[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR20210018808A - 항-OSMRß 항체 전달에 의한 피부 질환 또는 장애 치료 - Google Patents

항-OSMRß 항체 전달에 의한 피부 질환 또는 장애 치료 Download PDF

Info

Publication number
KR20210018808A
KR20210018808A KR1020207033800A KR20207033800A KR20210018808A KR 20210018808 A KR20210018808 A KR 20210018808A KR 1020207033800 A KR1020207033800 A KR 1020207033800A KR 20207033800 A KR20207033800 A KR 20207033800A KR 20210018808 A KR20210018808 A KR 20210018808A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
subject
osmrß
pruritus
antibody
treatment
Prior art date
Application number
KR1020207033800A
Other languages
English (en)
Inventor
존 파올리니
로한 간디
자마네 미칵
Original Assignee
키닉사 파마슈티컬스, 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 키닉사 파마슈티컬스, 리미티드 filed Critical 키닉사 파마슈티컬스, 리미티드
Publication of KR20210018808A publication Critical patent/KR20210018808A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/522—CH1 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/53—Hinge
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/54—Interleukins [IL]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/715—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은, 무엇보다도, 항-OSMRß 항체를 가지고, 소양성 또는 염증성 피부 질환 또는 장애, 또는 질환이나 장애와 관련된 소양증을 치료하는 방법을 제공하며, 아토피 피부염, 만성 신장 질환 관련 소양증, 요독성 소양성 또는 결절성 소양성, 만성 특발성 소양증, 만성 특발성 두드러기, 만성 자발성 두드러기, 피부 아밀로이드증, 만성 단순태선, 판상 건선, 편평태선, 염증성 비늘증, 비만세포증 또는 수포성 천포창과 관련된 소양증을 치료하기 위한 방법을 포함하며, 대조군에 비해 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

항-OSMRß 항체 전달에 의한 피부 질환 또는 장애 치료
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은, 미국 특허 가출원 제62/662,607호(2018년 4월 25일 출원); 제62/718,324호(2018년 8월 13일 출원); 제62/731,618호(2018년 9월 14일 출원); 제62/757,047호(2018년 11월 7일 출원); 제62/765,033호(2018년 8월 16일 출원); 제62/775,350호(2018년 12월 4일 출원); 제62/789,434호(2019년 1월 7일 출원); 및 제62/794,356호(2019년 1월 18일 출원)의 이익 및 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 본원에 통합된다.
서열 목록의 참조에 의한 통합
2019년 4월 25일에 생성되었으며 크기가 17.2 KB인 "KPL-003WO_ST25.txt" 명칭의 텍스트 파일의 콘텐츠가 그 전체가 참조로써 본원에 통합한다.
아토피 피부염(atopic dermatitis)은 주로 극심한 가려움증을 특징으로 하며, 결국 습진의 전형적인 병변의 결과를 초래하는 긁고 문지르게 하는, 만성 염증성 피부 장애이다. 다양한 질환과 장애는 소양증(pruritus)(가려움(itch))을 동반한다. 예를 들어, 신부전, 보통 말기 신장 질환(ESRD)을 가진 환자들이 흔히 심각한 소양증(요독성 소양증)에 시달린다. 결절성 가려움증(nodular prurigo)으로도 알려져 있는, 결절성 소양증(prurigo nodularis, PN)은 보통 팔과 다리에서 나타나는 가려움 결절을 특징으로 하는 피부 질환이다. 환자들은 종종 긁어서 생기는 다수의 찰과 병변을 갖게 된다. 심각한 소양증은 심각하게 약화되는 피부 상태이다. 아토피 피부염과 요독성 소양증 관련하여 불편하고 종종 고통스러운 증상으로 가려움증, 부종, 발적, 물집, 가피(crusting), 궤양화, 통증, 인설(scaling), 갈라짐, 탈모, 흉터, 피부, 눈 또는 점막 관련 액의 진물을 포함한다. 소양증을 동반하는 기타 약화되는 피부 상태는 만성 특발성 소양증(Chronic Idiopathic Pruritus), 만성 특발성 두드러기(Chronic Idiopathic Urticaria), 만성 자발성 두드러기(Chronic Spontaneous Urticaria), 피부 아밀로이드증(Cutaneous Amyloidosis), 만성 단순태선(Lichen Simplex Chronicus), 판상 건선(Plaque Psoriasis), 편평태선(Lichens Planus), 염증성 비늘증(Inflammatory Ichthyosis), 비만세포증 및 수포성 천포창(Mastocytosis and Bullous Pemphigoid)을 포함한다.
소양증을 통제해야 할 필요성은 안전하고 효과적이기도 한 치료제를 찾는 것으로 이어졌다. 코르티코스테로이드(corticosteroid)는, 전신 투여될 때, 이와 관련하여 효과적이지만 중대하고 잠재적으로 위험한 부작용과 연관된다. 국소 적용되는 코르티코스테로이드는 이러한 상태들을 치료하는 데 일부 효능을 가지지만, 많은 경우에 부분적으로만 효과적이며, 그 자체의 중대한 부작용을 갖는다. 피부염 및 요독성 소양증 일부를 치료하기 위한 부분 유용성을 갖는 기타 제제.
본 발명은, 무엇보다도, 항-OSMRß 항체를 가지고, 소양성 또는 염증성 피부 질환 또는 장애, 또는 질환이나 장애와 관련된 소양증을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 몇 가지만 말하자면, 결절성 소양증, 아토피 피부염, 요독성 소양증, 및 만성 특발성 소양증(Chronic Idiopathic Pruritus), 만성 특발성 두드러기(Chronic Idiopathic Urticaria), 만성 자발성 두드러기(Chronic Spontaneous Urticaria), 피부 아밀로이드증(Cutaneous Amyloidosis), 만성 단순태선(Lichen Simplex Chronicus), 판상 건선(Plaque Psoriasis), 편평태선(Lichens Planus), 염증성 비늘증(Inflammatory Ichthyosis), 비만세포증 또는 수포성 천포창과 관련된 소양증을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 대조군에 비해 결절성 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 결절성 소양증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 대상체는 소양증 과다각화 결절(pruritic hyperkeratotic nodule)을 나타낸다.
일부 실시예에서, 결절성 소양증은 특발성이다. 일부 실시예에서, 결절성 소양증은 임의의 다른 기저 동반질환(co-morbidities)에 연관되지 않는다.
일부 실시예에서, 결절성 소양증은 하나 이상의 기저 동반질환에 연관된다.
일부 실시예에서, IL-31 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, IL-31 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승되지 않는다. 일부 실시예에서, 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받는 대상체 피부의 일부분 내의 IL-31 발현 수준은 (i) 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받지 않는 대상체 피부의 일부분, 또는 (ii) 소양증 질환 또는 상태로 진단받지 않은 건강한 대상체의 정상 피부의 일부분 내의 IL-31 발현 수준과 대략 동일하다. 일부 실시예에서, IL-31Rα 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, OSM 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, OSMRß 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, OSMRß 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승되지 않는다. 일부 실시예에서, 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받는 대상체 피부의 일부분 내의 OSMRß 발현 수준은 (i) 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받지 않는 대상체 피부의 일부분, 또는 (ii) 소양증 질환 또는 상태로 진단받지 않은 건강한 대상체의 정상 피부의 일부분 내의 OSMRß 발현 수준과 대략 동일하다.
일부 실시예에서, 대상체 내의 IL-31, IL-31Rα, OSM 및 OSMRß 중 어느 하나의 수준은 과다각화증 결절로부터 피부 생검을 통해 결정된다. 일부 실시예에서, 대조군은 소양증 질환으로 진단받지 않은 건강한 대상체이다.
일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 5 이상의 소양증 NRS 상 점수를 가진다.
일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 7 이상의 소양증 NRS 상 점수를 가진다.
일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 대조군 대상체와 비교하여 상승된 MCP-1/CCL2 수준을 갖는다.
일부 실시예에서, 치료는 대상체에서 MCP-1/CCL2 수준의 감소를 초래한다.
일부 실시예에서, 치료는 건강한 대상체의 수준과 동등한 대상체 내 MCP-1/CCL2 수준의 감소를 초래한다. 일부 실시예에서, 치료는 질환을 가지지 않는 대조군 대상체의 수준과 동등한 대상체 내 MCP-1/CCL2 수준의 감소를 초래한다.
다른 측면에서, 본 발명은 대조군에 비해 아토피 피부염의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 아토피 피부염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여 후 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 주사를 통한 것이다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 펌프를 통한 것이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 초기 볼루스 또는 부하 용량을 포함한다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 유지 용량을 포함한다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 초기 볼루스 또는 부하 용량에 이어서 적어도 하나의 유지 용량을 포함한다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 초기 볼루스 또는 부하 용량이고, 상기 방법은 적어도 하나의 유지 용량을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 투여하는 단계는 초기 볼루스 또는 부하 용량에 이어서 적어도 하나의 유지 용량을 포함한다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 적어도 하나의 유지 용량보다 크다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 적어도 하나의 유지 용량의 투여량보다 투여량이 적어도 1배, 2배, 3배, 4배 또는 5배 크다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 적어도 하나의 유지 용량의 투여량보다 투여량이 2배 크다.
일부 실시예에서, 투여 간격은 매일이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 이틀에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 일주일에 여러 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 일주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 이주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 삼주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 사주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 오주일에 한 번이다.
일부 실시예에서, 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 아토피 피부염의 임상연구자 국제평가점수 (IGA, Investigators' Global Assessment)로 평가된다. 일부 실시예에서, 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 습진 중증도 평가지수(EASI, Eczema Area and Severity Index)로 평가된다. 일부 실시예에서, 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 아토피 피부염 증상점수(SCORing Atopic Dermatitis)로 평가된다. 일부 실시예에서, 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 아토피 피부염 영역 사진으로 평가된다. 일부 실시예에서, 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 아토피 피부염의 체표면적 참여(BSA, Body Surface Area Involvement)로 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 피부과 삶의 질 지수(DLQI, Dermatology Life Quality Index)로 평가된다. 일부 실시예에서, 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 병원 불안 및 우울 척도(HADS, Hospital Anxiety and Depression Scale)로 평가된다. 일부 실시예에서, 수면 질과 수면 양과 같은 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 각성활동검사(actigraphy)로 평가된다. 일부 실시예에서, 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 정량적 수치적 소양증 척도, 예를 들어, 소양증 숫자 등급 척도(NRS, Numerical Rating Scale), 시각 상사 척도(VAS, Visual Analogue Scale) 또는 구두 등급 척도(VRS, Verbal Rating Scale)로 평가된다. 소양증 VAS는 SCORAD의 한 성분이며 이전 3일에 경험한 평균 소양증을 반영하며, 이때, 0= 가려움 없음, 10 = 상상할 수 있는 최악의 가려움. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 정량적 수치적 소양증 척도의 통계적으로 유의한 강하를 야기한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 대상체의 삶의 질, 수면 질과 수면 양의 개선 중 적어도 하나를 야기한다. 일부 실시예에서, 수면 손실은 지정된 연구 방문 시, SCORAD 성분인, 수면-손실 VAS로 평가된다. 수면 손실 VAS는 이전 3일에 경험한 불면증의 평균 수준을 반영한다. 0 = 불면증 없음, 10 = 상상할 수 있는 최악의 불면증.
일반적으로, 대조군은 치료 없이 아토피 피부염의 하나 이상의 질환 매개변수를 나타내는 것이다. 일부 실시예에서, 대조군은 유사한 질환 상태를 가지고 있지만, 치료를 받지 않은 대상체의 질환 매개변수의 각각의 값이다. 일부 실시예에서, 대조군은 유사한 질환 상태를 가지고 있지만 위약으로 치료받은 대상체의 질환 매개변수의 각각의 값이다. 일부 실시예에서, 대조군은 치료 전 대상체의 질환 매개변수의 각각의 값이다 (기준선이라고도 지칭됨). 일부 실시예에서, 대조군은 집합적 지식(collective knowledge), 또는 이력 데이터를 기반으로 한 치료 없이 질환 매개변수를 나타내는 참조 값이다.
일부 실시예에서, 상기 치료 전에 대상체에서의 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 4 이상의 소양증 NRS 점수, 또는 정량적 수치적 소양증 척도를 사용한 동등한 평가를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 치료 전에 대상체에서의 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 7 이상의 소양증 NRS 점수, 또는 정량적 수치적 소양증 척도를 사용한 동등한 평가를 포함한다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 중등 내지 중증 아토피 피부염으로 진단되었으며, 여기서 중등 내지 중증 아토피 피부염은 3 또는 4의 IGA 및 약 10% 이상의 BSA 관여를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 대조군은 치료 없이 동일한 질환 상태를 갖는 대조군 대상체에서 아토피 피부염의 하나 이상의 증상을 나타내는 것이다. 일부 실시예에서, 상기 대조군은 위약을 투여받은 동일한 질환 상태를 갖는 대조군 대상체에서 아토피 피부염의 하나 이상의 증상을 나타내는 것이다.
일부 실시예에서, 상기 투여는 대상체에서 심각한 부작용을 초래하지 않는다. 일부 실시예에서, 상기 투여는 말초 부종, 아토피 피부염 악화, 비인두염, 상기도 감염증, 증가된 크레아틴 포스포키나아제, 결막염, 안건염, 구강 헤르페스, 각막염, 안구 가려움증, 기타 단순 포진 바이러스 감염, 및 안구 건조 중 하나 이상의 결과를 초래하지 않는다.
추가 측면에서, 본 발명은 대조군에 비해 요독성 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 요독성 소양증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여 후 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 주사를 통한 것이다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 펌프를 통한 것이다. 일부 실시예에서, 상기 투여하는 단계는 초기 볼루스 또는 부하 용량에 이어서 적어도 하나의 유지 용량을 포함한다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 적어도 하나의 유지 용량보다 크다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 적어도 하나의 유지 용량의 투여량보다 투여량이 적어도 1배, 2배, 3배, 4배 또는 5배 크다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 적어도 하나의 유지 용량의 투여량보다 투여량이 2배 크다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 초기 볼루스 또는 부하 용량, 초기 부하 용량 및 초기 용량은 상호교환적으로 사용되는 용어이다.
일부 실시예에서, 요독성 소양증의 하나 이상의 증상은 피부과 삶의 질 지수(DLQI)로 평가된다. 일부 실시예에서, 요독성 소양증의 하나 이상의 증상은 병원 불안 및 우울 척도(HADS)로 평가된다. 일부 실시예에서, 수면 질과 수면 양과 같은 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은, 각성활동검사로 평가된다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 대상체의 삶의 질, 수면 질과 수면 양의 개선 중 적어도 하나를 야기한다.
일부 실시예에서, 상기 대조군은 치료 전에 대상체에서의 요독성 소양증의 하나 이상의 증상을 나타내는 것이다. 일부 실시예에서, 상기 치료 전에 대상체에서의 요독성 소양증의 하나 이상의 증상은 5 이상의 소양증 NRS 점수, 또는 정량적 수치적 소양증 척도를 사용한 동등한 평가를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 치료 전에 대상체에서의 요독성 소양증의 하나 이상의 증상은 7 이상의 소양증 NRS 점수, 또는 정량적 수치적 소양증 척도를 사용한 동등한 평가를 포함한다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 말기 신장 질환을 갖는다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 적어도 주 1회 혈액투석 요법을 받고 있다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 주 3회 혈액투석 요법을 받고 있다. 일부 실시예에서, 주 3회 혈액투석 요법은 적어도 3개월 동안 안정적이었다. 일부 실시예에서, 대조군은 치료 없이 동일한 질환 상태를 갖는 대조군 대상체에서 요독성 소양증의 하나 이상의 증상을 나타내는 것이다. 일부 실시예에서, 대조군은 위약을 투여받은 동일한 질환 상태를 갖는 대조군 대상체에서 요독성 소양증의 하나 이상의 증상을 나타내는 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 신장 질환을 앓고 있는 대상체에서 소양증을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 실시예에서, 대상체는 만성 신장 질환을 앓고 있다. 일부 실시예에서, 만성 신장 질환을 갖는 대상체는 투석을 받지 못했다. 일부 실시예에서, 본 발명은 투석 전(predialysis) 대상체에서 만성 신장 질환 관련 소양증을 치료하는데 사용하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
일부 실시예에서, 상기 방법은 대조군에 비해 만성 신장 질환 관련 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여 후 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 주사를 통한 것이다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 펌프를 통한 것이다. 일부 실시예에서, 상기 투여하는 단계는 초기 볼루스 또는 부하 용량에 이어서 적어도 하나의 유지 용량을 포함한다.
일부 실시예에서, 투여 간격은 매일이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 이틀에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 일주일에 여러 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 일주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 이주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 삼주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 사주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 오주일에 한 번이다.
일부 실시예에서, 상기 치료 기간은 대상체가 혈액투석을 받는 한의 기간이다. 일부 실시예에서, 상기 투여하는 단계는 대상체가 혈액투석을 받기 1일 전에 일어난다. 다른 실시예에서, 상기 투여하는 단계는 혈액투석 동안 일어난다. 다른 실시예에서, 상기 투여하는 단계는 혈액투석이 완료된 후에, 혈액투석 일에 일어난다. 다른 실시예에서, 상기 투여하는 단계는 혈액투석 후 1일 내에 일어난다.
일부 실시예에서, 요독성 소양증의 하나 이상의 증상은 정량적 수치적 소양증 척도, 예를 들어, 소양증 숫자 등급 척도(NRS, Numerical Rating Scale), 시각 상사 척도(VAS, Visual Analogue Scale) 또는 구두 등급 척도(VRS, Verbal Rating Scale)로 평가된다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 정량적 수치적 소양증 척도의 통계적으로 유의한 강하를 야기한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 만성 특발성 소양증(CIP), 만성 특발성 두드러기(CIU), 만성 자발성 두드러기(CSU), 피부 아밀로이드증(CA), 만성 단순태선(LSC), 판상 건선(PPs), 편평태선(LP), 염증성 비늘증(II), 비만세포증(MA) 및 수포성 천포창(BP)으로부터 선택된 질환 또는 상태를 가진 대상체에서 소양증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 본 방법은 대조군에 비해 소양증을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시예에서, 대상체는 CIP를 가지고 있다. 일부 실시예에서, 대상체는 CSU를 가지고 있다. 일부 실시예에서, 대상체는 CIU를 가지고 있다. 일부 실시예에서, 대상체는 CA를 가지고 있다. 일부 실시예에서, 대상체는 LSC를 가지고 있다. 일부 실시예에서, 대상체는 PPs를 가지고 있다. 일부 실시예에서, 대상체는 LP를 가지고 있다. 일부 실시예에서, 대상체는 II를 가지고 있다. 일부 실시예에서, 대상체는 MA를 가지고 있다. 일부 실시예에서, 대상체는 BP를 가지고 있다.
일부 실시예에서, 본 발명은 CIU를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대조군에 비해 두드러기를 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 투여는 대상체에서 심각한 부작용을 초래하지 않는다. 일부 실시예에서, 상기 투여는 말초 부종, 비인두염, 상기도 감염증, 증가된 크레아틴 포스포키나아제, 결막염, 안건염, 구강 헤르페스, 각막염, 안구 가려움증, 기타 단순 포진 바이러스 감염, 및 안구 건조 중 하나 이상의 결과를 초래하지 않는다.
본원에서 설명되는 다양한 측면에서, 항-OSMRß 항체는 서열번호 8에 의해 정의된 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1), 서열번호 9에 의해 정의된 경쇄 상보성 결정 영역 2 (LCDR2), 및 서열번호 10에 의해 정의된 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LCDR3); 및 서열번호 5에 의해 정의된 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1), 서열번호 6에 의해 정의된 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HCDR2), 및 서열번호 7에 의해 정의된 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HCDR3)을 포함한다.
본원에서 설명되는 다양한 측면에서, 항-OSMRß 항체는 서열번호 4와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인; 및 서열번호 3과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 본원에서 설명되는 일부 실시예에서, 경쇄 가변 도메인은 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열을 가지며, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 3에 제시된 아미노산 서열을 가진다.
본원에서 설명되는 다양한 측면 및 실시예에서, 항-OSMRß 항체는 IgG1 항체로부터 유래된 CH3 도메인에 융합된 IgG4 항체로부터 유래된 CH1, 힌지 및 CH2 도메인을 포함한다.
본원에서 설명되는 다양한 측면 및 실시예에서, 항-OSMRß 항체는 서열번호 2와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄; 및 서열번호 1과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 본원에서 설명되는 일부 실시예에서, 경쇄는 서열번호 2에 제시된 아미노산 서열을 가지며, 중쇄는 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 가진다.
본원에서 설명되는 다양한 측면 및 실시예에서, 본원에서 제공된 발명은 치료적으로 유효한 투여량의 항-OSMRß 항체를 사용하여 소양증 또는 염증성 피부 질환 또는 장애를 치료할 수 있게 한다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10 mg/kg, 10.5 mg/kg, 11 mg/kg, 11.5 mg/kg, 12 mg/kg, 12.5 mg/kg, 13 mg/kg, 13.5 mg/kg, 14 mg/kg, 14.5 mg/kg, 15 mg/kg, 15.5 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg 또는 20 mg/kg 이상이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 20 mg/kg 내지 약 50 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 50 mg/kg 내지 약 75 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 75 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 100 mg/kg 내지 약 125 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 125 mg/kg 내지 약 150 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 175 mg/kg 내지 약 200 mg/kg이다.
일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 대략 3-20 mg/kg, 대략 4-20 mg/kg, 대략 5-20 mg/kg, 대략 6-20 mg/kg, 대략 7-20 mg/kg, 대략 8-20 mg/kg, 대략 9-20 mg/kg, 대략 10-20 mg/kg, 대략 11-20 mg/kg, 대략 12-20 mg/kg, 대략 13-20 mg/kg, 대략 14-20 mg/kg, 대략 15-20 mg/kg, 대략 16-20 mg/kg, 대략 17-20 mg/kg, 대략 18-20 mg/kg, 대략 19-20 mg/kg, 대략 3-19 mg/kg, 대략 3-18 mg/kg, 대략 3-17 mg/kg, 대략 3-16 mg/kg, 대략 3-15 mg/kg, 대략 3-14 mg/kg, 대략 3-13 mg/kg, 대략 3-12 mg/kg, 대략 3-11 mg/kg, 대략 3-10 mg/kg, 대략 3-9 mg/kg, 대략 3-8 mg/kg, 대략 3-7 mg/kg, 대략 3-6 mg/kg, 대략 3-5 mg/kg, 대략 3-4 mg/kg, 또는 대략 5-10 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 5 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 10 mg/kg이다.
일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 또는 50 mg/kg 이상이다.
일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 50 mg/kg, 100 mg/kg, 150 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 350 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 550 mg/kg, 600 mg/kg, 650 mg/kg, 700 mg/kg, 750 mg/kg, 800 mg/kg, 850 mg/kg, 900 mg/kg, 950 mg/kg, 또는 1000 mg/kg 이상이다.
일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 대략 50-1,000 mg/kg, 대략 100-1,000 mg/kg, 대략 150-1,000 mg/kg, 대략 200-1,000 mg/kg, 대략 250-1,000 mg/kg, 대략 300-1,000 mg/kg, 대략 350-1,000 mg/kg, 대략 400-1,000 mg/kg, 대략 450-1,000 mg/kg, 대략 500-1,000 mg/kg, 대략 550-1,000 mg/kg, 대략 600-1,000 mg/kg, 대략 650-1,000 mg/kg, 대략 700-1,000 mg/kg, 대략 750-1,000 mg/kg, 대략 800-1,000 mg/kg, 대략 850-1,000 mg/kg, 대략 900-1,000 mg/kg, 대략 950-1,000 mg/kg, 대략 50-950 mg/kg, 대략 50-900 mg/kg, 대략 50-850 mg/kg, 대략 50-800 mg/kg, 대략 50-750 mg/kg, 대략 50-700 mg/kg, 대략 50-650 mg/kg, 대략 50-600 mg/kg, 대략 50-550 mg/kg, 대략 50-500 mg/kg, 대략 50-450 mg/kg, 대략 50-400 mg/kg, 대략 50-350 mg/kg, 대략 50-300 mg/kg, 대략 50-250 mg/kg, 대략 50-200 mg/kg, 대략 50-150 mg/kg, 또는 대략 50-100 mg/kg이다.
일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량(예를 들어, 초기 용량 및/또는 유지 용량)은 정량 용량이다. 본원에서 사용되는, 용어 "정량 용량(flat dose)" 및 "고정 용량(fixed dose)"은 상호교환 가능하게 사용된다. 일부 실시예에서, 적절한 정량 용량은 약 10 mg 내지 800 mg이다. 이에 따라, 일부 실시예에서, 적절한 정량 용량은 약 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75mg, 80 mg, 85mg, 90 mg, 95 mg,100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 140 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385, 390 mg, 395 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 670 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 또는 800 mg 이상이다. 일부 실시예에서, 적절한 정량 용량은 50- 800 mg, 50-700 mg, 50-600 mg, 50-500 mg, 100-800 mg, 100-700 mg, 100-600 mg, 100-500 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 150-400 mg, 200-400 mg, 250-400 mg, 300-350 mg, 320-400 mg, 또는 350-400 mg의 범위이다. 일부 실시예에서, 적절한 초기 볼루스 또는 부하 정량 용량은 약 720 mg이다. 일부 실시예에서, 적절한 유지 정량 용량은 약 360mg이다. 일부 실시예에서, 정량 용량은 약 720 mg의 초기 볼루스 또는 부하 용량이며, 약 360 mg의 유지 용량이다.
일부 실시예에서, 부하 용량은 약 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 21 mg/kg, 22 mg/kg, 23 mg/kg, 24 mg/kg, 또는 25 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 유지 용량은 부하 용량의 투여 후에 투여된다. 일부 실시예에서, 부하 용량은 약 5 mg/kg 내지 25 mg/kg이고, 유지 용량은 약 2.5 mg/kg 내지 7.5 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 유지 용량은 약 2.0 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 또는 7.5 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 부하 용량은 약 10 mg/kg이고, 유지 용량은 약 5 mg/kg이다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 소양증 또는 염증성 피부 질환 또는 장애를 가진 대상체에게 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 대조군에 비해 수치적 등급 점수(NRS)의 감소를 야기한다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 대조군은 치료 없이 유사한 질환 상태를 가진 대상체를 나타내는 NRS이다. 일부 실시예에서, 대조군은 치료 전에 대상체에서의 NRS이다. 일부 실시예에서, 대조군은 유사한 질환 상태를 가지고 있지만 위약으로 치료받은 대상체의 질환 매개변수의 각각의 값이다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, NRS는 적어도 2-점, 또는 적어도 3-점, 또는 적어도 4-점, 또는 적어도 5-점, 또는 적어도 6 점, 또는 적어도 7 점, 또는 적어도 8 점만큼 감소된다. 일부 실시예에서, NRS는 4-점 보다 크게 감소된다. 일부 실시예에서, NRS는 적어도 8 점만큼 감소된다. 일부 실시예에서, NRS는 대략 10% 이상, 대략 20% 이상, 대략 30% 이상, 대략 40% 이상, 대략 50% 이상, 대략 60% 이상, 대략 70% 이상, 대략 75% 이상, 또는 대략 80% 이상 감소된다. 일부 실시예에서, NRS 감소는 항-OSMRß 항체를 투여한 대상체의, 대략 30% 이상, 대략 40% 이상, 대략 50% 이상, 또는 대략 60% 이상, 대략 70% 이상, 또는 대략 80% 이상에서 대략 4 점 이상이다. 일부 실시예에서, NRS 감소는 항-OSMRß 항체를 투여한 대상체의, 대략 30% 이상, 대략 40% 이상, 대략 50% 이상, 또는 대략 60% 이상, 대략 70% 이상, 또는 대략 80% 이상에서 대략 5 점이다. 일부 실시예에서, NRS 감소는 항-OSMRß 항체를 투여한 대상체의, 대략 30% 이상, 대략 40% 이상, 대략 50% 이상, 또는 대략 60% 이상, 대략 70% 이상, 또는 대략 80% 이상에서 대략 6 점 이상이다. 일부 실시예에서, NRS 감소는 항-OSMRß 항체를 투여한 대상체의, 대략 30% 이상, 대략 40% 이상, 대략 50% 이상, 또는 대략 60% 이상, 대략 70% 이상, 또는 대략 80% 이상에서 대략 7 점 이상이다. 일부 실시예에서, NRS 감소는 항-OSMRß 항체를 투여한 대상체의, 대략 30% 이상, 대략 40% 이상, 대략 50% 이상, 또는 대략 60% 이상, 대략 70% 이상, 또는 대략 80% 이상에서 대략 8 점 이상이다. 일부 실시예에서, NRS 감소는 항-OSMRß 항체를 투여한 대상체의, 대략 30% 이상, 대략 40% 이상, 대략 50% 이상, 또는 대략 60% 이상, 대략 70% 이상, 또는 대략 80% 이상에서 대략 9 점 이상이다. 일부 실시예에서, NRS 감소는 항-OSMRß 항체를 투여한 대상체의, 대략 30% 이상, 대략 40% 이상, 대략 50% 이상, 또는 약 60% 이상, 대략 70% 이상, 또는 약 80% 이상에서 대략 10 점 이상이다. 일부 실시예에서, NRS 감소는 항-OSMRß 항체의 대상체의 초기 투여량 후 5주 미만, 또는 4주 미만, 또는 3주 미만, 또는 2주 미만, 또는 1주 미만에 일어난다. 일부 실시예에서, NRS 감소는 항-OSMRß 항체의 대상체의 초기 투여량 후 약 4주에, 대략 30% 이상, 대략 40% 이상, 대략 50% 이상, 또는 대략 60% 이상, 대략 70% 이상, 또는 대략 80% 이상이다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, NRS는 최악의 가려움증 NRS(WI-NRS)이다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, NRS 값은 주간 평균으로서 계산된다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 대조군에 비해 수면-손실 VAS의 감소로 입증되는 바와 같이 대상체에서 수면 개선을 야기하는 결과를 가져온다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 대조군은 치료 없이 유사한 질환 상태를 가진 대상체를 나타내는 수면-손실 VAS이다. 일부 실시예에서, 대조군은 치료 전에 대상체에서의 수면-손실 VAS이다. 일부 실시예에서, 기준선은 치료 전에 대상체에서의 수면-손실 VAS이다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 기준선 대비 수면-손실 VAS의 감소는 적어도 10%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90% 만큼이다. 일부 실시예에서, 수면-손실 VAS의 감소는 항-OSMR-ß 항체의 대상체의 초기 투여량 후 5주 미만, 또는 4주 미만, 또는 3주 미만, 또는 2주 미만, 또는 1주 미만에 일어난다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 수면-손실 VAS 값은 주간 평균으로서 계산된다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 대조군에 비해 EASI 감소 결과를 가져온다. 일부 실시예에서, 대조군은 치료 없이 유사한 질환 상태를 가진 대상체를 나타내는 EASI이다. 일부 실시예에서, 대조군은 치료 전에 대상체에서의 EASI이다. 일부 실시예에서, 대조군은 치료 전에 대상체에서의 EASI이다. 일부 실시예에서, 기준선 대비 EASI의 감소는 적어도 10%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90% 만큼이다. 일부 실시예에서, EASI 감소는 항-OSMRß 항체의 대상체의 초기 투여량 후 5주 미만, 또는 4주 미만, 또는 3주 미만에 일어난다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, EASI 값은 주간 평균으로서 계산된다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 다음 중 두 가지 이상의 결과를 가져온다: 대조군 NRS 대비 소양증 숫자 등급 척도(NRS)가 적어도 4점 감소; 대조군 EASI 대비 EASI가 적어도 20% 감소; 대조군 VAS 대비 수면-손실 VAS가 적어도 20% 감소; 대조군 SCORAD 대비 활성 피부염 점수(SCORAD)의 개선; 대조군 DLQI 대비 피부과 삶의 질 지수(DLQI)의 개선; 대조군 HADS 대비 병원 불안 및 우울 척도(HADS)의 개선. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 상기 확인된 감소 및 개선 중에서 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상을 초래한다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 대조군 NRS 대비 소양증 숫자 등급 척도(NRS)가 적어도 4점 감소하고, 대조군 EASI 대비 EASI가 적어도 20% 감소하는 결과를 가져온다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 대조군 NRS 대비 소양증 숫자 등급 척도(NRS)가 적어도 4점 감소하고, 대조군 VAS 대비 수면-손실 VAS가 적어도 20% 감소하는 결과를 가져온다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 대조군 VAS 대비 수면-손실 VAS가 적어도 20% 감소하고, 대조군 EASI 대비 EASI가 적어도 20% 감소하는 결과를 가져온다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 대조군 NRS 대비 소양증 숫자 등급 척도(NRS)가 적어도 4점, 5점, 6점, 7점, 8점, 또는 9점 감소하는 결과를 가져온다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 대조군 EASI 대비 EASI가 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90% 만큼 감소하는 결과를 가져온다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체를 대상체에게 투여하는 것은 대상체의 대략 30% 이상, 대상체의 대략 35% 이상, 대상체의 대략 40% 이상, 대상체의 대략 45% 이상, 대상체의 대략 50% 이상, 대상체의 대략 55% 이상, 대상체의 대략 60% 이상, 대상체의 대략 65% 이상, 대상체의 대략 70% 이상, 대상체의 대략 75% 이상, 대상체의 대략 80% 이상, 대상체의 대략 85% 이상에서 EASI 점수가 50%(즉, EASI-50) 감소하는 결과를 가져온다. 본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 항-OSMRß 항체를 대상체에게 투여하는 것은 대상체의 대략 30% 이상, 대상체의 대략 35% 이상, 대상체의 대략 40% 이상, 대상체의 대략 45% 이상, 대상체의 대략 50% 이상, 대상체의 대략 55% 이상, 대상체의 대략 60% 이상, 대상체의 대략 65% 이상, 대상체의 대략 70% 이상, 대상체의 대략 75% 이상, 대상체의 대략 80% 이상, 대상체의 대략 85% 이상에서 EASI 점수가 75%(즉, EASI-75) 감소하는 결과를 가져온다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 대조군 VAS에 비해 수면-손실 VAS가 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90% 만큼 감소하는 결과를 가져온다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 대조군은 치료 없이 유사한 질환 상태를 가진 대상체에서 각각의 매개변수(예를 들어, NRS, EASI, VAS, SCORAD, DLQI, 또는 HADS)를 나타내는 값이다. 본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 대조군은 치료 전에 대상체에서 각각의 매개변수(예를 들어, NRS, EASI, VAS, SCORAD, DLQI, 또는 HADS)를 나타내는 값이다. 본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 대조군은 유사한 질환 상태를 가지고 있지만 위약으로 치료받은 대상체에서 각각의 매개변수(예를 들어, NRS, EASI, VAS, SCORAD, DLQI, 또는 HADS)를 나타내는 값이다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 본 발명은 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 염증과 관련된 하나 이상의 증상이 강도, 중증도 또는 빈도가 감소되거나 발병이 지연되도록 하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 염증은 TH2 매개 염증이다. 일부 실시예에서, 염증은 IL-31과 독립적이다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 대상체는 염증성 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있다. 일부 실시예에서, 대상체는 만성 염증성 질환을 앓고 있다. 일부 실시예에서, 만성 염증성 질환은 만성 특발성 두드러기(Chronic Idiopathic Urticaria, CIU)이고, 강도, 중증도 또는 빈도가 감소되거나 발병이 지연되는 염증과 관련된 증상은 두드러기이다.
본원에서 설명되는 다양한 측면들 및 실시예들에서, 본원에서 설명되는 항-OSMRß 항체는 부가적 치료제와 함께 투여된다. 일부 실시예에서, 부가적 치료제는 국소 코르티코스테로이드(topical corticosteroid)(예, TCS)이다. 일부 실시예에서, 부가적 치료제는 국소 칼시뉴린(calcineurin) 억제제이다. 일부 실시예에서, 부가적 치료제는 국소 항균제 및/또는 소독제이다. 일부 실시예에서, 부가적 치료제는 국소 항히스타민이다.
상기에 기술된 모든 실시예들은 본 발명의 모든 측면에 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
도면은 단지 예시적인 목적이며 제한하고자 하는 것이 아니다.
도 1a는 항-OSMRß 항체 투여 후 2, 8, 15, 21 및 29일째에 IL-31 공격접종 1시간 후 원숭이에서 긁는 행동의 억제율의 예시적인 그래프를 도시한다.
도 1b는 항-OSMRß 항체 투여 후 2, 8, 15, 21 및 29일째에 IL-31 공격접종 1 시간 후 원숭이에서 긁는 행동 및 항-OSMRß 항체 혈청 농도의 그래프를 도시한다.
도 2는 건강한 자원자와 아토피 피부염 환자 내 단일 용량 용량-상승 연구에서 항-OSMRß 항체의 안전성 및 효능을 결정하기 위한 연구 설계를 도시한다.
도 3a 내지 도 3d는 항-OSMRß 항체 치료제에 의한 소양증 변화를 나타낸다. 환자들은 7.5 mg/kg 항-OSMRß 항체(항-OSMRß Ab) 또는 위약(PBO)의 단일 정맥내 투여량을 받았다. 도 3a는 표시된 기간에 걸친 기준선 대비 평균 VAS 소양증 점수 변화(+/- SEM)를 나타낸다. 도 3b는 표시된 기간에 걸친 기준선 대비 평균 VAS 소양증 점수 변화율(+/- SEM)을 나타낸다. 도 3c는 표시된 기간에 걸친 평균 주간 평균 최악의 가려움 NRS(WI-NRS)를 나타낸다. 도 3d는 기준선 대비 주간 평균 WI-NRS의 평균 변화율을 나타낸다(+/- SEM). 데이터는 투여 후 처음 4주 이내에 PBO에 비해 항체를 받는 환자들에게서 더 큰 감소를 나타냈으며, 최대 8주까지 지속되었다.
도 4는 7.5 mg/kg 항-OSMRß 항체(항-OSMRß Ab) 또는 위약(PBO)의 단일 정맥내 투여량을 받은 후 주간 평균 NRS의 임상적으로 의미 있는 감소를 나타내는 (4 점 이상) 대상체 비율을 도시한다.
도 5a 내지 도 5d는 7.5 mg/kg 항-OSMRß 항체(항-OSMRß Ab) 또는 위약의 단일 정맥내 투여량 후 9주에 걸쳐 기준선 대비 특정 크기의 NRS 감소로 반응한 (≥4) 대상체의 수를 도시한다. 도 5a 및 도 5c는 항-OSMRß 항체 수혜자군으로부터의 결과를 나타내고, 도 5b 및 도 5d는 위약군으로부터의 결과를 나타낸다.
도 6a 내지 도 6b는 7.5 mg/kg 항-OSMRß 항체(항-OSMRß Ab) 또는 위약의 단일 정맥내 투여량을 받은 대상체들에서 표시된 관찰 기간에 걸쳐 불면증 상태에서 호전되는 것을 보여준다. 도 6a는 평균 (± SEM) 수면-손실 VAS 점수 변화를 나타내며, 도 6b는기준선 대비 평균 (± SEM) 수면-손실 VAS 점수 변화율을 나타낸다.
도 7a 및 도 7b는 질환 중증도의 척도로서 EASI 점수의 변화를 도시한다. 대상체들은 7.5 mg/kg 항-OSMRß 항체(항-OSMRß Ab) 또는 위약으로 단일 정맥내 투여량을 받았다. 도 7a는 평균 점수를 나타내고 (±SEM); 도 7b는 기준선 대비 평균 (±SEM) EASI 변화율을 보여준다.
도 8a 및 도 8b는 EASI 점수에 의해 측정했을 때 질환 중증도가 감소되는 임상적으로 의미 있는 반응을 나타내는 대상체 비율을 도시한다. 대상체들은 7.5 mg/kg 항-OSMRß 항체(항-OSMRß Ab) 또는 위약으로 단일 정맥내 투여량을 받았다. 도 8a는 기준선 대비 EASI가 50% 이상 감소한 응답자에 대한 결과를 보여주며 (EASI-50 점수); 도 8b는 7.5 mg/kg 항-OSMRß 항체(항-OSMRß Ab) 또는 위약의 단일 정맥내 투여량 후 연구 기간 동안, 각각 기준선 대비 EASI가 75% 이상 감소한 응답자에 대한 결과를 보여준다 (EASI-75 점수). 각 데이터 지점 위에 표시된 %는 그룹 모집단 내 대상체들의 비율을 나타낸다. 도 8a 및 도 8b에서 빈 막대들은 위약 대상체를 나타내고, 꽉 찬 막대들은 항-OSMRß Ab 수혜자 대상체를 나타낸다.
도 9a 및 도 9b는 대상체들이 7.5 mg/kg 항-OSMRß 항체(항-OSMRß Ab) 또는 위약의 단일 정맥내 투여량을 받은 후 아토피 피부염의 정도와 중증도 변화에 대한 임상 평가로서 SCORAD 값을 보여준다. 도 9a는 표시된 기간에 걸친 기준선 대비 평균 SCORAD 값 (+/- SEM) 변화를 보여준다. 도 9b는 표시된 기간에 걸친 기준선 대비 평균 SCORAD (+/- SEM) 변화율을 보여준다.
도 10a 내지 도 10c는 피하 투여에 대해 모델링된 PK 매개변수를 도시한다. 도 10a는 삽화에 표시된 다양한 투여 요법에서 혈장 내 항-OSMR Ab 농도의 시뮬레이션된 중앙값들을 도시한다. 도 10b는 아토피 피부염 환자에 피하 투여 후 표시된 기간에 걸친 혈장 내 항-OSMRß Ab의 농도 프로파일을 도시한다. HV, 건강한 자원자; AD, 아토피 피부염 환자; IV, 정맥내 투여; SC, 피하 투여. 도 10c는 다양한 SC 투여 요법에 대한 시뮬레이션 범위를 도시한다.
도 11은 IL-31Rα, OSMRß 및 LIFR 신호전달 경로를 도시한 개략도이다.
도 12는 6시간 및 24시간 동안 OSM(50ng/mL)로 치료 후 인간 표피 각질세포(HEK) 및 인간 피부 섬유아세포(HDF)의 상청액 내 MCP-1 단백질 수준을 도시한 일련의 그래프이다 (패널 A). 도 12, 패널 B는 하우스키핑 유전자 18S mRNA에 비해 MCP-1 mRNA 수준을 보여준다. 데이터들은 OSM 첨가 후 MCP-1 수준의 강력한 상향조절을 나타낸다.
도 13은 증가하는 농도의 IL-4(패널 A) 또는 IL-13(패널 B)와 조합된 50 ng/mL OSM, 50 ng/mL LIF, 또는 100 ng/mL IL-31 첨가 후 배양된 HEK 및 HDF 세포의 상청액 내의 MCP-1 단백질 수준을 도시한 일련의 그래프이다.
도 14는 6시간 및 24시간 동안 OSM로 치료한 배양된 HEK 세포에서 IL-13Rα1 또는 IL-4Rα의 mRNA 발현 수준을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 15는 50ng/mL에서 OSM으로 치료한 배양된 HEK 세포에 증가하는 농도로 항-OSMRß 항체(패널 A), 항-IL-31Rα 항체(패널 B) 또는 이소형 대조군(패널 C)을 첨가하는 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 16은 50 ng/mL 및 IL-4(5 또는 20 ng/mL 농도에서) OSM로 자극된 배양된 HEK 세포에 대한 농도를 증가시키면서 항-OSMRß 항체(패널 A), 항-IL-31Rα 항체(패널 B) 또는 이소형 대조군(패널 C)을 첨가하는 것의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 17은 결절성 소양증(PN) 또는 아토피 피부염(AD)을 갖는 대상체의 비-병변(NL) 및 병변(LS) 피부 생검으로부터 수득된 IL-31 mRNA 발현 측정값 결과를 도시한 일련의 그래프이다.
도 18은 PN, AD 또는 건강한 대조군 대상체(HC) 피부 생검으로부터 수득된 IL-31 mRNA 발현 측정값(패널 A) 또는 OSM 발현 측정값(패널 B)의 결과를 도시한 일련의 그래프이다.
도 19는 WI-NRS <7 또는 WI-NRS≥7을 가진 PN 대상체들로부터 수득된 OSM(패널 A) 및 IL-31(패널 B) mRNA 발현 측정값 결과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 20은 PN 대상체들로부터 얻은 피부 샘플에서 면역조직화학 관찰의 정량을 보여주는 일련의 그래프이다. 도 20, 패널 A-D는 건강한 대조군에 비해 PN 대상체들로부터 수득된 샘플에서 OSMRß(패널 A), OSM(패널 B), IL-31(패널 C), 또는 IL-31Rα(패널 D)에 대해 양성인 진피에서 발견되는 세포(세포/μm2)의 정량을 보여준다. 도 20, 패널 E-H는 PN 대상체들의 NL 또는 LS 피부 생검으로부터 수득된 피부 샘플에서 IL-31(패널 E), OSM(패널(F), IL-31α(패널 G), 또는 OSMRß(패널 H)에 대한 양성율을 보여주는 그래프이다.
도 21은 WI-NRS<7 또는 WI-NRS≥7을 가진 대상체들로부터의 NL 피부 생검 및 LS 피부 생검으로부터 수득된 면역조직화학 관찰값(IL-31, 패널 A; OSM, 패널 B; IL-31Rα, 패널 C; OSMRß, 패널 D)의 정량을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 22는 대조군 피부 샘플이나 만성 특발성 두드러기 환자에서 수득한 피부 샘플로부터 얻어진 OSMRß mRNA(패널 A 및 B) 또는 단백질(패널 C) 발현 수준을 보여주는 일련의 그래프이다. 패널 A 및 B는 RNAscope® 또는 NanoString® 기술을 각각 사용하여 검출된 OSMRß mRNA 발현 수준을 보여준다. 패널 C는 면역조직화학에 의해 결정된 OSMRß 단백질 발현 수준을 나타낸다.
도 23은 만성 단순태선(Lichen Simplex Chronicus, LSC)을 가진 대상체에서 OSMRß mRNA 수준을 보여주는 일련의 그래프이다. LSC 환자로부터 수득된 샘플에서의 OSMRß mRNA 수준을 NanoString(패널 A) 및 RNAscope(패널 B) 기술에 의해 평가하였다.
도 24는 편평태선(LP, Lichens Planus)을 가진 대상체에서 OSMRß mRNA 수준을 보여주는 그래프이다. LP 환자로부터 수득된 샘플에서의 OSMRß mRNA 수준을 NanoString 기술을 사용하여 평가하였다.
도 25는 만성 특발성 소양증(Chronic Idiopathic Pruritus, CIP)을 가진 대상체에서 OSMRß mRNA 수준을 보여주는 그래프이다. CIP 환자로부터 수득된 샘플에서의 OSMRß mRNA 수준을 NanoString 기술을 사용하여 평가하였다.
정의
본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여, 먼저 특정 용어를 아래와 같이 정의한다. 다음의 용어들 및 기타 용어들에 대한 추가적인 정의가 본 명세서 전체를 통하여 설명된다. 본 발명의 배경기술을 기술하고 그의 실행에 관한 추가적인 자세한 사항을 제공하도록 본원에서 참조된 출판물 및 기타 다른 참고물은 참조로서 본원에 의해 포함된다.
아미노산: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 가장 넓은 의미로는, 폴리펩티드 사슬에 포함될 수 있는 임의의 화합물 및/또는 물질을 지칭한다. 일부 실시예에서, 아미노산은 일반적인 구조인 H2N-C(H)(R)-COOH를 가진다. 일부 실시예에서, 아미노산은 자연 발생 아미노산이다. 일부 실시예에서, 아미노산은 합성 아미노산이고, 일부 실시예에서 아미노산은 D-아미노산이며; 일부 실시예에서 아미노산은 L-아미노산이다. "표준 아미노산"은 주로 자연 발생 펩티드에서 발견되는 임의의 20종의 L-아미노산을 말한다. "비표준 아미노산"은 합성하여 제조되었는지 또는 천연 원료에서 얻은 것인지에 관계없이 표준 아미노산 이외의 임의의 아미노산을 말한다. 본원에서 사용되는 바, "합성 아미노산"은 이에 제한되지는 않지만, 염, 아미노산 유도체(예컨대 아미드), 및/또는 치환물을 포함하는 화학적으로 변형된 아미노산을 망라한다. 펩티드에서 카르복시- 및/또는 아미노-말단 아미노산을 포함하는 아미노산은 메틸화, 아미드화, 아세틸화, 보호기 및/또는 활성에 부정적인 영향 없이 펩티드의 순환 반감기를 변화시킬 수 있는 다른 화학적 작용기로 치환하는 것을 통해 변형될 수 있다. 아미노산은 이황화(disulfide) 결합에 참여할 수 있다. 아미노산은 예를 들어 하나 이상의 화학적 엔티티(entities)(예컨대, 메틸기, 아세테이트기, 아세틸기, 포스페이트기, 포밀 모이어티(formyl moieties), 이소프레노이드기, 설페이트기, 폴리에틸렌 글리콜 모이어티, 지질 모이어티, 탄수화물 모이어티, 바이오틴(biotin) 모이어티 등)와 같은 하나 이상의 번역후 변형을 포함할 수 있다. 용어 "아미노산"은 "아미노산 잔기"와 상호교환적으로 사용되고, 자유 아미노산 및/또는 펩티드의 아미노산 잔기를 말할 수 있다. 유리 아미노산을 언급하는지 펩티드의 잔기를 언급하는지는 이 용어가 사용되는 문맥으로부터 분명해질 것이다.
개선(Amelioration): 본원에서 사용되는 바, 용어 "개선"은 대상체의 상태의 예방(prevention), 감소(reduction) 또는 완화(palliation), 또는 상태의 향상(improvement)을 의미한다. 개선은 질환 상태의 완벽한 회복 또는 완벽한 예방을 포함하지만 이들을 요구하지는 않는다. 일부 실시예에서, 개선은 관련 질환 조직에서 결핍된 관련 단백질 또는 그의 활성의 증가된 레벨을 포함한다.
대략(Approximately) 또는 약(about): 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대략(approximately)" 또는 "약(about)"은 하나 이상의 관심 값에 적용되는 경우, 명시된 기준 값과 유사한 값을 지칭한다. 특정 실시예에서, 용어 "대략" 또는 "약"은, 달리 진술되거나 달리 내용으로부터 분명한 경우가 아닌 한(이러한 숫자가 가능한 수치의 100%를 초과하는 경우를 제외함), 진술된 기준 수치의 어느 한 방향(초과 또는 미만)으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이하 이내에 속하는 수치들의 범위를 지칭한다.
대조군: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 대조군은 이를 기준으로 변화가 결정되는 기준이다. 일부 실시예에서, 대조군은 유사한 질환 상태를 가지고 있지만, 치료를 받지 않은 대상체의 질환 매개변수의 각각의 값이다. 일부 실시예에서, 대조군은 유사한 질환 상태를 가지고 있지만 위약으로 치료받은 대상체의 질환 매개변수의 각각의 값이다. 일부 실시예에서, 대조군은 치료 전대상체의 질환 매개변수의 각각의 값이다 (기준선이라고도 지칭됨). 일부 실시예에서, 대조군은 집합적 지식, 또는 이력 데이터를 기반으로 한 치료 없이 질환 매개변수를 나타내는 참조 값이다.
전달: 본원에서 사용되는 바, 용어 "전달"은 국소적인 전달과 전신 전달 둘 다를 망라한다.
반감기: 본원에서 사용되는 바, 용어 "반감기"는 핵산 또는 단백질 농도나 활성과 같은 양이 시작 시점에 측정된 수치의 절반으로 떨어지는 데 필요한 시간이다.
개선(Improve), 증가(increase) 또는 감소(reduce): 본원에서 사용되는, 용어 "개선하다", "증가하다" 또는 "감소하다" 또는 문법적으로 동등한 용어는 본원에서 설명되는 유사한 질환 상태를 가지고 있지만, 치료를 받지 않은 대상체의 질환 매개변수의 각각의 값, 본원에서 설명되는 치료의 부재 시 대상체(또는 다수의 대조군 대상체), 예를 들어 위약을 투여받는 대상체에서의 측정치와 같은, 기준선 측정치에 대해 상대적인 값을 나타낸다. 일부 실시예에서, 대조군은 집합적 지식, 또는 이력 데이터를 기반으로 한 치료 없이 질환 매개변수를 나타내는 참조 값이다.
실질적인 동일성(Substantial identity): 용어구 "실질적인 동일성"은 아미노산 또는 핵산 서열들 간의 비교를 말하는 것으로 본원에서 사용된다. 당업자라면 인정할 것으로, 두 개의 서열은 그들의 해당하는 위치에서 동일한 잔기들을 포함하는 경우 "실질적으로 동일한(substantially identical)" 것으로 간주된다. 당해 기술 분야에서 알려진 바와 같이, 아미노산 또는 핵산 서열은 뉴클레오티드 서열의 경우 BLASTN, 아미노산 서열의 경우 BLASTP, 갭 BLAST, 및 PSI-BLAST와 같은 시판되는 컴퓨터 프로그램에서 이용가능한 것들을 포함하는 임의의 다양한 알고리즘을 사용하여 비교될 수 있다. 이러한 예시적인 프로그램들은 Altschul, 등의 Basic local alignment search tool, J Mal. Biol.,215(3): 403-410, 1990; Altschul, 등의 Methods in Enzymology; Altschul 등의 Nucleic Acids Res. 25:3389-3402, 1997; Baxevanis 등의 Bioinformatics: A Practical Guide to the Analysis of Genes and Proteins, Wiley, 1998; and Misener, 등의 (eds.), Bioinformatics Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology, Vol. 132), Humana Press, 1999에 기술되어 있다. 동일한 서열들을 확인하는 것에 추가하여, 상기에 언급된 프로그램들은 전형적으로 동일성의 정도 표시를 제공한다. 일부 실시예에서, 두 개의 서열은 잔기들의 관련된 연장길이에 걸쳐서 해당하는 그들의 잔기들의 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상이 동일한 경우라면 실질적으로 동일한 것으로 간주된다. 일부 실시예에서, 관련 신장부는 전체 서열이다. 일부 실시예에서, 관련 신장부는 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 또는 500개 이상의 잔기이다.
피하 전달에 적합한(Suitable for subcutaneous delivery): 본원에서 사용되는, 본 발명의 약제학적 조성물에 관한 용어구 "피하 전달에 적합한" 또는 "피하 전달용 제형"은 일반적으로 이러한 조성물의 안정도, 점도, 내성도(tolerability), 및 용해도 특성뿐만 아니라 이에 포함되는 항체의 유효량을 전달의 표적 부위로 전달하는 이러한 조성물의 능력을 말한다.
환자: 본원에서 사용되는, 용어 "환자"는 예컨대, 실험, 진단, 예방, 미용 및/또는 치료 목적을 위해 제공된 조성물이 투여될 수 있는 임의의 유기체를 말한다. 전형적인 환자는 동물(예컨대, 마우스, 랫트, 토끼, 비인간 영장류 및/또는 인간과 같은 포유동물)을 포함한다. 일부 실시예에서, 환자는 인간이다. 인간은 출생-전 및 출생-후 형태를 포함한다. "환자(patient)"는 "대상체(subject)"과 상호 교환적으로 사용되며 대상체는 질환을 가지고 항체 또는 위약으로 투여된다.
약학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable): 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한"은 철저한 의학적 판단의 범주내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증, 비례하는 합리적인 유익/위험 비율(benefit/risk ratio) 없이 인간과 동물의 조직과의 접촉에 있어 사용에 적합한 물질을 말한다.
대상체(subject): 본원에서 사용되는 바, 용어 "대상체"는 인간 또는 임의의 비인간 동물(예컨대, 마우스, 랫, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 말 또는 영장류)를 말한다. 인간은 출생-전 및 출생-후 형태를 포함한다. 많은 실시예에서, 대상체는 인간이다. 대상체는 의료 제공자에게 질환의 진단 또는 치료를 위해 가는 인간을 지칭하는, 환자일 수 있다. 용어 "대상체"는 본원에서 "개인" 또는 "환자"와 상호교환적으로 사용된다. 대상체는 질환 또는 장애에 걸릴 수 있거나 취약하지만 질환 또는 장애의 증상을 보일 수 있거나 보이지 않을 수 있다.
실질적으로(substantially): 본원에서 사용되는 바, 용어 "실질적으로(substantially)"는 관심 특징 또는 속성의 전체 또는 거의 전체 범위 또는 정도를 나타내는 정성적인(qualititave) 상태를 말한다. 생물학 분야의 당업자라면 생물학적 및 화학적 현상이 완전해지고/되거나, 진행되어 완전해지거나, 절대적인 결과를 달성하거나 회피하는 것은 (설사 있다 하더라도) 드물다는 것을 이해할 것이다. 그러므로, 용어 "실질적으로"는 많은 생물학적 및 화학적 현상에 고유한 완전함의 잠재적 결핍을 담아내는 데 사용된다.
전신 분포 또는 전달(Systemic distribution or delivery): 본원에서 사용되는 바, 용어 "전신 분포" 또는 "전신 전달" 또는 문법적으로 동등한 용어는 전신 또는 전체 유기체에 영향을 주는 전달 또는 분포 메커니즘 또는 접근법을 말한다. 일반적으로 전신 분포 또는 전달은 예컨대 혈류와 같은 신체의 순환계를 통해 달성된다. "국소 분포 또는 전달"의 정의와 비교됨.
표적 조직(Target tissues): 본원에서 사용되는, 용어 "표적 조직"은 치료 대상 질환 또는 장애로 영향을 받는 임의의 조직을 말한다. 일부 실시예에서, 표적 조직은 질환 관련 병리학, 증상 또는 특징을 나타내는 조직들을 포함한다.
치료 유효량(Therapeutically effective amount): 본원에서 사용되는 바, 용어 치료제의 "치료 유효량"은 질환, 장애 및/또는 질환을 앓고 있거나 이에 취약한 대상에게 투여했을 때, 질환, 장애 및/또는 질환의 증상(들)의 발현을 치료, 진단, 예방 및/또는 지연하는 데 충분한 양을 의미한다. 당업자라면 치료 유효량이 일반적으로 적어도 하나의 단위 투여량을 포함하는 투여 요법을 통해 투여되는 것을 인정할 것이다.
치료하는(treating): 본원에서 사용되는 바, 용어 "치료하다(treat)", "치료(treatment)" 또는 "치료하는"은 부분적으로 또는 완벽하게 특정한 질환, 장애 및/또는 질환의 하나 이상의 증상 또는 특징을 경감시키고, 개선시키고, 완화시키고, 억제하고, 예방하고, 발병을 지연시키고, 중증도를 감소시키고/시키거나 이의 빈도를 감소시키는 임의의 방법을 말한다. 질환의 징후를 보이지 않고/않거나 질환의 초기 징후만을 보이는 대상에게 질환과 관련된 병상이 생길 위험을 감소시킬 목적으로 치료가 시행될 수 있다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
본 발명은, 무엇보다도, 대조군에 비해 아토피 피부염의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 아토피 피부염을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 대조군에 비해 아토피 피부염의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 요독성 소양증을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다양한 측면은 다음의 섹션들에서 상술되고 있다. 섹션의 사용은 본 발명을 제한하는 것을 의미하지 않는다. 각 섹션은 본 발명의 임의의 측면에 적용될 수 있다. 본 명세서에서, 달리 명시되지 않는 한, "또는(or)"은 "및/또는(and/or)"을 의미한다.
아토피 피부염
아토피 피부염(AD, atopic dermatitis)은 Th2 세포 매개 면역 반응, 손상된 피부 장벽 기능, 및 세균 콜로니화를 특징으로 하는 만성 염증성 피부 질환이다. AD의 유병률은 어린이에서 약 20%, 성인에서 1% 내지 10%이다. AD 환자 중 대략 20%는 큰 체표면적 관련 중등 내지 중증 질환을 가지고 있으며, 만성적인 중증의 소양증을 앓고 있어서, 수면 부족과 삶의 질 저하로 이어지게 된다(Boguniewicz 등, 2011; Brandt 등, 2011; Gittler 등, 2012; Silverberg 등, 2013). 국소 코르티코스테로이드 및 칼시뉴린 억제제가 중등 내지 중증 질환의 치료를 위해 사용되지만, 이러한 치료법은 제한적인 효능을 가지며, 장기간 사용은 부작용과 연관된다. 마찬가지로, 전신 코르티코스테로이드 또는 시클로스포린은 효과적이지만, 유의한 독성과 연관된다(Ring 등, 2012; Sidbury 등, 2014).
소양증 상태에서, IL-31 축은 일관되게 상향 조절되는 것으로 나타났다. IL-31의 혈청 수준이 상승되었으며 어린이(Ezzat 등, 2011) 및 성인(Raap 등, 2008)에서 AD 질환 중증도와 상관성이 있었다. 증가된 IL-31 mRNA가 건강한 피부에 비해 AD 및 PN 환자로부터의 피부 생검에서 관찰되었으며(Sonkoly 등, 2006); IL-31, OSMRß 및 IL-31 수용체 α(IL-31Rα) 염색이 AD 피부에서 강화되었다(Nobbe 등, 2012). IL-31은 활성화된 Th2 세포에 의해 생산되고(Dillon 등, 2004), 그 발현은 IL-4에 의해 유도된다(Stott 등, 2013). 따라서, 아토피 공여자의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 비-아토피 공여자의 PBMC와 비교하여 활성화 시 IL-31을 더 많이 생성한다(Stott 등, 2013). 일단 방출되면, IL-31은 AD에서 염증 반응을 영속시키는 피드백 루프에 참여한다. IL-31은 아토피 공여자의 PBMC와 비강 상피 세포에서 IL-4, IL-5, 및 IL-13의 생산을 증가시킨다(Liu 등, 2015). 또한, IL-31은 CCL2, VEGF 생산에서, 그리고, 매우 중요하게도, 더 많은 IL-4, IL-5, 및 IL-13의 유도에서, IL-4와 상승작용한다(Ip 등, 2007; Stott 등, 2013; Liu 등, 2015).
다른 악화 인자는, 이따금 AD에서 피부를 감염시키는 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 같은, 세균을 콜로니화하는 역할에서 기인한다. 스타필로코쿠스 엔테로독소 B(SEB, Staphylococcal Enterotoxin B) 및 스타필로코쿠스 α 독소로서, 스타필로코쿠스(Staphylococcus)가 생산하는 수퍼 항원들은, PBMC 및 AD 환자의 피부에서 IL-31 생산을 증가시키며(Sonkoly 등, 2006; Niebuhr 등, 2011), 염증의 악순환을 더욱 강화시킨다. 염증 반응은 또한 사이토카인 수용체 측에서 강화된다. AD에서 각질세포 및 피부 침윤 대식세포는 IL-31Rα를 발현하고; SEB, TLR2 효능제(스타필로코쿠스(Staphylococcus)의 세포 성분), IFN-γ, OSM, IL-4, 및 IL-13은 대식세포 및 각질세포에서 IL-31Rα의 발현을 상향조절한다(Bilsborough 등, 2006; Heise 등, 2009; Kasraie 등, 2011; Edukulla 등, 2015). AD 증상 및 질환 진행에서 IL-31의 중요성에 대한 임상 데이터는, 네몰리주맙(nemolizumab)으로도 알려져 있는 인간화 항-IL31Rα 항체인, CIM331에 의한 제1 임상 시험에 의해 제공되며, 여기에서 AD 환자들이 감소된 소양증 시각 상사 척도(VAS) 점수를 나타냈다(Nemoto 등, 2016; Ruzicka 등, 2017).
OSM 또한 AD 병리에 있어서 중요한 역할을 하며 IL-31의 많은 기능들을 반영한다. OSM은 AD의 피부 침윤 T 세포에 의해 생산되고, OSMRß 수준은 AD 환자의 피부에서 증가한다(Boniface 등, 2007). 피부 침윤 T 세포 이외에, OSM은 염증 상태 하에서 대식세포 및 호중구에 의해 생산된다(Richards, 2013). 일단 생산되면, OSM은 다수의 사이토카인 생산을 유도한다: IL-4, IL-5, IL-13, IL-6, IL-12, 종양 괴사 인자(TNF), 및 IL-10, 및 케모카인(CXCL1, CXCL2, CXCL8, CCL11, 및 CCL24)(Fritz 등, 2011; Botelho 등, 2013). 또한, 이는 형질전환 성장 인자-ß, IL-4/IL-13, 림프구, 및 비만 세포와 독립적인 기작을 통해 콜라겐 증착을 촉진한다(Mozaffarian 등, 2008). 염증성 환경에서, OSM은 IL-4와 상승작용하여 호산구 화학유인제인, 에오탁신(eotaxin)을 생산한다(Fritz 등, 2006; Fritz 등, 2009). 또한, OSM은 IL-1, TNF, IL-17 및 IL-22와 상승작용하여 각질세포 분화 및 피부 장벽 무결성에 관여하는 유전자를(desmoglein 및 filaggrin) 하향조절하고, 인간-베타-디펜신(HBD, human-beta-defensin) 2 및 HBD3을 상향조절한다(Boniface 등, 2007; Rabeony 등, 2014). HBD2 및 HBD3은, 차례로, 더 많은 OSM, IL-22, IL-4, IL-13, 및 IL-31의 생산을 유도함으로써 염증의 악순환에 빠지게 된다(Kanda 등, 2012). 이 사이클은 IL-4Rα의 OSM 상향조절에 의해 더욱 가속화된다(Mozaffarian 등, 2008; Fritz 등, 2009; Fritz 등, 2011). 종합적으로, IL-31 및 OSM은 염증 반응을 강화하고 다수의 중첩 경로를 통해 AD에서의 피부 장벽 기능을 손상시킨다. 이에 따라, IL-31과 OSM을 모두 길항하는, 본원에서 설명되는 항-OSMRß 항체와 같은 항체는, 소양증 및 염증을 유도하는 두 개의 사이토카인인, IL-31과 OSM에 의해 자극된 다운스트림 신호전달 사건 억제를 통해 AD에서 치료 기회를 제공한다.
아토피 피부염의 증상을 평가하기 위한 여러 가지 방법이 있다. 일부 실시예에서, 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 아토피 피부염의 임상연구자 국제평가점수 (IGA, Investigators' Global Assessment)로 평가된다. 일부 실시예에서, 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 습진 중증도 평가지수(EASI, Eczema Area and Severity Index)로 평가된다. 일부 실시예에서, 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 아토피 피부염 증상점수(SCORAD)로 평가된다. 일부 실시예에서, 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 아토피 피부염 영역 사진으로 평가된다. 일부 실시예에서, 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 아토피 피부염의 체표면적 관여(BSA, Body Surface Area Involvement)로 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 피부과 삶의 질 지수(DLQI, Dermatology Life Quality Index)로 평가된다. 일부 실시예에서, 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 병원 불안 및 우울 척도(HADS, Hospital Anxiety and Depression Scale)로 평가된다. 일부 실시예들에서, 수면 질과 수면 양과 같은 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 각성활동검사(actigraphy)로 평가된다. 일부 실시예에서, 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 정량적 수치적 소양증 척도, 예를 들어, 소양증 숫자 등급 척도(NRS, Numerical Rating Scale), 시각 상사 척도(VAS, Visual Analogue Scale) 또는 구두 등급 척도(VRS, Verbal Rating Scale)로 평가된다.
치료(Treatment)
본 발명의 일부 실시예에서, 아토피 피부염은 대조군에 비해 아토피 피부염의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 치료된다. 본원에서 아토피 피부염의 맥락에서 사용되는, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는, 아토피 피부염과 연관된 하나 이상의 증상의 완화, 아토피 피부염의 하나 이상의 증상의 예방 또는 발병 지연, 및/또는 아토피 피부염의 하나 이상의 증상의 중증도 또는 빈도의 감소를 의미한다. 일부 실시예에서, 본원에서 아토피 피부염의 맥락에서 사용되는, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 아토피 피부염의 하나 이상의 증상 또는 특징부의 부분적으로 또는 완전히 경감, 완화, 제거, 억제, 예방, 발병 지연, 중증도 감소, 및/또는 발생 감소를 의미한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 정량적 수치적 소양증 척도의 통계적으로 유의한 강하를 야기한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 주사를 통한 것이다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 펌프를 통한 것이다.
일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 피하 주사는 상부 팔, 허벅지 전방 표면, 복부 하부, 둔부 상측 후방 또는 상부 영역에서 수행될 수 있다. 일부 실시예에서, 주사 부위는 교대된다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여 후 피하 투여를 포함한다.
일부 실시예에서, 아토피 피부염에 대한 항-OSMR-ß 항체의 효과는 대조군에 대해 측정된다. 일부 실시예에서, 대조군은 치료 전 대상체에서 아토피 피부염의 하나 이상의 증상을 나타내는 것이다. 일부 실시예에서, 치료 전 대상체에서 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 5 이상의 소양증 NRS 상 점수를 포함한다. 일부 실시예에서, 치료 전 대상체에서 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 7 이상의 소양증 NRS 상 점수를 포함한다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 적어도 1년 동안 아토피 피부염으로 진단받았다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 중등 내지 중증 아토피 피부염으로 진단받았다. 일부 실시예에서, 중등 내지 중증 아토피 피부염은 3 또는 4의 IGA 점수를 포함한다. 일부 실시예에서, 중등 내지 중증 아토피 피부염은 약 10% 이상의 BSA 관여를 포함한다. 일부 실시예에서, 중등 내지 중증 아토피 피부염은 3 또는 4의 IGA 점수 및 약 10% 이상의 BSA 관여를 포함한다. 일부 실시예에서, 대조군은 치료 없이 동일한 질환 상태를 갖는 대조군 대상체에서 아토피 피부염의 하나 이상의 증상을 나타내는 것이다. 일부 실시예에서, 대조군은 위약을 투여받은 동일한 질환 상태를 가진 대조군 대상체에서 아토피 피부염의 하나 이상의 증상을 나타내는 것이다.
일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 건강한 대상체에 비해 OSMRß 신호전달 경로와 연관된 하나 이상의 사이토카인의 수준이 상승되었다. 따라서, 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 건강한 대상체에 비해 IL-31, OSM, IL-31Rα, 및 OSMRß 중 하나 이상의 수준이 상승되었다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 건강한 대상체에 비해 IL-31 중 하나 이상의 수준이 상승되었다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 건강한 대상체에 비해 OSM의 하나 이상의 수준이 상승되었다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 건강한 대상체에 비해 IL-31Rα 중 하나 이상의 수준이 상승되었다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 건강한 대상체에 비해 OSMRß 중 하나 이상의 수준이 상승되었다.
일부 실시예에서, 필요로 하는 대상체를 치료하는 것은 대상체에서 MCP-1/CCL2 수준의 감소 또는 안정화를 야기한다. 따라서, 일부 실시예에서, 필요로 하는 대상체를 치료하는 것은 질환을 가진 상태에 비해 MCP-1 수준의 감소를 야기한다. 일부 실시예에서, 필요로 하는 대상체를 치료하는 것은 MCP-1 수준의 안정화를 야기한다. "안정화"란 MCP-1의 수준이 거의 동일하게 유지되고 증가하거나 감소하지 않는다는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 대상체를 치료하는 것은 림프구 및/또는 내피 세포에서 감소된 MCP-1 수준을 야기한다.
일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8 또는 그 이상의 WI-NRS 점수를 가진다. 따라서, 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 4의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 5의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 6의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 7의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 8의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 8 보다 많은 WI-NRS 점수를 가진다.
일부 실시예에서, 건강한 개인에서 발견되는 것보다 큰 MCP-1/CCL2 수준을 갖는 대상체가 치료를 위해 선택된다. 일부 실시예에서, 치료를 위해 선택된 대상체는 건강한 개인과 비교하여 MCP-1/CCL2의 수준이 상승되지 않는다. 일부 실시예에서, IL-31 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, IL-31 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승되지 않는다. 일부 실시예에서, 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받는 대상체 피부의 일부분 내의 IL-31 발현 수준은 (i) 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받지 않는 대상체 피부의 일부분, 또는 (ii) 소양증 질환 또는 상태로 진단받지 않은 건강한 대상체의 정상 피부의 일부분 내의 IL-31 발현 수준과 대략 동일하다. 일부 실시예에서, IL-31Rα 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, OSM 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, OSMRß 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, OSMRß 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승되지 않는다. 일부 실시예에서, 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받는 대상체 피부의 일부분 내의 OSMRß 발현 수준은 (i) 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받지 않는 대상체 피부의 일부분, 또는 (ii) 소양증 질환 또는 상태로 진단받지 않은 건강한 대상체의 정상 피부의 일부분 내의 OSMRß 발현 수준과 대략 동일하다.
투여량
아토피 피부염을 치료하기 위한 항-OSMRß 항체의 치료적으로 유효한 투여량은 다양한 용량으로 발생할 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10 mg/kg, 10.5 mg/kg, 11 mg/kg, 11.5 mg/kg, 12 mg/kg, 12.5 mg/kg, 13 mg/kg, 13.5 mg/kg, 14 mg/kg, 14.5 mg/kg, 15 mg/kg, 15.5 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg 또는 20 mg/kg, 또는 30 mg/kg 이상이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg 또는 20 mg/kg 이상이다.
일부 실시예에서 치료적으로 유효한 투여량은 대략 0.1-20 mg/kg, 대략 0.3-20 mg/kg, 대략 0.5-20 mg/kg, 대략 0.75-20 mg/kg, 대략 1-20 mg/kg, 대략 1.5-20 mg/kg, 대략 2-20 mg/kg, 대략 2.5-20 mg/kg, 대략 3-20 mg/kg, 대략 3.5-20 mg/kg, 대략 4-20 mg/kg, 대략 4.5-20 mg/kg, 대략 5-20 mg/kg, 대략 5.5-20 mg/kg, 대략 6-20 mg/kg, 대략 6.5-20 mg/kg, 대략 7-20 mg/kg, 대략 7.5-20 mg/kg, 대략 8-20 mg/kg, 대략 8.5-20 mg/kg, 대략 9-20 mg/kg, 대략 9.5-20 mg/kg, 대략 10-20 mg/kg, 대략 10.5-20 mg/kg이다.
일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 대략 3-20 mg/kg, 대략 4-20 mg/kg, 대략 5-20 mg/kg, 대략 6-20 mg/kg, 대략 7-20 mg/kg, 대략 8-20 mg/kg, 대략 9-20 mg/kg, 대략 10-20 mg/kg, 대략 11-20 mg/kg, 대략 12-20 mg/kg, 대략 13-20 mg/kg, 대략 14-20 mg/kg, 대략 15-20 mg/kg, 대략 16-20 mg/kg, 대략 17-20 mg/kg, 대략 18-20 mg/kg, 대략 19-20 mg/kg, 대략 3-19 mg/kg, 대략 3-18 mg/kg, 대략 3-17 mg/kg, 대략 3-16 mg/kg, 대략 3-15 mg/kg, 대략 3-14 mg/kg, 대략 3-13 mg/kg, 대략 3-12 mg/kg, 대략 3-11 mg/kg, 대략 3-10 mg/kg, 대략 3-9 mg/kg, 대략 3-8 mg/kg, 대략 3-7 mg/kg, 대략 3-6 mg/kg, 대략 3-5 mg/kg, 또는 대략 3-4 mg/kg, 또는 대략 5-10 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 5 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 10 mg/kg이다.
일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 50 mg/kg, 100 mg/kg, 150 mg/kg, 200 mg/kg, or 250 mg/kg, 300 mg/kg, 310 mg/kg, 320 mg/kg, 330 mg/kg, 340 mg/kg, 350 mg/kg, 360 mg/kg, 370 mg/kg, 380 mg/kg, 390 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 550 mg/kg, 600 mg/kg, 650 mg/kg, 700 mg/kg, 710 mg/kg, 720 mg/kg, 730 mg/kg, 740 mg/kg, 750 mg/kg, 800 mg/kg, 850 mg/kg, 900 mg/kg, 950 mg/kg, 또는 1000 mg/kg 이상이다.
일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 대략 50-1,000 mg/kg, 대략 100-1,000 mg/kg, 대략 150-1,000 mg/kg, 대략 200-1,000 mg/kg, 대략 250-1,000 mg/kg, 대략 300-1,000 mg/kg, 대략 350-1,000 mg/kg, 대략 400-1,000 mg/kg, 대략 450-1,000 mg/kg, 대략 500-1,000 mg/kg, 대략 550-1,000 mg/kg, 대략 600-1,000 mg/kg, 대략 650-1,000 mg/kg, 대략 700-1,000 mg/kg, 대략 750-1,000 mg/kg, 대략 800-1,000 mg/kg, 대략 850-1,000 mg/kg, 대략 900-1,000 mg/kg, 대략 950-1,000 mg/kg, 대략 50-950 mg/kg, 대략 50-900 mg/kg, 대략 50-850 mg/kg, 대략 50-800 mg/kg, 대략 50-750 mg/kg, 대략 50-700 mg/kg, 대략 50-650 mg/kg, 대략 50-600 mg/kg, 대략 50-550 mg/kg, 대략 50-500 mg/kg, 대략 50-450 mg/kg, 대략 50-400 mg/kg, 대략 50-350 mg/kg, 대략 50-300 mg/kg, 대략 50-250 mg/kg, 대략 50-200 mg/kg, 대략 50-150 mg/kg, 또는 대략 50-100 mg/kg이다.
일부 실시예에서, 투여하는 단계는 초기 볼루스 또는 부하 용량에 이어서 적어도 하나의 유지 용량을 포함한다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 적어도 하나의 유지 용량보다 크다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 적어도 하나의 유지 용량의 투여량보다 투여량이 적어도 1배, 2배, 3배, 4배 또는 5배 크다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 적어도 하나의 유지 용량의 투여량보다 투여량이 2배 크다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 약 720 mg이고 유지 용량은 약 360mg이다.
일부 실시예에서, 유지 용량은 부하 용량의 투여 후에 투여된다. 일부 실시예에서, 정량 용량이 초기 볼루스 또는 부하 용량 및/또는 유지 용량으로서 사용된다. 일부 실시예에서, 적절한 정량 용량이 단일 주입 주사기에 제공된다. 적절한 정량 용량은 단일 주사 또는 다중 주사에 의해 투여될 수 있다(예를 들어, 피하 또는 정맥 내). 일부 실시예에서, 적절한 정량 용량은 약 10 mg 내지 800 mg이다. 이에 따라, 일부 실시예에서, 적절한 정량 용량은 약 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75mg, 80 mg, 85mg, 90 mg, 95 mg,100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 140 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385, 390 mg, 395 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 670 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 또는 800 mg 이상이다. 일부 실시예에서, 적절한 정량 용량은 50- 800 mg, 50-700 mg, 50-600 mg, 50-500 mg, 100-800 mg, 100-700 mg, 100-600 mg, 100-500 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 150-400 mg, 200-400 mg, 250-400 mg, 300-350 mg, 320-400 mg, 또는 350-400 mg의 범위이다. 일부 실시예에서, 부하 용량은 약 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg, 또는 800이다. 일부 실시예에서, 적절한 초기 볼루스 정량 용량은 720 mg이다. 일부 실시예에서, 유지 용량은 약 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 380 mg, 390 mg, 395 mg, 또는 400 mg이다. 일부 실시예에서, 적절한 유지 용량은 360 mg이다. 일부 실시예에서, 정량 용량은 720 mg 초기 볼루스 용량이고, 360 mg 유지 용량이다. 일부 실시예에서, 약 720 mg의 초기 부하 또는 볼루스 용량이 투여된다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 720mg의 초기 볼루스 또는 부하 용량에 이어서 약 360mg의 적어도 하나의 유지 용량을 포함한다.
일부 실시예에서, 중량 기반 용량은 초기 볼루스 또는 부하 용량 및/또는 유지 용량으로 사용된다. 일부 실시예에서, 투여량이 단일 주입 주사기에 제공된다. 투여량이 단일 주사 또는 다중 주사에 의해 투여될 수 있다(예를 들어, 피하 또는 정맥 내). 일부 실시예에서, 부하 용량은 약 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 21 mg/kg, 22 mg/kg, 23 mg/kg, 24 mg/kg, 또는 25 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 부하 용량은 약 5 mg/kg 내지 25 mg/kg이고, 유지 용량은 약 2.5 mg/kg 내지 7.5 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 유지 용량은 약 2.0 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 또는 7.5 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 약 10 mg/kg의 초기 부하 또는 볼루스 용량이 투여된다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 10 mg/kg의 초기 볼루스 용량에 이어서 약 5 mg/kg의 적어도 하나의 유지 용량을 포함한다.
투여 간격
아토피 피부염의 치료에 있어서 항-OSMRß 항체의 투여 간격은 다양한 지속 기간에 발생할 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 투여 간격은 매일이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 이틀에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 일주일에 여러 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 일주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 이주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 삼주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 사주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 오주일에 한 번이다.
치료 기간
항-OSMRß 항체를 이용한 아토피 피부염의 치료 기간은 지속시간이 다양할 수 있다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 1개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 4주, 또는 적어도 5주, 또는 적어도 6주, 또는 적어도 7주, 또는 적어도 8주, 또는 적어도 9주, 또는 적어도 10주, 또는 적어도 11주, 또는 적어도 12주, 또는 적어도 13주, 또는 적어도 15주, 또는 적어도 18주, 또는 적어도 20주, 또는 적어도 22주, 또는 적어도 24주이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 2개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 3개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 6개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 9개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 1년이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 2년이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 대상체의 수명 전체에 걸쳐 계속된다.
약동학 및 약력학
아토피 피부염을 가진 대상체의 혈청에서의 항-OSMRß 항체 농도-시간 프로파일 평가가 전신 혈청 항-OSMRß 항체 농도-시간 프로파일을 측정함으로써 직접 평가될 수 있다. 통상적으로, 항-OSMRß 항체 약동학 및 약력학 프로파일이 치료된 대상체의 혈액을 주기적으로 샘플링함으로써 평가된다. 다음의 표준 약어들은 연관된 약동학적 매개변수를 나타내기 위해 사용된다.
C최대 최대 농도
t최대 최대 농도까지의 시간
AUC0-t 시간 0에서 마지막 측정가능한 농도까지 농도-시간 곡선하 면적(AUC), 농도 증가에 대한 선형 사다리꼴 규칙과 농도 감소에 대한 로그 규칙을 사용하여 계산됨
AUC0-∞ 시간 0에서 무한대까지의 AUC, 다음 식을 사용하여 계산됨:
AUC0-∞ = AUC0-t +
Figure pct00001
이때 Ct는 마지막 측정가능한 농도이고 λZ는 겉보기 말단 제거 속도 상수이다
λZ 겉보기 말단 제거 속도 상수, 이때 λZ는 말단 단계 동안 로그 농도 대 시간 프로파일의 선형 회귀의 기울기 크기
t1/2 겉보기 말단 제거 반감기 (가능할 경우), 이때 t1/2 = 자연 로그 (ln)(2)/λZ
CL 청소율
Vd 분포 용적 (IV 투여량 단독)
Vd/F 겉보기 분포 용적 (SC 투여량 단독)
일반적으로, 항-OSMRß 항체 투여 시작에 대한 실제 혈액 샘플 채취 시간은 PK 분석에 사용된다. 예를 들어, 혈액 샘플은 일반적으로 항-OSMRß 항체 투여(주사 전 기준선 또는 시간 0) 전 15 또는 30분 이내에 및 투여 후 1, 4, 8 또는 12시간, 또는 1 (24시간), 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 38, 45, 52, 60, 70 또는 90일에 채취된다.
혈청 내 항-OSMRß 항체 농도를 측정하기 위해 다양한 방법이 사용될 수 있다. 비제한적인 예로서, 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA) 방법이 사용된다.
약동학적 매개변수는, 치료 동안 임의의 단계에서, 예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 또는 이후에 평가될 수 있다. 일부 실시예에서, 약동학적 매개변수는 치료 동안 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 24개월, 또는 이후에 평가될 수 있다.
부작용
아토피 피부염의 치료와 관련된 부작용은말초 부종, 아토피 피부염 악화, 비인두염, 상기도 감염증, 증가된 크레아틴 포스포키나아제, 결막염, 안건염, 구강 헤르페스, 각막염, 안구 가려움증, 기타 단순 포진 바이러스 감염, 및 안구 건조를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 대상체에서 심각한 부작용이 발생하지 않는다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 말초 부종, 아토피 피부염 악화, 비인두염, 상기도 감염증, 증가된 크레아틴 포스포키나아제, 결막염, 안건염, 구강 헤르페스, 각막염, 안구 가려움증, 기타 단순 포진 바이러스 감염, 및 안구 건조 중 하나 이상의 결과를 초래하지 않는다.
병용 요법(Combination Therapy)
일부 실시예에서, 본원에서 설명되는 항-OSMRß 항체는 아토피 피부염(AD)의 치료를 위해 하나 이상의 다른 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-OSMRß 항체는 하나 이상의 부수적인 코르티코스테로이드(예, TCS), 국소 칼시뉴린 억제제, 항균제 및/또는 소독제, 항히스타민제, 및 전신적으로(예를 들어, 경구) 또는 국소적으로 투여되는 기타(예를 들어, 콜 타르, 포스포디에스테라아제 억제제) 중 하나 이상과 병용하여 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체 및 하나 이상의 다른 치료제가 동시에 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체 및 하나 이상의 다른 치료제가 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 다른 치료제가 필요에 따라 투여될 수 있다.
요독성 소양증(Uremic Pruritus)
요독성 소양증(UP)은 환자의 삶의 질에 상당한 악영향을 미치며 약화시키는 질환이다. 투석을 받는 말기 신장 질환(ESRD)을 앓고 있는 환자의 대체로 절반 이상이 소양증을 앓고 있다(Makhlough, 2010). 중등 내지 중증 질환의 유병률은 국제 투석 결과 및 사례 연구의 결과에 기초하여 42%에서 추정되었다(Pisoni 등, 2006). UP의 기저 병인은 알려지지 않았지만, IL-31이 연관되어 있다. 사실상, UP에서, 순환하는 IL-31에 대한 최소 역치 농도가 확인되었으며, 그 위에서 소양증이 극적으로 증가했는데, 이는 혈청 IL-31이 적어도 해당 적응증에서, 소양증 강도의 정량적 바이오마커일 수 있음을 시사한다 (Ko 등, 2014). 환자들은 흔히 보습제, 국소 스테로이드, 항히스타민, 광선요법(자외선 B 등), 콜레스티라민, 에리트로포이에틴 및 온단세트론으로 치료되지만, 효능은 이들 요법으로는 약하며, 따라서 신규한 치료 접근법이 긴급히 필요하다(Makhlough 등, 2010). 이에 따라, IL-31과 OSM을 모두 길항하는, 본원에서 설명되는 항-OSMRß 항체와 같은 항체는, 만성 소양증 질환에서 소양증, 염증 및 섬유증을 유도하는 두 개의 사이토카인인, IL-31과 OSM에 의해 자극된 다운스트림 신호전달 사건 억제를 통해 UP에서 치료 기회를 제공한다.
요독성 소양증의 임상적 특성은 가변적이다. 소양증은 지속적이거나 간헐적일 수 있다. 등이 가장 흔히 영향을 받는 구역이지만 팔, 두부 및 복부 또한 흔히 영향을 받는다. 일차 병변이 없는 찰상, 및 등의 접형 영역의 보존이 전형적이다. ESRD 환자들은, 특히 당뇨병 원인인 경우, 생검에서 천공 장애를 보이는 각질성 결절을 빈번하게 진행시킨다. 이들은 소양증 결절을 나타내며, 중증 및 장기 소양증을 위한 마커이다.
요독성 소양증 증상을 평가하기 위한 여러 가지 방법이 있다. 일부 실시예에서, 요독성 소양증의 하나 이상의 증상은 소양증 숫자 등급 척도(NRS)로 평가된다. 일부 실시예에서, 요독성 소양증의 하나 이상의 증상은 피부과 삶의 질 지수(DLQI)로 평가된다. 일부 실시예에서, 요독성 소양증의 하나 이상의 증상은 병원 불안 및 우울 척도(HADS)로 평가된다. 일부 실시예에서, 수면 질과 수면 양과 같은 요독성 소양증의 하나 이상의 증상은 각성활동검사(actigraphy)로 평가된다.
일부 실시예에서, 본 발명의 방법은 신장 질환을 갖는 대상체에서 소양증을 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법은 만성 신장 질환을 갖는 대상체에서 소양증을 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법은 만성 신장 질환을 갖는 투석 전 대상체에서 사용된다. 본 발명의 조성물 및 방법은 만성 신장 질환을 갖지만, 투석을 받지 않은 대상체의 하위그룹에서 소양증을 치료하는데 유용하다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 투석 전, 투석 중 또는 투석 직후 발생한다.
치료(Treatment)
본 발명의 일부 실시예에서, 요독성 소양증은 대조군에 비해 요독성 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 치료된다. 본원에서 요독성 소양증의 맥락에서 사용되는, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는, 요독성 소양증과 연관된 하나 이상의 증상의 완화, 요독성 소양증의 하나 이상의 증상의 예방 또는 발병 지연, 및/또는 요독성 소양증의 하나 이상의 증상의 중증도 또는 빈도의 감소를 의미한다. 일부 실시예에서, 본원에서 요독성 소양증의 맥락에서 사용되는, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 요독성 소양증의 하나 이상의 증상 또는 특징부의 부분적으로 또는 완전히 경감, 완화, 제거, 억제, 예방, 발병 지연, 중증도 감소, 및/또는 발생 감소를 의미한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 정량적 수치적 소양증 척도의 통계적으로 유의한 강하를 야기한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 주사를 통한 것이다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 펌프를 통한 것이다.
일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 피하 주사는 상부 팔, 허벅지 전방 표면, 복부 하부, 둔부 상측 후방 또는 상부 영역에서 수행될 수 있다. 일부 실시예에서, 주사 부위는 교대된다.
일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여 후 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 투여하는 단계는 대상체가 혈액투석을 받기 1일 전에 일어난다. 다른 실시예에서, 상기 투여하는 단계는 혈액투석 동안 일어난다. 다른 실시예에서, 상기 투여하는 단계는 혈액투석 후 1일 내에 일어난다.
일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 말기 신장 질환을 갖는다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 적어도 주 1회 혈액투석 요법을 받고 있다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 주 3회 혈액투석 요법을 받고 있다. 일부 실시예에서, 주 3회 혈액투석 요법은 적어도 3개월 동안 안정적이었다.
일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 요독성 소양증에 대한 효과가 대조군에 대해 측정된다. 일부 실시예에서, 상기 대조군은 치료 전에 대상체에서의 요독성 소양증의 하나 이상의 증상을 나타내는 것이다. 일부 실시예에서, 상기 치료 전에 대상체에서의 요독성 소양증의 하나 이상의 증상은 5 이상의 소양증 NRS 점수를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 치료 전에 대상체에서의 요독성 소양증의 하나 이상의 증상은 7 이상의 소양증 NRS 점수를 포함한다. 일부 실시예에서, 대조군은 치료 없이 동일한 질환 상태를 갖는 대조군 대상체에서 요독성 소양증의 하나 이상의 증상을 나타내는 것이다. 일부 실시예에서, 대조군은 위약을 투여받은 동일한 질환 상태를 갖는 대조군 대상체에서 요독성 소양증의 하나 이상의 증상을 나타내는 것이다.
일부 실시예에서, 본 발명에 따른 염증성 또는 소양성 피부 질환 또는 장애에 대한 치료를 필요로 하는 대상체는 건강한 대상체에 비해 OSMRß 신호전달 경로와 연관된 하나 이상의 사이토카인의 수준이 상승되었다. 따라서, 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 건강한 대상체에 비해 IL-31, OSM, IL-31Rα, 및 OSMRß 중 하나 이상의 수준이 상승되었다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 건강한 대상체에 비해 IL-31 중 하나 이상의 수준이 상승되었다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 건강한 대상체에 비해 OSM의 하나 이상의 수준이 상승되었다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 건강한 대상체에 비해 IL-31Rα 중 하나 이상의 수준이 상승되었다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 건강한 대상체에 비해 OSMRß 중 하나 이상의 수준이 상승되었다.
일부 실시예에서, 필요로 하는 대상체를 치료하는 것은 대상체에서 MCP-1/CCL2 수준의 감소 또는 안정화를 야기한다. 따라서, 일부 실시예에서, 필요로 하는 대상체를 치료하는 것은 질환을 가진 상태에 비해 MCP-1 수준의 감소를 야기한다. 일부 실시예에서, 필요로 하는 대상체를 치료하는 것은 MCP-1 수준의 안정화를 야기한다. "안정화"란 MCP-1의 수준이 거의 동일하게 유지되고 증가하거나 감소하지 않는다는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 대상체를 치료하는 것은 림프구 및/또는 내피 세포에서 감소된 MCP-1 수준을 야기한다.
일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8 또는 그 이상의 WI-NRS 점수를 가진다. 따라서, 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 4의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 5의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 6의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 7의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 8의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 8 보다 많은 WI-NRS 점수를 가진다.
일부 실시예에서, 건강한 개인에서 발견되는 것보다 큰 MCP-1/CCL2 수준을 갖는 대상체가 치료를 위해 선택된다. 일부 실시예에서, 치료를 위해 선택된 대상체는 건강한 개인과 비교하여 MCP-1/CCL2의 수준이 상승되지 않는다. 일부 실시예에서, IL-31 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, IL-31 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승되지 않는다. 일부 실시예에서, 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받는 대상체 피부의 일부분 내의 IL-31 발현 수준은 (i) 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받지 않는 대상체 피부의 일부분, 또는 (ii) 소양증 질환 또는 상태로 진단받지 않은 건강한 대상체의 정상 피부의 일부분 내의 IL-31 발현 수준과 대략 동일하다. 일부 실시예에서, IL-31Rα 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, OSM 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, OSMRß 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, OSMRß 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승되지 않는다. 일부 실시예에서, 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받는 대상체 피부의 일부분 내의 OSMRß 발현 수준은 (i) 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받지 않는 대상체 피부의 일부분, 또는 (ii) 소양증 질환 또는 상태로 진단받지 않은 건강한 대상체의 정상 피부의 일부분 내의 OSMRß 발현 수준과 대략 동일하다.
투여량
신장 질환을 갖는 투석 전 대상체에서 요독성 소양증을 치료하기 위한 항-OSMRß 항체의 치료적으로 유효한 투여량은 다양한 용량으로 발생할 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10 mg/kg, 10.5 mg/kg, 11 mg/kg, 11.5 mg/kg, 12 mg/kg, 12.5 mg/kg, 13 mg/kg, 13.5 mg/kg, 14 mg/kg, 14.5 mg/kg, 15 mg/kg, 15.5 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg 또는 20 mg/kg, 또는 30 mg/kg 이상이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg 또는 20 mg/kg 이상이다.
일부 실시예에서 치료적으로 유효한 투여량은 대략 0.1-20 mg/kg, 대략 0.3-20 mg/kg, 대략 0.5-20 mg/kg, 대략 0.75-20 mg/kg, 대략 1-20 mg/kg, 대략 1.5-20 mg/kg, 대략 2-20 mg/kg, 대략 2.5-20 mg/kg, 대략 3-20 mg/kg, 대략 3.5-20 mg/kg, 대략 4-20 mg/kg, 대략 4.5-20 mg/kg, 대략 5-20 mg/kg, 대략 5.5-20 mg/kg, 대략 6-20 mg/kg, 대략 6.5-20 mg/kg, 대략 7-20 mg/kg, 대략 7.5-20 mg/kg, 대략 8-20 mg/kg, 대략 8.5-20 mg/kg, 대략 9-20 mg/kg, 대략 9.5-20 mg/kg, 대략 10-20 mg/kg, 대략 10.5-20 mg/kg이다.
일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 대략 3-20 mg/kg, 대략 4-20 mg/kg, 대략 5-20 mg/kg, 대략 6-20 mg/kg, 대략 7-20 mg/kg, 대략 8-20 mg/kg, 대략 9-20 mg/kg, 대략 10-20 mg/kg, 대략 11-20 mg/kg, 대략 12-20 mg/kg, 대략 13-20 mg/kg, 대략 14-20 mg/kg, 대략 15-20 mg/kg, 대략 16-20 mg/kg, 대략 17-20 mg/kg, 대략 18-20 mg/kg, 대략 19-20 mg/kg, 대략 3-19 mg/kg, 대략 3-18 mg/kg, 대략 3-17 mg/kg, 대략 3-16 mg/kg, 대략 3-15 mg/kg, 대략 3-14 mg/kg, 대략 3-13 mg/kg, 대략 3-12 mg/kg, 대략 3-11 mg/kg, 대략 3-10 mg/kg, 대략 3-9 mg/kg, 대략 3-8 mg/kg, 대략 3-7 mg/kg, 대략 3-6 mg/kg, 대략 3-5 mg/kg, 또는 대략 3-4 mg/kg, 또는 대략 5-10 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 5 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 10 mg/kg이다.
일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 50 mg/kg, 100 mg/kg, 150 mg/kg, 200 mg/kg, or 250 mg/kg, 300 mg/kg, 310 mg/kg, 320 mg/kg, 330 mg/kg, 340 mg/kg, 350 mg/kg, 360 mg/kg, 370 mg/kg, 380 mg/kg, 390 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 550 mg/kg, 600 mg/kg, 650 mg/kg, 700 mg/kg, 710 mg/kg, 720 mg/kg, 730 mg/kg, 740 mg/kg, 750 mg/kg, 800 mg/kg, 850 mg/kg, 900 mg/kg, 950 mg/kg, 또는 1000 mg/kg 이상이다.
일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 대략 50-1,000 mg/kg, 대략 100-1,000 mg/kg, 대략 150-1,000 mg/kg, 대략 200-1,000 mg/kg, 대략 250-1,000 mg/kg, 대략 300-1,000 mg/kg, 대략 350-1,000 mg/kg, 대략 400-1,000 mg/kg, 대략 450-1,000 mg/kg, 대략 500-1,000 mg/kg, 대략 550-1,000 mg/kg, 대략 600-1,000 mg/kg, 대략 650-1,000 mg/kg, 대략 700-1,000 mg/kg, 대략 750-1,000 mg/kg, 대략 800-1,000 mg/kg, 대략 850-1,000 mg/kg, 대략 900-1,000 mg/kg, 대략 950-1,000 mg/kg, 대략 50-950 mg/kg, 대략 50-900 mg/kg, 대략 50-850 mg/kg, 대략 50-800 mg/kg, 대략 50-750 mg/kg, 대략 50-700 mg/kg, 대략 50-650 mg/kg, 대략 50-600 mg/kg, 대략 50-550 mg/kg, 대략 50-500 mg/kg, 대략 50-450 mg/kg, 대략 50-400 mg/kg, 대략 50-350 mg/kg, 대략 50-300 mg/kg, 대략 50-250 mg/kg, 대략 50-200 mg/kg, 대략 50-150 mg/kg, 또는 대략 50-100 mg/kg이다.
일부 실시예에서, 투여하는 단계는 초기 볼루스 또는 부하 용량에 이어서 적어도 하나의 유지 용량을 포함한다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 적어도 하나의 유지 용량보다 크다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 적어도 하나의 유지 용량의 투여량보다 투여량이 적어도 1배, 2배, 3배, 4배 또는 5배 크다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 적어도 하나의 유지 용량의 투여량보다 투여량이 2배 크다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 약 720 mg이고 유지 용량은 약 360mg이다.
일부 실시예에서, 유지 용량은 부하 용량의 투여 후에 투여된다. 일부 실시예에서, 정량 용량이 초기 볼루스 또는 부하 용량 및/또는 유지 용량으로서 사용된다. 일부 실시예에서, 적절한 정량 용량이 단일 주입 주사기에 제공된다. 적절한 정량 용량은 단일 주사 또는 다중 주사에 의해 투여될 수 있다(예를 들어, 피하 또는 정맥 내). 일부 실시예에서, 적절한 정량 용량은 약 10 mg 내지 800 mg이다. 이에 따라, 일부 실시예에서, 적절한 정량 용량은 약 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75mg, 80 mg, 85mg, 90 mg, 95 mg,100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 140 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385, 390 mg, 395 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 670 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 또는 800 mg 이상이다. 일부 실시예에서, 적절한 정량 용량은 50- 800 mg, 50-700 mg, 50-600 mg, 50-500 mg, 100-800 mg, 100-700 mg, 100-600 mg, 100-500 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 150-400 mg, 200-400 mg, 250-400 mg, 300-350 mg, 320-400 mg, 또는 350-400 mg의 범위이다. 일부 실시예에서, 부하 용량은 약 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg, 또는 800이다. 일부 실시예에서, 적절한 초기 볼루스 정량 용량은 720 mg이다. 일부 실시예에서, 유지 용량은 약 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 380 mg, 390 mg, 395 mg, 또는 400 mg이다. 일부 실시예에서, 적절한 유지 용량은 360 mg이다. 일부 실시예에서, 정량 용량은 720 mg 초기 볼루스 용량이고, 360 mg 유지 용량이다. 일부 실시예에서, 약 720 mg의 초기 부하 또는 볼루스 용량이 투여된다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 720mg의 초기 볼루스 또는 부하 용량에 이어서 약 360mg의 적어도 하나의 유지 용량을 포함한다.
일부 실시예에서, 중량 기반 용량은 초기 볼루스 또는 부하 용량 및/또는 유지 용량으로 사용된다. 일부 실시예에서, 투여량이 단일 주입 주사기에 제공된다. 투여량이 단일 주사 또는 다중 주사에 의해 투여될 수 있다(예를 들어, 피하 또는 정맥 내). 일부 실시예에서, 부하 용량은 약 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 21 mg/kg, 22 mg/kg, 23 mg/kg, 24 mg/kg, 또는 25 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 부하 용량은 약 5 mg/kg 내지 25 mg/kg이고, 유지 용량은 약 2.5 mg/kg 내지 7.5 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 유지 용량은 약 2.0 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 또는 7.5 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 약 10 mg/kg의 초기 부하 또는 볼루스 용량이 투여된다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 10 mg/kg의 초기 볼루스 용량에 이어서 약 5 mg/kg의 적어도 하나의 유지 용량을 포함한다.
투여 간격
만성 신장 질환 대상체에서의 요독성 소양증 치료 또는 소양증 치료에 있어서 항-OSMRß 항체의 투여 간격은 다양한 지속 기간에 발생할 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 투여 간격은 매일이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 이틀에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 일주일에 여러 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 일주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 이주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 삼주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 사주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 오주일에 한 번이다.
치료 기간
항-OSMRß 항체를 이용한 요독성 소양증의 치료 기간은 지속시간이 다양할 수 있다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 1개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 4주, 또는 적어도 5주, 또는 적어도 6주, 또는 적어도 7주, 또는 적어도 8주, 또는 적어도 9주, 또는 적어도 10주, 또는 적어도 11주, 또는 적어도 12주, 또는 적어도 13주, 또는 적어도 15주, 또는 적어도 18주, 또는 적어도 20주, 또는 적어도 22주, 또는 적어도 24주이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 2개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 3개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 6개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 9개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 1년이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 2년이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 대상체가 혈액투석을 받는 한의 기간이다.
약동학 및 약력학
요독성 소양증을 갖는 대상체의 혈청에서의 항-OSMRß 항체 농도-시간 프로파일 평가가 전신 혈청 항-OSMRß 항체 농도-시간 프로파일을 측정함으로써 직접 평가될 수 있다. 통상적으로, 항-OSMRß 항체 약동학 및 약력학 프로파일이 치료된 대상체의 혈액을 주기적으로 샘플링함으로써 평가된다. 다음의 표준 약어들은 연관된 약동학적 매개변수를 나타내기 위해 사용된다.
C최대 최대 농도
t최대 최대 농도까지의 시간
AUC0-t 시간 0에서 마지막 측정가능한 농도까지 농도-시간 곡선하 면적(AUC), 농도 증가에 대한 선형 사다리꼴 규칙과 농도 감소에 대한 로그 규칙을 사용하여 계산됨
AUC0-∞ 시간 0에서 무한대까지의 AUC, 다음 식을 사용하여 계산됨:
AUC0-∞ = AUC0-t +
Figure pct00002
이때 Ct는 마지막 측정가능한 농도이고 λZ는 겉보기 말단 제거 속도 상수이다
λZ 겉보기 말단 제거 속도 상수, 이때 λZ는 말단 단계 동안 로그 농도 대 시간 프로파일의 선형 회귀의 기울기 크기
t1/2 겉보기 말단 제거 반감기 (가능할 경우), 이때 t1/2 = 자연 로그 (ln)(2)/λZ
CL 청소율
Vd 분포 용적 (IV 투여량 단독)
Vd/F 겉보기 분포 용적 (SC 투여량 단독)
일반적으로, 항-OSMRß 항체 투여 시작에 대한 실제 혈액 샘플 채취 시간은 PK 분석에 사용된다. 예를 들어, 혈액 샘플은 일반적으로 항-OSMRß 항체 투여(주사 전 기준선 또는 시간 0) 전 15 또는 30분 이내에 및 투여 후 1, 4, 8 또는 12시간, 또는 1 (24 및 28시간), 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 13, 17, 20, 24, 27, 31, 34, 41, 48, 55, 62, 69, 76, 90일에 채취된다.
혈청 내 항-OSMRß 항체 농도를 측정하기 위해 다양한 방법이 사용될 수 있다. 비제한적인 예로서, 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA) 방법이 사용된다.
약동학적 매개변수는, 치료 동안 임의의 단계에서, 예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 또는 이후에 평가될 수 있다. 일부 실시예에서, 약동학적 매개변수는 치료 동안 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 24개월, 또는 이후에 평가될 수 있다.
부작용
요독성 소양증의 치료와 관련된 부작용은 말초 부종, 비인두염, 상기도 감염증, 증가된 크레아틴 포스포키나아제, 결막염, 안건염, 구강 헤르페스, 각막염, 안구 가려움증, 기타 단순 포진 바이러스 감염, 및 안구 건조를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 대상체에서 심각한 부작용이 발생하지 않는다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 말초 부종, 비인두염, 상기도 감염증 및 증가된 크레아틴 포스포키나아제 중 하나 이상의 결과를 초래하지 않는다.
병용 요법(Combination Therapy)
일부 실시예에서, 본원에서 설명되는 항-OSMRß 항체는 요독성 소양증(UP)의 치료를 위해 하나 이상의 다른 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-OSMRß 항체는 하나 이상의 부수적인 코르티코스테로이드(예, TCS), 칼시뉴린 억제제, 항균제 및/또는 소독제, 항히스타민제, 및 전신적으로(예를 들어, 경구) 또는 국소적으로 투여되는 기타(예를 들어, 콜 타르, 포스포디에스테라아제 억제제) 중 하나 이상과 병용하여 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체 및 하나 이상의 다른 치료제가 동시에 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체 및 하나 이상의 다른 치료제가 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 다른 치료제가 필요에 따라 투여될 수 있다.
결절성 소양증(prurigo nodularis)
일 측면에서, 본원에서 설명되는 항-OSMRß 항체가 결절성 소양증(PN)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법은 PN을 갖는 대상체의 소양증을 치료하기 위해 사용된다. 결절성 소양증으로도 알려진, PN은 가려움증 결절을 특징으로 하는 피부 질환이다. 결절은 보통 팔과 다리에서 나타난다. 환자들은 종종 긁어서 생기는 다수의 찰과 병변을 갖게 된다. 일부 실시예에서, 대상체는 소양증 과다각화 결절(pruritic hyperkeratotic nodule)을 나타낸다.
일부 실시예에서, 결절성 소양증은 특발성이다. 일부 실시예에서, 결절성 소양증은 임의의 다른 기저 동반질환(co-morbidities)에 연관되지 않는다. 일부 실시예에서, 결절성 소양증은 하나 이상의 기저 동반질환에 연관된다.
일부 실시예에서, PN은 이것의 동반질환 상태에 의해 정의되지 않은 뚜렷한 고도의 소양증 만성 피부 질환일 수 있다. IL-31은 PN 발병기전에 관련될 수 있다. 일부 실시예에서, IL-31 경로는 PN에서의 약리학적 개입에 대한 매력적인 표적일 수 있다. 일부 실시예에서, IL-31 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, IL-31Rα 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, OSM 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, OSMR 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, 대상체 내의 IL-31, IL-31Rα, OSM 및 OSMR 중 어느 하나의 수준은 과다각화증 결절로부터 피부 생검을 통해 결정된다. 일부 실시예에서, 대조군은 소양증 질환으로 진단받지 않은 건강한 대상체이다.
결절성 소양증을 치료하는 방법은 대조군에 비해 결절성 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시예에서, 투여하는 단계는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여 후 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 주사를 통한 것이다. 결절성 소양증의 증상을 평가하기 위한 여러 가지 방법이 있다. 일부 실시예에서, 결절성 소양증의 하나 이상의 증상은 소양증 숫자 등급 척도(NRS)의 기준선 대비 변화 또는 변화율에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 결절성 소양증의 하나 이상의 증상은 최악의 가려움증 숫자 등급 척도(WI-NRS)의 주간 평균에서 기준선 대비 변화 또는 변화율에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 결절성 소양증의 하나 이상의 증상은 주간 평균 WI-NRS의 기준선 대비 적어도 4점 감소를 달성하는 대상체 비율에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 결절성 소양증의 하나 이상의 증상은 소양증 시각 상사 척도(VAS)의 기준선 대비 변화 또는 변화율에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 결절성 소양증의 하나 이상의 증상은 5-D 소양증 총 점수의 기준선 대비 변화에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 결절성 소양증의 하나 이상의 증상은 수면 손실 VAS의 기준선 대비 변화에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 결절성 소양증의 하나 이상의 증상은 잠들기 어려움 NRS의 주간 평균의 기준선 대비 변화에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 결절성 소양증의 하나 이상의 증상은 수면 질 NRS의 주간 평균의 기준선 대비 변화에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 결절성 소양증의 하나 이상의 증상은 시간 경과에 따른 삶의 질 측정의 기준선 대비 변화에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 결절성 소양증의 하나 이상의 증상은 결절성 소양증의 임상연구자 국제평가점수(PN-IGA)의 기준선 대비 변화에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 결절성 소양증의 하나 이상의 증상은 결절성 소양증의 결절 평가 도구(PN-NAT)의 기준선 대비 변화에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 결절성 소양증의 하나 이상의 증상은 피부과 삶의 질 지수(DLQI)로 평가된다. 일부 실시예에서, 결절성 소양증의 하나 이상의 증상은 병원 불안 및 우울 척도(HADS)로 평가된다. 일부 실시예에서, 수면 질과 수면 양과 같은 결절성 소양증의 하나 이상의 증상은 각성활동검사(actigraphy)로 평가된다.
치료(Treatment)
본 발명의 일부 실시예에서, 결절성 소양증은 대조군에 비해 결절성 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 치료된다. 본원에서 결절성 소양증의 맥락에서 사용되는, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는, 결절성 소양증과 연관된 하나 이상의 증상의 완화, 결절성 소양증의 하나 이상의 증상의 예방 또는 발병 지연, 및/또는 결절성 소양증의 하나 이상의 증상의 중증도 또는 빈도의 감소를 의미한다. 일부 실시예에서, 본원에서 결절성 소양증의 맥락에서 사용되는, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 결절성 소양증의 하나 이상의 증상 또는 특징부의 부분적으로 또는 완전히 경감, 완화, 제거, 억제, 예방, 발병 지연, 중증도 감소, 및/또는 발생 감소를 의미한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 정량적 수치적 소양증 척도의 통계적으로 유의한 강하를 야기한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 주간 평균 최악의 가려움증 숫자 등급 척도(WI-NRS)에서 통계적으로 유의한 강하를 야기한다. 일부 실시예에서, 주간 평균 WI-NRS 점수는 기준선 대비 적어도 4점 감소를 갖는다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 소양증 시각 상사 척도(VAS)의 기준선 대비 통계적으로 유의한 강하 또는 변화율을 야기한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 5-D 소양증 총 점수의 기준선 대비 통계적으로 유의한 강하 또는 변화율을 야기한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 수면 손실 VAS의 기준선 대비 통계적으로 유의한 강하 또는 변화율을 야기한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 잠들기 어려움 NRS의 주간 평균의 기준선 대비 통계적으로 유의한 강하 또는 변화율을 야기한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 주간 평균 수면 질 NRS의 기준선 대비 통계적으로 유의한 강하 또는 변화율을 야기한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 결절성 소양증의 임상연구자 국제평가점수(PN-IGA)의 기준선 대비 통계적으로 유의한 강하 또는 변화율을 야기한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 결절성 소양증의 결절 평가 도구(PN-NAT)의 기준선 대비 통계적으로 유의한 강하 또는 변화율을 야기한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 피부과 삶의 질 지수(DLQI)의 기준선 대비 통계적으로 유의한 강하 또는 변화율을 야기한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 병원 불안 및 우울 척도(HADS)의 기준선 대비 통계적으로 유의한 강하 또는 변화율을 야기한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 각성활동검사(actigraphy) 점수의 기준선 대비 통계적으로 유의한 강하 또는 변화율을 야기한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 시간 경과에 따른 삶의 질 측정의 통계적으로 유의한 증가 또는 변화율을 야기한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 UAS7 점수의 통계학적으로 유의한 강하 또는 변화율을 야기한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 주사를 통한 것이다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 펌프를 통한 것이다.
일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 피하 주사는 상부 팔, 허벅지 전방 표면, 복부 하부, 둔부 상측 후방 또는 상부 영역에서 수행될 수 있다. 일부 실시예에서, 주사 부위는 교대된다.
일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여 후 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 투여하는 단계는 대상체가 혈액투석을 받기 1일 전에 일어난다. 다른 실시예에서, 상기 투여하는 단계는 혈액투석 동안 일어난다. 다른 실시예에서, 상기 투여하는 단계는 혈액투석 후 1일 내에 일어난다.
일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 말기 신장 질환을 갖는다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 적어도 주 1회 혈액투석 요법을 받고 있다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 주 3회 혈액투석 요법을 받고 있다. 일부 실시예에서, 주 3회 혈액투석 요법은 적어도 3개월 동안 안정적이었다.
일부 실시예에서, 결절성 소양증에 대한 항-OSMRß 항체의 효과는 대조군에 대해 측정된다. 일부 실시예에서, 대조군은 치료 전 대상체에서 결절성 소양증의 하나 이상의 증상을 나타내는 것이다. 일부 실시예에서, 치료 전 대상체에서 결절성 소양증의 하나 이상의 증상은 5 이상의 소양증 NRS 상 점수를 포함한다. 일부 실시예에서, 치료 전 대상체에서 결절성 소양증의 하나 이상의 증상은 7 이상의 소양증 NRS 상 점수를 포함한다. 일부 실시예에서, 대조군은 치료 없이 동일한 질환 상태를 갖는 대조군 대상체에서 결절성 소양증의 하나 이상의 증상을 나타내는 것이다. 일부 실시예에서, 대조군은 위약을 투여받은 동일한 질환 상태를 가진 대조군 대상체에서 결절성 소양증의 하나 이상의 증상을 나타내는 것이다.
일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 건강한 대상체에 비해 OSMRß 신호전달 경로와 연관된 하나 이상의 사이토카인의 수준이 상승되었다. 따라서, 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 건강한 대상체에 비해 IL-31, OSM, IL-31Rα, 및 OSMRß 중 하나 이상의 수준이 상승되었다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 건강한 대상체에 비해 IL-31 중 하나 이상의 수준이 상승되었다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 건강한 대상체에 비해 OSM의 하나 이상의 수준이 상승되었다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 건강한 대상체에 비해 IL-31Rα 중 하나 이상의 수준이 상승되었다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 건강한 대상체에 비해 OSMRß 중 하나 이상의 수준이 상승되었다.
일부 실시예에서, 필요로 하는 대상체를 치료하는 것은 대상체에서 MCP-1/CCL2 수준의 감소 또는 안정화를 야기한다. 따라서, 일부 실시예에서, 필요로 하는 대상체를 치료하는 것은 질환을 가진 상태에 비해 MCP-1 수준의 감소를 야기한다. 일부 실시예에서, 필요로 하는 대상체를 치료하는 것은 MCP-1 수준의 안정화를 야기한다. "안정화"란 MCP-1의 수준이 거의 동일하게 유지되고 증가하거나 감소하지 않는다는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 대상체를 치료하는 것은 림프구 및/또는 내피 세포에서 감소된 MCP-1 수준을 야기한다.
일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8 또는 그 이상의 WI-NRS 점수를 가진다. 따라서, 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 4의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 5의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 6의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 7의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 8의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 8 보다 많은 WI-NRS 점수를 가진다.
일부 실시예에서, 건강한 개인에서 발견되는 것보다 큰 MCP-1/CCL2 수준을 갖는 대상체가 치료를 위해 선택된다. 일부 실시예에서, 치료를 위해 선택된 대상체는 건강한 개인과 비교하여 MCP-1/CCL2의 수준이 상승되지 않는다. 일부 실시예에서, IL-31 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, IL-31 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승되지 않는다. 일부 실시예에서, 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받는 대상체 피부의 일부분 내의 IL-31 발현 수준은 (i) 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받지 않는 대상체 피부의 일부분, 또는 (ii) 소양증 질환 또는 상태로 진단받지 않은 건강한 대상체의 정상 피부의 일부분 내의 IL-31 발현 수준과 대략 동일하다. 일부 실시예에서, IL-31Rα 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, OSM 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, OSMRß 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, OSMRß 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승되지 않는다. 일부 실시예에서, 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받는 대상체 피부의 일부분 내의 OSMRß 발현 수준은 (i) 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받지 않는 대상체 피부의 일부분, 또는 (ii) 소양증 질환 또는 상태로 진단받지 않은 건강한 대상체의 정상 피부의 일부분 내의 OSMRß 발현 수준과 대략 동일하다.
투여량
결절성 소양증을 치료하기 위한 항-OSMRß 항체의 치료적으로 유효한 투여량은 다양한 용량으로 발생할 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10 mg/kg, 10.5 mg/kg, 11 mg/kg, 11.5 mg/kg, 12 mg/kg, 12.5 mg/kg, 13 mg/kg, 13.5 mg/kg, 14 mg/kg, 14.5 mg/kg, 15 mg/kg, 15.5 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg 또는 20 mg/kg, 또는 30 mg/kg 이상이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg 또는 20 mg/kg 이상이다.
일부 실시예에서 치료적으로 유효한 투여량은 대략 0.1-20 mg/kg, 대략 0.3-20 mg/kg, 대략 0.5-20 mg/kg, 대략 0.75-20 mg/kg, 대략 1-20 mg/kg, 대략 1.5-20 mg/kg, 대략 2-20 mg/kg, 대략 2.5-20 mg/kg, 대략 3-20 mg/kg, 대략 3.5-20 mg/kg, 대략 4-20 mg/kg, 대략 4.5-20 mg/kg, 대략 5-20 mg/kg, 대략 5.5-20 mg/kg, 대략 6-20 mg/kg, 대략 6.5-20 mg/kg, 대략 7-20 mg/kg, 대략 7.5-20 mg/kg, 대략 8-20 mg/kg, 대략 8.5-20 mg/kg, 대략 9-20 mg/kg, 대략 9.5-20 mg/kg, 대략 10-20 mg/kg, 대략 10.5-20 mg/kg이다.
일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 대략 3-20 mg/kg, 대략 4-20 mg/kg, 대략 5-20 mg/kg, 대략 6-20 mg/kg, 대략 7-20 mg/kg, 대략 8-20 mg/kg, 대략 9-20 mg/kg, 대략 10-20 mg/kg, 대략 11-20 mg/kg, 대략 12-20 mg/kg, 대략 13-20 mg/kg, 대략 14-20 mg/kg, 대략 15-20 mg/kg, 대략 16-20 mg/kg, 대략 17-20 mg/kg, 대략 18-20 mg/kg, 대략 19-20 mg/kg, 대략 3-19 mg/kg, 대략 3-18 mg/kg, 대략 3-17 mg/kg, 대략 3-16 mg/kg, 대략 3-15 mg/kg, 대략 3-14 mg/kg, 대략 3-13 mg/kg, 대략 3-12 mg/kg, 대략 3-11 mg/kg, 대략 3-10 mg/kg, 대략 3-9 mg/kg, 대략 3-8 mg/kg, 대략 3-7 mg/kg, 대략 3-6 mg/kg, 대략 3-5 mg/kg, 또는 대략 3-4 mg/kg, 또는 대략 5-10 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 5 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 10 mg/kg이다.
일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 50 mg/kg, 100 mg/kg, 150 mg/kg, 200 mg/kg, or 250 mg/kg, 300 mg/kg, 310 mg/kg, 320 mg/kg, 330 mg/kg, 340 mg/kg, 350 mg/kg, 360 mg/kg, 370 mg/kg, 380 mg/kg, 390 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 550 mg/kg, 600 mg/kg, 650 mg/kg, 700 mg/kg, 710 mg/kg, 720 mg/kg, 730 mg/kg, 740 mg/kg, 750 mg/kg, 800 mg/kg, 850 mg/kg, 900 mg/kg, 950 mg/kg, 또는 1000 mg/kg 이상이다.
일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 대략 50-1,000 mg/kg, 대략 100-1,000 mg/kg, 대략 150-1,000 mg/kg, 대략 200-1,000 mg/kg, 대략 250-1,000 mg/kg, 대략 300-1,000 mg/kg, 대략 350-1,000 mg/kg, 대략 400-1,000 mg/kg, 대략 450-1,000 mg/kg, 대략 500-1,000 mg/kg, 대략 550-1,000 mg/kg, 대략 600-1,000 mg/kg, 대략 650-1,000 mg/kg, 대략 700-1,000 mg/kg, 대략 750-1,000 mg/kg, 대략 800-1,000 mg/kg, 대략 850-1,000 mg/kg, 대략 900-1,000 mg/kg, 대략 950-1,000 mg/kg, 대략 50-950 mg/kg, 대략 50-900 mg/kg, 대략 50-850 mg/kg, 대략 50-800 mg/kg, 대략 50-750 mg/kg, 대략 50-700 mg/kg, 대략 50-650 mg/kg, 대략 50-600 mg/kg, 대략 50-550 mg/kg, 대략 50-500 mg/kg, 대략 50-450 mg/kg, 대략 50-400 mg/kg, 대략 50-350 mg/kg, 대략 50-300 mg/kg, 대략 50-250 mg/kg, 대략 50-200 mg/kg, 대략 50-150 mg/kg, 또는 대략 50-100 mg/kg이다.
일부 실시예에서, 투여하는 단계는 초기 볼루스 또는 부하 용량에 이어서 적어도 하나의 유지 용량을 포함한다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 적어도 하나의 유지 용량보다 크다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 적어도 하나의 유지 용량의 투여량보다 투여량이 적어도 1배, 2배, 3배, 4배 또는 5배 크다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 적어도 하나의 유지 용량의 투여량보다 투여량이 2배 크다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 약 720 mg이고 유지 용량은 약 360mg이다.
일부 실시예에서, 유지 용량은 부하 용량의 투여 후에 투여된다. 일부 실시예에서, 정량 용량이 초기 볼루스 또는 부하 용량 및/또는 유지 용량으로서 사용된다. 일부 실시예에서, 적절한 정량 용량이 단일 주입 주사기에 제공된다. 적절한 정량 용량은 단일 주사 또는 다중 주사에 의해 투여될 수 있다(예를 들어, 피하 또는 정맥 내). 일부 실시예에서, 적절한 정량 용량은 약 10 mg 내지 800 mg이다. 이에 따라, 일부 실시예에서, 적절한 정량 용량은 약 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75mg, 80 mg, 85mg, 90 mg, 95 mg,100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 140 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385, 390 mg, 395 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 670 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 또는 800 mg 이상이다. 일부 실시예에서, 적절한 정량 용량은 50- 800 mg, 50-700 mg, 50-600 mg, 50-500 mg, 100-800 mg, 100-700 mg, 100-600 mg, 100-500 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 150-400 mg, 200-400 mg, 250-400 mg, 300-350 mg, 320-400 mg, 또는 350-400 mg의 범위이다. 일부 실시예에서, 부하 용량은 약 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg, 또는 800이다. 일부 실시예에서, 적절한 초기 볼루스 정량 용량은 720 mg이다. 일부 실시예에서, 유지 용량은 약 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 380 mg, 390 mg, 395 mg, 또는 400 mg이다. 일부 실시예에서, 적절한 유지 용량은 360 mg이다. 일부 실시예에서, 정량 용량은 720 mg 초기 볼루스 용량이고, 360 mg 유지 용량이다. 일부 실시예에서, 약 720 mg의 초기 부하 또는 볼루스 용량이 투여된다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 720mg의 초기 볼루스 또는 부하 용량에 이어서 약 360mg의 적어도 하나의 유지 용량을 포함한다.
일부 실시예에서, 중량 기반 용량은 초기 볼루스 또는 부하 용량 및/또는 유지 용량으로 사용된다. 일부 실시예에서, 투여량이 단일 주입 주사기에 제공된다. 투여량이 단일 주사 또는 다중 주사에 의해 투여될 수 있다(예를 들어, 피하 또는 정맥 내). 일부 실시예에서, 부하 용량은 약 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 21 mg/kg, 22 mg/kg, 23 mg/kg, 24 mg/kg, 또는 25 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 부하 용량은 약 5 mg/kg 내지 25 mg/kg이고, 유지 용량은 약 2.5 mg/kg 내지 7.5 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 유지 용량은 약 2.0 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 또는 7.5 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 약 10 mg/kg의 초기 부하 또는 볼루스 용량이 투여된다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 10 mg/kg의 초기 볼루스 용량에 이어서 약 5 mg/kg의 적어도 하나의 유지 용량을 포함한다.
투여 간격
결절성 소양증의 치료에 있어서 항-OSMRß 항체의 투여 간격은 다양한 지속 기간에 발생할 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 투여 간격은 매일이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 이틀에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 일주일에 여러 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 일주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 이주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 삼주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 사주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 오주일에 한 번이다.
치료 기간
항-OSMRß 항체를 이용한 결절성 소양증의 치료 기간은 지속시간이 다양할 수 있다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 1개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 4주, 또는 적어도 5주, 또는 적어도 6주, 또는 적어도 7주, 또는 적어도 8주, 또는 적어도 9주, 또는 적어도 10주, 또는 적어도 11주, 또는 적어도 12주, 또는 적어도 13주, 또는 적어도 15주, 또는 적어도 18주, 또는 적어도 20주, 또는 적어도 22주, 또는 적어도 24주이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 2개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 3개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 6개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 9개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 1년이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 2년이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 대상체가 혈액투석을 받는 한의 기간이다.
약동학 및 약력학
결절성 소양증을 가진 대상체의 혈청에서의 항-OSMRß 항체 농도-시간 프로파일 평가가 전신 혈청 항-OSMRß 항체 농도-시간 프로파일을 측정함으로써 직접 평가될 수 있다. 통상적으로, 항-OSMRß 항체 약동학 및 약력학 프로파일이 치료된 대상체의 혈액을 주기적으로 샘플링함으로써 평가된다. 다음의 표준 약어들은 연관된 약동학적 매개변수를 나타내기 위해 사용된다.
C최대 최대 농도
t최대 최대 농도까지의 시간
AUC0-t 시간 0에서 마지막 측정가능한 농도까지 농도-시간 곡선하 면적(AUC), 농도 증가에 대한 선형 사다리꼴 규칙과 농도 감소에 대한 로그 규칙을 사용하여 계산됨
AUC0-∞ 시간 0에서 무한대까지의 AUC, 다음 식을 사용하여 계산됨:
AUC0-∞ = AUC0-t +
Figure pct00003
이때 Ct는 마지막 측정가능한 농도이고 λZ는 겉보기 말단 제거 속도 상수이다
λZ 겉보기 말단 제거 속도 상수, 이때 λZ는 말단 단계 동안 로그 농도 대 시간 프로파일의 선형 회귀의 기울기 크기
t1/2 겉보기 말단 제거 반감기 (가능할 경우), 이때 t1/2 = 자연 로그 (ln)(2)/λZ
CL 청소율
Vd 분포 용적 (IV 투여량 단독)
Vd/F 겉보기 분포 용적 (SC 투여량 단독)
일반적으로, 항-OSMRß 항체 투여 시작에 대한 실제 혈액 샘플 채취 시간은 PK 분석에 사용된다. 예를 들어, 혈액 샘플은 일반적으로 항-OSMRß 항체 투여(주사 전 기준선 또는 시간 0) 전 15 또는 30분 이내에 및 투여 후 1, 4, 8 또는 12시간, 또는 1 (24 및 28시간), 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 13, 17, 20, 24, 27, 31, 34, 41, 48, 55, 62, 69, 76, 90일에 채취된다.
혈청 내 항-OSMRß 항체 농도를 측정하기 위해 다양한 방법이 사용될 수 있다. 비제한적인 예로서, 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA) 방법이 사용된다.
약동학적 매개변수는, 치료 동안 임의의 단계에서, 예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 또는 이후에 평가될 수 있다. 일부 실시예에서, 약동학적 매개변수는 치료 동안 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 24개월, 또는 이후에 평가될 수 있다.
부작용
결절성 소양증의 치료와 관련된 부작용은 말초 부종, 비인두염, 상기도 감염증, 증가된 크레아틴 포스포키나아제, 결막염, 안건염, 구강 헤르페스, 각막염, 안구 가려움증, 기타 단순 포진 바이러스 감염, 및 안구 건조를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 대상체에서 심각한 부작용이 발생하지 않는다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 말초 부종, 비인두염, 상기도 감염증 및 증가된 크레아틴 포스포키나아제 중 하나 이상의 결과를 초래하지 않는다.
병용 요법(Combination Therapy)
일부 실시예에서, 본원에서 설명되는 항-OSMRß 항체는 결절성 소양증(PN)의 치료를 위해 하나 이상의 다른 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-OSMRß 항체는 하나 이상의 부수적인 코르티코스테로이드(예, TCS), 칼시뉴린 억제제, 항균제 및/또는 소독제, 항히스타민제, 및 전신적으로(예를 들어, 경구) 또는 국소적으로 투여되는 기타(예를 들어, 콜 타르, 포스포디에스테라아제 억제제) 중 하나 이상과 병용하여 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체 및 하나 이상의 다른 치료제가 동시에 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체 및 하나 이상의 다른 치료제가 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 다른 치료제가 필요에 따라 투여될 수 있다.
추가적인 치료 적응증
일부 실시예에서, 본 발명은 만성 특발성 소양증(Chronic Idiopathic Pruritus, CIP)과 연관된 소양증을 치료하는데 사용하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 만성 특발성 두드러기(Chronic Idiopathic Urticaria, CIU)과 연관된 소양증 치료에 사용하기 위해 고려된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 만성 자발성 두드러기(Chronic Spontaneous Urticaria, CSU)와 연관된 소양증 치료에 사용하기 위해 고려된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 피부 아밀로이드증(Cutaneous Amyloidosis, CA)과 연관된 소양증 치료에 사용하기 위해 고려된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 판상 건선(Plaque Psoriasis, PPs)과 연관된 소양증 치료에 사용하기 위해 고려된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 만성 단순태선(Lichen Simplex Chronicus, LSC)과 연관된 소양증 치료에 사용하기 위해 고려된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 편평태선(Lichens Planus, LP)과 연관된 소양증 치료에 사용하기 위해 고려된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 염증성 비늘증(Inflammatory Ichthyosis, II)과 연관된 소양증 치료에 사용하기 위해 고려된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 비만세포증(Mastocytosis, MA)과 연관된 소양증 치료에 사용하기 위해 고려된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은, 수포성 천포창(Bullous Pemphigoid, BP)과 연관된 소양증 치료에 사용하기 위해 고려된다.
CIP, CIU, CSU, CA, PPs, LSC, LP, MA 또는 BP를 치료하는 방법은 대조군에 비해 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. CIP, CIU, CSU, CA, PPs, LSC, LP, MA 또는 BP의 증상을 평가하기 위한 여러 가지 방법이 있다. 일부 실시예에서, 이 소양증 병태들 중 어느 하나의 하나 이상의 증상은 최악의 가려움증 숫자 등급 척도(WI-NRS)의 주간 평균에서 기준선 대비 변화 또는 변화율에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 이 소양증 병태들 중 어느 하나의 하나 이상의 증상은 주간 평균 WI-NRS의 기준선 대비 적어도 4점 감소를 달성하는 대상체 비율에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 이 소양증 병태들 중 어느 하나의 하나 이상의 증상은 소양증 시각 상사 척도(VAS)의 기준선 대비 변화 또는 변화율에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 이 소양증 병태들 중 어느 하나의 하나 이상의 증상은 5-D 소양증 총 점수의 기준선 대비 변화에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 이 소양증 병태들 중 어느 하나의 하나 이상의 증상은 수면 손실 VAS의 기준선 대비 변화에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 이 소양증 병태들 중 어느 하나의 하나 이상의 증상은 잠들기 어려움 NRS의 주간 평균의 기준선 대비 변화에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 이 소양증 병태들 중 어느 하나의 하나 이상의 증상은 수면 질 NRS의 주간 평균의 기준선 대비 변화에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 이 소양증 병태들 중 어느 하나의 하나 이상의 증상은 시간 경과에 따른 삶의 질 측정의 기준선 대비 변화에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, CIU 또는 CSU의 하나 이상의 증상은 두드러기 활성도 점수 7(Urticaria Activity Score 7, UAS7)의 요소인, 주간 가려움(itch) 중증도 점수의 기준선 대비 변화에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, CIU 또는 CSU의 하나 이상의 증상은 UAS7의 요소인, 주간 두드러기(hive) 중증도 점수의 기준선 대비 변화에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, CIU 또는 CSU의 하나 이상의 증상은 UAS7의 기준선 대비 변화에 의해 평가된다.
일부 실시예에서, CIP, CIU, CSU, CA, PPs, LSC, LP, MA 또는 BP에 대한 항-OSMRß 항체의 효과는 대조군에 대해 측정된다. 일부 실시예에서, 예를 들어, 5 이상의 소양증 NRS 상 점수를 포함하여, 치료 전 대상체에서 이 소양증 병태들의 하나 이상의 증상을 나타내는 것이다. 일부 실시예에서, 치료 전 대상체에서 이 소양증 병태들의 하나 이상의 증상은 7 이상의 소양증 NRS 상 점수를 포함한다. 일부 실시예에서, 대조군은 치료 없이 동일한 질환 상태를 갖는 대조군 대상체에서 이 소양증 병태들의 하나 이상의 증상을 나타내는 것이다. 일부 실시예에서, 대조군은 위약을 투여받은 동일한 질환 상태를 가진 대조군 대상체에서 이 소양증 병태들의 하나 이상의 증상을 나타내는 것이다.
일부 실시예에서, CIP, CIU, CSU, CA, PPs, LSC, LP, MA 또는 BP는 대조군에 비해 CIP, CIU, CSU, CA, PPs, LSC, LP, MA 또는 BP의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 치료된다. 본원에서 CIP, CIU, CSU, CA, PPs, LSC, LP, MA 또는 BP의 맥락에서 사용되는, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는, CIP, CIU, CSU, CA, PPs, LSC, LP, MA 또는 BP과 연관된 하나 이상의 증상의 완화, CIP, CIU, CSU, CA, PPs, LSC, LP, MA 또는 BP의 하나 이상의 증상의 예방 또는 발병 지연, 및/또는 CIP, CIU, CSU, CA, PPs, LSC, LP, MA 또는 BP의 하나 이상의 증상의 중증도 또는 빈도의 감소를 의미한다. 일부 실시예에서, 본원에서 CIP, CIU, CSU, CA, PPs, LSC, LP, MA 또는 BP의 맥락에서 사용되는, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 CIP, CIU, CSU, CA, PPs, LSC, LP, MA 또는 BP의 하나 이상의 증상 또는 특징부의 부분적으로 또는 완전히 경감, 완화, 제거, 억제, 예방, 발병 지연, 중증도 감소, 및/또는 발생 감소를 의미한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 정량적 수치적 소양증 척도의 통계적으로 유의한 강하를 야기한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 주간 평균 최악의 가려움증 숫자 등급 척도(WI-NRS)에서 통계적으로 유의한 강하를 야기한다. 일부 실시예에서, 주간 평균 WI-NRS 점수는 기준선 대비 적어도 4점 감소를 갖는다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 소양증 시각 상사 척도(VAS)의 기준선 대비 통계적으로 유의한 강하 또는 변화율을 야기한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 5-D 소양증 총 점수의 기준선 대비 통계적으로 유의한 강하 또는 변화율을 야기한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 수면 손실 VAS의 기준선 대비 통계적으로 유의한 강하 또는 변화율을 야기한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 잠들기 어려움 NRS의 주간 평균의 기준선 대비 통계적으로 유의한 강하 또는 변화율을 야기한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 시간 경과에 따른 삶의 질 측정의 통계적으로 유의한 증가 또는 변화율을 야기한다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 UAS7 점수의 통계학적으로 유의한 강하 또는 변화율을 야기한다.
일부 실시예에서, 투여하는 단계는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 주사를 통한 것이다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 펌프를 통한 것이다.
CIP, CIU, CSU, CA, PPs, LSC, LP, MA 또는 BP를 치료하기 위한 항-OSMRß 항체의 치료적으로 유효한 투여량은 다양한 용량으로 발생할 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10 mg/kg, 10.5 mg/kg, 11 mg/kg, 11.5 mg/kg, 12 mg/kg, 12.5 mg/kg, 13 mg/kg, 13.5 mg/kg, 14 mg/kg, 14.5 mg/kg, 15 mg/kg, 15.5 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg 또는 20 mg/kg, 또는 30 mg/kg 이상이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg 또는 20 mg/kg 이상이다.
일부 실시예에서 치료적으로 유효한 투여량은 대략 0.1-20 mg/kg, 대략 0.3-20 mg/kg, 대략 0.5-20 mg/kg, 대략 0.75-20 mg/kg, 대략 1-20 mg/kg, 대략 1.5-20 mg/kg, 대략 2-20 mg/kg, 대략 2.5-20 mg/kg, 대략 3-20 mg/kg, 대략 3.5-20 mg/kg, 대략 4-20 mg/kg, 대략 4.5-20 mg/kg, 대략 5-20 mg/kg, 대략 5.5-20 mg/kg, 대략 6-20 mg/kg, 대략 6.5-20 mg/kg, 대략 7-20 mg/kg, 대략 7.5-20 mg/kg, 대략 8-20 mg/kg, 대략 8.5-20 mg/kg, 대략 9-20 mg/kg, 대략 9.5-20 mg/kg, 대략 10-20 mg/kg, 대략 10.5-20 mg/kg이다.
일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 대략 3-20 mg/kg, 대략 4-20 mg/kg, 대략 5-20 mg/kg, 대략 6-20 mg/kg, 대략 7-20 mg/kg, 대략 8-20 mg/kg, 대략 9-20 mg/kg, 대략 10-20 mg/kg, 대략 11-20 mg/kg, 대략 12-20 mg/kg, 대략 13-20 mg/kg, 대략 14-20 mg/kg, 대략 15-20 mg/kg, 대략 16-20 mg/kg, 대략 17-20 mg/kg, 대략 18-20 mg/kg, 대략 19-20 mg/kg, 대략 3-19 mg/kg, 대략 3-18 mg/kg, 대략 3-17 mg/kg, 대략 3-16 mg/kg, 대략 3-15 mg/kg, 대략 3-14 mg/kg, 대략 3-13 mg/kg, 대략 3-12 mg/kg, 대략 3-11 mg/kg, 대략 3-10 mg/kg, 대략 3-9 mg/kg, 대략 3-8 mg/kg, 대략 3-7 mg/kg, 대략 3-6 mg/kg, 대략 3-5 mg/kg, 또는 대략 3-4 mg/kg, 또는 대략 5-10 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 5 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 10 mg/kg이다.
일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 50 mg/kg, 100 mg/kg, 150 mg/kg, 200 mg/kg, or 250 mg/kg, 300 mg/kg, 310 mg/kg, 320 mg/kg, 330 mg/kg, 340 mg/kg, 350 mg/kg, 360 mg/kg, 370 mg/kg, 380 mg/kg, 390 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 550 mg/kg, 600 mg/kg, 650 mg/kg, 700 mg/kg, 710 mg/kg, 720 mg/kg, 730 mg/kg, 740 mg/kg, 750 mg/kg, 800 mg/kg, 850 mg/kg, 900 mg/kg, 950 mg/kg, 또는 1000 mg/kg 이상이다.
일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 대략 50-1,000 mg/kg, 대략 100-1,000 mg/kg, 대략 150-1,000 mg/kg, 대략 200-1,000 mg/kg, 대략 250-1,000 mg/kg, 대략 300-1,000 mg/kg, 대략 350-1,000 mg/kg, 대략 400-1,000 mg/kg, 대략 450-1,000 mg/kg, 대략 500-1,000 mg/kg, 대략 550-1,000 mg/kg, 대략 600-1,000 mg/kg, 대략 650-1,000 mg/kg, 대략 700-1,000 mg/kg, 대략 750-1,000 mg/kg, 대략 800-1,000 mg/kg, 대략 850-1,000 mg/kg, 대략 900-1,000 mg/kg, 대략 950-1,000 mg/kg, 대략 50-950 mg/kg, 대략 50-900 mg/kg, 대략 50-850 mg/kg, 대략 50-800 mg/kg, 대략 50-750 mg/kg, 대략 50-700 mg/kg, 대략 50-650 mg/kg, 대략 50-600 mg/kg, 대략 50-550 mg/kg, 대략 50-500 mg/kg, 대략 50-450 mg/kg, 대략 50-400 mg/kg, 대략 50-350 mg/kg, 대략 50-300 mg/kg, 대략 50-250 mg/kg, 대략 50-200 mg/kg, 대략 50-150 mg/kg, 또는 대략 50-100 mg/kg이다.
일부 실시예에서, 투여하는 단계는 초기 볼루스 또는 부하 용량에 이어서 적어도 하나의 유지 용량을 포함한다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 적어도 하나의 유지 용량보다 크다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 적어도 하나의 유지 용량의 투여량보다 투여량이 적어도 1배, 2배, 3배, 4배 또는 5배 크다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 적어도 하나의 유지 용량의 투여량보다 투여량이 2배 크다. 일부 실시예에서, 초기 볼루스 또는 부하 용량은 약 720 mg이고 유지 용량은 약 360mg이다.
일부 실시예에서, 유지 용량은 부하 용량의 투여 후에 투여된다. 일부 실시예에서, 정량 용량이 초기 볼루스 또는 부하 용량 및/또는 유지 용량으로서 사용된다. 일부 실시예에서, 적절한 정량 용량이 단일 주입 주사기에 제공된다. 적절한 정량 용량은 단일 주사 또는 다중 주사에 의해 투여될 수 있다(예를 들어, 피하 또는 정맥 내). 일부 실시예에서, 적절한 정량 용량은 약 10 mg 내지 800 mg이다. 이에 따라, 일부 실시예에서, 적절한 정량 용량은 약 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75mg, 80 mg, 85mg, 90 mg, 95 mg,100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 140 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385, 390 mg, 395 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 670 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 또는 800 mg 이상이다. 일부 실시예에서, 적절한 정량 용량은 50- 800 mg, 50-700 mg, 50-600 mg, 50-500 mg, 100-800 mg, 100-700 mg, 100-600 mg, 100-500 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 150-400 mg, 200-400 mg, 250-400 mg, 300-350 mg, 320-400 mg, 또는 350-400 mg의 범위이다. 일부 실시예에서, 부하 용량은 약 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg, 또는 800이다. 일부 실시예에서, 적절한 초기 볼루스 정량 용량은 720 mg이다. 일부 실시예에서, 유지 용량은 약 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 380 mg, 390 mg, 395 mg, 또는 400 mg이다. 일부 실시예에서, 적절한 유지 용량은 360 mg이다. 일부 실시예에서, 정량 용량은 720 mg 초기 볼루스 용량이고, 360 mg 유지 용량이다. 일부 실시예에서, 약 720 mg의 초기 부하 또는 볼루스 용량이 투여된다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 720mg의 초기 볼루스 또는 부하 용량에 이어서 약 360mg의 적어도 하나의 유지 용량을 포함한다.
일부 실시예에서, 중량 기반 용량은 초기 볼루스 또는 부하 용량 및/또는 유지 용량으로 사용된다. 일부 실시예에서, 투여량이 단일 주입 주사기에 제공된다. 투여량이 단일 주사 또는 다중 주사에 의해 투여될 수 있다(예를 들어, 피하 또는 정맥 내). 일부 실시예에서, 부하 용량은 약 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 21 mg/kg, 22 mg/kg, 23 mg/kg, 24 mg/kg, 또는 25 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 부하 용량은 약 5 mg/kg 내지 25 mg/kg이고, 유지 용량은 약 2.5 mg/kg 내지 7.5 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 유지 용량은 약 2.0 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 또는 7.5 mg/kg이다. 일부 실시예에서, 약 10 mg/kg의 초기 부하 또는 볼루스 용량이 투여된다. 일부 실시예에서, 치료적으로 유효한 투여량은 약 10 mg/kg의 초기 볼루스 용량에 이어서 약 5 mg/kg의 적어도 하나의 유지 용량을 포함한다. 대상체 내에서 CIP, CIU, CSU, CA, PPs, LSC, LP, MA 또는 BP 치료에서의 항-OSMRß 항체의 투여 간격은 다양한 지속 기간에 발생할 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 투여 간격은 매일이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 이틀에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 일주일에 여러 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 일주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 이주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 삼주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 사주일에 한 번이다. 일부 실시예에서, 투여 간격은 오주일에 한 번이다.
항-OSMRß 항체를 이용한 치료 기간 CIP, CIU, CSU, CA, PPs, LSC, LP, MA 또는 BP의 치료 기간은 지속시간이 다양할 수 있다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 1개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 4주, 또는 적어도 5주, 또는 적어도 6주, 또는 적어도 7주, 또는 적어도 8주, 또는 적어도 9주, 또는 적어도 10주, 또는 적어도 11주, 또는 적어도 12주, 또는 적어도 13주, 또는 적어도 15주, 또는 적어도 18주, 또는 적어도 20주, 또는 적어도 22주, 또는 적어도 24주이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 2개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 3개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 6개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 9개월이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 1년이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 적어도 2년이다. 일부 실시예에서, 치료 기간은 대상체가 혈액투석을 받는 한의 기간이다.
CIP, CIU, CSU, CA, PPs, LSC, LP, MA 또는 BP의 치료와 관련된 부작용은 말초 부종, 비인두염, 상기도 감염증, 증가된 크레아틴 포스포키나아제, 결막염, 안건염, 구강 헤르페스, 각막염, 안구 가려움증, 기타 단순 포진 바이러스 감염, 안구 건조, 통증, 피로, 현기증, 가려움증 피부염, 귀통, 및 기관지 경련, 저혈압, 실신, 두드러기 및/또는 인후 또는 혀의 혈관 부종으로 나타나는 아나필락시스를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 대상체에서 심각한 부작용이 발생하지 않는다. 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 투여는 말초 부종, 비인두염, 상기도 감염증, 증가된 크레아틴 포스포키나아제, 결막염, 안건염, 구강 헤르페스, 각막염, 안구 가려움증, 기타 단순 포진 바이러스 감염, 안구 건조, 통증, 피로, 관절통, 골절, 다리 통증, 팔 통증, 현기증, 가려움증 피부염, 귀통, 및 기관지 경련, 저혈압, 실신, 두드러기 및/또는 인후 또는 혀의 혈관 부종으로 나타나는 아나필락시스 중 하나 이상의 결과를 초래하지 않는다.
일부 실시예에서, 본원에서 설명되는 항-OSMRß 항체는 만성 특발성 소양증(Chronic Idiopathic Pruritus, CIP)과 연관된 소양증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법은 CIP 대상체 내의 소양증을 치료하기 위해 사용된다. 본원에 제시된 연구는 CIP을 앓지 않는 대상체와 비교하여 CIP를 앓는 대상체에서 OSMRß mRNA 수준이 증가됨을 보여준다. CIP를 치료하는 방법은 대조군에 비해 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여 후 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 주사를 통한 것이다.
일부 실시예에서, 본원에서 설명되는 항-OSMRß 항체는 만성 특발성 두드러기(Chronic Idiopathic Urticaria, CIU)로도 알려진, 만성 자발성 두드러기(Chronic Spontaneous Urticaria, CSU)와 연관된 소양증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법은 CSU 대상체 내의 소양증을 치료하기 위해 사용된다. 본원에 제시된 연구는 CSU을 앓지 않는 대상체와 비교하여 CSU를 앓는 대상체에서 OSMRß mRNA 및 단백질 발현 수준이 증가됨을 보여준다. CSU를 치료하는 방법은 대조군에 비해 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. CSU를 치료하는 방법은 대조군에 비해 두드러기를 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, CSU의 하나 이상의 증상은 예를 들어, 가려움증 또는 두드러기 중증도 점수를 포함하여, UAS7의 기준선 대비 변화에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여 후 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 주사를 통한 것이다.
일부 실시예에서, 본원에서 설명되는 항-OSMRß 항체는 만성 특발성 두드러기(Chronic Idiopathic Urticaria, CIU)와 연관된 소양증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법은 CIU 대상체 내의 소양증을 치료하기 위해 사용된다. 본원에 제시된 연구는 CIU을 앓지 않는 대상체와 비교하여 CIU를 앓는 대상체에서 OSMRß mRNA 및 단백질 발현 수준이 증가됨을 보여준다. CIU를 치료하는 방법은 대조군에 비해 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. CIU를 치료하는 방법은 대조군에 비해 두드러기를 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, CIU의 하나 이상의 증상은 예를 들어, 가려움증 또는 두드러기 중증도 점수를 포함하여, UAS7의 기준선 대비 변화에 의해 평가된다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여 후 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 주사를 통한 것이다.
일부 실시예에서, 본원에서 설명되는 항-OSMRß 항체는 피부 아밀로이드증(CA)과 연관된 소양증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법은 CA 대상체 내의 소양증을 치료하기 위해 사용된다. CA의 방법은 대조군에 비해 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여 후 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 주사를 통한 것이다.
일부 실시예에서, 본원에서 설명되는 항-OSMRß 항체는 만성 단순태선(Lichen Simplex Chronicus, LSC)과 연관된 소양증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법은 LSC 대상체 내의 소양증을 치료하기 위해 사용된다. 본원에 제시된 연구는 LSC을 앓지 않는 대상체와 비교하여 LSC을 앓는 대상체에서 OSMRß mRNA 발현 수준이 증가됨을 보여준다. LSC 치료 방법은 대조군에 비해 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여 후 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 주사를 통한 것이다.
일부 실시예에서, 본원에서 설명되는 항-OSMRß 항체는 판상 건선(Plaque Psoriasis, PPs)과 연관된 소양증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법은 PPs 대상체 내의 소양증을 치료하기 위해 사용된다. PPs의 방법은 대조군에 비해 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여 후 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 주사를 통한 것이다.
일부 실시예에서, 본원에서 설명되는 항-OSMRß 항체는 편평태선(Lichens Planus, LP)과 연관된 소양증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법은 LP 대상체 내의 소양증을 치료하기 위해 사용된다. 본원에 제시된 연구는 LP를 앓지 않는 대상체와 비교하여 LP를 앓는 대상체에서 OSMRß mRNA 발현 수준이 증가됨을 보여준다. LP를 치료하는 방법은 대조군에 비해 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여 후 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 주사를 통한 것이다.
일부 실시예에서, 본원에서 설명되는 항-OSMRß 항체는 염증성 비늘증(Inflammatory Ichthyosis, II)과 연관된 소양증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법은 II 대상체 내의 소양증을 치료하기 위해 사용된다. II을 치료하는 방법은 대조군에 비해 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여 후 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 주사를 통한 것이다.
일부 실시예에서, 본원에서 설명되는 항-OSMRß 항체는 비만세포증(Mastocytosis, MA)과 연관된 소양증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법은 MA 대상체 내의 소양증을 치료하기 위해 사용된다. MA를 치료하는 방법은 대조군에 비해 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여 후 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 주사를 통한 것이다.
일부 실시예에서, 본원에서 설명되는 항-OSMRß 항체는 수포성 천포창(Bullous Pemphigoid, BP)과 연관된 소양증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방법은 BP 대상체 내의 소양증을 치료하기 위해 사용된다. BP를 치료하는 방법은 대조군에 비해 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 투여하는 단계는 정맥내 투여 후 피하 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 피하 투여는 피하 주사를 통한 것이다.
일부 실시예에서, 본원에서 설명되는 항-OSMRß 항체는 TH2-매개 염증성 질환을 치료하는 데 사용된다. gp130 사이토카인 계열의 구성원인 Oncostatin M(OSM)은 TH2 염증, 표피 무결성, 및 섬유증에 관여한다. 일부 실시예에서, OSM 신호전달은 IL-31과 독립적이다. 상기 항체는 OSM이 다른 신호전달 경로, 예를 들어, IL-4 매개 경로, IL-6 매개 경로, IL-8 매개 경로, IL-13 매개 경로 등과 상호작용하는 OSM 매개 경로를 억제할 수 있다. 일부 실시예에서, 본원에서 설명되는 항-OSMRß 항체는 TH2개의 매개 염증 경로의 하나 이상의 신호전달 구성원의 억제자와 병용하여 사용된다.
상기 실시예들에 대한 유효 투여량, 투여 간격 또는 치료 기간은 본 출원의 다른 곳에 개시된 바와 같다.
일부 실시예에서, CIP, CIU, CSU, CA, PPs, LSC, LP, MA 또는 BP를 앓는 대상체는 건강한 대상체와 비교하여 OSMRß 신호전달 경로와 연관된 하나 이상의 사이토카인의 수준이 상승되었다. 따라서, 일부 실시예에서, 대상체는 건강한 대상체에 비해 IL-31, OSM, IL-31Rα, 및 OSMRß 중 하나 이상의 수준이 상승되었다. 일부 실시예에서, 대상체는 건강한 대상체에 비해 IL-31 중 하나 이상의 수준이 상승되었다. 일부 실시예에서, 대상체는 건강한 대상체에 비해 OSM의 하나 이상의 수준이 상승되었다. 일부 실시예에서, 대상체는 건강한 대상체에 비해 IL-31Rα 중 하나 이상의 수준이 상승되었다. 일부 실시예에서, 대상체는 건강한 대상체에 비해 OSMRß의 하나 이상의 수준이 상승되었다.
일부 실시예에서, CIP, CIU, CSU, CA, PPs, LSC, LP, MA 또는 BP 대상체를 치료하는 것은 대상체에서 MCP-1/CCL2 수준의 감소 또는 안정화를 야기한다. 따라서, 일부 실시예에서, 대상체를 치료하는 것은 질환을 가진 상태에 비해 MCP-1 수준의 감소를 야기한다. 일부 실시예에서, 대상체를 치료하는 것은 MCP-1 수준의 안정화를 야기한다. "안정화"란 MCP-1의 수준이 거의 동일하게 유지되고 증가하거나 감소하지 않는다는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 대상체를 치료하는 것은 림프구 및/또는 내피 세포에서 감소된 MCP-1 수준을 야기한다.
일부 실시예에서, CIP, CIU, CSU, CA, PPs, LSC, LP, MA 또는 BP 대상체는 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8 또는 그 이상의 WI-NRS 점수를 가진다. 따라서, 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 4의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 5의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 6의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 7의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 약 8의 WI-NRS 점수를 가진다. 일부 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 8 보다 많은 WI-NRS 점수를 가진다.
일부 실시예에서, 건강한 개인에서 발견되는 것보다 큰 MCP-1/CCL2 수준을 갖는 CIP, CIU, CSU, CA, PPs, LSC, LP, MA 또는 BP 대상체가 치료를 위해 선택된다. 일부 실시예에서, 치료를 위해 선택된 대상체는 건강한 개인과 비교하여 MCP-1/CCL2의 수준이 상승되지 않는다. 일부 실시예에서, IL-31 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, IL-31 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승되지 않는다. 일부 실시예에서, 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받는 대상체 피부의 일부분 내의 IL-31 발현 수준은 (i) 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받지 않는 대상체 피부의 일부분, 또는 (ii) 소양증 질환 또는 상태로 진단받지 않은 건강한 대상체의 정상 피부의 일부분 내의 IL-31 발현 수준과 대략 동일하다. 일부 실시예에서, IL-31Rα 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, OSM 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, OSMRß 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승된다. 일부 실시예에서, OSMRß 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승되지 않는다. 일부 실시예에서, 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받는 대상체 피부의 일부분 내의 OSMRß 발현 수준은 (i) 소양증 질환 또는 상태에 의해 영향을 받지 않는 대상체 피부의 일부분, 또는 (ii) 소양증 질환 또는 상태로 진단받지 않은 건강한 대상체의 정상 피부의 일부분 내의 OSMRß 발현 수준과 대략 동일하다.
항-온코스타틴(Anti-Oncostatin) M 수용체(OSMR) 항체
일부 실시예에서, 본 발명에 의해 제공되는 발명예 조성물 및 방법은 항-OSMRß 항체를 필요로 하는 대상체에 전달하기 위해 사용된다. 본 발명의 특정 실시예에서, 항-OSMRß 항체는 두 수용체 모두에 공통적인 서브유닛인, OSMRß에 결합하여, IL-31 수용체 및 II 형 OSM 수용체 각각의 IL-31 및 온코스타틴 M (OSM)-유도 활성화를 특이적으로 억제하는 전-인간 단일클론 항체이다. 특정 실시예에서, 항체는 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄로 구성된다. 일부 실시예에서, 경쇄는 람다 불변 영역을 포함한다. 중쇄의 불변 영역은 인간 IgG1 항체의 CH3 도메인에 융합된 인간 면역글로불린 IgG4 항체의 CH1, 경첩, CH2 도메인을 함유한다. 다른 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 중쇄는 안정성을 개선시키기 위한 S228P 변형 및 N-연결된 당질화 부위를 제거하기 위한 N297Q 변형을 함유한다.
항-OSMRß 중쇄 아미노산 서열
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYEINWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGYTGYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARDIVAANTDYYFYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열번호 1)
항-OSMRß 경쇄 아미노산 서열
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSNSNIGSNTVNWYHQLPGTAPKLLIYNINKRPSGVPDRFSGSKSGSSASLAISGLQSEDEADYYCSTWDDSLDGVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (서열번호 2)
항-OSMRß 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYEINWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGYTGYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARDIVAANTDYYFYYGMDVWGQGTTVTVSS (서열번호 3)
항-OSMRß 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSNSNIGSNTVNWYHQLPGTAPKLLIYNINKRPSGVPDRFSGSKSGSSASLAISGLQSEDEADYYCSTWDDSLDGVVFGGGTKLTVLG (서열번호 4)
항-OSMRß 중쇄 가변 도메인 CDR 1 (HCDR1) 아미노산 서열
SYEIN (서열번호 5)
항-OSMRß 중쇄 가변 도메인 CDR 2 (HCDR2) 아미노산 서열
WMGWMNPNSGYTGYAQKFQGR (서열번호 6)
항-OSMRß 중쇄 가변 도메인 CDR 3 (HCDR3) 아미노산 서열
DIVAANTDYYFYYGMDV (서열번호 7)
항-OSMRß 경쇄 가변 도메인 CDR1 (LCDR1) 아미노산 서열
SGSNSNIGSNTVN (서열번호 8)
항-OSMRß 경쇄 가변 도메인 CDR2 (LCDR2) 아미노산 서열
NINKRPS (서열번호 9)
항-OSMRß 경쇄 가변 도메인 CDR3 (LCDR3) 아미노산 서열
STWDDSLDGVV (서열번호 10)
항-OSMRß 중쇄 신호 펩티드 아미노산 서열
MDFGLSLVFLVLILKGVQC (서열번호 11)
항-OSMRß 경쇄 신호 펩티드 아미노산 서열
MATGSRTSLLLAFGLLCLSWLQEGSA (서열번호 12)
항-OSMRß 중쇄 아미노산 서열 - IgG4 CH1, 힌지 및 CH2 도메인
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK (서열번호 13)
항-OSMRß 중쇄 아미노산 서열 - IgG1 CH3 도메인
GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열번호 14)
항-OSMRß 중쇄 아미노산 서열 - 불변 도메인
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열번호 15)
항-OSMRß 경쇄 아미노산 서열 - IgG 람다 불변 도메인
QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (서열번호 16)
본 발명의 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체는 서열번호 8에 의해 정의된 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1), 서열번호 9에 의해 정의된 경쇄 상보성 결정 영역 2 (LCDR2), 및 서열번호 10에 의해 정의된 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LCDR3); 서열번호 5에 의해 정의된 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1), 서열번호 6에 의해 정의된 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HCDR2), 및 서열번호 7에 의해 정의된 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HCDR3)을 포함한다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체는 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 5, 서열번호 6, 및 서열번호 7 중 하나 이상과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 CDR 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체는 서열번호 4와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 3과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체는 서열번호 4와 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열 및 서열번호 3과 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체는 서열번호 4에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 3에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체는 서열번호 2와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열번호 1과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체는 서열번호 2와 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 경쇄 아미노산 서열 및 서열번호 1과 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 중쇄 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체는 서열번호 2에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항-OSMRß 항체의 불변 영역은 IgG1 항체로부터 유래된 CH3 도메인에 융합된 IgG4 항체로부터 유래된 CH1, 힌지 및 CH2 도메인을 포함한다. 일부 실시예에서, IgG4 항체로부터 유래된 CH1, 힌지 및 CH2 도메인은 서열번호 13을 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 항체로부터 유래된 CH3 도메인은 서열번호 14를 포함한다. 일부 실시예에서, 본 발명에 따른 항-OSMRß 항체의 중쇄 불변 영역은 서열번호 13과 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 본 발명에 따른 항-OSMRß 항체의 중쇄 불변 영역은 서열번호 14와 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 본 발명에 따른 항-OSMRß 항체의 중쇄 불변 영역은 서열번호 15와 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 본 발명에 따른 항-OSMRß 항체는 IgG 항체로부터 유래된 람다 불변 도메인을 포함한다. 일부 실시예에서, IgG로부터 유래된 람다 불변 도메인은 서열번호 16을 포함한다. 일부 실시예에서, 본 발명에 따른 항-OSMRß 항체는 서열번호 16과 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
참고 문헌
Bilsborough J, Leung DY, Maurer M, Howell M, Boguniewicz M, Yao L, Storey H, LeCiel C, Harder B, Gross JA.IL-31 is associated with cutaneous lymphocyte antigen-positive skin homing T cells in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2006 Feb;117(2):418-25.
Boguniewicz M, Leung DY. Atopic dermatitis: a disease of altered skin barrier and immune dysregulation. Immunol Rev. 2011;242:233-46.
Boniface K, Diveu C, Morel F, Pedretti N, Froger J, Ravon E, et al. Oncostatin M secreted by skin infiltrating T lymphocytes is a potent keratinocyte activator involved in skin inflammation. J Immunol. 2007;178(7):4615-22.
Botelho FM, Rangel-Moreno J, Fritz D, Randall TD, Xing Z, and Richards CD. Pulmonary expression of oncostatin M (OSM) promotes inducible BALT formation independently of IL-6, despite a role for IL-6 in OSM-driven pulmonary inflammation. J Immunol. 2013;191(3):1453-64.
Brandt EB, Sivaprasad U. Th2 cytokines and atopic dermatitis. J Clin Cell Immunol 2011;2:110.
Dillon SR, Sprecher C, Hammond A, Bilsborough J, Rosenfeld-Franklin M, Presnell SR, et al. Interleukin 31, a cytokine produced by activated T cells, induces dermatitis in mice. Nat Immunol. 2004;5(7):752-60.
Edukulla R, Singh B, Jegga AG, Sontake V, Dillon SR, and Madala SK. Th2 Cytokines Augment IL-31/IL-31RA Interactions via STAT6-dependent IL-31RA Expression. J Biol Chem. 2015;290(21):13510-20.
Ezzat MH, Hasan ZE, Shaheen KY. Serum measurement of interleukin-31 (IL-31) in paediatric atopic dermatitis: elevated levels correlate with severity scoring. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011 Mar;25(3):334-9.
Fritz DK, Kerr C, Botelho F, Stampfli M, and Richards CD. Oncostatin M (OSM) primes IL-13- and IL-4-induced eotaxin responses in fibroblasts: regulation of the type-II IL-4 receptor chains IL-4Ralpha and IL-13Ralpha1. Exp Cell Res. 2009;315(20):3486-99.
Fritz DK, Kerr C, Fattouh R, Llop-Guevara A, Khan WI, Jordana M, et al. A mouse model of airway disease: oncostatin M-induced pulmonary eosinophilia, goblet cell hyperplasia, and airway hyperresponsiveness are STAT6 dependent, and interstitial pulmonary fibrosis is STAT6 independent. J Immunol. 2011;186(2):1107-18.
Fritz DK, Kerr C, Tong L, Smyth D, and Richards CD. Oncostatin-M up-regulates VCAM-1 and synergizes with IL-4 in eotaxin expression: involvement of STAT6. J Immunol. 2006;176(7):4352-60.
Gittler JK, Shemer A, Suαrez-Fariρas M, et al. Progressive activation of T(H)2/T(H)22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2012; 30:1344-54.
Heise R, Neis MM, Marquardt Y, Joussen S, Heinrich PC, Merk HF, et al. IL-31 receptor alpha expression in epidermal keratinocytes is modulated by cell differentiation and interferon gamma. J Invest Dermatol. 2009;129(1):240-3.
Ip WK, Wong CK, Li ML, Li PW, Cheung PF, Lam CW. Interleukin-31 induces cytokine and chemokine production from human bronchial epithelial cells through activation of mitogen-activated protein kinase signaling pathways: implications for the allergic response. Immunology. 2007 Dec;122(4):532-41.
Kanda N, Watanabe S. Increased serum human ß-defensin-2 levels in atopic dermatitis: relationship to IL-22 and oncostatin M. Immunobiology. 2012 Apr;217(4):436-45. Epub 2011 Oct 23.
Kasraie S, Niebuhr M, Baumert K, Werfel T. Functional effects of interleukin 31 in human primary keratinocytes. Allergy. 2011 Jul;66(7):845-52.
Ko MJ, Peng YS, Chen HY, Hsu SP, Pai MF, Yang JY, et al. Interleukin-31 is associated with uremic pruritus in patients receiving hemodialysis. J Am Acad Dermatol. 2014 Dec;71(6):1151-1159.
Liu W, Luo R, Chen Y, Sun C, Wang J, Zhou L, et al. Interleukin-31 promotes helper T cell type-2 inflammation in children with allergic rhinitis. Pediatr Res. 2015 Jan;77(1-1):20-8.
Makhlough A. Topical capsaicin therapy for uremic pruritus in patients on hemodialysis. Iran J Kidney Dis. 2010 Apr;4(2):137-40.
Mozaffarian A, Brewer AW, Trueblood ES, Luzina IG, Todd NW, Atamas SP, et al. Mechanisms of oncostatin M-induced pulmonary inflammation and fibrosis. J Immunol. 2008 Nov 15;181(10):7243-53.
Nemoto O, Furue M, Nakagawa H, Shiramoto M, Hanada R, Matsuki S, et al. The first trial of CIM331, a humanized antihuman interleukin-31 receptor A antibody, in healthy volunteers and patients with atopic dermatitis to evaluate safety, tolerability and pharmacokinetics of a single dose in a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br J Dermatol. 2016 Feb;174(2):296-304. Epub 2015 Dec 19.
Niebuhr M, Mamerow D, Heratizadeh A, Satzger I, and Werfel T. Staphylococcal alpha-toxin induces a higher T cell proliferation and interleukin-31 in atopic dermatitis. Int Arch Allergy Immunol. 2011;156(4):412-5.
Nobbe S, Dziunycz P, Muhleisen B, Bilsborough J, Dillon SR, French LE, et al. IL-31 expression by inflammatory cells is preferentially elevated in atopic dermatitis. Acta Derm Venereol. 2012;92(1):24-8.
Pisoni RL, Wikstrφm B, Elder SJ, Akizawa T, Asano Y, Keen ML, et al. Pruritus in haemodialysis patients: International results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Nephrol Dial Transplant. 2006 Dec;21(12):3495-505.
Raap U, Wichmann K, Bruder M, Stδnder S, Wedi B, Kapp A, et al. Correlation of IL-31 serum levels with severity of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2008 Aug;122(2):421-3.
Rabeony H, Petit-Paris I, Garnier J, Barrault C, Pedretti N, Guilloteau K, et al. Inhibition of keratinocyte differentiation by the synergistic effect of IL-17A, IL-22, IL-1alpha, TNFalpha and oncostatin M. PLoS One. 2014;9(7):e101937.
Richards CD. The enigmatic cytokine oncostatin m and roles in disease. ISRN Inflamm. 2013;2013:512103.
Ring J, Alomar A, Bieber T, Deleuran M, Fink-Wagner A, Gelmetti C, et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) part I. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26:1045-60.
Ruzicka T, Hanifin J, Furue M, Pulka G, Mlynarczyk I, Wollenberg A, Galus R, Etoh T, Mihara R, Yoshida H, Stewart J, Kabashima K. Anti-Interleukin-31 Receptor A Antibody for Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2017;376(9):826-835.
Sidbury R, Davis DM, Cohen DE, Cordoro KM, Berger TG, Bergman JN, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014;71:327-49.
Silverberg JI, Hanifin JM. Adult eczema prevalence and associations with asthma and other health and demographic factors: a US population-based study. J Allergy Clin Immunol 2013;132:1132-38.
Sonkoly E, Muller A, Lauerma AI, Pivarcsi A, Soto H, Kemeny L, et al. IL-31: a new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2006 Feb;117(2):411-7.
Stott B, Lavender P, Lehmann S, Pennino D, Durham S, and Schmidt-Weber CB. Human IL-31 is induced by IL-4 and promotes TH2-driven inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(2):446-54 e5.
실시예
본 발명의 특정 방법이 특정 실시예에 따라 특이적으로 기술되었지만, 다음의 예들은 단지 본 발명의 방법들을 예시하는 역할을 하며 이를 한정하도록 의도되지 않는다.
예 1: 항-OSMRß 항체의 시노몰구스 원숭이(Cynomolgus Monkey)에 대한 효과
이 예에서의 연구는 수컷 시노몰구스 원숭이에서 정맥 내 (IV) 투여 후 항-OSMRß 항체의 단일 투여량 약동학과 효능을 평가하기 위해 설계되었다. 피내 투여 후 수컷 시노몰구스 원숭이에서 가장 일관되고 강력한 긁힘 반응을 형성하는 인간 IL-31의 투여량 수준을 결정하기 위해 이전 연구를 수행하였다. 선택된 투여량 수준은 3 μg/kg의 인간 IL-31이었으며, 이는 과생리적(supra-physiologic) 수준 IL-31 사이토카인이다.
실험 설계
동물 선택
수컷 시노몰구스 원숭이를 SNBL USA 스톡으로부터 선택하였다. 선택된 동물들을 수의 직원이 검사하였다. 또한, 연구 시작 전에 행동 평가를 수행하여 과도하게 그루밍하는 동물이나 기존 피부 병태 또는 탈모증이 있는 동물을 배제했다. 시설 건강 기준을 충족하고 건강한 것으로 간주된 동물들만 연구에 사용하기 위해 수의사 승인을 받았다.
순화 기간(Acclimation Period)
이전에 격리된 동물들을 복용 개시 전 최소 14일 동안 연구실에 순화시켰다. 순화 단계 데이터를 예비를 포함한 모든 동물로부터 수집하였다. 순화 동안, 각 동물에 대해 적어도 30분 동안 Noldus 비디오 모니터링 시스템을 사용하여 모니터링하였으며, 긁음 또는 그루밍(grooming) 이벤트 수를 기록하였다. 30분의 사전 스크리닝 기간 동안 40번 넘는 긁음/그루밍 이벤트를 가진 동물들을 이용가능한 예비로 대체하고 연구에서 제거하였다.
무작위배정
상기 명시된 기준에 부합하는 동물로부터, 체중을 포함하는 층화 무작위배정 체계(stratified randomization scheme)를 사용하여 순화 중에 수행하여 동물들을 연구군에 배정하였다.
연구 설계
4개의 치료 군(0, 1, 3, 및 10 mg/kg의 항-OSMRß 항체)을 비교하였다. 6마리의 동물을 각 치료 군에 배정하였다. 총 체적 용량(mL)을 가장 최근의 체중 기준으로 계산하였다.
모든 동물에게, 대퇴부의 외측/측부 영역에 직선 바늘과 주사기를 사용하여, 피내 (ID) 볼루스 또는 부하 주사에 의해 재조합 인간 (rh)IL-31 공격접종(challenge)을 투여하였다. 주사 부위(injection site)를 적어도 투여 1일 전에 면도하였다. 동물들에게 -1, 2 (항-OSMRß 항체 투여 후 24시간), 8, 15, 22, 29일째에 rHiL-31 공격접종을 투약하였으며 항-OSMRß 항체를 1일차에 한번 투약하였다.
관찰 및 검사
순화 2일차에 시작하여 (-13 일) 각 동물에 대해 하루에 2회 임상 관찰을 수행하였다. 실내 청소에 앞서, 아침에 첫 관찰이 일어났다. 두 번째 관찰은 아침 관찰 후 4시간 이후였다 (비디오 모니터링 동안에도 아님). 필요에 따라 추가적인 임상 관찰을 수행하였다. 동물에 대한 임상 관찰 결과 동물 상태가 감소하는 것으로 나타나면, 수의학적 평가를 수행하였다.
동물에 대한 상세한 임상 관찰/평가를, 절차 케이지에 있는 동안, 순화 중에 한 번, 그리고 각 rhIL-31 공격접종 투여 후 5.5 시간 (±10분)에 한 번 수행했다. 검사에는 ID 주사 부위의 관찰, 긁음 또는 그루밍 행동으로부터의 임의의 눈에 띄는 자극이나 자국이 포함된다. 모든 이상을 기록하였다.
각각의 rHiL-31 공격접종 투여 일에, 투여 전 적어도 1시간 동안, 그리고 투여 후 30분에 시작하여 적어도 1시간 동안, Noldus 미디어 레코더를 사용하여 동물들을 모니터링하였다. 이 시간 동안 긁음 및/또는 셀프-그루밍(털/피부 뽑는 것 또는 치아를 사용한 피부 당김을 포함할 수도 있음)의 관찰을 기록하였다. 각 이벤트의 위치와 지속 시간을 문서화하였다.
동물에 대한 관찰 결과 동물 상태가 감소하는 것으로 나타나면, 수의학적 평가를 수행하였다.
각 동물을 투여 1일차 이전에, 그리고 투여 단계 동안 매주 1회 칭량하였다. 필요하다면 추가로 체중을 쟀다.
혈액 채취 절차
감금되고 의식이 있는 동물들의 말초 정맥으로부터 혈액을 채취하였다. 가능한 언제든지, 한 번의 채혈을 통해 혈액을 채취하고 나서 적절히 나누었다. 가능한 경우, 마취 및 부검 전에 의식이 있는 예정되지 않은 동물들로부터 정맥 혈액 샘플을 채취하였다.
PK 용 혈액 샘플은 -1, 2, 8, 15, 22 및 29일에 각각의 IL-31 공격접종 용량 3시간 후에 취해졌다. 각 샘플마다 약 1 mL의 혈액을 채취하였다. 원심분리 후 (2-8℃에서) 혈청의 단일 분취량을 수득하고, 적절한 크기의 냉동바이알(cryovial)로 옮기고 -60 내지 -86℃에서 보관했다. 표본은 보관 전에 드라이아이스에 보관하였다.
결과
도 1a 및 도 1b에 도시된 바와 같이, 항-OSMRß 항체의 단일 IV 투여는 적어도 29일 동안 지속된 시노몰구스 원숭이에서 IL-31 유도 긁음 행동을 감소시키는 데 용량 의존적 효과를 생성하였다.
시험한 항-OSMRß 항체의 최저 용량인 1 mg/kg은 약물 투여 후 24시간에 긁는 수가 86% 억제되었다. 이 항-소양증 효과는 8일 경에 40%이었는데, 이는 효과가 투여 후 1-7일 사이에 지속되는 것을 시사한다.
시험한 항-OSMRß 항체의 중간 용량인 3 mg/kg은 약물 투여 후 24시간에 긁는 수가 95% 억제되었다. 이 항-소양증 효과는 21일 경에 32%이었는데, 이는 효과가 투여 후 15-21일 사이에 지속되는 것을 시사한다.
시험한 항-OSMRß 항체의 최고 용량인 10mg/kg은 약물 투여 후 24시간에 긁는 수가 96% μ억제되었다. 이 항-소양증 효과는 29일까지 90%로 유지되었는데, 이는 효과가 투여 후 적어도 29일 동안 지속되는 것을 시사한다.
도 1b는 우측 수직 축에 나타낸 항-OSMRß 항체 혈청 농도와 함께 구성된 좌측 수직 축에 나타낸 원시 긁힘 행동을 보여준다. 1mg/kg(좌측 패널), 3mg/kg(중앙 패널) 및 10mg/kg(우측 패널)에서 항-OSMRß 항체의 단일 IV 투여에 대해 데이터를 나타낸다. 이 PK/PD 상관관계의 결과는 항-OSMRß 항체가 인간 IL-31 유도 소양증의 과생리적 농도로부터 보호를 제공하는 5 μg/ml 내지 8.5μg/ml의 농도 범위를 정의한다.
예 2: 항-OSMRß 항체를 이용한 아토피 피부염 치료
이 예에서의 연구는 아토피 피부염을 앓는 대상체에서 항-OSMRß 항체의 안전성, 내약성, PK 및 면역원성을 평가하기 위해 설계된다. 이 연구에는 약물유전학 및 항-OSMRß 항체가 임상 효과 평가, 유전자 발현 및 PD 측정에 미치는 영향에 대한 탐색적 조사도 포함된다.
연구 설계
항-OSMRß 항체를 중등 내지 중증 소양증을 경험하면서 중등 내지 중증 아토피 피부염을 가진 대상체에게 정맥내(IV) 투여한다. 또한, 항-OSMRß 항체를 중등 내지 중증 소양증을 경험하면서 중등 내지 중증 아토피 피부염을 가진 한 그룹의 대상체에게 피하(SC) 투여한다.
대상체들을 아래에 기술된 바와 같이 7개 그룹 중 하나로 등록한다. 자격요건 확인 후, 대상체들을 항-OSMRß 항체 또는 위약을 투여받도록 무작위배정한다. 그룹 중 6개에, 항-OSMRß 항체 또는 위약을 IV 투여한다. 제7 그룹에서, 대상체는 항-OSMRß 항체 또는 위약을 단일 SC 주사로 받는다.
제1 그룹은 0.3mg/kg 항-OSMRß 항체 또는 위약을 정맥내로 받는다. 제2 그룹은 1.5mg/kg 항-OSMRß 항체 또는 위약을 정맥내로 받는다. 제3 그룹은 5mg/kg 항-OSMRß 항체 또는 위약을 정맥내로 받는다. 제4 그룹은 10mg/kg 항-OSMRß 항체 또는 위약을 정맥내로 받는다. 제5 그룹은 20mg/kg 항-OSMRß 항체 또는 위약을 정맥내로 받는다. 제6 그룹은 7.5mg/kg 항-OSMRß 항체 또는 위약을 정맥내로 받는다. 제7 그룹은 1.5mg/kg 항-OSMRß 항체 또는 위약을 피하로 받는다. 투여 후, 대상체들은 임상 연구 유닛에서 감금된 채로 최소 2일 동안 안전성 모니터링 및 집중적인 PK 샘플 채취를 거치게 된다. PK 샘플은 사전 지정된 시점에서 채취된다.
연구 치료
항-OSMRß 항체 약품은 멸균 액상 제제로, IV 또는 SC 주사용 일회용 바이알로 공급된다. 3 mL Schott 바이알을 2.3 mL로 채워서 200 mg/바이알의 추출 가능한 용량에 대해, 2 mL의 전달된 부피를 허용한다. 항-OSMRß 항체 약품을 IV 주입을 위해 100 mL의 부피로 희석한다.
IV 투여한 투여량을 100 mL의 총 부피로 식염수에 희석하고 1시간에 걸쳐 주입한다. 임의의 주입 반응에 대해 대상체들을 면밀히 관찰한다. 주입 반응을 시사하는 징후와 증상의 경우에 주입을 중단한다. 주입 반응과 관련된 징후와 증상의 해결 시 주입을 재개한다. 주입 기간은 연구 과정 동안 1시간 넘게 길어질 수 있다.
대상체 포함 기준
대상체는 스크리닝 방문 1에서 소양증 NRS 점수가 7점 이상, 그리고 -1일차에 체크인 시 소양증 NRS 점수가 5점 이상이어야 한다. 대상체는 또한 적어도 1년 동안 아토피 피부염으로 의사가 문서화한 진단, 그리고 스크리닝 방문 1 전에 적어도 3개월 동안 3 또는 4의 IGA, 및 10% 이상의 체표면적(BSA) 관여로 정의된, 중등 내지 중증 질환을 가져야 한다.
연구 평가
정맥 천자 또는 캐뉼러로 혈액 샘플을 채취하고, 검증된 분석 절차를 사용하여 항-OSMRß 항체의 혈청 농도를 결정한다. 다음 PK 매개변수들은, 가능한 언제든지, 항-OSMRß 항체의 혈청 농도를 기반으로 각 대상체에 대해 계산된다:
C최대 최대 농도
t최대 최대 농도까지의 시간
AUC0-t 시간 0에서 마지막 측정가능한 농도까지 농도-시간 곡선하 면적(AUC), 농도 증가에 대한 선형 사다리꼴 규칙과 농도 감소에 대한 로그 규칙을 사용하여 계산됨
AUC0-∞ 시간 0에서 무한대까지의 AUC, 다음 식을 사용하여 계산됨:
AUC0-∞ = AUC0-t +
Figure pct00004
이때 Ct는 마지막 측정가능한 농도이고 λZ는 겉보기 말단 제거 속도 상수이다
λZ 겉보기 말단 제거 속도 상수, 이때 λZ는 말단 단계 동안 로그 농도 대 시간 프로파일의 선형 회귀의 기울기 크기
t1/2 겉보기 말단 제거 반감기 (가능할 경우), 이때 t1/2 = 자연 로그 (ln)(2)/λZ
CL 청소율
Vd 분포 용적 (IV 투여량 단독)
Vd/F 겉보기 분포 용적 (SC 투여량 단독)
항-OSMRß 항체의 혈청 농도 및 PK 매개변수들에 대해 기술 통계(적절한 경우, 산술 평균, 표준 편차, 최소값, 중앙값, 최대값, 기하 평균 및 기하 변동 계수)가 나열되고 요약되어 있다.
데이터를 이용할 수 있는 경우, 항-OSMRß 항체 용량 비례성을 용량 그룹들 사이에서 검사한다. 적절하게 검정력 모델 접근법 또는 분산 분석(ANOVA) 모델을 사용하여 용량 비례성에 대해 AUC0-∞, AUC0-t, 및 C최대 추정치를 시험한다.
데이터를 이용할 수 있는 경우, SC 주사에 의해 투여되는 항-OSMRß 항체의 노출을 동일한 투여량의 IV 투여를 받은 군과 비교한다. 로그-전환된 AUC0-∞ 및 AUC0-t 추정치를, 고정 효과로 그룹이 있는 ANOVA 모델을 사용하여 분석한다. 기하학적 최소 제곱 수단의 비를 비율에 대한 90% 신뢰구간과 함께 계산한다. 다른 분석 시험은 데이터세트의 특성에 따라 사용된다.
연구 동안 다음의 임상 반응 평가 또한 수행한다.
소양증 숫자 등급 척도(Pruritus Numerical Rating Scale)를 사용하여, 대상체들은 0에서 10까지의 척도를 사용하여 소양증 증상의 강도에 숫자 점수를 할당하도록 요구받으며, 0은 소양증이 없음을 나타내고 10은 상상할 수 있는 최악의 소양증을 나타낸다. NRS 도구는 스크리닝 방문 1 및 -1 일에 대상체의 소양증 수준을 평가하여 연구 자격요건을 결정하는데 사용된다. 대상체들은 e-일지를 제공받을 때, 스크리닝 방문 2에서 NRS 점수에 대한 일일 보고를 지시받고, 모든 임상 방문 시 준수 여부를 추적한다. 대상체들은 스크리닝 방문 2에서 60일에 이르도록 매일 등급 척도를 완성한다.
임상연구자 국제평가점수(IGA)는 각 대상체에 대해 수행되는 종합 평가이다. IGA는 0(깨끗함) 내지 5(매우 중증 질환)의 범위에 이르는 6점 척도를 사용한다. IGA 점수는 기준선 상태를 다시 언급하지 않고 형태를 기반으로 할당된다. IGA 점수는 전자 사례 보고서 양식(e-CRF)에 기록된다. 자격을 갖춘 피부과 전문의가 이 연구를 위해 IGA 평가를 수행한다.
습진 중증도 평가지수(EASI) 점수는 아토피 피부염의 중증도와 정도를 측정하기 위해 사용된다. 4개의 신체 영역(두경부, 몸통, 상지, 하지)을 홍반, 침윤/진통, 찰상 및 태선화에 대해 별도로 평가한다. 4개의 신체 영역 각각에 있는 각 신호의 평균 임상적 중증도가 질환의 심각도에 기초하여 0 내지 3의 점수가 할당되고, 그 점수를 e-CRF에 기록한다. 각 신체 영역에 관여된 피부의 면적을 결정하고, 관여 정도를 기준으로 0 내지 6의 점수를 할당하며, 점수를 e-CRF에 기록한다. 각 방문 시 총 EASI 점수를 연구의 종료 시 계산한다. 자격을 갖춘 피부과 전문의가 이 연구를 위해 EASI 평가를 수행한다.
아토피 피부염 증상점수(SCORAD)를 이용하여 아토피 피부염의 중증도를 평가한다. SCORAD는 아토피 피부염의 정도와 중증도에 대한 평가를 표준화하기 위해 개발된 임상 연구 및 실무에 사용되는 도구이다. SCORAD는 질환의 정도와 중증도에 대한 객관적인 의사 추정치 뿐만 아니라 가려움 및 수면 손실의 주관적인 대상체 평가를 모두 통합한다. 아토피 피부염에 의해 영향을 받는 각 신체 면적의 백분율을 결정하고 모든 면적의 합을 보고한다. 또한, AD의 6가지 증상의 중증도는 없음(0), 경증(1), 중등(2) 또는 중증(3)으로 등급을 매긴다. 가려움과 불면증 측정치가 포함된다. SCORAD는 미리 정의된 공식에 기초하여 계산된다.
스크리닝 방문 1, 스크리닝 방문 2, 체크인 (-1일), 7일, 14일, 28일 및 60일에 최악의 아토피 피부염 관여가 있는 구역의 표준화된 의료 사진을 얻는다. 사진(들)에는 병변의 양쪽 측면에 아토피 피부염 및 환부의 영향을 받는 구역이 포함된다. 대상체 식별 정보를 제거한다.
아토피 피부염에 의해 영향을 받는 체표면적(BSA)을 신체의 각 부위(두부, 몸통, 팔 및 다리)에 대해 결정한다. 영향을 받는 모든 주요 신체 영역의 백분율을 결합한다.
피부과 삶의 질 지수(DLQI)는 증상과 감정, 일일 활동, 레저, 학교, 개인적 관계 및 치료를 고려한 10가지 질문 설문지이다. 각 질문은 이전 주를 감안하여, 0 - 3의 척도로 답변된다 (0은 전혀 그렇지 않은 경우, 1은 약간, 2는 많은 경우, 3은 매우 많음). 점수는 최소 0점(삶의 질에 영향을 주지 않음)과 30점(매우 큰 영향)으로 추가된다.
병원 불안 및 우울 척도(HADS)는 불안과 우울 상태를 탐지하는 데 사용되는 일반적인 리커트(Likert) 척도이다. 설문지 상의 14개 항목은 불안과 관련이 있는 7개와우울과 관련이 있는 7개를 포함하고 있다. 설문지 상의 각 항목은 각각의 매개변수에 대해 0 내지 21의 가능한 총 점수를0 - 3의 척도로 점수가 매겨진다.
각성활동검사는 장기간에 걸쳐 움직임을 기록하는 휴대용 장치(각성활동검사 시계)를 활용한다. 대상체들은 수면의 질과 양을 모니터링하기 위해 주로 사용하지 않는 손목에 밤에 손목 각성활동검사 시계를 착용한다.
대상체의 아토피 피부염 징후 및 증상이 기준선에서 어떠한 임상적으로 유의하게 악화되는 경우라도 부작용(AE)(예, 아토피 피부염 악화/발적)으로 간주되며 연구지 피부과 의사와의 상담, IGA 결정 (e-CRF에 포함시킬 목적), 상세한 임상 요약서 작성 및 24 시간 이내 보고가 착수된다. 대상체의 부수적 약물에 대한 어떠한 변화 또는 추가사항이라도 적절한 시작 및 중단 날짜와 함께 e-CRF에 입력된다. 연구 도중에, 모든 부작용과 심각한 부작용은 해결 시까지 추적관찰한다.
예 3: 항-OSMRß 항체를 이용한 요독성 소양증 치료
이 예에서의 연구는 요독성 소양증을 앓는 혈액투석을 받는 대상체에서 항-OSMRß 항체의 안전성, 내약성, PK 및 면역원성을 평가하기 위해 설계된다. 이 연구에는 약물유전학 및 항-OSMRß 항체가 임상 효과 평가, 유전자 발현 및 PD 측정에 미치는 영향에 대한 탐색적 조사도 포함된다.
연구 설계
항-OSMRß 항체를 요독성 소양증을 앓는 혈액투석을 받는 대상체에게 정맥내(IV) 투여한다.
대상체들을 1개의 치료군으로 등록한다. 자격요건 확인 후, 대상체들을 정기적으로 예정된 혈액투석 세션 전날인, 0일자에 5mg/kg 또는 10mg/kg의 항-OSMRß 항체 또는 위약을 투여받도록 무작위배정한다.
투여 후, 대상체들은 임상 연구 유닛에서 감금된 채로 최소 2일 동안 안전성 모니터링 및 집중적인 PK 샘플 채취를 거치게 된다. PK 샘플은 사전 지정된 시점에서 채취된다. 집중 PK 샘플 채취는 특정 혈액투석 세션 시점에 수행한다. 투석 전 및 투석 후 혈액 샘플뿐만 아니라 전- 및 후- 투석기 샘플 및 투석액 샘플을 항-OSMRß 농도 분석 동안 지정된 시점에 채취한다. 추가적인 안전성 모니터링, AE 보고, e-일지 준수 검증, PK 샘플채취를 위해 연구를 통해 정기적으로 대상체들을 평가한다. 각 연구 방문 시, 부수적 약물(계속 또는 신규)을 검토하고 e-CRF에 기록한다.
연구 치료
IV 투여한 투여량을 100 mL의 총 부피로 식염수에 희석하고 1시간에 걸쳐 주입한다. 임의의 주입 반응에 대해 대상체들을 면밀히 관찰한다. 주입 반응을 시사하는 징후와 증상의 경우에 주입을 중단한다. 주입 반응과 관련된 징후와 증상의 해결 시 주입을 재개한다. 주입 기간은 연구 과정 동안 1시간 넘게 길어질 수 있다.
대상체 포함 기준
대상체는 스크리닝 방문 1에서 소양증 NRS 점수가 7점 이상, 그리고 -1일차에 체크인 시 소양증 NRS 점수가 5점 이상이어야 한다. 대상체는 또한 스크리닝 방문 1에서 말기 신장 질환(ESRD)을 가져야 하고, 스크리닝 방문 1 전에 적어도 3개월 동안 안정적이었던 주 3회 혈액투석 요법을 받고 있어야 한다.
연구 평가
정맥 천자 또는 캐뉼러로 혈액 샘플을 채취하고, 검증된 분석 절차를 사용하여 항-OSMRß 항체의 혈청 농도를 결정한다. 다음 PK 매개변수들은, 가능한 언제든지, 항-OSMRß 항체의 혈청 농도를 기반으로 각 대상체에 대해 계산된다:
C최대 최대 농도
t최대 최대 농도까지의 시간
AUC0-t 시간 0에서 마지막 측정가능한 농도까지 농도-시간 곡선하 면적(AUC), 농도 증가에 대한 선형 사다리꼴 규칙과 농도 감소에 대한 로그 규칙을 사용하여 계산됨
AUC0-∞ 시간 0에서 무한대까지의 AUC, 다음 식을 사용하여 계산됨:
AUC0-∞ = AUC0-t +
Figure pct00005
이때 Ct는 마지막 측정가능한 농도이고 λZ는 겉보기 말단 제거 속도 상수이다
λZ 겉보기 말단 제거 속도 상수, 이때 λZ는 말단 단계 동안 로그 농도 대 시간 프로파일의 선형 회귀의 기울기 크기
t1/2 겉보기 말단 제거 반감기 (가능할 경우), 이때 t1/2 = 자연 로그 (ln)(2)/λZ
CL 청소율
Vd 분포 용적 (IV 투여량 단독)
Vd/F 겉보기 분포 용적 (SC 투여량 단독)
집중 PK 샘플채취를 위해 지정된 혈액투석 일에 각 대상체에 대해 다음 샘플을 채취한다: 혈액투석 실행 직전과 직후의 혈액; 투석액 샘플; 및 투석기 상류 및 하류로부터의 샘플, 혈액투석 전후의 소변 샘플 (소변을 생성할 수 있는 대상체의 경우), 및 0일에서 2일 사이에 임상 연구 유닛에 감금된 상태에서 24시간 소변 샘플 (소변을 생성할 수 있는 대상체의 경우). 혈액투석 전후의 체중, 기립 및 앙와위 혈압도 기록한다. 또한 혈액투석 유속, 투석액 부피 및 기타 혈액투석 매개변수도 수집하여 e-CRF에 기록한다. 혈액투석 중에 주어진 약물 또한 e-CRF에 기록한다. 또한 다음의 추가 매개변수들도 가능한 한, 각 대상체에 대해 계산되며, 항-OSMRß 항체의 혈청 및 투석액 농도를 기준으로 한다: 혈액투석 중 추출된 투여 용량의 백분율로 계산되는 투석액 청소율 및 투석액 추출 비율. 혈액투석 유속 및 투석액 부피를 기록한다.
항-OSMRß 항체의 혈청 농도 및 PK 매개변수들에 대해 기술 통계(적절한 경우, 산술 평균, 표준 편차, 최소값, 중앙값, 최대값, 기하 평균 및 기하 변동 계수)가 나열되고 요약되어 있다.
요독성 소양증이 있는 혈액투석 대상체들에게 투여할 때 항-OSMRß 항체 PK의 탐색적 분석이 포함된다. 항-OSMRß 항체의 혈청 및 투석액 농도 및 관련 PK 매개변수들에 대한 기술 통계가 나열되고 요약되어 있다.
연구 동안 다음의 임상 반응 평가 또한 수행한다.
소양증 숫자 등급 척도(NRS)를 사용하여, 대상체들은 0에서 10까지의 척도를 사용하여 소양증 증상의 강도에 숫자 점수를 할당하도록 요구받으며, 0은 소양증이 없음을 나타내고 10은 상상할 수 있는 최악의 소양증을 나타낸다. NRS 도구는 스크리닝 방문 1 및 -1 일에 대상체의 소양증 수준을 평가하여 연구 자격요건을 결정하는데 사용된다. 대상체들은 e-일지를 제공받을 때, 스크리닝 방문 2에서 NRS 점수에 대한 일일 보고를 지시받고, 모든 임상 방문 시 준수 여부를 추적한다. 대상체들은 스크리닝 방문 2에서 60일에 이르도록 매일 등급 척도를 완성한다.
피부과 삶의 질 지수(DLQI)는 증상과 감정, 일일 활동, 레저, 학교, 개인적 관계 및 치료를 고려한 10가지 질문 설문지이다. 각 질문은 이전 주를 감안하여, 0 - 3의 척도로 답변된다 (0은 전혀 그렇지 않은 경우, 1은 약간, 2는 많은 경우, 3은 매우 많음). 점수는 최소 0점(삶의 질에 영향을 주지 않음)과 30점(매우 큰 영향)으로 추가된다.
병원 불안 및 우울 척도(HADS)는 불안과 우울 상태를 탐지하는 데 사용되는 일반적인 리커트(Likert) 척도이다. 설문지 상의 14개 항목은 불안과 관련이 있는 7개와우울과 관련이 있는 7개를 포함하고 있다. 설문지 상의 각 항목은 각각의 매개변수에 대해 0 내지 21의 가능한 총 점수를0 - 3의 척도로 점수가 매겨진다.
각성활동검사는 장기간에 걸쳐 움직임을 기록하는 휴대용 장치(각성활동검사 시계)를 활용한다. 대상체들은 수면의 질과 양을 모니터링하기 위해 주로 사용하지 않는 손목에 밤에 손목 각성활동검사 시계를 착용한다.
예 4: 인간에 대한 첫 임상 연구(First-In-Human Study)에서 항-온코스타틴 M 베타 단일클론 항체의 안전성 및 효능
이 예에서의 연구는 항-OSMRß 항체의, 무작위배정된, 이중-블라인드, 위약(PBO)-제어, 단일-상승 투여량 연구에서 건강한 대상체 및 아토피 피부염(AD)을 앓고 있는 성인 대상체를 대상으로 항-OSMRß 항체의 안전성, 내약성, PK 및 면역원성을 평가하기 위해 설계된다. 표적 결합 및 효능의 조기 신호를 평가하기 위한 IL-31-유도 소양증 질환에 대한 프록시로서 AD를 사용하였다.
건강한 대상체 및 아토피 피부염을 앓는 대상체에 대한 연구 설계
항-OSMRß 항체를 성인 건강한 자원자(HV) 대상체의 4개 그룹에 정맥내(IV) 투여하였다. 또한, 항-OSMRß 항체를 HV 대상체의 2개 그룹에 피하(SC) 투여하였다. 중등 내지 중증 소양증을 경험하고 있는 중등 내지 중증 아토피 피부염을 앓는 AD 대상체들의 세 그룹에 항-OSMRß 항체를 정맥내 투여하였다. 또한 중등 내지 중증 소양증을 경험하고 있는 중등 내지 중증 아토피 피부염을 앓는 AD 대상체들의 한 그룹에 항-OSMRß 항체를 피하 투여하였다. 연구 설계가 도 2에 개략되어 있다.
건강한 자원자 대상체의 투여량 그룹
HV 대상체들을 아래에 기술된 바와 같이 6개 그룹 중 하나로 등록하였다. 자격요건 확인 후, HV 대상체들을 항-OSMR-ß항체 또는 위약을 투여받도록 무작위배정하였다. 그룹 중 4개에, 항-OSMRß 항체 또는 위약으로 IV 투여하였다. 제5 및 제6 그룹에서, HV 대상체들은 항-OSMRß 항체 또는 위약을 단일 SC 주사로 받았다.
제1 그룹은 1.5 mg/kg 항-OSMRß 항체 또는 위약을 정맥내로 받았으며; 6명의 HV 대상체들은 항-OSMRß 항체를 받았고, 2명의 HV 대상체는 위약을 받았다. 제2 그룹은 5 mg/kg 항-OSMRß 항체 또는 위약을 정맥내로 받았으며; 6명의 HV 대상체들은 항-OSMRß 항체를 받았고, 2명의 HV 대상체는 위약을 받았다. 제3 그룹은 10 mg/kg 항-OSMRß 항체 또는 위약을 정맥내로 받았으며; 6명의 HV 대상체들은 항-OSMRß 항체를 받았고, 2명의 HV 대상체는 위약을 받았다. 제4 그룹은 20 mg/kg 항-OSMRß 항체 또는 위약을 정맥내로 받았으며; 6명의 HV 대상체들은 항-OSMRß 항체를 받았고, 2명의 HV 대상체는 위약을 받았다. 제5 그룹은 1.5 mg/kg 항-OSMRß 항체 또는 위약을 피하로 받았으며; 6명의 HV 대상체들은 항-OSMRß 항체를 받았고, 2명의 HV 대상체는 위약을 받았다. 제6 그룹은 360 mg/kg 항-OSMRß 항체 또는 위약을 피하로 받았으며; 6명의 HV 대상체들은 항-OSMRß 항체를 받았고, 2명의 HV 대상체는 위약을 받았다. 연구 설계는 도 2, 좌측 패널에서 그래픽으로 나타나 있다.
아토피 피부염을 앓는 대상체 들의 투여량 그룹
AD 대상체들을 아래에 기술된 바와 같이 4개 그룹 중 하나로 등록하였다. 자격요건 확인 후, AD 대상체들을 항-OSMRß 항체 또는 위약을 투여받도록 무작위배정하였다. 그룹 중 3개에, 항-OSMRß 항체 또는 위약으로 IV 투여하였다. 제4 그룹에서, AD 대상체들은 항-OSMRß 항체 또는 위약을 단일 SC 주사로 받았다.
제1 그룹은 0.3 mg/kg 항-OSMRß 항체 또는 위약을 정맥내로 받았으며; 3명의 AD 대상체들은 항-OSMRß 항체를 받았고, 2명의 AD 대상체는 위약을 받았다. 제2 그룹은 1.5 mg/kg 항-OSMRß 항체 또는 위약을 정맥내로 받았으며; 3명의 AD 대상체들은 항-OSMRß 항체를 받았고, 2명의 AD 대상체는 위약을 받았다. 제3 그룹은 7.5 mg/kg 항-OSMRß 항체 또는 위약을 정맥내로 받았으며; 10명의 AD 대상체들은 항-OSMRß 항체를 받았고, 6명의 AD 대상체는 위약을 받았다. 제4 그룹은 1.5 mg/kg 항-OSMRß 항체 또는 위약을 피하로 받았으며; 4명의 AD 대상체들은 항-OSMRß 항체를 받았고, 2명의 AD 대상체는 위약을 받았다. 연구 설계는 도 2, 우측 하부 패널에서 그래픽으로 나타나 있다.
대상체 포함 기준
중등 내지 중증의 소양증을 경험하고 있는 중등 내지 중증 AD 성인 대상체들을 포함시켰다; 중등 내지 중증의 소양증을 경험하고 있는 (임상연구자 국제평가점수([IGA] 점수 3 또는 4, 체표면적[BSA]) > 10%); (스크리닝 시 최악의 가려움 수치 등급 척도 [WI-NRS]) ≥7). 정맥내(IV) 또는 피하(SC) 항-OSMRß 항체를 증가하는 용량 코호트에 투여하였다: HV IV: 1.5, 5, 10, 및 20 mg/kg; HV SC: 1.5 mg/kg 및 360 mg; AD IV: 0.3, 1.5 및 7.5 mg/kg; AD SC: 1.5 mg/kg (도 2).
안전성 및 내약성은 투여량 증가 전에 평가되었다. 금지된 약물로는 -7일차부터 28일차까지의 국소 코르티코스테로이드(TCS)를 포함시켰으며; AD 발적에 대해 구제 약물을 제공하였다. 모든 대상체에는 28일 후에 필요에 따라 사용하기 위해 TCS가 주어졌다.
안전성 및 내약성 데이터는 활력 징후, 신체 검사, ECG, 실험실 측정, 부작용(AE)을 포함하였다. 항-OSMRß 항체 표적 결합 및 임상 약력학(PD) 데이터는 60일까지 일일 전자 일지 WI-NRS 및 주기적 수면 손실 시각 상사 척도(VAS)를 포함하였다. 일일 WI-NRS의 주간 평균을 계산하였다.
결과
총 50명의 건강한 자원자(IV - 24 활성: 8 PBO; SC - 12 활성: 4 PBO)와 중등 내지 중증 소양증(IV - 16 활성: 10 PBO; SC - 4 활성: 2 PBO)을 경험하고 있는 32명의 중등 내지 중증 아토피 피부염(AD) 대상체가 1a/1b 상 임상 시험에서, 단일 투여량의 항-OSMRß 항체 또는 위약을 투여받았으며, 건강한 자원자는 20 mg/kg IV의 최고 용량을, 아토피 피부염 대상체는 7.5 mg/kg IV를 받았다. 치료를 시작하기 전에 아토피 피부염이 있는 모든 대상체에 대해 7일 간의 이전 치료제 세척 기간이 있었으며, 28일째까지 국소 코르티코스테로이드(TCS)가 금지되었다. 아토피 피부염 발적에 대해 구제 약물을 제공하였으며, 모든 대상체에는 28일 후에 필요에 따라 사용하기 위해 TCS가 주어졌다. 항-OSMRß 항체에 대해 모든 대상체가 잘 견디었으며, 용량 제한 독성은 관찰되지 않았고, 심각한 부작용은 없었다.
기준선 인구통계는 제공된, 용량 그룹에 걸쳐 균형을 이루었지만, 지난 해 AD 발적의 평균 값은 위약 수혜자들보다 항-OSMRß 항체 수혜자들에서 더 높았다는 것이다: 28.1 (SD=41.6) 활성 대 3.7 (SD=3.5) PBO. 사망, SAE 또는 AE로 인한 중단은 발생하지 않았다. 약물 관련 치료로 인해 생기는 AE는 드물었으며 용량 반응 상관 관계가 없었으며 모두 후유증 없이 해결되었다: HV에서, 1 경미한 두통 (5 mg/kg IV), 1 경미한 홍조 (1.5 mg/kg SC) 및 1 경미한 빈혈 (360 mg SC); AD 대상체에서: 1 경미한 두통/경미한 식욕 감소 (1.5 mg/kg IV), 1 중등도 어지럼증 (7.5 mg/kg IV), 1 경미한 어지럼증 (1.5 mg/kg SC) 및 1 경미한 졸음 (PBO IV). 항-OSMRß 항체로 치료받은 환자에서 다음 중 어떤 것도 관찰되지 않았다: 사망, 심각한 부작용; AE로 인한 중단; 주입 반응; 주사 부위 반응; 혈소판 감소증; 말초 부종; 결막염.
단일 투여 후 AD 대상체에서 항-OSMRß 항체의 표적 결합 및 임상적 PD 효과를 평가하기 위해, 28일차 주간 평균 소양증 WI-NRS를 7.5 mg/kg IV (n=10)의 항-OSMRß 항체 수혜자와 풀링된 PBO IV 수혜자 (n=10) 간에 비교하였다. 기준선 평균 주간 평균 소양증 NRS는 균형을 이루었다: 8.0 (항-OSMRß 항체) 대 8.2 (PBO); 0일부터 60일 사이에, 3명의 항-OSMRß 항체 수혜자와 3명의 PBO 수혜자에서 AD 발적이 발생했다. 0.3 mg/kg IV 항-OSMRß 항체의 한 수혜자는 7일째에 발적을 가졌다; 7.5 mg/kg IV 항-OSMRß 항체의 2명의 수혜자는 각각 14일, 20일째에 발적을 가졌다; 3명의 PBO 수혜자는 각각 1일, 5일 및 45일째에 발적을 가졌다. 발적 시점에서 이 환자들에게는 구조 요법으로 국소 피질 스테로이드(TCS)가 제공되었다. 도 3a 내지 도 8b에서, "최종 관찰 값 준용"(LOCF, Last Observation Carried Forward) 또는 "무응답자"(NR, Non-Responder) 접근법을 1-4주 동안 데이터 값에 적용했다. 그러나, 4주 이후 최대 9주까지 연장된 기간 동안에는, 모든 환자가 TCS에 접근한 경우, "관찰됨"(AO, As Observed) 통계적 접근법을 데이터에 적용했다. 그림들 사이의 점선은 상기 두 단계를 나타낸다. 주간 평균 소양증 시각 상사 척도(VAS)의 기준선 대비 평균 변화가 도 3a에 도시되어 있다. 도 3b는 기준선 대비 VAS 소양증 점수에서 평균 백분율 변화를 보여준다. 최악의 가려움 수치 등급 척도(WI-NRS)가 도 3c에 도시되어 있다. 기준선 대비 주간 평균 WI-NRS의 평균 변화가 도 3d에 도시되어 있다. 주간 평균 소양증 VAS(SCORAD 성분)의 평균 백분율 변화는 PBO 대비 항-OSMRß 항체 수혜자에서 더 컸다: 28일차에 -55.4% 활성 대 -10.4% PBO (도 3b). 주간 평균 WI-NRS의 평균 백분율 변화는 PBO 대비 항-OSMRß 항체 수혜자에서 더 컸다: 28일차에 -40.7% 활성 대 -17.6% PBO (도 3d). 도 4 및 도 5a 내지 도 5d는 기준선 대비 평균 주간 WI-NRS에서 4점 이상 감소를 보인 대상체의 백분율을 보여준다. 기준선 대비 NRS의 4점 이상 감소는 일반적으로 임상적으로 의미 있는 변화로 간주된다. 항-OSMRß 항체 수혜자의 더 높은 비율이 도 4에서 나타낸 연구의 지속기간 내내 균일하게 PBO 대비 주간 평균 WI-NRS에서 4점 이상 감소를 보였다. 4주차에, 활성 그룹의 50%는 PBO 그룹에서의 10% 대비 주간 평균 WI-NRS에서 4점 이상 감소를 보였다. 도 5a 내지 도 5d는 기준선 대비 특정 크기의 NRS 감소로 반응한 대상체의 비율을 보여준다 (≥4점). 도 5a 및 도 5c는 항-OSMRß 항체 수혜자들의 각각의 백분율을 보여주며 도 5b 및 도 5d는 위약 수혜자들의 각각의 백분율을 보여준다. 도 4, 도 5a 및 도 5b에서, 응답자 비율은 비-결측값을 가진 대상체를 포함하는 분모를 사용하여 계산하였다. 도 5c 및 도 5d에서, 응답자 비율은 모든 대상체를 포함하는 분모를 사용하여 계산하였다. 구조 대상체들은 이 평가에서 무응답자로 간주하였다. 항-OSMRß 항체 수혜자들은 연구 기간 내내 일관되게 PBO 대비 주간 평균 WI-NRS에서 더 큰 규모의 감소를 보여주었다. 28일차에서 WI-NRS의 최대 감소는 PBO 대비 항-OSMRß 항체 수혜자에서 더 컸다: 8점 이상 활성 대 4점 PBO. 또한, 3주차에, 위약군에서의 0%에 비해 항-OSMRß 항체 수혜자의 30%에서 7점 이상 감소가 관찰되었다. 초기 28일 후 연구 기간 동안 관찰된 WI-NRS의 전체적인 최대 감소(즉, 부수적 TCS 사용에 의함)는 PBO 대비 항-OSMRß 항체 수혜자에서 더 컸다: 대 9점 이상 활성 대 5-5.9점 PBO. 5주차에 위약군에서의 0%(도 5b)에 비해 항-OSMRß 항체 수혜자의 13%에서 9점 이상 감소(도 5a)가 관찰되었다. 항-OSMRß 항체 수혜자들은 보조 요법 기간 동안 부수적 TCS의 사용과 병용하여 56일째까지 주간 평균 WI-NRS에 대한 지속적인 효과를 나타내었다(도 3c-d, 도 4, 및 도 5a-d). 소양증에 대한 영향에 따라, 항-OSMRß 항체 수혜자들은 PBO 대비 수면 개선을 보고하였다 (도 6a-b)(이는 수면-손실 VAS(SCORAD 성분) 감소로 입증됨: 28일째에 -59.5% 활성 대 -2.3% PBO) (도 6b). 도 7a 내지 도 7b는 항체 및 위약 수혜자들의 기준선 대비 습진 중증도 평가지수(EASI)의 변화를 보여준다. 기준선 대비 습진 중증도 평가지수(EASI)의 평균 백분율 변화가 도 7b에 도시되어 있다. EASI 감소는 PBO 대비 항-OSMRß 항체 수혜자에서 더 컸다: 도 7b에 나타난 대로, 4주차에 -42.59% 대 -25.07%. 항-OSMRß 항체는 도 8a에 나타난 대로, 50% 이상의 EASI 점수(EASI-50)를 달성한 대상체로 질환 중증도 감소가 입증되었다. 28일째에, 항-OSMRß 항체 수혜자의 44%가 EASI-50을 달성하였으며, 위약군의 20%와 비교된다. 또한, 도 8b에 나타난 대로, 항-OSMRß 항체 수혜자의 27%는 EASI-75를 달성하였으며, 이는 28일째에 위약군 대상체의 10%와 비교하여 EASI 75% 감소를 나타냈다. 도 9a 및 도 9b는 60일까지의 기간을 통해 나타낸, 평균 SCORAD 값 및 기준선 대비 평균 SCORAD 변화를 각각 도시한다. 이 데이터는 AD 환자에서 OSMRß 억제의 안전성 및 내약성 프로파일, 약력학 효과 및 삶의 질에 미치는 영향을 입증한다. 투여 후 44-47일에 수혜자들의 80%에서 7.5 mg/kg의 단일 용량의 OSMRß 항체로 인해 혈청 수치가 5μg/mL (5.8-28.2 μg/mL) 위인 결과를 초래하였다. 또한, 관찰된(as-observed) 데이터세트를 사용하여, 29-60일 사이에 10명의 항-OSMR-ß항체 (7.5 mg/kg IV) 수혜자 및 10명의 PBO IV 수혜자 사이에서 WI-NRS, 소양증 VAS와 수면-손실 VAS를 비교하였다. 항-OSMR-ß항체 수혜자들은 부수적 TCS를 받고 6주차에 최대 수준에 도달한 보조 요법 기간으로 계속되는 더 큰 WI-NRS 개선을 경험하였다: -51% 대 -26.3%. 항-OSMR-ß항체 수혜자들의 더 높은 비율이 PBO 대비 WI-NRS가 4점 이상 감소하여, 5주차에 부수적 TCS를 받은 보조 요법 기간에 최대 차이에 도달했다: 63% 대 0%. 소양증 또는 수면 손실 VAS의 개선에서 항-OSMR-ß항체 및 PBO 수혜자 사이의 차이가 또한 보조 요법 기간으로 연장되었다.
피하 대 정맥내 투여
PK 매개변수를 모델링하여 피하 투여의 생존력을 평가하였다. 도 10a에 시뮬레이션된 플롯은 비인간 영장류, HV 및 AD 환자에서 항-OSMRß 항체의 혈장 농도에서 유래되었다. 도 10a는 건강한 자원자 (HV) 또는 아토피 피부염 (AD) 환자에게 피하(SC) 또는 정맥내(IV) 투여 후 수주 내에 표시된 시간에 걸쳐 혈장 내 항체 농도의 시뮬레이션된 중앙값 플롯을 보여준다. 위쪽 점선은 비인간 영장류에서 과생리적 인간 IL-31 공격접종-유도 소양증으로부터의 보호를 제공하는 항-OSMRß 항체의 EC90를 나타낸다. 아래쪽 점선은 비인간 영장류에서 과생리적 인간 IL-31 공격접종-유도 소양증으로부터의 보호를 제공하는 항-OSMRß 항체의 EC75를 나타낸다. EC75 및 EC90는 예 1에 기재된 연구로부터 결정되었다. 도 10b는 아토피 피부염(AD) 환자에서 표시된 용량에 대한 혈장 항-OSMRß 항체 농도 프로파일을 나타낸다. 단일 투여량 IV 및 SC 투여 후, 항-OSMRß 항체 노출(AUC0-∞8로 측정)은 건강한 자원자와 아토피 피부염 환자에게서 유사하였고 투여량 수준이 증가함에 따라 선형에 근접하였다. 평가된 SC 투여량 수준에서 건강한 자원자와 AD 대상체들 사이의 생체이용률은 일반적으로 비슷하였다(각각 42% 대 65%). 항-OSMRß 항체는 표적 매개 약물 배치(TMDD, target-mediated drug disposition) 프로파일과 일치하는 용량 의존적 제거를 나타냈다. 7.5 mg/kg IV 투여량 수준에서, 항-OSMRß 항체는 적어도 8주 동안 검출가능했다. 모델링된 PK 매개변수는 피하 투여의 생존력을 예측하며, 항-OSMRß 항체 360mg의 고정된 피하 투여량이 항체의 7.5mg/kg IV 투여량과 유사한 노출을 달성할 수 있다고 예측한다.
별도의 모델링 시뮬레이션을 수행하여, 성인 건강한 자원자(HV)와 AD 대상체에서 IV 및 SC 투여 후 항-OSMRß 항체의 PK를 특징짓고 그리고 표적 모집단에서 관행상 만성 복용을 최적화하기 위해 다양한 SC 투여 요법을 조사하였다. 57 HV와 AD 대상체의 1b 상 임상 연구로부터 단일 용량 데이터를 분석하였다. 대부분의 HV 및 AD 대상체들은 중량 기반 IV 투여(각각 n=24, n=16; 범위: 0.3-20 mg/kg)를 받은 후에, 중량 기반 SC(n=6, n=4; 1.5 mg/kg) 및 고정 용량 SC(HV, n=7, 360 mg) 투여를 받았다. 단일 투여량 IV 또는 SC 투여 후 HV와 AD 대상체에서 항-OSMRß 항체의 PK는 표적 매개 약물 배치(TMDD) 모델을 사용하여 기술하여 비선형 청소율을 설명한다. 결합 및 해리 속도 상수(Association and dissociation rate constants)는 각각 0.734 nM·hr-1및 0.268 nM·hr-1에서 실험적으로 결정되었으며, 모델 개발 동안 고정된다. AD에서 SC 투여의 상대적인 생체이용률은 65%에서 모델에 대해 추정되었다 (HV 및 AD 대상체에서 1.5 mg/kg IV와 SC의 PK의 비교를 근거로, 그런 다음 HV에서 360 mg SC의 PK에 기초하여 용량-의존성에 대해 수정됨). 체중은 상대성장 이론(allometric theory)에 기초하여 중앙 분포 부피에 대한 공변량으로 포함되었다. 도 10c는 최종 모집단 PK 모델을 사용하여 다양한 투여 요법의 시뮬레이션을 도시한 것이다. 항-OSMRß 항체의 예시적인 투여량을 사용하여 다양한 SC 투여 요법을 평가하기 위해 다양한 시뮬레이션을 수행했다 (2mL SC 주사의 360 mg). 정상 상태까지의 노출 계량값 및 시간은 각각의 시뮬레이션된 SC 투여 요법에 대해 유도되었다. 모델(TMDD 포함)을 사용하여 표적 수용체가 상향조절될 수 있는 만성 소양증 질환을 가진 환자에서 만성 SC 용량 투여를 위한 장래의 투여 시나리오를 시뮬레이션하였다. 이 모델은 또한 본 발명의 항-OSMRß 항체에 의한 임상 시험에서 유래된 Ceff를 사용하여 실무상 만성 투여량/투여 간격의 결정을 지지한다.
예 5. 결절성 소양증(Prurigo Nodularis) 병인 및 IL-31의 역할
본 예에서 연구는 결절성 소양증 병인을 특성화하고 질환의 기전에서 IL-31의 역할을 평가하였다. 결절성 소양증(PN)은 대칭적으로 분포된, 강렬한 소양성 과다각화 결절을 특징으로 하는 미지의 병인의 만성 피부 질환이다. 만성 소양증이 특징인 동반질환들은 결절 형성으로 이어지는 가려움-긁음 사이클을 개시함으로써 PN 발병기전에 관여한다. PN 병인에서 소양증, 염증 및 섬유증에 관여하는 IL-31 및 온코스타틴 M(OSM) 신호전달에 대한 공유 수용체 서브유닛인, OSMRß의 역할은 알려지지 않았다. PN 질환 기전에서 IL-31의 역할이 본원에서 설명된다.
연구 설계 및 방법
미국과 유럽에서 PN 병태생리학을 조사하는 전향적 추적/관찰 연구가 수행되었다. 병력, 소양증(전자일지), 수면, 삶의 질, 질환 중증도, 혈액, 피부 생검을 기준선 및 최대 12개월까지 수집하였다. 피부 바이오마커 유전자 발현(RT-PCR; RNA) 및 면역조직화학(IHC; 단백질) 결과는 최악의 가려움 수치 등급 척도(WI-NRS)와 상관관계가 있었다. 유전자 발현 결과를 아토피 피부염(AD) 및 정상 피부에 벤치마킹하였다.
결과
54명의 환자를 등록하였다. 대부분 (n=35, 65%)은 기저 동반질환이 확인되지 않은 PN이 있었다: 4명은 다른 의학적 상태가 없었고; 31명은 다른 의학적 상태가 있었지만, 아무도 인과 관계가 있는 것으로 간주되지 않았다. 19명(35%)은 인과 관계가 있는 것으로 간주된 다른 의학적 상태가 있었다.
소양증 강도(전자일지 최악의 가려움 NRS), 수면 장애, 및 질환 중증도(병변 수 및 찰상/딱지 함유 비율)는 기저 동반질환들의 존부와 관계없이 유사하였다. 또한, IL-31 발현 단핵 세포는 기저 상태가 확인되었는지 여부와 상관없이 병변 생검(면역 조직화학)의 89%에 존재하였다. 단핵 세포에서 IL-31, IL-31Rα, OSM 및 OSMRß 발현은 비-병변 생검 대비 병변 생검에서 상향조절되었다 (p≤0.001). IL-31 mRNA는 병변 PN의 44%, 비-병변 PN의 16%, 건강한 자원자의 12.5%, AD 생검의 100%에서 발현되었다 (병변 [LS] 및 비-병변 [NL])). IL-31 mRNA는 WI-NRS ≥7인 PN 환자의 LS 생검 64%에서 발현되었다. IL-31 단백질 (IHC)은 대부분의 LS PN 생검 (89%)에서 단핵 세포에서 발현된 반면 NL PN 생검의 44%에서 발현되었다. 다형핵 세포(PMN) (존재하는 경우) 및 내피 세포는 LS PN 피부에서 IL-31의 다른 일반적인 공급원이었다. OSM, IL-31Rα 및 OSMRß mRNA의 발현은 LS 또는 NL PN, AD 또는 건강한 자원자 생검에서 매우 흔했다(74-100%). 그러나, 더 높은 비율의 LS PN 생검은 NL PN 생검보다 IL-31Rα (1.7 배), OSM (3.6 배) 및 OSMRß (1.8 배) 단백질을 발현하는 단핵 세포를 함유했다. 표피 세포 및 존재하는 경우 PMN, 진피 신경 및 부속 구조는 LS PN 피부에서 IL-31Rα 및 OSMRß의 다른 일반적인 공급원이었다. 본 연구의 자세한 내용은 예 7을 참조한다.
데이터에 의하면 PN은 동반질환 상태에 의해 정의되지 않는 뚜렷한 고도의 소양성 만성 피부 질환이다. IL-31은 PN 결절에서 널리 발현되는 PN의 발병기전과 관련이 있다. 따라서, PN의 질병 기전에서 IL-31의 역할을 여기에서 설명한다.
예 6. 각질세포의 Th2 신호전달 경로에 대한 항-OSMR-ß 항체의 효과
이 예에서의 연구는 본 발명의 항-OSMRß 항체가 염증을 효과적으로 치료할 수 있음을 추가로 입증했다. 이 연구의 목적은 염증성 반응에서 역할을 갖는 케모카인 단핵구 화학유인 단백질 1(MCP-1/CCL-2)을 사용하여, LIF 및 IL-31과 비교하여 OSM에 대한 인간 표피 각질세포(HEK) 및 인간 피부 섬유아세포(HDF)의 시험관 내 반응을 특성화하는 것이었다. 이 예에 제시된 연구의 추가 목적은 HEK 및 HDF 세포에서 MCP-1/CCL2 반응을 유발하는 본 발명의 항-OSMRß 항체의 능력을 평가하는 것이었다.
도 11은 IL-31 신호전달과 OSM 신호전달을 위한 수용체 구조를 보여준다. OSM은 인간의 두 가지 수용체인, I 형 수용체와 II 형 수용체와 상호작용한다. I 형 수용체 복합체는 LIFRα 및 gp130의 수용체 이종이량체를 포함한다. II 형 수용체 복합체는 OSMRß 및 gp130의 수용체 이종이량체를 포함한다. 특히, 이 예에 제시된 데이터는 항 OSMRß 항체를 투여하면 인간 표피 각질세포(HEK) 및 인간 진피 섬유아세포(HDF) 세포에서 OSM-매개 TH2 염증성 신호전달 경로를 표적으로 하고 약화시킨다는 것을 보여준다. 데이터는 또한 항체가 IL-31 관여와 무관하게 OSM 매개 염증 경로를 억제할 수 있음을 나타낸다.
gp130 사이토카인 계열의 구성원인 Oncostatin M(OSM)은 TH2 염증, 표피 무결성 및 섬유증에 관여한다. 단핵구 화학유인 단백질 1(MCP-1, "CCL2"로도 알려짐)에 대한 OSM의 효과는 인간 표피 각질세포(HEK) 및 인간 진피 섬유아세포(HDF)에서 인터루킨 (IL)-4, IL-13 및 본 발명의 항-OSM 수용체 ß (OSMRß) 단일클론 항체를 사용하거나 사용하지 않고 평가했다. 세포들을 OSM, 백혈병 억제 인자(LIF), IL-31, IL-13로, 단독으로 또는 OSM, OSM+IL-4 및 증가하는 농도의 항-OSMRß 단일클론 항체와 조합으로, 그리고 별도로 자극시켰다. 상청액 내의 MCP-1 수준을 ELISA에 의해 결정하였다. MCP-1 및 수용체 사슬 mRNA를 측정하였다. OSM (50ng/mL)은 24시간째에, MCP-1 단백질 (HEK; p<0.0001 및 HDF; p<0.01, 도 12, 패널 A) 및 mRNA (HEK; p<0.0001 및 HDF; p<0.05, 도 12, 패널 B)를 강하게 유도했다 HEK에서, OSM (LIF 또는 IL-31 제외)은 STAT3 또는 STAT1의 인산화를 유도하고 상승하는 MCP-1에서 IL-13 또는 IL-4와 상승작용하였다 (p<0.01). HDF에서 OSM에 대한 결과는 유사했다; LIF 또는 IL-31은 MCP-1이 아닌 STAT3을 최소로 활성화했다.
MCP-1 생산의 용량 의존적 증가는 HEK 및 HDF 세포 모두에서 OSM과 조합된 IL-4 또는 IL-13에 대해 관찰되었다 (p <0.01) (도 13). 이러한 결과는 OSM이 HEK 및 HDF에서 MCP1/CCL-2의 유도에서 IL-4 또는 IL-13과 상승작용한다는 것을 보여주었다. 특히, LIF 또는 IL-31과 조합된 IL-4 또는 IL-13에 대해 MCP-1 생산의 용량 의존적 증가가 관찰되지 않았다. 또한, IL-4 또는 IL-13 단독은 평가된 어떤 농도에서도 MCP-1/CCL-2 수준을 유도하지 않았다.
HEK 및 HDF 세포에서, OSM은 II 형 IL-4 수용체 (IL-4Rα/IL13Rα) 및 II 형 OSM 수용체 OSMRß/gp130 (HEK, p<0.05; HDF, p<0.01;)의 수용체 사슬에 대해 mRNA를 유의하게 유도했지만, LIF 수용체 또는 IL-31Rα의 사슬에 대해서는 유도하지 않았다. 도 14의 데이터는 HEK 세포에서 얻은 것으로 OSM 치료 후 6 시간과 24 시간에 IL13Rα 및 IL-4Rα mRNA의 증가를 보여준다. 이 데이터는 OSM이 HDF 세포에서 II 형 IL-4 수용체 및 II 형 OSM 수용체 복합체의 수용체 사슬에 대해 mRNA를 자극한다는 것을 나타낸다.
HEK 세포에서 OSM으로 유도된 세포 배양물에 본 발명의 항-OSMRß 항체를 첨가하는 효과를 테스트하기 위한 연구도 수행하였다. 이 연구를 위해 HEK를 96-웰 플레이트에서 15,000 세포/웰로 배양하고, 증가하는 항-OSMRß, 항-IL31Rα또는 대조군 이소형 항체 농도의 (표시된대로) 존재 하에 24시간 동안 (n=4/치료) OSM (50ng/mL)으로 자극하였다. MCP-1에 대해 ELISA로 분석하기 전에 배양 상청액을 제거하고 -80℃에서 보관하였다. 이 연구 결과는 항-OSMR이ß 항체가 HEK 세포에서 OSM-유도 MCP-1/CCL-2를 억제함을 나타냈다 (도 15, 패널 A). 구체적으로, 0.001μg/mL 이상의 항-OSMRß 농도에서, MCP-1/CCL-2 수준이 현저하게 감소했다.
항-OSMRß이 OSM 및 IL-4에 대한 상승적 반응과 관련된 MCP-1/CCL-2 수준을 감소시켰는지 평가하기 위해 추가 연구를 수행하였다. 이 연구를 위해, HEK를 96-웰 플레이트에서 15,000 세포/웰로 배양하고, 증가하는 (A) 항-OSMRß 또는 (B) 항-IL31Rα 농도의 (표시된대로) 존재 하에 24시간 동안 (n=4/치료) 5 또는 20ng/mL 농도에서 OSM (50ng/mL) 및 IL-4로 자극하였다. MCP-1에 대해 ELISA로 분석하기 전에 배양 상청액을 제거하고 -80℃에서 보관하였다. 이 데이터는 항-OSMRß이 시험한 농도 둘 다에서 OSM 및 IL-4에 대한 상승적 반응과 관련된 MCP-1/CCL-2 수준을 감소시켰음을 나타냈다 (도 16, 패널 A).
항-IL-31Rα 또는 이소형 대조군 항체는 OSM- 및 OSM+IL-4-유도 반응에 유의한 영향을 미치지 않았다 (도 15, 패널 B 및 C, 및 도 16, 패널 B). 종합적으로, 이 예에 제시된 데이터는 OSM이 HEK 및 HDF 세포에서 전 염증성 케모카인 MCP-1/CCL-2의 발현을 조절함을 보여준다. 이 데이터는 또한 OSM이 TH2 사이토카인 (IL-4 및 IL-13)과 상승작용하여 세포에서 MCP-1/CCL-2를 유도하는 반면, LIF 또는 IL-31는 이 시스템에서 그러하지 않다는 것을 보여준다. 이 데이터는 HEK 및 HDF 세포에서 OSM 신호전달을 위한 별도의 경로를 제시한다. 항-OSMRß 단일클론 항체는 MCP-1/CCL-2 단백질 생산의 OSM 유도 및 상승작용적 OSM+IL-4 유도를 모두 감소시켰다. OSM 활성의 강력한 억제에 의하면 상기 항-OSMRß 항체의 IL-31의 억제와 구별되는 TH2-매개 질환에서 상기 항-OSMRß 단일클론 항체의 치료 가능성을 시사한다.
IL-6, IL-8 및 염증 경로의 다른 매개체에 대한 본 발명의 항-OSMRß 항체의 효과를 평가하기 위해 유사한 연구를 확장할 수 있다.
예 7: 결절성 소양증 바이오마커 분석 및 임상 결과변수
이 예는 건강한 피부 생검 샘플과 비교하여 결절성 소양증(PN) 환자의 피부 생검에서 IL-31, IL-31Rα, OSM 및 OSMRß RNA 및 단백질 발현 수준에 대한 조사 결과를 보여준다. 본원에서 설명되는 연구에서 얻은 데이터는 OSMRß 축 분자 IL-31, OSM, IL-31Rα, 및 OSMRß가 PN 및 아토피 피부염(AD) 피부 샘플에 존재함을 보여주었다. PN 환자에서, IL-31은 비-병변(NL) 생검에서보다 병변(LS) 생검에서 더 자주 검출되었다. 더욱이, IL-31 발현의 강도 또는 상향조절은 PN 환자에서 가려움 중증도와 함께 증가했다.
건강한 대조군 대상체와 비교하여 IL-31 mRNA 발현 수준을 평가하기 위해 NL 및 LS 피부 생검의 유전자 발현 측정을 수행하였다. 이 연구의 데이터는 건강한 대조군과 비교하여 PN 및 AD 생검에서 발견되는 mRNA 수준이 현저하게 증가했음을 보여주었다. IL-31 mRNA 발현은 LS PN의 44%, NL PN의 16%, 건강한 자원자의 12.5% 및 AD(LS 및 NL) 생검의 100%에서 검출되었다 (도 17).
건강한 피부와 비교하여 IL-31 및 OSM 발현 수준을 결정하기 위해 PN 및 AD 피부 생검으로 추가 연구를 수행했다 (도 18, 패널 A 및 B). 데이터는 LS PN 생검의 세포가 NL 또는 건강한 생검에 비해 유의하게 높은 수준의 IL-31 및 OSM을 발현함을 보여주었다.
다른 척도의 WI-NRS 가려움 점수를 가진 환자로부터 얻은 피부 생검은 IL-31 및 OSM 수준이 가려움 점수와 상관관계가 있음을 보여주었다. 이들 연구를 위해, 환자들은 기준선 WI-NRS 점수를 기준으로 그룹화되었다. 도 19, 패널 A는 WI-NRS≥7인 환자들의 NL 및 LS 생검에서 OSM 발현 수준이 증가했음을 보여준다. IL-31 발현은 WI-NRS≥7 환자에서도 증가했다 (도 19, 패널 B).
추가의 면역조직화학 연구를 절편(sectioned) 생검 샘플에 대해 수행하였다. 이 연구를 위해, 결절성 소양증(PN)을 앓고 있는 대상체들로부터 얻은 피부 샘플을 절편하고 OSMRß, OSM, IL-31 또는 IL-31Rα에 특이적인 항체를 사용하여 면역 조직화학 분석을 위해 처리하였다. ImagJ 소프트웨어를 사용하여 표피 접합부에서 양성 세포 수를 측정하였다. 이 연구의 결과에 의하면 건강한 대조군 대상체들과 비교하여 PN을 가진 대상체들이 OSMRß, OSM, IL-31 및 IL-31Rα에 대해 양성인 진피의 세포 수가 증가한다고 보여주었다 (도 20, 패널 A-D). 추가 면역 조직화학 분석을 PN 대상체들로부터 얻은 생검에 대해 수행하였으며 그 결과는 림프 단핵구와 내피 세포가 NL 및 LS 조직 모두에서 IL-31 및 OSM의 일반적인 공급원임을 보여주었다. 더욱이, LS 생검으로부터의 림프-단핵구는 NL 생검에 비해 모든 표적 단백질의 유의하게 높은 발현을 나타냈다 (도 20, 패널 E-H). 이 연구들은 림프 단핵구에서 IL-31Rα 및 OSMRß 단백질 수준이 가려움 중증도와 상관 관계가 있음을 추가로 보여주었다 (도 21, 패널 A-D).
종합적으로, 이 예에서 제시된 데이터는 PN 및 AD 병변 피부에서 OSMRß 축 (IL-31, OSM, IL31Rα, 및 OSMRß)의 우세한 발현을 보여준다. 이 데이터는 이러한 인자의 발현이 피부 염증 상태의 병인에 역할을 한다는 것을 시사한다. 이 데이터는 본원에서 설명되는 항체를 사용하여 OSMRß를 표적화하는 것이 PN의 치료에 유용하다는 것을 나타낸다.
예 8: OSMRß mRNA 및 단백질 수준은 두드러기 피부 생검에서 증가한다.
피부 생검 샘플은 샘플 내 OSMRß mRNA 및 단백질 발현 수준을 평가하기 위해 만성 특발성 두드러기(CIU)를 앓고 있는 대상체 및 염증성 또는 소양성 피부 질환 또는 장애가 없는 대조군 대상체로부터 얻어졌다. 이 연구를 위해, OSMRß mRNA 수준을 RNAscope® 제자리 혼성화(ISH, in situ hybridization) 및 nanoString® 기술을 사용하여 평가하였다 (도 22, 패널 A 및 B, 각각). RNAscope® ISH 연구의 경우, 12개의 인간 CIU 피부 샘플과 4개의 인간 정상 피부 샘플을 표준 방법에 따라 평가하였다. 동일한 환자 샘플을 사용하여 RNAscope® 및 nanoString® 기술에 의해 OSMRß mRNA 발현을 평가했다. OSMRß단백질 발현을 평가하기 위해, 별도의 피부 생검에서 얻은 섹션에서 면역 조직화학 (IHC)을 수행했다. 분석된 각 샘플에 대해 IHC H-점수를 결정하고 그 결과를 그래프에 나타냈다 (도 22, 패널 C).
이 연구들은 OSMRß mRNA 및 단백질 발현 수준이 염증성 또는 소양성 피부 질환 또는 장애가 아닌 대상체로부터 얻은 피부에 비해 CIU 피부에서 유의하게 증가했음을 보여주었다 (도 22, 패널 A-C). RNAscope® 및 Nanostring® 기술에 의해 평가된 OSMRß mRNA 결과들 사이에는 높은 일관성이 있었는데, 그 각각은 대조군 샘플("정상 피부")과 비교하여 두드러기 대상체 샘플에서 OSMRß mRNA 전사체의 수준에서 유의미한 (각각, p=0.004 및 p=0.002) 상향조절을 나타냈다. 또한, IHC 연구에서 얻은 데이터는 대조군 샘플과 비교하여 CIU를 가진 대상체의 표피와 진피 모두에서 단백질 발현 수준이 유의하게 상승하는 것을 보여주었다 (도 22, 패널 C).
종합적으로, 이 연구들에서 얻은 데이터는 염증성 또는 소양성 피부 질환 또는 장애가 없는 대상체에 비해 CIU가 있는 대상체의 피부에서 OSMRß mRNA 및 단백질 수준이 증가하는 것으로 나타났다. 이들 데이터는 본원에서 설명되는 항체를 사용하여 OSMRß를 표적화하는 것이 CIU의 치료에 유용하다는 것을 나타낸다.
예 9: OSMRß mRNA는 LSC (만성 단순태선), LP (편평태선) 피부 생검 및 CIP (만성 특발성 두드러기)에서 증가한다.
피부 생검 샘플은 만성 단순태선(LSC) 및 편평태선(LP)을 가진 대상체들로부터 얻었다. 피부 샘플들을 표준 NanoString ® 또는 RNAscope® 기술을 사용하여 OSMRß의 mRNA 발현에 대해 분석하였다. 이 연구의 대조군으로서, 염증성 또는 소양성 피부 질환 또는 장애가 없는 대상체로부터 피부 생검도 얻었다.
이 연구에서 얻은 데이터는 LSC를 가진 대상체에서 OSMRß mRNA 수준이 증가한다는 것을 보여주었다 (도 23, 패널 A 및 B). NanoString (패널 A) 또는 RNAScope (패널 B) 방법론을 사용하여 데이터를 얻었다.
대조군 샘플과 비교하여 LP (도 24)를 가진 대상체로부터 분리된 피부 샘플에서도 데이터를 얻었다. 데이터를 NanoString® 기술을 사용하여 얻었다. 데이터는 LP를 가진 대상체에서 OSMRß mRNA 수준이 증가한다는 것을 보여주었다.
또한 대조군 샘플과 비교하여 만성 특발성 소양증(CIP)을 앓는 대상체로부터 분리된 피부 샘플에서도 데이터를 얻었다. 데이터를 NanoString® 기술을 사용하여 얻었다. 데이터는 CIP를 갖는 대상체에서 OSMRß mRNA 증가한다는 것을 보여주었다 (도 25).
종합적으로, 이들 데이터는 본원에서 설명되는 항체를 사용하여 OSMRß을 표적화하는 것이 LSC, LP 및/또는 CIP의 치료에도 유용하다는 것을 나타낸다.
균등물
당업자는 일상적인 실험만을 이용하여, 본원에서 설명되는 발명의 특정 실시예에 대한 다수의 균등물을 인지하거나, 또는 확인할 수 있을 것이다. 본 발명의 범주는 전술된 설명에 한정되는 것으로 의도되는 것이 아니라, 오히려 첨부된 청구범위에서 설명되는 바와 같다.
SEQUENCE LISTING <110> KINIKSA PHARMACEUTICALS, LTD. <120> TREATMENT OF SKIN DISEASES OR DISORDERS BY DELIVERY OF ANTI-OSMR BETA ANTIBODY <130> KPL-003WO <140> PCT/US19/29119 <141> 2019-04-25 <150> 62/662,607 <151> 2018-04-25 <150> 62/718,324 <151> 2018-08-13 <150> 62/731,618 <151> 2018-09-14 <150> 62/757,047 <151> 2018-11-07 <150> 62/765,033 <151> 2018-08-16 <150> 62/775,350 <151> 2018-12-04 <150> 62/789,434 <151> 2019-01-07 <150> 62/794,356 <151> 2019-01-18 <160> 16 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 452 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Glu Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ile Val Ala Ala Asn Thr Asp Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly 100 105 110 Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 115 120 125 Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr 130 135 140 Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 145 150 155 160 Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 165 170 175 His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 180 185 190 Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr 195 200 205 Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val 210 215 220 Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 225 230 235 240 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 245 250 255 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 260 265 270 Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 275 280 285 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Gln Ser 290 295 300 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 305 310 315 320 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 325 330 335 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 340 345 350 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 355 360 365 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 370 375 380 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 385 390 395 400 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 405 410 415 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 420 425 430 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 435 440 445 Leu Ser Pro Gly 450 <210> 2 <211> 216 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 2 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr His Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asn Ile Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Ser Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asp Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 100 105 110 Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 115 120 125 Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 130 135 140 Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 145 150 155 160 Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 165 170 175 Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 180 185 190 Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 195 200 205 Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 3 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 3 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Glu Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ile Val Ala Ala Asn Thr Asp Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly 100 105 110 Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 4 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 4 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr His Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asn Ile Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Ser Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asp Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 5 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligopeptide <400> 5 Ser Tyr Glu Ile Asn 1 5 <210> 6 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligopeptide <400> 6 Trp Met Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gly Tyr Ala Gln 1 5 10 15 Lys Phe Gln Gly Arg 20 <210> 7 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligopeptide <400> 7 Asp Ile Val Ala Ala Asn Thr Asp Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp 1 5 10 15 Val <210> 8 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligopeptide <400> 8 Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn 1 5 10 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligopeptide <400> 9 Asn Ile Asn Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 10 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligopeptide <400> 10 Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu Asp Gly Val Val 1 5 10 <210> 11 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligopeptide <400> 11 Met Asp Phe Gly Leu Ser Leu Val Phe Leu Val Leu Ile Leu Lys Gly 1 5 10 15 Val Gln Cys <210> 12 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligopeptide <400> 12 Met Ala Thr Gly Ser Arg Thr Ser Leu Leu Leu Ala Phe Gly Leu Leu 1 5 10 15 Cys Leu Ser Trp Leu Gln Glu Gly Ser Ala 20 25 <210> 13 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 13 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 210 215 220 <210> 14 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 14 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 1 5 10 15 Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 20 25 30 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 35 40 45 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 50 55 60 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 65 70 75 80 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 85 90 95 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 100 105 <210> 15 <211> 326 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 15 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Pro Gly 325 <210> 16 <211> 105 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 16 Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu 1 5 10 15 Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 20 25 30 Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val 35 40 45 Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys 50 55 60 Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser 65 70 75 80 His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu 85 90 95 Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 100 105

Claims (179)

  1. 결절성 소양증(PN)을 치료하는 방법으로,
    대조군에 비해 결절성 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 소양증 과다각화 결절을 나타내는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 결절성 소양증은 특발성인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결절성 소양증은 임의의 다른 기저 동반질환(co-morbidities)에 연관되지 않는, 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 결절성 소양증은 하나 이상의 기저 동반질환에 연관되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, IL-31 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, IL-31Rα 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, OSM 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, OSMRß 발현 수준은 대조군에 비해 대상체에서 상승되는, 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체 내의 IL-31, IL-31Rα, OSM 및 OSMRß 중 어느 하나의 수준은 과다각화증 결절로부터 피부 생검을 통해 결정되는, 방법.
  11. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대조군은 소양증 질환으로 진단받지 않은 건강한 대상체인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체는 5 이상의 소양증 NRS 상 점수를 가지는, 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체는 7 이상의 소양증 NRS 상 점수를 가지는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체는 대조군 대상체와 비교하여 상승된 MCP-1/CCL2 수준을 갖는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 대상체에서 MCP-1/CCL2 수준의 감소를 초래하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 치료는 건강한 대상체의 수준과 동등한 대상체 내 MCP-1/CCL2 수준의 감소를 초래하는, 방법.
  17. 만성 특발성 소양증(CIP, Chronic Idiopathic Pruritus), 만성 자발성 두드러기(CSU, Chronic Spontaneous Urticaria), 만성 특발성 두드러기(CIU, Chronic Idiopathic Urticaria), 피부 아밀로이드증(CA, Cutaneous Amyloidosis), 판상 건선(PPs, Plaque Psoriasis), 만성 단순태선(LSC, Lichen Simplex Chronicus), 편평태선(LP, Lichens Planus), 염증성 비늘증(II, Inflammatory Ichthyosis), 비만세포증(MA) 및 수포성 천포창(BP)으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 가진 대상체에서 소양증을 치료하기 위한 방법으로,
    대조군에 비해 소양증을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 대상체는 CIP를 가지는, 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 대상체는 CSU 또는 CIU를 가지는, 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 대상체는 CA를 가지는, 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 대상체는 LSC를 가지는, 방법.
  22. 제17항에 있어서, 상기 대상체는 LP를 가지는, 방법.
  23. 제17항에 있어서, 상기 대상체는 II를 가지는, 방법.
  24. 제17항에 있어서, 상기 대상체는 MA를 가지는, 방법.
  25. 제17항에 있어서, 상기 대상체는 BP를 가지는, 방법.
  26. 제17항에 있어서, 상기 대상체는 PPs를 가지는, 방법.
  27. 제17항에 있어서, 상기 대상체는 CIU를 가지는, 방법.
  28. 염증을 치료하는 방법으로, 상기 방법은 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 염증과 관련된 하나 이상의 증상이 강도, 중증도 또는 빈도가 감소되거나 발병이 지연되도록 하는 단계를 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 염증은 TH2 매개 염증인, 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 염증은 IL-31과 독립적인, 방법.
  31. 제28항에 있어서, 상기 대상체는 염증성 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는, 방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 만성 염증성 질환을 앓고 있는, 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 염증성 질환, 장애 또는 병태는 염증성 피부 질환, 장애 또는 병태인, 방법.
  34. CIU를 치료하는 방법으로, 상기 방법은 대조군에 비해 두드러기를 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  35. 아토피 피부염을 치료하는 방법으로,
    대조군에 비해 아토피 피부염의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 피하 투여를 포함하는, 방법.
  37. 제35항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 정맥내 투여를 포함하는, 방법.
  38. 제35항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 정맥내 투여 후 피하 투여를 포함하는, 방법.
  39. 제36항에 있어서, 상기 피하 투여는 피하 주사를 통한 것인, 방법.
  40. 제36항에 있어서, 상기 피하 투여는 피하 펌프를 통한 것인, 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 초기 부하 용량이고, 상기 방법은 적어도 하나의 유지 용량을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 초기 부하 용량은 상기 적어도 하나의 유지 용량보다 큰, 방법.
  43. 제41항에 있어서, 상기 초기 부하 용량은 상기 적어도 하나의 유지 용량의 투여량보다 투여량이 2배 더 크고, 여기서 상기 부하 용량은 720mg/kg인, 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg 또는 20 mg/kg 이상인, 방법.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 대략 0.1-20 mg/kg, 0.2-20 mg/kg, 0.3-20 mg/kg, 0.3-10 mg/kg, 0.3-7.5 mg/kg, 0.1-15 mg/kg, 0.1-10 mg/kg, 1.0-50 mg/kg, 1-25 mg/kg, 1-20 mg/kg, 1.5-20 mg/kg, 2-20 mg/kg, 3-20 mg/kg, 대략 4-20 mg/kg, 대략 5-20 mg/kg, 대략 6-20 mg/kg, 대략 7-20 mg/kg, 대략 8-20 mg/kg, 대략 9-20 mg/kg, 대략 10-20 mg/kg, 대략 11-20 mg/kg, 대략 12-20 mg/kg, 대략 13-20 mg/kg, 대략 14-20 mg/kg, 대략 15-20 mg/kg, 대략 16-20 mg/kg, 대략 17-20 mg/kg, 대략 18-20 mg/kg, 대략 19-20 mg/kg, 대략 3-19 mg/kg, 대략 3-18 mg/kg, 대략 3-17 mg/kg, 대략 3-16 mg/kg, 대략 3-15 mg/kg, 대략 3-14 mg/kg, 대략 3-13 mg/kg, 대략 3-12 mg/kg, 대략 3-11 mg/kg, 대략 3-10 mg/kg, 대략 3-9 mg/kg, 대략 3-8 mg/kg, 대략 3-7 mg/kg, 대략 3-6 mg/kg, 대략 3-5 mg/kg, 또는 대략 3-4 mg/kg인, 방법.
  46. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 50 mg/kg, 100 mg/kg, 150 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 350 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 550 mg/kg, 600 mg/kg, 650 mg/kg, 700 mg/kg, 750 mg/kg, 800 mg/kg, 850 mg/kg, 900 mg/kg, 950 mg/kg, 또는 1000 mg/kg 이상인, 방법.
  47. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 대략 50-1,000 mg/kg, 대략 100-1,000 mg/kg, 대략 150-1,000 mg/kg, 대략 200-1,000 mg/kg, 대략 250-1,000 mg/kg, 대략 300-1,000 mg/kg, 대략 350-1,000 mg/kg, 대략 400-1,000 mg/kg, 대략 450-1,000 mg/kg, 대략 500-1,000 mg/kg, 대략 550-1,000 mg/kg, 대략 600-1,000 mg/kg, 대략 650-1,000 mg/kg, 대략 700-1,000 mg/kg, 대략 750-1,000 mg/kg, 대략 800-1,000 mg/kg, 대략 850-1,000 mg/kg, 대략 900-1,000 mg/kg, 대략 950-1,000 mg/kg, 대략 50-950 mg/kg, 대략 50-900 mg/kg, 대략 50-850 mg/kg, 대략 50-800 mg/kg, 대략 50-750 mg/kg, 대략 50-700 mg/kg, 대략 50-650 mg/kg, 대략 50-600 mg/kg, 대략 50-550 mg/kg, 대략 50-500 mg/kg, 대략 50-450 mg/kg, 대략 50-400 mg/kg, 대략 50-350 mg/kg, 대략 50-300 mg/kg, 대략 50-250 mg/kg, 대략 50-200 mg/kg, 대략 50-150 mg/kg, 또는 대략 50-100 mg/kg인, 방법.
  48. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 정량 용량인, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 정량 용량은 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 320 mg, 360 mg, 380 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 720 mg, 740 mg, 760 mg, 780 mg, 또는 800 mg 이상인, 방법.
  50. 제48항에 있어서, 상기 정량 용량은 50-800 mg, 100-500 mg, 150-400 mg, 200-400 mg, 250-400 mg, 300-350 mg, 320-400 mg, 350-400 mg의 범위인, 방법.
  51. 제48항에 있어서, 상기 정량 용량은 720 mg 초기 부하 용량이고, 360 mg 유지 용량인, 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 간격은 매일인, 방법.
  53. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 간격은 이틀에 한 번인, 방법.
  54. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 간격은 일주일에 여러 번인, 방법.
  55. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 간격은 일주일에 한 번인, 방법.
  56. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 간격은 이주일에 한 번인, 방법.
  57. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 간격은 삼주일에 한 번인, 방법.
  58. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 간격은 사주일에 한 번인, 방법.
  59. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 간격은 오주일에 한 번인, 방법.
  60. 제35항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 아토피 피부염의 임상연구자 국제평가점수 (IGA, Investigators' Global Assessment)에 의해 평가되는, 방법.
  61. 제35항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 습진 중증도 평가지수(EASI, Eczema Area and Severity Index)에 의해 평가되는, 방법.
  62. 제35항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 아토피 피부염 증상점수(SCORing Atopic Dermatitis)에 의해 평가되는, 방법.
  63. 제35항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 아토피 피부염 영역 사진에 의해 평가되는, 방법.
  64. 제35항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 아토피 피부염의 체표면적 관여(BSA, Body Surface Area Involvement)에 의해 평가되는, 방법.
  65. 제35항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 피부과 삶의 질 지수(DLQI, Dermatology Life Quality Index)에 의해 평가되는, 방법.
  66. 제35항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 병원 불안 및 우울 척도(HADS, Hospital Anxiety and Depression Scale)에 의해 평가되는, 방법.
  67. 제35항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 각성활동검사(actigraphy)에 의해 평가되는, 방법.
  68. 제35항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 정량적 수치적 소양증 척도에 의해 평가되는, 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 항-OSMRß 항체의 투여는 정량적 수치적 소양증 척도의 통계적으로 유의한 강하를 야기하는, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 정량적 수치적 소양증 척도는 소양증 숫자 등급 척도(NRS, Numerical Rating Scale), 시각 상사 척도(VAS, Visual Analogue Scale), 구두 등급 척도(VRS, Verbal Rating Scale), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-OSMRß 항체의 투여는 대상체의 삶의 질, 수면 질과 수면 양 중 적어도 하나의 개선을 야기하는, 방법.
  72. 제35항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대조군은 치료 전에 대상체에서의 아토피 피부염의 하나 이상의 증상을 나타내는 것인, 방법.
  73. 제35항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 전에 대상체에서의 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 5 이상의 소양증 NRS 상 점수, 또는 정량적 수치적 소양증 척도 상 동등한 평가를 포함하는, 방법.
  74. 제35항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 전에 대상체에서의 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 7 이상의 소양증 NRS 상 점수, 또는 정량적 수치적 소양증 척도 상 동등한 평가를 포함하는, 방법.
  75. 제35항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체는 적어도 1년 동안 아토피 피부염으로 진단된, 방법.
  76. 제35항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체는 중등 내지 중증 아토피 피부염으로 진단되었으며, 여기서 중등 내지 중증 아토피 피부염은 3 또는 4의 IGA 및 대략 10% 이상의 BSA 관여를 포함하는, 방법.
  77. 제35항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대조군은 치료 없이 동일한 질환 상태를 갖는 대조군 대상체에서 아토피 피부염의 하나 이상의 증상을 나타내는 것인, 방법.
  78. 제35항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대조군은 위약을 투여받은 동일한 질환 상태를 가진 대조군 대상체에서 아토피 피부염의 하나 이상의 증상을 나타내는 것인, 방법.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 대상체에서 심각한 부작용을 초래하지 않는, 방법.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 말초 부종, 아토피 피부염 악화, 비인두염, 상기도 감염증, 증가된 크레아틴 포스포키나아제, 결막염, 안건염, 구강 헤르페스, 각막염, 안구 가려움증, 기타 단순 포진 바이러스 감염, 및 안구 건조, 말초 부종 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 부작용을 초래하지 않는, 방법.
  81. 요독성 소양증을 치료하는 방법으로,
    대조군에 비해 요독성 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  82. 제81항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 피하 투여를 포함하는, 방법.
  83. 제81항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 정맥내 투여를 포함하는, 방법.
  84. 제81항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 정맥내 투여 후 피하 투여를 포함하는, 방법.
  85. 제82항 또는 제84항에 있어서, 상기 피하 투여는 피하 주사를 통한 것인, 방법.
  86. 제82항 또는 제84항에 있어서, 상기 피하 투여는 피하 펌프를 통한 것인, 방법.
  87. 제81항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 초기 부하 용량이고, 상기 방법은 적어도 하나의 유지 용량을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  88. 제87항에 있어서, 상기 초기 부하 용량은 상기 적어도 하나의 유지 용량보다 큰, 방법.
  89. 제87항에 있어서, 상기 초기 부하 용량은 상기 적어도 하나의 유지 용량의 투여량보다 투여량이 2배 더 큰, 방법.
  90. 제81항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg 또는 20 mg/kg 이상인, 방법.
  91. 제91항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 대략 0.1-20 mg/kg, 0.3-20 mg/kg, 0.5-20 mg/kg, 1-20 mg/kg, 1.5-20 mg/kg, 2-20 mg/kg, 3-20 mg/kg, 대략 4-20 mg/kg, 대략 5-20 mg/kg, 대략 6-20 mg/kg, 대략 7-20 mg/kg, 대략 8-20 mg/kg, 대략 9-20 mg/kg, 대략 10-20 mg/kg, 대략 11-20 mg/kg, 대략 12-20 mg/kg, 대략 13-20 mg/kg, 대략 14-20 mg/kg, 대략 15-20 mg/kg, 대략 16-20 mg/kg, 대략 17-20 mg/kg, 대략 18-20 mg/kg, 대략 19-20 mg/kg, 대략 3-19 mg/kg, 대략 3-18 mg/kg, 대략 3-17 mg/kg, 대략 3-16 mg/kg, 대략 3-15 mg/kg, 대략 3-14 mg/kg, 대략 3-13 mg/kg, 대략 3-12 mg/kg, 대략 3-11 mg/kg, 대략 3-10 mg/kg, 대략 3-9 mg/kg, 대략 3-8 mg/kg, 대략 3-7 mg/kg, 대략 3-6 mg/kg, 대략 3-5 mg/kg, 또는 대략 3-4 mg/kg인, 방법.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 50 mg/kg, 100 mg/kg, 150 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 350 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 550 mg/kg, 600 mg/kg, 650 mg/kg, 700 mg/kg, 750 mg/kg, 800 mg/kg, 850 mg/kg, 900 mg/kg, 950 mg/kg, 또는 1000 mg/kg 이상인, 방법.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 대략 50-1,000 mg/kg, 대략 100-1,000 mg/kg, 대략 150-1,000 mg/kg, 대략 200-1,000 mg/kg, 대략 250-1,000 mg/kg, 대략 300-1,000 mg/kg, 대략 350-1,000 mg/kg, 대략 400-1,000 mg/kg, 대략 450-1,000 mg/kg, 대략 500-1,000 mg/kg, 대략 550-1,000 mg/kg, 대략 600-1,000 mg/kg, 대략 650-1,000 mg/kg, 대략 700-1,000 mg/kg, 대략 750-1,000 mg/kg, 대략 800-1,000 mg/kg, 대략 850-1,000 mg/kg, 대략 900-1,000 mg/kg, 대략 950-1,000 mg/kg, 대략 50-950 mg/kg, 대략 50-900 mg/kg, 대략 50-850 mg/kg, 대략 50-800 mg/kg, 대략 50-750 mg/kg, 대략 50-700 mg/kg, 대략 50-650 mg/kg, 대략 50-600 mg/kg, 대략 50-550 mg/kg, 대략 50-500 mg/kg, 대략 50-450 mg/kg, 대략 50-400 mg/kg, 대략 50-350 mg/kg, 대략 50-300 mg/kg, 대략 50-250 mg/kg, 대략 50-200 mg/kg, 대략 50-150 mg/kg, 또는 대략 50-100 mg/kg인, 방법.
  94. 제81항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 정량 용량인, 방법.
  95. 제94항에 있어서, 상기 정량 용량은 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 320 mg, 360 mg, 380 mg, 또는 400 mg 이상인, 방법.
  96. 제94항에 있어서, 상기 정량 용량은 50-500 mg, 100-400 mg, 150-400 mg, 200-400 mg, 250-400 mg, 300-350 mg, 320-400 mg, 350-400 mg의 범위인, 방법.
  97. 제94항에 있어서, 상기 정량 용량은 360 mg인, 방법.
  98. 제81항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 간격은 매일인, 방법.
  99. 제81항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 간격은 이틀에 한 번인, 방법.
  100. 제81항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 간격은 일주일에 여러 번인, 방법.
  101. 제81항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 간격은 일주일에 한 번인, 방법.
  102. 제81항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 간격은 이주일에 한 번인, 방법.
  103. 제81항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 간격은 삼주일에 한 번인, 방법.
  104. 제81항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 간격은 사주일에 한 번인, 방법.
  105. 제81항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 간격은 오주일에 한 번인, 방법.
  106. 제81항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 기간은 상기 대상체가 혈액투석을 받는 한의 기간인, 방법.
  107. 제81항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 대상체가 혈액투석을 받기 1일 전에 일어나는, 방법.
  108. 제81항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 혈액투석 동안 일어나는, 방법.
  109. 제81항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 혈액투석 후 1일 내에 일어나는, 방법.
  110. 제81항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요독성 소양증의 하나 이상의 증상은 정량적 수치적 소양증 척도에 의해 평가되는, 방법.
  111. 제110항에 있어서, 상기 항-OSMRß 항체의 투여는 정량적 수치적 소양증 척도의 통계적으로 유의한 강하를 야기하는, 방법.
  112. 제111항에 있어서, 상기 정량적 수치적 소양증 척도는 소양증 숫자 등급 척도(NRS, Numerical Rating Scale), 소양증 시각 상사 척도(VAS, Visual Analogue Scale), 구두 등급 척도(VRS, Verbal Rating Scale), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  113. 제81항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-OSMRß 항체의 투여는 대상체의 삶의 질, 수면 질과 수면 양 중 적어도 하나의 개선을 야기하는, 방법.
  114. 제81항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요독성 소양증의 하나 이상의 증상은 피부과 삶의 질 지수(DLQI, Dermatology Life Quality Index)에 의해 평가되는, 방법.
  115. 제81항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요독성 소양증의 하나 이상의 증상은 병원 불안 및 우울 척도(HADS, Hospital Anxiety and Depression Scale)에 의해 평가되는, 방법.
  116. 제81항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피 피부염의 하나 이상의 증상은 각성활동검사(actigraphy)에 의해 평가되는, 방법.
  117. 제81항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대조군은 치료 전에 대상체에서의 요독성 소양증의 하나 이상의 증상을 나타내는 것인, 방법.
  118. 제81항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 전에 대상체에서의 요독성 소양증의 하나 이상의 증상은 5 이상의 소양증 NRS 상 점수, 또는 정량적 수치적 소양증 척도 상 동등한 평가를 포함하는, 방법.
  119. 제81항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 전에 대상체에서의 요독성 소양증의 하나 이상의 증상은 7 이상의 소양증 NRS 상 점수, 또는 정량적 수치적 소양증 척도 상 동등한 평가를 포함하는, 방법.
  120. 제81항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체는 말기 신장 질환을 가지는, 방법.
  121. 제120항에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체는 적어도 주 1회 혈액투석 요법을 받고 있는, 방법.
  122. 제120항에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체는 주 3회 혈액투석 요법을 받고 있는, 방법.
  123. 제122항에 있어서, 상기 주 3회 혈액투석 요법은 적어도 3개월 동안 안정적이었던, 방법.
  124. 제81항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대조군은 치료 없이 동일한 질환 상태를 갖는 대조군 대상체에서 요독성 소양증의 하나 이상의 증상을 나타내는 것인, 방법.
  125. 제81항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대조군은 위약을 투여받은 동일한 질환 상태를 가진 대조군 대상체에서 요독성 소양증의 하나 이상의 증상을 나타내는 것인, 방법.
  126. 제81항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 대상체에서 심각한 부작용을 초래하지 않는, 방법.
  127. 제81항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 말초 부종, 비인두염, 상기도 감염증, 증가된 크레아틴 포스포키나아제, 결막염, 안건염, 구강 헤르페스, 각막염, 안구 가려움증, 기타 단순 포진 바이러스 감염, 안구 건조 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 부작용을 초래하지 않는, 방법.
  128. 신장 질환을 갖는 대상체에서 소양증을 치료하는 방법으로,
    대조군에 비해 소양증의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로, 항-OSMRß 항체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  129. 제128항에 있어서, 상기 대상체는 만성 신장 질환을 가지는, 방법.
  130. 제128항 또는 제129항에 있어서, 항-OSMRß 항체를 투여하는 단계는 투석 전, 도중, 또는 후에 발생하는, 방법.
  131. 제128항에 있어서, 상기 방법은 만성 신장 질환을 앓고 있는 투석 전 대상체에서 소양증을 치료하는, 방법.
  132. 제128항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소양증은 만성 신장 질환 관련 소양증인, 방법.
  133. 제128항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 유년기인, 방법.
  134. 제1항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-OSMRß 항체는
    서열번호 8에 의해 정의된 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1), 서열번호 9에 의해 정의된 경쇄 상보성 결정 영역 2 (LCDR2), 및 서열번호 10에 의해 정의된 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LCDR3); 및
    서열번호 5에 의해 정의된 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1), 서열번호 6에 의해 정의된 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HCDR2), 및 서열번호 7에 의해 정의된 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HCDR3)을 포함하는, 방법.
  135. 제134항에 있어서, 상기 항-OSMRß 항체는
    서열번호 4와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인; 및
    서열번호 3과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법.
  136. 제135항에 있어서,
    상기 경쇄 가변 도메인은 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열을 가지고; 그리고
    상기 중쇄 가변 도메인은 서열번호 3에 제시된 아미노산 서열을 가지는, 방법.
  137. 제134항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-OSMRß 항체는 IgG1 항체로부터 유래된 CH3 도메인에 융합된 IgG4 항체로부터 유래된 CH1, 힌지 및 CH2 도메인을 포함하는, 방법.
  138. 제137항에 있어서, 상기 항-OSMRß 항체는
    서열번호 2와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄; 및
    서열번호 1과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는, 방법.
  139. 제138항에 있어서,
    상기 경쇄는 서열번호 2에 제시된 아미노산 서열을 가지고; 그리고
    상기 중쇄는 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 가지는, 방법.
  140. 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 대조군에 비해 소양증 수치적 등급 점수(NRS)의 감소를 초래하는, 방법.
  141. 제140항에 있어서, 상기 대조군은 치료 없이 유사한 질환 상태를 가진 대상체를 나타내는 NRS인, 방법.
  142. 제140항에 있어서, 상기 대조군은 치료 전에 상기 대상체에서의 NRS인, 방법.
  143. 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 대조군과 비교하여 소양증 시각 상사 척도(VAS, Visual Analog Scale)의 감소를 초래하는, 방법.
  144. 제143항에 있어서, 상기 대조군은 치료 없이 유사한 질환 상태를 가진 대상체를 나타내는 VAS인, 방법.
  145. 제143항에 있어서, 상기 대조군은 상기 대조군은 치료 전에 상기 대상체에서의 기준선 VAS인, 방법.
  146. 제134항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NRS는 적어도 2-점, 또는 적어도 3-점, 또는 적어도 4-점, 또는 적어도 5-점, 또는 적어도 6 점, 또는 적어도 7 점, 또는 적어도 8 점만큼 감소되는, 방법.
  147. 제146항에 있어서, 상기 NRS는 적어도 4 점만큼 감소되는, 방법.
  148. 제146항에 있어서, 상기 NRS는 적어도 8 점만큼 감소되는, 방법.
  149. 제146항에 있어서, 상기 NRS의 감소는 상기 항-OSMRß 항체를 투여한 대상체의 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%에서 적어도 4 점인, 방법.
  150. 제146항에 있어서, 상기 NRS의 감소는 상기 항-OSMRß 항체를 투여한 대상체의 적어도 10%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%에서 적어도 4 점인, 방법.
  151. 제140항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NRS의 감소는 항-OSMRß 항체의 대상체의 초기 투여량 후 5주 미만, 또는 4주 미만, 또는 3주 미만, 또는 2주 미만, 또는 1주 미만에 일어나는, 방법.
  152. 제140항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NRS의 감소는 항-OSMRß 항체의 대상체의 초기 투여량 후 약 4주에 대조군에 비해 20% 초과, 또는 30% 초과, 또는 40% 초과, 또는 50% 초과인, 방법.
  153. 제140항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NRS는 최악의 가려움증 NRS(WI-NRS)인, 방법.
  154. 제140항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NRS 값은 주간 평균으로서 계산되는, 방법.
  155. 제1항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-OSMRß항체를 투여하는 것은 대조군에 비해 수면-손실 VAS의 감소로 입증되는 바와 같이 대상체에서 수면 개선을 야기하는, 방법.
  156. 제155항에 있어서, 상기 대조군은 치료 없이 유사한 질환 상태를 가진 대상체를 나타내는 수면-손실 VAS인, 방법.
  157. 제155항에 있어서, 상기 대조군은 치료 전에 상기 대상체에서의 수면-손실 VAS인, 방법.
  158. 제155항에 있어서, 상기 대조군은 유사한 질환 상태를 가지고 있지만 위약으로 치료받은 대상체에서의 수면-손실 VAS인, 방법.
  159. 제155항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대조군 대비 수면-손실 VAS의 감소는 적어도 10%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90% 만큼인, 방법.
  160. 제155항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수면-손실 VAS의 감소는 항-OSMRß 항체의 대상체의 초기 투여량 후 5주 미만, 또는 4주 미만, 또는 3주 미만, 또는 2주 미만, 또는 1주 미만에 일어나는, 방법.
  161. 제155항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수면-손실 VAS 값은 주간 평균으로서 계산되는, 방법.
  162. 제1항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 대조군에 비해 EASI 감소를 초래하는, 방법.
  163. 제162항에 있어서, 상기 대조군은 치료 없이 유사한 질환 상태를 가진 대상체를 나타내는 EASI인, 방법.
  164. 제163항에 있어서, 상기 대조군은 치료 전에 상기 대상체에서의 EASI인, 방법.
  165. 제162항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대조군 대비 EASI의 감소는 적어도 10%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90% 만큼인, 방법.
  166. 제162항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EASI 감소는 항-OSMRß 항체의 대상체의 초기 투여량 후 5주 미만, 또는 4주 미만, 또는 3주 미만, 또는 2주 미만, 또는 1주 미만에 일어나는, 방법.
  167. 제162항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EASI 값은 주간 평균으로서 계산되는, 방법.
  168. 제1항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 다음 중 두 가지 이상을 초래하는, 방법:
    대조군 NRS 대비 소양증 숫자 등급 척도(NRS)가 적어도 4점 감소;
    대조군 EASI 대비 EASI가 적어도 20% 감소;
    대조군 VAS 대비 수면-손실 VAS가 적어도 20% 감소;
    대조군 SCORAD 대비 활성 피부염 점수(SCORAD)의 개선;
    대조군 DLQI 대비 피부과 삶의 질 지수(DLQI)의 개선; 및
    대조군 HADS 대비 병원 불안 및 우울 척도(HADS)의 개선.
  169. 제168항에 있어서, 상기 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 대조군 NRS 대비 소양증 숫자 등급 척도(NRS)가 적어도 4점 감소하고, 대조군 EASI 대비 EASI가 적어도 20% 감소하는 결과를 초래하는, 방법.
  170. 제168항 또는 제169항에 있어서, 상기 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 대조군 NRS 대비 소양증 숫자 등급 척도(NRS)가 적어도 4점 감소하고, 대조군 VAS 대비 수면-손실 VAS가 적어도 20% 감소하는 결과를 초래하는, 방법.
  171. 제162항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 대조군 VAS 대비 수면-손실 VAS가 적어도 20% 감소하고, 대조군 EASI 대비 EASI가 적어도 20% 감소하는 결과를 초래하는, 방법.
  172. 제162항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 대조군 NRS 대비 소양증 수치 등급 점수(NRS)가 적어도 4점, 5점, 6점, 7점, 8점, 또는 9점 감소하는 결과를 초래하는, 방법.
  173. 제162항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 대조군 EASI 대비 EASI가 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90% 만큼 감소하는 결과를 초래하는, 방법.
  174. 제162항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-OSMRß 항체를 투여하는 것은 대조군 VAS에 비해 수면-손실 VAS가 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90% 만큼 감소하는 결과를 초래하는, 방법.
  175. 제162항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대조군은 치료 없이 유사한 질환 상태를 가진 대상체에서 각각의 매개변수를 나타내는 값인, 방법.
  176. 제162항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대조군은 치료 전에 대상체에서 각각의 매개변수를 나타내는 값인, 방법.
  177. 제162항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대조군은 유사한 질환 상태를 가지고 있지만 위약으로 치료받은 대상체에서 각각의 매개변수를 나타내는 값인, 방법.
  178. 제1항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-OSMRß 항체는 부가적 치료제와 함께 투여되는, 방법.
  179. 제178항에 있어서, 상기 부가적 치료제는 국소 코르티코스테로이드인, 방법.
KR1020207033800A 2018-04-25 2019-04-25 항-OSMRß 항체 전달에 의한 피부 질환 또는 장애 치료 KR20210018808A (ko)

Applications Claiming Priority (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862662607P 2018-04-25 2018-04-25
US62/662,607 2018-04-25
US201862718324P 2018-08-13 2018-08-13
US62/718,324 2018-08-13
US201862765033P 2018-08-16 2018-08-16
US62/765,033 2018-08-16
US201862731618P 2018-09-14 2018-09-14
US62/731,618 2018-09-14
US201862757047P 2018-11-07 2018-11-07
US62/757,047 2018-11-07
US201862775350P 2018-12-04 2018-12-04
US62/775,350 2018-12-04
US201962789434P 2019-01-07 2019-01-07
US62/789,434 2019-01-07
US201962794356P 2019-01-18 2019-01-18
US62/794,356 2019-01-18
PCT/IB2019/000619 WO2019229525A2 (en) 2018-04-25 2019-04-25 TREATMENT OF SKIN DISEASES OR DISORDERS BY DELIVERY OF ANTI-OSMRβ ANTIBODY

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210018808A true KR20210018808A (ko) 2021-02-18

Family

ID=68234020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207033800A KR20210018808A (ko) 2018-04-25 2019-04-25 항-OSMRß 항체 전달에 의한 피부 질환 또는 장애 치료

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20210054085A1 (ko)
EP (1) EP3784347A2 (ko)
JP (2) JP2021522241A (ko)
KR (1) KR20210018808A (ko)
CN (1) CN112533675A (ko)
AU (1) AU2019276779A1 (ko)
BR (1) BR112020021739A2 (ko)
CA (1) CA3096582A1 (ko)
MX (1) MX2020011172A (ko)
SG (1) SG11202010034WA (ko)
WO (1) WO2019229525A2 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230391878A1 (en) * 2020-09-01 2023-12-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition for prevention and/or treatment of dialysis pruritus containing il-31 antagonist as active ingredient

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012202218B2 (en) * 2005-02-14 2014-05-22 National Jewish Medical And Research Center Methods Of Treating Diseases Which Are Mediated By Cutaneous Lymphocyte Antigen Positive Cells
AU2006214326B2 (en) * 2005-02-14 2011-09-29 National Jewish Medical And Research Center Methods of predicting therapeutic response in atopic dermatitis to IL-31 antagonists
WO2013168829A1 (en) * 2012-05-11 2013-11-14 Wakayama Medical University Anti oncostatin m receptor beta antibody
NZ753995A (en) * 2013-05-30 2022-07-01 Kiniksa Pharmaceuticals Ltd Oncostatin m receptor antigen binding proteins
TWI755763B (zh) * 2013-06-04 2022-02-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法
EP3974450A3 (en) * 2015-01-29 2022-06-22 Oxford University Innovation Limited Biomarker
AU2016248786B2 (en) * 2015-04-14 2022-01-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition for prevention and/or treatment of atopic dermatitis containing lL-31 antagonist as active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021522241A (ja) 2021-08-30
US20240101690A1 (en) 2024-03-28
EP3784347A2 (en) 2021-03-03
CN112533675A (zh) 2021-03-19
MX2020011172A (es) 2021-01-29
WO2019229525A3 (en) 2020-03-19
US20210054085A1 (en) 2021-02-25
CA3096582A1 (en) 2019-12-05
AU2019276779A1 (en) 2020-12-10
WO2019229525A2 (en) 2019-12-05
BR112020021739A2 (pt) 2021-01-26
JP2024096933A (ja) 2024-07-17
SG11202010034WA (en) 2020-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hoffman et al. Long-term efficacy and safety profile of rilonacept in the treatment of cryopryin-associated periodic syndromes: results of a 72-week open-label extension study
Bieber Interleukin‐13: targeting an underestimated cytokine in atopic dermatitis
Hoffman et al. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin‐1 Trap) in patients with cryopyrin‐associated periodic syndromes: results from two sequential placebo‐controlled studies
Mabuchi et al. CCR6 is required for epidermal trafficking of γδ-T cells in an IL-23-induced model of psoriasiform dermatitis
Saraux et al. Treatment of primary Sjögren syndrome
Den Broeder et al. A single dose, placebo controlled study of the fully human anti-tumor necrosis factor-alpha antibody adalimumab (D2E7) in patients with rheumatoid arthritis.
Dhimolea Canakinumab
Chandran et al. Interleukin-6 blockade with tocilizumab increases Tregs and reduces T effector cytokines in renal graft inflammation: a randomized controlled trial
US11773173B2 (en) Pharmaceutical composition for prevention and/or treatment of atopic dermatitis comprising IL-31 antagonist as active ingredient
Marwaha et al. Targeting the IL-17/IFN-γ axis as a potential new clinical therapy for type 1 diabetes
JP2021517566A (ja) 汎発性膿疱性乾癬の処置のための抗ｉｌ−３６ｒ抗体の使用
RU2714919C2 (ru) Антитела, нейтрализующие gm-csf, для применения в лечении ревматоидного артрита или в качестве анальгетиков
Vitiello et al. An update on the treatment of the cutaneous manifestations of systemic sclerosis: The dermatologist's point of view
Saghari et al. OX40L inhibition suppresses KLH‐driven immune responses in healthy volunteers: a randomized controlled trial demonstrating proof‐of‐pharmacology for KY1005
Long et al. New developments in non-allergen-specific therapy for the treatment of food allergy
Sontheimer The management of dermatomyositis: current treatment options
JP2020100653A (ja) ベンラリツマブによる喘息症状の改善方法
Church et al. Canakinumab: a human anti-IL-1β monoclonal antibody for the treatment of cryopyrin-associated periodic syndromes
US20240101690A1 (en) TREATMENT OF SKIN DISEASES OR DISORDERS BY DELIVERY OF ANTI-OSMRBeta ANTIBODY
Walling et al. Juvenile-onset clinically amyopathic dermatomyositis: an overview of recent progress in diagnosis and management
JP2021147383A (ja) アトピー性皮膚炎及び関連障害を処置するための方法
Choo et al. Updates in atopic dermatitis for the primary care physician: A review of advances in the understanding and treatment of atopic dermatitis
TWI850365B (zh) 治療克隆氏症(crohn&#39;s disease)的方法
WO2020036833A1 (en) Treatment of skin diseases or disorders by delivery of anti-osmrbeta antibody
KR20210145295A (ko) Il-31 안타고니스트를 유효 성분으로서 함유하는 아토피성 피부염의 예방용 및/또는 치료용 의약 조성물