KR20210043475A

KR20210043475A - 다중 특이적 융합 단백질 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20210043475A
Application number: KR1020200130525A
Authority: KR
Inventors: 박범찬; 송재호; 김나영; 장세일; 박정현; 목진걸; 송영자; 김혜난; 이재민; 장창호; 김응철; 이은진; 백기선; 이현미; 양소영; 유재남; 윤재봉; 박영우
Original assignee: 주식회사 와이바이오로직스
Priority date: 2019-10-10
Filing date: 2020-10-08
Publication date: 2021-04-21
Also published as: WO2021071319A1; TW202128758A; MX2022004218A

Abstract

본 발명은 Fc 영역이 포함되지 않고, 두 개 이상의 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 다중 특이적 융합 단백질을 제공한다. 일 구체예로 하기 구조식 (I) 및 (II)를 포함하는 다중 특이적 융합 단백질을 제공한다: N'-A-L1-X-C' (I); 및 N'-B-L1-Y-C' (II). 상기 융합 단백질은 암 세포와 면역세포에 결합할 수 있으며, 면역 세포의 활성을 증진시킬 수 있다. 따라서, 상기 융합 단백질은 항암제로 활용이 가능하다.

Description

다중 특이적 융합 단백질 및 이의 용도{MULTI SPECIFIC FUSION PROTEIN AND USE THEREOF}

본 발명은 세포와 결합하는 다중 특이적 융합 단백질, 다중 특이적 융합 단백질의 제조방법, 다중 특이적 융합 단백질을 포함하는 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다.

항체 및 항체를 기반으로 하는 개발된 물질들은 오늘날 다양한 질병 및 장애의 치료에 활용되고 있다. 현재 미국 및 유럽 연합에서 최소 70가지의 항체가 승인되었으며, 이와 함께 많은 수의 새로운 분자들이 전임상 연구 및 임상 시험 단계에 있다. 그러나, 연구 및 임상 커뮤니티 내에서 새롭고 더 좋고 안전한 치료제를 위한 지속적인 탐색이 이루어지고 있다.

통상 항체는 하나의 에피토프 또는 하나의 항원에 특이적으로 결합한다. 반면, 다중 특이적 항체는 두 개 이상의 항원 또는 두 개 이상의 에피토프에 결합하는 능력을 가지고 있다(대한민국 특허공개 10-2016-0035065). 그러나 많은 기술적 한계로 다중 특이적 항체의 개발에 난항을 겪고 있으며, 치료제로 승인된 다중 특이적 항체는 거의 없는 실정이다. 따라서, 여러 기능을 가지는 안정적인 다중 특이적 항체를 효율적으로 생산하기 위한 더 나은 다중 특이적 항체 및 방법이 여전히 필요한 상황이다.

KR

10-2016-0035065

A

이에, 본 발명자들은 면역 활성을 증진시키는 새로운 구조의 다중 특이적 항체를 개발하기 위해 연구한 결과, 항체의 Fc 영역이 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역으로 이루어진 항체 가변 영역으로 치환된 헤테로 다이머 형태의 다중 특이적 융합 단백질을 개발하였다. 또한, 상기 융합 단백질이 항암제로 효과가 있다는 점을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

상기 목적 달성을 위해, 본 발명의 일 측면은 하기 구조식 (I) 및 (II)를 포함하는 다중 특이적 융합 단백질을 제공한다:

N'-A-L1-X-C' (I); 및 N'-B-L1-Y-C' (II)

이때, 상기 구조식 (I) 및 (II)에 있어서, 상기 N'은 융합 단백질의 N-말단이고, 상기 C'은 융합 단백질의 C-말단이며, 상기 A 및 B는 각각 제1 항원에 특이적으로 결합하며, 상기 L1은 Cys을 적어도 하나 포함하는 펩타이드 링커이며, X는 항체 가변 중쇄(VH) 영역 또는 항체 가변 경쇄(VL) 영역이며, Y는 항체 가변 경쇄(VL) 영역 또는 항체 가변 중쇄(VH) 영역이며, 상기 X 및 Y는 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체 가변 영역을 형성한다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 융합 단백질을 유효성분으로 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 다중 특이적 융합 단백질은 두 개 이상의 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. 또한, 면역세포에 특이적으로 결합하는 항체 가변영역과 암 항원에 특이적으로 결합하는 항체 가변영역을 포함하도록 제작된 다중 특이적 융합 단백질은 항암제로 활용이 가능하다.

도 1은 항-CD3 UCHT1, 항-PD-L1 더발루맙, 항-CTLA-4 이필리무맙의 가변 도메인의 "Knob-in-Hole" 구조를 나타낸 도면이다. 여기서, CDR 루프(CDR loop)는 "VH CDR3", "VL CDR1", "VL CDR2", 및 "VL CDR3"로 표시하였다.
도 2는 UCHT1의 가변 도메인 단편 간의 상호작용을 확대하여 나타낸 도면이다. 상세하게는, VH-VL 특정 상호작용에 관련된 구조를 우측에 나타내었고, 정전기적 상호작용(상), 소수성 및 놉-인투-홀(Knob-into-Hole) 상호작용(하)에 의해 형성된 가변 도메인 단편을 나타내었다.
도 3a는 ALiCE의 구조를 도식화한 것이다.
도 3b, 도 3c, 도 3d, 도 3e 및 도 3f는 PD-L1 및 CD3 결합에 대한 가변 도메인을 나타내는 ACE-05, ACE-31, BiTE-05, YBL-007 및 UCHT1의 구조를 도식화한 것이다.
도 3g는 ACE-11 및 ACE-19의 구조를 도식화한 것이다.
도 3h는 ACE-28의 구조를 도식화한 것이다.
도 4는 PD-L1/PD-1 신호 차단능이 아벨루맙(avelumab)의 신호 차단능과 유사한 활성을 가진 항-PD-L1 항체(YBL-007)이다.
도 5a는 ACE-HC-VH, ACE-HC-VL 및 ACE-LC의 발현 여부를 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯팅으로 확인한 것이다.
도 5b는 ACE-18을 환원 및 비환원 조건에서 SDS-PAGE로 확인한 도면이다.
도 5c 및 도 5d는 ACE-11 및 ACE-19를 환원 및 비환원 조건에서 SDS-PAGE로 확인한 도면이다.
도 5e는 ACE-11 및 ACE-19를 환원 및 비환원 조건에서 모세관 전기영동(CE)으로 확인한 도면이다.
도 5f는 ACE-11 및 ACE-19를 SEC HPLC로 분석한 결과이다.
도 5g는 ACE-19를 SEC-HPLC로 분석한 결과이다.
도 5h는 ACE-19 fraction을 Native-PAGE로 확인한 것이다.
도 5i는 도 5g에서 얻은 ACE-19 fraction을 환원 및 비환원 조건에서 CE로 확인한 도면이다.
도 6은 PD-L1 및 CD3에 특이적으로 결합가능한 다중 특이적 융합 단백질의 모식도, 모세관 전기영동 분석 및 크기-배제 크로마토그래피를 통해 ACE-LC, ACE-HC-VH 및 ACE-HC-VL를 확인한 것이다.
도 7a는 모세관 전기영동 분석을 통해, ACE-05의 ACE-LC, ACE-HC-VH 및 ACE-HC-VL를 확인한 것이다. 분석 결과, ACE-LC, ACE-HC-VH 및 ACE-HC-VL이 2:1:1 비율로 존재함을 확인하였다.
도 7b는 ACE-10 및 ACE-18을 SEC-HPLC로 분석한 결과이다.
도 7c는 ACE-11 및 ACE-19를 환원 및 비환원 조건에서 CE로 확인한 결과이다.
도 7d는 ACE-11을 환원 및 비환원조건에서 CE로 확인한 결과이다.
도 7e는 ACE-19를 환원 및 비환원 조건에서 CE로 확인한 결과이다.
도 7f는 ACE-19를 SEC-HPLC로 분석한 결과이다.
도 7g는 SEC-FPLC를 이용하여 ACE-19를 complex와 ACE-19로 나누어 정제한 후, SEC-HPL로 분석한 결과이다.
도 7h는 SDS 존재 및 비존재, 가열 조건에 따른 ACE-19, complex를 Native-PAGE에서 확인한 도면이다.
도 8은 크기-배제 크로마토그래피 및 LC-ESI/TOF를 사용하여 질량분석(MS)한 결과이다. 그 결과, ACE-05가 균일한 이종사량체(heterotetramer)임을 확인하였다.
도 9는 ACE-00의 모식도, 모세관 전기영동 분석 및 크기-배제 크로마토그래피를 통해 ACE-LC, ACE-HC-VH 및 ACE-HC-VL를 확인한 것이다.
도 10은 서로 다른 조건에서 ACE-05를 양이온 교환 크로마토그래피(CEX)를 이용하여 분석한 것이다.
도 11a는 ACE-05의 열안정성을 확인한 것이다.
도 11b는 ACE-11 및 ACE-19의 열안정성을 확인한 것이다.
도 12는 CEX-HPLC 분석을 통해 ACE-05의 안정성을 확인한 것이다.
도 13은 ACE-05의 면역학적 시냅스 브리지를 도식화한 것이다.
도 14a는 ACE-05 및 ACE-31의 결합력을 확인한 것이다.
도 14b는 ACE-19의 결합력을 확인한 것이다.
도 14c는 ACE-11 및 ACE-19의 결합력을 확인한 것이다.
도 15a는 ACE-05 및 ACE-31의 결합력을 확인한 것이다.
도 15b는 ACE-19의 EGFR에 대한 결합력을 확인한 것이다.
도 15c는 ACE-19의 CD3에 대한 결합력을 확인한 것이다.
도 16a는 ACE-05의 PD-L1 및 CD3에 대한 동시결합을 확인한 것이다.
도 16b 및 도 16c는 ACE-19의 EGFR 및 CD3에 대한 동시 결합을 확인한 것이다.
도 17은 ACE-05 및 ACE-31의 Jrukat T 세포에 대한 결합력을 나타낸 것이다.
도 18a는 ACE-05 및 ACE-31의 Karpas-299 세포, Jrukat T 세포 및 Raji 세포에 대한 결합력을 나타낸 것이다.
도 18b는 ACE-18의 Raji 세포에 대한 결합력을 나타낸 것이다.
도 18c는 ACE-18의 CD20⁺ Raji 세포 또는 CD20^- Raji 세포에 대한 결합력을 나타낸 것이다.
도 18d는 각 세포에서 항-CD20 항체의 세포 결합력을 이용하여 세포의 CD20 발현양을 나타낸 것이다.
도 18e는 ACE-18의 Karpass-299 세포에 대한 살상 능력을 확인한 것이다.
도 18f는 ACE-18의 Raji 세포에 대한 살상 능력을 확인한 것이다.
도 18g는 ACE-18의 Toledo 세포 및 Jeko-1 세포에 대한 살상 능력을 확인한 것이다.
도 18h는 ACE-19의 SW48 세포, HCT116 세포 및 HT29 세포에 대한 살상 능력 및 유세포 분석을 통해 종양에 존재하는 EGFR의 발현양을 확인한 것이다.
도 19는 PD-L1 발현 벡터가 도입된 HEK 세포를 확인한 것이다.
도 20은 NFAT-루시퍼라제 리포터 활성을 측정하여, ACE-05 및 ACE-31의 Jurkat T 세포 활성화를 평가하였다.
도 21은 NFAT-루시퍼라제 리포터 활성을 측정하여, ACE-05 및 ACE-31의 활성을 다른 물질과 비교하였다.
도 22는 ACE-05, ACE-31 및 BiTE-05의 PD-L1⁺ 종양 세포(HCC827)에 대한 세포 용해능(cytolytic ability)을 비교한 것이다.
도 23은 ACE-05, ACE-31 및 BiTE-05의 PD-L1⁺ 종양 세포(MDA-MB-231)에 대한 세포 용해능을 비교한 것이다.
도 24는 유세포 분석기를 통해 HCC827 및 MDA-MB-231에서 PD-L1 발현을 확인한 것이다.
도 25a는 ACE-05의 항암 활성을 측정한 것이다.
도 25b는 ACE-11 및 PBMC 동시 투여 후, 종양 세포에 대한 살해능을 측정한 것이다.
도 26a은 ACE-05가 표적 특이적으로 T 세포를 활성화시키는 능력이 있는지 여부를 확인한 것이다.
도 26b는 ACE-18가 표적 특이적으로 T 세포를 활성화시키는 능력이 있는지 여부를 확인한 것이다.
도 27은 ACE-05, ACE-31 및 BiTE-05가 T 세포를 활성화시키는 능력이 있는지 여부를 확인한 것이다.
도 28은 ACE-05, ACE-31 및 BiTE-05가 CD8⁺ T 세포에서 Granzyme B를 방출시키는데 미치는 영향을 확인한 것이다.
도 29는 ACE-05의 표적 특이적으로 T 세포를 활성화시키는 능력이 있는지 여부를 확인한 것이다.
도 30은 ACE-05, ACE-31 및 BiTE-05가 표적 특이적으로 T 세포를 활성화시키는 능력이 있는지 여부를 확인한 것이다.
도 31은 ACE-05, ACE-31 및 BiTE-05가 T 세포 응집 및 활성에 미치는 효과를 확인한 것이다.
도 32는 ACE-05, ACE-31 및 BiTE-05가 T 세포 자극에 미치는 영향을 확인한 것이다.
도 33은 ACE-05, ACE-31 및 BiTE-05 처리 후 PBMC에서 분비되는 사이토카인을 확인한 것이다.
도 34는 ACE-05 및 이의 변이체인 ACE-47(ACE-05의 K55Q 변이체), ACE-49(ACE-05의 D104N 변이체), ACE-56(ACE-05의 K55Q, D104N 변이체)의 결합 친화력을 측정한 것이다.
도 35는 ACE-05 및 이의 변이체의 비-표적(Off Target) Jurkat T 세포 활성화를 확인한 것이다.
도 36은 ACE-05 및 이의 변이체의 PD-L1 HCC827 암세포 살상 능력을 확인한 것이다.
도 37은 ACE-05, ACE-31 및 BiTE-05가 CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포에서 비-표적 사이토카인 분비능을 확인한 것이다.
도 38은 BiTE-05를 SEC-HPLC로 분석한 것이다.
도 39는 암 세포가 존재하지 않을 때, 본 실시예에 따른 융합 단백질의 비-표적 T 세포 활성화 정도를 확인한 것이다.
도 40은 본 실시예에 따른 융합 단백질이 암세포를 비 특이적으로 살상하는지 여부를 확인한 것이다.
도 41은 마우스에서 ACE-05, YBL-007 및 BiTE-05의 암세포 살상 효과를 확인한 것이다.
도 42는 ACE-05, YBL-007 및 BiTE-05 투여 후 마우스의 체중 변화를 나타낸 것이다.
도 43은 ACE-05 및 BiTE-05의 약동학을 분석한 것이다.
도 44는 ACE-05의 농도에 따른 항암 효과를 확인한 것이다.
도 45는 암을 보유하지 않은 마우스에서 ACE-05에 의한 사이토카인 분비를 확인한 것이다.
도 46은 암을 보유하지 않은 마우스에서 ACE-05에 의한 체중 변화를 확인한 것이다.
도 47은 ACE-05의 항암 효과를 확인한 것이다.
도 48은 ACE-05, YBL-007 및 UCHT1 투여 후 마우스의 체중 변화를 확인한 것이다.
도 49는 ACE-05, YBL-007 및 UCHT1 투여 후 종양 크기 변화를 확인한 것이다.
도 50은 ACE-05, YBL-007 및 UCHT1 투여 후 수득한 종양에 존재하는 CD45⁺ 림프구를 확인한 것이다.
도 51은 ACE-05, YBL-007 및 UCHT1 투여 후 CD45⁺ 림프구 수 및 CD3⁺ T 세포 비율을 확인한 것이다.
도 52는 ACE-05, YBL-007 및 UCHT1 투여 후 CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포 비율을 확인한 것이다.
도 53은 ACE-05, YBL-007 및 UCHT1 투여 후 유세포 분석을 통해 종양에 존재하는 CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포 비율을 확인한 것이다.
도 54는 유세포 분석을 통해 종양에 존재하는 EGFR 및 PD-L1의 발현양을 확인한 것이다.
도 55는 ACE-19가 SW48, HT29 및 HCT116 세포에 미치는 영향을 확인한 것이다.
도 56 및 도 57은 ACE-05-HC-VH 및 ACE-05-HC-VL의 면역원성을 확인하기 위해, MHC class I 분자 상에 제시될 수 있는 ACE-05-HC-VH 및 ACE-05-HC-VL 내의 펩티드를 분석한 것이다.
도 58 및 도 59는 ACE-02 및 ACE-03을 환원 및 비환원 조건에서 SDS-PAGE로 확인한 도면이다.
도 60은 ACE-05 및 ACE-16을 환원 및 비환원 조건에서 SDS-PAGE(좌측) 및 CE(우측)로 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 61 내지 도 63은 ACE-06, ACE-10 및 ACE-11을 환원 및 비환원 조건에서 SDS-PAGE로 확인한 도면이다.
도 64는 ACE-15를 환원 및 비환원 조건에서 웨스턴블롯(상부 및 중간 패널) 및 SDS-PAGE(하단 패널)로 확인한 도면이다. 여기에서, Lane 1은 ACE-05 배양물의 총 상층액을, Lane 2는 ACE-15 배양물의 총 상층액을, Lane 3은 ACE-05의 정제된 단백질을 로딩한 것이다. 또한, 상단 패널은 항-CH1 항체를, 중간 패널은 항-Kappa 항체를 사용한 웨스턴 블롯 이미지를 나타낸 것이다.
도 65 및 도 66은 ACD-20 및 ACE21을 환원 및 비환원 조건에서 SDS-PAGE 및 웨스턴블롯으로 확인한 도면이다.
도 67은 ACE-23을 환원 및 비환원 조건에서 SDS-PAGE로 확인한 도면이다.
도 68은 ACE-25를 환원 및 비환원 조건에서 SDS-PAGE 및 CE로 분석한 결과 및 SEC-HPLC로 분석한 결과를 나타낸 도면이다.
도 69는 ACE-26의 ACE-VH-LC, ACE-VL-LC 및 ACE-VH-VL-LC를 환원 및 비환원 조건에서 SDS-PAGE 및 웨스턴블롯으로 확인한 도면이다.
도 70은 ACE-26을 환원 및 비환원 조건에서 SDS-PAGE 및 CE로 분석한 결과를 나타낸 도면이다.
도 71은 ACE-28을 환원 및 비환원 조건에서 SDS-PAGE, 웨스턴블롯 및 CE로 분석한 결과를 나타낸 도면이다.
도 72는 CH3 영역을 포함하는 ACE-28을 환원 및 비환원 조건에서 SDS-PAGE 및 웨스턴블롯으로 분석한 결과를 나타낸 도면이다.
도 73은 CH3 영역을 포함하는 ACE-28을 환원 및 비환원 조건에서 CE로 분석한 결과를 나타낸 도면이다.
도 74 및 도 75는 ACE-30 및 ACE-32를 환원 및 비환원 조건에서 SDS-PAGE, 웨스턴블롯 및 CE로 분석한 결과를 나타낸 도면이다.
도 76은 ACE-33을 환원 및 비환원 조건에서 SDS-PAGE 및 CE로 분석한 결과를 나타낸 도면이다.

용어의 정의

본 명세서에서 사용된 용어, "다중 특이적 융합 단백질"은 적어도 하나 이상의 표적 또는 항원에 결합하는 물질을 의미한다. 구체적으로, 상기 융합 단백질은 예를 들어 해리 상수(KD)가 ≤10^-7 M 일 때 항원에 특이적으로 결합하거나 선택적으로 결합할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 융합 단백질은 KD가 ≤10^-8M이거나 KD가 ≤10^-9 M일 때 높은 친화도로 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. 상기 다중 특이적 융합 단백질은 항체 및 항체로부터 유래된 분자를 포함할 수 있다.

일 구체예에서, 다중 특이적 융합 단백질 또는 이의 항원 결합 도메인은 천연 CDR을 포함하는 인간 면역글로불린을 포함하는 키메라 항체인 비인간 항체의 "인간화" 형태일 수 있다. 또한, 다중 특이적 융합 단백질 또는 항원 결합 도메인은 "완전 인간 항체" 또는 "인간 항체"의 일부를 포함할 수 있다. 또한, 일 구체예에서, 다중 특이적 융합 단백질 또는 항원 결합 도메인은 "단일 클론 항체" 또는 이의 일부일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어, "항체"는 항원에 특이적으로 결합하여 항원-항체 반응을 일으키는 물질을 의미한다. 또한, 항체는 면역글로불린이라고 지칭되기도 한다. 항체는 IgG, IgE, IgM, IgD 및 IgA에서 선택되는 어느 하나를 의미할 수 있으며, IgG의 하위 부류인 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 또는 IgA2일 수 있다. 또한, 항체는 작용 항체 또는 길항 항체일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어, "Fab" 또는 "Fab 영역"은 항원에 결합하는 항체 영역을 지칭한다. 통상적인 IgG는 일반적으로 두 개의 Fab 영역을 포함한다. 각 Fab 영역은 전형적으로 각각의 중쇄 및 경쇄의 하나의 가변 영역 및 하나의 불변 영역으로 구성된다. 구체적으로, Fab 영역에서 중쇄의 가변 영역 및 불변 영역은 VH 및 CH1 영역이고, Fab 영역에서 경쇄의 가변 영역 및 불변 영역은 VL 및 CL 영역이다. Fab 영역의 VH, CH1, VL 및 CL은 본 개시 내용에 따른 항원 결합 능력을 부여하기 위해 다양한 방식으로 배열될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어, "중쇄"는 약 50-70 kDa의 폴리펩티드 사슬을 지칭한다. 여기서 아미노-말단 부분은 약 120 내지 130 개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함하고, 카르복시말단 부분은 불변 영역을 포함한다. 불변 영역은 알파(α), 델타(δ), 엡실론(ε), 감마(γ) 및 뮤(μ)의 5 가지 유형 중 하나일 수 있다. 이때, α, δ 및 γ는 약 450개의 아미노산을 포함하고 μ 및 ε은 약 550개의 아미노산을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어, "경쇄"는 약 25kDa의 폴리펩티드 사슬을 지칭한다. 여기서 아미노-말단 부분은 약 100 내지 약 110개 이상의 아미노산의 가변 영역 및 카복시-말단 부분은 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 도메인은 카파(κ) 또는 람다(λ) 두 가지 유형이 있다. 또한, 경쇄의 불변 영역을 "CL"이라고 한다. 중쇄 C 도메인 (CH 도메인)은 아미노-말단에서 카르복시-말단까지 번호가 매겨져 있다 (예 : CH1, CH2, CH3 등). 이들 항체 부류의 임의의 CL 및 CH1 영역이 본 개시 내용에 사용될 수 있다. 특정 구체 예에서, 본원에 제공된 CL 및 CH1 영역은 IgG 유형 (예를 들어, IgG1)이다. 본원에 제공된 Fab 영역의 대표적인 CL 영역은 다음 아미노산 서열을 갖는다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호: 59). 본원에 제공된 Fab 영역의 대표적인 CH1 영역은 다음과 같은 아미노산 서열을 가지고 있다 : ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV (서열번호: 60).

본 명세서에서 사용된 용어, "Fc 영역"은 천연 Fc 영역, 재조합 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 의미한다. 일 구체예에서, 변이체 Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역에 비해 적어도 하나의 아미노산 치환, 예를 들어 약 1개 내지 약 10개의 아미노산 치환, 또는 약 1개 내지 약 5개의 아미노산이 치환된 형태일 수 있다. 또한. 변이체 Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역과 적어도 약 80% 상동성, 적어도 약 90% 상동성, 적어도 약 95% 상동성을 가질 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어, "항원"은 항체에 선택적으로 결합할 수 있는 구조이다. 표적 항원은 폴리펩티드, 탄수화물, 핵산, 지질, 합텐 또는 기타 자연적으로 발생된 화합물이거나 합성된 화합물일 수 있다. 구체적으로, 항원은 폴리펩티드이며, 세포 상 또는 세포 내에 존재하는 단백질일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어, "벡터"는 본 명세서에 기재된 다중 특이적 융합 단백질(예를 들어, 항체)을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 핵산 서열을 운반하거나 발현시키기 위한 물질을 의미한다. 구체적으로, 벡터는 발현 벡터, 플라스미드, 파지 벡터, 바이러스 벡터, 에피솜 및 인공 염색체를 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어, "폴리뉴클레오티드"는 "핵산"이라고도 지칭되며, 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 중합체를 지칭한다. 구체적으로, 상기 폴리뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA일 수 있다.

다중 특이적 융합 단백질

본 발명의 일 측면은, 항체의 Fc 영역이 항체의 가변영역으로 치환된 다중 특이적 융합 단백질을 제공한다.

본 발명은 세포에 결합하는 다중 결합 도메인을 갖는 신규 다중 특이적 융합 단백질을 제공한다. 이들 융합 단백질은 본 명세서에서 "항체 유사 세포 결합자(antibody like cell engagers; ALiCE)"로 지칭될 수 있다. 본 발명에서 제공되는 ALiCE 분자는 2개의 항원 결합 도메인을 갖는다. 제1 항원 결합 도메인은 2개의 Fab 영역을 가지며, 제2 항원 결합 도메인은 Fv 영역을 가진다. ALiCE 분자의 예시는 도 3a, 도 3b, 도 3c, 도 3g 및 도 3h에 나타내었다.

Fv 및 Fab 영역은 중쇄의 힌지 영역을 통해 연결될 수 있다. 일반적으로, 이러한 분자에서 제1 항원 결합 도메인은 Fab 영역을 포함하고, 제2 항원 결합 도메인은 CH2 및 CH3 도메인이 일반적으로 천연(native) 항체 구조 상에 위치할 위치에서 보통 제1 항원 결합 도메인에 (직접적으로 또는 간접적으로) 부착된다. 예를 들어, 일 구체예에서, 제1 중쇄의 C-말단은 CH2 도메인이 아닌 VH 도메인을 포함하고, 제2 중쇄의 C-말단은 CH2 도메인이 아닌 VL 도메인을 포함한다.

본 명세서에 개시된 다중 특이적 융합 단백질은 통상적인 항체 및 기존의 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체)에 비해 많은 이점을 제공한다. 다중 항원 결합 도메인 및 전반적인 구성 설계로 인해, 본 발명에서 제공된 다중 특이적 융합 단백질은 다수의 세포를 제공해주는 세포 결합자로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 제1 항원 결합 도메인은 제1 세포 상에 발현된 항원에 결합할 수 있고, 제2 항원 결합 도메인은 제2 세포 상에 발현된 항원에 결합할 수 있다. 따라서, 본 다중 특이적 융합 단백질을 이용할 경우 두 세포를 효과적으로 연결할 수 있다.

본 발명에 제공된 다중 특이적 융합 단백질은 면역 세포에 결합하고, 이를 활성화하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 일 구체예에서, ALiCE 분자의 2가 Fab 부분은 통상적인 항체의 기능을 유지하지만, 제2 Fc-결손 1가 항원-결합 영역(즉, Fv 영역)은 면역 시스템의 이펙터 세포, 예컨대 T 세포를 인식, 결합, 재지시(redirect) 및/또는 활성화할 수 있다.

다른 구체예에서, ALiCE 분자의 Fv 부분은 통상적인 항체의 기능을 보유하고, Fab 영역은 면역 시스템의 이펙터 세포, 예컨대 T 세포를 인식, 결합, 재지시 및/또는 활성화할 수 있다. 예를 들어, ACE-05 및 ACE-31은 모두 항-PD-L1 및 항-CD3 도메인으로 구성된 ALiCE 분자이나, ACE-05는 Fab 영역을 통해 PD-L1에 결합하고, Fv 영역을 통해 CD3에 결합한다. 반면, ACE-31은 Fab 영역을 통해 CD3에 결합하고, Fv 영역을 통해 PD-L1에 결합한다.

일 구체예에서, 제대로 기능하는 Fc 영역의 부재 또는 완전한 CH2 및/또는 CH3 영역의 부재는 Fc-매개 이펙터 세포독성을 제거하거나 감소시킨다. 일 구체예에서, Fv 부분의 VH 및 VL 사슬 간의 자연적인 상호작용은 인공적인 조작을 통해 바람직하지 않은 면역원성을 부여하지 않으면서, ALiCE 분자의 이종이량체화(heterodimerization)를 촉진할 수 있다.

상기 다중 특이적 융합 단백질의 일 구체예는 2개의 항원 결합 도메인을 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 도메인은 2개의 항체 Fab 영역을 포함하고, 제2 항원 결합 도메인은 항체 Fv 영역을 포함하는 형태일 수 있다. 이때, 2개의 Fab 영역 각각은 2개의 부분을 포함한다. 제1 부분은 항체 가변 중쇄(VH) 영역 및 항체 CH1 영역을 포함한다. 또한, 제2 부분은 항체 가변 경쇄(VL) 영역 및 항체 경쇄 불변 영역(CL)을 포함한다. 두 개의 Fab 영역 각각은 항원에 결합할 수 있다. 제2 항원 결합 도메인의 Fv 영역은 VH 영역 및 VL 영역을 포함한다.

또한, 상기 다중 특이적 융합 단백질의 일 구체예는 하기 4개의 폴리펩티드를 포함한 것일 수 있다:

(a) 각각 항체 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드,

(b) 제1 VH 영역, 제1 CH1 영역, 및 제2 VH 영역을 포함하는 제3 폴리펩티드, 및

(c) 제3 VH 영역, 제2 CH1 영역 및 VL 영역을 포함하는 제4 폴리펩티드.

이때, 제1 폴리펩티드 및 제3 폴리펩티드의 제1 VH 영역 및 제1 CH1 영역은 제1 항원 결합 Fab 영역을 형성하고, 제2 폴리펩티드 및 제4 폴리펩티드의 제3 VH 영역 및 제2 CH1 영역은 제2 항원 결합 Fab 영역을 형성하고, 제3 폴리펩티드의 제2 VH 영역 및 제4 폴리펩티드의 VL 영역은 항원 결합 Fv 영역을 형성한다.

C-말단의 Fv도 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (제3 및 제4 폴리펩티드)의 이종이량체화에 중요한 역할을 함을 확인하였다. VH와 VL 영역 사이의 상호 작용이 VL-VL 상호 작용보다 훨씬 강하기 때문에, VH-VL 결합을 한다. 따라서, 이종이량체화가 되어 본원의 다중 특이적 융합 단백질이 제조될 수 있다. 이종이량체화의 효율은 매우 높았으며, 포유류 세포에서 발현 및 정제된 대부분의 다중 특이적 융합 단백질은 이종이량체화된 형태이다. 이종이량체화 효율이 99% 이상 나타남을 확인하였다.

또한, 이 구조는 표적 세포와 효과기 세포 사이의 최적의 시냅스 거리를 제공한다. N-말단 2개의 Fab 영역과 C-말단 Fv 영역의 거리는 40Å로 추정되었다. 더욱이, 본원에 제공된 다중 특이적 융합 단백질은 BiTE, DART 및 기타 ScFv 기반의 이중특이적 항체 형식과 같은 다른 공지된 이중특이적 항체보다 더 많은 접힘 복잡성(분자 크기)을 가지며, 따라서 개선된 열역학적 안정성을 가질 것으로 예상된다. 특히, Fv 영역의 VH 영역 및 VL 영역은 별개의 폴리펩티드 상에 존재한다.

다중 특이적 융합 단백질의 특징

일 구체예에서, 본원에 제공된 다중 특이적 융합 단백질에서 N-말단 2개의 Fab 영역과 C-말단 Fv 영역 사이의 거리는 약 40Å 내지 약 70Å의 범위에 있는 것으로 추정된다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 다중 특이적 융합 단백질에서 N-말단 2개의 Fab 영역과 C-말단 Fv 영역 사이의 거리는 약 42Å 인 것으로 추정되었다. 일부 다른 실시 양태에서, 본원에 제공된 다중 특이적 융합 단백질에서 N-말단 2개의 Fab 영역과 C-말단 Fv 영역 사이의 거리는 약 60Å 인 것으로 추정되었다.

다중 특이적 융합 단백질의 일 실시예로서, 제1 항원에 대한 제1 항원 결합 도메인의 결합 친화성은 제2 항원에 대한 제2 항원 결합 도메인의 결합 친화성보다 높을 수 있다. 예를 들어, 인간 PD-L1에 대한 ACE-05의 결합 역학은 모 항-PD-L1 항체(즉, Y-Biologics Inc.의 YBL-007)와 비슷했다. 대조적으로, CD3에 대한 ACE-05의 결합 친화성은 모 항-CD3 항체(미국 BioLegend의 UCHT1)보다 훨씬 낮았다.

일 구체예에서, 본원에 제공된 다중 특이적 융합 단백질은 약 1 μM 이하, 약 100 nM 이하, 약 40 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 1 nM 이하, 약 0.1 nM 이하, 50 pM 이하, 10 pM 이하, 또는 1 pM 이하의 해리 상수(K_D)로 하나 이상의 표적, 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있다. 일 실시예에서, 본원에 제공된 다중 특이적 융합 단백질은 약 20 nM 이하의 K_D 로 표적, 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있다. 일 실시예에서, 다중 특이적 융합 단백질은 약 10 nM 이하의 K_D 로 표적, 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있다. 일 실시예에서, 다중 특이적 융합 단백질은 약 1 nM 이하의 K_D 로 표적, 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있다. 일 실시예에서, 다중 특이적 융합 단백질은 약 0.5 nM 이하의 K_D 로 표적, 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있다. 일 실시예에서, 본원에 제공된 다중 특이적 융합 단백질은 약 0.1 nM 이하의 K_D 로 표적, 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있다. 일 실시예에서, 본원에 제공된 다중 특이적 융합 단백질은 약 50 pM 이하의 K_D 로 표적, 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있다. 일 실시예에서, 본원에 제공된 다중 특이적 융합 단백질은 약 25 pM 이하의 K_D 로 표적, 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있다. 일 실시예에서, 본원에 제공된 다중 특이적 융합 단백질은 약 10 pM 이하의 K_D 로 표적, 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있다. 일 실시예에서, 본원에 제공된 다중 특이적 융합 단백질은 약 1pM 이하의 K_D 로 표적, 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있다.

일 구체예에서, 제1 항원에 대한 다중 특이적 융합 단백질의 K_D는 제2 항원에 대한 다중 특이적 융합 단백질 K_D의 약 2 배, 3 배, 4 배, 5 배, 6 배, 7 배, 8 배, 9 배, 10 배, 15 배, 20 배, 50 배 이상일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 제1 항원에 대한 다중 특이적 융합 단백질의 K_D는 제2 항원에 대한 다중 특이적 융합 단백질 K_D의 약 10, 10², 10³ 또는10⁴배일 수 있다.

본원 다중 특이적 융합 단백질은 화학적으로 변형된 형태일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 융합 단백질은 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호기/차단기에 의한 유도체화, 단백질 분해 절단 및/또는 세포 리간드 또는 다른 단백질을 결합하여 화학적으로 변형될 수 있다. 이처럼 수많은 화학적 변형은 알려진 기술에 의해 수행될 수 있다.

C 말단에 Fv가 존재하는 다중 특이적 융합 단백질

상기 융합 단백질의 일 구체예는 하기 구조식 (I) 및 (II)를 포함하는 것일 수 있다:

N'-A-L1-X-C' (I); 및

N'-B-L1-Y-C' (II)

이때, 상기 구조식 (I) 및 (II)에 있어서,

상기 N'은 융합 단백질의 N-말단이고,

상기 C'은 융합 단백질의 C-말단이며,

상기 A 및 B는 각각 제1 항원에 특이적이며,

상기 L1은 Cys을 적어도 하나 포함하는 펩타이드 링커이며,

X는 항체 가변 중쇄(VH) 영역 또는 항체 가변 경쇄(VL) 영역이며,

Y는 항체 가변 경쇄(VL) 영역 또는 항체 가변 중쇄(VH) 영역이며,

상기 X 및 Y는 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체 가변 영역(Fv)을 형성한다.

이때, 상기 A 및 B는 각각 항체 Fab 영역으로서, (i) 항체 가변 중쇄(VH) 영역 및 항체 CH1 영역을 포함하는 제1 부분; 및 (ii) 항체 가변 경쇄(VL) 영역 및 항체 경쇄 불변 영역(CL)을 포함하는 제2 부분으로 구성된 것일 수 있다.

일 구체예에서, 상기 A 및 B는 2개의 Fab 영역으로 동일한 항원에 결합할 수 있다. 또한, 상기 A 및 B는 동일한 항원의 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 또한, 상기 A 및 B는 동일한 항원의 상이한 에피토프에 결합한다. 또 다른 구체예에서, 상기 A 및 B는 상이한 항원에 결합한다.

다른 구체예에서, 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인은 상이한 항원에 결합하고, 여기서 제1 항원 결합 도메인은 제1 항원에 결합하고 제2 항원 결합 도메인은 제2 항원에 결합할 수 있다. 도 3b 및 도 3c는 이러한 ALiCE 분자의 예시를 나타낸다. 여기서 ACE-05의 경우 첫 번째 항원 결합 도메인(2개의 Fab 영역)은 암 항원 (PD-L1)에 결합하고, 두 번째 항원 결합 도메인은 CD3와 같은 항원을 통해 T 세포와 같은 면역 세포에 결합한다. 또한, ACE-31의 경우 첫 번째 항원 결합 도메인(두 개의 Fab 영역)은 CD3와 같은 항원을 통해 T 세포와 같은 면역 세포에 결합한다. 또한, 두 번째 항원 결합 도메인은 암 항원 (PD-L1)에 결합한다. 이러한 ALiCE 분자는 면역 세포 (예를 들어, T 세포)를 암 세포에 결합시킬 수 있으므로 암 치료를 위한 치료제로 사용될 수 있다.

구조식 (I)

또한, 상기 구조식 (I)은 하기 구조식 (I') 및 (I'')을 포함하는 것일 수 있다:

N'-A'-L1-X-C' (I'); 및

N'-A''-C' (I'')

이때, 상기 구조식 (I') 및 (I'')에 있어서,

A'은 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하거나, 또는 항체의 경쇄 영역이며;

A''은 항체의 경쇄 영역이거나, 또는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하며,

이때, A' 및 A''은 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때 상기 가변 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합한다. 이때, 상기 경쇄 영역은 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 또한, N', L1, X 및 C'는 상기에서 정의한 바와 같다.

구조식 (II)

또한, 상기 구조식 (II)는 하기 구조식 (II') 및 (II'')을 포함하는 것일 수 있다:

N'-B'-L1-Y-C' (II'); 및

N'-B''-C' (II'')

이때, 상기 구조식 (II') 및 (II'')에 있어서,

B'은 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하거나, 또는 항체의 경쇄 영역이며;

B''은 항체의 경쇄 영역이거나, 또는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하며;

이때, B' 및 B''은 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때 상기 가변 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합한다. 이때, 상기 경쇄 영역은 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 또한, N', L1, Y 및 C'는 상기에서 정의한 바와 같다.

N 말단에 Fv가 존재하는 다중 특이적 융합 단백질

상기 융합 단백질의 또 다른 구체예는 하기 구조식 (III) 및 (IV)를 포함하는 것일 수 있다:

N'-X-L2-A-C' (III)

N'-Y-L2-B-C' (IV)

이때, 상기 구조식 (III) 및 (IV)에 있어서,

상기 N'은 융합 단백질의 N-말단이고,

상기 C'은 융합 단백질의 C-말단이며,

상기 A 및 B는 각각 제1 항원에 특이적으로 결합하며,

상기 L2는 Cys을 적어도 하나 포함하는 펩타이드 링커이며,

또한, 상기 구조식 (III)은 하기 구조식 (III') 및 (III'')을 포함하는 것일 수 있다:

N'-X-L1-A'-C' (III'); 및

N'-A''-C' (III'')

이때, 상기 구조식 (III') 및 (III'')에 있어서,

A''은 항체의 경쇄 영역이거나, 또는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하며;

이때, A' 및 A''은 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때 상기 가변 영역은 제1 항원에 특이적이다.

또한, 상기 구조식 (IV)는 하기 구조식 (IV') 및 (IV'')을 포함하는 것일 수 있다:

N'-Y-L1-B'-C' (IV'); 및

N'-B''-C' (IV'')

이때, 상기 구조식 (IV') 및 (IV'')에 있어서,

이때, B' 및 B''은 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때 상기 가변 영역은 제1 항원에 특이적이다.

링커

이때, 상기 L1 및 L2는 면역글로불린 유래의 힌지 영역을 포함하는 것일 수 있다. 또한, 상기 L1 및 L2는 1개, 2개 또는 3개의 Cys을 포함할 수 있다.

구체적으로, 상기 L1 및 L2는 각각 하기 구조식 (V)를 갖는 것일 수 있다:

(L1')n-힌지-(L1'')m (V)

이때, 상기 L1' 및 L1''은 각각 1 내지 15의 아미노산으로 구성된 링커이며,

n 및 m은 0 또는 1의 정수이며,

힌지는 면역글로불린 유래의 힌지 영역이다.

일 구체예에서, 항체 힌지 영역은 IgG 힌지 영역이다. 본원에 제공된 IgG 힌지 영역은, 예를 들어 다양한 IgG 서브 타입의 항체 힌지 영역으로부터 선택될 수 있다. 아래 표는 본원에서 제공되는 유연한 펩티드 영역에 포함될 수 있는 코어 힌지 서열을 가진 예시적인 IgG 하위 유형을 나열한다.

IgG subtype	Core hinge sequence	서열번호
IgG1	EPKSCDKTHTCPPCP	55
IgG2	ERKCCVECPPCP	56
IgG3	ELKTPLDTTHTCPRCP(EPKSCDTPPPCPRCP)₃	57
IgG4	ESKYGPPCPSCP	58

Hinge Region Sequence	서열번호
DKTHTCPPCPPCPAPELLGGP	385
DKTHTCPPCPAPELLGGP	386
DKTHTCPPCPPCPAPELLG	387

상기 힌지는 추가의 이황화 결합을 도입하도록 변형될 수 있다. 힌지 영역은 2개를 초과하는 이황화 결합을 포함할 수 있다. 힌지 영역은 예를 들어, 2, 4, 6, 8 또는 10개의 이황화 결합, 4, 6, 8, 10개의 이황화 결합, 4개의 이황화 결합과 같은 짝수의 이황화 결합을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 힌지 영역은 예를 들어 1, 3, 5, 7 또는 9개의 이황화 결합, 3, 5, 7 또는 9개의 이황화 결합, 3개의 이황화 결합과 같은 홀수 개의 이황화 결합을 포함할 수 있다. 도 3g는 다중 특이적 융합 단백질의 대표적인 예를 보여주며, 여기서 힌지 영역은 다중 특이적 융합 단백질의 중쇄 사이에 2개 및 3개의 이황화 결합이 형성되도록 제조되었다.

힌지 영역은 아미노산 서열 (PPC)_n을 포함하며, 여기서 n은 정수이다. 일부 실시 양태에서, n은 예를 들어 2, 4, 6, 8 또는 10, 예를 들어 4, 6, 8 또는 10, 예를 들어 4와 같은 짝수일 수 있다. 다른 구체 예에서, n은 예를 들어 1, 3, 5, 7, 또는 9, 예를 들어 3, 5, 7, 또는 9, 예를 들어 3과 같은 홀수일 수 있다. 또한, 힌지 간 이황화 결합은 한 힌지 영역의 시스테인 잔기와 다른 힌지 영역의 시스테인 잔기 사이에 형성된다.

상기 L1' 및 L1''은 각각 1 내지 20개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드일 수 있다. 구체적으로, 상기 L1' 및 L1''은 (G4S)p(p는 1 내지 10의 정수)와 같은 아미노산일 수 있다. 구체적으로, L1' 및 L1''은 (G4S)₁, (G4S)₂, (G4S)₃, 또는 (G4S)₄일 수 있다.

L1' 및/또는 L1''의 길이는 다양할 수 있다. 일부 구현 예에서, L1' 및/또는 L1''는 5 개 아미노산 길이이다. 다른 구체 예에서, L1' 및/또는 L1''는 9 개 아미노산 길이이다. 또 다른 구체 예에서, L1' 및/또는 L1''는 10 개 아미노산 길이이다. 아래 표는 L1' 및/또는 L1''의 대표적인 예를 보여준다.

Linker Sequence	서열번호
GGGGS	112
GGGGSGGGGS	113
GGSGGGGSG	114

제1 항원

제1 항원은 암 항원(Tumor-Specific Antigens), 또는 면역세포 표면에 존재하는 단백질일 수 있으며, 또는 사이토카인일 수 있다. 제1 항원은 PD-L1, PD-1, EGFR, TNFR, BCMA, CD22, CD25, CD30, CD33, CD37, CD38, CD52, CD56, CD123, cMET, DLL3, GD2, Nectin-4, RANKL, SLAMF7, TROP2, Claudin 18.2, TNFR, TNF, CD3, HER2, CD20, CD19, CTLA-4, VEGFR, VEGF, NCAM1, ICAM-1, ICAM-2, CEACAM6, Carcinoembryonic antigen(CEA), CA-125, Alphafetoprotein (AFP), MUC-1, Epithelial tumor antigen (ETA), Melanoma-associated antigen (MAGE), Immature laminin receptor, TAG-72, HPV E6/E7, BING-4, Calcium-activated chloride channel 2, Cyclin-B1, 9D7, Ep-CAM, EphA3, Mesothelin, SAP-1, Survivin 또는 바이러스 유래 항원일 수 있다.

구체적으로, 상기 제1 항원은 암 항원일 수 있다. 이때, 상기 암 항원은 PD-L1, EGFR, BCMA, CD19, CD20, CD22, CD25, CD30, CD33, CD37, CD38, CD52, CD56, CD123, HER2, cMET, DLL3, GD2, Nectin-4, RANKL, SLAMF7, TROP2, Claudin 18.2, MUC-1, Mesothelin, EpCAM 및 CEA로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 일 수 있다.

이때, 일 실시예에서, 제1 항원은 T 세포 기능을 조절하는 세포 표면 분자일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 제1 항원은 면역 관문 억제제일 수 있다. 또한, 제1 항원은 암 항원일 수 있다.

또한, 제1 항원은 림프구 및 단핵구와 같은 면역세포 표면에 발현되는 단백질일 수 있다. 구체적으로, T 세포, B 세포, 수지상 세포, 과립구, 거핵구, 단핵구, 및 NK 세포 등의 세포에서 발현되는 단백질일 수 있다. 또한, 제1 항원은 CD8 + T 세포 또는 CD4 + T 세포에서 발현되는 단백질일 수 있다.

상기 구조식에서 A 및 B가 동일한 항원을 인식할 수 있다. 또한, A 및 B가 서로 다른 항원을 인식할 수 있다.

일 실시예로, 상기 A 및/또는 B는 PD-L1, HER2, CD19, CD20, EGFR, CD3, TNF 및 CTLA-4로 구성된 그룹에서 선택되는 어느 하나의 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. 구체적으로, 상기 A 및/또는 B는 하기에서 선택되는 어느 하나의 가변 영역을 포함할 수 있다:

PD-L1:

1) 서열번호 5(VH-CDR1), 서열번호 6(VH-CDR2) 및 서열번호 7(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 9(VL-CDR1), 서열번호 10(VL-CDR2) 및 서열번호 11(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

2) 서열번호 159(VH-CDR1), 서열번호 160(VH-CDR2) 및 서열번호 161(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 171(VL-CDR1), 서열번호 172(VL-CDR2) 및 서열번호 173(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

3) 서열번호 159(VH-CDR1), 서열번호 160(VH-CDR2) 및 서열번호 161(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 314(VL-CDR1), 서열번호 315(VL-CDR2) 및 서열번호 316(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

4) 서열번호 330(VH-CDR1), 서열번호 331(VH-CDR2) 및 서열번호 332(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 334(VL-CDR1), 서열번호 335(VL-CDR2) 및 서열번호 336(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

HER2:

5) 서열번호 118(VH-CDR1), 서열번호 119(VH-CDR2) 및 서열번호 120(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 121(VL-CDR1), 서열번호 122(VL-CDR2) 및 서열번호 123(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

6) 서열번호 276(VH-CDR1), 서열번호 277(VH-CDR2) 및 서열번호 278(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 288(VL-CDR1), 서열번호 289(VL-CDR2) 및 서열번호 290(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

CD19:

7) 서열번호 140(VH-CDR1), 서열번호 141(VH-CDR2) 및 서열번호 142(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 152(VL-CDR1), 서열번호 153(VL-CDR2) 및 서열번호 154(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

8) 서열번호 62(VH-CDR1), 서열번호 63(VH-CDR2) 및 서열번호 64(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 66(VL-CDR1), 서열번호 67(VL-CDR2) 및 서열번호 68(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

CD20:

9) 서열번호 223(VH-CDR1), 서열번호 224(VH-CDR2) 및 서열번호 225(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 227(VL-CDR1), 서열번호 228(VL-CDR2) 및 서열번호 229(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

10) 서열번호 436(VH-CDR1), 서열번호 437(VH-CDR2) 및 서열번호 438(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 441(VL-CDR1), 서열번호 442(VL-CDR2) 및 서열번호 443(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

EGFR:

11) 서열번호 234(VH-CDR1), 서열번호 235(VH-CDR2) 및 서열번호 236(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 238(VL-CDR1), 서열번호 239(VL-CDR2) 및 서열번호 240(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

12) 서열번호 245(VH-CDR1), 서열번호 246(VH-CDR2) 및 서열번호 247(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 249(VL-CDR1), 서열번호 250(VL-CDR2) 및 서열번호 251(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

13) 서열번호 256(VH-CDR1), 서열번호 257(VH-CDR2) 및 서열번호 258(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 260(VL-CDR1), 서열번호 261(VL-CDR2) 및 서열번호 262(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

14) 서열번호 234(VH-CDR1), 서열번호 235(VH-CDR2) 및 서열번호 236(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 238(VL-CDR1), 서열번호 239(VL-CDR2) 및 서열번호 240(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

CD3:

15) 서열번호 326(VH-CDR1), 서열번호 327(VH-CDR2) 및 서열번호 328(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 338(VL-CDR1), 서열번호 339(VL-CDR2) 및 서열번호 340(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

16) 서열번호 330(VH-CDR1), 서열번호 331(VH-CDR2) 및 서열번호 332(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 334(VL-CDR1), 서열번호 335(VL-CDR2) 및 서열번호 336(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

17) 서열번호 163(VH-CDR1), 서열번호 271(VH-CDR2) 및 서열번호 165(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 167(VL-CDR1), 서열번호 168(VL-CDR2) 및 서열번호 169(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

18) 서열번호 396(VH-CDR1), 서열번호 397(VH-CDR2) 및 서열번호 398(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 402(VL-CDR1), 서열번호 403(VL-CDR2) 및 서열번호 404(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

19) 서열번호 144(VH-CDR1), 서열번호 145(VH-CDR2) 및 서열번호 146(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 148(VL-CDR1), 서열번호 149(VL-CDR2) 및 서열번호 410(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

20) 서열번호 144(VH-CDR1), 서열번호 145(VH-CDR2) 및 서열번호 146(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 148(VL-CDR1), 서열번호 149(VL-CDR2) 및 서열번호 150(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

21) 서열번호 70(VH-CDR1), 서열번호 71(VH-CDR2) 및 서열번호 72(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 74(VL-CDR1), 서열번호 75(VL-CDR2) 및 서열번호 76(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

22) 서열번호 78(VH-CDR1), 서열번호 79(VH-CDR2) 및 서열번호 80(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 82(VL-CDR1), 서열번호 83(VL-CDR2) 및 서열번호 84(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

23) 서열번호 295(VH-CDR1), 서열번호 296(VH-CDR2) 및 서열번호 297(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 299(VL-CDR1), 서열번호 300(VL-CDR2) 및 서열번호 301(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

24) 서열번호 78(VH-CDR1), 서열번호 79(VH-CDR2) 및 서열번호 80(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 82(VL-CDR1), 서열번호 83(VL-CDR2) 및 서열번호 87(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

25) 서열번호 163(VH-CDR1), 서열번호 271(VH-CDR2) 및 서열번호 165(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 167(VL-CDR1), 서열번호 168(VL-CDR2) 및 서열번호 169(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

26) 서열번호 177(VH-CDR1), 서열번호 178(VH-CDR2) 및 서열번호 179(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 181(VL-CDR1), 서열번호 182(VL-CDR2) 및 서열번호 183(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

27) 서열번호 187(VH-CDR1), 서열번호 188(VH-CDR2) 및 서열번호 189(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 191(VL-CDR1), 서열번호 192(VL-CDR2) 및 서열번호 193(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

28) 서열번호 177(VH-CDR1), 서열번호 178(VH-CDR2) 및 서열번호 179(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 181(VL-CDR1), 서열번호 182(VL-CDR2) 및 서열번호 207(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

29) 서열번호 177(VH-CDR1), 서열번호 178(VH-CDR2) 및 서열번호 211(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 181(VL-CDR1), 서열번호 182(VL-CDR2) 및 서열번호 207(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

30) 서열번호 306(VH-CDR1), 서열번호 307(VH-CDR2) 및 서열번호 308(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 310(VL-CDR1), 서열번호 311(VL-CDR2) 및 서열번호 312(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

31) 서열번호 349(VH-CDR1), 서열번호 350(VH-CDR2) 및 서열번호 351(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 353(VL-CDR1), 서열번호 354(VL-CDR2) 및 서열번호 355(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

32) 서열번호 359(VH-CDR1), 서열번호 360(VH-CDR2) 및 서열번호 361(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 363(VL-CDR1), 서열번호 364(VL-CDR2) 및 서열번호 365(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

33) 서열번호 197(VH-CDR1), 서열번호 198(VH-CDR2) 및 서열번호 199(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 201(VL-CDR1), 서열번호 202(VL-CDR2) 및 서열번호 203(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

TNF:

34) 서열번호 124(VH-CDR1), 서열번호 125(VH-CDR2) 및 서열번호 126(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 127(VL-CDR1), 서열번호 128(VL-CDR2) 및 서열번호 129(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

35) 서열번호 280(VH-CDR1), 서열번호 281(VH-CDR2) 및 서열번호 282(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 284(VL-CDR1), 서열번호 285(VL-CDR2) 및 서열번호 286(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;

36) 서열번호 276(VH-CDR1), 서열번호 277(VH-CDR2) 및 서열번호 278(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 288(VL-CDR1), 서열번호 289(VL-CDR2) 및 서열번호 290(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; 및

CTLA-4:

37) 서열번호 369(VH-CDR1), 서열번호 370(VH-CDR2) 및 서열번호 371(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 373(VL-CDR1), 서열번호 374(VL-CDR2) 및 서열번호 375(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.

또한, 상기 A 또는 B는 하기의 그룹에서 선택되는 어느 하나의 가변영역을 포함할 수 있다:

PD-L1:

1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 8의 경쇄 가변 영역(VL);

2) 서열번호 158의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 170의 경쇄 가변 영역(VL);

3) 서열번호 158의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 313의 경쇄 가변 영역(VL);

4) 서열번호 329의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 333의 경쇄 가변 영역(VL);

5) 서열번호 329의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 376의 경쇄 가변 영역(VL);

HER2:

6) 서열번호 51의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 52의 경쇄 가변 영역(VL);

7) 서열번호 275의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 287의 경쇄 가변 영역(VL);

CD19:

8) 서열번호 139의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 151의 경쇄 가변 영역(VL);

9) 서열번호 61의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 65의 경쇄 가변 영역(VL);

CD20:

10) 서열번호 222의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 226의 경쇄 가변 영역(VL);

11) 서열번호 435의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 440의 경쇄 가변 영역(VL);

EGFR:

12) 서열번호 233의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 237의 경쇄 가변 영역(VL);

13) 서열번호 244의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 248의 경쇄 가변 영역(VL);

14) 서열번호 255의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 259의 경쇄 가변 영역(VL);

CD3:

15) 서열번호 325의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 337의 경쇄 가변 영역(VL);

16) 서열번호 329의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 376의 경쇄 가변 영역(VL);

17) 서열번호 162의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 166의 경쇄 가변 영역(VL);

18) 서열번호 395의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 401의 경쇄 가변 영역(VL);

19) 서열번호 406의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 409의 경쇄 가변 영역(VL);

20) 서열번호 143의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 147의 경쇄 가변 영역(VL);

21) 서열번호 69의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 73의 경쇄 가변 영역(VL);

22) 서열번호 77의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 81의 경쇄 가변 영역(VL);

23) 서열번호 294의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 298의 경쇄 가변 영역(VL);

24) 서열번호 85의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 86의 경쇄 가변 영역(VL);

25) 서열번호 176의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 180의 경쇄 가변 영역(VL);

26) 서열번호 186의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 190의 경쇄 가변 영역(VL);

27) 서열번호 176의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 206의 경쇄 가변 영역(VL);

28) 서열번호 210의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 212의 경쇄 가변 영역(VL);

29) 서열번호 215의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 216의 경쇄 가변 영역(VL);

30) 서열번호 305의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 309의 경쇄 가변 영역(VL);

31) 서열번호 348의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 352의 경쇄 가변 영역(VL);

32) 서열번호 358의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 362의 경쇄 가변 영역(VL);

33) 서열번호 196의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 200의 경쇄 가변 영역(VL);

TNF:

34) 서열번호 53의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 54의 경쇄 가변 영역(VL);

35) 서열번호 279의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 283의 경쇄 가변 영역(VL);

36) 서열번호 275의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 287의 경쇄 가변 영역(VL); 및

CTLA-4:

37) 서열번호 368의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 372의 경쇄 가변 영역(VL).

제2 항원

제2 항원은 암 항원(Tumor-Specific Antigens), 또는 면역세포 표면에 존재하는 단백질일 수 있으며, 또는 사이토카인일 수 있다. 제2 항원은 PD-L1, PD-1, EGFR, BCMA, CD22, CD25, CD30, CD33, CD37, CD38, CD52, CD56, CD123, cMET, DLL3, GD2, Nectin-4, RANKL, SLAMF7, TROP2, Claudin 18.2, TNFR, TNF, CD3, HER2, CD20, CD19, CTLA-4, VEGFR, VEGF, NCAM1, ICAM-1, ICAM-2, CEACAM6, Carcinoembryonic antigen(CEA), CA-125, Alphafetoprotein(AFP), MUC-1, Epithelial tumor antigen(ETA), Melanoma-associated antigen(MAGE), Immature laminin receptor, TAG-72, HPV E6/E7, BING-4, Calcium-activated chloride channel 2, Cyclin-B1, 9D7, Ep-CAM, EphA3, Mesothelin, SAP-1, Survivin 또는 바이러스 유래 항원일 수 있다. 구체적으로, 상기 제2 항원은 면역 세포 표면에 존재하는 단백질일 수 있다.

Fv 형성 영역

상술한 X 및 Y는 결합하여 항체의 Fv를 형성하는 것을 특징으로 한다. 이때, 상기 Fv는 소정의 항원에 특이적으로 결합하는 것일 수 있다. 이때, 상기 X 및 Y는 항원에 특이적인 경쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역일 수 있다. 또한, 상기 X 및 Y는 경쇄 및 중쇄의 CDR을 포함할 수 있다.

상기 X 및 Y는 결합하여 Fv를 형성하고, 상기 Fv는 상술한 제2 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. 일 실시예로, 상기 X 및 Y가 결합하여 형성한 Fv는 PD-L1, HER2, CD19, CD20, EGFR, CD3, TNF 및 CTLA-4로 구성된 그룹에서 선택되는 어느 하나의 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. 구체적으로, X 및 Y는 각각 하기의 그룹에서 선택되는 어느 하나의 가변 영역 중의 가변 중쇄(VH) 영역 또는 가변 경쇄(VL) 영역을 포함할 수 있다:

PD-L1:

HER2:

CD19:

CD20:

EGFR:

CD3:

TNF:

CTLA-4:

Fv 형성 영역

또한, 상기 X 또는 Y는 하기의 그룹에서 선택되는 어느 하나의 가변 영역 중의 가변 중쇄(VH) 영역 또는 가변 경쇄(VL) 영역일 수 있다:

PD-L1:

HER2:

CD19:

CD20:

EGFR:

CD3:

TNF:

CTLA-4:

CH3이 추가된 Fv 영역

상기 X 및/또는 Y는 CH3를 더 포함할 수 있다. 이때, CH3는 면역글로불린 유래의 CH3 영역일 수 있다. 이때, CH3는 X 및/또는 Y의 N 말단 또는 C 말단에 결합된 것일 수 있다. 구체적으로, CH3는 X 및 Y의 C 말단에 모두 포함될 수 있다. 또한, CH3는 X의 C 말단에만 포함되거나, Y의 C 말단에만 포함될 수 있다.

CH3 영역의 존재는 다중 특이적 융합 단백질의 Fc 수용체 결합 능력을 제공할 수 있다. Fv 영역에 연결된 CH3 영역에는 KiH (knobs-into-holes) 구조가 도입될 수 있다. 도 1A는 항-CD3 UCHT1, 항-PD-L1 더발루맙, 항-CTLA-4 이필리무맙의 가변 도메인의 "Knob-in-Hole" 구조를 보여준다.

A 및 B 및 X/Y의 조합 예시

상기 A 및 B는 상술한 제1 항원에서 선택된 어느 하나의 항원에 특이적으로 결합할 수 있도록 디자인될 수 있다. X/Y는 상술한 제2 항원에서 선택된 어느 하나의 항원에 특이적으로 결합할 수 있도록 디자인될 수 있다.

일 실시예에서, 상기 A 및 B는 PD-L1, EGFR, CD20, HER2, TNF, CD19, CD3 및 CTLA4로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나의 제1 항원에 특이적으로 결합하며, X 및 Y가 결합하여 형성된 Fv는 PD-L1, EGFR, CD20, HER2, TNF, CD19, CD3 및 CTLA4로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나의 제2 항원에 특이적으로 결합하되, 상기 A 및 B와 X 및 Y로 형성된 Fv는 동일한 항원에 결합하지 않는 것을 특징으로 할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 상기 다중 특이적 융합 단백질은 제1 항원으로 HER2에 특이적으로 결합하고, 제2 항원으로 TNF에 특이적으로 결합할 수 있다.

일 구체예에서, 상기 다중 특이적 융합 단백질은 제1 항원으로 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 제2 항원으로 CD3에 특이적으로 결합할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 상기 다중 특이적 융합 단백질은 제1 항원으로 EGFR에 특이적으로 결합하고, 제2 항원으로 CD3에 특이적으로 결합할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 상기 다중 특이적 융합 단백질은 제1 항원으로 CD20에 특이적으로 결합하고, 제2 항원으로 CD3에 특이적으로 결합할 수 있다.

일 구체예에서, 상기 다중 특이적 융합 단백질은 제1 항원으로 CD3에 특이적으로 결합하고, 제2 항원으로 PD-L1에 특이적으로 결합할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 상기 다중 특이적 융합 단백질은 제1 항원으로 HER2에 특이적으로 결합하고, 제2 항원으로 CD3에 특이적으로 결합할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 상기 다중 특이적 융합 단백질은 제1 항원으로 CD19에 특이적으로 결합하고, 제2 항원으로 CD3에 특이적으로 결합할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 상기 다중 특이적 융합 단백질은 제1 항원으로 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 제2 항원으로 CTLA-4에 특이적으로 결합할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 상기 다중 특이적 융합 단백질은 제1 항원으로 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 제2 항원으로 PD-1에 특이적으로 결합할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 상기 다중 특이적 융합 단백질은 제1 항원으로 PD-1에 특이적으로 결합하고, 제2 항원으로 PD-L1에 특이적으로 결합할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 상기 다중 특이적 융합 단백질은 제1 항원으로 CD20에 특이적으로 결합하고, 제2 항원으로 CTLA-4에 특이적으로 결합할 수 있다.

다중 특이성 융합 단백질에 관한 실험 결과

VH-VL 이종이량체 형성에 기반한 ALiCE 분자 생성

항체 조립에서 CH3 도메인의 중요한 역할에도 불구하고, 본 발명자들은 VH 및 VL 도메인의 자율적 조립과 안정적인 Fv 복합체 형성이 두 HC의 특이적 이종이량체화를 촉진할 뿐만 아니라, 제2 항원을 결합하기 위한 추가 사이트를 도입하는 데에도 활용될 수 있다고 가정하였다. 이를 테스트하고자, 모(parent) IgG의 두 HC의 Fc 도메인을 제2 항원에 특이적인 IgG의 VH 및 VL 도메인으로 대체하여 각각 ACE-HC-VH 및 ACE-HC-VL을 생성하였다(도 3a).

테스트 시스템으로서, 본 발명자들은 항-CD3 항체 UCHT1과 항-PD-L1 항체 YBL-007을 사용하였으며, 상기 YBL-007은 PD-L1/PD-1 신호 차단능이 아벨루맙(avelumab)의 신호 차단능과 유사한 본 발명자들에 의해 제작된 항-PD-L1 항체이다(도 4). 모 YBL-007의 LC는 ACE-LC에 사용되었으며, VH-CH1과 YBL-007 HC의 힌지 영역은 UCHT1의 VH 또는 VL에 융합되어 ALiCE의 두 HC를 생성하였다. ACE-HC-VH, ACE-HC-VL 및 ACE-LC를 암호화하는 다양한 조합의 발현 벡터를 FreeStyle 293-F 세포로 트랜스펙션시키고, 배양 배지에서 이러한 분자의 발현을 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯팅으로 분석하였다(도 5).

예상한 바와 같이, 접힘(folding) 및 분비 문제로 인해 각각의 사슬은 발현될 수 없었다(도 5, 레인 1 내지 3). 또한, UCHT1 VH 도메인의 CDR 3 루프(loop)에 놉(knob) 구조가 있는 ACE-HC-VH 사슬은 부적합한 놉-놉 상호작용으로 인해 동종이량체로 조립할 수 없는 반면(도 5, 레인 4), 동일한 ACE-HC-VL 사슬 간의 동종이량체 형성은 거의 검출되지 않았다(도 5, 레인 5).

또한, 적합하게 조립된 복합체는 ACE-HC-VL, ACE-HC-VH 및 ACE-LC가 함께 존재하는 경우에만 고발현되어 분비되었다(도 5, 레인 6). 생성된 ALiCE(항-PD-L1 Fab × 항-CD3 Fv; 이하 ACE-05로 칭함)를 FreeStyle 293-F 세포에 일시적으로 발현시키고 CH1 친화성 크로마토그래피 정제하였으며, 그 수율은 약 20~30 ㎎/L이었다. 환원 및 비-환원 조건하에서 Bioanalyzer assay kit(P230 및 P80 kit)를 사용한 모세관 전기영동 분석은 ACE-LC, ACE-HC-VH 및 ACE-HC-VL 사슬이 ACE-05에서 2:1:1 비율로 존재함을 확인하였다(도 6 및 도 7).

크기-배제 크로마토그래피 및 LC-ESI/TOF를 사용한 질량분석법(MS)을 통한 분석 결과는 ACE-05가 균일한 이종사량체(heterotetramer)임을 나타내었다(도 6 및 도 8). 특히, 관찰된 주요 피크(123,997 Da)의 질량은 ACE-05(123,942 Da)의 이종사량체 구조의 이론적 질량에 매우 근접하였다. 이와 비교하여, 동종사량체(homotetramer) 구조인 ACE-05-HC-VH 동종이량체 + 2개의 ACE-05-LC의 질량은 125,597 Da이었고, ACE-05-HC-VL 동종이량체 + 2개의 ACE-05-LC의 질량은 122,287 Da이었다(도 8). 이러한 결과에서 정제된 ACE-05에서 검출 가능한 동종사량체 복합체가 존재하지 않음이 확인되었다.

또한, 본 발명자들은 ACE-31(UCHT1 및 YBL-007을 사용한 항-CD3 Fab × 항-PD-L1 Fv) 및 ACE-00(항-HER2 mAb[허셉틴] 및 항-TNF-α mAb[휴미라]를 사용한 항-HER2 Fab × 항-TNF-α Fv)을 생성하여 ALiCE 플랫폼이 일반적으로 다른 항체 쌍(pair)에 적용될 수 있는지의 여부를 조사하였다. ACE-05와 유사하게, ACE-31 및 ACE-00은 상응하는 이종사량체 복합체, ACE-HC-VL, ACE-HC-VH 및 2개의 ACE-LC로 조립되고, 균질한 형태로 분비되었다(도 6 및 도 9).

단백질 발현 동안, 소량의 응집 (또는 올리고머의 오접힘(misfolding))이 발생하였다(도 10). 그러나, 이러한 응집체는 양이온 교환 크로마토그래피(cation exchange chromatography, CEX)에 의해 쉽게 제거되었으며, CEX 정제 후 추가 응집이 발생하지 않았다. 열 안정성 분석을 사용한 ACE-05의 안정성 테스트 및 다양한 pH 조건(pH6-8)에 대한 노출 또는 실온에서 장기간 배양(7 일)은 ACE-05가 IgG와 유사하게 안정적이고 균질한 구조임을 나타내었다(도 11 및 도 12).

T 세포 결합자로서 ALiCE의 결합 카이네틱스 및 동시 결합능

ALiCE의 외부 및 내부 결합 도메인 간의 거리는 약 60Å인 것으로 밝혀졌으며, 이는 종양과 이펙터 세포 간의 면역학적 시냅스 브리지(synaptic bridge)가 형성될 가능성이 있는 거리이다(Arnett, K.L. et.al., Proc Natl Acad Sci U S A, 101:16268-16273, 2004)(도 3 및 도 13). 이러한 발견은 1가 BiTE와 달리, ALiCE의 2개의 Fab 암(arm)이 높은 결합력으로 종양 항원에 우선적으로 결합할 수 있고, 이어서 종양-침투 T 세포 상의 제2 항원에 조작된 스템(stem) Fv가 결합할 수 있음을 의미한다.

따라서, 종양-특이적 T 세포 결합자 역할을 하는 ALiCE는 잠재적으로 비-표적(off-target) T-세포 세포독성을 감소시키면서 항-종양 효능을 향상시킬 수 있다. 이를 테스트하고자, PD-L1 및 CD3에 대한 ACE-05(항-PD-L1 Fab × 항-CD3 Fv) 및 ACE-31(항-CD3 Fab × 항-PD-L1 Fv)의 결합 카이네틱스를 Biacore 8K system(GE Healthcare)을 사용한 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance, SPR)으로 분석하였으며, 동일한 항원에 대한 YBL-007(항-PD-L1 모(parent) 항체), UCHT1(항-CD3 모 항체) 및 BiTE-05(항-PD-L1 × 항-CD3)의 결합 카이네틱스와 비교하였다(도 14 및 도 15).

본 발명자들은 PD-L1에 대한 ACE-05의 결합 친화도(K_D) (6.78 × 10^-10 M)가 YBL-007의 결합 친화도(6.46 × 10^-10 M)와는 비슷하였으나, BiTE-05의 결합 친화도(1.39 × 10^-9 M) 보다는 높음을 확인하였다. 이는, 아마도 ACE-05 및 YBL-007에서 2개의 PD-L1 결합 부위 때문일 것이다. 유사하게, 2가 항-CD3 Fab 암을 포함하는 ACE-31(2.39 × 10^-10 M) 및 UCHT1(2.65 × 10^-10 M) 둘 다의 CD3에 대한 결합 친화도는 BiTE-05(1.01 × 10^-9 M)의 결합 친화도보다 더 높았다.

대조적으로, CD3에 대한 ACE-05(2.15 × 10^-8 M) 및 PD-L1에 대한 ACE-31(2.72 × 10^-8 M)의 1가 스템 Fv의 결합 친화도는 각각 CD3에 대한 모 항체 UCHT1의 결합 친화도(2.65 × 10^-10 M) 및 PD-L1에 대한 모 항체 YBL-007의 결합 친화도(6.46 × 10^-10 M)보다 40 내지 80배 낮았다. 또한, CD3에 대한 ACE-05 및 PD-L1에 대한 ACE-31의 스템 Fv의 결합 친화도는 CD3에 대한 BiTE-05의 결합 친화도(1.01 × 10^-9 M) 및 PD-L1에 대한 BiTE-05의 결합 친화도(1.39 × 10^-9 M)보다 훨씬 더 낮았으며, 이는 Fab 암과 스템 Fv의 제2 항원-결합 영역 간의 입체 장애 때문일 수 있다.

그러나, Octet QKe system(Pall Forte Bio)의 BLI(biolayer light interferometry) 및 유세포 분석기(GE Healthcare)를 사용하여, 본 발명자들은 PD-L1 및 CD3 둘 다에 대한 ACE-05 및 ACE-31의 동시 결합을 확인하였으며(도 16 및 도 17), 이는 2개의 각각의 항원에 대한 결합 친화도가 ALiCE 파라토프(paratope; 항원에 부착하는 항체분자 부위)의 원자가에 의존함을 나타낸다.

다음으로, 본 발명자들은 ALiCE 파라토프의 원자가가 종양 및 T-세포 결합에 미치는 영향을 조사하였다. Karpas-299 종양 세포의 PD-L1 및 Jurkat T 세포의 CD3에 대한 ACE-05 또는 ACE-31의 명백한 결합 친화도는 PD-L1 및 CD3에 대한 시험관내(in vitro) 결합 친화도와 일치하였다.

구체적으로, ACE-05는 상응하는 ACE-31(PD-L1⁺ Karpas-299 세포에 대한 K_D=20.58 nM 및 CD3⁺ Jurkat T 세포에 대한 K_D=856 pM)의 결합 친화도와 비교하여, PD-L1에 대해 더 강한 결합(PD-L1⁺ Karpas-299 세포에 대한 K_D=31.45 pM)을 보이고, CD3에 대해 더 약한 결합(CD3⁺ Jurkat T 세포에 대한 K_D=52.44 nM)을 보였다. 한편, ACE-05와 ACE-31 모두는 PD-L1^- Raji 세포에 결합하지 않았다(도 18a).

ACE-05의 종양세포 사멸 효과 향상 및 비-특이적 T-세포의 독성 감소

ACE-05, ACE-31 및 BiTE-05에 의한 표적(on-target) 및 비-표적(off-target) T-세포 활성화를 비교하고자, 본 발명자들은 야생형(wild-type, WT) PD-L1^- HEK 세포 또는 유전적으로 조작된 PD-L1⁺ HEK 세포를 NFAT-루시퍼라제 리포터 유전자를 발현하는 PD-1^- Jurkat T 세포와 공배양하였다(도 19). 그 다음, T-세포 결합자 ACE-05, ACE-31 또는 BiTE-05를 처리한 후 NFAT-루시퍼라제 리포터 활성을 측정하여 Jurkat T 세포 활성화를 평가하였다.

흥미롭게도, ACE-05는 PD-L1⁺ HEK 세포 및 PD-1^- Jurkat T 세포와 공배양시 가장 높은 표적(on-target) NFAT 활성화를 나타내었다. 반면, BiTE-05 및 ACE-31은 WT PD-L1^- HEK 세포 및 PD-1^- Jurkat T 세포와 공배양시 ACE-05보다 더 높은 비-표적(off-target) T-세포 활성화를 보였으며, 이는 PD-L1 표적화가 부재하여 Jurkat T 세포 상에서 CD3에 직접 결합에 의해 매개된다(도 20).

결합 친화도는 상이하지만, 전술한 바와 같이 ACE-05, ACE-31, BiTE-05 및 YBL-007이 PD-L1에 결합하였으므로, 본 발명자들은 PD-1 및 NFAT-루시퍼라제 리포터를 안정적으로 발현하는 Jurkat T 세포와 인간 PD-L1 및 조작된 세포 표면 단백질을 발현하는 CHO-K1 세포를 사용하여 PD-L1/PD-1 활성 억제능을 평가하였다. 이때, 상기 조작된 세포 표면 단백질은 항원에 무관한 방식(antigen-independent manner)으로 동족(cognate) T-세포 수용체(TCR)를 활성화 하도록 설계되었다(Cheng, Z.J.J. et al., Cancer Res., 75 (2015)).

또한, T-세포 활성화는 PD-L1/PD-1 상호작용만을 방해할 수 있는 YBL-007을 처리한 후보다 ACE-05 또는 BiTE-05를 세포 배양시 처리한 후 더 높았다(도 21). 이러한 결과는 PD-L1/PD-1 상호작용과 PD-L1/CD3-매개된 T-세포 리디렉션(redirection)을 동시에 억제할 수 있는 ACE-05 및 BiTE-05의 이중-표적 특이성에 기인한 것으로 보인다.

또한, 2가 항-PD-L1 Fab 암을 포함하는 ACE-05의 T 세포 활성화 효율(EC₅₀=0.21 nM)은 1가 항-PD-L1 scFv를 포함하는 BiTE-05의 T 세포 활성화 효율(EC₅₀=1.09 nM) 보다 5배 더 높았다. 그러나, ACE-31은 T 세포를 재-활성화함에 있어서 ACE-05, BiTE-05 및 YBL-007보다 훨씬 덜 효과적이며, 다른 3개의 분자에 비해 PD-L1에 대한 ACE-31의 친화도가 낮음을 반영한다(도 21).

다음으로, 본 발명자들은 인간 이펙터 세포(말초 혈액 단핵세포(peripheral blood mononuclear cell, PBMC) 또는 분리된 T 세포)를 사용하여 PD-L1⁺ 종양 세포(HCC827 또는 MDA-MB-231)에 대한 ACE-05, ACE-31 및 BiTE-05의 세포 용해능(cytolytic ability)을 비교하였다. 조작된 CHO-K1 세포와 공동 배양된 PD-L1⁺ Jurkat T 세포의 NFAT 리포터 분석과 일치되게, 이펙터 세포(PBMC 또는 CD3⁺ T 세포)와 ACE-05의 인큐베이션은 PD-L1⁺ HCC827(EC₅₀=1.97 pM) 및 MDA-MB-231(EC₅₀=8.37 pM) 세포에 대해 가장 강력한 표적 사멸 활성을 나타내었다(도 22 내지 도 26).

CD8⁺ 세포독성 T 세포는 종종 고형 종양에서 주요 이펙터 세포로 간주되기 때문에, 본 발명자들은 ACE-05 처리시 PBMC로부터 분리된 CD8⁺ T 세포가 세포독성이 있는지의 여부를 테스트하였다. 일관되게, CD8⁺ T 세포 및 PD-L1⁺ MDA-MB-231과 ACE-05의 인큐베이션은 가장 강력한 세포 용해 활성을 보였으며, 퍼포린(perforin)과 협력하여 표적 종양 세포의 직접적인 단백질분해(proteolysis) 및 카스파제-매개 세포사멸을 유도하는 그랜자임 B(Granzyme B) 분비의 가장 높은 수준을 보였다(도 27 및 도 28).

또한, 본 발명자들은 ACE-05가 PD-L1⁺ 종양 세포의 존재시 인간 이펙터 세포의 활성화 및 증식(expansion)을 자극할 수 있는지의 여부를 조사하였다. 이를 위해, 본 발명자들은 인간 CD3⁺ T 세포를 PD-L1⁺ MDA-MB-231 세포 및 1 nM ACE-05 또는 IgG와 24시간 동안 배양한 다음, 활성화 마커 CD69 및 CD25의 표면 발현을 모니터링하였다. 초기 활성화 마커 CD69는 ACE-05 및 PD-L1⁺ 종양 세포 존재시 CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포 모두에서 상향 조절되었으나, IgG에 의해서는 상향 조절되지 않았다(도 29).

또한, 후기 활성화 마커인 CD25는 PD-L1⁺ 종양 세포 존재시 ACE-05에 의해 CD3⁺ T 세포에서 고도로 상향 조절되었다(도 30). T 세포의 활성화 및 이펙터 세포로의 후속 분화도 T-세포 클러스터링(clustering) 및 응집과 관련이 있다(Zhou, J. et al., PLoS One, 13:e0191634, 2018). 따라서, 본 발명자들은 CytoLight-염색된 인간 CD3⁺ T 세포를 PD-L1⁺ MDA-MB-231 세포 및 1 nM ACE-05, ACE-31, BiTE-05 또는 IgG와 함께 90시간 동안 배양한 다음 클러스터 면적을 측정하였다.

그 결과, ACE-05가 PD-L1⁺ 종양 세포에 대하여 CD3⁺ T 세포의 클러스터링을 자극하고, ACE-31 또는 BiTE-05보다 더 효과적으로 T-세포 활성화를 유도할 수 있음을 확인하였다(도 31). 더욱이, ACE-05는 CD3⁺ T 세포 증식/확장을 강하게 유도하였다(도 32).

한편, ACE-05의 표적(on-target) 종양-사멸능이 2종의 암 세포주(HCC827 및 MDA-MB-231)에 대해 BiTE-05의 표적 종양-사멸능보다 더 높았지만, 본 발명자들은 방출된 인터루킨(IL)-2 및 인터페론(IFN)-γ가 BiTE-05를 처리한 PBMC에서 ACE-05를 처리한 군보다 훨씬 더 높음을 예기치 않게 확인하였다(도 33). 이러한 결과는 활성화된 이펙터 세포로부터 방출된 사이토카인이 T-세포 세포독성을 담당하지만, PD-L1⁺ 종양 세포 존재하에서의 종양-살상 활성은 종양 세포에서 PD-L1에 대한 이중특이적 T-세포 결합자의 친화도에 따라 달라지며, 이는 T 세포의 리디렉션을 초래함을 시사한다.

이러한 가정을 추가로 확인하기 위해, 본 발명자들은 CD3에 대한 결합 친화도가 다르지만(ACE-05 > ACE-49 > ACE-47 > ACE-56), PD-L1에 대해 동일한 결합 친화도를 갖는 ACE-05 변이체를 제조하였다(도 34). CD3에 대해 가장 높은 친화도를 갖는 ACE-05는 NFAT 리포터 분석에서 가장 높은 비-표적(off-target) T-세포 활성화를 보였고, 비-표적 T-세포 활성화는 ACE-05 변이체의 경우 CD3에 대한 결합 친화도가 감소하면서 연속적으로 감소하였다.

놀랍게도, PD-L1⁺ 종양세포 존재시 CD3⁺ T 세포의 표적 종양 살상능은 ACE-05 및 ACE-05 변이체의 경우 유사하였다(도 35 및 도 36). 항-HER2/CD3 이중특이적 항체에 의한 T 세포 세포용해 활성과 독성 사이토카인 방출의 언커플링(uncoupling)에 대한 이전 결과(Li, J. et al., Sci Transl Med, 11 (2019))와 일치되게, 사이토카인 방출은 분비된 그랜자임 B 및 퍼포린에 의해 주로 매개될 수 있는 ACE-05의 T 세포 세포용해 활성과 단절될 수 있다. 이러한 관찰은 ALiCE가 낮은 친화도로도 CD3에 결합하는 한, T-세포 결합 및 면역-관문 억제를 위해 종양 PD-L1에 결합하는 ALiCE의 능력이 항-종양 효과에 더 중요함을 종합적으로 시사한다.

ACE-05, ACE-31 및 BiTE-05에 의한 비-표적 T 세포 활성화를 평가하기 위해, PD-L1+ 종양 세포의 부재하에 CD4⁺또는 CD8⁺ T 세포에 ACE-05, ACE-31 또는 BiTE-05를 처리한 후 사이토카인 IL-2 및 IFN-γ의 분비를 측정하였다. 흥미롭게도, CD3에 대한 BiTE-05의 친화도가 ACE-31보다 낮다는 사실에도 불구하고, 오로지 BiTE-05 만이 CD4⁺ T 세포로부터 IL-2 및 IFN-γ의 분비를 강하게 유도하였다(도 37; IL-6 및 TNF-α는 검출되지 않음).

CD3 항체 결합에 의해 유도된 CD3의 클러스터링 및/또는 멀티머화(multimerization)는 CD3 항체의 CD3 결합 친화도보다 T-세포 활성화에 더 중요하다고 보고된 바 있다(Minguet, S. et.al., Immunity, 26:43-54, 2007). 균일한 이종사량체 복합체인 ACE-05 및 ACE-31과 달리, 겔 여과 분석은 BiTE-05 제제가 다양한 오접힘된 다량체 형태를 포함하고 있는 것으로 나타났다(도 38). 실제로, BiTE-05의 이러한 다량체 성분은 종양 세포 없이도 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 직접 활성화시킬 수 있으며(도 39), 비특이적 비-표적 T-세포 독성, 또는 사이토카인-방출 증후군(cytokine-release syndrome, CRS)을 유발할 수 있다.

또한, PBMC로부터 분리된 CD3⁺ T 세포와 PD-L1^- Raji 종양 세포를 사용한 종양-살상 분석으로 ACE-05의 PD-L1⁺ 종양-특이적 T-세포 세포독성을 확인하였다(도 40). 종합하면, 이러한 발견은 종양 세포에 대한 ACE-05의 더 높은 친화도가 표적(on-target) T-세포 활성화를 증가시키고, 균일한 이종사량체 ACE-05가 BiTE-05에 비해 감소된 비특이적 T-세포 독성을 보임을 나타내었다.

인간화 마우스 모델에서 ALiCE의 생체 내 항-종양 효능

ALiCE의 생체 내(in vivo) 항-종양 효능은 PD-L1⁺ HCC827 종양 세포를 이식한 PBMC-재구성된 NCG 마우스에서 조사하였다. 간략히, PD-L1⁺ HCC827 종양 세포를 우측 후방 옆구리에 피하 접종하기 3일 전에 2명의 건강한 기증자로부터 분리된 PBMC를 암컷 NCG 마우스에 이식하였다. 종양이 만져질 수 있을 때(4일째), 마우스에 3회 용량의 ACE-05 또는 BiTE-05(0.5 ㎎/㎏ 체중), 또는 3회 용량의 YBL-007 또는 IgG(5.0 ㎎/㎏ 체중)를 정맥주사하였다.

ACE-05가 처리된 10 마리의 마우스 중 9 마리에서 12일째에 미리-확립된 종양이 완전히 퇴행하였다(도 41). 또한, 본 발명자들은 부작용의 징후로 체중 변화를 모니터링하였다. BiTE-05가 처리된 마우스는 체중의 상당한 감소(~20%)를 보인 반면, ACE-05 또는 YBL-007을 처리한 마우스에서는 현저한 체중 감소를 나타내지 않았다(도 42).

본 발명자들은 BiTE-05가 처리된 마우스의 체중 감소가 BiTE-05의 첫 번째 투여 후 사이토카인 방출의 급증에 기인한 것으로 추측하였다. 더욱이, 약동학적 분석은 ACE-05가 랫트 및 필리핀 원숭이(cynomolgus monkey)에서 BiTE-05보다 훨씬 더 긴 반감기를 가짐을 보여주었다(도 43). 용량 감소 분석(dose de-escalating analysis)은 매우 낮은 용량의 ACE-05(0.05 ㎎/㎏ 체중)에서도 PD-L1⁺ HCC827 종양이 완전히 퇴행하는 것으로 나타났다(도 44).

본 발명자들은 hCD3ε 형질전환(TG) 마우스에서 ACE-05 및 BiTE-05의 생체 내 T 세포 독성 및 항-종양 효능을 추가로 조사하였으며, 여기서 상기 T 세포는 hCD3ε 및 mCD3ε 모두를 발현하도록 유전적으로 조작되었다. IL-2와 IFN-γ는 모두 다양한 메커니즘을 통해 항-종양 면역을 위한 중요한 이펙터 분자인 다면발현성(pleiotropic) 사이토카인이다.

그러나, IL-2의 면역 관련 부작용과 IFN-γ의 면역-회피 기능도 보고된 바 있다(Berraondo, P. et. al., Br J Cancer, 120:6-15, 2019). 또한, 활성화된 항원 제시 세포(APC), 예컨대 대식세포, 수지상 세포 또는 B 세포로부터 방출되는 전-염증성 사이토카인인 IL-6 및 TNF-α가 사이토카인-방출 증후군(CRS) 독성의 중심 매개체로 제안된 바 있다(Shimabukuro-Vornhagen, A. et. al., J Immunother Cancer, 6, 56 (2018)). 따라서, 비-표적 T-세포 독성을 평가하기 위해, 본 발명자들은 hCD3ε TG 마우스에 ACE-05, BiTE-05 또는 IgG의 단일 용량을 주입하고 6시간마다 혈청 사이토카인, IL-2, IFN-γ, IL-6 및 TNF-α를 측정하였다.

PBMC 및 HCC827 세포의 공동 배양에서 관찰된 사이토카인 방출과 유사하게, 비-종양 보유(non-tumor-bearing) hCD3ε 마우스에 BiTE-05를 투여한 경우 ACE-05 보다 더 높은 수준의 사이토카인, 특히 IL-2, IFN-γ 및 IL-6의 방출을 유도하였으며, 투여 6시간 후 최고 사이토카인 방출 수준을 보였다(도 45). 또한, BiTE-05를 처리한 비-종양 보유 hCD3ε 마우스는 심각한 체중 감소를 보였으며, 이에 반해 ACE-05 또는 IgG를 처리한 마우스는 훨씬 적은 체중 감소를 보여(도 46), ACE-05의 낮은 비-표적 세포독성을 입증하였다.

PD-L1⁺ HCC827 종양 세포를 이식한 PBMC-재구성된 NCG 마우스에서의 ACE-05의 항-종양 효능과 일치되게, hPD-L1⁺ CT26 종양을 이식한 hCD3ε TG 마우스에 ACE-05를 처리한 경우 종양 크기를 효과적으로 감소시켜 체중에 큰 변화를 일으키지 않고, 15일까지 6 마리의 마우스 중 1 마리의 마우스에서 완전한 퇴행을 일으킴을 확인하였다(도 47 및 도 48). 이후, 본 발명자들은 연구 종료 시점에 각 마우스로부터 종양을 수집하고, 종양-침윤 림프구(Tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)를 분석하였다.

YBL-007 처리군 및 UCHT1 처리군으로부터 수집한 종양 샘플과 달리, ACE-05 처리군의 경우 남겨진 종양의 크기 및 무게가 작은 이유로 인해 2개의 종양 샘플만 분석할 수 있었다(도 49). 흥미롭게도, ACE-05를 처리한 경우 UCHT1를 처리한 경우와 비교하여 종양 미세환경에서 생존가능한 CD45⁺ 림프구 및 CD3⁺ T 세포의 수가 증가함을 확인하였다(도 50 및 도 51). 또한, ACE-05 및 YBL-007은 CD4⁺ T 세포가 아닌 CD8⁺ T 세포의 증식 및 확장을 유도하였으며(도 52 및 도 53), 이는 아마도 PD-1 및 PD-L1 상호작용의 억제 때문일 수 있다(Beyrend, G. et. al., J Immunother Cancer, 7, 217 (2019)).

본 발명자들은 또한 인실리코(in silico) 면역원성 예측 도구를 사용하여 ACE-05-HC-VH 및 ACE-05-HC-VL 사슬의 T-세포 class I MHC 면역원성을 조사하였다. ACE-05-LC의 면역원성은 천연 항체(native antibody) LC와 동일하기 때문에 분석되지 않았다. 먼저, 본 발명자들은 백분위 수 순위(컷-오프 값 0.3 기준)를 사용하여 MHC class I 분자 상에 제시될 수 있는 ACE-05-HC-VH 및 ACE-05-HC-VL이 처리된 펩티드를 조사하였다(도 54 및 도 55, 좌측).

이후, MHC-I 결합 예측을 사용하여 수집된 펩티드 서열을 분석하여 면역원성 점수를 결정하였다. ACE-05-HC-VH 및 ACE-05-HC-VL 사슬 내에서 가능한 면역원성 펩티드(점수 > 0)를 도 56 및 도 57(우측)에 나열하여 나타내었다. ACE-05-HC-VH 및 ACE-05-HC-VL 사슬의 잠재적 면역원성 펩티드는 주로 가변 도메인 내의 CDR, FR 및 CH1에서 발견되었다.

ACE-05의 힌지와 제2 VH 또는 VL을 연결하는 인공적인 접합부(junction)는 면역원성 에피토프(epitope)인 것으로 밝혀지지 않았다. 종합하면, 이러한 결과는 ACE-05가 종양 특이적 표적(on-target) T-세포 활성화 및 연장된 약동학적 프로파일을 통해 덜 무차별적인 세포독성으로 향상된 항-종양 효능을 나타내며, 이는 종양 세포 상의 PD-L1에 대한 ACE-05의 2가 항-PD-L1 Fab 암(arm)의 고-친화성 결합 및 T 세포 상의 CD3에 대한 1가 항-CD3 스템(stem) Fv의 저-친화성 결합에 기인함을 입증하였다.

다중 특이성 융합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 구조식 (I), (I'), (I''), (II), (II') 또는 (II'')을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공하는 것이다.

상기 폴리뉴클레오티드는 RNA 형태 또는 DNA 형태일 수 있다. 이중 가닥 또는 단일 가닥일 수 있으며, 단일 가닥인 경우 코딩 가닥 또는 비 코딩(안티센스) 가닥일 수 있다.

추가적으로, 상기 폴리뉴클레오티드는 마커 또는 태그 서열을 코딩하는 서열을 포함할 수 있다. 태그 서열의 일 구체예는 헥사-히스티딘 태그이다.

뉴클레오티드 서열을 화학적으로 합성하여 제조하는 경우, 당업계에 널리 공지된 합성법, 예를 들어 문헌(Engels and Uhlmann, Angew Chem IntEd Engl., 37:73-127, 1988)에 기술된 방법을 이용할 수 있으며, 트리에스테르, 포스파이트, 포스포르아미다이트 및 H-포스페이트 방법, PCR 및 기타 오토프라이머 방법, 고체 지지체상의 올리고뉴클레오티드 합성법 등을 들 수 있다.

일 구체예에 따르면, 상기 폴리펩티드는 구조식 (I), (I'), (I''), (II), (II') 또는 (II'')을 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 적어도 약 100%의 동일성을 가지는 핵산 서열을 포함할 수 있다.

또한, 상기 폴리뉴클레오티드는 신호서열(signal sequence) 또는 리더 서열(leader sequence)을 코딩하는 핵산을 추가적으로 포함할 수 있다. 여기에서 사용된 용어 "신호서열"은 목적 단백질의 분비를 지시하는 신호펩타이드를 의미한다. 상기 신호펩타이드는 숙주 세포에서 번역된 후에 절단된다. 구체적으로, 상기 신호서열은 ER(endoplasmic reticulum) 막을 관통하는 단백질의 이동을 개시하는 아미노산 서열이다.

신호서열은 당업계에 그 특징이 잘 알려져 있으며, 통상 16 내지 30개의 아미노산 잔기를 포함하나, 그보다 더 많거나 적은 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 통상적인 신호 펩타이드는 기본 N-말단 영역, 중심의 소수성 영역, 및 보다 극성인(polar) C-말단 영역의 세 영역으로 구성된다. 중심 소수성 영역은 미성숙 폴리펩타이드가 이동하는 동안 막지질 이중층을 통하여 신호서열을 고정시키는 4 내지 12개의 소수성 잔기를 포함한다.

개시 이후에, 신호서열은 흔히 신호 펩티다아제(signal peptidases)로 알려진 세포 효소에 의하여 ER의 루멘(lumen) 내에서 절단된다. 이때, 상기 신호서열은 tPa(tissue Plasminogen Activation), HSV gDs(signal sequence of Herpes simplex virus glycoprotein D), 또는 성장 호르몬(growth hormone)의 분비신호서열일 수 있다. 바람직하게, 포유동물 등을 포함하는 고등 진핵 세포에서 사용되는 분비 신호서열을 사용할 수 있다. 또한, 숙주세포에서 발현 빈도가 높은 코돈으로 치환하여 사용할 수 있다.

융합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 적재된 벡터

본 발명의 또 다른 측면은, 상술한 구조식 (I), (I'), (I''), (II), (II') 또는 (II'')을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.

상기 벡터는 숙주 세포에 도입되어 숙주 세포 유전체 내로 재조합 및 삽입될 수 있다. 또는 상기 벡터는 에피좀으로서 자발적으로 복제될 수 있는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 수단으로 이해된다. 상기 벡터는 선형 핵산, 플라스미드, 파지미드, 코스미드, RNA 벡터, 바이러스 벡터 및 이의 유사체들을 포함한다. 바이러스 벡터의 예로는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 및 아데노-관련 바이러스를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

구체적으로, 상기 벡터는 플라스미드 DNA, 파아지 DNA 등이 될 수 있고, 상업적으로 개발된 플라스미드(pUC18, pBAD, pIDTSAMRT-AMP 등), 대장균 유래 플라스미드(pYG601BR322, pBR325, pUC118, pUC119 등), 바실러스 서브틸리스 유래 플라스미드(pUB110, pTP5 등), 효모-유래 플라스미드(YEp13, YEp24, YCp50 등), 파아지 DNA(Charon4A, Charon21A, EMBL3, EMBL4, λgt10, λgt11, λZAP 등), 동물 바이러스 벡터(레트로바이러스(retrovirus), 아데노바이러스(adenovirus), 백시니아 바이러스(vaccinia virus) 등), 곤충 바이러스 벡터(배큘로바이러스(baculovirus) 등)이 될 수 있다. 상기 벡터는 숙주 세포에 따라서 단백질의 발현량과 수식 등이 다르게 나타나므로, 목적에 가장 적합한 숙주세포를 선택하여 사용함이 바람직하다.

본 명세서에서 사용하는 용어, 목적 단백질의 "유전자 발현" 또는 "발현"은, DNA 서열의 전사, mRNA 전사체의 번역 및 융합 단백질 생산물 또는 이의 단편의 분비를 의미하는 것으로 이해된다. 유용한 발현 벡터는 RcCMV(Invitrogen, Carlsbad) 또는 이의 변이체일 수 있다. 상기 발현 벡터는 포유류 세포에서 목적 유전자의 연속적인 전사를 촉진하기 위한 인간 CMV(cytomegalovirus) 프로모터, 및 전사 후 RNA의 안정상태 수준을 높이기 위한 우태 성장 인자(bovine growth hormone) 폴리아데닐레이션 신호서열을 포함할 수 있다.

융합 단백질을 발현하는 형질전환된 세포

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 벡터가 도입된 형질전환 세포를 제공한다.

상기 형질전환 세포의 숙주세포로서, 원핵세포, 진핵세포, 포유동물, 식물, 곤충, 균류 또는 세포성 기원의 세포를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 상기 원핵세포의 일 예로는 대장균을 사용할 수 있다. 또한, 진핵세포의 일 예로는 효모를 사용할 수 있다. 또한, 상기 포유동물 세포로 CHO 세포, F2N 세포, CSO 세포, BHK 세포, 바우스(Bowes) 흑색종 세포, HeLa 세포, 911 세포, AT1080 세포, A549 세포, HEK 293 세포 또는 HEK293T 세포 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 당업자에게 알려진 포유동물 숙주세포로 사용 가능한 세포는 모두 이용 가능하다.

또한, 숙주세포로 발현벡터를 도입하는 경우, CaCl₂ 침전법, CaCl₂ 침전법에 DMSO(dimethyl sulfoxide)라는 환원물질을 사용함으로써 효율을 높인 Hanahan 방법, 전기천공법(electroporation), 인산칼슘 침전법, 원형질 융합법, 실리콘 카바이드 섬유를 이용한 교반법, 아그로박테리아 매개된 형질전환법, PEG를 이용한 형질전환법, 덱스트란 설페이트, 리포펙타민 및 건조/억제 매개된 형질전환 방법 등이 사용될 수 있다.

전술한 바와 같이, 융합 단백질의 치료제로서의 특성을 최적화하거나 기타 다른 목적을 위해 호스트 세포가 갖고 있는 당화(glycosylation) 관련 유전자를 당업자에게 알려져 있는 방법을 통해 조작하여 융합 단백질의 당쇄 패턴(예를 들어, 시알산, 퓨코실화, 당화)을 조정할 수 있다.

융합 단백질을 포함하는 약학 조성물

본 발명의 또 다른 측면은, 상술한 다중 특이적 융합 단백질을 유효성분으로 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하는 것이다.

구체적으로, 상기 암은 위암, 간암, 폐암, 대장암, 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 후두암, 급성 골수성 백혈병, 뇌종양, 신경모세포종, 망막 모세포종, 두경부암, 침샘암 및 림프종으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.

이때, 상기 암은 PD-L1, EGFR, 및 HER2로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 단백질이 과발현된 것일 수 있다.

상기 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 암 또는 감염성 질환 치료용 또는 예방용 약학 조성물에서 그 유효성분은 항암 활성을 나타내거나, 감염성 질환에 치료 효과를 나타낼 수 있는 한, 용도, 제형, 배합 목적 등에 따라 임의의 양(유효량)으로 포함될 수 있는데, 통상적인 유효량은 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.001 중량 % 내지 20.0 중량% 범위 내에서 결정될 것이다. 여기서 "유효량"이란 항암 효과 또는 감염성 질환 치료(treatment) 효과를 유도할 수 있는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어, “치료”는 치료학적 처리 및 예방적 처리를 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다. 이때, 예방은 개체의 병리학적 상태 또는 질환을 완화시키거나 감소시키는 의미로 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 용어 “치료”는 인간을 포함한 포유류에서 질환을 치료하기 위한 적용이나 어떠한 형태의 투약을 모두 포함한다. 또한, 상기 용어는 질환 또는 질환의 진행을 억제하거나 늦추는 것을 포함하며; 손상되거나, 결손된 기능을 회복시키거나, 수리하여, 질환을 부분적이거나 완전하게 완화시키거나; 또는 비효율적인 프로세스를 자극하거나; 질환의 심각함을 완화하는 의미를 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어, “효능(efficacy)”은 1년, 5년, 또는 10년과 같이 일정 기간에 걸쳐 생존 또는 질병이 없는 상태에서 생존(disease-free survival)과 같은 하나 이상의 파라미터에 의해 결정될 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 파라미터는 개체에서 적어도 하나의 종양의 크기가 억제되는 것을 포함할 수 있다.

생체이용률과 같은 약동학적 파라미터(Pharmacokinetic parameters) 및 클리어런스율(clearance rate)과 같은 기본적인 파라미터(underlying parameters)도 효능에 영향을 줄 수 있다. 따라서, “향상된 효능” (예를 들어, 효능의 개선)은 향상된 약동학적 파라미터 및 향상된 효능에 기인할 수 있으며, 시험 동물 또는 인간 대상체에서 클리어런스율 및 종양 성장을 비교하거나, 생존, 재발율 또는 질병이 없는 상태에서 생존과 같은 파라미터를 비교하여 측정될 수 있다.

여기서 "치료학적으로 유효한 양" 또는 "약학적으로 유효한 양"이란 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 화합물 또는 조성물의 양으로서, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다. 상기 유효량의 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 일 구체예에서 치료학적으로 유효한 양은 암을 치료하는데 효과적인 약물의 양을 의미한다.

이때, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 환자에게 전달하기에 적절한 비-독성 물질이면 어떠한 담체라도 가능하다. 증류수, 알코올, 지방, 왁스 및 비활성 고체가 담체로 포함될 수 있다. 약물학적으로 허용되는 애쥬번트(완충제, 분산제) 또한 약학 조성물에 포함될 수 있다.

구체적으로, 상기 약학 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 여기서 "약제학적으로 허용되는" 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 의미이다.

상기 약학 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화할 경우 적합한 담체로서는 멸균수, 에탄올, 글리세롤이나 프로필렌 글리콜 등의 폴리올 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 약제학적 조성물의 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 구체적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주된다.

상기 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 성별, 연령, 환자의 중증도, 투여 경로에 따라 1일 체중 1 kg당 0.01 ㎍ 내지 10 g 범위, 또는 0.01 mg 내지 1 g 범위일 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 수회로 나누어 이루어질 수 있다. 이러한 투여량은 어떠한 측면으로든 본원 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

상기 약학 조성물이 적용(처방)될 수 있는 대상은 포유동물 및 사람이며, 특히 사람인 경우가 바람직하다. 본원의 약학 조성물은 유효성분 이외에, 항암 활성의 상승·보강을 위하여 이미 안전성이 검증되고 항암 활성 또는 감염성 질환에 치료 효과를 갖는 것으로 공지된 임의의 화합물이나 천연 추출물을 추가로 포함할 수 있다.

병용 투여용 약학 조성물

본 발명의 또 다른 측면은, 상술한 다중 특이적 융합 단백질 및 항암제를 더 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

상기 융합 단백질은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 이때, 약제학적 조성물은 대상체에 대한 투여 경로에 적합하도록 제형화될 수 있다.

다중 특이적 융합 단백질의 용도

본 발명의 또 다른 측면은, 암을 치료 또는 예방하기 위한 상기 다중 특이적 융합 단백질의 용도를 제공한다.

상기 암은 위암, 간암, 폐암, 대장암, 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 후두암, 급성 골수성 백혈병, 뇌종양, 신경모세포종, 망막 모세포종, 두경부암, 침샘암 및 림프종으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은, 세포결합자(cell engager)로서 이용하기 위한 상기 다중 특이적 융합 단백질의 용도를 제공한다.

암 예방 및 치료 방법

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 다중 특이적 융합 단백질을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

상기 개체는 암 또는 감염성 질환을 앓고 있는 개체일 수 있다. 또한 상기 개체는 포유동물일 수 있으며, 바람직하게는 인간일 수 있다. 다중 특이적 융합 단백질은 상술한 바와 같다.

상기 다중 특이적 융합 단백질은 환자의 상태 및 부작용의 유무에 따라 다양한 방법 및 양으로 대상에게 투여될 수 있고, 최적의 투여경로, 투여량 및 투여횟수는 통상의 기술자가 적절한 범위로 선택할 수 있다. 또한, 상기 융합 단백질은 치료하고자 하는 질환에 대하여 치료효과가 공지된 다른 약물 또는 생리학적 활성물질과 병용하여 투여되거나, 다른 약물과의 조합 제제 형태로 제형화될 수 있다.

융합 단백질 생산 방법

본 발명의 또 다른 측면은, 상술한 형질전환된 세포를 배양하는 단계를 포함하는 다중 특이적 융합 단백질을 생산하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 생산 방법은 i) 상기 형질전환 세포를 배양하여 배양물을 수득하는 단계; 및 ii) 상기 배양물로부터 융합 단백질을 회수하는 단계를 포함할 수 있다.

상기 형질전환 세포를 배양하는 방법은 당업계에 널리 알려져 있는 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 구체적으로, 상기 배양은 배치 공정 또는 주입 배치 또는 반복 주입 배치 공정(fed batch or repeated fed batch process)에서 연속식으로 배양할 수 있다.

상기 융합 단백질을 회수하기 위하여 면역글로불린의 정제를 위해 당 업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 (이온 교환, 친화성, 특히 Protein A, 사이징 컬럼 크로마토그래피 및 kappa-select 친화성 크로마토그래피 이 후 특정 항원의 경우에 있어서 친화성에 의한 정제), 원심 분리, 차등 용해도 또는 단백질 정제를 위한 기타 표준 기술이 사용될 수 있다. 특정 구체 예에서, 카파-셀렉트(예를 들어, GE Healthcare Life Science에 의해 개발된 카파 셀렉트)는 Fab (카파) 단편 또는 Fab 단편을 함유하는 다중 특이적 융합 단백질의 정제에 사용된다. 추가로, 본원에 제공된 다중 특이적 융합 단백질은 정제를 용이하게 하기 위해 본원에 기재된 이종 폴리펩티드 서열 또는 당업계에 공지된 다른 서열에 융합될 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.

I. 다중 특이적 융합 단백질의 제조

실시예 1. 다중 특이적 융합 단백질 ALiCE의 제조

ALiCE 변이체인 ACE-05(항-PD-L1 Fab × 항-CD3 Fv), ACE-31(항-CD3 Fab × 항-PD-L1 Fv), ACE-18(항-CD20 Fab × CD3 Fv) 및 ACE-00(항-HER2 Fab × 항-TNF-α Fv)의 HC 쌍, ACE-HC-VH 및 ACE-HC-VL은 모(parent) 항체인 YBL-007(항-PD-L1), UCHT1(항-CD3), 리툭시맙(항-CD20), 허셉틴(항-HER2) 및 휴미라(항-TNF-α)를 주형으로 사용하고, VHA-CH1-힌지(hinge), VHB 및 VLB를 암호화하는 서열을 PCR로 증폭하였다.

두 개의 PCR 단편 쌍인 VHA-CH1-힌지 및 VHB 또는 VHA-CH1-힌지 및 VLB는 제조업체의 프로토콜에 따라 Electra^TM 클로닝 시스템(Electra^TMcloning system; ATUM) (Engler, C. et.al., PloS one, 3, e3647 (2008))을 사용하여 사내(in-house) 제조된 포유류 발현 벡터 p293F에 서브클로닝(sub-cloning)하였다. 그 후, DH5α 컴피턴트 세포(competent cell; # CP010, Enzynomics)로 형질전환시켰다. ALiCE HC 구축을 위한 PCR 프라이머는 힌지와 5' 말단에 VHB 또는 VLB 사이에 짧은 링커(G4S), 및 3' 말단에, Electra^TM 클로닝 시스템에 필요한 SapI 제한 부위를 포함하도록 설계하였다.

ALiCE 구축에 사용된 LC인 ACE-LC는 모 항체의 광(light) 변화와 동일하였다. N-말단에 리더 펩티드를 포함하는 LC를 암호화하는 서열을 PCR-증폭하고, NheI/XhoI 제한 부위를 포함하는 p293 발현 벡터에 서브클로닝하였다. 생성된 구조물(constructs)을 DH5α 컴피턴트 세포(# CP010, Enzynomics)로 형질전환시키고, 시퀀싱을 통해 확인하였다.

또한, 다른 ALiCE 변이체인 ACE-02, ACE-03, ACE-06, ACE-10, ACE-11, ACE-16, ACE-20, ACE-21, ACE-23, ACE-25, ACE-26, ACE-28, ACE-30, ACE-32 및 ACE-33도 실시예 21에 기재된 서열을 기반으로 상기와 같은 방법으로 클로닝하였다.

실시예 2. ALiCE의 발현 및 정제

C-말단에 6×-His 태그를 포함하는 ALiCE 변이체인 ACE-00, ACE-05, ACE-18, ACE-31 및 BiTE-05를 생산하기 위해, 1:1:2 비율의 ACE-HC-VH, ACE-HC-VL 및 ACE-LC, 또는 BiTE-05를 암호화하는 플라스미드를 FreeStyle 293-F 세포(#R79007, ThermoFisher)로 1:4(w/w)의 DNA 대 PEI 비율로 폴리에틸렌이민(PEI; #23996-1, Polysciences)을 사용하여 트랜스펙션시켜 폴리플렉스(polyplex)를 형성하였다(Xie, Q. et.al., Cytotechnology, 65:263-271, 2013). 일시적 트랜스펙션의 경우, 1 ㎎의 플라스미드 DNA를 2×10⁶개의Freestyle 203-F 세포로 트랜스펙션시킨 후, 37℃ 및 5% CO₂조건하에서 FreeStyle 293 발현 배지(#12338018, Gibco)를 이용하여 쉐이킹(120 rpm) 하면서 배양하였다.

ALiCE 분자와 BiTE-05는 배양물을 4℃에서 30분 동안 4,800 rpm으로 원심분리한 후, 0.22 ㎛ TOP-필터(Millipore)를 사용하여 상층액을 여과하여 데브리스(debris)를 제거함에 의해 정제하였다. ALiCE 분자를 포함하는 상층액은 CaptureSelect CH1-XL 프리-팩킹된 컬럼(CaptureSelect CH1-XL pre-packed column; #494346201, ThermoFisher)에 로딩하였으며, BiTE-05를 포함하는 상층액은 Ni-NTA 아가로오스 레진(Ni-NTA agarose resin, # R90101, ThermoFisher)에 로딩하였다.

ALiCE 분자는 0.1 M 글리신(pH 3.0)을 이용하여 컬럼에서 용출시켰으며, BiTE-05는 3 M 이미다졸/20 mM 인산나트륨(pH 6.0)을 이용하여 용출하였다. 용출된 ALiCE 분자 및 BiTE-05는 Slide-A-Lyzer 투석 카세트 키트(Slide-A-Lyzer Dialysis Cassette Kits; #66372, ThermoFisher)를 사용하여 인산염 완충 식염수(PBS; pH 7.4)로 투석하였다. SPR 결합 카이네틱 분석(Surface plasmon resonance binding kinetic assay)을 위해, 트롬빈 절단 캡쳐 키트(Thrombin Cleavage Capture kit; # 69022, Merck)를 사용하여 BiTE-05에서 6×-His-태그를 제거하였다.

또한, 다른 ALiCE 변이체인 ACE-02, ACE-03, ACE-06, ACE-10, ACE-11, ACE-16, ACE-20, ACE-21, ACE-23, ACE-25, ACE-26, ACE-28, ACE-30, ACE-32 및 ACE-33도 상기와 같은 방법으로 수득하였다.

실시예 3. ALiCE 구조 분석

실험예 1. 항체 구조의 PyMOL 분석

항-CD3 항체 UCHT(PBD ID: 1XIW), 항-PD-L1 항체 더발루맙 및 항-CTLA-1 항체 이필리무맙(PBD ID: 5TRU)의 구조는 Protein Data Bank(PBD, www.rcsb.org)에서 다운로드하고, PyMOL 소프트웨어를 사용하여 시각화하였다(Schrodinger, LLC The PyMOL Molecular Graphics System, Version 1.8. (2015)).

실험예 3.2. 이종 이량체 ALiCE의 구조 분석

ALiCE 분자는 SDS-PAGE; Agilent 2100 Bioanalyzer(Agilent Technology)를 사용한 전자동 모세관 전기영동(CE); Superdex 200A 컬럼(GE Healthcare Life Science)을 사용한 분석적 크기-배제 크로마토그래피(SEC); 및 MabPac SCX-10 컬럼(ThermoFisher)을 사용한 분석적 양이온 교환 크로마토그래피(CEX)로 특성을 분석하였다. 2개의 상이한 ALiCE HC에 의한 이종이량체 형성은 환원 및 비-환원 조건하에서 SDS-PAGE 및 CE로 ALiCE 분자를 분석하여 평가하였다.

CE 분석을 위해, 단백질-분석적 용액 혼합물을 미세유체 단백질 칩(microfluidic protein chip)에 로딩하고, 제조업체의 프로토콜에 따라 환원 및 비-환원 조건하에서 Bioanalyzer Protein 230 assay kit(Agilent)를 사용하여 분자량별로 분리하였다. 또한, ACE-05에서 다양한 사슬의 화학양론 비율(stoichiometric ratio)은 Bioanalyzer Protein 80 assay kit(Agilent)를 사용하여 환원 조건하에서 결정하였다.

5개의 독립적인 실험에서 결정된 ACE-05에 대한 각 사슬의 기여도(% 총계)에 대한 평균 및 상대표준편차(% CV)는 2100 Expert Software(Agilent Technology)를 사용하여 분석하고, GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 플로팅하였다. ALiCE 분자의 품질 및 형태는 Superdex 200A 컬럼(GE Healthcare Life Science)을 사용한 SEC(버퍼, PBS pH 7.4) 및 MabPac SCX-10 컬럼(ThermoFisher)을 사용한 CEX(버퍼, 50 mM 아세트산 나트륨 pH 5.0)로 분석하였다. 데이터는 GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 플로팅하고 분석하였다.

그 결과, 항-CD3 항체 UCHT1(PDB ID: 1XIW), 항-PD-L1 항체 더발루맙(PDB ID : 5X8M) 및 항-CTLA4 항체 이필리무맙(PDB ID: 5TRU)을 포함한 다양한 VH 및 VL 복합체의 결정 구조는 VH 및 VL 상호작용의 핵심 결정인자가 "놉-인투-홀(Knob-into-Hole)"구조를 형성하여 VL의 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역에 결합하는 VH의 CDR3 영역임을 명확하게 입증하였다(도 1). 또한, VH-VL 공유영역(interface)에서 정전기적 상호작용으로 둘러싸인 소수성 상호작용은 VH 및 VL 도메인의 자율적 조립(autonomous assembly)과 Fv 복합체의 안정화에 기여함을 확인하였다(도 2).

실험예 4. ALiCE의 질량 분석

정제된 ACE-05의 분자량은 ZORBAX 300SB-C8(2.1×50 ㎚; Agilent) 컬럼을 사용하여 TOF(time-of-flight) 분석을 통한 액체크로마토그래피-전자분무이온화(LC-ESI/TOF)로 확인하였다. 전체 실행에 걸쳐 포름산 농도는 0.2%로 일정하되, 이동상은 5% 아세토니트릴(초기 조건)로 시작하여 100% 아세토니트릴까지 35분에 걸쳐 물 및 아세토니트릴의 구배로 구성하였다.

유속은 0.1 ㎖/분(min)이었다. 마이크로 A-TOF Ⅲ 질량 분석기(Micro A-TOF Ⅲ mass spectrometer; Bruker Daltonics, Germany)를 사용하여 전자분무이온화(electrospray ionization, ESI)를 음성 모드로 사용하여 질량 분석법 검출을 수행하였다. 다음의 MS 파라미터(parameter)가 사용되었다: 모세관 전압, 4500 V; 분무기(nebulizer) 압력, 0.8 psi; 건조 가스 흐름, 5.5/분; 건조 가스 온도, 190℃.

실험예 5. ALiCE의 안정성 분석

ACE-05, BiTE-05, YBL-007 및 UCHT1의 열 안정성은 SYPRO 주황색 염료(dye)를 이용한 Thermofluor assay(Lavinder, J.J. et.al., J Am Chem Soc, 131:3794-3795, 2009)를 사용하여 분석하였다. 구체적으로, 정제된 각 항체의 3μM 용액을 1:25로 희석한 SYPRO 주황색 염료(#S6650, ThermoFisher) 10㎕와 혼합하고, 각 혼합물 50 ㎕를 25℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 샘플은 C100 Thermal Cycler를 사용하여 실온에서 99℃까지 1℃/분(min)의 속도로 가열하여 변성시키고, CYPRO 염료로 염색된 변성 단백질의 양을 1 분마다 기록하였다(즉, 각 1℃ 온도 변화). 용융 온도(TM)는 CFX 96 ORM 시스템(BioRad)을 사용하여 계산하였다. 단백질 안정성은 CEX로 정제된 ACE-05를 다양한 pH 조건(pH 6, 20 mM 인산나트륨; pH 7.4, PBS; pH 8, 20 mM Tris-HCl)에 노출시키거나 실온에서 장기간 인큐베이션(7 일)한 후 MabPac SCX-10 분석 컬럼(ThermoFisher)을 사용하여 CEX-HPLC로 분석하여 평가하였다. 데이터는 GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 플로팅하였다.

실시예 6. ALiCE의 결합력 측정

실시예 6.1. ALiCE 분자의 결합 카이네틱스 분석

다양한 항원에 대한 ALiCE 분자의 결합 카이네틱스는 인증 등급(certified-grade) CM5 시리즈 S 센서 칩(# BR100399, GE Healthcare)이 장착된 Biacore 8K 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명으로 측정하였다. 3 mM 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 0.05%(v/v) P20 계면활성제(HBS-EP+)를 함유하는 HEPES-완충 식염수(0.01 M HEPES, 0.15 M NaCl)를 반응 및 러닝 버퍼(running buffer) (#BR100669, GE Healthcare)로 사용하였다.

항원 PD-L1-his(0.1 ㎍/㎖; 사내에서 자체 합성함) 및 CD3εδ-플래그(flag)-his(0.2 ㎍/㎖; #CT038-H2508H, Sino Biological)를 제조업체의 지침에 따라 CM5 센서 칩(#BR100399, GE Healthcare)의 표면 상에 고정하였다. 그 후에 HBS-EP + 버퍼(buffer)에 희석된, 이중특이적 T-세포 결합자(ACE-05, BiTE-05, 및 ACE-31) 및 모(parent) mAb (YBL-007 및 UCHT1)를 30 ㎕/분(min)의 유속으로 300초 동안 12개의 상이한 농도(0, 0.5, 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64, 128, 256, 및 512 nM)로 항원이 고정된 센서 칩(antigen-immobilized sensor chip) 위에 적용하였다. 센서 칩에 결합된 분석물은 HBS-EP + 러닝 버퍼로 300초 동안 세척하여 해리되었다.

결합(M^-1s^-1, K_a) 및 해리(S^-1, K_d)는 모두 300초 간격으로 측정되었다. 평형 해리 상수(M, K_D)는 오프-레이트(off-rate) 대 온-레이트(on-rate)의 비율(k_d/k_a)로 계산하였다. 1가 리간드(monovalent ligand)-분석물 상호작용의 경우 1:1 결합 모델을, 그리고 2가 리간드(bivalent ligand)-분석물 상호작용의 경우 1:2 결합 모델을 이용하는 Biacore Insight Evaluation Software의 글로벌 피팅 기능으로 카이네틱 파라미터를 결정하였다.

실시예 6.2. 동시 결합 분석

CD3 및 PD-L1에 대한 ACE-05 및 ACE-31의 동시 이중 결합 분석을 위해, BLI(biolayer light interferometry)는 Octet QKe system(Pall Forte Bio)으로 수행하였다(Abdiche, Y. et.al., Anal Biochem, 377:209-217, 2008). 제1 리간드인 PD-L1-Fc(2 ㎍/㎖; 사내에서 자체 합성함) 및 CD3εδ-플래그(flag)-his(3 ㎍/㎖; #CT038-H2508H, Sino Biological)를 결합이 0.5 내지 1.0 nM에 도달할 때까지 각각 수화된(hydrated) AHC(#18-5064, Pall Forte Bio) 또는 Ni-NTA(#18-5013, Pall Forte Bio) 바이오센서에 로딩하였다.

이후, 바이오센서를 2분(ACE-05) 또는 1분(ACE-31) 동안 카이네틱스 버퍼(0.1% 소 혈청 알부민[BSA] 및 0.02% Tween-20 함유 PBS)로 세척하여 결합되지 않은 단백질을 제거하고, 30 nM ACE-05 또는 15 nM ACE-31에 침지시켜 결합(association)을 분석하였으며, PBS로 7분(ACE-05) 또는 2분(ACE-31) 동안 세척하여 해리를 측정하였다. 뒤이어, 제1 리간드와 ACE-05 또는 ACE-31이 로딩된 바이오센서에 제2 리간드, 즉 200 nM CD3εδ-플래그-his(ACE-05) 또는 120 nM PD-L1-Fc(ACE-31)를 포함하는 용액에 침지시켜 결합을 측정한 다음, 3분(ACE-05) 또는 2분(ACE-31) 동안 PBS로 세척하여 해리를 측정하였다. 센서그램(sensorgram) 데이터는 GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 플롯팅하였다.

II. ALiCE의 효능 확인 : In vitro assay

실시예 7. 유세포 분석

세포 표면 PD-L1의 수준을 평가하기 위해, 본 발명자들은 PD-L1⁺ 암 세포(HCC827, MDA-MB-231, 및 Karpas-299)와 PD-L1^- Raji 세포를 모두 0.5×10⁶ cells/100 ㎕로 하고, 1:50(v/v)으로 희석된 피코에리트린(phycoerythrin, PE)-Cy7이 컨쥬게이션된 항-PD-L1 항체(#55817, BD Bioscience)와 인큐베이션하였다. FITC(fluorescein isothiocyanate)가 컨쥬게이션된 항-CD3 항체(#130-113-138, Miltenyi Biotech)를 사용하여 Jurkat T 세포(0.5×10⁶cells/100 ㎕) 상의 CD3 수준을 평가하였다.

1 ㎖의 FACS 버퍼(1% 우태아 혈청[FBS]을 함유하는 PBS)로 세포를 2회 세척하고, PD-L1 또는 CD3의 세포 표면 발현을 유세포 분석기(BD FACSCanto Ⅱ)로 분석하였다. 세포 표면에서 PD-L1 및 CD3에 대한 ACE-05 및 ACE-31의 이중 결합능은 CD3⁺ Jurkat T 세포와 20 nM ACE-05, ACE-31 또는 ACE-18(CD20 Fab × CD3 Fv, Ctrl-ACE)을 1시간 동안 인큐베이션하여 조사하였다. 1 ㎖의 FACS 버퍼로 2회 세척한 후, 세포를 PD-L1-Fc(75 ㎍/100 ㎕)와 인큐베이션하고 1 ㎖의 FACS 버퍼로 2회 세척하였다.

이후, PD-L1-Fc는 Alexa 647이 컨쥬게이션된 항-인간 Fc 항체(#109-605-098, Jackson ImmunoResearch)를 사용하여 검출되었다. PD-L1⁺ Karpas-299 및 PD-L1^- Raji 암 세포와 CD3⁺ Jurkat T 세포에 대한 ALiCE(ACE-05 및 ACE-31)의 명백한 결합 친화도는 상기 세포들(0.5×10⁶cells/100 ㎕)에 ACE-05(Karpas-299 세포의 경우 0.000932, 0.003729, 0.014915, 0.059662, 0.59459, 3.81, 및 15.27 nM; Raji 세포의 경우 1.56, 15.625, 156.25, 및 1562 nM; Jurkat 세포의 경우 1.1, 3.3, 9.9, 29.6, 88.9, 266.7, 800, 및 2400 nM) 또는 ACE-31(Karpas-299 세포의 경우 0.594, 3.81, 15.27, 61.03, 244.37, 977.5, 및 3910 nM; Raji 세포의 경우 1.56, 15.625, 156.25, 및 1562 nM; Jurkat 세포의 경우 0.011, 0.033, 0.101, 0.304, 0.914, 2.743, 8.320, 24.691, 및 74.074 nM)를 표시된 농도로 처리하여 측정하였다.

세포 표면에 결합된 ACE-05 또는 ACE-31은 인간 Fab 단편에 대한 Alexa 647이 컨쥬게이션된 항체(# 109-606-097, Jackson Immunoresearch)와 인큐베이션한 후 유세포 분석기(CytoPLEX-LX)로 검출하였다. 유세포 분석 데이터는 FlowJo 10 소프트웨어(FlowJo, LLC)를 사용하여 분석하고, 기하학적 평균은 GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 플롯팅하였다.

실시예 8. ALiCE(ACE-05 및 ACE-31)에 의한 Jurkat T 세포 활성화 분석

ACE-05 및 ACE-31이 표적 세포 표면에서 PD-L1에 대해 T-세포 활성화를 리디렉션(redirection) 하는지의 여부를 평가하고자, PD-L1^-WT HEK 세포 또는 유전적으로 조작된 PD-L1⁺ HEK 세포(7×10⁴ cells/well)를 폴리-L-라이신(#P4707, Sigma)으로 코팅된 화이트-바텀 플레이트에 시딩(seeding) 하였다. 상기 세포를 24시간 동안 전-배양한 후, NFAT-반응 요소의 제어하에 반딧불이 루시퍼라제 유전자(firefly luciferase gene)를 발현하는 PD-1^-Jurkat T 세포(2×10⁵ cells/well) 및 ACE-05, ACE-31 또는 BiTE-05의 연속 희석액을 첨가하고, 세포를 37℃ 및 5% CO₂ 조건하에서 6시간 동안 인큐베이션하였다. T 세포 활성화에 의해 유도된 루시퍼라제 축적은 제조업체의 프로토콜에 따라 Bio-Glo Luciferase assay(#G7940, Promega)를 수행하여 측정하였다. RLU(relative light units)로 표현된 결과 데이터는 GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 플롯팅하고 분석되었다.

실시예 9. 표적 T-세포 활성화 분석

표적(on-target) 특이적 T 세포 활성화를 평가하고자, 5% FBS를 포함하는 배지에서 PD-L1⁺MDA-BM-231 암 세포(1×10⁵ cells/well) 및 인간 PBMC(#SER-PBMC-200-F, Zenbio)로부터 분리된 CD3⁺T 세포(1×10⁶ cells/well)를 공동 배양하되, 1 nM ACE-05, BiTE-05, ACE-31 또는 IgG를 첨가하였다. CD3⁺ T 세포를 제조업체의 지침에 따라 Trace Far Red (#C34564, ThermoFisher)로 염색하였다. 24시간 또는 48시간 동안 배양한 후 T 세포를 수확하고, APC가 컨쥬게이션된 항-CD4 항체(#130-113-210, MiltenyBiotec), FITC가 컨쥬게이션된 항-CD8 항체(#130-110-677, MiltenyBiotec), PE-Vio 770이 컨쥬게이션된 항-CD69 항체(#130-122-5-4, MiltenyBiotec) 및 PE가 컨쥬게이션된 항-CD25 항체(#341009, BD Bioscience)로 표지하였다. T 세포 서브세트(subset) 및 활성화된 T 세포는 FlowJo 10 소프트웨어(FlowJo, LLC)를 이용하여 유세포 분석기(BD FACSCanto Ⅱ)로 확인하였다.

실시예 10. PD-1/PD-L1 차단에 대한 생물학적 검정

PD-1/PD-L1 차단 바이오어세이(PD-1/PD-L1 blockade bioassay)는 제조업체의 프로토콜(#J1250, Promega)에 따라 수행하였다. 간략하게, 바이오어세이 키트에 포함되어 있는 PD-L1/aAPC⁺ CHO-K1 세포 바이알 하나를 냉동 스톡(stock)으로부터의 회수 배지(10% FBS를 포함하는 90% Ham's F-12)에 현탁시키고, 이를 화이트 바텀 플레이트에 시딩하여 37℃에서 밤새 배양하였다. 각각의 웰(well)에 0, 0.006, 0.032, 0.16, 0.8, 4 또는 20 nM 농도의 ACE-05, BiTE-05, ACE-31, YBL-007 또는 IgG와 함께, 어세이 버퍼(1% FBS를 포함하는 RPM 1640)에서 인간 PD-1 및 NFAT-루시퍼라제 리포터를 안정적으로 발현하는 Jurkat T 세포를 첨가하였다. 6시간 후, Bio-Glo Luciferase assay system(#G7940, Promega)을 사용하여 NFAT-매개 루시퍼라제 활성을 측정하였다. RLU(relative light units) 데이터는 GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 플롯팅하고 분석되었다.

실시예 11. 종양 살상 분석(Tumor-killing assay)

HCC827(ATCC CRL2868), MDA-MB-231(ATCC HTB-26), Karpas-299(# 06072604, Sigma) 및 Raji(ATCC CCL86) 암 세포는 37℃ 및 5% CO₂ 조건하에서 10% FBS가 첨가된 RPMI-1640 배지를 이용하여 배양하였다. 본 발명에 사용된 모든 건강한 기증자의 PBMC 및 CD8⁺ T 세포는 AllCells(#PB004F 및 #PB009-3F), Zenbio(#SER-PBMC-200-F), 및 Lonza(#3W-270)에서 구입하였다. CD3⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포는 Pan T-cell isolation kit(#130-096-535, Miltenyi Biotec) 및 CD8⁺ T-cell isolation kit(#130-096-495, Miltenyi Biotec)를 사용하여 인간 PBMC 제제(preparation)로부터 분리하였다.

PD-L1을 발현하는 암 세포에 대한 PBMC 또는 T-세포의 세포독성(cytotoxicity)은 사멸된 암 세포로부터 방출된 젖산 탈수소효소(lactate dehydrogenase, LDH)를 측정함에 의해 평가하였다. 이중특이적 T 세포 결합자의 표적(on-target) 종양 세포-살상 능력은 10:1(CD3⁺ T 세포) 또는 5:1(CD8⁺ T 세포)의 E:T(이펙터(effector):표적(target)) 비율로 PD-L1⁺ MDA-MB-231 암 세포(1×10⁴ cells/well) 및 T 세포를 표시된 단백질(ACE-05, ACE-31, BiTE-05, 또는 IgG)과 함께 공동 배양하여 조사하였다.

48~72시간 배양 후, 사멸된 종양 세포에서 방출된 LDH를 제조업체의 지침에 따라 CytoTox96 non-radioactive cytotoxicity assay kit(#G1780, Promega)를 사용하여 측정하였다. 사멸된 종양 세포의 퍼센티지는 다음의 수학식을 사용하여 계산하였다:

[수학식 1]

% 세포독성(% 사멸된 종양 세포)=(실험적 - 표적 자발적 - 이펙터 자발적)/(표적 최대값 - 표적 자발적)×100%.

또한, PBMC는 PD-L1⁺ HCC827 종양 세포-살상 능력을 조사하기 위해 이펙터 세포(E:T 비율, 25:1)로도 사용되었다. 비-표적 T-세포 세포독성을 평가하고자, PD-L1^- HEK293 또는 Raji 암 세포를 CD3⁺ T 세포 및 1 nM ACE-05, BiTE-05, ACE-31, IgG 또는 ACE-18과 공동 배양하였다. 48~72 시간 배양 후, PD-L1^- 세포로부터 방출된 LDH를 전술한 바와 같이 위에서 측정하고 계산하였다.

실시예 12. T-세포 클러스터링

T-세포 활성화 및 분화는 IncuCyte 생-세포 분석 시스템(IncuCyte live-cell analysis system; Sartorius, USA)을 사용하여 T 세포 및 PD-L1⁺ 종양 세포 클러스터링을 정확하게 정량화하여 평가하였다. CD3⁺ T 세포를 인간 PBMC로부터 분리하고, 제조업체의 프로토콜에 따라 CytoLight 시약(#4706, Sartorius)으로 표지하였다. PD-L1⁺ MDA-MB-231 세포(4×10³ cells/well) 및 CD3⁺ T 세포를 10:1의 E:T 비율로 1 nM ACE-05, ACE-31, BiTE-05 또는 IgG와 함께 공동 배양하였다. 생-세포 이미지는 90시간의 배양 기간 동안 6 시간마다 수득하였으며, T-세포 활성화를 나타내는 적색 형광 클러스터의 평균 면적(㎟)은 IncuCyte 소프트웨어를 사용하여 측정하였다. 4반복(quadruplicate)으로 얻은 데이터는 GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 플롯팅하였다.

실시예 13. T-세포 확장 분석

PD-L1⁺ 종양 세포의 존재하에서 ACE-05로 유도된 일차(primary) 인간 T-세포 확장(expansion)은 T-세포 증식 분석법을 사용하여 조사하였다. PBMC로부터 분리된 CD3⁺ T 세포를 제조업체의 지침에 따라 Cell Trace Far Red(#C34564, ThermoFisher)로 염색하였다. PD-L1⁺ MDA-MB-231 암세포를 1×10⁵ cells/well의 농도로 24-웰 플레이트에 시딩하였다. 다음날, 전-배양된 MDA-MB-231 세포를 미리 데워둔 Dulbecco's PBS로 1회 세척한 후, 분석 배지(1% FBS를 포함하는 RPMI-1640)로 교체하였다. Cell Trace로 염색된 CD3⁺ T 세포(1×10⁶ cells/well) 및 1 nM ACE-05, IgG 또는 ACE-18(음성 대조군으로서 CD20 × CD3)을 포함하는 혼합물을 24-웰 플레이트의 MDA-MB-231 세포에 첨가하였다. 96시간 동안 배양한 후 T 세포를 수확하고, BD FACSCanto Ⅱ 시스템을 사용하여 유세포 분석기로 분석하였다. FlowJo 10 소프트웨어(FlowJo, LLC)를 사용하여 얻은 유세포 분석 데이터를 기반으로 T 세포의 확장을 시각화하였다.

실시예 14. 종양 세포의 부재시 다량체 T-세포 결합자에 의한 비-표적 T-세포 활성화 분석

표적 종양 세포의 부재시, T-세포 결합자에 의한 비특이적 비-표적(off-target) T-세포 활성화를 평가하고자, 인간 PBMC(#4W-270C, Lonza)로부터 분리된 CD3⁺ T 세포(1×10⁶ cells/well)를 5% FBS를 포함하는 배지에서 배양하되, 1 nM ACE-05, BiTE-05 또는 다량체 ACE-05를 직접 첨가하였다. 클러스터링된 ACE-05는 5 ㎕ CH1 비드(#1943462250, ThermoFisher)를 1 nM ACE-05와 혼합하여 준비하였다. 48시간 동안 배양한 후 T 세포를 수확하고, FITC가 컨쥬게이션된 CD4 항체(#130-114-531, MiltenyBiotec) 및 CD69-PE-Vio 770 항체(#130-122-5-4, MiltenyBiotec)로 표지하였다. T 세포 서브세트(subset) 및 활성화된 T 세포는 FlowJo 10 소프트웨어(FlowJo, LLC)를 이용하여 유세포 분석기(BD FACSCanto Ⅱ)로 확인하였다.

실시예 15. 면역세포가 분비하는 사이토카인 분석

PD-L1 + 종양 세포가 존재 또는 부존재 시에, 활성화된 면역 세포 (PBMC 및 CD4 + T 세포)에서 방출하는 사이토카인인, IL-2, IFN-γ, IL-6 및 TNF-α의 수준을 조사하였다. 구체적으로, PD-L1⁺ HCC827 암세포가 존재하는 표적 조건으로, 1 nM ACE-05, BiTE-05, ACE-31, 또는 IgG과 함께, 인간 PBMC를 HCC827 암 세포와 함께 25 : 1의 E : T 비율로 72 시간 동안 공동 배양하였다. 약물 투여 후, 0, 6, 12, 18, 24, 48 및 72 시간에서 샘플을 수집하였다. 그 후, IL-2(#431004, BioLegend), IFN-γ(#431004, BioLegend) 용 ELISA 키트를 사용하여 사이토카인의 농도를 분석하였다.

비-표적 조건으로, CD4⁺ T 세포 분리 키트를 사용하여 인간 PBMC에서 분리한 CD4⁺T 세포에 1 nM의 ACE-05, BiTE-05, ACE-31 또는 IgG를 직접 첨가하였다(#130-096-533, Miltenyi Biotec). 72 시간 동안 인큐베이션 한 후, 방출된 사이토카인을 상술한 바와 같이 ELISA로 분석하였다.

그랜자임 B 분석을 위해, 다양한 농도의 ACE-05, BiTE-05, ACE-31 또는 IgG 존재하에(0, 6.4, 32, 160, 800, 4000 pM), PBMC 유래 CD8⁺ T 세포와 MDA-MB-231 세포를 5:1의 E:T 비율로 공동 배양하였다. 48 시간 후, ELISA 키트(#DGZB00, R & D Systems)를 사용하여 분석 배지에 축적된 그랜자임 B를 분석하였다. 각 상층액의 광학 밀도 (OD)는 마이크로 플레이트 리더를 사용하여 측정하였고, 사이토카인의 농도는 GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.

III. ALiCE의 효능 확인 : In vivo assay

실시예 16. 래트 및 원숭이에서 약동학 분석

6-7 주령의 수컷 Sprague-Dawley 래트에 꼬리 정맥을 통해 10 mg/kg 용량으로 ACE-05, BiTE-05 또는 hIgG를 주사하였다(n = 3 / 그룹). 혈액 샘플 (각각 150 μl)을 약물 투여 후 10 분 및 30 분; 1, 2, 4, 8 및 24 시간; 3 일, 5 일, 9 일에 각 래트로부터 수집 하였다. 그 후, 10,000-13,000 rpm에서 2 분 동안 원심 분리하였다. 각 혈장 샘플을 70 μl씩 나누어 -80℃에 보관하였다.

또한, 20-24 개월된 수컷 필리핀 원숭이(cynomolgus monkey)에 5 mg/kg 용량으로 ACE-05, BiTE-05 또는 hIgG를 정맥 내 투여했습니다(n = 3 / 그룹). 혈액 샘플(각각 150 μl)을 약물 투여 후 10 분 및 30 분; 1, 2, 4, 8 및 24 시간; 2, 3, 4, 8, 12 및 15일에 각 원숭이부터 수집 하였다. 약동학적 분석은 Gyrolab xPlore 자동 면역 분석 시스템을 이용하여 수행하였다.

ACE-05 또는 인간 IgG를 분리하기 위해, 비오틴화된 항-인간 IgG CH1 나노 바디를 streptavidin으로 코팅된 Gyrolab Bioaffy CD200(#P0004180, Gyros Protein Technologies)의 표면에 고정하고, 혈청 샘플을 적재하였다. 유사하게, 비오틴화된 PD-L1-Fc를 사용하여 BiTE-05를 포획했다. 포획된 ACE-05 및 인간 IgG는 Alexa 647- 접합된 항-카파 항체(#316514, Novus)를 사용하여 검출하였다. 또한, BiTE-05는 Alexa 647-접합된 항-His 항체(#362611, Novus)를 이용하여 검출하였다.

샘플 농도는 Gyrolab 소프트웨어를 사용하여 계산하였고, t_1/2 값은 Phoenix WinNonlin 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.

실시예 17. 인간화 마우스 모델에서 ALiCE의 항암 효과 확인

PD-L1 + HCC827 종양에 대한 ALiCE의 항 종양 효능을 PBMC-재구성된 인간화 NCG(NOD/scid IL-2Rγ null) 마우스 모델에서 평가하였다. 구체적으로, 7-8 주령의 암컷 NCG 마우스(Crown Bioscience)를 각각 10 마리씩 4 개의 그룹으로 무작위로 나누었다. 2 명의 건강한 공여자로부터 수득한 5 × 10⁶ 세포/100μl의 PBMC를 각각의 마우스의 정맥에 이식하였다. 3 일 후, 마우스의 오른쪽 옆구리에 5 Х10⁶ PD-L1⁺ HCC827 종양 세포를 피하로 접종하였다. 종양 부피가 ~ 50 mm³에 도달하면 (4 일 후), 마우스에게 격일로 ACE-05 또는 BiTE-05를 주사하거나(Q2d, 총 3 회 용량), 3 일마다 YBL-007 또는 IgG를 주사하였다(Q3d, 총 3 회 용량). 종양 직경 및 체중을 2 일마다 측정하였고, GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.

실시예 18. In vivo에서 사이토카인 분석

6-7 주령의 암컷 비 종양 보유 hCD3ε TG 마우스를 각각 6 마리씩 4 개 그룹으로 구분하였다. 그 후, 각각의 그룹에 꼬리 정맥혈에 ACE-05 및 BiTE-05를 0.5 mg/kg 투여하였고, IgG 5 mg/kg을 투여하였다. 사이토 카인 분석을 위한 혈액 샘플을 0, 6, 12, 24 및 48 시간에 각 동물로부터 수집하고 -80℃에서 보관하였다. 수집한 각 혈장 샘플에 존재하는 다양한 사이토카인을 BD Cytometric Bead Array (CBA) Mouse Inflammation Kit (# 552364, BD Bioscience) 및 Mouse Th1 / Th2 Cytokine Kit (# 551287, BD Bioscience)의 프로토콜에 따라 분석하였다. 사이토 카인 수준은 GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.

실시예 19. 종양 침투 림프구 분석

종양 침투 림프구(TIL)는 hPD-L1을 발현하는 CT26 종양을 보유하고 있는 hCD3ε TG 마우스에서 분석되었다. 구체적으로, 마우스의 오른쪽 옆구리에 5×10⁵ CT26-hPD-L1 세포를 피하로 접종하였다. 피하 종양 부피가 ~ 90 mm³에 도달하면, 시험 제제 (ACE-05, 1 mg / kg; YBL-007, 3 mg / kg; UCHT1, 2 mg / kg)의 복강 내 (ip) 투여를 시작하고, 주 2회로 2주동안 투여하였다(BIW, 총 4 회 투여). 마지막 주사 후 1 주일 후에 마우스에서 종양을 수득하였다. 종양 조직에서 살아있는 림프구 및 T 세포를 림프구 마커 (mCD45, mCD4, mCD8 및 hCD3)를 사용하여 유세포 분석으로 분석하였다. 그 결과는 GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.

실시예 20. In silico 면역원성 예측

ACE-05-HC-VH 및 ACE-05-HC-VL 사슬의 Class I 면역원성을 in silico 웹 베이스 예측 프로그램인 MHC-I Binding Predictions (http://tools.iedb.org/mhci/) and Class I Immunogenicity (http://tools.iedb.org/immunogenicity/)을 이용하여 분석하였다. MHC-I 결합을 위해, ACE-05-HC-VH 및 ACE-05-HC-VL의 에피토프 후보는 IEDB (Immune Epitope Database)을 이용하여 예측되었다. MHC class-I 분자에 제시 가능한 펩타이드로서 0.3 백분위수를 컷오프로 하여 8-10머의 펩티드가 선정되었다. 면역원성 점수는 MHC-I 결합 예측 프로그램을 이용하여 수득하였다. ACE-05-HC-VH 및 ACE-05-HC-VL 내에 존재하는 면역원성이 있는 펩티드 및 이의 위치를 확인하였다.

IV. 다중 특이적 융합 단백질의 예시

실시예 21. 표적에 따른 융합 단백질의 실시예

이 실시예는 본 발명에 제공된 바와 같은 예시적인 다중 특이적 융합 단백질, 특히 다중 특이적 융합 단백질 ACE-00, ACE-02, ACE-03, ACE-04, ACE-05, ACE-09, ACE-10, ACE-11, ACE-12, ACE-18, ACE-19, ACE-31 외 다수의 다중 특이적 융합 단백질이 개시되어 있다. 뿐만 아니라, 상기 융합 단백질과 제1항원과 제2항원의 결합 부위가 뒤바뀐, ACE-00r, ACE-02r, ACE-03r, ACE-04r, ACE-05r, ACE-09r, ACE-10r, ACE-11r, ACE-12r, ACE-18r, ACE-19r, ACE-31r 외 다수의 다중 특이적 융합 단백질의 구성 및 발현을 예시한다. 각각의 예시적인 다중 특이적 융합 단백질에서 제1 및 제2 항원을 타겟팅하는 구성요소는 하기 표 4에 요약하여 나타내었다.

다중 특이적 융합 단백질	타겟팅 구성요소(Targeting component)
다중 특이적 융합 단백질	제1 항원 결합 도메인	제2 항원 결합 도메인
ACE-00	Trastuzumab(Anti-Her2 Ab)	Adalimumab
ACE-01	Anti-CD19 Ab	Anti-CD3 mouse OKT3
ACE-02	Anti-CD19 Ab	Anti-CD3 humanized 12F6
ACE-03	Anti-CD19 Ab	Anti-CD3 humanized OKT3
ACE-04	Anti-PD-L1 Ab	Anti-CD3 chimeric OKT3 Fab
ACE-05	Anti-PD-L1 Ab	Anti-CD3 Ab
ACE-06	Anti-PD-L1 Ab	Foralumab
ACE-07	Anti-PD-L1 Ab	Anti-CD3 UCHT1
ACE-08	Anti-PD-L1 Ab	Anti-CD3 2C11
ACE-09	Anti-PD-L1 Ab	Anti-CD3 UCHT1
ACE-10	Anti-CD20	Anti-CD3 UCHT1
ACE-11	Cetuximab(Anti-EGFR Ab)	Anti-CD3 UCHT1
ACE-12	Anti-PD-L1 Ab	Anti-CD3 UCHT1
ACE-13	Anti-PD-L1 Ab	Anti-PD-1 Ab
ACE-14	Anti-PD-L1 Ab	Anti-CD3 UCHT1
ACE-15	Anti-PD-L1 Ab	Anti-CD3 UCHT1
ACE-16	Anti-PD-L1 Ab	Anti-CD3 UCHT1
ACE-17	Anti-PD-L1 Ab	Anti-CD3 UCHT1
ACE-18	Anti-CD20 Ab	Anti-CD3 UCHT1
ACE-19	Anti-EGFR Ab	Anti-CD3 UCHT1
ACE-20	Matuzumab(Anti-EGFR Ab)	Anti-CD3 UCHT1
ACE-21	Zalutumumab(Anti-EGFR Ab)	Anti-CD3 UCHT1
ACE-22	Rituximab(Anti-CD20 Ab)	Anti-CD3 UCHT1
ACE-23	Anti-PD-L1 Ab	Foralumab(Anti-CD3 Ab)
ACE-24	Trastuzumab(Anti-Her2 Ab)	Adalimumab(Anti-TNF Ab)
ACE-25	Trastuzumab(Anti-Her2 Ab)	Adalimumab(Anti-TNF Ab)
ACE-26	Cetuximab(Anti-EGFR Ab)	Anti-CD3 SP34
ACE-27	Anti-PD-L1 Ab	Anti-CD3 SP34
ACE-28	Cetuximab(Anti-EGFR Ab)	Anti-CD3 UCHT1
ACE-29	Cetuximab(Anti-EGFR Ab)	Anti-CD3 SP34
ACE-30	Anti-CD3 UCHT1	Anti-PD-L1 Ab
ACE-31	Anti-CD3 UCHT1	Anti-PD-L1 Ab
ACE-32	Cetuximab(Anti-EGFR Ab)	Anti-CD3 SP34
ACE-33	Anti-CD3 UCHT	Anti-PD-L1 Ab
ACE-34	Anti-PD-L1 Ab	Mouse Anti-CD3
ACE-35	Anti-PD-L1 Ab	Mouse Anti-CD3
ACE-36	Anti-PD-L1 Ab	Ipilimumab(Anti-CTLA4 Ab)
ACE-37	Rituximab(Anti-CD20 Ab)	Ipilimumab(Anti-CTLA4 Ab)
ACE-38	Cetuximab(Anti-EGFR Ab)	Anti-CD3 UCHT1
ACE-39	Cetuximab(Anti-EGFR Ab)	Anti-CD3 UCHT1
ACE-40	Cetuximab(Anti-EGFR Ab)	Anti-CD3 UCHT1
ACE-00r	Adalimumab(Anti-TNF Ab)	Trastuzumab(Anti-Her2 Ab)
ACE-01r	Anti-CD3 mouse OKT3	Anti-CD19 Ab
ACE-02r	Anti-CD3 humanized 12F6	Anti-CD19 Ab
ACE-03r	Anti-CD3 humanized OKT3	Anti-CD19 Ab
ACE-04r	Anti-CD3 chimetic OKT3 Fab	Anti-PD-L1 Ab
ACE-05r	Anti-CD3 UCHT1	Anti-PD-L1 Ab
ACE-06r	Foralumab(Anti-CD3 Ab)	Anti-PD-L1 Ab
ACE-07r	Anti-CD3 UCHT1	Anti-PD-L1 Ab
ACE-08r	Anti-CD3 2C11	Anti-PD-L1 Ab
ACE-09r	Anti-CD3 UCHT1	Anti-PD-L1 Ab
ACE-10r	Anti-CD3 UCHT1	Anti-CD20 Ab
ACE-11r	Anti-CD3 UCHT1	Cetuximab(Anti-EGFR Ab)
ACE-12r	Anti-CD3 UCHT1	Anti-PD-L1 Ab
ACE-13r	Anti-PD-1 Ab	Anti-PD-L1 Ab
ACE-14r	Anti-CD3 UCHT1	Anti-PD-L1 Ab
ACE-15r	Anti-CD3 UCHT1	Anti-PD-L1 Ab
ACE-16r	Anti-CD3 UCHT1	Anti-PD-L1 Ab
ACE-17r	Anti-CD3 UCHT1	Anti-PD-L1 Ab
ACE-18r	Anti-CD3 UCHT1	Anti-CD20 Ab
ACE-19r	Anti-CD3 UCHT1	Anti-EGFR Ab
ACE-20r	Anti-CD3 UCHT1	Matuzumab(Anti-EGFR Ab)
ACE-21r	Anti-CD3 UCHT1	Zalutumumab(Anti-EGFR Ab)
ACE-22r	Anti-CD3 UCHT1	Rituximab(Anti-CD20 Ab)
ACE-23r	Foralumab(Anti-CD3 Ab)	Anti-PD-L1 Ab
ACE-24r	Adalimumab(Anti-TNF Ab)	Trastuzumab(Anti-Her2 Ab)
ACE-25r	Adalimumab(Anti-TNF Ab)	Trastuzumab(Anti-Her2 Ab)
ACE-26r	Anti-CD3 SP34	Cetuximab(Anti-EGFR Ab)
ACE-27r	Anti-CD3 SP34	Anti-PD-L1 Ab
ACE-28r	Anti-CD3 UCHT1	Cetuximab
ACE-29r	Anti-CD3 SP34	Cetuximab
ACE-30r	Anti-PD-L1 Ab	Anti-CD3 UCHT
ACE-31r	Anti-PD-L1 Ab	Anti-CD3 UCHT
ACE-32r	Anti-CD3 SP34	Cetuximab
ACE-33r	Anti-PD-L1 Ab	Anti-CD3 UCHT
ACE-34r	Mouse Anti-CD3	Anti-PD-L1 Ab
ACE-35r	Mouse Anti-CD3	Anti-PD-L1 Ab
ACE-36r	Ipilimumab	Anti-PD-L1 Ab
ACE-37r	Ipilimumab	Rituximab
ACE-38r	Anti-CD3 UCHT1	Cetuximab
ACE-39r	Anti-CD3 UCHT1	Cetuximab
ACE-40r	Anti-CD3 UCHT1	Cetuximab

Formats used in amino acid sequences: BOLD: VH or VL;

BOLD and UNDERLINED : CDR;

ITALICIZED: antibody hinge region;

lower case: flexible linker;

[BRACKET]: CH1;

[BRACKET and UNDERLINED]: CL.

Double underlined: CH3

실시예 21.1. ACE-00의 제조

ACE-00은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-00-VH 및 ACE-00-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-00-LC)를 포함한다. ACE-00의 항 -Her2 도메인 구축에 사용되는 모 항체는 트라스투주맙이고 ACE-00의 항-TNF 알파 도메인 구축에 사용되는 모 항체는 아달리무맙이다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-00-VH amino acid sequence:

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFNIKDTY IHWVRQAPGKGLEWVAR IYPTNGYT RYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC SRWGGDGFYAMDY WGQGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAAS GFTFDDYA MHWVRQAPGKGLEWVSA ITWNSGHI DYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYC AKVSYLSTASSLDY WGQGTLVTVSS(서열번호: 115)

ACE-00-VL amino acid sequence:

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFNIKDTY IHWVRQAPGKGLEWVAR IYPTNGYT RYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC SRWGGDGFYAMDY WGQGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QGIRNY LAWYQQKPGKAPKLLIY AAS TLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC QRYNRAPYT FGQGTKVEIKR(서열번호: 116)

ACE-00-LC amino acid sequence (anti-CD19 antibody light chain):

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QDVNTA VAWYQQKPGKAPKLLIY SAS FLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQHYTTPPT FGQGTKVEIK[ RSVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC](서열번호: 117)

Her2를 표적으로하는 2가 Fab 영역 및 TNF 알파를 표적으로하는 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열은 표 5에 나열되어있다:

Fab region (Anti-Her2)	VH: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 51)	VL: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKR (서열번호: 52)
	CDR H1: GFNIKDTY (서열번호: 118)	CDR L1: QDVNTA (서열번호: 121)
	CDR H2: IYPTNGYT (서열번호: 119)	CDR L2: SAS (서열번호: 122)
	CDR H3: SRWGGDGFYAMDY (서열번호: 120)	CDR L3: QQHYTTPPT (서열번호: 123)
Fv region (Anti-TNF alpha)	VH: EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 53)	VL: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIKR (서열번호: 54)
	CDR H1: GFTFDDYA (서열번호: 124)	CDR L1: QGIRNY (서열번호: 127)
	CDR H2: ITWNSGHI (서열번호: 125)	CDR L2: AAS (서열번호: 128)
	CDR H3: AKVSYLSTASSLDY (서열번호: 126)	CDR L3: QRYNRAPYT (서열번호: 129)

실시예 21.2. ACE-01의 제조

ACE-01은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-01-VH 및 ACE-01-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-01-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-01-VH amino acid sequence (서열번호: 136)

QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFS SYWMN WVKQRPGQGLEWIGQ IWPGDGDT NYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFC ARRETTTVGRYYYAMDY WGQGTTVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKAS GYTFTRYT MHWVKQRPGQGLEWIGY INPSRGYT NYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYC ARYYDDHYCLDY WGQGTTVTVSS

ACE-01- VL amino acid sequence (서열번호: 137)

QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCARRETTTVGRYYYAMDYWGQGTTVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSAS SSVSY MNWYQQKSGTSPKRWIY DTS KLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYC QQWSSNPFTF GSGTKLEINR

ACE-01-LC amino acid sequence (서열번호: 138)

DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKAS QSVDYDGDSY LNWYQQIPGQPPKLLIY DAS NLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHC QQSTEDPWT FGGGTKLEIK[RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

제1 항원 결합 도메인 (CD19를 표적으로하는 2가 Fab 영역) 및 제2 항원 결합 도메인 (CD3를 표적으로하는 1가 Fv 영역)에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 6에 나열되어있다:

Fab region (Anti-CD19)	VH: QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCARRETTTVGRYYYAMDYWGQGTTVTVSS (서열번호: 139)	VL: DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQPPKLLIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQSTEDPWTFGGGTKLEIK (서열번호: 151)
	CDR H1: SYWMN (서열번호: 140)	CDR L1: QSVDYDGDSY (서열번호: 152)
	CDR H2: IWPGDGDT (서열번호: 141)	CDR L2: DAS (서열번호: 153)
	CDR H3: ARRETTTVGRYYYAMDY (서열번호: 142)	CDR L3: QQSTEDPWT (서열번호: 154)
Fv region (Anti-CD3)	VH: QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTVTVSS (서열번호: 143)	VL: QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINR (서열번호: 147)
	CDR H1: GYTFTRYT (서열번호: 144)	CDR L1: SSVSY (서열번호: 148)
	CDR H2: INPSRGYT (서열번호: 145)	CDR L2: DTS (서열번호: 149)
	CDR H3: ARYYDDHYCLDY (서열번호: 146)	CDR L3: QQWSSNPFTF (서열번호: 150)

실시예 21.3. ACE-02의 제조

ACE-02는 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-02-VH 및 ACE-02-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-02-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-02-VH amino acid sequence:

QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFS SYWM NWVKQRPGQGLEWIG QIWPGDGDTNYNGKFKG KATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCAR RETTTVGRYYYAMDY WGQGTTVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKAS GYTFTSYT MHWVRQAPGKGLEWIGY INPSSGYT KYNQKFKDRFTISADKSKSTAFLQMDSLRPEDTGVYFC ARWQDYDVYFDY WGQGTPVTVSS(서열번호: 88)

ACE-02-VL amino acid sequence:

QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFS SYWMN WVKQRPGQGLEWIG QIWPGDGDTNYNGKFKG KATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCAR RETTTVGRYYYAMDY WGQGTTVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP DIQMTQSPSSLSASVGDRVTMTCRA SSSVSY MHWYQQTPGKAPKPWIY ATS NLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDIATYYC QQWSSNPPT FGQGTKLQITR(서열번호: 89)

ACE-02-LC amino acid sequence (anti-CD19 antibody light chain):

DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKAS QSVDYDGDSY LNWYQQIPGQPPKLLIY DAS NLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHC QQSTEDPWT FGGGTKLEIK[ RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC](서열번호: 90)

CD19를 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 인간화 12F6의 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 7에 나열되어있다:

Fab region (Anti-CD19)	VH: QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCARRETTTVGRYYYAMDYWGQGTTVTVSS (서열번호: 61)	VL: DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQPPKLLIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQSTEDPWTFGGGTKLEIK (서열번호: 65)
	CDR H1: SYWMN (서열번호: 62)	CDR L1: QSVDYDGDSY (서열번호: 66)
	CDR H2: QIWPGDGDTNYNGKFKG (서열번호: 63)	CDR L2: DAS (서열번호: 67)
	CDR H3: RETTTVGRYYYAMDY (서열번호: 64)	CDR L3: QQSTEDPWT (서열번호: 68)
Fv region (Anti-CD3)	VH: QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKASGYTFTSYTMHWVRQAPGKGLEWIGYINPSSGYTKYNQKFKDRFTISADKSKSTAFLQMDSLRPEDTGVYFCARWQDYDVYFDYWGQGTPVTVSS (서열번호: 69)	VL: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTMTCRASSSVSYMHWYQQTPGKAPKPWIYATSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDIATYYCQQWSSNPPTFGQGTKLQITR (서열번호: 73)
	CDR H1: GYTFTSYT (서열번호: 70)	CDR L1: SSSVSY (서열번호: 74)
	CDR H2: INPSSGYT (서열번호: 71)	CDR L2: ATS (서열번호: 75)
	CDR H3: ARWQDYDVYFDY (서열번호: 72)	CDR L3: QQWSSNPPT (서열번호: 76)

ACE-02-VH, ACE-02-VL 및 ACE-02-LC를 암호화하는 DNA 서열은 각각 서열번호 100 내지 102의 핵산 서열을 가진다.

실시예 21.4. ACE-03의 제조

ACE-03은 항 -CD19 및 인간화 항 -CD3 OKT3 도메인으로 구성된다. ACE-03은 두 개의 다른 중쇄 유사 사슬 (ACE-03-VH 및 ACE-03-VL)과 두 개의 동일한 경쇄 (ACE-03-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-03-VH amino acid sequence:

QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFS SYWMN WVKQRPGQGLEWIG QIWPGDGDTNYNGKFKG KATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCAR RETTTVGRYYYAMDY WGQGTTVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP VQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKAS GYTFTRYT MHWVRQAPGKGLEWIGY INPSRGYT NYNQKVKDRFTISTDKSKSTAFLQMDSLRPEDTAVYYC ARYYDDHYCLDY WGQGTPVTVSS (서열번호: 91)

ACE-03-VL amino acid sequence:

QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFS SYWMN WVKQRPGQGLEWIG QIWPGDGDTNYNGKFKG KATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCAR RETTTVGRYYYAMDY WGQGTTVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSAS SSVSY MNWYQQTPGKAPKRWIY DTS KLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYC QQWSSNPFT FGQGTKLQITR (서열번호: 92)

ACE-03-LC amino acid sequence (anti-CD19 antibody light chain):

DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKAS QSVDYDGDSY LNWYQQIPGQPPKLLIY DAS NLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHC QQSTEDPWT FGGGTKLEIK[ RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC] (서열번호: 90)

CD19를 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 인간화 OKT3의 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 8에 나열되어있다:

Fab region (Anti-CD19)	VH: QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCARRETTTVGRYYYAMDYWGQGTTVTVSS (서열번호: 61)	VL: DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQPPKLLIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQSTEDPWTFGGGTKLEIK (서열번호: 65)
	CDR H1: SYWMN (서열번호: 62)	CDR L1: QSVDYDGDSY (서열번호: 66)
	CDR H2: QIWPGDGDTNYNGKFKG (서열번호: 63)	CDR L2: DAS (서열번호: 67)
	CDR H3: RETTTVGRYYYAMDY (서열번호: 64)	CDR L3: QQSTEDPWT (서열번호: 68)
Fv region (Anti-CD3)	VH: VQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGKGLEWIGYINPSRGYTNYNQKVKDRFTISTDKSKSTAFLQMDSLRPEDTAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTPVTVSS (서열번호: 77)	VL: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQTPGKAPKRWIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLQITR (서열번호: 81)
	CDR H1: GYTFTRYT (서열번호: 78)	CDR L1: SSVSY (서열번호: 82)
	CDR H2: INPSRGYT (서열번호: 79)	CDR L2: DTS (서열번호: 83)
	CDR H3: ARYYDDHYCLDY (서열번호: 80)	CDR L3: QQWSSNPFT (서열번호: 84)

ACE-03-VH, ACE-03-VL 및 ACE-03-LC를 암호화하는 DNA 서열은 각각 서열번호 103, 104 및 102의 핵산 서열을 가진다.

실시예 21.5. ACE-04의 제조

ACE-04는 ACE-04-VH (VL-CL-VH-CH1) 및 ACE-04-VL (VH-CH1-VL-CL)과 같은 2개의 상이한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE- 04-LC). 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-04-VH amino acid sequence:

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGI ANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKAS GYTFTRYT MHWVKQRPGQGLEWIGY INPSRGYT NYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYC ARYYDDHYCLDY WGQGTTVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC] (서열번호: 93)

ACE-04-VL amino acid sequence:

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGI ANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSAS SSVSY MNWYQQKSGTSPKRWIY DTS KLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYC QQWSSNPF TFGSGTKLEIN[RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC](서열번호: 94)

ACE-04-LC amino acid sequence (anti-PD-L1 antibody light chain):

QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVL[RSVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC] (서열번호: 95)

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 키메라 OKT3 Fab 영역의 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 9에 나열되어있다:

Fab region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 4)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR (서열번호: 8)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 5)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 9)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 6)	CDR L2: GDI (서열번호: 10)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 7)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 11)
Fv region (Anti-CD3)	VH: QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTVTVSA (서열번호: 85)	VL: QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINR (서열번호: 86)
	CDR H1: GYTFTRYT (서열번호: 78)	CDR L1: SSVSY (서열번호: 82)
	CDR H2: INPSRGYT (서열번호: 79)	CDR L2: DTS (서열번호: 83)
	CDR H3: ARYYDDHYCLDY (서열번호: 80)	CDR L3: QQWSSNPF (서열번호: 87)

ACE-04-VH, ACE-04-VL 및 ACE-04-LC를 암호화하는 DNA 서열은 각각 서열번호 105, 106 및 107의 핵산 서열을 가진다.

실시예 21.6. ACE-05의 제조

ACE-05는 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-05-VH 및 ACE-05-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-05-LC)를 포함한다. ACE-05는 유연한 펩타이드 영역에 G4S 링커 (GGGS의 아미노산 서열, 서열번호: 112)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-05-VH amino acid sequence (서열번호: 213)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsEVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS

ACE-05-VL amino acid sequence (서열번호: 214)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR

ACE-05-LC amino acid sequence (서열번호: 157)

QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVLR[SVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 10에 열거되어있다:

Fab region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR (서열번호: 170)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fv region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 215)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 216)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 177)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 181)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 178)	CDR L2: YTS (서열번호: 182)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFD (서열번호: 211)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 207)

숙주 세포를 ACE-05-VH, ACE-05-VL 및 ACE-05-LC (0.5 : 0.5 : 1 w / w 비율)의 DNA로 형질 감염시키기 위해 삼중 형질 감염을 수행하였다. ACE-05-VH, ACE-05-VL 및 ACE-05-LC를 암호화하는 DNA 서열은 각각 서열번호 20, 21 및 22의 핵산 서열을 가진다.

실시예 21.7. ACE-06의 제조

ACE-06은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-06-VH 및 ACE-06-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-06-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-06-VH amino acid sequence (서열번호: 155)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFKFSGYG MHWVRQAPGKGLEWVAVI WYDGSKK YYVDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC ARQMGYWHFDL WGRGTLVTVSS

ACE-06-VL amino acid sequence (서열번호: 156)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRAS QSVSSY LAWYQQKPGQAPRLLIY DAS NRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQRSNWPPLT FGGGTKVEIKR

ACE-06-LC (amino acid sequence (서열번호: 157)

QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVLR[ SVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 11에 열거되어있다:

Fab region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR (서열번호: 170)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fv region (Anti-CD3)	VH: QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFKFSGYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKKYYVDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQMGYWHFDLWGRGTLVTVSS (서열번호: 162)	VL: EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPLTFGGGTKVEIKR (서열번호: 166)
	CDR H1: GFKFSGYG (서열번호: 163)	CDR L1: QSVSSY (서열번호: 167)
	CDR H2: IWYDGSKK (서열번호: 271)	CDR L2: DAS (서열번호: 168)
	CDR H3: ARQMGYWHFDL (서열번호: 165)	CDR L3: QQRSNWPPLT (서열번호: 169)

실시예 21.8. ACE-07의 제조

ACE-07은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-07-VH 및 ACE-07-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-07-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-07-VH amino acid sequence (서열번호: 174)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsEVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKCLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS

ACE-07-VL amino acid sequence (서열번호: 175)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPW TFAGCTKLEIKR

ACE-07-LC amino acid sequence (서열번호: 157)

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 12에 열거되어있다:

Fab region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR (서열번호: 170)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fv region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKCLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 176)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGCTKLEIKR (서열번호: 180)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 177)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 181)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 178)	CDR L2: YTS (서열번호: 182)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFDV (서열번호: 179)	CDR L3: QQGNTLPW (서열번호: 183)

실시예 21.9. ACE-08의 제조

ACE-08은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-08-VH 및 ACE-08-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-08-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-08-VH amino acid sequence (서열번호: 184)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsEVQLVESGGGLVQPGKSLKLSCEAS GFTFSGYG MHWVRQAPGRCLESVAY ITSSSINI KYADAVKGRFTVSRDNAKNLLFLQMNILKSEDTAMYYC ARFDWDKNY WGQGTMVTVSS

ACE-08-VL amino acid sequence (서열번호: 185)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQMTQSPSSLPASLGDRVTINCQAS QDISNY LNWYQQKPGKAPKLLIY YTN KLADGVPSRFSGSGSGRDSSFTISSLESEDIGSYYC QQYYNYPWT FGPCTKLEIKR

ACE-08-LC amino acid sequence (서열번호: 157)

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 13에 열거되어있다:

Fab region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR (서열번호: 170)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fv region (Anti-CD3)	VH: EVQLVESGGGLVQPGKSLKLSCEASGFTFSGYGMHWVRQAPGRCLESVAYITSSSINIKYADAVKGRFTVSRDNAKNLLFLQMNILKSEDTAMYYCARFDWDKNYWGQGTMVTVSS (서열번호: 186)	VL: QMTQSPSSLPASLGDRVTINCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTNKLADGVPSRFSGSGSGRDSSFTISSLESEDIGSYYCQQYYNYPWTFGPCTKLEIKR (서열번호: 190)
	CDR H1: GFTFSGYG (서열번호: 187)	CDR L1: QDISNY (서열번호: 191)
	CDR H2: ITSSSINI (서열번호: 188)	CDR L2: YTN (서열번호: 192)
	CDR H3: ARFDWDKNY (서열번호: 189)	CDR L3: QQYYNYPWT (서열번호: 193)

실시예 21.10. ACE-09의 제조

ACE-09는 두 개의 다른 중쇄 유사 사슬 (ACE-09-VH 및 ACE-09-VL) 및 두 개의 동일한 경쇄 (ACE-09-LC)를 포함한다. ACE-05와 비교하여 ACE-09는 유연한 펩타이드 영역에 G4S 링커 (GGGS의 아미노산 서열)를 포함하지 않는다. 이 세 가지 유형의 폴리 펩타이드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-09-VH amino acid sequence (without the G4S linker):

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYTMN WVKQSHGKNLEWMG LINPYKGVST YNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCAR SGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS (서열번호: 96)

ACE-09-VL amino acid sequence (without the G4S linker):

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISC RASQDIRNYLN WYQQKPDGTVKLLIY YTSRLHS GVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR (서열번호: 97)

ACE-09-LC amino acid sequence (anti-PD-L1 antibody light chain): QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVL[RSVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC] (서열번호: 95)

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 14에 열거되어있다:

Fab region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 4)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR (서열번호: 8)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 5)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 9)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 6)	CDR L2: GDI (서열번호: 10)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 7)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 11)
Fv region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 12)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 16)
	CDR H1: GYSFTGYTMN (서열번호: 13)	CDR L1: RASQDIRNYLN (서열번호: 17)
	CDR H2: LINPYKGVST (서열번호: 14)	CDR L2: YTSRLHS (서열번호: 18)
	CDR H3: SGYYGDSDWYFDV (서열번호: 15)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 19)

ACE-09-VH, ACE-09-VL 및 ACE-09-LC를 암호화하는 DNA 서열은 각각 서열번호 108, 109 및 107의 핵산 서열을 가진다.

실시예 21.11. ACE-10의 제조

ACE-10은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-10-VH 및 ACE-10-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-10-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-10-VH amino acid sequence (서열번호: 23)

QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKAS GYTFTSYN MHWVKQTPGRGLEWIGA IYPGNGDT SYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYC ARSTYYGGDWYFNV WGAGTTVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsEVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYTMN WVKQSHGKNLEWMG LINPYKGVST YNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS

ACE-10-VL amino acid sequence (서열번호: 24)

QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKAS GYTFTSYN MHWVKQTPGRGLEWIGA IYPGNGDT SYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYC ARSTYYGGDWYFNV WGAGTTVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISC RASQDIRNYLN WYQQKPDGTVKLLIY YTSRLHS GVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR

ACE-10-LC amino acid sequence (서열번호: 25)

QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRAS SSVSY IHWFQQKPGSSPKPWIY ATS NLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYC QQWTSNPPT FGGGTKLEIK[RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

CD20을 표적으로하는 2가 Fab 영역 및 CD3을 표적으로하는 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 아래 표 15에 나열되어 있다:

Fab region (Anti-CD20)	VH: QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSA (서열번호: 26)	VL: QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKR (서열번호: 30)
	CDR H1: GYTFTSYN (서열번호: 27)	CDR L1: SSVSY (서열번호: 31)
	CDR H2: IYPGNGDT (서열번호: 28)	CDR L2: ATS (서열번호: 32)
	CDR H3: ARSTYYGGDWYFNV (서열번호: 29)	CDR L3: QQWTSNPPT (서열번호: 33)
Fv region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 12)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 16)
	CDR H1: GYSFTGYTMN (서열번호: 13)	CDR L1: RASQDIRNYLN (서열번호: 17)
	CDR H2: LINPYKGVST (서열번호: 14)	CDR L2: YTSRLHS (서열번호: 18)
	CDR H3: SGYYGDSDWYFDV (서열번호: 15)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 19)

ACE-10-VH, ACE-10-VL 및 ACE-10-LC를 암호화하는 DNA 서열은 각각 서열번호 34, 35 및 36의 핵산 서열을 가진다.

실시예 21.12. ACE-11의 제조

ACE-11은 ACE-05 및 ACE-10과 동일한 전체 구조를 가지며, 두 개의 다른 중쇄 유사 사슬 (ACE-11-VH 및 ACE-11-VL) 및 두 개의 동일한 경쇄 (ACE-11-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-11-VH amino acid sequence (서열번호: 37)

QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsEVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYTMN WVKQSHGKNLEWMG LINPYKGVST YNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS

ACE-11-VL amino acid sequence (서열번호: 38)

QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISC RASQDIRNYLN WYQQKPDGTVKLLIY YTSRLHS GVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR

ACE-11-LC amino acid sequence (서열번호: 39)

DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELK[ RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

EGFR을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 16에 열거되어있다:

Fab region (Anti-EGFR)	VH: QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSA (서열번호: 40)	VL: DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKR (서열번호: 44)
	CDR H1: GFSLTNYG (서열번호: 41)	CDR L1: QSIGTN (서열번호: 45)
	CDR H2: IWSGGNT (서열번호: 42)	CDR L2: YAS (서열번호: 46)
	CDR H3: ARALTYYDYEFAY (서열번호: 43)	CDR L3: QQNNNWPTT (서열번호: 47)
Fv region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 12)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 16)
	CDR H1: GYSFTGYTMN (서열번호: 13)	CDR L1: RASQDIRNYLN (서열번호: 17)
	CDR H2: LINPYKGVST (서열번호: 14)	CDR L2: YTSRLHS (서열번호: 18)
	CDR H3: SGYYGDSDWYFDV (서열번호: 15)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 19)

ACE-11-VH, ACE-11-VL 및 ACE-11-LC를 암호화하는 DNA 서열은 각각 서열번호 48, 49 및 50의 핵산 서열을 가진다.

실시예 21.13. ACE-12의 제조

ACE-12는 GGGGSGGGGS (서열번호: 113) 및 GGSGGGGSG (서열번호: 114)의 아미노산 서열을 갖는 G4S 링커를 포함하는 반면, ACE-05는 유연한 펩티드 영역의 GGGGS 아미노산 서열을 갖는 G4S 링커를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-12-VH amino acid sequence (with 10 residues GGGGSGGGGS):

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsggggsEVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYTMN WVKQSHGKNLEWMG LINPYKGVST YNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCAR SGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS (서열번호: 98)

ACE-12-VL amino acid sequence (with 9 residues GGSGGGGSG):

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggsggggsgDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISC RASQDIRNYLN WYQQKPDGTVKLLIY YTSRLHS GVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR (서열번호: 99)

ACE-12-LC amino acid sequence (anti-PD-L1 antibody light chain):

QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVL[ RSVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC] (서열번호: 95)

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 UCHT1의 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 17에 나열되어있다:

ACE-12-VH, ACE-12-VL 및 ACE-12-LC를 암호화하는 DNA 서열은 각각 서열번호 110, 111 및 107의 핵산 서열을 가진다.

실시예 21.14. ACE-13의 제조

ACE-13은 두 개의 다른 중쇄 유사 사슬 (ACE-13-VH 및 ACE-13-VL) 및 두 개의 동일한 경쇄 (ACE-13-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-13-VH amino acid sequence (서열번호: 194)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFTFLRYA MHWVRQAPGKGLEWVAV ISYDGRYK YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC TTTTFDS WGQGTLVTVSS

ACE-13-VL amino acid sequence (서열번호: 195)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsDIVMTQTPLSLPVTPGEAASISCRSS QSLLDSEDGNTY LDWYLQKPGQSPQLLIY TLS HRASGVPDRFSGSGSGTDFTLEISRVEAEDVGVYYC MQRRDFPFT FGQGTKVDIKR

ACE-13-LC amino acid sequence (서열번호: 157)

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-1를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 18에 열거되어있다:

Fab region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR (서열번호: 170)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fv region (Anti-PD-1)	VH: QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFLRYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGRYKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTTTTFDSWGQGTLVTVSS (서열번호: 196)	VL: DIVMTQTPLSLPVTPGEAASISCRSSQSLLDSEDGNTYLDWYLQKPGQSPQLLIYTLSHRASGVPDRFSGSGSGTDFTLEISRVEAEDVGVYYCMQRRDFPFTFGQGTKVDIKR (서열번호: 200)
	CDR H1: GFTFLRYA (서열번호: 197)	CDR L1: QSLLDSEDGNTY (서열번호: 201)
	CDR H2: ISYDGRYK (서열번호: 198)	CDR L2: TLS (서열번호: 202)
	CDR H3: TTTTFDS (서열번호: 199)	CDR L3: MQRRDFPFT (서열번호: 203)

실시예 21.15. ACE-14의 제조

ACE-14는 두 개의 다른 중쇄 유사 사슬 (ACE-14-VH 및 ACE-14-VL) 및 두 개의 동일한 경쇄 (ACE-14-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-14-VH amino acid sequence (서열번호: 204)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsggggsEVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKCLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS

ACE-14-VL amino acid sequence (서열번호: 205)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsggggsDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FACGTKLEIKR

ACE-14-LC amino acid sequence (서열번호: 157)

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 19에 열거되어있다:

Fab region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR (서열번호: 170)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fv region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKCLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 176)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFACGTKLEIKR (서열번호: 206)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 177)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 181)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 178)	CDR L2: YTS (서열번호: 182)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFDV (서열번호: 179)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 207)

실시예 21.16. ACE-15의 제조

ACE-15는 두 개의 다른 중쇄 유사 사슬 (ACE-15-VH 및 ACE-15-VL) 및 두 개의 동일한 경쇄 (ACE-15-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-15-VH amino acid sequence (서열번호: 208)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsEVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGCGTTLTVFS

ACE-15-VL amino acid sequence (서열번호: 209)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGCVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR

ACE-15-LC amino acid sequence (서열번호: 157)

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 20에 열거되어있다:

Fab region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR (서열번호: 170)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fv region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGCGTTLTVFS (서열번호: 210)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGCVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 212)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 177)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 181)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 178)	CDR L2: YTS (서열번호: 182)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFD (서열번호: 211)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 207)

실시예 21.17. ACE-16의 제조

ACE-16은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-16-VH 및 ACE-16-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-16-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-16-VH amino acid sequence (서열번호: 1)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsEVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYTMN WVKQSHGKNLEWMG LINPYKGVST YNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS

ACE-16-VL amino acid sequence (서열번호: 2)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISC RASQDIRNYLN WYQQKPDGTVKLLIY YTSRLHS GVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR

ACE-16-LC amino acid sequence (서열번호: 3)

QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVL[RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 21에 열거되어있다:

실시예 21.18. ACE-17의 제조

ACE-17은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-17-VH 및 ACE-17-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-17-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-17-VH amino acid sequence (서열번호: 217)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGP EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS

ACE-17-VL amino acid sequence (서열번호: 218)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGP DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR

ACE-17-LC amino acid sequence (서열번호: 157)

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 22에 열거되어있다:

실시예 21.19. ACE-18의 제조

ACE-18은 2개의 다른 중쇄 유사 사슬 (ACE-18-VH 및 ACE-18-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-18-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-18-VH amino acid sequence (서열번호: 219)

QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKAS GYTFTSYN MHWVKQTPGRGLEWIGA IYPGNGDT SYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYC ARSTYYGGDWYFNV WGAGTTVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPGGGGSEVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS

ACE-18-VL amino acid sequence (서열번호: 220)

QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKAS GYTFTSYN MHWVKQTPGRGLEWIGA IYPGNGDT SYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYC ARSTYYGGDWYFNV WGAGTTVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPGGGGSDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR

ACE-18-LC amino acid sequence (서열번호: 221)

QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRAS SSVSY IHWFQQKPGSSPKPWIY ATS NLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYC QQWTSNPPT FGGGTKLEIK[RSVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC*]

CD20을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 23에 열거되어있다:

Fab region (Anti-CD20)	VH: QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSA (서열번호: 222)	VL: QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIK (서열번호: 226)
	CDR H1: GYTFTSYN (서열번호: 223)	CDR L1: SSVSY (서열번호: 227)
	CDR H2: IYPGNGDT (서열번호: 224)	CDR L2: ATS (서열번호: 228)
	CDR H3: ARSTYYGGDWYFNV (서열번호: 225)	CDR L3: QQWTSNPPT (서열번호: 229)
Fv region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 215)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 216)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 177)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 181)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 178)	CDR L2: YTS (서열번호: 182)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFD (서열번호: 211)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 207)

실시예 21.20. ACE-19의 제조

ACE-19는 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-19-VH 및 ACE-19-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-19-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-19-VH amino acid sequence (서열번호: 230)

QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPGGGGSEVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS

ACE-19-VL amino acid sequence (서열번호: 231)

QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPGGGGSDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR

ACE-19-LC amino acid sequence (서열번호: 232)

DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELK[RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

EGFR을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 24에 열거되어있다:

Fab region (Anti-EGFR)	VH: QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSA (서열번호: 233)	VL: DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELK (서열번호: 237)
	CDR H1: GFSLTNYG (서열번호: 234)	CDR L1: QSIGTN (서열번호: 238)
	CDR H2: IWSGGNT (서열번호: 235)	CDR L2: YAS (서열번호: 239)
	CDR H3: ARALTYYDYEFAY (서열번호: 236)	CDR L3: QQNNNWPTT (서열번호: 240)
Fv region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 215)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 216)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 177)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 181)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 178)	CDR L2: YTS (서열번호: 182)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFD (서열번호: 211)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 207)

실시예 21.21. ACE-20의 제조

ACE-20은 두 개의 다른 중쇄 유사 사슬 (ACE-20-VH 및 ACE-20-VL) 및 두 개의 동일한 경쇄 (ACE-20-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-20-VH amino acid sequence (서열번호: 241)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS GYTFTSHW MHWVRQAPGQGLEWIGE FNPSNGRT NYNEKFKSKATMTVDTSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYC ASRDYDYDCRYFDY WGQGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsEVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS*

ACE-20-VL amino acid sequence (서열번호: 242)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS GYTFTSHW MHWVRQAPGQGLEWIGE FNPSNGRT NYNEKFKSKATMTVDTSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYC ASRDYDYDCRYFDY WGQGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR

ACE-20-LC amino acid sequence (서열번호: 243)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSAS SSVTY MYWYQQKPGKAPKLLIY DTS NLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYC QQWSSHIFT FGQGTKVEIKR[TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

EGFR을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 25에 열거되어있다:

Fab region (Anti-EGFR)	VH: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSHWMHWVRQAPGQGLEWIGEFNPSNGRTNYNEKFKSKATMTVDTSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCASRDYDYDCRYFDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 244)	VL: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVTYMYWYQQKPGKAPKLLIYDTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYCQQWSSHIFTFGQGTKVEIKR (서열번호: 248)
	CDR H1: GYTFTSHW (서열번호: 245)	CDR L1: SSVTY (서열번호: 249)
	CDR H2: FNPSNGRT (서열번호: 246)	CDR L2: DTS (서열번호: 250)
	CDR H3: ASRDYDYDCRYFDY (서열번호: 247)	CDR L3: QQWSSHIFT (서열번호: 251)
Fv region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 215)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 216)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 177)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 181)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 178)	CDR L2: YTS (서열번호: 182)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFD (서열번호: 211)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 207)

실시예 21.22. ACE-21의 제조

ACE-21은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-21-VH 및 ACE-21-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-21-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-21-VH amino acid sequence (서열번호: 252)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFTFSTYG MHWVRQAPGKGLEWVAV IWDDGSYK YYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC ARDGITMVRGVMKDYFDY WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsEVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS

ACE-21-VL amino acid sequence (서열번호: 253)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFTFSTYG MHWVRQAPGKGLEWVAV IWDDGSYK YYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC ARDGITMVRGVMKDYFDY WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR

ACE-21-LC amino acid sequence (서열번호: 254)

AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QDISSA LVWYQQKPGKAPKLLIY DAS SLESGVPSRFSGSESGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQFNSYPLT FGGGTKVEIKR TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

EGFR을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 26에 열거되어있다:

Fab region (Anti-EGFR)	VH: QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWDDGSYKYYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGITMVRGVMKDYFDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 255)	VL: AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISSALVWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSESGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPLTFGGGTKVEIKR (서열번호: 259)
	CDR H1: GFTFSTYG (서열번호: 256)	CDR L1: QDISSA (서열번호: 260)
	CDR H2: IWDDGSYK (서열번호: 257)	CDR L2: DAS (서열번호: 261)
	CDR H3: ARDGITMVRGVMKDYFDY (서열번호: 258)	CDR L3: QQFNSYPLT (서열번호: 262)
Fv region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 215)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 216)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 177)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 181)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 178)	CDR L2: YTS (서열번호: 182)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFD (서열번호: 211)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 207)

실시예 21.23. ACE-22의 제조

ACE-22는 두 개의 다른 중쇄 유사 사슬 (ACE-22-VH 및 ACE-22-VL) 및 두 개의 동일한 경쇄 (ACE-22-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-22-VH amino acid sequence (서열번호: 263)

QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKAS GYTFTSYN MHWVKQTPGRGLEWIGA IYPGNGDT SYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYC ARSTYYGGDWYFNV WGAGTTVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGP EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS

ACE-22-VL amino acid sequence (서열번호: 264)

QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGP DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR

ACE-22-LC amino acid sequence (서열번호: 221)

QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRAS SSVSY IHWFQQKPGSSPKPWIY ATS NLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYC QQWTSNPPT FGGGTKLEIK[RSVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

CD20을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 27에 열거되어있다:

실시예 21.24. ACE-23의 제조

ACE-23은 두 개의 다른 중쇄 유사 사슬 (ACE-23-VH 및 ACE-23-VL) 및 두 개의 동일한 경쇄 (ACE-23-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-23-VH amino acid sequence (서열번호: 269)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFKFSGYG MHWVRQAPGKGLEWVAV IWYDGSKK YYVDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC ARQMGYWHFDL WGRGTLVTVSS

ACE-23-VL amino acid sequence (서열번호: 270)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYAI SWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYY CAKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRAS QSVSSY LAWYQQKPGQAPRLLIY DAS NRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQRSNWPPLT FGGGTKVEIKR

ACE-23-LC amino acid sequence (서열번호: 157)

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 28에 열거되어있다:

실시예 21.25. ACE-24의 제조

ACE-24는 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-24-VH 및 ACE-24-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-24-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-24-VH amino acid sequence (서열번호: 272)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFNIKDTY IHWVRQAPGKGLEWVAR IYPTNGYT RYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC SRWGGDGFYAMDY WGQGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsEVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAAS GFTFDDYA MHWVRQAPGKGLEWVSA ITWNSGHI DYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYC AKVSYLSTASSLDY WGQGTLVTVSS

ACE-24-VL amino acid sequence (서열번호: 273)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFNIKDTY IHWVRQAPGKGLEWVAR IYPTNGYT RYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC SRWGGDGFYAMDY WGQGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QGIRNY LAWYQQKPGKAPKLLIY AAS TLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC QRYNRAPYT FGQGTKVEIKR

ACE-24-LC amino acid sequence (서열번호: 274)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QDVNTA VAWYQQKPGKAPKLLIY SAS FLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQHYTTPPT FGQGTKVEIK[RSVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

HER2를 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 TNF를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 29에 열거되어있다:

Fab region (Anti-HER2)	VH: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 275)	VL: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK (서열번호: 287)
	CDR H1: GFNIKDTY (서열번호: 276)	CDR L1: QDVNTA (서열번호: 288)
	CDR H2: IYPTNGYT (서열번호: 277)	CDR L2: SAS (서열번호: 289)
	CDR H3: SRWGGDGFYAMDY (서열번호: 278)	CDR L3: QQHYTTPPT (서열번호: 290)
Fv region (Anti-TNF)	VH: EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 279)	VL: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIKR (서열번호: 283)
	CDR H1: GFTFDDYA (서열번호: 280)	CDR L1: QGIRNY (서열번호: 284)
	CDR H2: ITWNSGHI (서열번호: 281)	CDR L2: AAS (서열번호: 285)
	CDR H3: AKVSYLSTASSLDY (서열번호: 282)	CDR L3: QRYNRAPYT (서열번호: 286)

실시예 21.26. ACE-25의 제조

ACE-25는 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-25-VH 및 ACE-25-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-25-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-25-VH amino acid sequence (서열번호: 291)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFNIKDTY IHWVRQAPGKGLEWVAR IYPTNGYT RYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC SRWGGDGFYAMDY WGQGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsggggs EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAAS GFTFDDYA MHWVRQAPGKGLEWVSA ITWNSGHI DYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYC AKVSYLSTASSLDY WGQGTLVTVSS

ACE-25-VL amino acid sequence (서열번호: 273)

ACE-25-LC amino acid sequence (서열번호: 274)

HER2를 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 TNF를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 30에 열거되어있다:

실시예 21.27. ACE-26의 제조

ACE-26은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-26-VH 및 ACE-26-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-26-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-26-VH amino acid sequence (서열번호: 292)

QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsEVKLLESGGGLVQPKGSLKLSCAAS GFTFNTYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYC VRHGNFGNSYVSWFAY WGQGTLVTVSA

ACE-26-VL amino acid sequence (서열번호: 293)

QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSS TGAVTTSNY ANWVQEKPDHLFTGLIG GTN KRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFC ALWYSNLWV FGGGTKLTVL

ACE-26-LC amino acid sequence (서열번호: 232)

EGFR을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 31에 열거되어있다:

Fab region (Anti-EGFR)	VH: QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSA (서열번호: 233)	VL: DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELK (서열번호: 237)
	CDR H1: GFSLTNYG (서열번호: 234)	CDR L1: QSIGTN (서열번호: 238)
	CDR H2: IWSGGNT (서열번호: 235)	CDR L2: YAS (서열번호: 239)
	CDR H3: ARALTYYDYEFAY (서열번호: 236)	CDR L3: QQNNNWPTT (서열번호: 240)
Fv region (Anti-CD3)	VH: EVKLLESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSA (서열번호: 294)	VL: QAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQEKPDHLFTGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFCALWYSNLWVFGGGTKLTVL (서열번호: 298)
	CDR H1: GFTFNTYA (서열번호: 295)	CDR L1: TGAVTTSNY (서열번호: 299)
	CDR H2: IRSKYNNYAT (서열번호: 296)	CDR L2: GTN (서열번호: 300)
	CDR H3: VRHGNFGNSYVSWFAY (서열번호: 297)	CDR L3: ALWYSNLWV (서열번호: 301)

실시예 21.28. ACE-27의 제조

ACE-27은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-27-VH 및 ACE-27-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-27-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-27-VH amino acid sequence (서열번호: 302)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggs EVKLLESGGGLVQPKGSLKLSCAAS GFTFNTYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYC VRHGNFGNSYVSWFAY WGQGTLVTVSA

ACE-27-VL amino acid sequence (서열번호: 303)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSS TGAVTTSNY ANWVQEKPDHLFTGLIG GTN KRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFC ALWYSNLWV FGGGTKLTVL

ACE-27-LC amino acid sequence (서열번호: 304)

QAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQEKPDHLFTGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFCALWYSNLWVFGGGTKLTVL[RSVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]*

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 32에 열거되어있다:

Fab region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQEKPDHLFTGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFCALWYSNLWVFGGGTKLTVL (서열번호: 313)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CD TGAVTTSNY (서열번호: 314) R L1:
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GTN (서열번호: 315)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: ALWYSNLWV (서열번호: 316)
Fv region (Anti-CD3)	VH: EVKLLESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSA (서열번호: 305)	VL: QAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQEKPDHLFTGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFCALWYSNLWVFGGGTKLTVL (서열번호: 309)
	CDR H1: GFTFNTYA (서열번호: 306)	CDR L1: TGAVTTSNY (서열번호: 310)
	CDR H2: IRSKYNNYAT (서열번호: 307)	CDR L2: GTN (서열번호: 311)
	CDR H3: VRHGNFGNSYVSWFAY (서열번호: 308)	CDR L3: ALWYSNLWV (서열번호: 312)

실시예 21.29. ACE-28의 제조

ACE-28은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-28-VH 및 ACE-28-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-28-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-28-VH amino acid sequence (서열번호: 317)

QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsEVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

ACE-28-VL amino acid sequence (서열번호: 318)

QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCAR ALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

ACE-28-LC amino acid sequence (서열번호: 232)

EGFR을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 33에 열거되어있다:

실시예 21.30. ACE-29의 제조

ACE-29는 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-29-VH 및 ACE-29-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-29-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-29-VH amino acid sequence (서열번호: 319)

QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPPCPAPELLGGP]ggggsEVKLLESGGGLVQPKGSLKLSCAAS GFTFNTYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYC VRHGNFGNSYVSWFAY WGQGTLVTVSA GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

ACE-29-VL amino acid sequence (서열번호: 320)

QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPPCPAPELLGGP]ggggsQAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSS TGAVTTSNY ANWVQEKPDHLFTGLIG GTN KRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFC ALWYSNLWV FGGGTKLTVL GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

ACE-29-LC amino acid sequence (서열번호: 232)

EGFR을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 34에 열거되어있다:

실시예 21.31. ACE-30의 제조

ACE-30은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-30-VH 및 ACE-30-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-30-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-30-VH amino acid sequence (서열번호: 322)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS

ACE-30-VL amino acid sequence (서열번호: 323)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVLR

ACE-30-LC amino acid sequence (서열번호: 324)

DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR[TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

CD3를 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 35에 열거되어있다:

Fab region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 325)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 337)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 326)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 338)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 327)	CDR L2: YTS (서열번호: 339)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFDV (서열번호: 328)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 340)
Fv region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 329)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR (서열번호: 333)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 330)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 334)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 331)	CDR L2: GDI (서열번호: 335)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 332)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 336)

실시예 21.32. ACE-31의 제조

ACE-31은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-31-VH 및 ACE-31-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-31-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-31-VH amino acid sequence (서열번호: 344)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsggggsQMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS

ACE-31-VL amino acid sequence (서열번호: 345)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVLR

ACE-31-LC amino acid sequence (서열번호: 324)

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 36에 열거되어있다:

실시예 21.33. ACE-32의 제조

ACE-32는 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-32-VH 및 ACE-32-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-32-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-32-VH amino acid sequence (서열번호: 342)

QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsggggsEVKLLESGGGLVQPKGSLKLSCAAS GFTFNTYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYC VRHGNFGNSYVSWFAY WGQGTLVTVSA

ACE-32-VL amino acid sequence) (서열번호: 293)

ACE-32-LC amino acid sequence (서열번호: 232)

EGFR을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 37에 열거되어있다:

Fab region (EGFR)	VH: QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSA (서열번호: 233)	VL: DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELK (서열번호: 237)
	CDR H1: GFSLTNYG (서열번호: 234)	CDR L1: QSIGTN (서열번호: 238)
	CDR H2: IWSGGNT (서열번호: 235)	CDR L2: YAS (서열번호: 239)
	CDR H3: ARALTYYDYEFAY (서열번호: 236)	CDR L3: QQNNNWPTT (서열번호: 240)
Fv region (Anti-CD3)	VH: EVKLLESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSA (서열번호: 294)	VL: QAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQEKPDHLFTGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFCALWYSNLWVFGGGTKLTVL (서열번호: 298)
	CDR H1: GFTFNTYA (서열번호: 295)	CDR L1: TGAVTTSNY (서열번호: 299)
	CDR H2: IRSKYNNYAT (서열번호: 296)	CDR L2: GTN (서열번호: 300)
	CDR H3: VRHGNFGNSYVSWFAY (서열번호: 297)	CDR L3: ALWYSNLWV (서열번호: 301)

실시예 21.34. ACE-33의 제조

ACE-33은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-33-VH 및 ACE-33-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-33-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-33-VH amino acid sequence (서열번호: 341)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsggggsQMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS

ACE-33-VL amino acid sequence (서열번호: 323)

ACE-33-LC amino acid sequence (서열번호: 324)

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 38에 열거되어있다:

Fab region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 325)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 337)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 326)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 338)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 327)	CDR L2: YTS (서열번호: 339)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFDV (서열번호: 328)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 340)
Fv region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 329)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR(서열번호: 333)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 330)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 334
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 331)	CDR L2: GDI (서열번호: 335)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 332)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 336)

실시예 21.35. ACE-34의 제조

ACE-34는 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-34-VH 및 ACE-34-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-34-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-34-VH amino acid sequence (서열번호: 346)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsEVQLVESGGGLVQPGKSLKLSCEASGFTFS GYGMH WVRQAPGRGLESVA YITSSSINIKYADAVKG RFTVSRDNAKNLLFLQMNILKSEDTAMYYCAR FDWDKN YWGQGTMVTVSS

ACE-34-VL amino acid sequence (서열번호: 347)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsDIQMTQSPSSLPASLGDRVTINC QASQDISNYLN WYQQKPGKAPKLLIY YTNKLAD GVPSRFSGSGSGRDSSFTISSLESEDIGSYYC QQYYNYPWT FGPGTKLEIK

ACE-34-LC amino acid sequence (서열번호: 157)

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 39에 열거되어있다:

Fab region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR(서열번호: 170)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fv region (Anti-CD3)	VH: EVQLVESGGGLVQPGKSLKLSCEASGFTFSGYGMHWVRQAPGRGLESVAYITSSSINIKYADAVKGRFTVSRDNAKNLLFLQMNILKSEDTAMYYCARFDWDKNYWGQGTMVTVSS (서열번호: 348)	VL: DIQMTQSPSSLPASLGDRVTINCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTNKLADGVPSRFSGSGSGRDSSFTISSLESEDIGSYYCQQYYNYPWTFGPGTKLEIK (서열번호: 352)
	CDR H1: GYGMH (서열번호: 349)	CDR L1: QASQDISNYLN (서열번호: 353)
	CDR H2: YITSSSINIKYADAVKG (서열번호: 350)	CDR L2: YTNKLAD(서열번호: 354)
	CDR H3: FDWDKN (서열번호: 351)	CDR L3: QQYYNYPWT (서열번호: 355)

실시예 21.36. ACE-35의 제조

ACE-35는 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-35-VH 및 ACE-35-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-35-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-35-VH amino acid sequence (서열번호: 356)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQVKLQQSGSELGKPGASVKLSCKTSGYIFT DHYIS WVKQKPGESLQWIG NVYGGNGGTSYNQKFQG KATLTVDKISSTAYMELSSLTSEDSAIYYCAR RPVATGHAMDY WGQGIQVTVSS

ACE-35-VL amino acid sequence (서열번호: 357)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsDIVLTQTPATLSLIPGERVTMTC KTSQNIGTILH WYHQKPKEAPRALIK YASQSIP GIPSRFSGSGSETDFTLSINNLEPDDIGIYYC QQSRSWPVT FGPGTKLEIK

ACE-35-LC amino acid sequence (서열번호: 157)

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 40에 열거되어있다:

Fab region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR(서열번호: 170)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fv region (Anti-CD3)	VH: QVKLQQSGSELGKPGASVKLSCKTSGYIFTDHYISWVKQKPGESLQWIGNVYGGNGGTSYNQKFQGKATLTVDKISSTAYMELSSLTSEDSAIYYCARRPVATGHAMDYWGQGIQVTVSS (서열번호: 358)	VL: DIVLTQTPATLSLIPGERVTMTCKTSQNIGTILHWYHQKPKEAPRALIKYASQSIPGIPSRFSGSGSETDFTLSINNLEPDDIGIYYCQQSRSWPVTFGPGTKLEIK (서열번호: 362)
	CDR H1: DHYIS (서열번호: 359)	CDR L1: KTSQNIGTILH (서열번호: 363)
	CDR H2: NVYGGNGGTSYNQKFQG (서열번호: 360)	CDR L2: YASQSIP (서열번호: 364)
	CDR H3: RPVATGHAMDY (서열번호: 361)	CDR L3: QQSRSWPVT (서열번호: 365)

실시예 21.37. ACE-36의 제조

ACE-36은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-36-VH 및 ACE-36-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-36-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-36-VH amino acid sequence (서열번호: 366)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFTFSSYT MHWVRQAPGKGLEWVTF ISYDGNNK YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYC ARTGWLGPFDY WGQGTLVTVSS

ACE-36-VL amino acid sequence (서열번호: 367)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLG EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRAS QSVGSSY LAWYQQKPGQAPRLLIY GAF SRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGSSPWT FGQGTKVEIK

ACE-36-LC amino acid sequence (서열번호: 157)

QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVL[RSVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CTLA-4를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 41에 열거되어있다:

Fab region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVL (서열번호: 376)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fv region (Anti-CTLA4)	VH: QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYTMHWVRQAPGKGLEWVTFISYDGNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCARTGWLGPFDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 368)	VL: EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGAFSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK (서열번호: 372)
	CDR H1: GFTFSSYT (서열번호: 369)	CDR L1: QSVGSSY (서열번호: 373)
	CDR H2: ISYDGNNK (서열번호: 370)	CDR L2: GAF (서열번호: 374)
	CDR H3: ARTGWLGPFDY (서열번호: 371)	CDR L3: QQYGSSPWT (서열번호: 375)

실시예 21.38. ACE-37의 제조

ACE-37은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-37-VH 및 ACE-37-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-37-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-37-VH amino acid sequence (서열번호: 377)

QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKAS GYTFTSYN MHWVKQTPGRGLEWIGA IYPGNGDT SYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYC ARSTYYGGDWYFNV WGAGTTVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFTFSSYT MHWVRQAPGKGLEWVTF ISYDGNNK YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYC ARTGWLGPFDY WGQGTLVTVSS

ACE-37-VL amino acid sequence (서열번호: 378)

QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLG EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRAS QSVGSSY LAWYQQKPGQAPRLLIY GAF SRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGSSPWT FGQGTKVEIK

ACE-37-LC amino acid sequence (서열번호: 221)

CD20을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CTLA-4를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 42에 열거되어있다:

Fab region (Anti-CD20)	VH: QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSA (서열번호: 222)	VL: QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIK (서열번호: 226)
	CDR H1: GYTFTSYN (서열번호: 223)	CDR L1: SSVSY (서열번호: 227)
	CDR H2: IYPGNGDT (서열번호: 224)	CDR L2: ATS (서열번호: 228)
	CDR H3: ARSTYYGGDWYFNV (서열번호: 225)	CDR L3: QQWTSNPPT (서열번호: 229)
Fv region (Anti-CTLA-4)	VH: QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYTMHWVRQAPGKGLEWVTFISYDGNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCARTGWLGPFDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 368)	VL: EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGAFSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK (서열번호: 372)
	CDR H1: GFTFSSYT (서열번호: 369)	CDR L1: QSVGSSY (서열번호: 373)
	CDR H2: ISYDGNNK (서열번호: 370)	CDR L2: GAF (서열번호: 374)
	CDR H3: ARTGWLGPFDY (서열번호: 371)	CDR L3: QQYGSSPWT (서열번호: 375)

실시예 21.39. ACE-38의 제조

ACE-38은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-38-VH 및 ACE-38-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-38-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-38-VH amino acid sequence (서열번호: 381)

QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsEVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFSGQPREPQVYTSPPSRDELTKNQVSLRCHVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTKPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

ACE-38-VL amino acid sequence (서열번호: 382)

QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR

ACE-38-LC amino acid sequence (서열번호: 232)

EGFR을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 43에 열거되어있다:

실시예 21.40. ACE-39의 제조

ACE-39는 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-39-VH 및 ACE-39-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-39-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-39-VH amino acid sequence (서열번호: 383)

QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsEVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS

ACE-39-VL amino acid sequence (서열번호: 384)

QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKRGQPREPQVYTSPPSRDELTKNQVSLRCHVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTKPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

ACE-39-LC amino acid sequence (서열번호: 232)

EGFR을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 44에 열거되어있다:

Fab region (EGFR)	VH: QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSA (서열번호: 233)	VL: DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELK (서열번호: 237)
	CDR H1: GFSLTNYG (서열번호: 234)	CDR L1: QSIGTN (서열번호: 238)
	CDR H2: IWSGGNT (서열번호: 235)	CDR L2: YAS (서열번호: 239)
	CDR H3: ARALTYYDYEFAY (서열번호: 236)	CDR L3: QQNNNWPTT (서열번호: 240)
Fv region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 215)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 216)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 177)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 181)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 178)	CDR L2: YTS (서열번호: 182)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFD (서열번호: 211)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 207)

실시예 21.41. ACE-40의 제조

ACE-40은 2개의 다른 중쇄 유사 사슬 (ACE-40-VH 및 ACE-40-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-40-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-40-VH amino acid sequence (서열번호: 381)

ACE-40-VL amino acid sequence (서열번호: 384)

ACE-40-LC amino acid sequence (서열번호: 232)

EGFR을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 45에 열거되어있다:

실시예 21.42. ACE-00r의 제조

ACE-00r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-00r-VH 및 ACE-00r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-00r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-00r-VH amino acid sequence:

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAAS GFTFDDYA MHWVRQAPGKGLEWVSA ITWNSGHI DYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYC AKVSYLSTASSLDY WGQGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFNIKDTY IHWVRQAPGKGLEWVAR IYPTNGYT RYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC SRWGGDGFYAMDY WGQGTLVTVSS (서열번호: 388)

ACE-00r-VL amino acid sequence:

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAAS GFTFDDYA MHWVRQAPGKGLEWVSA ITWNSGHI DYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYC AKVSYLSTASSLDY WGQGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QDVNTA VAWYQQKPGKAPKLLIY SAS FLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQHYTTPPT FGQGTKVEIK (서열번호: 389)

ACE-00r-LC amino acid sequence:

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QGIRNY LAWYQQKPGKAPKLLIY AAS TLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC QRYNRAPYT FGQGTKVEIKR[RSVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC](서열번호: 390)

TNF를 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 HER2를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 46에 열거되어있다:

Fab region (Anti-TNF alpha)	VH: EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 279)	VL: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIKR (서열번호: 283)
	CDR H1: GFTFDDYA (서열번호: 280)	CDR L1: QGIRNY (서열번호: 284)
	CDR H2: ITWNSGHI (서열번호: 281)	CDR L2: AAS (서열번호: 285)
	CDR H3: AKVSYLSTASSLDY (서열번호: 282)	CDR L3: QRYNRAPYT (서열번호: 286)
Fv region (Anti-Her2)	VH: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID 275)	VL: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKR (서열번호: 389)
	CDR H1:GFNIKDTY (서열번호: 276)	CDR L1: QDVNTA (서열번호: 288)
	CDR H2: IYPTNGYT (서열번호: 277)	CDR L2: SAS (서열번호: 289)
	CDR H3: SRWGGDGFYAMDY (서열번호: 278)	CDR L3: QQHYTTPPT (서열번호: 290)

실시예 21.43. ACE-01r의 제조

ACE-01r은 2개의 다른 중쇄 유사 사슬 (ACE-01r-VH 및 ACE-01r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-01r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-01r-VH amino acid sequence (서열번호: 391)

QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKAS GYTFTRYT MHWVKQRPGQGLEWIGY INPSRGYT NYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYC ARYYDDHYCLDY WGQGTTVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFS SYWMN WVKQRPGQGLEWIGQ IWPGDGDT NYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFC ARRETTTVGRYYYAMDY WGQGTTVTVSS

ACE-01r -VL amino acid sequence (서열번호: 392)

QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKAS GYTFTRYT MHWVKQRPGQGLEWIGY INPSRGYT NYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYC ARYYDDHYCLDY WGQGTTVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPDIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKAS QSVDYDGDSY LNWYQQIPGQPPKLLIY DAS NLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHC QQSTEDPWT FGGGTKLEIK

ACE-01r-LC amino acid sequence (서열번호: 393)

QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSAS SSVSY MNWYQQKSGTSPKRWIY DTS KLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYC QQWSSNPFTF GSGTKLEINR[RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

제1 항원 결합 도메인 (CD3를 표적으로하는 2가 Fab 영역) 및 제2 항원 결합 도메인 (CD19를 표적으로하는 1가 Fv 영역)에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 47에 나열되어있다:

Fv region (Anti-CD19)	VH: QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCARRETTTVGRYYYAMDYWGQGTTVTVSS (서열번호: 139)	VL: DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQPPKLLIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQSTEDPWTFGGGTKLEIK (서열번호: 151)
	CDR H1: SYWMN (서열번호: 140)	CDR L1: QSVDYDGDSY (서열번호: 152)
	CDR H2: IWPGDGDT (서열번호: 141)	CDR L2: DAS (서열번호: 153)
	CDR H3: ARRETTTVGRYYYAMDY (서열번호: 142)	CDR L3: QQSTEDPWT (서열번호: 154)
Fab region (Anti-CD3)	VH: QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTVTVSS (서열번호: 143)	VL: QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINR (서열번호: 147)
	CDR H1: GYTFTRYT (서열번호: 144)	CDR L1: SSVSY (서열번호: 148)
	CDR H2: INPSRGYT (서열번호: 145)	CDR L2: DTS (서열번호: 149)
	CDR H3: ARYYDDHYCLDY (서열번호: 146)	CDR L3: QQWSSNPFTF (서열번호: 150)

실시예 21.44. ACE-02r의 제조

ACE-02r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-02r-VH 및 ACE-02r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-02r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-02r-VH amino acid sequence:

QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKAS GYTFTSYT MHWVRQAPGKGLEWIGY INPSSGYT KYNQKFKDRFTISADKSKSTAFLQMDSLRPEDTGVYFC ARWQDYDVYFDY WGQGTPVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFS SYWMN WVKQRPGQGLEWIGQ IWPGDGDT NYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFC ARRETTTVGRYYYAMDY WGQGTTVTVSS (서열번호: 394)

ACE-02r-VL amino acid sequence:

QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKAS GYTFTSYT MHWVRQAPGKGLEWIGY INPSSGYT KYNQKFKDRFTISADKSKSTAFLQMDSLRPEDTGVYFC ARWQDYDVYFDY WGQGTPVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKAS QSVDYDGDSY LNWYQQIPGQPPKLLIY DAS NLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHC QQSTEDPWT FGGGTKLEIK (서열번호: 399)

ACE-02r-LC amino acid sequence:

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTMTCRA SSSVSY MHWYQQTPGKAPKPWIY ATS NLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDIATYYC QQWSSNPPT FGQGTKLQITR[RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC] (서열번호: 400)

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD19를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fvr egion에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 48에 열거되어있다:

Fv region (Anti-CD19)	VH: QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCARRETTTVGRYYYAMDYWGQGTTVTVSS (서열번호: 139)	VL: DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQPPKLLIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQSTEDPWTFGGGTKLEIK (서열번호: 151)
	CDR H1: SYWMN (서열번호: 140)	CDR L1: QSVDYDGDSY (서열번호: 152)
	CDR H2: QIWPGDGDTNYNGKFKG (서열번호: 141)	CDR L2: DAS (서열번호: 153)
	CDR H3: RETTTVGRYYYAMDY (서열번호: 142)	CDR L3: QQSTEDPWT (서열번호: 154)
Fab region (Anti-CD3)	VH: QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKASGYTFTSYTMHWVRQAPGKGLEWIGYINPSSGYTKYNQKFKDRFTISADKSKSTAFLQMDSLRPEDTGVYFCARWQDYDVYFDYWGQGTPVTVSS (서열번호: 395)	VL: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTMTCRASSSVSYMHWYQQTPGKAPKPWIYATSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDIATYYCQQWSSNPPTFGQGTKLQITR (서열번호: 401)
	CDR H1: GYTFTSYT (서열번호: 396)	CDR L1: SSSVSY (서열번호: 402)
	CDR H2: INPSSGYT (서열번호: 397)	CDR L2: ATS (서열번호: 403)
	CDR H3: ARWQDYDVYFDY (서열번호: 398)	CDR L3: QQWSSNPPT (서열번호: 404)

실시예 21.45. ACE-03r의 제조

ACE-03r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-03r-VH 및 ACE-03r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-03r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-03r-VH amino acid sequence:

VQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKAS GYTFTRYT MHWVRQAPGKGLEWIGY INPSRGYT NYNQKVKDRFTISTDKSKSTAFLQMDSLRPEDTAVYYC ARYYDDHYCLDY WGQGTPVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFS SYWMN WVKQRPGQGLEWIGQ IWPGDGDT NYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFC ARRETTTVGRYYYAMDY WGQGTTVTVSS (서열번호: 405)

ACE-03r-VL amino acid sequence:

VQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKAS GYTFTRYT MHWVRQAPGKGLEWIGY INPSRGYT NYNQKVKDRFTISTDKSKSTAFLQMDSLRPEDTAVYYC ARYYDDHYCLDY WGQGTPVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKAS QSVDYDGDSY LNWYQQIPGQPPKLLIY DAS NLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHC QQSTEDPWT FGGGTKLEIK (서열번호: 407)

ACE-03r-LC amino acid sequence:

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSAS SSVSY MNWYQQTPGKAPKRWIY DTS KLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYC QQWSSNPFT FGQGTKLQITR[RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC] (서열번호: 408)

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD19를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 49에 열거되어있다:

Fv region (Anti-CD19)	VH: QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCARRETTTVGRYYYAMDYWGQGTTVTVSS (서열번호: 139)	VL: DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQPPKLLIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQSTEDPWTFGGGTKLEIK (서열번호: 151)
	CDR H1: SYWMN (서열번호: 140)	CDR L1: QSVDYDGDSY (서열번호: 152)
	CDR H2: IWPGDGDT (서열번호: 141)	CDR L2: DAS (서열번호: 153)
	CDR H3: ARETTTVGRYYYAMDY (서열번호: 142)	CDR L3: QQSTEDPWT (서열번호: 154)
Fab region (Anti-CD3)	VH: VQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGKGLEWIGYINPSRGYTNYNQKVKDRFTISTDKSKSTAFLQMDSLRPEDTAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTPVTVSS (서열번호: 406)	VL: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQTPGKAPKRWIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLQITR (서열번호: 409)
	CDR H1: GYTFTRYT (서열번호: 144)	CDR L1: SSVSY (서열번호: 148)
	CDR H2: INPSRGYT (서열번호: 145)	CDR L2: DTS (서열번호: 149)
	CDR H3: ARYYDDHYCLDY (서열번호: 146)	CDR L3: QQWSSNPFT (서열번호: 410)

실시예 21.46. ACE-04r의 제조

ACE-04r은 ACE-04r-VH (VL-CL-VH-CH1) 및 ACE-04r-VL (VH-CH1-VL-CL) 사슬과 같은 2개의 다른 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄(ACE- 04r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-04r-VH amino acid sequence:

QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKAS GYTFTRYT MHWVKQRPGQGLEWIGY INPSRGYT NYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYC ARYYDDHYCLDY WGQGTTVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC] (서열번호: 411)

ACE-04r-VL amino acid sequence:

QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKAS GYTFTRYT MHWVKQRPGQGLEWIGY INPSRGYT NYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYC ARYYDDHYCLDY WGQGTTVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVL[RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC] (서열번호: 413)

ACE-04r-LC amino acid sequence:

QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSAS SSVSY MNWYQQKSGTSPKRWIY DTS KLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYC QQWSSNPF TFGSGTKLEIN[RSVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC](서열번호: 414)

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 50에 열거되어있다:

Fv region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 329)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVL (서열번호: 376)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 330)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 334)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 331)	CDR L2: GDI (서열번호: 335)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 332)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 336)
Fab region (Anti-CD3)	VH: QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTVTVSA (서열번호: 412)	VL: QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEIN (서열번호: 415)
	CDR H1: GYTFTRYT (서열번호: 144)	CDR L1: SSVSY (서열번호: 148)
	CDR H2: INPSRGYT (서열번호: 145)	CDR L2: DTS (서열번호: 149)
	CDR H3: ARYYDDHYCLDY (서열번호: 146)	CDR L3: QQWSSNPF (서열번호: 416)

실시예 21.47. ACE-05r의 제조

ACE-05r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-05r-VH 및 ACE-05r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-05r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-05r-VH amino acid sequence (서열번호: 417)

ACE-05r-VL amino acid sequence (서열번호: 418)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVL

ACE-05r-LC amino acid sequence (서열번호: 419)

DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR[RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 51에 열거되어있다:

Fv region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 329)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVL (서열번호: 376)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 330)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 334)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 331)	CDR L2: GDI (서열번호: 335)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 332)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 336)
Fab region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 325)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 337)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 326)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 338)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 327)	CDR L2: YTS (서열번호: 339)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFDV (서열번호: 328)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 340)

실시예 21.48. ACE-06r의 제조

ACE-06r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-06r-VH 및 ACE-06r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-06r-LC)를 포함합니다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-06r-VH amino acid sequence (서열번호: 420)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFKFSGYG MHWVRQAPGKGLEWVAVI WYDGSKK YYVDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC ARQMGYWHFDL WGRGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS

ACE-06r-VL amino acid sequence (서열번호: 421)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFKFSGYG MHWVRQAPGKGLEWVAVI WYDGSKK YYVDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC ARQMGYWHFDL WGRGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVLR

ACE-06r-LC amino acid sequence(서열번호: 422)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRAS QSVSSY LAWYQQKPGQAPRLLIY DAS NRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQRSNWPPLT FGGGTKVEIKR[SVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 52에 열거되어있다:

Fv region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR (서열번호: 170)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fab region (Anti-CD3)	VH: QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFKFSGYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKKYYVDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQMGYWHFDLWGRGTLVTVSS (서열번호: 162)	VL: EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPLTFGGGTKVEIKR (서열번호: 166)
	CDR H1: GFKFSGYG (서열번호: 163)	CDR L1: QSVSSY (서열번호: 167)
	CDR H2: IWYDGSKK (서열번호: 271)	CDR L2: DAS (서열번호: 168)
	CDR H3: ARQMGYWHFDL (서열번호: 165)	CDR L3: QQRSNWPPLT (서열번호: 169)

실시예 21.49. ACE-07r의 제조

ACE-07r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-07r-VH 및 ACE-07r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-07r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-07r-VH amino acid sequence(서열번호: 423)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKCLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS

ACE-07r-VL amino acid sequence(서열번호: 424)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKCLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVLR

ACE-07r-LC amino acid sequence(서열번호: 425)

DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPW TFAGCTKLEIKR SVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 53에 열거되어있다:

Fv region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR (서열번호: 170)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fab region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKCLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 176)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGCTKLEIKR (서열번호: 180)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 177)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 181)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 178)	CDR L2: YTS (서열번호: 182)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFDV (서열번호: 179)	CDR L3: QQGNTLPW (서열번호: 183)

실시예 21.50. ACE-08r의 제조

ACE-08r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-08r-VH 및 ACE-08r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-08r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-08r-HC-VH amino acid sequence(서열번호: 426)

EVQLVESGGGLVQPGKSLKLSCEAS GFTFSGYG MHWVRQAPGRCLESVAY ITSSSINI KYADAVKGRFTVSRDNAKNLLFLQMNILKSEDTAMYYC ARFDWDKNY WGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS

ACE-08r-HC-VL amino acid sequence(서열번호: 427)

EVQLVESGGGLVQPGKSLKLSCEAS GFTFSGYG MHWVRQAPGRCLESVAY ITSSSINI KYADAVKGRFTVSRDNAKNLLFLQMNILKSEDTAMYYC ARFDWDKNY WGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVLR

ACE-08r-LC amino acid sequence(서열번호: 428)

QMTQSPSSLPASLGDRVTINCQAS QDISNY LNWYQQKPGKAPKLLIY YTN KLADGVPSRFSGSGSGRDSSFTISSLESEDIGSYYC QQYYNYPWT FGPCTKLEIKR SVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC*

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 54에 열거되어있다:

Fv region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR (서열번호: 170)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fab region (Anti-CD3)	VH: EVQLVESGGGLVQPGKSLKLSCEASGFTFSGYGMHWVRQAPGRCLESVAYITSSSINIKYADAVKGRFTVSRDNAKNLLFLQMNILKSEDTAMYYCARFDWDKNYWGQGTMVTVSS (서열번호: 186)	VL: QMTQSPSSLPASLGDRVTINCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTNKLADGVPSRFSGSGSGRDSSFTISSLESEDIGSYYCQQYYNYPWTFGPCTKLEIKR (서열번호: 190)
	CDR H1: GFTFSGYG (서열번호: 187)	CDR L1: QDISNY (서열번호: 191)
	CDR H2: ITSSSINI (서열번호: 188)	CDR L2: YTN (서열번호: 192)
	CDR H3: ARFDWDKNY (서열번호: 189)	CDR L3: QQYYNYPWT (서열번호: 193)

실시예 21.51. ACE-09r의 제조

ACE-09r-VH amino acid sequence (서열번호: 429)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS

ACE-09r-VL amino acid sequence (서열번호: 430)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVL

ACE-09r-LC amino acid sequence (서열번호: 431)

DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR[RSVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 55에 나열되어있다:

Fv region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 329)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVL(서열번호: 376)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 330)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 331)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 332)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fab region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 325)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 337)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 326)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 338)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 327)	CDR L2: YTS (서열번호: 339)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFDV (서열번호: 328)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 340)

실시예 21.52. ACE-10r의 제조

ACE-10r은 2개의 다른 중쇄 유사 사슬 (ACE-10r-VH 및 ACE-10r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-10r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-10r-VH amino acid sequence:

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKAS GYTFTSYN MHWVKQTPGRGLEWIGA IYPGNGDT SYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYC ARSTYYGGDWYFNV WGAGTTVTVSA (서열번호: 432)

ACE-10r-VL amino acid sequence:

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRAS SSVSY IHWFQQKPGSSPKPWIY ATS NLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYC QQWTSNPPT FGGGTKLEIK (서열번호: 433)

ACE-10r-LC amino acid sequence:

DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR[RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC] (서열번호: 419)

CD3을 표적으로하는 2가 Fab 영역 및 CD20을 표적으로하는 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 아래 표 56에 나열되어있다:

Fv region (Anti-CD20)	VH QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSA (서열번호: 222)	VL QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIK (서열번호: 226)
	CDR H1: GYTFTSYN (서열번호: 223)	CDR L1: SSVSY (서열번호: 227)
	CDR H2: IYPGNGDT (서열번호: 224)	CDR L2: ATS (서열번호: 228)
	CDR H3: ARSTYYGGDWYFNV (서열번호: 225)	CDR L3: QQWTSNPPT (서열번호: 229)
Fab region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 325)	VL DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 337)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 326)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 338)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 327)	CDR L2: YTS (서열번호: 339)
	CDR H1 ARSGYYGDSDWYFDV (서열번호: 328)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 340)

실시예 21.53. ACE-11r의 제조

ACE-11r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-11r-VH 및 ACE-11r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-11r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-11r-VH amino acid sequence (서열번호: 434)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA

ACE-11r-VL amino acid sequence (서열번호: 439)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsDILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELK

ACE-11r-LC amino acid sequence (서열번호: 419)

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 EGFR을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 57에 열거되어있다:

Fab region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 325)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 337)
	CDR H1: GYSFTGYT(서열번호: 326)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 338)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 327)	CDR L2: YTS (서열번호: 339)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFDV (서열번호: 328)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 340)
Fv region (Anti-EGFR)	VH: QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSA (서열번호: 435)	VL: DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELK (서열번호: 440)
	CDR H1: GFSLTNYG (서열번호: 436)	CDR L1: QSIGTN (서열번호: 441)
	CDR H2: IWSGGNT (서열번호: 437)	CDR L2: YAS (서열번호: 442)
	CDR H3: ARALTYYDYEFAY (서열번호: 438)	CDR L3: QQNNNWPTT (서열번호: 443)

실시예 21.54. ACE-12r의 제조

ACE-12r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-12r-VH 및 ACE-12r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-12r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-12r-VH amino acid sequence (서열번호: 444)

ACE-12r-VL amino acid sequence (서열번호: 445)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggsggggsgQLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVL

ACE-12r-LC amino acid sequence (서열번호: 431)

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 58에 열거되어있다:

실시예 21.55. ACE-13r의 제조

ACE-13r은 2개의 다른 중쇄 유사 사슬 (ACE-13r-VH 및 ACE-13r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-13r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-13r-VH amino acid sequence (서열번호: 446)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFTFLRYA MHWVRQAPGKGLEWVAV ISYDGRYK YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC TTTTFDS WGQGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS

ACE-13r-VLamino acid sequence (서열번호: 447)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFTFLRYA MHWVRQAPGKGLEWVAV ISYDGRYK YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC TTTTFDS WGQGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVLR

ACE-13r-LC amino acid sequence (서열번호: 448)

DIVMTQTPLSLPVTPGEAASISCRSS QSLLDSEDGNTY LDWYLQKPGQSPQLLIY TLS HRASGVPDRFSGSGSGTDFTLEISRVEAEDVGVYYC MQRRDFPFT FGQGTKVDIKR[SVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]*

PD-1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 59에 열거되어있다:

Fv region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR (서열번호: 170)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fab region (Anti-PD-1)	VH: QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFLRYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGRYKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTTTTFDSWGQGTLVTVSS (서열번호: 196)	VL: DIVMTQTPLSLPVTPGEAASISCRSSQSLLDSEDGNTYLDWYLQKPGQSPQLLIYTLSHRASGVPDRFSGSGSGTDFTLEISRVEAEDVGVYYCMQRRDFPFTFGQGTKVDIKR (서열번호: 200)
	CDR H1: GFTFLRYA (서열번호: 197)	CDR L1: QSLLDSEDGNTY (서열번호: 201)
	CDR H2: ISYDGRYK (서열번호: 198)	CDR L2: TLS (서열번호: 202)
	CDR H3: TTTTFDS (서열번호: 199)	CDR L3: MQRRDFPFT (서열번호: 203)

실시예 21.56. ACE-14r의 제조

ACE-14r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-14r-VH 및 ACE-14r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-14r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-14r-VH amino acid sequence (서열번호: 449)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKCLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsggggsQMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS

ACE-14r-VL amino acid sequence (서열번호: 450)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKCLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsggggsQLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVLR

ACE-14r-LC amino acid sequence (서열번호: 451)

DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FACGTKLEIKR[SVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 60에 열거되어있다:

Fv region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR (서열번호: 170)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fab region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKCLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 176)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFACGTKLEIKR (서열번호: 206)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 177)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 181)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 178)	CDR L2: YTS (서열번호: 182)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFDV (서열번호: 179)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 207)

실시예 21.57. ACE-15r의 제조

ACE-15r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-15r-VH 및 ACE-15r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-15r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-15r-VH amino acid sequence(서열번호: 452)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGCGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS

ACE-15r-VL amino acid sequence(서열번호: 453)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGCGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsQLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVLR

ACE-15r-LC amino acid sequence(서열번호: 454)

DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGCVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR[SVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 61에 열거되어있다:

Fv region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR (서열번호: 170)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fab region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGCGTTLTVFS (서열번호: 210)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGCVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 212)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 177)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 181)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 178)	CDR L2: YTS (서열번호: 182)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFD (서열번호: 211)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 207)

실시예 21.58. ACE-16r의 제조

ACE-16r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-16r-VH 및 ACE-16r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-16r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-16r-VH amino acid sequence (서열번호: 455)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS

ACE-16r-VL amino acid sequence (서열번호: 456)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVLR

ACE-16r-LC amino acid sequence (서열번호: 457)

DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR[SVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 62에 열거되어있다.

Fv region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR (서열번호: 170)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fab region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 215)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 216)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 177)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 181)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 178)	CDR L2: YTS (서열번호: 182)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFD (서열번호: 211)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 207)

실시예 21.59. ACE-17r의 제조

ACE-17r은 두 개의 다른 중쇄 유사 사슬 (ACE-17r-VH 및 ACE-17r-VL) 및 두 개의 동일한 경쇄 (ACE-17r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-17r-VH amino acid sequence (서열번호: 458)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGP QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS

ACE-17r-VL amino acid sequence (서열번호: 459)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGP QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVLR

ACE-17r-LC amino acid sequence (서열번호: 457)

DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR[ SVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 63에 열거되어있다.

실시예 21.60. ACE-18r의 제조

ACE-18r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-18r-VH 및 ACE-18r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-18r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-18r-VH amino acid sequence (서열번호: 460)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPPCPAPELLGGPGGGGSQVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKAS GYTFTSYN MHWVKQTPGRGLEWIGA IYPGNGDT SYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYC ARSTYYGGDWYFNV WGAGTTVTVSA

ACE-18r-VL amino acid sequence (서열번호: 461)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPPCPAPELLGGPGGGGSQIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRAS SSVSY IHWFQQKPGSSPKPWIY ATS NLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYC QQWTSNPPT FGGGTKLEIK

ACE-18r-LC amino acid sequence (서열번호: 431)

DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR RSVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC*

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD20을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 64에 열거되어있다.

Fv region (Anti-CD20)	VH: QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSA (서열번호: 222)	VL: QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIK (서열번호: 226)
	CDR H1: GYTFTSYN (서열번호: 223)	CDR L1: SSVSY (서열번호: 227)
	CDR H2: IYPGNGDT (서열번호: 224)	CDR L2: ATS (서열번호: 228)
	CDR H3: ARSTYYGGDWYFNV (서열번호: 225)	CDR L3: QQWTSNPPT (서열번호: 229)
Fab region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 215)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 216)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 177)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 181)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 178)	CDR L2: YTS (서열번호: 182)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFD (서열번호: 211)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 207)

실시예 21.61. ACE-19r의 제조

ACE-19r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-19r-VH 및 ACE-19r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-19r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-19r-VH amino acid sequence (서열번호: 462)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA

ACE-19r-VL amino acid sequence (서열번호: 463)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPGGGGSDILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELK

ACE-19r-LC amino acid sequence (서열번호: 419)

CD3를 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 EGFR을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 65에 나열되어있다.

Fv region (Anti-EGFR)	VH: QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSA (서열번호: 233)	VL: DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELK (서열번호: 237)
	CDR H1: GFSLTNYG (서열번호: 234)	CDR L1: QSIGTN (서열번호: 238)
	CDR H2: IWSGGNT (서열번호: 235)	CDR L2: YAS (서열번호: 239)
	CDR H3: ARALTYYDYEFAY (서열번호: 236)	CDR L3: QQNNNWPTT (서열번호: 240)
Fab region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 215)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 216)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 177)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 181)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 178)	CDR L2: YTS (서열번호: 182)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFD (서열번호: 211)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 207)

실시예 21.62. ACE-20r의 제조

ACE-20r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-20r-VH 및 ACE-20r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-20r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-20r-VH amino acid sequence(서열번호: 464)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS GYTFTSHW MHWVRQAPGQGLEWIGE FNPSNGRT NYNEKFKSKATMTVDTSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYC ASRDYDYDCRYFDY WGQGTLVTVSS

ACE-20r-VL amino acid sequence(서열번호: 465)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSAS SSVTY MYWYQQKPGKAPKLLIY DTS NLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYC QQWSSHIFT FGQGTKVEIKR

ACE-20r-LC amino acid sequence(서열번호: 324)

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 EGFR을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 66에 열거되어있다.

Fv region (Anti-EGFR)	VH: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSHWMHWVRQAPGQGLEWIGEFNPSNGRTNYNEKFKSKATMTVDTSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCASRDYDYDCRYFDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 244)	VL: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVTYMYWYQQKPGKAPKLLIYDTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYCQQWSSHIFTFGQGTKVEIKR (서열번호: 248)
	CDR H1: GYTFTSHW (서열번호: 245)	CDR L1: SSVTY (서열번호: 249)
	CDR H2: FNPSNGRT (서열번호: 246)	CDR L2: DTS (서열번호: 250)
	CDR H3: ASRDYDYDCRYFDY (서열번호: 247)	CDR L3: QQWSSHIFT (서열번호: 251)
Fab region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 215)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 216)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 177)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 181)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 178)	CDR L2: YTS (서열번호: 182)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFD (서열번호: 211)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 207)

실시예 21.63. ACE-21r의 제조

ACE-21r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-21r-VH 및 ACE-21r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-21r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-21r-VH amino acid sequence (서열번호: 466)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFTFSTYG MHWVRQAPGKGLEWVAV IWDDGSYK YYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC ARDGITMVRGVMKDYFDY WGQGTLVTVSS

ACE-21r-VL amino acid sequence (서열번호: 467)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsAIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QDISSA LVWYQQKPGKAPKLLIY DAS SLESGVPSRFSGSESGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQFNSYPLT FGGGTKVEIKR

ACE-21r-LC amino acid sequence (서열번호: 324)

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 EGFR을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 67에 열거되어있다.

Fv region (Anti-EGFR)	VH: QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWDDGSYKYYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGITMVRGVMKDYFDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 255)	VL: AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISSALVWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSESGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPLTFGGGTKVEIKR (서열번호: 259)
	CDR H1: GFTFSTYG (서열번호: 256)	CDR L1: QDISSA (서열번호: 260)
	CDR H2: IWDDGSYK (서열번호: 257)	CDR L2: DAS (서열번호: 261)
	CDR H3: ARDGITMVRGVMKDYFDY (서열번호: 258)	CDR L3: QQFNSYPLT (서열번호: 262)
Fab region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 215)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 216)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 177)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 181)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 178)	CDR L2: YTS (서열번호: 182)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFD (서열번호: 211)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 207)

실시예 21.64. ACE-22r의 제조

ACE-22r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-22r-VH 및 ACE-22r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-22r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-22r-VH amino acid sequence (서열번호: 468)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGP QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKAS GYTFTSYN MHWVKQTPGRGLEWIGA IYPGNGDT SYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYC ARSTYYGGDWYFNV WGAGTTVTVSA

ACE-22r-VL amino acid sequence (서열번호: 469)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGP QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRAS SSVSY IHWFQQKPGSSPKPWIY ATS NLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYC QQWTSNPPT FGGGTKLEIK

ACE-22r-LC amino acid sequence (서열번호: 431)

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD20을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 68에 열거되어있다.

실시예 21.65. ACE-23r의 제조

ACE-23r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-23r-VH 및 ACE-23-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-23r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-23r-VH amino acid sequence (서열번호: 470)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFKFSGYG MHWVRQAPGKGLEWVAV IWYDGSKK YYVDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC ARQMGYWHFDL WGRGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS

ACE-23r-VL amino acid sequence (서열번호: 471)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFKFSGYG MHWVRQAPGKGLEWVAV IWYDGSKK YYVDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC ARQMGYWHFDL WGRGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVLR

ACE-23r-LC amino acid sequence (서열번호: 422)

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 69에 열거되어있다.

실시예 21.66. ACE-24r의 제조

ACE-24r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-24r-VH 및 ACE-24r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-24r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-24r-VH amino acid sequence (서열번호: 472)

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAAS GFTFDDYA MHWVRQAPGKGLEWVSA ITWNSGHI DYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYC AKVSYLSTASSLDY WGQGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFNIKDTY IHWVRQAPGKGLEWVAR IYPTNGYT RYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC SRWGGDGFYAMDY WGQGTLVTVSS

ACE-24r-VL amino acid sequence (서열번호: 473)

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAAS GFTFDDYA MHWVRQAPGKGLEWVSA ITWNSGHI DYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYC AKVSYLSTASSLDY WGQGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGP DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QDVNTA VAWYQQKPGKAPKLLIY SAS FLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQHYTTPPT FGQGTKVEIK

ACE-24r-LC amino acid sequence (서열번호: 390)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QGIRNY LAWYQQKPGKAPKLLIY AAS TLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC QRYNRAPYT FGQGTKVEIKR[RSVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

TNF를 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 HER2를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 70에 열거되어있다.

Fv region (Anti-HER2)	VH: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 275)	VL: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK (서열번호: 287)
	CDR H1: GFNIKDTY (서열번호: 276)	CDR L1: QDVNTA (서열번호: 288)
	CDR H2: IYPTNGYT (서열번호: 277)	CDR L2: SAS (서열번호: 289)
	CDR H3: SRWGGDGFYAMDY (서열번호: 278)	CDR L3: QQHYTTPPT (서열번호: 290)
Fab region (Anti-TNF)	VH: EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 279)	VL: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIKR (서열번호: 283)
	CDR H1: GFTFDDYA (서열번호: 280)	CDR L1: QGIRNY (서열번호: 284)
	CDR H2: ITWNSGHI (서열번호: 281)	CDR L2: AAS (서열번호: 285)
	CDR H3: AKVSYLSTASSLDY (서열번호: 282)	CDR L3: QRYNRAPYT (서열번호: 286)

실시예 21.67. ACE-25r의 제조

ACE-25r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-25r-VH 및 ACE-25r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-25r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-25r-HC-VH amino acid sequence (서열번호: 474)

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAAS GFTFDDYA MHWVRQAPGKGLEWVSA ITWNSGHI DYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYC AKVSYLSTASSLDY WGQGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsggggs EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFNIKDTY IHWVRQAPGKGLEWVAR IYPTNGYT RYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC SRWGGDGFYAMDY WGQGTLVTVSS

ACE-25r-HC-VL amino acid sequence (서열번호: 475)

ACE-25r-LC amino acid sequence (서열번호: 390)

TNF를 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 HER2를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 71에 열거되어있다.

실시예 21.68. ACE-26r의 제조

ACE-26r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-26r-VH 및 ACE-26r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-26r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-26r-VH amino acid sequence (서열번호: 476)

EVKLLESGGGLVQPKGSLKLSCAAS GFTFNTYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYC VRHGNFGNSYVSWFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA*

ACE-26r-VL amino acid sequence (서열번호: 477)

EVKLLESGGGLVQPKGSLKLSCAAS GFTFNTYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYC VRHGNFGNSYVSWFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsDILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELK*

ACE-26r-LC amino acid sequence (서열번호: 478)

QAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSS TGAVTTSNY ANWVQEKPDHLFTGLIG GTN KRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFC ALWYSNLWV FGGGTKLTVL[RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

CD3를 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 EGFR을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 72에 열거되어있다.

Fv region (Anti-EGFR)	VH: QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSA (서열번호: 233)	VL: DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELK (서열번호: 237)
	CDR H1: GFSLTNYG (서열번호: 234)	CDR L1: QSIGTN (서열번호: 238)
	CDR H2: IWSGGNT (서열번호: 235)	CDR L2: YAS (서열번호: 239)
	CDR H3: ARALTYYDYEFAY (서열번호: 236)	CDR L3: QQNNNWPTT (서열번호: 240)
Fab region (Anti-CD3)	VH: EVKLLESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSA (서열번호: 294)	VL: QAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQEKPDHLFTGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFCALWYSNLWVFGGGTKLTVL (서열번호: 298)
	CDR H1: GFTFNTYA (서열번호: 295)	CDR L1: TGAVTTSNY (서열번호: 299)
	CDR H2: IRSKYNNYAT (서열번호: 296)	CDR L2: GTN (서열번호: 300)
	CDR H3: VRHGNFGNSYVSWFAY (서열번호: 297)	CDR L3: ALWYSNLWV (서열번호: 301)

실시예 21.69. ACE-27r의 제조

ACE-27r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-27r-VH 및 ACE-27r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-27r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-27r-VH amino acid sequence (서열번호: 479)

EVKLLESGGGLVQPKGSLKLSCAAS GFTFNTYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYC VRHGNFGNSYVSWFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggs QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS

ACE-27r-VL amino acid sequence (서열번호: 480)

EVKLLESGGGLVQPKGSLKLSCAAS GFTFNTYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYC VRHGNFGNSYVSWFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSS TGAVTTSNY ANWVQEKPDHLFTGLIG GTN KRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFC ALWYSNLWV FGGGTKLTVL

ACE-27r-LC amino acid sequence (서열번호: 304)

QAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSS TGAVTTSNY ANWVQEKPDHLFTGLIG GTN KRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFC ALWYSNLWV FGGGTKLTVL[RSVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

CD3을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1을 표적화하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 73에 열거되어있다:

Fv region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQEKPDHLFTGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFCALWYSNLWVFGGGTKLTVL (서열번호: 313)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CD TGAVTTSNY (서열번호: 314) R L1:
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GTN (서열번호: 315)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: ALWYSNLWV (서열번호: 316)
Fab region (Anti-CD3)	VH: EVKLLESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSA (서열번호: 305)	VL: QAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQEKPDHLFTGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFCALWYSNLWVFGGGTKLTVL (서열번호: 309)
	CDR H1: GFTFNTYA (서열번호: 306)	CDR L1: TGAVTTSNY (서열번호: 310)
	CDR H2: IRSKYNNYAT (서열번호: 307)	CDR L2: GTN (서열번호: 311)
	CDR H3: VRHGNFGNSYVSWFAY (서열번호: 308)	CDR L3: ALWYSNLWV (서열번호: 312)

실시예 21.70. ACE-28r의 제조

ACE-28r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-28r-VH 및 ACE-28r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-28r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-28r-VH amino acid sequence (서열번호: 481)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSAGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

ACE-28r-VL amino acid sequence (서열번호: 482)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsDILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

ACE-28r-LC amino acid sequence (서열번호: 419)

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 EGFR을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 74에 열거되어있다.

실시예 21.71. ACE-29r의 제조

ACE-29r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-29r-VH 및 ACE-29r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-29r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-29r-VH amino acid sequence(서열번호: 483)

EVKLLESGGGLVQPKGSLKLSCAAS GFTFNTYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYC VRHGNFGNSYVSWFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPPCPAPELLGGP]ggggsQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSAGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

ACE-29r-VL amino acid sequence(서열번호: 484)

EVKLLESGGGLVQPKGSLKLSCAAS GFTFNTYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYC VRHGNFGNSYVSWFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPPCPAPELLGGP]ggggsDILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

ACE-29r-LC amino acid sequence (서열번호: 478)

CD3를 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 EGFR을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 75에 열거되어있다.

실시예 21.72. ACE-30r의 제조

ACE-30r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-30r-VH 및 ACE-30r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-30r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-30r-VH amino acid sequence (서열번호: 485)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsEVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS

ACE-30r-VL amino acid sequence (서열번호: 486)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS QDIRNY LNWYQQKPDGTVKLLIY YTS RLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFC QQGNTLPWT FAGGTKLEIKR

ACE-30r-LC amino acid sequence (서열번호: 487)

QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVLR[TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 76에 열거되어있다.

Fv region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 325)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 337)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 326)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 338)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 327)	CDR L2: YTS (서열번호: 339)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFDV (서열번호: 328)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 340)
Fab region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 329)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR (서열번호: 333)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 330)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 334)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 331)	CDR L2: GDI (서열번호: 335)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 332)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 336)

실시예 21.73. ACE-31r의 제조

ACE-31r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-31r-VH 및 ACE-31r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-31r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-31r-VH amino acid sequence (서열번호: 488)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPAPELLGGPggggsggggsEVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS

ACE-31r-VL amino acid sequence (서열번호: 489)

ACE-31r-LC amino acid sequence (서열번호: 487)

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 77에 열거되어있다.

실시예 21.74. ACE-32r의 제조

ACE-32r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-32r-VH 및 ACE-32r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-32r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-32r-VH amino acid sequence (서열번호: 490)

EVKLLESGGGLVQPKGSLKLSCAAS GFTFNTYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYC VRHGNFGNSYVSWFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsggggsQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA*

ACE-32r-VL amino acid sequence (서열번호: 491)

EVKLLESGGGLVQPKGSLKLSCAAS GFTFNTYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYC VRHGNFGNSYVSWFAY WGQGTLVTVSA[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsDILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELK*

ACE-32r-LC amino acid sequence (서열번호: 478)

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 EGFR을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 78에 나열되어있다.

실시예 21.75. ACE-33r의 제조

ACE-33r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-33r-VH 및 ACE-33r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-33r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-33r-VH amino acid sequence (서열번호: 492)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsggggsEVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFDV WGQGTTLTVFS

ACE-33r-VL amino acid sequence (서열번호: 493)

ACE-33r-LC amino acid sequence (서열번호: 487)

PD-L1을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD3를 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 79에 열거되어있다.

Fv region (Anti-CD3)	VH: EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWMGLINPYKGVSTYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTTLTVFS (서열번호: 325)	VL: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSKFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFAGGTKLEIKR (서열번호: 337)
	CDR H1: GYSFTGYT (서열번호: 326)	CDR L1: QDIRNY (서열번호: 338)
	CDR H2: INPYKGVS (서열번호: 327)	CDR L2: YTS (서열번호: 339)
	CDR H3: ARSGYYGDSDWYFDV (서열번호: 328)	CDR L3: QQGNTLPWT (서열번호: 340)
Fab region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 329)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR(서열번호: 333)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 330)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 334
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 331)	CDR L2: GDI (서열번호: 335)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 332)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 336)

실시예 21.76. ACE-34r의 제조

ACE-34r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-34r-VH 및 ACE-34r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-34r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-34r-VH amino acid sequence (서열번호: 494)

EVQLVESGGGLVQPGKSLKLSCEASGFTFS GYGMH WVRQAPGRGLESVA YITSSSINIKYADAVKG RFTVSRDNAKNLLFLQMNILKSEDTAMYYCAR FDWDKN YWGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS

ACE-34r-VL amino acid sequence(서열번호: 495)

EVQLVESGGGLVQPGKSLKLSCEASGFTFS GYGMH WVRQAPGRGLESVA YITSSSINIKYADAVKG RFTVSRDNAKNLLFLQMNILKSEDTAMYYCAR FDWDKN YWGQGTMVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVLR

ACE-34r-LC amino acid sequence (서열번호: 496)

DIQMTQSPSSLPASLGDRVTINC QASQDISNYLN WYQQKPGKAPKLLIY YTNKLAD GVPSRFSGSGSGRDSSFTISSLESEDIGSYYC QQYYNYPWT FGPGTKLEIK[SVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 80에 나열되어있다.

Fv region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR(서열번호: 170)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fab region (Anti-CD3)	VH: EVQLVESGGGLVQPGKSLKLSCEASGFTFSGYGMHWVRQAPGRGLESVAYITSSSINIKYADAVKGRFTVSRDNAKNLLFLQMNILKSEDTAMYYCARFDWDKNYWGQGTMVTVSS (서열번호: 348)	VL: DIQMTQSPSSLPASLGDRVTINCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTNKLADGVPSRFSGSGSGRDSSFTISSLESEDIGSYYCQQYYNYPWTFGPGTKLEIK (서열번호: 352)
	CDR H1: GYGMH (서열번호: 349)	CDR L1: QASQDISNYLN (서열번호: 353)
	CDR H2: YITSSSINIKYADAVKG (서열번호: 350)	CDR L2: YTNKLAD(서열번호: 354)
	CDR H3: FDWDKN (서열번호: 351)	CDR L3: QQYYNYPWT (서열번호: 355)

실시예 21.77. ACE-35r의 제조

ACE-35r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-35r-VH 및 ACE-35r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-35r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-35r-VH amino acid sequence (서열번호: 497)

QVKLQQSGSELGKPGASVKLSCKTSGYIFT DHYIS WVKQKPGESLQWIG NVYGGNGGTSYNQKFQG KATLTVDKISSTAYMELSSLTSEDSAIYYCAR RPVATGHAMDY WGQGIQVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS

ACE-35r-VL amino acid sequence (서열번호: 498)

QVKLQQSGSELGKPGASVKLSCKTSGYIFT DHYIS WVKQKPGESLQWIG NVYGGNGGTSYNQKFQG KATLTVDKISSTAYMELSSLTSEDSAIYYCAR RPVATGHAMDY WGQGIQVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVLR

ACE-35r-LC amino acid sequence) (서열번호: 499)

DIVLTQTPATLSLIPGERVTMTC KTSQNIGTILH WYHQKPKEAPRALIK YASQSIP GIPSRFSGSGSETDFTLSINNLEPDDIGIYYC QQSRSWPVT FGPGTKLEIK[SVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 81에 열거되어있다.

Fv region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVLR(서열번호: 170)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fab region (Anti-CD3)	VH: QVKLQQSGSELGKPGASVKLSCKTSGYIFTDHYISWVKQKPGESLQWIGNVYGGNGGTSYNQKFQGKATLTVDKISSTAYMELSSLTSEDSAIYYCARRPVATGHAMDYWGQGIQVTVSS (서열번호: 358)	VL: DIVLTQTPATLSLIPGERVTMTCKTSQNIGTILHWYHQKPKEAPRALIKYASQSIPGIPSRFSGSGSETDFTLSINNLEPDDIGIYYCQQSRSWPVTFGPGTKLEIK (서열번호: 362)
	CDR H1: DHYIS (서열번호: 359)	CDR L1: KTSQNIGTILH (서열번호: 363)
	CDR H2: NVYGGNGGTSYNQKFQG (서열번호: 360)	CDR L2: YASQSIP (서열번호: 364)
	CDR H3: RPVATGHAMDY (서열번호: 361)	CDR L3: QQSRSWPVT (서열번호: 365)

실시예 21.78. ACE-36r의 제조

ACE-36r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-36r-VH 및 ACE-36r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-36r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-36r-VH amino acid sequence (서열번호: 500)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFTFSSYT MHWVRQAPGKGLEWVTF ISYDGNNK YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYC ARTGWLGPFDY WGQGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYA ISWVRQAPGQGLEWMGR IIPILGIA NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC AKPRDGYNLVAFDI WGQGTMVTVSS

ACE-36r-VL amino acid sequence (서열번호: 501)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFTFSSYT MHWVRQAPGKGLEWVTF ISYDGNNK YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYC ARTGWLGPFDY WGQGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLG QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS SSNIGAGYD VHWYQQLPGAAPKLLIY GDI NRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYC QSYDSSLSGGV FGGGTKLTVL

ACE-36r-LC amino acid sequence (서열번호: 502)

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRAS QSVGSSY LAWYQQKPGQAPRLLIY GAF SRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGSSPWT FGQGTKVEIK[RSVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC]

CTLA-4를 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 PD-L1을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 82에 열거되어있다.

Fv region (Anti-PD-L1)	VH: QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKPRDGYNLVAFDIWGQGTMVTVSS (서열번호: 158)	VL: QLVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGAAPKLLIYGDINRPSGVPDRFSGSKSGISASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGGVFGGGTKLTVL (서열번호: 376)
	CDR H1: GGTFSSYA (서열번호: 159)	CDR L1: SSNIGAGYD (서열번호: 171)
	CDR H2: IIPILGIA (서열번호: 160)	CDR L2: GDI (서열번호: 172)
	CDR H3: AKPRDGYNLVAFDI (서열번호: 161)	CDR L3: QSYDSSLSGGV (서열번호: 173)
Fab region (Anti-CTLA4)	VH: QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYTMHWVRQAPGKGLEWVTFISYDGNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCARTGWLGPFDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 368)	VL: EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGAFSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK (서열번호: 372)
	CDR H1: GFTFSSYT (서열번호: 369)	CDR L1: QSVGSSY (서열번호: 373)
	CDR H2: ISYDGNNK (서열번호: 370)	CDR L2: GAF (서열번호: 374)
	CDR H3: ARTGWLGPFDY (서열번호: 371)	CDR L3: QQYGSSPWT (서열번호: 375)

실시예 21.79. ACE-37r의 제조

ACE-37r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-37r-VH 및 ACE-37r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-37r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-37r-VH amino acid sequence (서열번호: 503)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFTFSSYT MHWVRQAPGKGLEWVTF ISYDGNNK YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYC ARTGWLGPFDY WGQGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKAS GYTFTSYN MHWVKQTPGRGLEWIGA IYPGNGDT SYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYC ARSTYYGGDWYFNV WGAGTTVTVSA

ACE-37r-VL amino acid sequence (서열번호: 504)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFTFSSYT MHWVRQAPGKGLEWVTF ISYDGNNK YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYC ARTGWLGPFDY WGQGTLVTVSS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLG QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRAS SSVSY IHWFQQKPGSSPKPWIY ATS NLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYC QQWTSNPPT FGGGTKLEIK

ACE-37r-LC amino acid sequence (서열번호: 502)

CTLA-4를 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 CD20을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 83에 열거되어있다.

Fv region (Anti-CD20)	VH: QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSA (서열번호: 222)	VL: QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIK (서열번호: 226)
	CDR H1: GYTFTSYN (서열번호: 223)	CDR L1: SSVSY (서열번호: 227)
	CDR H2: IYPGNGDT (서열번호: 224)	CDR L2: ATS (서열번호: 228)
	CDR H3: ARSTYYGGDWYFNV (서열번호: 225)	CDR L3: QQWTSNPPT (서열번호: 229)
Fab region (Anti-CTLA-4)	VH: QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYTMHWVRQAPGKGLEWVTFISYDGNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCARTGWLGPFDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 368)	VL: EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGAFSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK (서열번호: 372)
	CDR H1: GFTFSSYT (서열번호: 369)	CDR L1: QSVGSSY (서열번호: 373)
	CDR H2: ISYDGNNK (서열번호: 370)	CDR L2: GAF (서열번호: 374)
	CDR H3: ARTGWLGPFDY (서열번호: 371)	CDR L3: QQYGSSPWT (서열번호: 375)

실시예 21.80. ACE-38r의 제조

ACE-38은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-38r-VH 및 ACE-38r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-38r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-38r-VH amino acid sequence (서열번호: 505)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSAGQPREPQVYTSPPSRDELTKNQVSLRCHVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTKPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

ACE-38r-VL amino acid sequence (서열번호: 506)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsDILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELK

ACE-38r-LC amino acid sequence (서열번호: 419)

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 EGFR을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 84에 열거되어있다.

실시예 21.81. ACE-39r의 제조

ACE-39r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-39r-VH 및 ACE-39r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-39r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-39r-VH amino acid sequence (서열번호: 507)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA

ACE-39r-VL amino acid sequence (서열번호: 508)

EVQLQQSGPELVKPGPSMKISCKAS GYSFTGYT MNWVKQSHGKNLEWMGL INPYKGVS TYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYC ARSGYYGDSDWYFD VWGQGTTLTVFS[ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC]DKTHTCPPCPPCPAPELLGGPggggsDILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELKGQPREPQVYTSPPSRDELTKNQVSLRCHVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTKPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

ACE-39r-LC amino acid sequence (서열번호: 419)

CD3를 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 EGFR을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 85에 열거되어있다.

실시예 21.82. ACE-40r의 제조

ACE-40r은 2개의 상이한 중쇄 유사 사슬 (ACE-40r-VH 및 ACE-40r-VL) 및 2개의 동일한 경쇄 (ACE-40r-LC)를 포함한다. 이 세 가지 유형의 폴리펩티드의 아미노산 서열은 다음과 같다:

ACE-40r-VH amino acid sequence (서열번호: 509)

ACE-40r-VL amino acid sequence (서열번호: 510)

ACE-40r-LC amino acid sequence (서열번호: 419)

CD3을 표적으로하는 제1 항원 결합 도메인 2가 Fab 영역 및 EGFR을 표적으로하는 제2 항원 결합 도메인 1가 Fv 영역에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열 및 그 안의 CDR 서열은 하기 표 86에 열거되어있다.

전술한 내용으로부터, 특정 실시예가 예시의 목적으로 여기에 설명되었지만, 여기에 제공된 것의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 위에서 언급한 모든 참고 문헌은 그 전체가 참고로 여기에 포함된다.

<110> Y-BIOLOGICS, INC. <120> MULTI SPECIFIC FUSION PROTEIN AND USE THEREOF <130> SPD20-121-YBL <150> US 62/913,165 <151> 2019-10-10 <160> 510 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 369 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-16-VH amino acid sequence <400> 1 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Pro Arg Asp Gly Tyr Asn Leu Val Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro 245 250 255 Glu Leu Val Lys Pro Gly Pro Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser 260 265 270 Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His 275 280 285 Gly Lys Asn Leu Glu Trp Met Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val 290 295 300 Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp 305 310 315 320 Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu 325 330 335 Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser 340 345 350 Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Phe 355 360 365 Ser <210> 2 <211> 355 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-16-VL amino acid sequence <400> 2 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Pro Arg Asp Gly Tyr Asn Leu Val Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser 245 250 255 Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala 260 265 270 Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp 275 280 285 Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly 290 295 300 Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu 305 310 315 320 Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln 325 330 335 Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp Thr Phe Ala Gly Gly Thr Lys Leu Glu 340 345 350 Ile Lys Arg 355 <210> 3 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-16-LC amino acid sequence <400> 3 Gln Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asp Ile Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ile Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 4 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (PD-L1) in VH of ACE-04, ACE-16, ACE-09, and ACE-12 <400> 4 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Pro Arg Asp Gly Tyr Asn Leu Val Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (PD-L1) in CDR H1 of ACE-04, ACE-16, ACE-09, and ACE-12 <400> 5 Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (PD-L1) in CDR H2 of ACE-04, ACE-16, ACE-09, and ACE-12 <400> 6 Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala 1 5 <210> 7 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (PD-L1) CDR H3 of ACE-04, ACE-16, ACE-09, and ACE-12 <400> 7 Ala Lys Pro Arg Asp Gly Tyr Asn Leu Val Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 8 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (PD-L1) in VL of ACE-04, ACE-16, ACE-09, and ACE-12 <400> 8 Gln Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asp Ile Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ile Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg 100 105 110 <210> 9 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (PD-L1) in CDR L1 of ACE-04, ACE-16, ACE-09, and ACE-12 <400> 9 Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp 1 5 <210> 10 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (PD-L1) in CDR L2 of ACE-04, ACE-16, ACE-09, and ACE-12 <400> 10 Gly Asp Ile 1 <210> 11 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (PD-L1) in CDR L3 of ACE-04, ACE-16, ACE-09, and ACE-12 <400> 11 Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Gly Val 1 5 10 <210> 12 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in VH of ACE-16, ACE-09, ACE-10, ACE-11, and ACE-12 <400> 12 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Pro 1 5 10 15 Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Phe Ser 115 120 <210> 13 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR H1 of ACE-16, ACE-09, ACE-10, ACE-11, and ACE-12 <400> 13 Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn 1 5 10 <210> 14 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR H2 of ACE-16, ACE-09, ACE-10, ACE-11, and ACE-12 <400> 14 Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr 1 5 10 <210> 15 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR H3 of ACE-16, ACE-09, ACE-10, ACE-11, and ACE-12 <400> 15 Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 16 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in VL of ACE-16, ACE-09, ACE-10, ACE-11, and ACE-12 <400> 16 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Ala Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 17 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR L1 of ACE-16, ACE-09, ACE-10, ACE-11, and ACE-12 <400> 17 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 18 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR L2 of ACE-16, ACE-09, ACE-10, ACE-11, and ACE-12 <400> 18 Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser 1 5 <210> 19 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR L3 of ACE-16, ACE-09, ACE-10, ACE-11, and ACE-12 <400> 19 Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp Thr 1 5 <210> 20 <211> 1110 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-16-VH nucleotide sequence <400> 20 cagatgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaaccgaga 300 gatggctaca atttggttgc ttttgatatc tggggccaag ggacgatggt caccgtctcc 360 tcagctagca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgggcg gaggtgggag tgaggtgcag ctccagcagt ctggacctga gctggtgaag 780 cctggacctt caatgaagat atcctgcaag gcttctggtt actcattcac tggctacacc 840 atgaactggg tgaagcagag tcatggaaag aaccttgagt ggatgggact tattaatcct 900 tacaaaggtg ttagtaccta caaccagaag ttcaaggaca aggccacact gactgtagac 960 aagtcatcca gcacagccta catggaactc ctcagtctga catctgagga ctctgcagtc 1020 tattactgtg caagatcggg gtactacggt gatagtgact ggtacttcga tgtctggggc 1080 caggggacca cgctgaccgt cttctcataa 1110 <210> 21 <211> 1068 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-16-VL nucleotide sequence <400> 21 cagatgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaaccgaga 300 gatggctaca atttggttgc ttttgatatc tggggccaag ggacgatggt caccgtctcc 360 tcagctagca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgggcg gaggtgggag tgacatccag atgacccaga ccacctcctc cctgtctgcc 780 tccctgggcg acagagtcac catcagttgc agggcaagtc aggacattag aaattattta 840 aactggtatc aacagaaacc agatggaact gttaaactcc tgatctacta cacatcaaga 900 ttacactcag gagtcccatc aaagttcagt ggcagtgggt ctggaacaga ttattctctc 960 accattagca acctggagca agaggatatt gccacttact tttgccaaca gggtaatacg 1020 cttccgtgga cgttcgctgg aggcaccaag ctggaaatca aacggtaa 1068 <210> 22 <211> 657 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-16-LC nucleotide sequence <400> 22 cagctcgtgc tgactcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60 tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggttatg atgtacactg gtatcagcaa 120 cttccaggag cagcccccaa actcctcatc tatggcgaca tcaatcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgat tctctggctc caagtctggc atctcagcct ccctggctat cactgggctc 240 caggctgagg acgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagcagcct gagtgggggg 300 gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaagaaccg tggctgcacc atctgtcttc 360 atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 420 aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 480 ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 540 agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 600 acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttaa 657 <210> 23 <211> 369 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-10-VH amino acid sequence <400> 23 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr 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ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaggttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgggcg gaggtgggag tgaggtgcag ctccagcagt ctggacctga gctggtgaag 780 cctggacctt caatgaagat atcctgcaag gcttctggtt actcattcac tggctacacc 840 atgaactggg tgaagcagag tcatggaaag aaccttgagt ggatgggact tattaatcct 900 tacaaaggtg ttagtaccta caaccagaag ttcaaggaca aggccacact gactgtagac 960 aagtcatcca gcacagccta catggaactc ctcagtctga catctgagga ctctgcagtc 1020 tattactgtg caagatcggg gtactacggt gatagtgact ggtacttcga tgtctggggc 1080 caggggacca cgctgaccgt cttctcataa 1110 <210> 35 <211> 1068 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-10-VL nucleotide sequence <400> 35 caggtgcagc tgcagcagcc 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tgatctacta cacatcaaga 900 ttacactcag gagtcccatc aaagttcagt ggcagtgggt ctggaacaga ttattctctc 960 accattagca acctggagca agaggatatt gccacttact tttgccaaca gggtaatacg 1020 cttccgtgga cgttcgctgg aggcaccaag ctggaaatca aacggtaa 1068 <210> 36 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-10-LC nucleotide sequence <400> 36 cagatcgtgc tgagccagag ccctgctatc ctgagcgcca gccctggcga gaaggtgacc 60 atgacctgcc gcgccagcag cagcgtgagc tacatccact ggttccagca gaagcccggc 120 agcagcccca agccctggat ctacgccacc agcaacctgg ccagcggagt gcctgtgcgc 180 ttcagcggca gcggcagcgg caccagctac agcctgacca tcagcagagt ggaggctgag 240 gacgccgcta cctactactg ccagcagtgg accagcaacc cccccacctt cggcggcggc 300 accaagctgg agatcaagag aaccgtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360 gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480 agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540 agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600 agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgtt ag 642 <210> 37 <211> 367 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-11-VH amino acid sequence <400> 37 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 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Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 40 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD20) in VH of ACE-11 <400> 40 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 41 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD20) in CDR H1 of ACE-11 <400> 41 Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly 1 5 <210> 42 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD20) in CDR H2 of ACE-11 <400> 42 Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr 1 5 <210> 43 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD20) in CDR H3 of ACE-11 <400> 43 Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 44 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD20) in VL of ACE-11 <400> 44 Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg 100 105 <210> 45 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD20) in CDR L1 of ACE-11 <400> 45 Gln Ser Ile Gly Thr Asn 1 5 <210> 46 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD20) in CDR L2 of ACE-11 <400> 46 Tyr Ala Ser 1 <210> 47 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD20) in CDR L3 of ACE-11 <400> 47 Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr 1 5 <210> 48 <211> 1104 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-11-VH nucleotide sequence <400> 48 caagtccaac tgaaacaatc gggtccgggt ctggtccaac cgtcccaatc actgagcatc 60 acctgtaccg tgtcgggctt ctcgctgacc aattatggtg tgcattgggt tcgtcagagt 120 ccgggcaaag gtctggaatg gctgggcgtt atttggtccg gcggtaatac cgattacaac 180 accccgttta cgagtcgcct gtccatcaat aaagacaact cgaaaagcca ggtgtttttc 240 aaaatgaatt cactgcaatc gaacgatacc gcgatttatt actgcgcacg tgctctgacg 300 tattacgact atgaatttgc ctactggggc cagggtaccc tggtgacggt tagcgcggct 360 agcaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc 420 acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcctgggcac ccagacctac 600 atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagaaggt tgagcccaaa 660 tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 720 ggcggaggtg ggagtgaggt gcagctccag cagtctggac ctgagctggt gaagcctgga 780 ccttcaatga agatatcctg caaggcttct ggttactcat tcactggcta caccatgaac 840 tgggtgaagc agagtcatgg aaagaacctt gagtggatgg gacttattaa tccttacaaa 900 ggtgttagta cctacaacca gaagttcaag gacaaggcca cactgactgt agacaagtca 960 tccagcacag cctacatgga actcctcagt ctgacatctg aggactctgc agtctattac 1020 tgtgcaagat cggggtacta cggtgatagt gactggtact tcgatgtctg gggccagggg 1080 accacgctga ccgtcttctc ataa 1104 <210> 49 <211> 1062 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-11-VL nucleotide sequence <400> 49 caagtccaac tgaaacaatc gggtccgggt ctggtccaac cgtcccaatc actgagcatc 60 acctgtaccg tgtcgggctt ctcgctgacc aattatggtg tgcattgggt tcgtcagagt 120 ccgggcaaag gtctggaatg gctgggcgtt atttggtccg gcggtaatac cgattacaac 180 accccgttta cgagtcgcct gtccatcaat aaagacaact cgaaaagcca ggtgtttttc 240 aaaatgaatt cactgcaatc gaacgatacc gcgatttatt actgcgcacg tgctctgacg 300 tattacgact atgaatttgc ctactggggc cagggtaccc tggtgacggt tagcgcggct 360 agcaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc 420 acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcctgggcac ccagacctac 600 atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagaaggt tgagcccaaa 660 tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 720 ggcggaggtg ggagtgacat ccagatgacc cagaccacct cctccctgtc tgcctccctg 780 ggcgacagag tcaccatcag ttgcagggca agtcaggaca ttagaaatta tttaaactgg 840 tatcaacaga aaccagatgg aactgttaaa ctcctgatct actacacatc aagattacac 900 tcaggagtcc catcaaagtt cagtggcagt gggtctggaa cagattattc tctcaccatt 960 agcaacctgg agcaagagga tattgccact tacttttgcc aacagggtaa tacgcttccg 1020 tggacgttcg ctggaggcac caagctggaa atcaaacggt aa 1062 <210> 50 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-11-LC nucleotide sequence <400> 50 gatattctgc tgacccagag cccggtgatc ctgagtgttt ccccgggcga acgtgtgtca 60 ttttcgtgtc gcgcgagcca gtctattggt accaatatcc actggtatca gcaacgtacg 120 aacggctctc cgcgcctgct gattaaatac gccagtgaat ccatttcagg catcccgagc 180 cgcttttcgg gcagcggttc tggcaccgat ttcacgctga gtattaactc cgtggaatca 240 gaagatatcg cagactatta ctgccagcaa aacaataact ggccgaccac gtttggtgct 300 ggcaccaaac tggaactgaa aagaaccgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttaa 645 <210> 51 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (Her2) in VH of ACE-00 <400> 51 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 52 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (Her2) in VL of ACE-00 <400> 52 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 53 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (TNF alpha) in VH of ACE-00 <400> 53 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 54 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (TNF alpha) in VL of ACE-00 <400> 54 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 55 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core hinge region sequence of IgG1 <400> 55 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 15 <210> 56 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core hinge region sequence of IgG2 <400> 56 Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 <210> 57 <211> 61 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core hinge region sequence of IgG3 <400> 57 Glu Leu Lys Thr Pro Leu Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys Pro 1 5 10 15 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu 20 25 30 Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro 35 40 45 Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro 50 55 60 <210> 58 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core hinge region sequence of IgG4 <400> 58 Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro 1 5 10 <210> 59 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> A representative CL region of the Fab region <400> 59 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 1 5 10 15 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 20 25 30 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 35 40 45 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 50 55 60 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 65 70 75 80 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 85 90 95 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 60 <211> 98 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> A representative CH1 region of the Fab region <400> 60 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val <210> 61 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD19) in VH of ACE-02, and ACE-03 <400> 61 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 62 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD19) in CDR H1 of ACE-02, and ACE-03 <400> 62 Ser Tyr Trp Met Asn 1 5 <210> 63 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD19) in CDR H2 of ACE-02, and ACE-03 <400> 63 Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 64 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD19) in CDR H3 of ACE-02, and ACE-03 <400> 64 Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 65 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD19) in VL of ACE-02, and ACE-03 <400> 65 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 20 25 30 Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 66 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD19) in CDR L1 of ACE-02, and ACE-03 <400> 66 Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr 1 5 10 <210> 67 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD19) in CDR L2 of ACE-02, and ACE-03 <400> 67 Asp Ala Ser 1 <210> 68 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD19) in CDR L3 of ACE-02, and ACE-03 <400> 68 Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Trp Thr 1 5 <210> 69 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in VH of ACE-02 <400> 69 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 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Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Gln Ile Thr Arg 100 105 <210> 74 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR L1 of ACE-02 <400> 74 Ser Ser Ser Val Ser Tyr 1 5 <210> 75 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR L2 of ACE-02 <400> 75 Ala Thr Ser 1 <210> 76 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR L3 of ACE-02 <400> 76 Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr 1 5 <210> 77 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in VH of ACE-03 <400> 77 Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr 20 25 30 Met His Trp 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720 ggaccgggcg gaggtgggag tcagatcgtc ctcactcaaa gtcctgctat tatgtccgca 780 agccctggtg aaaaggttac catgacttgc tccgcatcta gttctgtctc ttacatgaac 840 tggtaccagc aaaagtctgg aacgtccccg aaaaggtgga tatatgatac gagcaaattg 900 gcaagcggag tacccgcgca ttttaggggt tcaggcagcg gtacgtcata tagcctgact 960 attagcggaa tggaggcgga ggatgctgca acatattatt gccaacaatg gtcatcaaat 1020 ccttttactt tcggctcagg cacaaaactt gaaataaata gaaccgtggc tgcaccatct 1080 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 1140 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 1200 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 1260 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 1320 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 1380 taa 1383 <210> 107 <211> 657 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-04-LC, ACE-09-LC, ACE-12-LC (anti-PD-L1 antibody light chain nucleotide sequence) <400> 107 cagctcgtgc tgactcagcc gccctcagtg tctggggccc 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cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaaccgaga 300 gatggctaca atttggttgc ttttgatatc tggggccaag ggacgatggt caccgtctcc 360 tcagctagca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccggagg tgcagctcca gcagtctgga cctgagctgg tgaagcctgg accttcaatg 780 aagatatcct gcaaggcttc tggttactca ttcactggct acaccatgaa ctgggtgaag 840 cagagtcatg gaaagaacct tgagtggatg ggacttatta atccttacaa aggtgttagt 900 acctacaacc agaagttcaa ggacaaggcc acactgactg tagacaagtc atccagcaca 960 gcctacatgg aactcctcag tctgacatct gaggactctg cagtctatta ctgtgcaaga 1020 tcggggtact acggtgatag tgactggtac ttcgatgtct ggggccaggg gaccacgctg 1080 accgtcttct cataa 1095 <210> 109 <211> 1053 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-09-VL nucleotide sequence (without G4S linker) <400> 109 cagatgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaaccgaga 300 gatggctaca atttggttgc ttttgatatc tggggccaag ggacgatggt caccgtctcc 360 tcagctagca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccggaca tccagatgac ccagaccacc tcctccctgt ctgcctccct gggcgacaga 780 gtcaccatca gttgcagggc aagtcaggac attagaaatt atttaaactg gtatcaacag 840 aaaccagatg gaactgttaa actcctgatc tactacacat caagattaca ctcaggagtc 900 ccatcaaagt tcagtggcag tgggtctgga acagattatt ctctcaccat tagcaacctg 960 gagcaagagg atattgccac ttacttttgc caacagggta atacgcttcc gtggacgttc 1020 gctggaggca ccaagctgga aatcaaacgg taa 1053 <210> 110 <211> 1125 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-12-VH nucleotide sequence (with 10 residues) <400> 110 cagatgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaaccgaga 300 gatggctaca atttggttgc ttttgatatc tggggccaag ggacgatggt caccgtctcc 360 tcagctagca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgggcg gaggtgggag tggaggcgga ggatctgagg tgcagctcca gcagtctgga 780 cctgagctgg tgaagcctgg accttcaatg aagatatcct gcaaggcttc tggttactca 840 ttcactggct acaccatgaa ctgggtgaag cagagtcatg gaaagaacct tgagtggatg 900 ggacttatta atccttacaa aggtgttagt acctacaacc agaagttcaa ggacaaggcc 960 acactgactg tagacaagtc atccagcaca gcctacatgg aactcctcag tctgacatct 1020 gaggactctg cagtctatta ctgtgcaaga tcggggtact acggtgatag tgactggtac 1080 ttcgatgtct ggggccaggg gaccacgctg accgtcttct cataa 1125 <210> 111 <211> 1080 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-12-VL nucleotide sequence (with 9 residues) <400> 111 cagatgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaaccgaga 300 gatggctaca atttggttgc ttttgatatc tggggccaag ggacgatggt caccgtctcc 360 tcagctagca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgggcg gatccggcgg aggcggcagc ggagacatcc agatgaccca gaccacctcc 780 tccctgtctg cctccctggg cgacagagtc accatcagtt gcagggcaag tcaggacatt 840 agaaattatt taaactggta tcaacagaaa ccagatggaa ctgttaaact cctgatctac 900 tacacatcaa gattacactc aggagtccca tcaaagttca gtggcagtgg gtctggaaca 960 gattattctc tcaccattag caacctggag caagaggata ttgccactta cttttgccaa 1020 cagggtaata cgcttccgtg gacgttcgct ggaggcacca agctggaaat caaacggtaa 1080 1080 <210> 112 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker in ACE-16-VH and ACE-16-VL <400> 112 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 113 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker in ACE-12-VH <400> 113 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 114 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker in ACE-12-VL <400> 114 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 <210> 115 <211> 362 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-00-VH amino acid sequence <400> 115 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 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Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 275 280 285 Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 290 295 300 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 305 310 315 320 Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro 325 330 335 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 340 345 <210> 117 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-00-LC amino acid sequence (anti-CD19 antibody light chain) <400> 117 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ser Val 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<220> <223> Fv region (Anti-TNF alpha) in CDR L1 of ACE-00 <400> 127 Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 1 5 <210> 128 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (Anti-TNF alpha) in CDR L2 of ACE-00 <400> 128 Ala Ala Ser 1 <210> 129 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (Anti-TNF alpha) in CDR L3 of ACE-00 <400> 129 Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 130 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 130 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 131 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 131 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 132 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 132 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 <210> 133 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <220> <221> REPEAT <222> (1)..(5) <223> The sequence can be repeated one, two, three, four or more times <400> 133 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 134 <211> 15 <212> PRT 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acid sequence <400> 138 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 20 25 30 Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 139 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD19) in VH of ACE-01; Fv region (CD19) in VH of ACE-01r-03r <400> 139 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 140 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD19) in CDR H1 of ACE-01; Fv region (CD19) in CDR H1 of ACE-01r-03r <400> 140 Ser Tyr Trp Met Asn 1 5 <210> 141 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD19) in CDR H2 of ACE-01; Fv region (CD19) in CDR H2 of ACE-01r, 02r <400> 141 Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr 1 5 <210> 142 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD19) in CDR H3 of ACE-01; Fv region (CD19) in CDR H3 of ACE-01r, 02r <400> 142 Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp 1 5 10 15 Tyr <210> 143 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in VH of ACE-01; Fab region (CD3) in VH of ACE-01r <400> 143 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 144 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR H1 of ACE-01; Fab region (CD3) in CDR H1 of ACE-01r, 03r, 04r, <400> 144 Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr 1 5 <210> 145 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR H2 of ACE-01; Fab region (CD3) in CDR H2 of ACE-01r, 03r, 04r <400> 145 Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr 1 5 <210> 146 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR H3 of ACE-01; Fab region (CD3) in CDR H3 of ACE-01r, 03r, 04r <400> 146 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 147 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in VL of ACE-01; Fab region (CD3) in VL of ACE-01r <400> 147 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr 85 90 95 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg 100 105 <210> 148 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR L1 of ACE-01; Fab region (CD3) in CDR L1 of ACE-01r, 03r, 04r <400> 148 Ser Ser Val Ser Tyr 1 5 <210> 149 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR L2 of ACE-01; Fab region (CD3) in CDR L2 of ACE-01r, 03r, 04r <400> 149 Asp Thr Ser 1 <210> 150 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR L3 of ACE-01; Fab region (CD3) in CDR L3 of ACE-01r <400> 150 Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe 1 5 10 <210> 151 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD19) in VL of ACE-01; Fv region (CD19) in VL of ACE-01r-03r <400> 151 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 20 25 30 Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 152 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD19) in CDR L1 of ACE-01; Fv region (CD19) in CDR L1 of ACE-01r-03r <400> 152 Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr 1 5 10 <210> 153 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD19) in CDR L2 of ACE-01; Fv region (CD19) in CDR L2 of ACE-01r-03r <400> 153 Asp Ala Ser 1 <210> 154 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD19) in CDR L3 of ACE-01; Fv region (CD19) in CDR L3 of ACE-01r-03r <400> 154 Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Trp Thr 1 5 <210> 155 <211> 365 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-06-VH amino acid sequence <400> 155 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Pro Arg Asp Gly Tyr Asn Leu Val Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 245 250 255 Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 260 265 270 Gly Phe Lys Phe Ser Gly Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro 275 280 285 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys 290 295 300 Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 305 310 315 320 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 325 330 335 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gln Met Gly Tyr Trp His Phe 340 345 350 Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 355 360 365 <210> 156 <211> 356 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-06-VL amino acid sequence <400> 156 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Pro Arg Asp Gly Tyr Asn Leu Val Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala 245 250 255 Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala 260 265 270 Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 275 280 285 Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly 290 295 300 Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 305 310 315 320 Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln 325 330 335 Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 340 345 350 Glu Ile Lys Arg 355 <210> 157 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-06-LC, ACE-07-LC, ACE-08-LC, ACE-13-LC, ACE-14-LC, ACE-15-LC, ACE-05-LC, ACE-17-LC, ACE-23-LC, ACE-34-LC, ACE-35-LC, ACE-36-LC amino acid sequence <400> 157 Gln Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asp Ile Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ile Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg 100 105 110 Ser Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 158 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (PD-L1) in VH of ACE-06-08, 13-17, 23, 27, 34-36; Fv region (PD-L1) in VH of ACE-06r-08r, 13r-17r, 23r, 27r, 34r-36r <400> 158 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Pro Arg Asp Gly Tyr Asn Leu Val Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 159 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (PD-L1) in CDR H1 of ACE-06-08, 13-17, 23, 27, 34-36; Fv region (PD-L1) in CDR H1 of ACE-06r <400> 159 Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 160 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (PD-L1) in CDR H2 of ACE-06-08, 13-17, 23, 27, 34-36; Fv region (PD-L1) in CDR H2 of ACE-06r <400> 160 Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala 1 5 <210> 161 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (PD-L1) in CDR H3 of ACE-06-08, 13-17, 23, 27, 34-36; Fv region (PD-L1) in CDR H3 of ACE-06r <400> 161 Ala Lys Pro Arg Asp Gly Tyr Asn Leu Val Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 162 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in VH of ACE-06, 23; Fab region (CD3) in VH of ACE-06r, 23r <400> 162 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Lys Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gln Met Gly Tyr Trp His Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 163 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR H1 of ACE-06, 23; Fab region (CD3) in CDR H1 of ACE-06r, 23r <400> 163 Gly Phe Lys Phe Ser Gly Tyr Gly 1 5 <210> 164 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 164 Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys 1 5 <210> 165 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR H3 of ACE-06, 23; Fab region (CD3) in CDR H3 of ACE-06r, 23r <400> 165 Ala Arg Gln Met Gly Tyr Trp His Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 166 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in VL of ACE-06, 23; Fab region (CD3) in VL of ACE-06r, 23r <400> 166 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 167 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR L1 of ACE-06, 23; Fab region (CD3) in CDR L1 of ACE-06r, 23r <400> 167 Gln Ser Val Ser Ser Tyr 1 5 <210> 168 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR L2 of ACE-06, 23; Fab region (CD3) in CDR L2 of ACE-06r, 23r <400> 168 Asp Ala Ser 1 <210> 169 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR L3 of ACE-06, 23; Fab region (CD3) in CDR L3 of ACE-06r, 23r <400> 169 Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 170 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (PD-L1) in VL of ACE-06-08,13-17, 23, 34, 35; Fv region (PD-L1) in VL of ACE-06r-08r,13r-17r, 23r, 34r, 35r <400> 170 Gln Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asp Ile Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ile Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg 100 105 110 <210> 171 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (PD-L1) in CDR L1 of ACE-06-08,13-17, 23, 34-36; Fv region (PD-L1) in CDR L1 of ACE-06r-10r,13r-17r, 23r, 34-36r <400> 171 Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp 1 5 <210> 172 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (PD-L1) in CDR L2 of ACE-06-08,13-17, 23, 34-36; Fv region (PD-L1) in CDR L2 of ACE-06r-10r,13r-17r, 23r, 34-36r <400> 172 Gly Asp Ile 1 <210> 173 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (PD-L1) in CDR L3 of ACE-06-08,13-17, 23, 34-36; Fv region (PD-L1) in CDR L3 of ACE-06r-10r,13r-17r, 23r, 34-36r <400> 173 Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Gly Val 1 5 10 <210> 174 <211> 369 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-07-VH amino acid sequence <400> 174 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Pro Arg Asp Gly Tyr Asn Leu Val Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 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Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 225 230 235 240 Leu Leu Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln 245 250 255 Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser 260 265 270 Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln 275 280 285 Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu 290 295 300 His Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 305 310 315 320 Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr 325 330 335 Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp Thr Phe Ala Gly Gly Thr 340 345 350 Lys Leu Glu Ile Lys Arg 355 <210> 221 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-18-LC, ACE-22-LC, ACE-37-LC amino acid sequence <400> 221 Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 20 25 30 His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ser Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 222 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD20) in VH of ACE-18, 22, 37; Fv region (CD20) in VH of ACE-10r, 18r, 22r, 37r <400> 222 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly 100 105 110 Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 223 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD20) in CDR H1 of ACE-18, 22, 37; Fv region (CD20) in CDR H1 of ACE-10r, 18r, 22r, 37r <400> 223 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn 1 5 <210> 224 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD20) in CDR H2 of ACE-18, 22, 37; Fv region (CD20) in CDR H2 of ACE-10r, 18r, 22r, 37r <400> 224 Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr 1 5 <210> 225 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD20) in CDR H3 of ACE-18, 22, 37; Fv region (CD20) in CDR H3 of ACE-10r, 18r, 22r, 37r <400> 225 Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val 1 5 10 <210> 226 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD20) in VL of ACE-18, 22, 37; Fv region (CD20) in VL of ACE-10r, 18r, 22r, 37r <400> 226 Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 20 25 30 His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 227 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD20) in CDR L1 of ACE-18, 22, 37; Fv region (CD20) in CDR L1 of ACE-10r, 18r, 22r, 37r <400> 227 Ser Ser Val Ser Tyr 1 5 <210> 228 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD20) in CDR L2 of ACE-18, 22, 37; Fv region (CD20) in CDR L2 of ACE-10r, 18r, 22r, 37r <400> 228 Ala Thr Ser 1 <210> 229 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD20) in CDR L3 of ACE-18, 22, 37; Fv region (CD20) in CDR L3 of ACE-10r, 18r, 22r, 37r <400> 229 Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr 1 5 <210> 230 <211> 370 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-19-VH amino acid sequence <400> 230 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly 245 250 255 Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Pro Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala 260 265 270 Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser 275 280 285 His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Met Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly 290 295 300 Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val 305 310 315 320 Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser 325 330 335 Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp 340 345 350 Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 355 360 365 Phe Ser 370 <210> 231 <211> 356 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-19-VL amino acid sequence <400> 231 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr 245 250 255 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg 260 265 270 Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 275 280 285 Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser 290 295 300 Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser 305 310 315 320 Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys 325 330 335 Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp Thr Phe Ala Gly Gly Thr Lys Leu 340 345 350 Glu Ile Lys Arg 355 <210> 232 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-19-LC, ACE-26-LC, ACE-28-LC, ACE-29-LC, ACE-32-LC, ACE-38-LC, ACE-39-LC, ACE-40-LC amino acid sequence <400> 232 Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 233 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (EGFR) in VH of ACE-19, 26, 28, 29, 32, 38-40; Fv region (EGFR) in VH of ACE-19r, 26r, 28r, 29r, 32r, 38r-40r <400> 233 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 234 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (EGFR) in CDR H1 of ACE-19, 26, 28, 29, 32, 38-40; Fv region (EGFR) in CDR H1 of ACE-19r, 26r, 28r, 29r, 32r, 38r-40r <400> 234 Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly 1 5 <210> 235 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (EGFR) in CDR H2 of ACE-19, 26, 28, 29, 32, 38-40; Fv region (EGFR) in CDR H2 of ACE-19r, 26r, 28r, 29r, 32r, 38r-40r <400> 235 Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr 1 5 <210> 236 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (EGFR) in CDR H3 of ACE-19, 26, 28, 29, 32, 38-40; Fv region (EGFR) in CDR H3 of ACE-19r, 26r, 28r, 29r, 32r, 38r-40r <400> 236 Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 237 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (EGFR) in VL of ACE-19, 26, 28, 29, 32, 38-40; Fv region (EGFR) in VL of ACE-19r, 26r, 28r, 29r, 32r, 38r-40r <400> 237 Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 238 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (EGFR) in CDR L1 of ACE-19, 26, 28, 29, 32, 38-40; Fv region (EGFR) in CDR L1 of ACE-19r, 26r, 28r, 29r, 32r, 38r-40r <400> 238 Gln Ser Ile Gly Thr Asn 1 5 <210> 239 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (EGFR) in CDR L2 of ACE-19, 26, 28, 29, 32, 38-40; Fv region (EGFR) in CDR L2 of ACE-19r, 26r, 28r, 29r, 32r, 38r-40r <400> 239 Tyr Ala Ser 1 <210> 240 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (EGFR) in CDR L3 of ACE-19, 26, 28, 29, 32, 38-40; Fv region (EGFR) in CDR L3 of ACE-19r, 26r, 28r, 29r, 32r, 38r-40r <400> 240 Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr 1 5 <210> 241 <211> 372 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-20-VH amino acid sequence <400> 241 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Phe Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Ser Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Arg Asp Tyr Asp Tyr Asp Cys Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 225 230 235 240 Leu Leu Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln 245 250 255 Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Pro Ser Met Lys Ile Ser Cys 260 265 270 Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Lys 275 280 285 Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Met Gly Leu Ile Asn Pro Tyr 290 295 300 Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu 305 310 315 320 Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Leu Ser Leu 325 330 335 Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr 340 345 350 Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 355 360 365 Thr Val Phe Ser 370 <210> 242 <211> 358 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-20-VL amino acid sequence <400> 242 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Phe Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Ser Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val 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Arg Ser Asn Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly 340 345 350 Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 355 <210> 271 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR H2 of ACE-06, 23; Fab region (CD3) in CDR H2 of ACE-06r, 23r <400> 271 Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys 1 5 <210> 272 <211> 367 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-24-VH amino acid sequence <400> 272 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 245 250 255 Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 260 265 270 Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 275 280 285 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile 290 295 300 Asp Tyr Ala Asp Ser Val Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 305 310 315 320 Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 325 330 335 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser 340 345 350 Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 355 360 365 <210> 273 <211> 349 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-24-VL, ACE-25-VL amino acid sequence <400> 273 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 245 250 255 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn 260 265 270 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 275 280 285 Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 290 295 300 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 305 310 315 320 Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro 325 330 335 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 340 345 <210> 274 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-24-LC, ACE-25-LC amino acid sequence <400> 274 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ser Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 275 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (HER2) in VH of ACE-24, 25; Fv region (HER2) in VH of ACE-00r, 24r, 25r <400> 275 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 276 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (HER2) in CDR H1 of ACE-24, 25; Fv region (HER2) in CDR H1 of ACE-00r, 24r, 25r <400> 276 Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr Tyr 1 5 <210> 277 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (HER2) in CDR H2 of ACE-24, 25; Fv region (HER2) in CDR H2 of ACE-00r, 24r, 25r <400> 277 Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr 1 5 <210> 278 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (HER2) in CDR H3 of ACE-24, 25; Fv region (HER2) in CDR H3 of ACE-00r, 24r, 25r <400> 278 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 279 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (TNF) in VH of ACE-24, 25; Fab region (TNF) in VH of ACE-00r, 24r, 25r <400> 279 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 280 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (TNF) in CDR H1 of ACE-24, 25; Fab region (TNF) in CDR H1 of ACE-00r, 24r, 25r <400> 280 Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 1 5 <210> 281 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (TNF) in CDR H2 of ACE-24, 25; Fab region (TNF) in CDR H2 of ACE-00r, 24r, 25r <400> 281 Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile 1 5 <210> 282 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (TNF) in CDR H3 of ACE-24, 25; Fab region (TNF) in CDR H3 of ACE00r, 24r, 25r <400> 282 Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 283 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (TNF) in VL of ACE-24, 25; Fab region (TNF) in VL of ACE-00r, 24r, 25r <400> 283 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 284 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (TNF) in CDR L1 of ACE-24, 25; Fab region (TNF) in CDR L1 of ACE-00r, 24r, 25r <400> 284 Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 1 5 <210> 285 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (TNF) in CDR L2 of ACE-24, 25; Fab region (TNF) in CDR L2 of ACE-00r, 24r, 25r <400> 285 Ala Ala Ser 1 <210> 286 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (TNF) in CDR L3 of ACE-24, 25; Fab region (TNF) in CDR L3 of ACE-00r, 24r, 25r <400> 286 Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 287 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (HER2) in VL of ACE-24, 25; Fv region (HER2) in VL of ACE-00r, 24r, 25r <400> 287 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 288 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (HER2) in CDR L1 of ACE-24, 25; Fv region (HER2) in CDR L1 of ACE-00r, 24r, 25r <400> 288 Gln Asp Val Asn Thr Ala 1 5 <210> 289 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (HER2) in CDR L2 of ACE-24, 25; Fv region (HER2) in CDR L2 of ACE-00r, 24r, 25r <400> 289 Ser Ala Ser 1 <210> 290 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (HER2) in CDR L3 of ACE-24, 25; Fv region (HER2) in CDR L3 of ACE-00r, 24r, 25r <400> 290 Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 291 <211> 372 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-25-VH amino acid sequence <400> 291 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Thr Trp 290 295 300 Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val Glu Gly Arg Phe Thr 305 310 315 320 Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser 325 330 335 Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Val Ser Tyr 340 345 350 Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 355 360 365 Thr Val Ser Ser 370 <210> 292 <211> 373 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-26-VH amino acid sequence <400> 292 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly 245 250 255 Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 260 265 270 Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 275 280 285 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 290 295 300 Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 305 310 315 320 Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 325 330 335 Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 340 345 350 Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 355 360 365 Val Thr Val Ser Ala 370 <210> 293 <211> 357 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-26-VL, ACE-32-VL amino acid sequence <400> 293 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser 245 250 255 Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser 260 265 270 Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu 275 280 285 Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg 290 295 300 Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys 305 310 315 320 Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr 325 330 335 Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr 340 345 350 Lys Leu Thr Val Leu 355 <210> 294 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in VH of ACE-26, 29, 32; Fab region (CD3) in VH of ACE-26r, 29r, 32r <400> 294 Glu Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 125 <210> 295 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR H1 of ACE-26, 29, 32; Fab region (CD3) in CDR H1 of ACE-26r, 29r, 32r <400> 295 Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala 1 5 <210> 296 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (CD3) in CDR H2 of ACE-26, 29, 32; Fab region (CD3) in CDR H2 of ACE-26r, 29r, 32r <400> 296 Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr 1 5 10 <210> 297 <211> 16 <212> PRT <213> 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Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly 245 250 255 Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 260 265 270 Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 275 280 285 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 290 295 300 Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 305 310 315 320 Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 325 330 335 Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 340 345 350 Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 355 360 365 Val Thr Val Ser Ala Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 370 375 380 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 385 390 395 400 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 405 410 415 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 420 425 430 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 435 440 445 Arg 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150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser 245 250 255 Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser 260 265 270 Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu 275 280 285 Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg 290 295 300 Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys 305 310 315 320 Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr 325 330 335 Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr 340 345 350 Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 355 360 365 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 370 375 380 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 385 390 395 400 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 405 410 415 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 420 425 430 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 435 440 445 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 460 <210> 321 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 321 Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala 1 5 <210> 322 <211> 369 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-30-VH amino acid sequence <400> 322 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Pro 1 5 10 15 Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Phe Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly 245 250 255 Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala 260 265 270 Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala 275 280 285 Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly 290 295 300 Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala 305 310 315 320 Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser 325 330 335 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Pro Arg Asp Gly Tyr Asn 340 345 350 Leu Val Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser 355 360 365 Ser <210> 323 <211> 360 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-30-VL, ACE-33-VL amino acid sequence <400> 323 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Pro 1 5 10 15 Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Phe Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro 245 250 255 Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly 260 265 270 Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln 275 280 285 Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Asp Ile Asn Arg 290 295 300 Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ile Ser 305 310 315 320 Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr 325 330 335 Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Gly Val Phe Gly Gly 340 345 350 Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg 355 360 <210> 324 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-30-LC, ACE-31-LC, ACE-33-LC, ACE-20r-LC, ACE-21r-LC amino acid sequence <400> 324 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Ala Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 325 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD3) in VH of ACE-30, 31, 33, 05r, 09r-12r; Fv region (CD3) in VH of ACE-30r, 31r, 33r <400> 325 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Pro 1 5 10 15 Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Phe Ser 115 120 <210> 326 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD3) in CDR H1 of ACE-30, 31, 33; Fv region (CD3) in CDR H1 of ACE-05r, 09r-12r, 30r, 31r, 33r <400> 326 Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr 1 5 <210> 327 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD3) in CDR H2 of ACE-30, 31, 33; Fv region (CD3) in CDR H2 of ACE-05r, 09r-12r, 30r, 31r, 33r <400> 327 Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser 1 5 <210> 328 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD3) in CDR H3 of ACE-30, 31, 33; Fv region (CD3) in CDR H3 of ACE-05r, 09r-12r, 30r, 31r, 33r <400> 328 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 15 <210> 329 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (PD-L1) in VH of ACE-30, 31, 33, 04r, 05r, 09r, 12r; Fab region (PD-L1) in VH of ACE-30r, 31r, 33r <400> 329 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Pro Arg Asp Gly Tyr Asn Leu Val Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 330 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (PD-L1) in CDR H1 of ACE-30, 31, 33, 04r, 05r, 09r, 12r; Fab region (PD-L1) in CDR H1 of ACE-30r, 31r, 33r <400> 330 Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 331 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (PD-L1) in CDR H2 of ACE-30, 31, 33, 04r, 05r, 09r, 12r; Fab region (PD-L1) in CDR H2 of ACE-30r, 31r, 33r <400> 331 Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala 1 5 <210> 332 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (PD-L1) in CDR H3 of ACE-30, 31, 33, 04r, 05r, 09r, 12r; Fab region (PD-L1) in CDR H3 of ACE-30r, 31r, 33r <400> 332 Ala Lys Pro Arg Asp Gly Tyr Asn Leu Val Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 333 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (PD-L1) in VL of ACE-30, 31, 33; Fab region (PD-L1) in VL of ACE-30r, 31r, 33r <400> 333 Gln Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asp Ile Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ile Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg 100 105 110 <210> 334 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (PD-L1) in CDR L1 of ACE-30, 31, 33, 04r, 05r; Fab region (PD-L1) in CDR L1 of ACE-30r, 31r, 33r <400> 334 Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp 1 5 <210> 335 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (PD-L1) in CDR L2 of ACE-30, 31, 33, 04r, 05r; Fab region (PD-L1) in CDR L2 of ACE-30r, 31r, 33r <400> 335 Gly Asp Ile 1 <210> 336 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fv region (PD-L1) in CDR L3 of ACE-30, 31, 33, 04r, 05r; Fab region (PD-L1) in CDR L3 of ACE-30r, 31r, 33r <400> 336 Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Gly Val 1 5 10 <210> 337 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD3) in VL of ACE-30, 31, 33, 05r, 09r, 10r, 11r, 12r; Fv region (CD3) in VL of ACE-30r, 31r, 33r <400> 337 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Ala Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 338 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD3) in CDR L1 of ACE-30, 31, 33, 05r, 09r, 10r, 11r, 12r; Fv region (CD3) in CDR L1 of ACE-30r, 31r, 33r <400> 338 Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 1 5 <210> 339 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD3) in CDR L2 of ACE-30, 31, 33, 05r, 09r, 10r, 11r, 12r; Fv region (CD3) in CDR L2 of ACE-30r, 31r, 33r <400> 339 Tyr Thr Ser 1 <210> 340 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fab region (CD3) in CDR L3 of ACE-30, 31, 33, 05r, 09r, 10r, 11r, 12r; Fv region (CD3) in CDR L3 of ACE-30r, 31r, 33r <400> 340 Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp Thr 1 5 <210> 341 <211> 374 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-33-VH amino acid sequence <400> 341 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Pro 1 5 10 15 Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Phe Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Met Gln 245 250 255 Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys 260 265 270 Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser 275 280 285 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile 290 295 300 Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg 305 310 315 320 Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu 325 330 335 Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Pro 340 345 350 Arg Asp Gly Tyr Asn Leu Val Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 355 360 365 Met Val Thr Val Ser Ser 370 <210> 342 <211> 378 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-32-VH amino acid sequence <400> 342 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 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Cys Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys 245 250 255 Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr 260 265 270 Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser 290 295 300 Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile 305 310 315 320 Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu 325 330 335 Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr 340 345 350 Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 355 360 365 Ser Ala Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Ser Pro Pro Ser 370 375 380 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Arg Cys His Val Lys 385 390 395 400 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 405 410 415 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Lys Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 420 425 430 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 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<210> 507 <211> 370 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-39r-VH amino acid sequence <400> 507 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Pro 1 5 10 15 Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Phe Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 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Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Pro 1 5 10 15 Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Phe Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Leu Leu Thr 245 250 255 Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe 260 265 270 Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln 275 280 285 Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu 290 295 300 Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 305 310 315 320 Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp 325 330 335 Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly 340 345 350 Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 355 360 365 Ser Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Arg 370 375 380 Cys His Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 385 390 395 400 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Lys Pro Val Leu 405 410 415 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 420 425 430 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 435 440 445 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 450 455 460 Lys 465 <210> 509 <211> 477 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-40r-VH amino acid sequence <400> 509 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Pro 1 5 10 15 Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Phe Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 355 360 365 Ser Ala Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Ser Pro Pro Ser 370 375 380 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Arg Cys His Val Lys 385 390 395 400 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 405 410 415 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Lys Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 420 425 430 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 435 440 445 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 450 455 460 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 <210> 510 <211> 465 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE-40r-VL amino acid sequence <400> 510 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Pro 1 5 10 15 Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Phe Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Leu Leu Thr 245 250 255 Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe 260 265 270 Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln 275 280 285 Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu 290 295 300 Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 305 310 315 320 Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp 325 330 335 Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly 340 345 350 Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 355 360 365 Ser Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Arg 370 375 380 Cys His Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 385 390 395 400 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Lys Pro Val Leu 405 410 415 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 420 425 430 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 435 440 445 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 450 455 460 Lys 465

Claims

항체의 Fc 영역이 항체의 가변영역으로 치환된 다중 특이적 융합 단백질.
제1항에 있어서,
상기 융합 단백질은 하기 구조식 (I) 및 (II)를 포함하는 것인, 다중 특이적 융합 단백질:
N'-A-L1-X-C' (I); 및
N'-B-L1-Y-C' (II)
이때, 상기 구조식 (I) 및 (II)에 있어서,
상기 N'은 융합 단백질의 N-말단이고,
상기 C'은 융합 단백질의 C-말단이며,
상기 A 및 B는 각각 제1 항원에 특이적으로 결합하며,
상기 L1은 Cys을 적어도 하나 포함하는 펩타이드 링커이며,
X는 항체 가변 중쇄(VH) 영역 또는 항체 가변 경쇄(VL) 영역이며,
Y는 항체 가변 경쇄(VL) 영역 또는 항체 가변 중쇄(VH) 영역이며,
상기 X 및 Y는 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체 가변 영역을 형성한다.
제2항에 있어서,
상기 A 및 B는 각각 항체 Fab 영역으로서,
(i) 항체 가변 중쇄(VH) 영역 및 항체 CH1 영역을 포함하는 제1 부분; 및
(ii) 항체 가변 경쇄(VL) 영역 및 항체 경쇄 불변 영역(CL)을 포함하는 제2 부분으로 구성된 것인, 다중 특이적 융합 단백질.
제3항에 있어서,
상기 구조식 (I)은 하기 구조식 (I') 및 (I'')을 포함하는 것인, 다중 특이적 융합 단백질.
N'-A'-L1-X-C' (I'); 및
N'-A''-C' (I'')
이때, 상기 구조식 (I') 및 (I'')에 있어서,
A'은 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하거나, 또는 항체의 경쇄 영역이며;
A''은 항체의 경쇄 영역이거나, 또는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하며;
이때, A' 및 A''은 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때, 상기 가변 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하며,
N', L1, X 및 C'는 제2항에서 정의된 것과 동일하다.
제3항에 있어서,
상기 구조식 (II)는 하기 구조식 (II') 및 (II'')을 포함하는 것인, 다중 특이적 융합 단백질.
N'-B'-L1-Y-C' (II'); 및
N'-B''-C' (II'')
이때, 상기 구조식 (II') 및 (II'')에 있어서,
B'은 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하거나, 또는 항체의 경쇄 영역이며;
B''은 항체의 경쇄 영역이거나, 또는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하며;
이때, B' 및 B''은 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때, 상기 가변 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하며,
N', L1, Y 및 C'는 제2항에서 정의된 것과 동일하다.
제1항에 있어서,
상기 융합 단백질은 하기 구조식 (III) 및 (IV)를 포함하는 것인, 다중 특이적 융합 단백질:
N'-X-L2-A-C' (III); 및
N'-Y-L2-B-C' (IV)
이때, 상기 구조식 (III) 및 (IV)에 있어서,
상기 N'은 융합 단백질의 N-말단이고,
상기 C'은 융합 단백질의 C-말단이며,
상기 A 및 B는 각각 제1 항원에 특이적으로 결합하며,
상기 L2는 Cys을 적어도 하나 포함하는 펩타이드 링커이며,
X는 항체 가변 중쇄(VH) 영역 또는 항체 가변 경쇄(VL) 영역이며,
Y는 항체 가변 경쇄(VL) 영역 또는 항체 가변 중쇄(VH) 영역이며,
상기 X 및 Y는 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체 가변 영역을 형성한다.
제2항에 있어서,
상기 L1은 면역글로불린 유래의 힌지 영역을 포함하는 것인, 다중 특이적 융합 단백질.
제2항에 있어서,
상기 L1은 2개 또는 3개의 Cys을 포함하는 것인, 다중 특이적 융합 단백질.
제7항에 있어서,
상기 L1은 하기 구조식 (V)를 갖는 것인, 다중 특이적 융합단백질:
(L1')n-힌지-(L1'')m (V)
이때, 상기 L1' 및 L1''은 각각 1 내지 15의 아미노산으로 구성된 링커이며,
n 및 m은 0 또는 1의 정수이며,
힌지는 면역글로불린 유래의 힌지 영역이다.
제2항에 있어서,
상기 제1 항원 및 제2 항원은 각각 PD-L1, EGFR, BCMA, CD22, CD25, CD30, CD33, CD37, CD38, CD52, CD56, CD123, cMET, DLL3, GD2, Nectin-4, RANKL, SLAMF7, TROP2, Claudin 18.2, TNFR, TNF, CD3, HER2, CD20, CD19, CTLA-4, VEGFR, VEGF, NCAM1, ICAM-1, ICAM-2, CEACAM6, Carcinoembryonic antigen(CEA), CA-125, Alphafetoprotein (AFP), MUC-1, Epithelial tumor antigen (ETA), Melanoma-associated antigen (MAGE), Immature laminin receptor, TAG-72, HPV E6/E7, BING-4, Calcium-activated chloride channel 2, Cyclin-B1, 9D7, Ep-CAM, EphA3, Mesothelin, SAP-1, Survivin 및 바이러스 유래 항원으로 이루어진 그룹에서 선택되는 어느 하나인, 다중 특이적 융합 단백질.
제2항에 있어서,
상기 제1 항원은 암 항원인, 다중 특이적 융합 단백질.
제2항에 있어서,
상기 제2 항원은 면역 세포 표면에 존재하는 단백질인, 다중 특이적 융합 단백질.
제2항에 있어서,
상기 구조식에서 A 및 B가 동일한 항원을 인식하거나, 또는 서로 다른 항원을 인식하는 것인, 다중 특이적 융합 단백질.
제13항에 있어서,
상기 A 또는 B는 하기의 그룹에서 선택되는 어느 하나의 가변영역을 포함하는, 다중 특이적 융합 단백질:
PD-L1:
1) 서열번호 5(VH-CDR1), 서열번호 6(VH-CDR2) 및 서열번호 7(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 9(VL-CDR1), 서열번호 10(VL-CDR2) 및 서열번호 11(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
2) 서열번호 159(VH-CDR1), 서열번호 160(VH-CDR2) 및 서열번호 161(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 171(VL-CDR1), 서열번호 172(VL-CDR2) 및 서열번호 173(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
3) 서열번호 159(VH-CDR1), 서열번호 160(VH-CDR2) 및 서열번호 161(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 314(VL-CDR1), 서열번호 315(VL-CDR2) 및 서열번호 316(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
4) 서열번호 330(VH-CDR1), 서열번호 331(VH-CDR2) 및 서열번호 332(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 334(VL-CDR1), 서열번호 335(VL-CDR2) 및 서열번호 336(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
HER2:
5) 서열번호 118(VH-CDR1), 서열번호 119(VH-CDR2) 및 서열번호 120(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 121(VL-CDR1), 서열번호 122(VL-CDR2) 및 서열번호 123(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
6) 서열번호 276(VH-CDR1), 서열번호 277(VH-CDR2) 및 서열번호 278(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 288(VL-CDR1), 서열번호 289(VL-CDR2) 및 서열번호 290(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
CD19:
7) 서열번호 140(VH-CDR1), 서열번호 141(VH-CDR2) 및 서열번호 142(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 152(VL-CDR1), 서열번호 153(VL-CDR2) 및 서열번호 154(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
8) 서열번호 62(VH-CDR1), 서열번호 63(VH-CDR2) 및 서열번호 64(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 66(VL-CDR1), 서열번호 67(VL-CDR2) 및 서열번호 68(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
CD20:
9) 서열번호 223(VH-CDR1), 서열번호 224(VH-CDR2) 및 서열번호 225(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 227(VL-CDR1), 서열번호 228(VL-CDR2) 및 서열번호 229(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
10) 서열번호 436(VH-CDR1), 서열번호 437(VH-CDR2) 및 서열번호 438(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 441(VL-CDR1), 서열번호 442(VL-CDR2) 및 서열번호 443(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
EGFR:
11) 서열번호 234(VH-CDR1), 서열번호 235(VH-CDR2) 및 서열번호 236(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 238(VL-CDR1), 서열번호 239(VL-CDR2) 및 서열번호 240(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
12) 서열번호 245(VH-CDR1), 서열번호 246(VH-CDR2) 및 서열번호 247(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 249(VL-CDR1), 서열번호 250(VL-CDR2) 및 서열번호 251(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
13) 서열번호 256(VH-CDR1), 서열번호 257(VH-CDR2) 및 서열번호 258(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 260(VL-CDR1), 서열번호 261(VL-CDR2) 및 서열번호 262(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
14) 서열번호 234(VH-CDR1), 서열번호 235(VH-CDR2) 및 서열번호 236(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 238(VL-CDR1), 서열번호 239(VL-CDR2) 및 서열번호 240(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
CD3:
15) 서열번호 326(VH-CDR1), 서열번호 327(VH-CDR2) 및 서열번호 328(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 338(VL-CDR1), 서열번호 339(VL-CDR2) 및 서열번호 340(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
16) 서열번호 330(VH-CDR1), 서열번호 331(VH-CDR2) 및 서열번호 332(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 334(VL-CDR1), 서열번호 335(VL-CDR2) 및 서열번호 336(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
17) 서열번호 163(VH-CDR1), 서열번호 271(VH-CDR2) 및 서열번호 165(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 167(VL-CDR1), 서열번호 168(VL-CDR2) 및 서열번호 169(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
18) 서열번호 396(VH-CDR1), 서열번호 397(VH-CDR2) 및 서열번호 398(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 402(VL-CDR1), 서열번호 403(VL-CDR2) 및 서열번호 404(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
19) 서열번호 144(VH-CDR1), 서열번호 145(VH-CDR2) 및 서열번호 146(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 148(VL-CDR1), 서열번호 149(VL-CDR2) 및 서열번호 410(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
20) 서열번호 144(VH-CDR1), 서열번호 145(VH-CDR2) 및 서열번호 146(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 148(VL-CDR1), 서열번호 149(VL-CDR2) 및 서열번호 150(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
21) 서열번호 70(VH-CDR1), 서열번호 71(VH-CDR2) 및 서열번호 72(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 74(VL-CDR1), 서열번호 75(VL-CDR2) 및 서열번호 76(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
22) 서열번호 78(VH-CDR1), 서열번호 79(VH-CDR2) 및 서열번호 80(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 82(VL-CDR1), 서열번호 83(VL-CDR2) 및 서열번호 84(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
23) 서열번호 295(VH-CDR1), 서열번호 296(VH-CDR2) 및 서열번호 297(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 299(VL-CDR1), 서열번호 300(VL-CDR2) 및 서열번호 301(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
24) 서열번호 78(VH-CDR1), 서열번호 79(VH-CDR2) 및 서열번호 80(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 82(VL-CDR1), 서열번호 83(VL-CDR2) 및 서열번호 87(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
25) 서열번호 163(VH-CDR1), 서열번호 271(VH-CDR2) 및 서열번호 165(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 167(VL-CDR1), 서열번호 168(VL-CDR2) 및 서열번호 169(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
26) 서열번호 177(VH-CDR1), 서열번호 178(VH-CDR2) 및 서열번호 179(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 181(VL-CDR1), 서열번호 182(VL-CDR2) 및 서열번호 183(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
27) 서열번호 187(VH-CDR1), 서열번호 188(VH-CDR2) 및 서열번호 189(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 191(VL-CDR1), 서열번호 192(VL-CDR2) 및 서열번호 193(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
28) 서열번호 177(VH-CDR1), 서열번호 178(VH-CDR2) 및 서열번호 179(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 181(VL-CDR1), 서열번호 182(VL-CDR2) 및 서열번호 207(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
29) 서열번호 177(VH-CDR1), 서열번호 178(VH-CDR2) 및 서열번호 211(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 181(VL-CDR1), 서열번호 182(VL-CDR2) 및 서열번호 207(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
30) 서열번호 306(VH-CDR1), 서열번호 307(VH-CDR2) 및 서열번호 308(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 310(VL-CDR1), 서열번호 311(VL-CDR2) 및 서열번호 312(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
31) 서열번호 349(VH-CDR1), 서열번호 350(VH-CDR2) 및 서열번호 351(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 353(VL-CDR1), 서열번호 354(VL-CDR2) 및 서열번호 355(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
32) 서열번호 359(VH-CDR1), 서열번호 360(VH-CDR2) 및 서열번호 361(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 363(VL-CDR1), 서열번호 364(VL-CDR2) 및 서열번호 365(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
33) 서열번호 197(VH-CDR1), 서열번호 198(VH-CDR2) 및 서열번호 199(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 201(VL-CDR1), 서열번호 202(VL-CDR2) 및 서열번호 203(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
TNF:
34) 서열번호 124(VH-CDR1), 서열번호 125(VH-CDR2) 및 서열번호 126(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 127(VL-CDR1), 서열번호 128(VL-CDR2) 및 서열번호 129(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
35) 서열번호 280(VH-CDR1), 서열번호 281(VH-CDR2) 및 서열번호 282(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 284(VL-CDR1), 서열번호 285(VL-CDR2) 및 서열번호 286(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
36) 서열번호 276(VH-CDR1), 서열번호 277(VH-CDR2) 및 서열번호 278(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 288(VL-CDR1), 서열번호 289(VL-CDR2) 및 서열번호 290(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; 및
CTLA-4:
37) 서열번호 369(VH-CDR1), 서열번호 370(VH-CDR2) 및 서열번호 371(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 373(VL-CDR1), 서열번호 374(VL-CDR2) 및 서열번호 375(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.
제14항에 있어서,
상기 A 또는 B는 하기의 그룹에서 선택되는 어느 하나의 가변영역을 포함하는, 다중 특이적 융합 단백질:
PD-L1:
1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 8의 경쇄 가변 영역(VL);
2) 서열번호 158의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 170의 경쇄 가변 영역(VL);
3) 서열번호 158의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 313의 경쇄 가변 영역(VL);
4) 서열번호 329의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 333의 경쇄 가변 영역(VL);
5) 서열번호 329의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 376의 경쇄 가변 영역(VL);
HER2:
6) 서열번호 51의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 52의 경쇄 가변 영역(VL);
7) 서열번호 275의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 287의 경쇄 가변 영역(VL);
CD19:
8) 서열번호 139의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 151의 경쇄 가변 영역(VL);
9) 서열번호 61의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 65의 경쇄 가변 영역(VL);
CD20:
10) 서열번호 222의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 226의 경쇄 가변 영역(VL);
11) 서열번호 435의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 440의 경쇄 가변 영역(VL);
EGFR:
12) 서열번호 233의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 237의 경쇄 가변 영역(VL);
13) 서열번호 244의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 248의 경쇄 가변 영역(VL);
14) 서열번호 255의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 259의 경쇄 가변 영역(VL);
CD3:
15) 서열번호 325의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 337의 경쇄 가변 영역(VL);
16) 서열번호 329의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 376의 경쇄 가변 영역(VL);
17) 서열번호 162의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 166의 경쇄 가변 영역(VL);
18) 서열번호 395의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 401의 경쇄 가변 영역(VL);
19) 서열번호 406의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 409의 경쇄 가변 영역(VL);
20) 서열번호 143의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 147의 경쇄 가변 영역(VL);
21) 서열번호 69의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 73의 경쇄 가변 영역(VL);
22) 서열번호 77의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 81의 경쇄 가변 영역(VL);
23) 서열번호 294의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 298의 경쇄 가변 영역(VL);
24) 서열번호 85의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 86의 경쇄 가변 영역(VL);
25) 서열번호 176의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 180의 경쇄 가변 영역(VL);
26) 서열번호 186의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 190의 경쇄 가변 영역(VL);
27) 서열번호 176의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 206의 경쇄 가변 영역(VL);
28) 서열번호 210의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 212의 경쇄 가변 영역(VL);
29) 서열번호 215의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 216의 경쇄 가변 영역(VL);
30) 서열번호 305의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 309의 경쇄 가변 영역(VL);
31) 서열번호 348의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 352의 경쇄 가변 영역(VL);
32) 서열번호 358의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 362의 경쇄 가변 영역(VL);
33) 서열번호 196의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 200의 경쇄 가변 영역(VL);
TNF:
34) 서열번호 53의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 54의 경쇄 가변 영역(VL);
35) 서열번호 279의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 283의 경쇄 가변 영역(VL);
36) 서열번호 275의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 287의 경쇄 가변 영역(VL); 및
CTLA-4:
37) 서열번호 368의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 372의 경쇄 가변 영역(VL).
제2항에 있어서,
상기 X 또는 Y는 하기의 그룹에서 선택되는 어느 하나의 가변 영역 중의 가변 중쇄 영역 또는 가변 경쇄 영역을 포함하는, 다중 특이적 융합 단백질:
PD-L1:
1) 서열번호 5(VH-CDR1), 서열번호 6(VH-CDR2) 및 서열번호 7(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 9(VL-CDR1), 서열번호 10(VL-CDR2) 및 서열번호 11(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
2) 서열번호 159(VH-CDR1), 서열번호 160(VH-CDR2) 및 서열번호 161(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 171(VL-CDR1), 서열번호 172(VL-CDR2) 및 서열번호 173(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
3) 서열번호 159(VH-CDR1), 서열번호 160(VH-CDR2) 및 서열번호 161(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 314(VL-CDR1), 서열번호 315(VL-CDR2) 및 서열번호 316(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
4) 서열번호 330(VH-CDR1), 서열번호 331(VH-CDR2) 및 서열번호 332(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 334(VL-CDR1), 서열번호 335(VL-CDR2) 및 서열번호 336(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
HER2:
5) 서열번호 118(VH-CDR1), 서열번호 119(VH-CDR2) 및 서열번호 120(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 121(VL-CDR1), 서열번호 122(VL-CDR2) 및 서열번호 123(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
6) 서열번호 276(VH-CDR1), 서열번호 277(VH-CDR2) 및 서열번호 278(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 288(VL-CDR1), 서열번호 289(VL-CDR2) 및 서열번호 290(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
CD19:
7) 서열번호 140(VH-CDR1), 서열번호 141(VH-CDR2) 및 서열번호 142(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 152(VL-CDR1), 서열번호 153(VL-CDR2) 및 서열번호 154(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
8) 서열번호 62(VH-CDR1), 서열번호 63(VH-CDR2) 및 서열번호 64(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 66(VL-CDR1), 서열번호 67(VL-CDR2) 및 서열번호 68(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
CD20:
9) 서열번호 223(VH-CDR1), 서열번호 224(VH-CDR2) 및 서열번호 225(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 227(VL-CDR1), 서열번호 228(VL-CDR2) 및 서열번호 229(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
10) 서열번호 436(VH-CDR1), 서열번호 437(VH-CDR2) 및 서열번호 438(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 441(VL-CDR1), 서열번호 442(VL-CDR2) 및 서열번호 443(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
EGFR:
11) 서열번호 234(VH-CDR1), 서열번호 235(VH-CDR2) 및 서열번호 236(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 238(VL-CDR1), 서열번호 239(VL-CDR2) 및 서열번호 240(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
12) 서열번호 245(VH-CDR1), 서열번호 246(VH-CDR2) 및 서열번호 247(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 249(VL-CDR1), 서열번호 250(VL-CDR2) 및 서열번호 251(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
13) 서열번호 256(VH-CDR1), 서열번호 257(VH-CDR2) 및 서열번호 258(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 260(VL-CDR1), 서열번호 261(VL-CDR2) 및 서열번호 262(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
14) 서열번호 234(VH-CDR1), 서열번호 235(VH-CDR2) 및 서열번호 236(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 238(VL-CDR1), 서열번호 239(VL-CDR2) 및 서열번호 240(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
CD3:
15) 서열번호 326(VH-CDR1), 서열번호 327(VH-CDR2) 및 서열번호 328(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 338(VL-CDR1), 서열번호 339(VL-CDR2) 및 서열번호 340(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
16) 서열번호 330(VH-CDR1), 서열번호 331(VH-CDR2) 및 서열번호 332(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 334(VL-CDR1), 서열번호 335(VL-CDR2) 및 서열번호 336(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
17) 서열번호 163(VH-CDR1), 서열번호 271(VH-CDR2) 및 서열번호 165(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 167(VL-CDR1), 서열번호 168(VL-CDR2) 및 서열번호 169(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
18) 서열번호 396(VH-CDR1), 서열번호 397(VH-CDR2) 및 서열번호 398(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 402(VL-CDR1), 서열번호 403(VL-CDR2) 및 서열번호 404(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
19) 서열번호 144(VH-CDR1), 서열번호 145(VH-CDR2) 및 서열번호 146(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 148(VL-CDR1), 서열번호 149(VL-CDR2) 및 서열번호 410(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
20) 서열번호 144(VH-CDR1), 서열번호 145(VH-CDR2) 및 서열번호 146(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 148(VL-CDR1), 서열번호 149(VL-CDR2) 및 서열번호 150(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
21) 서열번호 70(VH-CDR1), 서열번호 71(VH-CDR2) 및 서열번호 72(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 74(VL-CDR1), 서열번호 75(VL-CDR2) 및 서열번호 76(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
22) 서열번호 78(VH-CDR1), 서열번호 79(VH-CDR2) 및 서열번호 80(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 82(VL-CDR1), 서열번호 83(VL-CDR2) 및 서열번호 84(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
23) 서열번호 295(VH-CDR1), 서열번호 296(VH-CDR2) 및 서열번호 297(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 299(VL-CDR1), 서열번호 300(VL-CDR2) 및 서열번호 301(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
24) 서열번호 78(VH-CDR1), 서열번호 79(VH-CDR2) 및 서열번호 80(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 82(VL-CDR1), 서열번호 83(VL-CDR2) 및 서열번호 87(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
25) 서열번호 163(VH-CDR1), 서열번호 271(VH-CDR2) 및 서열번호 165(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 167(VL-CDR1), 서열번호 168(VL-CDR2) 및 서열번호 169(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
26) 서열번호 177(VH-CDR1), 서열번호 178(VH-CDR2) 및 서열번호 179(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 181(VL-CDR1), 서열번호 182(VL-CDR2) 및 서열번호 183(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
27) 서열번호 187(VH-CDR1), 서열번호 188(VH-CDR2) 및 서열번호 189(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 191(VL-CDR1), 서열번호 192(VL-CDR2) 및 서열번호 193(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
28) 서열번호 177(VH-CDR1), 서열번호 178(VH-CDR2) 및 서열번호 179(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 181(VL-CDR1), 서열번호 182(VL-CDR2) 및 서열번호 207(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
29) 서열번호 177(VH-CDR1), 서열번호 178(VH-CDR2) 및 서열번호 211(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 181(VL-CDR1), 서열번호 182(VL-CDR2) 및 서열번호 207(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
30) 서열번호 306(VH-CDR1), 서열번호 307(VH-CDR2) 및 서열번호 308(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 310(VL-CDR1), 서열번호 311(VL-CDR2) 및 서열번호 312(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
31) 서열번호 349(VH-CDR1), 서열번호 350(VH-CDR2) 및 서열번호 351(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 353(VL-CDR1), 서열번호 354(VL-CDR2) 및 서열번호 355(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
32) 서열번호 359(VH-CDR1), 서열번호 360(VH-CDR2) 및 서열번호 361(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 363(VL-CDR1), 서열번호 364(VL-CDR2) 및 서열번호 365(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
33) 서열번호 197(VH-CDR1), 서열번호 198(VH-CDR2) 및 서열번호 199(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 201(VL-CDR1), 서열번호 202(VL-CDR2) 및 서열번호 203(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
TNF:
34) 서열번호 124(VH-CDR1), 서열번호 125(VH-CDR2) 및 서열번호 126(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 127(VL-CDR1), 서열번호 128(VL-CDR2) 및 서열번호 129(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
35) 서열번호 280(VH-CDR1), 서열번호 281(VH-CDR2) 및 서열번호 282(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 284(VL-CDR1), 서열번호 285(VL-CDR2) 및 서열번호 286(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
36) 서열번호 276(VH-CDR1), 서열번호 277(VH-CDR2) 및 서열번호 278(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 288(VL-CDR1), 서열번호 289(VL-CDR2) 및 서열번호 290(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; 및
CTLA-4:
37) 서열번호 369(VH-CDR1), 서열번호 370(VH-CDR2) 및 서열번호 371(VH-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 373(VL-CDR1), 서열번호 374(VL-CDR2) 및 서열번호 375(VL-CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역.
제2항에 있어서,
상기 X 또는 Y는 하기의 그룹에서 선택되는 어느 하나의 가변 영역 중의 가변 중쇄 영역 또는 가변 경쇄 영역인, 다중 특이적 융합 단백질:
PD-L1:
1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 8의 경쇄 가변 영역(VL);
2) 서열번호 158의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 170의 경쇄 가변 영역(VL);
3) 서열번호 158의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 313의 경쇄 가변 영역(VL);
4) 서열번호 329의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 333의 경쇄 가변 영역(VL);
5) 서열번호 329의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 376의 경쇄 가변 영역(VL);
HER2:
6) 서열번호 51의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 52의 경쇄 가변 영역(VL);
7) 서열번호 275의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 287의 경쇄 가변 영역(VL);
CD19:
8) 서열번호 139의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 151의 경쇄 가변 영역(VL);
9) 서열번호 61의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 65의 경쇄 가변 영역(VL);
CD20:
10) 서열번호 222의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 226의 경쇄 가변 영역(VL);
11) 서열번호 435의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 440의 경쇄 가변 영역(VL);
EGFR:
12) 서열번호 233의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 237의 경쇄 가변 영역(VL);
13) 서열번호 244의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 248의 경쇄 가변 영역(VL);
14) 서열번호 255의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 259의 경쇄 가변 영역(VL);
CD3:
15) 서열번호 325의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 337의 경쇄 가변 영역(VL);
16) 서열번호 329의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 376의 경쇄 가변 영역(VL);
17) 서열번호 162의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 166의 경쇄 가변 영역(VL);
18) 서열번호 395의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 401의 경쇄 가변 영역(VL);
19) 서열번호 406의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 409의 경쇄 가변 영역(VL);
20) 서열번호 143의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 147의 경쇄 가변 영역(VL);
21) 서열번호 69의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 73의 경쇄 가변 영역(VL);
22) 서열번호 77의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 81의 경쇄 가변 영역(VL);
23) 서열번호 294의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 298의 경쇄 가변 영역(VL);
24) 서열번호 85의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 86의 경쇄 가변 영역(VL);
25) 서열번호 176의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 180의 경쇄 가변 영역(VL);
26) 서열번호 186의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 190의 경쇄 가변 영역(VL);
27) 서열번호 176의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 206의 경쇄 가변 영역(VL);
28) 서열번호 210의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 212의 경쇄 가변 영역(VL);
29) 서열번호 215의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 216의 경쇄 가변 영역(VL);
30) 서열번호 305의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 309의 경쇄 가변 영역(VL);
31) 서열번호 348의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 352의 경쇄 가변 영역(VL);
32) 서열번호 358의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 362의 경쇄 가변 영역(VL);
33) 서열번호 196의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 200의 경쇄 가변 영역(VL);
TNF:
34) 서열번호 53의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 54의 경쇄 가변 영역(VL);
35) 서열번호 279의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 283의 경쇄 가변 영역(VL);
36) 서열번호 275의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 287의 경쇄 가변 영역(VL); 및
CTLA-4:
37) 서열번호 368의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 372의 경쇄 가변 영역(VL).
제2항에 있어서,
상기 X 및 Y 중 하나 이상은 CH3를 더 포함하는 것인, 다중 특이적 융합 단백질.
제2항에 있어서,
상기 A 및 B는 PD-L1, EGFR, CD20, HER2, TNF, CD19, CD3 및 CTLA4로 구성된 군에서 선택되는 제1 항원에 특이적으로 결합하며,
X 및 Y가 결합하여 형성된 Fv는 PD-L1, EGFR, CD20, HER2, TNF, CD19, CD3 및 CTLA4로 구성된 군에서 선택되는 제2 항원에 특이적으로 결합하되,
상기 A 및 B와 X 및 Y로 형성된 Fv는 동일한 항원에 결합하지 않는 것을 특징으로 하는,
다중 특이적 융합 단백질.
상기 구조식 (I), (I'), (I''), (II), (II') 또는 (II'')을 코딩하는 폴리뉴클레오티드.
제20항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
제21항의 벡터가 도입된 형질전환 세포.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 다중 특이적 융합 단백질을 유효성분으로 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학 조성물.
제23항에 있어서,
상기 암은 PD-L1, EGFR, 및 HER2로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 단백질이 과발현된 것인, 암 치료 또는 예방용 약학 조성물.
제23항에 있어서,
상기 암은 위암, 간암, 폐암, 대장암, 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 후두암, 급성 골수성 백혈병, 뇌종양, 신경모세포종, 망막 모세포종, 두경부암, 침샘암 및 림프종으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인, 암 치료 또는 예방용 약학 조성물.
제23항에 있어서,
추가적으로 항암제를 더 포함하는 것인, 암 치료 또는 예방용 약학 조성물.
암을 치료하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 다중 특이적 융합 단백질의 용도.
세포결합자(cell engager)로서 이용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 다중 특이적 융합 단백질의 용도.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 다중 특이적 융합 단백질을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법.