
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸 L-프롤리네이트 히드로클로라이드 (18b)(150 ㎎, 0.43 mmol)를 무수 디클로로메탄(15 ㎖)에 실온에서 첨가하고, 빙조에서 냉각시켰다. 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI)(121.4 ㎎, 0.636 mmol), 1-히드록시-벤조-트리아졸(HOBt)(86 ㎎, 0.636 mmol) 및 2-피콜린산(78.22 ㎎, 0.636 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 반응 용액을 0 내지 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1 내지 0:1)로 정제하여 (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-피리딘포르밀피롤리딘-2-카르복실레이트(30 ㎎, 수율: 17%)를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：9.01~9.07 (m, 2H), 8.67~8.74 (m, 2H), 8.39~8.51 (m, 1H), 7.86~7.90 (m,1H), 7.30~7.60 (m,3H), 6.02~6.28(m,2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 2H) ,2.29-2.33 (m, 1H), 1.79-1.96(m,3H).
계산된 MS: 422.4; 관찰된 MS: 423.2 [M+H]+.
실시예 26: (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸-1-니코티노일피롤리딘-2-카르복실레이트 (26)의 합성
Figure pct00069
2-피콜린산을 3-피콜린산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 25와 동일한 제조 방법에 따라 (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-니코티노일피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：8.98~9.06 (m, 2H), 8.67~8.74 (m, 2H), 8.39~8.51 (m, 1H), 7.86~7.90 (m,2H), 7.54~7.59 (m,2H), 6.17~6.28 (m,2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H) ,2.29-2.33 (m, 1H), 1.79-1.96(m,3H).
계산된 MS: 422.4; 관찰된 MS: 423.1 [M+H]+.
실시예 27: (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-이소니코티노일피롤리딘-2-카르복실레이트 (27)의 합성
Figure pct00070
2-피콜린산을 4-피콜린산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 25와 동일한 제조 방법에 따라 (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-이소니코티노일피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：8.98~9.07 (m, 2H), 8.67~8.74 (m, 2H), 8.39~8.51 (m, 1H), 7.86~7.90(m,1H), 7.30~7.60 (m,3H), 6.02~6.28 (m,2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H) ,2.29-2.33 (m, 1H), 1.79-1.96(m,3H).
계산된 MS: 422.4; 관찰된 MS: 423.1 [M+H]+.
실시예 28: (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-((S)-2-아세트아미도-3-(4-히드록시페닐)프로피오닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 (28)의 합성
Figure pct00071
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸 L-프롤리네이트 히드로클로라이드(18b) (300 ㎎, 0.85 mmol)를 무수 DMF(10 ㎖)에 첨가하고, 빙조에서 냉각시켰다. 2-(7-옥시벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(484 ㎎, 1.27 mmol), 트리에틸아민(260 ㎎, 2.55 mmol) 및 N-아세틸-L-티로신(189 ㎎, 0.85 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 용액을 0~20℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1 내지 0:1)로 정제하여 (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-((S)-2-아세트아미도-3-(4-히드록시페닐)프로피오닐) 피롤리딘-2-카르복실레이트(100 ㎎, 수율: 22.5%)를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：9.19（s,1H）, 9.04~9.05（m,1H）,8.98~9.07 (m, 2H), 8.48~8.55 (m, 1H), 8.19~8.24 (m, 1H), 7.86~7.90(m,1H), 7.52~7.56(m,1H), 6.95~6.97(m,2H), 6.61~6.65(m,2H), 6.02~6.28(m,2H), 4.53-4.57 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H) , 3.65-3.70 (m, 1H), 3.41-3.47(m,1H) , 2.61-2.67(m,1H) , 2.41-2.47(m,1H), 2.11-2.18(m,1H) , 1.80-1.81(m,3H), 1.72(s,3H).
계산된 MS: 522.51; 관찰된 MS: 523.2 [M+H]+.
실시예 29: (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-((2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시부티릴)피롤리딘-2-카르복실레이트 (29)의 합성
Figure pct00072
N-아세틸-L-티로신을 N-Boc-L-트레오닌으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 28과 동일한 제조 방법에 따라 (S)-5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-((2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시부티릴)피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：8.98~9.07 (m, 2H), 8.77（br,1H）8.54~8.56 (m, 1H), 8.19~8.24 (m, 1H), 7.86~7.90 (m,1H), 7.52~7.56 (m,1H), 615~6.16 (m,2H), 4.37-4.41 (m, 1H), 4.06-4.07 (m, 1H) ,3.65-3.70 (m, 3H), 2.16-2.20 (m,1H) , 1.78-1.90 (m,3H) ,1.36 (s,9H), 0.84(d,J = 8Hz , 3H).
계산된 MS: 518.52; 관찰된 MS: 519.2 [M+H]+.
실시예 30: (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-((S)-2-아세트아미도-3-히드록시프로피오닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 (30)의 합성
Figure pct00073
N-아세틸-L-티로신을 N-아세틸-L-세린으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 28과 동일한 제조 방법에 따라 (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1-((S)-2-아세트아미도-3-히드록시프로피오닐)피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ： 8.98~9.07 (m, 2H), 8.48~8.55 (m, 1H), 8.19~8.24 (m, 1H), 7.86~7.90(m,1H),7.52~7.56(m,1H), 6.02~6.28(m,2H), 4.85-4.95 (m, 1H), 4.40-4.60 (m, 2H) ,3.65-3.70 (m, 3H), 1.80-2.01(m,7H).
계산된 MS: 446.42; 관찰된 MS: 447.1 [M+H]+.
실시예 31: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-메톡시아세테이트 (31)의 합성
Figure pct00074
단계 2의 아세트산을 메톡시아세트산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-메톡시아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.45 (s, 3H).
계산된 MS: 292.2；관찰된 MS: 293.1 [M+H]+.
실시예 32: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 사이클로부탄카르복실레이트 (32)의 합성
Figure pct00075
단계 2의 아세트산을 사이클로부탄카르복실산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 사이클로부탄카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.22 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.16 (m, 4H), 2.06 - 1.84 (m, 2H).
계산된 MS: 302.3；관찰된 MS: 303.1[M+H]+.
실시예 33: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 테트라히드로푸란-3-카르복실레이트 (33)의 합성
Figure pct00076
단계 2의 아세트산을 3-테트라히드로푸란카르복실산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 테트라히드로푸란-3-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.84 (qd, J = 14.9, 8.3 Hz, 2H), 3.18 (ddt, J = 8.9, 7.8, 5.9 Hz, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 2H).
계산된 MS: 318.3; 관찰된 MS: 319.1[M+H]+.
실시예 34: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-아세톡시벤조에이트 (34)의 합성
Figure pct00077
단계 2의 아세트산을 o-아세틸살리실산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-아세톡시벤조에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
계산된 MS: 382.3; 관찰된 MS: 383.1 [M+H]+.
실시예 35: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(2,4-디클로로페녹시)아세테이트 (35)의 합성
Figure pct00078
단계 2의 아세트산을 (상하이 다리 화학 주식회사에서 구입한) 나트륨 2,4-디클로로페녹시아세테이트로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-(2,4-디클로로페녹시)아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.79 (s, 2H).
계산된 MS: 423.2; 관찰된 MS: 423.0[M+H]+.
실시예 36: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-모르폴리노아세테이트 (36)의 합성
Figure pct00079
단계 2의 아세트산을 4-모르폴리노아세트산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-모르폴리노아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 4H).
계산된 MS: 347.3; 관찰된 MS: 348.2 [M+H]+.
실시예 37: (R)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-히드록시-2-페닐아세테이트 (37)의 합성
Figure pct00080
(S)-만델산(64 ㎎, 0.42 mmol), 트리에틸아민(51 ㎎, 0.50 mmol) 및 피리딘(33 ㎎, 0.42 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 실온에서 첨가하고 잘 교반하였다. 반응 시스템을 35℃로 가온하고 10분 동안 교반하였다. 5-니트로-8-클로로메톡시퀴놀린(1a)(100 ㎎, 0.42 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(용출액: 5% 메탄올/95% 디클로로메탄)로 정제하여 (R)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-히드록시-2-페닐아세테이트(50 ㎎, 수율: 34%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 31.0, 6.4 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 3.39 (s, 1H).
계산된 MS: 354.3; 관찰된 MS: 355.1[M+H]+.
실시예 38: (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-히드록시-2-페닐아세테이트 (38)의 합성
Figure pct00081
(S)-만델산을 (R)-만델산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 37과 동일한 제조 방법에 따라 (S)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-히드록시-2-페닐아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 31.1, 6.4 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 3.40 (s, 1H).
계산된 MS: 354.3; 관찰된 MS: 355.1[M+H]+.
실시예 39: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 부티레이트 (39)의 합성
Figure pct00082
단계 2의 아세트산을 n-부티르산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 부티레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.69 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
계산된 MS: 290.3; 관찰된 MS: 291.1[M+H]+.
실시예 40: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 헥사노에이트 (40)의 합성
Figure pct00083
단계 2의 아세트산을 n-헥산산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 헥사노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.33 - 1.22 (m, 4H), 0.91 - 0.79 (m, 3H).
계산된 MS: 318.3; 관찰된 MS: 319.2[M+H]+.
실시예 41: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 옥타노에이트 (41)의 합성
Figure pct00084
단계 2의 아세트산을 n-옥탄산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 옥타노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.32 - 1.16 (m, 8H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
계산된 MS: 346.4; 관찰된 MS: 347.2[M+H]+.
실시예 42: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 데카노에이트 (42)의 합성
Figure pct00085
단계 2의 아세트산을 n-데칸산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 데카노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63 (dt, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 12H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
계산된 MS: 374.4; 관찰된 MS: 375.2[M+H]+.
실시예 43: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 도데카노에이트 (43)의 합성
Figure pct00086
단계 2의 아세트산을 라우르산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 도데카노에이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.22 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.41 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.23-1.25 (m, 12H), 0.87-0.91 (m, 3H), 0.05-0.09 (4H).
계산된 MS: 402.49; 관찰된 MS: 403.3 [M+H]+.
실시예 44: 6-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)-테트라히드로피란-2-온 (44)의 합성
Figure pct00087
단계 1: 2-((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)사이클로펜탄-1-온 (44a)의 제조
나트륨 메톡사이드(170 ㎎, 3.15 mmol) 및 요오드화 칼륨(87 ㎎, 0.52 mmol)을 N-메틸피롤리돈(12.5 ㎖) 중의 니트록솔린(500 ㎎, 2.63 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 시스템을 60℃로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 2-클로로사이클로펜탄온(623 ㎎, 5.25 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 7시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(50% 석유 에테르/50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)-사이클로펜탄온(240 ㎎, 순도 34%)을 수득하였다.
단계 2: 6-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)-테트라히드로피란-2-온 (44)의 제조
중탄산 나트륨(56 ㎎, 0.67 mmol)을 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 2-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)-사이클로펜탄온 (44a)(140 ㎎, 0.51 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 시스템을 0℃로 냉각시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA)(순도 85%, 136 ㎎, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 자연히 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 상기 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(용출액: 5% 메탄올/95% 디클로로메탄)으로 정제하여 6-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)-테트라히드로피란-2-온(94 ㎎, 순도 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.04 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.63 (m, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.37 - 1.97 (m, 2H).
계산된 MS: 288.3; 관찰된 MS: 289.1[M+H]+.
실시예 45: ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세테이트 (45)의 합성
Figure pct00088
단계 2의 아세트산을 (상하이 다리 화학 주식회사에서 구입한) 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세트산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 제조 방법에 따라 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세테이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.20 (dd, J = 6.0 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.75-3.76 (m, 2H), 3.69-3.70 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 2H), 3.53-3.55 (m, 2H), 3.37 (s,3H).
계산된 MS: 380.35；관찰된 MS: 381.1 [M+H]+.
실시예 46: 비스(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)-메틸 아디페이트 (46)의 합성
Figure pct00089
아디프산(300 ㎎, 2.05 mmol), 탄산 칼륨(680 ㎎, 4.92 mmol) 및 요오드화 나트륨(62 ㎎, 0.41 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 실온에서 첨가하고 잘 교반하였다. 반응 시스템을 60℃로 가온하고 10분 동안 교반하였다. 5-니트로-8-클로로메톡시퀴놀린 (1a)(980 ㎎, 4.11 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(용출액: 5% 메탄올/95% 디클로로메탄)로 정제하여 비스(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)-메틸 아디페이트(78 ㎎, 수율: 7%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 2H), 9.06 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.16 (s, 4H), 2.41 (s, 4H), 1.68 (t, J = 3.2 Hz, 4H).
계산된 MS: 550.5; 관찰된 MS: 551.3[M+H]+.
실시예 47: 1-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)에틸 아세테이트 (47)의 합성
Figure pct00090
단계 1: 1-클로로에틸 아세테이트 (47a)의 제조
아세틸 클로라이드(1.00 g, 12.74 mmol)를 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 아세트알데히드(0.56 g, 12.71 mmol) 및 염화 아연(0.17 g, 1.25 mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축시켜 조질의 생성물 1-클로로에틸 아세테이트(1.39 g)를 수득하였다.
단계 2: 1-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)에틸 아세테이트 (47)의 제조
나트륨 메톡사이드(68 ㎎, 1.26 mmol) 및 요오드화 칼륨(17 ㎎, 0.10 mmol)을 N-메틸피롤리돈(5 ㎖) 중의 니트록솔린(200 ㎎, 1.05 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 시스템을 60℃로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 1-클로로에틸 아세테이트(193 ㎎, 1.57 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(용출액: 5% 메탄올/95% 디클로로메탄)로 정제하여 1-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)에틸 아세테이트(124 ㎎, 수율 43%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.87 (d, J = 5.3 Hz, 3H).
계산된 MS: 276.2; 관찰된 MS: 277.1 [M+H]+.
실시예 48: 1-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)에틸 프로피오네이트 (48)의 합성
Figure pct00091
단계 1의 아세틸 클로라이드를 프로피오닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 47과 동일한 제조 방법에 따라 1-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)에틸 프로피오네이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 2.38 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
계산된 MS: 290.3; 관찰된 MS: 291.1 [M+H]+.
실시예 49: 1-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)에틸 이소부티레이트 (49)의 합성
Figure pct00092
단계 1의 아세틸 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 47과 동일한 제조 방법에 따라 1-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)에틸 이소부티레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 3.9, 1.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 1.87 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 14.4, 7.0 Hz, 6H).
계산된 MS: 304.3; 관찰된 MS: 305.2 [M+H]+.
실시예 50: 1-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)에틸 피발레이트 (50)의 합성
Figure pct00093
단계 1의 아세틸 클로라이드를 피발로일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 47과 동일한 제조 방법에 따라 1-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)에틸 피발레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H).
계산된 MS: 318.3; 관찰된 MS: 319.2 [M+H]+.
실시예 51: 1-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)에틸 2-에틸부타노에이트 (51)의 합성
Figure pct00094
단계 1의 아세틸 클로라이드를 2-에틸부티릴 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 47과 동일한 제조 방법에 따라 1-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)에틸 2-에틸부타노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.20-9.17 (m, 1H), 9.08-9.07 (m, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.88 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.60-1.49 (m, 4H), 0.88-0.81 (m, 6H).
계산된 MS: 332; 관찰된 MS: 333[M+H]+.
실시예 52: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2,3-디히드록시프로필(메틸)카르바메이트 (52)의 합성
Figure pct00095
단계 1: 클로로메틸 2,3-디히드록시프로필(메틸)카르바메이트 (52a)의 제조
N-메틸-2,3-디히드록시프로필아민(1 g, 10 mmol)을 아세토니트릴(40 ㎖) 및 메탄올(8 ㎖)의 혼합 용매에 용해시킨 후 빙수조에서 트리에틸아민(1.15 g, 11.4 mmol) 및 클로로메틸 클로로포르메이트(1.35 g, 10.48 mmol)를 서서히 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 용액을 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 생성물 클로로메틸 2,3-디히드록시프로필(메틸)카르바메이트(1.7 g, 수율: 89%)를 수득하였다.
단계 2: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2,3-디히드록시프로필(메틸)카르바메이트 (52)의 제조
니트록솔린(600 ㎎, 3.16 mmol) 및 클로로메틸 2,3-디히드록시프로필(메틸)카르바메이트(940 ㎎, 4.7 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖)에 용해시켰다. 탄산 칼륨(871 ㎎, 6.31 mmol) 및 요오드화 나트륨(47 ㎎, 0.32 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 5% 메탄올/95% 디클로로메탄)로 정제하여 생성물 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2,3-디히드록시프로필(메틸)카르바메이트(300 ㎎, 수율: 27%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.20-9.18 (m, 1H), 9.06 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21-6.13 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.67-3.40 (m, 4H), 3.04-2.95 (m, 5H).
계산된 MS: 351.11; 관찰된 MS: 352.1 [M+H]+.
실시예 53: 메틸 2-(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포름아미도)아세테이트 (53)의 합성
Figure pct00096
단계 1: 메틸 2-(2,4-디메톡시벤질아미노)아세테이트 (53a)의 제조
2,4-디메톡시벤즈알데히드(720 ㎎, 4.34 mmol) 및 나트륨 아세테이트 보로히드라이드(1.38 g, 6.51 mmol)를 디클로로메탄(40 ㎖) 중의 트리에틸아민(658 ㎎, 6.51 mmol) 및 메틸 2-아미노-아세테이트 히드로클로라이드(1.00 g, 6.51 mmol)의 용액에 0℃에서 연속적으로 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 냉각시켰다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 1M 염산, 1M 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 5% 메탄올/95% 디클로로메탄)로 정제하여 메틸 2-(2,4-디메톡시벤질아미노)아세테이트(1.1 g, 수율 95%)를 수득하였다.
MS[M+H]+: 240.0.
단계 2: 메틸 2-(((클로로메톡시)포르밀)(2,4-디메톡시벤질)아미노)아세테이트 (53b)의 제조
클로로메틸 클로로포르메이트(595 ㎎, 4.60 mmol)를 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 메틸 2-(2,4-디메톡시벤질아미노)아세테이트(1.0 g, 4.39 mmol) 및 트리에틸아민(485 ㎎, 4.80 mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 적가하였다. 반응 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 냉각시켰다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 1M 염산, 1M 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 5% 헥산/95% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 2-(((클로로메톡시)포르밀)(2,4-디메톡시벤질)아미노)아세테이트(1.00 g, 수율 69%)를 수득하였다.
MS[M+H]+: 332.1.
단계 3: 메틸 2-((2,4-디메톡시벤질)(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포르밀)아미노)아세테이트 (53c)의 제조
메틸 2-(((클로로메톡시)포르밀)(2,4-디메톡시벤질)아미노)아세테이트(1.05 g, 2.79 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖) 중의 니트록솔린(360 ㎎, 1.9 mmol), 탄산 칼륨(385 ㎎, 2.79 mmol) 및 요오드화 나트륨(30 ㎎, 0.19 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 1M 염산, 1M 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 5% 헥산/95% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 2-((2,4-디메톡시벤질)(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포르밀)아미노)아세테이트(440 ㎎, 수율: 48%)를 수득하였다.
MS[M+H]+: 486.0.
단계 4: 메틸 2-(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포름아미도)아세테이트 (53)의 제조
트리플루오로아세트산(8 ㎖)을 디클로로메탄(8 ㎖) 중의 메틸 2-((2,4-디메톡시벤질)(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포르밀)아미노)아세테이트(440 ㎎, 0.91 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 1M 염산, 1M 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 50% 헥산/50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 2-(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포름아미도)아세테이트(200 ㎎, 수율: 67%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.18 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H).
계산된 MS: 335.08; 관찰된 MS: 336.1 [M+H]+.
실시예 54: 메틸 2-(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포름아미도)부타노에이트 (54)의 합성
Figure pct00097
단계 1의 메틸 2-아미노-아세테이트 히드로클로라이드를 메틸 2-아미노-부타노에이트로 대체한 것을 제외하고는 실시예 53과 동일한 제조 방법에 따라 메틸 2-(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포름아미도)부타노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.19 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
계산된 MS: 363; 관찰된 MS: 364.
실시예 55: 메틸 3-메틸-2-(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포름아미도)펜타노에이트 (55)의 합성
Figure pct00098
단계 1의 메틸 2-아미노-아세테이트 히드로클로라이드를 메틸 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 히드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 53과 동일한 제조 방법에 따라 메틸 3-메틸-2-(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포름아미도)펜타노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.19 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J =8.8, 1.2 Hz, 1H), 6.18-6.16 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 1H), 1.21-1.14 (m, 1H), 0.95-0.89 (m, 4H), 0.84-0.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
계산된 MS: 391.14; 관찰된 MS: 392.1 [M+H]+.
실시예 56: 메틸 3-메틸-2-(메틸(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포르밀)아미노)펜타노에이트 (56)의 합성
Figure pct00099
Figure pct00100
단계 1: 메틸 N-벤질-2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (56a)의 제조
메틸 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 히드로클로라이드(4.0 g, 21.9 mmol) 및 나트륨 아세테이트 보로히드라이드(9.2 g, 43.4 mmol)를 디클로로메탄(80 ㎖) 중의 벤즈알데히드(1.6 g, 14.7 mmol) 및 트리에틸아민(2.2 g, 21.9 mmol)의 용액에 0 ℃에서 연속적으로 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산 나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 상기 용액을 디클로로메탄(150 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조하고 감압 농축하여 조질의 생성물 메틸 N-벤질-2-아미노-3-메틸펜타노에이트(4.2g, 수율: 100%)를 수득하였다.
MS[M+H]+: 236.0.
단계 2: 메틸 N-메틸-N-벤질-2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (56b)의 제조
37% 포름알데히드(5.4 g, 179 mmol) 수용액, 나트륨 시아노보로히드라이드(2.5 g, 39.4 mmol) 및 아세트산(2 ㎖)을 아세토니트릴(100 ㎖) 중의 메틸 N-벤질-2-아미노-3-메틸펜타노에이트(4.2 g, 17.9 mmol)의 용액에 0℃에서 연속적으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산 나트륨 수용액(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 용액을 디클로로메탄(150 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 5% 메탄올/95% 디클로로메탄)로 정제하여 메틸 N-메틸-N-벤질-2-아미노-3-메틸펜타노에이트(4.2 g, 수율: 93%)를 수득하였다.
MS[M+H]+: 250.0.
단계 3: 메틸 N-메틸-N-Boc-2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (56c)의 제조
메틸 N-메틸-N-벤질-2-아미노-3-메틸펜타노에이트(4.2 g, 16.8 mmol), Pd/C(900 ㎎) 및 Boc2O(10 ㎖)를 메탄올(30 ㎖)에 첨가하였다. 반응 용액을 수소 분위기에서 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하여 고형물을 제거하고, 감압 농축하여 조질의 생성물 메틸 N-메틸-N-Boc-2-아미노-3-메틸펜타노에이트(5.2 g, 수율: 100%)를 수득하였다.
MS[M+H]+: 260.0.
단계 4: 메틸 N-메틸-2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (56d)의 제조
1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 5 M 염산의 용액을 테트라히드로푸란(50 ㎖) 중의 메틸 N-메틸-N-Boc-2-아미노-3-메틸펜타노에이트(5.2 g, 20 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 농축하여 메틸 N-메틸-2-아미노-3-메틸펜타노에이트(3.2 g, 수율: 82%)를 수득하였다.
MS[M+H]+: 160.0.
단계 5: 메틸 N-메틸-N-클로로메톡시포르밀-2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (56e)의 제조
클로로메틸 클로로포르메이트(0.48 ㎖, 5.37 mmol)를 디클로로메탄(30 ㎖) 중의 메틸 N-메틸-2-아미노-3-메틸펜타노에이트(1 g, 5.12 mmol) 및 트리에틸아민(1.8 ㎖, 12.8 mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(25 ㎖)를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 상기 용액을 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 조질의 생성물 메틸 N-메틸-N-클로로메톡시포르밀-2-아미노-3-메틸펜타노에이트(638 ㎎, 수율: 49%)를 수득하였다.
MS[M+H]+: 252.0.
단계 6: 메틸 3-메틸-2-(메틸(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포르밀)아미노)펜타노에이트 (56)의 제조
메틸 N-메틸-N-클로로메톡시포르밀-2-아미노-3-메틸펜타노에이트(638 ㎎, 2.53 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 니트록솔린(350 ㎎, 2.63 mmol), 탄산 칼륨(464 ㎎, 3.36 mmol) 및 요오드화 나트륨(27 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 실온에서 서서히 적가하였다. 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(25 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 용액을 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 5% 메탄올/95% 디클로로메탄)로 정제하여 메틸 3-메틸-2-(메틸(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포르밀)아미노)펜타노에이트(70 ㎎, 수율: 10%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.07 - 9.06 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 - 6.21 (m, 2H), 4.61 - 4.30 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 3H), 2.94 - 2.89 (m, 3H), 1.98 (br s, 1H), 1.39 - 1.34 (m, 1H), 0.95 - 0.75 (m, 7H).
계산된 MS: 405.15; 관찰된 MS: 406.1 [M+H]+.
실시예 57: 메틸 2-(메틸((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)포르밀)아미노)아세테이트 (57)의 합성
Figure pct00101
트리포스겐(296.8 ㎎, 1 mmol) 및 피리딘(790 ㎎, 10 mmol)을 0℃에서 배치로 디클로로메탄(6 ㎖)에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 아세토니트릴(2 ㎖) 중의 메틸 N-메틸-2-아미노아세테이트(124 ㎎, 1.2 mmol)의 용액을 반응 용액에 서서히 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 피리딘(2 ㎖)을 첨가하고, 니트록솔린(190 ㎎, 1 mmol)을 배치로 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 마이크로파 하에서 110℃로 가열하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 1M 염산, 1M 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 5% 헥산/95% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 2-(메틸((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)포르밀)아미노)아세테이트(100 ㎎, 수율: 31%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.10-9.04 (m, 2H), 8.47-8.43 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 4.30 (d, J = 84.8 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 3.27 (d, J = 88.0 Hz, 3H).
계산된 MS: 319.08; 관찰된 MS: 320.0 [M+H]+.
실시예 58: 메틸 (S)-2-(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포름아미도)-3-페닐프로피오네이트 (58)의 합성
Figure pct00102
단계 1의 메틸 2-아미노-아세테이트 히드로클로라이드를 메틸 L-페닐알라니네이트로 대체한 것을 제외하고는 실시예 53과 동일한 제조 방법에 따라 메틸 (S)-2-(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포름아미도)-3-페닐프로피오네이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.35 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.15 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4Hz, 1H), 7.56 (br, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.04-7.18 (m, 2H), 6.10 (s, 2H), 4.51-4.68 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.95-3.18 (m, 2H).
계산된 MS: 425.40; 관찰된 MS: 426.3 [M+H]+.
실시예 59: (2S,6R)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트 (59)의 합성
Figure pct00103
단계 1: N-클로로메톡시포르밀-(2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린 (59a)의 제조
(2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린(0.46 g, 4 mmol)을 디클로로메탄(10 ㎖)에 0℃에서 용해시켰다. 트리에틸아민(1.1 ㎖, 8 mmol) 및 클로로메틸 클로로포르메이트(0.6 g, 4.6 mmol)를 서서히 연속적으로 적가하였다. 반응 용액을 30분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 용액을 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 감압 농축하여 생성물 N-클로로메톡시포르밀-(2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린(0.5 g, 수율: 60%)을 수득하였다.
단계 2: (2S,6R)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트 (59)의 제조
니트록솔린(0.6 g, 3.1 mmol) 및 N-클로로메톡시포르밀-(2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린(0.5 g, 2.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 실온에서 용해시켰다. 탄산 칼륨(0.7 g, 5.0 mmol) 및 요오드화 칼륨(83 ㎎, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: 이클립스 XDB-C18 (21.2 ㎜×250 ㎜, 7 ㎛), 이동상: 아세토니트릴-0.1% 포름산, 유속: 20.0 ㎖/분)로 정제하여 (2S,6R)-(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트(90 ㎎, 수율: 11%)를 수득하였다.
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.23 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.20-6.24 (m, 2H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz,3H).
계산된 MS: 361.35; 관찰된 MS: 362.3 [M+H]+.
실시예 60: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1,4'-비피페리딘-1'-카르복실레이트 (60)의 합성
Figure pct00104
단계 1의 (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린을 4-피페리디닐피페리딘으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 59와 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 1,4'-비피페리딘-1'-카르복실레이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.25-9.27 (m, 1H), 9.12-9.13 (m, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 6.21-6.22 (s, 2H), 3.53-4.03 (m, 8H), 2.52-2.64 (m, 2H), 1.08-1.20 (m,9H).
계산된 MS: 414.46; 관찰된 MS: 415.3 [M+H]+.
실시예 61: 메틸 4-(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포름아미도)부타노에이트 (61)의 합성
Figure pct00105
단계 1의 메틸 2-아미노-아세테이트 히드로클로라이드를 메틸 4-아미노부타노에이트 히드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 53과 동일한 제조 방법에 따라 메틸 4-(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포름아미도)부타노에이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.23 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 9.22 (dd, J = 4.4, 3.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 4.4Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.36-2.39(m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H).
계산된 MS: 363.33; 관찰된 MS: 364.3 [M+H]+.
실시예 62: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-메틸모르폴린-4-카르복실레이트 (62)의 합성
Figure pct00106
단계 1의 (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린을 2-메틸모르폴린으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 59와 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-메틸모르폴린-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.37-9.39 (m, 1H), 9.18-9.19 (m, 1H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.15-6.22 (s, 2H ), 3.88-4.03 (m, 3H), 3.51-3.59 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 1H), 1.18-1.20 (m, 3H).
계산된 MS: 347.33; 관찰된 MS: 338.3 [M+H]+.
실시예 63: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-히드록시에틸(메틸)카르바메이트 (63)의 합성
Figure pct00107
단계 1: N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]메틸아민 (63a)의 제조
N-메틸-2-히드록시에틸아민(3.5 g, 46.6 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란(7.7 g, 51.2 mmol)을 디클로로메탄(100 ㎖)에 0℃에서 용해시키고, 트리에틸아민(13 ㎖, 93 mmol)을 서서히 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 30분 및 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 건조하고 메틸 tert-부틸 에테르(200 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 1 M 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 생성물 N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]메틸아민(6 g, 수율: 68%)을 수득하였다.
단계 2: N-(클로로메톡시카르보닐)-N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]메틸아민 (63b)의 제조
N-[2-(Tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]메틸아민(3 g, 15.8 mmol)을 디클로로 메탄(80 ㎖)에 0℃에서 용해시켰다. 트리에틸아민(4.5 ㎖, 31.6 mmol) 및 클로로메틸 클로로포르메이트(2.6 g, 20.6 mmol)를 연속적으로 서서히 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 용액을 디클로로메탄(200 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 N-(클로로메톡시포르밀)-N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]메틸아민(2 g, 수율: 29%)을 수득하였다.
단계 3: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 (2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸(메틸)카르바메이트 (63c)의 제조
니트록솔린(1.75 g, 9.2 mmol) 및 N-(클로로메톡시포르밀)-N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]메틸아민(2.0 g, 7.1 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 실온에서 용해시켰다. 탄산 칼륨(2 g, 14.2 mmol) 및 요오드화 칼륨(230 ㎎, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고 디클로로메탄(200 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 5% 메탄올/95% 디클로로메탄)로 정제하여 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 (2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸(메틸)카르바메이트(500 ㎎, 수율: 16.2%)를 수득하였다.
단계 4: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-히드록시에틸(메틸)카르바메이트 (63)의 제조
(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 (2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸(메틸)카르바메이트(0.5 g, 1.1 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)(0.35 g, 1.3 mmol)을 디클로로메탄(20 ㎖)에 실온에서 용해시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: 이클립스 XDB-C18 (21.2 ㎜×250 ㎜, 7 ㎛), 이동상: 아세토니트릴-0.1% 포름산, 유속: 20.0 ㎖/분)로 정제하여 생성물 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-히드록시에틸(메틸)카르바메이트(0.2 g, 수율: 29%)를 수득하였다.
실시예 64: 2-(메틸(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포르밀)아미노)에틸 아세테이트 (64)의 합성
Figure pct00108
(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 2-히드록시에틸(메틸)카르바메이트(320 ㎎, 1.0 mmol) 및 아세틸 클로라이드(100 ㎎, 1.2 mmol)를 디클로로메탄(10 ㎖)에 0℃에서 용해시키고, 피리딘(160 ㎎, 2.0 mmol)을 서서히 적가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: 이클립스 XDB-C18 (21.2 ㎜×250 ㎜, 7 ㎛), 이동상: 아세토니트릴-0.1% 포름산, 유속: 20.0 ㎖/분)로 정제하여 생성물 2-(메틸(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포르밀)아미노)에틸 아세테이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.13-4.25 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
계산된 MS: 363.33; 관찰된 MS: 364.1 [M+H]+.
실시예 65: (2-(메틸(((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메톡시)포르밀)아미노)피리딘-3-일)메틸 2-(N-메틸아세트아미도)아세테이트 (65)의 합성
Figure pct00109
단계 1: (2-(메틸아미노)피리딘-3-일)메틸 2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)아세테이트 (65a)의 제조
2-메틸아미노-3-피리딜메탄올(2.8 g, 20.3 mmol), tert-부톡시카르보닐 사르코신(5 g, 26.4 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI)(5.1 g, 26.4 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(250 ㎎, 2 mmol)을 디클로로메탄(100 ㎖)에 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 에틸 아세테이트(100 ㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(현상제: 5% 메탄올/95% 디클로로메탄)로 정제하여 (2-(메틸아미노)피리딘-3-일)메틸 2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)아세테이트(3 g, 수율: 49%)를 수득하였다.
단계 2: (2-(((클로로메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)피리딘-3-일)메틸 2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)아세테이트 (65b)의 제조
(2-(메틸아미노)피리딘-3-일)메틸 2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)아세테이트(3.4 g, 11 mmol)를 디클로로메탄(80 ㎖)에 0℃에서 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(2.8 g, 22 mmol) 및 클로로메틸 클로로포르메이트(2.1 g, 16.5 mmol)를 연속적으로 서서히 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 용액을 디클로로메탄(200 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 농축시켜 생성물 (2-(((클로로메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)피리딘-3-일)메틸 2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)아세테이트(4 g, 수율: 91%)를 수득하였다.
단계 3: (2-(((클로로메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)피리딘-3-일)메틸 2-(메틸아미노)아세테이트 (65c)의 제조
(2-(((클로로메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)피리딘-3-일)메틸 2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)아세테이트(1.7 g, 5.6 mmol)를 디클로로메탄(50 ㎖)에 실온에서 용해시켰다. 염산/디옥산(4.5 ㎖, 18 mmol)을 서서히 적가하고, 반응 용액을 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 생성물 (2-(((클로로메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)피리딘-3-일)메틸 2-(메틸아미노)아세테이트(1.27 g, 수율: 99%)를 수득하였다.
단계 4: (2-(((클로로메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)피리딘-3-일)메틸 2-(N-메틸아세트아미도)아세테이트 (65d)의 제조
(2-(((클로로메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)피리딘-3-일)메틸 2-(메틸아미노)아세테이트(1 g, 3.3 mmol) 및 아세틸 클로라이드(390 ㎎, 5.0 mmol)를 디클로로메탄(50 ㎖)에 0℃에서 용해시켰다. 트리에틸아민(0.7 ㎖, 6.6 mmol)을 서서히 적가하고, 반응 용액을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 생성물 (2-(((클로로메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)피리딘-3-일)메틸 2-(N-메틸아세트아미도)아세테이트(1.0 g, 수율: 91%)를 수득하였다.
단계 5: (2-(메틸(((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메톡시)포르밀)아미노)피리딘-3-일)메틸 2-(N-메틸아세트아미도)아세테이트 (65)의 제조
니트록솔린(1.5 g, 7.9 mmol) 및 (2-(((클로로메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)피리딘-3-일)메틸 2-(N-메틸아세트아미도)아세테이트(2.7 g, 7.9 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 실온에서 용해시켰다. 탄산 칼륨(2.2 g, 16.0 mmol) 및 요오드화 칼륨(270 ㎎, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고 디클로로메탄(200 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: 이클립스 XDB-C18 (21.2 ㎜×250 ㎜, 7 ㎛), 이동상: 아세토니트릴-0.1% 포름산, 유속: 20.0 ㎖/분)로 정제하여 생성물 (2-(메틸(((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메톡시)포르밀)아미노)피리딘-3-일)메틸 2-(N-메틸아세트아미도)아세테이트(500 ㎎, 수율: 13%)를 수득하였다.
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.05-9.18 (m, 2H), 8.32-8.57 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 6.06-6.30 (m, 2H), 5.00-5.11 (m, 2H), 4.01-4.06 (m, 2H), 3.34 (s,3H), 3.00 (s,3H), 2.13 (s,3H).
계산된 MS: 497.46; 관찰된 MS: 498.2 [M+H]+.
실시예 66: (2-(메틸(((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메톡시)포르밀)아미노)피리딘-3-일)메틸 2-(N-메틸피발아미도)아세테이트 (66)의 합성
Figure pct00110
단계 4의 아세틸 클로라이드를 피발로일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 65와 동일한 제조 방법에 따라 (2-(메틸(((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메톡시)포르밀)아미노)피리딘-3-일)메틸 2-(N-메틸피발아미도)아세테이트를 수득하였다.
1H-NMR (400Hz, CDCl3) δ: 9.05-9.18 (m, 2H), 8.32-8.57 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 6.06-6.30 (m, 2H), 5.04-5.12 (m, 2H), 4.01-4.06 (m, 2H), 3.340 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.31 (s,9H).
계산된 MS: 539.55; 관찰된 MS: 540.2 [M+H]+.
실시예 67: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 피페리딘-1-카르복실레이트 (67)의 합성
Figure pct00111
단계 1의 1-메틸피페라진을 피페리딘 히드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 6과 동일한 제조 방법에 따라 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.23 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.09 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.42-3.47 (m, 4H), 1.35-1.63 (m, 6H).
계산된 MS: 331.33; 관찰된 MS: 332.3 [M+H]+.
실시예 68: 3-(메틸(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)카르보닐)아미노)프로필 아세테이트 (68)의 합성
Figure pct00112
단계 1: tert-부틸 3-히드록시프로필-메틸카르바메이트 (68a)의 제조
트리에틸아민(1.36 g, 13.44 mmol)을 메탄올(10 ㎖) 중의 3-메틸아미노-1-프로판올(1.00 g, 11.22 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고 투명해질 때까지 교반하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.94 g, 13.47 mmol)를 적가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 조질의 생성물 tert-부틸 3-히드록시프로필-메틸카르바메이트(2.20 g)를 수득하였다.
단계 2: 3-(메틸아미노)프로필 아세테이트 (68b)의 제조
트리에틸아민(0.64 g, 6.32 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 tert-부틸 3-히드록시프로필-메틸카르바메이트(1.00 g, 5.28 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고 투명해질 때까지 교반하였다. 반응 시스템을 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드(0.50 g, 6.37 mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 자연히 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 고형물을 디클로로메탄으로 헹구었다. 여과액을 농축하여 조질의 고체 생성물을 수득하였다. 디옥산(3.3 ㎖, 4 M) 중의 염화수소의 용액을 조질의 생성물에 0℃에서 적가하고, 반응 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 조질의 생성물 3-(메틸아미노)프로필 아세테이트를 수득하였다.
단계 3: 3-(((클로로메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)프로필 아세테이트 (68c)의 제조
조질의 3-(메틸아미노)프로필 아세테이트를 디클로로메탄(8 ㎖)에 완전히 용해시켰다. 트리에틸아민(1.07 g, 10.57 mmol) 및 클로로메틸 클로로포르메이트(0.68 g, 5.27 mmol)를 0℃에서 상기 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 용액을 자연히 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 83% 석유 에테르/17% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(((클로로메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)프로필 아세테이트(400 ㎎, 수율: 34%)를 수득하였다.
단계 4: 3-(메틸(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)카르보닐)아미노)프로필 아세테이트 (68)의 제조
니트록솔린(340 ㎎, 1.79 mmol), 탄산 칼륨(297 ㎎, 2.15 mmol) 및 요오드화 나트륨(27 ㎎, 0.18 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(8 ㎖)에 실온에서 첨가하고 잘 교반하였다. 반응 시스템을 60℃로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 3-(((클로로메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)프로필 아세테이트(400 ㎎, 1.79 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(현상제: 5% 메탄올/95% 디클로로메탄)로 정제하여 3-(메틸(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)카르보닐)아미노)프로필 아세테이트(196 ㎎, 수율: 29%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.64 - 8.46 (m, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 28.3, 3.6 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 3H), 2.03 (dd, J = 17.5, 3.7 Hz, 3H), 1.86 (d, J = 24.3 Hz, 2H).
계산된 MS: 377.3; 관찰된 MS: 378.2 [M+H]+.
실시예 69: 4-(메틸(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)카르보닐)아미노)부틸 아세테이트 (69)의 합성
Figure pct00113
단계 1의 3-메틸아미노-1-프로판올을 4-메틸아미노-1-부탄올로 대체한 것을 제외하고는 실시예 68과 동일한 제조 방법에 따라 4-(메틸(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)카르보닐)아미노)부틸 아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 27.3, 21.6 Hz, 2H), 3.36 - 3.22 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 3H), 2.01 (d, J = 19.7 Hz, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.53 (s, 2H).
계산된 MS: 391.4; 관찰된 MS: 392.2 [M+H]+.
실시예 70 및 71: 디-tert-부틸 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 포스페이트 (70) 및 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 디히드로포스페이트 (71)의 합성
Figure pct00114
단계 1: 디-tert-부틸 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 포스페이트 (70)의 제조
탄산 칼륨(1.45 g, 10.52 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(17 ㎖) 중의 니트록솔린(1.0 g, 5.26 mmol) 및 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트(2.04 g, 7.89 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 1M 염산, 1M 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 5% 헥산/95% 에틸 아세테이트)로 정제하여 디-tert-부틸 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 포스페이트(570 ㎎, 수율: 26%)를 수득하였다.
MS[M+H]+: 413.3.
단계 2: (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 디히드로포스페이트 (71)의 제조
트리플루오로아세트산(7 ㎖)을 디클로로메탄(7 ㎖) 중의 디-tert-부틸 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 포스페이트(520 ㎎, 1.18 mmol)의 용액에 실온에서 서서히 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 농축하였다. 중탄산 나트륨 포화 용액을 pH 7까지 첨가하여 고체를 침전시키고, 혼합물을 여과하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취 액체 크로마토그래피(애질런트 1260 분취 액체 크로마토그래피; 95/5 내지 50/50의 아세토니트릴/물의 구배)로 정제하여 생성물 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 디히드로포스페이트(100.24 ㎎, 수율: 24%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.97-8.94 (m, 1H), 8.76-8.75 (m, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
계산된 MS: 300.0; 관찰된 MS: 301.0 [M+H]+.
실시예 72: (히드록시((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포스포릴옥시)메틸 이소프로필 카르보네이트 (72)의 합성
Figure pct00115
Figure pct00116
단계 1: (히드록시((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포스포릴옥시)메틸 이소프로필 카르보네이트 (72)의 제조
(5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 디히드로포스페이트 히드로클로라이드(672 ㎎, 2 mmol, 실시예 71의 합성 절차에 따라 수득됨), 클로로메틸 이소프로필 카르보네이트(1.22 g, 8 mmol) 및 트리에틸아민(1.01 g, 10 mmol)을 20 ㎖의 DMF에 첨가하고, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC(애질런트 1260 분취 액체 크로마토그래피; 95/5 내지 50/50의 아세토니트릴/물의 구배)로 정제하여 (히드록시((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시)포스포릴옥시)메틸 이소프로필 카르보네이트(121 ㎎, 수율: 14.5%)를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H),5.91~5.94 (m, 2H), 5.45~5.49 (m,2H), 4.72~4.75 (m, 2H) ,1.18(d,J=6.0Hz,6H).
계산된 MS: 416.28; 관찰된 MS: 417.1 [M+H]+.
실시예 73: (2S)-메틸 2-(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시(페녹시)포스포릴아미노)프로피오네이트 (73)의 합성
Figure pct00117
단계 1: (2S)-메틸 2-(벤질옥시(페녹시)포스포릴아미노)프로피오네이트 (73a)의 제조
벤질 알코올(2 g, 18.49 mmol) 및 페닐 포스포로디클로리데이트(4.29 g, 20.34 mmol)를 40 ㎖의 디클로로메탄에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 빙조에서 0~5℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민(7.47 g, 73.96 mmol) 및 메틸 L-알라니네이트 히드로클로라이드(2.84 g, 20.34 mmol)를 연속적으로 서서히 첨가하고, 20분 동안 교반한 다음 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(20 ㎖×2)로 세척하고, 유기 상을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:0)로 정제하여 (2S)-메틸 2-(벤질옥시(페녹시)포스포릴아미노)프로피오네이트(4.2 g, 수율: 65.6%)를 수득하였다.
단계 2: (2S)-메틸 2-(히드록시(페녹시)포스포릴아미노)프로피오네이트 (73b)의 제조
(2S)-메틸 2-(벤질옥시(페녹시)포스포릴아미노)프로피오네이트(2.5 g, 7.16 mmol)를 25 ㎖의 테트라히드로푸란에 실온에서 용해시킨 다음, 500 ㎎의 습식 Pd/C를 첨가하였다. 반응 용액을 수소 분위기 하에서 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 (2S)-메틸 2-(히드록시(페녹시)포스포릴아미노)프로피오네이트(1.5 g, 수율: 81%)를 수득하였다.
단계 3: (2S)-메틸 2-(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시(페녹시)포스포릴아미노)프로피오네이트 (73)의 제조
(2S)-메틸 2-(히드록시(페녹시)포스포릴아미노)프로피오네이트(1.5 g, 5.79 mmol) 및 5-니트로-8-(클로로메톡시)퀴놀린 (1a)(921 ㎎, 3.86 mmol)을 20 ㎖의 DMF에 실온에서 용해시켰다. 촉매량의 KI(10 ㎎) 및 탄산 칼륨(1.6 g, 11.58 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=40:0)로 정제하여 (2S)-메틸 2-(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시(페녹시)포스포릴아미노)프로피오네이트(160 ㎎, 수율: 8.9%)를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05~9.06 (m, 1H), 8.99~9.01 (m, 1H), 8.54 (dd,J = 8.4, 3.2Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8 Hz, 4.0Hz, 1H), 7.50~7.55 (m, 1H), 7.25 ~ 7.30 (m, 2H), 7.09~7.18 (m,3H), 6.29~6.35 (m,1H), 6.03~6.11 (m,2H), 5.60 (br,1H), 3.88~3.97 (m, 1H), 3.54 (d,J = 10Hz, 3H), 1.18~1.21 (m,3H)
계산된 MS: 461.37; 관찰된 MS: 462.2 [M+H]+.
실시예 74: (2S)-메틸 2-(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시(페녹시)포스포릴아미노)-3-페닐프로피오네이트 (74)의 합성
Figure pct00118
단계 1의 메틸 L-알라니네이트 히드로클로라이드를 메틸 L-페닐알라니네이트 히드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 73과 동일한 제조 방법에 따라 (2S)-메틸 2-(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시(페녹시)포스포릴아미노)-3-페닐프로피오네이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (d,J=4Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 8.8, 1.2Hz, 1H), 8.52 (dd,J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 6.4Hz, 1.6Hz, 1H), 7.50~7.55 (m, 1H), 7.10~7.29 (m,6H), 7.00~709 (m, 2H), 6.98~6.99 (m, 2H), 6.40~6.51 (m,1H), 5.85~5.95 (m,2H), 3.98~4.02 (m,1H), 3.54 (s, 3H), 2.95~3.01 (m, 1H), 2.75~2.85 (m, 1H).
계산된 MS: 537.46; 관찰된 MS: 538.3 [M+H]+.
실시예 75: (2S)-이소프로필 2-(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시(페녹시)포스포릴아미노)프로피오네이트 (75)의 합성
Figure pct00119
단계 1의 메틸 L-알라니네이트 히드로클로라이드를 이소프로필 L-알라니네이트 히드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 73과 동일한 제조 방법에 따라 (2S)-이소프로필 2-(((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메톡시(페녹시)포스포릴아미노)프로피오네이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05~9.06 (m, 1H), 8.99~9.01 (m, 1H), 8.54(dd,J=8.4,3.2Hz,1H), 7.87 (dd,J=8.8Hz,4.0Hz,1H), 7.50~7.55(m,1H), 7.25~7.30 (m,2H), 7.09~7.18(m,3H), 6.29~6.35(m,1H), 6.03~6.11(m,2H), 4.85~4.95 (m,1H), 3.88~3.97(m,1H), 1.18~1.21(m,9H).
계산된 MS: 489.42; 관찰된 MS: 490.3 [M+H]+.
실시예 76: (6-사이클로헥실-4-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일옥시)메틸 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 모노히드로겐 포스페이트 (76)의 합성
Figure pct00120
단계 1: 디벤질(6-사이클로헥실-4-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일옥시)메틸 포스페이트 (76a)의 제조
수소화 나트륨(순도: 60%, 0.42 g, 10.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖) 중의 6-사이클로헥실-4-메틸-피리딘-1-히드록시-2-온(상하이 다리 화학 주식회사에서 구입함)(2.00 g, 9.65 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 디벤질(클로로메틸) 포스페이트(4.10 g, 12.55 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 자연히 실온으로 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 반응을 염화 암모늄 수용액으로 켄칭하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 75% 석유 에테르/25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 디벤질(6-사이클로헥실-4-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일옥시)메틸 포스페이트(1.58 g, 수율: 33%)를 수득하였다.
단계 2: (6-사이클로헥실-4-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일옥시)메틸 디히드로포스페이트 (76b)의 제조
탄소 상의 팔라듐(함량: 10%, 0.20 g)을 테트라히드로푸란(16 ㎖) 중의 디벤질 (6-사이클로헥실-4-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일옥시)메틸 포스페이트(1.58 g, 3.18 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 테트로히드로푸란으로 헹구었다. 여과액을 감압 농축하여 (6-사이클로헥실-4-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일옥시)메틸 디히드로포스페이트(0.35 g, 수율: 35%)를 수득하였다.
단계 3: (6-사이클로헥실-4-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일옥시)메틸 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 모노히드로겐 포스페이트 (76)의 제조
(6-사이클로헥실-4-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일옥시)메틸 디히드로포스페이트(350 ㎎, 1.10 mmol), 탄산 칼륨(305 ㎎, 2.21 mmol) 및 요오드화 나트륨(28 ㎎, 0.19 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(7 ㎖)에 실온에서 첨가하고 잘 교반하였다. 반응 시스템을 40℃로 가온하고 10분 동안 교반하였다. 5-니트로-8-클로로메톡시퀴놀린 (1a)(448 ㎎, 1.88 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 4시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 에틸 아세테이트로 역-추출하여 불순물을 제거하였다. 수성상을 동결건조하고, 95% 물/5% 아세토니트릴의 역상 시스템을 갖는 분취 액체 크로마토그래피(애질런트 1260 분취 액체 크로마토그래피; 95/5 내지 50/50의 아세토니트릴/물의 구배)로 정제하여 (6-사이클로헥실-4-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일옥시)메틸 (5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸 모노히드로겐 포스페이트(66 ㎎, 수율: 12%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.00 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 5.73 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.47 - 1.13 (m, 6H).
계산된 MS: 519.4; 관찰된 MS: 520.2 [M+H]+.
실시예 77: 4-메틸-5-((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸)-1,3-디옥솔-2-온 (77)의 합성
Figure pct00121
요오드화 칼륨(83 ㎎, 0.5 mmol) 및 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(1.8 g, 12 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 니트록솔린(1.9 g, 10 mmol) 및 탄산 칼륨(2.7 g, 20 mmol)의 용액에 배치로 60℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 1M 염산, 1M 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: 이클립스 XDB-C18 (21.2 ㎜×250 ㎜, 7 ㎛), 이동상: 아세토니트릴-0.1% 포름산, 유량: 20.0 ㎖/분)로 정제하여 4-메틸-5-((5-니트로퀴놀린-8-일옥시)메틸)-1,3-디옥솔-2-온(0.6 g, 수율: 20%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.23 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.09 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
계산된 MS: 302.24; 관찰된 MS: 303.1 [M+H]+.
실시예 78: 5-니트로퀴놀린-8-일 디메틸카르바메이트 (78)의 합성
Figure pct00122
피리딘(790 ㎎, 10 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖) 중의 트리포스겐(296.75 ㎎, 1 mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 여기에 테트라히드로푸란(0.53 ㎖, 1.07 mmol) 중의 디메틸아민의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반하고, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 피리딘(1 ㎖) 및 니트록솔린(190 ㎎, 1 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 반응 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 용액을 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 1M 염산, 1M 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 5% 헥산/95% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-니트로퀴놀린-8-일 디메틸카르바메이트(80 ㎎, 수율: 31%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.09 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
계산된 MS: 261.07; 관찰된 MS: 262.0 [M+H]+.
실시예 79: 비스(5-니트로퀴놀린-8-일)세베이트 (79)의 합성
Figure pct00123
니트록솔린(332 ㎎, 1.76 mmol) 및 피리딘(417 ㎎, 5.28 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖) 중의 세바코일 디클로라이드(200 ㎎, 0.84 mmol)의 용액에 배치로 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하였다. 용액을 디클로로메탄(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 1M 염산, 1M 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 5% 헥산/95% 에틸 아세테이트)로 정제하여 비스(5-니트로퀴놀린-8-일) 세베이트(100 ㎎, 수율: 22%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.05 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 8.92 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.76 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 1.52-1.41 (m, 8H).
계산된 MS: 546.18; 관찰된 MS: 547.2 [M+H]+.
시험예 1: 본 발명의 화합물의 수용성의 결정
본 발명에 따른 식 (I)의 화합물은 인체에 들어간 후 활성 성분 니트록솔린을 서서히 방출할 수 있으며, 상기 니트록솔린은 혈관 내피 세포에서 메티오닌 아미노펩티다아제 MetAP2 및 침묵 정보 조절자 2(silent information regulator 2) 관련 효소를 동시에 억제하고, 종양 혈관신생을 억제하는 데에 상승적 효과를 발휘할 수 있다. 또한, 니트록솔린은 종양 세포의 증식을 억제하는 효과도 가지고 있다. 또한, 방출된 활성 성분 니트록솔린은 박테리아 내 메티오닌 아미노펩티다아제 MetAP를 억제함으로써 세균발육저지 효과를 발휘한다.
본 발명자들은 니트록솔린 및 니트록솔린 전구약물의 수용성에 대해 먼저 연구를 수행하였다.
실험 기기: 96-웰 여과 플레이트(MSHVN4510 또는 MSHVN4550, 밀리포어); 전자 디지털 디스플레이 볼텍스 혼합기(MS3 디지털, IKA); 다목적 진공 펌프(순환수 유형, SHB-III, 정저우 만리장성 과학 산업 및 무역 주식회사); 저울(XSLT05, 메틀러-톨레도); 컴포터블 혼합기(에펜도르프 AG 22331 함부르크, 에펜도르프); 액체 크로마토그래피(LC-30AD, Shimadzu); 질량 분석법(API4000, 어플라이드 바이오시스템즈, 미국); 시료 주입기(애널리틱스 AG 시스템, CTC). 니트록솔린은 위즈덤 제약회사(Wisdom Pharmaceutical Co., Ltd.)에 의한 Journal of Heterocyclic Chemistry, 1971, vol. 8, p821에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
실험 과정: 500 ㎕의 포스페이트 완충액(pH = 1.2, 4.5, 6.8 또는 7.4)을 유리 플라스크에 첨가하고, 2 ㎎의 화합물 분말을 첨가하였다. 플라스크를 캡으로 밀봉하고 혼합기(VORTEX-GENIE2)에서 실온에서 24시간 동안 흔들었다. 용액을 진공 여과하고, 여과액을 처리하여 LC/MS/MS에 의해 화합물 농도를 결정하였다.
본 발명의 화합물의 용해도 결과는 하기 표 1에 나타낸다.
본 발명의 화합물의 용해도
화합물 번호 완충액의 pH 용해도
(㎍/㎖)		 화합물 번호 완충액의 pH 용해도
(㎍/㎖)
니트록솔린 7.4 351.73 화합물 32 7.4 28.43
화합물 1 7.4 91.09 화합물 34 7.4 6.67
화합물 2 7.4 72.66 화합물 35 7.4 0.04
화합물 3 7.4 59.21 화합물 36 7.4 297.85
화합물 5 1.2 203.71 화합물 40 7.4 7.40
화합물 5 4.5 13.07 화합물 41 7.4 <0.40*
화합물 5 6.8 11.12 화합물 42 7.4 <0.26*
화합물 5 7.4 13.03 화합물 43 7.4 <0.25*
화합물 6 7.4 984.75 화합물 44 7.4 19.86
화합물 7 7.4 134.26 화합물 47 7.4 284.96
화합물 8 7.4 <0.44* 화합물 49 7.4 104.72
화합물 10 7.4 39.13 화합물 51 1.2 91.42
화합물 11 7.4 66.87 화합물 51 4.5 7.07
화합물 12 7.4 1.85 화합물 51 6.8 5.69
화합물 15 7.4 205.26 화합물 51 7.4 6.62
화합물 16 1.2 443.40 화합물 52 7.4 686.89
화합물 16 7.4 253.73 화합물 53 7.4 45.55
화합물 18 7.4 132.20 화합물 54 7.4 24.45
화합물 20 1.2 1012.57 화합물 55 7.4 15.54
화합물 20 4.5 1045.45 화합물 56 7.4 39.83
화합물 20 6.8 962.10 화합물 57 7.4 137.78
화합물 20 7.4 978.26 화합물 65 7.4 965.10
화합물 23 1.2 944.78 화합물 66 7.4 540.27
화합물 23 7.4 818.18 화합물 70 1.2 639.16
화합물 24 1.2 941.66 화합물 70 4.5 843.20
화합물 24 7.4 73.59 화합물 70 6.8 940.48
화합물 25 7.4 275.18 화합물 70 7.4 998.31
화합물 28 1.2 341.92 화합물 72 7.4 1036.09
화합물 28 7.4 25.13 화합물 77 7.4 21.24
화합물 30 1.2 940.16 화합물 78 7.4 225.55
화합물 30 7.4 <0.25 화합물 79 7.4 0.002
화합물 31 7.4 10.84
결론:
전구약물 분자의 수용성은 구조 최적화로 인해 니트록솔린보다 상당히 높은 것을 알 수 있다. 예를 들어, 화합물 18, 20, 23, 30, 52, 65, 66, 70 및 72의 수용성은 수배만큼 증가된다. 또한, 일부 화합물의 수용성은 pH 값에 따라 달라지지 않으며, 이는 약학적 제조물의 개발에 특히 중요한 특징이다.
시험예 2: 간 마이크로좀 및 혈장 내 본 발명의 화합물의 안정성의 결정
본 발명의 식 (I)의 화합물은 체내에서 니트록솔린으로 분해됨으로써, 항암 효과를 발휘할 것으로 예상된다. 간 마이크로좀의 효소 및 혈장 대사 효소는 생체내 화합물 대사를 위한 중요한 방식이다. 따라서, 시험관내 실험을 수행하여 간 마이크로좀 및 혈장 내 본 발명의 화합물의 안정성을 결정하였다.
1. 간 마이크로좀 내 안정성의 결정
실험 기기: 자동온도조절 셰이커(SHA-B, 구오후아(Guohua) 전기 기기 주식회사); 원심분리기(5810R, 에펜도르프); 질량 분석법(API4000, 어플라이드 바이오시스템즈, 미국); 액체 크로마토그래피(LC-30AD, 시마즈); 시료 주입기(CTC 애널리틱스 AG 시스템, CTC).
실험 방법: 25 ㎍/㎖의 알라메티신(알드리치), 5 mM의 염화 마그네슘 및 0.5 ㎎/㎖의 마이크로좀(XENOTECH)을 100 mM 인산염 완충액에 첨가하여 조효소-없는 반응 용액을 수득하였다. 조효소-없는 반응 용액의 일부에 1 mM 환원성 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(알드리치) 및 5 mM 우리딘 디포스페이트 글루쿠론산(알드리치)을 첨가하여 조효소-함유 반응 용액을 수득하였다. 본 발명의 화합물의 작업 용액을 2개의 반응 용액에 첨가하여 화합물의 최종 농도가 2 μM이 되었다. 잘 혼합한 후 즉시, 50 ㎕의 용액을 0분 샘플로서 취하고, 50 ㎕의 나머지 샘플은 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후 취하였다. 취해진 모든 샘플은 즉시 처리하여 단백질을 침전시키고, LC/MS/MS에 의해 화합물 농도를 결정하기 위해 원심분리하여 상청액을 수득하였다.
마이크로좀 내 본 발명의 화합물의 안정성 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
마이크로좀 내 본 발명의 화합물의 안정성
화합물 번호 인간의 간 마이크로좀에 남아있는 화합물의 백분율 (%) 개의 간 마이크로좀에 남아있는 화합물의 백분율 (%) 랫트의 간 마이크로좀에 남아있는 화합물의 백분율 (%) 마우스의 간 마이크로좀에 남아있는 화합물의 백분율 (%)
조효소와 함께 조효소 없이 조효소와 함께 조효소 없이 조효소와 함께 조효소 없이 조효소와 함께 조효소 없이
화합물 1 0.24 0.76 0.42 0.73 0.15 0.27 0.16 0.27
화합물 2 0.27 0.16 0.13 0.18 0.52 0.45 0.10 0.02
화합물 3 0.05 0.06 0.16 0.19 0.08 0.04 0.01 0.01
화합물 5 0.15 0.88 0.19 4.06 0.16 1.10 0.44 0.34
화합물 6 109.46 118.37 38.76 114.53 75.71 99.73 51.08 116.52
화합물 7 91.44 96.71 28.07 83.78 69.51 90.84 55.15 82.50
화합물 10 0.01 0.04 0.01 0.04 0.02 0.03 해당없음 해당없음
화합물 11 0.01 0.01 0.01 0.04 0.05 0.03 해당없음 해당없음
화합물 12 0.00 0.03 0.00 0.02 0.00 0.02 해당없음 해당없음
화합물 13 0.01 0.02 0.02 0.02 0.01 0.02 해당없음 해당없음
화합물 18 2.65 5.06 0.14 1.40 0.06 4.63 0.26 0.00
화합물 20 26.92 59.42 33.13 53.50 3.64 46.82 0.09 49.07
화합물 46 0.00 0.06 0.01 0.03 0.00 0.05 해당없음 해당없음
화합물 47 0.03 0.02 0.01 0.02 0.01 0.02 0.04 0.04
화합물 48 0.08 0.10 0.03 0.02 0.06 0.03 0.03 0.05
화합물 49 0.03 0.03 0.01 0.01 0.01 0.03 0.01 0.03
화합물 51 0.06 0.25 0.07 0.28 0.08 2.92 0.02 0.09
화합물 52 102.24 108.46 85.67 91.82 101.34 99.39 95.16 105.69
화합물 53 79.98 84.61 70.38 82.59 54.58 54.77 32.13 55.80
화합물 54 31.49 29.40 61.38 70.31 10.77 13.97 9.85 31.90
화합물 55 61.24 81.91 70.73 84.65 8.58 52.76 2.01 90.39
화합물 56 0.12 71.66 14.94 118.35 0.45 62.17 0.44 103.05
화합물 57 0.16 0.15 0.03 75.50 23.06 44.33 5.57 76.69
화합물 65 29.88 39.15 65.08 93.36 4.33 59.38 0.72 2.63
화합물 66 9.77 74.45 13.05 67.43 0.06 12.10 0.02 4.32
화합물 70 91.20 91.76 91.42 90.90 94.34 96.79 해당없음 해당없음
화합물 75 1.64 6.45 12.95 48.90 0.00 0.02 해당없음 해당없음
화합물 78 14.46 90.37 0.36 98.41 2.40 91.50 0.00 100.18
화합물 79 1.71 2.84 1.18 4.75 3.02 3.37 0.98 1.41
결론:
전구약물 분자의 구조 최적화에 의해 다양한 마이크로좀 안정성을 갖는 화합물을 수득할 수 있다. 마이크로좀 내에서 화합물 6, 7, 52 및 53의 높은 안정성은 이들 화합물이 체내에서 더 긴 반감기를 가질 가능성이 있음을 나타낸다. 마이크로좀 내에서 다른 화합물의 낮은 안정성은 이들 화합물이 체내에서 니트록솔린으로 빠르게 변환되고 감소된 불필요한 생물학적 독성을 가질 가능성이 있음을 나타낸다. 두 유형의 분자 모두 약물 개발에서 장점 및 특징을 갖는다.
2. 혈장 내 안정성의 결정
실험 기기: 자동온도조절 셰이커(SHA-B, 구오후아 전기 기기 주식회사); 원심분리기(5810R, 에펜도르프); 질량 분석법(API4000, 어플라이드 바이오시스템즈, 미국); 액체 크로마토그래피(LC-30AD, 시마즈); 시료 주입기(CTC 애널리틱스 AG 시스템, CTC).
시험 동물: 인간의 플라즈마(배치 번호: BRH1343165), 랫트(배치 번호: RAT336728), 마우스(배치 번호: MSE280000), 개(배치 번호: BGL99137) 및 원숭이(배치 번호: PH-원숭이-20180821)를 상하이 식신(Sixin) 생명 기술 주식회사로부터 구입하였다.
실험 과정: 본 발명의 화합물을 유기 용매에 용해시켜 1 mM 작업 용액을 수득하였다. 3 ㎕의 작업 용액을 597 ㎕의 미리-인큐베이션된 인간 또는 랫트 혈장에 첨가하고 잘 혼합하였다. 50 ㎕의 용액을 0분 샘플로서 즉시 취하였다. 나머지 샘플을 37℃에서 인큐베이션하고, 50 ㎕의 샘플을 15분, 30분, 60분 및 120분에 각각 취하였다. 취해진 모든 샘플을 즉시 처리하여 단백질을 침전시키고, LC/MS/MS에 의해 화합물 농도를 결정하기 위해 원심분리하여 상청액을 수득하였다.
혈장 내 본 발명의 화합물의 안정성 결과는 하기 표 3에 나타낸다.
혈장 내 본 발명의 화합물의 안정성 결과
화합물 번호 혈장 유형 혈장에 남아있는 화합물의 백분율 (%)
0 분 15 분 30 분 60 분 120 분
니트록솔린 인간 100.0 99.3 98.3 100.6 91.6
랫트 100.0 93.9 94.1 95.3 88.4
마우스 100.0 95.8 97.4 97.4 93.0
개 100.0 100.8 101.1 95.3 98.4
원숭이 100.0 101.2 104.0 101.8 100.4
화합물 4 인간 100.0 80.9 70.7 54.7 31.4
랫트 100.0 0.0 0.0 0.0 0.0
개 100.0 80.0 56.3 32.7 18.2
원숭이 100.0 4.8 0.3 0.0 0.0
화합물 5 인간 100.0 68.5 39.5 11.9 1.6
랫트 100.0 2.2 0.0 0.0 0.0
개 100.0 75.0 50.6 27.1 12.0
원숭이 100.0 0.0 0.0 0.0 0.0
화합물 6 인간 100.0 97.5 106.0 95.0 99.3
랫트 100.0 95.5 98.8 90.2 89.4
마우스 100.0 97.7 95.4 98.9 92.1
개 100.0 111.5 111.9 114.6 105.9
원숭이 100.0 98.3 101.1 91.6 98.9
화합물 7 인간 100.0 93.5 97.8 99.6 105.2
랫트 100.0 94.0 98.6 95.0 91.6
마우스 100.0 98.5 98.8 96.1 89.3
개 100.0 104.0 107.2 106.5 101.8
원숭이 100.0 96.5 105.9 99.0 98.7
화합물 51 인간 100.0 97.2 98.0 94.1 84.6
랫트 100.0 70.2 67.8 48.0 35.3
개 100.0 103.7 93.7 89.1 93.3
원숭이 100.0 96.4 87.0 78.1 69.0
화합물 52 인간 100.0 95.6 94.1 89.2 83.3
랫트 100.0 102.5 90.1 84.6 71.3
화합물 53 개 100.0 96.3 92.3 78.6 67.3
화합물 54 인간 100.0 108.6 103.3 93.4 71.9
랫트 100.0 0.0 0.0 0.0 0.0
개 100.0 100.3 99.2 92.4 74.7
화합물 55 인간 100.0 91.3 94.5 92.1 68.7
랫트 100.0 48.9 24.7 5.0 0.3
개 100.0 99.6 97.5 83.3 70.1
화합물 56 인간 100.0 98.9 98.2 103.6 93.2
랫트 100.0 2.8 0.1 0.0 0.0
화합물 57 인간 100.0 99.8 93.0 76.2 60.2
랫트 100.0 0.1 0.0 0.0 0.0
화합물 58 인간 100.0 95.2 83.6 60.9 21.6
랫트 100.0 0.0 0.0 0.0 0.0
개 100.0 96.3 90.4 74.4 49.8
화합물 59 인간 100.0 102.3 100.9 103.1 100.3
랫트 100.0 95.8 94.1 92.4 92.4
개 100.0 96.7 95.0 102.8 99.9
화합물 62 인간 100.0 95.4 101.8 99.7 92.7
랫트 100.0 92.4 97.3 95.8 89.0
화합물 70 인간 100.0 85.6 89.0 75.2 74.4
랫트 100.0 93.4 80.7 84.1 72.9
화합물 75 인간 100.0 98.5 94.0 87.2 65.5
랫트 100.0 0.0 0.0 0.0 0.0
개 100.0 98.3 95.6 80.8 67.8
화합물 79 인간 100.0 0.0 0.0 0.0 0.0
랫트 100.0 0.0 0.0 0.0 0.0
결론:
전구약물 분자의 구조 최적화에 의해 다양한 혈장 안정성을 갖는 화합물을 수득할 수 있다. 혈장 내에서 화합물 6, 7, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 62, 70 및 75의 높은 안정성은 이들 화합물이 체내에서 더 긴 반감기를 가질 가능성이 있음을 나타낸다. 혈장 내에서 다른 화합물의 낮은 안정성은 이들 화합물이 체내에서 니트록솔린으로 빠르게 변환되고 감소된 불필요한 생물학적 독성을 가질 가능성이 있음을 나타낸다. 두 유형의 분자 모두 약물 개발에서 장점 및 특징을 갖는다.
시험예 3: 랫트에서 본 발명의 화합물의 약동학적 분석
니트록솔린은 주로 간에서 단계 II 대사에 의해 빠른 대사율로 대사되어, 체내에서 짧은 반감기를 갖는다. 본 발명은 그 구조를 변형하여 식 (I)의 화합물 13개를 화학적 합성을 통해 수득하였다. 니트록솔린 및 식 (I)의 화합물의 단일 정맥내 또는 경구 투여 후 랫트 혈장 내 니트록솔린 농도의 변화를 연구하여 랫트 체내에서 니트록솔린 및 식 (I)의 화합물의 약동학적 거동을 평가하였다.
1. 실험 기기
텐덤형 4중극 질량 분석기(API4000, 어플라이드 바이오시스템즈, 미국); 액체 크로마토그래피(1200, 애질런트); 자동 시료 주입기(CTC 애널리틱스 HTC PAL); 어플라이드 바이오시스템즈 애널리스트 v1.6.2; 저온 냉장 원심분리기(1-15PK, 시그마); 볼텍스 쉐이커(VX- III, 베이징 타진(Targin) 기술 주식회사).
2. 약동학적 실험
수컷 SD 랫트(베이징 바이탈 리버 실험실 동물 기술 주식회사, 인증서 번호: SCXK (BJ) 2016-0006, 인증 번호: 11400700325643), 군 당 랫트 3마리, 무게 180~250g , 6~7 주령. 랫트를 투여 전에 밤새 금식시키되 물에 자유롭게 접근하게 하였고, 투여 후 4시간에 먹이를 주었다. 시험 화합물을 EP 튜브에 넣고, 여기에 1.017 ㎖의 DMSO, 2.035 ㎖의 솔루톨 및 멸균수를 주사를 위해(3개의 부피 비는 1:2:17, v:v:v였다) 첨가하였다. EP 튜브를 20분 동안 초음파 처리하여 시험 화합물을 잘 용해시켰다(화합물 농도: 0.005 mmol/㎖). 정맥내 투여를 위한 용량은 0.01 mmol/kg이었고, 경구 투여를 위한 용량은 0.1 mmol/kg이었다. 0.3 ㎖의 전혈을 투여 전(0 시간) 및 투여 후 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 24, 28, 32 및 48 시간에 (샘플링 시점은 특정 상황에 따라 조정될 수 있다) 각각 안와 정맥 혈관총(orbital venous plexus)으로부터 수집하였다. EDTA-K2 항응고제(알드리치)를 함유하는 원심분리 튜브에 혈액 샘플을 배치하고, 원심분리 튜브를 얼음에 방치하였다. 혈액 샘플을 5분 동안 5000 rpm으로 0.5시간 내에서 원심분리하여 모든 깨끗한 혈장을 수득하였다. 혈장을 다른 깨끗한 원심분리 튜브에 배치하고, 여기에 안정화 용액을 100:3 (혈장/안정화 용액, v/v)의 비율로 첨가하고, 나중에 사용하기 위해 -20℃에서 냉장 보관하였다.
안정화 용액의 제형물: 비타민 C(알드리치) 200 ㎎을 8㎖의 생리식염수에 용해시킨 후 2 ㎖의 포름산을 첨가하고 잘 혼합하여 안정화 용액을 수득하였다.
3. 샘플 농도의 결정
표준 곡선: 표준 곡선을 위한 작업 용액을 제형화하였다. 5 ㎕의 작업 용액을 50 ㎕의 블랭크 랫트 혈장에 첨가하였다. (아세토니트릴 중 디펜히드라민(알드리치)의 2 ng/㎖ 용액을 함유하는) 내부 표준 작업 용액 150 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 와류에 의해 흔들었다. 혼합물을 4℃에서, 12000 rpm으로 10분 동안 원심분리하였다. 100 ㎕의 상청액을 주입 튜브에 배치하고, 결정을 위해 10 ㎕의 상청액을 액체 크로마토그래피-질량 분석법 시스템에 주입하였다.
시험 샘플: 5 ㎕의 작업 용액의 희석 용액을 50 ㎕의 시험 혈장에 첨가하였다. (아세토니트릴 중 디펜히드라민의 2 ng/㎖ 용액을 함유하는) 내부 표준 작업 용액 150 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 와류에 의해 흔들었다. 혼합물을 4℃에서, 12000 rpm으로 10분 동안 원심분리하였다. 100 ㎕의 상청액을 주입 튜브에 배치하고, 결정을 위해 10 ㎕의 상청액을 액체 크로마토그래피-질량 분석법 시스템에 주입하였다. 약동학적 파라미터는 윈논린(WinNonlin) V6.2 비구획 모델에 의해 계산하였다.
그 결과를 하기 표 4 내지 표 45에 나타낸다.
니트록솔린의 정맥내 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-01 랫트-02 랫트-03 평균 값 표준 편차
0.00 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.08 2935 3098 6177 4070 1827
0.25 588 853 897 779 167
0.50 71.1 297 196 188 113
1.0 16.0 35.5 18.4 23.3 10.6
2.0 26.4 23.5 10.9 20.3 8.25
4.0 7.77 <5.0 8.34 8.06 해당없음
6.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
8.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
10 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 0.614
니트록솔린의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-04 랫트-05 랫트-06 평균 값 표준 편차
0.00 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.08 13864 9616 9797 11092 2402
0.25 9102 3736 5661 6167 2718
0.50 2214 1248 2410 1957 622
1.0 1146 639 766 850 263
2.0 278 334 406 339 63.8
4.0 161 168 54.4 128 63.5
6.0 12.2 54.2 16.9 27.7 23.0
8.0 8.37 36.7 5.77 16.9 17.1
10 8.82 14.6 <5.0 11.7 해당없음
24 <5.0 14.6 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 1.39
화합물 1의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-07 랫트-08 랫트-09 랫트-10 랫트-11 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 3684.8 6577.0 1006.5 7446.2 7525.6 5248.0 2838.1
0.25 2659.6 7646.7 2399.6 2829.4 4000.6 3907.2 2178.5
0.5 502.1 2589.2 2111.5 967.5 2100.7 1654.2 877.7
1 376.9 332.3 425.8 391.7 837.3 472.8 206.5
2 311.9 186.8 184.7 66.8 273.1 204.7 94.8
4 291.1 130.9 170.4 117.0 166.5 175.2 68.7
6 91.5 138.7 61.7 47.7 79.7 83.9 34.9
8 34.7 11.7 44.3 35.1 46.9 34.5 13.9
10 32.3 <5.0 21.0 20.0 27.0 25.1 5.7
24 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 2.08
화합물 1의 정맥내 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-12 랫트-13 랫트-14 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.0833 3299.5 3672.1 4203.7 3725.1 454.4
0.25 558.5 626.9 915.1 700.2 189.2
0.5 54.6 77.1 191.1 107.6 73.2
1 10.9 15.2 27.9 18.0 8.9
2 10.0 11.8 7.3 9.7 2.3
4 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
6 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
8 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
10 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 0.325
화합물 3의 정맥내 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-15 랫트-16 랫트-17 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 4729.3 7326.0 8085.4 6713.6 1759.9
0.25 6987.4 13129.6 14278.7 11465.2 3920.3
0.5 2727.4 3567.5 8094.8 4796.6 2887.1
1 1000.4 882.8 2422.1 1435.1 856.8
2 1140.9 513.8 2094.0 1249.5 795.7
4 421.6 123.6 285.7 276.9 149.2
6 50.5 34.7 79.1 54.8 22.5
8 46.7 5.2 37.4 29.8 21.8
10 47.0 <5.0 <5.0 47.0 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 1.44
화합물 4의 정맥내 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-18 랫트-19 랫트-20 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.25 1657.1 4011.0 4242.7 3303.6 1430.6
0.5 1002.6 1661.7 2300.4 1654.9 648.9
1 397.8 503.9 567.7 489.8 85.8
2 329.9 444.6 426.8 400.4 61.7
4 285.1 329.9 415.5 343.5 66.3
6 207.2 284.3 164.4 218.6 60.7
8 90.3 286.0 38.9 138.4 130.4
24 <5.0 <5.0 20.3 20.3 해당없음
반감기 (h) 3.92
화합물 5의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-21 랫트-22 랫트-23 평균 값 표준 편차
0.00 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.25 9159 6274 7346 7593 1458
0.50 3130 3784 7488 4800 2350
1.0 1337 5670 2865 3291 2198
2.0 722 1989 2004 1572 736
4.0 411 653 1160 741 382
6.0 26.4 375 376 259 201
8.0 16.8 56.7 158 77.1 72.7
24 5.00 5.92 <5.0 5.46 해당없음
반감기 (h) 2.79
화합물 6의 정맥내 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-24 랫트-25 랫트-26 평균 값 표준 편차
0.00 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.08 253.0 99.6 134.0 162.0 80.7
0.25 115.0 69.1 65.2 82.9 27.4
0.50 80.1 39.6 24.7 48.2 28.7
1.0 38.3 17.9 15.5 23.9 12.6
2.0 21.0 8.5 11.0 13.5 6.6
4.0 11.6 <5.0 5.3 8.4 해당없음
6.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
8.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
10 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
28 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
36 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
48 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 1.02
화합물 6의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-27 랫트-28 랫트-29 평균 값 표준 편차
0.00 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.08 101.0 84.2 98.5 94.5 9.0
0.25 193.0 106.0 169.0 156.0 45.1
0.50 191.0 77.0 129.0 132.0 57.3
1.0 120.0 69.2 146.0 112.0 39.0
2.0 63.2 52.3 99.4 71.6 24.7
4.0 54.2 43.6 29.7 42.5 12.3
6.0 27.3 32.6 14.3 24.7 9.4
8.0 17.0 26.6 19.1 20.9 5.0
10 15.2 23.8 20.7 19.9 4.4
24 37.2 24.2 24.4 28.6 7.5
28 27.5 17.3 13.8 19.5 7.1
36 16.3 11.9 10.1 12.8 3.2
48 5.6 5.5 7.2 6.1 1.0
반감기 (h) 19.1
화합물 7의 정맥내 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-30 랫트-31 랫트-32 평균 값 표준 편차
0.00 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.08 215.0 217.0 270.0 234.0 31.0
0.25 128.0 140.0 134.0 134.0 6.1
0.50 49.4 60.8 69.5 59.9 10.1
1.0 41.9 35.4 32.4 36.6 4.9
2.0 12.5 13.5 18.5 14.8 3.2
4.0 7.0 8.4 6.2 7.2 1.1
6.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
8.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
10 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
28 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
36 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
48 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 0.98
화합물 7의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-33 랫트-34 랫트-35 평균 값 표준 편차
0.00 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.08 36.8 50.1 44.5 43.8 6.7
0.25 86.8 148.0 63.3 99.3 43.6
0.50 124.0 158.0 100.0 127.0 29.3
1.0 144.0 171.0 100.0 139.0 35.6
2.0 102.0 80.1 84.7 89.1 11.7
4.0 59.1 56.5 52.6 56.1 3.3
6.0 41.2 33.7 31.6 35.5 5.1
8.0 45.5 18.5 25.1 29.7 14.1
10 23.3 13.6 16.1 17.7 5.1
24 6.8 6.8 6.1 6.6 0.4
28 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
36 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
48 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 6.25
화합물 20의 정맥내 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-36 랫트-37 랫트-38 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 7900 5400 4350 5880 1820
0.25 2880 1570 984 1810 971
0.5 767 288 260 438 285
1 130 29.0 31.8 63.6 57.5
2 59.1 15.7 12.9 29.2 25.9
4 6.49 <5.0 <5.0 6.49 해당없음
6 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음
8 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음
10 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음
12 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음
반감기 (h) 0.420
화합물 20의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-39 랫트-40 랫트-41 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 1210 545 846 867 333
0.25 9380 1300 4470 5050 4071
0.5 8240 1330 1640 3740 3903
1 2540 798 490 1280 1105
2 1670 1020 329 1010 671
4 958 274 174 469 427
6 349 4.53 30.6 128 192
8 518 <5.0 20.6 269 해당없음
10 319 <5.0 26.6 173 해당없음
12 93.2 <5.0 17.6 55.4 해당없음
반감기 (h) 1.68
화합물 21의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-42 랫트-43 랫트-44 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 2535.6 12956.0 5926.3 7139.3 5315.0
0.25 3899.2 16391.4 4591.9 8294.2 7021.0
0.5 5384.1 2563.8 1877.3 3275.1 1858.4
1 1692.2 705.9 669.1 1022.4 580.4
2 802.8 212.4 195.3 403.5 345.9
4 126.8 161.7 134.9 141.1 18.3
6 68.7 20.4 98.5 62.6 39.4
8 27.6 6.0 54.3 29.3 24.2
10 10.2 13.6 33.1 19.0 12.4
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 1.61
화합물 23의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-45 랫트-46 랫트-47 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 7110.5 1158.7 6724.4 4997.9 3330.4
0.25 5783.9 4415.4 5456.1 5218.5 714.6
0.5 955.4 813.9 1271.5 1013.6 234.3
1 385.4 297.0 238.9 307.1 73.8
2 187.4 216.5 195.4 199.8 15.0
4 98.3 106.6 91.7 98.9 7.5
6 21.3 61.7 38.0 40.3 20.3
8 19.2 68.2 21.2 36.2 27.7
10 23.6 59.3 <5.0 41.5 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 2.71
화합물 24의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-48 랫트-49 랫트-50 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 4082.9 4560.0 3657.7 4100.2 451.4
0.25 2447.2 10339.5 4758.0 5848.2 4057.5
0.5 980.3 4086.3 1836.4 2301.0 1604.3
1 241.9 1400.9 319.6 654.1 647.9
2 171.3 492.2 84.4 249.3 214.8
4 159.7 590.5 140.3 296.9 254.5
6 50.2 447.3 24.4 174.0 237.0
8 73.8 567.4 9.3 216.8 305.3
10 33.8 246.6 14.1 98.2 128.9
24 6.6 15.9 <5.0 11.3 해당없음
반감기 (h) 3.34
화합물 34의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-51 랫트-52 랫트-53 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 4300.7 4027.6 1913.1 3413.8 1306.8
0.25 4195.6 4233.0 3797.0 4075.2 241.6
0.5 710.5 2129.3 1839.6 1559.8 749.6
1 402.6 835.6 205.4 481.2 322.4
2 281.8 481.0 114.6 292.5 183.4
4 98.8 323.0 79.5 167.1 135.3
6 64.3 93.2 97.3 84.9 18.0
8 5.9 232.875* 151.160 * 130.0 114.9
10 <5.0 66.8 40.8 53.8 18.4
24 <5.0 54.3 <5.0 54.3 해당없음
반감기 (h) 3.01
화합물 34의 정맥내 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-54 랫트-55 랫트-56 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 2718.3 2869.1 3605.5 3064.3 474.7
0.25 738.4 970.6 1771.1 1160.0 541.8
0.5 177.6 255.8 460.8 298.1 146.3
1 29.5 36.2 91.5 52.4 34.0
2 17.1 11.9 67.0 32.0 30.4
4 <5.0 6.0 19.7 12.8 해당없음
6 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
8 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
10 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 0.53
화합물 47의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-57 랫트-58 랫트-59 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 3788.5 5768.9 9059.3 6205.6 2662.4
0.25 5610.3 4642.5 9537.7 6596.8 2592.4
0.5 2407.9 746.1 1991.3 1715.1 864.7
1 747.4 240.7 572.9 520.3 257.4
2 129.3 52.0 431.1 204.2 200.3
4 91.4 40.3 209.9 113.9 87.0
6 9.3 12.6 35.0 18.9 14.0
8 <5.0 <5.0 17.3 해당없음 해당없음
10 <5.0 <5.0 11.7 해당없음 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 1.30
화합물 49의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-60 랫트-61 랫트-62 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 6203.1 3006.0 4223.5 4477.5 1613.6
0.25 16626.2 5608.9 4629.6 8954.9 6661.6
0.5 7277.6 1088.7 1643.3 3336.5 3424.3
1 922.6 140.5 185.6 416.2 439.1
2 737.7 125.0 41.8 301.5 380.0
4 495.4 43.2 35.3 191.3 263.4
6 51.4 6.0 7.0 21.5 26.0
8 17.0 5.6 7.5 10.0 6.1
10 <5.0 <5.0 5.4 5.4 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 1.59
화합물 51의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-63 랫트-64 랫트-65 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 4278.0 2124.1 7791.7 4731.3 2860.8
0.25 7271.9 2305.3 7541.7 5706.3 2948.5
0.5 5618.9 2736.9 4892.2 4416.0 1498.8
1 3457.1 887.0 1027.2 1790.4 1445.0
2 831.0 165.9 224.0 407.0 368.4
4 1092.5 576.9 178.4 615.9 458.3
6 278.9 235.1 37.6 183.9 128.6
8 330.4 99.5 19.0 149.6 161.7
10 218.1 43.8 23.7 95.2 106.9
24 127.2 32.9 <5.0 80.1 해당없음
반감기 (h) 5.59
화합물 52의 정맥내 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-66 랫트-67 랫트-68 평균 값 표준 편차
0.00 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.08 4278.0 2124.1 7791.7 4731.3 2860.8
0.25 7271.9 2305.3 7541.7 5706.3 2948.5
0.50 5618.9 2736.9 4892.2 4416.0 1498.8
1.0 3457.1 887.0 1027.2 1790.4 1445.0
2.0 831.0 165.9 224.0 407.0 368.4
4.0 1092.5 576.9 178.4 615.9 458.3
6.0 278.9 235.1 37.6 183.9 128.6
8.0 330.4 99.5 19.0 149.6 161.7
10 218.1 43.8 23.7 95.2 106.9
24 127.2 32.9 <5.0 80.1 해당없음
반감기 (h) 1.45
화합물 52의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-69 랫트-70 랫트-71 평균 값 표준 편차
0.00 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.08 14.7 9.1 13.3 12.4 2.9
0.25 144.0 68.5 103.0 105.0 38.0
0.50 78.2 81.4 144.0 101.0 37.0
1.0 89.2 111.0 126.0 109.0 18.7
2.0 73.4 50.8 104.0 76.1 26.7
4.0 54.8 65.9 128.0 82.9 39.4
6.0 16.2 21.2 44.7 27.3 15.3
8.0 <5.0 11.0 18.6 14.8 해당없음
10 <5.0 <5.0 8.1 8.1 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 2.17
화합물 53의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-72 랫트-73 랫트-74 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 94.5 93.9 94.2 94.2 0.3
0.25 213.6 542.3 378.0 378.0 164.3
0.5 153.2 261.0 207.1 207.1 53.9
1 63.0 141.6 102.3 102.3 39.3
2 43.1 43.2 43.1 43.1 0.0
4 19.6 18.6 19.1 19.1 0.5
6 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
8 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
10 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 1.13
화합물 54의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-75 랫트-76 랫트-77 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 94.49 93.87 94.18 94.18 0.31
0.25 213.64 542.28 377.96 377.96 164.32
0.5 153.20 261.02 207.11 207.11 53.91
1 62.99 141.59 102.29 102.29 39.30
2 43.08 43.18 43.13 43.13 0.05
4 19.63 18.63 19.13 19.13 0.50
6 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
8 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
10 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 1.63
화합물 55의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-78 랫트-79 랫트-80 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 375.9 466.6 413.9 418.8 45.6
0.25 717.7 666.0 671.2 684.9 28.5
0.5 834.8 788.5 634.7 752.7 104.8
1 185.3 212.3 186.2 194.6 15.3
2 79.1 95.0 100.1 91.4 11.0
4 68.2 57.2 85.9 70.4 14.5
6 33.9 14.2 36.6 28.2 12.2
8 31.3 <5.0 26.5 28.9 3.4
10 15.6 <5.0 <5.0 15.6 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 2.28
화합물 56의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-81 랫트-82 랫트-83 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 526.0 300.4 413.0 413.1 112.8
0.25 687.8 483.0 794.8 655.2 158.4
0.5 363.6 348.3 537.7 416.5 105.2
1 197.7 286.7 265.5 249.9 46.5
2 57.3 38.1 168.7 88.0 70.5
4 40.6 24.6 79.9 48.4 28.5
6 <5.0 <5.0 25.5 25.5 해당없음
8 <5.0 <5.0 14.8 14.8 해당없음
10 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 1.22
화합물 59의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-84 랫트-85 랫트-86 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 70.6 28.6 21.5 40.3 26.6
0.25 188.6 41.6 70.4 100.2 77.9
0.5 171.5 42.7 89.1 101.1 65.3
1 165.9 57.2 74.3 99.1 58.4
2 96.8 58.0 66.6 73.8 20.4
4 67.8 32.4 29.8 43.3 21.2
6 61.0 30.4 15.0 35.5 23.4
8 35.4 10.8 <5.0 23.1 해당없음
10 36.8 <5.0 <5.0 36.8 해당없음
24 11.7 <5.0 <5.0 11.7 해당없음
반감기 (h) 4.05
화합물 60의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-87 랫트-88 랫트-89 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 302.6 428.1 300.2 343.6 73.2
0.25 507.9 267.9 411.8 395.9 120.8
0.5 284.9 319.3 405.2 336.5 62.0
1 300.2 257.8 308.8 289.0 27.3
2 144.2 196.6 283.6 208.2 70.4
4 111.0 64.3 165.4 113.5 50.6
6 74.5 39.3 176.1 96.7 71.1
8 23.4 9.4 60.6 31.1 26.5
10 11.9 <5.0 31.9 21.9 해당없음
24 24.357 * <5.0 <5.0 24.3570* 해당없음
반감기 (h) 2.03
화합물 61의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-90 랫트-91 랫트-92 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 137.4 615.4 251.5 334.7 249.7
0.25 1174.5 646.5 851.8 890.9 266.1
0.5 969.5 745.8 107.8 607.7 447.2
1 139.0 90.2 191.0 140.0 50.4
2 184.1 85.7 117.2 129.0 50.3
4 84.5 15.4 63.8 54.6 35.5
6 6.7 12.5 <5.0 9.6 해당없음
8 <5.0 6.6 <5.0 6.6 해당없음
10 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 1.55
화합물 62의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-93 랫트-94 랫트-95 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 19.5 22.4 85.6 42.5 37.3
0.25 53.6 98.6 130.6 94.3 38.7
0.5 81.2 145.3 155.3 127.3 40.2
1 69.5 147.6 169.2 128.8 52.4
2 121.6 40.9 84.6 82.4 40.4
4 21.9 65.3 32.5 39.9 22.6
6 18.5 42.5 14.9 25.3 15.1
8 28.9 9.8 <5.0 19.4 해당없음
10 17.5 <5.0 <5.0 17.5 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 2.80
화합물 67의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-96 랫트-97 랫트-98 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 21.3 6.2 19.8 15.8 8.3
0.25 50.3 28.6 98.5 59.1 35.8
0.5 54.7 48.4 123.0 75.4 41.4
1 23.2 47.5 39.4 36.7 12.3
2 18.1 20.1 29.5 22.6 6.1
4 20.1 14.4 14.2 16.2 3.4
6 17.6 14.2 17.8 16.5 2.0
8 33.1 16.0 8.6 19.2 12.5
10 21.3 11.8 10.5 14.5 5.9
24 7.4 12.3 7.2 9.0 2.9
반감기 (h) 15.28
화합물 70의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-99 랫트-100 랫트-101 평균 값 표준 편차
0.00 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.25 6416 8063 2228 5569 3009
0.50 1931 4141 1735 2602 1336
1.0 281 580 463 441 151
2.0 353 200 437 330 120
4.0 206 181 259 215 39.6
6.0 74.8 95.9 155 108 41.4
8.0 117 39.4 124.704 93.7 47.1
24 30.5 7.82 <5.0 19.2 해당없음
반감기 (h) 4.51
화합물 71의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-102 랫트-103 랫트-104 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.25 4000.6 2954.2 3790.8 3581.9 553.6
0.5 2501.6 3636.6 5144.7 3761.0 1325.9
1 680.3 465.1 1041.9 729.1 291.5
2 415.9 809.2 321.7 515.6 258.6
4 207.3 239.8 516.1 321.1 169.7
6 149.6 123.1 197.3 156.7 37.6
8 30.3 21.3 68.6 40.1 25.1
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 1.68
화합물 72의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-105 랫트-106 랫트-107 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 610.0 491.0 468.0 523.0 76.2
0.25 2520.0 2810.0 2550.0 2630.0 159.0
0.5 3140.0 858.0 1110.0 1700.0 1251.0
1 491.0 59.1 213.0 254.0 219.0
2 318.0 168.0 108.0 198.0 108.0
4 69.3 235.0 65.7 123.0 96.7
6 47.5 23.1 29.3 33.3 12.7
8 21.4 34.3 15.6 23.8 9.6
10 <5.0 17.7 <5.0 17.7 해당없음
12 <5.0 10.7 15.8 13.3 해당없음
반감기 (h) 2.26
화합물 78의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-108 랫트-109 랫트-110 평균 값 표준 편차
0.00 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.08 2117.0 2257.0 3268.0 2547.0 628.0
0.25 4837.0 3834.0 5693.0 4788.0 930.0
0.50 3887.0 5155.0 6359.0 5134.0 1236.0
1.0 2010.0 2139.0 3489.0 2546.0 820.0
2.0 231.0 319.0 360.0 303.0 66.0
4.0 217.0 110.0 309.0 212.0 99.9
6.0 102.0 193.0 291.0 196.0 94.6
8.0 55.1 60.7 207.0 107.0 85.9
10 47.8 22.4 49.9 40.0 15.3
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 2.47
화합물 53의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-111 랫트-112 평균 값 표준 편차
0.00 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음
0.08 94.5 93.9 94.2 해당없음
0.25 214 542 378 해당없음
0.50 153 261 207 해당없음
1.0 63.0 142 102 해당없음
2.0 43.1 43.2 43.1 해당없음
4.0 19.6 18.6 19.1 해당없음
6.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
8.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
10 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
24 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 1.13
화합물 54의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-113 랫트-114 랫트-115 평균 값 표준 편차
0.00 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.08 442 713 150 435 282
0.25 802 1073 531 802 271
0.50 513 650 575 579 68.8
1.0 136 202 179 172 33.3
2.0 73.9 70.3 70.5 71.6 2.07
4.0 19.7 21.2 69.2 36.7 28.2
6.0 5.74 12.0 <5.0 8.85 4.40
8.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
10 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 1.63
화합물 55의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-116 랫트-117 랫트-118 평균 값 표준 편차
0.00 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.08 376 467 414 419 45.6
0.25 718 666 671 685 28.4
0.50 835 789 635 753 105
1.0 185 212 186 195 15.3
2.0 79.1 95.0 100 91.4 11.0
4.0 68.2 57.2 85.9 70.4 14.5
6.0 33.9 14.2 36.6 28.2 12.2
8.0 31.3 <5.0 26.5 28.9 3.41
10 15.6 <5.0 <5.0 15.6 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 2.28
화합물 56의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-119 랫트-120 랫트-121 평균 값 표준 편차
0.00 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.08 526 300 413 413 113
0.25 688 483 795 655 158
0.50 364 348 538 417 105
1.0 198 287 265 250 46.5
2.0 57.3 38.1 169 88.0 70.5
4.0 40.6 24.6 79.9 48.4 28.5
6.0 <5.0 <5.0 25.5 25.5 해당없음
8.0 <5.0 <5.0 14.8 14.8 해당없음
10 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 1.22
화합물 57의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-122 랫트-123 랫트-124 평균 값 표준 편차
0.00 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.08 24145 44294 47003 38480 12489
0.25 51112 57675 65809 58198 7363
0.50 46177 46371 60050 50866 7954
1.0 23917 27404 31396 27572 3742
2.0 8562 16525 18167 14418 5137
4.0 5879 11697 7964 8513 2947
6.0 5993 8009 5214 6405 1442
8.0 1378 4029 5056 3487 1898
10 3295 5411 3186 3964 1254
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 18.0
화합물 51의 경구 투여 후 SD 랫트 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
랫트-125 랫트-126 랫트-127 평균 값 표준 편차
0.00 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.08 4278 2124 7792 4731 2861
0.25 7272 2305 7542 5706 2948
0.50 5619 2737 4892 4416 1499
1.0 3457 887 1027 1790 1445
2.0 831 166 224 407 368
4.0 1092 577 178 616 458
6.0 279 235 37.6 184 129
8.0 330 99.5 19.0 150 162
10 218 43.8 23.7 95.2 107
24 127 32.9 <5.0 80.1 해당없음
반감기 (h) 5.59
결론:
전구약물 분자는 구조 최적화로 인해 니트록솔린에 비해 랫트 내 흡착 및 반감기에서 상당한 증가를 가졌다. 따라서 투여 용량 또는 빈도가 감소되므로 약물의 순응도는 개선될 것이다.
시험예 4: 개에서 본 발명의 화합물의 약동학적 분석
니트록솔린은 주로 간에서 단계 II 대사에 의해 빠른 대사율로 대사되어, 체내에서 짧은 반감기를 갖는다. 본 발명은 그 구조를 변형하여 식 (I)의 화합물 13개를 화학적 합성을 통해 수득하였다. 니트록솔린 및 식 (I)의 화합물의 단일 정맥내 또는 경구 투여 후 개 혈장 내 니트록솔린 농도의 변화를 연구하여 개의 체내에서 니트록솔린 및 식 (I)의 화합물의 약동학적 거동을 평가하였다.
1. 실험 기기
텐덤형 4중극 질량 분석기(API4000, 어플라이드 바이오시스템즈, 미국); 액체 크로마토그래피(1200, 애질런트); 자동 시료 주입기(CTC 애널리틱스 HTC PAL); 어플라이드 바이오시스템즈 애널리스트 v1.6.2.
2. 약동학적 실험
수컷 비글 개(베이징 마샬 생명기술 주식회사, 인증서 번호: SCXK (BJ) 2016-0001, 인증 번호: 11400600001728), 군 당 개 3마리, 무게 10~13kg, 20~22 개월령. 개를 투여 전에 밤새 금식시키되 물에 자유롭게 접근하게 하였고, 투여 후 4시간에 먹이를 주었다. 시험 화합물을 EP 튜브에 넣고, DMSO, 솔루톨 및 멸균수를 주사를 위해 첨가하였다(3개의 부피 비는 1:2:17, v:v:v였다). EP 튜브를 20분 동안 초음파 처리하여 시험 화합물을 잘 용해시켰다(화합물 농도: 0.005 mmol/㎖). 정맥내 투여를 위한 용량은 0.01 mmol/kg이었고, 경구 투여를 위한 용량은 0.1 mmol/kg이었다. 0.3 ㎖의 전혈을 투여 전(0 시간) 및 투여 후 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 12 시간에 (샘플링 시점은 특정 상황에 따라 조정될 수 있다) 각각 경정맥으로부터 수집하였다. EDTA-K2 항응고제(알드리치)를 함유하는 원심분리 튜브에 혈액 샘플을 배치하고, 원심분리 튜브를 얼음에 방치하였다. 혈액 샘플을 10분 동안 1530 g으로 0.5시간 내에서 원심분리하여 모든 깨끗한 혈장을 수득하였다. 혈장을 다른 깨끗한 원심분리 튜브에 배치하고, 나중에 사용하기 위해 -20℃에서 냉장 보관하였다.
3. 샘플 농도의 결정
표준 곡선을 위한 용액을 제형화하였다. (아세토니트릴 중 베라파밀(5 ng/㎖, 알드리치), 글리벤클라마이드(50 ng/㎖, 알드리치) 및 디클로페낙(50 ng/㎖, 알드리치)의 용액을 함유하는) 내부 표준 작업 용액 1000 ㎕를 표준 곡선 및 샘플을 위한 용액 10 ㎕에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 와류에 의해 흔들었다. 혼합물을 4℃에서, 3700 rpm으로 10분 동안 원심분리하였다. 60 ㎕의 상청액을 주입 튜브에 배치하고, 120 ㎕의 물과 혼합하였다. 결정을 위해 10 ㎕의 용액을 액체 크로마토그래피-질량 분석법 시스템에 주입하였다. 약동학적 파라미터는 윈논린 V6.2 비구획 모델에 의해 계산하였다.
그 결과를 하기 표 46 내지 표 52에 나타낸다.
니트록솔린의 정맥내 투여 후 비글 개 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
개-01 개-02 개-03 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 8360 11500 10400 10100 1590
0.25 4420 5140 3320 4290 917
0.5 1220 1250 670 1050 327
0.75 406 393 299 366 58.4
1 187 164 178 176 11.6
2 37.1 34.8 20.1 30.7 9.22
4 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음
6 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음
8 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음
10 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음
12 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음
반감기 (h) 0.36
AUC0-inf (ng*hmL-1) 3300
니트록솔린의 경구 투여 후 비글 개 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
개-04 개-05 개-06 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 4710 4930 914 3520 2258
0.25 6590 5960 4320 5620 1172
0.5 3990 3260 3300 3520 410
0.75 1860 2370 2250 2160 267
1 1030 1490 1360 1290 237
2 120 257 457 278 169
4 72.3 49.4 71.6 64.4 13.0
6 58.9 54.6 42.1 51.9 8.73
8 45.2 34.9 30.9 37.0 7.38
10 29.2 32.2 <5.0 30.7 해당없음
12 <5.0 22.3 35.6 29.0 해당없음
반감기 (h) 3.62
AUC0-inf (ng*hmL-1) 4780
화합물 5의 경구 투여 후 비글 개 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
개-07 개-08 개-09 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 106.3 972.3 358.3 479.0 445.4
0.25 935.2 2551.5 2580.1 2022.2 941.6
0.5 518.7 794.9 1184.1 832.6 334.3
1 292.7 369.4 538.3 400.1 125.7
2 307.5 132.6 191.0 210.4 89.0
4 146.5 28.0 68.8 81.1 60.2
6 79.6 27.8 20.9 42.8 32.1
8 44.1 11.5 9.1 21.6 19.6
10 33.7 5.2 <5.0 19.5 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 1.80
AUC0-inf (ng*hmL-1) 1760
화합물 20의 정맥내 투여 후 비글 개 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
개-10 개-11 개-12 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 6280 4660 5630 5520 815
0.25 2170 1130 1620 1640 520
0.5 593 232 391 405 181
0.75 185 75.6 151 137 56.0
1 88.2 37.5 76.7 67.5 26.6
2 16.9 16.7 22.5 18.7 3.29
4 6.30 5.21 12.5 8.00 3.93
6 7.52 3.93 12.2 7.88 4.15
8 3.59 <5.0 7.71 5.65 해당없음
10 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음
12 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음
반감기 (h) 2.42
AUC0-inf (ng*hmL-1) 1290
화합물 20의 경구 투여 후 비글 개 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
개-13 개-14 개-15 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 13000 2940 13000 9650 5808
0.25 10000 6580 8580 8390 1718
0.5 3500 4220 8900 5540 2932
0.75 1430 2190 7610 3740 3370
1 795 895 4770 2150 2267
2 123 76.5 224 141 75.4
4 33.9 26.3 179 79.7 86.1
6 31.1 30.4 100 53.8 40.0
8 20.1 22.6 67.4 36.7 26.6
10 18.4 34.8 23.7 25.6 8.37
12 9.60 27.1 11.8 16.2 9.53
반감기 (h) 3.07
AUC0-inf (ng*hmL-1) 8750
화합물 51의 정맥내 투여 후 비글 개 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
개-16 개-17 개-18 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 3708.1 3193.7 3092.4 3331.4 330.2
0.25 1198.2 1392.8 1006.1 1199.0 193.4
0.5 453.7 363.2 230.1 349.0 112.5
1 135.5 97.6 60.4 97.8 37.5
2 31.8 17.9 8.1 19.3 11.9
4 19.9 6.4 <5.0 13.1 해당없음
6 6.6 <5.0 <5.0 6.6 해당없음
8 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
10 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 0.73
AUC0-inf (ng*hmL-1) 1153
화합물 51의 경구 투여 후 비글 개 혈장 내 니트록솔린의 농도
시간 (시간) 혈장 내 니트록솔린의 농도 (ng/mL)
개-19 개-20 개-21 평균 값 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
0.083 53.2 16.0 111.4 60.2 48.1
0.25 1368.8 1493.5 2022.5 1628.3 347.1
0.5 2929.8 2267.6 2266.8 2488.0 382.6
1 1263.6 836.0 567.3 889.0 351.2
2 238.4 174.2 64.0 158.9 88.2
4 30.0 35.7 18.2 28.0 8.9
6 13.4 29.5 20.6 21.2 8.0
8 15.6 53.6 39.5 36.2 19.2
10 10.6 34.3 30.5 25.1 12.7
24 <5.0 <5.0 <5.0 해당없음 해당없음
반감기 (h) 2.32
AUC0-inf (ng*hmL-1) 2474
결론:
상기 데이터로부터 전구약물 화합물 5, 20 및 51이 니트록솔린에 비해 비글 개에서 잘 흡수됨을 알 수 있고, 이는 전구약물 분자를 사용함으로써 투여 용량이 효과적으로 감소될 수 있음을 나타낸다.

Claims (20)

  1. 식 (I)의 화합물, 또는 이의 메조머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00124

    여기서
    Figure pct00125
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    R1은 수소, C1-6 알킬, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 O, N, S, -(CH2)n-, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서:
    X가 N으로부터 선택될 때, R0 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X가 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택될 때, R0 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되며;
    X가 O, S 및 -(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택될 때, R2는 부재이고, R0는 C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -COR11, -C(O)OR12,
    Figure pct00126
    및
    Figure pct00127
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되며;
    여기서,
    R0가
    Figure pct00128
    로부터 선택될 때, E는 O 및 NR14로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 아릴은 선택적으로 할로겐, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR12, -COR11, -C(O)OR12, -OC(O)R11 및 -OC(O)OR12로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고; R0가
    Figure pct00129
    로부터 선택될 때, Y는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3는
    Figure pct00130
    ,
    Figure pct00131
    , 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -OC(O)R11로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고, Z는 C, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서, Z가 C로부터 선택되면, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR12, -SR12, -C(O)R11, -C(O)OR12, -C(O)-(CH)m-C(O)R11, -OC(O)R11, -NRaRb, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), -O(CH2)mO(CH2)qR12 및 -N(Rc)C(O)-(CH)m-N(Rc)C(O)Rd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, OR12, SR12, NRaRb, -COR11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, -N(Rc)C(O)Rd, -O(CH2)mO(CH2)qR12, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나; 또는
    R4, R5 및 R6 중 어느 하나는 수소이고, 나머지 둘은 Z와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, -C(O)R11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Z가 N으로부터 선택될 때, R6은 부재이고, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR12, -SR12, -C(O)R11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, -NRaRb, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), -O(CH2)mO(CH2)qR12 및 -N(Rc)C(O)-(CH)m-N(Rc)C(O)Rd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, OR12, SR12, NRaRb, -C(O)R11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, -(CH)m-OC(O)R11, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나; 또는
    R4, R5 및 Z는 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, -C(O)R11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Z가 O를 나타낼 때, R5 및 R6은 부재이고, R4는 C1-6 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 -OH에 의해 추가로 치환되거나;
    또는
    X가 O, N, S 및 -(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택될 때, R2는 부재이고, R1, X 및 R0는 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, -NRaRb, -ORd, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나;
    또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    n은 1 내지 8의 정수로부터 선택되고;
    m은 0 내지 6의 정수로부터 선택되고;
    p는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q는 0 내지 6의 정수로부터 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    식 (II)의 화합물인 식(I)의 화합물:
    Figure pct00132

    여기서,
    R1은 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR12, -SR12, -C(O)R11, -C(O)OR12, -C(O)-(CH)m-C(O)R11, -OC(O)R11, -NRaRb, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), -O(CH2)mO(CH2)qR12 및 -N(Rc)C(O)-(CH)m-N(Rc)C(O)Rd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, OR12, SR12, NRaRb, -COR11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, -N(Rc)C(O)Rd, -O(CH2)mO(CH2)qR12, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나; 또는
    R4, R5 및 R6 중 어느 하나는 수소이고, 나머지 둘은 Z와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, -C(O)R11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, -NRaRb, -ORd, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나;
    또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    m은 0 내지 6의 정수로부터 선택되고;
    p는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q는 0 내지 6의 정수로부터 선택된다.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR12, -SR12, -C(O)R11, -C(O)OR12, -C(O)-(CH)m-C(O)R11, -OC(O)R11, -(CH)m-N(Rc)C(O)R11, -NRaRb, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), -O(CH2)mO(CH2)qR12 및 -N(Rc)C(O)-(CH)m-N(Rc)C(O)Rd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 히드록시, 알킬, OR12, SR12, NRaRb, -COR11, -C(O)OR12, -O(O)CR11, -N(Rc)C(O)Rd, -O(CH2)mO(CH2)qR12, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 선택적으로 할로겐, 히드록시, 티올, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 히드록시, 알킬, 알콕시, -NRaRb, -ORd, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나;
    또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    m은 0 내지 6의 정수로부터 선택되고;
    p는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q는 0 내지 6의 정수로부터 선택되는 식 (I)의 화합물.
  4. 청구항 3에 있어서,
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR12, -SR12, -C(O)R11, -C(O)OR12, -C(O)-(CH)m-C(O)R11, -OC(O)R11 및 -(CH)m-N(Rc)C(O)R11로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 히드록시, 알킬, OR12, SR12, NRaRb, -COR11, -C(O)OR12, -O(O)CR11, -N(Rc)C(O)Rd, -O(CH2)mO(CH2)qR12, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 선택적으로 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 히드록시, 알킬, -ORd, -N(Rc)C(O)Rd, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나;
    또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    m은 0 내지 6의 정수로부터 선택되고;
    q는 0 내지 6의 정수로부터 선택되는 식 (I)의 화합물.
  5. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    R4, R5 및 R6 중 어느 하나는 수소이고, 나머지 둘은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, -C(O)R11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, -NRaRb, -ORd, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 히드록시아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나;
    또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    p는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I)의 화합물.
  6. 청구항 5에 있어서,
    R4, R5 및 R6 중 어느 하나는 수소이고, 나머지 둘은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 -C(O)R11 및 -C(O)OR12로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 히드록시, 알킬, -ORd, -N(Rc)C(O)Rd, 아릴, 히드록시아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되는 식 (I)의 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서,
    식 (III)의 화합물인 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00133

    여기서,
    R1은 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR12, -SR12, -C(O)R11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, -NRaRb, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), -O(CH2)mO(CH2)qR12 및 -N(Rc)C(O)-(CH)m-N(Rc)C(O)Rd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, OR12, SR12, NRaRb, -C(O)R11, -C(O)OR12, -O(O)CR11, -(CH)m-OC(O)R11, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나; 또는
    R4, R5 및 N 원자는 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, -C(O)R11, -C(O)OR12, -O(O)CR11, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, -NRaRb, -ORd, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나;
    또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    m은 0 내지 6의 정수로부터 선택되고;
    p는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q는 0 내지 6의 정수로부터 선택된다.
  8. 청구항 7에 있어서,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 히드록시, 티올, 알킬, -C(O)R11, -C(O)OR12, -O(O)CR11, -(CH)m-OC(O)R11, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 선택적으로 할로겐, -ORd 및 -N(Rc)C(O)Rd로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    m은 0 내지 6의 정수로부터 선택되고;
    p는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I)의 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서,
    식 (IV)의 화합물인 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00134

    여기서,
    R1은 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A는 C, O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소, 할로겐, 아미노, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, -C(O)R11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, -NRaRb, -ORd, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나;
    또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    p는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  10. 청구항 1에 있어서,
    식 (V)의 화합물인 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00135

    여기서,
    E는 O 및 NR14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 아릴은 선택적으로 할로겐, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR12, -COR11, -C(O)OR12, -OC(O)R11 및 -OC(O)OR12로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, -NRaRb, -ORd, -N(Rc)C(O)Rd, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)S(O)pRd, -S(O)pN(Ra)(Rb), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되거나;
    또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    p는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  11. 청구항 10에 있어서,
    R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 선택적으로 할로겐, 히드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -OR12, -COR11, -C(O)OR12 및 -OC(O)OR11로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 티올, 카르복시, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 추가로 치환되는 식 (I)의 화합물.
  12. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서,
    다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00136

    Figure pct00137

    Figure pct00138

    Figure pct00139

    Figure pct00140

    Figure pct00141
  13. 하기 단계:
    Figure pct00142
    ;
    화합물 IIc 및 니트록솔린을 알칼리의 존재 하에 용매에서 친핵성 반응시켜 식 (II)의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는, 식 (II)의 화합물 또는 이의 메조머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    Figure pct00143

    여기서 상기 알칼리는 바람직하게는 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 tert-부틸 메틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1, R4, R5 및 R6은 청구항 2에 정의된 바와 같은 방법.
  14. 하기 단계:
    Figure pct00144
    ;
    화합물 IIIc 및 니트록솔린을 알칼리의 존재 하에 용매에서 친핵성 반응시켜 식 (III)의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는, 식 (III)의 화합물 또는 이의 메조머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    Figure pct00145

    여기서 상기 알칼리는 바람직하게는 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 tert-부틸 메틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 청구항 7에 정의된 바와 같은 방법.
  15. 하기 단계:
    Figure pct00146
    ;
    화합물 II'b 및 화합물 II'c를 알칼리의 존재 하에 용매에서 친핵성 반응시켜 식 (II')의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는, 식 (II')의 화합물 또는 이의 메조머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    Figure pct00147

    여기서 상기 알칼리는 바람직하게는 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 tert-부틸 메틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4, R5 및 R6은 청구항 2에 정의된 바와 같은 방법.
  16. 하기 단계:
    Figure pct00148
    ;
    화합물 V'd 및 화합물 II'b를 알칼리의 존재 하에 용매에서 친핵성 반응시켜 식 (V')의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는, 식 (V')의 화합물 또는 이의 메조머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    Figure pct00149

    여기서 상기 알칼리는 바람직하게는 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 tert-부틸 메틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10 및 R13은 청구항 10에 정의된 바와 같은 방법.
  17. 하기 단계:
    Figure pct00150
    ;
    화합물 V''a 및 니트록솔린을 알칼리의 존재 하에 용매에서 친핵성 반응시켜 식 (V'')의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는, 식 (V'')의 화합물 또는 이의 메조머, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    Figure pct00151

    여기서 상기 알칼리는 바람직하게는 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 tert-부틸 메틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10 및 R13은 청구항 10에 정의된 바와 같은 방법.
  18. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  19. 항-감염성 약제 또는 항-종양 약제의 제조에서의 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 청구항 18의 약학적 조성물의 용도.
  20. 청구항 19에 있어서,
    상기 종양은 방광암, 전립선암 및 신장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112402388A (zh) * 2019-08-05 2021-02-26 江苏亚虹医药科技股份有限公司 一种用于治疗膀胱癌的口服固体制剂及其制备方法
WO2021197338A1 (zh) 2020-03-30 2021-10-07 江苏亚虹医药科技股份有限公司 硝羟喹啉前药的晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用
CN111514142B (zh) * 2020-05-29 2021-04-06 江苏亚虹医药科技股份有限公司 含硝羟喹啉前药的药物组合物及其制备方法和应用
CN111646936A (zh) * 2020-06-22 2020-09-11 江苏亚虹医药科技有限公司 芳香醚类化合物的制备方法
CN111773193A (zh) * 2020-07-03 2020-10-16 江苏亚虹医药科技有限公司 含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物及其制备方法和用途
CN114437033A (zh) * 2020-10-30 2022-05-06 江苏亚虹医药科技股份有限公司 硝羟喹啉前药的盐、含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN112745334B (zh) * 2021-02-07 2022-03-25 厦门一先药业有限公司 一种巴洛沙韦及其衍生物的前药、其制备方法和用途
MX2023013970A (es) 2021-05-31 2023-12-11 Jiangsu Yahong Meditech Co Ltd Uso de 5-nitro-8-hidroxiquinolina.
CN118059101A (zh) * 2022-11-22 2024-05-24 江苏亚虹医药科技股份有限公司 8-羟基喹啉衍生物的用途

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA883837A (en) * 1971-10-19 Societe D'etudes De Produits Chimiques Furoic esters of 5-nitro quinoline and to methods of preparing them
FR1510067A (fr) * 1966-12-06 1968-01-19 Esters carbamiques dérivés de la quinoléine
GB1168307A (en) * 1967-08-14 1969-10-22 Soc D Etudes Prod Chimique Novel Esters of 5-Nitro-Quinoline
FR2197512B1 (ko) * 1972-08-31 1977-01-14 Roussel Uclaf
US3828056A (en) * 1972-09-11 1974-08-06 Searle & Co (2-(2-methyl-5-nitro-1-imidazolyl)ethyl)heteroaryloxy ethers
FR2355829A1 (fr) * 1976-06-24 1978-01-20 Debat Lab Nouveaux derives de la nitroxoline utile en therapeutique
DE3225169A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Chinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mikrobizide und ihre verwendung zur bekaempfung von pilzen
US4472404A (en) * 1982-08-16 1984-09-18 The Dow Chemical Company 8-Quinolinyl carbamates and their use as urinary tract antimicrobials
US4749406A (en) * 1983-10-18 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Quinoline derivatives and compositions thereof for the protection of cultivated plants
DE3621540A1 (de) * 1986-06-27 1988-01-07 Basf Ag Chinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mikrobizide und ihre verwendung zur bekaempfung von bakterien und pilzen
WO1993020094A1 (en) * 1992-03-27 1993-10-14 Abbott Laboratories Haptens, tracers, immunogens and antibodies for quinoline
WO1999051613A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Medivir Ab Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
IT1317735B1 (it) * 2000-01-26 2003-07-15 Nicox Sa Sali di agenti antimicrobici.
WO2007048097A2 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 California Pacific Medical Center Anbrosteeone derivatives and method of use thereof
AU2008225318B2 (en) * 2007-03-09 2010-12-02 Green Cross Corporation Orally bioavailable prodrugs of (+)-3-hydroxymorphinan for Parkinson's disease prevention or treatment
US20100078393A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-01 Bei Yin Biocidal compositions and methods of use
ES2641471T3 (es) * 2008-10-06 2017-11-10 The Johns Hopkins University Compuestos de quinolina como inhibidores de la angiogénesis, metionina aminopeptidasa humana, y SirT1, y procedimientos de tratamiento de trastornos
CN101880239A (zh) * 2009-05-08 2010-11-10 北京美倍他药物研究有限公司 丙泊酚的水溶性氨基酸酯衍生物
GB201005589D0 (en) * 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
CN102464631B (zh) * 2010-11-08 2016-08-10 中国科学院上海药物研究所 哌嗪取代的1,3-二取代脲类化合物及哌嗪取代的酰胺类化合物及其制备方法和用途
EP2970128B1 (en) * 2013-03-15 2019-12-04 Asieris Pharmaceutical Technologies Co., Ltd. Base addition salts of nitroxoline and uses thereof
BR112015028212B1 (pt) * 2013-05-09 2022-04-12 Haisco Innovative Pharmaceutical Pte. Ltd. Composto derivado de fenol, métodos de preparação do referido composto, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e uso do mesmo
AU2014374603B2 (en) * 2013-12-30 2019-06-06 Yungjin Pharm. Co., Ltd. 1,2-naphthoquinone derivative and method for preparing same
US10851123B2 (en) * 2016-02-23 2020-12-01 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
AU2017273857B2 (en) * 2016-06-01 2021-08-19 Athira Pharma, Inc. Compounds
WO2021197338A1 (zh) * 2020-03-30 2021-10-07 江苏亚虹医药科技股份有限公司 硝羟喹啉前药的晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用

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