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KR20200140818A - 눈 상태 교정에 사용하기 위한 시스템, 방법, 및 재료 조성물 - Google Patents

눈 상태 교정에 사용하기 위한 시스템, 방법, 및 재료 조성물 Download PDF

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KR20200140818A
KR20200140818A KR1020207028369A KR20207028369A KR20200140818A KR 20200140818 A KR20200140818 A KR 20200140818A KR 1020207028369 A KR1020207028369 A KR 1020207028369A KR 20207028369 A KR20207028369 A KR 20207028369A KR 20200140818 A KR20200140818 A KR 20200140818A
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nanoparticles
eye
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치프 찰레프스키
쟝 폴 렐로쉐
데이빗 스마드자
이팟 하렐
이세이 리브카 벤
Original Assignee
바 이란 유니버시티
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Publication date
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Abstract

눈 상태 교정에 사용하기 위한 시스템, 기술 및 재료 조성물이 개시된다. 시스템은 처리 유틸리티 및 에칭 유틸리티를 포함한다. 처리 유틸리티는 사용자의 시각적 불안정성(vision impermanent)을 나타내는 입력 데이터에 따라 선택된 2차원 패턴을 제공하도록, 그리고 상기 에칭 유틸리티에 의해 각막 표면에 상기 선택된 2 차원 패턴을 형성하기 위한 작동 명령을 생성하도록 구성된, 교정 패턴 모듈을 포함한다. 에칭 유틸리티는 사용자의 각막 표면에서 선택된 패턴을 에칭하도록 구성된다. 재료 조성물은 복수의 나노 입자를 포함하는 수용액을 포함하고, 상기 나노 입자는 생체 적합성 단백질 사슬로 감싼 마그마이트 나노 입자를 포함한다. 상기 재료 조성물은 점안제로 사용되어, 나노 입자가 각막의 식각된 영역을 차지하여 안구 상태의 교정을 유지할 수 있다.

Description

눈 상태 교정에 사용하기 위한 시스템, 방법, 및 재료 조성물
본 발명은 시각 교정 기술 분야에 있으며 특히 근시, 원시, 노안, 난시 및 기타 시각 장애와 같은 시각 장애의 교정에 관한 것이다.
다양한 눈 상태를 시력 제한이라고한다. 이러한 눈 상태에는 일반적으로 근시(근시)(nearsightedness(myopia)), 원시(원시)(farsightedness(hyperopia)) 및 눈의 노화(일반적으로(노안)과 관련됨)가 포함될 수 있다. 안경, 콘택트 렌즈 및 안구 내 렌즈를 포함하여 이러한 눈 상태에 대한 교정을 제공하는 다양한 기술이 알려져 있다. 사용되는 렌즈에는 사용자의 눈 상태에 따라 렌즈의 초점 심도를 높이기 위해 설계된 하나 이상의 광학 파워 및/또는 선택된 패턴이 제공된다. 다양한 눈 상태를 극복하기 위해 일반적으로 사용되는 접근법 중 하나, 예를 들어 노안 증상은 IOL, 다 초점 IOL 또는 보다 최근에는 초점 심도가 확장된 IOL을 통해 고급 안구 내 렌즈 기술을 기반으로 한다.
일반적으로 광 경로의 굴절 조작을 사용하여 광 파워를 제공할 수 있다. 그러나, 광 경로의 조작을 위한 회절 기술은 또한 적절한 광 파워를 제공할 수 있다. 이러한 기술은 렌즈와 같은 방식으로 빛의 회절을 제공하는 프레넬 존 플레이트 또는 링을 포함할 수 있다. 추가적인 광 조작 기술은 초점 심도의 확장을 위해 광 간섭을 활용할 수 있다.
예를 들어, US 7,859,769호는 초점 심도를 확장하기 위한 이미징 배열 및 방법을 제공한다. 이미징 배열은 특정 정동 개구(affective aperture)를 갖는 이미징 렌즈, 및 상기 이미징 렌즈와 관련된 광학 요소를 포함한다. 광학 요소는 공간적으로 저주파 위상 전이를 정의하는, 위상-영향, 비-회절 광학 요소로 구성된다. 광학 요소 및 이미징 렌즈는 서로 다른 광학 특성을 갖는, 이격된, 실질적으로 광학적으로 투명한 특징부에 의해 형성된 미리 결정된 패턴을 정의한다. 이미징 렌즈 평면 내에서 광학 요소의 적어도 하나의 위상 전이 영역의 위치는 적어도 상기 정동 개구의 치수에 의해 결정된다.
단백질 기반 약물 전달 시스템은 선택된 약물의 캡슐화를 가능하게하고, 안정적이고 무독성인 일반적으로 비-항원 운반체를 제공한다. 인간 혈청 알부민은 혈장 단백질이 풍부하고 반감기가 긴 약물 운반체 화합물로 관심이 있다.
본 발명은 사용자에게 시각 장애를 유발하는 눈 상태를 교정하는 새로운 기술을 제공한다. 본 기술은 사용자의 눈 상태에 따라 선택된 패턴을 사용자의 각막에 적용하고 적용된 패턴에 굴절률 변화를 제공하는 선택된 재료 조성물을 도입하는 단계를 제공한다. 일반적으로, 선택된 재료 조성물은 각막의 표면 상피층 상에 스탬핑된 강화된 광학 패턴을 통해 각막의 굴절률의 국소 변형을 제공하는 합성 나노 입자를 포함하는 점안액의 형태를 취한다. 이 광학 패턴은 각막 모양을 수정하지 않고 굴절 오류의 일시적이고 표적화된 교정을 제공한다.
선택된 재료 조성물은 일반적으로 마그마이트(maghemite) 나노 입자를 포함하는 점안액의 형태로 제공될 수 있으며, 일반적으로 알부민 쉘, 가령, 인간 혈청 알부민(HAS)에 의해 운반된다. 이 재료 조성물은 선반 위와 사용자의 각막 모두에서 높은 안정성을 갖는 생체 적합성 무독성 재료 조성물로 선택된다. 마그마이트-알부민 나노 입자는 고 굴절률의 특징을 가지며, 이는 그 위에 적용된 패턴을 통해 각막 상피로 수용될 때 선택된 패턴에 따라 굴절률 및 총 안구 굴절을 수정하도록 제공한다.
또한, 본 발명은 예를 들어 근시, 원시 또는 노안과 같은, 시각 상태와 관련된 눈 상태의 교정에 사용하기 위한 시스템을 제공한다. 시스템은 처리 유틸리티 및 에칭 유틸리티를 포함하고, 사용자의 눈 상태를 나타내는 입력 데이터를 수신하도록 구성된다. 처리 유틸리티는 입력 데이터에 응답하고 입력 데이터에 따라 시각 장애를 수정하기 위한 2 차원 패턴을 결정하도록 구성된다. 처리 유틸리티는 사용자의 시각 불안정성을 나타내는 입력 데이터에 따라 선택된 2 차원 패턴의 매핑을 결정하도록 구성된 교정 패턴 모듈을 통상적으로 포함할 수 있다. 처리 유틸리티는 또한 상기 에칭 유틸리티에 의해 선택된 2 차원 패턴을 형성하기 위한 동작 명령을 생성하도록 구성된다. 에칭 유틸리티는 전형적으로 적어도 하나의 레이저 유닛 및 빔 조향 모듈을 포함한다. 에칭 유틸리티는 광학 에너지를 제공하도록, 그리고 사용자 눈의 각막에 선택된 패턴을 에칭하기 위한 작동 지침에 따라 광학 에너지를 지향시키도록 구성된다.
따라서, 넓은 측면에 따르면, 본 발명은 눈 상태의 교정에 사용하기 위한 시스템을 제공하며, 이 시스템은 처리 유틸리티 및 에칭 유틸리티를 포함하고; 처리 유틸리티는,
사용자의 시각 불안정성을 나타내는 입력 데이터에 따라 선택된 2 차원 패턴을 제공하도록, 그리고, 상기 에칭 유틸리티에 의해 각막 표면에 상기 선택된 2 차원 패턴을 형성하기 위한 작동 명령을 생성하도록 구성된 교정 패턴 모듈을 포함하고,
상기 에칭 유틸리티는 사용자의 각막 표면상에서 선택된 패턴을 에칭하도록 구성된다.
일부 실시예에 따르면, 에칭 유틸리티는 사용자의 각막 상에 상기 패턴을 에칭하기 위해 선택된 초음파를 전송하도록 구성된다.
일부 다른 실시예에 따르면, 에칭 유틸리티는 각막의 기계적 에칭을 위해 구성된다.
또 다른 일부 실시예에 따르면, 에칭 유틸리티는 적어도 하나의 레이저 유닛 및 빔 조향 모듈을 포함하고, 사용자 눈의 각막에 대한 작동 명령에 따라 선택된 패턴을 에칭하기 위한 광학 에너지를 제공하도록 구성된다.
레이저 유닛은 각막의 단일 세포 층까지의 깊이에서 에칭을 제공하도록 구성될 수 있다.
일부 구현예에 따르면, 2 차원 패턴은 회절 패턴을 포함한다. 예를 들어, 패턴은 프레넬 링 패턴을 포함할 수 있다.
일부 실시예에 따르면, 2 차원 패턴은 상에 영향을 미치는 간섭 패턴을 포함한다. 패턴은 예를 들어 초점 깊이 패턴의 연장을 포함할 수 있다.
일부 실시예에 따르면, 선택된 패턴은 0.1 내지 0.3 디옵터 사이의 광학 파워 해상도에서 광학 교정을 가능하게한다. 일반적으로 이것은 일반적인 광학 교정의 일반적인 한계인 0.25 디옵터보다 낮은 교정을 허용한다.
본 발명의 하나의 다른 광범위한 측면에 따르면, 본 발명은 복수의 나노 입자를 포함하는 용액을 포함하는 재료 조성물을 제공하며, 상기 나노 입자는 생체 적합성 단백질 사슬에 의해 래핑된 마그마이트 나노 입자를 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 단백질 사슬은 인간 혈청 알부민 단백질을 포함한다
재료 조성물은 시각 장애의 교정에 사용하도록 구성될 수 있다. 재료 조성물은 바람직하게는 점안액으로 사용하도록 구성될 수 있다.
일부 구현예에 따르면, 재료 조성물은 선택된 패턴의 에칭을 사용자의 각막에 적용한 후 점안액으로 사용하도록 구성될 수 있으며, 상기 나노 입자는 사용자의 눈에 광학 파워 추가를 제공하기 위해 각막의 표면 릴리프 내에 분산된다.
일부 구현예에 따르면, 마그마이트 나노 입자는 Ceric Ammonium Nitrate Fe2O3 나노 입자를 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 생체 적합성 단백질 사슬에 의해 래핑된 마그마이트 나노 입자는 하나 이상의 선택된 약물을 운반하도록 추가로 구성된다.
본 발명의 또 다른 광범위한 측면에 따르면, 본 발명은 시각 장애의 치료에 사용하기 위한 재료 조성물을 제공하며, 재료 조성물은 단백질 쉘 내에 마그마이트 기반 입자를 포함하는 나노 입자를 포함한다. 나노 입자는 약물 운반체 및 전달체로 추가로 구성될 수 있다.
본 발명은 또한 마그마이트 거시 구조, 이를 포함하는 제형(formulation) 및 이의 제조 방법을 고려한다.
본 발명에 따라 제공된 제형은, 펩티드, 다당류 및 기타와 같은 생체 적합성 매크로-캐리어와 연관된 변형된 마그마이트를 통상적으로 구성하는, 예를 들어, 마그마이트 매크로구조를 포함하는 점안제 형태의, 안과용 제형(안구용)일 수 있다. 변형된 마그마이트는 세릭 질산 암모늄(CAN)과 관련된 마그마이트(반복 단위 γ-Fe2O3를 갖는 산화철)를 포함한다. 매크로구조는 매크로 캐리어의 매트릭스 내에 변형된 마그마이트 나노 입자를 캡슐화하여 형성되어, 매크로 구조를 형성한다.
일부 실시예에서, 매크로-캐리어는 펩티드이다. 일부 실시예에서, 매크로-캐리어는 알부민, 가령, 인간 혈청 알부민(HAS)이다.
매크로 구조는 고체 분말 재구성 가능한 형태로 제공되거나 액체 사용을 위한 안과 제제로서 수성 담체로 제공될 수 있다. 수성 담체는 물, 정균수, 염화나트륨 용액, 포도당 용액, 액체 계면 활성제, pH 완충 용액, 등 중 어느 하나일 수 있다.
매크로 구조가 수성 매질에 제공되는 경우, 재구성 가능한 분말 형태를 제공하도록 처리될 수 있다. 분말 형태는 동결 건조 또는 분무 건조 기술에 의해 얻을 수 있다.
또한, 재구성 가능한 형태의 고체 분말 또는 수성 제형분말을 포함하는, 점안액 또는 재구성용 분말의 키트, 및 사용 설명서가 제공된다. 키트가 분말을 포함하는 경우, 매크로 구조를 재구성하기 위한 하나 이상의 수성 담체를 포함할 수도 있다.
또 다른 광범위한 측면에 따르면, 본 발명은 시각 장애의 교정에 사용하기 위한 키트를 제공하고, 키트는 전술한 시스템 및 전술한 재료 조성물을 포함하는 점안액을 포함한다.
키트는 사용자의 각막에 선택된 패턴을 에칭하고 점안액을 눈에 적용하기 위해 상기 시스템을 작동시키기 위한 사용 설명서를 더 포함할 수 있다. 일반적으로 이 키트는, 패턴 에칭이 각막에서 얕고 얇은 각막으로 이루어질 수 있어서, 라식 수술을 받을 수 없는 사용자에게 광학 교정을 제공할 수 있다. 따라서, 이 키트는 가정이나 의사 클리닉에서 사용하기에 적합할 수 있다. 또한, 이 키트와 기술은 이미 백내장 수술을 받은 사용자에게도 교정을 가능하게하여 사용자가 이미 사용하고 있는 안구 내 렌즈에 대한 추가 교정을 가능하게한다.
일부 구현예에 따르면, 생체 적합성 단백질 사슬로 래핑된 마그마이트 나노 입자를 포함하는 재료 조성물은 상기 패턴의 광학 효과의 안정성을 증가 시켜서 수일 내지 수개월 동안 지속되는 광학 교정 효과를 가능하게하도록 구성된다.
일부 구현예에 따르면, 키트는 근시, 원시, 노안 및 난시 중 어느 하나의 교정을 위해 구성될 수 있다.
본 명세서에 개시된 주제를 더 잘 이해하고 그것이 실제로 수행될 수 있는 방법을 예시하기 위해, 이제 실시예가 첨부된 도면을 참조하여 비 제한적인 예로서 만 설명될 것이다.
도 1은 본 발명의 일부 실시예에 따른 눈 상태의 교정에 사용하기 위한 시스템을 개략적으로 도시한다.
도 2는 광 파워를 가감하여 눈 상태를 교정하는데 적합한 프레넬 존 플레이트 패턴을 예시한다.
도 3 및 도 4는 눈 수정체의 초점 심도 확장과 관련된 눈 교정 패턴을 예시한다.
도 5는 본 발명의 일부 실시예에 따른 알부민 단백질의 탈용매화 과정을 예시한다.
도 6a 및 6b는 본 발명의 일부 실시 양태에 따라 생성된 나노 입자의 크기 및 전기(제타) 전위 측정을 도시한다.
도 7a 내지 7c는 HAS 코어 NP의 TEM, cryo-TEM 현미경 사진 및 크기 분포 히스토그램을 도시한다.
도 8a 및 8b는 본 발명의 일부 실시예에 따른 마그마이트 나노 입자를 운반하는 HAS 코어 NP의 FTIR 분광학을 나타내며, 도 8a는 FTIR 결과를 나타내고, 도 8b는 HSA 나노 입자를 운반하는 마그마이트의 흡수 스펙트럼의 피크에 초점을 맞추고 있다.
도 9a 및 9b는 본 명세서에 기술된 조(crude) HAS(도 9a) 및 HAS NP(도 9b)의 X선 광전자(XPS) 스펙트럼을 도시한다.
도 10a 내지 10d는 TEM, cryo-TEM 및 HR-SEM을 사용하여 하이브리드 HSA/CAN-γ-Fe2O3 나노 입자의 형태(morphology) 및 크기 분포 측정치의 특성화를 보여준다.
도 11a ~ 11d는 발명의 일부 실시예에 따라 HR-SEM 이미지(도 11a)를 사용하여 선택된 원소의 양의 측정치와, 탄소(도 11b), 산소(도 11c 및 철(도 11d))에 대한 HAS NP의 라인 스캔 분석을 보여준다.
도 12는 각막의 에칭된 영역 내의 NP를 보여주는 HAS NP에 매립된 과반 사 철 입자(hyper reflecting iron particles)로부터의 반사 측정을 보여준다.
도 13a 및 13b는 본 발명의 일부 실시예에 따라 눈에 선택된 패턴을 적용하고 점안액을 제공함으로써 제공되는 돼지 눈의 광학 파워의 측정된 변화를 나타낸다.
위에서 지적한 바와 같이, 본 기술은 근시, 원시 및 노안과 같은 시각 장애의 교정을 제공한다. 도 1은 눈 상태의 교정에 사용하기 위한 시스템(100)의 개략도를 도시한다. 시스템(100)은 처리 유틸리티(200) 및 에칭 유틸리티(300)를 포함한다. 시스템은 일반적으로 컴퓨터 시스템으로서 구성될 수 있지만, 출력 패턴 기록을 제공하기 위해 에칭 유틸리티(300)와 연관될 수 있다. 이를 위해, 시스템(100)은 도 1에 구체적으로 도시되지 않은 입력/출력 유틸리티 및 사용자 인터페이스뿐만 아니라 저장 유틸리티(400)를 또한 포함할 수 있다.
처리 유틸리티(200)는 일반적으로 하나 이상의 프로세서를 포함할 수 있고, 교정 패턴 모듈(210)과 같은 하나 이상의 하드웨어 또는 소프트웨어 모듈을 더 포함할 수 있다. 교정 패턴 모듈(210)은 사용자의 눈에 필요한 광학 교정을 나타내는 입력 데이터를 수신하고 처리하도록 구성되고(각 눈은 각각 상이한 광학 교정을 필요로할 수 있음), 광학 교정에 적합한 선택된 2 차원 패턴을 저장 유틸리티에서 결정하거나 불러오도록 구성된다. 처리 유틸리티(200)는 선택된 광학 교정을 제공하기 위해 사용자의 각막 상에 선택된 패턴을 에칭하기 위한 작동 명령을 생성하도록 또한 구성된다.
처리 유틸리티(200)는 광학 복사를 제공하고 이를 사용자 눈의 각막 상에 선택된 패턴을 생성하도록 지향시키기 위해 생성된 명령을 에칭 유틸리티(300)로 전송한다. 도 2, 3 및 4는 사용자의 눈 상태에 따라 선택된 3 가지 가능한 패턴을 개략적으로 예시한다. 도 2는 다양한 폭의 복수의 동심 링을 포함하는 프레넬 존 플레이트 패턴을 도시한다. 도 3 및 4는 가령, 노안 교정에 적합한, 초점 심도 확장을 위해 선택된 패턴을 예시한다. 일반적으로, 이러한 패턴의 광학적 특성과 각 패턴의 정확한 구성은 선택된 눈 교정, 가령, 교정에 필요한 광학 파워 또는 필요한 초점 심도 증가에 따라 결정될 수 있다.
일반적으로, 에칭 유틸리티(300)는 각막의 상피층 상에 절개로서 선택된 패턴을 적용하도록 구성된다. 에칭은 일반적으로 선택된 파장 범위를 갖는 광학 에칭, 초음파 에칭 및/또는 각막의 기계적 절개를 사용하여 제공될 수 있다. 간단하게하기 위해 에칭 유틸리티는 레이저 광원 및 빔 조향 유닛(320)으로 구성된 광학 에칭 유틸리티(300)로서 여기에서 예시된다. 레이저 광원(310)은 나중에 상피 세포 내에서 에칭에 적합한 파장 및 전력으로 광학 방사선을 제공하도록 구성되고, 조향 유닛(320)은 사용자의 각막에 선택된 패턴을 투영하기 위해 출력 광 빔의 경로를 변경하도록 구성된다. 조향 유닛(320)의 작동 속도 및 광원 유닛(310)의 파워는 통상적으로 표면 상피층 내에서, 예를 들어 단일 세포 층의 깊이에서, 각막의 광 에칭을 제공하도록 선택된다.
보다 구체적으로, 패턴은 일반적으로, 사용자의 눈의 손상을 방지하고 각막이 에칭된 세포층을 치유하고 갱신할 수 있도록, 하나의 세포층 이하 또는 최대 수 마이크로 미터의 깊이로 사용자의 각막에 에칭되어야한다. 또한 선택된 광학 패턴이 각막의 표면 상피층에 효과적으로 스탬핑된다는 점에 유의해야한다.
위에서 지적한 바와 같이, 패턴은 추가 광학 파워를 제공하거나 사용자 눈의 초점 심도를 변경하기 위해 선택된다. 지속적인 효과를 제공하기 위해, 본 기술은 각막 및/또는 눈 주위의 눈물과 다른 굴절률을 갖는 선택된 나노 입자를 포함하는, 적절한 점안액 용액을 사용한다. 이를 위해, 점안제 제형은 일반적으로 알부민 쉘에 의해 운반되는 마그마이트 입자를 포함한다. 보다 구체적으로, 알부민 쉘은 일반적으로 마그마이트 입자 주위로 접히는 단백질의 의미이다. 나노 입자는 Ceric Ammonium Nitrate(CAN) 개질 Maghemite(γ-Fe2O3) 입자를 기반으로할 수 있다.
점안액의 입자는 내접 패턴의 광학적 효과를 제때 일정하게 제공하도록 구성된다는 점에 유의해야한다. 보다 구체적으로, 나노 입자는 일반적으로 절개/에칭 영역에 들어가서 눈물이 그 위치에 도달하는 것을 방지한다. 이것은 광학 효과를 유지하고 상피층의 치유 과정을 제한하여 광학 효과가 며칠에서 몇 달까지 지속되도록한다. 일반적으로 나노 입자의 점안액을 사용하지 않는 규칙적인 조건에서 에칭 패턴은 1-2 일 이내에 치유될 수 있다.
일반적으로 약물 운반체 입자로 자주 사용되는 단백질 기반 NP는 보관 중 높은 안정성과 생체 적합성(예: 무독성 및 비항원성)을 기반으로 점안액에 대해 높은 관심을 끌 수 있다. 알부민 단백질은 생분해성, 비면역원성, 무독성 및 생체 내 대사인 것으로 밝혀진 거대 분자 담체를 제공한다.
본 발명의 일부 실시예에서 나노 입자는 인간 혈청 알부민(HSA, 66.5 kDa)을 포함할 수 있다. HAS는 혈장 단백질이 가장 풍부하고(인간 혈청 35 ~ 50g/L) 평균 반감기가 19 일이어서 다음과 같은 용도로 사용되기 때문에 선호될 수 있으나, 본 발명의 나노입자는 통상적으로, 다양한 동물 혈청 및/또는 합성 알부민을 포함하는 임의의 알부민 유형 단백질과 연관될 수 있다. 일반적으로, 알부민은 하나의 설프 하이드릴 그룹과 17 개의 디설파이드 브릿지를 형성하는 35 개의 시스테닐 잔기를 포함한다. HSA는 pH에 강하고 pH 4-9 범위에서 안정적이다. 또한 HSA는 60℃에서 최대 10시간 동안 가열할 수 있다.
본 발명의 발명자들은 견고하고 제어 가능한 입자 크기를 갖는 HSA 기반 나노 입자(NP)를 제공하고 특성화할 수 있는 기술을 확인했다. 이 기술은 도 5에 예시된 탈용매화/가교결합형 디비닐 설폰(DVS)-매개 나노 제조 방법을 사용한다. 탈용매화 과정에서 코아세르베이트가 형성되고, 그후 DVS에 의해 촉진되는 가교 결합에 의해 경화/안정화된다. 이러한 맥락에서 HSA 기반 폴리머 사슬-내 또는 사슬-간 붕괴는 이중 기능성 디비닐 술폰(DVS) 시약의 강력한 친전자 특성을 이용할 수 있는 제어된 양방향 공유 Michael 반응에서 비롯될 수 있다. 이러한 HSA NP의 제조를위한 가교제로서 Divinyl Sulfone(DVS)의 사용은 추가 2 단계 기능적 변형에 사용될 수 있는 표면에 다양한 유리 작용기의 가용성을 제공할 수 있다. 또한 친수성(NH4)2Ce(1V)(NO3)6(Ceric Ammonium Nitrate-CAN) 개질 y-Fe2O3 NP(CAN--maghemite 또는 CAN-y-Fe2O3) NP를 캡슐화한 HSA NP로 구성된 관련 하이브리드 유/무기 나노 시스템도 제작되고 특성화되었다. 다음에 예시된 바와 같이, 본 기술에 따른 중간 생산 단계와 관련된 나노 입자 변이/종 및/또는 나노 입자인 여러 적합한 나노 입자가 생산되고 특성화되었다.
실시예 1 - HSA 코어 나노 입자 제조
HSA 코어 나노 입자 제조 HSA(50.0 mg)를 1.0 mL의 정제수(ddH2O)에 용해시켰다. 탈용매화 과정에서 에탄올을 첨가하여 최종 HSA 농도가 10mg/ml 인 경우 총 부피가 5.0mL가 되도록했다. 140.0μL의 DVS(EtOH에서 5 % w/w)를 첨가하여 단백질 사슬 가교결합을 유도했다. 가교결합 과정은 55 ℃에서 1 시간 동안 현탁액을 교반한 다음 초음파 처리 조에서 20 분 동안 유지하였다. 생성된 HSA 나노 입자는 3주기의 차등 원심 분리(13,500rpm, 60분, 4℃조건에서)에 의해 정제된 다음 원래 부피의 ddH2O로 재 분산되었다. 각 재 분산 단계는 10-15 분 동안 초음파 처리 조에서 수행되었다. 장기 보관을 가능하게하고 응집을 방지하기 위해 나노 입자를 4 ℃의 냉장고에 보관했다.
실시예 2 - CAN 마그마이트 나노 입자 제조
CAN Maghemite NP((CeLn)3/4+-γ-Fe2O3) 제조는 두 가지 유형의 Fe2+/3+ 염의 기본적인 공침을 포함하는 2-단계 절차로 실행되었다. 이 절차는 덜 산화된 시작 NP 물질로서 마그네타이트(Fe3O4) NP를 산출한 다음, 단일-전자 산화제 세륨 암모늄 질산염(CAN)에 의해 산화되고 (CeLn)3/4+ 양이온/복합 NP 표면 도핑에 의해 표면이 개질되어, 6.61 ± 2.04nm 크기의 양전하(+45.7mY) CAN-γ-Fe2O3 NP를 획득할 수 있다.
실시예 3 - 하이브리드 CAN 마그마이트-함유 HSA 나노 입자 제조
각막에서 선택한 패턴에 따라 시력에 영향을 미치는 적절한 굴절률을 갖는 원하는 나노 입자 구조를 제공하기 위해, HSA 및 CAN-γ-Fe2O3 NP의 나노 스케일 구성 요소 모두가 CAN-γ-Fe2O3 NP가 이 동일한 DVS 매개 NP 제조/구성 요소 가교결합 동안 HSA 나노복합체 입자에 포획되도록 조립되었다. 이를 위해, HSA 나노 입자를 포함하는 하이브리드 CAN 마그마이트는 HSA NP에 대해 위에서 설명한 것과 동일한 절차에 의해 제조되었다. 간단히 말해서, HSA(1.0 mL ddH2O에서 50.0 mg)에 CAN-γ-Fe2O3 NPs를 25: 1의 중량비로 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 배양한 후 탈용매화 및 가교 과정을 수행했다. 생성된 복합 나노 입자는 차등 원심 분리(13,500rpm, 60 분, 4 ℃)의 3 회주기에 의해 정제되고, 자기 적으로 경사져(강한 외부 자석 사용), ddH2O의 원래 부피로 재 분산되었다. 각각의 수행된 재 분산 단계에서, 처리하기 전에 반응 용기를 15 분 동안 저전력 초음파 조에 두었다. 장기간 보관하고 응집을 피하기 위해 나노 입자를 냉장고(4 ℃)에 보관했다.
결과 HSA 코어 NP는 다양한 분석, 분광 및 현미경 방법을 결합하여 추가로 특성화되었다. 도 6a 및 6b는 나노 입자의 크기 분포(도 6a) 및 전하 분포(제타 전위, 도 6b)의 분석을 보여준다. 제작된 HSA NP는 149.56 ± 1.8nm의 NP 유체 역학적 크기(OLS)와 -35.4 ± 2.4mV의 강력한 음의 제타(전기) 전위를 보여준다. 또한 나노 입자는 0.17의 다-분산 지수(PDI) 값과 관련된 작은 분산도를 보여준다.
도 7a 내지 7c는 HAS 코어 NP의 TEM, cryo-TEM 현미경 사진 및 크기 분포 히스토그램을 보여준다. 이러한 측정은 평균 크기가 23.05 ± 5.3nm 인 구형 및 실질적으로 균질한 HSA 코어 NP의 형성을 나타낸다.
DVS 시약에 의한 HSA 중합체 사슬의 가교를 결정하기 위해 나노 입자의 추가 측정이 수행되었다. 도 8a 및 8b는 표준 HAS G2와 본원에 기술된 HSA 나노 입자 G1을 보유하는 Maghemite 간의 구조적 차이를 보여주는 FTIR 스펙트럼 측정을 보여준다. 도 8a는 4050cm-1과 550cm-1 사이의 스펙트럼을 따라 측정된 상대 강도를 보여주고, 도 8b는 도 8a에서 직사각형으로 표시된 영역에 초점을 맞추고, 특히 흡수 스펙트럼 G1의 피크를 보여준다. 입자 간의 구조적 차이는 일반적으로 코어 HSA NP에서 DVS의 존재에 할당되는 FTIR 흡수 피크 변화에 의해 예시된다. 조(crude) HSA와 HSA NP 스펙트럼 사이의 스펙트럼 차이는 도 8b에서 800-1100 cm-1 범위에서 쉽게 볼 수 있다. 이 도면은 표준 HSA FTiR 스펙트럼 G2에는 나타나지 않는 HSA NP 스펙트럼 G1의 여러 피크를 보여준다. 880cm-1의 첫 번째 피크는 C-S 결합의 스트레칭 진동에 해당한다. 1047 및 1083 cm-1에 나타나는 두 개의 다른 피크는 설폭사이드 그룹(R-S=O)의 스트레칭 진동 때문일 수 있다.
또한, X- 선 광전자(XPS) 분광법을 사용하여 HSA 중합체 사슬 가교 동안 이 친전자성 DVS 시약의 참여를 확인했다. 도 9A 및 9B는 본 명세서에 기술된 조 HAS(도 9A) 및 HAS NP(도 9B)의 XPS 스펙트럼을 보여준다. HSA NP의 XPS 분석은 S 원소가 두 개의 산화 상태, 즉, R-S 종에 해당하는 첫 번째 상태(BE의 결합 에너지 = 164.0 eV)로 존재하고 두 번째 상태는 통상적으로 168.5 eV의, 보다 높은 결합 에너지에 놓이며, DVS 설폰 그룹에서 유래한 SO2 설폭사이드 그룹에 해당한다. 168.5 eV에서이 피크는 시작 조 HSA 단백질의 XPS 분석에서 나타나지 않았다.
일반적으로 1 차 아민(NH2) 및 카르복실기(COOH)를 포함하는 주요 작용기는 UV 민감성 카이저 테스트(EDC-활성화 COOH 그룹 아미드화/유도체화를 위한 1,3-디아미노프로판 사용)를 사용하여 성공적으로 정량화되었다. 얻어진 차동 EDC 및 비-EDC 기반 카이저 결과 모두 1.0g의 HSA NP에 대해 각각 NH2 및 COOH 그룹 모두 0.632 및 1.127 밀리몰이 있음을 나타냈다.(이러한 정량화된 표면 작용은 HSA NP를 생체 적합성 생분해성 약물 운반체로 사용할 수 있게하는데, 이는 추가 요법 및/또는 종양 및 질병 세포 표적화제의 추가 결합을 허용하기 때문이다).
실시예 4 - 하이브리드 HSA 포획-CAN-마그마이트 NP(CAN-γ-Fe 2 O 3 ) 나노복합체 입자
DVS 매개 NP 제조 단계 동안 CAN-γ-Fe2O3 나노 입자를 HSA NP에 포획하여 나노 스케일 구성 요소 HSA와 양전하를 띤 CAN-γ-Fe2O3(크기 6.61 ± 2.04nm 및 전위 +45.7mV)가 모두 조립되었다. 이를 위해 친수성 수용성 CAN-γ-Fe2O3 NP가 사용되었다. 하이브리드 HSA/CAN-γ-Fe2O3 NP는 위에서 언급한 것과 동일한 DVS 매개 프로세스를 기반으로 합성되었다. HSA와 CAN-γ-Fe2O3 NP 상 사이의 중량비는 마그마이트 조성물을 HSA 나노 쉘에 최적으로 캡슐화하기 위해 25:1 인 것으로 밝혀졌다. 일반적으로 중량비는 15:1에서 40:1 사이일 수 있다.
따라서 DLS 유체 역학 직경, 크기 분포 및 해당 복합 입자의 전위 값이 결정되었다. 130nm의 DLS 유체 역학적 직경은 0.3 미만의 다-분산 지수로 측정되었다. 응집 제어를 향한 결과 하이브리드 NP(포착 방법)의 콜로이드 안정성을 확인하기 위해 전위 분석도 수행되었으며, 이는 복합 입자가 항상 평균 전위 값 -25mV로 음전하를 띠는 것으로 확인되었음을 의미한다. .
도 10a-10d는 하이브리드 HSA/CAN-γ-Fe2O3 나노 입자의 형태 및 크기 분포 측정을 TEM, 크리오-TEM, 및 HR-SEM를 이용하여 특성화하였다. 도 10a 및 10b는 각각 HSA 상 내에서 쉽게 시각화되고 식별될 수 있는(어두운 점) 포착 및 강하게 대조되는 CAN 마그마이트 NP를 포함하는 HSA NP 상(약간 덜 대조되는 회색 영역)의 TEM 및 cryo-TEM 이미지를 각각 보여준다. 따라서 전자 밀도가 높은 금속 NP는 주변 HSA 매트릭스에 성공적으로 통합되었지만 입자 사이와 각 입자 내에서 CAN 마그마이트 NP의 분포는 매우 균질한 것으로 나타 났으며, 이는 양으로 하전된 CAN-γ-Fe2O3 NP와 음으로 하전된 HSA 상 사이의 상호 작용을 촉진함으로써 발생했을 가능성이 높다. NP 결정도는 도 10d에서와 같이 TEM/Selected-Area Electron Diffraction(SA ED)에 의해 추가로 확인되었으며, TEM에 의한 나노 입자 크기 분포도 도 10c에서 측정되어 평균 크기가 44.6 ± 4.18 nm임을 보여주었다.
도 11a 내지 11d는 주사 투과 전자 현미경(STEM) 모드에서 얻은 탄소(도 11b), 산소(도 11c) 및 철(도 11d)의 양에 대한 HR-SEM 이미지(도 11a) 및 라인 스캔 분석을 보여준다. 원소 분석을 위한 캔 라인은 탄소, 산소 및 철에 대해 각각 L1-L3으로 표시된다. 도면은 CA 마그마이트 NP가 HSA 매트릭스에서 완전히 캡슐화된 클러스터로 존재하는 반면 HSA 상은 주변 구름으로 나타났음을 보여준다. 라인 스캔 원소 분석은 EDS(Energy Dispersive X-ray Spectroscopy)를 기반으로, CAN-γ-Fe2O3 NP 캡슐화가 결과의 HSA 나노 복합체 입자 내에서 주로 발생했음을 검증한다. 실제로 철(오른쪽 위), 탄소(왼쪽 아래) 및 산소(오른쪽 아래) 원소가 동시에 존재한다. 철 원소의 피크는 다른 것보다 훨씬 얇으므로 CAN-γ-Fe2O3 NP가 HSA NP로 캡슐화됨을 보여준다. 또한, 도 12는 HAS NP에 포함된 철 입자의 반사를 보여준다. 도시된 바와 같이, 철 입자의 반사로부터 HAS NP는 각막의 절개 영역 내에 위치하여 에칭된 패턴을 향상시킨다.
하이브리드 NP 형성 중에 철 캡슐화를 확인하기 위해 ICP-AES 원소 분석도 수행되었다. ICP 측정은 HSA 상에서 95 %의 철 원소 포집 효율을 보여 주었다. 하이브리드 NP와 CAN- 마그마이트 NP 모두의 추가 농도 측정 결과, CA-마그마이트 NP 상의 중량 백분율이 해당 하이브리드 NP의 총 중량에서 거의 40 %라는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 기술은 알부민 쉘 CAN-γ-Fe2O3 나노 입자를 포함하는 용액 제형을 점안액으로 사용하여, 사용자 각막에 선택된 에칭 패턴에서 굴절률의 변화를 가능하게한다. 나노 입자는 일반적으로 수일에서 수개월 사이의 기간 동안 각막에 남아있어, 선택된 패턴의 광학적 작동에 따라 사용자의 눈 상태를 교정할 수 있다. 본 발명자들은 에칭된 패턴의 광학 효과를 검증하는 돼지 눈에 대한 테스트를 수행하였고, 광학 시력 장애를 교정하기 위해 나노 입자를 선택했다.
이를 위해 각막 표면 패턴 구현 전후에 자동 굴절계를 사용하여 8 개의 신선한 돼지 눈의 굴절 오차를 측정한 다음, 0.1mg/ml 내지 10mg/ml 사이의 특정 알려진 농도에서 선택된 나노 입자로 채워진 점안액을 주입한 후 측정했다. 이 예에서 사용된 나노 입자의 농도는 1mg/ml이다. 이 테스트에서는 교정된 광학 패턴이있는 3D 프린터로 제작된 스탬퍼를 사용하여 눈의 각막에 패턴을 적용했다.
이 실시예에서 스탬퍼는 나노 입자가 각막 상피를 관통하도록하기 위해 각막에 미세 표면 침식을 제공하는 데 사용되며, 따라서 패턴에 의해 결정되는 원하는 광 출력 변화를 가능하게한다. 패턴 자체는 2.5 디옵터의 광학 파워를 제공하는 프레넬 플레이트 영역 회절 패턴으로 선택되었다. 이러한 추가 광학 파워는 일반적으로 근시를 가진 사용자의 시력 보조에 적합하다. 수정체의 광학 파워는 현재 기술과 관련된 각 단계에서 5 회 측정 및 기록되었다. 보다 구체적으로, 점안 직후, 점안후 5분, 10분, 20분, 및 30분의 상이한 시간에 점안액을 점안한 후, 기준선 광 파워를 측정했고, 광학 파워는 각막에 도포된 패턴을 가진다. 큰 표준 편차로 인한 편향을 피하기 위해 다양한 조치를 취했다.
따라서 필요한 광학 교정에 따라 원하는 패턴을 선택한 후, 2 차원 패턴을 각막에 적용했다. 패턴이 각막에 에칭되면 HAS Maghemite 나노 입자가 포함된 점안액으로 눈을 씻었다. 나노 입자는 나노 입자의 일부에 철 표시를 사용하여 눈 내에서 확인되었다. 이를 통해 전자 현미경(예: SEM) 분석을 사용하여 나노 입자를 식별할 수 있다.
전술한 기술을 사용하여 교정된 돼지 눈에 대한 광 파워 변화 결과를 보여주는 도 13a 및 13b를 참조한다. 도 13a는 근시 교정에 적합한 2.5 디옵터 광 파워를 추가하여 교정한 4 개의 돼지 눈에 대한 평균 측정 결과 변화를 보여준다. 도 13b는 일반적으로 노안 교정에 적합한 -2.5 디옵터의 추가에 대한 유사한 결과를 보여준다. 도 13a 및 13b는 또한 각막 중앙 영역의 곡률 변화를 나타내는 각막 중앙에서의 각막 측정법의 측정치를 보여준다. 보시다시피 나노 입자 점안액과 결합된 적용 패턴은 30 분 후 근시 굴절 이상에 대해 -2.24 ± 0.07 디옵터의 평균 교정을 제공했고, 45 분 후 노안 교정을 위해 2.74 ± 0.2D의 교정을 평균치로 제공했다. 각막에서의 각막 측정법은 각막 중심에서의 각막 측정에서 통계적으로 유의한 변화가 없음을 보여준다.
따라서, 도시된 바와 같이, 합리적으로 장기간 동안 굴절률 변화를 제공하는 적절한 점안액과 함께 각막에 적용/식각된 선택된 패턴의 사용은 추가 요소가 필요하지 않고 일반적으로 비 침습적 인 다양한 눈 상태의 교정을 가능하게한다. 일반적으로, 패턴은 회절형(예: 프레넬 존 플레이트/링)이거나 눈의 초점 심도의 확장을 가능하게하는 광 간섭을 도입하도록 구성될 수 있다.
일반적으로, 여기에 설명된 점안액 및 해당 나노 입자는 다양한 추가 조건에서 사용하기에 적합할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 점안액 용액은 안구 건조증(DED)의 치료에 사용될 수 있고, 이 경우 나노 입자가 눈에 윤활제를 제공하여 합성 눈물로 작용하게 한다. DED는 눈물 막 부족과 안구 표면 자극의 징후 및/또는 증상이 있는 이질적인 상태 그룹을 나타낸다. 이러한 상태는 예를 들어 Meibomian gland dysfunction(MGD)을 포함한 다양한 요인과 관련될 수 있다.
본 명세서에 기재된 점안액을 함유하는 나노 입자의 사용은 사용자 눈의 지질층을 구성하는 지질 분자와 생물학적 결합을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 그 결과 눈물 막의 안정성이 향상되고 각막 표면에 대한 효과가 길어진다.
또한, 점안액에 존재하는 전술한 나노 입자는 약물 전달 담체로 사용될 수 있다는 점에 유의해야한다. 일반적으로 안구 표면의 해부학적 장벽과 생리학적 제거 메커니즘은 안구 약물 전달 장치의 개발에 과제를 제시한다. 유리 체내 주사와 같은 보다 침습적인 방법은 치료제의 안구 생체 이용률을 개선할 수 있지만 종종 시력을 위협하는 부작용을 초래한다.
본원에 기재된 선택된 나노 입자의 사용은 하나 이상의 적합한 치료제(예를 들어, 약물, 단백질, 펩티드)의 안구 생체 이용률을 향상시킬 수 있다. 상기 기재된 나노 입자는, 예를 들어 세균, 진균 또는 기생충 감염과 같은 보다 심각한 질환을 치료하기 위해 더 깊은 조직에서 임의의 생물 활성제의 침투/생체 이용/전달의 개선을 포함하는, 주요 잠재적 이점을 제공할 수 있다. 추가적인 주요 이점은 녹내장 또는 안구 건조증과 같은 만성 질환에서 점안액 주입 빈도의 현저한 감소뿐만 아니라 휴대용 장치에 의한 잠재적인 외부 제어 가능한 약물 전달로 이어질 수 있는 생체 이용률 개선과 관련이 있다.
따라서, 본 발명은 알부민 쉘을 갖는 마그마이트 기반 나노 입자를 포함하는 점안제 재료 조성물을 제공한다. 점안제 조성물은 다양한 눈 상태에 선택된 광학 교정을 제공하기 위해 사용자 눈의 각막에 적용되는 적절한 패터닝과 조합하여 사용될 수 있다.

Claims (24)

  1. 눈 상태의 교정에 사용하기 위한 시스템으로서, 상기 시스템은 처리 유틸리티 및 에칭 유틸리티를 포함하고, 상기 처리 처리 유틸리티는
    사용자의 시각적 불안정성을 나타내는 입력 데이터에 따라 선택된 2 차원 패턴을 제공하도록 구성되고, 상기 에칭 유틸리티에 의해 각막 표면에 상기 선택된 2 차원 패턴을 형성하기 위한 작동 지침(operational instructions)을 생성하도록 구성된 교정 패턴 모듈을 포함하고,
    상기 에칭 유틸리티는 사용자의 각막 표면상에서 선택된 패턴을 에칭하도록 구성되는, 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 에칭 유틸리티는 사용자의 각막 상에 상기 패턴을 에칭하기 위해 선택된 초음파를 전송하도록 구성되는 시스템.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 에칭 유틸리티는 각막의 기계적 에칭을 위해 구성되는 시스템.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 에칭 유틸리티는 적어도 하나의 레이저 유닛 및 빔 조향 모듈을 포함하고, 사용자 눈의 각막에 대한 작동 지침에 따라 선택된 패턴을 에칭하기 위한 광학 에너지를 제공하도록 구성되는 시스템.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 레이저 유닛은 각막의 단일 세포 층까지의 깊이에서 에칭을 제공하도록 구성되는 시스템.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2 차원 패턴은 회절 패턴을 포함하는 시스템.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 패턴은 프레넬 링 패턴을 포함하는 시스템.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2 차원 패턴은 상에 영향을 미치는 간섭 패턴을 포함하는, 시스템.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 패턴은 초점 깊이 패턴의 확장을 포함하는 시스템.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선택된 패턴은 0.1 내지 0.3 디옵터의 광학 파워 해상도에서 광학 교정을 가능하게하는 시스템.
  11. 복수의 나노 입자를 포함하는 수용액을 포함하는 재료 조성물로서, 상기 나노 입자는 생체 적합성 단백질 사슬로 감싼 마그마이트 나노 입자를 포함하는, 재료 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 단백질 사슬이 인간 혈청 알부민 단백질을 포함하는 재료 조성물.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 시각 장애의 교정에 사용하기 위한 재료 조성물.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 점안액으로 사용하도록 구성된 재료 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 재료 조성물은 사용자의 각막에 선택된 패턴의 에칭을 적용한 후 점안제로 사용하도록 구성되고, 상기 나노 입자는 사용자의 눈에 광학 파워 추가를 제공하기 위해 각막의 표면 릴리프 내에 분산되는, 재료 조성물.
  16. 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마그마이트 나노 입자가 세릭 질산 암모늄 Fe2O3 나노 입자를 포함하는 재료 조성물.
  17. 제 11 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 생체 적합성 단백질 사슬에 의해 래핑된 상기 마그마이트 나노 입자가 하나 이상의 선택된 약물을 운반하도록 추가로 구성되는 재료 조성물.
  18. 시각 장애의 치료에 사용하기 위한 재료 조성물로서, 단백질 쉘 내에 마그마이트 기반 입자를 포함하는 나노 입자를 포함하는, 재료 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 나노 입자가 약물 담체 및 전달체로서 추가로 구성되는 재료 조성물.
  20. 시각 장애의 교정에 사용하기 위한 키트로서, 제 1 항의 시스템과, 제 11 항의 재료 조성물을 포함하는 점안액을 포함하는, 키트.
  21. 제 20 항에 있어서, 사용자의 각막에 선택된 패턴을 에칭하고 점안액을 눈에 도포하도록, 상기 시스템을 작동시키기 위한 사용 설명서(instruction maunal)를 포함하는 키트.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 가정에서 또는 병원 클리닉에서 사용하기 위한 용도의 키트.
  23. 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 생체 적합성 단백질 사슬로 래핑된 마그마이트 나노 입자를 포함하는 상기 재료 조성물은 상기 패턴의 광학 효과의 안정성을 증가 시켜서 수일 내지 수개월 동안 지속되는 광학 교정 효과를 가능하게하도록 구성되는 키트.
  24. 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 근시, 원시, 노안 및 난시 중 어느 하나의 교정을 위해 구성된 키트.
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