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KR20200118118A - 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체, 그의 중간체, 그의 제조방법, 의약 조성물 및 사용 - Google Patents

시클로부탄 디카르복실산 백금 착체, 그의 중간체, 그의 제조방법, 의약 조성물 및 사용 Download PDF

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KR20200118118A
KR20200118118A KR1020207025356A KR20207025356A KR20200118118A KR 20200118118 A KR20200118118 A KR 20200118118A KR 1020207025356 A KR1020207025356 A KR 1020207025356A KR 20207025356 A KR20207025356 A KR 20207025356A KR 20200118118 A KR20200118118 A KR 20200118118A
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KR
South Korea
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cyclobutane
dicarboxylic acid
solution
cancer
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KR1020207025356A
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지앙치안 가오
지안빈 한
지나 양
리우 양
Original Assignee
구두이 바이오파마 테크놀로지 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of KR20200118118A publication Critical patent/KR20200118118A/ko
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Abstract

본 발명은 하기 식(I)로 표시되는 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체, 그의 중간체, 그의 제조방법, 의약 조성물 및 사용를 개시한다.
상기 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체은 우수한 항종양 활성을 구비한다. 본 발명에 의해 제공되는 착체은 수용성 측면에서 기존의 백금류 항종양 약물에 비해 모두 몇십 배 이상 향상되고, 이러한 고수용성 특징은 신장에서의 약물의 배설을 증가시키고 향상시킬 수 있으며, 백금류 약물에 일반적으로 존재하는 고신독성 부작용을 경감시키는 동시에, 이러한 화합물을 쉽게 제제화하므로, 임상에 응용하기 더 편리하다.
Figure pct00159

Description

시클로부탄 디카르복실산 백금 착체, 그의 중간체, 그의 제조방법, 의약 조성물 및 사용
본 발명은 수용성 백금 착체, 그의 중간체, 그의 제조방법, 의약 조성물 및 사용에 관한 것이다.
백금류 항암제는 종양 치료 분야에서 대표적인 한 가지 약물이다. 이는 세포 주기 비특이적 약물에 속하는 것으로, 육종, 악성 상피종양, 림프종 및 생식세포 종양에 대해 모두 치료 효능을 가진다. 현재, 세계에서 임상 치료에 광범위하게 응용되는 대표적인 백금류 항암제는 주로 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴이 있다. 백금류 항암제의 치명적인 결점은 극히 강한 독성 부작용, 및 고유하고 있거나 후속적으로 형성되는 약제 내성을 가지는 문제가 존재하는 것이다. 이 밖에, 이러한 약물은 금속 유기 화합물이므로, 출시된 모든 백금류 약물은 보편적으로 수용성이 극히 낮은 특성을 가지고, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴의 수용성은 각각 1.0mg/ml, 17.0mg/ml, 6.0mg/ml이다.
본 발명의 목적은 선행기술의 문제점을 해소하기 위해 우수한 수용성 및 우수한 항종양 활성을 가지는 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 제공하는 것이다.
본 발명은 식(I)로 표시되는 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 제공한다.
Figure pct00001
상기 식중,
X 및 Y는 리간드이고, 상기 X 및 Y는 각각 독립하여 NH3, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬1급아민(C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬1급아민이어도 좋고, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬1급아민이어도 좋다), C3-C8 환상 알킬1급아민(C3-C6 환상 알킬1급아민이어도 좋다), 방향족 1급 아민, 1개 또는 복수개의 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환된 방향족 1급 아민, 분자식이 R1-NH-R2인 2급 아민으로부터 선택된다. 여기서, R1과 R2는 같거나 다르며 각각 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬(C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이어도 좋고, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이어도 좋다)로 표시되거나; 또는 R1-NH-R2는 함께 C4-C8의 지환식 2급 아민(C5-C6의 지환식 2급 아민이어도 좋다), 질소 함유 방향족 헤테로환 화합물, 1개 또는 복수개의 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환된 질소 함유 방향족 헤테로환 화합물, 황 함유 방향족 헤테로환 화합물 또는 황 함유 비방향족 헤테로환 화합물을 형성하고 있다. 상기 "방향족 1급 아민” 중의 아릴은 5~10원 단환 또는 축합 이환식 방향족 라디칼이고, 상기 "방향족 헤테로환”는 5~10원 단환 또는 축합 이환식 방향족 헤테로환이며; 상기 "비방향족 헤테로환”는 4~10원 단환 또는 다환식 지방족 헤테로환이다.
또는, X 와 Y는 함께 식(IV) 구조를 구성하고 있다.
Figure pct00002
[식(IV)에서, D는 C0 또는 C1의 알킬렌이다. B는 C2-C8의 알킬렌(C2-C6의 알킬렌이어도 좋고, C3-C5의 알킬렌이어도 좋다)]
n은 0, 1,2, 3, 4, 5 또는 6이다(n은 0, 1,2, 3 또는 6이어도 좋거, n은 0, 1,2 또는 3이어도 좋다.).
R은 하기 단당기로부터 선택되고, 상기 단당 1-위 치환은 α 치환 또는 β 치환되어 있다.
Figure pct00003
Figure pct00004
선택적으로, R은 하기 단당기로부터 선택되고, 단당 1-위는 α 치환 또는 β 치환되어 있다.
Figure pct00005
선택적으로, 상기 X 및 Y는 각각 NH3이거나, 또는 X, Y는 함께 트랜스-(1R,2R)-시클로헥산디아민, 트랜스-(1S,2S)-시클로헥산디아민, 시스-(1R,2S)-시클로헥산디아민, 시스-(1S,2R)-시클로헥산디아민, 라세미 트랜스-1,2-시클로헥산디아민 또는 라세미 시스-1,2-시클로헥산디아민이다.
선택적으로, 상기 X 및 Y는 각각 NH3이거나, 또는 X, Y는 함께 트랜스-(1R,2R)-시클로헥산디아민을 형성하고 있다.
n은 0, 1,2, 3 또는 6이다. R은 하기 단당기로부터 선택되고, 상기 단당 1-위는 α 치환 또는 β 치환되어 있다.
Figure pct00006
선택적으로, 상기 식(I)은 하기 착체로부터 선택된다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
본 발명의 다른 양태에 따르면, 식(I)으로 표시되는 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체을 제조하는 중간체로서 사용될 수 있는 하기 식(III)으로 표시되는 화합물을 제공한다.
Figure pct00020
상기 식(III)에서,
각각의 M은 각각 독립하여 수소원자, 또는 원소 주기율표의 제IA족 금속 원자를 나타내거나, 또는 2개의 M은 함께 원소 주기율표의 제IIA족 금속 원자를 나타내고, 선택적으로, M은 각각 독립하여 H, Na, K, Li, Cs를 나타내거나, 또는 2개의 M은 함께 Ba를 나타내며;
n은 0, 1,2, 3, 4, 5 또는 6이며(n은 0, 1,2, 3 또는 6이어도 좋고, n은 0, 1,2 또는 3이어도 좋다),
R은 수소, 또는 하기 단당기로부터 선택되고, 단당 1-위는 α 치환 또는 β 치환되어 있다.
Figure pct00021
Figure pct00022
선택적으로, 상기 식(III)은 하기 화합물로부터 선택된다.
Figure pct00023
식(III-1), 식(III-2), 식(III-3)에서,
n은 0, 1,2, 3 또는 6이며(n은 0, 1,2 또는 3이어도 좋다),
M은 각각 독립하여 H, Na, K, Li, Cs를 나타내거나, 또는 2개의 M은 함께 Ba를 나타낸다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 상기 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물의 제조방법을 제공하되, 상기 방법은 식(II) 화합물과 식(III) 화합물에 물을 첨가하여 수용액으로 조절하여 반응시키는 단계를 포함하고; 선택적으로, 반응 수용액에 염기를 첨가하여 pH를 7~9로 조절하며,
선택적으로, 상기 염기는 무기 염기이고, 선택적으로, 상기 무기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화리튬, 수산화세슘 또는 수산화바륨 중 1종 또는 복수종으로부터 선택되어도 좋다.
상기 (II)의 구조식은 하기와 같다.,
Figure pct00024
식(II)에서,
X 및 Y는 리간드이고, 상기 X 및 Y는 각각 독립하여 NH3, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬1급아민(C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬1급아민이어도 좋고, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬1급아민이어도 좋다), C3-C8 환상 알킬1급아민(C3-C6의 환상 알킬1급아민이어도 좋다), 방향족 1급 아민, 1개 또는 복수개의 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환된 방향족 1급 아민, 분자식이 R1-NH-R2인 2급 아민으로부터 선택된다. 여기서, R1과 R2는 같거나 다르며 각각 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬(C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이어도 좋고, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이어도 좋다)로 표시되거나, 또는 R1-NH-R2는 함께 C4-C8의 지환식 2급 아민(C5-C6의 지환식 2급 아민이어도 좋다), 질소 함유 방향족 헤테로환 화합물, 1개 또는 복수개의 C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환된 질소 함유 방향족 헤테로환 화합물, 황 함유 방향족 헤테로환 화합물 또는 황 함유 비방향족 헤테로환 화합물을 형성하고 있다. 여기서, 상기 "방향족 1급 아민” 중의 아릴은 5~10원 단환 또는 축합 이환식 방향족 라디칼이고, 상기 "방향족 헤테로환”는 5~10원 단환 또는 축합 이환식 방향족 헤테로환이며, 상기 "비방향족 헤테로환”는 4~10원 단환 또는 다환식 지방족 헤테로환이다.
또는, X 와 Y는 일체로 되어 구조식(Ⅳ)으로 표시된다.
Figure pct00025
[상기 식(Ⅳ)에서,
D는 C0 또는 C1의 알킬렌이다. B는 C2-C8의 알킬렌(C2-C6의 알킬렌이어도 좋고, C3-C5의 알킬렌이어도 좋다)]
A1과 A2는 같거나 다르며, 각각 독립하여 히드록시기, 질산기 또는 과염소산기를 나타내거나, 또는 A1과 A2는 함께 설페이트기 또는 카보네이트기를 나타낸다.
상기 (III)의 구조식은 하기와 같다.
Figure pct00026
[상기 식(III)에서,
각각의 M은 각각 독립하여 수소원자, 또는 원소 주기율표의 제IA족 금속 원자를 나타내거나, 또는 2개의 M은 일체로 되어 원소 주기율표의 제IIA족 금속 원자를 나타내고, 선택적으로, M은 각각 독립하여 H, Na, K, Li, Cs를 나타내거나, 또는 2개의 M은 일체로 되어 Ba를 나타내고,
n은 0, 1,2, 3, 4, 5 또는 6이며(n은 0, 1,2, 3 또는 6이어도 좋다),
R은 수소로부터 선택되거나, 또는 R은 하기 단당기로부터 선택되며, 단당 1-위는 α 치환 또는 β 치환으로 치환되어 있다:
Figure pct00027
Figure pct00028
선택적으로, 상기 반응에서, 1당량 당 화합물 (III)은 0.5~4 당량의 화합물 (II)을 사용하고, 더 바람직하기로는 1~2 당량이다.
선택적으로 상기 무기 염기의 농도는 0.1 N~5N이고, 바람직하게 1N이다.
선택적으로, 상기 반응은 비교적 넓은 온도 범위 내에서 행하여도 좋고, 예를 들어, 0~100℃의 온도 범위를 선택하여 상기 반응을 행하고, 바람직하게는 25~90℃, 더 바람직하게 60~90℃이며, 동시에 교반을 수반하는 것이 바람직하다. 상이한 반응물의 성질에 따라, 반응에 걸리는 시간이 달라도 좋다. 상이한 반응물의 성질에 따라 1시간 내지 30일간을 요하여 완로하는 것이 일반적이다. 많은 경우에는 10시간 내지 15일의 시간이 소요된다.
선택적으로 상기 반응에서 반응 화합물을 수용액으로 조절하는데 사용되는 물로서 탈이온수를 사용하는 것이 바람직하다.
구체적인 조제는 하기와 같은 방법 및 반응식을 이용할 수 있다.
방법 A:
Figure pct00029
방법 B:
Figure pct00030
방법 A에서, 식(III)에서 M이 수소원자일 경우, 반응은 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화리튬, 수산화세슘 및 수산화바륨 등 적절한 무기 염기를 사용하여 반응 수용액의 pH가 7~9 사이로 유지하도록 조절하여 식(I)으로 표시되는 착체의 제조를 완성할 수 있고; M이 예컨대 나트륨 원자, 칼륨 원자, 리튬 원자, 바륨 원자 또는 세슘 원자 등 금속 원자일 경우, 반응은 수용액에서 원활하게 진행될 수 있고, 필요시 소량의 상기 무기 염기의 수용액을 사용하여 반응 용액의 pH를 7~9 사이로 유지하여 식(I)으로 표시되는 착체의 합성을 완성할 수 있다.
방법 B에서, M이 수소원자일 경우, 반응은 무기 염기로서 적량의 수산화바륨을 사용하여 수용액에서 식(II)으로 표시되는 금속 백금 황산염 화합물과의 축합반응을 완성하여 식(I)으로 표시되는 착체을 제조할 수 있다. 방법 B로 본 발명의 착체을 제조할 경우, 사전에 제조된 바륨염을 사용할 수도 있는데, 즉 2개의 M이 함께 하나의 바륨 원자를 나타낼 경우, 수용액에서 식(II)으로 표시되는 금속 백금 황산염 착체과 반응시켜 착체의 제조 과정을 완성할 수 있다.
방법 A 및 방법 B에서, 식(II)으로 표시되는 화합물은 대응되는 시스-백금 이염화물과 X 및 Y의 착체(예를 들어, 시스-디클로로-(1,2-디아미노시클로헥산)백금)과, 2당량의 질산은 또는 1당량의 황산은을 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 수용액에서 진행되는 것이 바람직하고, 물로서 탈이온수를 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 실온인 것이 비교적 적합하다.
본 발명에 있어서, 상기 방법으로 제조하여 얻은 생성물(I)을 정제하는 방법이면 특별히 제한하지 않고, 선행기술에서의 통상적인 방법을 사용하여 정제할 수 있는데, 예를 들어, 먼저, 반응을 완성한 후의 혼합물을 여과하여 생성할 수 있는 침전물을 제거할 수 있고, 다음, 감압 증류를 통해 농축하며, 그 다음, 유기 용매(바람직하기로는, 상기 유기 용매로서 예컨대, 알코올류(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로판올 등) 등 물과 서로 용해될 수 있는 유기 용매, 또는 물과 일정한 상용성(intersolubility)을 가지는 에테르류(예를 들어, 디에틸에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜디에틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등)를 사용하는 것이 바람직함)를 첨가하여, 목표 화합물 (I)을 침전시켜 석출시키고, 마지막으로, 얻은 침전을 예컨대 여과 등 과정을 통해 수집하면, 소요되는 식(I)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 이 밖에, 상기 반응에서 얻은 생성물(I)에 대한 정화 및 정제는 크로마토그래피 등 방법을 사용할 수 있는데, 예를 들어, 이온교환수지 또는 분취 액체 크로마토그래피를 사용할 수 있다. 액체 크로마토그래피 분리 정제는 일반적으로 메탄올 및 물을 이동상으로서 사용하여 진행한다.
본 발명 화합물 (III)은 하기 반응식에 따른 글루코스를 예로 든 방법 C, 방법 D 또는 방법 E, 방법 F 중 어느 하나로 진행하여 제조할 수 있다.
방법 C:
Figure pct00031
방법 D:
Figure pct00032
방법 E:
Figure pct00033
방법 F:
Figure pct00034
글루코스를 예로 들면, 방법 C 및 방법 D에서, 히드록시기 함유 1,3-디할로알칸 유도체와, 예컨대 디메틸말로네이트, 디에틸말로네이트, 디페닐메틸말로네이트, 시클로이소프로필말로네이트 등 말로네이트 화합물을 사용하여 문헌에서 공지된 통상적인 방법(예를 들어,Molecules 2016, 21(5), 612)을 통해 당과 반응하는 히드록시기 함유 시클로부탄 디카르복실레이트 유도체를 제조할 수 있다. 루이스산 존재 하에, 용매에서 얻은 히드록시기 함유 시클로부탄 디카르복실레이트 유도체와 글루코스를 축합반응시켜 시클로부탄 디카르복실레이트의 글루코시드 화합물을 얻었다. 축합반응 조건은 글루코스 화합물에 대해 0.1~50 당량의 히드록시기 함유 시클로부탄 디카르복실레이트를 사용하거나, 또는 반대로, 히드록시기 함유 시클로부탄 디카르복실레이트에 대해 0.1~50 당량의 글루코스를 사용하는 것이다. 사용되는 루이스산은 BF3, SnCl4, FeCl3, AlCl3, 염산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산 등일 수 있고, 루이스산의 량은 글루코스에 대해 0.1~10 당량일 수 있다. 사용되는 용매는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 에틸렌글리콜디에틸에테르 등일 수 있고, 두 가지 반응 중 어느 한 가지를 용매로서 사용하여 이 반응을 진행할 수도 있다. 반응의 온도는 0~100℃일 수 있고, 일반적으로 60~80℃에서 가열하여 이 반응을 완성할 수 있다. 반응에 소요되는 시간은 반응물이 상이함에 따라 상이한데, 일반적으로 1시간 내지 7일 내에 완성할 수 있다. 얻은 반응 산물은 일련의 정제 조건을 통해 정제될 수 있는데, 일반적으로 실리카겔 크로마토그래피 분리법, 또는 액체 크로마토그래피 컬럼 분리법을 사용할 수 있다. 얻은 이 산물은 말론산의 보호기를 제거하여 최종적으로 소요되는 식(III)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 탈보호 방법은 사용되는 보호기가 상이함에 따라 상이한데, 벤즈히드릴말로네이트를 사용하면, 수소 첨가 환원 반응으로 탈보호를 진행할 수 있고, 디에틸말로네이트 또는 시클로이소프로필말로네이트를 사용하여 반응할 경우, 탈보호 반응은 무기 염기를 사용하여 메탄올-물, 또는 THF-물 용매에서 진행할 수 있으며, 유기 용매와 물의 비율은 일반적으로 1:1~4:1이다. 사용되는 무기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화리튬 등일 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 실온이고, 반응시간은 일반적으로 1~24시간이다. 탈보호에 의해 생성된 화합물의 정제는 실리카겔 크로마토그래피 또는 이온교환수지 여과법을 사용하거나, 또는 액체 크로마토그래피를 사용하여 완성할 수 있는데, 증류법으로 반응 용매를 직접 제거하면, 얻은 생성물은 대응되는 금속 카르복실레이트일 수 있다.
방법 C 및 방법 D에 도시된 제조방법은, 아세틸기로 보호된 당을 사용하거나, 또는 루이스산 존재 하에 보호되지 않은 당을 직접 사용하여 히드록시기 함유 시클로부탄 디카르복실레이트 유도체와 축합시킨 후 탈보호하여 목적물(III)을 얻는 제조 경로이다.
방법 E 및 방법 F에 도시된 제조방법은, 먼저, 히드록시기 함유 1,3-디할로알칸 유도체를 아세틸기로 보호되거나 또는 보호되지 않은 당과 함께 글리코시드 유도체를 형성시키고, 다음, 말로네이트와 축합시켜 시클로부탄 디카르복실레이트를 형성하고, 마지막으로, 탈보호기를 통해 목적물(III)을 얻는 제조 경로이다.
방법 C 및 방법 F에서, 글루코스는 먼저 대응되는 아세틸화 글루코스로 전환될 수 있고, 다음, 대응되는 히드록시기 함유 중간체와의 축합반응을 진행할 수 있으며, 글루코스의 아세틸화는 문헌에 보고된 방법에 따라 진행될 수 있는데, 예를 들어, 피리딘에서 아세틸화 시약으로서 무수 초산을 사용하여 실온 또는 60℃에서 1~24시간 동안 진행하여 완성할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 상기 착체, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 중 한 가지 또는 다수 및 선택적으로 존재하는 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면,항종양 세포 약물의 제조에서 상기 착체, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물의 사용를 제공한다.
선택적으로, 상기 종양 세포는 인간 폐암, 인간 간암, 인간 대장암, 인간 두경부암, 인간 전립선암, 인간 유방암, 인간 난소암, 인간 자궁경부암, 인간 백혈병, 인간 림프종, 인간 피부암, 인간 췌장암, 인간 방광암, 인간 식도암, 인간 위암, 인간 남성 생식기암, 인간 갑상선암, 인간 골암, 인간 흑색종암, 또는 인간 구강암이다.
선택적으로, 상기 종양 세포는 인간 결장암세포 HT29, 인간 비소세포폐암세포 A549, 인간 간암세포 SMMC7721, 인간 유방암세포MCF-7, 인간 난소암세포 SKOV3, 인간 식도암세포 ECA109, 인간 전립선암세포 DU145, 인간 자궁경부암세포 Hela, 인간 흑색종세포 A375, 인간 구강표피암종세포 KB, 인간 위암세포 HGC27, 인간 갑상선암세포 SW579, 인간 방광암세포 5637, 인간 췌장암세포 Panc-1, 인간 대세포폐암세포 H460, 인간 형질세포백혈병세포 H929, 인간 간암세포 HepG2, 인간 단핵구성 백혈병 THP-1이다.
본 발명의 항종양 약물의 투여 경로는 특별히 제한되지 않고, 이의 조제량은 환자의 연령, 체중 및 병세에 의해 결정될 뿐만 아니라, 종양의 유형, 성질, 심각 정도에 의해 결정될 수도 있다. 그러나, 일반적으로, 성년 환자에 있어서, 매일 사용되는 이 화합물의 량이 10mg 내지 1g 사이인 것이 바람직하다. 일반적으로 1주 내지 3주마다 1회 또는 수회 투여한다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 우수한 항종양 활성을 구비한다. 본 발명에 의해 제공되는 착체은 수용성 측면에서 기존의 백금류 항종양 약물에 비해 모두 몇십 배 이상 향상되고, 이러한 고수용성 특징은 신장에서의 약물의 배설을 증가시킬 수 있으며, 인체 내에서의 약물의 축적을 감소시키고, 백금류 약물에 일반적으로 존재하는 고신독성 부작용을 경감시키는 동시에, 이러한 화합물을 쉽게 제제화하므로, 제제의 안정성을 향상시키고, 임상에 응용하기 더 편리하다.
도 1은 H460/Hela/5637 종양 세포에서의 본 발명 중의 화합물 1, 화합물 4, 화합물 7, 화합물 10과 공지 화합물-1, 공지 화합물-2 및 카르보플라틴의 IC50 값의 비교도이다.
도 2는 HGC27/DU145/KB 종양 세포에서의 본 발명 중의 화합물 1, 화합물 4, 화합물 7, 화합물 10과 공지 화합물-1, 공지 화합물-2 및 카르보플라틴의 IC50 값의 비교도이다.
도 3은 ECA-109/ SMMC7721/ THP-1/A549 종양 세포에서의 본 발명 중의 화합물 1, 화합물 4, 화합물 7, 화합물 10과 공지 화합물-1, 공지 화합물-2 및 카르보플라틴의 IC50 값의 비교도이다.
도 4는 H460/Hela/5637 종양 세포에서의 본 발명 중의 화합물 11, 화합물 12와 공지 화합물-1, 공지 화합물-2 및 카르보플라틴의 IC50 값의 비교도이다.
도 5는 HGC27/ DU145/KB 종양 세포에서의 본 발명 중의 화합물 11, 화합물 12와 공지 화합물-1, 공지 화합물-2 및 카르보플라틴의 IC50 값의 비교도이다.
도 6은 ECA-109/ SMMC7721/ THP-1/A549 종양 세포에서의 본 발명 중의 화합물 11, 화합물 12와 공지 화합물-1, 공지 화합물-2 의 IC50 값의 비교도이다.
도 7은 H460/Hela/5637 종양 세포에서의 본 발명 중의 화합물 13, 화합물 16, 화합물 19, 화합물 22와 공지 화합물-1, 공지 화합물-2 및 카르보플라틴의 IC50 값의 비교도이다.
도 8은 HGC27/ DU145/KB 종양 세포에서의 본 발명 중의 화합물 13, 화합물 16, 화합물 19, 화합물 22와 공지 화합물-1, 공지 화합물-2 및 카르보플라틴의 IC50 값의 비교도이다.
도 9는 ECA-109/ SMMC7721/ THP-1/A549 종양 세포에서의 본 발명 중의 화합물 13, 화합물 16, 화합물 19, 화합물 22와 공지 화합물-1, 공지 화합물-2 및 카르보플라틴의 IC50 값의 비교도이다.
도 10은 H460/Hela/5637 종양 세포에서의 본 발명 중의 화합물 23, 화합물 24와 공지 화합물-1, 공지 화합물-2 및 카르보플라틴의 IC50 값의 비교도이다.
도 11은 HGC27/ DU145/KB 종양 세포에서의 본 발명 중의 화합물 23, 화합물 24와 공지 화합물-1, 공지 화합물-2 및 카르보플라틴의 IC50 값의 비교도이다.
도 12는 ECA-109/ SMMC7721/ THP-1/A549 종양 세포에서의 본 발명 화합물 23, 화합물 24와 공지 화합물-1, 공지 화합물-2 및 카르보플라틴의 IC50 값의 비교도이다.
도 13은 H460/Hela/5637 종양 세포에서의 본 발명 중의 화합물 25와 공지 화합물-1, 공지 화합물-2 및 카르보플라틴의 IC50 값의 비교도이다.
도 14는 HGC27/ DU145/KB 종양 세포에서의 본 발명 중의 화합물 25와 공지 화합물-1, 공지 화합물-2 및 카르보플라틴의 IC50 값비교도이다.
도 15는 ECA-109/ SMMC7721/ THP-1/A549 종양 세포에서의 본 발명 중의 화합물 25와 공지 화합물-1, 공지 화합물-2 및 카르보플라틴의 IC50 값의 비교도이다.
도 16은 H460/Hela/5637 종양 세포에서의 본 발명 중의 화합물 15, 화합물 18, 화합물 20과 공지 화합물-1, 공지 화합물-2 및 카르보플라틴의 IC50 값의 비교도이다.
도 17은 HGC27/ DU145/KB 종양 세포에서의 본 발명 중의 화합물 15, 화합물 18, 화합물 20과 공지 화합물-1, 공지 화합물-2 및 카르보플라틴의 IC50 값비교도이다.
도 18은 ECA-109/ SMMC7721/ THP-1/A549 종양 세포에서의 본 발명 중의 화합물 15, 화합물 18, 화합물 20과 공지 화합물-1, 공지 화합물-2 및 카르보플라틴의 IC50 값의 비교도이다.
아래, 구체적인 실시예를 들어 본 발명을 더 설명한다. 본 발명에 의해 제공되는 식(I)으로 표시되는 종양 치료를 위한 백금 착체, 이의 바람직한 화합물의 대표적인 예도 하기 표 1에 열거될 수 있지만, 본 발명에 포함되는 백금 착체은 하기 예에 한정되지 않는다.
화합물
번호		 구조 명명
1
Figure pct00035
 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
2
Figure pct00036
 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
3
Figure pct00037
 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
4
Figure pct00038
 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-메틸렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
5
Figure pct00039
 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-메틸렌-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
6
Figure pct00040
 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-메틸렌-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄1,1-디카르복실산]
7
Figure pct00041
 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-에틸렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
8
Figure pct00042
 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-에틸렌-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
9
Figure pct00043
 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-에틸렌-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
10
Figure pct00044
 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-프로필렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
11
Figure pct00045
 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-프로필렌-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
12
Figure pct00046
 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-프로필렌-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
13
Figure pct00047
 디아미노백금(Ⅱ)[3-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
14
Figure pct00048
 디아미노백금(Ⅱ)[3-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
15
Figure pct00049
 디아미노백금(Ⅱ)[3-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
16
Figure pct00050
 디아미노백금(Ⅱ)[3-메틸렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
17
Figure pct00051
 디아미노백금(Ⅱ)[3-메틸렌-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
18
Figure pct00052
 디아미노백금(Ⅱ)[3-메틸렌-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
19
Figure pct00053
 디아미노백금(Ⅱ)[3-에틸렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
20
Figure pct00054
 디아미노백금(Ⅱ)[3-에틸렌-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
21
Figure pct00055
 디아미노백금(Ⅱ)[3-에틸렌-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
22
Figure pct00056
 디아미노백금(Ⅱ)[3-프로필렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
23
Figure pct00057
 디아미노백금(Ⅱ)[3-프로필렌-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
24
Figure pct00058
 디아미노백금(Ⅱ)[3-프로필렌-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
25
Figure pct00059
 디아미노백금(Ⅱ)[3-헥실렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
26
Figure pct00060
 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-헥실렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
<실시예 화합물 리스트>
실시예 1: 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00061
(1) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-아세톡시-시클로부탄의 제조
Figure pct00062
60%의 수소화나트륨(0.8g)을 N,N-디메틸포름아미드(15㎖)의 디에틸말로네이트(1.6g) 용액에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음, 1,3-디브로모-2-에스테르프로판(1.3g)을 함유한 N,N-디메틸포름아미드 용액(10㎖)을 반응 용액에 넣고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 회전증발시켜 용매를 제거하고, 잔여물을 다시 에틸아세테이트(150㎖)와 포화 염화암모늄(150㎖)의 혼합 용액에 용해시키며, 분액한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트: 50/1)로 정제하여, 무색 오일상 산물(0.66g)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.02 (dt, J=10.0, 7.4 Hz, 1H), 4.29-4.07 (m, 4H), 2.93 (dt, J=17.6, 6.3 Hz, 2H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 3H), 1.24 (dt, J=14.3, 4.3 Hz, 6H).MS(m/z): 281.0 [M+Na]+
(2) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-히드록시-시클로부탄의 제조
Figure pct00063
상기에서 얻어진 산물(1.29g)을 0.1M의 나트륨에톡시드 용액(10㎖)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하며, 잔여물을 에틸아세테이트 용액(100㎖)과 염화암모늄 용액(100㎖)에 용해시키고, 분액하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여, 무색 오일상 산물(0.75g)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.02 (dt, J=10.0, 7.4 Hz, 1H), 4.29-4.07 (m, 4H), 2.92 (dt, J=17.6, 6.3 Hz, 2H), 2.62-2.49 (m, 2H), 1.24 (dt, J=14.3, 4.3 Hz, 6H).MS(m/z): 239.0 [M+Na]+
(3) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-글루코시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00064
실온에서, 1,2,3,4,6-O-펜타아세틸-D-글루코스(1.84g)를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-히드록시시클로부탄(1.02g)을 함유한 디클로로메탄(20㎖) 용액에 넣고, 0℃까지 냉각시키며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 치환하고, 질소가스 보호 하에 삼불화붕소의 에테르 용액(98%, 1.19㎖)을 천천히 적가하였다. 반응액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온까지 천천히 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 회전증발시켜 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=5/1)로 간단히 정제하여, 1.71g의 조품을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.16 (t, J=9.5 Hz, 1H), 5.05 (t, J=9.7 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=9.5, 8.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.41-4.28 (m, 1H), 4.20 (qd, J=12.6, 5.8 Hz, 5H), 4.09 (dd, J=12.3, 2.2 Hz, 1H), 3.65 (ddd, J=9.9, 4.8, 2.3 Hz, 1H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.59 (dd, J=12.1, 7.2 Hz, 1H), 2.49 (dd, J=11.7, 7.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.24 (td, J=7.1,2.3 Hz, 6H).
MS(m/z): 569.1 [M+Na]+
(4) 1,1-디카르복실산-3-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-글루코시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00065
실온에서, NaOH(0.72g)를 15㎖의 물에 용해시킨 다음, 이를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-글루코시드]시클로부탄(1.09g)을 함유한 수용액(7㎖)에 천천히 넣고, 승온시켜 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액이 냉각된 후 강산성 양이온 수지를 통과시켜 산 수용액(10㎖)을 얻고, 동결 건조시켜 0.93g의 백색 고체를 얻었다.
(5) 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00066
1,1-디카르복실산-3-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-글루코시드]시클로부탄(0.9g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.82g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취(Semi-Preparative) 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.54g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ 5.76 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 3.89 (dd, J=12.3, 1.7 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=12.4, 5.7 Hz, 1H), 3.52-3.28 (m, 5H), 3.24 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J=12.1, 7.3 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=11.9, 7.3 Hz, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H), 1.99 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.53 (d, J=8.3 Hz, 2H), 1.29-1.18 (m, 2H), 1.08 (t, J=10.0 Hz, 2H).
실시예 2: 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00067
(1) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-만노시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00068
실온에서, 1,2,3,4,6-O-펜타아세틸-D-마노스(1.84g)를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-히드록시시클로부탄(1.02g)을 함유한 디클로로메탄(20㎖) 용액에 넣고, 0℃까지 냉각시키며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 치환하고, 질소가스 보호 하에 삼불화붕소의 에테르 용액(98%, 1.19㎖)을 천천히 적가하였다. 반응액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온까지 천천히 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 회전증발시켜 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=5/1)로 간단히 정제하여, 1.39g의 조품을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.38-5.16 (m, 3H), 4.81 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.36-4.14 (m, 6H), 4.09 (dd, J=12.2, 2.1 Hz, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 2.82 (ddd, J=9.3, 7.3, 3.7 Hz, 2H), 2.69-2.51 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.26 (q, J=7.2 Hz, 6H).MS(m/z): 569.1 [M+Na]+
(2) 1,1-디카르복실산-3-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-만노시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00069
실온에서, NaOH(0.72g)를 15㎖의 물에 용해시킨 후, 이를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-만노시드]시클로부탄(1.09g)을 함유한 수용액(7㎖)에 천천히 넣고, 승온시켜 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각한 후 강산성 양이온 수지를 통과시켜 소요되는 산 수용액(10㎖)을 얻고, 동결 건조시켜 0.95g의 백색 고체를 얻었다.
(3) 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00070
1,1-디카르복실산-3-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-글루코시드]시클로부탄(0.9g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.82g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.39g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ 5.79 (s, 1H), 5.07 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.87-3.57 (m, 4H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.37 (dd, J=11.2, 6.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J=11.9, 7.4 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=11.8, 7.4 Hz, 1H), 2.41 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.02 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.56 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.25 (d, J=8.6 Hz, 2H), 1.11 (d, J=9.9 Hz, 2H).
실시예 3: 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00071
(1) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-갈락토시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00072
실온에서, 1,2,3,4,6-O-펜타아세틸-D-갈락토스(1.84g)를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-히드록시시클로부탄(1.02g)을 함유한 디클로로메탄(20㎖) 용액에 넣고, 0℃까지 냉각시키며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 치환하고, 질소가스 보호 하에 삼불화붕소의 에테르 용액(98%, 1.19㎖)을 천천히 적가하였다. 반응액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온까지 천천히 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 회전증발시켜 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=5/1)로 반응 생성물을 간단히 정제하여, 1.55g의 조품을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.35 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=10.4, 8.0 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=10.5, 3.4 Hz, 1H), 4.45-4.29 (m, 2H), 4.23-4.03 (m, 6H), 3.86 (dd, J=6.8, 6.1 Hz, 1H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.59 (dd, J=12.2, 7.2 Hz, 1H), 2.49 (dd, J=11.8, 7.3 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.23 (td, J=7.1,2.9 Hz, 6H).MS(m/z): 569.1 [M+Na]+
(2) 1,1-디카르복실산-3-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-만노시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00073
실온에서, NaOH(0.72g)를 15㎖의 물에 용해시킨 다음, 이를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-만노시드]시클로부탄(1.09g)을 함유한 수용액(7㎖)에 천천히 넣고, 승온시켜 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액이 냉각된 후 강산성 양이온 수지를 통과시켜 소요되는 산 수용액(10㎖)을 얻고, 동결 건조시켜 0.95g의 백색 고체를 얻었다.
(3) 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00074
1,1-디카르복실산-3-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-만노시드]시클로부탄(0.9g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.82g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.54g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ4.46-4.35 (m, 2H), 3.90 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.81-3.59 (m, 4H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.39 (dd, J=11.9, 7.1 Hz, 1H), 3.31 (dd,J=11.4, 6.3 Hz, 1H), 2.81 (dd, J=12.1, 7.3 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=12.0, 7.3 Hz, 1H), 2.40-2.29 (m, 2H), 1.99 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J=8.2 Hz, 2H), 1.24 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.09 (t, J=10.1 Hz, 2H).
실시예 4: 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-메틸렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00075
(1) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-벤질옥시메틸-시클로부탄의 제조
Figure pct00076
빙욕 냉각 하에, 수소화나트륨(60%)(1.01g) 고체를 디에틸말로네이트(2.02g)를 함유한 DMF(10㎖) 용액에 천천히 넣고, 혼합물 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 실온에서, ((4-브로모-3-(메틸)부톡시)메틸)벤젠(2.03g)을 함유한 DMF(15㎖) 용액을 반응 용액에 추가하고, 80℃에서 반응액을 12시간 동안 교반하였다. 회전증발시켜 용매를 제거한다. 반응액에 100㎖의 에틸아세테이트를 넣은 다음, 포화 염화암모늄 수용액(1Х50㎖)로 세척하고, 수상을 에틸아세테이트로 추출(2Х25㎖)하며, 유기상을 합병한다. 유기상을 포화 염화암모늄 수용액(1 x 100㎖), 증류수(1 x 100㎖), 포화 염화나트륨 수용액(1 x 100㎖)으로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=50/1)로 정제하여, 1.64g의 무색 오일상 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37-7.27 (m, 5H), 4.49 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.19 (dq, J=17.9, 7.1 Hz, 4H), 3.44 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.76-2.54 (m, 3H), 2.43-2.27 (m, 2H), 1.25 (ddd, J=14.5, 8.5, 4.5 Hz, 6H).MS(m/z): 343.1 [M+Na]+
(2) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-히드록시메틸-시클로부탄의 제조
Figure pct00077
팔라듐 카본(0.11g)을 상기 단계의 산물(1.16g)을 함유한 메탄올 용액에 넣고, 실온에서 진공으로 수소가스를 치환한 다음, 수소압 하에서 반응액을 36시간 동안 교반하였다. 규조토로 여과하여 여분의 잔류물을 제거하여 여과액을 얻고, 회전증발시켜 용매를 제거하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여, 0.813g의 무색 오일상 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.21 (dq, J=14.3, 6.9 Hz, 4H), 3.49 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.58 (ddd, J=9.1, 8.3, 2.3 Hz, 2H), 2.51-2.35 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 2H), 1.23 (td, J=7.5, 5.4 Hz, 6H).MS(m/z): 253.0 [M+Na]+
(3) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-메틸렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-글루코시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00078
실온에서, 1,2,3,4,6-O-펜타아세틸-D-글루코스(1.84g)를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-히드록시메틸-시클로부탄(1.08g)을 함유한 디클로로메탄(20㎖) 용액에 넣고, 빙욕에서 0℃까지 냉각시키며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 치환하고, 질소가스 보호 하에 삼불화붕소의 에테르 용액(98%, 1.19㎖)을 천천히 적가하였다. 반응액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온까지 천천히 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 회전증발시켜 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=5/1)로 정제하여, 1.71g의 조품을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.14 (t, J=9.5 Hz, 1H), 5.02 (t, J=9.7 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=9.6, 8.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.21-4.05 (m, 6H), 3.80 (dd, J=9.9, 5.7 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J=9.9, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 3.41 (dd, J=9.9, 6.2 Hz, 1H), 2.64-2.48 (m, 3H), 2.28 (ddd, J=19.9, 10.1, 5.1 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.20 (td, J=7.1, 3.7 Hz, 6H).MS(m/z): 583.1 [M+Na]+
(4) 1,1-디카르복실산-3-메틸렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-글루코시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00079
실온에서, NaOH(0.72g)를 15㎖의 물에 용해시킨 후, 이를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-메틸렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-글루코시드]시클로부탄(1.12g)을 함유한 수용액(7㎖)에 천천히 넣고, 승온시켜 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액이 냉각된 후 강산성 양이온 수지를 통과시켜 소요되는 산 수용액(10㎖)을 얻고, 동결 건조시켜 0.96g의 백색 고체를 얻었다.
(5) 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-메틸렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00080
1,1-디카르복실산-3-메틸렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-글루코시드]시클로부탄(0.93g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.82g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.49g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ5.71 (d, J=14.9 Hz,2H), 4.88 (s, 2H), 4.32 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.77-3.52 (m, 5H), 3.44 (dd, J=9.7, 8.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=20.1, 10.3 Hz, 2H), 2.53 (ddd, J=22.8, 17.2, 9.2 Hz, 3H), 2.32 (d, J=5.9 Hz, 2H), 1.91 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.45 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.14 (s, 2H), 1.05-0.93 (m, 2H).
실시예 5: 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-메틸렌-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00081
(1) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-메틸렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-만노시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00082
실온에서, 1,2,3,4,6-O-펜타아세틸-D-마노스(1.84g)를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-히드록시메틸-시클로부탄(1.08g)을 함유한 디클로로메탄(20㎖) 용액에 넣고, 빙욕에서 0℃까지 냉각시키며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 치환하고, 질소가스 보호 하에 삼불화붕소의 에테르 용액(98%, 1.19㎖)을 천천히 적가하였다. 반응액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온까지 천천히 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 회전증발시켜 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=5/1)로 분리 정제하여, 1.39g의 조품을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.37-5.17 (m, 4H), 4.78 (s, 1H), 4.23 (ddt, J=14.2, 10.2, 6.2 Hz, 5H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.66 (dd, J=9.9, 5.6 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=9.8, 5.4 Hz, 1H), 2.71-2.59 (m, 3H), 2.33 (dd, J=8.4, 5.4 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.25 (s, 6H).MS(m/z): 583.1 [M+Na]+
(2) 1,1-디카르복실산-3-메틸렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-만노시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00083
실온에서, NaOH(0.72g)를 15㎖의 물에 용해시킨 다음, 이를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-메틸렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-만노시드]시클로부탄(1.12g)을 함유한 수용액(7㎖)에 천천히 넣고, 승온시켜 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액이 냉각된 후 강산성 양이온 수지를 통과시켜 산 수용액(10㎖)을 얻고, 동결 건조시켜 0.95g의 백색 고체를 얻었다.
(3) 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-메틸렌-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00084
1,1-디카르복실산-3-메틸렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-만노시드]시클로부탄(0.93g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.82g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.44g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ 5.76 (d, J=25.8 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.77-3.48 (m, 5H), 3.44 (dd, J=9.8, 5.5 Hz, 1H), 3.13-2.91 (m, 2H), 2.62 (dd, J=18.9, 10.9 Hz, 2H), 2.50 (dd, J=14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 2H), 1.91 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.45 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.12 (dd, J=15.0, 8.2 Hz, 2H), 1.00 (d, J=9.8 Hz, 2H).
실시예 6: 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-메틸렌-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00085
(1) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-메틸렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-갈락토시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00086
실온에서, 1,2,3,4,6-O-펜타아세틸-D-갈락토스(1.84g)를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-히드록시메틸-시클로부탄(1.08g)을 함유한 디클로로메탄(20㎖) 용액에 넣고, 빙욕에서 0℃까지 냉각시키며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 치환하고, 질소가스 보호 하에 삼불화붕소의 에테르 용액(98%, 1.19㎖)을 천천히 적가하였다. 반응액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온까지 천천히 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 감압하여 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=5/1)로 정제하여, 1.57g의 조품을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.36 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.17 (dd, J=10.5, 8.0 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=10.5, 3.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.23-4.09 (m, 6H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.44 (dd, J=9.9, 6.4 Hz, 1H), 2.73-2.50 (m, 3H), 2.31 (ddd, J=18.5, 10.0, 4.6 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.23 (td, J=7.1,2.8 Hz, 6H).MS(m/z): 583.1 [M+Na]+
(2) 1,1-디카르복실산-3-메틸렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-갈락토시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00087
실온에서, NaOH(0.72g)를 15㎖의 물에 용해시킨 다음, 이를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-메틸렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-갈락토시드]시클로부탄(1.12g)을 함유한 수용액(7㎖)에 천천히 넣고, 승온시켜 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액이 냉각된 후 강산성 양이온 수지를 통과시켜 산 수용액(10㎖)을 얻고, 동결 건조시켜 0.98g의 백색 고체를 얻었다.
(3) 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-메틸렌-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00088
1,1-디카르복실산-3-메틸렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-갈락토시드]시클로부탄(0.93g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.82g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.48g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ4.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.92-3.79 (m, 2H), 3.77-3.52 (m, 5H), 3.44 (dd, J=9.7, 8.1 Hz, 1H), 3.03 (dd, J=20.1, 10.7 Hz, 2H), 2.55 (ddd, J=22.8, 17.2, 9.3 Hz, 3H), 2.32 (d, J=5.9 Hz, 2H), 1.91 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.45 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.12 (s, 2H), 1.05-0.93 (m, 2H).
실시예 7: 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-에틸렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00089
(1) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-벤질옥시에틸-시클로부탄의 제조
Figure pct00090
빙욕 냉각 하에, 수소화나트륨(60%)(1.01g) 고체를 디에틸말로네이트(2.02g)를 함유한 DMF(10㎖) 용액에 천천히 넣고, 혼합물 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음 실온에서, ((4-브로모-3-(메틸)부톡시)메틸)벤젠(2.12g)을 함유한 DMF(15㎖) 용액을 반응 용액에 넣고, 80℃에서 반응액을 12시간 동안 교반하였다. 회전증발시켜 용매를 제거한다. 반응액에 100㎖의 에틸아세테이트를 넣은 다음, 포화 염화암모늄 수용액(1Х50㎖)으로 세척하고, 수상을 에틸아세테이트로 추출(2Х25㎖)하고, 유기상을 합병한다. 유기상을 포화 염화암모늄 수용액(1 x 100㎖), 증류수(1 x 100㎖), 포화 염화나트륨 수용액(1 x 100㎖)으로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=50/1)로 정제하여, 1.69g의 무색 오일상 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.24 (dd, J=19.1, 7.5 Hz, 5H), 4.40 (s, 2H), 4.20-4.05 (m, 4H), 3.34 (dd, J=8.3, 4.1 Hz, 2H), 2.58 (dd, J=13.4, 5.4 Hz, 2H), 2.43 (dd, J=15.4, 7.7 Hz, 1H), 2.16 (dd, J=14.3, 6.3 Hz, 2H), 1.68 (dd, J=12.0, 5.4 Hz, 2H), 1.23-1.13 (m, 6H).MS(m/z): 357.1 [M+Na]+
(2) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-히드록시에틸-시클로부탄의 제조
Figure pct00091
팔라듐/카본(0.11g)을 이전 단계의 산물(1.21g)을 함유한 메탄올 용액에 넣고, 실온에서 진공으로 수소가스를 치환한 다음, 수소압 하에서 반응액을 36시간 동안 교반하였다. 규조토로 여과하여 여분의 잔류물을 제거하여 여과액을 얻고, 회전증발시켜 용매를 제거하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여, 0.830g의 무색 오일상 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.17 (dq, J=14.2, 7.1 Hz, 4H), 3.55 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.63 (ddd, J=9.0, 8.3, 2.4 Hz, 2H), 2.52-2.38 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 2H), 1.66 (dd, J=13.8, 6.7 Hz, 2H), 1.22 (td, J=7.1, 5.8 Hz, 6H).MS(m/z): 267.0 [M+Na]+
(3) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-에틸렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-글루코시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00092
실온에서, 1,2,3,4,6-O-펜타아세틸-D-글루코스(1.84g)를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-히드록시에틸-시클로부탄(1.15g)을 함유한 디클로로메탄(20㎖) 용액에 넣고, 0℃까지 냉각시키며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 치환하고, 질소가스 보호 하에 삼불화붕소의 에테르 용액(98%, 1.19㎖)을 천천히 적가하였다. 반응액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온까지 천천히 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 회전증발시켜 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=5/1)로 반응 생성물을 간단히 정제하여, 1.71g의 조품을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.18 (t, J=9.5 Hz, 1H), 5.07 (t, J=9.7 Hz, 1H), 4.99-4.92 (m, 1H), 4.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.30-4.08 (m, 6H), 3.82 (dt, J=9.8, 6.0 Hz, 1H), 3.67 (ddd, J=9.7, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 3.40 (dt, J=9.5, 6.7 Hz, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.41 (dt, J=16.2, 8.1 Hz, 1H), 2.20 (dd, J=11.2, 6.3 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.68 (pd, J=13.6, 6.6 Hz, 2H), 1.24 (td, J=7.1, 5.3 Hz, 6H).
MS(m/z): 597.2 [M+Na]+
(4) 1,1-디카르복실산-3-에틸렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-글루코시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00093
실온에서, NaOH(0.72g)를 15㎖의 물에 용해시킨 다음, 이를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-에틸렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-글루코시드]시클로부탄(1.15g)을 함유한 수용액(7㎖)에 천천히 넣고, 승온시켜 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액이 냉각된 후 강산성 양이온 수지를 통과시켜 산 수용액(10㎖)을 얻고, 동결 건조시켜 1.0g의 백색 고체를 얻었다.
(5) 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-에틸렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00094
1,1-디카르복실산-3-에틸렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-글루코시드]시클로부탄(1.0g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.82g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.52g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ 4.76 (s, 1H), 3.89-3.77 (m, 3H), 3.68 (dd, J=11.7, 5.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.24 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.50-2.34 (m, 4H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.89 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.70 (d, J=5.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 2H), 0.98 (d, J=8.0 Hz, 4H).
실시예 8: 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-에틸렌-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00095
(1) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-에틸렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-만노시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00096
실온에서, 1,2,3,4,6-O-펜타아세틸-D-마노스(1.84g)를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-히드록시에틸-시클로부탄(1.15g)을 함유한 디클로로메탄(20㎖) 용액에 넣고, 0℃까지 냉각시키며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 치환하고, 질소가스 보호 하에 삼불화붕소의 에테르 용액(98%, 1.19㎖)을 천천히 적가하였다. 반응액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온까지 천천히 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 회전증발시켜 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=5/1)로 반응 생성물을 간단히 정제하여, 1.39g의 조품을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.31-5.24 (m, 2H), 5.20 (dd, J=3.1, 1.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.31-4.14 (m, 5H), 4.08 (dd, J=12.2, 2.3 Hz, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.62 (dt, J=9.7, 6.6 Hz, 1H), 3.38 (dt, J=9.7, 6.4 Hz, 1H), 2.73-2.59 (m, 2H), 2.45 (dt, J=16.1, 8.1 Hz, 1H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.74 (ddd, J=13.8, 8.5, 5.2 Hz, 2H), 1.25 (q, J=7.0 Hz, 6H).
MS(m/z): 597.2 [M+Na]+
(2) 1,1-디카르복실산-3-에틸렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-만노시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00097
실온에서, NaOH(0.72g)를 15㎖의 물에 용해시킨 다음, 이를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-에틸렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-만노시드]시클로부탄(1.15g)을 함유한 수용액(7㎖)에 천천히 넣고, 승온시켜 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액이 냉각된 후 강산성 양이온 수지를 통과하여 산 수용액(10㎖)을 얻고, 동결 건조시켜 0.98g의 백색 고체를 얻었다.
(3) 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-에틸렌-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00098
1,1-디카르복실산-3-에틸렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-만노시드]시클로부탄(0.95g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.82g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.50g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ4.83 (s, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.82 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=19.4, 8.5 Hz, 2H), 3.63 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (dd, J=10.1, 5.4 Hz, 1H), 3.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.07 (t, J=9.5 Hz, 1H), 2.57-2.41 (m, 2H), 2.34 (dd, J=17.6, 8.5 Hz, 3H), 2.00 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.54 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.25 (s, 2H), 1.11 (d, J=10.1 Hz, 2H).
실시예 9: 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-에틸렌-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00099
(1) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-에틸렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-갈락토시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00100
실온에서, 1,2,3,4,6-O-펜타아세틸-D-갈락토스(1.84g)를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-히드록시에틸-시클로부탄(1.15g)을 함유한 디클로로메탄(20㎖) 용액에 넣고, 0℃까지 냉각시키며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 치환하고, 질소가스 보호 하에 삼불화붕소의 에테르 용액(98%, 1.19㎖)을 천천히 적가하였다. 반응액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온까지 천천히 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 회전증발시켜 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트=5:1)로 반응 생성물로 간단히 정제하여, 1.54g의 조품을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.34 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.14 (dd, J=10.4, 8.0 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=10.5, 3.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.21-4.07 (m, 6H), 3.93-3.73 (m, 2H), 3.47-3.31 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.40 (dt, J=16.1, 8.1 Hz, 1H), 2.17 (dd, J=11.6, 9.3 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.68 (ddd, J=19.7, 13.7, 6.5 Hz, 2H), 1.21 (dd, J=12.6, 7.0 Hz, 6H).MS(m/z): 597.2 [M+Na]+
(2) 1,1-디카르복실산-3-에틸렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-갈락토시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00101
실온에서, NaOH(0.72g)를 15㎖의 물에 용해시킨 다음, 이를 단계 (1)에서 얻은 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-에틸렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-갈락토시드]시클로부탄 화합물 (1.15g)을 함유한 수용액(7㎖)에 천천히 넣고, 승온시켜 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액이 냉각된 후 강산성 양이온 수지를 통과시켜 산 수용액(10㎖)을 얻고, 동결 건조시켜 1.0g의 백색 고체를 얻었다.
(3) 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-에틸렌-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00102
1,1-디카르복실산-3-에틸렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-갈락토시드]시클로부탄(0.95g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.82g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.54g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (600MHz, D2O) δ 5.93-5.63 (m, 2H), 5.02 (d, J=8.1 Hz, 2H), , 4.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.74 (dt, J=22.3, 11.2 Hz, 2H), 3.67-3.58 (m, 3H), 3.47 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.40 (dd, J=21.1, 10.3 Hz, 3H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.98 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.50 (dd, J=45.9, 22.0 Hz, 5H), 1.19 (s, 2H), 1.06 (s, 2H).
실시예 10: 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-프로필렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00103
(1) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-벤질옥시프로필-시클로부탄의 제조
Figure pct00104
빙욕 냉각 하에, 수소화나트륨(60%)(1.01g) 고체를 디에틸말로네이트(2.02g)를 함유한 DMF(10㎖) 용액에 천천히 넣고, 혼합물 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음 실온에서, ((4-브로모-3-(메틸)부톡시)메틸)벤젠(2.21g)을 함유한 DMF(15㎖) 용액을 반응 용액에 추가적으로 넣고, 80℃에서 반응액을 12시간 동안 교반하였다. 회전증발시켜 용매를 제거한다. 반응액에 100㎖의 에틸아세테이트를 넣은 다음, 포화 염화암모늄 수용액(1Х50㎖)으로 세척하고, 수상을 에틸아세테이트로 추출(2Х25㎖)하며, 유기상을 합병한다. 유기상을 포화 염화암모늄 수용액(1 x 100㎖), 증류수(1 x 100㎖), 포화 염화나트륨 수용액(1 x 100㎖)으로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전증발기로 용매를 증발 건조시키며, 얻은 담황색 오일상 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=50/1)로 정제하여, 1.74g의 무색 오일상 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38-7.26 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.19 (dd, J=14.4, 7.2 Hz, 4H), 3.43 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.34 (dt, J=16.0, 7.9 Hz, 1H), 2.22-2.12 (m, 2H), 1.62-1.40 (m, 4H), 1.24 (dd, J=13.4, 7.0 Hz, 6H).
(2) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-히드록시프로필-시클로부탄의 제조
Figure pct00105
팔라듐/카본(0.11g)을 이전 단계의 반응 산물(1.26g)을 함유한 메탄올 용액에 넣고, 실온에서 진공으로 수소가스를 치환한 다음, 수소압 하에서 반응액을 36시간 동안 교반하였다. 규조토로 여과하여 여분의 잔류물을 제거하여 여과액을 얻고, 회전증발시켜 용매를 제거하며, 얻은 담황색 오일상 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여, 0.868g의 무색 오일상 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.17 (dq, J=14.2, 7.1 Hz, 4H), 3.61-3.53 (m, 2H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.45 (dd, J=6.6, 3.1 Hz, 4H), 1.22 (dd, J=13.2, 7.1 Hz, 6H).MS(m/z): 281.0 [M+Na]+
(3) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-프로필렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-글루코시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00106
실온에서, 1,2,3,4,6-O-펜타아세틸-D-글루코스(1.84g)를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-히드록시프로필-시클로부탄(1.22g)을 함유한 디클로로메탄(20㎖) 용액에 넣고, 0℃까지 냉각시키며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 치환하고, 질소가스 보호 하에 삼불화붕소의 에테르 용액(98%, 1.19㎖)을 천천히 적가하였다. 반응액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온까지 천천히 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 회전증발시켜 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=5/1)로 반응 생성물을 간단히 정제하여 1.72g의 조품을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.19 (t, J=9.5 Hz, 1H), 5.08 (t, J=9.7 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=9.5, 8.1 Hz, 1H), 4.48 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.30-4.09 (m, 6H), 3.83 (dd, J=9.8, 6.1 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J=9.8, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 3.48-3.37 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.31 (dt, J=15.1, 7.5 Hz, 1H), 2.16 (dd, J=10.0, 8.0 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.45 (dt, J=17.6, 9.7 Hz, 4H), 1.27-1.21 (m, 6H).
MS(m/z): 611.2 [M+Na]+
(4) 1,1-디카르복실산-3-프로필렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-글루코시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00107
실온에서, NaOH(0.72g)를 15㎖의 물에 용해시킨 다음, 이를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-프로필렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-글루코시드]시클로부탄(1.18g)을 함유한 수용액(7㎖)에 천천히 넣고, 승온시켜 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액이 냉각된 후 강산성 양이온 수지를 통과시켜 산 수용액(10㎖)을 얻고, 동결 건조시켜 1.0g의 백색 고체를 얻었다.
(5) 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-프로필렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00108
1,1-디카르복실산-3-프로필렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-글루코시드]시클로부탄(1.0g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.82g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.52g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ 5.71 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.91 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.85-3.69 (m, 2H), 3.64 (ddd, J=13.2, 8.7, 3.8 Hz, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.38 (dd, J=23.2, 10.4 Hz, 4H), 2.22 (dt, J=15.8, 7.8 Hz, 1H), 2.00 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.56 (dd, J=15.6, 7.9 Hz, 4H), 1.46 (dd, J=14.7, 7.1 Hz, 2H), 1.25 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.12 (dd, J=19.5, 8.9 Hz, 2H).
실시예 11: 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-프로필렌-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00109
(1) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-프로필렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-만노시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00110
실온에서, 1,2,3,4,6-O-펜타아세틸-D-마노스(1.84g)를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-히드록시프로필-시클로부탄(1.22g)을 함유한 디클로로메탄(20㎖) 용액에 넣고, 0℃까지 냉각시키며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 치환하고, 질소가스 보호 하에 삼불화붕소의 에테르 용액(98%, 1.19㎖)을 천천히 적가하였다. 반응액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온까지 천천히 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 회전증발시켜 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=5/1)로 반응 생성물을 간단히 정제하여, 1.41g의 조품을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.36-5.21 (m, 3H), 4.79 (s, 1H), 4.33-4.07 (m, 6H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.65 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.49-3.36 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.16 (s, 5H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.57-1.44 (m, 4H), 1.28-1.24 (m, 6H).MS(m/z): 611.2 [M+Na]+
(2) 1,1-디카르복실산-3-프로필렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-만노시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00111
실온에서, NaOH(0.72g)를 15㎖의 물에 용해시킨 다음, 이를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-프로필렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-만노시드]시클로부탄(1.18g)을 함유한 수용액(7㎖)에 천천히 넣고, 승온시켜 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액이 냉각된 후 강산성 양이온 수지를 통과시켜 산 수용액(10㎖)을 얻고, 동결 건조시켜 1.0g의 백색 고체를 얻었다.
(3) 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-프로필렌-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00112
1,1-디카르복실산-3-프로필렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-만노시드]시클로부탄(1.0g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.82g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.50g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ 4.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=8.1, 4.2 Hz, 2H), 3.65 -3.60 (m, 2H), 3.42 -3.34 (m, 3H), 3.16 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=18.6, 9.3 Hz, 2H), 2.49-2.22 (m, 5H), 1.91 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.67 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.45 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.12 (s, 2H), 1.00 (d, J=9.1 Hz, 2H).
실시예 12: 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[1,1-디카르복실산-3-프로필렌-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄]의 제조
Figure pct00113
(1) 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-프로필렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-갈락토시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00114
실온에서, 1,2,3,4,6-O-펜타아세틸-D-갈락토스(1.84g)를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-히드록시프로필-시클로부탄(1.22g)을 함유한 디클로로메탄(20㎖) 용액에 넣고, 0℃까지 냉각시키며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 치환하고, 질소가스 보호 하에 삼불화붕소의 에테르 용액(98%, 1.19㎖)을 천천히 적가하였다. 반응액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 천천히 실온까지 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 회전증발시켜 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=5/1)로 반응 생성물을 간단히 정제하여, 1.57g의 조품을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.42-5.30 (m, 1H), 5.18 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.01 (dd, J=9.9, 2.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.27-4.04 (m, 6H), 3.87 (dt, J=10.7, 6.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.70-2.53 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.05 (s, 5H), 1.99 (s, 3H), 1.56-1.38 (m, 4H), 1.27-1.20 (m, 6H).MS(m/z): 611.2 [M+Na]+
(2) 1,1-디카르복실산-3-프로필렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-갈락토시드]시클로부탄의 제조
Figure pct00115
실온에서, NaOH(0.72g)를 15㎖의 물에 용해시킨 다음, 이를 에틸 1,1-디카르복실레이트-3-프로필렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-갈락토시드]시클로부탄(1.18g)을 함유한 수용액(7㎖)에 천천히 넣고, 승온시켜 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액이 냉각된 후 강산성 양이온 수지를 통과시켜 산 수용액(10㎖)을 얻고, 동결 건조시켜 1.0g의 백색 고체를 얻었다.
(3) 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-프로필렌-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00116
1,1-디카르복실산-3-프로필렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-갈락토시드]시클로부탄(1.0g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.82g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.55g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ 5.62 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.87-3.49 (m, 4H), 3.46-3.25 (m, 3H), 3.14 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.29 (dd, J=22.7, 10.1 Hz, 4H), 2.13 (dt, J=15.6, 7.9 Hz, 1H), 1.91 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.47 (t, J=11.3 Hz, 4H), 1.40-1.29 (m, 2H), 1.22-1.10 (m, 2H), 1.02 (d, J=9.7 Hz, 2H).
실시예 13: 디아미노백금(Ⅱ)[1,1-디카르복실산-3-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄]의 제조
Figure pct00117
1,1-디카르복실산-3-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-글루코시드]시클로부탄(0.9g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 디아민 백금 설페이트(0.65g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.41g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (600MHz, D2O) δ 4.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.14 (brs, 6H), 3.84 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=12.5, 5.9 Hz, 1H), 3.43-3.25 (m, 5H), 3.19 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H).
실시예 14: 디아미노백금(Ⅱ)[3-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00118
1,1-디카르복실산-3-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-만노시드]시클로부탄(0.9g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 디아민 백금 설페이트(0.65g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.42g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (600MHz, D2O) δ 4.37-4.31 (m, 2H), 4.16 (s, 6H), 3.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.46-3.24 (m, 6H), 2.76 (dd, J=12.1, 7.4 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=11.9, 7.3 Hz, 1H).
실시예 15: 디아미노백금(Ⅱ)[3-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00119
1,1-디카르복실산-3-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-갈락토시드]시클로부탄(0.9g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 디아민 백금 설페이트(0.65g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.44g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ 4.91 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.96-3.60 (m, 6H), 3.45-3.25 (m, 2H), 2.91-2.57 (m, 2H).
실시예 16: 디아미노백금(Ⅱ)[3-메틸렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00120
1,1-디카르복실산-3-메틸렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-글루코시드]시클로부탄(0.93g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 디아민 백금 설페이트(0.65g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.41g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ 4.83 (d, J=3.7 Hz, 0.4H), 4.37 (d, J=8.0 Hz, 0.6H), 4.11 (s, 5H), 3.87-3.74 (m, 2H), 3.71-3.55 (m, 3H), 3.49-3.29 (m, 3H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.68-2.41 (m, 3H).
실시예 17: 디아미노백금(Ⅱ)[3-메틸렌-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00121
1,1-디카르복실산-3-메틸렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-만노시드]시클로부탄(0.93g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 디아민 백금 설페이트(0.65g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.40g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ 4.71 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 5H), 3.83-3.46 (m, 7H), 3.35 (dd, J=9.9, 5.7 Hz, 1H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.61-2.32 (m, 3H).
실시예 18: 디아미노백금(Ⅱ)[3-메틸렌-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00122
1,1-디카르복실산-3-메틸렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-갈락토시드]시클로부탄(0.93g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 디아민 백금 설페이트(0.65g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.40g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (600MHz, D2O) δ 4.87 (d, J=3.2 Hz, 0.4H), 4.32 (d, J=7.9 Hz, 0.6H), 4.15 (s, 5H), 3.92-3.56 (m, 7H), 3.44 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.59 (dd, J=24.8, 12.1 Hz, 2H), 2.50 (dd, J=14.8, 7.3 Hz, 1H).
실시예 19: 디아미노백금(Ⅱ)[3-에틸렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00123
1,1-디카르복실산-3-에틸렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-글루코시드]시클로부탄(1.0g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 디아민 백금 설페이트(0.65g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.44g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ 4.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 5H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.46-3.31 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.15 (dd, J=9.1, 8.2 Hz, 1H), 3.11-2.96 (m, 2H), 2.49-2.33 (m, 2H), 2.26 (dd, J=16.2, 7.8 Hz, 1H), 1.65 (dd, J=13.7, 6.7 Hz, 2H).
실시예 20: 디아미노백금(Ⅱ)[3-에틸렌-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00124
1,1-디카르복실산-3-에틸렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-만노시드]시클로부탄(0.95g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 디아민 백금 설페이트(0.65g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.41g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ 4.86 (s, 1H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.86-3.70 (m, 3H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.54 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.23-3.05 (m, 2H), 2.50 (dd, J=21.3, 12.1 Hz, 2H), 2.41-2.29 (m, 1H), 1.85-1.64 (m, 2H).
실시예 21: 디아미노백금(Ⅱ)[3-에틸렌-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00125
1,1-디카르복실산-3-에틸렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-갈락토시드]시클로부탄(0.95g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 디아민 백금 설페이트(0.65g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.40g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ 4.91 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.91 (t, J=6.1 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=21.5, 10.3, 3.4 Hz, 2H), 3.71 (dd, J=19.2, 6.6 Hz, 3H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.48 (dt, J=12.2, 7.8 Hz, 2H), 2.34 (dt, J=16.1, 8.0 Hz, 1H), 1.84-1.65 (m, 2H).
실시예 22: 디아미노백금(Ⅱ)[3-프로필렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00126
1,1-디카르복실산-3-프로필렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-글루코시드]시클로부탄(1.0g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 디아민 백금 설페이트(0.65g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.46g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ 4.81 (d, J=3.5 Hz, 0.6H), 4.36 (d, J=7.9 Hz, 0.4H), 4.09 (s, 5H), 3.85-3.52 (m, 5H), 3.47-3.26 (m, 3H), 3.01 (dd, J=11.4, 8.8 Hz, 2H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.14 (dt, J=15.8, 7.9 Hz, 1H), 1.62-1.27 (m, 4H).
실시예 23: 디아미노백금(Ⅱ)[3-프로필렌-(1-O-D-만노시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00127
1,1-디카르복실산-3-프로필렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-만노시드]시클로부탄(1.0g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 디아민 백금 설페이트(0.65g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.40g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ 4.88 (s, 1H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.74 (dd, J=23.3, 12.7 Hz, 3H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.56 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.12 (t, J=9.4 Hz, 2H), 2.51-2.34 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 1.54 (dd, J=32.5, 5.6 Hz, 4H).
실시예 24: 디아미노백금(Ⅱ)[3-프로필렌-(1-O-D-갈락토시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00128
1,1-디카르복실산-3-프로필렌-[2,3,4,6-테트라히드록시-1-O-D-갈락토시드]시클로부탄(1.0g)을 20㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액으로 용액의 수소이온농도를 pH≒8까지 조절하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 디아민 백금 설페이트(0.65g)를 함유한 수용액(7㎖)을 얻은 상기 반응액에 넣고, 실온, 차광 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시키고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하여 0.43g의 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ 4.78 (d, J=3.4 Hz, 0.8H), 4.23 (d, J=7.9 Hz, 0.2H), 3.83-3.46 (m, 7H), 3.44-3.29 (m, 1H), 3.03-2.87 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.51-1.18 (m, 4H).
실시예 25: 디아미노백금(Ⅱ)[3-헥실렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00129
Figure pct00130
(1) 6-벤질옥시-1-헥산올의 제조
1,6-헥산디올(2.36g)을 60㎖의 건조한 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 0℃에서 반응액에 60%의 수소화나트륨(920mg)을 여러 차례로 나누어 넣고, 30분 동안 교반한 후, 브롬화벤질(2.38㎖)을 천천히 넣으며, 반응액을 천천히 실온까지 승온시켜 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완성된 후, 감압 회전증발시켜 여분의 용매를 제거하며, 잔류물에 100㎖의 에틸아세테이트를 넣은 다음, 포화 염화암모늄 수용액(1Х50㎖)으로 세척하고, 수상을 에틸아세테이트로 추출(100㎖)하며, 2회 추출 유기상을 합하고, 포화 염화암모늄 수용액(1 x 100㎖), 증류수(1 x 100㎖), 포화 염화나트륨 용액(1 x 100㎖)으로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전증발기로 용매를 증발 건조시켜 얻은 담황색 오일상 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여, 1.8g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
(2) 벤질-6-브로모헥실에테르의 제조
6-벤질옥시-1-헥산올(1.5g)을 20㎖의 건조한 디클로로메탄에 용해시키고, 반응액을 0℃까지 냉각시키며, 사브롬화탄소(3.5g)의 디클로로메탄 용액(10㎖)을 천천히 적가한 다음, 트리페닐포스핀(2.8g)의 디클로로메탄 용액(10㎖)을 천천히 넣고, 반응액을 0℃에서 1시간 동안 교반하며, TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완성된 후, 감압 회전증발시켜 여분의 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=20/1)로 정제하여, 1.7g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
(3) 디에틸 2-(6-벤질옥시헥실)말로네이트의 제조
빙욕에서 60%의 수소화나트륨(222mg)을 5㎖의 건조한 테트라히드로푸란 용액에 현탁시키고, 질소가스로 플라스크 내 공기를 치환하며, 질소가스 보호 하에 디에틸말로네이트(1.3㎖)를 천천히 적가하고, 반응액을 빙욕에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응액에 벤질-6-브로모헥실에테르(1.5g)의 건조한 테트라히드로푸란 용액(2㎖)을 천천히 적가한 다음, 반응액을 70℃까지 승온시켜 5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완성된 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 반응액에 100㎖의 에틸아세테이트를 넣은 다음, 포화 염화암모늄 수용액(1Х50㎖)으로 세척하고, 수상을 에틸아세테이트로 추출(2Х50㎖)하며, 2회 추출 유기상을 합하고, 유기상을 포화 염화암모늄 수용액(1 x 100㎖), 증류수(1 x 100㎖), 포화 염화나트륨 용액(1 x 100㎖)으로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전증발기로 용매를 증발 건조시키며, 얻은 담황색 오일상 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=20/1)로 정제하여, 1.5g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
(4) 2-(6-벤질옥시헥실)-1,3-프로판디올의 제조
빙욕에서 수소화알루미늄리튬(282mg)을 15㎖의 무수 에테르에 현탁시키고, 질소가스 보호 하에 디에틸 2-(6-벤질옥시헥실)말로네이트(1.3g)의 무수 에테르 용액(10㎖)을 천천히 적가하면서, TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완성된 후, 반응액에서 더 이상 기체가 생성되지 않을 때까지 반응액에 황산나트륨 10수화물을 천천히 넣고, 고체를 여과하여 여과액을 수집하며, 회전증발기로 용매를 증발 건조시키며, 얻은 담황색 오일상 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=2/1)로 정제하여, 0.8g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
(5) 6-벤질옥시헥실-1,3-디브로모프로판의 제조
2-(6-벤질옥시헥실)-1,3-프로판디올(0.6g)을 8㎖의 건조한 디클로로메탄에 용해시키고, 반응액을 0℃까지 냉각시키며, 사브롬화탄소(2.2g)의 디클로로메탄 용액(4㎖)을 천천히 적가한 다음, 트리페닐포스핀(1.8g)의 디클로로메탄 용액(4㎖)을 천천히 넣고, 0℃에서 1시간 동안 반응시키면서, TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완성된 후, 감압 회전증발시켜 여분의 용매를 제거하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=20/1)로 정제하여, 0.8g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
(6) 디에틸 1,1-디카르복실레이트-3-벤질옥시헥실-시클로부탄의 제조
빙욕 조건 하에, 60%의 수소화나트륨(142mg)을 3㎖의 건조한 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고, 질소가스 보호 하에 디에틸말로네이트(0.54㎖)를 천천히 적가하며, 30분 동안 교반한 후, 반응액에 2-벤질옥시헥실-1,3-디브로모프로판(0.7g)의 N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 용액을 천천히 적가한 다음, 반응액을 70℃까지 승온시켜 7시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완성된 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 반응액에 100㎖의 에틸아세테이트를 넣은 다음, 포화 염화암모늄 수용액(1Х50㎖)으로 세척하고, 수상을 에틸아세테이트로 추출(2Х50㎖)하며, 두 번의 유기상을 합병하고포화 염화암모늄 수용액(1 x 100㎖), 증류수(1 x 100㎖), 포화 염화나트륨 용액(1 x 100㎖)으로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전증발기로 용매를 증발 건조시키며, 얻은 담황색 오일상 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=20/1)로 정제하여, 0.5g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
(7) 디에틸 1,1-디카르복실레이트-3-히드록시헥실-시클로부탄의 제조
디에틸 3-벤질옥시헥실-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(0.4g)을 10㎖의 메탄올에 용해시키고, 10%의 팔라듐 카본(0.1g)을 넣으며, 질소가스로 반응 플라스크 내 공기를 3번 치환한 다음, 수소가스로 반응 플라스크 내 질소가스를 3번 치환하고, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완성된 후, 질소가스로 반응 플라스크 내 수소가스를 치환하며, 팔라듐 카본을 여과하여, 여과액을 수집한 다음, 회전증발기로 용매를 증발 건조시켜, 0.3g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
(8) 디에틸 1,1-디카르복실레이트 3-헥실렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-글루코시드]시클로부탄의 제조
디에틸 3-벤질옥시헥실-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(200mg) 및 1,2,3,4,6-펜타아세틸-β-D-글루코피라노스(286mg)를 5㎖의 건조한 디클로로메탄에 용해시키고, 반응액을 0℃까지 냉각시킨 다음, 삼불화붕소의 에테르 용액(1㎖)을 천천히 적가하며, 반응액을 0℃로부터 천천히 실온까지 승온시켜 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완성된 후, 반응액에 디클로로메탄(100㎖)을 넣고, 유기상을 증류수(1 x 100㎖), 포화 탄산수소나트륨 용액(1 x 100㎖)으로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전증발기로 용매를 증발 건조시키며, 얻은 담황색 오일상 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=5/1)로 정제하여, 60mg의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
(9) 1,1-디카르복실산-3-헥실렌-[1-O-D-글루코시드]시클로부탄의 제조
디에틸 1,1-디카르복실레이트 3-헥실렌-[2,3,4,6-O-아세틸-1-O-D-글루코시드]시클로부탄(60mg)을 1㎖의 메탄올에 용해시킨 다음, 수산화나트륨(34mg)의 수용액(2㎖)을 넣고, 반응액을 90℃까지 승온시켜 5시간 동안 반응시키며, TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완성된 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 회전증발기로 메탄올을 제거한 다음, 반응액에 강산성 양이온 교환 수지를 넣고 30분 동안 교반하며, 수지를 여과하고, 여과액을 수집하여 동결 건조기로 건조시켜, 35mg의 무색의 점성 액체상 조품을 다음 단계의 반응에 직접 사용한다.
(10) 디아미노백금(Ⅱ)[3-헥실렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
1,1-디카르복실산-3-헥실렌-[1-O-D-글루코시드]시클로부탄 조품(35mg)을 2㎖의 물에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하며, 실온, 차광 조건 하에 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(30mg)를 1㎖의 물에 용해시키고, 상기 반응액에 한 방울씩 적가하며, 실온, 차광 조건에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리 정제한 다음, 저온 동결 건조기를 사용하여 건조시켜, 20mg의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ 4.91 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=12.2, 2.2 Hz, 1H), 3.79-3.66 (m, 4H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.39 (dd, J=21.2, 11.2 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=11.4, 9.5 Hz, 2H), 2.40 (dd, J=11.6, 9.6 Hz, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.44-1.29 (m, 8H).
실시예 26: 시스-[트랜스-(1R,2R)-디아미노시클로헥산]백금(Ⅱ)[3-헥실렌-(1-O-D-글루코시드)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
상기 실시예 25에서 얻은 1,1-디카르복실산-3-헥실렌-[1-O-D-글루코시드]시클로부탄(35mg)을 2㎖의 물에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하며, 실온, 차광 조건 하에 30Min 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(40mg)을 함유한 1㎖의 수용액을 상기 반응액에 한 방울씩 적가하고, 실온, 차광 조건에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완성된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리 정제한 다음, 저온 동결 건조기를 사용하여 건조시켜, 30mg의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ5.75 (s, 1H),5.03 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.79-3.63 (m, 4H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.38 (dd, J=21.2, 11.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=11.4, 9.5 Hz, 2H), 2.41 (dd, J=11.6, 9.6 Hz, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.44-1.29 (m, 8H).
실험예 1: 용해도 실험
실험 방법: 5㎖의 EP관으로 약 0.5㎖의 증류수를 취하여 건조한 화합물에 용해(25℃ 초음파 진탕에서 여전히 혼탁 현상이 발생됨)되지 않을 때까지 천천히 넣는다. 용액을 다른 5㎖의 깨끗하고 칭량한 EP관에 여과하고, 다시 칭량하여, 용액의 중량을 계산한다. 여과액을 동결 건조시키고, 칭량하여 나머지 고체의 용질 질량을 계산하여, 용매의 중량 및 용질의 중량을 알 수 있음으로써, 물에서의 화합물의 용해도를 계산할 수 있다.
화합물 용해도(mg/mL) 화합물 용해도(mg/mL)
1 512.11 14 842.05
2 246.92 15 1089.40
3 459.38 16 1211.51
4 507.75 17 732.82
5 235.35 18 1080.72
6 443.30 19 1105.96
7 490.79 20 687.09
8 225.83 21 1038.69
9 430.29 22 1100.37
10 483.54 23 669.92
11 223.12 24 958.3
12 418.76 25 764.66
13 1357.68 26 684.67
시스플라틴 1.0 카르보플라틴 17.0
옥살리플라틴 6.0
<물에서의 실시예 샘플의 용해도 데이터>
물에서의 본 발명의 백금류 착체의 용해도는 출시된 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴보다 훨씬 크고, 수용성은 몇십 배 내지 몇천 배 향상될 수 있다.
실험예 2: 항종양 약효
이하 실험은 상이한 종류의 인간 종양 세포에 대한 본 발명의 종료 치료를 위한 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체의 증식 억제 효과에 대해 실험 검증을 진행하였다.
(1) 실험 방법 :
세포 배양액:
10%의 소태아혈청(fetal bovine serum)을 함유한 세포 배양액을 사용한다.
주요 실험기기:
HERAcell150i형 이산화탄소 인큐베이터(Thermo), 연구 등급 도립 형광 현미경(Nikon, 일본), 다기능 마이크로플레이트 리더(Thermo), 초저온 냉장고(Thermo), 생물 안전 캐비닛(1300 Series A2, Thermo), 마이크로 피펫(독일 eppendorf), 초순수 시스템(미국Milli-Q)
실험 시약:
MTT: Sigma-Aldrich 회사
DMSO: 톈진시찌앙톈화학공업기술유한회사
종양 세포:
세포번호 세포유형
HT29 인간 결장암세포
A549 인간 비소세포폐암세포
SMMC7721 인간 간암세포
MCF-7 인간 유방암세포
SKOV3 인간 난소암세포
ECA109 인간 식도암세포
DU145 인간 전립선암세포
Hela 인간 자궁경부암세포
A375 인간 흑색종세포
KB 인간 구강표피암종세포
HGC27 인간 위암세포
SW579 인간 갑상선암세포
5637 인간 방광암세포
Panc-1 인간 췌장암세포
H460 인간 대세포폐암세포
H929 인간 형질세포백혈병세포
HepG2 인간 간암세포
THP-1 인간 단핵구성 백혈병
<MTT 실험 세포 리스트>
세포 독성 측정:
세포 독성 측정은 MTT법을 사용하였다. 대수기 종양 세포를 수집하고, 세포 현탁액 농도를 조절하여, 웰 당 100㎕씩 넣고, 플레이팅(plating)하여 측정할 세포 밀도를 1,000~10,000개/웰까지 조절하였다(주변 웰에는 무균 PBS으로 충진함). 5% CO2, 37℃에서 배양하고, 37℃ 조건 하에 72시간 동안 배양하며, 도립 현미경으로 관찰한다. 96웰판에 조제된 MTT 용액(5mg/ml)을 넣되, 웰 당 20㎕씩 넣고, 균일하게 혼합하며, 37℃, 5% CO2 조건 하에 4시간 동안 배양한 후, 플레이트 내 액체를 버리고, 웰 당 150㎕의 DMSO를 넣고, 마이크로플레이트 리더로 3분 동안 진탕하며, 490 nm 위치에서 OD 값(광학 밀도 값)을 측정한다.
대조군:
상기 동일한 조건 하에 측정할 활성 성분을 첨가하지 않고, 마지막으로 490 nm 위치에서 측정된 종양 세포의 OD 값을 얻었다. 종양 세포에 대한 약물의 억제 활성 IC50:
세포 억제율 계산: 하기 공식에 따라 종양 세포 성장에 대한 약물의 억제율을 계산한다.
1) 세포 생존율(%) ＝ (치료군 OD 값/대조군 OD 값)Х100
2) 각 약물 농도에서의 세포 생존율을 구하고, 이것으로 약물 농도에 대해 작도한다. 이것으로 종양 세포 증식에 대한 상이한 약물의 억제 효과를 판단한다.
3) 세포 생존율은 대조군의 50% 경우에 대응되는 약물 농도로서, 종양 세포에 대한 약물의 중간 억제 농도, 즉 약물의 IC50 값이다.
상기 각 약물 농도의 실험은 4그룹으로 반복하여, 평균 OD값을 취하여 세포 생존율을 계산한다.
(2) 실험 결과: IC50 (실험 결과 값)
화합물 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 카르보플라틴
HT29 16.44 37.37 33.67 16.68 38.93 36.68 17.31 37.12 32.23 15.42 53.20
SMMC7721 4.96 8.12 7.24 5.02 6.91 6.87 4.90 8.91 8.71 4.68 12.03
MCF-7 93.95 153.47 154.17 85.26 155.46 144.89 86.02 146.35 140.31 86.49 282.81
A549 35.87 66.27 64.81 38.18 68.54 68.46 31.19 63.3 60.09 40.78 95.26
SKOV3 99.32 155.63 173.37 97.73 175.55 182.32 91.68 169.05 165.07 87.35 318.37
ECA109 11.62 19.18 20.10 9.39 20.21 20.36 11.31 19.33 17.44 10.11 26.88
DU145 56.14 93.65 99.18 60.03 97.00 97.11 58.80 91.71 93.22 64.33 135.10
Hela 13.13 19.04 24.43 15.26 19.56 19.28 15.40 16.28 22.66 15.11 34.13
A375 14.62 21.12 20.46 13.79 20.41 21.00 14.19 23.84 22.55 14.44 31.24
KB 16.13 25.33 26.15 15.16 25.31 17.59 14.24 18.14 22.43 14.30 33.51
HGC27 26.53 34.95 43.44 31.96 54.59 50.94 30.16 51.36 58.23 30.11 68.31
SW579 50.01 97.41 84.05 75.55 91.40 89.89 72.22 97.12 99.00 83.55 170.46
6537 10.93 15.11 15.02 13.33 19.02 18.07 12.64 18.18 19.33 12.11 27.90
Panc-1 94.42 132.12 132.49 95.58 122.23 121.43 93.70 127.57 152.23 98.22 213.94
H929 10.03 15.71 16.65 7.45 15.95 13.80 7.67 17.11 14.66 8.89 23.14
HepG2 11.83 17.89 15.20 9.03 16.90 16.73 11.93 16.33 18.99 9.90 29.70
THP-1 6.68 8.43 8.14 6.15 10.53 10.30 6.29 9.25 8.66 7.01 15.01
<MTT 실험 결과 (1)>
IC50(μM) 값 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 카르보플라틴
HT29 18.83 19.41 9.89 19.30 10.44 24.73 31.73 9.36 23.96 9.65 53.20
SMMC7721 4.95 4.70 1.76 5.23 2.23 4.96 8.04 2.17 4.13 2.23 12.03
MCF-7 84.56 85.36 47.05 97.64 40.16 85.26 152.47 44.70 78.81 47.31 282.81
A549 37.83 35.80 14.00 35.49 15.34 51.97 67.49 17.98 36.9 16.62 95.26
SKOV3 88.11 98.42 56.89 79.94 53.48 72.89 167.16 42.09 81.25 47.30 318.37
ECA109 12.54 10.05 4.56 12.58 5.15 10.99 20.21 4.66 10.34 5.36 26.88
DU145 65.67 56.22 26.13 63.15 19.18 60.43 90.00 17.11 58.89 21.61 135.10
Hela 11.34 10.56 6.17 16.34 6.46 12.22 24.56 5.68 15.43 6.28 34.13
A375 14.77 13.54 10.67 11.72 10.46 15.71 10.44 21.68 18.89 28.84 31.24
KB 10.11 15.00 5.73 15.27 5.65 14.16 27.33 5.59 17.23 5.54 33.51
HGC27 32.23 25.21 12.53 91.94 13.04 31.95 44.89 12.94 30.11 11.36 68.31
SW579 73.34 75.11 30.04 77.41 24.05 75.38 91.45 29.89 72.22 27.18 170.46
6537 13.44 11.78 5.53 12.99 5.42 13.21 19.09 5.07 9.67 5.18 27.90
Panc-1 78.55 70.22 40.42 92.12 42.48 75.98 122.23 41.45 76.78 40.55 213.94
H929 9.33 8.11 4.09 9.71 3.65 9.43 15.55 8.88 9.67 3.81 23.14
HepG2 10.99 12.55 5.81 13.89 5.70 12.50 19.90 4.75 11.91 5.36 29.70
THP-1 7.12 7.11 3.68 6.47 2.94 7.15 9.59 3.33 7.29 3.23 15.01
<MTT 실험 결과 (2)>
IC50(μM) 값 21 22 23 24 25 26 카르보플라틴
HT29 20.27 25.07 24.52 19.26 20.21 40.34 53.20
SMMC7721 4.91 4.67 4.55 5.06 5.54 8.11 12.03
MCF-7 94.23 98.92 72.53 87.96 90.23 145.32 282.81
A549 38.31 41.79 37.14 36.25 33.31 63.67 95.26
SKOV3 91.40 101.68 108.11 120.39 91.42 170.44 318.37
ECA109 11.52 12.45 10.77 10.52 10.99 20.11 26.88
DU145 57.31 54.90 54.65 52.70 53.43 88.99 135.10
Hela 16.39 15.22 14.22 15.09 16.11 20.56 34.13
A375 14.62 14.22 12.31 13.71 11.62 22.01 31.24
KB 14.09 13.91 12.77 11.43 14.77 19.23 33.51
HGC27 27.80 24.34 25.78 25.04 20.34 42.54 68.31
SW579 77.54 73.21 77.54 80.99 81.52 92.22 170.46
6537 11.34 11.89 11.99 12.25 11.78 15.45 27.90
Panc-1 74.08 91.87 80.98 94.03 80.01 145.66 213.94
H929 11.34 10.32 10.34 9.01 10.11 17.88 23.14
HepG2 10.56 11.88 23.23 13.06 12.11 19.50 29.70
THP-1 7.22 7.21 6.91 6.65 6.55 10.21 15.01
<MTT 실험 결과 (3)>
주의: "--"는 측정하지 않음을 의미한다.
실험예 3. 본 발명 화합물과 공지 화합물의 항종양 약효 비교
인용발명 WO2008086783A2에서 당 분자 3-부위 커플링된 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체인 공지 화합물-1 및 공지 화합물-2를 개시하였다. 본 발명의 착체의 항종양 약효가 공지 화합물보다 우수하다는 것을 검증하기 위하여, 하기와 같은 약효 비교 실험을 진행하였다.
Figure pct00131
(1) 실험 방법 :
실험 방법은 실시예 2의 항종양 약효 실험 방법과 동일하고, 비교할 화합물로서 본 발명에서 공지 화합물과 동일한 글루코스 분자 구조를 포함한 화합물(화합물-1, 화합물-4, 화합물-7, 화합물-10, 화합물-13, 화합물-16, 화합물-19, 화합물-22, 화합물-25), 및 글루코스가 아닌 분자 구조를 포함한 본 발명 화합물(화합물-11, 화합물-20, 화합물-23: 마노스; 화합물-12, 화합물-15, 화합물-18, 화합물-24: 갈락토스)을 선택하여 공지 화합물과 항종양 약효를 비교하여, 종양 세포에 대한 약물의 중간 억제 농도, 즉, 약물의 IC50 값을 얻었다.
(2) 실험 결과:
IC50 (μM)
종양세포 H460 Hela 5637 HGC27 DU145 KB ECA-109 SMMC7721 THP-1 A549
카르보플라틴 24.09 34.13 27.90 68.31 135.10 33.51 26.88 12.03 15.01 95.26
공지화합물-1 29.33 39.11 21.23 70.77 140.98 40.45 27.21 13.67 17.90 98.00
공지화합물-2 25.47 40.09 30.85 71.90 132.48 34.93 33.38 17.74 16.97 100.02
1 9.54 13.13 10.93 26.53 56.14 16.13 11.62 4.96 6.68 35.87
4 8.91 15.26 13.33 31.96 60.03 15.16 9.39 5.02 6.15 38.18
7 9.69 15.40 12.64 30.16 58.80 14.24 11.31 4.90 6.29 31.19
10 9.47 15.11 12.11 30.11 64.33 14.30 10.11 4.68 7.01 40.78
종양세포 H460 Hela 5637 HGC27 DU145 KB ECA-109 SMMC7721 THP-1 A549
카르보플라틴 24.09 24.13 27.90 68.31 135.10 33.51 26.88 12.03 15.01 95.26
공지화합물-1 29.33 39.11 31.23 70.77 140.98 40.45 27.21 13.67 17.90 98.00
공지화합물-2 25.47 40.09 30.85 71.90 132.48 34.93 33.38 17.74 16.97 100.02
11 9.33 11.34 13.44 32.23 65.67 10.11 12.54 4.95 7.12 37.83
12 8.99 10.56 11.78 25.21 56.22 15.00 10.05 4.70 7.11 35.80
종양세포 H460 Hela 5637 HGC27 DU145 KB ECA-109 SMMC7721 THP-1 A549
카르보플라틴 24.09 34.13 27.90 68.31 135.10 33.51 26.88 12.03 15.01 95.26
공지화합물-1 29.33 39.11 31.23 70.77 140.98 40.45 27.21 13.67 17.90 98.00
공지화합물-2 25.47 40.09 30.85 71.90 132.48 34.93 33.38 17.74 16.97 100.02
13 4.11 6.17 5.53 12.53 26.13 5.73 4.56 1.76 3.68 14.00
16 9.70 12.22 13.21 31.95 60.43 14.16 10.99 4.96 7.15 41.97
19 9.55 15.43 9.67 30.11 58.89 17.23 10.34 4.13 7.29 36.90
22 9.05 15.22 11.89 24.34 54.90 13.91 12.45 4.67 7.21 41.79
종양세포 H460 Hela 5637 HGC27 DU145 KB ECA-109 SMMC7721 THP-1 A549
카르보플라틴 24.09 34.13 27.90 68.31 135.10 33.51 26.88 12.03 15.01 95.26
공지화합물-1 29.33 39.11 31.23 70.77 140.98 40.45 27.21 13.67 17.90 98.00
공지화합물-2 25.47 40.09 30.85 71.90 132.48 34.93 33.38 17.74 16.97 100.02
23 9.33 14.22 11.99 25.78 54.65 12.77 10.77 4.55 6.91 37.14
24 8.11 15.09 12.25 25.04 52.70 11.43 10.52 5.06 6.65 36.25
종양세포 H460 Hela 5637 HGC27 DU145 KB ECA-109 SMMC7721 THP-1 A549
카르보플라틴 24.09 34.13 27.90 68.31 135.10 33.51 26.88 12.03 15.01 95.26
공지화합물-1 29.33 39.11 31.23 70.77 140.98 40.45 27.21 13.67 17.90 98.00
공지화합물-2 25.47 40.09 30.85 71.90 132.48 34.93 33.38 17.74 16.97 100.02
25 8.44 16.11 11.78 20.34 53.43 14.77 10.99 5.54 6.55 33.31
종양세포 H460 Hela 5637 HGC27 DU145 KB ECA-109 SMMC7721 THP-1 A549
카르보플라틴 24.09 34.13 27.90 68.31 135.10 33.51 26.88 12.03 15.01 95.26
공지화합물-1 29.33 39.11 31.23 70.77 140.98 40.45 27.21 13.67 17.90 98.00
공지화합물-2 25.47 40.09 30.85 71.90 132.48 34.93 33.38 17.74 16.97 100.02
15 5.01 6.46 5.42 13.04 19.17 5.65 5.15 2.23 2.94 15.34
18 6.02 5.68 5.07 12.94 17.11 5.59 4.66 2.17 3.33 17.98
20 5.89 6.28 5.18 11.36 21.61 5.54 5.36 2.23 3.23 16.62
<MTT 약효 비교 실험 결과>
결과로부터 알 수 있는 바, 공지 화합물에 비해, 여러 가지 상이한 종양 세포에서의 본 발명의 화합물의 항종양 약효는 모두 공지 화합물보다 현저히 우수하다.

Claims (10)

  1. 하기 식(I)로 표시되는 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
    Figure pct00132

    상기 식중,
    X 및 Y는 리간드이고, 상기 X 및 Y는 각각 독립하여 NH3, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬1급아민(C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬1급아민이어도 좋고, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬1급아민이어도 좋다), C3-C8 환상 알킬1급아민(C3-C6 환상 알킬1급아민이어도 좋다), 방향족 1급 아민, 1개 또는 복수개의 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환된 방향족 1급 아민, 분자식이 R1-NH-R2인 2급 아민으로부터 선택된다. 여기서, R1과 R2는 같거나 다르며 각각 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬(C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이어도 좋고, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이어도 좋다)를 나타내고, 또는 R1-NH-R2는 함께 C4-C8의 지환식 2급 아민(C5-C6의 지환식 2급 아민이어도 좋다), 질소 함유 방향족 헤테로환 화합물, 1개 또는 복수개의 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환된 질소 함유 방향족 헤테로환 화합물, 황 함유 방향족 헤테로환 화합물 또는 황 함유 비방향족 헤테로환 화합물을 형성하고 있다. 단, 상기 "방향족 1급 아민” 중의 아릴은 5~10원 단환 또는 축합 이환식 방향족 라디칼이고, 상기 "방향족 헤테로환”는 5~10원 단환 또는 축합 이환식 방향족 헤테로환이며; 상기 "비방향족 헤테로환”는 4~10원 단환 또는 다환식 지방족 헤테로환이다.
    또는, X 와 Y는 함께 식(IV) 구조를 구성하고 있다.
    Figure pct00133

    [식(IV)에서, D는 C0 또는 C1의 알킬렌이고, B는 C2-C8의 알킬렌(C2-C6의 알킬렌이어도 좋고, C3-C5의 알킬렌이어도 좋다)]
    n은 0, 1,2, 3, 4, 5 또는 6이다(n은 0, 1,2, 3 또는 6이어도 좋거, n은 0, 1,2 또는 3이어도 좋다.).
    R은 하기 단당기로부터 선택되고, 상기 단당 1-위 치환은 α 치환 또는 β 치환으로 치환되어 있다.
    Figure pct00134

    Figure pct00135

    선택적으로, R은 하기 단당기로부터 선택되고, 단당 1-위는 α 치환 또는 β 치환으로 치환되어 있다.
    Figure pct00136
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 X 및 Y는 각각 NH3이거나, 또는 X, Y는 함께 트랜스-(1R, 2R)-시클로헥산디아민, 트랜스-(1S,2S)-시클로헥산디아민, 시스-(1R,2S)-시클로헥산디아민, 시스-(1S,2R)-시클로헥산디아민, 라세미 트랜스-1,2-시클로헥산디아민 또는 라세미 시스-1,2-시클로헥산디아민인 것을 특징으로 하는 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    상기 X 및 Y는 각각 NH3이거나; 또는 X, Y는 함께 트랜스-(1R,2R)-시클로헥산디아민인 것을 특징으로 하는 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
  4. 청구항 1 내지 3의 어느 한 항에 있어서,
    상기 X 및 Y는 각각 NH3이거나; 또는 X, Y는 함께 트랜스-(1R, 2R)-시클로헥산디아민이고;
    n은 0, 1,2, 3 또는 6이며;
    R은 하기 단당기로부터 선택되고, 상기 단당 1-위 치환은 α 치환 또는 β 치환인 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물:
    Figure pct00137
  5. 청구항 1 내지 4의 어느 한 항에 있어서,
    상기 식(I)는 하기 착체로부터 선택되는 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
    Figure pct00138

    Figure pct00139

    Figure pct00140

    Figure pct00141

    Figure pct00142

    Figure pct00143

    Figure pct00144

    Figure pct00145

    Figure pct00146

    Figure pct00147

    Figure pct00148

    Figure pct00149

    Figure pct00150
  6. 하기 식(III)으로 표시되는 화합물.
    Figure pct00151

    식(III)에서,
    각각의 M은 각각 독립하여 수소원자, 또는 원소 주기율표의 제IA족 금속 원자를 나타내거나, 또는 2개의 M은 함께 원소 주기율표의 제IIA족 금속 원자를 나타내고; 선택적으로,M은 각각 독립하여 H, Na, K, Li, Cs를 나타내거나, 또는 2개의 M은 일체로 되어 Ba를 나타내며;
    n은 0, 1,2, 3, 4, 5 또는 6(바람직하기로는 n은 0, 1,2, 3 또는 6, 다 바람직하기로는 n은 0, 1,2 또는 3)이고;
    R은 수소, 또는 하기 단당기로부터 선택되고, 단당 1-위 치환은 α 치환 또는 β 치환으로 치환되어 있다.
    Figure pct00152

    Figure pct00153

    선택적으로, 상기 식(III)은 하기 화합물로부터 선택된다.
    Figure pct00154

    식(III-1), 식(III-2), 식(III-3)에서,
    n은 0, 1,2, 3 또는 6(바람직하기로는 n은 0, 1,2 또는 3)이고;
    M은 각각 독립하여 H, Na, K, Li, Cs를 나타내거나, 또는 2개의 M은 함께 Ba를 나타낸다.
  7. 청구항 1 내지 5의 어느 한 항에 따른 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물의 제조방법으로, 식(II) 화합물과 식(III) 화합물에 물을 첨가하여 수용액으로 조제하여 반응시키는 단계를 포함하고, 반응 수용액에 염기를 첨가하여 pH를 7~9로 조정하여도 좋고,
    상기 염기는 무기 염기이어도 좋고, 상기 무기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화리튬, 수산화세슘 또는 수산화바륨 중 1종 또는 복수종이어도 좋고,
    상기 (II)의 구조식은
    Figure pct00155

    [식(II)에서,
    X 및 Y는 식(I)에서 정의된 바와 같으며,
    A1과 A2는 같거나 다르며, 각각 독립하여 히드록시기, 질산기 또는 과염소산기를 나타내거나, 또는 A1과 A2는 함께 설페이트기 또는 카보네이트기를 나타낸다.]
    상기 (III)의 구조식은 하기와 같으며,
    Figure pct00156

    [식(III)에서,
    각각의 M은 각각 독립하여 수소원자, 또는 원소 주기율표의 제IA족 금속 원자를 나타내거나, 또는 2개의 M은 함께 원소 주기율표의 제IIA족 금속 원자를 나타내고; 선택적으로,M은 각각 독립하여 H, Na, K, Li, Cs를 나타내거나, 또는 2개의 M은 함께 Ba를 나타내며;
    n은 0, 1,2, 3, 4, 5 또는 6이며(n은 0, 1,2, 3 또는 6이어도 좋다),
    R은 수소로부터 선택되거나, 또는 R은 하기 단당기로부터 선택되며, 단당 1-위는 α 치환 또는 β 치환으로 치환되어 있다.
    Figure pct00157

    Figure pct00158

    인 것을 특징으로 하는 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물의 제조방법:
  8. 청구항 1 내지 5의 어느 한 항에 따른시글로부탄 디카르복실산 백금 착체, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 중 1종 또는 복수종, 및 임으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  9. 청구항 1 내지 5의 중 어느 한 항에 따른 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 또는 제7항 기재의 따른 의약 조성물의 항종양약을 제조하기 위한 사용.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 종양은 인간 폐암, 인간 간암, 인간 대장암, 인간 두경부암, 인간 전립선암, 인간 유방암, 인간 난소암, 인간 자궁경부암, 인간 백혈병, 인간 림프종, 인간 피부암, 인간 췌장암, 인간 방광암, 인간 식도암, 인간 위암, 인간 남성생식기암, 인간 갑상선암, 인간 골암, 인간 흑색종암, 또는 인간 구강암이고,
    선택적으로, 상기 종양의 세포는 인간 결장암세포 HT29, 인간 비소세포폐암세포 A549, 인간 간암세포 SMMC7721, 인간 유방암세포MCF-7, 인간 난소암세포 SKOV3, 인간 식도암세포 ECA109, 인간 전립선암세포 DU145, 인간 자궁경부암세포 Hela, 인간 흑색종세포 A375, 인간 구강표피암종세포 KB, 인간 위암세포 HGC27, 인간 갑상선암세포 SW579, 인간 방광암세포 5637, 인간 췌장암세포 Panc-1, 인간 대세포폐암세포 H460, 인간 형질세포백혈병세포 H929, 인간 간암세포 HepG2, 인간 단핵구성 백혈병 THP-1인 것을 특징으로 하는 사용.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113926472B (zh) * 2021-07-29 2022-10-18 山东大学 一种糖苷化反应催化剂、糖苷化方法和应用
CN114163323B (zh) * 2021-12-13 2024-03-26 大连双硼医药化工有限公司 一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4956459A (en) * 1987-07-17 1990-09-11 Georgetown University Platinum compounds suitable for use as pharmaceuticals
US5808146A (en) * 1995-11-09 1998-09-15 Emory University Amino acid analogs for tumor imaging
WO2008086783A2 (de) * 2007-01-18 2008-07-24 Arnoud Demedts Platinkomplex
CN102286050A (zh) * 2011-06-24 2011-12-21 天津大学 用于肿瘤靶向治疗的含葡萄糖铂配合物及其制备方法
CN102276656A (zh) * 2011-06-24 2011-12-14 天津谷堆生物医药科技有限公司 用于肿瘤治疗的含氟水溶性铂配合物及其制备方法
CN102276657A (zh) * 2011-06-24 2011-12-14 天津大学 用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物及其制备方法
CN102286049A (zh) * 2011-06-24 2011-12-21 天津谷堆生物医药科技有限公司 用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物及其制备方法
CN106608898B (zh) * 2015-10-27 2019-05-28 天津大学 含脱氧葡萄糖水溶性铂配合物及制备方法及用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
P. Liu et al., Chem. Commun. 2013, 49, 2421-2423* *
W. Liu et al., ChemMedChem 2013, 8, 1465-1467* *
W. Liu et al., Sci. Rep. 2013, 3, 2464* *

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