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KR20200119246A - Etbr 활성화와 관련된 암을 치료하기 위한 중수소화 화합물, 조성물, 및 방법 - Google Patents

Etbr 활성화와 관련된 암을 치료하기 위한 중수소화 화합물, 조성물, 및 방법 Download PDF

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Publication number
KR20200119246A
KR20200119246A KR1020207022798A KR20207022798A KR20200119246A KR 20200119246 A KR20200119246 A KR 20200119246A KR 1020207022798 A KR1020207022798 A KR 1020207022798A KR 20207022798 A KR20207022798 A KR 20207022798A KR 20200119246 A KR20200119246 A KR 20200119246A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
optionally substituted
compound
cycloalkyl
substituted
cancer
Prior art date
Application number
KR1020207022798A
Other languages
English (en)
Inventor
수마야 자말
Original Assignee
이엔비 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이엔비 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 이엔비 테라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20200119246A publication Critical patent/KR20200119246A/ko

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Abstract

ETBR 관련 암을 치료하기 위한 중수소화 화합물, 이의 약학 조성물, 및 방법이 본원에 개시된다. 또한 임의로 추가의 항종양제와 함께, 적어도 하나의 중수소화된 ETBR 길항제의 제어된 전신 방출을 위한 전달 시스템이 본원에 개시된다.

Description

ETBR 활성화와 관련된 암을 치료하기 위한 중수소화 화합물, 조성물, 및 방법
상호참조
본 출원은 2018년 1월 12일에 출원된 미국 가출원 62/616,729호의 이익을 주장하며, 이는 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다. 2019년 1월 11일에 생성된 상기 ASCII 사본의 이름은 "55520704201_SL.txt"이며 크기는 751 바이트이다.
화합물들이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 화합물은 식 (1)의 화합물:
Figure pct00001
이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있으며, 상기 식에서: n은 0-5의 정수일 수 있고; m은 0-3의 정수일 수 있으며; X는 양으로 하전된 반대이온일 수 있고; R1 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -CH3, -CH2D, -CHD2, 또는 -CD3일 수 있으며; R2a, R2b, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2, 또는 -CD3일 수 있고; R1, R2, 또는 R3 중 적어도 하나는 중수소(deuterium)를 포함한다. 일부 구현예에서, m은 0일 수 있고, n은 0일 수 있으며, R2a 및 R2b는 -CH2D일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 식 (2)의 화합물:
Figure pct00002
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 식 (3)의 화합물:
Figure pct00003
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 식 (4)의 화합물:
Figure pct00004
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 식 (5)의 화합물:
Figure pct00005
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 식 6의 화합물일 수 있다:
Figure pct00006
일부 구현예에서, n은 0 또는 1일 수 있다. 일부 구현예에서, n은 1일 수 있고, R1은 -D일 수 있으며; R2a 및 R2b는 -CH3일 수 있다. 일부 구현예에서, n은 0일 수 있고, R1은 -H일 수 있으며; R2a는 -CH3일 수 있고, R2b는 -CH2D일 수 있다. 일부 구현예에서, n은 0일 수 있고, R1은 -H일 수 있으며; R2a는 -CH2D일 수 있고 R2b는 -CH3일 수 있다. 일부 구현예에서, n은 0일 수 있고, R1은 -H일 수 있으며; R2a 및 R2b는 -CH2D일 수 있다. 일부 구현예에서, n은 1일 수 있고, R1은 -D일 수 있으며; R2a 및 R2b는 -CH2D일 수 있다.
또한 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 개시된다:
Figure pct00007
,
Figure pct00008
, 및
Figure pct00009
.
또한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 디메틸 설폭사이드(DMSO)일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 하기이다:
Figure pct00010
.
또한 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 방법은 면역 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-PD1 항체일 수 있다.
또한 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 화합물은 대상체에서 암의 적어도 하나의 증상을 치료하거나 개선하는 데 효과적인 양일 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 면역 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 체크포인트 억제제는 적어도 하나의 항-PD1 항체, 적어도 하나의 항-PD-L1 항체, 적어도 하나의 항-CTLA4 항체, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항-PD1 항체는 피딜리주맙(pidilizumab), BMS-936559, 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab) 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 두르발루맙(durvalumab), MDX-1105, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 고형 종양 암, 악성 흑색종, 전이성 흑색종, 악성 편평 세포 암종, 전이성 편평 세포 암종, 교아종, 뇌암, 췌장암, 결장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 또는 이의 임의의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 및 면역 체크포인트 억제제는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 면역 체크포인트 억제제보다 2, 3, 4, 또는 5회 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 면역 체크포인트 억제제보다 3회 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 2-3주마다 3회 투여될 수 있고, 면역 체크포인트 억제제는 2-3주마다 1회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 21일마다 3회 투여될 수 있고, 면역 체크포인트 억제제는 약 21일마다 1회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 치료 전에 면역요법에 내성일 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 혈청 ET-1 수준을 측정함으로써 결정된 바와 같이, 중수소화되지 않은 모(parent) 화합물과 비교하여, 개선된 생물학적 활성, 증가된 안정성, 연장된 혈청 생체이용률, 연장된 ETBR 표적 관여(engagement), 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나를 초래한다. 일부 구현예에서, 투여는 종양 미세환경에서 종양 침윤성 림프구(Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL), 종양내 3차 림프 기관(tertiary lymphoid organ, TLO) 형성, 또는 이의 조합을 회복시킨다.
또한 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 대상체에게 투여하여 종양을 감소시키거나 근절시킬 수 있는, 이를 필요로 하는 대상체에서 종양 내에 3차 림프 기관(TLO)을 형성하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00011
이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 화합물은 디메틸 설폭사이드(DMSO)를 포함하는 약학적으로 허용가능한 부형제 내에 있을 수 있다.
또한 식 (7)의 화합물:
Figure pct00012
이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 개시되며, 상기 식에서: R1, R2, R3, R4, 또는 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C8 알콕시, 임의로 치환된 C1-C8 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있고, 임의로 피페리디닐 고리 내의 하나 이상의 탄소는 O, N, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자일 수 있거나, 또는 피페리디닐 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으며; R6은 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C8 알콕시, 임의로 치환된 C1-C8 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있고, R6은 임의로 중수소를 포함하며; R7은 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 다환식 고리계, 임의로 치환된 바이사이클릭, 임의로 치환된 헤테로바이사이클릭일 수 있고, R7은 임의로 중수소를 포함하며; R8 및 R9는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C8 알콕시, 임의로 치환된 C1-C8 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 -COOR'일 수 있거나, 또는 R8 및 R9는 합쳐져 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 다환식 고리계를 형성할 수 있고, R8 또는 R9 각각은 임의로 중수소를 포함하며; R'는 수소, 히드록시, 또는 C1-C8 알킬일 수 있고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 또는 R9 중 적어도 하나는 중수소를 포함한다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 2개는 중수소를 포함한다. 또한 화합물의 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 디메틸 설폭사이드(DMSO)일 수 있다. 또한 화합물 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 방법은 대상체에서 암의 적어도 하나의 증상을 치료하거나 개선하는 데 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 추가의 항종양 치료제(anti-oncologic therapeutic agent)를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 항종양제는 bRAF 억제제, 면역 체크포인트 억제제, 카스파제-8 억제제, ETAR 길항제, 니아신아미드, 화학치료제, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 항종양제는 면역 체크포인트 억제제 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 체크포인트 억제제는 적어도 하나의 항-PD1 항체, 적어도 하나의 항-PD-L1 항체, 적어도 하나의 항-CTLA4 항체, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항-PD1 항체는 피딜리주맙, BMS-936559, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, MDX-1105, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 고형 종양 암, 악성 흑색종, 전이성 흑색종, 악성 편평 세포 암종, 전이성 편평 세포 암종, 교아종, 뇌암, 췌장암, 결장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 또는 이의 임의의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 및 적어도 하나의 추가의 항종양제는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 면역 체크포인트 억제제보다 2, 3, 4, 또는 5회 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 면역 체크포인트 억제제보다 3회 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 2-3주마다 3회 투여되고, 면역 체크포인트 억제제는 2-3주마다 1회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 21일마다 3회 투여될 수 있고, 면역 체크포인트 억제제는 약 21일마다 1회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 치료 전에 면역요법에 내성일 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 혈청 ET-1 수준을 측정함으로써 결정된 바와 같이, 중수소화되지 않은 모 화합물과 비교하여, 개선된 생물학적 활성, 증가된 안정성, 연장된 혈청 생체이용률, 연장된 ETBR 표적 관여, 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나를 초래한다. 일부 구현예에서, 투여는 종양 미세환경에서 종양 침윤성 림프구(TIL), 종양내 3차 림프 기관(TLO) 형성, 또는 이의 조합을 회복시킨다.
또한 식 (8)의 화합물:
Figure pct00013
이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 개시되며, 상기 식에서: R2, R3, 또는 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있고; R6은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있으며, R6은 임의로 중수소를 포함하고; R7은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 다환식 고리계일 수 있으며, R7은 임의로 중수소를 포함하고; R8 및 R9는 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -COOR'일 수 있거나, 또는 R8 및 R9는 합쳐져 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 다환식 고리계를 형성할 수 있으며, R8 또는 R9 각각은 임의로 중수소를 포함하고; R'는 수소, 히드록시, 또는 C1-C8 알킬일 수 있으며; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 또는 R9 중 적어도 하나는 중수소를 포함한다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 2개는 중수소를 포함한다. 또한 화합물의 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 디메틸 설폭사이드(DMSO)일 수 있다. 또한 화합물 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 방법은 대상체에서 암의 적어도 하나의 증상을 치료하거나 개선하는 데 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 추가의 항종양 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 항종양제는 bRAF 억제제, 면역 체크포인트 억제제, 카스파제-8 억제제, ETAR 길항제, 니아신아미드, 화학치료제, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 항종양제는 면역 체크포인트 억제제 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 체크포인트 억제제는 적어도 하나의 항-PD1 항체, 적어도 하나의 항-PD-L1 항체, 적어도 하나의 항-CTLA4 항체, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항-PD1 항체는 피딜리주맙, BMS-936559, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, MDX-1105, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 고형 종양 암, 악성 흑색종, 전이성 흑색종, 악성 편평 세포 암종, 전이성 편평 세포 암종, 교아종, 뇌암, 췌장암, 결장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 또는 이의 임의의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 및 적어도 하나의 추가의 항종양제는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 면역 체크포인트 억제제보다 2, 3, 4, 또는 5회 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 면역 체크포인트 억제제보다 3회 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 2-3주마다 3회 투여될 수 있고, 면역 체크포인트 억제제는 2-3주마다 1회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 21일마다 3회 투여될 수 있고, 면역 체크포인트 억제제는 약 21일마다 1회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 치료 전에 면역요법에 내성일 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 혈청 ET-1 수준을 측정함으로써 결정된 바와 같이, 중수소화되지 않은 모 화합물과 비교하여, 개선된 생물학적 활성, 증가된 안정성, 연장된 혈청 생체이용률, 연장된 ETBR 표적 관여, 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나를 초래한다. 일부 구현예에서, 투여는 종양 미세환경에서 종양 침윤성 림프구(TIL), 종양내 3차 림프 기관(TLO) 형성, 또는 이의 조합을 회복시킨다.
또한 식 (9)의 화합물:
Figure pct00014
이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 개시되며, 상기 식에서: R1, R2, R3, R4, 또는 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있고; R6은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있으며, R6은 임의로 중수소를 포함하고; R8 및 R9는 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬일 수 있거나, R8 및 R9는 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -COOR'일 수 있거나, 또는 R8 및 R9는 합쳐져 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 다환식 고리계를 형성할 수 있으며, R8 또는 R9 각각은 임의로 중수소를 포함하고; R10 및 R10'는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있으며; n은 0-4의 정수일 수 있고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 또는 R10' 중 적어도 하나는 중수소를 포함한다. 일부 구현예에서, n은 0일 수 있고, R10 및 R10' 모두는 수소일 수 있다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 2개는 중수소를 포함한다. 또한 화합물의 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 디메틸 설폭사이드(DMSO)일 수 있다. 또한 화합물 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 방법은 대상체에서 암의 적어도 하나의 증상을 치료하거나 개선하는 데 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 추가의 항종양 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 항종양제는 bRAF 억제제, 면역 체크포인트 억제제, 카스파제-8 억제제, ETAR 길항제, 니아신아미드, 화학치료제, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 항종양제는 면역 체크포인트 억제제 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 체크포인트 억제제는 적어도 하나의 항-PD1 항체, 적어도 하나의 항-PD-L1 항체, 적어도 하나의 항-CTLA4 항체, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항-PD1 항체는 피딜리주맙, BMS-936559, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, MDX-1105, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 고형 종양 암, 악성 흑색종, 전이성 흑색종, 악성 편평 세포 암종, 전이성 편평 세포 암종, 교아종, 뇌암, 췌장암, 결장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 또는 이의 임의의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 및 적어도 하나의 추가의 항종양제는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 면역 체크포인트 억제제보다 2, 3, 4, 또는 5회 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 면역 체크포인트 억제제보다 3회 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 2-3주마다 3회 투여될 수 있고, 면역 체크포인트 억제제는 2-3주마다 1회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 21일마다 3회 투여될 수 있고, 면역 체크포인트 억제제는 약 21일마다 1회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 치료 전에 면역요법에 내성일 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 혈청 ET-1 수준을 측정함으로써 결정된 바와 같이, 중수소화되지 않은 모 화합물과 비교하여, 개선된 생물학적 활성, 증가된 안정성, 연장된 혈청 생체이용률, 연장된 ETBR 표적 관여, 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나를 초래한다. 일부 구현예에서, 투여는 종양 미세환경에서 종양 침윤성 림프구(TIL), 종양내 3차 림프 기관(TLO) 형성, 또는 이의 조합을 회복시킨다.
본 명세서에 포함되고 본 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면은 본 발명의 몇 가지 구현예를 예시하고, 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다. 도면은 본 발명의 구현예를 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 발명의 추가 목적, 특징 및 장점은 본 발명의 예시적인 구현예를 나타내는 첨부 도면과 함께 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다:
도 1은 엔도텔린 B 수용체(endothelin B receptor, ETBR) 세포 신호 경로를 보여준다. ETBR은 7개의 막관통 G-단백질 커플링된 수용체(G-protein coupled receptor, GPCR)이다. 엔도텔린-1(ET-1)은 ETBR에 대한 리간드이다. 수용체에 ET-1이 결합하는 것은 PTK, RAF, MEK, MAPK/ERK를 포함하는 많은 하류 키나제의 활성화를 초래한다.
도 2는 bRAF 억제제에 대한 약물 내성이 ETBR 상향조절로 인한 것임을 보여준다. ETBR의 상향조절은 흑색종 세포가 MAPK/ERK 활성화에 대한 차단을 우회하게 한다. 본원에 기재된 바와 같은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제를 포함하는 ETBR 길항제는 ET-1 결합을 차단한다.
도 3은 ET-1이 진행성 흑색종에 의해 발현된다는 것을 보여준다. ET-1은 ETBR을 활성화시키는 리간드로서, 흑색종 세포가 증식하고, 전이하고, 이들 자신의 혈액 공급을 생성하게 한다. 조직 섹션은 ET-1 특이적 표지로 염색된 인간 침습성 흑색종 표본으로부터 유래된다. 사진은 흑색종이 ET-1에 대해 양성임을 나타낸다. 침습성 및 전이성 흑색종은 ET-1을 생산한다.
도 4a 및 4b는 A) BQ-788 및 B) 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제(즉, "화합물 1")인 BQ-788-B에 대한 CXCR4(h) 억제 효과의 결정을 보여준다. 세포 작용제 효과는 CXCR4(h)에 대한 공지된 참조 작용제에 대한 대조군 반응의 %로서 계산되었고, 세포 길항제 효과는 CXCR4에 대한 대조군 참조 작용제 반응의 % 억제로서 계산되었다. 작용제 효과의 ≥50% 억제를 나타내는 결과는 유의한 것으로 간주되는 반면, 25% 미만의 억제를 나타내는 결과는 유의하지 않은 것으로 간주된다. BQ-788에 대한 IC50은 약 1.0E-6 M보다 컸다. BQ-788-B의 IC50은 계산할 수 없었다.
도 5a 및 5b는 A) BQ-788 및 B) 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제인 BQ-788-B에 대한 ETA(h) 억제 효과의 결정을 보여준다. 세포 작용제 효과는 ETA(h)에 대한 공지된 참조 작용제에 대한 대조군 반응의 %로서 계산되었고, 세포 길항제 효과는 ETA에 대한 대조군 참조 작용제 반응의 % 억제로서 계산되었다. 작용제 효과의 ≥50% 억제를 나타내는 결과는 유의한 것으로 간주되는 반면, 25% 미만의 억제를 나타내는 결과는 유의하지 않은 것으로 간주된다. BQ-788 및 BQ-788-B의 IC50은 계산할 수 없었다(즉, 용량-반응 곡선은 가장 높은 검증된 시험 농도에서 25% 미만의 효과를 나타냄).
도 6은 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제가 흑색종 종양 세포에서 흑색종 성장 및 전이 및 세포자멸사의 유도를 억제한다는 것을 보여준다. 세포 작용제 효과는 ETB(h)에 대한 공지된 참조 작용제에 대한 대조군 반응의 %로서 계산되었고, 세포 길항제 효과는 ETB에 대한 대조군 참조 작용제 반응의 % 억제로서 계산되었다. 작용제 효과의 ≥50% 억제를 나타내는 결과는 유의한 것으로 간주되는 반면, 25% 미만의 억제를 나타내는 결과는 유의하지 않은 것으로 간주된다. BQ-788의 IC50은 5.1E-08 M이었고, Kd는 1.3E-08인 반면; 특이적으로 중수소화 화합물의 IC50은 9.6E-08 M이고, Kd는 2.5E-08이다.
도 7은 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제인 BQ-788-B가 BQ-788과 비해 향상된 생물학적 활성을 입증한다는 것을 보여준다. BQ-788-B는 약 30분에 일시적 피크를 나타내는 BQ-788과 비교하여 약 3시간까지 연장된 피크를 나타낸다. BQ-788-B의 IC50은 9.6E-08 M(MW = 665.37)이다. BQ-788의 IC50은 5.6E-08(MW = 663.78)이다.
도 8은 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제 및 면역치료제의 이중 조합이 현재의 표준 약물 조합에 비해 우수한 효능을 초래한다는 것을 보여준다. 동계(syngeneic) 흑색종 모델 V600E+(BRAF 돌연변이됨) SM1 종양 모델을 C57BL/6 마우스에서 사용하여 치료 표준인 항-PD1과 조합된 다브라페닙(dabrafenib)("D+P")과 비교하여 면역치료제와 조합된 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제("B+P")의 효능을 평가하였다.
도 9는 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제 BQ-788-B 및 면역체크포인트 억제제(예컨대, 항-PD1)의 이중 조합이 종양을 근절한다는 것을 보여준다. 도 8에 표시된 바와 같이 처리 21일 후 C57BL/6 마우스 내로 이식된 V600E+ 흑색종 종양 세포의 조직학적 조사 결과. 조합된 BQ-788-B 및 면역체크포인트 억제제는 21일에 종양을 근절시키고, CD8+ 림프구(TIL)에 의한 강력한 침윤을 촉진시키고, 3차 림프 기관(TLO) 형성을 유도하였다.
도 10은 면역체크포인트 억제제 항-PD1 및 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제 BQ-788-B를 포함하는 조합 요법에 의해 유도된 종양내 TLO 형성을 보여준다. BQ-788-B 및 항-PD1 조합 요법으로 도 8에 나타낸 바와 같이 처리 21일 후 C57BL/6 마우스 내로 이식된 V600E+ 흑색종 종양 세포의 조직학적 조사. CD8+, CD4+ 및 Treg(FoxP3) 림프구의 염색은 조합 요법이 종양으로의 림프구의 강한 동원(mobilization)을 촉진하며, 이는 종양 근절 및 긍정적인 환자 결과와 관련된다.
도 11은 특이적으로 중수소화 화합물 BQ-788-B 처리와 관련된 종양내(내부) TLO 형성을 보여준다. 표는 조합 요법(2- 및 3-부분)으로 수득된 결과인 TLO 형성 및 종양 근절에 대한 효능을 요약한다. 데이터는 (i) 내부 TLO 형성이 종양 감소와 관련되고; (ii) 조합 면역체크포인트 억제제 및 BQ-788-B가 종양내 TLO 형성 및 종양 감소와 가장 빈번하게 관련되었음을 나타낸다.
도 12는 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제 BQ-788-B를 면역체크포인트 억제제 항-PD1과 함께 포함시키는 것이 항-PD1에 대한 민감성을 회복시킨다는 것을 보여준다. 항-PD1/BQ-788-B 조합에 다브라페닙을 추가하는 것은, 아마도 Treg 및 종양 관련 대식세포(TAM)를 증가시키는 다브라페닙의 능력으로 인해, 효능을 손상시킨다.
도 13은 면역체크포인트 억제제(예컨대, 항-CTLA, 항-PD-L1, 또는 항-PD1) 및 다브라페닙과 조합된 0.6 μg의 특이적으로 중수소화 화합물 BQ-788-B가 확산된 CD8+ TIL 염색을 촉진한다는 것을 보여준다. 각각의 조합 요법으로 도 8에 나타낸 바와 같이 처리 21일 후 C57BL/6 마우스 내로 이식된 V600E+ 흑색종 종양 세포의 조직학적 조사. CD8+ TIL 염색의 확산된 분포("D+P+B(0.6 μg)"에서의 어두운 반점 염색)는 TIL의 주변 분포를 갖는 것("D+P+B(4.0 μg)" 및 "D+P+B(100 μg)")과 비교하여 더 높은 효능과 관련된 것으로 보인다.
도 14는 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제의 제조를 위한 예시적인 합성 개략도를 도시한다.
도 15는 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제의 합성을 위한 중간체의 제조를 위한 예시적인 합성 개략도를 도시한다.
도 16은 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제 BQ-788-A 및 BQ-788-C의 합성을 위한 중간체를 제조하기 위한 예시적인 합성 개략도를 도시한다.
도 17은 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제 BQ-788-A를 제조하기 위한 예시적인 합성 개략도를 도시한다.
도 18은 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제 BQ-788-C의 제조를 위한 예시적인 합성 개략도를 도시한다.
암, 예를 들어 ETBR 관련 암, 예컨대, 악성 흑색종, 전이성 흑색종, 편평 세포 암종, 교아종, 난소암, 췌장암, 또는 이의 임의의 조합의 치료에 유용한 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제 화합물, 조성물, 및 방법이 본원에 개시된다. 본원에 기재된 바와 같이, 본원에 제제화된 바와 같은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 놀랍게도 ETBR 관련 암을 치료하는 데 유리하다. 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 사용은 혈청 ET-1 수준을 측정함으로써 결정된 바와 같이, 중수소화되지 않은 모 화합물에 비해 생물학적 활성을 유의하게 개선하고, 증가된 안정성, 연장된 혈청 생체이용률, 연장된 ETBR 표적 관여, 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나를 초래한다. 일부 구현예에서, 치료된 대상체는 면역요법에 내성이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물 및 방법은 종양 미세환경에서 종양 침윤성 림프구(TIL) 및/또는 종양내 3차 림프 기관(TLO) 형성을 회복시킨다.
또한 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여되는, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, 및 적어도 하나의 추가의 항종양 치료제를 포함하는 조합이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항종양제는 bRAF 억제제, 면역 체크포인트 억제제, 카스파제-8 억제제, ETAR 길항제, 니아신아미드, 화학치료제, 예컨대, 탁산, 키나제 억제제, 또는 다른 수용체 길항제 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항종양제는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-PD1 항체 또는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 세미플리맙, 또는 이의 임의의 조합이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, MDX-1105, 아벨루맙, 두르발루맙, 또는 이의 임의의 조합이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제 및 항종양제(즉, 면역체크포인트 억제제, 예컨대 항-항-CTLA, 항-PDL1, 및 항-PD1 항체)는 동일한 시간에(예컨대, 동시에) 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제 및 항종양제(즉, 면역체크포인트 억제제, 예컨대 항-CTLA, 항-PDL1, 및 항-PD1 항체)는 상이한 시간에(예컨대, 동시에) 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 매주, 2주, 매월, 또는 2개월마다 1회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항종양제(즉, 면역체크포인트 억제제, 예컨대 항-CTLA, 항-PDL1, 및 항-PD1 항체)는 매주, 2주, 매월, 또는 2개월마다 1회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 추가의 항종양제보다 2, 3, 4, 또는 5회 빈번하게 투여되며, 예를 들어 중수소화된 ETBR 길항제는 2-3주(예컨대, 21일) 동안 3회 투여되는 반면, 추가의 항종양제는 2-3주(예컨대, 21일) 동안 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 적어도 하나의 중수소화된 ETBR 길항제의 유효량 및 적어도 하나의 항종양제의 유효량을 포함한다. 일부 구현예에서, 조합은 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 DMSO를 포함한다. 일부 구현예에서, 조합은 별개의 단위 투여 형태, 예를 들어, 적어도 하나의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제를 포함하는 제1 용기, 및 적어도 하나의 항종양제를 포함하는 제2 용기에 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 활성제는 (1) 생체적합성 중합체, (2) 리포솜 제제; (3) DMSO 용액, 또는 이의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 제어 방출 전달 시스템에 있다.
정의
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 사용된 용어는 특정 구현예만을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
수치의 범위가 제공되는 경우, 상기 범위의 상한 및 하한 사이에서, 문맥이 명확하게 달리 나타내지 않는 한 하한의 단위의 10분의 1까지의 각 개재 값(범위에 속하는 각각의 탄소 원자 수가 제공되는 탄소 원자의 수를 함유하는 그룹의 경우에서와 같이) 및 상기 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 또는 개재 값이 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다. 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있는 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 또한 상기 언급된 범위 내의 임의의 명시적으로 제외된 한계에 따라 본 발명의 범위에 속한다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 이들 포함된 한계 둘 모두를 제외하는 범위가 또한 본 개시내용에 포함된다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이 관사 "a" 및 "an"은 문맥이 달리 명확히 나타내지 않는 한 하나 또는 둘 이상(즉, 적어도 하나)의 관사의 문법적 대상을 지칭하기 위해 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 둘 이상의 요소를 의미한다.
명세서에서 그리고 청구범위에서 본원에 사용된 바와 같이 문구 "및/또는"은 결합된 요소 중 "하나 또는 둘 모두", 즉 일부 경우에 결합하여 존재하고 다른 경우에 결합하지 않고 존재하는 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"을 이용하여 열거된 다수의 요소는 동일한 방식으로 해석되어야 하며, 즉, 결합된 요소 중 "하나 이상"으로 해석되어야 한다. "및/또는" 절에 의해 명시적으로 확인된 요소와 관련되든지 또는 관련되지 않든 간에, "및/또는" 절에 의해 명시적으로 확인된 요소 이외의 다른 요소가 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및/또는 B"의 언급은, "포함하는(comprising)"과 같은 개방형 표현과 함께 사용될 때, 일 구현예에서, A 단독(임의로 B 이외의 요소를 포함함); 또 다른 구현예에서, B 단독(임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 구현예에서, A 및 B 모두(임의로 다른 요소를 포함함); 등을 지칭할 수 있다.
명세서에서 그리고 청구범위에서 본원에 사용된 바와 같이, "또는"은 상기 정의된 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목을 분리할 때, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것으로 해석되어야 하며, 즉 다수의 요소 또는 요소의 목록 중 적어도 하나를 포함할 뿐만 아니라 다수의 요소 또는 요소의 목록 중 2개 이상 및 임의로 추가의 열거되지 않은 항목을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. "중 오직 하나" 또는 "중 정확히 하나", 또는 청구범위에서 사용될 때, "구성되는"과 같은 달리 명확히 표시된 용어들만이 다수의 요소 또는 요소의 목록 중 정확히 하나의 요소를 포함하는 것을 지칭할 것이다. 일반적으로, 본원에 사용된 바와 같이 용어 "또는"은 "어느 하나," "중 하나," "중 오직 하나," 또는 "중 정확히 하나"와 같은 배타적인 용어가 선행할 때 배타적인 대안(즉, "하나 또는 다른 하나이지만 둘 모두는 아님")만을 나타내는 것으로 해석되어야 한다.
청구범위뿐만 아니라 상기 명세서에서, "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "갖는(carrying)", "갖는(having)", "함유하는(containing)", 관련되는(involving)", "보유하는(holding)", "구성되는(composed of)" 등과 같은 모든 연결구는 개방형인 것으로 이해되며, 즉 비제한적으로 포함하는 것을 의미하는 것으로 해석된다. 연결구 "구성되는(consisting of)" 및 "본질적으로 구성되는(consisting essentially of)"만이 미국 특허청 심사 절차 매뉴얼 섹션 2111.03에 제시된 바와 같은 폐쇄형 또는 반폐쇄형 연결구이다.
명세서에서 그리고 청구범위에서 본원에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 요소의 목록과 관련하여 문구 "적어도 하나"는 요소의 목록 내의 어느 하나 이상의 요소로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 요소의 목록 내에 명시적으로 열거된 각각 및 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하는 것은 아니며 요소의 목록 내의 요소의 임의의 조합을 배제하지 않는다. 이 정의는 또한 명시적으로 확인된 요소와 관련되거나 관련되지 않든 간에 문구 "적어도 하나"가 언급하는 요소의 목록 내에서 명시적으로 확인된 요소 이외의 요소가 임의로 존재할 수 있게 한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나"(또는 등등하게, "A 또는 B 중 적어도 하나," 또는, 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는 일 구현예에서, B가 존재하지 않는, 임의로 2개 이상을 포함하는 적어도 하나인 A(및 임의로 B 이외의 요소를 포함함); 또 다른 구현예에서, A가 존재하지 않는, 임의로 2개 이상을 포함하는 적어도 하나인 B(및 임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 구현예에서, 임의로 2개 이상을 포함하는 적어도 하나인 A 및 임의로 2개 이상을 포함하는 적어도 하나인 B(및 임의로 다른 요소를 포함함); 등을 지칭할 수 있다.
또한 둘 이상의 단계 또는 행위를 포함하는 본원에 기재된 특정 방법에서, 방법의 단계 또는 행위의 순서는 문맥이 달리 나타내지 않는 한 방법의 단계 또는 행위가 인용하는 순서에 반드시 제한되는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다.
용어 "조합 요법"은 동시 투여(2개 이상의 치료제의 동시 투여) 및 시차(time varied) 투여(추가의 치료제 또는 치료제들의 투여와 상이한 시간에 하나 이상의 치료제의 투여) 모두를 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료제는, 동일한 시간에, 환자에게 어느 정도, 예를 들어 유효량으로, 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물은, 특히 항암제를 포함하는, 적어도 하나의 추가의 생물활성제와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물의 조합 요법은 항암 활성을 포함하는 상승적 활성을 초래한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "화합물"은 달리 나타내지 않는 한, 본원에 개시된 임의의 특정 화학적 화합물을 지칭하며, 호변체(tautomer), 구조 이성질체(regioisomer), 기하 이성질체(geometric isomer), 및 적용가능한 경우, 입체이성질체(stereoisomer), 예컨대 광학 이성질체(거울상 이성질체(enantiomer)) 및 이의 다른 입체이성질체(부분입체이성질체(diastereomer)), 뿐만 아니라 문맥에서 적용가능한 경우 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 유도체(전구약물 형태 포함)를 포함한다. 문맥에서의 그의 사용 내에서, 용어 화합물은 일반적으로 단일 화합물을 지칭할 뿐만 아니라, 다른 화합물, 예컨대 입체이성질체, 구조 이성질체 및/또는 광학 이성질체(라세믹 혼합물 포함) 뿐만 아니라 특정 거울상 이성질체 또는 개시된 화합물의 거울상 이성질체적으로 농축된 혼합물을 포함할 수 있다. 용어는 또한 문맥 내에서 화합물을 활성 부위로 투여 및 전달하는 것을 용이하게 하기 위해 변형된 화합물의 전구약물을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 기재시에 특히 다양한 치환기 및 이와 관련된 변수가 기재된다는 것에 유의한다. 본원에 기재된 분자가 일반적으로 하기에 기재된 바와 같이 안정한 화합물임이 당업자에 의해 이해된다. 결합이 표시될 때, 이중 결합 및 단일 결합 모두는 표시된 화합물의 문맥 내에서 표현된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료" 등은, 본 화합물이 결합하는 단백질을 통해 조절되는 임의의 질환 상태 또는 상태의 치료를 포함하는, 본 화합물이 투여될 수 있는 환자에게 이점을 제공하는 임의의 작용을 지칭한다. 본 개시내용에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 암을 포함하는 질환 상태 또는 상태는 상기에 제시되어 있다.
용어 "항종양제(anti-oncologic agent)"는 암을 치료하기 위해 본 개시내용에 따른 화합물과 조합될 수 있는 항암제를 기술하기 위해 사용된다. 이들 제제는, 예를 들어, 에베롤리무스(everolimus), 니아신아미드(niacinamide), 트라벡테딘(trabectedin), 아브락산(abraxane), TLK 286, AV-299, DN-101, 파조파닙(pazopanib), GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244(ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, 엔자스타우린(enzastaurin), 반데타닙(vandetanib), ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, FLT-3 억제제, VEGFR 억제제, EGFR TK 억제제, 오로라(aurora) 키나제 억제제, PIK-1 조절제, Bc1-2 억제제, HDAC 억제제, c-MET 억제제, PARP 억제제, Cdk 억제제, EGFR TK 억제제, IGFR-TK 억제제, 항-HGF 항체, PI3 키나제 억제제, AKT 억제제, mTORC1/2 억제제, JAK/STAT 억제제, 체크포인트-1 또는 2 억제제, 국소 부착 키나제 억제제(focal adhesion kinase inhibitor), Map 키나제 키나제(mek) 억제제, VEGF 트랩(trap) 항체, 페메트렉세드(pemetrexed), 에를로티닙(erlotinib), 다사타닙(dasatanib), 닐로티닙(nilotinib), 데카타닙(decatanib), 파니투무맙(panitumumab), 암루비신(amrubicin), 오레고보맙(oregovomab), Lep-etu, 놀라트렉세드(nolatrexed), azd2171, 바타불린(batabulin), 오파투무맙(ofatumumab), 자놀리무맙(zanolimumab), 에도테카린(edotecarin), 테트란드린(tetrandrine), 루비테칸(rubitecan), 테스밀리펜(tesmilifene), 오블리메르센(oblimersen), 티실리무맙(ticilimumab), 이필리무맙(ipilimumab), 고시폴(gossypol), Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, 실렌지티드(cilengitide), 지마테칸(gimatecan), IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, 루칸톤(lucanthone), LY317615, 뉴라디압(neuradiab), 비테스판(vitespan), Rta 744, Sdx 102, 탈라파넬(talampanel), 아트라센탄(atrasentan), Xr 311, 로미뎁신(romidepsin), ADS-100380, 수니티닙(sunitinib), 5-플루오로우라실, 보리노스타트(vorinostat), 에토포시드(etoposide), 젬시타빈(gemcitabine), 독소루비신(doxorubicin), 리포솜 독소루비신, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 빈크리스틴(vincristine), 테모졸로미드(temozolomide), ZK-304709, 셀리시클립(seliciclib); PD0325901, AZD-6244, 카페시타빈(capecitabine), L-글루탐산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-, 이나트륨 염, 7수화물, 캄토테신(camptothecin), PEG 표지된 이리노테칸(PEG-labeled irinotecan), 타목시펜(tamoxifen), 토레미펜 시트레이트(toremifene citrate), 아나스트라졸(anastrazole), 엑세메스탄(exemestane), 레트로졸(letrozole), DES(디에틸스틸베스톨), 에스트라디올(estradiol), 에스트로겐, 접합된 에스트로겐, 베바시주맙(bevacizumab), IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(메틸설포닐피페라딘메틸)-인돌일-퀴놀론, 바탈라닙(vatalanib), AG-013736, AVE-0005, 고세렐린 아세테이트(goserelin acetate), 류프롤리드 아세테이트(leuprolide acetate), 트립토렐린 파모에이트(triptorelin pamoate), 메드록시프로게스테론 아세테이트(medroxyprogesterone acetate), 히드록시프로게스테론 카프로에이트(progesterone caproate), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 랄록시펜(raloxifene), 비칼루타미드(bicalutamide), 플루타미드(flutamide), 닐루타미드(nilutamide), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), CP-724714; TAK-165, HKI-272, 에를로티닙, 라파타닙(lapatanib), 카네르티닙(canertinib), ABX-EGF 항체, 에르비툭스(Erbitux), EKB-569, PKI-166, GW-572016, 이오나파르닙(Ionafarnib), BMS-214662, 티피파르닙(tipifarnib); 아미포스틴(amifostine), NVP-LAQ824, 수베로일 아날리드 히드록삼산(suberoyl analide hydroxamic acid), 발프로산, 트리코스타틴 A(trichostatin A), FK-228, SU11248, 소라페닙(sorafenib), KRN951, 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 암사크린(amsacrine), 아나그렐리드(anagrelide), L-아스파라기나제, 바실러스 칼메트-게랭(Bacillus Calmette-Guerin(BCG)) 백신, 아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin), 부세렐린(buserelin), 부설판(busulfan), 카르보플라틴(carboplatin), 카르무스틴(carmustine), 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 클라드리빈(cladribine), 클로드로네이트(clodronate), 시프로테론(cyproterone), 시타라빈(cytarabine), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol), 에피루비신(epirubicin), 플루다라빈(fludarabine), 플루드로코르티손(fludrocortisone), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 플루타미드(flutamide), 글리벡(gleevec), 젬시타빈(gemcitabine), 히드록시우레아, 이다루비신(idarubicin), 이포스파미드(ifosfamide), 이마티닙(imatinib), 류프롤리드(leuprolide), 레바미솔(levamisole), 로무스틴(lomustine), 메클로레타민(mechlorethamine), 멜팔란(melphalan), 6-머캅토퓨린, 메스나(mesna), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신(mitomycin), 미토탄(mitotane), 미톡산트론(mitoxantrone), 닐루타미드(nilutamide), 옥트레오티드(octreotide), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파미드로네이트(pamidronate), 펜토스타틴(pentostatin), 플리카마이신(plicamycin), 포르피머(porfimer), 프로카르바진(procarbazine), 랄티트렉세드(raltitrexed), 리툭시맙(rituximab), 스트렙토조신(streptozocin), 테니포시드(teniposide), 테스토스테론(testosterone), 탈리도미드(thalidomide), 티오구아닌(thioguanine), 티오테파(thiotepa), 트레티노인(tretinoin), 빈데신(vindesine), 13-cis-레티노산, 페닐알라닌 머스타드, 우라실 머스타드, 에스트라무스틴(estramustine), 알트레타민(altretamine), 플록수리딘(floxuridine), 5-데옥시우리딘, 시토신 아라비노시드, 6-머캅토퓨린, 데옥시코포르마이신(deoxycoformycin), 칼시트리올(calcitriol), 발루비신(valrubicin), 미트라마이신(mithramycin), 빈블라스틴(vinblastine), 비노렐빈(vinorelbine), 토포테칸(topotecan), 라족신(razoxin), 마리마스타트(marimastat), COL-3, 네오바스타트, BMS-275291, 스쿠알라민(squalamine), 엔도스타틴(endostatin), SU5416, SU6668, EMD121974, 인터루킨-12, IM862, 안지오스타틴, 비탁신(vitaxin), 드롤록시펜(droloxifene), 이독시펜(idoxyfene), 스피로노락톤(spironolactone), 피나스테리드(finasteride), 시미티딘(cimitidine), 트라스투주맙(trastuzumab), 데니류킨 디프티톡스(denileukin diftitox), 게피티닙(gefitinib), 보르테지밉(bortezimib), 파클리탁셀(paclitaxel), 무-크레모포어(cremophor-free) 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에피틸론 B(epithilone B), BMS-247550, BMS-310705, 드롤록시펜(droloxifene), 4-히드록시타목시펜(4-hydroxytamoxifen), 피펜독시펜(pipendoxifene), ERA-923, 아르족시펜(arzoxifene), 풀베스트란트(fulvestrant), 아콜비펜(acolbifene), 라소폭시펜(lasofoxifene), 이독시펜(idoxifene), TSE-424, HMR-3339, ZK186619, 토포테칸(topotecan), PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, 라파마이신(rapamycin), 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 템시롤리무스(temsirolimus), AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, 보르트만닌(wortmannin), ZM336372, L-779,450, PEG-필그라스팀(PEG-filgrastim), 다르베포에틴(darbepoetin), 에리트로포이에틴(erythropoietin), 과립구 콜로니-자극 인자, 졸렌드로네이트(zolendronate), 프레드니손(prednisone), 세툭시맙(cetuximab), 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자, 히스트렐린(histrelin), 페길화된 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, 페길화된 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b, 아자시티딘(azacitidine), PEG-L-아스파라기나제, 레날리도미드(lenalidomide), 젬투주맙(gemtuzumab), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 인터루킨-11, 덱스라족산(dexrazoxane), 알렘투주맙(alemtuzumab), 올-트랜스레티노산(all-transretinoic acid), 케토코나졸(ketoconazole), 인터루킨-2, 메게스트롤, 면역 글로불린, 질소 머스타드, 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 이브리트구모맙 티욱세탄(ibritgumomab tiuxetan), 안드로겐, 데시타빈(decitabine), 헥사메틸멜라민, 벡사로텐(bexarotene), 토시투모맙(tositumomab), 삼산화 비소(arsenic trioxide), 코르티손(cortisone), 에디트로네이트(editronate), 미토탄, 시클로스포린, 리포솜 다우노루비신, 에드위나-아스파라기나제(Edwina-asparaginase), 스트론튬 89, 카소피탄트(casopitant), 네투피탄트(netupitant), NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론(palonosetron), 아프레피탄트(aprepitant), 디펜하이드라민(diphenhydramine), 히드록시진(hydroxyzine), 메토클로프라미드(metoclopramide), 로라제팜(lorazepam), 알프라졸람(alprazolam), 할로페리돌(haloperidol), 드로페리돌(droperidol), 드로나비놀(dronabinol), 덱사메타손(dexamethasone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolon), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 그라니세트론(granisetron), 온단세트론(ondansetron), 돌라세트론(dolasetron), 트로피세트론(tropisetron), 페그필그라스팀(pegfilgrastim), 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파, 다르베포에틴 알파(darbepoetin alfa) 및 이의 혼합물을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 적용가능한 경우, 화합물의 용해 및 생체이용률을 촉진하기 위해 환자의 위장관의 위액에서 화합물의 용해도를 증가시키도록 제공되는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물의 염 형태를 기술하기 위해 명세서 전반에 사용된다. 약학적으로 허용가능한 염은, 적용가능한 경우 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유래된 염을 포함한다. 적합한 염은 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염과 같은 알칼리 토금속으로부터 유래된 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 나트륨 및 칼륨 염은 포스페이트의 적합한 중화 염이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 유도체"는 환자에게 투여시에 본 화합물 또는 본 화합물의 활성 대사산물을 직접 또는 간접적으로 제공하는 임의의 약학적으로 허용가능한 전구약물 형태(예컨대, 에스테르, 아미드 다른 전구약물 그룹)을 기술하기 위해 명세서 전반에 걸쳐 사용된다.
용어 "유효"는 의도된 용도의 문맥 내에서 사용될 때, 의도된 결과를 가져오는 화합물, 조성물 또는 구성요소의 양을 기술하기 위해 사용된다. 용어 "유효"는 본 출원에서 다르게 기재되거나 사용된 모든 다른 유효량 또는 유효 농도 용어를 포함한다.
용어 "치료적 유효량"은 이러한 치료가 필요한 포유동물에게 투여될 때 본원에 정의된 바와 같이 치료를 가져오기에 충분한 양을 지칭한다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 본 개시내용에 따른 조성물을 이용한 예방적 치료를 포함하는 치료가 제공되는 동물, 예를 들어 인간, 또는 가축을 기술하기 위해 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된다. 인간 환자와 같은 특정 동물에 특이적인 감염, 상태 또는 질환 상태의 치료의 경우, 용어 환자는 개 또는 고양이와 같은 길들여진 동물 또는 말, 소, 양 등과 같은 농장 동물을 포함하는 특정 동물을 지칭한다. 일반적으로, 본 개시내용에서, 용어 환자는 용어 사용의 문맥으로부터 달리 언급되거나 암시되지 않는 한 인간 환자를 지칭한다. ET-1 및 ET-3과 같은 엔도텔린(endothelin)에 의한 ETBR의 활성화는, 흑색종 침습 및 전이를 촉진하는 다양한 분자 사건을 초래한다. 임의의 특정 이론에 구속되지 않으면서, 대부분의 흑색종은 ETBR을 발현하지만, 이들 중 서브세트는 또한 ETBR 활성자 ET-1 및/또는 ET-3을 발현하는 것으로 가정된다. 따라서, 이 서브세트는 생존력, 침습 잠재성 및 전이 잠재성에 대해 ETBR 활성화에 의존할 가능성이 높다. 따라서, 환자의 이 서브세트는 ETBR 차단에 반응할 가능성이 높다. 또한, 환자의 이 서브세트는 면역 기반 요법에 반응할 가능성이 적다.
엔도텔린 B 수용체(Endothelin B receptor, ETBR) 경로(도 1)는 흑색종의 전이성 확산에 중요한 역할을 하므로, 치료적 개입을 위한 표적이다. 엔도텔린 B 수용체는 7개의 막관통 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR)이다. 그것은 정상 멜라노사이트에서 매우 낮은 수준으로 발현되지만, 흑색종 발달 및 진행 동안 상향조절된다. 현재 흑색종 약물 표적인 RAF 및 MEK 키나제는 중수소화된 ETBR에 의해 활성화된다. 특이적 중수소화는 비중수소화와 비교하여 하나 이상의 약제학적 특성(예컨대, 효능, 용해도)의 개선이 있기 때문에 유익하다.
엔도텔린-1(ET-1)(및 엔도텔린-3, 도시하지 않음)은 ETBR을 활성화시키는 리간드이다(도 2). ETBR의 ET-1 활성화는 흑색종 세포를 증식시키고, 전이시키고, 이들 자신의 혈액 공급을 생성시킨다. 본 발명자들의 연구는 대부분의 색소 침습성 흑색종 및 전이성 흑색종이 ET-1을 생산한다는 것을 보여준다(도 3).
중수소화 화합물(특이적)
특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, 예컨대, 본원에 개시된 바와 같은 BQ-788의 중수소화된 형태가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 본 설명은 적어도 하나의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, 예컨대, 본원에 기재된 바와 같은 BQ-788의 중수소화된 형태, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 설명은 적어도 하나의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, 예컨대, 본원에 기재된 바와 같은 BQ-788의 중수소화된 형태의 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물, 예컨대, 약학 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물은 1회 이상, 예를 들어, 매일, 매주, 또는 매월 1회 이상 투여를 위해 구성된 단위 투여 형태일 수 있다.
일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 하기 식 (1)의 화합물이며:
Figure pct00015
상기 식에서,
n은 0-5의 정수이고;
m은 0-3의 정수이며;
X는 양으로 하전된 반대이온이고;
R1 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -CH3, -CH2D, -CHD2, 또는 -CD3이며;
R2a, R2b, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2, 또는 -CD3이고;
R1, R2, 또는 R3 중 적어도 하나는 중수소(deuterium)를 포함한다.
일부 구현예에서, 식 (1)의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 1-8개의 중수소 원자를 포함한다. 특정 구현예에서, 식 (1)의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 1, 2, 또는 3개의 중수소 원자를 포함한다.
일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 하기 식 (2)의 화합물이다:
Figure pct00016
일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 하기 식 (3)의 화합물이다:
Figure pct00017
일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 하기 식 (4)의 화합물이다:
Figure pct00018
일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 하기 식 (5)의 화합물이다:
Figure pct00019
일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길 길항제는 하기 식 (6)의 화합물이다:
Figure pct00020
식 (6)의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다.
식 (6)의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 일부 구현예에서, n은 1이고, R1은 -D이다.
식 (6)의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 일부 구현예에서, n은 1이고, R1은 -D이며; R2a 및 R2b는 -CH3이다.
식 (6)의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 일부 구현예에서, n은 0이고, R1은 -H이며; R2a는 -CH3이고, R2b는 -CH2D이다.
식 (6)의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 일부 구현예에서, n은 0이고, R1은 -H이며; R2a는 -CH2D이고, R2b는 -CH3이다.
식 (6)의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 일부 구현예에서, n은 0이고, R1은 -H이며; R2a 및 R2b는 -CH2D이다.
식 (6)의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 일부 구현예에서, n은 1이고, R1은 -D이며; R2a 및 R2b는 -CH2D이다.
일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 BQ-788-A, BQ-788-B, BQ-788-C, 또는 이의 조합 중 적어도 하나이며, 이의 유사체, 유도체, 다형체, 전구약물, 및 염을 포함하고, 플루오르화 유사체를 포함한다. 예를 들어, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 BQ-788-A, BQ-788-B, 또는 BQ-788-C의 플루오르화 유사체일 수 있다.
일부 구현예에서, BQ-788-A는 하기 도시된 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제:
Figure pct00021
, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, BQ-788-B는 하기 도시된 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제:
Figure pct00022
, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, BQ-788-C는 하기 도시된 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제:
Figure pct00023
, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 식 (7):
Figure pct00024
이의 입체이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며,
상기 식에서:
R1, R2, R3, R4, 또는 R5 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C8 알콕시, 임의로 치환된 C1-C8 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 임의로 피페리디닐 고리 내의 하나 이상의 탄소는 O, N, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자일 수 있거나, 또는 피페리디닐 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으며;
R6은 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C8 알콕시, 임의로 치환된 C1-C8 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 임의로 중수소를 포함하며;
R7은 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 다환식 고리계, 임의로 치환된 바이사이클릭, 임의로 치환된 헤테로바이사이클릭이고, R7은 임의로 중수소를 포함하며;
R8 및 R9는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C8 알콕시, 임의로 치환된 C1-C8 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 -COOR'이거나, 또는 R8 및 R9는 합쳐져 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 다환식 고리계를 형성할 수 있고, R8 또는 R9 각각은 임의로 중수소를 포함하며;
R'는 수소, 히드록시, 또는 C1-C8 알킬이고;
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , 또는 R 9 중 적어도 하나는 중수소이다 .
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 식 (8):
Figure pct00025
이의 입체이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며,
상기 식에서:
R2, R3, 또는 R4 각각은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R6은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, R6은 임의로 중수소를 포함하고;
R7은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 다환식 고리계가며, R7은 임의로 중수소를 포함하고;
R8 및 R9는 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -COOR'이거나, 또는 R8 및 R9는 합쳐져 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 다환식 고리계를 형성하며, R8 또는 R9 각각은 임의로 중수소를 포함하고;
R'는 수소, 히드록시, 또는 C1-C8 알킬이며;
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , 또는 R 9 중 적어도 하나는 중수소이다 .
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 식 (9):
Figure pct00026
이의 입체이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며,
상기 식에서:
R1, R2, R3, R4, 또는 R5 각각은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R6은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, R6은 임의로 중수소를 포함하고;
R8 및 R9는 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬이거나, R8 및 R9는 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -COOR'이거나, 또는 R8 및 R9는 합쳐져 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 다환식 고리계를 형성하며, R8 또는 R9 각각은 임의로 중수소를 포함하고;
R10 및 R10'는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
n은 0-4의 정수이고;
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 또는 R 10' 중 적어도 하나는 중수소이다.
약학 조성물
적어도 하나의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, 예컨대, 본원에 개시된 바와 같은 BQ-788의 중수소화된 형태, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본원의 조성물은 임의의 원하는 담체 또는 부형제를 포함하는 단위 투여 형태로 제제화되고, 임의의 원하는 경로를 통한 투여, 예컨대, 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 비경구, 비강내, 두개내 투여를 위해 구성된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 조성물은 환자에서 ETBR 관련 암의 치료에 유용하다. 일부 구현예에서, 암은 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 암은 유방암, 흑색종, SCC, 교아종, 난소암, 췌장암, 또는 이의 조합 중 적어도 하나이다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 500 mg(예컨대, 약 10 mg 내지 약 100 mg)의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 투여량, 및/또는 약 0.01 g/mL 내지 약 1000 mg/mL(예컨대, 약 0.1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL)의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 농도를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화되고, 또한 제어 방출 제제로 투여될 수 있다. 이러한 약학 조성물에서 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체는, 비제한적으로, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 담체로서의 대두유, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프롤아민 설페이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 대두유, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 하이드로겔, 또는 이의 조합 중 적어도 하나를 포함한다. 본원에 기재된 임의의 구현예는 상기 기재된 바와 같은 단일-구성요소 오일상 제제일 수 있고, 각각의 활성 성분은 본원에 기재된 임의의 투여량 또는 농도일 수 있다. 단일-구성요소 오일상은 고정유, 예컨대 대두유일 수 있다. 예를 들어, 제제는 1 mL의 단일-구성요소 오일 중의 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg의 각각의 활성 성분(즉, 단일-구성요소 오일 중의 약 0.5 mg/mL, 약 1 mg/mL, 또는 약 1.5 mg/mL의 각각의 활성 성분)을 포함한다. 단일-구성요소 오일상 제제는 각각의 활성 성분(예컨대, 약 1 mg 내지 약 50 mg의 각각의 활성 성분(들))을 약 10 mL의 단일-구성요소 오일 용액에 첨가함으로써 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원의 약학 조성물은, 예컨대 약 5% 내지 약 100% DMSO(예컨대, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 90% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 95%, 약 45% 내지 약 95%, 약 75% 내지 약 95%, 약 30% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 85%, 약 45% 내지 약 85%, 또는 약 75% 내지 약 85%)인 DMSO 용액 중의 DMSO를 포함한다. 예를 들어, 약학 조성물은 1 mL의 DMSO 중의 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg의 각각의 활성 성분(즉, DMSO 중의 약 0.5 mg/mL, 약 1 mg/mL, 또는 약 1.5 mg/mL의 각각의 활성 성분)을 포함한다. DMSO 약학 조성물은 각각의 활성 성분(예컨대, 약 1 mg 내지 약 50 mg의 각각의 활성 성분(들))을 약 10 mL의 DMSO 용액에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, DMSO는 약 5% 내지 약 100% DMSO, 약 25% 내지 약 100% DMSO, 약 50% 내지 약 100% DMSO, 약 75% 내지 약 100% DMSO, 약 5% 내지 약 75% DMSO, 약 25% 내지 약 75% DMSO, 약 50% 내지 약 75% DMSO, 약 5% 내지 약 50% DMSO, 약 25% 내지 약 50% DMSO, 또는 약 5% 내지 약 25% DMSO를 포함하는 DMSO 용액이다.
일부 구현예에서, 본 설명은 생체적합성 전달 시스템 내에 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제(예컨대, BQ-788, BQ-017, A192621, 이의 중수소화된 또는 플루오르화 유사체, 또는 이의 조합) 및 ETAR 길항제(예컨대, BQ123)의 균일한 분산액을 포함하는 제어 방출 피하 또는 근육내 투여량 제제를 제공하며, 이로써 투여 후 중수소화된 ETBR 및 ETAR 길항제는 제제로부터 전신 순환 내로 느리게 그리고 동시에 방출된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물은 적어도 하나의 생체적합성 중합체를 포함하는 제어 방출 전달 시스템으로 제제화된다. 일부 구현예에서, 활성 화합물은 임플란트, 하이드로겔, 열 민감성 하이드로겔, 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제제와 같이, 화합물이 신체로부터 신속하게 제거되는 것을 방지할 담체를 이용하여 제조된다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 아크릴레이트, 폴리카르복실산, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적합성 중합체가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 생체적합성 중합체는 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-co-글리콜리드), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-co-글리콜산), 폴리카프로락톤, 폴리카르보네이트, 폴리에스테르아미드, 폴리무수물, 폴리(아미노산), 폴리오르토에스테르, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(p-디옥산), 폴리(알킬렌 옥살레이트), 생분해성 폴리우레탄, 블렌드, 또는 이의 공중합체 중 적어도 하나이다.
일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 리포솜을 포함하거나 리포솜이다. 예를 들어, 약학 조성물 또는 제제는 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제를 포함하는 내부 부피를 갖는 리포솜을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 리포솜은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 제어 방출, 예컨대, 신속한 방출, 연장된 방출, 또는 이의 조합을 유발하도록 구성된다.
일부 구현예에서, 리포솜은 약학 조성물의 제어 방출을 유발하도록 구성된다. 일부 구현예에서, 리포솜은 약학 조성물의 신속한 방출을 유발하도록 구성된다. 다른 구현예에서, 리포솜은 약학 조성물의 연장된 방출을 유발하도록 구성되거나 제제화된다. 일부 구현예에서, 리포솜은 약학 조성물의 신속한 방출 및 연장된 방출 모두를 초래하도록 구성된다.
일부 구현예에서, 리포솜은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제 또는 카스파제-8 억제제 또는 이의 조합의 제어 방출을 유발하도록 구성된다. 일부 구현예에서, 리포솜은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제 또는 카스파제-8 억제제 또는 이의 조합의 신속한 방출을 유발하도록 구성된다. 다른 구현예에서, 리포솜은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제 또는 카스파제-8 억제제 또는 이의 조합의 연장된 방출을 유발하도록 구성되거나 제제화된다. 일부 구현예에서, 리포솜은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제 또는 카스파제-8 억제제 또는 이의 조합의 신속한 방출 및 연장된 방출 모두를 초래하도록 구성된다.
일부 구현예에서, 리포솜 현탁액은 약학적으로 허용가능한 담체이다. 예를 들어, 리포솜 제제는 적절한 지질(들)(예컨대, 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린, 및 콜레스테롤)을 무기 용매에 용해시킨 다음 이를 증발시켜 용기의 표면에 건조된 지질의 얇은 필름을 남김으로써 제조될 수 있다. 이후, 활성 화합물의 수성 용액을 용기에 도입한다. 이어서, 용기를 손으로 휘저어 용기의 측면으로부터 지질 물질을 유리시키고, 지질 응집체를 분산시켜, 리포솜 현탁액을 형성한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제 또는 카스파제-8 억제제 또는 이의 조합, 및 ETAR 길항제, 항-PD1 항체, bRAF 억제제, 니아신아미드 또는 이의 조합 중 적어도 하나의 유효량을 포함하는 내부 부피를 갖는 리포솜을 포함한다. 일부 구현예에서, 리포솜은 중성 지질, 염기성(순 양전하를 가짐) 지질, 산성(순 음전하를 가짐) 지질, 콜레스테롤, 또는 이의 조합 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 리포솜은 중합체성 구성요소를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 리포솜의 내부 부피는 적어도 부분적으로 수성이고, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 설명은 리포솜 전달 시스템, 예컨대, 포스파티딜에탄올아민(PE), 예컨대 디팔미토일 PE(DPPE), 및 부분적으로 불포화된 포스파티딜콜린(PC), 예컨대 달걀 PC(EPC) 또는 SPC, 완전 불포화된 PC, 예컨대 HSPC, PG, 포스파티딜세린(PS), 포스파티딜이노시톨(PI) 또는 이의 조합 중 적어도 하나 내에 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 인지질은 부분적으로 불포화된 PG, 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 콜레스테롤, DSPE-PEG2000, 폴리소르베이트-80 또는 이의 조합 중 적어도 하나이다. 일부 구현예에서, 리포솜 전달 시스템은 제어 방출 시스템, 예컨대, 신속한 방출, 연장된 방출, 신속하고 연장된 방출, 지연된 방출, 서방형, 지속 방출, 및 이의 조합 중 적어도 하나이다.
일부 구현예에서, 본원의 약학 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 특히, 산 또는 염기 부가염을 포함한다. 이 양태에 따라 유용한 전술한 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는 데 사용되는 산은 비독성 산 부가염, 즉, 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예컨대 특히 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 바이타르트레이트, 석시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3 나프토에이트)]염을 형성하는 산이다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 또한 본 개시내용에 따른 화합물 또는 유도체의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 생산하는 데 사용될 수 있다. 자연에서 산성인 본 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 화학적 염기이다. 이러한 비독성 염기 염은, 비제한적으로 특히 알칼리 금속 양이온(예컨대, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예컨대, 칼슘, 아연 및 마그네슘)과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유래된 것, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알카놀암모늄 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민의 다른 염기 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 경구 조성물은 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 동봉되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물 또는 그의 전구약물 유도체는 부형제와 함께 혼입되어 정제, 트로키(troche), 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 약학적으로 적합한 결합제, 및/또는 보조 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분 중 어느 하나, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미세결정 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 분산제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제(glidant), 예컨대 콜로이드성 이산화 규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 외에도, 액체 담체, 예컨대 지방유를 함유할 수 있다. 또한, 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변형하는 다양한 다른 물질, 예를 들어, 당, 쉘락 또는 장용제의 코팅을 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 엘릭서르(elixir), 현탁액, 시럽, 웨이퍼(wafer), 츄잉검 등의 구성요소로서 투여된다. 시럽은 활성 화합물 외에도, 감미제로서 수크로스 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향을 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 비경구, 피내, 피하, 정맥내, 근육내, 또는 국소 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 구성요소를 포함한다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수 용액, 고정유(예컨대, 대두유), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 바이설파이트; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 등장성의 조절을 위한 제제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰플, 일회용 주사기 또는 다중 용량 바이알에 동봉될 수 있다. 일부 구현예에서, 정맥내 투여를 위한 담체는 생리 식염수 또는 인산 완충 식염수(PBS)이다.
조합 요법
본원에 개시된 바와 같은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제 중 적어도 하나, 및 적어도 하나의 추가의 항종양제를 포함하는, 단일 투여 형태 또는 동시에 또는 별도로 투여되는 개별 투여 형태의 치료 조합을 위한 약학 조성물이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 항종양제는 면역 체크포인트 억제제, 예컨대, 항-PD1 항체 또는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 추가의 항종양제보다 2, 3, 4, 또는 5회 빈번하게 투여되며, 예를 들어, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 1-3주(예컨대, 약 2-3주 또는 약 21일) 동안 3회 투여되는 반면, 추가의 항종양제는 1-3주(예컨대, 약 2-3주 또는 약 21일) 동안 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물은 구성 성분 단독의 투여에 의해 수득되는 상가적 치료 효과보다 더 큰 치료 효과(즉, 더 효과적임), 구성 성분 단독의 더 높은 용량의 투여에 의해 달성되는 것보다 더 큰 치료 효과, 구성 성분 단독의 투여에 의해 관찰되는 것에 비해 부정적인 사건 또는 부작용의 감소와 함께 유사하거나 더 큰 치료 효과(즉, 개선된 치료 윈도우), 또는 구성 성분의 하나 또는 둘 모두의 더 작은 용량에서 효과의 증가된 지속시간 또는 유사하거나 증가된 치료 효과 또는 이의 조합 중 적어도 하나를 달성한다는 점에서 상승 효과를 입증한다.
일부 구현예에서, 본 설명은 적어도 하나의 추가의 항암제 또는 항종양제와 함께 투여될 때 효과적인 양으로 본원에 개시된 바와 같은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제를 포함하는 제1 조성물; 및 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 추가의 항암제 또는 항종양제의 유효량을 포함하는 제2 조성물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 설명은 적어도 하나의 ETBR 길항제, 예컨대, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, 및 적어도 하나의 추가의 항종양 치료제를 포함하는 조합을 제공한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항종양제는 bRaf 억제제, 면역 체크포인트 억제제, 카스파제-8 억제제, ETAR 길항제, 니아신아미드, 화학치료제, 예컨대, 탁산, 키나제 억제제, 또는 다른 수용체 길항제 또는 이의 조합이다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, bRaf 억제제, 면역 체크포인트 억제제, 카스파제-8 억제제, ETAR 길항제, 니아신아미드, 화학치료제, 예컨대, 탁산, 키나제 억제제, 또는 다른 수용체 길항제 또는 이의 조합 중 적어도 2개의 유효량(예컨대, 상승적 유효량)을 포함한다.
일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제 및 적어도 하나의 추가의 항종양 치료제는 개별 약학 조성물에 포함된다. 일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제 및 적어도 하나의 추가의 항종양 치료제는 동일한 약학 조성물에 포함된다.
일부 구현예에서, 본 설명은 암을 치료하는 데 효과적인 양의 본원에 개시된 바와 같은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제 및 항종양제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 중수소화된 BQ-788, BQ-017, A192621, BQ-788-A, BQ-788-B, 또는 BQ-788-C 또는 이의 조합 중 적어도 하나이다.
일부 구현예에서, 본 설명은 암을 치료하는 데 효과적인 양의 본원에 개시된 바와 같은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 양은 또한 적어도 하나의 추가의 항종양제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 투여될 때 암을 치료하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 중수소화된 BQ-788, BQ-017, A192621, BQ-788-A, BQ-788-B, 또는 BQ-788-C 또는 이의 조합 중 적어도 하나이다.
일부 구현예에서, 본 설명은 동일한 또는 개별 투여 형태로, 적어도 하나의 ETBR 길항제의 유효량 및 적어도 하나의 항종양제의 유효량을 포함하는 치료 조합을 제공한다. 일부 구현예에서, 조합은 적어도 하나의 ETBR 길항제의 상승적 유효량을 포함한다. 일부 구현예에서, 조합은 적어도 하나의 항종양제의 상승적 유효량을 포함한다. 일부 구현예에서, 조합은 약제학적 허용가능한 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조합 또는 제제는 하나 이상의 단위 투여 형태에 포함된다. 추가의 구현예에서, 조합은 별개의 단위 투여 형태, 예를 들어, 적어도 하나의 ETBR 길항제를 포함하는 제1 용기, 및 적어도 하나의 항종양제를 포함하는 제2 용기에 포함된다. 일부 구현예에서, ETBR 길항제는 본원에 기재된 바와 같은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제이다.
일부 구현예에서, 본 설명은 (a) 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제1 조성물; 및 (b) 적어도 하나의 추가의 항종양제의 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제2 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 조합 요법을 제공하며, 투여는 상승적인 항암 활성을 입증한다. 일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 본원에 개시된 바와 같은 중수소화된 BQ-788이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 항종양제는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-PD1 항체 또는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, MDX-1105, 아벨루맙, 두르발루맙, 또는 이의 임의의 조합이다.
일부 구현예에서, bRAF 억제제는 다브라페닙, 소라페닙, 베무라페닙, 또는 당업자에게 공지되거나 공지되게 되는 임의의 다른 bRAF 억제제 중 적어도 하나이다.
일부 구현예에서, 카스파제-8은 ETBR의 하류 효과기이며, 카스파제-8 억제제는 ETBR 활성화의 결과로서 촉발되는 침습 및 전이를 촉진하는 분자 사건을 차단한다. 이와 같이, 카스파제-8 억제제는 카스파제-8 길항제 또는 ETBR 신호전달의 길항제/억제제로서 분류될 수 있다. 일부 구현예에서, 카스파제-8 억제제 펩타이드는 Ac-AAVALLPAVLLAALAPIETD-CHO의 서열을 가지며, 이는 EMD Millipore(Billerica, MA 01821, USA)로부터 상업적으로 이용가능하다.
일부 구현예에서, ETBR의 생리적 역할은 순환으로부터 엔도텔린-1(ET-1)의 과잉 수준을 제거하는 것이다. 임의의 특정 이론에 구속되지 않으면서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제를 투여하는 것은 ET-1 제거(clearance)를 방지하고 혈청 ET-1 수준을 상승시키는 것으로 가정된다. ET-1의 상승된 혈청 수준은, 고혈압, 폐 고혈압 및 신장 혈관수축(renal vasoconstriction)을 포함하는 엔도텔린 A 수용체(ETAR)의 활성화로 인한 다양한 부정적인 효과와 관련된다. 일부 구현예에서, ETAR 활성화의 원치 않는 효과를 최소화하기 위해, 본 설명은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제와 ETAR 길항제와의 조합 요법(단일 투여 형태 또는 거의 동시에 투여되는 개별 투여 형태)을 위한 약학 조성물 및 방법을 제공한다. ETAR 길항제는 부정적인 사건 또는 부작용을 최소화하면서 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 유익한 효과를 향상시키기 위해 상승적으로 작용한다. 또한 니아신아미드의 유효량(예컨대, 상승적 유효량)이 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제로부터의 체중 감소와 같은 부정적인 사건 또는 부작용을 상승적으로 최소화하는 데 효과적이라는 것은 놀라웠다. 본원에 기재된 바와 같은 제제는 환자에서의 암, 예를 들어, 유방암, 흑색종, SCC, 교아종; 고형 종양 또는 이의 조합의 치료에 유용하다.
일부 구현예에서, ETAR 길항제는 BQ123이다. BQ123(2-[(3R,6R,9S,12R,15S)-6-(1H-인돌-3-일메틸)-9-(2-메틸프로필)-2,5,8,11,14-펜타옥소-12-프로판-2-일-1,4,7,10,13-펜타자비시클로[13.3.0]옥타데칸-3-일]아세트산 또는 시클로(D-Trp-D-Asp-Pro-D-Val-Leu))는 선택적 ETAR 길항제이다(Ishikawa et al., (1992). "Cyclic pentapeptide endothelin antagonists with high ETA selectivity. Potency- and solubility-enhancing modifications." Journal of Medicinal Chemistry 35 (11): 1239-42, 본원에 참고로 포함됨). BQ123은, 예컨대, ABI Chem(AC1L9EDH)으로부터 상업적으로 이용가능하다.
일부 구현예에서, 본원의 약학 조성물은 ETAR 길항제의 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 담체와 조합된 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 유효량을 포함한다. 일부 구현예에서, ETAR의 유효량은 상승적 유효량이다. 일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는, 이의 유사체, 유도체, 다형체, 전구약물, 및 염을 포함하는, BQ-788, A192621, 또는 이의 조합의 중수소화된 형태 중 적어도 하나이다. 일부 구현예에서, ETAR 길항제는 이의 유사체, 유도체, 다형체, 전구약물, 및 염을 포함하는, BQ123이다.
일부 구현예에서, 추가의 항종양제는 apx005m, 이필리무맙(ipilimumab), 베무라페닙(vemurafenib), 다카바진(dacabazine), 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 니아신아미드(niacinamide), 인터루킨-2, DEDN6526, 탈리모겐 라헤르파렙벡(Talimogene laherparepvec), 종양 침윤성 림프구, 항-혈관신생제, 아드리아마이신(adriamycin), 캄포토테신(camptothecin), 카르보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 알파, 베타, 또는 감마 인터페론, 이리노테칸(irinotecan), 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 토포테칸(topotecan), 아트라센탄(atrasentan), 테조센탄(tezosentan), 보센탄(bosentan), 시탁스센탄(sitaxsentan), 엔라센탄(enrasentan), 지보텐탄(zibotentan), Ro468443, TBC10950, TBC10894, A192621, A308165, SB209670, SB17242, A182086, (s)-Lu302872, J-104132, TAK-044, 사라포톡신 56c(Sarafotoxin 56c), IRL2500, RES7011, 아세락신(Aselacin) A, B, 및 C, Ro470203, Ro462005, 설파메톡사졸(sulfamethoxazole), 코친마이신(cochinmicin) I, II, 및 III, L749329, L571281, L754142, J104132, CGS27830, PD142893, PD143296, PD145065, PD156252, PD159020, PD160672, PD160874, TM-ET-1, IRL3630, Ro485695, L75037, LU224332, PD142893, LU302872, PD145065, Ro610612, SB217242, 또는 이의 조합 중 적어도 하나이다. 일부 구현예에서, 추가의 항종양제는 RAF 키나제 길항제, MEK 길항제 또는 이의 조합이다. 일부 구현예에서, 항종양제는 IDO 억제제, HDAC 억제제, DNMT 억제제, 아데노신 수용체 억제제, CXCR4/CXCL12 축(axis) 억제제 또는 이의 조합 중 적어도 하나이다. 일부 구현예에서, DNMT 억제제는 비다자(vidaza)이다. 일부 구현예에서, HDAC 억제제는 엔티노스타트(entinostat), 모세티노스타트(mocetinostat), 이노스타트(inostat), 로미뎁신(romidepsin), ACY-241, 파리닥(farydak) 또는 이의 조합 중 적어도 하나이다. 일부 구현예에서, 아데노신 수용체 억제제는 CPI-444(V81444), PBF-509, MEDI9447, MK-3814, AZD4635, BMS-986179 또는 이의 조합 중 적어도 하나이다. 일부 구현예에서, CXCR4/CXCL12 축 억제제는 울로쿠플루맙(ulocuplumab), BL-8040, PF-06747143, POL6326, 플레릭사포르(plerixafor), ALX-0651, LY2510924, AMD11070, X4P-001, Q122, USL311, 부릭사포르 하이드로브로마이드(burixafor hydrobromide), CX-01, CTCE 9908, GMI-1359 또는 이의 조합 중 적어도 하나이다. 일부 구현예에서, 항종양제는 탈리도미드(thalidomide), 마리마스타트(marimastat), COL-3, BMS275291, 스쿠알라민(squalamine), 2-ME, SU6668, 네오바스타트(neovastat), Medi522, EMD121974, CAI, 셀레콕십(celecoxib), 인터루킨-12, IM862, TNP470, 아바스틴(avastin), 글리벡(gleevac), 헤르셉틴(herceptin), 또는 이의 조합으로부터 선택된 항-혈관신생제이다. 일부 구현예에서, 항종양제는 세포 CDK4/6 사이클 억제제, 예를 들어, 리보시클립(ribociclib), 팔보시클립(palbociclib), 밀시클립(milciclib), 보루시클립(voruciclib), 아베마시클립(abemaciclib), 플라보피리돌(flavopiridol) 또는 이의 조합이다.
일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 투여량은 약 0.1 μg 내지 약 500 mg(예컨대, 약 100 μg 내지 약 4000 μg)이고/거나 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 농도는 약 0.01 μg/mL 내지 약 1000 mg/mL의 조성물(예컨대, 약 0.1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL)이다.
일부 구현예에서, ETAR 길항제의 투여량은 약 0.1 μg 내지 약 500 mg(예컨대, 약 100 μg 내지 약 4000 μg)이고/거나 ETAR 길항제의 농도는 약 0.01 μg/mL 내지 약 1000 mg/mL의 조성물(예컨대, 약 0.1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL)이다.
일부 구현예에서, 항-PD1 항체의 투여량은 약 0.1 μg 내지 약 500 mg(예컨대, 약 100 μg 내지 약 4000 μg)이고/거나 항-PD1 항체의 농도는 약 0.01 μg/mL 내지 약 1000 mg/mL의 조성물(예컨대, 약 0.1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL)이다.
일부 구현예에서, bRAF 억제제의 투여량은 약 0.1 μg 내지 약 500 mg(예컨대, 약 100 μg 내지 약 4000 μg)이고/거나 bRAF 억제제의 농도는 약 0.01 μg/mL 내지 약 1000 mg/mL의 조성물(예컨대, 약 0.1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL)이다.
일부 구현예에서, 니아신아미드의 투여량은 약 0.1 μg 내지 약 500 mg(예컨대, 약 100 μg 내지 약 4000 μg)이고/거나 니아신아미드의 농도는 약 0.01 μg/mL 내지 약 1000 mg/mL의 조성물(예컨대, 약 0.1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL)이다.
일부 구현예에서, 카스파제-8 억제제의 투여량은 약 0.1 μg 내지 약 500 mg(예컨대, 약 100 μg 내지 약 4000 μg 또는 약 1 μg 내지 약 4000 μg)이고/거나 카스파제-8 억제제의 농도는 약 0.01 μg/mL 내지 약 1000 mg/mL의 조성물(예컨대, 약 0.1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL)이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, 및/또는 적어도 하나의 항종양제의 농도는 독립적으로 약 0.01 μg/mL 내지 약 1000 mg/mL, 약 0.01 μg/mL 내지 약 750 mg/mL, 약 0.01 μg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 0.01 μg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 0.01 μg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 0.01 μg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 0.01 μg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 0.01 μg/mL 내지 약 25 mg/mL, 약 0.01 μg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.01 μg/mL 내지 약 1.0 mg/mL, 약 0.01 μg/mL 내지 약 0.1 μg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 750 mg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 25 mg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 1.0 mg/mL, 약 1.0 μg/mL 내지 약 750 mg/mL, 약 1.0 μg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 1.0 μg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 1.0 μg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 1.0 μg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 1.0 μg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 1.0 μg/mL 내지 약 25 mg/mL, 약 1.0 μg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 10 μg/mL 내지 약 750 mg/mL, 약 10 μg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 10 μg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 10 μg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 10 μg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 10 μg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 10 μg/mL 내지 약 25 mg/mL, 약 25 μg/mL 내지 약 750 mg/mL, 약 25 μg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 25 μg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 25 μg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 25 μg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 25 μg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 50 μg/mL 내지 약 750 mg/mL, 약 50 μg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 50 μg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 50 μg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 50 μg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 100 μg/mL 내지 약 750 mg/mL, 약 100 μg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 100 μg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 100 μg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 150 μg/mL 내지 약 750 mg/mL, 약 150 μg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 150 μg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 300 μg/mL 내지 약 750 mg/mL, 약 300 μg/mL 내지 약 500 mg/mL, 또는 약 500 μg/mL 내지 약 750 mg/mL일 수 있다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, 및/또는 적어도 하나의 항종양제의 투여량은 독립적으로 약 0.1 μg 내지 약 5000 μg, 약 0.1 μg 내지 약 4500 μg, 약 0.1 μg 내지 약 4000 μg, 약 0.1 μg 내지 약 3500 μg, 약 0.1 μg 내지 약 3000 μg, 약 0.1 μg 내지 약 2500 μg, 약 0.1 μg 내지 약 2000 μg, 약 0.1 μg 내지 약 1500 μg, 약 0.1 μg 내지 약 1000 μg, 약 0.1 μg 내지 약 500 μg, 약 1.0 μg 내지 약 5000 μg, 약 1.0 μg 내지 약 4500 μg, 약 1.0 μg 내지 약 4000 μg, 약 1.0 μg 내지 약 3500 μg, 약 1.0 μg 내지 약 3000 μg, 약 1.0 μg 내지 약 2500 μg, 약 1.0 μg 내지 약 2000 μg, 약 1.0 μg 내지 약 1500 μg, 약 1.0 g 내지 약 1000 μg, 약 1.0 μg 내지 약 500 μg, 약 100 μg 내지 약 5000 μg, 약 100 μg 내지 약 4500 μg, 약 100 μg 내지 약 4000 μg, 약 100 μg 내지 약 3500 μg, 약 100 μg 내지 약 3000 μg, 약 100 μg 내지 약 2500 μg, 약 100 μg 내지 약 2000 μg, 약 100 μg 내지 약 1500 μg, 약 100 μg 내지 약 1000 μg, 약 100 μg 내지 약 500 μg, 약 250 μg 내지 약 5000 μg, 약 250 μg 내지 약 4500 μg, 약 250 μg 내지 약 4000 μg, 약 250 μg 내지 약 3500 μg, 약 250 μg 내지 약 3000 μg, 약 250 μg 내지 약 2500 μg, 약 250 μg 내지 약 2000 μg, 약 250 μg 내지 약 1500 μg, 약 250 μg 내지 약 1000 μg, 약 250 μg 내지 약 500 μg, 약 500 μg 내지 약 5000 μg, 약 500 μg 내지 약 4500 μg, 약 500 μg 내지 약 4000 μg, 약 500 μg 내지 약 3500 μg, 약 500 μg 내지 약 3000 μg, 약 500 μg 내지 약 2500 μg, 약 500 μg 내지 약 2000 μg, 약 500 μg 내지 약 1500 μg, 약 500 μg 내지 약 1000 μg, 약 750 μg 내지 약 5000 μg, 약 750 μg 내지 약 4500 μg, 약 750 μg 내지 약 4000 μg, 약 750 μg 내지 약 3500 μg, 약 750 μg 내지 약 3000 μg, 약 750 μg 내지 약 2500 μg, 약 750 μg 내지 약 2000 μg, 약 75 μg 내지 약 1500 μg, 약 750 μg 내지 약 1000 μg, 약 1500 μg 내지 약 5000 μg, 약 1500 μg 내지 약 4500 μg, 약 1500 μg 내지 약 4000 μg, 약 1500 μg 내지 약 3500 μg, 약 1500 μg 내지 약 3000 μg, 약 1500 μg 내지 약 2500 μg, 약 1500 μg 내지 약 2000 μg, 약 2000 μg 내지 약 5000 μg, 약 2000 μg 내지 약 4500 μg, 약 2000 μg 내지 약 4000 μg, 약 2000 μg 내지 약 3500 μg, 약 2000 μg 내지 약 3000 μg, 약 2000 μg 내지 약 2500 μg, 약 2500 μg 내지 약 5000 μg, 약 2500 μg 내지 약 4500 μg, 약 2500 μg 내지 약 4000 μg, 약 2500 μg 내지 약 3500 μg, 약 2500 μg 내지 약 3000 μg, 약 3000 μg 내지 약 5000 μg, 약 3000 μg 내지 약 4500 μg, 약 3500 μg 내지 약 4000 μg, 약 3500 μg 내지 약 5000 μg, 약 3500 μg 내지 약 4500 μg, 약 3500 μg 내지 약 4000 μg, 약 4000 μg 내지 약 5000 μg, 약 4000 μg 내지 약 4500 μg, 또는 약 4500 μg 내지 약 5000 μg일 수 있다.
일부 구현예에서, 항-PD1 항체의 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 9.0 mg/kg이다. 예를 들어, 항-PD1 항체의 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 9.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 8.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 7.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 6.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 9.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 8.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 7.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 6.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 9.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 8.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 7.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 6.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 9.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 8.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 7.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 6.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg 내지 약 9.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg 내지 약 8.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg 내지 약 7.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg 내지 약 6.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 9.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 8.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 7.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 6.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg 내지 약 9.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg 내지 약 8.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg 내지 약 7.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg 내지 약 9.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg 내지 약 8.0 mg/kg, 또는 약 8.0 mg/kg 내지 약 9.0 mg/kg이다.
일부 구현예에서, bRAF 억제제의 투여량은 약 1 mg 내지 약 1500 mg이다. 예를 들어, bRAF 억제제의 투여량은 약 1 mg 내지 약 1500 mg, 약 1 mg 내지 약 1250 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 750 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 1500 mg, 약 250 mg 내지 약 1250 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 750 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 1500 mg, 약 500 mg 내지 약 1250 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 1500 mg, 약 750 mg 내지 약 1250 mg, 약 750 mg 내지 약 1000 mg, 약 1000 mg 내지 약 1500 mg, 약 1000 mg 내지 약 1250 mg, 또는 약 1250 mg 내지 약 1500 mg이다.
일부 구현예에서, 니아신아미드의 투여량은 약 1 mg 내지 약 3000 mg이다. 예를 들어, 니아신아미드의 투여량은 약 1 mg 내지 약 3000 mg, 약 1 mg 내지 약 2750 mg, 약 1 mg 내지 약 2500 mg, 약 1 mg 내지 약 2250 mg, 약 1 mg 내지 약 2000 mg, 약 1 mg 내지 약 1750 mg, 약 1 mg 내지 약 1500 mg, 약 1 mg 내지 약 1250 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 750 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 3000 mg, 약 250 mg 내지 약 2750 mg, 약 250 mg 내지 약 2500 mg, 약 250 mg 내지 약 2250 mg, 약 250 mg 내지 약 2000 mg, 약 250 mg 내지 약 1750 mg, 약 250 mg 내지 약 1500 mg, 약 250 mg 내지 약 1250 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 750 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 3000 mg, 약 500 mg 내지 약 2750 mg, 약 500 mg 내지 약 2500 mg, 약 500 mg 내지 약 2250 mg, 약 500 mg 내지 약 2000 mg, 약 500 mg 내지 약 1750 mg, 약 500 mg 내지 약 1500 mg, 약 500 mg 내지 약 1250 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 3000 mg, 약 750 mg 내지 약 2750 mg, 약 750 mg 내지 약 2500 mg, 약 750 mg 내지 약 2250 mg, 약 750 mg 내지 약 2000 mg, 약 750 mg 내지 약 1750 mg, 약 750 mg 내지 약 1500 mg, 약 750 mg 내지 약 1250 mg, 약 750 mg 내지 약 1000 mg, 약 1000 mg 내지 약 3000 mg, 약 1000 mg 내지 약 2750 mg, 약 1000 mg 내지 약 2500 mg, 약 1000 mg 내지 약 2250 mg, 약 1000 mg 내지 약 2000 mg, 약 1000 mg 내지 약 1750 mg, 약 1000 mg 내지 약 1500 mg, 약 100 mg 내지 약 1250 mg, 약 1250 mg 내지 약 3000 mg, 약 1250 mg 내지 약 2750 mg, 약 1250 mg 내지 약 2500 mg, 약 1250 mg 내지 약 2250 mg, 약 1250 mg 내지 약 2000 mg, 약 1250 mg 내지 약 1750 mg, 약 1250 mg 내지 약 1500 mg, 약 1500 mg 내지 약 3000 mg, 약 1500 mg 내지 약 2750 mg, 약 1500 mg 내지 약 2500 mg, 약 1500 mg 내지 약 2250 mg, 약 1500 mg 내지 약 2000 mg, 약 1500 mg 내지 약 1750 mg, 약 1750 mg 내지 약 3000 mg, 약 1750 mg 내지 약 2750 mg, 약 1750 mg 내지 약 2500 mg, 약 1750 mg 내지 약 2250 mg, 약 1750 mg 내지 약 2000 mg, 약 2000 mg 내지 약 3000 mg, 약 2000 mg 내지 약 2750 mg, 약 2000 mg 내지 약 2500 mg, 약 2000 mg 내지 약 2250 mg, 약 2250 mg 내지 약 3000 mg, 약 2250 mg 내지 약 2750 mg, 약 2250 mg 내지 약 2500 mg, 약 2500 mg 내지 약 3000 mg, 약 2500 mg 내지 약 2750 mg, 또는 약 2750 mg 내지 약 3000 mg이다.
키트
적어도 하나의 면역 체크포인트 억제제, 및 약학적으로 허용가능한 담체와의 조합 요법에 사용하는 데 효과적인 양의 적어도 하나의 ETBR 길항제를 포함하는, 대상체, 예컨대, 인간 대상체에서 고형 종양 암의 치료를 위한 키트 또는 약학 조성물이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 ETBR 길항제는 적어도 하나의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, 예컨대, 본원에 개시된 바와 같은 중수소화된 BQ-788이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 ETBR 길항제, 예컨대, 중수소화된 BQ-788은 면역 체크포인트 억제제와 함께 단일 용기에 배치된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 ETBR 길항제, 예컨대, 중수소화된 BQ-788은 제1 용기에 배치되고, 면역 체크포인트 억제제는 제2 용기에 배치되며, 적어도 하나의 ETBR 길항제 및 면역 체크포인트 억제제는 거의 동시에 투여된다.
일부 구현예에서, 본 설명은 적어도 하나의 면역 체크포인트 억제제의 양, BQ-788의 상승적 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 인간 대상체에서 고형 종양 암의 치료를 위한 키트를 제공한다. 일부 구현예에서, BQ-788은 적어도 하나의 중수소화된 BQ-788이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체크포인트 억제제는 항-PD1 항체 또는 항-PD-L1 항체이다.
투여 경로
본원에 개시된 약학 조성물의 다양한 투여 경로가 본원에 개시된다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 경구, 비경구 또는 국소 경로에 의해 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물의 투여는 하루당 연속(정맥내 점적) 내지 여러 경구 투여(예를 들어, Q.O.D. 또는 Q.I.D.)의 범위일 수 있고, 다른 투여 경로 중에서, 경구, 국소, 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(이는 침투 향상제를 포함할 수 있음), 협측, 설하 및 좌제 투여를 포함할 수 있다. 장용 코팅된 경구 정제가 또한 경구 투여 경로로부터 화합물의 생체이용률을 향상시키는 데 사용될 수 있다. 가장 효과적인 투여 형태는 선택된 특정 제제(들)의 약동학뿐만 아니라 환자에서의 질환의 중증도에 좌우될 것이다. 비강내, 기관내 또는 폐 투여를 위한 스프레이, 미스트, 또는 에어로졸과 같은 본 개시내용에 따른 화합물의 투여가 또한 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 또한, 임의로 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제와 조합된, 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유효량을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용에 따른 화합물은 즉시 방출, 중간 방출 또는 지속 또는 제어 방출 형태로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 지속 또는 제어 방출 형태는 경구로 투여될 뿐만 아니라 좌제 및 경피 또는 다른 국소 형태로 투여된다. 리포좀 형태의 근육내 주사는 또한 주사 부위에서의 화합물의 방출을 제어 또는 지속하는 데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액이다. 이들 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 예를 들어 1, 3-부탄디올 중의 용액과 같이 비독성인 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 올리브유, 피마자유 또는 대두유, 특히 이들의 폴리옥시에틸레이티드 형태와 같은 천연 약학적으로 허용가능한 오일에서와 같이 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 Ph. Helv 또는 유사한 알코올을 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물은 비제한적으로 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구적으로 허용가능한 투여 형태로 경구로 투여된다. 경구 용도를 위한 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구로 사용되는 경우, 활성 성분은 유화 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여된다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서 액체이므로 직장에서 용해되어 약물을 방출할 적합한 비자극성 부형제와 제제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물은 국소로 투여된다. 적합한 국소 제제는 이들 영역 또는 기관 각각에 대해 쉽게 제조된다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제(상기 참고)로 또는 적합한 관장제로 수행될 수 있다. 국소적으로 허용가능한 경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 국소 적용을 위해, 약학 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 구성요소를 함유하는 적합한 연고로 제제화된다. 본 개시내용의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는, 비제한적으로, 미네랄 오일, 액체 바셀린, DMSO, 백색 바셀린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자 내 스텐트에서 폐색(occlusion)이 발생할 가능성을 억제 또는 감소시키기 위해 환자에게 외과적으로 이식될 스텐트 상에 코팅될 수 있다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 구성요소를 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화된다. 적합한 담체는, 비제한적으로, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
일부 구현예에서, 안과 용도를 위해, 약학 조성물은 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제가 있거나 없는, pH 조절된 멸균 식염수 중의 미분화된 현탁액으로서, 또는 등장성, pH 조절된 멸균 식염수 중의 용액으로서 제제화된다. 대안적으로, 안과 용도를 위해, 약학 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제제화될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여된다. 이러한 조성물은 약학 조성물과 관련된 본원에 기재된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 촉진하는 흡수 촉진제, 플루오로탄소, 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용하는, 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 설명은 ETBR 길항제 또는 카스파제-8 억제제 또는 이의 조합 중 적어도 하나의 유효량(예컨대, 상승적 유효량), 및/또는 ETAR 길항제, 항-PD1 항체, bRAF 억제제, 니아신아미드 또는 이의 조합 중 적어도 하나의 유효량(예컨대, 상승적 유효량)을 포함하는 리포솜을 포함하는 제제를 제공하며, 리포솜 제제는 비강내 전달 또는 설하 전달을 위해 구성되거나 조정된다. 추가의 구현예에서, 리포솜은 상기 기재된 바와 같은 추가의 항암제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 단독으로 또는 본 개시내용에 따른 적어도 하나의 다른 화합물과 조합된, 약 0.05 밀리그램 내지 약 750 밀리그램 이상, 예를 들어 약 1 밀리그램 내지 약 600 밀리그램, 또는 약 10 밀리그램 내지 약 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하도록 제제화되어야 한다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환 또는 상태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것임이 또한 이해되어야 한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따른 화합물을 사용하는 요법을 필요로 하는 환자 또는 대상체는, 단독으로, 또는 본원의 다른 곳에 확인된 바와 같은 다른 공지된 적혈구생성 자극제와 조합된, 임의로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 중의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 본 개시내용에 따른 화합물의 유효량을 환자(대상체)에게 투여함으로써 치료된다.
일부 구현예에서, 본원의 화합물 또는 조성물은 경구로, 비경구로, 피내로, 주사에 의해(정맥내로, 피하로, 또는 근육내로), 경피, 액체, 크림, 겔, 또는 고체 형태를 포함하는 국소로, 또는 에어로졸 형태에 의해 투여된다.
일부 구현예에서, 활성 성분은 치료된 환자에서 심각한 독성 효과를 유발하지 않고 원하는 징후에 대한 치료적 유효량을 환자에게 전달하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에 포함된다. 본원에 언급된 상태 모두를 위한 활성 화합물의 예시적인 용량은 하루당 수령자/환자의 kg 체중당 약 10 ng/kg 내지 300 ng/kg, 약 10 ng/kg 내지 1 μg/kg, 약 1 μg/kg 내지 10 μg/kg, 약 10 μg/kg 내지 100 μg/kg, 약 100 μg/kg 내지 1000 μg/kg, 약 1 mg/kg 내지 30 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 300 mg/kg, 또는 0.1 내지 100 mg/kg, 보다 일반적으로 0.5 내지 약 25 mg의 범위이다. 전형적인 국소 투여량은 적합한 담체에서 0.01-5% wt/wt의 범위일 것이다.
일부 구현예에서, 본원의 활성 성분은 비제한적으로, 단위 투여 형태당 1 mg 미만, 1 mg 내지 3000 mg, 예를 들어 5 내지 500 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태를 포함하는, 임의의 적합한 단위 투여 형태로 간편하게 투여된다. 약 25 - 250 mg의 경구 투여량이 종종 간편하다.
일부 구현예에서, 활성 성분은 약 0.00001 - 30 mM, 예를 들어 약 0.1 - 30 μM의 활성 화합물의 피크 혈장 농도를 제공하도록 투여된다. 이것은, 임의로 식염수, 또는 수성 매질 중의 활성 성분의 용액 또는 제제의 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있거나 활성 성분의 볼루스(bolus)로서 투여될 수 있다. 경구 투여는 활성제의 효과적인 혈장 농도를 생성하는 데 적절하다.
치료 방법
본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물의 유효량, 예컨대, 치료적 유효량 또는 상승적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 또는 환자, 예컨대, 인간과 같은 동물에서 질환, 장애 또는 이의 증상을 치료하거나 개선하기 위한 방법이 본원에 개시되며, 조성물은 대상체에서 질환 또는 장애 또는 이의 증상을 치료하거나 개선하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 ETBR 관련 암 또는 면역 기반 요법에 둔감한 암 또는 모두이다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, 예컨대, 중수소화된 BQ-788 또는 BQ-788-B의 유효량을 포함한다. 일부 구현예에서, ETBR 관련 암은 유방암, 전이성 유방암, 흑색종, 편평 세포 암종, 교아종 또는 이의 조합 중 적어도 하나이다. 일부 구현예에서, 암은 고형 종양 암이다. 일부 구현예에서, 치료될 ETBR 관련 암은 유방암, 흑색종, 전이성 유방암 또는 전이성 흑색종을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 단독 또는 적어도 하나의 ETBR 길항제 및 면역 체크포인트 억제제의 투여와 조합된 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 투여는 암의 적어도 하나의 증상의 치료 또는 개선을 유발하는 데 충분하다. 일부 구현예에서, 단독 또는 면역 체크포인트 억제제와 조합된 ETBR 길항제의 투여는 종양 침윤성 림프구, 대식세포, 3차 림프 기관 형성 또는 이의 조합의 자극 또는 향상을 유발한다. 일부 구현예에서, 암의 치료 또는 개선 또는 종양 침윤성 림프구, 대식세포의 자극 또는 향상은, 마우스에서의 V600E+ SM1 암 모델, 예컨대, C57BL/6 마우스 모델을 사용하여 결정된 바와 같이, 3차 림프 기관 형성 또는 이의 조합을 유도한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 ETBR 길항제 및 면역 체크포인트 억제제(단일 제제이든 또는 별개이든 간에)는 단위 투여 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 단위 투여 형태 또는 형태들은 적어도 하나의 ETBR 길항제, 및 면역 체크포인트 억제제 각각의 상승적 유효량을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 설명은 단독 또는 면역 체크포인트 억제제와 조합된 본원에 기재된 바와 같은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암, 예컨대 고형 종양 암을 치료하는 방법을 제공하며, 투여는 암의 적어도 하나의 증상의 치료 또는 개선을 유발한다.
일부 구현예에서, 본 설명은 본원에 기재된 바와 같은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계, 및 면역 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 투여는
a. 종양 침윤성 림프구(TIL)의 향상 또는 자극,
b. 증가된 종양 관련 대식세포(TAM),
c. 3차 림프 기관(TLO) 형성의 향상 또는 자극 또는
d. 이의 조합,
중 적어도 하나를 유발하여, 암의 적어도 하나의 증상을 치료하거나 개선한다. 일부 구현예에서, (a)-(d)는 생검에 의해 인간에서 또는 동물 모델에서 결정된다. 일부 구현예에서, 동물 모델은 마우스에서의 V600E+ SM1 암 모델, 예컨대, C57BL/6 마우스 모델이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 본원에 기재된 바와 같은 BQ-788의 적어도 하나의 중수소화된 형태이다. 추가의 구현예에서, 중수소화된 BQ-788은 BQ-788-A, BQ-788-B, BQ-788-C 또는 이의 조합이다.
일부 구현예에서, 본원에서 암을 치료하는 방법은 적어도 하나의 ETBR 길항제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 적어도 하나의 ETBR 길항제는 환자에서 암의 적어도 하나의 증상을 치료하거나 개선하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 ETBR 길항제는 적어도 하나의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제이다. 일부 구현예에서, 방법은 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, 예컨대, BQ-788의 중수소화된 형태의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 중수소화된 BQ-788은 BQ-788-A, BQ-788-B, 또는 BQ-788-C 중 적어도 하나이다. 일부 구현예에서, 암은 ETBR 관련 암, 예컨대, ETBR 관련 고형 종양 암이다. 일부 구현예에서, ETBR 관련 암은 유방암, 흑색종, 편평 세포 암종, 교아종, 난소암, 췌장암 또는 이의 조합 중 적어도 하나이다. 일부 구현예에서, 암은 고형 종양 암이다. 추가의 구현예에서, 암은 유방암, 흑색종, 전이성 유방암 또는 전이성 흑색종이 아니다.
일부 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 ETBR 길항제, 예컨대, 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 유효량, 및 본원에 기재된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 단위 투여 형태로 투여된다.
일부 구현예에서, 방법은, 예컨대 동일한 또는 개별 제제로, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 중수소화된 BQ-788과 조합된 추가의 항종양제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 항종양제는 항-PD1 항체 또는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구현예에서, 항종양제, 예컨대, 항-PD1 또는 항-PD-L1 항체는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물로서 투여된다.
일부 구현예에서, 방법은 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, 및 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 추가의 항종양제를 포함하는 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 조합은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조합은 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, 예컨대, 중수소화된 BQ-788의 유효량을 포함한다. 일부 구현예에서, 조합은 면역 체크포인트 억제제의 양 및 적어도 하나의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, 예컨대 중수소화된 BQ-788의 상승적 유효량을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-PD1 항체이다.
일부 구현예에서, 조합은 본원에 기재된 바와 같은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제의 유효량, 및 적어도 하나의 항종양제의 상승적 유효량을 포함한다. 일부 구현예에서, 조합은 약제학적 허용가능한 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조합은 하나 이상의 단위 투여 형태 내에 포함된다. 추가의 구현예에서, 조합은 개별 단위 투여 형태, 예를 들어, 적어도 하나의 ETBR 길항제를 포함하는 제1 용기, 및 적어도 하나의 항종양제, 예컨대 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 제2 용기로 투여된다. 일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 본원에 기재된 바와 같은 중수소화된 BQ-788이다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 정맥내로, 근육내로, 피하로, 경구로, 비강내로, 설하로, 경피로, 국소로, 복강내로, 비경구로, 비강내로, 또는 두개내로 전달된다.
일부 구현예에서, ETBR-길항제, 예컨대, 중수소화된 ETBR-길항제 또는 중수소화된 BQ-788은 본원에 기재된 바와 같은 리포솜 제제의 형태로 투여된다.
일부 구현예에서, ETBR 관련 전이성 뇌암을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 방법은 본 개시내용의 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 약학 조성물은 ETBR 관련 전이성 뇌암의 증상을 치료하거나 개선하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, ETBR 관련 전이성 뇌암은 전이성 흑색종 관련 뇌암, 전이성 편평 세포 암종 관련 뇌암, 교아종 또는 이의 조합이다. 일부 구현예에서, 조성물은 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, 예컨대, 본원에 기재된 바와 같은 중수소화된 BQ-788의 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 설명은 ETBR 길항제의 유효량을 투여하고 추가로 면역 체크포인트 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 대상체에서 고형 종양 암을 치료하는 방법을 제공하며, ETBR 길항제 및 면역 체크포인트 억제제의 투여는 (i) 종양 침윤성 림프구(TIL)의 향상 또는 자극, (ii) 증가된 종양 관련 대식세포(TAM), (iii) 3차 림프 기관(TLO) 형성의 향상 또는 자극 또는 (iv) 이의 조합 중 적어도 하나를 유발하고, ETBR 길항제 및 면역 체크포인트 억제제는 고형 종양 암의 적어도 하나의 증상의 치료 또는 개선을 유발한다. 일부 구현예에서, (i)-(iv)의 형성은 마우스 모델에서 수행된다. 일부 구현예에서, 마우스 모델은 C57BL/6 마우스에서의 V600E+ SM1 암 모델이다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-PD1 또는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구현예에서, 유효량은 상승적 유효량, 예컨대, 0.1 μg 내지 5000 mg이다. 일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제는 중수소화된 BQ-788이다. 일부 구현예에서, 중수소화된 BQ-788은 BQ-788-B이다. 일부 구현예에서, 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, 예컨대, 중수소화된 BQ-788은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, ETBR 길항제(예컨대, 중수소화된 ETBR, 예컨대 중수소화된 BQ-788) 및 면역 체크포인트 억제제는 별도로 투여된다. 일부 구현예에서, ETBR 길항제(예컨대, 중수소화된 ETBR, 예컨대 중수소화된 BQ-788) 및 면역 체크포인트 억제제는 동일한 제제로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 설명은 유효량 또는 면역 체크포인트 억제제와의 상승적 유효량의 적어도 하나의 중수소화된 BQ-788, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 ETBR 관련 고형 종양 암을 치료하는 방법을 제공하며, 중수소화된 BQ-788 및 면역 체크포인트 억제제는 대상체에서 ETBR 관련 고형 종양 암의 적어도 하나의 증상의 치료 또는 개선을 유발한다. 일부 구현예에서, 중수소화된 BQ-788은 리포솜 제제로서 투여된다.
일부 구현예에서, 면역 기반 요법은 면역 체크포인트 억제제(예컨대, 항-PD-1 항체), 암 백신, 키메라 항원 수용체 T-세포(CAR-T) 요법 또는 이의 조합 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 설명은 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물의 유효량, 예컨대, 치료적 유효량 또는 상승적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 흑색종 침습 및 전이를 억제하는 방법을 제공하며, 조성물은 흑색종 침습 및 전이를 억제하는 데 효과적이다.
일부 구현예에서, 본 설명은 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물의 유효량, 예컨대, 치료적 유효량 또는 상승적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 흑색종 세포 사멸(세포자멸사)을 유도하는 방법을 제공하며, 조성물은 흑색종 세포 사멸을 유도하는 데 효과적이다.
일부 구현예에서, 본 설명은 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물의 유효량, 예컨대, 치료적 유효량 또는 상승적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 흑색종 종양으로의 혈액 공급을 억제하는 방법을 제공하며, 조성물은 흑색종 종양으로의 혈액 공급을 억제하는 데 효과적이다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 약 1% 내지 약 95%의 활성 성분을 포함하며, 단일 용량 투여 형태는 약 20% 내지 약 90%의 활성 성분을 포함하고, 단일 용량이 아닌 투여 형태는 약 5% 내지 약 20%의 활성 성분을 포함한다. 단위 용량 형태는, 예를 들어, 코팅된 정제, 정제, 앰플, 바이알, 좌제 또는 캡슐이다. 다른 투여 형태는, 예를 들어, 연고, 크림, 페이스트, 폼(foam), 팅크(tincture), 립스틱(lipstick), 점적제(drop), 스프레이, 분산액 등이다. 예는 약 0.05 g 내지 약 1.0 g의 활성 성분을 함유하는 캡슐이다.
일부 구현예에서, 활성 성분은 치료된 환자에서 심각한 독성 효과를 유발하지 않으면서 원하는 징후에 대한 치료적 유효량을 환자에게 전달하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에 포함된다. 본원에 언급된 모든 상태에 대한 활성 화합물의 예시적인 용량은 하루당 약 10 ng/kg 내지 300 mg/kg, 예를 들어 0.1 내지 100 mg/kg, 보다 일반적으로 하루당 수령자/환자의 kg 체중당 0.5 내지 약 25 mg의 범위이다. 전형적인 국소 투여량은 적합한 담체에서 0.01-5% wt/wt의 범위일 것이다. 화합물은 비제한적으로 단위 투여 형태당 1 mg 미만, 1 mg 내지 3000 mg, 예를 들어 5 내지 500 mg의 활성 성분을 함유하는 것을 포함하는, 임의의 적합한 단위 투여 형태로 간편하게 투여된다. 약 25-250 mg의 경구 투여량이 종종 간편하다. 일부 구현예에서, 활성 성분은 약 0.00001-30 mM, 예를 들어 약 0.1-30 μM의 활성 화합물의 피크 혈장 농도를 달성하도록 투여된다.
투여 요법
치료 요법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 치료 요법은 약 100 μg 내지 약 4000 μg의 각각의 포함된 활성 성분(즉, 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제, ETAR 길항제, 항-PD1 항체, bRAF 억제제, 니아신아미드, 또는 카스파제-8 억제제)를 갖는 투여 약학 조성물을 포함한다. 투여량은 각 활성 성분의 약 50 μg 내지 약 3000 μg은 초기 폭발(initial burst)인 반면 각 활성 성분의 약 50 μg 내지 약 3000 μg은 2시간 동안 지속 방출인 지속 방출 투여량일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약학 조성물의 각각의 활성 성분은 약 100 μg 내지 약 4000 μg, 약 100 μg 내지 약 3750 μg, 약 100 μg 내지 약 3500 μg, 약 100 μg 내지 약 3250 μg, 약 100 μg 내지 약 3000 μg, 약 100 μg 내지 약 2750 μg, 약 100 μg 내지 약 2500 μg, 약 100 μg 내지 약 2250 μg, 약 100 μg 내지 약 2000 μg, 약 100 μg 내지 약 1750 μg, 약 100 μg 내지 약 1500 μg, 약 100 μg 내지 약 1250 μg, 약 100 μg 내지 약 1000 μg, 약 100 μg 내지 약 750 μg, 약 100 μg 내지 약 500 μg, 약 250 μg 내지 약 4000 μg, 약 250 μg 내지 약 3750 μg, 약 250 μg 내지 약 3500 μg, 약 250 μg 내지 약 3250 μg, 약 250 μg 내지 약 3000 μg, 약 250 μg 내지 약 2750 μg, 약 250 μg 내지 약 2500 μg, 약 250 μg 내지 약 2250 μg, 약 250 μg 내지 약 2000 μg, 약 250 μg 내지 약 1750 μg, 약 250 μg 내지 약 1500 μg, 약 250 μg 내지 약 1250 μg, 약 250 μg 내지 약 1000 μg, 약 250 μg 내지 약 750 μg, 약 250 μg 내지 약 500 μg, 약 500 μg 내지 약 4000 μg, 약 500 μg 내지 약 3750 μg, 약 500 μg 내지 약 3500 μg, 약 500 μg 내지 약 3250 μg, 약 500 μg 내지 약 3000 μg, 약 500 μg 내지 약 2750 μg, 약 500 μg 내지 약 2500 μg, 약 500 μg 내지 약 2250 μg, 약 500 μg 내지 약 2000 μg, 약 500 μg 내지 약 1750 μg, 약 500 μg 내지 약 1500 μg, 약 500 μg 내지 약 1250 μg, 약 500 μg 내지 약 1000 μg, 약 500 μg 내지 약 750 μg, 약 750 μg 내지 약 4000 μg, 약 750 μg 내지 약 3750 μg, 약 750 μg 내지 약 3500 μg, 약 750 μg 내지 약 3250 μg, 약 750 μg 내지 약 3000 μg, 약 750 μg 내지 약 2750 μg, 약 750 μg 내지 약 2500 μg, 약 750 μg 내지 약 2250 μg, 약 750 μg 내지 약 2000 μg, 약 750 μg 내지 약 1750 μg, 약 750 μg 내지 약 1500 μg, 약 750 μg 내지 약 1250 μg, 약 750 μg 내지 약 1000 μg, 약 1000 μg 내지 약 4000 μg, 약 1000 μg 내지 약 3750 μg, 약 1000 μg 내지 약 3500 μg, 약 1000 μg 내지 약 3250 μg, 약 1000 μg 내지 약 3000 μg, 약 1000 μg 내지 약 2750 μg, 약 1000 μg 내지 약 2500 μg, 약 1000 μg 내지 약 2250 μg, 약 1000 μg 내지 약 2000 μg, 약 1000 μg 내지 약 1750 μg, 약 1000 μg 내지 약 1500 μg, 약 1000 μg 내지 약 1250 μg, 약 1250 μg 내지 약 4000 μg, 약 1250 μg 내지 약 3750 μg, 약 1250 μg 내지 약 3500 μg, 약 1250 μg 내지 약 3250 μg, 약 1250 μg 내지 약 3000 μg, 약 1250 μg 내지 약 2750 μg, 약 1250 μg 내지 약 2500 μg, 약 1250 μg 내지 약 2250 μg, 약 1250 μg 내지 약 2000 μg, 약 1250 μg 내지 약 1750 μg, 약 1250 μg 내지 약 1500 μg, 약 1500 μg 내지 약 4000 μg, 약 1500 μg 내지 약 3750 μg, 약 1500 μg 내지 약 3500 μg, 약 1500 μg 내지 약 3250 μg, 약 1500 μg 내지 약 3000 μg, 약 1500 μg 내지 약 2750 μg, 약 1500 μg 내지 약 2500 μg, 약 1500 μg 내지 약 2250 μg, 약 1500 μg 내지 약 2000 μg, 약 1500 μg 내지 약 1750 μg, 약 1750 μg 내지 약 4000 μg, 약 1750 μg 내지 약 3750 μg, 약 1750 μg 내지 약 3500 μg, 약 1750 μg 내지 약 3250 μg, 약 1750 μg 내지 약 3000 μg, 약 1750 μg 내지 약 2750 μg, 약 1750 μg 내지 약 2500 μg, 약 1750 μg 내지 약 2250 μg, 약 1750 μg 내지 약 2000 μg, 약 2000 μg 내지 약 4000 μg, 약 2000 μg 내지 약 3750 μg, 약 2000 μg 내지 약 3500 μg, 약 2000 μg 내지 약 3250 μg, 약 2000 μg 내지 약 3000 μg, 약 2000 μg 내지 약 2750 μg, 약 2000 μg 내지 약 2500 μg, 약 2000 μg 내지 약 2250 μg, 약 2250 μg 내지 약 4000 μg, 약 2250 μg 내지 약 3750 μg, 약 2250 μg 내지 약 3500 μg, 약 2250 μg 내지 약 3250 μg, 약 2250 μg 내지 약 3000 μg, 약 2250 μg 내지 약 2750 μg, 약 2250 μg 내지 약 2500 μg, 약 2500 μg 내지 약 4000 μg, 약 2500 μg 내지 약 3750 μg, 약 2500 μg 내지 약 3500 μg, 약 2500 μg 내지 약 3250 μg, 약 2500 μg 내지 약 3000 μg, 약 2500 μg 내지 약 2750 μg, 약 2750 μg 내지 약 4000 μg, 약 2750 μg 내지 약 3750 μg, 약 2750 μg 내지 약 3500 μg, 약 2750 μg 내지 약 3250 μg, 약 2750 μg 내지 약 3000 μg, 약 3000 μg 내지 약 4000 μg, 약 3000 μg 내지 약 3750 μg, 약 3000 μg 내지 약 3500 μg, 약 3000 μg 내지 약 3250 μg, 약 3250 μg 내지 약 4000 μg, 약 3250 μg 내지 약 3750 μg, 약 3250 μg 내지 약 3500 μg, 약 3500 μg 내지 약 4000 μg, 약 3500 μg 내지 약 3750 μg, 또는 약 3750 μg 내지 약 4000 μg으로 임의의 투여 제제(예컨대, 초기 폭발, 지속 방출 투여량 등)에 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약학 조성물의 각각의 활성 성분은 약학 조성물 대비 약 0.1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 5.0 mg/mL(예컨대, 약학 조성물 대비 약 0.1 mg/mL 내지 약 4.5 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 4.0 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 3.5 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 3.0 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 1.0 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 4.5 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 4.0 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 3.5 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 3.0 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 1.0 mg/mL, 약 1.0 mg/mL 내지 약 4.5 mg/mL, 약 1.0 mg/mL 내지 약 4.0 mg/mL, 약 1.0 mg/mL 내지 약 3.5 mg/mL, 약 1.0 mg/mL 내지 약 3.0 mg/mL, 약 1.0 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 1.0 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL, 약 1.0 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL, 약 1.5 mg/mL 내지 약 4.5 mg/mL, 약 1.5 mg/mL 내지 약 4.0 mg/mL, 약 1.5 mg/mL 내지 약 3.5 mg/mL, 약 1.5 mg/mL 내지 약 3.0 mg/mL, 약 1.5 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 1.5 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL, 약 2.0 mg/mL 내지 약 4.5 mg/mL, 약 2.0 mg/mL 내지 약 4.0 mg/mL, 약 2.0 mg/mL 내지 약 3.5 mg/mL, 약 2.0 mg/mL 내지 약 3.0 mg/mL, 약 2.0 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 2.5 mg/mL 내지 약 4.5 mg/mL, 약 2.5 mg/mL 내지 약 4.0 mg/mL, 약 2.5 mg/mL 내지 약 3.5 mg/mL, 약 2.5 mg/mL 내지 약 3.0 mg/mL, 약 3.0 mg/mL 내지 약 4.5 mg/mL, 약 3.0 mg/mL 내지 약 4.0 mg/mL, 약 3.0 mg/mL 내지 약 3.5 mg/mL, 약 3.5 mg/mL 내지 약 4.5 mg/mL, 약 3.5 mg/mL 내지 약 4.0 mg/mL, 또는 약 3.5 mg/mL 내지 약 4.5 mg/mL로 존재한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약학 조성물의 각각의 활성 성분은 약학 조성물 대비 약 0.1 μg/mL 내지 약 50 μg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 25 μg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 10 μg/mL, 약 1 μg/mL 내지 약 50 μg/mL, 약 1 μg/mL 내지 약 25 μg/mL, 약 1 μg/mL 내지 약 10 μg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 5.0 μg/mL, 예컨대, 약 1 μg/mL 내지 약 5μg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 4.0 μg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 3.5 μg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 3.0 μg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 2.5 μg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 2.0 μg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 1.5 μg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 1.0 μg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 0.5 μg/mL, 약 0.5 μg/mL 내지 약 4.5 μg/mL, 약 0.5 μg/mL 내지 약 4.0 μg/mL, 약 0.5 μg/mL 내지 약 3.5 μg/mL, 약 0.5 μg/mL 내지 약 3.0 μg/mL, 약 0.5 μg/mL 내지 약 2.5 μg/mL, 약 0.5 μg/mL 내지 약 2.0 μg/mL, 약 0.5 μg/mL 내지 약 1.5 μg/mL, 약 0.5 μg/mL 내지 약 1.0 μg/mL, 약 1.0 μg/mL 내지 약 4.5 μg/mL, 약 1.0 μg/mL 내지 약 4.0 μg/mL, 약 1.0 μg/mL 내지 약 3.5 μg/mL, 약 1.0 μg/mL 내지 약 3.0 μg/mL, 약 1.0 μg/mL 내지 약 2.5 μg/mL, 약 1.0 μg/mL 내지 약 2.0 μg/mL, 약 1.0 μg/mL 내지 약 1.5 μg/mL, 약 1.5 μg/mL 내지 약 4.5 μg/mL, 약 1.5 μg/mL 내지 약 4.0 μg/mL, 약 1.5 μg/mL 내지 약 3.5 μg/mL, 약 1.5 μg/mL 내지 약 3.0 μg/mL, 약 1.5 μg/mL 내지 약 2.5 μg/mL, 약 1.5 μg/mL 내지 약 2.0 μg/mL, 약 2.0 μg/mL 내지 약 4.5 μg/mL, 약 2.0 μg/mL 내지 약 4.0 μg/mL, 약 2.0 μg/mL 내지 약 3.5 μg/mL, 약 2.0 μg/mL 내지 약 3.0 μg/mL, 약 2.0 μg/mL 내지 약 2.5 μg/mL, 약 2.5 μg/mL 내지 약 4.5 μg/mL, 약 2.5 μg/mL 내지 약 4.0 μg/mL, 약 2.5 μg/mL 내지 약 3.5 μg/mL, 약 2.5 μg/mL 내지 약 3.0 μg/mL, 약 3.0 μg/mL 내지 약 4.5 μg/mL, 약 3.0 μg/mL 내지 약 4.0 μg/mL, 약 3.0 μg/mL 내지 약 3.5 μg/mL, 약 3.5 μg/mL 내지 약 4.5 μg/mL, 약 3.5 μg/mL 내지 약 4.0 μg/mL, 또는 약 3.5 μg/mL 내지 약 4.5 μg/mL로 존재한다.
실시예
실시예 1. 중수소화된 ETBR 길항제의 합성
중수소화된 ETBR 길항제는 공지된 상업적인 ETBR 길항제를 표준 방법 및 절차에 의해 중수소화함으로써 제조될 수 있다.
특이적 중수소화된 ETBR 길항제는 하기 제시된 개략도에 의해 제조될 수 있다. BQ-788-B는 도 14에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
도 14의 중간체 13은 도 15(중간체 13)에 도시된 하기 개략도 2에 의해 제조될 수 있다:
중간체 13의 중수소화되지 않은 유사체는 단계 4에서 LiAlD4 대신에 LiAlH4를 치환함으로써 제조될 수 있다.
BQ-788-A 및 BQ-788-C는 개략도 1의 단계 3에서 중간체 5의 중수소화된 유사체를 치환함으로써 제조될 수 있다. 이러한 유사체는 하기 도 16(중간체 5d)에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다:
이후, 개략도 1에서 화합물 5 대신에 개략도 3으로부터의 화합물 10이 사용된다. BQ-788-C의 경우, 개략도 1이 완료된다. BQ-788-A의 경우, 개략도 1의 중간체 13의 중수소화되지 않은 유사체가 사용된다. 개략도 3의 중간체 4는 팔라듐 촉매의 존재하에 브롬화된 인돌을 NaBD4와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
예시적인 구현예에서, 화합물 BQ-788-A는 도 17에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 화합물 BQ-788-C는 도 18에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.
중수소 원자의 수 및 위치는 본원에 도시된 특정 개략도 또는 예에 의해 제한되지 않는다. 더 많은 중수소 치환을 갖는 화합물의 제조는 일반적으로 알려진 출발 물질을 사용하여 여기에 제시된 개략도로부터 쉽게 추론될 수 있거나 표준 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다
실시예 2. 중수소화된 ETBR 길항제의 생물학적 활성
CXCR4 억제 효과의 결정. CXCR4(h)에 대한 억제 효과를 BQ-788(도 4a), 및 BQ-788(도 4B) BQ-788-B(즉, "화합물 1")에 대해 결정하였다. 세포 작용제 효과는 CXCR4(h)에 대한 공지된 참조 작용제에 대한 대조군 반응의 %로서 계산되었고, 세포 길항제 효과는 CXCR4에 대한 대조군 참조 작용제 반응의 % 억제로서 계산되었다. 재조합 인간 CXCR4를 CHO 세포에서 발현시키고, 1 nM SDF-1α로 자극하고, 28℃에서 인큐베이션하였다. 유전체 분광법(dielectric spectroscopy)을 사용하여 세포의 임피던스(impedance)를 측정하였다. 작용제 효과의 ≥50% 억제를 나타내는 결과는 유의한 것으로 간주된 반면, 25% 미만의 억제를 나타내는 결과는 유의하지 않은 것을 간주된다. BQ-788의 IC50은 약 1.0E-6 M보다 컸다. BQ-788-B의 IC50은 계산할 수 없었다.
BQ -788 및 BQ -788-B에 대한 ETA(h) 억제 효과의 결정. 도 5a 및 5b는 A) BQ-788 및 B) BQ-788-B(즉, "화합물 1")에 대한 ETA(h) 억제 효과의 결정을 입증한다. 세포 작용제 효과는 ETA(h)에 대한 공지된 참조 작용제에 대한 대조군 반응의 %로서 계산되었고, 세포 길항제 효과는 ETA에 대한 대조군 참조 작용제 반응의 % 억제로서 계산되었다. 작용제 효과의 ≥50% 억제를 나타내는 결과는 유의한 것으로 간주된 반면, 25% 미만의 억제를 나타내는 결과는 유의하지 않은 것으로 간주된다. BQ-788 및 BQ-788-B의 IC50은 계산할 수 없었다(즉, 용량-반응 곡선은 가장 높은 검증된 시험 농도에서 25% 미만의 효과를 나타냄).
특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제에 대한 ETBR 억제 효과의 결정. 도 6은 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제가 흑색종 성장 및 전이를 억제하고, 흑색종 종양 세포에서 세포자멸사를 유도한다는 것을 입증한다. 세포 작용제 효과는 ETB(h)에 대한 공지된 참조 작용제에 대한 대조군 반응의 %로서 계산되었고, 세포 길항제 효과는 ETB에 대한 대조군 참조 작용제 반응의 % 억제로서 계산되었다. 작용제 효과의 ≥50% 억제를 나타내는 결과는 유의하지 않은 것으로 간주된 반면, 25% 미만의 억제를 나타내는 결과는 유의하지 않은 것으로 간주된다. 중수소화되지 않은 ETRB 길항제의 IC50은 5.1E-08 M이었고, Kd는 1.3E-08인 반면; 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제의 IC50은 9.6E-08 M이었고, Kd는 2.5E-08이었다. 놀랍게도, 생체내 PK 연구에서, 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제는 중수소화되지 않은 대응물에 비해 향상된 생물학적 활성을 입증하였다.
BQ -788 대 BQ -788-B의 혈장 농도. 도 7은 BQ-788의 중수소화된 유사체인 BQ-788-B(곡선 "B")가 BQ-788에 비해 향상된 혈장 농도를 나타낸다는 것을 예시한다. 간략하게, 랫트(시점당 N=4 동물)에게 IV 주입을 통해 250 μg/kg의 용량의 BQ-788 또는 중수소화된 형태인 BQ-788-B를 투여하였다. 혈장 샘플을 다양한 시점에 수집하고, ET-1 ELISA를 수행하였다. BQ788 및 BQ788-B는 혈장에서 신속하게 분해되므로 약물 수준을 직접 검출하기 어려운 펩타이드 약물이다. 그러나, BQ788이 ETBR에 결합할 때, 이는 ETBR에 대한 리간드인 ET-1의 혈장 농도를 증가시킨다. 이와 같이, ET-1의 혈장 수준은 일반적으로 BQ-788 생물학적 활성의 간접 측정으로서 사용된다. 유의하게, 중수소화 화합물 BQ-788-B는 약 30분에 일시적 피크를 나타내는 BQ-788과 비교하여 약 3시간까지 연장된 피크에 의해 예시된 바와 같이 중수소화되지 않은 형태에 비해 반응의 향상된 지속시간 및 진폭을 나타낸다. BQ-788-B의 IC50은 9.6E-08 M(MW = 665.37)이다. BQ-788의 IC50은 5.6E-08(MW = 663.78)이다.
항-PD1과 조합된 BQ -788-B는 상승적 결과를 나타낸다. 특이적으로 중수소화 화합물 및 면역치료체의 이중 조합(도 8)은 승인된 암 약물과의 조합에 비해 우수한 효능을 초래한다. 동계 흑색종 모델 V600E+(BRAF 돌연변이됨) SM1 종양 모델을 C57BL/6 마우스에서 사용하여 표준 치료인 항-PD1과 조합된 다브라페닙("D+P")과 비교하여 면역치료제와 조합된 중수소화된 ETRB 길항제("B+P")의 효능을 평가하였다. 이전 연구는 V600E+ 모델이 단일 제제로서 항-PD1에 대해 효능을 나타내지 않는다는 것(그리고 적은 종양 침윤성 림프구(TIL))을 나타내었다. 본 연구에서, 6-8주령 암컷 C57BL/6 마우스에게 SM1 종양 단편(TME* 구성요소 존재)을 접종하였다. 종양이 150 mm3일 때 투여를 개시하였다. 일반적인 투여 개략도는 다음과 같았다: 다브라페닙(경구 위관영양에 의해 매일 30 mg/kg), 면역치료제(다브라페닙 2일 후에 시작하는 10 mg/kg Q4D IP), 중수소화된 ETRB 길항제(다브라페닙 2일 후 시작하여 QOD IV 투여된 4 μg). 종양을 매주 3회 측정하였고, 연구를 투여 21일 후 종료하고, 종양의 IHC 분석을 수행하였다. 면역치료제 및 중수소화된 ETRB 길항제의 이중 조합은 기저선 이하로 종양 수축을 유도하였다. 완전 대조적으로, 다브라페닙 및 면역치료제의 표준 조합은 종양을 수축시키지 못하였지만, 중간 종양 성장 억제를 입증하였다. 면역치료제 및 중수소화된 ETRB 길항제로 처리된 종양의 IHC 분석은 종양이 근절되어 잔류 지방 조직만이 남았음을 밝혀내었다. 요약하면, 면역치료 화합물과 본원에 개시된 바와 같은 특이적으로 중수소화된 ETRB 길항제와의 조합은 기존 치료 패러다임과 비교하여 종양 성장에 대해 유의한 개선을 제공하였다.
이중 조합 BQ-788-B 및 면역체크포인트 억제제는 종양을 근절한다. 도 9는 도 8에 표시된 바와 같이 처리 21일 후 C57BL/6 마우스 내로 이식된 V600E+ 흑색종 종양 세포의 조직학적 조사 결과를 나타낸다. 특이적으로 중수소화 화합물 BQ-788-B 및 면역체크포인트 억제제(예컨대, 항-PD1, 항-PD1, 항-CTLA) 조합 요법은 21일에 종양을 근절시켰고, CD8+ 림프구(TIL)에 의한 강력한 침윤, 및 3차 림프 기관(TLO) 형성을 촉진시켰다. TIL 침윤은 어두운 반점 염색(dark punctate staining)에 의해 예시되어 있다. TLO는 림프절과 기능적으로 동등하며, 종양 특이적 T- 및 B-세포를 생산하고, 오래 지속되는 항종양 면역성을 유도한다.
항-PD1 및 BQ -788-B를 포함하는 조합 요법에 의해 유도된 종양내 TLO 형성. 도 10은 BQ-788-B 및 항-PD1 조합 요법으로 도 8에 나타낸 바와 같이 처리 21일 후 C57BL/6 마우스 내로 이식된 V600E+ 흑색종 종양 세포의 조직학적 조사를 나타낸다. CD8+, CD4+ 및 Treg(FoxP3) 림프구의 염색(어두운 반점 염색)은 조합 요법이 종양으로의 림프구의 강한 동원(mobilization)을 촉진하며, 이는 종양 근절 및 긍정적인 환자 결과와 관련된다는 것을 나타낸다.
BQ -788-B 처리와 관련된 종양내 (내부) TLO 형성. 도 11은 조합 요법(2- 및 3-부분)으로 수득된 결과인 TLO 형성 및 종양 근절에 대한 효능의 표 요약을 제공한다. 시험된 모델 시스템은 도 8에 기재된 바와 같다. 조합은 다브라페닙 + 항-PD1("D+P"); 다브라페닙 + 항-PD1 + 0.6 μg의 BQ-788-B("D+P+B(0.6 μg)"); 다브라페닙 + 항-PD1 + 4.0 μg의 BQ-788-B("D+P+B(4.0 μg)"); 다브라페닙 + 항-PD1 + 100 μg의 BQ-788-B("D+P+B(100 μg)"); 및 항-PD1 + 4.0 μg의 BQ-788-B("P+B(4.0 μg)")를 포함하였다. 데이터는 (i) 내부 TLO 형성이 종양 근절과 관련되고; (ii) 항-PD1 항체 및 BQ-788-B의 조합이 종양내 TLO 형성 및 종양 감소와 가장 빈번하게 관련되었음을 보여준다. 도 12는 종양 부피(mm3)의 함수로서 효능 결과를 제시한다. BQ-788-B를 항-PD1과 함께 포함시키는 것은 상승적이며 항-PD1에 대한 민감성을 회복시키는 것을 돕는 것으로 보인다. 항-PD1/BQ-788-B 조합에 다브라페닙을 추가하는 것은, 아마도 Treg 및 종양 관련 대식세포(TAM)를 증가시키는 다브라페닙의 능력으로 인해, 효능을 손상시킨다.
면역체크포인트 억제제 및 다브라페닙과 조합된 0.6 μg의 BQ -788-B는 확산 된 CD8+ TIL 염색을 촉진한다. 도 13은 각각의 조합 요법으로 도 8에 나타낸 바와 같이 처리 21일 후 C57BL/6 마우스 내로 이식된 V600E+ 흑색종 종양 세포의 조직학적 조사를 나타낸다. CD8+ TIL 염색(어두운 반점 염색)의 확산된 분포는 TIL의 주변 분포를 갖는 것과 비교하여 더 높은 효능과 관련된 것으로 보인다.
따라서, 본원에 기재된 바와 같은 BQ-788의 특이적으로 중수소화된 형태, 예컨대, BQ-788-A BQ-788-B, BQ-788-C 및 본원에 기재된 다른 것은 항-PD1이 단일 제제로서 어떠한 효능도 없는 전임상 흑색종 모델에서 항종양제와의 상승 활성을 입증한다. 종양 감소 또는 근절은 종양내 TLO 형성 또는 신생(neogenesis), 및 종양-주변 TIL 분포보다는 TIL의 확산된 침윤 패턴과 상관관계가 있다. TLO 신생은 예후적인 의미를 가지며, 환자 생존 증가와 상관관계가 있다. 특이적으로 중수소화된 ETBR 길항제 및 항종양제의 이중 조합은 (i) 항종양 효능; (ii) 낮은 예상된 독성(인간에서 모 화합물의 확립된 안전성 프로파일에 기초함); 및 (iii) 전체 치료 비용(삼중 요법에 비해)의 측면에서 다른 이중 및 삼중 조합보다 우수하다. 또한, IV 투여는 IP 또는 PO 투여에 비해 2-3 자릿수의 용량 감소를 허용한다(예컨대, 200-600 μg BQ788 대 0.6-4.0 μg 중수소화된 BQ-788의 전형적인 용량).
실시예 3. 인간 대상체에서 흑색종의 치료
흑색종, 예컨대, 악성 흑색종 또는 전이성 흑색종을 겪는 인간 환자에게 본원에 개시된 치료 방법에 따라 화합물 또는 약학 조성물을 투여한다. 치료는 환자를 치유하거나, 상처, 반점의 경계로부터 주변 피부까지 색소의 확산, 사마귀(mole)의 경계를 넘어 발적 또는 새로운 부기(swelling), 감각의 변화, 예컨대 가려움, 압통(tenderness), 또는 통증, 또는 사마귀 표면의 변화 - 비늘모양(scaliness), 삼출(oozing), 출혈, 또는 혹(lump, bump)의 모양과 같은 환자의 하나 이상의 증상을 개선한다.
실시예 4. 인간 대상체에서 악성 고형 종양의 치료
악성 고형 종양, 예컨대, 췌장 종양, 난소 종양, 육종, 암종, 및 림프종을 겪는 인간 환자에게 본원에 개시된 치료 방법에 따라 화합물 또는 약학 조성물을 투여한다. 치료는 종양 부피 또는 질량을 감소시키거나, 환자에서 종양을 근절한다.
실시예 5. 인간 대상체에서 췌장암의 치료
췌장암을 겪는 인간 환자에게 본원에 개시된 치료 방법에 따라 화합물 또는 약학 조성물을 투여한다. 치료는 환자를 치유하거나 황달(Jaundice), 밝은 색 변, 어두운 소변, 상복부 또는 중복부 및 허리에서의 통증, 체중 감소, 식욕 부진, 또는 피로감과 같은 환자의 하나 이상의 증상을 개선한다.
실시예 6. 인간 대상체에서 난소암의 치료
난소암을 겪는 인간 환자에게 본원에 개시된 치료 방법에 따라 화합물 또는 약학 조성물을 투여한다. 치료는 환자를 치유하거나, 복부 팽만감(abdominal bloating), 소화불량(indigestion) 또는 메스꺼움, 식욕의 변화, 예컨대 식욕 부진 또는 빠른 포만감, 골반 또는 하부 등에서의 압력, 빈번하거나 긴급한 배뇨 및/또는 배변의 요구, 장 운동의 변화, 증가된 복부 둘레, 피로 또는 낮은 에너지, 또는 월경의 변화와 같은 환자의 하나 이상의 증상을 개선한다.
실시예 7. 인간 대상체에서 편평 세포 암종의 치료
편평 세포 암종을 겪는 인간 환자에게 본원에 개시된 치료 방법에 따라 화합물 또는 약학 조성물을 투여한다. 치료는 환자를 치유하거나, 단단한 적색 결절, 비늘 외피(scaly crust)를 갖는 평평한 상처, 오래된 흉터 또는 궤양 위의 새로운 상처 또는 올라온 부위, 입술이나 입 안쪽의 거친 비늘이 있는 경로, 비늘이 있는 적색 패치(patch), 아물지 않은 상처, 또는 생식기가 있는 항문 위 또는 안에 중심 함몰(central depression)을 갖는 사마귀(wart) 또는 증가된 성장과 같은 환자의 하나 이상의 증상을 개선한다.
실시예 8. 인간 대상체에서 교아종의 치료
교아종을 겪는 인간 환자에게 본원에 개시된 치료 방법에 따라 화합물 또는 약학 조성물을 투여한다. 치료는 환자를 치유하거나, 뇌 종양을 감소 또는 근절하거나, 두통, 메스꺼움, 구토, 기억 상실, 졸음, 흐린 시야, 성격, 기분 또는 집중력 변화, 국부적인 신경학적 문제, 또는 발작과 같은 환자의 하나 이상의 증상을 개선한다.
본 발명의 일부 구현예가 본원에 도시되고 설명되었지만, 이러한 구현예는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 많은 변형, 변화, 및 치환이 본 발명을 벗어나지 않으면서 당업자에게 일어날 것이다. 본원에 기재된 발명의 구현예에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 하기의 청구범위가 본 발명의 범위를 정의한다는 것, 및 이들 청구범위 내의 방법 및 구조 및 이들의 등가물이 이에 의해 커버된다는 것이 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> ENB THERAPEUTICS, INC. <120> DEUTERATED COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCERS ASSOCIATED WITH ETBR ACTIVATION <130> 55520-704.601 <140> Unassigned <141> 2019-01-11 <150> 62/616,729 <151> 2018-01-12 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Carboxylation <400> 1 Ala Ala Val Ala Leu Leu Pro Ala Val Leu Leu Ala Ala Leu Ala Pro 1 5 10 15 Ile Glu Thr Asp 20

Claims (66)

  1. 하기 식 (1)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00027

    상기 식에서:
    n은 0-5의 정수이고;
    m은 0-3의 정수이며;
    X는 양으로 하전된 반대이온이고;
    R1 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -CH3, -CH2D, -CHD2, 또는 -CD3이며;
    R2a, R2b, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2, 또는 -CD3이고;
    R1, R2a, R2b, 또는 R3 중 적어도 하나는 중수소(deuterium)를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, m은 0이고, n은 0이며, R2a 및 R2b는 -CH2D인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 식 (2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00028
    .
  4. 제1항에 있어서, 하기 식 (3)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00029
    .
  5. 제1항에 있어서, 하기 식 (4)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00030
    .
  6. 제1항에 있어서, 하기 식 (5)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00031
    .
  7. 제1항에 있어서, 하기 식 (6)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00032
    .
  8. 제7항에 있어서, n은 0 또는 1인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, n은 1이고, R1은 -D이며; R2a 및 R2b는 -CH3인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, n은 0이고, R1은 -H이며; R2a는 -CH3이고, R2b는 -CH2D인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, n은 0이고, R1은 -H이며; R2a는 -CH2D이고, R2b는 -CH3인 화합물.
  12. 제8항에 있어서, n은 0이고, R1은 -H이며; R2a 및 R2b는 -CH2D인 화합물.
  13. 제8항에 있어서, n은 1이고, R1은 -D이며; R2a 및 R2b는 -CH2D인 화합물.
  14. 하기 화학식 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00033
    ,
    Figure pct00034
    , 및
    Figure pct00035
    .
  15. 제14항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 약학적으로 허용가능한 담체는 디메틸 설폭사이드(DMSO)인 약학 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00036
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  18. 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 제15항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 암 치료 방법.
  19. 제18항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 더 포함하는 것인 치료 방법.
  20. 제19항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항-PD1 항체인 치료 방법.
  21. 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 암 치료 방법으로서, 화합물은 대상체에서 암의 적어도 하나의 증상을 치료하거나 개선하는 데 효과적인 양인 것인 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서, 적어도 하나의 면역 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 더 포함하는 것인 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서, 적어도 하나의 면역 체크포인트 억제제는 적어도 하나의 항-PD1 항체, 적어도 하나의 항-PD-L1 항체, 적어도 하나의 항-CTLA4 항체, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 것인 치료 방법.
  24. 제23항에 있어서, 적어도 하나의 항-PD1 항체는 피딜리주맙(pidilizumab), BMS-936559, 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab) 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 것인 치료 방법.
  25. 제23항에 있어서, 적어도 하나의 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 두르발루맙(durvalumab), MDX-1105, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 것인 치료 방법.
  26. 제21항에 있어서, 암은 고형 종양 암, 악성 흑색종, 전이성 흑색종, 악성 편평 세포 암종, 전이성 편평 세포 암종, 교아종, 뇌암, 췌장암, 결장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 또는 이의 임의의 조합인 치료 방법.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 및 면역 체크포인트 억제제는 상이한 시간에 투여되는 것인 치료 방법.
  28. 제27항에 있어서, 화합물은 면역 체크포인트 억제제보다 2, 3, 4, 또는 5회 빈번하게 투여되는 것인 치료 방법.
  29. 제28항에 있어서, 화합물은 면역 체크포인트 억제제보다 3회 빈번하게 투여되는 것인 치료 방법.
  30. 제29항에 있어서, 화합물은 2-3주마다 3회 투여되고, 면역 체크포인트 억제제는 2-3주마다 1회 투여되는 것인 치료 방법.
  31. 제30항에 있어서, 화합물은 약 21일마다 3회 투여되고, 면역 체크포인트 억제제는 약 21일마다 1회 투여되는 것인 치료 방법.
  32. 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인 치료 방법.
  33. 제21항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 치료 전에 면역요법에 내성인 것인 치료 방법.
  34. 제21항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 혈청 ET-1 수준을 측정함으로써 결정된 바와 같이, 중수소화되지 않은 모(parent) 화합물과 비교하여 개선된 생물학적 활성, 증가된 안정성, 연장된 혈청 생체이용률, 연장된 ETBR 표적 관여(engagement), 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나를 초래하는 것인 치료 방법.
  35. 제21항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 종양 미세환경에서 종양 침윤성 림프구(Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL), 종양내 3차 림프 기관(tertiary lymphoid organ, TLO) 형성, 또는 이의 조합을 회복시키는 것인 치료 방법.
  36. 종양 내에 3차 림프 기관(TLO)의 형성을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하여 종양을 감소시키거나 근절시키는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 종양 내에 3차 림프 기관(TLO)을 형성하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00037

    이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 형성 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 화합물은 디메틸 설폭사이드(DMSO)를 포함하는 약학적으로 허용가능한 부형제 내에 있는 것인 형성 방법.
  39. 하기 식 (7)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00038

    상기 식에서:
    R1, R2, R3, R4, 또는 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C8 알콕시, 임의로 치환된 C1-C8 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 임의로 피페리디닐 고리 내의 하나 이상의 탄소는 O, N, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자일 수 있거나, 또는 피페리디닐 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으며;
    R6은 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C8 알콕시, 임의로 치환된 C1-C8 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 임의로 중수소를 포함하며;
    R7은 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 다환식 고리계, 임의로 치환된 바이사이클릭, 임의로 치환된 헤테로바이사이클릭이고, R7은 임의로 중수소를 포함하며;
    R8 및 R9는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C8 알콕시, 임의로 치환된 C1-C8 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 -COOR'이거나, 또는 R8 및 R9는 합쳐져 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 다환식 고리계를 형성할 수 있고, R8 또는 R9 각각은 임의로 중수소를 포함하며;
    R'는 수소, 히드록시, 또는 C1-C8 알킬이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 또는 R9 중 적어도 하나는 중수소를 포함한다.
  40. 하기 식 (8)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00039

    상기 식에서:
    R2, R3, 또는 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R6은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, R6은 임의로 중수소를 포함하고;
    R7은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 다환식 고리계가며, R7은 임의로 중수소를 포함하고;
    R8 및 R9는 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -COOR'이거나, 또는 R8 및 R9는 합쳐져 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 다환식 고리계를 형성하며, R8 또는 R9 각각은 임의로 중수소를 포함하고;
    R'는 수소, 히드록시, 또는 C1-C8 알킬이며;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 또는 R9 중 적어도 하나는 중수소를 포함한다.
  41. 하기 식 (9)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00040

    상기 식에서:
    R1 R2, R3, R4, 또는 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R6은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, R6은 임의로 중수소를 포함하고;
    R8 및 R9는 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬이거나, R8 및 R9는 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -COOR'이거나, 또는 R8 및 R9는 합쳐져 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 다환식 고리계를 형성할 수 있으며, R8 또는 R9 각각은 임의로 중수소를 포함하고;
    R10 및 R10'는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
    n은 0-4의 정수이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 또는 R10' 중 적어도 하나는 중수소를 포함한다.
  42. 제41항에 있어서, n은 0이고, R10 및 R10' 모두는 수소인 화합물.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 2개는 중수소를 포함하는 것인 화합물.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체는 디메틸 설폭사이드(DMSO)인 약학 조성물.
  46. 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제44항 또는 제45항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 암 치료 방법으로서, 대상체에서 암의 적어도 하나의 증상을 치료하거나 개선하는 데 효과적인 것인 치료 방법.
  47. 제46항에 있어서, 적어도 하나의 항종양 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 치료 방법.
  48. 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 식 (7)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 암 치료 방법:
    Figure pct00041

    상기 식에서:
    R1, R2, R3, R4, 또는 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C8 알콕시, 임의로 치환된 C1-C8 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 임의로 피페리디닐 고리 내의 하나 이상의 탄소는 O, N, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자일 수 있거나, 또는 피페리디닐 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으며;
    R6은 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C8 알콕시, 임의로 치환된 C1-C8 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 임의로 중수소를 포함하며;
    R7은 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 다환식 고리계, 임의로 치환된 바이사이클릭, 임의로 치환된 헤테로바이사이클릭이고, R7은 임의로 중수소를 포함하며;
    R8 및 R9는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C8 알콕시, 임의로 치환된 C1-C8 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 -COOR'이거나, 또는 R8 및 R9는 합쳐져 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 다환식 고리계를 형성할 수 있고, R8 또는 R9 각각은 임의로 중수소를 포함하며;
    R'는 수소, 히드록시, 또는 C1-C8 알킬이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 또는 R9는 중 적어도 하나는 중수소를 포함한다.
  49. 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 식 (8)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 암 치료 방법:
    Figure pct00042

    상기 식에서:
    R2, R3, 또는 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R6은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, R6은 임의로 중수소를 포함하고;
    R7은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 다환식 고리계가며, R7은 임의로 중수소를 포함하고;
    R8 및 R9는 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -COOR'이거나, 또는 R8 및 R9는 합쳐져 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 다환식 고리계를 형성하며, R8 또는 R9 각각은 임의로 중수소를 포함하고;
    R'는 수소, 히드록시, 또는 C1-C8 알킬이며;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 또는 R9 중 적어도 하나는 중수소를 포함한다.
  50. 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 식 (9)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 암 치료 방법:
    Figure pct00043

    상기 식에서:
    R1 R2, R3, R4, 또는 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R6은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, R6은 임의로 중수소를 포함하고;
    R8 및 R9는 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬이거나, R8 및 R9는 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -COOR'이거나, 또는 R8 및 R9는 합쳐져 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 다환식 고리계를 형성하며, R8 또는 R9 각각은 임의로 중수소를 포함하고;
    R10 및 R10'는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
    n은 0-4의 정수이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 또는 R10' 중 적어도 하나는 중수소를 포함한다.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 양은 항종양용해제(anti-oncolytic agent)와 조합하여 투여될 때 암을 치료하는 데 충분한 것인 치료 방법.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 항종양제는 bRAF 억제제, 면역 체크포인트 억제제, 카스파제-8 억제제, ETAR 길항제, 니아신아미드, 화학치료제, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 것인 치료 방법.
  53. 제52항에 있어서, 적어도 하나의 항종양제는 면역 체크포인트 억제제 중 적어도 하나를 포함하는 것인 치료 방법.
  54. 제53항에 있어서, 적어도 하나의 면역 체크포인트 억제제는 적어도 하나의 항-PD1 항체, 적어도 하나의 항-PD-L1 항체, 적어도 하나의 항-CTLA4 항체, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 것인 치료 방법.
  55. 제54항에 있어서, 적어도 하나의 항-PD1 항체는 피딜리주맙, BMS-936559, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 것인 치료 방법.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 적어도 하나의 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, MDX-1105, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 것인 치료 방법.
  57. 제46항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 고형 종양 암, 악성 흑색종, 전이성 흑색종, 악성 편평 세포 암종, 전이성 편평 세포 암종, 교아종, 뇌암, 췌장암, 결장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 또는 이의 임의의 조합인 치료 방법.
  58. 제46항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 및 적어도 하나의 추가의 항종양제는 상이한 시간에 투여되는 것인 치료 방법.
  59. 제58항에 있어서, 화합물은 면역 체크포인트 억제제보다 2, 3, 4, 또는 5회 빈번하게 투여되는 것인 치료 방법.
  60. 제59항에 있어서, 화합물은 면역 체크포인트 억제제보다 3회 빈번하게 투여되는 것인 치료 방법.
  61. 제60항에 있어서, 화합물은 2-3주마다 3회 투여되고, 면역 체크포인트 억제제는 2-3주마다 1회 투여되는 것인 치료 방법.
  62. 제61항에 있어서, 화합물은 약 21일마다 3회 투여되고, 면역 체크포인트 억제제는 약 21일마다 1회 투여되는 것인 치료 방법.
  63. 제46항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인 치료 방법.
  64. 제46항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 치료 전에 면역요법에 내성인 것인 치료 방법.
  65. 제46항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 혈청 ET-1 수준을 측정함으로써 결정된 바와 같이, 중수소화되지 않은 모 화합물과 비교하여, 개선된 생물학적 활성, 증가된 안정성, 연장된 혈청 생체이용률, 연장된 ETBR 표적 관여, 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나를 초래하는 것인 치료 방법.
  66. 제46항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 종양 미세환경에서 종양 침윤성 림프구(TIL), 종양내 3차 림프 기관(TLO) 형성, 또는 이의 조합을 회복시키는 것인 치료 방법.
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