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KR20200121816A - 스테로이드 이량체를 포함하는 유리 제제 및 이의 용도 - Google Patents

스테로이드 이량체를 포함하는 유리 제제 및 이의 용도 Download PDF

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KR20200121816A
KR20200121816A KR1020207024684A KR20207024684A KR20200121816A KR 20200121816 A KR20200121816 A KR 20200121816A KR 1020207024684 A KR1020207024684 A KR 1020207024684A KR 20207024684 A KR20207024684 A KR 20207024684A KR 20200121816 A KR20200121816 A KR 20200121816A
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KR
South Korea
Prior art keywords
straight
branched
compound
steroid
steroids
Prior art date
Application number
KR1020207024684A
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English (en)
Inventor
이안 찰츠 파라그
매튜 알렉산더 존 스테섬
카일 바티송
디미트라 로우카
한스 크리스티안 피셔
제이 폴 상테르
웬디 앨리슨 나이마크
Original Assignee
리플 테라퓨틱스 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

스테로이드 이량체 및 스테로이드 이량체로부터 형성된 물품이 개시된다. 상기 스테로이드 이량체는 D1-L-D2로 표시되며, 여기서 D1 및 D2는 스테로이드 모이어티이고, L은 공유 링커이다. 스테로이드 이량체를 포함하는 물품은 기계 가공, 성형, 에멀젼 가공, 전기방사, 전기분무, 블로우 성형, 섬유 방사, 습식 방사, 건식 방사, 용융 방사, 열 방사 또는 겔 방사 또는 압출되어, 섬유, 섬유 메쉬, 직물, 부직포, 펠렛, 실린더, 마이크로 입자, 나노 입자, 또는 성형품을 형성할 수 있다. 상기 물품은 대상체에게 스테로이드를 연장 전달하기 위한 약물 전달 장치(예를 들어, 임플란트)로서 사용된다.

Description

스테로이드 이량체를 포함하는 유리 제제 및 이의 용도
관련 출원
본 출원은 2018년 2월 2일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/625,460호; 2018년 2월 7일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/627,608; 및 2018년 11월 9일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/758,234호의 우선권에 기초한 35 U.S.C. § 119의 이익을 주장하는 특허 협력 조약(Patent Cooperation Treaty) 출원이고, 이들 각각의 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
스테로이드는 다양한 의료 분야, 예를 들어 안과, 종양, 후두, 내분비 및 대사 질환, 류마티스, 비뇨기과, 신경과, 심장과, 치과, 피부과, 이비인후과, 수술 후 의학, 정형외과, 통증 관리, 부인과에서 약물로서 유용하다.
개시내용의 요약
본 개시내용은 스테로이드 이량체 및 스테로이드 이량체로 형성된 물품을 특징으로 한다. 본 개시내용의 물품은 기계 가공, 성형, 에멀젼 가공, 전기방사, 전기분무, 블로우(blow) 성형, 섬유 방사(예를 들어, 습식 방사, 건식 방사, 용융 방사, 열 방사 또는 겔 방사) 또는 압출에 의해 섬유, 섬유 메쉬, 직물, 부직포, 펠렛, 실린더, 마이크로 입자(예를 들어, 마이크로 비드), 나노 입자(예를 들어, 나노 비드), 또는 프로드러그 스테로이드 이량체가 제어된 방식으로 방출되는 임의의 다른 유형의 성형품을 형성할 수 있다.
제1 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품을 제공한다:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, (i) 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이고, (ii) 물품의 적어도 90% (w/w)는 화학식 (A-VIII)의 화합물이고, (iii) 물품은 제어 방출 부형제를 포함하지 않고, (iv) D1 및 D2는 t10이 t50의 1/10 이상이 되도록 하는 속도로 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 또는 PBS 내에서 37℃에서 물품으로부터 방출된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품을 특징으로 한다:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, (i) 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이고, (ii) 물품의 적어도 90% (w/w)는 화학식 (A-VIII)의 화합물이고, (iii) 물품은 섬유, 섬유 메쉬, 직물, 부직포, 펠렛, 실린더, 중공 튜브, 마이크로 입자, 나노 입자 또는 성형품이고, (iv) 물품은 제어 방출 부형제를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 화합물, D1 또는 D2는 표면 침식을 통해 물품으로부터 방출된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 형성된 물품을 특징으로 한다:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 물품은 (a) 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및 (b) 용융물을 냉각시켜 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되고; 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다. 특정 실시양태에서, 물품은 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성(mechanical integrity) 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않거나; 물품은 선택적으로 유리질 상태를 갖는다.
본 개시내용은 추가로 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품을 특징으로 한다:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 물품은 (a) 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및 (b) 용융물을 사출 성형하여 물품을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성되고; 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다. 특정 실시양태에서, 물품은 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않거나; 물품은 선택적으로 유리질 상태를 갖는다.
본 개시내용은 또한 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품을 특징으로 한다:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 물품은 (a) 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및 (b) 용융물을 블로우 성형하여 물품을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성되고; 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다. 특정 실시양태에서, 물품은 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않거나; 물품은 선택적으로 유리질 상태를 갖는다.
본 개시내용은 또한 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품을 특징으로 한다:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 물품은 (a) 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및 (b) 용매를 증발시켜 물품을 형성하는(예를 들어, 자유롭게 형성되어 필름을 형성하거나, 몰드로부터 성형품을 형성하거나, 방사구로부터 섬유를 형성하는) 단계를 포함하는 방법에 의해 형성되고; 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 필름 또는 섬유를 형성하는 용매 캐스팅을 포함한다. 특정 실시양태에서, 물품은 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않거나; 물품은 선택적으로 유리질 상태를 갖는다.
본 개시내용은 또한 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품을 특징으로 한다:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 물품은 (a) 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및 (b) 용액을 전기방사하거나 전기분무하여 물품을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성되고; 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다. 특정 실시양태에서, 물품은 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않거나; 물품은 선택적으로 유리질 상태를 갖는다.
본 개시내용은 또한 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품을 특징으로 한다:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 물품은 (a) 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및 (b) 용융물을 전기방사하거나 전기분무하여 물품을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성되고; 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다. 특정 실시양태에서, 물품은 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않거나; 물품은 선택적으로 유리질 상태를 갖는다.
본 개시내용은 또한 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품을 특징으로 한다:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 물품은 (a) 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및 (b) 용융물을 압출하여 물품을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성되고; 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다. 특정 실시양태에서, 물품은 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않거나; 물품은 선택적으로 유리질 상태를 갖는다.
본 개시내용의 물품의 일부 실시양태에서, 화합물은 본 명세서에서 설명되는 바와 같이 가공(예를 들어, 용융 가공 또는 용매 가공)되어 유리질 상태의 고체를 형성한다. 유리질 상태의 고체는 이어서 이의 유리 전이 온도(Tg) 초과의 온도로 가열되고, 가열 가공(예를 들어, 성형, 블로우 성형, 열 방사, 전기방사, 전기분무 또는 압출)되어 성형품(예를 들어, 섬유, 섬유 메쉬, 직물, 부직포, 펠렛, 실린더, 마이크로 입자(예를 들어, 마이크로 비드), 또는 나노 입자(예를 들어, 나노 비드) 또는 또 다른 성형품)을 형성한다. 다른 실시양태에서, 마이크로 입자는 화합물을 용융시켜 유리질 상태의 펠렛 또는 다른 형상의 형태를 형성하고, 유리질 상태의 물품을 거칠거나 불규칙한 형상의 입자로 분쇄하고, 입자를 체를 통해 여과하고, 입자를 Tg 초과의 온도로 가열하여 보다 평탄한 구형 입자로 둥글게 함으로써 제조된다.
임의의 상기 물품의 실시양태에서, L은 80 내지 800 Da, 예를 들어 80 내지 100 Da, 80 내지 200 Da, 80 내지 300 Da, 80 내지 400 Da, 80 내지 500 Da, 80 내지 600 Da 또는 80 내지 700 Da의 분자량을 갖는다. 임의의 상기 물품의 또 다른 실시양태에서, L은 하나 이상의 에스테르, 카르보네이트, 카르보네이트 에스테르 또는 무수물 연결을 통해 D1 및 D2에 공유 연결된다. 특정 실시양태에서, L은 하나 이상의 카르보네이트 연결을 통해 D1 및 D2에 공유 연결된다.
임의의 상기 물품의 특정 실시양태에서, L은 라디칼 -C(O)-(RA)-C(O)- 또는 -O-(RA)-O-를 포함하고; RA는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템, -(CH2CH2O)qCH2CH2-, -(CH2CH2CH2CH2O)rCH2CH2CH2CH2-, 또는 -(CH2CH(CH3)O)sCH2CH(CH3)-이고; q, r 및 s는 1 내지 10의 정수(예를 들어, 1 내지 10, 1 내지 5, 또는 5 내지 10)이다.
본 개시내용은 본 개시내용의 화합물로부터 형성된 물품을 특징으로 한다.
임의의 상기 물품의 실시양태에서, 각각의 D1 및 D2는 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐 스테로이드, 프로게스틴 스테로이드, 에스트로겐 스테로이드, 암 치료 스테로이드, 항생제 스테로이드, 글루코코르티코이드 스테로이드, 양성 스테로이드, 항-혈관신생 스테로이드, 안내압(IOP) 저하 스테로이드, 콜산 관련 담즙산 스테로이드, 콜레스테롤 유도체, 다른 스테로이드, 페로몬, 스테로이드 대사산물, 프로게스틴, 신경 스테로이드 및 코르티코스테로이드이다. 임의의 상기 물품의 특정 실시양태에서, 화합물은 본 명세서에서 설명되는 화학식 (II)-(LXXV) 중 어느 하나에 의해 추가로 설명된다. 임의의 상기 물품의 또 다른 실시양태에서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 본 명세서에서 설명되는 화학식 (I-a) 내지 (I-vvv) 중 어느 하나에 의해 설명된다.
본 개시내용의 물품에서, D1 및 D2는 동일한 스테로이드로부터 형성될 수 있거나, 또는 D1 및 D2는 상이한 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
임의의 상기 물품의 특정 실시양태에서, 물품은 화학식 (A-VIII)의 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 물품의 적어도 70% (w/w), 예를 들어 적어도 75% (w/w), 적어도 80% (w/w), 적어도 85% (w/w), 적어도 90% (w/w), 적어도 95% (w/w), 또는 적어도 99% (w/w)는 화학식 (A-VIII)의 화합물이다.
임의의 상기 물품의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 표면 침식을 통해 물품으로부터 방출된다. 임의의 상기 물품의 특정 실시양태에서, 표면 침식은 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일 또는 12일에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 20% 미만(예를 들어, 18%, 15%, 12%, 10% 또는 5% 미만)의 D1 또는 D2(프로드러그 형태로 물품에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서)(예를 들어, 5일에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 10% 미만의 D1 또는 D2)를 방출한다. 임의의 상기 물품의 다른 실시양태에서, 표면 침식은 5일, 7일, 10일 또는 14일에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 2.0% 미만(예를 들어, 1.8%, 1.5%, 1.2%, 1.0% 또는 0.5% 미만)의 D1 또는 D2(프로드러그 형태로 물품에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서)(예를 들어, 5일에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 2% 미만의 D1 또는 D2)를 방출한다. 임의의 상기 물품의 또다른 실시양태에서, 표면 침식은 6일, 8일, 10일 또는 12일 이상에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 20% 초과(예를 들어, 22%, 24%, 26%, 28% 또는 30% 초과)의 D1 또는 D2(프로드러그 형태로 물품에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서)(예를 들어, 10일에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 24% 초과의 D1 또는 D2)를 방출한다. 임의의 상기 물품의 다른 실시양태에서, 표면 침식은 6일, 8일, 10일 또는 12일 이상에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 5.0% 초과(예를 들어, 6.0%, 8.0%, 10%, 12% 또는 15% 초과)의 D1 또는 D2(프로드러그 형태로 물품에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서)(예를 들어, 10일에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 5% 초과의 D1 또는 D2)를 방출한다. 화합물(D1 및/또는 D2)은 t10이 t50의 1/10 이상이 되도록 하는 속도로 물품으로부터 방출된다.
임의의 상기 물품의 또 다른 실시양태에서, 물품은 0.1% 내지 10%(예를 들어, 0.1 내지 5%, 0.1 내지 2%, 0.5 내지 2%, 1 내지 10%)(w/w)의 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하고, 여기서 하나 이상의 첨가제는 가소제(예를 들어, 글리세롤, 트리아세틴, 이소프로필 알코올, 에탄올 또는 에틸렌 글리콜), 산화방지제(예를 들어, 아스코르브산, 비타민 E, 메타중아황산나트륨, 부틸화 히드록시톨루엔, p-히드록시벤질 알코올 또는 부틸화된 히드록시 아니솔), 결합제(예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스), 윤활제, 방사선 비투과제 및 이들의 혼합물이다.
임의의 상기 물품의 또 다른 실시양태에서, 물품은 섬유, 섬유 메쉬, 직물, 부직포, 펠렛, 실린더, 마이크로 입자(예를 들어, 마이크로 비드), 나노 입자(예를 들어, 나노 비드), 또는 또 다른 성형품이다. 예를 들어, 물품은 분쇄된 마이크로 비드 또는 나노 비드이다.
다른 실시양태에서, 물품은 약 0.01 내지 1 mm, 예를 들어 0.05 내지 0.3 mm, 0.1 내지 0.3 mm, 0.15 내지 0.3 mm, 0.2 내지 0.3 mm, 0.25 내지 0.3 mm, 0.01 내지 0.1 mm, 0.01 내지 0.2 mm, 0.01 내지 0.3 mm, 0.01 내지 0.4 mm, 0.01 내지 0.5 mm, 0.01 내지 0.6 mm, 0.01 내지 0.7 mm, 0.01 내지 0.8 mm, 또는 0.01 내지 0.9 mm의 평균 직경을 갖는 유리질 상태의 섬유 형태이다. 일부 실시양태에서, 섬유의 평균 길이는 약 20 mm 내지 20 미터, 예를 들어 20 내지 100 mm, 75 내지 300 mm, 100 mm 내지 1 미터, 0.5 미터 내지 6 미터, 또는 0.1 미터 내지 약 20 미터의 범위일 수 있다.
특정 실시양태에서, 물품은 약 0.2 내지 5 mm, 예를 들어, 약 0.2 내지 1 mm, 약 0.2 내지 2 mm, 약 0.3 내지 3 mm, 약 1.5 내지 5 mm, 약 2 내지 5 mm, 약 2.5 내지 5 mm, 약 3 내지 5 mm, 약 3.5 내지 5 mm, 약 4 내지 5 mm, 또는 약 4.5 내지 5 mm의 평균 직경을 갖는 유리질 상태의 펠렛 형태이다.
일부 실시양태에서, 물품은 길이가 약 0.5 내지 20 mm, 예를 들어 약 0.5 내지 1 mm, 약 0.5 내지 2 mm, 약 0.5 내지 4 mm, 약 0.5 내지 6 mm, 약 0.5 내지 8 mm, 약 0.5 내지 10 mm, 약 0.5 내지 12 mm, 약 0.5 내지 14 mm, 약 0.5 내지 16 mm, 또는 약 0.5 내지 18 mm인 유리질 상태의 실린더 형태이다. 일부 실시양태에서, 물품은 직경이 약 0.1 내지 1 mm, 예를 들어 약 0.1 내지 0.2 mm, 약 0.1 내지 0.3 mm, 약 0.1 내지 0.4 mm, 약 0.2 내지 0.5 mm, 0.1 내지 0.6 mm, 약 0.1 내지 0.7 mm, 약 0.1 내지 0.8 mm, 또는 약 0.1 내지 0.9 mm인 유리질 상태의 실린더 형태이다. 일부 실시양태에서, 실린더의 평균 직경은 약 0.01 내지 1 mm의 범위이고, 실린더의 평균 길이는 약 0.1 mm 내지 4.0 mm이다. 일부 실시양태에서, 실린더의 길이는 약 0.5 내지 10 mm, 또는 약 1 내지 10 mm이다.
일부 실시양태에서, 물품은 기계적으로 안정하다. 예를 들어, 물품은 변형 하의 파단(breaking under deformation)에 대해 저항성이다.
다른 실시양태에서, 물품은 약 1 내지 1000 ㎛, 예를 들어, 약 10 내지 1000 ㎛, 약 100 내지 1000 ㎛, 약 200 내지 1000 ㎛, 약 500 내지 1000 ㎛, 약 700 내지 1000 ㎛, 또는 약 900 내지 1000 ㎛의 평균 직경을 갖는 유리질 상태의 마이크로 입자, 예를 들어 마이크로 비드 형태이다.
특정 실시양태에서, 물품은 약 0.01 내지 1 ㎛, 예를 들어, 약 0.05 내지 1 ㎛, 약 0.1 내지 1 ㎛, 약 0.2 내지 1 ㎛, 약 0.3 내지 1 ㎛, 약 0.4 내지 1 ㎛, 약 0.5 내지 1 ㎛, 약 0.6 내지 1 ㎛, 약 0.7 내지 1 ㎛, 약 0.8 내지 1 ㎛, 또는 약 0.9 내지 1 ㎛의 평균 직경을 갖는 유리질 상태의 나노 입자, 예를 들어, 나노 비드 형태이다.
본 개시내용은 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 본 명세서에서 설명되는 화학식 (II)-(LXXV) 중 하나에 의해 설명되는 화합물, 또는 각각의 D1 및 D2가 독립적으로 본 명세서에서 설명되는 화학식 (I-a) 내지 (I-ii) 중 임의의 하나에 의해 설명되는 스테로이드 이량체)로부터 형성된 섬유를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 섬유에는 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않는다.
본 개시내용은 추가로 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 형성된 섬유를 특징으로 한다:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 섬유는 (a) 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및 (b) 용액을 전기방사, 건식 방사, 습식 방사 또는 겔 방사하여 섬유를 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되고; 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다. 특정 실시양태에서, 섬유에는 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않거나; 섬유는 선택적으로 유리질 상태를 갖는다.
본 개시내용은 추가로 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 형성된 섬유를 특징으로 한다:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 섬유는 (a) 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및 (b) 용융물을 압출하여 섬유를 형성하는 단계(즉, 용융 방사)를 포함하는 방법에 의해 제조되고; 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다. 특정 실시양태에서, 섬유에는 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않거나; 섬유는 선택적으로 유리질 상태를 갖는다.
본 개시내용은 추가로 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 형성된 섬유를 특징으로 한다:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 섬유는 (a) 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및 (b) 용융물을 전기방사하여 섬유를 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되고; 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다. 특정 실시양태에서, 섬유에는 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않거나; 섬유는 선택적으로 유리질 상태를 갖는다.
임의의 상기 섬유의 실시양태에서, L은 80 내지 800 Da, 예를 들어 80 내지 100 Da, 80 내지 200 Da, 80 내지 300 Da, 80 내지 400 Da, 80 내지 500 Da, 80 내지 600 Da 또는 80 내지 700 Da의 분자량을 갖는다. 임의의 상기 섬유의 또 다른 실시양태에서, L은 하나 이상의 에스테르, 카르보네이트, 카르보네이트 에스테르 또는 무수물 연결을 통해 D1 및 D2에 공유 연결된다. 특정 실시양태에서, L은 하나 이상의 카르보네이트 연결을 통해 D1 및 D2에 공유 연결된다.
임의의 상기 섬유의 특정 실시양태에서, L은 라디칼 -C(O)-(RA)-C(O)- 또는 -O-(RA)-O-를 포함하고; RA는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템, -(CH2CH2O)qCH2CH2-, -(CH2CH2CH2CH2O)rCH2CH2CH2CH2-, 또는 -(CH2CH(CH3)O)sCH2CH(CH3)-이고; q, r 및 s는 1 내지 10의 정수(예를 들어, 1 내지 10, 1 내지 5, 또는 5 내지 10)이다.
임의의 상기 섬유의 실시양태에서, 각각의 D1 및 D2는 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐 스테로이드, 프로게스틴 스테로이드, 에스트로겐 스테로이드, 암 치료 스테로이드, 항생제 스테로이드, 글루코코르티코이드 스테로이드, 양성 스테로이드, 항-혈관신생 스테로이드, 안내압(IOP) 저하 스테로이드, 콜산 관련 담즙산 스테로이드, 콜레스테롤 유도체, 다른 스테로이드, 페로몬, 스테로이드 대사산물, 프로게스틴, 신경 스테로이드 및 코르티코스테로이드이다. 임의의 상기 섬유의 특정 실시양태에서, 화합물은 본 명세서에서 설명되는 화학식 (II)-(LXXV) 중 어느 하나에 의해 추가로 설명된다. 임의의 상기 섬유의 또 다른 실시양태에서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 본 명세서에서 설명되는 화학식 (I-a) 내지 (I-vvv) 중 어느 하나에 의해 설명된다.
본 개시내용의 섬유에서, D1 및 D2는 동일한 스테로이드로부터 형성될 수 있거나, 또는 D1 및 D2는 상이한 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
임의의 상기 섬유의 특정 실시양태에서, 섬유는 화학식 (A-VIII)의 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 섬유의 적어도 70% (w/w), 예를 들어 적어도 75% (w/w), 적어도 80% (w/w), 적어도 85% (w/w), 적어도 90% (w/w), 적어도 95% (w/w), 또는 적어도 99% (w/w)는 화학식 (A-VIII)의 화합물이다.
임의의 상기 섬유의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 표면 침식을 통해 섬유로부터 방출된다. 임의의 상기 섬유의 특정 실시양태에서, 표면 침식은 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일 또는 12일에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 20% 미만(예를 들어, 18%, 15%, 12%, 10% 또는 5% 미만)의 D1 또는 D2(프로드러그 형태로 섬유에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서)(예를 들어, 5일에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 10% 미만의 D1 또는 D2)를 방출한다. 임의의 상기 섬유의 다른 실시양태에서, 표면 침식은 5일, 7일, 10일 또는 14일에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 2.0% 미만(예를 들어, 1.8%, 1.5%, 1.2%, 1.0% 또는 0.5% 미만)의 D1 또는 D2(프로드러그 형태로 섬유에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서)(예를 들어, 5일에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 2% 미만의 D1 또는 D2)를 방출한다. 임의의 상기 섬유의 또다른 실시양태에서, 표면 침식은 6일, 8일, 10일 또는 12일 이상에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 20% 초과(예를 들어, 22%, 24%, 26%, 28% 또는 30% 초과)의 D1 또는 D2(프로드러그 형태로 섬유에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서)(예를 들어, 10일에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 24% 초과의 D1 또는 D2)를 방출한다. 임의의 상기 섬유의 다른 실시양태에서, 표면 침식은 6일, 8일, 10일 또는 12일 이상에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 5.0% 초과(예를 들어, 6.0%, 8.0%, 10%, 12% 또는 15% 초과)의 D1 또는 D2(프로드러그 형태로 섬유에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서)(예를 들어, 10일에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 5% 초과의 D1 또는 D2)를 방출한다. 다른 실시양태에서, 화합물(D1 및/또는 D2)은 t10이 t50의 1/10 이상이 되도록 하는 속도로 섬유로부터 방출된다.
임의의 상기 섬유의 또 다른 실시양태에서, 섬유는 0.1% 내지 10%(예를 들어, 0.1 내지 5%, 0.1 내지 2%, 0.5 내지 2%, 1 내지 10%)(w/w)의 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하고, 여기서 하나 이상의 첨가제는 가소제(예를 들어, 글리세롤, 트리아세틴, 이소프로필 알코올, 에탄올 또는 에틸렌 글리콜), 산화방지제(예를 들어, 아스코르브산, 비타민 E, 메타중아황산나트륨, 부틸화 히드록시톨루엔, p-히드록시벤질 알코올 또는 부틸화된 히드록시 아니솔), 결합제(예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스), 윤활제, 방사선 비투과제 및 이들의 혼합물이다.
본 개시내용은 (i) 본 개시내용의 섬유로 형성된 섬유 메쉬; 본 개시내용의 섬유로 형성된 직물; 및 본 발명의 섬유로 형성된 부직포를 특징으로 한다. 섬유 메쉬, 직물 및 부직포는 관련 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 섬유로부터 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 섬유 메쉬에는 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않거나; 섬유는 선택적으로 유리질 상태를 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 본 명세서에서 설명되는 화학식 (II)-(LXXV) 중 하나에 의해 설명되는 화합물, 또는 각각의 D1 및 D2가 독립적으로 본 명세서에서 설명되는 화학식 (I-a) 내지 (I-vvv) 중 임의의 하나에 의해 설명되는 스테로이드 이량체)로부터 형성된 유리질 상태의 조성물을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 유리질 상태의 조성물에는 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 추가로 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유리질 상태의 조성물을 특징으로 한다:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 유리질 상태의 조성물은 (a) 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및 (b) 용융물을 냉각하여 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되고; 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다. 특정 실시양태에서, 유리질 상태의 조성물에는 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않는다.
임의의 상기 유리질 상태의 조성물의 실시양태에서, L은 80 내지 800 Da, 예를 들어 80 내지 100 Da, 80 내지 200 Da, 80 내지 300 Da, 80 내지 400 Da, 80 내지 500 Da, 80 내지 600 Da 또는 80 내지 700 Da의 분자량을 갖는다. 임의의 상기 유리질 상태의 조성물의 또 다른 실시양태에서, L은 하나 이상의 에스테르, 카르보네이트, 카르보네이트 에스테르 또는 무수물 연결을 통해 D1 및 D2에 공유 연결된다. 특정 실시양태에서, L은 하나 이상의 카르보네이트 연결을 통해 D1 및 D2에 공유 연결된다.
임의의 상기 유리질 상태의 조성물의 특정 실시양태에서, L은 라디칼 -C(O)-(RA)-C(O)- 또는 -O-(RA)-O-를 포함하고; RA는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템, -(CH2CH2O)qCH2CH2-, -(CH2CH2CH2CH2O)rCH2CH2CH2CH2-, 또는 -(CH2CH(CH3)O)sCH2CH(CH3)-이고; q, r 및 s는 1 내지 10의 정수(예를 들어, 1 내지 10, 1 내지 5, 또는 5 내지 10)이다.
임의의 상기 유리질 상태의 조성물의 실시양태에서, 각각의 D1 및 D2는 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐 스테로이드, 프로게스틴 스테로이드, 에스트로겐 스테로이드, 암 치료 스테로이드, 항생제 스테로이드, 글루코코르티코이드 스테로이드, 양성 스테로이드, 항-혈관신생 스테로이드, 안내압(IOP) 저하 스테로이드, 콜산 관련 담즙산 스테로이드, 콜레스테롤 유도체, 다른 스테로이드, 페로몬, 스테로이드 대사산물, 프로게스틴, 신경 스테로이드 및 코르티코스테로이드이다. 임의의 상기 유리질 상태의 조성물의 특정 실시양태에서, 화합물은 본 명세서에서 설명되는 화학식 (II)-(LXXV) 중 어느 하나에 의해 추가로 설명된다. 임의의 상기 유리질 상태의 조성물의 또 다른 실시양태에서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 본 명세서에서 설명되는 화학식 (I-a) 내지 (I-vvv) 중 어느 하나에 의해 설명된다.
본 개시내용의 유리질 상태의 조성물에서, D1 및 D2는 동일한 스테로이드로부터 형성될 수 있거나, 또는 D1 및 D2는 상이한 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
임의의 상기 유리질 상태의 조성물의 특정 실시양태에서, 유리질 상태의 조성물은 화학식 (A-VIII)의 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 유리질 상태의 조성물의 적어도 70% (w/w), 예를 들어 적어도 75% (w/w), 적어도 80% (w/w), 적어도 85% (w/w), 적어도 90% (w/w), 적어도 95% (w/w), 또는 적어도 99% (w/w)는 화학식 (A-VIII)의 화합물이다.
임의의 상기 유리질 상태의 조성물의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 표면 침식을 통해 유리질 상태의 조성물로부터 방출된다. 임의의 상기 유리질 상태의 조성물의 특정 실시양태에서, 표면 침식은 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일 또는 12일에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 20% 미만(예를 들어, 18%, 15%, 12%, 10% 또는 5% 미만)의 D1 또는 D2(프로드러그 형태로 유리질 상태의 조성물에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서)(예를 들어, 5일에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 10% 미만의 D1 또는 D2)를 방출한다. 임의의 상기 유리질 상태의 조성물의 다른 실시양태에서, 표면 침식은 5일, 7일, 10일 또는 14일에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 2.0% 미만(예를 들어, 1.8%, 1.5%, 1.2%, 1.0% 또는 0.5% 미만)의 D1 또는 D2(프로드러그 형태로 유리질 상태의 조성물에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서)(예를 들어, 5일에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 2% 미만의 D1 또는 D2)를 방출한다. 임의의 상기 유리질 상태의 조성물의 또다른 실시양태에서, 표면 침식은 6일, 8일, 10일 또는 12일 이상에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 20% 초과(예를 들어, 22%, 24%, 26%, 28% 또는 30% 초과)의 D1 또는 D2(프로드러그 형태로 유리질 상태의 조성물에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서)(예를 들어, 10일에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 24% 초과의 D1 또는 D2)를 방출한다. 임의의 상기 유리질 상태의 조성물의 다른 실시양태에서, 표면 침식은 6일, 8일, 10일 또는 12일 이상에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 5.0% 초과(예를 들어, 6.0%, 8.0%, 10%, 12% 또는 15% 초과)의 D1 또는 D2(프로드러그 형태로 유리질 상태의 조성물에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서)(예를 들어, 10일에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 5% 초과의 D1 또는 D2)를 방출한다. 다른 실시양태에서, 화합물(D1 및/또는 D2)은 t10이 t50의 1/10 이상이 되도록 하는 속도로 유리질 상태의 조성물로부터 방출된다.
임의의 상기 유리질 상태의 조성물의 또 다른 실시양태에서, 유리질 상태의 조성물은 0.1% 내지 10%(예를 들어, 0.1 내지 5%, 0.1 내지 2%, 0.5 내지 2%, 1 내지 10%)(w/w)의 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하고, 여기서 하나 이상의 첨가제는 가소제(예를 들어, 글리세롤, 트리아세틴, 이소프로필 알코올, 에탄올 또는 에틸렌 글리콜), 산화방지제(예를 들어, 아스코르브산, 비타민 E, 메타중아황산나트륨, 부틸화 히드록시톨루엔, p-히드록시벤질 알코올 또는 부틸화된 히드록시 아니솔), 결합제(예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스), 윤활제, 방사선 비투과제 및 이들의 혼합물이다.
임의의 상기 유리질 상태의 조성물의 특정 실시양태에서, 유리질 상태의 조성물은 기계 가공, 성형, 에멀젼 가공, 전기방사, 전기분무, 블로우 성형 또는 압출된다.
임의의 상기 유리질 상태의 조성물의 다른 실시양태에서, 유리질 상태의 조성물은 섬유, 섬유 메쉬, 직물, 부직포, 펠렛, 실린더, 마이크로 입자(예를 들어, 마이크로 비드), 나노 입자(예를 들어, 나노 비드), 또는 또 다른 성형품이다. 예를 들어, 유리질 상태의 조성물은 (i) 약 0.01 내지 1 mm의 평균 직경을 갖는 섬유; (ii) 약 0.2 내지 5 mm의 평균 직경을 갖는 펠렛; (iii) 약 0.5 내지 20 mm의 길이 및 약 0.01 내지 1 mm의 직경의 실린더; (iv) 약 1 내지 1000 ㎛의 평균 직경을 갖는 마이크로 비드; 또는 (v) 약 0.01 내지 1 ㎛의 평균 직경을 갖는 나노 비드의 형태로 존재하는 성형품이다. 유리질 상태의 조성물은 실린더, 큐브, 시트, 별, 환상체(toroid), 피라미드, 구체, 불규칙 다각형, 또는 규칙 다각형의 형태로 존재할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (A-VIII)의 화합물로부터 형성된 코팅을 포함하는 기재를 특징으로 한다:
D1-L-D2 (A-VIII)
특정 실시양태에서, 코팅에는 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않는다.
임의의 상기 코팅의 실시양태에서, L의 분자량은 80 내지 800 Da이다.
임의의 상기 코팅의 특정 실시양태에서, L은 하나 이상의 에스테르, 카르보네이트, 카르보네이트 에스테르 또는 무수물 연결을 통해 D1 및 D2에 공유 연결된다. 특정 실시양태에서, L은 하나 이상의 카르보네이트 연결을 통해 D1 및 D2에 공유 연결된다.
특정 실시양태에서, 각각의 D1 및 D2는 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐 스테로이드, 프로게스틴 스테로이드, 에스트로겐 스테로이드, 암 치료 스테로이드, 항생제 스테로이드, 글루코코르티코이드 스테로이드, 양성 스테로이드, 항-혈관신생 스테로이드, 안내압(IOP) 저하 스테로이드, 콜산 관련 담즙산 스테로이드, 콜레스테롤 유도체, 다른 스테로이드, 페로몬, 스테로이드 대사산물, 프로게스틴, 신경 스테로이드 및 코르티코스테로이드이다.
임의의 상기 코팅의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 (II)-(LXXV) 중 하나에 의해 추가로 설명된다.
임의의 상기 코팅의 또 다른 실시양태에서, D1 및 D2는 동일한 스테로이드로부터 형성되거나, D1 및 D2는 상이한 스테로이드로부터 형성된다.
임의의 상기 코팅의 특정 실시양태에서, 코팅은 화학식 (A-VIII)의 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다.
임의의 상기 코팅의 다른 실시양태에서, 코팅의 적어도 70% (w/w)는 화학식 (A-VIII)의 화합물이다.
임의의 상기 코팅의 다른 실시양태에서, 코팅의 적어도 90% (w/w)는 상기 화합물이다.
임의의 상기 코팅의 실시양태에서, 화합물, D1 또는 D2는 표면 침식을 통해 코팅으로부터 방출된다.
임의의 상기 코팅의 특정 실시양태에서, 표면 침식은 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일 또는 12일에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 20% 미만(예를 들어, 18%, 15%, 12%, 10% 또는 5% 미만)의 D1 또는 D2(프로드러그 형태로 코팅에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서)(예를 들어, 5일에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 10% 미만의 D1 또는 D2)를 방출한다. 임의의 상기 코팅의 다른 실시양태에서, 표면 침식은 5일, 7일, 10일 또는 14일에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 2.0% 미만(예를 들어, 1.8%, 1.5%, 1.2%, 1.0% 또는 0.5% 미만)의 D1 또는 D2(프로드러그 형태로 코팅에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서)(예를 들어, 5일에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 2% 미만의 D1 또는 D2)를 방출한다. 임의의 코팅의 또 다른 실시양태에서, 표면 침식은 6일, 8일, 10일 또는 12일 이상에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 20% 초과(예를 들어, 22%, 24%, 26%, 28% 또는 30% 초과)의 D1 또는 D2(프로드러그 형태로 코팅에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서)(예를 들어, 10일에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 24% 초과의 D1 또는 D2)를 방출한다. 임의의 상기 코팅의 다른 실시양태에서, 표면 침식은 6일, 8일, 10일 또는 12일 이상에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 5.0% 초과(예를 들어, 6.0%, 8.0%, 10%, 12% 또는 15% 초과)의 D1 또는 D2(프로드러그 형태로 코팅에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서)(예를 들어, 10일에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 5% 초과의 D1 또는 D2)를 방출한다. 다른 실시양태에서, 화합물(D1 및/또는 D2)은 t10이 t50의 1/10 이상이 되도록 하는 속도로 코팅으로부터 방출된다.
특정 실시양태에서, 물품은 0.1% 내지 10% (w/w)의 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하며, 여기서 하나 이상의 첨가제는 가소제, 산화방지제, 결합제, 윤활제, 방사선 비투과제 및 이들의 혼합물이다.
임의의 상기 코팅의 특정 실시양태에서, 기재는 본 개시내용의 화합물로부터 형성된 코팅을 포함한다.
임의의 상기 코팅의 다른 실시양태에서, 코팅의 적어도 70% (w/w)는 상기 화합물이다.
임의의 상기 코팅의 실시양태에서, 코팅의 적어도 90% (w/w)는 상기 화합물이다.
임의의 상기 코팅의 실시양태에서, 코팅은 유리질 상태를 가지며, 본 개시내용의 화합물로부터 형성된다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물로부터 형성된 유리질 상태를 갖는 코팅을 특징으로 한다.
본 개시내용은 본 개시내용의 코팅을 포함하는 이식 가능한 의료 장치를 특징으로 하며, 여기서 코팅은 이식 가능한 의료 장치의 표면 상에 존재한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (A-I)에 의해 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 특징으로 한다:
D1-O-L-O-D2 (A-I)
여기서, 각각의 D1-O 및 D2-O는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 -C(O)-OC(O)-(RB)-C(O)O-C(O)-이고; RB는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템이고, 스테로이드는 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐 스테로이드, 프로게스틴 스테로이드, 에스트로겐 스테로이드, 암 치료 스테로이드, 항생제 스테로이드, 글루코코르티코이드 스테로이드, 양성 스테로이드 또는 코르티코스테로이드이다.
관련 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (A-II)에 의해 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 특징으로 한다:
D1-O-L-O-D2 (A-II)
여기서, 각각의 D1-O 및 D2-O는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-이고; O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하고, 스테로이드는 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐 스테로이드, 프로게스틴 스테로이드, 에스트로겐 스테로이드, 암 치료 스테로이드, 항생제 스테로이드, 글루코코르티코이드 스테로이드, 양성 스테로이드, 항-혈관신생 스테로이드, 안내압(IOP) 저하 스테로이드, 콜산 관련 담즙산 스테로이드, 콜레스테롤 유도체, 다른 스테로이드, 페로몬, 스테로이드 대사산물, 프로게스틴, 신경 스테로이드 및 코르티코스테로이드이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (A-III)에 의해 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 특징으로 한다:
D1-O-L-O-D2 (A-III)
여기서, 각각의 D1-O 및 D2-O는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-(RB)-C(O)-, 또는 -C(O)-OC(O)-(RB)-C(O)O-C(O)-이고, RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템이거나, 또는 O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템이고, 스테로이드는 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐 스테로이드, 프로게스틴 스테로이드, 에스트로겐 스테로이드, 암 치료 스테로이드, 항생제 스테로이드, 글루코코르티코이드 스테로이드, 항-혈관신생 스테로이드, 안내압(IOP) 저하 스테로이드, 콜산 관련 담즙산 스테로이드, 콜레스테롤 유도체, 다른 스테로이드, 페로몬, 스테로이드 대사산물, 프로게스틴, 신경 스테로이드 또는 양성 스테로이드이다.
관련 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (A-IV)에 의해 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 특징으로 한다:
Figure pct00001
L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템이거나, 또는 O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나, 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이다.
임의의 상기 측면의 실시양태에서, O-(RA)-O는 시클리톨(예를 들어, 보르네시톨, 콘두리톨, 이노시톨, 오노니톨, 피니톨, 핀폴리톨, 퀘브라키톨, 퀸산, 쉬킴산, 발리에놀 또는 비스쿠미톨), 당 알코올(예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 에리트리톨, 이소말트), 또는 글리세린으로부터 형성된 폴리올의 라디칼이다. 특정 실시양태에서, 링커 L은 폴리올로부터 형성되고, 1, 2, 3 또는 4개의 히드록실기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, O-(RA)-O는 알칸 디올(예를 들어, C1-10 디올), 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 또는 펜타에틸렌 글리콜로부터 형성된 라디칼이다.
상기 측면의 실시양태에서, 각각의 D1-O 및 D2-O는 독립적으로 본 명세서에서 설명되는 화학식 (I-a) 내지 (I-sss) 중 임의의 하나에 의해 설명된다. 예를 들어, D1-O 및 D2-O 중 적어도 하나는 다음으로부터 형성된다: (i) 아나볼릭 스테로이드, 예를 들어 안드로이속사졸, 안드로스텐디올, 볼란디올, 볼라스테론, 클로스테볼, 에틸에스트레놀, 포르밀디에놀론, 4-히드록시-19-노르테스토스테론, 메탄드리올, 메테놀론, 메틸트리에놀론, 나드롤론, 노르볼레톤, 옥시메스테론, 스텐볼론 및 트렌볼론; (ii) 안드로겐 스테로이드, 예를 들어 볼데논, 플루옥시메스테론, 메스타놀론, 메스테롤론, 메탄드로스테놀론, 17-메틸테스토스테론, 17-α-메틸테스토스테론 3-시클로펜틸 에놀 에테르, 노르에탄드롤론, 노르메탄드론, 옥산드롤론, 옥시메스테론, 옥시메톨론, 프라스테론, 스탄롤론, 스타노졸롤, 테스토스테론, 테스토스테론 17-클로랄 헤미아세탈, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 에난테이트 티오메스테론 데히드로에피안드로스테론(DHEA), 안드로스텐디온, 안드로스텐디올, 안드로스테론, 디히드로테스토스테론(DHT) 및 안드로스타놀론; (iii) 프로게스틴 스테로이드, 예를 들어 노르에티스테론, 노르에티스테론 아세테이트, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 알릴에스트레놀, 아나게스톤, 데소게스트렐, 디메티스테론, 디드로게스테론, 에티스테론, 에티노디올, 에티노디올 디아세테이트, 에토노게스트렐, 게스토덴, 에티닐에스트라디올, 할로프로게스테론, 17-히드록시-16-메틸렌-프로게스테론, 17 알파-히드록시프로게스테론, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론, 멜렌게스트롤, 노르에틴드론, 노르에티노드렐, 노르게스테론, 게스토노론, 노르에티스테론, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 레보노르게스트렐, 노르게스트리에논, 노르비니스테론, 펜타게스트론, MENT(7-메틸-19-테스토스테론); 노르엘게스트로민, 및 트리미게스톤 드로스피레논, 티볼론 및 메게스트롤; (iv) 에스트로겐 스테로이드, 예를 들어 에스트로겐, 에귈레닌, 에퀼린, 17β-에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트리올, 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀, 목세스트롤, 미타트리엔디올, 퀴네스트라디올, 및 퀴네스트롤; (v) 글루코코르티코이드, 예를 들어 메드리손, 알클로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 암시노나이드, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 발레레이트, 부데소나이드, 시클레소나이드, 클로베타솔, 클로베타솔 부티레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손, 클로코르톨론, 로프레드놀, 코르티솔, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소나이드, 데스옥시메타손, 데스옥시코르톤, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코르톨론, 디플루코르톨론 발레레이트, 디플루오로코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 플루클로롤론 아세토나이드, 플루드록시코르타이드, 플루메타손, 플루메타손, 플루메타손 피발레이트, 플루니솔라이드, 플루니솔라이드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로코르티손, 플루오메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노나이드, 할로메타손, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 아세포네이트, 히드로코르티손 부테프레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메프레드니손, 6a-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 및 울로베타솔; (vi) 스테로이드, 예를 들어 아비라테론, 시프로테론 아세테이트, 두타스테라이드, 엔잘루타마이드, 피나스테라이드, 갈레테론, 푸시드산, 콜레스테롤, 11-데옥시코르티솔, 11-데옥시코르티코스테론, 프레그네놀론, 콜산, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 오베티콜산, 테트라히드로코르티손, 테트라히드로데옥시코르티솔, 테트라히드로코르티코스테론, 5α-디히드로코르티코스테론, 및 5α-디히드로프레게스테론; (vii) 항-혈관신생 스테로이드 또는 안내압(IOP) 저하 스테로이드, 예를 들어 아네코르타브 아세테이트, 아네코르타브, 11-에피코르티솔, 17α-히드록시프로게스테론, 테트라히드로코르텍솔론, 및 테트라히드로코르티솔; (viii) 콜산 관련 담즙산 스테로이드, 예를 들어 데옥시콜산, 아포콜산, 데히드로콜산, 글리코케노데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코데옥시콜산, 히오데옥시콜산, 리토콜산, α-무리콜산, β-무리콜산, γ-무리콜산, ω-무리콜산, 타우로케노데옥시콜산, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 타우로리토콜산 및 타우로우르소데옥시콜산; (ix) 신경 스테로이드, 예를 들어 알팍살론, 알파돌론, 히드록시디온, 미낙솔론, 테트라히드로데옥시코르티코스테론, 알로프레그나놀론, 프레그나놀론, 가녹솔론, 3α-안드로스탄디올, 에피프레그나놀론, 이소프레그나놀론 및 24(S)-히드록시콜레스테롤; (x) 다른 스테로이드, 예를 들어 플루게스톤, 프리베디올론, 클로르마디논 아세테이트, 메드로게스톤 및 세게스테론 아세테이트; (xi) 페로몬, 예를 들어 안드로스타디에놀, 안드로스타디에논, 안드로스테놀, 안드로스테논, 에스트라테트라에놀, 5-데히드로프로게스테론, 6-데히드로-레트로프로게스테론, 알로프레그나놀론 및 히드록시프로게스테론 카프로에이트; (xii) 스테로이드 대사산물, 예를 들어 테트라히드로트리암시놀론, 코르티엔산, 11-데히드로코르티코스테론, 11β-히드록시프레그네놀론, 케토프로게스테론, 17-히드록시프레그네놀론, 17,21-디히드록시프레그네놀론, 18-히드록시코르티코스테론, 데옥시코르티손, 21-히드록시프레그네놀론 및 프로게스테론; 또는 (xiii) 프로게스틴, 예를 들어 알로프레그논-3α,20α-디올, 알로프레그논-3β,20β-디올, 알로프레그난-3β,21-디올-11,2O-디온, 알로프레그난-3β,17α-디올-2O-온, 3,2O-알로프레그난디온, 3β,11β,17α,20β,21-펜톨, 알로프레그난-3β,17α,20β,21-테트롤, 알로프레그난-3α,11β,17α,21-테트롤-2O-온, 알로프레그난-3β,11β,17α,21-테트롤-2O-온, 알로프레그난-3β,17α,20β-트리올, 알로프레그난-3β,17α,21-트리올-11,2O-디온, 알로프레그난-3β,11β,21-트리올-2O-온, 알로프레그난-3β,17α,21-트리올-2O-온, 알로프레그난-3α-올-2O-온, 알로프레그난-3β-올-2O-온, 프레그난디올, 3,2O-프레그난디온, 4-프레그넨-20,21-디올-3,11-디온, 4-프레그넨-11β,17α,20β,21-테트롤-3-온, 4-프레그넨-17α,20β,21-트리올-3,11-디온, 4-프레그넨-17α,20β,21-트리올-3-온 및 프레그네놀론.
관련 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (A-VI)에 의해 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 특징으로 한다:
D1-C(O)-L-C(O)-D2 (A-VI)
여기서, 각각의 D1-C(O) 및 D2-C(O)는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 -O-(RA)-O- 또는 -OC(O)-O-(RA)-O-C(O)O-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템이거나, 또는 -O-(RA)-O-는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-이고; n, m, 및 p는 1 내지 10의 정수이다.
화학식 (A-VI)의 화합물의 실시양태에서, O-(RA)-O는 시클리톨(예를 들어, 보르네시톨, 콘두리톨, 이노시톨, 오노니톨, 피니톨, 핀폴리톨, 퀘브라키톨, 퀸산, 쉬킴산, 발리에놀 또는 비스쿠미톨), 당 알코올(예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 에리트리톨, 이소말트), 또는 글리세린으로부터 형성된 폴리올의 라디칼이다. 특정 실시양태에서, 링커 L은 폴리올로부터 형성되고, 1, 2, 3 또는 4개의 히드록실기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, O-(RA)-O는 알칸 디올(예를 들어, C1-10 디올), 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 또는 펜타에틸렌 글리콜로부터 형성된 라디칼이다.
본 개시내용은 화학식 (A-VII)에 의해 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 특징으로 한다:
D1-C(O)-L-C(O)-D2 (A-VII)
여기서, 각각의 D1-C(O) 및 D2-C(O)는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 -O-C(O)-O-(RA)-O-C(O)-O-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템이다.
화학식 (A-VI) 및 (A-VII)의 화합물의 특정 실시양태에서, D1-C(O) 및 D2-C(O) 중 적어도 하나는 푸시드산, 콜산, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산 또는 오베티콜산으로부터 형성된다.
임의의 상기 화합물의 실시양태에서, (i) 각각의 D1-O 및 D2-O은 동일한 스테로이드로부터 형성되거나, (ii) 각각의 D1-C(O) 및 D2-C(O)는 동일한 스테로이드로부터 형성되거나, (iii) 각각의 D1-O 및 D2-O은 상이한 스테로이드로부터 형성되거나, (iv) 각각의 DI-C(O) 및 D2-C(O)는 상이한 스테로이드로부터 형성된다.
임의의 상기 화합물의 특정 실시양태에서, RA는 C1-10 알킬렌이다.
임의의 상기 화합물의 또 다른 실시양태에서, 가수분해시에 D1 및 D2는 코르티코스테로이드, 예를 들어 알클로메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 부데소나이드, 클로로프레드니손, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 데소나이드, 데스옥시메라손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 에녹솔론, 플루클로로나이드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오코르톨론, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀라이드, 할로메타손, 히드로코르티손, 히드로코르티손 부티레이트, 메프레드니손, 메틸프레드니콜론, 파라메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 트리암시놀론, 및 트리암시놀론 아세토나이드를 형성한다.
임의의 상기 화합물의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 본 명세서에서 설명되는 화학식 (II)-(LXXV) 중 하나에 의해 추가로 설명된다.
임의의 상기 화합물의 또 다른 실시양태에서, RA는 -(CH2CH2O)qCH2CH2-이고, q는 1 내지 10의 정수이고, 가수분해시 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 덱사메타손, 트리암시놀론, 베타메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 모메토손, 모메토손 푸로에이트, 아네코르타브, 히드로코르티손, 트리암시놀론 아세토나이드, 아비라테론, 푸시드산 또는 콜레스테롤을 형성한다.
본 개시내용의 물품은 (a) 화학식 (A-VIII)의 화합물을 이의 융점 초과의 온도로 가열(예를 들어, 화합물에 따라 11O-145℃, 13O-185℃, 15O-215℃, 또는 18O-240℃로 가열)하여 용융물을 형성하는 단계, 및 (b) 용융물을 냉각시켜 물품을 형성하는 단계에 의해 형성될 수 있다. 물품은 냉각 전에 단계 (a) 동안 용융물을 몰드 내로 압축하거나, 오리피스로부터 용융물을 압출하거나(예를 들어, 실린더 또는 또 다른 형상을 형성하기 위해), 또는 용융물의 액적을 형성하고 액적을 유리질 상태의 액적으로 냉각시킴으로써 성형될 수 있다. 섬유는 상이한 직경의 유리질 상태의 섬유를 생성하기 위해 용융물을 방사(예를 들어, 용융 방사, 열 방사 또는 전기방사)시키거나, 또는 상이한 속도로 잡아당김으로써(예를 들어, 핀셋으로) 형성될 수 있다.
대안적으로, 본 개시내용의 물품은 (a) 화학식 (A-VIII)의 화합물을 휘발성 유기 용매(예를 들어, 아세톤, 메탄올, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 클로로포름 또는 이들의 혼합물)에 용해시켜 용액을 형성하는 단계, 및 (b) 유기 용매를 제거하여 물품을 형성하는 단계에 의해 형성될 수 있다. 물품은 유기 용매를 완전히 제거하기 전에 단계 (b) 동안 용액을 전기분무, 전기방사 또는 섬유 방사함으로써 성형될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 100% wt/v 용액에서 디클로로메탄/테트라히드로푸란의 50:50 v/v 혼합물을 0.5 ml/h의 속도로 로딩하고, 1150 rpm에서 회전하는 원통형 맨드릴(mandrel) 상에 전기방사하여 정렬된 유리질 상태의 섬유를 형성할 수 있다. 섬유는 또한 습식, 건식 또는 겔 방사에 의해 형성되어 상이한 직경의 유리질 상태의 섬유를 형성할 수 있다. 마이크로 입자는 약 20% 내지 40% w/v 또는 25% 내지 50% w/v의 용액의 농도로 화합물을 함유하는 용액을 전기분무하여 제조할 수 있다. 나노 입자는 약 3% 내지 15% w/v 또는 5% 내지 18% w/v의 용액의 농도로 화합물을 함유하는 용액을 전기분무함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 성형품은 용액에 몰드를 배치하고 휘발성 유기 용매를 증발시켜 성형품을 형성함으로써 성형품을 형성할 수 있다.
본 개시내용은 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품을 형성하는 방법을 특징으로 한다:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이고, 상기 물품은 (a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; (b) 용융물을 냉각시켜 유리질 상태의 조성물을 형성하는 단계; 및 (c) 유리질 상태의 조성물을 유리질 상태의 조성물의 유리 전이 온도 초과의 온도로 가열하고 유리질 상태의 조성물을 성형하여 성형품을 형성하는 단계에 의해 형성된다. 단계 (c)는 성형품을 형성하기 위해 유리질 상태의 조성물을 압출, 성형, 블로우 성형, 열 방사, 전기방사 또는 전기분무하는 것을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않는 물품을 형성하거나, 또는 상기 방법은 선택적으로 유리질 상태를 갖는 물품을 형성한다.
관련 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품을 형성하는 방법을 특징으로 한다:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이고, 상기 물품은 (a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; (b) 용매를 증발시켜 유리질 상태의 조성물을 형성하는 단계; 및 (c) 유리질 상태의 조성물을 유리질 상태의 조성물의 유리 전이 온도 초과의 온도로 가열하고 유리질 상태의 조성물을 성형하여 성형품을 형성하는 단계에 의해 형성된다. 단계 (c)는 성형품을 형성하기 위해 유리질 상태의 조성물을 압출, 성형, 블로우 성형, 열 방사, 전기방사 또는 전기분무하는 것을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않는 물품을 형성하거나, 또는 상기 방법은 선택적으로 유리질 상태를 갖는 물품을 형성한다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품을 형성하는 방법을 특징으로 한다:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이고, 상기 물품은 (a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; (b) 용매를 전기분무하여 유리질 상태의 조성물을 형성하는 단계; 및 (c) 유리질 상태의 조성물을 유리질 상태의 조성물의 유리 전이 온도 초과의 온도로 가열하고 유리질 상태의 조성물을 성형하여 코팅을 형성하는 단계에 의해 형성된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않는 물품을 형성하거나, 또는 상기 방법은 선택적으로 유리질 상태를 갖는 물품을 형성한다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 화합물은 본 명세서에서 설명되는 바와 같이 처리되어(예를 들어, 용융 처리 또는 용매 처리되어) 유리질 상태의 고체를 형성한다. 유리질 상태의 고체는 이어서 유리 전이 온도(Tg) 초과의 온도로 가열되고, 성형 또는 압출되어 성형품(예를 들어, 섬유, 섬유 메쉬, 직물, 부직포, 펠렛, 실린더, 마이크로 입자(예를 들어, 마이크로 비드), 또는 나노 입자(예를 들어, 나노 비드), 또는 또 다른 성형품)을 형성한다. 다른 실시양태에서, 마이크로 입자는 유리질 상태의 펠렛 또는 다른 성형된 형태를 형성하기 위해 화합물을 용융시키고, 유리질 상태의 물품을 거칠거나 불규칙한 형상의 입자로 분쇄하고, 체를 통해 입자를 여과하고, 입자를 Tg 초과의 온도로 가열하여 이들을 보다 평탄한 구형 입자로 둥글게 함으로써 제조된다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 실시양태에서, 물품은 제어 방출 부형제를 포함하지 않는다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 특정 실시양태에서, 물품에는 결정화 억제 부형제를 포함하지 않는다
본 개시내용의 방법 및 조성물의 특정 실시양태에서, 물품에는 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않는다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 추가의 실시양태에서, 물품에는 결합 부형제를 포함하지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화합물 3을 특징으로 한다. 본 개시내용은 추가로 화합물 3 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화합물 17을 특징으로 한다. 본 개시내용은 추가로 화합물 17 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제어 방출 중합체를 포함하지 않는"은 중합체 물질을 전혀 함유하지 않는 것을 제외하고는 동일한 물품에 대해서 관찰된 방출 프로파일과 비교할 때 스테로이드 이량체의 방출을 지연시키거나 늦추기에 충분한 10 KDa 초과의 중합체 물질의 양이 본 개시내용의 물품에 포함되지 않음을 지칭하고, 여기서 방출 프로파일은 100% 소 태아 혈청(FBS)에서 37℃에서 측정된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "결정화 억제 부형제를 포함하지 않는"은 부형제를 전혀 함유하지 않는 것을 제외하고는 동일한 물품에 대해서 관찰된 결정질 스테로이드 이량체의 양과 비교할 때 결정질 스테로이드 이량체의 양을 감소시키기에 충분한 부형제의 양이 본 개시내용의 물품에 포함되지 않음을 지칭한다. 결정화도의 수준은 DSC 또는 XRD를 사용하여 측정할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 물품에는 10 KDa 초과의 중합체 물질인 결정화 억제 부형제를 포함하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않는"은 부형제를 전혀 함유하지 않는 것을 제외하고는 동일한 물품에 대해서 관찰된 물품의 기계적 건전성과 비교할 때 물품의 기계적 건전성을 증가시키기에 충분한 부형제의 양이 본 개시내용의 물품에 포함되지 않음을 지칭한다. 물품의 기계적 건전성은 건조 상태에서(약물 방출 전에) 또는 15-30%의 약물 방출 후에 막대 형태의 물품에서 부형제를 갖거나 갖지 않는 제제에 대해 3지점 또는 4지점 기계적 굽힘 시험(ASTM C1684-18)을 사용하여 시험할 수 있다. 직사각형 형태의 물품의 경우, 건조 상태에서(약물 방출 전에) 또는 15-30%의 약물 방출 후에 부형제를 갖거나 갖지 않는 제제에 대해 3지점 기계적 굽힘 시험(ASTM D79O-17) 또는 4지점 기계적 굽힘 시험(ASTM D6272)을 사용하여 기계적 건전성을 시험할 수 있다. 기계적 건전성의 감소는 물품을 더 빨리 분해시켜 물품의 총 표면적을 증가시키고, 보다 빠른 방출 프로파일을 유도하며, 여기서 방출 프로파일은 100% FBS에서 37℃에서 측정된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 물품에는 10 KDa 초과의 중합체 물질인 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "결합 부형제를 포함하지 않는"은 결합 부형제를 전혀 함유하지 않는 것을 제외하고는 동일한 물품에 대해서 관찰된 방출 프로파일과 비교할 때 스테로이드 이량체의 방출을 지연시키거나 늦추기에 충분한 부형제의 양이 본 개시내용의 물품에 포함되지 않음을 지칭하고, 여기서 방출 프로파일은 100% FBS에서 37℃에서 측정된다.
"항-혈관신생 스테로이드"라는 용어는 새로운 혈관의 발달 과정(즉, 혈관신생)을 중단시키는 스테로이드를 지칭한다. 항-혈관신생 스테로이드의 예는 아네코르타브 아세테이트, 아네코르타브, 11-에피코르티솔, 17α-히드록시프로게스테론, 테트라히드로코르텍솔론, 및 테트라히드로코르티솔을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "양성 스테로이드"는 낮은 글루코코르티코이드 활성 및 낮은 미네랄 코르티코이드 활성을 지칭한다. 양성 스테로이드는 비제한적으로, 콜레스테롤, 담즙산(예를 들어, 콜산) 및 피토스테롤(예를 들어, 베타-시토스테롤)을 포함한다. 예시적인 양성 스테로이드는 콜레스테롤, 11-데옥시코르티솔, 11-데옥시코르티코스테론, 프레그네놀론, 콜산, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 오베티콜산, 테트라히드로코르티손, 테트라히드로데옥시코르티솔, 테트라히드로코르티코스테론, 5α-디히드로코르티코스테론 및 5α-디히드로프레게스테론을 포함한다.
용어 "콜레스테롤 유도체"는 콜레스테롤로부터 유도된 스테로이드를 지칭한다. 콜레스테롤 유도체의 예는 22R-히드록시콜레스테롤 및 20α-22R-디히드록시콜레스테롤이다.
용어 "콜산 관련 담즙산 스테로이드"는 콜산으로부터 유도된 스테로이드를 지칭한다. 콜산 관련 담즙산 스테로이드의 예는 데옥시콜산, 아포콜산, 데히드로콜산, 글리코케노데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코데옥시콜산, 히오데옥시콜산, 리토콜산, α-무리콜산, β-무리콜산, γ-무리콜산, ω-무리콜산, 타우로케노데옥시콜산, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 타우로리토콜산 및 타우로우르소데옥시콜산이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "실린더"는 평행한 측면 및 원형 또는 타원형 단면, 또는 성형된 단면(예를 들어, 별형 단면)을 갖는 본 개시내용의 약학 조성물의 형상을 지칭한다. 실린더의 평균 직경은 약 0.01 내지 1 mm, 예를 들어, 약 0.01 내지 0.2 mm, 약 0.1 내지 0.3 mm, 약 0.1 내지 0.4 mm, 약 0.2 내지 0.5 mm, 약 0.1 내지 0.6 mm, 약 0.1 내지 0.7 mm, 약 0.1 내지 0.8 mm, 또는 약 0.1 내지 0.9 mm의 범위일 수 있다. 실린더의 평균 길이는 약 0.05 내지 20 mm, 예를 들어, 약 0.05 내지 1 mm, 약 0.5 내지 2 mm, 약 0.5 내지 4 mm, 약 0.5 내지 6 mm, 약 0.5 내지 8 mm, 약 0.5 내지 10 mm, 약 0.5 내지 12 mm, 약 0.5 내지 14 mm, 약 0.5 내지 16 mm, 또는 약 0.5 내지 18 mm의 범위일 수 있다. 일부 실시예에서, 실린더의 평균 직경은 약 0.01 내지 1 mm의 범위이고, 실린더의 평균 길이는 약 0.1 mm 내지 4.0 mm이다. 일부 실시양태에서, 실린더의 평균 길이는 약 0.5 내지 10 mm, 또는 약 1 내지 10 mm이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "섬유"는 가늘고 긴 또는 실 모양인 본 개시내용의 약학 조성물의 형상을 지칭한다. 섬유의 평균 직경은 약 0.01 내지 1 mm, 예를 들어 0.05 내지 0.3 mm, 0.1 내지 0.3 mm, 0.15 내지 0.3 mm, 0.2 내지 0.3 mm, 0.25 내지 0.3 mm, 0.01 내지 0.1 mm, 0.01 내지 0.2 mm, 0.01 내지 0.3 mm, 0.01 내지 0.4 mm, 0.01 내지 0.5 mm, 0.01 내지 0.6 mm, 0.01 내지 0.7 mm, 0.01 내지 0.8 mm 또는 0.01 내지 0.9 mm의 범위일 수 있다. 섬유의 평균 길이는 약 20 내지 20,000 mm, 예를 들어, 약 20 내지 1000 mm, 약 20 내지 2,000 mm, 약 100 내지 2,000 mm, 약 100 내지 5,000 mm, 약 1,000 내지 8,000 mm, 약 2,000 내지 8,000 mm, 2,000 내지 10,000 mm, 약 2,000 내지 12,000 mm, 약 2,000 내지 15,000 mm, 또는 약 5,000 내지 18,000 mm의 범위일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "섬유 메쉬"는 많은 부착된 또는 직조된 섬유를 갖는 웹 또는 네트를 지칭한다. 섬유 메쉬는 정렬된 및 정렬되지 않은 형태를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유리질 상태"는 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99% (w/w) 초과의 본 개시내용의 하나 이상의 약물 이량체를 포함하고 38 내지 150℃ 범위의 유리 전이 온도를 나타내는 무정형 고체를 지칭한다. 유리질 상태에서, DSC 또는 XRD에 의해 측정될 때, 결정화도는 O-15%, 예를 들어 O-1%, O-3%, O-5%, O-7%, O-9%, O-10% 또는 O-13% 범위로 낮다. 본 개시내용의 유리 제제는 하나 이상의 약물 이량체를 가열 처리 또는 용매 처리함으로써 형성될 수 있다.
용어 "안내압(IOP) 저하 스테로이드"는 안내압력을 낮추는 스테로이드를 지칭한다. 안내압(IOP) 저하 스테로이드의 예는 아네코르타브 아세테이트, 아네코르타브, 11-에피코르티솔, 17α-히드록시프로게스테론, 테트라히드로코르텍솔론, 및 테트라히드로코르티솔이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "마이크로 입자"는 규칙적이거나 불규칙적인 형태일 수 있는 본 개시내용의 약학 조성물의 형태를 지칭한다. 마이크로 입자의 평균 직경은 약 1 내지 1000 ㎛, 예를 들어, 약 10 내지 1000 ㎛, 약 100 내지 1000 ㎛, 약 200 내지 1000 ㎛, 약 500 내지 1000 ㎛, 약 700 내지 1000 ㎛, 또는 약 900 내지 1000 ㎛의 범위일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "마이크로 비드"는 구형인 마이크로 입자를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "나노 입자"는 규칙적이거나 불규칙적인 형태일 수 있는 본 개시내용의 약학 조성물의 형태를 지칭한다. 나노 입자의 평균 직경은 약 0.01 내지 1 ㎛, 예를 들어, 약 0.05 내지 1 ㎛, 약 0.1 내지 1 ㎛, 약 0.2 내지 1 ㎛, 약 0.3 내지 1 ㎛, 약 0.4 내지 1 ㎛, 약 0.5 내지 1 ㎛, 약 0.6 내지 1 ㎛, 약 0.7 내지 1 ㎛, 약 0.8 내지 1 ㎛, 또는 약 0.9 내지 1 ㎛의 범위일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "나노 비드"는 구형인 나노 입자를 지칭한다.
용어 "신경 스테로이드"는 리간드 개폐(ligand-gated) 이온 채널 및 다른 세포 표면 수용체와의 상호작용을 통해 뉴런 흥분성을 빠르게 변경하는 내인성 또는 외인성 스테로이드를 지칭한다. 예시적인 신경 스테로이드는 알팍살론, 알파돌론, 히드록시디온, 미낙솔론, 테트라히드로데옥시코르티코스테론, 알로프레그나놀론, 프레그나놀론, 가녹솔론, 3α-안드로스탄디올, 에피프레그나놀론, 이소프레그나놀론 및 24(S)-히드록시콜레스테롤이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "부직포"는 섬유를 엉키게 만듦으로써 서로 결합된 웹 구조를 지칭한다.
용어 "다른 스테로이드"는 스테로이드계 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 이들 스테로이드의 예는 플루게스톤, 프레베디올론, 클로르마디논 아세테이트, 메드로게스톤 및 세게스테론 아세테이트이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "펠렛"은 둥글거나, 구형이거나, 원통형이거나, 또는 이들의 조합인 본 개시내용의 약학 조성물의 형상을 지칭한다. 펠렛의 평균 직경은 약 0.2 내지 5 mm, 예를 들어, 약 0.2 내지 1 mm, 약 0.2 내지 2 mm, 약 0.3 내지 3 mm, 약 1.5 내지 5 mm, 약 2 내지 5 mm, 약 2.5 내지 5 mm, 약 3 내지 5 mm, 약 3.5 내지 5 mm, 약 4 내지 5 mm, 또는 약 4.5 내지 5 mm의 범위일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 부합하는 염을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염은 관련 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 버지(S. M. Berge) 등은 문헌 [J. Pharm. Sci. 66:1-19, 1977]에서 약학적으로 허용가능한 염을 상세하게 설명하고 있다. 염은 본 개시내용의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 현장에서 제조하거나 또는 유리 염기 기를 적합한 유기산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등뿐만 아니라, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온, 비제한적인 예를 들어 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함한다.
용어 "페로몬"은 스테로이드 호르몬을 지칭한다. 페로몬의 예는 안드로스타디에놀, 안드로스타디에논, 안드로스테놀, 안드로스테논, 에스트라테트라에놀, 5-데히드로프로게스테론, 6-데히드로-레트로프로게스테론, 알로프레그나놀론 및 히드록시프로게스테론 카프로에이트이다.
용어 "스테로이드 대사산물"은 스테로이드의 대사산물을 지칭한다. 스테로이드 대사산물의 예는 테트라히드로트리암시놀론, 코르티엔산, 11-데히드로코르티코스테론, 11β-히드록시프레그네놀론, 케토프로게스테론, 17-히드록시프레그네놀론, 17,21-디히드록시프레그네놀론, 18-히드록시코르티코스테론, 데옥시코르티손, 21-히드록시프레그네놀론 및 프로게스테론이다.
용어 "프로게스틴"은 천연 또는 합성 스테로이드 호르몬을 지칭한다. 프로게스틴의 예는 알로프레그논-3α,20α-디올, 알로프레그논-3β,20β-디올, 알로프레그난-3β,21-디올-11,2O-디온, 알로프레그난-3β,17α-디올-2O-온, 3,2O-알로프레그난디온, 3β,11β,17α,20β,21-펜톨, 알로프레그난-3β,17α,20β,21-테트롤, 알로프레그난-3α,11β,17α,21-테트롤-2O-온, 알로프레그난-3β,11β,17α,21-테트롤-2O-온, 알로프레그난-3β,17α,20β-트리올, 알로프레그난-3β,17α,21-트리올-11,2O-디온, 알로프레그난-3β,11β,21-트리올-2O-온, 알로프레그난-3β,17α,21-트리올-2O-온, 알로프레그난-3α-올-2O-온, 알로프레그난-3β-올-2O-온, 프레그난디올, 3,2O-프레그난디온, 4-프레그넨-20,21-디올-3,11-디온, 4-프레그넨-11β,17α,20β,21-테트롤-3-온, 4-프레그넨-17α,20β,21-트리올-3,11-디온, 4-프레그넨-17α,20β,21-트리올-3-온 및 프레그네놀론이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "표면 침식"은 본 개시내용의 약학 조성물의 점진적 붕해 과정 및 약물 이량체로부터 유리 약물의 방출 과정을 지칭한다. 원하는 약물 방출 속도를 달성하기 위해 표면 침식을 조정할 수 있다. 표면 침식은 약물 이량체의 약물 조성에 의존할 수 있고, 가수분해 및/또는 효소 분해를 통한 약물-링커 결합의 절단에 의해 조절될 수 있다. 표면 침식 및 약물 이량체로부터 주어진 약물의 방출 속도는 또한 최종 약물 이량체 제제의 백분율로서 로딩된 약물 이량체의 양, 물품 크기(예를 들어 치수), 약물 이량체의 용해도(예를 들어, 적절한 약물 및/또는 링커의 선택을 통해) 및/또는 물품의 표면적에 의존할 수 있다. 예를 들어, 약물 방출에 대한 표면 침식 메커니즘은 약물 전달 물품이 원하는 약물 방출 속도를 달성하기 위해 특정한 물리적 특징(치수, 직경, 표면적, 총 질량 등)을 갖도록 조정될 수 있게 하며, 약물 방출은 수 분 또는 수 시간 내에 개시되도록 설계될 수 있고, 수 일, 수 주, 수 개월 또는 수 년에 걸쳐 지속될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "t50"은 방출 가능 약물의 50%가 본 개시내용의 물품으로부터 방출된 시간이다. 시간 t10은 이와 상응하게, 방출 가능한 약물의 10%가 본 개시내용의 물품으로부터 방출된 시간이다. 방출 곡선이 완벽하게 선형일 때, t10은 t50의 1/5이다. 방출된 약물의 초기 과다 방출(burst)이 있을 때, t10은 t50의 1/5보다 훨씬 더 적다. 본 개시내용의 조성물 및 방법에서, t10은 t50의 1/10 이상일 수 있다. 본 개시내용의 물품 또는 화합물로부터의 약물 방출은 실시예 1에서 설명되는 바와 같이 100% 소 혈청에서 37℃ 또는 PBS에서 37℃에서 측정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "직물"은 섬유의 직조에 의해 형성된 물질과 유사한 약학 조성물을 지칭한다.
화학적 정의
"아실"은 화학식 -C(O)R'의 화학 모이어티를 의미하고, 여기서 R'는 C1-10 알킬, C2-20 알켄, 헤테로알킬, C2-20 알킨, C5-10 아릴 및 시클릭 시스템으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 아실기의 예는 비제한적으로 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 및 테트라히드로푸란-2-오일을 포함한다.
"지방족"은 탄화수소의 비방향족 화학 모이어티를 의미한다. 지방족은 시클릭, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 포화 또는 불포화일 수 있고, 단일, 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있다.
"알콕시"는 R이 알킬기인 화학식 -OR의 화학적 치환체를 의미한다. "아릴옥시"는 R이 C5-10 아릴기인 화학식 -OR의 화학적 치환체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬렌", "알케닐렌", "알키닐렌" 및 접두사 "알크"는 포화된 기(예를 들어, 알킬렌 또는 알크)에 대해 특정 크기, 전형적으로 C1-10 또는 C1-20 및 불포화 기(예를 들어, 알케닐렌 또는 알키닐렌)에 대해 C2-20 또는 C2-20을 갖는 2가 기를 지칭한다. 이들은 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 형태뿐만 아니라, 비치환된 경우 C 및 H만을 함유하는 이들의 조합물을 포함한다. 이들은 2가이기 때문에, 분자의 두 부분을 함께 연결할 수 있다. 그 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 시클로프로판-1,1-디일, 에틸리덴, 2-부텐-1,4-디일 등이다. 이들 기는 본 명세서에서 설명되는 바와 같은 알킬, 알케닐 및 알키닐 기에 대한 치환체로서 전형적으로 적합한 기에 의해 치환될 수 있다. 따라서, C=O는 예를 들어 =O에 의해 치환된 C1 알킬렌이다.
"알킬티오"는 R이 알킬기인 화학식 -SR의 화학적 치환체를 의미한다.
"아릴티오"는 R이 C5-10 아릴기인 화학식 -SR의 화학적 치환체를 의미한다.
"C1-20 알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 비분지쇄 포화 탄화수소 기를 의미한다. 알킬은 선택적으로 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 고리는 바람직하게는 3 내지 6개의 구성원을 갖는다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예시적인 치환체는 알콕시, 아릴옥시, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할로겐, 히드록실, 플루오로알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 아미노알킬, 2치환된 아미노, 4급 아미노, 히드록시알킬, 카르복시알킬 및 카르복실기를 포함한다.
"C2-20 알켄"은 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 분지쇄 또는 비치환 탄화수소 기를 의미한다. C2-20 알켄은 선택적으로 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 고리는 바람직하게는 5 또는 6개의 구성원을 갖는다. C2-20 알켄기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예시적인 치환체는 알콕시, 아릴옥시, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할로겐, 히드록실, 플루오로알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 아미노알킬, 2치환된 아미노, 4급 아미노, 히드록시알킬, 카르복시알킬 및 카르복실기를 포함한다.
"C2-20 알킨"은 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 분지쇄 또는 비치환 탄화수소 기를 의미한다. C2-20 알킨은 선택적으로 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 고리는 바람직하게는 5 또는 6개의 구성원을 갖는다. C2-20 알킨기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예시적인 치환체는 알콕시, 아릴옥시, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할로겐, 히드록실, 플루오로알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 아미노알킬, 2치환된 아미노, 4급 아미노, 히드록시알킬, 카르복시알킬 및 카르복실기를 포함한다.
"카르보네이트 에스테르"는 화학식 -C(O)O-C(O)-O-를 갖는 연결기를 의미한다.
"카르복시알킬"은 화학식 -(R)-COOH(여기서, R은 알킬기임)를 갖는 화학적 모이어티를 의미한다.
"시클릭 아세탈"은 선택적으로 치환된 탄소 원자에 의해 분리된 2개의 산소 원자를 포함하는 고리 구조(예를 들어, 1,3-디옥솔란)를 의미한다. 예시적인 치환체는 비제한적으로 알킬, 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할로겐, 플루오로알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노, 아미노알킬, 단일 치환된 아미노, 2치환된 아미노, 4급 아미노, 포스포디에스테르, 포스포르아미데이트, 포스페이트, 포스포네이트, 포스포네이트 에스테르, 설포네이트, 설페이트, 설프히드릴, 페놀, 아미딘, 구아니딘 및 이미다졸 기를 포함한다.
용어 "시클릭 시스템"은 하나 이상의 공유적으로 닫힌 고리 구조를 함유하는 화합물을 나타내며, 여기서 고리의 골격을 형성하는 원자는 탄소, 산소, 질소, 황 및 인의 임의의 조합으로 구성된다. 시클릭 시스템은 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시적인 치환체는 비제한적으로 알킬, 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할로겐, 플루오로알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노, 아미노알킬, 단일 치환된 아미노, 2치환된 아미노 및 4급 아미노기를 포함한다.
"플루오로알킬"은 불소로 치환된 알킬기를 의미한다.
"헤테로알킬"은 하나 이상의 메틸렌(-CH2-)이 질소, 산소, 황, 카르보닐, 티오카르보닐, 포스포릴 또는 설포닐 모이어티로 대체된 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬기를 의미한다. 일부 예는 3급 아민, 에테르, 티오에테르, 아미드, 티오아미드, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 포스포르아미데이트, 설폰아미드 및 디설파이드를 포함한다. 헤테로알킬은 선택적으로 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 고리는 바람직하게는 3 내지 6개의 구성원을 갖는다. 헤테로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시적인 치환체는 알콕시, 아릴옥시, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할로겐, 히드록실, 플루오로알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 아미노알킬, 2치환된 아미노, 4급 아미노, 히드록시알킬, 카르복시알킬 및 카르복실기를 포함한다.
"히드록시알킬"은 화학식 -(R)-OH(여기서, R은 알킬기임)를 갖는 화학적 모이어티를 의미한다.
도 1a 내지 도 1f는 유리질 상태에서 펠렛으로 형성된 화합물 1(덱사메타손-트리에틸렌 글리콜-덱사메타손, Dex-TEG-Dex) 및 온전한 펠렛으로부터 표면 침식을 통한 약물 방출을 보여주는 일련의 이미지 및 그래프이다.
도 2a 내지 도 2e는 용융물 상태로부터 다수의 처리 방법에 의해 상이한 유리질 상태로 처리된 화합물 1(Dex-TEG-Dex)을 보여주는 일련의 이미지이다.
도 3a 내지 도 3k는 용액 상태로부터 다수의 처리 방법에 의해 상이한 유리질 형태로 처리된 화합물 1(Dex-TEG-Dex)을 보여주는 일련의 이미지이다.
도 4는 시간 경과에 따른 티타늄 및 폴리(스티렌-블록-이소부틸렌-블록-스티렌)(SIBS)으로부터 화합물 1(Dex-TEG-Dex)의 코팅으로부터의 누적 약물 방출을 보여주는 그래프이다.
도 5는 화합물 1(Dex-TEG-Dex) 펠렛의 약물 방출의 속도를 나타내는 그래프이다.
도 6은 3지점 굽힘 시험을 이용한 화합물 1(Dex-TEG-Dex)의 압출된 실린더의 기계적 시험을 보여주는 이미지 및 그래프이다.
도 7a 및 도 7b는 펠렛 순도의 변화를 결정하기 위해 HPLC에 의해 분석된 ETO 멸균 전 및 후 펠렛, 및 ETO 멸균 공정으로 인한 방출 특성의 변화를 확인하기 위한 약물 방출을 나타내는 일련의 그래프이다.
도 8a 내지 도 8f는 열 압출된 실린더로 형성된 화합물 1(도 8a-8d), 시간 경과에 따른 압출물의 순도(도 8e), 및 화합물 1로부터 형성된 코팅(도 8f)을 나타내는 일련의 이미지 및 그래프이다.
도 9a 내지 도 9e는 열 성형된 펠렛, 섬유, 및 압출된 실린더로 형성된 화합물 2(히드로코르티손-트리에틸렌 글리콜-히드로코르티손, HC-TEG-HC) 및 시간 경과에 따른 약물 방출을 보여주는 일련의 이미지 및 그래프이다.
도 10a 내지 도 10e는 열 성형된 펠렛, 섬유, 및 압출된 실린더로 형성된 화합물 3(트리암시놀론 아세토나이드-트리에틸렌 글리콜-트리암시놀론 아세토나이드, TA-TEG-TA) 및 시간 경과에 따른 약물 방출을 보여주는 일련의 이미지 및 그래프이다.
도 11a 내지 도 11c는 열 성형된 펠렛으로 형성된 화합물 4(덱사메타손-트리에틸렌 글리콜-히드로코르티손, Dex-TEG-HC) 및 시간 경과에 따른 약물 방출을 보여주는 이미지 및 그래프이다.
도 12a 내지 도 12e는 열 성형된 펠렛, 섬유, 및 압출된 실린더로 형성된 화합물 5(덱사메타손-헥산-덱사메타손, Dex-HEX-Dex) 및 시간 경과에 따른 약물 방출을 보여주는 일련의 이미지 및 그래프이다.
도 13a 내지 도 13e는 열 성형된 펠렛 및 섬유로 형성된 화합물 6(히드로코르티손-숙시네이트-히드로코르티손, HC-SUCC-HC) 및 시간 경과에 따른 약물 방출을 보여주는 일련의 이미지 및 그래프이다.
도 14a 내지 도 14e는 열 성형된 펠렛으로 형성된 화합물 7(아네코르타브-트리에틸렌 글리콜-아네코르타브, Anec-TEG-Anec) 및 시간 경과에 따른 약물 방출을 보여주는 이미지 및 그래프이다.
도 15a 내지 도 15c는 열 성형된 펠렛으로 형성된 화합물 8(덱사메타손-펜타에틸렌 글리콜-덱사메타손, Dex-EG5-Dex) 및 시간 경과에 따른 약물 방출을 보여주는 이미지 및 그래프이다.
도 16a 내지 도 16e는 열 성형된 펠렛 및 섬유로 형성된 화합물 9(푸시드산-트리에틸렌 글리콜-푸시드산(카르보네이트 에스테르), FA-TEG-FA (CE)) 및 시간 경과에 따른 약물 방출을 보여주는 일련의 이미지 및 그래프이다.
도 17a 내지 도 17d는 열 성형된 펠렛 및 압출된 실린더로 형성된 화합물 10(덱사메타손-폴리에틸렌 글리콜(MW = 200)-덱사메타손, Dex-PEG20O-Dex) 및 시간 경과에 따른 약물 방출을 보여주는 일련의 이미지 및 그래프이다.
도 18a 내지 도 18g는 화합물 3 및 5의 나노 입자 및 마이크로 입자 형성 및 시간 경과에 따른 화합물 3에 대한 누적 약물 방출을 보여주는 일련의 이미지 및 그래프이다.
도 19a 및 도 19b는 열 성형된 펠렛으로 형성된 화합물 1과 2의 혼합물 및 시간 경과에 따른 약물 방출을 보여주는 이미지 및 그래프이다.
도 20a 및 도 20b는 열 성형된 펠렛으로 형성된 화합물 1과 3의 혼합물 및 시간 경과에 따른 약물 방출을 보여주는 이미지 및 그래프이다.
도 21a 및 도 21b는 열 성형된 펠렛으로 형성된 화합물 2와 3의 혼합물 및 시간 경과에 따른 약물 방출을 보여주는 이미지 및 그래프이다.
도 22a 내지 도 22c는 시간 경과에 따른 화합물 2, 4, 6 또는 1 & 2로부터의 형성된 열 성형된 펠렛으로부터 히드로코르티손 방출(도 22a), 시간 경과에 따른 화합물 1, 4, 또는 1 & 2로부터의 형성된 열 성형된 펠렛으로부터 덱사메타손 방출(도 22b), 또는 시간 경과에 따른 화합물 1 및 5로부터 형성된 열 성형된 펠렛으로부터의 덱사메타손 방출(도 22c)을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 23a 내지 도 23d는 열 성형된 펠렛 및 압출된 실린더로 형성된 화합물 11(덱사메타손-헵타에틸렌 글리콜-덱사메타손, Dex-EG7-Dex), 및 37℃에서 PBS 내에서 2주 경과 후의 압출된 실린더를 보여주는 일련의 이미지 및 그래프이다.
도 24a 내지 도 24d는 열 성형된 펠렛 및 압출된 실린더로 형성된 화합물 12(덱사메타손-노나에틸렌 글리콜-덱사메타손, Dex-EG9-Dex), 및 37℃에서 PBS 내에서 2주 경과 후의 압출된 실린더를 보여주는 일련의 이미지 및 그래프이다.
도 25a 내지 도 25d는 열 성형된 펠렛 및 압출된 실린더로 형성된 화합물 13(덱사메타손-폴리에틸렌 글리콜(MW=300)-덱사메타손, Dex-PEG30O-Dex), 및 37℃에서 PBS 내에서 2주 경과 후의 압출된 실린더를 보여주는 일련의 이미지 및 그래프이다.
도 26a 및 도 26b는 시간 경과에 따른 화합물 11 및 12에 대한 열 성형된 펠렛으로부터의 물리적 형태(기하학적 형태) 변화 및 약물 방출을 보여주는 일련의 이미지 및 그래프이다.
도 27a 내지 도 27c는 열 성형된 펠렛 및 섬유로 형성된 화합물 14(콜레스테롤-트리에틸렌 글리콜-콜레스테롤, CHS-TEG-CHS)를 보여주는 일련의 이미지이다.
도 28a 내지 도 28c는 열 성형된 펠렛 및 섬유로 형성된 화합물 15(푸시드산-트리에틸렌 글리콜-푸시드산 (에스테르), FA-TEG-FA (E))를 보여주는 일련의 이미지이다.
도 29a 및 도 29b는 열 성형된 펠렛으로 형성된 화합물 16(에티닐에스트라디올-트리에틸렌 글리콜-에티닐에스트라디올, Ethin-TEG-Ethin)을 보여주는 이미지이다.
도 30a 내지 도 30c는 열 성형된 펠렛 및 섬유로 형성된 화합물 17(프레드니솔론-트리에틸렌 글리콜-프레드니솔론, Pred-TEG-Pred)을 보여주는 일련의 이미지이다.
상세한 설명
연장된 기간(예를 들어, 며칠, 몇 주, 몇 달 또는 심지어 몇 년) 동안 약물의 치료 농도를 유지하기 위한 지속 약물 방출 전달 시스템의 임상적 중요성은 수십 년 동안 잘 인식되어 왔지만, 지금까지 시장에 성공적으로 상업화된 제품의 수는 제한되어 있다. 성공적인 지속 약물 전달 시스템을 개발하기 위해서는, 제제화 과정 동안의 약물 분해; 약물 방출의 확산 또는 벌크 침식 메커니즘과 관련된 원치 않는 초기 과다 방출 또는 불완전한 방출을 포함하는 제어 방출의 결여; 낮은 캡슐화 효율; 및 제제화 복잡성을 포함하는 기술적인 어려움이 극복되어야 하다는 것이 본 개시내용에서 제시된다.
국소 투여된 지속 방출 전달 시스템의 경우, 약물에 대한 담체 또는 매트릭스의 질량 균형이 약물 로딩을 방해하는 경우 또는 담체 및 매트릭스가 원하지 않는 효과(예를 들어, 국소 염증)를 생성하는 경우, 추가의 문제가 발생할 수 있음이 본 개시내용에서 제시된다.
연장된 기간(예를 들어, 며칠, 몇 주, 몇 달 또는 심지어 몇 년)에 걸쳐 속도 제어 방식으로, 담체 및/또는 부형제의 부재 하에 또는 이의 최소량을 사용하여 표면 침식 과정을 통해 약물을 방출하도록 제제화된 지속 방출 약물 시스템에 대한 충족되지 않은 필요성이 존재한다는 것이 본 개시내용에서 제시되고, 상기 시스템은 주로 약물을 함유하고 담체 또는 매트릭스의 사용과 관련된 부작용을 최소화한다.
본 개시내용은 결정화 가능 형태일 수 있고 대부분의 물질이 유리질 상태인 성형품을 생성하기 위해 용융물 또는 용액으로부터 점성 유체로서 가공될 수 있게 하는 고유한 특성을 갖는 프로드러그 이량체를 설명한다. 성형품은 2차(예를 들어, 비결정질) 상호작용에 의해 함께 유지될 수 있고, 표면 매개 분해/용해시 이들 성형된 형태로부터 프로드러그/약물 요소를 방출하는 능력을 가질 수 있다. 이것은 표면이 침식됨에 따라 성형된 형태를 그대로 유지하면서 대부분 비정질 상태로 존재하는 분자들 사이의 독특한 상호작용으로 인해 며칠, 몇 주, 몇 달 또는 몇 년에 걸쳐 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 본 개시내용은 약물 전달 저장소 또는 장치에 형상 및 형태를 제공하기 위한 담체 매트릭스의 필요성을 변경할 수 있고, 따라서 매트릭스로부터 약물의 상 분리 문제 및 제제 성분들 사이의 적합하지 않은 처리 조건을 완화할 수 있다. 또한, 이러한 물질은 성형품으로부터 표면 침식을 겪는 약물/프로드러그가 생물학적 환경에서 비미립자(예를 들어, 비결정질) 형태로 방출될 수 있고, 항염증성 스테로이드로부터 형성될 때 프로드러그 성형 형태로부터 방출되는 약물의 고유한 항염증 활성을 가질 수 있기 때문에 염증 반응을 최소화할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 성형품을 제조하기 위해 사용되는 프로드러그 이량체로부터 스테로이드 약물의 제어 및 지속 방출을 위해 설계될 수 있다. 본 개시내용의 물품으로부터의 방출 속도는 1) 스테로이드 약물의 선택; 2) 접합을 위한 약물의 작용기의 선택(예를 들어, 다수가 존재하는 경우); 3) 링커의 선택; 4) 연결기(즉, 에스테르, 카르보네이트, 카르보네이트 에스테르 또는 무수물)의 선택; 5) 성형품의 표면적의 선택; 및 6) 성형품에 대한 약물 로딩 방법의 선택(예를 들어, 전통적인 약학적 부형제를 첨가하거나 또는 성형품을 제조할 때 부형제로서 다른 스테로이드 이량체를 혼합함으로써)을 포함하는 여러 조작 가능 설계 파라미터를 통해 제어될 수 있다. 본 개시내용은 또한 이종이량체(즉, 링커의 양 말단 상의 상이한 스테로이드 약물)를 사용하거나, 또는 2종 이상의 스테로이드 동종이량체의 혼합물, 스테로이드 이종이량체, 또는 스테로이드 동종이량체와 스테로이드 이종이량체의 혼합물로 성형품을 형성함으로써 2종 이상의 스테로이드 약물의 제어 방출에 적용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물로부터 형성된 물품은 임의의 초기 과다 방출을 나타내지 않고(예를 들어, t10은 t50의 1/10 이상일 수 있음) 바람직하지 않은 국소 부작용(예를 들어, 염증)을 야기할 수 있는 분해성 매트릭스에 의존하지 않으면서, 스테로이드 화합물의 지속적이고 균일한 방출을 유도할 수 있다. 본 개시내용의 물품에 존재할 수 있는 고 약물 로딩은 국소적으로 효과적인 농도의 스테로이드 약물을 며칠, 몇 주, 몇 개월 또는 심지어 몇 년 동안 생산하는데 적합하다.
본 개시내용은 화학식 (A-VIII)의 화합물 및 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 형성된 물품을 특징으로 한다:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다. 각각의 D1 및 D2는 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐 스테로이드, 프로게스틴 스테로이드, 에스트로겐 스테로이드, 암 치료 스테로이드, 항생제 스테로이드, 글루코코르티코이드 스테로이드, 양성 스테로이드 및 코르티코스테로이드로부터 독립적으로 선택될 수 있다. L은 하나 이상의 에스테르, 카르보네이트, 카르보네이트 에스테르 또는 무수물 연결을 통해 D1 및 D2에 공유 연결될 수 있다. D1 및 D2 상의 작용기로부터 형성된 에스테르, 카르보네이트, 카르보네이트 에스테르 또는 무수물 연결은 예를 들어 히드록실 또는 카르복시로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, L은 라디칼 -C(O)-(RA)-C(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -O-(RA)-O-를 포함할 수 있고, 여기서 RA는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템, -(CH2CH2O)qCH2CH2-, -(CH2CH2CH2CH2O)rCH2CH2CH2CH2-, 또는 -(CH2CH(CH3)O)sCH2CH(CH3)-이고; q, r 및 s는 1 내지 10의 정수(예를 들어, 1 내지 10, 1 내지 5, 또는 5 내지 10)이다. 본 개시내용의 물품은 기계 가공, 성형, 에멀젼 가공, 전기방사, 전기분무, 블로우 성형, 건식 방사, 열 방사, 용융 방사, 겔 방사, 또는 압출에 의해 섬유, 섬유 메쉬, 직물, 부직포, 펠렛, 실린더, 마이크로 입자(예를 들어, 마이크로 비드), 나노 입자(예를 들어, 나노 비드), 또는 또 다른 성형품을 형성할 수 있다.
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 (A-II)에 의해 추가로 설명될 수 있다:
D1-O-L-O-D2 (A-II)
여기서, 각각의 D1-O 및 D2-O는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, 각각의 D1-O 및 D2-O은 독립적으로 하기 화학식 (A-a) 내지 (A-sss) 중 어느 하나에 의해 설명된다:
Figure pct00002
여기서, C1과 C2, C4와 C5, C5와 C6, C9와 C10, 및 C11과 C12 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R1은 H, CH3 또는 HC(O)를 나타내고; R2는 =O, OH 또는 H를 나타내거나; R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 이속사졸을 형성하고; R3은 H, 할로겐 원자 또는 OH를 나타내고; R6은 H 또는 CH3을 나타내고; R12는 H, CH3 또는 CH3CH2를 나타내고; R13은 CH3 또는 CH3CH2를 나타내고; R15는 H 또는 OH를 나타내고; R17은 H 또는 CH3을 나타내고; R18은 H 또는 CH3을 나타낸다.
Figure pct00003
여기서, C1과 C2, C4와 C5, C5와 C6, C9와 C10, 및 C11과 C12 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R1은 H, CH3 또는 HC(O)를 나타내고; R3은 H, 할로겐 원자 또는 OH를 나타내고; R6은 H 또는 CH3을 나타내고; R12는 H, CH3 또는 CH3CH2를 나타내고; R13은 CH3 또는 CH3CH2를 나타내고; R15는 H 또는 OH를 나타내고; R17은 H 또는 CH3을 나타내고; R18은 H 또는 CH3을 나타낸다.
Figure pct00004
여기서, R12는 H 또는 CH3을 나타내고; R17은 H 또는 CH3을 나타낸다.
Figure pct00005
여기서, C1과 C2, C4와 C5, 및 C5와 C6 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; C2는 O, C 또는 CH2이고; R1은 H, -CHOH를 나타내거나, 존재하지 않고; R2는 =O 또는 OH를 나타내거나; R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 피라졸을 형성하고; R3은 H 또는 OH를 나타내고; R12는 H, CH3, 선택적으로 치환된 알키닐렌, C1-6 알콕시 또는 CH3CH2를 나타내고; R15는 H 또는 OH를 나타내고; R16은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R17은 H 또는 CH3을 나타내고; R18은 H 또는 CH3을 나타낸다.
Figure pct00006
여기서, C1과 C2, C4와 C5, 및 C5와 C6 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; C2는 O, C 또는 CH2이고; R1은 H, -CHOH를 나타내거나, 존재하지 않고; R3은 H 또는 OH를 나타내고; R11은 H, OH, CH3, 선택적으로 치환된 알키닐렌, CH3CH2, =O, -OC(O)CH2CH3을 나타내거나, 존재하지 않고; R12는 H, OH, CH3, 선택적으로 치환된 알키닐렌, CH3CH2, =O, -OC(O)CH2CH3을 나타내거나, 존재하지 않고; R15는 H 또는 OH를 나타내고; R16은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R17은 H 또는 CH3을 나타내고; R18은 H 또는 CH3을 나타낸다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
여기서, C1과 C10, C2와 C3, C3과 C4, C4와 C5, C5와 C6, C6과 C7, C5와 C10, C9와 C10, C11과 C12 및 C15와 C16 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 H, =O, OH, -NOH 또는 C1-6 알콕시를 나타내고; R5는 H, CH3, 또는 할로겐 원자를 나타내고; R6은 H 또는 CH3를 나타내거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로판을 형성하고; R9는 H이고; R10은 H 또는 =CH2를 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로판을 형성하고; R12는 H, 선택적으로 치환된 알키닐렌, -CH2CH=CH2, CH3, -C(O)CH3, 또는 -CH=CH2를 나타내고; R13은 CH3 또는 CH2CH3를 나타내고; R15는 H 또는 =CH2를 나타내고; R17은 H 또는 CH3을 나타내거나 존재하지 않는다.
Figure pct00011
여기서, C1과 C10, C2와 C3, C4와 C5, C6과 C7, C5와 C10, C9와 C10, C11과 C12 및 C15와 C16 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R5는 H, CH3, 또는 할로겐 원자를 나타내고; R6은 H 또는 CH3를 나타내거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로판을 형성하고; R9는 H이고; R10은 H 또는 =CH2를 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로판을 형성하고; R11은 H, OH, 선택적으로 치환된 알키닐렌, -C(O)CH3, -CH2CH=CH2, 할로겐 원자, -CH=CH2, -OC(O)CH3, CH3, -C(O)C(OH)CH3를 나타내고; R12는 H, OH, 선택적으로 치환된 알키닐렌, -C(O)CH3, -CH2CH=CH2, 할로겐 원자, -CH=CH2, -OC(O)CH3, CH3, -C(O)C(OH)CH3를 나타내거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 탄소와 함께 락톤을 형성하고; R13은 CH3 또는 CH2CH3를 나타내고; R15는 H 또는 =CH2를 나타내고; R17은 H 또는 CH3을 나타내거나 존재하지 않는다.
Figure pct00012
Figure pct00013
여기서, C1과 C2, C1과 C10, C2와 C3, C3과 C4, C4와 C5, C6과 C7, C5와 C10, C7과 C8, 및 C8과 C9 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH, -OC(O)Ph 또는 C1-6 알콕시를 나타내고; R10은 H 또는 OH를 나타내고; R12는 H, 선택적으로 치환된 알키닐렌을 나타내고; R15는 H 또는 C1-6 알콕시를 나타낸다.
Figure pct00014
여기서, C1과 C2, C1과 C10, C2와 C3, C3과 C4, C4와 C5, C6과 C7, C5와 C10, C7과 C8, 및 C8과 C9 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R10은 H 또는 OH를 나타내고; R11은 H, OH, 선택적으로 치환된 알키닐렌, =O를 나타내거나, 존재하지 않고; R12는 H, OH, 선택적으로 치환된 알키닐렌, =O를 나타내거나, 존재하지 않고; R15는 H 또는 C1-6 알콕시를 나타낸다.
Figure pct00015
여기서, R2는 OH 또는 C1-6 알콕시를 나타내고; R10은 H 또는 CH3을 나타낸다.
Figure pct00016
여기서, C1과 C2, C4와 C5, C5와 C6, C6과 C7, 및 C16과 C17 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; C4는 NH, CH 또는 CH2이고; R1은 H를 나타내고; R5는 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R11은 H, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)0C1-6 알킬 또는 -C(O)NHR을 나타내고, 여기서 R은 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴이고; R12는 H, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)0C1-6 알킬 또는 -C(O)NHR을 나타내고, 여기서 R은 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴이고; R18은 H를 나타내거나; 또는 R1 및 R18은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로판을 형성한다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
여기서, R12는 H 또는 OH를 나타낸다.
Figure pct00020
여기서, C4와 C5, 및 C5와 C6 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R5는 H 또는 C1-6 알킬을 나타내고; R6은 H 또는 OH를 나타내고; R11은 H, OH, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)CH2OH, 또는 -CH(CH3)CH2CH2C(O)OH를 나타내고; R12는 H, OH, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)CH2OH, 또는 -CH(CH3)CH2CH2C(O)OH를 나타낸다.
Figure pct00021
Figure pct00022
여기서, R5는 H 또는 CH2CH3을 나타내고; R14는 H 또는 OH를 나타낸다.
Figure pct00023
Figure pct00024
여기서, C1과 C2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R1은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R5는 H, C1-6 알킬 또는 할로겐 원자를 나타내고; R6은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R10은 H, C1-6 알킬, OH 또는 =CH2를 나타내고; R11은 H, OH, C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -C(O)C1-6 알킬, -C(O)CH2OC(O)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -OC(O)C1-6 알킬, -OC(O)Ph, -OC(O)헤테로시클릴, -CH2C(O)CH2OH, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)0C1-6 알킬, -C(O)SCH2F, 또는 -OC(O)0C1-6 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 시클릭 아세탈 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고; R12는 H, OH, C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -C(O)C1-6 알킬, -C(O)CH20C(O)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -OC(O)C1-6 알킬, -OC(O)Ph, -OC(O)헤테로시클릴, -CH2C(O)CH2OH, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)OC1-6 알킬, -C(O)SCH2F, 또는 -OC(O)OC1-6 알킬을 나타내거나; 또는 R10 및 R12는 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 시클릭 아세탈 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고; R15는 H, OH, =O 또는 할로겐 원자를 나타내고; R16은 H 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
Figure pct00025
여기서, C1과 C2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R1 은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R5는 H, C1-6 알킬, 또는 할로겐 원자를 나타내고; R6은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R10은 H, C1-6 알킬, OH 또는 =CH2를 나타내고; R10b는 H, C1-6 알킬, OH, =CH2를 나타내거나 존재하지 않고; R12는 H, OH, 선택적으로 치환된 -C(O)C1-6 알킬, -C(O)CH20C(O)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -OC(O)C1-6 알킬 또는 -OC(O)Ph를 나타내거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 시클릭 아세탈 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고; R15는 H, OH, =O 또는 할로겐 원자를 나타내고; R16은 H 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
Figure pct00026
Figure pct00027
여기서, C1과 C2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R1은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R5는 H, 할로겐 원자 또는 CH3을 나타내고; R6은 H, 할로겐 원자를 나타내고; R10은 H, OH, CH3 또는 =CH2를 나타내고; R12는 선택적으로 치환된 -C(O)C1-6 알킬, -C(O)CH2OC(O)C1-6 알킬 또는 -C(O)SCH2F를 나타내고; R15는 OH 또는 =O를 나타내고; R16은 H 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
Figure pct00028
Figure pct00029
여기서, C1과 C2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R1은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R5는 H, C1-6 알킬 또는 할로겐 원자를 나타내고; R6은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R10은 H, C1-6 알킬, OH 또는 =CH2를 나타내고; R10b는 H, C1-6 알킬, OH 또는 =CH2를 나타내거나, 존재하지 않고; R11은 H, OH, C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -C(O)C1-6 알킬, -C(O)CH20C(O)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -OC(O)C1-6 알킬, -OC(O)Ph, -OC(O)헤테로시클릴, -CH2C(O)CH2OH, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)OC1-6 알킬, -C(O)SCH2F, 또는 -OC(O)OC1-6 알킬을 나타내거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 시클릭 아세탈 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고; R12는 H, OH, C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -C(O)C1-6 알킬, -C(O)CH20C(O)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -OC(O)C1-6 알킬, -OC(O)Ph, -OC(O)헤테로시클릴, -CH2C(O)CH2OH, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)OC1-6 알킬, -C(O)SCH2F, 또는 -OC(O)OC1-6 알킬을 나타내거나; 또는 R10 및 R12는 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 시클릭 아세탈 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고; R16은 H 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
Figure pct00030
Figure pct00031
여기서, R5는 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R15는 할로겐 원자 또는 OH를 나타내고; R16은 H 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
Figure pct00032
Figure pct00033
및
Figure pct00034
여기서, C1과 C2 사이의 결합은 이중 또는 단일 결합이고; R16은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R5는 H, CH3 또는 할로겐 원자를 나타내고; R12는 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R15는 =O 또는 OH를 나타내고; R12 및 R10은 각각 독립적으로 -H, C1-10 알킬, -OH, -O-아실을 나타내거나; 또는 R12 및 R10은 조합되어 다음과 같은 화학식 (XVIII-a)의 시클릭 아세탈을 형성한다:
Figure pct00035
여기서, e는 0 내지 6의 정수이고; R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 H 또는 C1-10 알킬을 나타내고; W1은 H 또는 CH3을 나타낸다.
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
여기서, C3과 R2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R12는 -C(=O)CH2OC(=O)CH3, -C(=O)CH2OH, 또는 -C(=O)CH3을 나타내고; R15는 H 또는 OH를 나타낸다.
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
여기서, C3과 R2, 및 C11과 R15 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R11은 H, OH, -C(=O)CH2OH 또는 -C(=O)CH3을 나타내고; R12는 H, OH, -C(=O)CH2OH 또는 -C(=O)CH3을 나타내고; R15는 H, =O 또는 OH를 나타낸다.
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
여기서, C3과 R2, C7과 R6, 및 C12와 R14 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; Rx는 OH, -NHCH2C(=O)OH 또는 -NHCH2CH2SO2OH를 나타내고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R5는 H 또는 OH를 나타내고; R6은 H, =O 또는 OH를 나타내고; R14는 H, =O 또는 OH를 나타낸다.
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
여기서, C3과 R2, 및 C11과 R15 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R10은 H 또는 OH를 나타내고; R11은 H, OH, -C(=O)CH2OH, -C(=O)OH, -C(=O)CH2OH, 또는 -C(=O)CH3을 나타내고; R12는 H, OH, -C(=O)CH2OH, -C(=O)OH, -C(=O)CH2OH 또는 -C(=O)CH3을 나타내고; R13은 -CH2OH 또는 -CH3을 나타내고; R15는 H, OH 또는 =O를 나타내고; R16은 H 또는 F를 나타낸다.
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
여기서, Ry는 H 또는 OH를 나타낸다.
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
여기서, C3과 R2, 및 C11과 R15 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; Rz는 H 또는 -CH3을 나타내고; R1은 H 또는 -OCH2CH3을 나타내고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R12는 -OH, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2OH, 또는 -CH(CH3)(CH2)2CH(OH)CH(CH3)2를 나타내고; R15는 H, -N(CH3)2 또는 =O을 나타내고;
Figure pct00062
여기서, C3과 R2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R11은 H, -C(=O)CH3, -OC(=O)(CH2)4CH3을 나타내거나, 존재하지 않고; R12는 H, -C(=O)CH3, -OC(=O)(CH2)4CH3을 나타내거나, 존재하지 않고; R17은 CH3을 나타내거나, 존재하지 않는다.
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
여기서, C3과 R2, 및 C11과 R15 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; Ry는 OH 또는 =O를 나타내고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R11은 H, OH, -CH(OH)CH3, -C(=O)CH2OH, -C(=O)CH3, 또는 -CH(OH)CH2OH를 나타내고; R12는 H, OH, -CH(OH)CH3, -C(=O)CH2OH, -C(=O)CH3 또는 -CH(OH)CH2OH를 나타내고; R15는 H, =O 또는 OH를 나타낸다.
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
여기서, C3과 R2 및 C16과 R10 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R5는 H, Cl 또는 -CH3을 나타내고; R10은 H 또는 =CH2를 나타내고; R11은 H, OH, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2OC(=O)CH3, 또는 -OC(=O)CH3을 나타내고; R12는 H, OH, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2OC(=O)CH3 또는 -OC(=O)CH3을 나타내고; R15는 H 또는 OH를 나타내고; R16은 F 또는 H를 나타내고; R17은 H 또는 -CH3을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 (A-VII)에 의해 설명된다:
D1-C(O)-L-C(O)-D2 (A-VII)
여기서, 각각의 D1-C(O) 및 D2-C(O)는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 -O-C(O)-O-(RA)-O-C(O)-O-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 각각의 D1-C(O) 및 D2-C(O)는 독립적으로, 예를 들어 푸시드산, 콜산, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산 또는 오베티콜산으로부터 형성될 수 있다. 화학식 (A-VII)의 약물 이량체에서, D1-C(O)- 및 D2-C(O)-는 예를 들어 하기 화학식 (I-hh), (I-ii), (I-ttt), (I-uuu) 및 (I-vvv)에 의해 추가로 설명될 수 있다.
Figure pct00072
여기서, R5는 H 또는 C1-6 알킬을 나타내고, R14는 H 또는 OH를 나타낸다.
Figure pct00073
Figure pct00074
여기서, C3과 R2, C7과 R6, 및 C12와 R14 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R5는 H 또는 OH를 나타내고; R6은 H, =O 또는 OH를 나타내고; R14는 H, =O 또는 OH를 나타낸다.
Figure pct00075
본 개시내용의 방법 및 조성물에 유용한 약물 이량체는 동종이량체 및 이종이량체를 포함한다. 스테로이드, 예를 들어 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐 스테로이드, 프로게스틴 스테로이드, 에스트로겐 스테로이드, 암 치료 스테로이드, 항생제 스테로이드, 글루코코르티코이드 스테로이드, 양성 스테로이드, 코르티코스테로이드, 항-혈관신생 스테로이드, 안내압(IOP) 저하 스테로이드, 콜산 관련 담즙산 스테로이드, 스테로이드 대사산물, 콜레스테롤 유도체, 신경 스테로이드, 페로몬, 프로게스틴, 또는 다른 스테로이드가 약물 이량체에 사용될 수 있다. 아나볼릭 스테로이드의 예는 안드로이속사졸, 안드로스텐디올, 볼란디올, 볼라스테론, 클로스테볼, 에틸에스트레놀, 포르밀디에놀론, 4-히드록시-19-노르테스토스테론, 메탄드리올, 메테놀론, 메틸트리에놀론, 나드롤론, 노르볼레톤, 옥시메스테론, 스텐볼론 및 트렌볼론을 포함한다. 안드로겐 스테로이드는 예를 들어 볼데논, 플루옥시메스테론, 메스타놀론, 메스테롤론, 메탄드로스테놀론, 17-메틸테스토스테론, 17-α-메틸테스토스테론 3-시클로펜틸 에놀 에테르, 노르에탄드롤론, 노르메탄드론, 옥산드롤론, 옥시메스테론, 옥시메톨론, 프라스테론, 스탄롤론, 스타노졸롤, 테스토스테론, 테스토스테론 17-클로랄 헤미아세탈, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 에난테이트 티오메스테론 데히드로에피안드로스테론(DHEA), 안드로스텐디온, 안드로스텐디올, 안드로스테론, 디히드로테스토스테론(DHT), 안드로스타놀론, 및 이들의 유도체이다. 예시적인 프로게스틴 스테로이드는 노르에티스테론, 노르에티스테론 아세테이트, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 알릴에스트레놀, 아나게스톤, 데소게스트렐, 디메티스테론, 디드로게스테론, 에티스테론, 에티노디올, 에티노디올 디아세테이트, 에토노게스트렐, 게스토덴, 에티닐에스트라디올, 할로프로게스테론, 17-히드록시-16-메틸렌-프로게스테론, 17 알파-히드록시프로게스테론, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론, 멜렌게스트롤, 노르에틴드론, 노르에티노드렐, 노르게스테론, 게스토노론, 노르에티스테론, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 레보노르게스트렐, 노르게스트리에논, 노르비니스테론, 펜타게스트론, MENT(7-메틸-19-테스토스테론); 노르엘게스트로민, 및 트리미게스톤 드로스피레논, 티볼론, 메게스트롤, 및 이들의 유도체이다. 에스트로겐 스테로이드의 예는 에스트로겐, 에귈레닌, 에퀼린, 17β-에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트리올, 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀, 목세스트롤, 미타트리엔디올, 퀴네스트라디올, 및 퀴네스트롤이다. 암 치료에 사용되는 스테로이드는 예를 들어 아비라테론, 시프로테론 아세테이트, 두타스테라이드, 엔잘루타마이드, 피나스테라이드 및 갈레테론이다. 예시적인 항생제 스테로이드는 푸시드산이다. 글루코코르티코이드는 예를 들어 메드리손, 알클로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 암시노나이드, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 발레레이트, 부데소나이드, 시클레소나이드, 클로베타솔, 클로베타솔 부티레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손, 클로코르톨론, 로프레드놀, 코르티솔, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소나이드, 데스옥시메타손, 데스옥시코르톤, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코르톨론, 디플루코르톨론 발레레이트, 디플루오로코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 플루클로롤론 아세토나이드, 플루드록시코르타이드, 플루메타손, 플루메타손, 플루메타손 피발레이트, 플루니솔라이드, 플루니솔라이드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로코르티손, 플루오메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노나이드, 할로메타손, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 아세포네이트, 히드로코르티손 부테프레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메프레드니손, 6a-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 및 울로베타솔을 포함한다. 예시적인 양성 스테로이드는 콜레스테롤, 11-데옥시코르티솔, 11-데옥시코르티코스테론, 프레그네놀론, 콜산, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 오베티콜산, 테트라히드로코르티손, 테트라히드로데옥시코르티솔, 테트라히드로코르티코스테론, 5α-디히드로코르티코스테론, 및 5α-디히드로프레게스테론이다. 예시적인 항-혈관신생 스테로이드 또는 안내압(IOP) 저하 스테로이드는 아네코르타브 아세테이트, 아네코르타브, 11-에피코르티솔, 17α-히드록시프로게스테론, 테트라히드로코르텍솔론, 및 테트라히드로코르티솔이다. 예시적인 콜산 관련 담즙산 스테로이드는 데옥시콜산, 아포콜산, 데히드로콜산, 글리코케노데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코데옥시콜산, 히오데옥시콜산, 리토콜산, α-무리콜산, β-무리콜산, γ-무리콜산, ω-무리콜산, 타우로케노데옥시콜산, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 타우로리토콜산 및 타우로우르소데옥시콜산이다. 예시적인 신경 스테로이드는 알팍살론, 알파돌론, 히드록시디온, 미낙솔론, 테트라히드로데옥시코르티코스테론, 알로프레그나놀론, 프레그나놀론, 가녹솔론, 3α-안드로스탄디올, 에피프레그나놀론, 이소프레그나놀론 및 24(S)-히드록시콜레스테롤이다. 예시적인 다른 스테로이드는 플루게스톤, 프리베디올론, 클로르마디논 아세테이트, 메드로게스톤 및 세게스테론 아세테이트이다. 예시적인 페로몬은 안드로스타디에놀, 안드로스타디에논, 안드로스테놀, 안드로스테논, 에스트라테트라에놀, 5-데히드로프로게스테론, 6-데히드로-레트로프로게스테론, 알로프레그나놀론 및 히드록시프로게스테론 카프로에이트이다. 예시적인 스테로이드 대사산물은 테트라히드로트리암시놀론, 코르티엔산, 11-데히드로코르티코스테론, 11β-히드록시프레그네놀론, 케토프로게스테론, 17-히드록시프레그네놀론, 17,21-디히드록시프레그네놀론, 18-히드록시코르티코스테론, 데옥시코르티손, 21-히드록시프레그네놀론 및 프로게스테론이다. 예시적인 프로게스틴은 알로프레그논-3α,20α-디올, 알로프레그논-3β,20β-디올, 알로프레그난-3β,21-디올-11,2O-디온, 알로프레그난-3β,17α-디올-2O-온, 3,2O-알로프레그난디온, 3β,11β,17α,20β,21-펜톨, 알로프레그난-3β,17α,20β,21-테트롤, 알로프레그난-3α,11β,17α,21-테트롤-2O-온, 알로프레그난-3β,11β,17α,21-테트롤-2O-온, 알로프레그난-3β,17α,20β-트리올, 알로프레그난-3β,17α,21-트리올-11,2O-디온, 알로프레그난-3β,11β,21-트리올-2O-온, 알로프레그난-3β,17α,21-트리올-2O-온, 알로프레그난-3α-올-2O-온, 알로프레그난-3β-올-2O-온, 프레그난디올, 3,2O-프레그난디온, 4-프레그넨-20,21-디올-3,11-디온, 4-프레그넨-11β,17α,20β,21-테트롤-3-온, 4-프레그넨-17α,20β,21-트리올-3,11-디온, 4-프레그넨-17α,20β,21-트리올-3-온 및 프레그네놀론이다.
본 개시내용의 물품을 제조하는데 유용한 약물 이량체는 본 명세서에서 설명되는 임의의 화학식 (A-I)-(LXXV)를 가질 수 있다.
스테로이드 동종이량체
본 개시내용은 화학식 (I)의 동종이량체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 특징으로 한다:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, D1 및 D2는 동일한 스테로이드로부터 형성된 라디칼이다. L은 하나 이상의 에스테르, 카르보네이트, 카르보네이트 에스테르 또는 무수물 연결을 통해 D1 및 D2에 공유 연결될 수 있다. D1 및 D2 상의 작용기로부터 형성된 에스테르, 카르보네이트, 카르보네이트 에스테르 또는 무수물 연결은 예를 들어 히드록실 또는 카르복시로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, L은 라디칼 -C(O)-(RA)-C(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -O-(RA)-O-를 포함할 수 있고, 여기서 RA는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템, -(CH2CH2O)qCH2CH2-, -(CH2CH2CH2CH2O)rCH2CH2CH2CH2-, 또는 -(CH2CH(CH3)O)sCH2CH(CH3)-로부터 선택되고, q, r 및 s는 1 내지 10(예를 들어, 1 내지 10, 1 내지 5 또는 5 내지 10)의 정수이다. 동종이량체는 하기 화학식 (II)-(LXXV) 중 하나에 의해 추가로 설명될 수 있다.
일부 실시양태에서, 스테로이드는 아나볼릭 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 II에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00076
여기서, C1과 C2, C4와 C5, C5와 C6, C9와 C10, 및 C11과 C12 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R1은 H, CH3 또는 HC(O)를 나타내고; R2는 =O, OH 또는 H를 나타내거나; R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 이속사졸을 형성하고; R3은 H, 할로겐 원자 또는 OH를 나타내고; R6은 H 또는 CH3을 나타내고; R12는 H, CH3 또는 CH3CH2를 나타내고; R13은 CH3 또는 CH3CH2를 나타내고; R15는 H 또는 OH를 나타내고; R17은 H 또는 CH3을 나타내고; R18은 H 또는 CH3을 나타내고, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (II)의 약물 이량체는 안드로이속사졸, 안드로스텐디올, 볼란디올, 볼라스테론, 클로스테볼, 에틸에스트레놀, 포르밀디에놀론, 4-히드록시-19-노르테스토스테론, 메탄드리올, 메테놀론, 메틸트리에놀론, 나드롤론, 노르볼레톤, 옥시메스테론, 스텐볼론 및 트렌볼론으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아나볼릭 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 아나볼릭 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (III)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00077
여기서, C1과 C2, C4와 C5, C5와 C6, C9와 C10, 및 C11과 C12 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R1은 H, CH3 또는 HC(O)를 나타내고; R3은 H, 할로겐 원자 또는 OH를 나타내고; R6은 H 또는 CH3을 나타내고; R12는 H, CH3 또는 CH3CH2를 나타내고; R13은 CH3 또는 CH3CH2를 나타내고; R15는 H 또는 OH를 나타내고; R17은 H 또는 CH3을 나타내고; R18은 H 또는 CH3을 나타내고, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (III)의 약물 이량체는 안드로스텐디올, 볼란디올, 볼라스테론, 클로스테볼, 포르밀디에놀론, 4-히드록시-19-노르테스토스테론, 메탄드리올, 메테놀론, 메틸트리에놀론, 나드롤론, 노르볼레톤, 옥시메스테론, 스텐볼론 및 트렌볼론으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아나볼릭 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 아나볼릭 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (IV)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00078
여기서, R12는 H 또는 CH3를 나타내고; R17은 H 또는 CH3을 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (IV)의 약물 이량체는 4-히드록시-19-노르테스토스테론 또는 옥시메스테론으로부터 선택되는 아나볼릭 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 안드로겐 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (V)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00079
여기서, C1과 C2, C4와 C5, 및 C5와 C6 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; C2는 O, C 또는 CH2이고; R1은 H, -CHOH를 나타내거나, 존재하지 않고; R2는 =O 또는 OH를 나타내거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 피라졸을 형성하고; R3은 H 또는 OH를 나타내고; R12는 H, CH3, 선택적으로 치환된 알키닐렌, C1-6 알콕시, 또는 CH3CH2를 나타내고; R15는 H 또는 OH를 나타내고; R16은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R17은 H 또는 CH3를 나타내고; R18은 H 또는 CH3을 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (V)의 약물 이량체는 볼데논, 플루옥시메스테론, 메스타놀론, 메스테롤론, 메탄드로스테놀론, 17-메틸테스토스테론, 17-α-메틸테스토스테론 3-시클로펜틸 에놀 에테르, 노르에탄드롤론, 노르메탄드론, 옥산드롤론, 옥시메스테론, 옥시메톨론, 프라스테론, 스탄롤론, 스타노졸롤, 테스토스테론, 테스토스테론 에난테이트 티오메스테론 데히드로에피안드로스테론(DHEA), 안드로스텐디온, 안드로스텐디올, 안드로스테론, 및 디히드로테스토스테론(DHT)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 안드로겐 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 안드로겐 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (VI)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00080
여기서, C1과 C2, C4와 C5, 및 C5와 C6 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; C2는 O, C 또는 CH2이고; R1은 H, -CHOH를 나타내거나, 존재하지 않고; R3은 H 또는 OH를 나타내고; R11은 H, OH, CH3, 선택적으로 치환된 알키닐렌, CH3CH2, =O, -OC(O)CH2CH3를 나타내거나, 존재하지 않고; R12는 H, OH, CH3, 선택적으로 치환된 알키닐렌, CH3CH2, =O, -OC(O)CH2CH3를 나타내거나, 존재하지 않고; R15는 H 또는 OH를 나타내고; R16은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R17은 H 또는 CH3를 나타내고; R18은 H 또는 CH3을 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (VI)의 약물 이량체는 볼데논, 플루옥시메스테론, 메스타놀론, 메스테롤론, 메탄드로스테놀론, 17-메틸테스토스테론, 노르에탄드롤론, 노르메탄드론, 옥산드롤론, 옥시메스테론, 옥시메톨론, 프라스테론, 스탄롤론, 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 에난테이트 티오메스테론 데히드로에피안드로스테론(DHEA), 안드로스텐디온, 안드로스텐디올, 안드로스테론, 및 디히드로테스토스테론(DHT)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 안드로겐 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 안드로겐 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (VII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00081
여기서, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (VII)의 약물 이량체는 안드로겐 스테로이드 플루옥시메스테론으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 안드로겐 스테로이드이고. 약물 이량체는 하기 화학식 (VIII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00082
여기서, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (VIII)의 약물 이량체는 안드로겐 스테로이드 옥시메스테론으로부터 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 스테로이드는 안드로겐 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (IX)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00083
여기서, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (IX)의 약물 이량체는 안드로겐 스테로이드 옥시메톨론으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 프로게스틴 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (X)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00084
여기서, C1과 C10, C2와 C3, C3과 C4, C4와 C5, C5와 C6, C6과 C7, C5와 C10, C9와 C10, C11과 C12 및 C15와 C16 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 H, =O, OH, -NOH 또는 C1-6 알콕시를 나타내고; R5는 H, CH3, 또는 할로겐 원자를 나타내고; R6은 H 또는 CH3를 나타내거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로판을 형성하고; R9는 H이고; R10은 H 또는 =CH2를 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로판을 형성하고; R12는 H, 선택적으로 치환된 알키닐렌, -CH2CH=CH2, CH3, -C(O)CH3, 또는 -CH=CH2를 나타내고; R13은 CH3 또는 CH2CH3를 나타내고; R15는 H 또는 =CH2를 나타내고; R17은 H 또는 CH3을 나타내거나 존재하지 않고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (X)의 약물 이량체는 노르에티스테론, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 알릴에스트레놀, 아나게스톤, 데소게스트렐, 디메티스테론, 디드로게스테론, 에티스테론, 에티노디올, 에토노게스트렐, 게스토덴, 에티닐에스트라디올, 17-히드록시-16-메틸렌-프로게스테론, 17 알파-히드록시프로게스테론, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론, 멜렌게스트롤, 노르에틴드론, 노르에티노드렐, 노르게스테론, 게스토노론, 노르에티스테론, 노르게스트렐, 레보노르게스트렐, 노르게스트리에논, 펜타게스트론, 7-메틸-19-테스토스테론(MENT); 노르엘게스트로민, 티볼론 및 메게스트롤로 이루어지는 군으로부터 선택되는 프로게스틴 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 프로게스틴 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XI)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00085
여기서, C1과 C10, C2와 C3, C4와 C5, C6과 C7, C5와 C10, C9와 C10, C11과 C12 및 C15와 C16 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R5는 H, CH3, 또는 할로겐 원자를 나타내고; R6은 H 또는 CH3를 나타내거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로판을 형성하고; R9는 H이고; R10은 H 또는 =CH2를 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로판을 형성하고; R11은 H, OH, 선택적으로 치환된 알키닐렌, -C(O)CH3, -CH2CH=CH2, 할로겐 원자, -CH=CH2, -OC(O)CH3, CH3, -C(O)C(OH)CH3를 나타내고; R12는 H, OH, 선택적으로 치환된 알키닐렌, -C(O)CH3, -CH2CH=CH2, 할로겐 원자, -CH=CH2, -OC(O)CH3, CH3, -C(O)C(OH)CH3를 나타내거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 탄소와 함께 락톤을 형성하고; R13은 CH3 또는 CH2CH3를 나타내고; R15는 H 또는 =CH2를 나타내고; R17은 H 또는 CH3을 나타내거나 존재하지 않고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XI)의 약물 이량체는 노르에티스테론, 노르에티스테론 아세테이트,게스토덴, 레보노르게스트렐, 디미티스테론, 디드로게스테론, 에티스테론, 에티노디올, 에토노게스트렐, 게스토덴, 에티닐에스트라디올, 17-히드록시-16-메틸렌-프로게스테론, 17 알파-히드록시프로게스테론, 메드록시프로게스테론, 멜렌게스트롤, 노르에틴드론, 노르에티노드렐, 노르게스테론, 게스토노론, 노르에티스테론, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 레보노르게스트렐, 노르게스트리에논, 7-메틸-19-테스토스테론(MENT); 노르엘게스트로민, 트리미게스톤, 드로스피레논, 티볼론 및 메게스트롤로 이루어지는 군으로부터 선택되는 프로게스틴 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 스테로이드는 프로게스틴 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00086
여기서, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XII)의 약물 이량체는 프로게스틴 스테로이드 트리미게스톤으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 에스트로겐 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XIII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00087
여기서, C1과 C2, C1과 C10, C2와 C3, C3과 C4, C4와 C5, C6과 C7, C5와 C10, C7과 C8 및 C8과 C9 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH, -OC(O)Ph 또는 C1-6 알콕시를 나타내고; R10은 H 또는 OH를 나타내고; R12는 H, 선택적으로 치환된 알키닐렌을 나타내고; R15는 H 또는 C1-6 알콕시를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XIII)의 약물 이량체는 에스트로겐, 에귈레닌, 에퀼린, 17β-에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트리올, 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀, 목세스트롤, 미타트리엔디올, 퀴네스트라디올, 및 퀴네스트롤로 이루어지는 군으로부터 선택되는 에스트로겐 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 스테로이드는 에스트로겐 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XIV)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00088
여기서, C1과 C2, C1과 C10, C2와 C3, C3과 C4, C4와 C5, C6과 C7, C5와 C10, C7과 C8 및 C8과 C9 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R10은 H 또는 OH를 나타내고; R11은 H, OH, 선택적으로 치환된 알키닐렌, =O를 나타내거나, 존재하지 않고; R12는 H, OH, 선택적으로 치환된 알키닐렌, =O를 나타내거나, 존재하지 않고; R15는 H 또는 C1-6 알콕시를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XIV)의 약물 이량체는 에스트로겐, 에귈레닌, 에퀼린, 17β-에스트라디올, 에스트리올, 에티닐 에스트라디올 및 목세스트롤로 이루어지는 군으로부터 선택되는 에스트로겐 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 스테로이드는 에스트로겐 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XV)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00089
여기서, R2는 OH 또는 C1-6 알콕시를 나타내고; R10은 H 또는 CH3을 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XV)의 약물 이량체는 에스트리올, 미타트리엔디올 및 퀴네스트라디올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 에스트로겐 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 암 치료 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XVI)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00090
여기서, C1과 C2, C4와 C5, C5와 C6, C6과 C7, 및 C16과 C17 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; C4는 NH, CH 또는 CH2이고; R1은 H를 나타내고; R5는 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R11은 H, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)0C1-6 알킬 또는 -C(O)NHR을 나타내고, 여기서 R은 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴이고; R12는 H, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)0C1-6 알킬 또는 -C(O)NHR을 나타내고, 여기서 R은 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴이고; R18은 H를 나타내거나; 또는 R1 및 R18은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로판을 형성하고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XVI)의 약물 이량체는 아비라테론, 시프로테론 아세테이트, 두타스테라이드, 피나스테라이드, 및 갈레테론으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암 치료 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 스테로이드는 항생제 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XVII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00091
여기서, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XVII)의 약물 이량체는 스테로이드 항생제 푸시드산으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 항생제 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XVIII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00092
여기서, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XVIII)의 약물 이량체는 스테로이드 항생제 푸시드산으로부터 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 스테로이드는 양성 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XIX)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00093
여기서, R12는 H 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XIX)의 약물 이량체는 11-데옥시코르티솔 및 11-데옥시코르티코스테론으로부터 선택되는 양성 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 양성 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XX)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00094
여기서, C4와 C5, 및 C5와 C6 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R5는 H 또는 C1-6 알킬을 나타내고; R6은 H 또는 OH를 나타내고; R11은 H, OH, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)CH2OH, 또는 -CH(CH3)CH2CH2C(O)OH를 나타내고; R12는 H, OH, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)CH2OH, 또는 -CH(CH3)CH2CH2C(O)OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XX)의 약물 이량체는 콜레스테롤, 11-데옥시코르티솔, 11-데옥시코르티코스테론, 프레그네놀론, 콜산, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 및 오베티콜산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 양성 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 스테로이드는 양성 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XXI)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00095
L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XXI)의 약물 이량체는 11-데옥시코르티솔을 포함하는 양성 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 양성 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XXII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00096
여기서, R5는 H 또는 CH2CH3을 나타내고; R14는 H 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XXII)의 약물 이량체는 콜산, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산 및 오베티콜산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 양성 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 스테로이드는 양성 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XXIII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00097
여기서, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XXIII)의 약물 이량체는 양성 스테로이드 콜산으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 글루코코르티코이드 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XXIV)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00098
여기서, C1과 C2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R1은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R5는 H, C1-6 알킬 또는 할로겐 원자를 나타내고; R6은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R10은 H, C1-6 알킬, OH 또는 =CH2를 나타내고; R11은 H, OH, C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -C(O)C1-6 알킬, -C(O)CH2OC(O)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -OC(O)C1-6 알킬, -OC(O)Ph, -OC(O)헤테로시클릴, -CH2C(O)CH2OH, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)0C1-6 알킬, -C(O)SCH2F, 또는 -OC(O)0C1-6 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 시클릭 아세탈 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고; R12는 H, OH, C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -C(O)C1-6 알킬, -C(O)CH20C(O)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -OC(O)C1-6 알킬, -OC(O)Ph, -OC(O)헤테로시클릴, -CH2C(O)CH2OH, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)OC1-6 알킬, -C(O)SCH2F, 또는 -OC(O)OC1-6 알킬을 나타내거나; 또는 R10 및 R12는 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 시클릭 아세탈 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고; R15는 H, OH, =O 또는 할로겐 원자를 나타내고; R16은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XXIV)의 약물 이량체는 메드리손, 알클로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 암시노나이드, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 발레레이트, 부데소나이드, 시클레소나이드, 클로베타솔, 클로베타솔 부티레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손, 클로코르톨론, 코르티솔, 코르티손, 데플라자코르트, 데소나이드, 데스옥시메타손, 데스옥시코르톤, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코르톨론, 디플루코르톨론 발레레이트, 디플루오로코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 플루클로롤론 아세토나이드, 플루드록시코르타이드, 플루메타손, 플루메타손, 플루메타손 피발레이트, 플루니솔라이드, 플루니솔라이드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로코르티손, 플루오메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 할시노나이드, 할로메타손, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 아세포네이트, 히드로코르티손 부테프레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메프레드니손, 6a-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 및 울로베타솔로 이루어지는 군으로부터 선택되는 글루코코르티코이드 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 스테로이드는 글루코코르티코이드 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XXV)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00099
여기서, C1과 C2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R1은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R5는 H, C1-6 알킬 또는 할로겐 원자를 나타내고; R6은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R10은 H, C1-6 알킬, OH 또는 =CH2를 나타내고; R10b는 H, C1-6 알킬, OH, =CH2를 나타내거나 존재하지 않고; R12는 H, OH, 선택적으로 치환된 -C(O)C1-6 알킬, -C(O)CH20C(O)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -OC(O)C1-6 알킬 또는 -OC(O)Ph를 나타내거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 시클릭 아세탈 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고; R15는 H, OH, =O 또는 할로겐 원자를 나타내고; R16은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XXV)의 약물 이량체는 알클로메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 발레레이트, 부데소나이드, 코르티솔, 코르티손, 데스옥시메타손, 데스옥시코르톤, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루오로코르톨론, 플루클로롤론, 플루클로롤론 아세토나이드, 플루드록시코르타이드, 플루메타손, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루니솔라이드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오코르톨론, 플루오로코르티손, 플루프레드니덴, 플루프레드니솔론, 할로메타손, 히드로코르티손, 히드로코르티손 부티레이트, 메프레드니손, 6a-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 파라메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드닐리덴, 트리암시놀론, 및 트리암시놀론 아세토나이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 글루코코르티코이드 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 글루코코르티코이드 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XXVI)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00100
여기서, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XXVI)의 약물 이량체는 글루코코르티코이드 스테로이드 플루클로롤론 아세토나이드로부터 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 스테로이드는 글루코코르티코이드 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XXVII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00101
여기서, C1과 C2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R1은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R5는 H, 할로겐 원자 또는 CH3을 나타내고; R6은 H, 할로겐 원자를 나타내고; R10은 H, OH, CH3 또는 =CH2를 나타내고; R12는 선택적으로 치환된 -C(O)C1-6 알킬, -C(O)CH2OC(O)C1-6 알킬 또는 -C(O)SCH2F를 나타내고; R15는 OH 또는 =O를 나타내고; R16은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XXVII)의 약물 이량체는 알클로메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 클로베타솔, 클로베타손, 코르티솔, 코르티손, 덱사메타손, 디플로라손, 플루클로롤론, 플루메타손, 플루메타손, 플루메타손 피발레이트, 플루오시놀론, 플루오로코르티손, 플루오메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루티카손, 할로메타손, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 부티레이트, 메프레드니손, 6a-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 모메타손, 파라메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드닐리덴, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 및 울로베타솔로 이루어지는 군으로부터 선택되는 글루코코르티코이드 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 글루코코르티코이드 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XXVIII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00102
여기서, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XXVIII)의 약물 이량체는 글루코코르티코이드 스테로이드 코르티바졸로부터 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 스테로이드는 글루코코르티코이드 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XXIX)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00103
여기서, C1과 C2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R1은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R5는 H, C1-6 알킬 또는 할로겐 원자를 나타내고; R6은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R10은 H, C1-6 알킬, OH 또는 =CH2를 나타내고; R10b는 H, C1-6 알킬, OH, 또는 =CH2를 나타내거나 존재하지 않고; R11은 H, OH, C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -C(O)C1-6 알킬, -C(O)CH2OC(O)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -OC(O)C1-6 알킬, -OC(O)Ph, -OC(O)헤테로시클릴, -CH2C(O)CH2OH, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)0C1-6 알킬, -C(O)SCH2F, 또는 -OC(O)0C1-6 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 시클릭 아세탈 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고; R12는 H, OH, C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -C(O)C1-6 알킬, -C(O)CH20C(O)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -OC(O)C1-6 알킬, -OC(O)Ph, -OC(O)헤테로시클릴, -CH2C(O)CH2OH, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)OC1-6 알킬, -C(O)SCH2F, 또는 -OC(O)OC1-6 알킬을 나타내거나; 또는 R10 및 R12는 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 시클릭 아세탈 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고; R16은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XXIX)의 약물 이량체는 메드리손, 알클로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 암시노나이드, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 발레레이트, 부데소나이드, 시클레소나이드, 클로베타솔, 클로베타솔 부티레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손, 클로코르톨론, 코르티솔, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소나이드, 데속시메타손, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코르톨론, 디플루코르톨론 발레레이트, 디플루오로코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루드록시코르타이드, 플루메타손, 플루메타손, 플루메타손 피발레이트, 플루니솔라이드, 플루니솔라이드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로코르티손, 플루오메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노나이드, 할로메타손, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 아세포네이트, 히드로코르티손 부테프레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메프레드니손, 6a-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 및 울로베타솔로 이루어지는 군으로부터 선택되는 글루코코르티코이드 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 글루코코르티코이드 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XXX)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00104
여기서, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XXX)의 약물 이량체는 글루코코르티코이드 스테로이드 코르티바졸로부터 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 스테로이드는 글루코코르티코이드 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XXXI)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00105
여기서, R5는 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R15는 할로겐 원자 또는 OH를 나타내고; R16은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XXXI)의 약물 이량체는 플루클로롤론, 플루오로시놀론 및 트리암시놀론으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 글루코코르티코이드 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 글루코코르티코이드 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XXXII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00106
여기서, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XXXII)의 약물 이량체는 플루페롤론으로부터 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 스테로이드는 글루코코르티코이드 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XXXIII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00107
여기서, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XXXIII)의 약물 이량체는 포르모코르탈로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 코르티코스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XXXIV)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00108
여기서, C1과 C2 사이의 결합은 이중 또는 단일 결합이고; R16은 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R5는 H, CH3 또는 할로겐 원자를 나타내고; R12는 H 또는 할로겐 원자를 나타내고; R15는 =O 또는 OH를 나타내고; R12 및 R10은 각각 독립적으로 -H, C1-10 알킬, -OH, -O-아실을 나타내거나; 또는 R12 및 R10은 조합되어 다음과 같은 화학식 (XVIII-a)의 시클릭 아세탈을 형성하고,
Figure pct00109
여기서, e는 0 내지 6의 정수이고; R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 H 또는 C1-10 알킬을 나타내고; W1은 H 또는 CH3을 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XXXIV)의 약물 이량체는 알클로메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 부데소나이드, 클로로프레드니손, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 데소나이드, 데스옥시메라손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 에녹솔론, 플루클로로나이드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오코르톨론, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀라이드, 할로메타손, 히드로코르티손, 히드로코르티손 부티레이트, 메프레드니손, 메틸프레드니콜론, 파라메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 트리암시놀론, 및 트리암시놀론 아세토나이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 코르티코이드 스테로이드로부터 형성될 수 있다.
상기 화학식 (II)-(XXXIV) 중 임의의 화학식에서, O-(RA)-O는 시클리톨, 당 알코올 또는 글리세린으로부터 형성된 폴리올의 라디칼일 수 있거나; 또는 O-(RA)-O는 알칸 디올(예를 들어, C1-10 알칸 디올), 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 또는 펜타에틸렌 글리콜로부터 형성된 라디칼일 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 코르티코스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XXXV)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00110
여기서, L은 -C(O)-(RA)-C(O)-, -(RA)-, 또는 -C(O)-O-(RA)-O-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나; 또는 L은 -O-(RA)-O-이고, RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, 또는 O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 및 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이다. 화학식 (XXXV)의 약물 이량체는 푸시드산으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 코르티코스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XXXVI)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00111
여기서, R5는 H 또는 C1-6 알킬을 나타내고; R14는 H 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)-(RA)-C(O)-, -(RA)-, 또는 -C(O)-O-(RA)-O-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나; 또는 L은 -O-(RA)-O-이고, RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, 또는 O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 및 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이다. 화학식 (XXXVI)의 약물 이량체는 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산 또는 오베티콜산으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 항-혈관신생 스테로이드 또는 안내압(IOP) 저하 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XXXVII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00112
여기서, R12는 -C(=O)CH2OC(=O)CH3, -C(=O)CH2OH, 또는 -C(=O)CH3을 나타내고; R15는 H 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XXXVII)의 약물 이량체는 아네코르타브 아세테이트, 아네코르타브, 11-에피코르티솔, 17α-히드록시프로게스테론, 테트라히드로코르텍솔론, 및 테트라히드로코르티솔로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 항-혈관신생 스테로이드 또는 안내압(IOP) 저하 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XXXVIII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00113
여기서, C3과 R2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R12는 -C(=O)CH2OC(=O)CH3, -C(=O)CH2OH, 또는 -C(=O)CH3을 나타내고; R15는 H 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XXXVIII)의 약물 이량체는 아네코르타브 아세테이트, 아네코르타브, 11-에피코르티솔, 17α-히드록시프로게스테론, 테트라히드로코르텍솔론, 및 테트라히드로코르티솔로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 항-혈관신생 스테로이드 또는 안내압(IOP) 저하 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XXXIX)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00114
여기서, C3과 R2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R15는 H 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XXXIX)의 약물 이량체는 아네코르타브, 11-에피코르티솔, 테트라히드로코르텍솔론, 또는 테트라히드로코르티솔로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 항-혈관신생 스테로이드 또는 안내압(IOP) 저하 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XL)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00115
여기서, C3과 R2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XL)의 약물 이량체는 11-에피코르티솔 또는 테트라히드로코르티솔로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 양성 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XLI)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00116
여기서, C11과 R15 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R11은 H, OH, -C(=O)CH2OH 또는 -C(=O)CH3을 나타내고; R12는 H, OH, -C(=O)CH2OH 또는 -C(=O)CH3을 나타내고; R15는 H, =O 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XLI)의 약물 이량체는 테트라히드로코르티손, 테트라히드로데옥시코르티솔, 테트라히드로코르티코스테론, 5α-디히드로코르티코스테론 또는 5α-디히드로프레게스테론으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 양성 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XLII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00117
여기서, C11과 R15 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R15는 H 또는 =O를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XLII)의 약물 이량체는 테트라히드로코르티손 또는 테트라히드로데옥시코르티솔로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 양성 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XLIII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00118
여기서, C3과 R2, 및 C11과 R15 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R11은 H, 또는 OH를 나타내고; R15는 H, =O 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XLIII)의 약물 이량체는 테트라히드로코르티손, 테트라히드로데옥시코르티솔, 테트라히드로코르티코스테론 또는 5α-디히드로코르티코스테론으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 양성 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XLIV)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00119
여기서, C3과 R2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R11은 H 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XLIV)의 약물 이량체는 테트라히드로코르티손, 테트라히드로코르티코스테론 또는 5α-디히드로코르티코스테론으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 콜산 관련 담즙산 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XLV)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00120
여기서, C7과 R6, 및 C12와 R14 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; Rx는 OH, -NHCH2C(=O)OH 또는 -NHCH2CH2SO2OH를 나타내고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R5는 H 또는 OH를 나타내고; R6은 H, =O 또는 OH를 나타내고; R14는 H, =O 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XLV)의 약물 이량체는 데옥시콜산, 아포콜산, 데히드로콜산, 글리코케노데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코데옥시콜산, 히오데옥시콜산, 리토콜산, α-무리콜산, β-무리콜산, γ-무리콜산, ω-무리콜산, 타우로케노데옥시콜산, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 타우로리토콜산 또는 타우로우르소데옥시콜산으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 콜산 관련 담즙산 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XLVI)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00121
여기서, C3과 R2, 및 C7과 R6 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; Rx는 OH, -NHCH2C(=O)OH 또는 -NHCH2CH2SO2OH를 나타내고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R6은 H, =O 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XLVI)의 약물 이량체는 데옥시콜산, 아포콜산, 데히드로콜산, 글리코콜산, 글리코데옥시콜산, 타우로콜산 또는 타우로데옥시콜산으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 콜산 관련 담즙산 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XLVII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00122
여기서, R6은 H 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XLVII)의 약물 이량체는 히오데옥시콜산, α-무리콜산, β-무리콜산, γ-무리콜산 또는 ω-무리콜산으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 콜산 관련 담즙산 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XLVIII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00123
여기서, C3과 R2, 및 C12와 R14 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; Rx는 OH, -NHCH2C(=O)OH 또는 -NHCH2CH2SO2OH를 나타내고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R5는 H 또는 OH를 나타내고; R14는 H, =O 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (XLVIII)의 약물 이량체는 데히드로콜산, 글리코케노데옥시콜산, 글리코콜산, α-무리콜산, β-무리콜산, γ-무리콜산, ω-무리콜산, 타우로케노데옥시콜산, 타우로콜산 또는 타우로우르소데옥시콜산으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 콜산 관련 담즙산 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (XLIX)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00124
여기서, C3과 R2, C7과 R6, 및 C12와 R14 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R5는 H 또는 OH를 나타내고; R6은 H, =O 또는 OH를 나타내고; R14는 H, =O 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)-(RA)-C(O)-, -(RA)-, 또는 -C(O)-O-(RA)-O-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나; 또는 L은 -O-(RA)-O-이고, RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, 또는 O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 및 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이다. 화학식 (XLIX)의 약물 이량체는 데옥시콜산, 아포콜산, 데히드로콜산, 히오데옥시콜산, 리토콜산, α-무리콜산, β-무리콜산, γ-무리콜산 또는 ω-무리콜산으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 콜산 관련 담즙산 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (L)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00125
여기서, R6은 H 또는 OH를 나타내고; R14는 H 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)-(RA)-C(O)-, -(RA)-, 또는 -C(O)-O-(RA)-O-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나; 또는 L은 -O-(RA)-O-이고, RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, 또는 O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 및 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이다. 화학식 (L)의 약물 이량체는 글리코케노데옥시콜산, 글리코콜산 또는 글리코데옥시콜산으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 스테로이드 대사산물이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LI)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00126
여기서, C11과 R15 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R10은 H 또는 OH를 나타내고; R11은 H, OH, -C(=O)CH2OH, -C(=O)OH, -C(=O)CH2OH, 또는 -C(=O)CH3을 나타내고; R12는 H, OH, -C(=O)CH2OH, -C(=O)OH, -C(=O)CH2OH 또는 -C(=O)CH3을 나타내고; R13은 -CH2OH 또는 -CH3을 나타내고; R15는 H, OH 또는 =O를 나타내고; R16은 H 또는 F를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LI)의 약물 이량체는 테트라히드로트리암시놀론, 코르티엔산, 11-데히드로코르티코스테론, 11β-히드록시프레그네놀론, 케토프로게스테론, 17-히드록시프레그네놀론, 17,21-디히드록시프레그네놀론, 18-히드록시코르티코스테론, 데옥시코르티손, 21-히드록시프레그네놀론 및 프로게스테론으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 스테로이드 대사산물이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00127
여기서, C3과 R2, 및 C11과 R15 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R10은 H 또는 OH를 나타내고; R12는 -C(=O)CH2OH, -C(=O)OH, -C(=O)CH2OH, 또는 -C(=O)CH3을 나타내고; R15는 H, OH, 또는 =O를 나타내고; R16은 H 또는 F를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LII)의 약물 이량체는 테트라히드로트리암시놀론, 코르티엔산, 17-히드록시프레그네놀론, 17,21-디히드록시프레그네놀론 또는 데옥시코르티손으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 스테로이드 대사산물이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LIII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00128
여기서, L은 -C(O)-(RA)-C(O)-, -(RA)-, 또는 -C(O)-O-(RA)-O-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나; 또는 L은 -O-(RA)-O-이고, RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, 또는 O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 및 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이다. 화학식 (LIII)의 약물 이량체는 코르티엔산으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 스테로이드 대사산물이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LIV)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00129
여기서, C3과 R2, 및 C11과 R15 사이의 결합는 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R10은 H 또는 OH를 나타내고; R11은 H 또는 OH를 나타내고; R13은 H, CH2OH 또는 -CH3을 나타내고; R15는 H, OH 또는 =O를 나타내고; R16은 H 또는 F를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LIV)의 약물 이량체는 테트라히드로트리암시놀론, 11-데히드로코르티코스테론, 17,21-디히드록시프레그네놀론, 18-히드록시코르티코스테론, 또는 21-히드록시프레그네놀론으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 스테로이드 대사산물이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LV)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00130
여기서, C3과 R2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R10은 H 또는 OH를 나타내고; R11은 H 또는 OH를 나타내고; R12는 -C(=O)CH2OH, -C(=O)OH, -C(=O)CH2OH, 또는 -C(=O)CH3을 나타내고; R13은 H, -CH2OH, 또는 -CH3을 나타내고; R16은 H 또는 F를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LV)의 약물 이량체는 테트라히드로트리암시놀론, 코르티엔산, 11-데히드로코르티코스테론, 11β-히드록시프레그네놀론, 케토프로게스테론, 18-히드록시코르티코스테론, 또는 데옥시코르티손으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 스테로이드 대사산물이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LVI)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00131
여기서, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LVI)의 약물 이량체는 테트라히드로트리암시놀론으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 스테로이드 대사산물이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LVII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00132
여기서, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LVII)의 약물 이량체는 18-히드록시코르티코스테론으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 콜레스테롤 유도체이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LVIII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00133
여기서, Ry는 H 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LVIII)의 약물 이량체는 22R-히드록시콜레스테롤 또는 20α-22R-디히드록시콜레스테롤로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 콜레스테롤 유도체이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LIX)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00134
여기서, Ry는 H 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LIX)의 약물 이량체는 22R-히드록시콜레스테롤 또는 20α-22R-디히드록시콜레스테롤로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 콜레스테롤 유도체이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LX)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00135
L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LX)의 약물 이량체는 20α-22R-디히드록시콜레스테롤로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 신경 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LXI)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00136
여기서, C11과 R15 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; Rz는 H 또는 -CH3을 나타내고; R1은 H 또는 -OCH2CH3을 나타내고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R12는 -OH, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2OH, 또는 -CH(CH3)(CH2)2CH(OH)CH(CH3)2를 나타내고; R15는 H, -N(CH3)2 또는 =O을 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LXI)의 약물 이량체는 알팍살론, 알파돌론, 히드록시디온, 미낙솔론, 테트라히드로데옥시코르티코스테론, 알로프레그나놀론, 프레그나놀론, 가녹솔론, 3α-안드로스탄디올, 에피프레그나놀론, 이소프레그나놀론 또는 24(S)-히드록시콜레스테롤로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 신경 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LXII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00137
여기서, R12는 -C(=O)CH3, 또는 -C(=O)CH2OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LXII)의 약물 이량체는 알팍살론 또는 알파돌론으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 신경 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LXIII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00138
여기서, C3과 R2, 및 C11과 R15 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R15는 H 또는 =O를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LXIII)의 약물 이량체는 알파돌론, 히드록시디온 또는 테트라히드로데옥시코르티코스테론으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 신경 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LXIV)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00139
여기서, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LXIV)의 약물 이량체는 3α-안드로스탄디올로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 신경 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LXV)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00140
여기서, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LXV)의 약물 이량체는 24(S)-히드록시콜레스테롤로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 페로몬이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LXVI)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00141
여기서, R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R11은 H, -C(=O)CH3, -OC(=O)(CH2)4CH3을 나타내거나, 존재하지 않고; R12는 H, -C(=O)CH3, -OC(=O)(CH2)4CH3을 나타내거나, 존재하지 않고; R17은 CH3을 나타내거나, 존재하지 않고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LXVI)의 약물 이량체는 안드로스타디에놀, 안드로스타디에논, 안드로스테놀, 안드로스테논, 에스트라테트라에놀, 5-데히드로프로게스테론, 6-데히드로-레트로프로게스테론, 알로프레그나놀론 및 히드록시프로게스테론 카프로에이트로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 프로게스틴이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LXVII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00142
여기서, C11과 R15 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R11은 H, OH, -CH(OH)CH3, -C(=O)CH2OH, -C(=O)CH3, 또는 -CH(OH)CH2OH를 나타내고; R12는 H, OH, -CH(OH)CH3, -C(=O)CH2OH, -C(=O)CH3, 또는 -CH(OH)CH2OH를 나타내고; R15는 H, =O 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LXVII)의 약물 이량체는 알로프레그논-3α,20α-디올, 알로프레그논-3β,20β-디올, 알로프레그난-3β,21-디올-11,2O-디온, 알로프레그난-3β,17α-디올-2O-온, 3,2O-알로프레그난디온, 3β,11β,17α,20β,21-펜톨, 알로프레그난-3β,17α,20β,21-테트롤, 알로프레그난-3α,11β,17α,21-테트롤-2O-온, 알로프레그난-3β,11β,17α,21-테트롤-2O-온, 알로프레그난-3β,17α,20β-트리올, 알로프레그난-3β,17α,21-트리올-11,2O-디온, 알로프레그난-3β,11β,21-트리올-2O-온, 알로프레그난-3β,17α,21-트리올-2O-온, 알로프레그난-3α-올-2O-온, 알로프레그난-3β-올-2O-온, 프레그난디올, 3,2O-프레그난디온, 4-프레그넨-20,21-디올-3,11-디온, 4-프레그넨-11β,17α,20β,21-테트롤-3-온, 4-프레그넨-17α,20β,21-트리올-3,11-디온, 4-프레그넨-17α,20β,21-트리올-3-온 및 프레그네놀론으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 프로게스틴이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LXVIII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00143
여기서, C3과 R2, 및 C11과 R15 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R12는 H, OH, -CH(OH)CH3, -C(=O)CH2OH, -C(=O)CH3, 또는 -CH(OH)CH2OH를 나타내고; R15는 H, =O 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LXVIII)의 약물 이량체는 알로프레그난-3β,17α-디올-2O-온, 3,2O-알로프레그난디온, 3β,11β,17α,20β,21-펜톨, 알로프레그난-3β,17α,20β,21-테트롤, 알로프레그난-3α,11β,17α,21-테트롤-2O-온, 알로프레그난-3β,11β,17α,21-테트롤-2O-온, 알로프레그난-3β,17α,20β-트리올, 알로프레그난-3β,17α,21-트리올-11,2O-디온, 알로프레그난-3β,17α,21-트리올-2O-온, -프레그넨-11β,17α,20β,21-테트롤-3-온, 4-프레그넨-17α,20β,21-트리올-3,11-디온 또는 4-프레그넨-17α,20β,21-트리올-3-온으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 프로게스틴이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LXIX)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00144
여기서, R11은 H, OH, -CH(OH)CH3, -C(=O)CH2OH, -C(=O)CH3, 또는 -CH(OH)CH2OH를 나타내고; R15는 H 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LXIX)의 약물 이량체는 알로프레그논-3α,20α-디올, 알로프레그논-3β,20β-디올 또는 알로프레그난-3β,17α,20β-트리올로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 프로게스틴이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LXX)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00145
여기서, C3과 R2, 및 C11과 R15 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; Ry는 OH 또는 =O를 나타내고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R11은 H, OH, -CH(OH)CH3, -C(=O)CH2OH, -C(=O)CH3, 또는 -CH(OH)CH2OH를 나타내고; R12는 H, OH, -CH(OH)CH3, -C(=O)CH2OH, -C(=O)CH3 또는 -CH(OH)CH2OH를 나타내고; R15는 H, =O 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LXX)의 약물 이량체는 알로프레그난-3β,21-디올-11,2O-디온, 3,2O-알로프레그난디온, 3β,11β,17α,20β,21-펜톨, 알로프레그난-3β,17α,20β,21-테트롤, 알로프레그난-3α,11β,17α,21-테트롤-2O-온, 알로프레그난-3β,11β,17α,21-테트롤-2O-온, 알로프레그난-3β,17α,21-트리올-11,2O-디온, 알로프레그난-3β,11β,21-트리올-2O-온, 알로프레그난-3β,17α,21-트리올-2O-온, 4-프레그넨-20,21-디올-3,11-디온, 4-프레그넨-11β,17α,20β,21-테트롤-3-온, 4-프레그넨-17α,20β,21-트리올-3,11-디온, 또는 4-프레그넨-17α,20β,21-트리올-3-온으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 프로게스틴이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LXXI)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00146
여기서, C3과 R2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R11은 H, OH, -CH(OH)CH3, -C(=O)CH2OH, -C(=O)CH3, 또는 -CH(OH)CH2OH를 나타내고; R12는 H, OH, -CH(OH)CH3, -C(=O)CH2OH, -C(=O)CH3 또는 -CH(OH)CH2OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LXXI)의 약물 이량체는 알로프레그난-3β,21-디올-11,2O-디온, 3,2O-알로프레그난디온, 3β,11β,17α,20β,21-펜톨, 알로프레그난-3α,11β,17α,21-테트롤-2O-온, 알로프레그난-3β,11β,17α,21-테트롤-2O-온, 알로프레그난-3β,17α,21-트리올-11,2O-디온, 알로프레그난-3β,11β,21-트리올-2O-온, 4-프레그넨-20,21-디올-3,11-디온, 4-프레그넨-11β,17α,20β,21-테트롤-3-온, 또는 4-프레그넨-17α,20β,21-트리올-3,11-디온으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 프로게스틴이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LXXII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00147
여기서, C3과 R2, 및 C11과 R15 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R11은 H 또는 OH를 나타내고; R15는 H, =O 또는 OH를 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LXXII)의 약물 이량체는 3,2O-알로프레그난디온, 3β,11β,17α,20β,21-펜톨, 알로프레그난-3β,17α,20β,21-테트롤, 4-프레그넨-20,21-디올-3,11-디온, 4-프레그넨-11β,17α,20β,21-테트롤-3-온, 4-프레그넨-17α,20β,21-트리올-3,11-디온, 또는 4-프레그넨-17α,20β,21-트리올-3-온으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 다른 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LXXIII)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00148
여기서, C16과 R10 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R2는 OH 또는 =O를 나타내고; R5는 H, Cl 또는 -CH3을 나타내고; R10은 H 또는 =CH2를 나타내고; R11은 H, OH, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2OC(=O)CH3, 또는 -OC(=O)CH3을 나타내고; R12는 H, OH, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2OC(=O)CH3 또는 -OC(=O)CH3을 나타내고; R15는 H 또는 OH를 나타내고; R16은 F 또는 H를 나타내고; R17은 H 또는 -CH3을 나타내고; L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LXXIII)의 약물 이량체는 플루게스톤, 프리베디올론, 클로르마디논 아세테이트, 메드로게스톤 및 세게스테론 아세테이트로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 다른 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LXXIV)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00149
여기서, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LXXIV)의 약물 이량체는 플루게스톤으로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 스테로이드는 다른 스테로이드이고, 약물 이량체는 하기 화학식 (LXXV)에 의해 추가로 설명된다:
Figure pct00150
여기서, L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-OC(O)-(RA)-C(O)O-C(O)-, 또는 -C(O)-(RB)-C(O)O-(RA)-OC(O)-(RB)-C(O)-이고; RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택되거나, O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는 -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-, -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는 -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고; n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템으로부터 선택된다. 화학식 (LXXV)의 약물 이량체는 플루게스톤으로부터 형성될 수 있다.
제제
본 개시내용의 약학 조성물은 섬유, 섬유 메쉬, 직물, 부직포, 펠렛, 실린더, 중공 튜브, 마이크로 입자(예를 들어, 마이크로 비드), 나노 입자(예를 들어, 나노 비드) 또는 다른 성형품을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 표면적에 영향을 미치는, 예를 들어, 표면적을 증가시키는 비원형 형상을 갖는다(예를 들어, 별형 다이를 통해 압출되거나 또는 다이 몰드를 갖거나 갖지 않는 임의의 다른 형태 성형 공정에 의해). 본 개시내용에 따라 사용하기 적합한 약학 조성물은 작은 규칙적이거나 불규칙적인 형상의 입자일 수 있으며, 이는 고체, 다공성 또는 중공일 수 있다.
본 개시내용의 약학 조성물의 상이한 형태(예를 들어, 섬유, 섬유 메쉬, 직물, 부직포, 펠렛, 실린더, 중공 튜브, 마이크로 입자(예를 들어, 마이크로 비드), 나노 입자(예를 들어, 나노 비드) 또는 다른 성형품)는 약물 방출이 완료된 후 제거 할 필요가 없이 용이하게 주사될 수 있는 제어 가능한 표면적을 제공하는 이점을 가질 수 있고, 제시된 적응증에 필요한 약물 방출 속도를 조정할 수 있게 한다. 주사 가능한 약물 전달 장치로서 사용될 때, 약물 방출 속도 및 세포와의 상호작용은 약학 조성물 형태의 크기 분포에 크게 의존한다.
처리 방법
본 개시내용의 물품은 임의의 수의 방법, 예를 들어 화학식 (I)의 약물 이량체의 열 처리 또는 용매 처리를 사용하여 형성될 수 있다. 열 처리는 열 성형, 사출 성형, 압출, 3D 인쇄, 용융 전기방사, 섬유 방사, 섬유 압출 및/또는 블로우 성형을 포함할 수 있다. 용매 처리는 코팅, 마이크로 인쇄, 에멀젼 처리, 도트 인쇄, 마이크로 패턴화, 섬유 방사, 용매 블로우 성형, 전기분무 및 전기방사를 포함할 수 있다.
전기분무 방법
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 예를 들어 1O-30% w/v 범위의 농도로 용매(예를 들어, 아세톤)에 용해되고, 전기분무되어 마이크로 및 나노 비드를 형성한다. 용액은 주사기에 로딩될 수 있고, 고정 수집 플레이트 상에 특정 속도, 예를 들어 0.5 mL/h로 주입될 수 있다. 바늘과 수집 표면 사이에서, 예를 들어 18 kV의 전위차가 유지될 수 있다. 나노 입자를 얻기 위해, 10% w/v의 예시적인 농도가 사용된다. 다른 실시양태에서, 30% w/v의 농도가 마이크로 비드를 얻기 위해 사용된다.
섬유 방사 방법
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물, 예를 들어 정렬되고 정렬되지 않은 형태를 갖는 섬유 메쉬는 전기방사에 의해 제조된다. 본 개시내용의 약학 조성물은 용매(예를 들어, THF, 또는 1:1 비율의 DCM/THF)에 용해된다. 용액은 특정 속도, 예를 들어 0.5 mL/h로 주사기로부터, 특정 회전 속도, 예를 들어 1150 rpm으로 회전하는 실린더형 맨드릴 상에 주입되어 정렬된 섬유를 얻거나, 고정된 수집기 표면 상에 주입되어 정렬되지 않은 섬유를 얻을 수 있다. 정렬된 섬유 및 무작위 섬유에 대해 바늘과 수집 표면 사이에 일정 전위차(예를 들어, 18 kV 또는 17 kV)가 유지될 수 있다.
다른 실시양태에서, 섬유는 승온에서의 용융물, 유리질 중간체로부터, 또는 본 개시내용의 약학 조성물을 용매(예를 들어, DCM, THF 또는 클로로포름)에 용해시킴으로써 용액으로부터 제조된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용융 방사는 용융 상태로부터의 열 처리를 나타내고, 열 방사는 유리질 상태로부터의 열 처리를 나타내고, 습식, 건식 및 겔 방사는 용액 처리를 나타낸다.
점성 용융물, 중간체 또는 용액은 방사구를 통해 공급될 수 있고, 섬유는 화합물이 방사구를 빠져나갈 때 냉각(용융 또는 열 방사) 또는 따뜻한 공기에 의한 용매 증발 후에 형성될 수 있다(건식 방사). 관련 기술 분야에 공지된 방법에 따라 수행된 습식 방사 및 겔 방사가 또한 본 개시내용의 섬유를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 열 방사는 용융 방사 공정과 본질적으로 동일하지만 유리질 상태 중간체로 수행되고 유리 전이 온도(Tg) 초과의 온도로 가열되어 점성 유체가 용융물 대신 압출/방사되도록 하는 공정을 나타낸다. 대안적으로, 핀셋을 용융된 물질 또는 농축된 용액에 담그고, 섬유를 잡아당기기 위해 천천히 빼낼 수 있다. 빼내는 속도 및 빼내는 거리는 상이한 두께의 섬유 및 원주상 구조를 생성하기 위해 변할 수 있다.
에멀젼 방법
일부 실시양태에서, 약학 조성물로 제조된 마이크로 입자 또는 나노 입자는 에멀젼 공정을 사용하여 형성될 수 있다. 약학 조성물은 유기 용매(예를 들어, DCM, THF 등)에 용해될 수 있고, 계면활성제(예를 들어 SDS, PVA 등)가 낮은 백분율(예를 들어, 1%)로 용액/혼합물에 첨가될 수 있다. 생성된 혼합물을 실온에서 적절한 시간 동안 교반하여 에멀젼을 형성할 수 있다. 이어서, 에멀젼을 적절한 시간(예를 들어, 1시간) 동안 교반하면서 Milli-Q 물에 첨가하여 잔류 용매를 제거할 수 있다. 생성된 마이크로 입자 또는 나노 입자는 원심분리에 의해 수집되고, 건조되어 원하는 형태를 얻을 수 있다.
압출 방법
일부 실시양태에서, 약학 조성물로 제조된 주사 가능한 실린더는 열 압출에 의해 형성될 수 있다. 약학 조성물은 핫 멜트 압출기에 로딩되고, 융점(결정질 조성물의 경우) 또는 유리 전이 온도(예비 용융 또는 비정질 조성물의 경우)를 초과하는 온도로 가열될 수 있고, 물질을 노즐을 통해 밀어내기 위한 약한 압축력 및 물질을 압출기 밖으로 빼내기 위한 약한 인장력을 사용하여 압출될 수 있다. 압출물은 관심 적응증에 대한 적절한 약물 투여를 위해 요구되는 길이로 절단될 수 있다.
비드 사이징 및 밀링
일부 실시양태에서, 밀링 공정은 마이크로미터(마이크로 비드) 내지 나노미터(나노 비드) 크기 범위에서 사이징된 입자, 예를 들어 비드를 형성하기 위해 본 개시내용의 물품의 크기를 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 밀링 공정은 밀 또는 다른 적절한 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 제트 밀링, 초저온 밀링(cryo-milling), 볼 밀링, 매체 밀링(media milling), 초음파 처리 및 균질화와 같은 건식 및 습식 밀링 공정이 공지되어 있으며, 본 명세서에서 설명되는 방법에 사용될 수 있다. 일반적으로, 습식 밀링 공정에서, 코어로서 사용되는 물질의 현탁액을 부형제와 함께 또는 부형제 없이 교반하여 입자 크기를 감소시킨다. 건식 밀링은 물품 코어로서 사용되는 물질을 부형제와 함께 또는 부형제 없이 밀링 매체와 혼합하여 입자 크기를 감소시키는 공정이다. 초저온 밀링 공정에서, 코어로서 사용되는 물질의 현탁액을 냉각된 온도 하에서 부형제와 함께 또는 부형제 없이 밀링 매체와 혼합한다. 일부 실시양태에서, 구체 형상을 달성하기 위해 밀링된 마이크로 입자를 Tg 초과의 온도로 후속적으로 가열하는 과정이 필요하거나, 비구체 형상을 갖는 입자가 밀링된 상태로 사용될 수 있다.
중간 유리질 상태 물품을 사용한 저온 처리
특정 실시양태에서, 프로드러그 이량체는 제한된 윈도우(예를 들어, 몇 초 내지 몇 분의 짧은 시간)의 열 안정성을 갖고, 이에 따라 이량체의 순도는 승온에서 최소로 영향을 받는다. 일부 실시양태에서, 중간 유리질 상태 형태(예를 들어, 필름, 펠렛, 마이크로 입자 또는 다른 성형품)를 제조하는 것이 유리하다. 이것은 유리질 상태의 조성물을 형성하기 위해 물질의 결정도를 제거하거나 감소시키기 위한 열 또는 용매 처리에 의해 달성될 수 있다. 유리질 상태의 조성물은 후속적으로 더 낮은 온도에서 열처리된다(예를 들어, 유리 전이 온도 (Tg) 바로 위의 온도 및 용융 온도(Tm) 미만의 온도에서의 처리). 이것은 물품 내의 프로드러그 이량체의 순또는노에 대한 처리 조건의 영향을 감소시키면서, 유리질 상태의 물질을 최종 성형품으로 열처리하기 위한 보다 긴 시간을 제공할 수 있다.
예시적인 처리 세부 사항이 실시예에서 제공된다.
약물 전달
본 개시내용의 약학 조성물은 제어된 방식으로, 예를 들어 표면 침식에 의해 본 개시내용의 물품으로부터 약물을 방출함에 따라 약물의 최적 전달을 제공한다. 약물 방출의 표면 침식 메카니즘은 일부 중합체 기재 약물 방출 비히클(예를 들어, 폴리락트산/글리콜산)의 특징인 벌크 침식보다는 표면이 침식하기 때문에(예를 들어, 비누 막대와 같이) 점차 크기가 감소하면서, 성형품이 이의 물리적 형태(형상)를 유지하도록 허용할 수 있다. 이것은 초기 과다 방출을 억제하고, 염증성 미립자의 형성을 감소시킬 수 있다(예를 들어, 본원에 설명된 방식으로 약물이 방출될 때 결정질 미립자가 형성되지 않는다). 약물은 원하는 기간에 걸쳐 전달되도록 제어될 수 있다. 보다 느리고 보다 꾸준한 전달 속도(예를 들어, 5일에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 D1 또는 D2의 10% 미만(총 약물의 백분율로서, 프로드러그 형태로 섬유에 존재하는 D1 또는 D2)의 방출)은 약학 조성물이 대상체에게 투여되어야하는 빈도를 감소시키고, 약물의 안전성 프로파일을 개선시킬 수 있다. 약물 방출은 또한 비교적 더 짧은 기간에 걸쳐 꾸준한 방출을 제공하도록 물품을 조작함으로써 약물의 보다 느리고 보다 긴 방출의 부작용을 피하도록 조정될 수 있다. 적응증 및 약물에 따라, 약물 방출은 관심 적응증에 적합한 용량 및 지속 기간에 맞게 조정될 수 있다.
약물의 방출 속도는 많은 요인, 예를 들어 약물 이량체의 약물 조성에 따라 달라질 수 있다. 약물 이량체의 형성된 물품으로부터의 약물 방출 속도는 가수분해 또는 효소 분해를 통한 약물-링커 결합의 절단에 의해 조절될 수 있다. 따라서, 연결 모이어티의 선택은 약물 방출 속도에 영향을 줄 수 있다. 또한, 약물 방출 속도는 링커에 그를 통해 접합시키기 위한 약물 상의 작용기, 예를 들어 1차 대 2차 스테로이드 히드록실기의 선택에 의해 제어될 수 있다. 약물 이량체로부터 주어진 약물의 방출 속도는 또한 예를 들어 약학적 부형제(예를 들어, 증량제/부형제) 또는 동종이량체 혼합물로서 또는 증량제로서 작용하는 이종이량체와 동일한 분자 내에서 제2 스테로이드 약물(예를 들어, 활성 또는 양성)을 사용함으로써 최종 약물 이량체 제제의 백분율로서 로딩된 약물 이량체의 양에 의존할 수 있다. 예를 들어 마이크로 비드로부터 약물의 방출 속도에 영향을 줄 수 있는 또 다른 요인은 마이크로 비드의 크기이다. 일부 실시양태에서, 약물 방출은 물품으로부터 표면 침식 속도(예를 들어, 용해/분해)에 영향을 끼치는 약물 이량체의 용해도에 기초하여(예를 들어, 적절한 약물 및/또는 링커의 선택을 통해) 조정된다. 다른 실시양태에서, 약물 방출은 제제의 표면적 변화, 예를 들어 마이크로 비드의 직경을 변경함으로써 영향받는다. 위의 요인들을 조정함으로써, 용해, 분해, 확산 및 제어 방출이 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있다. 예를 들어, 방출은 몇 분에서 몇 시간에 걸쳐 개시되도록 설계될 수 있으며, 며칠, 몇 주, 몇 개월 또는 몇 년에 걸쳐 연장될 수 있다.
용도 및 약학 조성물
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약물 이량체는 첨가제의 필요성이 최소인 약물 전달 장치(또는, 예를 들어, 약물 저장소)로서 사용된다. 이것은 전신 반응을 최소화하면서 국소, 지속 방출 및 국소 생물학적 효과를 달성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 존재하는 경우, 첨가제는 소량이며, 물리적 또는 벌크 특성에 영향을 미치지 않는다. 일부 실시양태에서, 존재하는 경우, 첨가제는 약학 조성물로부터 약물 방출 특성을 변경하지 않고, 오히려 성형품 내로의 프로드러그 이량체의 처리를 개선하는 작용을 한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 가소제(예를 들어, 열 전이 온도를 감소시키기 위해), 산화방지제(예를 들어, 열 처리 동안 안정성을 증가시키기 위해), 결합제(예를 들어, 섬유에 유연성을 추가하기 위해), 증량제(예를 들어, 총 약물 함량을 감소시키기 위해), 윤활제, 방사선 비투과제 또는 이들의 혼합물과 같은 첨가제를 함유한다. 첨가제는 30% (w/w), 예를 들어 20% (w/w), 10% (w/w), 7% (w/w), 5% (w/w), 3% (w/w), 1% (w/w), 0.5% (w/w) 또는 0.1% (w/w)로 존재할 수 있다. 가소제의 예는 폴리올, 예를 들어 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 지방산, 모노사카라이드(예를 들어, 글루코스, 만노스, 프럭토스, 수크로스), 에탄올아민, 우레아, 트리에탄올아민, 식물성 오일, 레시틴 또는 왁스이다. 예시적인 산화방지제는 글루타티온, 아스코르브산, 시스테인 또는 토코페롤이다. 결합제 및 증량제는 예를 들어 폴리비닐피롤리돈(PVP), 전분 페이스트, 전호화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 6000일 수 있다.
대상체를 치료하는 것을 수반하는 방법은 질환, 장애 및/또는 병태에 걸리기 쉽지만 아직 그것을 갖는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환, 장애 또는 병태가 발생하는 것을 방지하는 단계; 질병, 장애 또는 병태를 억제하는 것, 예를 들어 그 진행을 방해하고 질환, 장애 또는 병태를 완화시키는 것, 예를 들어 질환, 장애 및/또는 병태의 퇴행을 야기하는 단게를 포함할 수 있다. 질병 또는 병태를 치료하는 것은 근본적인 병리생리학에 영향을 미치지 않는 경우에도 특정 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 개선시키는 것(예를 들어, 그러한 약제가 통증의 원인을 치료하지 않더라도 약제를 투여함으로써 대상체의 통증을 치료하는 것)을 포함한다.
본 명세서에서 설명되는 약물 이량체를 함유하는 약학 조성물은 관련 기술 분야에 공지된 임의의 경로를 통해 대상체에게 투여될 수 있다. 여기에는 경구, 설하, 비강, 피내, 피하, 근육내, 직장, 질, 정맥내, 동맥내, 수조내, 복강내, 유리체내, 눈 주위, 국소(분말, 크림, 연고 또는 점적제에 의한), 협측 및 흡입 투여가 포함 되지만, 이로 제한되지 않는다. 바람직하게는, 본 개시내용의 물품은 주사(정맥내, 근육내 또는 피하)로서 비경구 투여되거나, 주사(안구내 또는 관절강내)로서 국소적으로 투여된다. 제제는 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용가능한 담체 또는 현탁액 또는 재현탁제(예를 들어, 마이크로 입자 및 나노 입자에 대해) 및 임의의 필요한 보존제 또는 필요할 수 있는 완충제와 혼합될 수 있다.
약물 이량체를 포함하는, 본 명세서에서 설명되는 본 개시내용의 물품은 치료 유효량의 혼입된 약제를 예방 또는 치료적 처치의 일부로서 또는 또 다른 약물이나 요법의 부작용을 피하기 위한 보조 요법의 일부로서 대상체에게 전달하기에 충분한 양으로 대상체에게 전달될 수 있다. 일반적으로, 유효량의 약제 또는 성분은 원하는 생물학적 반응을 이끌어내기 위해 필요한 양을 의미한다. 본 개시내용의 물품에서 원하는 약제의 농도는 약물의 흡수, 불활성화 및 배출 속도뿐만 아니라, 대상 조성물로부터 화합물의 전달 속도, 원하는 생물학적 종점, 전달되는 약제, 표적 조직 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 매우 많은 인자에 의존할 것이다. 투여량 값은 또한 완화되는 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있음에 유의하여야 한다. 임의의 특정 대상체에 대해, 개인의 필요성 및 조성물을 투여하거나 투여를 관리하는 사람의 전문적인 판단에 따라 특정 투여 요법이 시간 경과에 따라 조정되어야 한다는 것을 추가로 이해하여야 한다. 전형적으로, 투여량은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술을 사용하여 결정될 것이다.
대상체에게 투여되는 임의의 약제의 농도 및/또는 양은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 치료 제제의 투여 전후에 국소 조직 농도, 약물 이량체로부터의 확산 속도 및 국소 혈류를 분석하기 위해 공지된 방법이 또한 이용 가능하다.
제제의 멸균
일반적으로, 제제는 대상체에게 투여하기 전에 또는 투여시에 멸균되는 것이 바람직하다. 멸균 제제는 병원성 미생물, 예를 들어 박테리아, 미생물, 진균, 바이러스, 포자, 효모, 곰팡이 및 일반적으로 감염과 관련된 다른 병원성 미생물이 본질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 물품은 무균 공정 및/또는 다른 멸균 공정에 적용될 수 있다. 무균 공정은 전형적으로 열, 감마선 조사, 에틸렌 옥사이드 또는 여과와 같은 공정을 통해 제제 성분, 최종 제제 및/또는 약물 제품의 용기 마개를 멸균한 다음, 멸균 환경에서 조합하는 것을 포함한다. 어떤 경우에는, 무균 과정이 선호된다. 다른 실시양태에서, 말단 멸균이 바람직하다.
치료 방법
본 개시내용의 제제는 안과, 종양, 후두, 내분비 및 대사 질환, 류마티스, 비뇨기과, 신경과, 심장과, 치의학, 피부과, 이비인후과, 수술 후 의학, 정형외과, 통증 관리, 부인과 분야에서 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 원하는 특성에 대해 선택될 수 있고, 예를 들어 염증성 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위해 코르티코스테로이드 이량체가 선택되거나; 감염 치료를 위해 항생제 스테로이드 이량체가 사용되거나; 또는 증식성 장애를 치료하기 위해 항암 스테로이드 이량체가 사용될 수 있다.
안과 용도
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 물품은 눈의 후면, 예컨대 망막, 황반, 맥락막, 공막 및/또는 포도막에서 질환 또는 병태를 예방, 치료 또는 관리하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 물품은 안과용 주사 가능 약물 전달 장치(예를 들어, 유리체내 주사, 최소 침습성 녹내장 수술(MIGS) 장치 상의 코팅, 또는 수포(bleb) 내의 이식물)로서 사용된다. 유리체내 주사 동안, 약물은 유리체액 겔로 불리는 젤리형 유체로 채워지는, 유리체 공동이라고 불리는 눈의 뒤쪽 공간에 직접 배치된다. 유리체내 주사는 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 황반 부종, 포도막염 및 망막 정맥 폐색과 같은 망막 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 물품은 눈 병태, 즉 눈 또는 눈의 하나 이상의 부분 또는 영역에 영향을 주거나 이를 포함하는 질환, 질병 또는 병태를 치료, 예방 또는 관리하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 물품은 대상체의 눈의 전면부에서 눈 병태를 치료, 예방 또는 관리하기 위해 사용될 수 있다. 눈 안구 병태의 전면부는 예를 들어 다음과 같은 질환, 질병 또는 병태를 포함한다: 수술후 감염; 포도막염; 감염; 무수정체증; 인공수정체; 난시; 안검 경련; 백내장; 결막 질환; 결막염; 각막 질환; 각막 궤양; 안구 건조 증후군; 눈꺼풀 질환; 눈물기관 질환; 눈물샘 막힘; 근시; 노안; 동공 장애; 각막 신생혈관화; 굴절 장애 및 사시. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 물품은 대상체의 눈의 후면부의 눈 병태를 치료, 예방 또는 관리하기 위해 사용될 수 있다. 후방 안구 병태는 다음과 같은 질환, 질병 또는 병태를 포함할 수 있다: 안구내 흑색종; 급성 황반 신경망막병증; 베체트(Behcet) 병; 맥락막 혈관신생; 포도막염; 당뇨병성 포도막염; 히스토플라스마증(histoplasmosis); 진균 또는 바이러스에 의한 감염과 같은 감염; 황반 변성, 예컨대 급성 황반 변성, 비삼출성 연령 관련 황반 변성 및 삼출성 연령 관련 황반 변성; 황반 부종(예를 들어, 낭포 황반 부종(CME) 및 당뇨병성 황반 부종(DME))과 같은 부종; 다초점 맥락막염; 후안 부위 또는 위치에 영향을 미치는 안구 외상; 안구 종양; 중앙 망막 정맥 폐색, 당뇨병성 망막병증(증식성 당뇨병성 망막병증 포함)과 같은 망막 장애, 증식성 유리체망막병증(PVR), 망막 동맥 폐쇄성 질환, 망막 박리, 포도막 망막 질환; 교감성 안염; 보그트-고야나기-하라다 병(Vogt-Koyanagi-Harada; VKH) 증후군; 포도막 확산; 안구 레이저 처치에 의해 야기되거나 영향을 받은 후안부 병태; 광역동 요법, 광응고술, 방사선 망막병증, 망막전막 장애, 망막 분지 정맥 폐색, 전방 허혈성 안구 신경병증, 비망막병증 당뇨병성 망막 기능부전, 색소성 망막염, 망막 아세포종 및 녹내장에 의해 야기되거나 영향을 받은 후안부 병태. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 물품은 대상체의 안구 건조증을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 물품은 대상체의 눈의 염증을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 약물 이량체가 하나 이상의 코르티코스테로이드로부터 형성되는 경우). 염증은 다양한 안과 질환과 관련이 있다. 염증은 또한 백내장 수술을 포함한 여러 안과 수술 절차로 인해 발생할 수도 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 물품 및/또는 본 명세서에서 설명되는 방법에 의해 눈으로 전달되는 약제는 코르티코스테로이드일 수 있다. 특정 실시양태에서, 약제는 히드로코르티손, 코르티손, 틱소코르톨, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 아세토나이드, 모메타손, 암시노나이드, 부데소나이드, 데소나이드, 플루오시노나이드, 플루오시놀론, 할시노나이드, 베타메타손, 덱사메타손, 플루오코르톨론, 히드로코르티손, 아클로메타손, 프레드니카르베이트, 클로베타손, 클로베타솔, 플루프레드니덴, 글루코코르티코이드, 미네랄로코르티코이드, 알도스테론, 데옥시코르티코스테론, 플루드로코르티손, 할로베타솔, 디플로라손, 데스옥시메타손, 플루티카손, 플루란드레놀라이드, 알클로메타손, 디플루코르톨론, 플루니솔라이드 및 베클로메타손 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약물 이량체는 장치(예를 들어, 최소 침습성 녹내장 수술(MIGS) 장치)와 관련된 염증 및 섬유증을 감소시키기 위한 보조 요법으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 물품은 대상체에서 연령 관련 황반 변성(AMD)을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 사용될 수 있다.
골관절염 치료
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 물품은 골관절염(OA)의 치료에 사용된다. 무릎의 OA의 경우, 다른 보존적 치료 방식이 효과적이지 않은 경우, 관절내(IA) 주사(예를 들어, 스테로이드)가 마지막 비수술 방식으로서 바람직하다. 스테로이드는 골관절염 관절의 힘줄 및 인대의 염증을 줄이기 위해 사용될 수 있다. IA 스테로이드 주사는 OA 통증의 단기 감소를 제공하고, OA 환자의 중등도 내지 중증도의 통증 완화를 위한 핵심 치료의 보조제로 간주될 수 있다. OA의 치료에 사용되는 예시적인 스테로이드는 베타메타손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 트리암시놀론 아세토나이드이다. 일부 실시양태에서, 약물 이량체로 이루어진 본 개시내용의 마이크로 구체는 OA의 치료를 위해 무릎 관절에 주사된다.
수술 절차
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 물품은 수술 절차와 함께 사용된다. 예를 들어, 본 개시내용의 물품은 감염, 염증, 또는 수술 절차에 의해 치료되는 질환(예를 들어, 암)의 재발 위험을 감소시키기 위해 수술 부위에 이식될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 본 명세서에서 설명되는 조성물 및 방법이 어떻게 사용, 제조 및 평가될 수 있는지에 대한 설명을 제공하기 위해 제시되고, 본 개시내용을 순전히 예시하는 것으로 의도되고, 본 발명자들이 개시내용으로 간주하는 것의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 화합물 1-17은 본 개시내용의 방법, 조성물 및 물품에 사용될 수 있다.
표 1. 본 개시내용의 화합물
Figure pct00151
실시예 1. 화합물 1(Dex-TEG-Dex)을 합성하고, 열 성형에 의해 유리질 상태에서 펠렛으로 처리하고, 온전한 펠렛으로부터 표면 침식을 통해 약물을 방출할 수 있다.
덱사메타손(1 mol 당량)을 빙조에서 디클로로메탄에 현탁시키고, 트리에틸아민(2 mol 당량) 및 트리에틸렌 글리콜 비스(클로로포르메이트)(0.6 mol 당량)를 혼합물에 첨가하였다. 빙조를 실온으로 가온하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 고체 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴로부터 2회 재결정화하여 화합물 1(도 1a)을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다.
화합물 1: HPLC (이동상: H2O/TFA 및 MeCN/TFA) 31.7 min; 원소 분석: 분석. C52H68F2O16에 대한 계산치: C, 63.27; H, 6.94; N, 0.00; Cl, 0.00 관찰치: C, 62.62; H, 6.84; N, <0.50; Cl <100 ppm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 0.80 (d, J = 7 Hz, 6H, 2 x C16 α-CH3); 0.90 (s, 6H, 2 x C18-CH3); 1.08 (m, 2H, 2 x C16-H); 1.35 (m, 2 H, 2 x C14-H); 1.49 (s, 6H, 2 x C19-CH3); 1.54 (q, J = 13 Hz, 2H, 2 x C13-H); 1.64 (q, J = 11 Hz, 2H, 2 Х C15-CH2); 1.77 (m, 2H, 2 Х C15-CH2); 2.15 (m, 4H, 2 x C6-CH2); 2.32 (m, 4H, 2 x C7-CH2); 2.62 (m, 2H, 2 x C12-CH2); 2.89 (m, 2H, 2 x C12-CH2); 3.57 (s, 4H, 2 x TEG OCH2); 3.65 (m, 4H, 2 x TEG OCH2); 4.15 (m, 2H, 2 x OCH); 4.22 (m, 4H, 2 x TEG OCH2); 4.79 (d, 2H, AB, J = 18.5 Hz, 2H, C21-CH2O-); 5.09 (d, 2H, AB, J = 18.5 Hz, 2H, C21-CH2O-); 5.18 (s, 2H, C17-OH); 5.40 (d, 2H, J = 4.5 Hz, C11-OH); 6.01 (d, 2H, J = 1.9 Hz, 2 x 알켄 C4-CH); 6.23 (dd, 2H, J = 10.1 및 1.9 Hz, CH, 2 x 알켄 C2-CH); 7.29 (d, 2H, C1-CH 2 x 알켄 CH, 10.1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z: [M + H]+ C52H69F2O16에 대한 계산치 987.46; 관찰치 987.46.
화합물 1을 열 성형에 의해 유리질 상태에서 펠렛으로 형성하였다(도 1b). 결정질 분말을 185℃에서 용융시키고, 펠렛을 1 mm x 1 mm 원통형 몰드로부터 형성하였다. 출발 분말 및 열 처리된 펠렛은 결정질 상태로부터 유리질 상태로 열 처리에 의해 전환된 화합물 1을 확인하기 위해 시차 주사 열량 측정법(DSC; 도 1c) 및 분말 x-선 회절(PXRD; 도 1d)에 의해 시험하였다.
이어서, 화합물 1로부터의 열 성형된 펠렛(~1 mm x 1 mm)을 20 mL 유리 바이알에 넣고, 2 mL의 방출 완충제(100% 포스페이트 완충 염수(PBS), PBS 내의 1% 태아 소 혈청(FBS) 또는 100% FBS))를 첨가하였다. 샘플을 115 rpm으로 회전하는 진탕기에서 37℃에서 인큐베이팅하였다. 1일, 3일, 7일 후, 및 이어서 3일 및 4일 간격(즉, 1, 3, 7, 10, 14일 등)으로 번갈아가며 방출 완충제를 직접 샘플링하거나(PBS) 주사기로 여과하고, 단백질을 아세토니트릴로 침전시키고, 약물 방출 생성물을 추출하였다. 샘플을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석하여 약물 생성물을 정량하였다. 누적 약물 방출을 계산하고, 시간에 대해 각각의 펠렛에서 방출된 총 약물의 백분율로서 플로팅하였다(도 1e). 펠렛의 대표적인 이미지는 100% FBS에서 시간 경과에 따른 표면 침식을 확인해준다(도 1f).
실시예 2. 화합물 1(Dex-TEG-Dex)은 용융 상태로부터 다수의 처리 방법에 의해 유리질 상태의 상이한 형태로 처리될 수 있다.
화합물 1을 용융 상태로부터 유리질 상태의 상이한 형태로 처리하였다. 열 성형된 펠렛(도 2a)은 원통형 몰드(~0.35 mm 직경 및 0.8 mm 길이)를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 압출된 실린더(도 2b)는 상이한 노즐을 갖는 마이크로 압출기에 결정질 분말로서 화합물 1을 첨가하여 상이한 직경의 압출 물질을 형성함으로써 제조되었다. 마이크로 압출기를 185℃로 가열하여 분말을 용융시키고, 압출물을 형성시켰다. 도 2c는 23G 직경 노즐을 사용하여 절단되고 23G 바늘 내에 로딩된 압출된 실린더를 보여준다. 유리 소적(도 2d)은 화합물 1을 PTFE 시트 상에 분말로서 분산시키고 이를 185℃로 가열함으로써 형성되었다. 압출물을 노즐로부터 빼내기 위해 인장력과 함께 작은 직경의 노즐(예를 들어, 3O-32G)을 사용하여 185℃에서 열 압출에 의해 화합물 1의 섬유를 제조하였다. 섬유는 또한 185℃에서 분말로부터 화합물 1을 용융시키고 용융된 물질을 상이한 속도로 잡아당겨서 상이한 직경의 섬유를 생성함으로써 제조되었다(도 2e).
실시예 3. 화합물 1(Dex-TEG-Dex)은 용액 상태로부터 다수의 처리 방법에 의해 유리질 상태의 상이한 형태로 처리될 수 있다.
화합물 1을 유기 용매를 사용하여 용액 상태로부터 코팅, 부직 섬유질 메쉬, 섬유 및 마이크로 입자 및 나노 입자를 포함하는, 유리질 상태의 상이한 형태로 처리하였다. 화합물 1을 드롭 코팅(drop coating)에 의해 아세톤으로부터 티타늄(도 3a) 및 폴리(스티렌-블록-이소부틸렌-블록-스티렌)(SIBS) 표면(도 3b) 상에 코팅하고, 다른 일반적인 기술(예를 들어, 딥-코팅(dip-coating), 스프레이 코팅, 전기분무 등))을 사용하여 코팅할 수 있다.
정렬된(도 3c) 및 정렬되지 않은(도 3d) 형태를 갖는 부직 섬유질 메쉬는 전기방사에 의해 제조되었다. 화합물 1을 테트라히드로푸란(THF)에 용해시키고, 정렬된 섬유를 얻기 위해 원통형 회전 맨드릴 상에 전기분무되거나 정렬되지 않은 섬유를 얻기 위해 고정된 수집기 표면 상에 전기분무되었다. 출발 분말로서의 화합물 1 및 용매 처리된 섬유질 메쉬를 DSC(도 3e) 및 PXRD(도 3f)에 의해 시험하여 메쉬가 유리질 상태임을 확인하였다.
섬유(도 3g)는 화합물 1을 디클로로메탄(DCM), THF 또는 클로로포름에 용해시키고 화합물 1을 용액으로부터 빼냄으로써 제조하였다. 빼내는 속도 및 빼내는 거리는 상이한 두께의 섬유 및 원주상 구조를 생성하도록 변화되었다.
화합물 1을 아세톤에 용해시켜 전기분무된 마이크로 입자 및 나노 입자를 제조하였다. 화합물 1을 나노 입자로 전기분무하기 위해 10% w/v의 농도가 사용되었고(도 3h), 화합물 1을 마이크로 입자로 전기분무하기 위해 30% w/v의 농도가 사용되었다(도 3i).
나트륨 도데실 설페이트를 사용하여 DCM으로부터 에멀젼에 의해 화합물 1의 마이크로 입자를 제조하였다(도 3j). 마이크로 입자를 DSC(도 3k)에 의해 분석하여 마이크로 입자가 유리질 상태임을 확인하였다. 상이한 제조 조건(용매, 농도, 계면활성제, 계면활성제 농도, 혼합 조건 등)에 의해 상이한 입자 크기 및 분포가 생성되었다.
실시예 4: 상이한 표면 상에 코팅된 화합물 1(Dex-TEG-Dex)로부터의 약물 방출
상기 실시예 3에서 설명된 바와 같이, 화합물 1을 티타늄 및 SIBS 상에 코팅하였다. 코팅된 물질로부터의 약물 방출을 상기 실시예 1에서 설명된 바와 같이 PBS에서 수행하였다. 누적 약물 방출을 계산하고, 시간에 대해 각각의 코팅된 표면에서 방출된 총 약물의 백분율로서 플로팅하였다(도 4).
실시예 5: 화합물 1(Dex-TEG-Dex)의 열 성형된 펠렛으로부터의 약물 방출 특성은 표면 침식 약물 방출 메커니즘으로 인해 펠렛의 물리적 특성을 변화시킴으로써 조정될 수 있다.
화합물 1을 상기 실시예 1 및 2에서 설명된 조건을 사용하여 ~1 mm 및 ~0.35 mm 직경의 펠렛으로 열 성형하여, 상이한 질량의 화합물 1 및 상이한 표면적을 갖는 펠렛을 수득하였다. 샘플에 대한 자세한 내용은 아래 표에 요약되어 있다. 상이한 샘플로부터의 약물 방출을 7일에 걸쳐 실시예 1에서 설명된 바와 같이 100% FBS에서 수행하였다. 표면 침식 약물 방출 메커니즘으로 인해 상이한 표면적으로부터 예상되는 약물 방출의 변화는 선형 방출 곡선으로부터 취한 표면적 대 1일당 방출된 평균 약물의 플롯으로서 도 5에 예시되어 있다.
표 2. 화합물 1로부터 형성된 열 성형된 펠렛.
주어진 치수의 펠렛의 수를 변경함으로써 상이한 질량 및 표면적을 얻었다.
Figure pct00152
실시예 6: 3지점 굽힘 시험(ASTM C1684-18)을 사용한 화합물 1(Dex-TEG-Dex)의 압출된 실린더에 대한 기계적 시험
화합물 1의 압출된 실린더의 기계적 특성을 ASTM C1684-18(주위 온도에서 첨단 세라믹의 굽힘 강도 - 원통형 막대 강도의 표준 시험 방법)을 사용하여 3지점 굽힘 시험을 사용하여 정량하였다. ASTM C1684-18을 가능한 한 밀접하게 수행하였지만, 압출된 실린더의 작은 크기로 인해 수정이 필요하였다. 화합물 1 실린더(~0.25 mm x 6 mm)의 3지점 굽힘 시험의 대표적인 파단력 데이터가 도 6에 제시되어 있다.
실시예 7: 화합물 1(Dex-TEG-Dex)의 열 성형된 펠렛의 에틸렌 옥사이드 가스 멸균
화합물 1로부터 열 성형된 펠렛(직경 ~1 mm)을 55℃의 온도에서 에틸렌 옥사이드(ETO) 가스에 의해 멸균시켰다. ETO 멸균 공정으로 인한 펠렛(화합물 1) 순도(도 7a) 및 약물 방출(도 7b)의 변화가 없음을 입증하기 위해 ETO 멸균 전 및 후 펠렛을 HPLC에 의해 분석하였다. 약물 방출은 실시예 1에서 설명된 바와 같이 PBS 내의 1% FBS 또는 100% FBS에서 수행되었다.
실시예 8: 최종 물품을 제조하기 위해 화합물 1(Dex-TEG-Dex)을 중간 유리질 상태로 처리함.
상기 실시예 2에서 설명된 방법을 사용하여, 도 8a 및 8b에 도시된 바와 같이 융점(185℃)을 초과하는 온도로 가열함으로써 결정질 분말로부터 직접 화합물 1(Dex-TEG-Dex)을 열 압출된 실린더로 형성하였다. 또한, 도 8c 및 8d에 도시된 바와 같이, 용융물로부터 중간 유리질 상태 형태를 형성한 후, 유리 전이 온도(150℃)를 초과하는 온도로 열 압출함으로써 화합물 1을 열 압출된 실린더로 형성하였다. 시간 경과에 따른 압출물의 순도는 도 8e에 도시되어 있으며, 이것은 용융 상태로부터의 압출과 비교할 때 화합물 1의 순도가 떨어지기 전에 중간 유리질 상태를 사용한 보다 긴 압출 실행 시간을 보여준다.
용액 상태로부터 중간 유리질 상태가 또한 형성되었다. 화합물 1을 아세톤에 용해시키고, 중합체 표면 상에 전기분무하여 유리질 상태의 마이크로 입자를 형성하였다. 분무된 표면을 ~150℃로 가열하여 도 8f에 도시된 바와 같이 코팅을 수득하였다.
실시예 9: 화합물의 합성
하기 표 3의 화합물은 상기 실시예 1에서의 화합물 1의 합성과 유사하게 관련 기술 분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 합성되었다. 합성된 화합물의 세부 사항이 또한 하기 표에 제시되어 있다. 모든 화합물을 98% 이상의 HPLC 순도로 합성하고, 1H NMR 및 ESI MS에 의해 구조를 확인하였다. 추가의 시험을 위해 화합물을 펠렛, 섬유 및 실린더로 열처리하는 데 필요한 처리 온도를 확립하기 위해 융점(Tm) 및 유리 전이 온도(Tg)를 결정하였다.
표 3. 화합물의 구조
Figure pct00153
Figure pct00154
실시예 10: 화합물 2-10 및 17로부터 유리질 상태의 펠렛, 섬유 및/또는 실린더의 형성 및 온전한 유리질 상태의 펠렛으로부터의 약물 방출
화합물 2-10 및 17을 각각의 화합물에 대한 적절한 온도(즉, 필요에 따라 Tm 또는 Tg를 초과하는 온도)를 사용하여 상기 실시예 1, 2 및 7에서 설명된 바와 같이 용융물 상태로부터 열 성형된 펠렛(~1 mm x ~1 mm), 섬유, 및/또는 용융물 또는 중간 유리질 상태로부터 열 압출된 실린더로 처리하였다. 화합물 2-10 및 17을 물품으로 처리하면, 결정질 화합물이 유리질 상태로 전환되었고, 이것은 DSC에 의해 열 성형된 펠렛에 대해 확인되었다. 열 성형된 펠렛으로부터의 약물 방출을 상이한 시간 동안 실시예 1에서 설명된 바와 같이 PBS 및/또는 100% FBS 내에서 수행하였다. 시간에 대해 플로팅된 누적 약물 방출은 상이한 화합물로부터의 약물 방출이 화합물 1로부터의 약물 방출과 유사하게, 시험된 기간 동안 온전한 펠렛으로부터 상이한 속도로 주로 선형으로 발생함을 입증하였다. 화합물 4의 이종이량체의 펠렛은 덱사메타손과 히드로코르티손을 모두 방출하였다. 펠렛, 섬유 및 실린더의 이미지에 상응하는 도면, 및 펠렛으로부터의 약물 방출 곡선이 하기 표에 제시되어 있다.
표 4. 유리질 상태로 처리된 화합물 및 약물 방출
Figure pct00155
실시예 11. 화합물 3(TA-TEG-TA) 및 5(Dex-HEX-Dex)로부터 유리질 상태의 나노 입자 및 마이크로 입자의 형성은 약물의 지속 방출을 제공한다.
상기 실시예 3에서 화합물 1에 대해 설명된 것과 유사한 조건을 사용하여 화합물 3(도 18a 및 18b) 및 5(도 18c 및 18d)로부터 나노 입자 및 마이크로 입자를 제조하기 위해 전기분무 및 에멀젼을 사용하였다. 상이한 제조 조건, 예를 들어 용매, 농도, 계면활성제, 계면활성제 농도, 혼합 조건 등은 상이한 입자 크기 및 분포를 유도하였다. 입자가 유리질 상태임을 확인하기 위해 DSC를 사용하였다. 도 18e는 예시적인 DSC 크로마토그램을 나타내고, 도 18f는 계면활성제로서 SDS를 사용하여 DCM 내의 화합물 3으로부터의 에멀젼에 의해 제조된 마이크로 입자에 대한 입자 크기 분포를 보여준다. 화합물 3의 마이크로 입자로부터의 약물 방출은 실시예 1에서 설명된 것과 유사하게, PBS 내의 50% FBS에서 수행하였다. 누적 약물 방출을 계산하고, 이를 시간에 대해 방출된 총 약물의 백분율로서 플로팅하였다(도 18g).
실시예 12: 유리질 상태의 열 성형된 펠렛은 2개의 이량체의 혼합물로부터 형성될 수 있고, 약물은 온전한 펠렛의 두 화합물로부터 방출된다.
유리질 상태의 펠렛은 하기 표에 나타낸 바와 같은 화합물의 혼합물을 열 성형함으로써 형성되었다. 출발 결정질 화합물을 함께 혼합하고, 고융점 화합물보다 높은 온도에서 열 성형하였다. 펠렛(~1 mm x 1 mm 및 ~1 mg의 총 혼합물)으로부터의 약물 방출을 실시예 1에서 설명된 바와 같이 PBS 내에서 수행하였다. 누적 약물 방출을 계산하고, 이를 시간에 대해 방출된 총 약물의 백분율로서 플로팅하였다. 온전한 펠렛으로부터의 선형 약물 방출은 혼합된 펠렛에서 두 화합물 모두에 대해 관찰되었다.
표 4. 두 화합물의 혼합물로부터 형성된 열 성형된 펠렛 및 약물 방출
Figure pct00156
실시예 13: 유리질 상태 물품으로부터 약물의 방출을 조정하는 방법
유리질 상태 물품으로부터 약물의 방출은 다양한 방식으로, 예를 들어 물품이 배치되는 환경을 변경하거나 또는 표면 침식 약물 방출 메커니즘을 이용하기 위해 물품의 물리적 특성을 조정함으로써 제어될 수 있다. 물품의 환경 및 물리적 특성이 고정된 시나리오에서, 링커의 변화를 통한 처리 조건, 제제 및/또는 화합물 구조와 같은 다른 특성은 관심 있는 적용을 위해 원하는 약물 방출 특성을 얻도록 물품을 조작하기 위해 조정될 수 있다. 이를 예시하기 위해, 도 22a는 상기 실시예 9에서 제시된 바와 같은 화합물 2(HC-TEG-HC), 화합물 4(Dex-TEG-HC) 및 화합물 6(HC-SUCC-HC)으로부터 및 상기 실시예 10에 제시된 바와 같은 혼합물 A(화합물 1 및 2(1:1 w/w))로부터 37℃에서 PBS 내에서 열 성형된 펠렛(~1 mm x 1 mm)으로부터 히드로코르티손의 방출을 플로팅한 것이다. 이와 유사하게, 도 22b는 상기 실시예 1 및 9에 제시된 바와 같은 화합물 1(Dex-TEG-Dex) 및 화합물 4(Dex-TEG-HC)로부터 및 상기 실시예 10에 제시된 바와 같은 혼합물 A(화합물 1 및 2(1:1 w/w))로부터 37℃에서 PBS 내의 열 성형된 펠렛(~1 mm x 1 mm)으로부터 덱사메타손의 방출을 플로팅한 것이다. 온전한 펠렛으로부터의 선형 약물 방출이 모든 펠렛에 대해 관찰되었지만, 약물 방출 속도의 차이는 상이한 링커를 사용하거나, 부형제로서 제2 스테로이드 이량체를 사용하거나, 또는 이종이량체 형태의 제2 스테로이드를 사용함으로써 변하였다. 도 22c에 도시된 바와 같이, 100% FBS 내의 화합물 1(Dex-TEG-Dex) 및 화합물 5(Dex-Hex-Dex)의 열 성형된 펠렛(~1 mm x 1 mm)으로부터 덱사메타손의 방출은 링커가 약물 방출 속도에 어떻게 영향을 미치는지를 추가로 예시한다.
실시예 14: 화합물 11(Dex-EG7-Dex), 12(Dex-EG9-Dex) 및 13(Dex-PEG30O-Dex)은 유리질 상태에서 열 성형된 펠렛 및 압출된 실린더로 형성될 수 있지만, 37℃에서 방출 매질에서 시간 경과에 따른 물리적 형태(형상) 및 약물 방출의 변화를 겪는다.
화합물 11, 12 및 13을 화합물에 대한 적절한 온도를 사용하여 상기 실시예 1, 2 및 7에서 설명된 바와 같이 열 성형된 펠렛(~1 mm x ~1 mm) 및 열 압출된 실린더로 처리하고, 하기 표에 제시하였다. 화합물 11, 12 및 13으로부터의 열 처리된 물품은 DSC에 의해 확인된 바와 같이 유리질 상태였다. 열 성형된 펠렛으로부터의 약물 방출을 실시예 1에서 설명된 바와 같이, 화합물 11 및 12에 대해 PBS 및 100% FBS 내에서 수행하였다. 물리적 형태(형상) 및 약물 방출 변화가 PBS 및 100% FBS 내에서 두 화합물 모두에서 발생하였고, 37℃에서 PBS 내에서 화합물 11 및 12의 펠렛에 대해 각각 도 26a 및 26b에 예시된다. 약물 방출 변화는 펠렛의 물리적 형태(기하학적 형태)의 변화에 상응하였다. 화합물 11, 12 및 13의 압출된 실린더에 대해 물리적 형태(형상)의 유사한 변화가 관찰되었는데, 이들은 아래 표에 제시된 바와 같이 37℃에서 PBS 내에서 2주 미만 내에 바이알의 바닥에 소적으로 형성되었다.
표 5. 유리질 상태로 처리된 화합물 11, 12 및 13
Figure pct00157
실시예 15: 화합물 14(CHS-TEG-CHS)는 펠렛 및 섬유로 형성될 수 있지만, 잔류 결정도를 가지며, 펠렛은 37℃에서 방출 매질에서 약물을 방출하지 못한다.
상기 실시예 1 및 2에서 설명된 바와 같이 화합물 14를 열 성형된 펠렛(~1 mm x ~1 mm) 및 섬유로 처리하고, 하기 표에 나타내었다. 열 처리된 펠렛은 DSC에 의해 확인된 바와 같이 잔류 결정도를 가졌다. 실시예 1에서 설명된 바와 같이, 열 성형된 펠렛으로부터의 약물 방출은 PBS 및 100% FBS 내에서 수행되었지만, 어떠한 방출 매질에서도 펠렛으로부터 약물이 방출되지 않았다.
표 6. 유리질 상태로 처리된 화합물 7
Figure pct00158
실시예 16: 화합물 15(FA-TEG-FA (E)) 및 16(Ethin-TEG-Ethin)은 유리질 상태에서 펠렛 및 섬유로 형성될 수 있지만, 37℃에서 방출 매질에서 약물을 방출하지 못한다.
화합물 15 및 16을 상기 실시예 1 및 2에서 설명된 바와 같이 열 성형된 펠렛(~1 mm x ~1 mm) 및 섬유로 처리하고, 하기 표에 나타내었다. 열 처리된 물품은 DSC에 의해 확인된 바와 같이 유리질 상태였다. 실시예 1에서 설명된 바와 같이, 열 성형된 펠렛으로부터의 약물 방출은 PBS 및 100% FBS에서 수행되었지만, 어떠한 방출 매질에서도 펠렛으로부터 약물이 방출되지 않았다.
표 7. 유리질 상태로 처리된 화합물 15 및 16
Figure pct00159
실시예 17. 국소 염증을 치료하기 위한 마이크로 입자 및 나노 입자
마이크로 입자 및 나노 입자는 상기 설명된 방법에 따라 화합물 1로부터 형성된다. 마이크로 입자 및 나노 입자는 이어서 염증, 예를 들어 관절염을 앓고 있는 대상체의 관절에 주사되고, 덱사메타손을 3개월에 걸쳐 일정한 속도로 대상체 내로 방출한다. 대상체의 관절에서 국소 염증이 감소된다. 이와 유사하게, 본 개시내용의 다른 화합물은 마찬가지로 마이크로 입자 및 나노 입자를 형성하기 위해 사용될 수 있고, 예를 들어 염증을 치료할 목적으로 대상체의 관절에 주사될 수 있고, 약물은 몇 개월(예를 들어, 3개월)에 걸쳐 일정한 속도로 방출된다.
실시예 18. 약물 이량체
아래에서 설명되는 화합물 18-20은 본 명세서에서 설명되는 것과 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화합물은 본 명세서에서 설명되는 바와 같이 처리되어, 대상체 내로의 이식 후에 연장 방출 프로파일을 생성할 수 있는 물품을 생성할 수 있으며, 본 개시내용의 방법, 조성물 및 물품에 사용될 수 있다.
Figure pct00160
실시예 19. 물품 안정성 및 약물 방출 프로파일에 대한 화합물의 효과
각각의 화합물 1, 4, 5, 8 및 1O-13은 2개의 덱사메타손 라디칼을 이량체로 공유 테더링하는 링커에 대한 크지 않은 변화가 있다는 점에서 상이하다. 모든 화합물은 물품(예를 들어, 유리질 비정질 고체)으로 처리될 수 있는 것으로 관찰되었다. 그러나, 상이한 화합물로부터 형성된 물품은 (생리학적으로 관련된 조건 하에서) 크게 상이한 안정성 및 크게 상이한 덱사메타손 방출 프로파일을 나타내는 것으로 관찰되었다.
덱사메타손 및 보다 긴 PEG 링커를 갖는 화합물 11, 12 및 13으로부터 형성된 물품은 물리적 형태(형상) 변화를 겪는 것으로 보이지만, 덱사메타손 및 보다 짧은 PEG 링커를 갖는 화합물 1 및 8로부터 형성된 물품은 그렇지 않다. 도 23d, 24d 및 25d에서 알 수 있는 바와 같이, 화합물 11, 12 및 13은 PBS에서 2주 후에 구형 소적으로 형성된다. 다른 한편으로, 도 1f는 표면 침식으로 인해 점차 작아지면서 이의 형태를 유지하는 화합물 1로부터 형성된 펠렛을 보여준다.
상이한 화합물로부터 형성된 물품은 또한 크게 상이한 덱사메타손 방출 프로파일을 나타내는 것으로 관찰되었다. 이들 물리적 형태(형상)가 화합물 11, 12 및 13의 물품으로 변한 결과, 약물 방출 메커니즘은 표면 침식을 통하지 않고, 따라서 선형이 아니거나 예측할 수 없다(도 26a 및 26b 참조). 물품에 대해 관찰된 물리적 형태(형상) 변화는 방출 속도의 변화에 상응한다. 또한, 도 26b에 도시된 바와 같이, 약물 방출이 완전히 중단된다. PEG 링커의 보다 긴 길이가 보다 짧은 길이의 화합물의 유리한 특성을 물품이 나타내지 못하게 하는 것은 예상치 못한 것이었다. 다른 한편으로, 화합물 1, 5, 8 및 10으로부터 형성된 물품으로부터의 덱사메타손 방출 프로파일은 12주 이상의 기간에 걸쳐서 일반적으로 선형인 것으로 관찰되었다(예를 들어, 도 1e, 12e, 15c 및 17d 참조). 이와 대조적으로, 화합물 11 및 12로부터 형성된 물품으로부터의 덱사메타손 방출 프로파일은 비선형인 것으로 관찰되었다(도 26a 및 26b 참조). 놀랍게도, 화합물 12로부터 형성된 물품에서 덱사메타손 방출은 PBS 내에서 단지 2주 후에 단지 3% 누적 방출에서 중단된다.
도 22c에 도시된 바와 같이 100% FBS 내에서 화합물 1(Dex-TEG-Dex) 및 화합물 5(Dex-Hex-Dex)의 열 성형된 펠렛(~1 mm x 1 mm)으로부터의 덱사메타손 방출 프로파일은 링커가 약물 방출 속도에 어떻게 영향을 미치는지를 예시한다. 이들 방출 프로파일의 차이는 덱사메타손 방출이 단지 1개월 또는 2개월 동안만 필요한 용도를 위해(예를 들어, 100% FBS 내에서 ~1 mm x 1 mm의 펠렛에 대해) 화합물 1로부터 형성된 물품이 바람직할 수 있는 반면, 6개월 이상 동안 덱사메타손 방출이 필요한 용도를 위해서는 화합물 5로부터 형성된 물품이 바람직할 수 있음을 보여준다.
또한, 약물 자체(즉, D1 및/또는 D2)가 화합물의 방출 속도에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 화합물 9(FA-TEG-FA (CE)) 및 2는 유사하게 트리에틸렌 글리콜 링커를 포함하는 다른 약물 이량체, 예컨대 화합물 1, 3 및 7과 비교하여 각각 도 16e 및 9e에서 입증된 바와 같이, 100% FBS 내에서 매우 신속하게 방출되지만 제어된 방식으로 방출된다(각각 도 1e, 10e 및 14e). 또한, 화합물 14-16은 37℃에서 100% FBS 내에서 수 주 후에 방출을 보이지 않는 것으로 관찰되었고, 이들 각각은 또한 트리에틸렌 글리콜 링커를 갖지만 상이한 약물로부터 형성되거나 또는 상이한 연결 모이어티(즉, 화합물 9 및 15))를 포함한다. 이들 방출 프로파일의 차이는 약물 이량체가 동일한 링커를 공유하더라도 약물 자체가 방출 프로파일에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.
모든 화합물이 유리질/비정질 상태에서 상이한 물품으로 처리될 수 있지만, 화합물 사이의 차이는 이들 화합물이 수성 또는 생물학적 환경에 놓이게 되면 명백해진다.
본 명세서에서 제공되는 개시내용의 일부 실시양태는 다음의 번호가 매겨진 항목에 따라 정의될 수 있다:
1. 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서,
(i) 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이고,
(ii) 물품의 적어도 90% (w/w)는 화학식 (A-VIII)의 화합물이고,
(iii) 물품은 제어 방출 부형제를 포함하지 않고,
(iv) D1 및 D2는 t10이 t50의 1/10 이상이 되도록 하는 속도로 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 또는 PBS 내에서 37℃에서 물품으로부터 방출된다.
2. 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서,
(i) 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이고,
(ii) 물품의 적어도 90% (w/w)는 화학식 (A-VIII)의 화합물이고,
(iii) 물품은 섬유, 섬유 메쉬, 직물, 부직포, 펠렛, 실린더, 중공 튜브, 마이크로 입자, 나노 입자 또는 성형품이고,
(iv) 물품은 제어 방출 부형제를 포함하지 않는다.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, 화합물, D1 또는 D2가 표면 침식을 통해 물품으로부터 방출되는 것인 물품.
4. 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품으로서, 여기서 물품은
(a) 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및
(b) 용융물을 열 성형하여 물품을 형성하는 단계
를 포함하는 공정에 의해 형성되는 것인 물품:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
5. 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품으로서, 여기서 물품은
(a) 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및
(b) 용융물을 사출 성형하여 물품을 형성하는 단계
를 포함하는 공정에 의해 형성되는 것인 물품:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
6. 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품으로서, 여기서 물품은
(a) 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및
(b) 용융물을 블로우 성형하여 물품을 형성하는 단계
를 포함하는 공정에 의해 형성되는 것인 물품:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
7. 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품으로서, 여기서 물품은
(a) 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및
(b) 용매를 증발시켜 물품을 형성하는 단계
를 포함하는 공정에 의해 형성되는 것인 물품:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
8. 항목 7에 있어서, 단계 (b)가 필름 또는 섬유를 형성하는 용매 캐스팅을 포함하는 것인 물품.
9. 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품으로서, 여기서 물품은
(a) 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및
(b) 용액을 전기방사하거나 전기분무하여 물품을 형성하는 단계
를 포함하는 공정에 의해 형성되는 것인 물품:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
10. 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품으로서, 여기서 물품은
(a) 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및
(b) 용융물을 전기방사하거나 전기분무하여 물품을 형성하는 단계
를 포함하는 공정에 의해 형성되는 것인 물품:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
11. 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품으로서, 여기서 물품은
(a) 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및
(b) 용융물을 압출하여 물품을 형성하는 단계
를 포함하는 공정에 의해 형성되는 것인 물품:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 한 항목에 있어서, L이 80 내지 800 Da의 분자량을 갖는 것인 물품.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 있어서, L이 하나 이상의 에스테르, 카르보네이트, 카르보네이트 에스테르 또는 무수물 연결을 통해 D1 및 D2에 공유 연결되는 것인 물품.
14. 항목 13에 있어서, L이 하나 이상의 카르보네이트 연결을 통해 D1 및 D2에 공유 연결되는 것인 물품.
15. 항목 1 내지 14 중 어느 한 항목에 있어서,
L이 라디칼 -C(O)-(RA)-C(O)- 또는 -O-(RA)-O-를 포함하고;
RA가 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 RA가 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템, -(CH2CH2O)qCH2CH2-, -(CH2CH2CH2CH2O)rCH2CH2CH2CH2-, 또는 -(CH2CH(CH3)O)sCH2CH(CH3)-이고;
q, r 및 s는 1 내지 10의 정수인 물품.
16. 항목 84-102, 108 및 110 중 어느 한 항목의 화합물로부터 형성된 물품.
17. 항목 1 내지 16 중 어느 한 항목에 있어서, 각각의 D1 및 D2가 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐 스테로이드, 프로게스틴 스테로이드, 에스트로겐 스테로이드, 암 치료 스테로이드, 항생제 스테로이드, 글루코코르티코이드 스테로이드, 양성 스테로이드, 항-혈관신생 스테로이드, 안내압(IOP) 저하 스테로이드, 콜산 관련 담즙산 스테로이드, 콜레스테롤 유도체, 다른 스테로이드, 페로몬, 스테로이드 대사산물, 프로게스틴, 신경 스테로이드 및 코르티코스테로이드로부터 선택되는 것인 물품.
18. 항목 1 내지 17 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (II)-(LXXV) 중 하나에 의해 추가로 설명되는 것인 물품.
19. 항목 1 내지 18 중 어느 한 항목에 있어서, D1 및 D2가 동일한 스테로이드로부터 형성되거나, D1 및 D2가 상이한 스테로이드로부터 형성되는 것인 물품.
20. 항목 19에 있어서, 상기 물품이 화학식 (A-VIII)의 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함하는 것인 물품.
21. 항목 1 내지 20 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 물품의 적어도 70% (w/w)가 화학식 (A-VIII)의 화합물인 물품.
22. 항목 1 내지 21 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 물품의 적어도 90% (w/w)가 화학식 (A-VIII)의 화합물인 물품.
23. 항목 1 내지 22 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물, D1 또는 D2가 표면 침식을 통해 물품으로부터 방출되는 것인 물품.
24. 항목 23에 있어서, 표면 침식이 5일에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 프로드러그 형태로 물품에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서 10% 미만의 D1 또는 D2를 방출하거나, 또는 표면 침식이 5일에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 프로드러그 형태로 물품에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서 2% 미만의 D1 또는 D2를 방출하거나, 또는 표면 침식이 6일 이상에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 프로드러그 형태로 물품에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서 20% 초과의 D1 또는 D2를 방출하거나, 또는 표면 침식이 6일 이상에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 프로드러그 형태로 물품에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서 5.0% 초과의 D1 또는 D2를 방출하거나, 또는 D1 및/또는 D2가 t10이 t50의 1/10 이상이 되도록 하는 속도로 물품으로부터 방출되는 것인 물품.
25. 항목 1 내지 24 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 물품이 0.1% 내지 10% (w/w)의 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하고, 상기 하나 이상의 첨가제는 가소제, 산화방지제, 결합제, 윤활제, 방사선 비투과제 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 물품.
26. 항목 1 내지 25 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 물품이 섬유, 섬유 메쉬, 직물, 부직포, 펠렛, 실린더, 중공 튜브, 마이크로 입자, 나노 입자 또는 성형품인 물품.
27. 항목 1 내지 26 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 물품은 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않거나; 또는 물품이 선택적으로 유리질 상태를 갖는 것인 물품.
28. 항목 84 내지 102, 108 및 110 중 어느 한 항목의 화합물로부터 형성된 섬유.
29. 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 형성된 섬유로서, 여기서 섬유는
(a) 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및
(b) 용액을 전기방사, 건식 방사, 습식 방사 또는 겔 방사하여 섬유를 형성하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 섬유:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
30. 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 형성된 섬유로서, 여기서 섬유는
(a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및
(b) 용융물을 압출하여 섬유를 형성하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 섬유:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
31. 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 형성된 섬유로서, 여기서 섬유는
(a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및
(b) 용융물을 전기방사하여 섬유를 형성하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 섬유:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
32. 항목 29 내지 31 중 어느 한 항목에 있어서, L이 80 내지 800 Da의 분자량을 갖는 것인 섬유.
33. 항목 29 내지 32 중 어느 한 항목에 있어서, L이 하나 이상의 에스테르, 카르보네이트, 카르보네이트 에스테르 또는 무수물 연결을 통해 D1 및 D2에 공유 연결되는 것인 섬유.
34. 항목 29 내지 33 중 어느 한 항목에 있어서,
L이 라디칼 -C(O)-(RA)-C(O)- 또는 -O-(RA)-O-를 포함하고;
RA가 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 RA가 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템, -(CH2CH2O)qCH2CH2-, -(CH2CH2CH2CH2O)rCH2CH2CH2CH2-, 또는 -(CH2CH(CH3)O)sCH2CH(CH3)-이고;
q, r 및 s는 1 내지 10의 정수인 섬유.
35. 항목 29 내지 34 중 어느 한 항목에 있어서, 각각의 D1 및 D2가 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐 스테로이드, 프로게스틴 스테로이드, 에스트로겐 스테로이드, 암 치료 스테로이드, 항생제 스테로이드, 글루코코르티코이드 스테로이드, 양성 스테로이드, 항-혈관신생 스테로이드, 안내압(IOP) 저하 스테로이드, 콜산 관련 담즙산 스테로이드, 콜레스테롤 유도체, 다른 스테로이드, 페로몬, 스테로이드 대사산물, 프로게스틴, 신경 스테로이드 및 코르티코스테로이드로부터 선택되는 것인 섬유.
36. 항목 29 내지 34 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (II)-(LXXV) 중 하나에 의해 추가로 설명되는 것인 섬유.
37. 항목 28 내지 36 중 어느 한 항목에 있어서, D1 및 D2가 동일한 스테로이드로부터 형성되거나, D1 및 D2가 상이한 스테로이드로부터 형성되는 것인 섬유.
38. 항목 37에 있어서, 상기 섬유가 화학식 (A-VIII)의 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함하는 것인 섬유.
39. 항목 28 내지 38 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 섬유의 적어도 70% (w/w)가 화학식 (A-VIII)의 화합물인 섬유.
40. 항목 28 내지 38 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 섬유의 적어도 90% (w/w)가 화학식 (A-VIII)의 화합물인 섬유.
41. 항목 28 내지 40 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물, D1 또는 D2가 표면 침식을 통해 섬유로부터 방출되는 것인 섬유.
42. 항목 41에 있어서, 표면 침식이 5일에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 프로드러그 형태로 섬유에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서 10% 미만의 D1 또는 D2를 방출하거나, 또는 표면 침식이 5일에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 프로드러그 형태로 섬유에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서 2% 미만의 D1 또는 D2를 방출하거나, 또는 표면 침식이 6일 이상에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 프로드러그 형태로 섬유에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서 20% 초과의 D1 또는 D2를 방출하거나, 또는 표면 침식이 6일 이상에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 프로드러그 형태로 섬유에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서 5.0% 초과의 D1 또는 D2를 방출하거나, 또는 D1 및/또는 D2가 t10이 t50의 1/10 이상이 되도록 하는 속도로 섬유로부터 방출되는 것인 섬유.
43. 항목 28 내지 42 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 섬유가 0.1% 내지 10% (w/w)의 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하고, 상기 하나 이상의 첨가제는 가소제, 산화방지제, 결합제, 윤활제, 방사선 비투과제 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 섬유.
44. 항목 28 내지 43 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 섬유에는 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않거나; 또는 섬유가 선택적으로 유리질 상태를 갖는 것인 섬유.
45. 항목 28 내지 44 중 어느 한 항목의 섬유로부터 형성된 섬유 메쉬 또는 직물.
46. 항목 28 내지 44 중 어느 한 항목의 섬유로부터 형성된 부직포.
47. 항목 84 내지 102, 108 및 110 중 어느 한 항목의 화합물로부터 형성된 유리질 상태의 조성물.
48. 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 형성된 유리질 상태의 조성물로서, 여기서 조성물은
(a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및
(b) 용융물을 냉각시켜 조성물을 형성하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 유리질 상태의 조성물:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
49. 항목 47 또는 48에 있어서, L이 80 내지 800 Da의 분자량을 갖는 것인 유리질 상태의 조성물.
50. 항목 47 내지 49 중 어느 한 항목에 있어서, L이 하나 이상의 에스테르, 카르보네이트, 카르보네이트 에스테르 또는 무수물 연결을 통해 D1 및 D2에 공유 연결되는 것인 유리질 상태의 조성물.
51. 항목 47 내지 50 중 어느 한 항목에 있어서,
L이 라디칼 -C(O)-(RA)-C(O)- 또는 -O-(RA)-O-를 포함하고;
RA가 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 RA가 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템, -(CH2CH2O)qCH2CH2-, -(CH2CH2CH2CH2O)rCH2CH2CH2CH2-, 또는 -(CH2CH(CH3)O)sCH2CH(CH3)-이고;
q, r 및 s는 1 내지 10의 정수인 유리질 상태의 조성물.
52. 항목 47 내지 51 중 어느 한 항목에 있어서, 각각의 D1 및 D2가 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐 스테로이드, 프로게스틴 스테로이드, 에스트로겐 스테로이드, 암 치료 스테로이드, 항생제 스테로이드, 글루코코르티코이드 스테로이드, 양성 스테로이드, 항-혈관신생 스테로이드, 안내압(IOP) 저하 스테로이드, 콜산 관련 담즙산 스테로이드, 콜레스테롤 유도체, 다른 스테로이드, 페로몬, 스테로이드 대사산물, 프로게스틴, 신경 스테로이드 및 코르티코스테로이드로부터 선택되는 것인 유리질 상태의 조성물.
53. 항목 47 내지 52 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (II)-(LXXV) 중 하나에 의해 추가로 설명되는 것인 유리질 상태의 조성물.
54. 항목 47 내지 53 중 어느 한 항목에 있어서, D1 및 D2가 동일한 스테로이드로부터 형성되거나, D1 및 D2가 상이한 스테로이드로부터 형성되는 것인 유리질 상태의 조성물.
55. 항목 54에 있어서, 상기 유리질 상태의 조성물이 화학식 (A-VIII)의 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함하는 것인 유리질 상태의 조성물.
56. 항목 47 내지 55 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 유리질 상태의 조성물의 적어도 70% (w/w)가 화학식 (A-VIII)의 화합물인 유리질 상태의 조성물.
57. 항목 47 내지 56 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 유리질 상태의 조성물의 적어도 90% (w/w)가 화학식 (A-VIII)의 화합물인 유리질 상태의 조성물.
58. 항목 47 내지 57 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물, D1 또는 D2가 표면 침식을 통해 유리질 상태의 조성물로부터 방출되는 것인 유리질 상태의 조성물.
59. 항목 58에 있어서, 표면 침식이 5일에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 프로드러그 형태로 유리질 상태의 조성물에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서 10% 미만의 D1 또는 D2를 방출하거나, 또는 표면 침식이 5일에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 프로드러그 형태로 유리질 상태의 조성물에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서 2% 미만의 D1 또는 D2를 방출하거나, 또는 표면 침식이 6일 이상에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 프로드러그 형태로 유리질 상태의 조성물에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서 20% 초과의 D1 또는 D2를 방출하거나, 또는 표면 침식이 6일 이상에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 프로드러그 형태로 유리질 상태의 조성물에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서 5.0% 초과의 D1 또는 D2를 방출하거나, 또는 D1 및/또는 D2가 t10이 t50의 1/10 이상이 되도록 하는 속도로 유리질 상태의 조성물로부터 방출되는 것인 유리질 상태의 조성물.
60. 항목 47 내지 59 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 유리질 상태의 조성물이 0.1% 내지 10% (w/w)의 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하고, 상기 하나 이상의 첨가제는 가소제, 산화방지제, 결합제, 윤활제, 방사선 비투과제 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 유리질 상태의 조성물.
61. 항목 47 내지 60 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 유리질 상태의 조성물이 기계 가공, 성형, 섬유 방사, 전기방사, 전기분무, 블로우 성형 또는 압출에 의해 형성되는 것인 유리질 상태의 조성물.
62. 항목 47 내지 61 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 유리질 상태의 조성물이 섬유, 섬유 메쉬, 직물, 부직포, 펠렛, 실린더, 중공 튜브, 마이크로 입자, 나노 입자, 또는 실린더, 큐브, 시트, 별, 환상체, 피라미드, 구체, 불규칙 다각형 또는 규칙 다각형의 형태의 성형품인 유리질 조성물.
63. 항목 62에 있어서, 상기 유리질 상태의 조성물이
(i) 약 0.01 내지 1 mm의 평균 직경을 갖는 섬유;
(ii) 약 0.2 내지 5 mm의 평균 직경을 갖는 펠렛;
(iii) 약 0.01 내지 1 mm의 직경 및 약 0.5 내지 20 mm의 길이의 실린더;
(iv) 약 1 내지 1000 ㎛의 평균 직경을 갖는 마이크로 입자; 또는
(v) 약 0.01 내지 1 ㎛의 평균 직경을 갖는 나노 입자
의 형태를 갖는 성형품인 유리질 상태의 조성물.
64. 항목 47 내지 63 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 유리질 상태의 조성물에는 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않는 것인 유리질 상태의 조성물.
65. 화학식 (A-VIII)의 화합물로부터 형성된 코팅을 포함하는 기재:
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서,
(i) 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 하나 이상의 카르보네이트 또는 카르보네이트 에스테르 연결을 통해 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이고;
(ii) 상기 물품의 적어도 90% (w/w)는 화학식 (A-VIII)의 화합물이고,
(iii) 물품은 제어 방출 부형제를 포함하지 않는다.
66. 항목 65에 있어서, L이 80 내지 800 Da의 분자량을 갖는 것인 기재.
67. 항목 65 또는 66에 있어서, L이 하나 이상의 카르보네이트 연결을 통해 D1 및 D2에 공유 연결되는 것인 기재.
68. 항목 65 내지 67 중 어느 한 항목에 있어서, 각각의 D1 및 D2가 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐 스테로이드, 프로게스틴 스테로이드, 에스트로겐 스테로이드, 암 치료 스테로이드, 항생제 스테로이드, 글루코코르티코이드 스테로이드, 양성 스테로이드, 항-혈관신생 스테로이드, 안내압(IOP) 저하 스테로이드, 콜산 관련 담즙산 스테로이드, 콜레스테롤 유도체, 다른 스테로이드, 페로몬, 스테로이드 대사산물, 프로게스틴, 신경 스테로이드 및 코르티코스테로이드로부터 선택되는 것인 기재.
69. 항목 65 내지 68 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (II)-(LXXV) 중 하나에 의해 추가로 설명되는 것인 기재.
70. 항목 65 내지 69 중 어느 한 항목에 있어서, D1 및 D2가 동일한 스테로이드로부터 형성되거나, D1 및 D2가 상이한 스테로이드로부터 형성되는 것인 기재.
71. 항목 70에 있어서, 상기 코팅이 화학식 (A-VIII)의 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함하는 것인 기재.
72. 항목 65 내지 71 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 코팅의 적어도 70% (w/w)가 화학식 (A-VIII)의 화합물인 기재.
73. 항목 65 내지 72 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 코팅의 적어도 90% (w/w)가 화학식 (A-VIII)의 화합물인 기재.
74. 항목 65 내지 73 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물, D1 또는 D2가 표면 침식을 통해 코팅으로부터 방출되는 것인 기재.
75. 항목 74에 있어서, 표면 침식이 5일에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 프로드러그 형태로 코팅에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서 10% 미만의 D1 또는 D2를 방출하거나, 또는 표면 침식이 5일에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 프로드러그 형태로 코팅에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서 2% 미만의 D1 또는 D2를 방출하거나, 또는 표면 침식이 6일 이상에 걸쳐 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 프로드러그 형태로 코팅에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서 20% 초과의 D1 또는 D2를 방출하거나, 또는 표면 침식이 6일 이상에 걸쳐 PBS 내에서 37℃에서 프로드러그 형태로 코팅에 존재하는 전체 약물, D1 또는 D2의 백분율로서 5.0% 초과의 D1 또는 D2를 방출하거나, 또는 D1 및/또는 D2가 t10이 t50의 1/10 이상이 되도록 하는 속도로 코팅로부터 방출되는 것인 기재.
76. 항목 65 내지 75 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 물품이 0.1% 내지 10% (w/w)의 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하고, 상기 하나 이상의 첨가제는 가소제, 산화방지제, 결합제, 윤활제, 방사선 비투과제 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 기재.
77. 항목 65 내지 76 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 코팅에는 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나; 또는 코팅이 선택적으로 유리질 상태를 갖는 것인 기재.
78. 항목 84 내지 102, 108 및 110 중 어느 한 항목의 화합물로부터 형성된 코팅을 포함하는 기재.
79. 항목 78에 있어서, 코팅의 적어도 70% (w/w)가 화합물인 기재.
80. 항목 78에 있어서, 코팅의 적어도 90% (w/w)가 화합물인 기재.
81. 항목 78 내지 80 중 어느 한 항목에 있어서, 코팅이 유리질 상태를 가지며, 항목 84 내지 102, 108 및 110 중 어느 한 항목의 화합물로부터 형성되는 것인 기재.
82. 항목 84 내지 102, 108 및 110 중 어느 한 항목의 화합물로부터 형성된 유리질 상태를 갖는 코팅.
83. 항목 65 내지 82 중 어느 한 항목의 기재를 포함하는 이식 가능한 의료 장치로서, 코팅이 이식 가능한 의료 장치의 표면 상에 존재하는 것인 이식 가능한 의료 장치.
84. 화학식 (A-I)에 의해 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
D1-O-L-O-D2 (A-I)
여기서, 각각의 D1-O 및 D2-O는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고;
L은 -C(O)-OC(O)-(RB)-C(O)O-C(O)-이고;
RB는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템이고,
스테로이드는 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐 스테로이드, 프로게스틴 스테로이드, 에스트로겐 스테로이드, 암 치료 스테로이드, 항생제 스테로이드, 글루코코르티코이드 스테로이드, 양성 스테로이드, 항-혈관신생 스테로이드, 안내압(IOP) 저하 스테로이드, 콜산 관련 담즙산 스테로이드, 콜레스테롤 유도체, 다른 스테로이드, 페로몬, 스테로이드 대사산물, 프로게스틴, 신경 스테로이드 또는 코르티코스테로이드이다.
85. 화학식 (A-II)에 의해 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
D1-O-L-O-D2 (A-II)
여기서, 각각의 D1-O 및 D2-O는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고;
L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-이고;
O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하고,
스테로이드는 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐 스테로이드, 프로게스틴 스테로이드, 에스트로겐 스테로이드, 암 치료 스테로이드, 항생제 스테로이드, 글루코코르티코이드 스테로이드, 양성 스테로이드, 항-혈관신생 스테로이드, 안내압(IOP) 저하 스테로이드, 콜산 관련 담즙산 스테로이드, 콜레스테롤 유도체, 다른 스테로이드, 페로몬, 스테로이드 대사산물, 프로게스틴, 신경 스테로이드 또는 코르티코스테로이드이다.
86. 화학식 (A-III)에 의해 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
D1-O-L-O-D2 (A-III)
여기서, 각각의 D1-O 및 D2-O는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고;
L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-(RB)-C(O)-, 또는 -C(O)-OC(O)-(RB)-C(O)O-C(O)-이고,
RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템이거나, 또는 O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는
-O(CH2CH2O)nCH2CH2O-,
-O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는
-O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고;
n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고,
RB는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템이고,
스테로이드는 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐 스테로이드, 프로게스틴 스테로이드, 에스트로겐 스테로이드, 암 치료 스테로이드, 항생제 스테로이드, 항-혈관신생 스테로이드, 안내압(IOP) 저하 스테로이드, 콜산 관련 담즙산 스테로이드, 콜레스테롤 유도체, 다른 스테로이드, 페로몬, 스테로이드 대사산물, 프로게스틴, 신경 스테로이드 또는 양성 스테로이드이다.
87. 하기 화학식 (A-IV)에 의해 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00161
여기서,
L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-이고;
RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템이거나, 또는 O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나, 또는 O-(RA)-O는
-O(CH2CH2O)nCH2CH2O-,
-O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는
-O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-
로부터 선택되고;
n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이다.
88. 항목 85 내지 87 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 O-(RA)-O가 시클리톨, 당 알코올, 또는 글리세린으로부터 형성된 폴리올의 라디칼인 화합물.
89. 항목 86 또는 87에 있어서, 상기 O-(RA)-O가 알칸 디올, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 또는 펜타에틸렌 글리콜로부터 형성된 라디칼인 화합물.
90. 항목 84, 85, 88 및 89 중 어느 한 항목에 있어서, 각각의 D1-O 및 D2-O가 독립적으로 화학식 (I-a) 내지 (I-sss) 중 어느 하나에 의해 설명되는 것인 화합물.
91. 항목 90에 있어서, D1-O 및 D2-O 중 적어도 하나가
(i) 안드로이속사졸, 안드로스텐디올, 볼란디올, 볼라스테론, 클로스테볼, 에틸에스트레놀, 포르밀디에놀론, 4-히드록시-19-노르테스토스테론, 메탄드리올, 메테놀론, 메틸트리에놀론, 나드롤론, 노르볼레톤, 옥시메스테론, 스텐볼론 및 트렌볼론으로부터 선택되는 아나볼릭 스테로이드;
(ii) 볼데논, 플루옥시메스테론, 메스타놀론, 메스테롤론, 메탄드로스테놀론, 17-메틸테스토스테론, 17-α-메틸테스토스테론 3-시클로펜틸 에놀 에테르, 노르에탄드롤론, 노르메탄드론, 옥산드롤론, 옥시메스테론, 옥시메톨론, 프라스테론, 스탄롤론, 스타노졸롤, 테스토스테론, 테스토스테론 17-클로랄 헤미아세탈, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 에난테이트 티오메스테론 데히드로에피안드로스테론(DHEA), 안드로스텐디온, 안드로스텐디올, 안드로스테론, 디히드로테스토스테론(DHT) 및 안드로스타놀론으로부터 선택되는 안드로겐 스테로이드;
(iii) 노르에티스테론, 노르에티스테론 아세테이트, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 알릴에스트레놀, 아나게스톤, 데소게스트렐, 디메티스테론, 디드로게스테론, 에티스테론, 에티노디올, 에티노디올 디아세테이트, 에토노게스트렐, 게스토덴, 에티닐에스트라디올, 할로프로게스테론, 17-히드록시-16-메틸렌-프로게스테론, 17 알파-히드록시프로게스테론, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론, 멜렌게스트롤, 노르에틴드론, 노르에티노드렐, 노르게스테론, 게스토노론, 노르에티스테론, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 레보노르게스트렐, 노르게스트리에논, 노르비니스테론, 펜타게스트론, MENT(7-메틸-19-테스토스테론); 노르엘게스트로민, 및 트리미게스톤 드로스피레논, 티볼론 및 메게스트롤로부터 선택되는 프로게스틴 스테로이드;
(iv) 에스트로겐, 에귈레닌, 에퀼린, 17β-에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트리올, 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀, 목세스트롤, 미타트리엔디올, 퀴네스트라디올, 및 퀴네스트롤로부터 선택되는 에스트로겐 스테로이드;
(v) 메드리손, 알클로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 암시노나이드, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 발레레이트, 부데소나이드, 시클레소나이드, 클로베타솔, 클로베타솔 부티레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손, 클로코르톨론, 로프레드놀, 코르티솔, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소나이드, 데스옥시메타손, 데스옥시코르톤, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코르톨론, 디플루코르톨론 발레레이트, 디플루오로코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 플루클로롤론 아세토나이드, 플루드록시코르타이드, 플루메타손, 플루메타손, 플루메타손 피발레이트, 플루니솔라이드, 플루니솔라이드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로코르티손, 플루오메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노나이드, 할로메타손, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 아세포네이트, 히드로코르티손 부테프레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메프레드니손, 6a-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 및 울로베타솔로부터 선택되는 글루코코르티코이드;
(vi) 아비라테론, 시프로테론 아세테이트, 두타스테라이드, 엔잘루타마이드, 피나스테라이드, 갈레테론, 푸시드산, 콜레스테롤, 11-데옥시코르티솔, 11-데옥시코르티코스테론, 프레그네놀론, 콜산, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 오베티콜산, 테트라히드로코르티손, 테트라히드로데옥시코르티솔, 테트라히드로코르티코스테론, 5α-디히드로코르티코스테론, 및 5α-디히드로프레게스테론으로부터 선택되는 스테로이드;
(vii) 아네코르타브 아세테이트, 아네코르타브, 11-에피코르티솔, 17α-히드록시프로게스테론, 테트라히드로코르텍솔론, 및 테트라히드로코르티솔로부터 선택되는 항-혈관신생 스테로이드 또는 안내압(IOP) 저하 스테로이드;
(viii) 데옥시콜산, 아포콜산, 데히드로콜산, 글리코케노데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코데옥시콜산, 히오데옥시콜산, 리토콜산, α-무리콜산, β-무리콜산, γ-무리콜산, ω-무리콜산, 타우로케노데옥시콜산, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 타우로리토콜산 및 타우로우르소데옥시콜산으로부터 선택되는 콜산 관련 담즙산 스테로이드;
(ix) 알팍살론, 알파돌론, 히드록시디온, 미낙솔론, 테트라히드로데옥시코르티코스테론, 알로프레그나놀론, 프레그나놀론, 가녹솔론, 3α-안드로스탄디올, 에피프레그나놀론, 이소프레그나놀론 및 24(S)-히드록시콜레스테롤로부터 선택되는 신경 스테로이드;
(x) 플루게스톤, 프리베디올론, 클로르마디논 아세테이트, 메드로게스톤 및 세게스테론 아세테이트로부터 선택되는 다른 스테로이드;
(xi) 안드로스타디에놀, 안드로스타디에논, 안드로스테놀, 안드로스테논, 에스트라테트라에놀, 5-데히드로프로게스테론, 6-데히드로-레트로프로게스테론, 알로프레그나놀론 및 히드록시프로게스테론 카프로에이트로부터 선택되는 페로몬;
(xii) 테트라히드로트리암시놀론, 코르티엔산, 11-데히드로코르티코스테론, 11β-히드록시프레그네놀론, 케토프로게스테론, 17-히드록시프레그네놀론, 17,21-디히드록시프레그네놀론, 18-히드록시코르티코스테론, 데옥시코르티손, 21-히드록시프레그네놀론 및 프로게스테론으로부터 선택되는 스테로이드 대사산물; 또는
(xiii) 알로프레그논-3α,20α-디올, 알로프레그논-3β,20β-디올, 알로프레그난-3β,21-디올-11,2O-디온, 알로프레그난-3β,17α-디올-2O-온, 3,2O-알로프레그난디온, 3β,11β,17α,20β,21-펜톨, 알로프레그난-3β,17α,20β,21-테트롤, 알로프레그난-3α,11β,17α,21-테트롤-2O-온, 알로프레그난-3β,11β,17α,21-테트롤-2O-온, 알로프레그난-3β,17α,20β-트리올, 알로프레그난-3β,17α,21-트리올-11,2O-디온, 알로프레그난-3β,11β,21-트리올-2O-온, 알로프레그난-3β,17α,21-트리올-2O-온, 알로프레그난-3α-올-2O-온, 알로프레그난-3β-올-2O-온, 프레그난디올, 3,2O-프레그난디온, 4-프레그넨-20,21-디올-3,11-디온, 4-프레그넨-11β,17α,20β,21-테트롤-3-온, 4-프레그넨-17α,20β,21-트리올-3,11-디온, 4-프레그넨-17α,20β,21-트리올-3-온 및 프레그네놀론을 포함하는 프로게스틴
으로부터 형성되는 것인 화합물.
92. 화학식 (A-VI)에 의해 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
D1-C(O)-L-C(O)-D2 (A-VI)
여기서, 각각의 D1-C(O) 및 D2-C(O)는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고;
L은 -O-(RA)-O- 또는 -OC(O)-O-(RA)-O-C(O)O-이고;
RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템이거나, 또는 -O-(RA)-O-는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는 O-(RA)-O는
-O(CH2CH2O)nCH2CH2O-,
-O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는
-O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-
로부터 선택되고;
n, m, 및 p는 1 내지 10의 정수이다.
93. 항목 92에 있어서, -O-(RA)-O-가 시클리톨, 당 알코올, 또는 글리세린로부터 형성된 폴리올의 라디칼인 화합물.
94. 항목 92에 있어서, -O-(RA)-O-가 알칸 디올, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 또는 펜타에틸렌 글리콜로부터 형성된 라디칼인 화합물.
95. 화학식 (A-VII)에 의해 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
D1-C(O)-L-C(O)-D2 (A-VII)
여기서, 각각의 D1-C(O) 및 D2-C(O)는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고;
L은 -O-C(O)-O-(RA)-O-C(O)-O-이고;
RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템이다.
96. 항목 92 내지 95 중 어느 한 항목에 있어서, D1-C(O) 및 D2-C(O) 중 적어도 하나가 푸시드산, 콜산, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산 또는 오베티콜산으로부터 형성되는 것인 화합물.
97. 항목 84 내지 96 중 어느 한 항목에 있어서, D1-O 및 D2-O가 동일한 스테로이드로부터 형성되거나, D1-C(O) 및 D2-C(O)가 동일한 스테로이드로부터 형성되는 것인 화합물.
98. 항목 84 내지 96 중 어느 한 항목에 있어서, D1-O 및 D2-O가 상이한 스테로이드로부터 형성되거나, D1-C(O) 및 D2-C(O)가 상이한 스테로이드로부터 형성되는 것인 화합물.
99. 항목 84 내지 98 중 어느 한 항목에 있어서, RA가 C1-10 알킬렌인 화합물.
100. 항목 84 내지 86 및 88 내지 99 중 어느 한 항목에 있어서, 가수분해시에 D1 및 D2가 알클로메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 부데소나이드, 클로로프레드니손, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 데소나이드, 데스옥시메라손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 에녹솔론, 플루클로로나이드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오코르톨론, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀라이드, 할로메타손, 히드로코르티손, 히드로코르티손 부티레이트, 메프레드니손, 메틸프레드니콜론, 파라메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 트리암시놀론, 및 트리암시놀론 아세토나이드로부터 선택되는 코르티코스테로이드를 형성하는 것인 화합물.
101. 항목 84 내지 항목 100 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물이 화학식 (II)-(LXXV) 중 하나에 의해 추가로 설명되는 것인 화합물.
102. 항목 101에 있어서, RA가 -(CH2CH2O)qCH2CH2-이고, q가 1 내지 10의 정수이고, 가수분해시 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 덱사메타손, 트리암시놀론, 베타메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 모메토손, 모메토손 푸로에이트, 아네코르타브, 히드로코르티손, 트리암시놀론 아세토나이드, 아비라테론, 푸시드산 또는 콜레스테롤을 형성하는 것인 화합물.
103. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품을 형성하는 방법으로서, 상기 물품은
(a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계;
(b) 용융물을 냉각시켜 유리질 상태의 조성물을 형성하는 단계; 및
(c) 유리질 상태의 조성물을 유리질 상태의 조성물의 유리 전이 온도 초과의 온도로 가열하고 유리질 상태의 조성물을 성형하여 성형품을 형성하는 단계
를 포함하는 공정에 의해 형성되는 것인 방법.
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
104. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품을 형성하는 방법으로서, 상기 물품은
(a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(b) 용매를 증발시켜 유리질 상태의 조성물을 형성하는 단계; 및
(c) 유리질 상태의 조성물을 유리질 상태의 조성물의 유리 전이 온도 초과의 온도로 가열하고 유리질 상태의 조성물을 성형하여 성형품을 형성하는 단계
를 포함하는 공정에 의해 형성되는 것인 방법.
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
105. 항목 103 또는 104에 있어서, 단계 (c)가 성형된 물품을 형성하기 위해 유리질 상태의 조성물을 압출, 성형, 블로우 성형, 열 방사, 전기방사 또는 전기분무하는 단계를 포함하는 것인 방법.
106. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품을 형성하는 방법으로서, 상기 물품은
(a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(b) 용액을 전기분무 또는 전기방사하여 유리질 상태의 조성물을 형성하는 단계; 및
(c) 유리질 상태의 조성물을 유리질 상태의 조성물의 유리 전이 온도 초과의 온도로 가열하고 유리질 상태의 조성물을 성형하여 코팅을 형성하는 단계
를 포함하는 공정에 의해 형성되는 것인 방법.
D1-L-D2 (A-VIII)
여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
107. 항목 103 내지 106 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 방법이 제어 방출 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결정화 억제 부형제를 포함하지 않고/않거나, 기계적 건전성 강화 부형제를 포함하지 않고/않거나, 결합 부형제를 포함하지 않는 물품을 생성하거나; 또는 상기 방법이 선택적으로 유리질 상태를 갖는 물품을 생성하는 것인 방법.
108. 화합물 3.
109. 화합물 3 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
110. 화합물 17.
111. 화합물 17 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품:
    D1-L-D2 (A-VIII)
    여기서,
    (i) 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이고,
    (ii) 물품의 적어도 90% (w/w)는 화학식 (A-VIII)의 화합물이고,
    (iii) 물품은 제어 방출 부형제를 포함하지 않고,
    (iv) D1 및 D2는 t10이 t50의 1/10 이상이 되도록 하는 속도로 100% 소 혈청 내에서 37℃에서 또는 PBS 내에서 37℃에서 물품으로부터 방출된다.
  2. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품:
    D1-L-D2 (A-VIII)
    여기서,
    (i) 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이고,
    (ii) 물품의 적어도 90% (w/w)는 화학식 (A-VIII)의 화합물이고,
    (iii) 물품은 섬유, 섬유 메쉬, 직물, 부직포, 펠렛, 실린더, 중공 튜브, 마이크로 입자, 나노 입자 또는 성형품이고,
    (iv) 물품은 제어 방출 부형제를 포함하지 않는다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물, D1 또는 D2가 표면 침식을 통해 물품으로부터 방출되는 것인 물품.
  4. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품으로서,
    (a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및
    (b) 용융물을 열 성형하여 물품을 형성하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 형성되는 물품:
    D1-L-D2 (A-VIII)
    여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
  5. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품으로서,
    (a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및
    (b) 용융물을 사출 성형하여 물품을 형성하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 형성되는 물품:
    D1-L-D2 (A-VIII)
    여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
  6. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품으로서,
    (a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및
    (b) 용융물을 블로우 성형하여 물품을 형성하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 형성되는 물품:
    D1-L-D2 (A-VIII)
    여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
  7. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품으로서,
    (a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및
    (b) 용매를 증발시켜 물품을 형성하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 형성되는 물품:
    D1-L-D2 (A-VIII)
    여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
  8. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품으로서,
    (a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및
    (b) 용액을 전기방사하거나 전기분무하여 물품을 형성하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 형성되는 물품:
    D1-L-D2 (A-VIII)
    여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
  9. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품으로서,
    (a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및
    (b) 용융물을 전기방사하거나 전기분무하여 물품을 형성하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 형성되는 물품:
    D1-L-D2 (A-VIII)
    여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
  10. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품으로서,
    (a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및
    (b) 용융물을 압출하여 물품을 형성하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 형성되는 물품:
    D1-L-D2 (A-VIII)
    여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
  11. 제24항 내지 제29항, 제33항 및 제35항 중 어느 한 항의 화합물로부터 형성된 물품.
  12. 제24항 내지 제29항, 제33항 및 제35항 중 어느 한 항의 화합물로부터 형성된 섬유.
  13. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 형성된 섬유로서,
    (a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및
    (b) 용액을 전기방사, 건식 방사, 습식 방사 또는 겔 방사하여 섬유를 형성하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 제조되는 섬유:
    D1-L-D2 (A-VIII)
    여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
  14. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 형성된 섬유로서,
    (a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및
    (b) 용융물을 압출하여 섬유를 형성하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 제조되는 섬유:
    D1-L-D2 (A-VIII)
    여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
  15. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 형성된 섬유로서,
    (a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및
    (b) 용융물을 전기방사하여 섬유를 형성하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 제조되는 섬유:
    D1-L-D2 (A-VIII)
    여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항의 섬유로부터 형성된 섬유 메쉬 또는 직물.
  17. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항의 섬유로부터 형성된 부직포.
  18. 제24항 내지 제29항, 제33항 및 제35항 중 어느 한 항의 화합물로부터 형성된 유리질 상태의 조성물.
  19. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 형성된 유리질 상태의 조성물로서,
    (a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계; 및
    (b) 용융물을 냉각시켜 조성물을 형성하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 제조되는 조성물:
    D1-L-D2 (A-VIII)
    여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
  20. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물로부터 형성된 코팅을 포함하는 기재:
    D1-L-D2 (A-VIII)
    여기서,
    (i) 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 하나 이상의 카르보네이트 또는 카르보네이트 에스테르 연결을 통해 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이고;
    (ii) 물품의 적어도 90% (w/w)는 화학식 (A-VIII)의 화합물이고,
    (iii) 물품은 제어 방출 부형제를 포함하지 않는다.
  21. 제24항 내지 제29항, 제33항 및 제35항 중 어느 한 항의 화합물로부터 형성된 코팅을 포함하는 기재.
  22. 제24항 내지 제29항, 제33항 및 제35항 중 어느 한 항의 화합물로부터 형성된 유리질 상태를 갖는 코팅.
  23. 이식 가능한 의료 장치로서, 제20항 또는 제21항의 기재 또는 제22항의 코팅을 포함하고, 상기 코팅이 상기 이식 가능한 의료 장치의 표면 상에 존재하는 것인 이식 가능한 의료 장치.
  24. 하기 화학식 (A-I)에 의해 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    D1-O-L-O-D2 (A-I)
    여기서,
    각각의 D1-O 및 D2-O는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고;
    L은 -C(O)-OC(O)-(RB)-C(O)O-C(O)-이고;
    RB는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템이고,
    스테로이드는 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐 스테로이드, 프로게스틴 스테로이드, 에스트로겐 스테로이드, 암 치료 스테로이드, 항생제 스테로이드, 글루코코르티코이드 스테로이드, 양성 스테로이드, 항-혈관신생 스테로이드, 안내압(IOP) 저하 스테로이드, 콜산 관련 담즙산 스테로이드, 콜레스테롤 유도체, 다른 스테로이드, 페로몬, 스테로이드 대사산물, 프로게스틴, 신경 스테로이드 또는 코르티코스테로이드이다.
  25. 하기 화학식 (A-II)에 의해 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    D1-O-L-O-D2 (A-II)
    여기서,
    각각의 D1-O 및 D2-O는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고;
    L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-이고;
    O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하고,
    스테로이드는 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐 스테로이드, 프로게스틴 스테로이드, 에스트로겐 스테로이드, 암 치료 스테로이드, 항생제 스테로이드, 글루코코르티코이드 스테로이드, 양성 스테로이드, 항-혈관신생 스테로이드, 안내압(IOP) 저하 스테로이드, 콜산 관련 담즙산 스테로이드, 콜레스테롤 유도체, 다른 스테로이드, 페로몬, 스테로이드 대사산물, 프로게스틴, 신경 스테로이드 또는 코르티코스테로이드이다.
  26. 하기 화학식 (A-III)에 의해 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    D1-O-L-O-D2 (A-III)
    여기서,
    각각의 D1-O 및 D2-O는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고;
    L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-, -C(O)-(RB)-C(O)-, 또는 -C(O)-OC(O)-(RB)-C(O)O-C(O)-이고,
    RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템이거나, 또는 O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나 또는
    -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-,
    -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는
    -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-로부터 선택되고;
    n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이고,
    RB는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템이고,
    스테로이드는 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐 스테로이드, 프로게스틴 스테로이드, 에스트로겐 스테로이드, 암 치료 스테로이드, 항생제 스테로이드, 항-혈관신생 스테로이드, 안내압(IOP) 저하 스테로이드, 콜산 관련 담즙산 스테로이드, 콜레스테롤 유도체, 다른 스테로이드, 페로몬, 스테로이드 대사산물, 프로게스틴, 신경 스테로이드 또는 양성 스테로이드이다.
  27. 하기 화학식 (A-IV)에 의해 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00162

    여기서,
    L은 -C(O)O-(RA)-OC(O)-이고;
    RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템이거나, 또는 O-(RA)-O는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나, 또는 O-(RA)-O는
    -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-,
    -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는
    -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-
    로부터 선택되고;
    n, m 및 p는 1 내지 10의 정수이다.
  28. 하기 화학식 (A-VI)에 의해 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    D1-C(O)-L-C(O)-D2 (A-VI)
    여기서,
    각각의 D1-C(O) 및 D2-C(O)는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고;
    L은 -O-(RA)-O- 또는 -OC(O)-O-(RA)-O-C(O)O-이고;
    RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템이거나, 또는 -O-(RA)-O-는 폴리올의 라디칼이고 적어도 하나의 자유 히드록실기를 포함하거나, 또는 O-(RA)-O는
    -O(CH2CH2O)nCH2CH2O-,
    -O(CH2CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2CH2O-, 또는
    -O(CH2CH(CH3)O)pCH2CH(CH3)O-
    로부터 선택되고;
    n, m, 및 p는 1 내지 10의 정수이다.
  29. 하기 화학식 (A-VII)에 의해 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    D1-C(O)-L-C(O)-D2 (A-VII)
    여기서,
    각각의 D1-C(O) 및 D2-C(O)는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고;
    L은 -O-C(O)-O-(RA)-O-C(O)-O-이고;
    RA는 C1-20 알킬렌, 1 내지 20개 원자의 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐렌, C5-10 아릴렌, 3 내지 10개 원자의 시클릭 시스템이다.
  30. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품을 형성하는 방법으로서, 상기 물품은
    (a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가열하여 용융물을 형성하는 단계;
    (b) 용융물을 냉각시켜 유리질 상태의 조성물을 형성하는 단계; 및
    (c) 유리질 상태의 조성물을 유리질 상태의 조성물의 유리 전이 온도 초과의 온도로 가열하고 유리질 상태의 조성물을 성형하여 성형품을 형성하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 형성되는 것인 방법:
    D1-L-D2 (A-VIII)
    여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
  31. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품을 형성하는 방법으로서, 상기 물품은
    (a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    (b) 용매를 증발시켜 유리질 상태의 조성물을 형성하는 단계; 및
    (c) 유리질 상태의 조성물을 유리질 상태의 조성물의 유리 전이 온도 초과의 온도로 가열하고 유리질 상태의 조성물을 성형하여 성형품을 형성하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 형성되는 것인 방법:
    D1-L-D2 (A-VIII)
    여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
  32. 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물품을 형성하는 방법으로서, 상기 물품은
    (a) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    (b) 용액을 전기분무 또는 전기방사하여 유리질 상태의 조성물을 형성하는 단계; 및
    (c) 유리질 상태의 조성물을 유리질 상태의 조성물의 유리 전이 온도 초과의 온도로 가열하고 유리질 상태의 조성물을 성형하여 코팅을 형성하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 형성되는 것인 방법:
    D1-L-D2 (A-VIII)
    여기서, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 스테로이드로부터 형성된 라디칼이고; L은 D1을 D2에 공유 연결하는 링커이다.
  33. 화합물 3.
  34. 화합물 3 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  35. 화합물 17.
  36. 화합물 17 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
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