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KR20210010635A - 질환의 치료에 유용한 헤테로환식 화합물 - Google Patents

질환의 치료에 유용한 헤테로환식 화합물 Download PDF

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KR20210010635A
KR20210010635A KR1020217001002A KR20217001002A KR20210010635A KR 20210010635 A KR20210010635 A KR 20210010635A KR 1020217001002 A KR1020217001002 A KR 1020217001002A KR 20217001002 A KR20217001002 A KR 20217001002A KR 20210010635 A KR20210010635 A KR 20210010635A
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pyrazol
biphenyl
fluoro
chloro
amino
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KR1020217001002A
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그레이엄 비튼
파비오 씨. 투치
새티쉬 비. 라뷸라
챈드라바단 알. 샤
석중 이
Original Assignee
에피젠 바이오싸이언시즈, 아이엔씨.
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Abstract

리소포스파티드산 수용체-의존성 질환 및 병태의 치료에서 유용한 리소포스파티드산 수용체 리간드인 헤테로환식 화합물이 기재된다.

Description

질환의 치료에 유용한 헤테로환식 화합물
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2018년 6월 18일에 출원된 미국 특허 출원 제16/010,755호의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
정부권리의 언급
본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)에 의해 부여된 등록번호 DK092005 하에서 정부 지원에 의해 만들어졌다. 미국 정부는 본 발명에 특정 권리를 가진다.
발명의 분야
본 발명은 약학적 활성을 갖는 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 치료 및 예방이 필요한 대상체에서의 질환의 치료 및 예방에서, 특히 통증, 소양증, 암, 염증 및 섬유증 질환의 인간 및 수의사 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
리소인지질(lysophospholipid)은 증식, 분화, 생존, 이동, 부착, 침윤 및 형태형성을 포함하는 근본적인 세포 작용에 영향을 미친다. 비정상 기능은 섬유증 질환, 염증, 암 및 말초신경 손상을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 질환을 야기하는 다수의 생물학적 과정에 영향을 미친다. 리소포스파티드산(lysophosphatidic acid: LPA)은 자가분비(autocrine) 및 근거리분비(paracrine) 방식으로 특이적 G 단백질 결합 수용체(G protein-coupled receptor: GPCR)를 통해 작용하는 것으로 나타난 리소인지질이다. LPA 수용체의 길항제는 LPA가 어떤 역할을 하는 질환, 장애 또는 병태의 치료에서의 용도를 발견한다.
해당 수용체를 통한 신호 도입을 감소시키기 위해(즉, 경쟁적 또는 비경쟁적 저해에 의해 또는 역 효현제(inverse agonist)로서 작용함으로써) 리소포스파티드산 수용체[LPAR]와 상호작용하는 작용제(agent)는 본원에 기재된 질환의 징후를 감소시킨다. 병인, 진행 또는 지속이 리소포스파티드산 수용체 서브타입 1(LPA1R)을 통한 신호처리에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 달성되는 질환 및 병태는 LPA-의존성으로 고려된다. 본원에 기재된 해당 LPA-의존성 및 기타 다른 병태 및 질환을 치료하기 위한 치료적 유용성을 갖는 새로운 작용제가 필요하다.
리소포스파티드산(LPA)의 생리적 활성을 저해하고, 따라서 LPA의 생리적 활성의 저해가 유용한 질환의 치료 또는 예방을 위한 작용제로서 유용한 화합물이 본 원에 개시된다.
일 양태에서, 해당 화합물은 기관(예를 들어, 간, 신장, 폐, 심장 등)의 섬유증, 간 질환(예를 들어, 간 질환(예를 들어, 급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 간경변, 간문맥항진증, 재생성 부전, 비알코올성 지방간염(NASH), 간 기능부전, 간 혈류장애 등), 세포 증식성 질환, 예컨대 암(고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 골수종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 암세포의 침윤성 전이 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 염증성 질환(건선, 신증, 폐렴 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 위장관 질환(과민성 대장 증후군(lBS), 염증성 장 질환(IBD), 비정상 췌장 분비 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 신장 질환, 요로-연관 질환(전립선 비대증 또는 신경병증성 방광 질환과 연관된 증상을 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 척수종양, 추간판 헤르니아, 척추관 협착증, 당뇨병으로부터 유래된 증상, 하부 요로 질환(하부 요로의 폐색을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않음), 하부 요로의 염증성 질환, (배뇨장애, 빈뇨 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 췌장 질환, 비정상 혈관생성-연관 질환(동맥 폐쇄 등을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않음), 피부경화증, 뇌-연관 질환(뇌경색, 뇌출혈 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 신경계 질환(신경병증 통증, 말초신경병증, 소양증 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 안질환(연령관련 황반변성(AMD), 당뇨망막병증, 증식 유리체 망막병증(PVR), 반흔성 유천포창, 녹내장 여과술 흉터 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드럭을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
RA는 -CO2H, -CO2RB, -CN, 테트라졸릴, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -C(=O)NHSO2RB 또는 -C(=O)NHCH2CH2SO3H이거나, 하기 구조를 갖고;
Figure pct00002
RB는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이거나,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
및
Figure pct00006
중 하나의 구조를 갖고;
L1은 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
A1은 -N= 또는 -CH이고;
고리 A는
Figure pct00007
중 하나의 구조를 갖고;
RC는 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
RD는 -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY이고, 여기서 X는 O이고, CY는 1개의 RH로 치환된 페닐:
Figure pct00008
이고;
RE, RF 및 RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나, RE 및 RF는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이고, 1개의 RG는 -C1-C4 알킬이고, 고리 A RD 치환체의 RH 페닐 모이어티 및 RG 및 상기 페닐 모이어티가 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 치환된 또는 비치환된 카보사이클 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 한정하고;
RH는 독립적으로 -H, 할로겐, -CN, -NO2 , -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시 또는 C1-C4 알콕시이다.
본 발명의 기타 다른 화합물은 본원의 넘버링된 구현예 및 청구범위에 의해 표시되는 구조를 가진다.
정의
본원에서 사용되며 내용에 의해 달리 언급되거나 또는 추론되지 않는 한, 본 원에 사용되는 바와 같은 용어 이하에 규정하는 의미를 가진다. 예를 들어, 상호 배타적인 구성요소 또는 선택사항을 포함함으로써 달리 금지되거나 또는 암시되디 않는 한, 이들 정의에서 그리고 본 명세서에 전반에 걸쳐, 단수 용어는 하나 이상을 의미하며, "또는"이라는 용어는 내용에 의해 허용된다면 및/또는을 의미한다. 따라서, 본 명세서 및 첨부하는 청구범위에서 사용되는 바와 같은, 단수 형태는, 달리 명확하게 지시되지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다.
본 개시의 다양한 위치에서, 예를 들어 임의의 개시된 구현예에서 또는 청구범위에서, 하나 이상의 특정된 구성성분, 구성요소 또는 단계를 "포함하는" 화합물, 조성물 또는 방법이 언급된다. 본 구현예는 또한 해당 구체화된 구성성분, 구성요소 또는 단계이거나 또는 해당 구체화된 구성성분, 구성요소 또는 단계로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진 해당 화합물, 조성물, 조성물 또는 방법을 구체적으로 포함한다. "포함하는", "이루어지는" 및 "본질적으로 이루어진"이라는 용어는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 미국 특허법 하에서 그들의 보통으로 허용되는 의미를 가진다. "구성되는"이라는 용어는 "포함하는"이라는 용어와 상호호환적으로 사용되며, 동등한 의미로서 언급된다. 예를 들어, 구성성분 또는 단계를 "포함하는" 제조 또는 방법의 개시된 조성물, 장치, 물품은 지정된 것이 아니며, 그들은 해당 조성물 또는 방법 + 추가적인 구성성분(들) 또는 단계(들)가 포함되거나 또는 이와 같이 읽혀진다. 유사하게, 구성요소 또는 단계로 "이루어진" 제조 또는 방법의 개시된 조성물, 장치, 물품은 지정된 것이며, 그들은 인식가능한 양의 추가적인 구성성분(들) 또는 추가적인 단계(들)을 갖는 해당 조성물 또는 방법이 포함되거나 또는 이와 같이 읽히지 않을 것이다. 더 나아가, "포함하는"이라는 용어뿐만 아니라 기타 다른 형태, 예컨대 "포함하다", "포함한다" 및 "포함되는"은 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 섹션의 표제는 단지 조직적 목적을 위한 것이며, 기재되는 대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 달리 표시되지 않는 한, 질량 분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약학의 통상적인 방법이 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "결합" 또는 "단일 결합"은 두 원자 사이의 화학 결합, 또는 결합에 의해 합쳐지는 원자가 더 큰 하부구조의 부분이 되는 것으로 고려될 때의 두 모이어티를 의미한다. 명확하게 언급되거나 또는 문맥에 의해 암시되는 바와 같이, 본원에 기재된 기가 결합일 때, 언급된 기는 없으며, 이에 의해 결합이 남아있는 확인된 기 간에 형성될 수 있게 한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "원(membered) 고리"는 임의의 환식 구조를 의미한다. "원"이라는 용어는 고리를 구성하는 골격 원자의 수를 의미하는 것을 의미한다. 따라서, 예로서 제한 없이, 해당 원 고리는 6원 고리인 사이클로헥실, 피리딘일, 피란일 및 티오피란일, 및 5원 고리인 사이클로펜틸, 피롤릴, 푸란일 및 티엔일을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "모이어티"는 분자 또는 화합물의 구체적 세그먼트, 단편 또는 작용기를 의미한다. 화학적 모이어티는 때때로 분자 또는 화합물에 포함되거나 또는 첨부된(즉, 치환체 또는 가변기) 화학적 독립체로서 표시된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬"은 노르말, 2차, 3차 또는 환식 배열, 즉 선형, 분지형, 환식 배열 또는 이들의 일부 조합에서 함께 공유적으로 연결되는 탄소 원자의 수집물이다. 구조에 대한 알킬 치환체는 치환체의 sp3 탄소를 통해 구조에 공유적으로 부착되는 탄소 원자의 해당 사슬이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 알킬 치환체는 하나 이상의 포화 모이어티 또는 기를 함유하며, 추가적으로 불포화 알킬 모이어티 또는 기를 함유할 수 있고, 즉 치환체는 이들의 조합의 1개, 2개, 3개 이상의 독립적으로 선택된 이중 결합 또는 삼중 결합, 통상적으로는, 이러한 불포화 알킬 모이어티 또는 기가 존재한다면 하나의 이중 또는 하나의 삼중 결합을 포함할 수 있다.
불포화 알킬 모이어티 또는 기는 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 아릴 모이어티에 대해 이하에 기재하는 바와 같은 모이어티 또는 기를 포함한다. 포화 알킬 모이어티는 포화 탄소 원자(sp3)를 함유하고 방향족, sp2 또는 sp 탄소 원자가 없다. 알킬 모이어티 또는 기에서 탄소 원자의 수는 다를 수 있고, 통상적으로 1개 내지 약 50개, 예를 들어 약 1개 내지 30개 또는 약 1개 내지 20개이며, 달리 구체화되지 않는 한, 예를 들어 C1-8 알킬 또는 C1-C8 알킬은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티를 의미하고, C1-6 알킬 또는 C1-C6은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티를 의미한다.
알킬 치환체, 모이어티 또는 기가 구체화될 때, 종은 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 2-프로필(이소-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-부틸), 2-메틸-1-프로필(이소-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(sec-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-부틸, -C(CH3)3), 아밀, 이소아밀, sec-아밀 및 기타 다른 선형, 환식 및 분지형 사슬 알킬 모이어티를 포함한다. 달리 구체화되지 않는 한, 알킬기는 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐기, 아릴기, 아릴알킬기, 알킬아릴기 등에 대해 이하에 기재한 종 및 기를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 사이클로알킬은 탄소 원자만으로 구성되는 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리계이다. "사이클로알킬"이라는 용어는 단환식 또는 다환식 지방족, 비방향족 라디칼을 포함하되, 고리(즉, 골격 원자)를 형성하는 각각의 원자는 탄소 원자이다. 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기에서 탄소 원자의 수는 다를 수 있고, 통상적으로 3개 내지 약 50개, 예를 들어 약 1개 내지 30개 또는 약 1개 내지 20개이며, 달리 구체화되지 않는 한, 예를 들어 C3-8 알킬 또는 C3-C8 알킬은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기를 의미하고, C3-6 알킬 또는 C3-C6은 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기는 통상적으로 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 탄소 원자를 가질 것이며, 외향 또는 내향 고리 이중 결합 또는 내향-고리 삼중 결합 또는 둘 다의 조합을 함유할 수 있되, 내향 고리 이중 또는 삼중 결합, 또는 둘 다의 조합은 4n + 2개 전자의 환식 공액 시스템을 형성하지 않으며; 2환식 고리계는 하나(즉, 스피로 고리계) 또는 2개의 탄소 원자를 공유할 수 있으며, 삼환식 고리계는 총 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자, 통상적으로 2개 또는 3개를 공유할 수 있다.
달리 구체화되지 않는 한, 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기는 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴 등에 대해 기재한 모이어티 및 기를 함유할 수 있고, 하나 이상의 기타 다른 사이클로알킬 모이어티를 함유할 수 있다. 따라서, 사이클로알킬은 포화, 또는 부분적으로 불포화일 수 있다. 사이클로알킬은 방향족 고리와 융합될 수 있고, 방향족 고리에 대한 부착 지점은 방향족 고리 탄소 원자가 아닌 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기의 탄소 또는 탄소들에 있다. 사이클로알킬기는 3개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸 또는 모이어티를 함유하는 기타 다른 환식의 모든 탄소를 포함한다. 사이클로알킬은 추가로 사이클로부틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 추가로 포함한다. 사이클로알킬기는 치환 또는 비치환일 수 있다. 치환체 구조에 따라서, 사이클로알킬 치환체는 1라디칼 또는 2라디칼(즉, 사이클로알킬렌, 예컨대 사이클로프로판-1,1-디일, 사이클로부탄-1,1-디일, 사이클로펜탄-1,1-디일, 사이클로헥산-1,1-디일, 사이클로헥산-1,4-디일, 사이클로헵탄-1,1-디일 등이지만, 이들로 제한되지 않음)일 수 있다. 사이클로알킬이 마쿠쉬기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 사이클로알킬은 그것이 방향족 탄소가 아닌 사이클로알킬기의 환식 탄소 고리계 탄소에 수반된 탄소를 통해 연관돠는 마쿠쉬 식에 부착된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy 기, 모이어티 또는 치환체를 의미하며, x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=O로부터 독립적으로 선택된다. 알킬아민은 해당 -N(알킬)xHy 기를 포함하되, x=2이고 y=0이며, 알킬기는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서 환식 고리계를 형성한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로알킬렌"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소가 아닌 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬렌(즉, 알칸디일) 기, 모이어티 또는 치환체를 의미한다. 헤테로알킬렌은 C1-C6 헤테로알킬렌 또는 C1-C4 헤테로알킬렌을 포함한다. 예시적인 헤테로알킬렌은 -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -OCH2CH2-, -CH2O-, -CH(CH3)O-, C(CH3)2O-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -SCH2CH2-, -CH2S-, -CH(CH3)S-, -C(CH3)2S-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-,-CH2SCH2CH2-, -CH2CH2SCH2-, -S(=O)2CH2 -, -S(=O)2CH(CH3)-, -S(=O)2C(CH3)2-, -S(=O)2CH2CH2-, -CH2S(=O)2-, -CH(CH3)S(=O)2-, -C(CH3)2S(=O)2-, -CH2CH2S(=O)2-, -CH2S(=O)2CH2-, -CH2S(=O)2CH2CH2-, CH2CH2S(=O)2CH2-, -NHCH2-, -NHCH(CH3)-, -NHC(CH3)2-, -NHCH2CH2-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -C(CH3)2NH-, -CH2CH2NH-, -CH2NHCH2-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2- 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "카복실산 생등배전자체(bioisostere)"는 카복실산 모이어티와 유사한 물리적, 생물학적 및/또는 화학적 특성을 나타내는 작용기, 모이어티 또는 치환체를 의미한다. 예로서 제한 없이, 카복실산 생등배전자체는 하기를 포함한다:
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.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합 모이어티(예를 들어, -CH=CH-) 또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상, 통상적으로 1개, 2개 또는 3개의 이러한 모이어티를 포함하고 아릴 모이어티 또는 기, 예컨대 벤젠을 포함할 수 있으며, 추가적으로, 알케닐 모이어티가 비닐 모이어티(예를 들어, -CH=CH2)가 아니라면 연결된 노르말, 2차, 3차 또는 환식 탄소 원자, 즉, 선형, 분지형, 환식 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 다발성 이중 결합을 지니는 알케닐 모이어티, 기 또는 치환체는 하나 이상의 개재 포화 탄소 원자 또는 이들의 조합을 지니는 연속적으로(즉, 1,3 부타디엔일 모이어티) 또는 비연속적으로 배열된 이중 결합을 가질 수 있으며, 단, 이중 결합의 환식, 연속 배열은 4n + 2개 전자의 환식으로 공액된 시스템(즉, 방향족)을 형성하지 않는다. 알케닐 기 또는 모이어티에서 탄소 원자의 수는 다를 수 있고, 통상적으로 2개 내지 약 50개, 예를 들어 약 2개 내지 30개 또는 약 2개 내지 20개이며, 달리 구체화되지 않는 한, 예를 들어 C2-8 알케닐 또는 C2-8 알케닐은 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 모이어티를 의미하고, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알케닐은 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 모이어티를 의미한다. 알케닐 모이어티 또는 기는 통상적으로 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 탄소 원자를 가질 것이다.
알케닐 모이어티, 기 또는 치환체가 구체화될 때, 종은, 예로서 제한 없이, 하나 이상의 이중 결합, 메틸렌(=CH2), 메틸메틸렌(=CH-CH3), 에틸메틸렌(=CH-CH2-CH3), =CH-CH2-CH2-CH3, 비닐(-CH=CH2), 알릴, 1-메틸비닐, 부텐일, 이소-부텐일, 3-메틸-2-부텐일, 1-펜텐일, 사이클로펜텐일, 1-메틸-사이클로펜텐일, 1-헥센일, 3-헥센일, 사이클로헥센일 및 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 기타 다른 선형, 환식 및 분지형 사슬의 모든 탄소 함유 모이어티를 갖는, 본원에 기재된 임의의 알킬 또는 사이클로알킬, 기, 모이어티 또는 치환체를 포함한다. 알케닐이 마쿠쉬 기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 알케닐은, 달리 구체화되지 않는 한, 알케닐 모이어티 또는 기의 이중 결합의 불포화 탄소를 통해 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다.
본원에서 사용되는 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합 모이어티(즉, -C≡C-), 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상, 통상적으로 1개 또는 2개의 삼중 결합을 포함하고, 선택적으로 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 이중 결합을 포함하며, 남아있는 결합(존재한다면)은 단일 결합이고, 알키닐 모이어티가 에티닐이 아니라면, 연결된 노르말, 2차, 3차 또는 환식 탄소 원자, 즉 선형, 분지형, 환식 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 알케닐 모이어티 또는 기에서 탄소 원자의 수는 다를 수 있고, 통상적으로 2개 내지 약 50개, 예를 들어, 약 2개 내지 30개 또는 약 2개 내지 20개이며, 달리 구체화되지 않는 한, 예를 들어 C2-8 알키닐 또는 C2-8 알키닐은 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 모이어티를 의미한다. 알키닐기는 통상적으로 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 탄소 원자를 가질 것이다.
알키닐 모이어티 또는 기가 구체화될 때, 종은, 예로서 제한 없이, 하나 이상의 이중 결합, 에티닐, 프로핀일, 부틴일, 이소-부틴일, 3-메틸-2-부틴일, 1-펜티닐, 사이클로펜티닐, 1-메틸-사이클로펜티닐, 1-헥신일, 3-헥신일, 사이클로헥신일 및 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 기타 다른 선형, 환식 및 분지형 사슬의 모든 탄소 함유 모이어티를 갖는, 본원에 기재된 임의의 알킬 모이어티, 기 또는 치환체를 포함한다. 알키닐이 마쿠쉬 기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 알키닐은, 알키닐 작용기의 불포화 탄소 중 하나에 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "방향족"은 4n+2개의 파이(pi) 전자를 함유하는 국소화된 파이-전자 시스템을 갖는 평면형 고리를 지칭하며, 여기서 n은 양의 정수이다. 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 10개 초과의 원자로부터 형성될 수 있다. 방향족은 선택적으로 치환된다. "방향족"이라는 용어는 탄소환식 아릴("아릴", 예를 들어 페닐)과 헤테로환식 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족")기 (예를 들어, 피리딘)을 둘 다 포함한다. 상기 용어는 단환식 또는 융합 고리 다환식(즉, 인접한 쌍의 탄소 원자를 공유하는 고리) 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 "아릴"은 1개, 2개, 3개 또는 4개 내지 6개의 고리, 통상적으로 1개 내지 3개의 고리를 포함하는 고리 이종원자가 없는 방향족 고리계 또는 축합 고리계를 의미하되, 고리는 탄소 원자만으로 구성되고; 4n + 2개 전자(휘켈 규칙(Huckel rule)), 통상적으로 6개, 10개 또는 14개의 전자의 환식 공액 시스템을 지칭하며, 이중 일부는 외향고리 공액(교차-공액(예를 들어, 퀴논))에 추가적으로 참여할 수 있다. 아릴 치환체, 모이어티 또는 기는 통상적으로 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 초과의 탄소 원자에 의해 형성된다. 아릴 치환체, 모이어티 또는 기는 선택적으로 치환된다. 예시적인 아릴은 C6-C10 아릴, 예컨대 페닐 및 나프탈렌일 및 페난트릴을 포함한다. 구조에 따라서, 아릴기는 1라디칼 또는 2라디칼(즉, 아릴렌기)일 수 있다. 예시적인 아릴렌은 페닐-1,2-엔, 페닐-1,3-엔 및 페닐-1,4-엔을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 아릴이 마쿠쉬기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 아릴은 아릴기의 방향족 탄소를 통해 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다.
본원에서 사용되는 "아릴알킬"은 아릴 모이어티가 알킬 모이어티에 결합된 치환체, 모이어티 또는 기, 즉, -알킬-아릴을 의미하며, 알킬 및 아릴기는 상기 기재한 것, 예를 들어 -CH2-C6H5 또는 -CH2CH(CH3)-C6H5이다. 아릴알킬이 마쿠쉬기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 아릴알킬의 알킬 모이어티는 알킬 모이어티의 sp3 탄소를 통해 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다.
본원에서 사용되는 "알킬아릴"은 알킬 모이어티가 아릴 모이어티에 결합된 치환체, 모이어티 또는 기, 즉 -아릴-알킬을 의미하며, 여기서 아릴 및 알킬기는 상기 기재한 것, 예를 들어 -C6H4-CH3 또는 -C6H4-CH2CH(CH3)이다. 알킬아릴이 마쿠쉬기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 알킬아릴의 아릴 모이어티는 아릴 모이어티의 sp2 탄소를 통해 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다.
본원에서 사용되는 "치환된 알킬", "치환된 사이클로알킬", "치환된 알케닐", "치환된 알키닐", 치환된 알킬아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로사이클", "치환된 아릴" 등은 수소 원자(들)를 대체하는 치환체(들) 또는 탄소 원자 사슬을 끊는 치환체(들)를 갖는 본원에 규정되거나 또는 개시된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 아릴알킬 헤테로사이클, 아릴 또는 기타 다른 기 또는 모이어티를 의미한다. 치환체(들)를 포함하는 알케닐 및 알키닐기는 이중 결합으로부터 제거된 하나 이상의 메틸렌 모이어티인 탄소에서 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용되는 "선택적으로 치환된 알킬", "선택적으로 치환된 알케닐", "선택적으로 치환된 알키닐", "선택적으로 치환된 알킬아릴", "선택적으로 치환된 아릴알킬", "선택적으로 치환된 헤테로사이클", "선택적으로 치환된 아릴", "선택적으로 치환된 헤테로아릴", "선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴", "선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬" 등은 수소 원자(들)를 선택적으로 대체하는 치환체(들) 또는 탄소 원자 사슬을 끊는 치환체(들)를 갖는 본원에서 규정되거나 또는 개시된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 아릴알킬 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 기타 다른 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 이러한 치환체는 본원에 기재된 바와 같다. 페닐 모이어티에 대해, 방향족 고리 상에 존재하는 임의의 2개의 치환체의 배열은 오르토(o), 메타(m) 또는 파라(p)일 수 있다. 선택적으로 치환된 플루오로알킬은 알킬 또는 사이클로알킬 모이어티, 통상적으로 선형 알킬이되, 하나 이상의 수소 원자는 플루오린에 의해 그리고 탄소 및 플루오린이 아닌 적어도 하나의 기타 다른 원자에 의해 대체된다.
선택적으로 치환된 또는 치환된 치환체, 모이어티 또는 기는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환식, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭시드, 아릴설폭시드, 알킬설폰, 아릴설폰, 사이아노, 할로, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 플루오로알콕시 및 아미노(1- 또는 2-치환된 아미노기를 포함), 및 이들의 보호된 유도체로부터 개별적이고 독립적으로 선택되는, 수소 원자(들)를 대체하는 하나 이상의 추가적인 기(들)를 갖는 것들을 포함한다. 예로서 제한 없이, 선택적 치환체(들)는 할로겐화물, -CN, -NO2 또는 LsRs일 수 있되, 각각의 Ls는 결합, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O- 또는 -(C1-C6 알킬렌)-으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rs는 -H, 알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 상기 치환체의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 상기 Greene 및 Wuts와 같은 공급원에서 찾을 수 있다. 선택적 치환체는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -N(CH3)2, 알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭시드, 아릴설폭시드, 알킬설폰 및 아릴설폰, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, NH(CH3), -N(CH3)2, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH알킬, -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, -S-알킬 및 -S(=0)2알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것 또는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다. 통상적으로, 선택적으로 치환된, 치환체, 모이어티 또는 기는 앞서 언급한 기 중 하나 또는 둘, 또는 더 통상적으로는 앞의 기 중 하나로 치환된다. 지방족 탄소 원자(비환식 또는 환식, 포화 또는 불포화 탄소 원자(방향족 탄소 원자를 제외)) 상의 선택적인 치환체는 옥소(=O)를 추가로 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로사이클" 또는 "헤테로환식"은 고리계를 포함하는 탄소 원자 중 하나 이상, 통상적으로는 1개, 2개 또는 3개(그러나 모든 탄소 원자는 아님)가 N, O, S, Se, B, Si, P, 통상적으로 N, O 또는 S를 포함하는, 탄소가 아닌 원자인 이종원자로 대체되는 사이클로알킬 또는 방향족 고리계를 의미하며, 2개 이상의 이종원자는 하나 이상의 탄소 원자, 통상적으로 1개 내지 17개의 탄소 원자, 1개 내지 7개의 원자 또는 1개 내지 3개의 원자에 의해 서로에 인접하거나 또는 분리될 수 있다. 헤테로사이클은 고리(들) 내에서 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하는 헤테로방향족 고리(또한 헤테로아릴로서 알려짐) 및 헤테로사이클로알킬 고리(또한 헤테로지환식기로서 알려짐)를 포함하며, 여기서 고리(들) 내 각각의 이종원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고, 각각의 헤테로환식기는 그의 고리계 내에서 4개 내지 10개의 원자를 가지며, 단, 임의의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다.
비방향족 헤테로환식, 치환체, 모이어티 또는 기(또한 헤테로사이클로알킬로서 알려짐)는 그들의 고리계 내에 적어도 3개의 원자를 가지며, 방향족 헤테로환식기는 그들의 고리계 내에 적어도 5개의 원자를 가지고, 벤조 융합 고리계를 포함한다. 3개, 4개, 5개, 6개 및 10개의 원자를 지니는 헤테로환식은 각각 아지리딘일 아제티딘일, 티아졸릴, 피리딜 및 퀴놀리닐을 포함한다. 비방향족 헤테로환식 치환체, 모이어티 또는 기는 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 디하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 옥사졸리디논일, 테트라하이드로피란일, 디하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 티옥산일, 피페라진일, 아지리딘일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피란일, 4H-피란일, 디옥사닐, 1,3-디옥솔란일, 피라졸린일, 디티아닐, 디티올란일, 디하이드로피란일, 디하이드로티엔일, 디하이드로푸란일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 3-아자바이사이클로[3.1.0)헥산일, 3아자바이사이클로[4.1.0)헵탄일, 3H-인돌릴 및 퀴놀리진일이다. 방향족 헤테로환식은, 예로서, 제한 없이, 피리딘일, 이미다졸릴, 피리미딘일, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 푸릴, 티엔일, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란일, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트리아진일, 이소인돌릴, 프테리딘일, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조-티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일 및 푸로피리딘일을 포함한다. 비방향족 헤테로사이클은 1개 또는 2개의 옥소(=O) 모이어티로 치환될 수 있고, 피롤리딘-2-온을 포함한다.
헤테로사이클이 마쿠쉬 기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 헤테로사이클은 헤테로사이클의 탄소 또는 이종원자를 통해 연관되는 마쿠쉬 식에 부착되며, 여기서 이러한 부착은 해당 탄소 또는 이종원자의 불안정적이거나 또는 인정되지 않는 형식적 산화 상태를 초래한다. C-연결된 헤테로사이클은 탄소 원자를 통해 분자에 결합되며, -(CH2)n-헤테로사이클(여기서, n은 1, 2 또는 3임) 또는 -C<헤테로사이클(C<는 헤테로사이클 고리 내 탄소 원자를 나타냄)과 같은 모이어티를 포함한다. N-연결된 헤테로사이클은 때때로 -N<헤테로사이클(N<은 헤테로사이클 고리 내 질소 원자를 나타냄)로서 기재되는 헤테로사이클 고리 질소에 결합된, 질소 함유 헤테로사이클이다. 따라서, 질소-함유 헤테로사이클은 C-연결 또는 N-연결될 수 있으며, 피롤 치환체(피롤-1-일(N-연결) 또는 피롤-3-일(C-연결)일 수 있음), 이미다졸 치환체(이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일(둘 다 N-연결) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일(모두 C-연결)일 수 있음)를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴"은 아릴 고리계를 포함하는 탄소 원자 중 하나 이상, 통상적으로는 1개, 2개 또는 3개(그러나 모든 탄소 원자는 아님)가 N, O, S, Se, B, Si, P, 통상적으로 산소(-O-), 질소(-NX-) 또는 황(-S-)을 포함하는(여기서, X는 -H, 보호기 또는 C1-6 선택적으로 치환된 알킬임), 탄소가 아닌 원자인 이종원자로 대체되는 아릴 고리계를 의미하며, 이종원자는 고리계 내 인접한 원자와의 파이 결합을 통해 또는 이종원자 상의 고립 전자쌍을 통해 공액 시스템에 참여하고, 하나 이상의 탄소 또는 이종원자 상에서 또는 둘 다의 조합에 대해, 환식으로 공액된 시스템을 보유하는 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴은, 예로서 제한 없이, 문헌[Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heteroclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7 및 9장]; ["The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950부터 현재까지), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19, 및 28]; 및 [J. Am. Chem. Soc. 1960, 82:5545-5473 특히 5566-5573)]에 기재된 헤테로사이클 및 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로아릴의 예는, 예로서 제한없이, 피리딜, 티아졸릴, 피리미딘일, 푸란일, 티엔일, 피롤릴, 피라졸릴, 퓨리닐, 이미다졸릴, 벤조푸란일, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피리다진일, 피라진일, 벤조티오피란, 벤조트리아진, 이소옥사졸릴, 피라졸로피리미딘일, 퀴녹살린일, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 등을 포함한다. 예로서 제한 없이 헤테로아릴이 아닌 헤테로사이클은 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸란일, 인돌렌일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 2-피롤인돈일, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리진일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 피페라진일, 퀴뉴클리딘일, 모르폴린일, 옥사졸리딘일 등이다.
기타 다른 헤테로아릴은, 예로서 제한없이, 다음의 모이어티를 포함한다:
Figure pct00010
.
단환식 헤테로아릴은, 예로서 제한없이, 피리딘일, 이미다졸릴, 피리미딘일, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 푸릴, 티엔일, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다진일, 트리아진일, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 푸라잔일을 포함한다. 헤테로아릴 0개 내지 3개의 N 원자, 1개 내지 3개의 N 원자 또는 0개 내지 3개의 N 원자, 0개 내지 1개의 O 원자 및 0개 내지 1개의 S 원자를 함유하는 해당 치환체, 모이어티 또는 기를 포함한다. 헤테로아릴은 단환식 또는 이환식일 수 있다. 헤테로아릴 고리의 고리계는 통상적으로 1개 내지 9개의 탄소(즉, Cl-C9 헤테로아릴)를 함유한다. 단환식 헤테로아릴은 C1-C5 헤테로아릴을 포함한다. 단환식 헤테로아릴은 5원 또는 6원 고리계를 갖는 것을 포함한다. 이환식 헤테로아릴은 C6-C9 헤테로아릴을 포함한다. 구조에 따라서, 헤테로아릴기는 1라디칼 또는 2라디칼(즉, 헤테로아릴렌기)일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로지환식"은, 적어도 사이클로알킬 사슬의 탄소 상에서 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자로 대체되는, 사이클로알킬 기, 모이어티 또는 치환체를 의미한다. 헤테로사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 비방향족 헤테로사이클로서 지칭되는 헤테로사이클로알킬은 예로서, 제한없이 하기를 포함한다:
Figure pct00011
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헤테로사이클로알킬은, 예로서 제한 없이, 옥사졸리디논일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페라진일 및 인돌리닐을 포함한다. 헤테로지환식은 단당류, 이당류 및 올리고당을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 탄소수화물의 모든 고리 형태를 추가로 포함한다. 통상적으로, 헤테로사이클로알킬은 C2-C10 헤테로사이클로알킬이고, C4-C10 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 헤테로사이클로알킬은 0개 내지 2개의 N 원자, 0개 내지 2개의 O 원자 또는 0개 내지 1개의 S 원자를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 모이어티가 알킬 모이어티, 즉 -알킬-헤테로아릴에 결합되는 치환체, 모이어티 또는 기를 의미하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴기는 상기 기재한 바와 같다. 헤테로아릴알킬이 마쿠쉬 기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 헤테로아릴알킬의 알킬 모이어티는 알킬 모이어티의 sp3 탄소를 통해 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬헤테로아릴"은, 헤테로아릴 모이어티가 알킬 모이어티, 즉 -헤테로아릴-알킬에 결합되는 치환체, 모이어티 또는 기를 의미하며, 여기서 헤테로아릴 및 알킬기는 상기 기재한 바와 같다. 헤테로아릴알킬이 마쿠쉬 기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 모이어티는 알킬 모이어티의 sp2 탄소 또는 이종원자를 통해 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "할로알킬"은 그의 수소 원자 중 하나 이상이 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐화물 원자에 의해 대체된 알킬 치환체 모이어티 또는 기를 의미한다. 할로알킬은 C1-C4 할로알킬을 포함한다. 예시적이지만 비제한적인 C1-C4 할로알킬은 -CH2Cl, CH2Br, -CH2I, -CHBrCl, -CHCl-CH2Cl 및 -CHCl-CH2I이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "할로알킬렌"은 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 할로겐화물 원자에 의해 대체되는 알킬렌 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 할로알킬렌은 C1-C6 할로알킬렌 또는 C1-C4 할로알킬렌을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "플루오로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 플루오린 원자에 의해 대체되는 알킬을 의미한다. 플루오로알킬은 C1-C6 및 C1-C4 플루오로알킬을 포함한다. 예시적이지만 비제한적인 플루오로알킬은 -CH3F, -CH2F2 및 -CF3 및 퍼플루로알킬을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "플루오로알킬렌"은 하나 이상의 수소 원자가 플루오린 원자에 의해 대체되는 알킬렌을 의미한다. 플루오로알킬렌은 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C4 플루오로알킬렌을 포함한다.
"헤테로알킬"이라는 용어는 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소가 아닌 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬기를 지칭한다. 일 양태에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "보호기"는 원치않는 반응에 참여하는 연결된 원자 또는 작용기의 능력을 방지하거나 감소시키는 모이어티를 의미한다. 비제한적 예는 -ORPR에 대한 것이며, 여기서 RPR은 하이드록실에서 발견된 산소 원자에 대한 보호기인 반면, -C(O)-ORPR에 대해, RPR은 카복실산 보호기일 수 있고; -SRPR에 대해, RPR은 티올 내 황에 대한 보호기일 수 있고, -NHRPR 또는 -N(RPR)2-에 대해, RPR 중 적어도 하나는 1 차 또는 2차 아민에 대한 질소 원자 보호기이다. 하이드록실, 아민, 케톤 및 기타 다른 반응기는 분자 내 다른 곳에서 생기는 반응에 대한 보호를 필요로 할 수 있다. 산소, 황 또는 질소 원자에 대한 보호기는 보통 아실화제와 같은 친전자성 화합물과의 원치않는 반응을 방지하기 위해 사용된다. 원자 또는 작용기에 대한 통상적인 보호기는 문헌[Greene (1999), "Protective groups in organic synthesis, 3rd ed.", Wiley Interscience]에서 제공된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "에스테르"는 -C(O)-O- 구조(즉, 에스테르 작용기)를 함유하는 치환체, 모이어티 또는 기를 의미하며, 상기 구조의 탄소 원자는 다른 이종원자에 직접 연결되지 않고, -H 또는 다른 탄소 원자에 직접 연결된다. 통상적으로, 에스테르는 1개 내지 50개의 탄소 원자, 1개 내지 20개의 탄소 원자 또는 1개 내지 8개의 탄소 원자 및 0개 내지 10개의 독립적으로 선택된 이종원자(예를 들어, O, S, N, P, Si), 통상적으로 0개 내지 2개를 함유하는 유기 모이어티를 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 여기서 유기 모이어티는 -C(O)-O- 구조를 통해 결합되고, 에스테르 모이어티, 예컨대 유기 모이어티-C(O)-O-를 포함한다. 유기 모이어티는 보통 본원에 기재된 임의의 유기기 중 하나 이상, 예를 들어 C1-20 알킬 모이어티, C2-20 알케닐 모이어티, C2-20 알키닐 모이어티, 아릴 모이어티, C3-8 헤테로사이클 또는 이들 중 임의의, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 이상의 치환체를 포함하는 치환된 유도체를 포함하며, 각각의 치환체는 독립적으로 선택된다. 예시적인, 이들 유기기에서 수소 또는 탄소 원자에 대한 비제한적 치환은 치환된 알킬 및 기타 다른 치환된 모이어티에 대해 상기 기재한 바와 같고, 독립적으로 선택된다. 상기 열거한 치환은 통상적으로 하나 이상의 탄소 원자, 예를 들어 -O- 또는 -C(O)-, 또는 하나 이상의 수소 원자, 예를 들어 할로겐, -NH2 또는 -OH를 대체하기 위해 사용할 수 있는 치환체이다. 예시적인 에스테르는 예로서 제한 없이, 하나 이상의 독립적으로 선택된 아세트산염, 프로피온산염, 이소프로피온산염, 이소부티르산염, 부티르산염, 발레르산염, 이소발레르산염, 카프론산염, 이소카프론산염, 헥산산염, 헵탄산염, 옥탄산염, 페닐아세트산 에스테르 또는 벤조산 에스테르를 포함한다. 에스테르가 마쿠쉬기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 에스테르 작용기의 단일 결합된 산소는 그것이 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다.
본원에서 사용되는 "아세탈", "티오아세탈", "케탈", "티오케탈" 등은 2개의 동일 또는 상이한 이종원자가 결합된 탄소를 포함하거나 또는 이로 이루어진 모이어티, 기 또는 치환체를 의미하되, 이종원자는 독립적으로 선택된 S 및 O이다. 아세탈에 대해, 탄소는 2개의 결합된 산소 원자, 수소 원자 및 유기 모이어티를 가진다. 케탈에 대해, 탄소는 2개의 결합된 산소 원자 및 2개의 독립적으로 선택된 유기 모이어티를 가지며, 여기서 유기 모이어티는 본원에 기재된 바와 같이 알킬 또는 선택적으로 치환된 알킬기이다. 티오아세탈 및 티오케탈에 대해, 아세탈 또는 케탈 내 산소 원자 중 하나 또는 둘 다는 각각 황에 의해 대체된다. 케탈 및 티오케탈 내 산소 또는 황 원자는 때때로 선택적으로 치환된 알킬 모이어티에 의해 연결된다. 통상적으로, 알킬 모이어티는 선택적으로 치환된 C1-8 알킬 또는 분지형 알킬 구조, 예컨대 -C(CH3)2-, -CH(CH3)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -C[(C2-C4 알킬)2]1, 2, 3- 또는 -CH(C2-C4 알킬)]1, 2, 3-이다. 이들 모이어티 중 일부는 알데하이드 또는 케톤에 대한 보호기로서 작용할 수 있으며, 예로서 제한 없이, 알데하이드에 대한 아세탈 및 케톤에 대한 케탈을 포함하고, 카보닐 탄소를 지니는 스피로고리를 형성하는 -O-CH2-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 모이어티를 함유하며, 화학적 합성 방법에 의해 또는 세포 또는 생물학적 유체 내 대사에 의해 제거될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "에테르"는 1개, 2개, 3개, 4개 이상의 -O- 모이어티, 보통 1개 또는 2개를 포함하거나 또는 이로 이루어진 유기 모이어티, 기 또는 치환체를 의미하되, 서로에 대해 바로 인접한(즉, 직접적으로 부착된) 2개의 -O- 모이어티는 없다. 통상적으로, 에테르는 1개 내지 50개의 탄소 원자, 1개 내지 20개의 탄소 원자 또는 1개 내지 8개의 탄소 원자 및 0개 내지 10개의 독립적으로 선택된 이종원자(예를 들어, O, S, N, P, Si), 통상적으로 0개 내지 2개를 함유하는 유기 모이어티를 포함한다. 에테르 모이어티, 기 또는 치환체는 유기 모이어티-O-를 포함하되, 유기 모이어티는 알킬 또는 선택적으로 치환된 알킬기에 대해 본원에 기재된 바와 같다. 에테르가 마쿠쉬 기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 에테르 작용기의 산소는 그것이 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다. 에테르가 마쿠쉬 기 내의 치환체로서 사용될 때, 이는 때때로 "알콕시"기로서 표기된다. 알콕시는, 예로서 제한 없이, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시 및 부톡시와 같은 C1-C4 에테르 치환체를 포함한다. 에테르는 추가로 하나(케탈을 제외) 이상의 -OCH2CH2O-, 모이어티를 차례로 함유하는 해당 치환체, 모이어티 또는 기(즉, 폴리에틸렌 또는 PEG 모이어티)를 추가로 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "탄산염"은 -O-C(=O)-O- 구조(즉, 탄산염 작용기)를 함유하는 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 통상적으로, 본원에서 사용되는 바와 같은 탄산염기는 -O-C(=O)-O- 구조, 예를 들어 유기 모이어티-O-C(=O)-O-를 통해 결합된 1개 내지 50개의 탄소 원자, 1개 내지 20개의 탄소 원자 또는 1개 내지 8개의 탄소 원자 및 0개 내지 10개의 독립적으로 선택된 이종원자(예를 들어, O, S, N, P, Si), 통상적으로 0개 내지 2개를 함유하는 유기 모이어티를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 탄산염이 마쿠쉬 기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 탄산염 작용기의 단일 결합된 산소 원자 중 하나는 그것이 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "카밤산염" 또는 "우레탄"은 -O-C(=O)N(RPR)-, -O-C(=O)N(RPR)2, -O-C(=O)NH(선택적으로 치환된 알킬) 또는 -O-C(=O)N(선택적으로 치환된 알킬)2- 구조 (즉, 카밤산염 작용기)를 함유하는 치환체, 모이어티 또는 기를 의미하며, RPR 및 선택적으로 치환된 알킬은 독립적으로 선택되고, RPR은 독립적으로 -H, 보호기 또는 에스테르에 대해 기재한 바와 같은 유기 모이어티, 알킬 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 통상적으로, 본원에서 사용되는 바와 같은 카밤산염기는 -O-C(=O)-NRPR- 구조, 예를 들어 유기 모이어티-O-C(=O)-NRPR- 또는 -O-C(=O)-NRPR-유기 모이어티를 통해 결합된, 약 1개 내지 50개의 탄소 원자, 1개 내지 20개의 탄소 원자 또는 1개 내지 8개의 탄소 원자 및 0개 내지 10개의 독립적으로 선택된 이종원자(예를 들어, O, S, N, P, Si), 통상적으로 0개 내지 2개를 함유하는 유기 모이어티를 포함하거나 또는 이루어진다. 카밤산염이 마쿠쉬 기(즉, 치환체)로서 사용될 때, 카밤산염 작용기의 단일 결합된 산소(O-연결) 또는 질소(N-연결)는 그것이 연관되는 마쿠쉬 식에 부착된다. 카밤산염 치환체의 결합은 명확하게 언급되거나(N- 또는 O-연결) 또는 이 치환체가 언급되는 내용에서 절대적이다.
주어진 범위의 탄소 원자에 의해 기재되는 임의의 치환체 기 또는 모이어티에 대해, 지정된 범위는 임의의 개개 수의 탄소 원자가 기재된다는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어, "C1-C4 선택적으로 치환된 알킬", "C2-6 알케닐 선택적으로 치환된 알케닐", "C3-C8 선택적으로 치환된 헤테로사이클"에 대한 언급은 본원에 규정된 바와 같은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소의 선택적으로 치환된 알킬 모이어티가 존재하거나, 또는 본원에 규정된 바와 같은 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 알케닐 모이어티를 포함하는 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 알케닐, 또는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 모이어티가 존재한다는 것을 구체적으로 의미한다. 모든 이러한 표기는 모든 개개 탄소 원자기를 개시하는 것으로 명확하게 의도되며, 따라서 "C1-C4 선택적으로 치환된 알킬"은, 예를 들어 모든 위치 이성질체 등을 포함하는 3개의 탄소 알킬, 4개의 탄소 치환된 알킬 및 4개의 탄소알킬을 포함하며, 개시되고, 명확하게 지칭되거나 명명될 수 있다. 주어진 범위의 탄소 원자에 의해 규정되는 에스테르, 탄산염 및 카밤산염에 대해, 지정 범위는 각각의 작용기의 카보닐 탄소를 포함한다. 따라서, C1 에스테르는 포름산염 에스테르를 지칭하고, C2 에스테르는 아세트산염 에스테르를 지칭한다. 본원에 기재된 유기 치환체, 모이어티 및 기 및 본원에 기재된 임의의 기타 다른 모이어티에 대해 이러한 불안정적인 모이어티가 본원에 기재된 용도 중 하나 이상에 대해 충분한 화학적 안정성을 지니는 화합물을 만들 수 있는 일시적 종인 경우를 제외하고 불안정적인 모이어티를 보통 제외할 것이다. 5가 탄소를 갖는 것을 야기하는 본원의 정의의 작용에 의한 치환체, 모이어티 또는 기는 명확하게 제외된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "LPA-의존성", "LPA-매개" 등의 용어는 병인, 진행 또는 지속이, 예로서 제한 없이 리소포스파티드산 수용체 서브타입 1-6(LPAR)을 포함하는 하나 이상의 리소포스파티드산 수용체 서브타입을 통한 신호전달에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 달성되는 질환 또는 병태를 의미한다. LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 및 병태는 기관(예를 들어, 간, 신장, 폐, 심장 등)의 섬유증, 간 질환(예를 들어, 급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 간경변, 간문맥항진증, 재생성 부전, 비알코올성 지방간염(NASH), 간 기능부전, 간 혈류장애 등), 세포 증식성 질환(예를 들어, 암(고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 골수종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 암세포의 침윤성 전이 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 염증성 질환(예를 들어, 건선, 신증, 폐렴 등), 위장관 질환(예를 들어, 과민성 대장 증후군(lBS), 염증성 장 질환(IBD), 비정상 췌장 분비 등), 신장 질환, 요로-연관 질환(예를 들어, 전립선 비대증 또는 신경병증성 방광 질환과 연관된 증상), 척수종양, 추간판 헤르니아, 척추관 협착증, 당뇨병으로부터 유래된 증상, 하부 요로 질환(예를 들어, 하부 요로의 폐색 등), 하부 요로의 염증성 질환(예를 들어, 배뇨장애, 빈뇨 등), 췌장 질환, 비정상 혈관생성-연관 질환(예를 들어, 동맥 폐쇄 등), 피부경화증, 뇌-연관 질환(예를 들어, 뇌경색, 뇌출혈 등), 신경계 질환(예를 들어, 신경병증 통증, 말초신경병증, 소양증 등), 안질환(예를 들어, 연령관련 황반변성(AMD), 당뇨망막병증, 증식 유리체 망막병증(PVR), 반흔성 유천포창, 녹내장 여과술 흉터 등)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "LPA1R 선택적 작용제", LPA1R 선택적 화합물" 및 유사한 용어는 리소포스파티드산 수용체 2 내지 6보다 우선적으로 리소포스파티드산 서브타임 1 수용체과 상호작용하는 작용제 또는 화합물을 의미한다. 통상적으로, 해당 우선도는 실험적으로 결정된 KD 값에 의해 측정하여 기타 다른 알려진 LPAR에 비해 LPA1R에 대한 작용제의 10배 더 강한 결합 친화도에 의해 나타난다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용 가능한 제형"은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제에 추가로 화학식 I 내지 VI을 갖는 화합물과 같은 활성의 약제학적 성분을 포함하는 조성물을 의미하거나, 또는 활성의 약제학적 성분 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제로부터 제조된 조성물을 지칭하되, 조성물은 이것이 필요한 인간 또는 동물과 같은 대상체에 투여하는 데 적합하다. 인간에 투여하는 데 적합한 약제학적으로 허용 가능한 제형에 대해, 제형은 본원에 개시된 질환 또는 병태를 치료하거나 또는 예방하기 위한 생물학적 활성을 가져야 하며, 제형이 질환 또는 병태를 "치료하기 위한 의도"로 목적으로 하는 원하는 활성을 가진다는 예상이 존재하여야 한다. 통상적으로, 질환 또는 병태를 "치료하기 위한 의도"는 리소포스파티드산 수용체-매개 질환 또는 병태이다. 더 통상적으로 치료되거나 또는 예방될 질환 또는 병태는 리소포스파티드산 리소포스파티드산 1형 수용체-매개 질환 또는 병태이다. 동물에 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 제형은 질환 또는 병태를 치료하거나 또는 예방하기 위한 생물학적 활성을 반드시 필요로 하지 않으며, 화학식 I 내지 XII 화합물의 잠재적인 약학적 또는 생물학적 활성을 평가하기 위해 동물에 투여될 수 있다. 따라서 해당 제형은 치료 또는 예방이 필요한 동물에서 본원에 개시된 질환 또는 병태를 치료하거나 또는 예방하는 데 적합하여야 하며 또는 화학식 I 내지 XII 화합물의 약학적 또는 생물학적 활성을 평가하는 데 적합하다. 단지 시험관내 분석에서 사용하기에 적합하거나 또는 약물 제품에 허용되지 않는 양으로 비히클, 구성성분 또는 부형제를 함유하는 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 제형의 정의로부터 분명히 제외된다.
약제학적으로 허용 가능한 제형은 1개, 2개 이상의 화학식 I 내지 XII 화합물, 통상적으로 1개 또는 2개, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 구성되거나 또는 이들로부터 제조될 수 있다. 더 통상적으로, 제형은 단일 화학식 I 내지 XII 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어질 것이다. 기타 다른 제형은 본원에 개시된 리소포스파티드산 리소포스파티드산 1형 수용체-매개 질환 또는 병태를 치료하기 위해 통용되는 1개, 2개 이상의 화학식 I 내지 XII 화합물 및 1개, 2개 이상의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 구성되거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있다. 통상적으로 해당 제형은 단일 화학식 I 내지 XII 화합물, 리소포스파티드산 리소포스파티드산 1형 수용체-매개 질환 또는 병태를 치료하기 위해 통용되는 단일 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어질 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "고체 제형"은 고체 형태(들)로 적어도 하나의 화학식 I 내지 XII 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 제형을 지칭하되, 제형은 고체의 투여에 적합한 단위 제형이다. 투약량 단위는 정제, 캡슐, 당의정, 젤캡, 현탁액 및 고체의 비경구 또는 장용(경구) 투여와 통상적으로 연관된 기타 다른 투약량 단위를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "액체 제형"은 약제학적으로 허용 가능한 제형을 지칭하되, 적어도 하나의 화학식 I 내지 XII 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합 또는 접촉되고, 부형제 중 적어도 하나는 액체 제형에 필요한 비율로 액체 형태이므로, 즉 화학식 I 내지 XII 화합물(들)의 대부분의 질량은 비고체 부형제에 용해된다. 액체 제형을 함유하는 투약량 단위는 시럽, 겔, 연고 및 액체 형태로 투여가 필요한 대상체에 대한 약제학적 제형의 비경구 또는 장용 투여와 통상적으로 연관되는 기타 다른 투약량 단위를 포함한다.
본원에서 사용되는 "예방하다", "예방하는"과 같은 용어는 의학 분야에서의 그의 일반 및 관습적 의미를 취하며, 따라서 상기 용어가 확실성을 피하는 각각의 예를 필요로 하지 않는다.
넘버링된 구현예
다음의 구현예는 본 발명을 예시하며, 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것을 의미하지 않는다. 특정 구현예에서, 본원에 제시된 화합물은 하나 이상의 입체이성질체를 가지며, 각각의 중심은 독립적으로 R 또는 S 입체배치로 존재한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상체 및 에피머 형태뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 입체이성질체는, 원한다면, 입체선택적 합성 및/또는 카이랄 크로마토그래피 칼럼에 의한 입체이성질체의 분리와 같은 방법에 의해 얻어진다. 본원에 기재된 방법 및 제형은 화학식 I 내지 VI의 구조를 갖는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 용도를 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변체로서 존재할 수 있다. 모든 호변체가 본원에 제시된 화합물의 범주 내에 포함된다. 구체적 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 염으로서 존재할 것이다. 염 형태는 무기부가염, 예컨대 F- Cl-, Br-, I- 및 황산염 및 유기부가염, 예컨대 메실산염, 베실살염, 토실산염, 시트르산염, 숙신산염, 푸마르산염 및 말론산염을 포함한다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 4 차 암모늄 염으로서 존재한다.
구현예 1. 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드럭:
[화학식 I]
Figure pct00012
상기 식에서,
RA는 -CO2H, -CO2RB, -CN, 테트라졸릴, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, C(=O)NHSO2RB 또는 -C(=O)NHCH2CH2SO3H이거나, 하기 구조를 갖고;
Figure pct00013
RB는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이거나,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
및
Figure pct00017
중 하나의 구조를 갖고;
RB는 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이고;
L1은 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
A1은 -N= 또는 -CH이고;
고리 A는
Figure pct00018
중 하나의 구조를 갖고;
RC는 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
RD는 -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY이고, 여기서 X는 O이고, CY는 1개의 RH로 치환된 페닐:
Figure pct00019
이고;
RE, RF 및 RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나, RE 및 RF는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이고, 1개의 RG는 -C1-C4 알킬이고, 고리 A RD 치환체의 RH 페닐 모이어티 및 RG 및 상기 페닐 모이어티가 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 치환된 또는 비치환된 카보사이클 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 한정하고;
RH는 독립적으로 -H, 할로겐, -CN, -NO2 , -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시 또는 C1-C4 알콕시이다.
일부 구현예에서, RC는 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 알킬, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, RD는 -N(RF)-C(=O)OCH(RG)-CY이고, 여기서 RF 및 각각의 RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬이다.
바람직한 구현예에서, RA는 -CO2H, -CONHCN, 테트라졸릴 또는 -C(=O)NHSO2RB이고, 여기서 RB는 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다.
특히 바람직한 구현예에서, RA는 -CO2H, -CONHCN, 테트라졸릴 또는 -C(=O)NHSO2RB이고, 여기서 RB는 -CH3이다.
일부 구현예에서, L1은 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이다.
특히 바람직한 구현예에서, L1은
Figure pct00020
이다.
일부 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -CN, -F, -Cl 또는 C1-C4 플루오로알킬로 정의된 RC를 갖는다.
보다 바람직한 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -F 또는 -Cl로 정의된 RC를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -N(RF)C(=O)-OCH(RG)-CY로 정의된 RD를 갖고, 여기서 RF는 -H 또는 C1-C4 알킬이고, X, CY 및 RG는 이전에 정의된 바와 같다.
보다 바람직한 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -N(RF)C(=O)OCH(RG)-CY로 정의된 RD를 갖고, 여기서 RF는 -H이고, CY 및 RG는 이전에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화학식 I 화합물은 H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로 정의된 RF를 갖는다.
보다 바람직한 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -H로 정의된 RF를 갖는다.
화학식 I 화합물의 일부 구현예에서, RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬이다.
보다 바람직한 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -CH3으로 정의된 RG를 갖는다.
화학식 I 화합물의 일부 구현예에서, CY는 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 CY가 치환되면 CY는 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 RH로 치환된다.
바람직한 화학식 I 화합물에서 RA는 -CO2H이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RF, RG 및 CY는 이전에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 화학식 I 화합물에서 RA는 테트라졸릴이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RF, RG 및 CY는 이전에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 화학식 I 화합물에서 RA는 -C(=O)NHSO2RB이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RB, RF, RG 및 CY는 이전에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 화학식 I 화합물에서 RA는 -CONHCN이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RF, RG 및 CY는 이전에 정의된 바와 같다.
구현예 2. 구현예 1에 있어서, RA는 -CO2H 또는 CONHCN인, 화합물.
구현예 3. 구현예 1에 있어서, RA는 테트라졸릴인, 화합물.
구현예 4. 구현예 1에 있어서, RA는 -C(=O)NHSO2RB이고, 여기서 RB는 -CH3인, 화합물.
구현예 5. 구현예 1 내지 4에 있어서, RC는 -CN, -F 또는 -Cl인, 화합물.
구현예 6. 구현예 1 내지 5에 있어서, RC는 -F 또는 -Cl인, 화합물.
구현예 7. 구현예 1 내지 6에 있어서, L1은 존재할 때 같은자리로 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기인, 화합물.
구현예 8. 구현예 7에 있어서, L1은
Figure pct00021
인, 화합물.
구현예 9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, RF는 -H인, 화합물.
구현예 10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, RG는 -CH3인, 화합물.
구현예 11. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CY는 치환된 또는 비치환된 페닐인, 화합물.
구현예 12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, RH는 -H, 할로겐, -CN, -NO2 , -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시 및 C1-C4 알콕시인, 화합물.
구현예 13. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, RH는 -H, 할로겐 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬 또는 치환된 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
구현예 14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, RH는 독립적으로 -H, -Cl, -F, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3인, 화합물.
구현예 15. 하기 구조를 갖는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드럭:
[화학식 II]
Figure pct00022
상기 식에서,
RA는 -CO2H, -CO2RB, 테트라졸릴, -C(=O)NH2, -CONHCN 또는 C(=O)NHSO2RB이고;
RB는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
L1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌; C1-C6 플루오로알킬렌; 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이거나, L1은
Figure pct00023
또는 이치환된 디메틸메탄이고;
A1은 =N- 또는 =CH-이고;
고리 A는 하기 구조를 갖고:
Figure pct00024
RC는 -CN, -F, -Cl 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
RD는 -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY이고, 여기서 X는 O이고, CY는 1개의 RH로 치환된 페닐:
Figure pct00025
이고;
RE, RF 및 RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나, RE 및 RF는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이고, 1개의 RG는 -C1-C4 알킬이고, 고리 A RD 치환체의 RH 페닐 모이어티 및 RG 및 상기 페닐 모이어티가 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 치환된 또는 비치환된 카보사이클 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 한정하고;
RH는 -H, 할로겐, -CN, -NO2 , -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시 및 C1-C4 알콕시이고;
특히 바람직한 화학식 II 화합물에서 RA는 -CO2H, -CONHCN, -C(=O)NHSO2RB 또는 테트라졸릴이고, RB는 CH3이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RF, RG 및 CY는 이전에 정의된 바와 같다.
구현예 16. 하기 구조를 갖는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드럭:
[화학식 III]
Figure pct00026
상기 식에서,
RA는 -CO2H, -CONHCN, 테트라졸릴 또는 -C(=O)NHSO2RB이고;
RB는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
L1은 치환된 C1-C6 알킬렌; C1-C6 플루오로알킬렌; 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이거나, L1은 존재할 때
Figure pct00027
또는 이치환된 디메틸메탄이고;
A1은 =N- 또는 =CH-이고;
고리 A는
Figure pct00028
중 하나의 고리를 갖고;
RC는 -CN, -F 또는 -Cl이고;
CY는 1개의 RH로 치환된 페닐이고;
RF 및 RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나, RF는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이고, 1개의 RG는 -C1-C4 알킬이고, 고리 A RD 치환체의 RH 페닐 모이어티 및 RG 및 상기 페닐 모이어티가 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 치환된 또는 비치환된 카보사이클 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 한정하고;
RH는 -H, 할로겐, -CN, -NO2 , -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시 및 C1-C4 알콕시이고;
바람직한 화학식 III 화합물에서 RA는 -CO2H, -CONHCN, -C(=O)NHSO2RB 또는 테트라졸릴이고, RB는 CH3이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RF는 -H이고, RG는 -CH3이고, CY는 이전에 정의된 바와 같다.
구현예 17. 화학식 I 내지 III의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 조성물.
바람직한 구현예에서, 조성물은 화학식 I 내지 III의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진다.
다른 바람직한 구현예에서, 조성물은 하나의 화학식 I 내지 III의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 제형이다.
구현예 18. 리소포스파티드산 수용체-1(LPA1R)에 대한 화합물의 결합 친화도가 약 10 μM 내지 1 pM 이하인, 화학식 I 내지 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드럭.
구현예 19. 구현예 1 내지 18에 있어서, 상기 화합물은 선택적 리소포스파티드산 수용체-1 (LPA1R) 화합물인, 화합물.
구현예 20. 화합물이 선택적 리소포스파티드산 수용체-1(LPA1R) 화합물인, 화학식 I 내지 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드럭.
구현예 21. 구현예 1 내지 20에 있어서, 상기 화합물은 선택적 리소포스파티드산 수용체-1(LPA1R) 화합물이고, LPA1R 화합물의 결합 친화도(즉, KD)는 약 1 μM 내지 1 pM 이하인, 화합물. 바람직한 구현예에서, KD는 100 nM 이하, 더 바람직하게는 10 nM 이하이다.
구현예 22. 표 1의 화합물.
구현예 23. 구현예 22에 있어서, 화합물은 (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(3-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산 또는 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-카바모일사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트인, 화합물.
구현예 24. 구현예 22에 있어서, 화합물은 (R)-1-(4-(5-(4-클로로-5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산 또는 (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산인, 화합물.
구현예 25. 구현예 22에 있어서, 화합물은 (R)-1-{4'-[5-(1-페닐-에톡시카보닐아미노)-4-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산 또는 (R)-1-{2-플루오로-4'-[5-(1-페닐-에톡시카보닐아미노)-4-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산인, 화합물.
구현예 26. 구현예 22에 있어서, 화합물은 (R)-1-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산 또는 (R)-2-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산인, 화합물.
구현예 27. 구현예 22에 있어서, 화합물은 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트 또는 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트인, 화합물.
구현예 28. 구현예 22에 있어서, 화합물은 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트인 화합물.
구현예 29. 구현예 22에 있어서, 화합물은 (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트인, 화합물.
구현예 30. 표 1의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 제형.
구현예 31. 구현예 23의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 제형.
구현예 32. 구현예 24의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 제형.
구현예 33. 구현예 25의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 제형.
구현예 34. 구현예 26의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 제형.
구현예 35. 구현예 27의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 제형.
구현예 36. 구현예 28의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 제형.
구현예 37. 구현예 29의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 제형.
구현예 38. LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 병태를 갖는 대상체에 유효량의 화학식 I 내지 III 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 39. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 병태는 기관의 섬유증에 의한 질환인, 방법.
구현예 40. 구현예 39에 있어서, 상기 섬유증은 간, 신장, 폐, 심장, 눈 등의 섬유증인, 방법.
구현예 41. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 병태는 만성 통증인, 방법.
구현예 42. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 병태는 소양증인, 방법.
구현예 43. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-매개 질환은 암(고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 골수종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL) 등) 및 난소, 유방 및 삼중 음성 유방암 등을 포함하는 암세포의 침윤성 전이를 포함하는, 증식성 질환인, 방법.
구현예 44. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-매개 질환은 건선, 신증, 폐렴 등을 포함하는, 염증성 질환인, 방법.
구현예 45. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-매개 질환은 위장관 질환, 예컨대 염증성 장 질환인, 방법.
구현예 46. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-매개 질환은 연령관련 황반변성(AMD), 당뇨망막병증, 증식성 유리체 망막병증(PVR), 반흔성 유천포창, 녹내장 여과술 흉터, 포도막염 등을 포함하는 안질환인, 방법.
구현예 47. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-매개 질환은 급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 간경변, 담즙성 소양증, 간문맥항진증, 재생성 부전, 비알코올성 지방간염(NASH), 간 기능부전, 간 혈류장애 등을 포함하는 간 질환인, 방법.
구현예 48. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-매개 질환은 만성 신장 질환, 말기 신장 질환, 요독 소양증, 당뇨성 신증을 포함하는 신증 등을 포함하는 신장 질환인, 방법.
구현예 49. 구현예 38에 있어서, 상기 LPA-매개 질환은 피부경화증, 피부 흉터, 아토피 피부염, 건선 등을 포함하는 피부 질환인, 방법.
구현예 50. 구현예 38 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
구현예 51. 구현예 38 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 표 1로부터 선택되는, 방법.
구현예 52. 구현예 78 내지 90 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4-(5-(4-클로로-5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(3-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-카바모일사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산, (R)-2-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산인, 방법.
구현예 53. 구현예 38 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 구현예 23으로부터 선택되는, 방법.
구현예 54. 구현예 38 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 구현예 24로부터 선택되는, 방법.
구현예 55. 구현예 38 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 구현예 25로부터 선택되는, 방법.
구현예 56. 구현예 38 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 구현예 26으로부터 선택되는, 방법.
구현예 57. 구현예 38 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 구현예 27로부터 선택되는, 방법.
구현예 58. 구현예 38 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 구현예 28로부터 선택되는, 방법.
구현예 59. 구현예 38 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 구현예 29로부터 선택되는, 방법.
구현예 60. 화학식 I 내지 III 중 하나 이상의 화합물 및 본원에 기재된 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환은 또는 질환 또는 병태를 치료하기 위해 현재 사용되는 하나 이상의 작용제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진, 조성물.
구현예 61. 화학식 I 내지 III 중 하나 이상의 화합물 및 본원에 기재된 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환은 또는 질환 또는 병태를 치료하기 위해 현재 사용되는 하나 이상의 작용제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진, 조성물.
구현예 62. 화학식 I 내지 III의 화합물을 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 병태를 지니는 대상체에 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환을 치료하기 위해 현재 사용되는 작용제와 공동투여 또는 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
화학식 I 내지 III 화합물 이외의 하나 이상의 추가적인 치료적 활성제는 코르티코스테로이드, 면역억제제, 진통제, 항암제, 항염증제, 케모카인 수용체 길항제, 기관지확장제, 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 형성 저해제, 혈소판 활성화인자 수용체 길항제, 모노아실글라이세롤 키나제 저해제, 포스포리파제 A1 저해제, 포스포리파제 A2 저해제 및 리소포스폴리파제 D(리소PLD) 저해제, 오토탁신 저해제, 데콘-게스턴트(decon-gestant), 비만세포 안정제, 항히스타민, 점액분해제, 항콜린제, 진해제, 거담제 및 β-2 효현제로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 현재 사용되는 작용제(들)는 리소포스파티드산 수용체 신호전달에 영향을 미치는 것으로 알려진 머크 인덱스(Merck Index)에 기재된 것으로부터 선택된다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I 내지 III 화합물은 표 1로부터 선택된다.
다른 구현예에서, LPA에 대한 상이한 신호전달 경로 또는 상보적 임상 결과를 제공하기 위한 신호전달 경로에 대해 작용하는 현재 사용되는 작용제와 화학식 I 내지 III의 화합물의 조합되는 요법은 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 병태를 치료하기 위해 본원에 포함된다.
추가적인 치료제의 예는 다음 중 임의의 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 고시폴, 제나센스, 폴리페놀 E, 클로로퓨신, 올 트랜스-레티노산(all trans-retinoic acid: ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자-관련 세포자멸사-유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시사이티딘, 올 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포사이드, 겜시타빈, 이마티닙, 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17 -데메톡시겔다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412 또는 PD 184352, 탁솔(Taxol)™(파클리탁셀), 및 탁솔™의 유도체, 예컨대 탁소텔(Taxotere)™, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600 125, BAY 43-9006, 보르트만닌 또는 LY294002, 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시빈신; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세트산염; 아미노 글루테티마이드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스퍼린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타마이드; 비산트렌 염산염; 비스나파이드 2메실산염; 비젤레신; 블레오마이신 황산염; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카보플라틴; 카무스틴; 카루비신 염산염; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실산염; 사이클로포스파마이드; 사이타라빈; 다카바진; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱소마플라틴; 데아자구아닌; 데아자구아닌 메실산염; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트르산염; 드로모스타놀론 프로피온산염; 두아조마이신; 데다트렉세이트; 에플로르니틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에르불로졸; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 인산나트륨; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드 인산염; 에토프린; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 인산염; 플루오로유라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 염산염; 하이드록시 유레아; 이다루비신 염산염; 이포스파마이드; 이모포신; 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II 또는 rIL2를 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-la; 인터페론 감마-lb; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오타이드 아세트산염; 레트로졸; 류프롤라이드 아세트산염; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 염산염; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 염산염; 메게스트롤 아세트산염; 메렌게스트롤 아세트산염; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 염산염; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파라가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 황산염; 페르포스파마이드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 염산염; 플리카마이신; 플로메스탄; 포피메르 나트륨; 포피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 염산염; 퓨로마이신; 퓨로마이신 염산염; 피라조퓨린; 리보프린; 로글레티마이드; 사핀골; 사핀골 염산염; 세무스틴; 심트라젠; 스파포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로 게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조토신; 술로페누르; 탈이소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포르픔; 테니포사이드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트르산염; 트레스톨론 아세트산염; 트리시리빈 인산염; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프토렐린; 투뷸로졸 염산염; 유라실 머스터드; 유레데파; 바프레오타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 황산염; 빈크리스틴 황산염; 빈데신; 빈데신 황산염; 비네피딘 황산염; 빈글라이시네이트 황산염; 빈류로신 황산염; 비노렐빈 타르타르산염; 빈로시딘 황산염; 빈졸리딘 황산염; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴;조루비신 염산염, 메클로로에타민, 사이클로포스파마이드, 클로람부실, 메이팔란 등), 에틸렌이민, 헥사메틸멜아민, 티오테파, 부설판), 카무스틴, 로무스튼, 세무스틴, 스트렙토조신, 오르트리아젠, 다카바진, 메토트렉세이트, 플루오로유라실, 플록소유리딘, 사이타라빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴, 하이드록시프로게스테론 카프론산염, 메게스트롤 아세트산염, 메드록시프로게스테론 아세트산염, 에스트로겐, 디에트리스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올, 타목시펜), 테스토스테론 프로피온산염, 플루옥심에스테론, 플루타마이드, 류프롤라이드, 시스플라틴, 카보블라틴, 미톡산트론), 프로카바진, 미토탄, 아미노 글루테티마이드, 에르불로졸, 돌라스타틴 10, 미보불린 이제티오네이트, 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰라이드, ABT-751, 알토리르틴 A 및 알토히르틴 C), 스폰기스타틴 1-9, 세마도틴 염산염, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 AN-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21아미노에포틸론 B, 21-하이드록시에포틸론 D, 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴 PE, 소블리도틴, 크립토피신 52, 비틸에뷰아마이드, 투불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘, 온코시딘 Al 피지아놀라이드 B, 라울리말리드, 나르코신, 나스카핀, 헤미아스테를린, 바나독센 아세틸아세토네이트, 인다노신 엘류테로빈(예컨대, 데스메틸엘류테로빈, 데스아세틸엘류테로빈, 이소엘류테로빈 A, 및 Z-엘류테로빈), 카리바에오사이드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, 디아존아마이드 A, 탁칼로놀라이드 A, 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴, 미오세베린 B, 레스베라스타틴 인산나트륨, 아프레피탄트, 칸나비스, 마리놀, 드로나비놀, 에리트로포에틴-α, 필그라스팀, 리툭시맙, 나탈리주맙, 사이클로포스파마이드, 페니실아민, 사이클로스포린, 니트로소유레아, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 피리미딘 유사체, 단백질 합성 저해제, 닥티노마이신, 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 미트라마이신, Atgam® Thymoglobuline® OKT3®, 바실릭시맙, 다클리주맙, 사이클로스포린, 타크로리무스, 시롤리무스, 인터페론, 오피오이드, 인플릭시맙, 에타네르셉트, 아달리무맙, 골리무맙, 레플루노마이드, 설파살라진, 하이드록시클로로퀴닌, 미노사이클린, 라파마이신, 마이코페놀산, 마이코페놀산 모페틸, FTY720, 사이클로스포린 A(CsA) 또는 타클로리무스(FK506), 아스피린, 살리실산, 겐티스산, 콜린 마그네슘 살리실산염, 콜린 살리실산염, 콜린 마그네슘 살리실산염, 콜린 살리실산염, 마그네슘 살리실산염, 나트륨 살리실산염, 디플루니살, 카르프로펜, 페노프로펜, 페노프로펜 칼슘, 플루로비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부톤, 케토롤락, 케토롤락 트로메타민, 나프록센, 옥사프로진, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 메클로페나메이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 베타마타손, 프레드니손, 알클로메타손, 알도스테론, 암시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 시클레소나이드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코티손, 코티바졸, 데플라자코트, 데옥시코티코스테론, 데소나이드, 데속시메타손, 데속시코르톤, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로로론, 플루드로코티손, 플루드록시코티드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코틴, 플루오코톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 포르모코탈, 할시노나이드, 할로메타손, 하이드로코티손/코티솔, 하이드로코티손 아세포네이트, 하디로코티손 부테프레이트, 하이드로코티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카베이트, 프레드니손.프레드니솔론, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 유로베타솔, 피오글리타존, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 폴산, 이스보그렐, 오자그렐, 리도그렐, 다족시벤, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 니스바스타틴 및 로수바스타틴, 에다라본, 비타민 C, TROLOXTM, 시티콜린 및 미니사이클린, (2R)-2-프로필옥탄산, 프로프라놀롤, 나돌롤, 티몰롤, 핀돌롤, 라베타롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 에스몰롤 및 아세부톨롤, 메만틴, 트락소프로딜, 티로피반, 라미피반, 아르가트반, 에날라프릴, 사이클란델레이트, 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 올메사르탄, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 에르투글리플로진, 이프라글리플로진, 루세오글리플로진, 레모글리플로진 에타보네이트, 소타글리플로진, 토포글리플로진, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, 메피라민(피릴아민), 안타졸린, 디펜하디으라민, 카르비녹사민, 독실아민, 클레마스틴, 디멘하이드리네이트, 페니라민, 클로르펜아민(클로르페니라민), 덱스클로르페니라민, 브롬페니라민, 트리프롤리딘, 세티리진, 사이클리진, 클로르사이클리진, 하이드록시진, 메클리진, 로라타딘, 데스롤라티딘, 프로메타진, 알리메마진(트리메프라진), 사이프로헵타딘, 아자타딘, 테코티펜, 아크리바스틴, 아스테미졸, 세티리진, 미졸라스틴, 테르페나딘, 아젤라스틴, 에피나스틴, 레보카바스틴, 올로파타딘, 레보세티리진, 펙소페나딘, 루파타딘, 베포타스틴), 점막용해제, 항콜린제, 진해제, 진통제, 거담제, 알부테롤, 에페드린, 에피네프린, 포모테롤, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 부데소나이드, 시클레소나이드, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 이프라트로피움 브로마이드, 슈도에페드린, 테오필린, 몬테루카스트, 프란루카스트, 토메루카스트, 자피르루카스트, 암브리센탄, 보센탄, 엔라센탄, 시탁센탄, 테조센탄, 일로프로스트, 트레프로스티닐, 피르페니돈, 에피네프린, 이소프로테레놀, 오르시프레날린, 잔틴, 질류톤.
구현예 63. 구현예 60 내지 62에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
구현예 64. 구현예 60 내지 62에 있어서, 화학식 I 내지 III 화합물(들)은 표 1로부터 선택되는 방법.
구현예 65. 구현예 60 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I 내지 III 화합물(들)은 (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4-(5-(4-클로로-5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(3-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-카바모일사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산, (R)-2-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
구현예 66. 구현예 60 내지 63에 있어서, 화학식 I 내지 III 화합물(들)은 구현예 23으로부터 선택되는, 방법.
구현예 67. 구현예 60 내지 63에 있어서, 화학식 I 내지 III 화합물(들)은 구현예 24로부터 선택되는, 방법.
구현예 68. 구현예 60 내지 63에 있어서, 화학식 I 내지 III 화합물(들)은 구현예 25로부터 선택되는, 방법.
구현예 69. 구현예 60 내지 63에 있어서, 화학식 I 내지 III 화합물(들)은 구현예 26으로부터 선택되는, 방법.
구현예 70. 구현예 60 내지 63에 있어서, 화학식 I 내지 III 화합물(들)은 구현예 27로부터 선택되는, 방법.
구현예 71. 구현예 60 내지 63에 있어서, 화학식 I 내지 III 화합물(들)은 구현예 28로부터 선택되는, 방법.
구현예 72. 구현예 60 내지 63에 있어서, 화학식 I 내지 III 화합물(들)은 구현예 29로부터 선택되는, 방법.
구현예 73. 구현예 60에 있어서, 현재 사용되는 작용제는 비만세포 안정제인, 조성물.
구현예 74. 구현예 60에 있어서, 현재 사용되는 작용제는 혈소판 활성화 인자 수용체 길항제인, 조성물.
구현예 75. 구현예 73에 있어서, 비만 세포 안정제는 크로모글리케이트, 네도크로밀, 아젤라스틴, 베포타스틴, 에피나스틴, 케토티펜, 올로파타딘 및 루파타딘인, 조성물.
구현예 76. 구현예 74에 있어서, 혈소판 활성화 인자 수용체 길항제는 루파타딘, SM-12502, CV-3988 및 WEB 2170인, 조성물.
구현예 1A. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드럭:
[화학식 I]
Figure pct00029
상기 식에서,
RA는 -CO2H, -CONHCN, 테트라졸릴 또는 C(=O)NHSO2RB이고;
RB는 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이고;
L1은 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
A1은 -N= 또는 -CH이고;
고리 A는
Figure pct00030
중 하나의 고리를 갖고;
RC는 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
RD는 -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY이고, 여기서 X는 O이고, CY는 1개의 RH로 치환된 페닐:
Figure pct00031
이고;
RE, RF 및 RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나, RE 및 RF는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이고, 1개의 RG는 -C1-C4 알킬이고, 고리 A RD 치환체의 RH 페닐 모이어티 및 RG 및 상기 페닐 모이어티가 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 치환된 또는 비치환된 카보사이클 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 한정하고;
RH는 독립적으로 -H, 할로겐, -CN, -NO2 , -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시 또는 C1-C4 알콕시이고,
일부 구현예에서 RC는 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 알킬, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, RD는 -N(RF)-C(=O)OCH(RG)-CY이고, 여기서 RF 및 각각의 RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬이다.
바람직한 구현예에서, RA는 -CO2H, -CONHCN, 테트라졸릴 또는 -C(=O)NHSO2RB이고, 여기서 RB는 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다.
특히 바람직한 구현예에서, RA는 -CO2H, -CONHCN, 테트라졸릴 또는 -C(=O)NHSO2RB이고, 여기서 RB는 -CH3이다.
일부 구현예에서, L1은 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이다.
특히 바람직한 구현예에서, L1은
Figure pct00032
이다.
일부 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -CN, -F, -Cl 또는 C1-C4 플루오로알킬로 정의된 RC를 갖는다.
보다 바람직한 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -F 또는 -Cl로 정의된 RC를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -N(RF)C(=O)-OCH(RG)-CY로 정의된 RD를 갖고, 여기서 RF는 -H 또는 C1-C4 알킬이고, X, CY 및 RG는 이전에 정의된 바와 같다.
보다 바람직한 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -N(RF)C(=O)OCH(RG)-CY로 정의된 RD를 갖고, 여기서 RF는 -H이고, CY 및 RG는 이전에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화학식 I 화합물은 H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로 정의된 RF를 갖는다.
보다 바람직한 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -H로 정의된 RF를 갖는다.
화학식 I 화합물의 일부 구현예에서 RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬이다.
보다 바람직한 구현예에서, 화학식 I 화합물은 -CH3으로 정의된 RG를 갖는다.
화학식 I 화합물의 일부 구현예에서, CY는 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 CY가 치환되면 CY는 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 RH로 치환된다.
바람직한 화학식 I 화합물에서 RA는 -CO2H이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RF, RG 및 CY는 이전에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 화학식 I 화합물에서 RA는 테트라졸릴이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RF, RG 및 CY는 이전에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 화학식 I 화합물에서 RA는 -C(=O)NHSO2RB이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RB, RF, RG 및 CY는 이전에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 화학식 I 화합물에서 RA는 -CONHCN이고, RC는 -F 또는 -Cl이고, RD는 -NRFC(=O)OCH(RG)-CY이고, RF, RG 및 CY는 이전에 정의된 바와 같다.
구현예 2A. 구현예 1A에 있어서,
RA는 -CO2H, 테트라졸릴 (
Figure pct00033
), -C(=O)NH2 또는 -C(=O)NHSO2RB이고;
L1은 -CH2-,
Figure pct00034
또는 이치환된 디메틸메탄이고;
고리
Figure pct00035
에서, RH는 -H, 할로겐 또는 -CH3이고;
고리
Figure pct00036
에서, A1은 CH 또는 N이고, RH는 -H이고;
고리 A는
Figure pct00037
의 고리를 갖고;
RC는 -F, -Cl, -CN 또는 -CF3이고;
RF는 -H이고;
RG는 R 구성에서의 -CH3이고;
CY 고리
Figure pct00038
에서, RH는 -H 또는 할로겐인, 화합물.
구현예 3A. 구현예 2A에 있어서,
RA는 -CO2H이고;
L1은
Figure pct00039
이고;
고리
Figure pct00040
에서, RH는 -H이고;
고리
Figure pct00041
에서, A1은 N이고, RH는 -H이고;
RC는 -F이고;
CY 고리
Figure pct00042
에서, RH는 -Cl인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00043
, 고리
Figure pct00044
및 CY 고리
Figure pct00045
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 1, (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산이다:
[화합물 1]
Figure pct00046
.
구현예 4A. 구현예 2A에 있어서,
RA는 -CO2H이고;
L1은
Figure pct00047
이고;
고리
Figure pct00048
에서, RH는 -H이고;
고리
Figure pct00049
에서, A1은 N이고, RH는 -H이고;
RC는 -Cl이고;
CY 고리
Figure pct00050
에서, RH는 -Cl인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00051
, 고리
Figure pct00052
및 CY 고리
Figure pct00053
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 2, (R)-1-(4-(5-(4-클로로-5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산이다:
[화합물 2]
Figure pct00054
.
구현예 5A. 구현예 2A에 있어서
고리
Figure pct00055
에서, A1은 CH이고, RH는 -H인, 화합물.
구현예 6A. 구현예 5A에 있어서,
RA는 -CO2H이고;
L1은
Figure pct00056
인, 화합물.
구현예 7A. 구현예 6A에 있어서,
고리
Figure pct00057
에서, RH는 -H인, 화합물.
구현예 8A. 구현예 7A에 있어서,
RC는 -F이고;
CY 고리
Figure pct00058
에서, RH는 -H인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00059
, 고리
Figure pct00060
및 CY 고리
Figure pct00061
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 3, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:
[화합물 3]
Figure pct00062
.
구현예 9A. 구현예 7A에 있어서,
RC는 -Cl이고;
고리
Figure pct00063
에서, RH는 -H인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00064
, 고리
Figure pct00065
및 CY 고리
Figure pct00066
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 4, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:
[화합물 4]
Figure pct00067
.
구현예 10A. 구현예 7A에 있어서,
RC는 -CN이고;
고리
Figure pct00068
에서, RH는 -H인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00069
, 고리
Figure pct00070
및 CY 고리
Figure pct00071
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 5, (R)-1-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:
[화합물 5]
Figure pct00072
.
구현예 11A. 구현예 7A에 있어서,
RC는 -CN이고;
고리
Figure pct00073
에서, RH는 -Cl인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00074
, 고리
Figure pct00075
및 CY 고리
Figure pct00076
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 6, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:
[화합물 6]
Figure pct00077
.
구현예 12A. 구현예 6A에 있어서,
고리
Figure pct00078
에서, RH는 -F인, 화합물.
구현예 13A. 구현예 12A에 있어서,
RC는 -F이고;
CY 고리
Figure pct00079
에서, RH는 -H인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00080
, 고리
Figure pct00081
및 CY 고리
Figure pct00082
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 7, (R)-1-(3-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산 및 화합물 8, (R)-1-(2-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:
[화합물 7]
Figure pct00083
[화합물 8]
Figure pct00084
.
구현예 14A. 구현예 12A에 있어서
RC는 -Cl이고;
CY 고리
Figure pct00085
에서, RH는 -H인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00086
, 고리
Figure pct00087
및 CY 고리
Figure pct00088
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 9, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산 및 화합물 10, R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:
[화합물 9]
Figure pct00089
[화합물 10]
Figure pct00090
.
구현예 15A. 구현예 6A에 있어서,
고리
Figure pct00091
에서, RH는 -Cl인, 화합물.
구현예 16A. 구현예 15A에 있어서,
RC는 -F이고;
CY 고리
Figure pct00092
에서, RH는 -H인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00093
, 고리
Figure pct00094
및 CY 고리
Figure pct00095
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 11, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:
[화합물 11]
Figure pct00096
.
구현예 17A. 구현예 15A에 있어서,
RC는 -Cl이고;
CY 고리
Figure pct00097
에서, RH는 -H인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00098
, 고리
Figure pct00099
및 CY 고리
Figure pct00100
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 12, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:
[화합물 12]
Figure pct00101
.
구현예 18A. 구현예 6A에 있어서,
고리
Figure pct00102
에서, RH는 -CH3인, 화합물.
구현예 19A. 구현예 18A에 있어서,
RC는 -F이고;
CY 고리
Figure pct00103
에서, RH는 -H인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00104
, 고리
Figure pct00105
및 CY 고리
Figure pct00106
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 13, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:
[화합물 13]
Figure pct00107
.
구현예 20A. 구현예 18A에 있어서,
RC는 -Cl이고;
CY 고리
Figure pct00108
에서, RH는 -H인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00109
, 고리
Figure pct00110
및 CY 고리
Figure pct00111
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 14, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산이다:
[화합물 14]
Figure pct00112
.
구현예 21A. 구현예 5A에 있어서,
RA는 -C(=O)NH2이고;
L1은
Figure pct00113
이고;
고리
Figure pct00114
에서, RH는 -H이고;
RC는 -F이고;
CY 고리
Figure pct00115
에서, RH는 -Cl인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00116
, 고리
Figure pct00117
및 CY 고리
Figure pct00118
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 15, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-카바모일사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:
[화합물 15]
Figure pct00119
.
구현예 22A. 구현예 5A에 있어서,
RA는 -C(=O)NHSO2RB이고, 여기서 RB는 -CH3이고;
L1은
Figure pct00120
인, 화합물.
구현예 23A. 구현예 22A에 있어서,
고리
Figure pct00121
에서, RH는 -F인, 화합물.
구현예 24A. 구현예 23A에 있어서,
RC는 -F이고;
CY 고리
Figure pct00122
에서, RH는 -Cl인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00123
, 고리
Figure pct00124
및 CY 고리
Figure pct00125
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 16, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:
[화합물 16]
Figure pct00126
.
구현예 25A. 구현예 23A에 있어서,
RC는 -F이고;
CY 고리
Figure pct00127
에서, RH는 -H인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00128
, 고리
Figure pct00129
및 CY 고리
Figure pct00130
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 17, (R)-1-페닐에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:
[화합물 17]
Figure pct00131
.
구현예 26A. 구현예 23A에 있어서,
RC는 -Cl이고;
CY 고리
Figure pct00132
에서, RH는 -Cl인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00133
, 고리
Figure pct00134
및 CY 고리
Figure pct00135
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 18, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:
[화합물 18]
Figure pct00136
.
구현예 27A. 구현예 22A에 있어서,
고리
Figure pct00137
에서, RH는 -H인, 화합물.
구현예 28A. 구현예 27A에 있어서,
RC는 -Cl이고;
CY 고리
Figure pct00138
에서, RH는 -H인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00139
, 고리
Figure pct00140
및 CY 고리
Figure pct00141
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 27, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:
[화합물 19]
Figure pct00142
.
구현예 29A. 구현예 27A에 있어서,
RC는 -F이고;
CY 고리
Figure pct00143
에서, RH는 -Cl인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00144
, 고리
Figure pct00145
및 CY 고리
Figure pct00146
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 20, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:
[화합물 20]
Figure pct00147
.
구현예 30A. 구현예 5A에 있어서,
RA는 테트라졸릴(
Figure pct00148
)이고;
L1은
Figure pct00149
이고;
고리
Figure pct00150
에서, RH는 -H인, 화합물.
구현예 31A. 구현예 30A에 있어서,
RC는 -F이고;
CY 고리
Figure pct00151
에서, RH는 -Cl인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00152
, 고리
Figure pct00153
및 CY 고리
Figure pct00154
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 21, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:
[화합물 21]
Figure pct00155
.
구현예 32A. 구현예 30A에 있어서,
RC는 -Cl이고;
CY 고리
Figure pct00156
에서, RH는 -H인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00157
, 고리
Figure pct00158
및 CY 고리
Figure pct00159
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 22, (R)-1-페닐에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:
[화합물 22]
Figure pct00160
.
구현예 33A. 구현예 30A에 있어서,
RC는 -Cl이고;
CY 고리
Figure pct00161
에서, RH는 -Cl인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00162
, 고리
Figure pct00163
및 CY 고리
Figure pct00164
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 23, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:
[화합물 23]
Figure pct00165
.
구현예 34A. 구현예 5A에 있어서,
RA는 CONHCN이고;
L1은
Figure pct00166
이고;
고리
Figure pct00167
에서, RH는 -H인, 화합물
구현예 35A. 구현예 34A에 있어서,
RC는 -Cl이고;
CY 고리
Figure pct00168
에서, RH는 -H인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00169
, 고리
Figure pct00170
및 CY 고리
Figure pct00171
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 24, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:
[화합물 24]
Figure pct00172
.
구현예 36A. 구현예 33A에 있어서,
RC는 -Cl이고;
CY 고리
Figure pct00173
에서, RH는 -Cl인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00174
, 고리
Figure pct00175
및 CY 고리
Figure pct00176
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 25, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:
[화합물 25]
Figure pct00177
.
구현예 37A. 구현예 5A에 있어서,
RA는 CONHCN이고;
L1은
Figure pct00178
이고;
고리
Figure pct00179
에서, RH는 -F인, 화합물.
구현예 38A. 구현예 37A에 있어서,
RC는 -F이고;
CY 고리
Figure pct00180
에서, RH는 -Cl인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00181
, 고리
Figure pct00182
및 CY 고리
Figure pct00183
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 26, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트이다:
[화합물 26]
Figure pct00184
.
구현예 39A. 구현예 2A에 있어서,
RA는 -CO2H이고;
L1은 디메틸메탄(
Figure pct00185
)이고;
고리
Figure pct00186
에서, RH는 -H이고;
고리
Figure pct00187
에서, A1은 CH이고, RH는 -H이고;
RC는 -CN인, 화합물.
구현예 40A. 구현예 39A에 있어서,
CY 고리
Figure pct00188
에서, RH는 -Cl인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00189
, 고리
Figure pct00190
및 CY 고리
Figure pct00191
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 27, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산이다:
[화합물 27]
Figure pct00192
.
구현예 41A. 구현예 39A에 있어서,
CY 고리
Figure pct00193
에서, RH는 -H인, 화합물.
이 구현예에서, RH가 개별적으로 고리
Figure pct00194
, 고리
Figure pct00195
및 CY 고리
Figure pct00196
에서 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 이 구조를 갖는 예시적인 분자는 화합물 28, (R)-2-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산이다:
[화합물 28]
Figure pct00197
.
구현예 42A. 구현예 1A에 있어서, RG는 R 또는 S 구성에 있는, 화합물.
구현예 43A. 구현예 2A에 있어서, 화합물은 표 1로부터 선택되는, 화합물.
구현예 44A. 구현예 43A에 있어서, 화합물은 (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4-(5-(4-클로로-5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(3-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-카바모일사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산, (R)-2-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산인, 화합물.
구현예 45A. LPA-의존성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 구현예 1A 내지 44A 중 어느 하나의 화합물.
표 1의 화합물은 본 발명을 예시하지만, 제한하지 않으며, 추가의 화합물은 화합물 1 내지 28의 제조를 위한 실시예의 적절하게 변형된 절차에 따라 제조된다.
Figure pct00198
Figure pct00199
실시예
HPLC 방법
합성한 실시예에 대한 HPLC 추적을 Agilent 1100 시리즈 오토-샘플러를 구비한 Agilent HPLC 펌프, 탈기기 및 UV 검출기로 이루어진 HPLC를 이용하여 기록하였다. MS 검출기(APCI) PE Sciex API 150 EX를 질량스펙트럼을 기록하기 위한 목적을 위해 포함시켰다. 3개의 크로마토그래피 방법 중 하나를 이용하여 HPLC/질량 추적을 얻었다:
방법 1: 칼럼 Zorbax C18, 크기 4.6 mm X 7.5 cm; 용매 A: 수 중에서 0.05% TFA, 용매 B: 아세토나이트릴 중의 0.05% TFA; 유속 - 0.7 mL/분; 구배: 9분에 5% B 내지 100% B, 4분 동안 100% B로 유지 및 0.5분에 100% B 내지 5% B; UV 검출기 - 채널 1 = 220 nm, 채널 2 = 254 nm.
방법 2: 칼럼 Zorbax C18, 크기 4.6 mm X 7.5 cm; 용매 A: 수 중에서 0.05% TFA, 용매 B: 아세토나이트릴 중에서 0.05% TFA; 유속 - 0.7 mL/분; 구배: 5분에 5% B 내지 100% B, 2분 동안 100% 및 0.5분에 100% B 내지 5% B에서 유지; UV 검출기 - 채널 1 = 220 nm, 채널 2 = 254 nm.
방법 3: SunFireTM(Waters) C18, 크기 2.1 mm X 50 mm; 용매 A: 수 중에서 0.05% TFA, 용매 B: 아세토나이트릴 중에서 0.05% TFA; 유속 - 0.8 mL/분; 구배: 2.4분에 10% B 내지 90% B, 1.25분 동안 90% B에서 0.25분에 90% B 내지 10% B에 유지, 1.5분에 10% B에서 유지.; UV 검출기 - 채널 1 = 220 nm, 채널 2 = 254 nm.
방법 4: 칼럼 Zorbax C18, 크기 4.6 mm X 50 mm, 5μ 입자 크기; 용매 A: 아세토니트릴; 용매 B: 수 중에서 0.1% HCOOH; 유속 - 1.5 mL/분; 2.5분에 구배 10% 내지 95% A.
실시예 1: (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 1].
단계 1: 에틸 2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸-3-카복실레이트
에틸 피루베이트(3.89 mL, 35.0 mmol), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(9.30 mL, 70.0 mmol)과 파라-톨루엔 설폰산(10 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 2시간 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 건조로 농축시켰다. 미정제 에틸 4-(디메틸아미노)-2-옥소-3-부테노에이트를 에탄올(90 mL)에 용해시키고, (6-클로로-3-피리딜)하이드라진 하이드로클로라이드(7.5 g, 35.0 mmol) 및 진한 염산(250 ㎕)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 88℃까지 가열하고, 이후 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2개의 위치이성질체가 분리되었다 - 원하는 이성질체 A[에틸 2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸-3-카복실레이트]는 처음에 칼럼으로부터 용리되었고, 원치 않는 위치이성질체 B[에틸 1-(6-클로로-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카복실레이트]는 더 극성인 화합물로서 단리되었다. 원하는 생성물은 황색의 오일로서 수득되었고, 이것은 정치 시 고화하였다.
이성질체 A, 수율 = 216 mg(2%). 방법 3, Rt 2.68분. MS (ESI) m/z 251.9 [M + H+]. 1H NMR (CDCl3) δ 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.78 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 4.28 (q, J = 5.6 Hz, 2H); 1.31, (t, J = 5.6 Hz, 3H).
이성질체 B, 수율 = 150 mg(1.7%). 방법 3, Rt 2.70분. MS (ESI) m/z 251.9 [M + H+]. 1H NMR (CDCl3) δ 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.15 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 4.45 (q, J = 5.6 Hz, 2H); 1.43, (t, J = 5.6 Hz, 3H).
단계 2: 2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸-3-카복실산
THF(4 mL) 중의 에틸 2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸-3-카복실레이트[실시예 1, 단계 1](205 mg, 0.814 mmol)의 용액을 2 M 수성 LiOH 용액(4 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 격렬히 교반하였다. LCMS는 생성물로의 완료된 전환을 보여주었다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 0.1 N HCl 수성 용액으로 처리하여 pH가 대략 1이 되게 하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 백색의 고체로서 생성물을 생성시켰다. 수율 = 190 mg(정량적). 방법 3, Rt 1.71분 (넓음). MS (ESI) m/z 224.5 [M + H+].
단계 3: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸
2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸-3-카복실산[실시예 1, 단계 2](190 mg, 0.82 mmol)을 디클로로메탄(4 mL)에 현탁시키고, 실온에서 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드(2 방울)로 처리하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 욕으로 0℃까지 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(143 ㎕, 1.64 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 분취액을 메탄올에 용해시키고, LCMS 분석으로 처리하고, 이것은 상응하는 산 클로라이드로의 완전한 전환을 나타냈다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 백색의 고체로서 미정제 산 클로라이드를 생성시켰다. 이 물질을 에틸 아세테이트(4 mL)에 현탁시키고, 실온에서 격렬한 자기 교반 하에 물(4 mL) 중의 NaN3(107 mg, 1.64 mmol)의 용액으로 처리하였다. 1시간 후, 분취액을 메탄올에 용해시키고, LCMS 분석으로 처리하고, 이것은 상응하는 아실 아지드로의 완전한 전환을 나타냈다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 실온에서 증발시켜 백색의 고체로서 미정제 아실 아지드를 생성시켰다. 이 물질을 톨루엔(4 mL)에 현탁시키고, 가스 전개가 관찰될 때 30분 동안 교반하면서 95℃까지 가열하였다. (R)-1-(o-클로로페닐)-1-에탄올(157 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 65℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 건조로 농축시키고, 미정제 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 순수한 생성물을 무색의 오일로서 얻었다. 수율 = 308 mg(정량적). 방법 3, Rt 2.97분. MS (ESI) m/z 377.2 [M + H+].
단계 4: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(6-클로로-3-피리딜)-4-플루오로-2H-피라졸
Selectfluor®(236 mg, 0.67 mmol)를 실온에서 아세토니트릴(2.7 mL) 및 빙초산(270 ㎕) 중의 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸[실시예 1, 단계 3](100 mg, 0.27 mmol)을 함유하는 교반하는 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 이후 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트의 4:1 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 정제하여 무색의 필름으로서 순수한 생성물을 제공하였다. 수율 = 42 mg(40%). 방법 3, Rt 3.04분. MS (ESI) m/z 395.3 [M + H+].
단계 5: (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산
3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(6-클로로-3-피리딜)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 1, 단계 4](42 mg, 0.107 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(360 ㎕)과 4-[(1-메톡시카보닐)사이클로프로필]페닐보론산 피나콜 에스테르(48 mg, 0.161 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(6 mg, 0.005 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물을 THF(1 mL)에 바로 용해시키고, 1 M LiOH 수성 용액(1 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 50:50 v/v 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 19 mg(34%). 방법 3, Rt 2.98분. MS (ESI) m/z 521.5 [M + H+].
실시예 2: (R)-1-(4-(5-(4-클로로-5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 2]
단계 1: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-4-클로로-2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸
아세토니트릴(2.1 mL) 중의 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸[실시예 1, 단계 3](158 mg, 0.42 mmol)의 용액을 실온에서 교반 하에 N-클로로숙신이미드(64 mg, 0.48 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 80℃까지 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 각각 헥산/에틸 아세테이트의 4:1 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 원하는 생성물은 백색의 고체로서 Rf = 0.2로 단리되었다. 수율 = 13 mg(8%). 방법 3, Rt 3.09분. MS (ESI) m/z 411.4 [M + H+].
단계 2: (R)-1-(4-(5-(4-클로로-5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산
3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-4-클로로-2-(6-클로로-3-피리딜)-2H-피라졸[실시예 2, 단계 1](13 mg, 0.032 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(300 ㎕)과 메틸 1-[p-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카복실레이트(15 mg, 0.048 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(4 mg, 0.0032 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물을 THF(1 mL)에 바로 용해시키고, 1 M LiOH 수성 용액(1 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 50:50 v/v 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 1.7 mg(10%). 방법 3, Rt 3.07분. MS (ESI) m/z 537.1 [M + H+].
실시예 3: (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 3].
단계 1: 에틸-2-아세틸-3-(디메틸아미노)아크릴레이트
에틸 아세토아세테이트(200.0 g, 1.54 mol)와 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(219.7 g, 1.84 mol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응은 박층 크로마토그래피(헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 290.0 g의 미정제 생성물을 생성시키고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. 방법 4, Rt 1.584분. MS (ESI) m/z 186.00-187.00 [M + H+].
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H); 4.13 (q, 2H); 3.34 - 2.90 (br, 6H); 2.14 (s, 3H); 1.24 (t, 3H).
단계 2: 에틸 1-(p-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
에탄올(4.35 L) 중의 에틸-2-아세틸-3-(디메틸아미노)아크릴레이트[실시예 3, 단계 1](290.0 g, 1.57 mol)의 용액에 실온에서 4-브로모페닐 하이드라진 하이드로클로라이드(315.0 g, 1.41 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 진행은 박층 크로마토그래피(헥산 중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조로 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이것을 헥산 중의 10%의 디에틸 에테르로 재결정화하여 담황색의 고체로서 174.0 g의 표제 화합물을 생성시켰다. 모액을 건조로 농축시키고, 헥산 중의 10%의 디에틸 에테르로 재결정화하여 다른 116.0 g의 생성물을 생성시켰다. 총 수율 = 290.0 g(60%). 방법 4, Rt 2.954분. MS (ESI) m/z 309.00-310.00 [M + H+].
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H); 7.78 (d, 2H); 7.53 (d, 2H); 4.26 (m, 2H); 3.34 (s, 3H); 1.30 (m, 3H).
단계 3: 1-(p-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
에탄올(1.4 L) 중의 에틸 1-(p-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트[실시예 3, 단계 2](200.0 g, 0.65 mol)의 용액에 실온에서 물(1 L)에 용해된 KOH의 수성 용액(72.45 g, 1.29 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응은 박층 크로마토그래피(클로로폼 중 10% 메탄올)에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 상응하는 칼륨 염을 생성시키고, 이것을 물에 용해시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 층을 수성 6N HCl 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 이후 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 미백색의 고체(수율 = 95%)로서 172.0 g의 생성물을 생성시켰다. 방법 4, Rt 2.341분. MS (ESI) m/z 280.8-280.9 [M + H+].
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.77 (d, 2H); 7.53 (d, 2H); 3.36 (s, 3H).
단계 4: 1-(p-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸
1-(p-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[실시예 3, 단계 3](300.0 g, 1.07 mol)을 3 리터의 환저 플라스크에 배치하고, 260℃(욕 온도 280 내지 300℃)에서 10시간 동안 교반하였다. 반응은 박층 크로마토그래피(클로로폼 중 10% 메탄올)에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 10%의 탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이후 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 담갈색의 액체(수율-79%)로서 200.0 g의 생성물을 생성시켰다. 방법 4, Rt 2.739분. MS (ESI) m/z 237.0-239.9 [M + H+].
단계 5: 2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸-3-카복실산
tert-부탄올(2 L) 중의 1-(p-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸[실시예 3, 단계 4](200.0 g, 0.84 mol)의 용액을 실온에서 물(1 L)에 용해된 KOH(141.7 g, 2.53 mol), 이어서 KMnO4(266.6 g, 1.69 mol)의 수성 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 이후 동일한 양의 KMnO4를 10시간 동안 계속해서 가열하면서 1시간 내에 2회 첨가하였다. 반응은 박층 크로마토그래피(클로로폼 중 10% 메탄올)에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)의 패드를 통해 여과시키고, 뜨거운 물로 세척하였다. 수성 용액을 디에틸 에테르로 세척하고, 이후 6N HCl 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 이후 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 담황색의 고체(수율 = 53%)로서 120.0 g의 생성물을 생성시켰다. 방법 4, Rt 2.210분. MS (ESI) m/z 269.00 [M + H+].
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.03 (s, 1H).
단계 6: 3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸
톨루엔(64 mL) 중의 2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸-3-카복실산[실시예 3, 단계 5](1.69 g, 6.36 mmol)의 현탁액을 순차적으로 트리에틸아민(1.07 mL, 7.63 mmol), (R)-1-페닐-1-에탄올(1.16 g, 9.54 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(1.94 g, 7.04 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 LCMS에 의해 반응을 모니터링하면서 6시간 동안 90℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 미정제 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 황색의 오일로서 얻었고, 이것은 정치 시 고화되었다. 수율 = 839 mg(34%). 방법 3, Rt 3.05분. MS (ESI) m/z 388.0 [M + H+].
단계 7: 3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸
아세토니트릴(3.3 mL) 및 아세트산(1.3 mL) 중의 3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸[실시예 3, 단계 6](385 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액을 Selectfluor®(354 mg, 1.0 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 생성물로의 90% 전환을 나타낸다. 다른 부분의 Selectfluor®(70 mg)를 첨가하고, 반응물이 다른 10시간 동안 실온에서 교반되게 하였다. LCMS는 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기 층을 물, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기물을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 두꺼운 호박색의 필름을 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 278 mg(69%). 방법 3, Rt 3.36분. MS (ESI) m/z 404-.1-406.0 [M + H+].
단계 8: (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산
3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 3, 단계 7](55 mg, 0.136 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1.4 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(450 ㎕)과 4-[(1-메톡시카보닐)사이클로프로필]페닐보론산 피나콜 에스테르(54 mg, 0.180 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(8 mg, 0.0068 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물을 THF(1 mL)에 바로 용해시키고, 1 M LiOH 수성 용액(1 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 95:5 v/v 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 28 mg(43%). 방법 3, Rt 3.25분. MS (ESI) m/z 486.2 [M + H+].
실시예 4: (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 4]
단계 1: 3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸
N-클로로숙신이미드(97 mg, 0.73 mmol)를 실온에서 아세토니트릴(3.7 mL) 중의 3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸[실시예 3, 단계 6](281 mg, 0.73 mmol)을 함유하는 교반하는 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 80℃까지 가열하고, 이후 반응은 LCMS에 의해 완료하는 것으로 여겨졌다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 바로 정제하였다. 생성물을 황색의 오일로서 얻었고, 이것은 정치 시 고화하였다. 수율 = 277 mg(91%). 방법 3, Rt 3.24분. MS (ESI) m/z 422.1 [M + H+].
단계 2: 메틸 1-(4'-{5-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-클로로-1H-피라졸-1-일}-4-바이페닐릴)사이클로프로판카복실레이트
3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 4, 단계 1](43 mg, 0.103 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(343 ㎕)과 메틸 1-[p-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카복실레이트(40 mg, 0.134 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(6 mg, 0.052 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 45 mg(85%). 방법 3, Rt 3.34분. MS (ESI) m/z 516.1 [M + H+].
단계 3: (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산
메틸 1-(4'-{5-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-클로로-1H-피라졸-1-일}-4-바이페닐릴)사이클로프로판카복실레이트[실시예 4, 단계 2](45 mg, 0.087 mmol)를 THF(1 mL)에 용해시키고, 1 M LiOH 수성 용액(1 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 95:5 v/v 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 23 mg(53%). 방법 3, Rt 3.11분. MS (ESI) m/z 502.3 [M + H+].
실시예 5: (R)-1-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 5].
단계 1: 3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸-4-카보니트릴
THF(4.8 mL) 중의 5-아미노-1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-카보니트릴(262 mg, 1.0 mmol) 및 트리포스겐(436 mg, 1.5 mmol)을 함유하는 교반하는 현탁액을 톨루엔(40 mL) 중의 트리에틸아민(730 ㎕, 5.26 mmol)의 용액으로 적가로 처리하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 90℃까지 가열하고, 이후 (R)-1-페닐에탄올(160 ㎕, 1.3 mmol)로 처리하였다. 반응물을 3시간 동안 105℃까지 가열하고, 이후 TLC(톨루엔 중 5% 아세톤)에 의한 모니터링은 형성된 하나의 주요 생성물을 나타냈다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 각각 톨루엔과 아세톤의 95:5 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 직접 정제하였다. 생성물을 고체로서 얻었다. 수율 = 153 mg(37%). 방법 3, Rt 3.53분. MS (ESI) m/z 411.5 - 413.6 [M + H+].
단계 2: 메틸 1-[p-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카복실레이트
1-(p-브로모페닐)사이클로프로판카복실산(1.22 g, 5.0 mmol)을 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 얼음물(2부) 및 염(1부)을 사용하여 -20℃까지 냉각시켰다. 이 용액에, 티오닐 클로라이드(1.45 mL, 20.0 mmol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 -20℃에서 15분 동안 교반하고, 이후 2시간의 기간에 걸쳐 실온까지 가온되게 하였다. LCMS는 생성물 형성을 나타냈다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 수성 포화 Na2CO3 용액에 분배하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 메틸 1-(p-브로모페닐)사이클로프로판카복실레이트(1.08 g, 4.2 mmol, 84%)를 생성시켰다. 이 물질을 1,4-디옥산(20 mL)에 용해시키고, 비스(피나콜레이토)디보론(3.19 g, 12.1 mmol), KOAc(1.24 g, 12.6 mmol) 및 디클로로메탄과의 복합체인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(328 mg, 0.54 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃까지 가열하고, 이후 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질의 부분을 헥산으로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 백색의 고체이다. 수율 = 270 mg. 방법 3, Rt 3.08분. MS (ESI) m/z 303.4 [M + H+].
단계 3: 메틸 1-(4'-{5-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-시아노-1H-피라졸-1-일}-4-바이페닐릴)사이클로프로판카복실레이트
3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸-4-카보니트릴[실시예 5, 단계 1](58 mg, 0.14 mmol), 1,4-디옥산(2 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(315 ㎕)과 메틸 1-[p-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카복실레이트[실시예 5, 단계 2](51 mg, 0.17 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(23 mg, 0.02 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 95℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 각각 헥산과 에틸 아세테이트의 70:30 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 수율 = 18 mg(26%). 방법 3, Rt 3.13분. MS (ESI) m/z 507.6 [M + H+].
단계 4: (R)-1-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산
메틸 1-(4'-{5-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-시아노-1H-피라졸-1-일}-4-바이페닐릴)사이클로프로판카복실레이트[실시예 5, 단계 3](18 mg, 0.03 mmol)를 THF(1 mL)에 용해시키고, 1 M LiOH 수성 용액(1 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 진행은 박층 크로마토그래피(헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링되었다. 반응물을 1 M 수성 HCl 용액(3 mL)으로 처리하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 잔류물을 각각 톨루엔과 아세톤의 70:30 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 10 mg(71%). 방법 3, Rt 2.77분. MS (ESI) m/z 493.6 [M + H+].
실시예 6: (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 6].
단계 1: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸-4-카보니트릴
THF(4.8 mL) 중의 5-아미노-1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-카보니트릴(262 mg, 1.0 mmol) 및 트리포스겐(436 mg, 1.5 mmol)을 함유하는 교반하는 현탁액을 톨루엔(40 mL) 중의 트리에틸아민(730 ㎕, 5.26 mmol)의 용액으로 적가로 처리하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 90℃까지 가열하고, 이후 (R)-1-(2-클로로페닐)에탄올(172 ㎕, 1.3 mmol)로 처리하였다. 반응물을 3시간 동안 105℃까지 가열하고, 이후 TLC(톨루엔 중 5% 아세톤)에 의한 모니터링은 형성된 하나의 주요 생성물을 나타냈다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 각각 톨루엔과 아세톤의 95:5 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 생성물을 고체로서 얻었다. 수율 = 153 mg(37%). 방법 3, Rt 2.94분. MS (ESI) m/z 445.5 - 447.5 [M + H+].
단계 2: 메틸 1-(4'-{5-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-4-시아노-1H-피라졸-1-일}-4-바이페닐릴)사이클로프로판카복실레이트
3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸-4-카보니트릴[실시예 6, 단계 1](51 mg, 0.14 mmol), 1,4-디옥산(2 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(315 ㎕)과 메틸 1-[p-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카복실레이트[실시예 5, 단계 2](51 mg, 0.17 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(23 mg, 0.02 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 95℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 각각 헥산과 에틸 아세테이트의 70:30 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 수율 = 25 mg(33%). 방법 3, Rt 3.20분. MS (ESI) m/z 541.3 [M + H+].
단계 3: (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산
메틸 1-(4'-{5-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-4-시아노-1H-피라졸-1-일}-4-바이페닐릴)사이클로프로판카복실레이트[실시예 6, 단계 2](25 mg, 0.03 mmol)를 THF(1 mL)에 용해시키고, 1 M LiOH 수성 용액(1 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 진행은 박층 크로마토그래피(헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링되었다. 반응물을 1 M 수성 HCl 용액(3 mL)으로 처리하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 잔류물을 각각 톨루엔과 아세톤의 70:30 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 12 mg(76%). 방법 3, Rt 2.88분. MS (ESI) m/z 527.5 [M + H+].
실시예 7: (R)-1-(3-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 7].
3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 3, 단계 7](55 mg, 0.136 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1.4 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(450 ㎕)과 4-(1-카복시사이클로프로필)-3-플루오로페닐보론산 피나콜 에스테르(55 mg, 0.180 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(8 mg, 0.0068 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물을 95:5 v/v 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 7 mg(10%). 방법 3, Rt 3.26분. MS (ESI) m/z 504.2 [M + H+].
실시예 8 - (R)-1-(2-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 8].
3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 3, 단계 7](55 mg, 0.136 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1.4 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(450 ㎕)과 4-(1-카콕시사이클로프로필)-2-플루오로페닐보론산 피나콜 에스테르(55 mg, 0.180 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(8 mg, 0.0068 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물을 95:5 v/v 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 19 mg(28%). 방법 3, Rt 3.27분. MS (ESI) m/z 504.2 [M + H+].
실시예 9: (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 9].
3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 4, 단계 1](43 mg, 0.103 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(343 ㎕)과 1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카복실산(41 mg, 0.134 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(6 mg, 0.052 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용액이 pH 약 1이 되도록 수성 1 M HCl로 조심스럽게 처리하였다. 에틸 아세테이트(1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 각각 디클로로메탄과 메탄올의 95:5 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 수율 = 17 mg(32%). 방법 3, Rt 3.33분. MS (ESI) m/z 520.2 [M + H+].
실시예 10: (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 10].
3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 4, 단계 1](43 mg, 0.103 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(343 ㎕)과 1-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카복실산(41 mg, 0.134 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(6 mg, 0.052 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용액이 pH 약 1이 되도록 수성 1 M HCl로 조심스럽게 처리하였다. 에틸 아세테이트(1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 각각 디클로로메탄과 메탄올의 95:5 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 수율 = 9 mg(17%). 방법 3, Rt 3.14분. MS (ESI) m/z 520.3 [M + H+].
실시예 11: (R)-1-(2-클로로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 11].
3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 3, 단계 7](55 mg, 0.136 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1.4 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(450 ㎕)과 1-[3-클로로-4-(디하이드록시보라닐)페닐]사이클로프로판-1-카복실산(43 mg, 0.180 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(8 mg, 0.0068 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물을 95:5 v/v 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리하면서 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 13 mg(19%). 방법 3, Rt 3.31분. MS (ESI) m/z 520.3 [M + H+].
실시예 12: (R)-1-(2-클로로-4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 12].
3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 4, 단계 1](43 mg, 0.103 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(343 ㎕)과 1-[3-클로로-4-(디하이드록시보라닐)페닐]사이클로프로판-1-카복실산(32 mg, 0.134 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(6 mg, 0.052 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 조심스럽게 처리하였다. 에틸 아세테이트(1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 각각 디클로로메탄과 메탄올의 95:5 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 수율 = 21 mg(38%). 방법 3, Rt 3.20분. MS (ESI) m/z 536.1 [M + H+].
실시예 13: (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 13].
3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 3, 단계 7](55 mg, 0.136 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1.4 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(450 ㎕)과 1-[4-(디하이드록시보라닐)-3-메틸페닐]사이클로프로판-1-카복실산(30 mg, 0.180 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(8 mg, 0.0068 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물을 95:5 v/v 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 12 mg(18%). 방법 3, Rt 3.13분. MS (ESI) m/z 500.4 [M + H+].
실시예 14: (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[화합물 14].
3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 4, 단계 1](43 mg, 0.103 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(343 ㎕)과 1-[4-(디하이드록시보라닐)-3-메틸페닐]사이클로프로판-1-카복실산(29 mg, 0.134 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(6 mg, 0.052 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, pH가 1이 되게 하도록 수성 1 M HCl로 조심스럽게 처리하였다. 에틸 아세테이트(1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 각각 디클로로메탄과 메탄올의 95:5 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 수율 = 23 mg(43%). 방법 3, Rt 3.18분. MS (ESI) m/z 516.3 [M + H+].
실시예 15: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-카바모일사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 15]
단계 1: 1-(p-브로모페닐)사이클로프로판카복사미드
에탄올(5 mL) 중의 1-(p-브로모페닐)사이클로프로판카보니트릴(500 mg, 2.25 mmol)의 교반하는 용액을 1 M KOH 수성 용액(0.3 mL) 및 30% H2O2(3 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 85℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 백색의 고체로서 얻었고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 수율 = 0.44 g(81%).
단계 2: 1-[p-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카복사미드
1-(p-브로모페닐)사이클로프로판카복사미드[실시예 15, 단계 1](430 mg, 1.8 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL)에 용해시키고, KOAc(210 mg, 2.1 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론(545 mg, 2.1 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 5분 동안 탈기시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(73 mg, 0.08 mmol)로 처리하고, 4시간 동안 95℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제물을 어두운 오일(0.99 g)로서 얻었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 에틸 (E)-4-(디메틸아미노)-2-옥소-부트-3-에노에이트
에틸 피루베이트(5 g, 43.1 mmol)를 CH2Cl2(86 mL)에 용해시키고, 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(5.73 mL, 43.1 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수율 = 7.4 g.
단계 4: 에틸 2-(4-브로모페닐)피라졸-3-카복실레이트
4-브로모페닐 하이드라진 하이드로클로라이드(2.0 g, 8.95 mmol)를 MeOH(18 mL)에 용해시키고, 미정제 에틸 (E)-4-(디메틸아미노)-2-옥소-부트-3-에노에이트[실시예 15, 단계 3](1.54 g, 9.0 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 시간에 걸쳐 9:1로 극성을 증가시키며 헥산/에틸 아세테이트 v/v의 95:5 혼합물로 용리하는 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2개의 이성질체 생성물을 단리시켰다: 오렌지색의 고체(0.82 g, 2.78 mmol, 31%)로서의 에틸 2-(4-브로모페닐)피라졸-3-카복실레이트 및 적색의 고체(0.44 g, 1.49 mmol, 17%)로서의 에틸 1-(4-브로모페닐)피라졸-3-카복실레이트.
에틸 2-(4-브로모페닐)피라졸-3-카복실레이트: HPLC (254 nm): 방법 2 Rt 5.22분. MS (ESI) m/z 297 [M + H+]; 294.8 [M + H+]; 252 [(M - EtO) + H+]; 250 [(M - EtO) + H+].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1 H); 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2 H); 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2 H); 7.03 (d, J = 1.9 Hz, 1 H); 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2 H); 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
에틸 1-(4-브로모페닐)피라졸-3-카복실레이트: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2 H); 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2 H); 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
단계 5: 2-(4-브로모-페닐)-4-플루오로-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르
에틸 2-(4-브로모페닐)피라졸-3-카복실레이트[실시예 15, 단계 4](1.08 g, 3.68 mmol)를 아세토니트릴(12 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물 빙초산(4.6 mL)으로 처리하였다. 이 용액에, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(Selectfluor®, 3.91 g, 11.04 mmol)를 일 부분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 105℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 바로 로딩하고, 시간에 걸쳐 9:1로 극성을 증가시키며 헥산/에틸 아세테이트 v/v의 95:5 혼합물로 용리하여 정제하였다. 생성물을 백색의 고체(410 mg, 1.31 mmol, 36%)로서 단리시키고, 출발 물질(272 mg, 0.93 mmol, 25%)을 회수하였다. 2-(4-브로모-페닐)-4-플루오로-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르에 대해: HPLC (254 nm): 방법 3 Rt 2.97분. MS (ESI) m/z 313.1 [M + H+].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1 H); 7.58 (d, J = 9 Hz, 2 H); 7.29 (d, J = 9 Hz, 2 H); 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2 H); 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
단계 6: 2-(4-브로모-페닐)-4-플루오로-2H-피라졸-3-카복실산
THF(13 mL) 중의 2-(4-브로모-페닐)-4-플루오로-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르[실시예 15, 단계 5](410 mg, 1.31 mmol)의 교반된 용액을 LiOH 1 N 수성 용액(13 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응은 박층 크로마토그래피 및 HPLC/MS에 의해 완료하는 것으로 여겨졌다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 N 수성 HCl 용액(100 mL v/v)에 분배하고, 분별 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(30 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 백색의 고체(347 mg, 1.22 mmol, 93%)로서 순수한 생성물을 얻었다. HPLC (254 nm): 방법 3 Rt 2.82분. MS (ESI) m/z 285.1 [M + H+].
단계 7: (R)-[2-(4-브로모-페닐)-4-플루오로-2H-피라졸-3-일]-카밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르
2-(4-브로모-페닐)-4-플루오로-2H-피라졸-3-카복실산[실시예 15, 단계 6](347 mg, 1.22 mmol)을 톨루엔(12 mL)에 현탁시키고, 트리에틸아민(205 ㎕, 1.46 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 디페닐포스포릴 아지드(316 ㎕, 1.46 mmol)로 처리하고, 65℃까지 가열하였다. (R)-1-(2-클로로-페닐)-에탄올(230 mg, 1.46 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 30분 동안 105℃까지 증가시키고, 이 시간 동안에 격렬한 가스 전개가 관찰되었다. 반응물을 65℃가 되게 하고, 그 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응은 HPLC/MS에 의해 완료하는 것으로 여겨졌다. 냉각 후, 휘발물을 진공에서 제거하고, 미정제 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체(452 mg, 1.03 mmol, 85%)로서 단리시켰다. HPLC (254 nm): 방법 3 Rt 3.16분. MS (ESI) m/z 440.1 [M + H+].
단계 8: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-카바모일사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트
(R)-[2-(4-브로모-페닐)-4-플루오로-2H-피라졸-3-일]-카밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르[실시예 15, 단계 7](200 mg, 0.45 mmol) 및 1-[p-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카복사미드[실시예 15, 단계 2](196 mg, 0.68 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해시키고, 2M Na2CO3 수성 용액(1.5 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(8 mg, 0.006 mmol)로 처리하고, 6시간 동안 80℃까지 가열하고, 이후 반응은 LCMS에 의해 완료하는 것으로 여겨졌다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 황갈색의 고체로서 얻었다. 수율 = 28 mg(12%). 방법 3, Rt 3.07분. MS (ESI) m/z 518.4 [M + H+].
실시예 16: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 16].
단계 1: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸
디클로로메탄(1880 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중의 2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸-3-카복실산[실시예 3, 단계 5](100 g, 376 mmol)의 현탁액을 기계적으로 교반하고, N2의 분위기 하에 0℃까지 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(65.6 mL, 752 mmol)를 대략 30분에 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온까지 가온시키고, 이후 환류로 가열하였다. 환류 2시간 후, LCMS는 산 클로라이드로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 휘발물을 진공에서 건조로 제거하였다. 산 클로라이드를 베이지색의 고체로서 얻었다. 이 물질을 에틸 아세테이트(940 mL)에 용해시키고, H2O(940 mL)에 용해된 NaN3(48.88 g, 752 mmol)의 용액으로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, LCMS는 아실 아지드로의 완전한 전환을 나타낸다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 실온에서 증발시켰다. 아실 아지드를 베이지색의 고체로서 얻었다. 이 물질을 기계적 교반으로 톨루엔(1880 mL)에 용해시켰다. 반응물을 1시간 동안 100℃까지 가열하고, N2 전개가 관찰되었다. 이소시아네이트 중간체로의 전환은 MeOH 켄칭 후 LCMS에 의해 모니터링되었다. (1R)-1-(o-클로로페닐)-1-에탄올(64.77 g, 413.6 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 건조로 농축시켰다. 미정제물은 두꺼운 호박색의 오일이다. 이 오일을 iPr2O(500 mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 두꺼운 베이지색의 침전물을 여과시키고, iPr2O로 세정하고, 공기 건조시켰다. 97 g(61%)의 순수한 생성물을 얻었다. 모액을 건조로 농축시키고, 생성된 유성의 잔류물을 iPr2O(200 mL)에 재용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과시키고, iPr2O로 세정하고, 공기 건조시켰다. 10 g(6%)을 얻었다. 전체 수율 = 107 g(67%). 방법 3, Rt 3.18분. MS (ESI) m/z 422.1 [M + H+].
단계 2: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸
아세토니트릴(1190 mL) 및 아세트산(119 mL) 중의 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸[실시예 16, 단계 1](50 g, 119 mmol)의 교반된 용액을 Selectfluor®(105.4 g, 297.5 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 1.5시간 후, LCMS는 생성물로의 명확한 전환을 나타낸다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 두꺼운 호박색의 오일을 iPr2O(300 mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 침전물을 진공 하에 여과시키고, 공기 건조시켜 40 g(77%)의 순수한 생성물을 생성시켰다. 방법 3, Rt 3.38분. MS (ESI) m/z 439.8 [M + H+].
단계 3: 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-(메틸설포닐)사이클로프로판-1-카복사미드
1-(4-브로모-3-플루오로페닐)사이클로프로판카복실산(5.18 g, 20.0 mmol)을 디클로로메탄(100 mL)에 현탁시키고, 실온에서 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드(3 방울)로 처리하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 욕으로 0℃까지 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(3.49 mL, 40.0 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 그리고 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 1.5시간 동안 환류로 가열하였다. 분취액을 메탄올에 용해시키고, LCMS 분석으로 처리하고, 이것은 상응하는 산 클로라이드로의 완전한 전환을 나타냈다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 백색의 고체로서 미정제 산 클로라이드를 생성시키고, 이것을 즉시 사용하였다. 산 클로라이드(833 mg, 3.0 mmol)의 부분을 톨루엔에 용해시키고, 트리에틸아민(2.1 mL, 15.0 mmol) 및 메틸설폰아미드(1.43 g, 15.0 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과시켰다. 생성물을 베이지색의 고체로서 얻었다. 수율 = 439 mg(44%). 방법 3, Rt 2.60분. MS (ESI) m/z 338.4 [M + H+].
단계 4: 1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-(메틸설포닐)사이클로프로판-1-카복사미드
1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-(메틸설포닐)사이클로프로판-1-카복사미드[실시예 16, 단계 3](437 mg, 1.30 mmol)를 1,4-디옥산(13 mL)에 용해시키고, 칼륨 아세테이트(287 mg, 2.93 mmol) 및 피나콜 디보란(826 mg, 3.25 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시켰다. 디클로로메탄과의 복합체인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(53 mg, 0.065 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 95℃까지 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 1:1 v/v 혼합물로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 디에틸 에테르로부터 분쇄 후 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 273 mg(55%). 방법 3, Rt 2.80분. MS (ESI) m/z 384.5 [M + H+].
단계 5: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-4-플루오로-2-{2'-플루오로-4'-[1-(메틸설포닐아미노)카보닐사이클로프로필]-4-바이페닐릴}-2H-피라졸
3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 16, 단계 2](44 mg, 0.10 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(333 ㎕)과 1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-(메틸설포닐)사이클로프로판-1-카복사미드[실시예 16, 단계 4](57 mg, 0.15 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(6 mg, 0.005 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 각각 아세톤과 디클로로메탄의 90:10 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 8 mg(13%). 방법 3, Rt 3.24분. MS (ESI) m/z 615.2 [M + H+].
실시예 17: (R)-1-페닐에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 17]
3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 3, 단계 7](37 mg, 0.092 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(333 ㎕)과 1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-(메틸설포닐)사이클로프로판-1-카복사미드[실시예 16, 단계 4](57 mg, 0.15 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(6 mg, 0.005 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 각각 아세톤과 디클로로메탄의 90:10 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 6 mg(11%). 방법 3, Rt 3.34분. MS (ESI) m/z 581.4 [M + H+].
실시예 18: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 18]
단계 1: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸
N-클로로숙신이미드(155 mg, 1.16 mmol)를 실온에서 아세토니트릴(6 mL) 중의 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸[실시예 16, 단계 1](486 mg, 1.16 mmol)을 함유하는 교반하는 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃까지 가열하고, 이후 반응은 LCMS에 의해 완료하는 것으로 여겨졌다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 바로 정제하였다. 생성물을 황색의 오일로서 얻었고, 이것은 정치 시 고화하였다. 수율 = 328 mg(62%). 방법 3, Rt 3.27분. MS (ESI) m/z 455.8 [M + H+].
단계 2: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트
3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 18, 단계 1](45 mg, 0.10 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(1 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(333 ㎕)과 1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-(메틸설포닐)사이클로프로판-1-카복사미드[실시예 16, 단계 4](57 mg, 0.15 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(6 mg, 0.005 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 각각 아세톤과 디클로로메탄의 90:10 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 4.8 mg(8%). 방법 3, Rt 3.11분. MS (ESI) m/z 631.7 [M + H+].
실시예 19: (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 19]
단계 1: 1-(4-브로모페닐)-N-(메틸설포닐)사이클로프로판-1-카복사미드
1-(p-브로모페닐)사이클로프로판카복실산(2.41 g, 10.0 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 현탁시키고, 실온에서 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드(3 방울)로 처리하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 욕으로 0℃까지 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(1.75 mL, 20.0 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 그리고 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 1.5시간 동안 환류로 가열하였다. 분취액을 메탄올에 용해시키고, LCMS 분석으로 처리하고, 이것은 상응하는 산 클로라이드로의 완전한 전환을 나타냈다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 백색의 고체로서 미정제 산 클로라이드를 생성시키고, 이것을 즉시 사용하였다. 산 클로라이드(2.60 g, 10.0 mmol)를 톨루엔(25 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(7.01 mL, 50.0 mmol) 및 메틸설폰아미드(4.75 g, 50.0 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 고체를 디이소프로필 에테르로 분쇄하고 여과시켰다. 생성물을 황갈색의 고체로서 얻었다. 수율 = 997 mg(31%). 방법 3, Rt 2.74분. MS (ESI) m/z 318.3 - 319.8 [M + H+].
단계 2: N-(메틸설포닐)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복사미드
1-(4-브로모페닐)-N-(메틸설포닐)사이클로프로판-1-카복사미드[실시예 19, 단계 1](997 mg, 3.13 mmol)를 1,4-디옥산(30 mL)에 용해시키고, 칼륨 아세테이트(690 mg, 7.04 mmol) 및 피나콜 디보란(1.99 g, 7.83 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시켰다. 디클로로메탄과의 복합체인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(128 mg, 0.157 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 95℃까지 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 디에틸 에테르로부터 분쇄 후 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 1.00 g (88%). 방법 3, Rt 2.95분. MS (ESI) m/z 366.0 [M + H+].
단계 3: (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트
3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 4, 단계 1](210 mg, 0.5 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(5 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(1.67 mL)과 N-(메틸설포닐)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복사미드[실시예 19, 단계 2](219 mg, 0.6 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(29 mg, 0.025 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 140 mg(48%). 방법 3, Rt 3.36분. MS (ESI) m/z 579.4 [M + H+].
실시예 20: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 20]
3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 15, 단계 5](219 mg, 0.5 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(5 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(1.67 mL)과 N-(메틸설포닐)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복사미드[실시예 19, 단계 2](219 mg, 0.6 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(29 mg, 0.025 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 110 mg(37%). 방법 3, Rt 3.21분. MS (ESI) m/z 597.4 [M + H+].
실시예 21: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 21]
단계 1: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-[4'-(1-시아노사이클로프로필)-4-바이페닐릴]-4-플루오로-2H-피라졸
3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 15, 단계 5](438 mg, 1.0 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(10 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(3.3 mL)과 4-(1-시아노사이클로프로필)페닐보론산(243 mg, 1.3 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(58 mg, 0.05 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 403 mg(81%). 방법 3, Rt 3.20분. MS (ESI) m/z 501.7 [M + H+].
단계 2: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트
톨루엔(10 mL) 중의 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-{6-[p-(1-시아노사이클로프로필)페닐]-3-피리딜}-4-플루오로-2H-피라졸[실시예 21, 단계 1](50 mg, 0.10 mmol)을 함유하는 교반된 용액을 디부틸주석(IV) 옥사이드(27 mg, 0.10 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드(36 ㎕, 0.27 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃까지 가열하고, 이후 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 각각 디클로로메탄과 메탄올의 95:5 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 17 mg(31%). 방법 3, Rt 3.29분. MS (ESI) m/z 544.5 [M + H+].
실시예 22: (R)-1-페닐에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 22]
단계 1: 3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-클로로-2-[4'-(1-시아노사이클로프로필)-4-바이페닐릴]-2H-피라졸
3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 4, 단계 1](210 mg, 0.5 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(5 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(1.7 mL)과 4-(1-시아노사이클로프로필)페닐보론산(112 mg, 0.6 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(29 mg, 0.025 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 173 mg(72%). 방법 3, Rt 3.36분. MS (ESI) m/z 483.5 [M + H+].
단계 2: (R)-1-페닐에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트
톨루엔(1 mL) 중의 3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-클로로-2-[4'-(1-시아노사이클로프로필)-4-바이페닐릴]-2H-피라졸[실시예 22, 단계 1](101 mg, 0.21 mmol)을 함유하는 교반된 용액을 디부틸주석(IV) 옥사이드(58 mg, 0.23 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드(75 ㎕, 0.57 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃까지 가열하고, 이후 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 1 N HCl로 처리하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 물 및 아세토니트릴 + 0.1% TFA 구배로 용리하는 C-18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 39 mg(35%). 방법 3, Rt 3.07분. MS (ESI) m/z 526.1 [M + H+].
실시예 23: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 23]
단계 1: 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-4-클로로-2-[4'-(1-시아노사이클로프로필)-4-바이페닐릴]-2H-피라졸
3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 18, 단계 1](227 mg, 0.5 mmol), 톨루엔과 에탄올의 2:1 v/v 혼합물(5 mL), 2 M Na2CO3 수성 용액(1.7 mL)과 4-(1-시아노사이클로프로필)페닐보론산(112 mg, 0.6 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(29 mg, 0.025 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 189 mg(73%). 방법 3, Rt 3.48분. MS (ESI) m/z 517.3 [M + H+].
단계 2: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트
톨루엔(1 mL) 중의 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-4-클로로-2-[4'-(1-시아노사이클로프로필)-4-바이페닐릴]-2H-피라졸[실시예 23, 단계 1](108 mg, 0.21 mmol)을 함유하는 교반된 용액을 디부틸주석(IV) 옥사이드(58 mg, 0.23 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드(75 ㎕, 0.57 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃까지 가열하고, 이후 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 1 N HCl로 처리하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 물 및 아세토니트릴 + 0.1% TFA 구배로 용리하는 C-18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 36 mg(31%). 방법 3, Rt 3.18분. MS (ESI) m/z 560.1 [M + H+].
실시예 24: (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 24]
(R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[실시예 4](200 mg, 0.40 mmol)을 피리딘(10 mL)으로 2회 동시증발시키고, DMF(4.5 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 피리딘(300 ㎕, 3.75 mmol)으로 처리한 후, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트(125 ㎕, 0.71 mmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 후, LCMS 분석은 상응하는 펜타플루오로페닐 에스테르로의 완전한 전환을 나타낸다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수성 용액으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 DMF(4 mL)에 채우고, 실온에서 밤새 소디윰 하이드로겐 시안아미드(77 mg, 1.2 mmol)로 처리하였다. 다음날 아침에, 반응물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수성 용액으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 생성물을 각각 디클로로메탄과 메탄올의 90:10 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 36 mg(32%). 방법 3, Rt 2.84분. MS (ESI) m/z 526.5 [M + H+].
실시예 25: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 25]
단계 1: 1-(4-브로모페닐)-N-시아노사이클로프로판-1-카복사미드
1-(p-브로모페닐)사이클로프로판카복실산(2.41 g, 10.0 mmol)을 디클로로메탄(34 mL)에 현탁시키고, 실온에서 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드(2 방울)로 처리했다. 반응 혼합물을 얼음/물 욕으로 0℃까지 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(1.75 mL, 20.0 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 그리고 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 2시간 동안 환류로 가열하였다. 분취액을 메탄올에 용해시키고, LCMS 분석으로 처리하고, 이것은 상응하는 산 클로라이드로의 완전한 전환을 나타냈다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 백색의 고체로서 미정제 산 클로라이드를 생성시키고, 이것을 즉시 사용하였다. 산 클로라이드(2.60 g, 10.0 mmol)를 DMF(30 mL)에 용해시키고, 이 용액의 10 mL의 분취액(3.3 mmol)을 취하고, 소디움 하이드로겐 시안아미드(640 mg, 10.0 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 고체 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 생성물을 고체로서 얻었다. 수율 = 650 mg(74%). 방법 3, Rt 2.68분. MS (ESI) m/z 267.3 [M + H+].
단계 2: N-시아노-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복사미드
1-(4-브로모페닐)-N-시아노사이클로프로판-1-카복사미드[실시예 25, 단계 1](650 mg, 2.44 mmol)를 1,4-디옥산(12 mL)에 용해시키고, 비스(피나콜레이토)디보론(1.94 g, 7.33 mmol), KOAc(720 mg, 7.33 mmol) 및 디클로로메탄과의 복합체인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(193 mg, 0.32 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃까지 가열하고, 이후 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헥산과 에틸 아세테이트의 1:1 v/v 혼합물로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 백색의 고체이다. 수율 = 400 mg(53%). 방법 3, Rt 2.86분. MS (ESI) m/z 313.6 [M + H+].
단계 3: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트
3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-4-클로로-2H-피라졸[실시예 18, 단계 1](127 mg, 0.28 mmol), 1,4-디옥산(3 mL), Na2CO3의 2 M 수성 용액(630 ㎕)과 N-시아노-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복사미드[실시예 25, 단계 2](106 mg, 0.34 mmol)의 교반된 현탁액을 질소 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(46 mg, 0.04 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 95℃에서 교반하면서 오일 욕에서 액침시켰다. 반응물을 냉각시키고, 분별 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl 용액(20 mL)으로 조심스럽게 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 9:1 v/v 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리하는 분취용 TLC 플레이트(1000 ㎛)에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 18 mg(12%). HPLC (254 nm): 방법 3, Rt 3.15분. MS (ESI) m/z 560.5 [M + H+].
실시예 26: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트[화합물 26]
단계 1: (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산
(R)-[2-(4-브로모-페닐)-4-플루오로-2H-피라졸-3-일]-카밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르[실시예 15, 단계 5](88 mg, 0.2 mmol), 2:1 v/v 톨루엔/에탄올(2 mL), Na2CO3의 2 M 수성 용액(670 ㎕)과 1-[4-(디하이드록시보라닐)-3-플루오로페닐]사이클로프로판-1-카복실산(45 mg, 0.20 mmol)의 교반된 현탁액을 질소 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(12 mg, 0.01 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 95℃에서 교반하면서 오일 욕에서 액침시켰다. 반응물을 냉각시키고, 분별 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl 용액(20 mL)으로 조심스럽게 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 1:1 v/v 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 분취용 TLC 플레이트(1000 ㎛)에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 40 mg(37%). HPLC (254 nm): 방법 3, Rt 3.14분. MS (ESI) m/z 538.3 [M + H+].
단계 2: (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트
(R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산[실시예 26, 단계 1](107 mg, 0.2 mmol) THF(1 mL)와 N-하이드록시숙신이미드(23 mg, 0.2 mmol)를 함유하는 교반하는 혼합물을 실온에서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(41 mg, 0.2 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이후 분리된 고체를 여과시키고, 여과액 용액을 물(1 mL) 중의 소디움 하이드로겐 시안아미드(38 mg, 0.6 mmol)의 교반하는 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 수성 0.1 N HCl로 pH 약 3으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 각각 디클로로메탄과 메탄올의 90:10 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 36 mg(32%). 방법 3, Rt 3.13분. MS (ESI) m/z 561.9 [M + H+].
실시예 27: (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산 [화합물 27]
에탄올(3 mL) 중의 2-(p-브로모페닐)-2-메틸프로피온산(66 mg, 0.27 mmol), 테트라하이드록시디보론(109 mg, 1.22 mmol), KOAc(26 mg, 1.22 mmol)을 함유하는 혼합물을 N2 하에 탈기시키고, 이후 XPhosPdG3(6 mg, 0.007 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 자기 교반 하에 2시간 동안 80℃까지 가열하고, 이후 실온까지 냉각시켰다. 이후, 이 반응물을 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸-4-카보니트릴[실시예 6, 단계 1](54 mg, 0.12 mmol), 수성 2 M K2CO3(270 ㎕) 및 XPhosPdG3(2 mg, 0.0023)으로 순차적으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 5분 동안 탈기시키고, 이후 16시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 에탄올로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 각각 70:30 v/v 톨루엔 및 아세톤으로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체(12 mg, 19%)로서 얻었다. 방법 3, Rt 3.23분. MS (ESI) m/z 529.5 [M + H+].
실시예 28 - (R)-2-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산 [화합물 28]
단계 1: 메틸 2-메틸-2-[p-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로피오네이트
2-(p-브로모페닐)-2-메틸프로피온산(1.22 g, 5.0 mmol)을 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 얼음물(2부) 및 염(1부)을 사용하여 -20℃까지 냉각시켰다. 이 용액에, 티오닐 클로라이드(1.45 mL, 20.0 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 -20℃에서 15분 동안 교반하고, 이후 2시간의 기간에 걸쳐 실온까지 가온되게 하였다. LCMS는 생성물 형성을 나타냈다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 수성 포화 Na2CO3 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 메틸 2-(p-브로모페닐)-2-메틸프로피오네이트(0.9 g, 3.5 mmol, 70%)를 생성시켰다. 이 물질을 1,4-디옥산 (20 mL)에 용해시키고, 비스(피나콜레이토)디보론(2.69 g, 10.1 mmol), KOAc(1.03 g, 10.5 mmol) 및 디클로로메탄과의 복합체인 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(328 mg, 0.44 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃까지 가열하고, 이후 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질의 부분을 헥산으로 용리하는 실리카 겔에서 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 백색의 고체이다. 수율 = 153 mg. 방법 3, Rt 3.37분. MS (ESI) m/z 305.8 [M + H+].
단계 2: 메틸 2-(4'-{5-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-시아노-1H-피라졸-1-일}-4-바이페닐릴)-2-메틸프로피오네이트
3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-2-(p-브로모페닐)-2H-피라졸-4-카보니트릴[실시예 5, 단계 1](58 mg, 0.14 mmol), 1,4-디옥산(2 mL), 2M Na2CO3 수성 용액(315 ㎕)과 메틸 2-메틸-2-[p-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로피오네이트[실시예 24, 단계 1](51 mg, 0.17 mmol)의 교반하는 혼합물을 N2 하에 10분 동안 탈기시키고, Pd[Ph3P]4(23 mg, 0.02 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 95℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 각각 헥산과 에틸 아세테이트의 70:30 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다. 수율 = 20 mg(28%). 방법 3, Rt 3.17분. MS (ESI) m/z 509.3 [M + H+].
단계 3: (R)-2-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산
메틸 2-(4'-{5-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-시아노-1H-피라졸-1-일}-4-바이페닐릴)-2-메틸프로피오네이트[실시예 28, 단계 1](18 mg, 0.03 mmol)를 THF(1 mL)에 용해시키고, 1 M LiOH 수성 용액(1 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 진행은 박층 크로마토그래피(헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링되었다. 반응물을 1 M 수성 HCl 용액(5 mL)으로 처리하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 잔류물을 각각 톨루엔과 아세톤의 70:30 v/v 혼합물로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색의 고체로서 얻었다. 수율 = 15 mg(정량적). 방법 3, Rt 2.93분. MS (ESI) m/z 495.8 [M + H+].
표 1의 화합물 및 이의 유도체를 화합물 1 내지 28에 대해 약술한 절차에 따라 제조하였다. 대응하는 카밤산염을 모으는 데 필요한 헤테로환식 아민 또는 에스테르를 인용문헌 1 내지 19에 기재한 방법에 기반하여 제조하였다.
소정의 피라졸 치환은 적절한 아릴 피라졸(8, 반응식 1)의 제작 후 준비된다. 직접적인 플루오르화, 클로르화 또는 트리플루오로메틸화는 실시예 1 내지 28에 기재된 절차에 따라 본 발명의 화합물에 대한 추가의 변형에 적합한 중간체인 아릴브로마이드(9)를 제공한다.
[반응식 1]
Figure pct00200
대안적으로, 코어 피라졸(8)은 반응식 2에 도시된 접근법에 따라 준비될 수 있다:
[반응식 2]
Figure pct00201
시아노로서의 RC에 대한 요건이 관여하는 경우, 상응하는 코어 시아노피라졸(9)은 반응식 3에 기재된 단계에 따라 준비된다:
[반응식 3]
Figure pct00202
실시예 29. 수용체 결합 분석
화학식 I 내지 III의 화합물의 결합 분석을 참고문헌 17에 기재한 것과 유사한 프로토콜로 LPA1R를 발현시키는 CHO 세포로부터 삼중수소 리소포스파티드산([3H]-LPA)을 대체하는 그들의 능력에 기반하여 결정하였다. 96웰 형식에서, 인간 LPA1R[Cerep]를 발현시키는 CHO 세포를 [3H]-LPA(2 nM)로 처리하였다. 시험 화합물을 각각의 웰에 농도를 증가시키면서 첨가하고, 실온에서 90분 동안 항온처리시켰다. 이때에 플레이트를 세척하고 나서, 웰을 방사성에 대해 계수화하였다. 세포를 10 μM 비처리 LPA의 존재 하에 [3H]-LPA로 처리한 대조군과 결과를 비교하였다. 수용체에 대한 특이적 리간드 결합을 과량의 비표지 리간드의 존재하에 결정한 비특이적 결합과 총 결합 사이의 차이로서 규정한다. 결과를 대조군 특이적 결합의 백분율((측정한 특이적 결합/대조군 특이적 결합)x 100)로서 그리고 시험 화합물의 존재 하에 얻은 대조군 특이적 결합저해의 백분율(100-((측정한 특이적 결합/대조군 특이적 결합) x 100))로서 표현하였다. IC50 값(대조군 특이적 결합의 절반 최대 저해를 야기하는 농도) 및 힐 계수(Hill coefficient, nH)를, 힐식 곡선 적합화(Y = D + [(A - D)/(1 + (C/C50)nH)](여기서, Y = 특이적 결합, D = 최소 특이적 결합, A = 최대 특이적 결합, C = 화합물 농도, C50 = IC50 및 nH =기울기 인자)를 이용하는 평균 복제값을 이용하여 생성한 경쟁 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 결정하였다. 이 분석을 Cerep(Hill 소프트웨어)에서 개발한 소프트웨어를 이용하여 수행하고, Windows®(SPSS Inc.에 의해 ⓒ1997)용 상업적 소프트웨어 SigmaPlot® 4.0에 의해 생성한 데이터와 비교함으로써 입증하였다. 쳉 프루소프(Cheng Prusoff) 식(Ki = IC50/(1+(L/KD)), 여기서, L = 분석에서 방사성리간드의 농도, 및 KD = 수용체에 대한 방사성리간드의 친화도)을 이용하여 저해 상수(Ki)를 계산하였다. 스캐차드 플롯을 이용하여 Kd를 결정하였다.
실시예 30. 칼슘 유입 분석
LPA-자극 Ca2+ 유입의 저해를 이용하여 96웰 플레이트 형식으로 FLIPR 기술을 이용하여 화합물 효능을 평가하였다. 사용한 분석 완충제는 변형된 행크스 평형염류 용액(Hanks Balanced Salt solution: HBSS)이며, 여기서 HBSS를 20 mM HEPES 및 pH7.4에서 2.5 mM 프로베네시드(Millipore, GPCR Profiler®)를 함유하도록 보충하였다. LPA1R 발현 세포(Millipore)를 플레이팅하고 나서, 시험 항목의 분석 24시간 전에 준비하였다. Ca2+ 이온 유입을 Fluo-기반 무세척 Ca2+ 염료의 형광으로부터 평가하였다. 80% 효율[EC80]을 생성하기에 충분한 LPA 농도로 플레이트로부터 길항제 데이터를 생성하였다. 화학식 I 내지 VI의 화합물의 농도에 따라 효율 감소로부터 저해 백분율을 계산하였다. 용량 반응에 대해, 저해 데이터를 화합물을 사용하여 IC50를 계산하였다.
형광 기준을 추정한 후에 시험 화합물(들), 비히클 대조군 및 참조 효현제를 분석 플레이트에 첨가한 FLIPRTETRA 기기 상에서 효현제 분석을 수행하였다. 효현제 분석은 총 180초였고, 분석한 각각의 GPCR을 활성화하기 위한 각각의 화합물의 능력을 평가하기 위해 사용하였다. 효현제 분석의 완료 시, 분석 플레이트를 FLIPRTETRA로부터 제거하고 나서, 25℃에서 칠(7)분 동안 항온처리시켰다. 항온처리 기간 후에, 분석 플레이트를 FLIPRTETRA에 다시 넣고 나서, 길항제 분석을 시작하였다.
길항제 분석: 형광 기준의 확립 후에, 효현제 분석 동안 결정한 EC80 효능 값을 이용하여, 모든 사전 항온처리시킨 샘플 화합물 웰을 기준 효현제의 EC80 농도로 시험감염시켰다. 효현제 분석에 대해 사용한 동일한 분석 플레이트를 이용하여 길항제 분석을 수행하였다. 9개의 비히클 대조군 및 기준 효현제의 EC80 농도를 적절한 웰에 첨가한 FLIPRTETRA 기기 상에서 길항제 분석을 수행하였다. 길항제 분석은 총 180초였고, 분석한 각각의 GPCR을 저해하기 위한 각각의 화합물의 능력을 평가하기 위해 사용하였다.
데이터 처리: 모든 분석 플레이트 데이터에 적절한 기준 보정을 실시하였다. 기준 보정을 적용한 후에, 최대 형광값을 산출하고, 데이터를 처리하여 활성화 백분율(Emax 기준 효현제 및 비히클 대조군 값에 대해), 저해 백분율(EC80 및 비히클 대조군 값에 대해) 및 각각의 플레이트의 질을 평가하기 위한 추가적인 통계학적 값(즉, 복제 데이터 값 사이의 Z' 분산 백분율)을 계산하였다. 분석 플레이트 데이터를 기각하는 경우, 추가적인 실험을 수행하였다. GraphPad Prism을 이용하여 모든 용량 반응 곡선을 생성하였다. 바텀 파라미터(bottom parameter)를 "0"으로 고정한 "S자형 용량 반응(가변 기울기)" 식을 이용하여 곡선을 적합화하였다. 적절하다면, 전체 곡선이 분석 농도에 의해 생성되지 않았을 때, 효능값을 더 양호하게 예측하기 위해 탑 파라미터를 "100"으로 고정시켰다.
본원에 개시된 합성 방법에 따라 제조한 대표적인 화합물에 대한 길항제 활성 데이터를 표 2에 제시한다.
Figure pct00203
달리 언급하지 않는 한, 시험된 화합물은 LPA1R Ca2+ 유동 기능성 분석에서 50 μM 미만의 IC50을 가졌다. A = 0.3 μM 미만; B = 0.3 μM 초과 및 1 μM 미만; C = 1 μM 초과 및 50 μM 미만; D = 50 μM 초과
인용문헌
Figure pct00204
Figure pct00205

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드럭:
    [화학식 I]
    Figure pct00206

    (상기 식에서,
    RA는 -CO2H, 테트라졸릴, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -CONHCN, -C(=O)NHSO2RB 또는 -C(=O)NHCH2CH2SO3H 또는 카복실산 등배전자체이고;
    RB는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이거나,
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    및
    Figure pct00210
    중 하나의 구조를 갖고;
    L1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌; C1-C6 플루오로알킬렌; 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이거나, L1은 존재할 때 -CH2-,
    Figure pct00211
    또는 이치환된 디메틸메탄이고;
    A1은 N 또는 C이고;
    고리 A는
    Figure pct00212
    ,
    Figure pct00213
    및
    Figure pct00214
    중 하나의 구조를 갖고;
    RC는 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
    RD는 -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY이고, 여기서 X는 O이고, CY는 1개의 RH로 치환된 페닐:
    Figure pct00215
    이고;
    RE, RF 및 RG는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나, RE 및 RF는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이고, 1개의 RG는 -C1-C4 알킬이고, 고리 A RD 치환체의 RH 페닐 모이어티 및 RG 및 상기 페닐 모이어티가 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 치환된 또는 비치환된 카보사이클 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 한정하고, 다른 RG는 존재하는 경우 RE에 대해 정의된 바와 같고;
    각각의 RH는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-C4 알킬임).
  2. 제1항에 있어서,
    RA는 -CO2H, 테트라졸릴 (
    Figure pct00216
    ), -C(=O)NH2, -CONHCN 또는 -C(=O)NHSO2RB이고;
    L1은 -CH2-,
    Figure pct00217
    또는 이치환된 디메틸메탄이고;
    고리
    Figure pct00218
    에서, RH는 -H, 할로겐 또는 -CH3이고;
    고리
    Figure pct00219
    에서, A1은 C 또는 N이고, RH는 -H이고;
    고리 A는
    Figure pct00220
    의 구조를 갖고;
    RC는 -F, -Cl 또는 -CN이고;
    RF는 -H이고;
    RG는 R 구성에서의 -CH3이고;
    CY 고리
    Figure pct00221
    에서, RH는 -H 또는 할로겐인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    RA는 -CO2H이고;
    L1은
    Figure pct00222
    이고;
    고리
    Figure pct00223
    에서, RH는 -H이고;
    고리
    Figure pct00224
    에서, A1은 N이고, RH는 -H이고;
    RC는 -F 또는 -Cl이고;
    CY 고리
    Figure pct00225
    에서, RH는 -Cl인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 화합물은 (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산 또는 (R)-1-(4-(5-(4-클로로-5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산인, 화합물.
  5. 제2항에 있어서,
    RA는 -CO2H이고;
    L1은
    Figure pct00226
    또는 디메틸메탄(
    Figure pct00227
    )이고;
    RC는 -F 또는 -CN이고;
    고리
    Figure pct00228
    에서, A1은 C이고, RH는 -H인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 화합물은
    (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산 또는 (R)-2-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산인, 화합물.
  7. 제2항에 있어서,
    RA는 -CO2H이고;
    L1은
    Figure pct00229
    이고;
    RC는 -Cl이고;
    고리
    Figure pct00230
    에서, A1은 C이고, RH는 -H인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 화합물은 (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, 1-(4'-{5-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-클로로-1H-피라졸-1-일}-2-플루오로-4-바이페닐릴)사이클로프로판카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산 또는 1-[4-(p-{5-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-클로로-1H-피라졸-1-일}페닐)톨릴]사이클로프로판카복실산인, 화합물.
  9. 제2항에 있어서,
    RA는 -C(=O)NH2이고;
    L1은
    Figure pct00231
    이고;
    RC는 -F이고;
    고리
    Figure pct00232
    에서, A1은 C이고, RH는 -H인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 화합물은 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-카바모일사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트인, 화합물.
  11. 제2항에 있어서,
    RA는 -C(=O)NHSO2RB이고, 여기서 RB는 -CH3이고;
    L1은
    Figure pct00233
    이고;
    RC는 -F 또는 -Cl이고;
    고리
    Figure pct00234
    에서, A1은 C이고, RH는 -H인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 화합물은 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트 또는 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트인, 화합물.
  13. 제2항에 있어서,
    RA는 테트라졸릴(
    Figure pct00235
    )이고;
    L1은
    Figure pct00236
    이고;
    RC는 -F 또는 -Cl이고;
    고리
    Figure pct00237
    에서, A1은 C이고, RH는 -H인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 화합물은 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트 또는 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트인, 화합물.
  15. 제2항에 있어서,
    RA는 -CONHCN이고;
    L1은
    Figure pct00238
    이고;
    RC는 -F 또는 -Cl이고;
    고리
    Figure pct00239
    에서, A1은 C이고, RH는 -H인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 화합물은 (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트 또는 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(시아노카바모일)사이클로프로필)-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트인, 화합물.
  17. 제2항 또는 제12항에 있어서, 화합물은 (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트인, 화합물.
  18. 제1항에 있어서, RG는 R 또는 S 구성에 있는, 화합물.
  19. 약제학적 조성물로서,
    제1항에 따른 화합물; 및
    약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 치료를 필요로 하는 대상체에서 리소포스파티드산 의존성 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서,
    치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 제79항에 있어서, 리소포스파티드산-의존성 질환 또는 병태는 당뇨병성 신경병증 또는 비알코올성 지방간염(NASH: nonalcoholic steatohepatitis)인, 방법.
  22. (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4-(5-(4-클로로-5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(3-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-플루오로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로-4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-플루오로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(4'-(4-클로로-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카복실산, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-카바모일사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-클로로-1-(2'-플루오로-4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (4-클로로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-플루오로-1-(4'-(1-((메틸설포닐)카바모일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-페닐에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-(4'-(1-(1H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)카바메이트, 3-[(R)-1-페닐에톡시카보닐아미노]-4-클로로-2-{4'-[1-(시아노아미노)카보닐사이클로프로필]-4-바이페닐릴}-2H-피라졸, 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-4-클로로-2-{4'-[1-(시아노아미노)카보닐사이클로프로필]-4-바이페닐릴}-2H-피라졸, 3-[(R)-1-(o-클로로페닐)에톡시카보닐아미노]-2-{4'-[1-(시아노아미노)카보닐사이클로프로필]-2'-플루오로-4-바이페닐릴}-4-플루오로-2H-피라졸, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-클로로페닐)에톡시)카보닐)아미노)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산, (R)-2-(4'-(4-시아노-5-(((1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
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