KR20200115620A - Gcn2 억제제 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 화합물, 이의 조성물 및 이의 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 GCN2 키나제의 억제제로서 유효하다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 발명은 2018년 1월 29일에 출원된 미국 가특허출원 제62/623,312호의 35 U.S.C. § 119(e) 하의 이익을 주장하며, 상기 출원의 내용은 그 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명은 일반적인 아미노산 제어 비압축성 2 키나제("GCN2")를 억제하는데 유용한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
GCN2(일반적인 아미노산 제어 비압축성 2)는 진핵 생물들에서 아미노산 결핍에 대한 세포 반응에 관여하는 편재적으로 발현되는 단백질 키나제이다(Castilho et al., 2014). 하나 이상의 아미노산에서의 세포 결핍은 GCN2에 의해 직접 결합된 하전되지 않은 동족 전이 RNA(tRNA)의 축적을 야기하며, 이는 세린 51상에서 진핵 생물 개시 인자 2α(eIF2α)의 키나제 활성화 및 인산화를 유발한다(Wek et al., 1989; Dong et al., 2000). eIF2α의 인산화는 단백질 번역의 개시를 야기하며, 이는 대부분의 mRNA의 번역을 감소시켜 아미노산의 전체 사용을 감소시킨다. 동시에, eIF2α의 인산화는 5' 비번역 영역(5'-UTR)의 특정한 업스트림 오픈 리딩 프레임, 예를 들면, 포유 동물에서의 전사 인자 ATF4를 포함하는 mRNA의 특정한 서브세트의 번역을 증가시키며(Vattem and Wek, 2004), 이는 단백질 항상성의 회복을 촉진한다. 따라서, GCN2는 아미노산 고갈에 반응하는 세포의 운명에 대한 중요한 결정 인자이다.
아미노산 결핍에 대한 세포 반응의 유도는 포유 동물 면역계, 특히 암 및 자가 면역을 포함하는 특정 질환 환경에서의 조절을 위한 중요한 메커니즘으로 떠오르고 있다. 내인성 수지상 세포, 골수성 유래 억제 세포(MDSC), 내인성/M2 대식세포 및 암 세포 자체를 포함하여, 이러한 설정에서의 면역 반응의 제어에 연루된 다양한 면역 억제 세포 유형은 각각, T-세포 반응을 억제하기 위해 아미노산의 고갈을 사용하는 것으로 보고되어 있다(Munn et al., 2004; Munn et al., 2005; Rodriguez et al., 2010; Whyte et al., 2011; Uyttenhove et al., 2003). 이는 트립토판 이화 효소 인돌레아민 2,3 디옥시게나제(IDO) 및 트립토판 2,3 디옥시게나제(TDO) 및 아르기닌 이화 효소 아르기나제 1 및 2(ARG1, ARG2)와 같은 세포에서의 아미노산 이화 효소의 과발현과 결합된 아미노산의 세포내 수송에 의해 달성된다. 결과적으로, 이러한 세포는 이들이 존재하는 곳의 특정 아미노산의 국소적인 세포외 농도를 감소시킬 수 있으며, 따라서 항원-특이적 방식으로 근처의 T-세포에서의 GCN2 활성을 유도할 수 있다(Munn et al., 2004). 시험관내 및 생체내 둘 다에서의 마우스 시스템에서, 예를 들면 IDO-발현 또는 ARG1-발현 수지상 세포에 의한 국소적인 트립토판 또는 아르기닌 농도의 고갈은, GCN2 의존성 방식으로 T-세포에서 증식성 정지 및 무반응을 유발하는 것으로 보고되었다(Munn et al., 2005; Rodriguez et al., 2007; Fletcher et al., 2015). 또한, MDSC 및 면역 억제 조절 T-세포(T-reg)의 유도 및/또는 유지는 아미노산 고갈 상태 하에 GCN2 활성에 의존적일 수 있다(Fletcher et al., 2015; Fallarino et al., 2006). 마지막으로, 다른 연구는 세포 자멸 세포에 대한 전신성 자가 면역 반응을 억제하기 위한 주요 메커니즘으로서, 면역 허용성 대식세포 내에서의 IDO에 의한 GCN2의 활성화를 암시한다(Ravishankar et al., 2015). 이러한 발견은 GCN2를 다양한 질환 상태와 관련된 아미노산 고갈의 면역 억제 효과의 잠재적인 주요 효과기로 확인한다.
초기 암은 성장하기 위해 숙주 항암 면역을 회피할 필요가 있다(Corthay, 2014). 이는 면역 공격을 적극적으로 억제하기 위해 종양 항원 제시를 조절하고/조절하거나 종양 면역 회피 메커니즘을 사용함으로써 달성될 수 있다. IDO 및 ARG1과 같은 아미노산 이화 효소의 높은 발현은, 암 세포 그 자체, 및 종양, 종양-배수 림프절 및/또는 말초 순환에 축적되는 면역 억제성 숙주 세포 유형 둘 다의 다양한 종양 유형을 갖는 다수의 암 환자 사이에서 관찰되었다(Uyttenhove et al., 2003; Pilotte et al., 2012; Zea et al., 2005). 따라서, 아미노산 고갈은 항암 면역이 억제되는 강력하고 광범위한 면역 회피 메커니즘일 수 있다. 일관적으로, 종양 및 종양-배수 림프절 둘 다에서의 아미노산 고갈은, 몇몇 동종(syngeneic) 마우스 종양 모델에서 체크포인트 수용체 차단 항체를 포함하는 기존의 면역-항암제(immuno-oncology agent)에 대한 내성 메커니즘으로서 확립되었다(Holmgaard et al., 2013; Spranger et al., 2014). 이를 바탕으로, IDO 및 TDO의 억제제는 현재 암에 대한 임상 시험이 진행되고 있으며, 추가의 아미노산 카타볼라제의 억제제는 전임상 개발 중이다. 따라서, GCN2의 억제제는 면역계에서의 아미노산 고갈의 결절 효과기 신호를 방해하고 항암 면역 반응을 가능하게 함으로써 암 치료에 유용할 수도 있다. GCN2의 유전자 절제는 표준 성장 조건 하의 마우스에서 잘 용인되며(Zhang et al., 2002), GCN2의 억제제는 개별 아미노산 카타볼라제의 억제제보다 더 폭넓은 유용성을 가질 수 있는데, 이는 GCN2가 여러 상이한 아미노산의 고갈에 대하여 반응하기 때문이다.
또한, 정상 조직과 비교하여 다양한 인간 종양에서 GCN2 활성화 및 과발현이 관찰되었다(Ye et al., 2010; Wang et al., 2013). GCN2의 고갈은 극심한 아미노산 또는 포도당 고갈 상태 하의 시험관내 마우스 배아 섬유아세포 및 인간 암 세포의 성장을 감소시키고, 마우스에서의 인간 종양 이종 이식편의 성장을 차단했다(Ye et al., 2010). 따라서, GCN2 억제제는 종양 미세 환경에서 빈번한 영양 공급 중단으로 인한 직접적인 항암 효과를 가질 수 있다.
이러한 이유로, 단일 제제로서 또는 예를 들면 항-CTLA4 및 항-PD1/PD-L1 체크포인트 차단 항체와 병용하여 암을 치료하기 위한 GCN2의 강력하고 선택적인 억제제의 개발이 필요하다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이 GCN2 키나제의 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지며, 각각의 변형은 본원에 정의되고 개시되는 바와 같다.
[화학식 I]
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 GCN2 키나제 연관 신호 경로의 조절과 관련된 다양한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 병태는 본원에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 생물학적 및 병리학적 현상에서의 GCN2 효소의 연구; 신체 조직에서 발생하는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 시험관내 또는 생체내에서의 신규한 GCN2 억제제 또는 키나제, 신호 경로 및 시토카인 수준에 대한 기타 조절제의 비교 평가에서도 유용하다.
1. 본 발명의 특정 양태에 대한 일반적인 설명:
본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 GCN2 단백질 키나제의 억제제로서 유용하다. 일부 양태에서, 제공되는 화합물은 GCN2를 억제한다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
환 A는, 3 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 페닐, 8 내지 10원 바이사이클릭 방향족 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 환에 임의로 융합된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원의 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 부분 불포화 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 부분 불포화 브릿징(bridged) 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로방향족 환 또는 Het로부터 선택되고,
상기 Het는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 브릿징 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고;
환 B는 
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 페닐, 8 내지 10원 바이사이클릭 방향족 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로방향족 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
2개의 R 그룹이 임의로 함께 2가 C2-4 알킬렌 쇄를 형성하거나,
2개의 R 그룹이 임의로 이들 사이에 개재된 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R'는 독립적으로, 수소이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환되는 C1-3 지방족 그룹이고;
각각의 R1은 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NRS(O)2R, -C(O)N=S(O)R2, -NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRC(O)OR, -NRS(O)2R, -NRS(O)2NR2, -OR, -ON(R)SO2R, -P(O)R2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(NH)R, -S(O)2N(R)2, -S(NH2)2(O)OH, -N=S(O)R2, -CH3, -CH2OH, -CH2NHSO2CH3, -CH3, -CH2OH, -CH2NHSO2CH3, -CD3, -CD2NRS(O)2R 또는 R이고, 또는
2개의 R1 그룹이 임의로 함께 =O 또는 =NH를 형성하거나,
2개의 R1 그룹이 임의로 함께 2가 C2-4 알킬렌 쇄를 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -C(O)N(R')2, -OR', -N(R')2, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -O-페닐이거나, 또는 C1-3 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
R3은 수소, 할로겐, -CN, -OR', -N(R')2이거나, 또는 C1-3 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
R4는 수소, 할로겐, -CN, -OR, -N=S(O)R2, -N(R)2이거나, 또는 C1-3 지방족, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
m은 0, 1,2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이다.
2. 화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 일반적으로 본원에 기재되는 것, 및 본원에 개시되는 클래스, 서브클래스 및 종에 의해 추가로 예시되는 것을 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 다음의 정의들이 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위하여, 화학 원소는 원소 주기율표[Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 이들의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형의, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 상기 불포화 단위는 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착 지점을 갖는 방향족(본원에서 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로도 나타냄)은 아닌 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 상기 불포화 단위는 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착 지점을 갖는 방향족은 아닌 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 나타낸다. 적합한 지방족 그룹은 선형 또는 분지형의, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이들의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "브릿징 바이사이클릭"은, 적어도 하나의 브릿지를 갖는 포화되거나 부분 불포화된 임의의 바이사이클릭 환 시스템, 즉, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 나타낸다. IUPAC에 의해 정의되는 바와 같이, "브릿지"는 2개의 브릿지헤드(bridgehead)를 연결하는 원자들의 비분지쇄 또는 원자 또는 원자가 결합이며, "브릿지헤드"는 3개 이상의 골격 원자(수소를 제외함)에 결합된 환 시스템의 모든 골격 원자이다. 일부 양태에서, 브릿징 바이사이클릭 그룹은 7 내지 12개의 환 구성원 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿징 바이사이클릭 그룹은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 각각의 그룹이 임의의 치환 가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착되는 하기 제시되는 그룹을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 브릿징 바이사이클릭 그룹은 지방족 그룹에 대해 제시되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 추가로 또는 다르게는, 브릿징 바이사이클릭 그룹의 임의의 치환 가능한 질소는 임의로 치환된다. 예시적인 브릿징 바이사이클릭은 다음을 포함한다:
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들면, (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은) N, (피롤리디닐에서와 같은) NH 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같은) NR+를 포함함) 중 하나 이상을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "포화되지 않은"은 모이어티(moiety)가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "포화 또는 불포화의, 직쇄 또는 분지형 2가 C1-8(또는 C1-6) 탄화수소 쇄"는 본원에 정의되는 바와 같이 직쇄 또는 분지형인 2가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 쇄를 나타낸다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 나타낸다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 그룹, 즉, -(CH2)n-이고, 여기서, n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 치환된 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기재되는 것을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 그룹을 나타낸다. 치환된 알케닐렌 쇄는 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 대체된 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기재되는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로프로필레닐"은 다음 구조의 2가 사이클로프로필 그룹을 나타낸다: 
.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은, 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템을 나타내며, 상기 시스템의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 상기 시스템의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, "아릴"은, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는 방향족 환 시스템을 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "아릴"의 범위 내에는, 방향족 환이 하나 이상의 비-방향족 환에 융합된 그룹, 예를 들면 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸 등도 포함된다.
단독으로 사용되거나 보다 큰 모이어티, 예를 들면, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 5 내지 10개의 환 원자, 바람직하게는 5개, 6개 또는 9개의 환 원자를 갖고, 사이클릭 어레이로 공유되는 6개, 10개 또는 14개의 π 전자를 가지며, 탄소 원자 이외에 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 나타낸다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 및 황을 나타내고, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태 및 염기성 질소의 임의의 4급화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴 그룹은, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 비제한적으로 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릴 환에 융합되고, 부착 라디칼 또는 부착점이 상기 헤테로방향족 환 상에 있는 그룹도 포함한다. 비제한적 예는, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 상기 용어들 중 어느 것이나 임의로 치환되는 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 상기 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로, 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호교환적으로 사용되며, 포화 또는 부분 불포화이고 탄소 원자 이외에 1개 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개의 상기 정의한 바와 같은 헤테로원자를 갖는 안정한 5 내지 7원 모노사이클릭 또는 7 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 나타낸다. 헤테로사이클의 환 원자를 기준으로 사용하는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 일례로, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환에서, 질소는 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은) N, (피롤리디닐에서와 같은) NH, 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같은) +NR일 수 있다.
헤테로사이클릭 환은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 그룹에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있으며, 상기 환 원자 중 임의의 환 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐을 비제한적으로 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 모이어티" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 지환족 환에 융합된 그룹, 예를 들면, 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐도 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 상기 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로, 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "부분 불포화된"은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 환 모이어티를 나타낸다. 용어 "부분 불포화된"은 다수의 불포화 위치를 갖는 환을 포함하지만, 본원에서 정의된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하지는 않는다.
본원에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "임의로"가 앞에 있거나 없는 용어 "치환된"은, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 지시하지 않는 한, "임의로 치환된" 그룹은 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 그룹으로부터 선택되는 1개 초과의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환체들의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물을 형성하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은, 생산, 검출을 허용하는, 그리고 특정 실시양태에서, 회수, 정제 및 본원에 기재된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 허용하는 조건에 노출될 때 실질적으로 변경되지 않은 화합물을 나타낸다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환 가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로, 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR, -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -(CH2)0-4S(O)(NR°)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(R°)S(O)(NR°)R°2; -N(OR°)R°; -N=S(O)(R°)2; -N(OR°)SO2R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서 각각의 R°은 이하 정의되는 바와 같이 치환될 수 있으며, 독립적으로, 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5원 또는 6원 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환일 수 있거나, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R°의 존재는, 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 3원 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R°(또는 2개의 독립적인 R°의 존재가 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께 형성되는 환)에 대한 적합한 1가 치환체는 독립적으로, 할로겐, -(CH2)0-2R
, -(할로R
), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR
, -(CH2)0-2CH(OR
)2, -O(할로R
), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R
, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR
, -(CH2)0-2SR
, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR
, -(CH2)0-2NR
2, -NO2, -SiR
3, -OSiR
3, -C(O)SR
, -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR
또는 -SSR
이고, 여기서 각각의 R
은 치환되지 않거나 앞에 "할로"가 있는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화 탄소 원자에 대한 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 그룹의 포화 탄소 원자에 대한 적합한 2가 치환체는, =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- 또는 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하며, 여기서 R*의 각각의 독립적인 존재는 수소, 이하에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다. "임의로 치환된" 그룹의 주변의 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하고, 여기서 R*의 각각의 독립적인 존재는, 수소, 이하에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹에 대한 적합한 치환체는, 할로겐, -R
, -(할로R
), -OH, -OR
, -O(할로R
), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR
, -NH2, -NHR
, -NR
2 또는 -NO2를 포함하며, 여기서 각각의 R
은 치환되지 않거나, 앞에 "할로"가 있는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택된다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환체는, -R
, -NR
2, -C(O)R
, -C(O)OR
, -C(O)C(O)R
, -C(O)CH2C(O)R
, -S(O)2R
, -S(O)2NR
2, -C(S)NR
2, -C(NH)NR
2 또는 -N(R
)S(O)2(R
)를 포함하고, 여기서 각각의 R
는 독립적으로, 수소, 이하 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R
의 존재는, 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R
의 지방족 그룹에 대한 적합한 치환체는 독립적으로, 할로겐, -R
, -(할로R
), -OH, -OR
, -O(할로R
), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR
, -NH2, -NHR
, -NR
2, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 R
은 치환되지 않거나, 앞에 "할로"가 있는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 타당한 이익/위험 비를 갖는 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 에스. 엠. 버지(S. M. Berge) 등은 본원에 인용에 의해 포함되는 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재하였다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도되는 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가 염의 예는, 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산으로 형성하거나, 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성한 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 짝이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성되는 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 도시되는 구조는 상기 구조의 모든 이성체(예를 들면, 거울상 이성체, 부분 입체 이성체 및 기하 이성체(또는 형태 이성체(conformational)) 형태, 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, Z 및 E 이중 결합 이성체, 및 Z 및 E 형태 이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체 화학 이성체, 및 거울상 이성체, 부분 입체 이성체 및 기하(또는 형태) 이성체 혼합물도 본 발명의 범위 내에 속한다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태는 본 발명의 범위 내에 속한다. 따라서, 달리 언급하지 않는 한, 본원에 도시되는 구조는 하나 이상의 동위 원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함할 것도 의도된다. 예를 들면, 수소의 중수소 또는 삼중수소로의 대체 또는 탄소의 13C-풍부 또는 14C-풍부 탄소로의 대체를 포함하는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 분석 기구로서, 생물학적 검정에서의 탐침으로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다. 특정 양태에서, 제공되는 화합물의 Rx는 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "억제제"는 측정 가능한 친화도로 GCN2에 결합하고/결합하거나 GCN2를 억제하는 화합물로 정의된다. 특정 양태에서, 억제제는 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만, 약 10nM 미만 또는 약 1nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본 발명의 화합물은 검출 가능한 모이어티에 테더링될(tethered) 수 있다. 이러한 화합물은 이미징제(imaging agent)로서 유용하다는 것이 이해될 것이다. 당업자는 검출 가능한 모이어티가 적합한 치환체를 통해 제공되는 화합물에 부착될 수 있는 것을 인식할 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "적합한 치환체"는 검출 가능한 모이어티에 공유 부착될 수 있는 모이어티를 나타낸다. 이러한 모이어티는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 몇 가지 예를 들면, 카복실레이트 모이어티, 아미노 모이어티, 티올 모이어티 또는 하이드록실 모이어티를 함유하는 그룹을 포함한다. 이러한 모이어티는 제공되는 화합물에 직접 부착될 수 있거나 또는 테더링 그룹, 예를 들면 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄를 통해 부착될 수 있는 것이 이해될 것이다. 일부 양태에서, 이러한 모이어티는 클릭 화학(click chemistry)을 통해 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 이러한 모이어티는 임의로 구리 촉매의 존재 하에 아지드와 알킨의 1,3-부가환화를 통해 부착될 수 있다. 클릭 화학을 사용하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 문헌[Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41,2596-99 and Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57]에 개시되는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "검출 가능한 모이어티"는 용어 "표지"와 상호교환적으로 사용되며, 예를 들면 1차 표지 및 2차 표지와 같이 검출될 수 있는 임의의 모이어티에 관한 것이다. 1차 표지, 예를 들면, 방사성 동위 원소(예를 들면, 삼중수소, 32P, 33P, 35S 또는 14C), 질량-태그 및 형광성 표지는 신호 생성 리포터 그룹이며, 이는 추가의 개질 없이 검출될 수 있다. 검출 가능한 모이어티는 발광 그룹 및 인광 그룹도 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "2차 표지"는 검출 가능한 신호를 생성하기 위해 2차 중간체의 존재를 필요로 하는 모이어티, 예를 들면 비오틴 및 다양한 단백질 항원을 나타낸다. 비오틴의 경우, 2차 중간체가 스트렙타비딘-효소 접합체를 포함할 수 있다. 항원 표지의 경우, 2차 중간체가 항체-효소 접합체를 포함할 수 있다. 일부 형광 그룹은 2차 표지로 작용하는데, 이는 상기 일부 형광 그룹이 비방사성 형광 공명 에너지 전이(FRET) 과정에서 또 다른 그룹으로 에너지를 전달하고, 제2 그룹은 검출된 신호를 생성하기 때문이다.
본원에서 사용되는 용어 "형광 표지", "형광 염료" 및 "형광단"은 한정된 여기 파장에서 광 에너지를 흡수하고 상이한 파장에서 광 에너지를 방출하는 모이어티를 나타낸다. 형광 표지의 예는, Alexa Fluor 염료(Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 및 Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료(BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민(ROX), 캐스케이드 블루, 캐스케이드 옐로우, 쿠마린 343, 시아닌 염료(Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실, 다폭실, 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신, 에리트로신, 플루오레세인, FAM, 하이드록시쿠마린, IR 염료(IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리사민 로다민 B, 마리나 블루, 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, Oregon Gress 488, Oregon Gress 500, Oregon Gress 514, 퍼시픽 블루, PyMPO, 파이렌, 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린, 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민(TMR), 카복시테트라메틸로다민(TAMRA), 텍사스 레드, 텍사스 레드-X를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "질량-태그"는 질량 분석법(MS) 검출 기술을 사용하여 모이어티의 질량에 의해 고유하게 검출될 수 있는 임의의 모이어티를 나타낸다. 질량-태그의 예는 전자단 방출 태그, 예를 들면 N-[3-[4'-[(p-메톡시테트라플루오로벤질)옥시]페닐]-3-메틸글리세로닐]이소니페코트산, 4'-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(펜타플루오로페녹실)]메틸 아세토페논 및 이들의 유도체를 포함한다. 이러한 질량-태그의 합성 및 유용성은 미국 특허 제4,650,750호, 제4,709,016호, 제5,360,8191호, 제5,516,931호, 제5,602,273호, 제5,604,104호, 제5,610,020호 및 제5,650,270호에 기재되어 있다. 질량-태그의 다른 예는 뉴클레오티드, 디데옥시뉴클레오티드, 가변 길이 및 염기 조성을 갖는 올리고뉴클레오티드, 올리고펩티드, 올리고당, 및 가변 길이 및 단량체 조성을 갖는 다른 합성 중합체를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 적절한 질량 범위(100 내지 2,000Dalton)의 중성 및 하전된 둘 다의 다양한 유기 분자(바이오분자 또는 합성 화합물)도 질량-태그로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "측정 가능한 친화도" 및 "측정 가능하게 억제하는"은, 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 포함하는 샘플과, 상기 화합물 또는 이의 조성물의 부재 하의 GCN2 단백질 키나제 및 GCN2 단백질 키나제를 포함하는 등가 샘플과의 사이의 GCN2 단백질 키나제 활성의 측정 가능한 변화를 의미한다.
3. 예시적인 양태들의 설명
상기 기재된 바와 같이, 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
환 A는, 3 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 페닐, 8 내지 10원 바이사이클릭 방향족 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 환에 임의로 융합된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원의 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 부분 불포화 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 부분 불포화 브릿징 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로방향족 환 또는 Het로부터 선택되고,
상기 Het는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 브릿징 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고;
환 B는 
또는 
이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 페닐, 8 내지 10원 바이사이클릭 방향족 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로방향족 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
2개의 R 그룹이 임의로 함께 2가 C2-4 알킬렌 쇄를 형성하거나,
2개의 R 그룹이 임의로 이들 사이에 개재된 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R'는 독립적으로, 수소이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환되는 C1-3 지방족 그룹이고;
각각의 R1은 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NRS(O)2R, -C(O)N=S(O)R2, -NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRC(O)OR, -NRS(O)2R, -NRS(O)2NR2, -OR, -ON(R)SO2R, -P(O)R2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(NH)R, -S(O)2N(R)2, -S(NH2)2(O)OH, -N=S(O)R2, -CH3, -CH2OH, -CH2NHSO2CH3, -CD3, -CD2NRS(O)2R 또는 R이고, 또는
2개의 R1 그룹이 임의로 함께 =O 또는 =NH를 형성하거나,
2개의 R1 그룹이 임의로 함께 2가 C2-4 알킬렌 쇄를 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -C(O)N(R')2, -OR', -N(R')2, -S(O)2R,-S(O)2N(R)2, -O-페닐이거나, 또는 C1-3 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
R3은 수소, 할로겐, -CN, -OR', -N(R')2이거나, 또는 C1-3 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
R4는 수소, 할로겐, -CN, -OR, -N=S(O)R2, -N(R)2이거나, 또는 C1-3 지방족, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
m은 0, 1,2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이다.
상기 정의되고 본원에 기재되는 바와 같이, 환 A는 3 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 페닐, 8 내지 10원 바이사이클릭 방향족 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 환에 임의로 융합되는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 부분 불포화 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 부분 불포화 브릿징 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로방향족 환, 또는 Het로부터 선택되고,
상기 Het는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 브릿징 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.
일부 양태에서, 환 A는 3 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 페닐이다. 일부 양태에서, 환 A는 8 내지 10원 바이사이클릭 방향족 카보사이클릭 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 환에 임의로 융합된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 부분 불포화 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 부분 불포화 브릿징 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로방향족 환이다.
일부 양태에서, 환 A는 Het이다. 일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 브릿징 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.
일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
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이다.
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이다.
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이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
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이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다.
일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다.
일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다.
일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
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이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
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이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다.
일부 양태에서, 환 A는 하기 표 1에 도시되는 화합물들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 개시되는 바와 같이, 환 B는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
이다.
일부 양태에서, 환 B는 
이다. 일부 양태에서, 환 B는 
이다. 일부 양태에서, 환 B는 
이다. 일부 양태에서, 환 B는 
이다. 일부 양태에서, 환 B는 
이다. 일부 양태에서, 환 B는 
이다. 일부 양태에서, 환 B는 
이다. 일부 양태에서, 환 B는 
이다. 일부 양태에서, 환 B는 
이다. 일부 양태에서, 환 B는 
이다. 일부 양태에서, 환 B는 
이다. 일부 양태에서, 환 B는 
이다. 일부 양태에서, 환 B는 
이다. 일부 양태에서, 환 B는 
이다. 일부 양태에서, 환 B는 
이다. 일부 양태에서, 환 B는 
이다. 일부 양태에서, 환 B는 
이다. 일부 양태에서, 환 B는 
이다.
일부 양태에서, 환 C는 표 1에 도시되는 화합물들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재되는 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 페닐, 8 내지 10원 바이사이클릭 방향족 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로방향족 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나, 또는 2개의 R 그룹이 임의로 함께 2가 C2-4 알킬렌 쇄를 형성하거나, 또는 2개의 R 그룹이 임의로 이들 사이에 개재된 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환을 형성한다.
일부 양태에서 R은 수소이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환되는 C1-6 지방족 그룹이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환되는 3 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환되는 페닐이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환되는 8 내지 10원 바이사이클릭 방향족 카보사이클릭 환이다. 일부 양태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환이다. 일부 양태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로방향족 환이다. 일부 양태에서, 2개의 R 그룹이 임의로 함께 2가 C2-4 알킬렌 쇄를 형성한다. 일부 양태에서, 2개의 R 그룹이 임의로 이들 사이에 개재된 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 하기 표 1에 도시되는 화합물들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재되는 바와 같이, 각각의 R'는 독립적으로, 수소이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환되는 C1-3 지방족 그룹이다.
일부 양태에서, R'는 수소이다. 일부 양태에서, R'는 할로겐으로 임의로 치환되는 C1-3 지방족 그룹이다.
일부 양태에서, R'는 하기 표 1에 도시되는 화합물들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재되는 바와 같이, 각각의 R1은 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NRS(O)2R, -C(O)N=S(O)R2, -NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRC(O)OR, -NRS(O)2R, -NRS(O)2NR2, -OR, -ON(R)SO2R, -P(O)R2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(NH)R, -S(O)2N(R)2, -S(NH2)2(O)OH, -N=S(O)R2, -CH3, -CH2OH, -CH2NHSO2CH3, -CD3, -CD2NRS(O)2R 또는 R이거나, 또는 2개의 R1 그룹이 임의로 함께 =O 또는 =NH를 형성하거나, 또는 2개의 R1 그룹이 임의로 함께 2가 C2-4 알킬렌 쇄를 형성한다.
일부 양태에서, R1은 수소이다. 일부 양태에서, R1은 할로겐이다. 일부 양태에서, R1은 -CN이다. 일부 양태에서, R1은 -NO2이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)NRS(O)2R이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)N=S(O)R2이다. 일부 양태에서, R1은 -NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -NRC(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -NRC(O)NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -NRC(O)OR이다. 일부 양태에서, R1은 -NRS(O)2R이다. 일부 양태에서, R1은 -NRS(O)2NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -OR이다. 일부 양태에서, R1은 -ON(R)SO2R이다. 일부 양태에서, R1은 -P(O)R2이다. 일부 양태에서, R1은 -SR이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)(NH)R이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)2N(R)2이다. 일부 양태에서, R1은 -S(NH2)2(O)OH이다. 일부 양태에서, R1은 -N=S(O)R2이다. 일부 양태에서, R1은 -CD3이다. 일부 양태에서, R1은 -CD2NRS(O)2R이다. 일부 양태에서, R1은 R이다. 일부 양태에서, 2개의 R1 그룹은 임의로 함께 =O 또는 =NH를 형성한다. 일부 양태에서, 2개의 R1 그룹은 임의로 2가 C2-4 알킬렌 쇄를 형성한다.
일부 양태에서, R1은 플루오로이다. 일부 양태에서, R1은 클로로이다. 일부 양태에서, R1은 메틸이다. 일부 양태에서, R1은 에틸이다. 일부 양태에서, R1은 -OH이다. 일부 양태에서, R1은 -OCH3이다. 일부 양태에서, R1은 -CH2OH이다. 일부 양태에서, R1은 -CH2CN이다. 일부 양태에서, R1은 -CF3이다. 일부 양태에서, R1은 -CH2NH2이다. 일부 양태에서, R1은 -COOH이다. 일부 양태에서, R1은 -NH2이다.
일부 양태에서, 2개의 R1 그룹이 =O를 형성한다. 일부 양태에서, 2개의 R1 그룹이 =NH를 형성한다. 일부 양태에서, 2개의 R1 그룹이 
을 형성한다.
일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다.
일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
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이다.
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이다.
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이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다.
일부 양태에서, R1은 하기 표 1에 도시되는 화합물들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재되는 바와 같이, 각각의 R2는 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -C(O)N(R')2, -OR', -N(R')2, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -O-페닐이거나, 또는 C1-3 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다.
일부 양태에서, R2는 수소이다. 일부 양태에서, R2는 할로겐이다. 일부 양태에서, R2는 -CN이다. 일부 양태에서, R2는 -C(O)N(R')2이다. 일부 양태에서, R2는 -OR'이다. 일부 양태에서, R2는 -N(R')2이다. 일부 양태에서, R2는 S(O)2R이다. 일부 양태에서, R2는 -S(O)2N(R)2이다. 일부 양태에서, R2는 -O-페닐이다. 일부 양태에서, R2는 임의로 치환되는 C1-3 지방족 그룹이다. 일부 양태에서, R2는 임의로 치환되는 페닐이다. 일부 양태에서, R2는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환이다. 일부 양태에서, R2는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4 내지 8원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클이다.
일부 양태에서, R2는 플루오로이다. 일부 양태에서, R2는 클로로이다. 일부 양태에서, R2는 브로모이다. 일부 양태에서, R2는 메틸이다. 일부 양태에서, R2는 에틸이다. 일부 양태에서, R2는 -CF3이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다.
일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다.
일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다.
일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다.
일부 양태에서, R2는 하기 표 1에 도시되는 화합물들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재되는 바와 같이, R3은 수소, 할로겐, -CN, -OR', -N(R')2이거나, 또는 C1-3 지방족, 페닐 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다.
일부 양태에서, R3은 수소이다. 일부 양태에서, R3은 할로겐이다. 일부 양태에서, R3은 -CN이다. 일부 양태에서, R3은 -OR'이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R')2이다. 일부 양태에서, R3은 임의로 치환되는 C1-3 지방족 그룹이다. 일부 양태에서, R3은 임의로 치환되는 페닐이다. 일부 양태에서, R3은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환이다.
일부 양태에서, R3은 하기 표 1에 도시되는 화합물들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재되는 바와 같이, R4는 -CN, -OR, -N=S(O)R2, -N(R)2이거나, 또는 C1-3 지방족, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다.
일부 양태에서, R4는 수소이다. 일부 양태에서, R4는 할로겐이다. 일부 양태에서, R4는 -CN이다. 일부 양태에서, R4는 -OR이다. 일부 양태에서, R4는 -N=S(O)R2이다. 일부 양태에서, R4는 -N(R)2이다. 일부 양태에서, R4는 임의로 치환되는 C1-3 지방족 그룹이다. 일부 양태에서, R4는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, R4는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.
일부 양태에서, R4는 플루오로이다. 일부 양태에서, R4는 클로로이다. 일부 양태에서, R4는 메틸이다. 일부 양태에서, R4는 -CF3이다. 일부 양태에서, R4는 -OH이다. 일부 양태에서, R4는 
이다. 일부 양태에서, R4는 
이다. 일부 양태에서, R4는 
이다. 일부 양태에서, R4는 
이다. 일부 양태에서, R4는 
이다.
일부 양태에서, R4는 
이다. 일부 양태에서, R4는 
이다. 일부 양태에서, R4는 
이다. 일부 양태에서, R4는 
이다. 일부 양태에서, R4는 
이다. 일부 양태에서, R4는 
이다. 일부 양태에서, R4는 
이다. 일부 양태에서, R4는 
이다. 일부 양태에서, R4는 
이다. 일부 양태에서, R4는 
이다.
일부 양태에서, R4는 
이다. 일부 양태에서, R4는 
이다. 일부 양태에서, R4는 
이다.
일부 양태에서, R4는 하기 표 1에 도시되는 화합물들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재되는 바와 같이, m은 0, 1,2, 3, 4 또는 5이다.
일부 양태에서, m은 0이다. 일부 양태에서, m은 1이다. 일부 양태에서, m은 2이다. 일부 양태에서, m은 3이다. 일부 양태에서, m은 4이다. 일부 양태에서, m은 5이다.
일부 양태에서, m은 1,2 또는 3이다.
일부 양태에서, m은 하기 표 1에 도시되는 화합물들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 개시되는 바와 같이, n은 0, 1 또는 2이다.
일부 양태에서, n은 0이다. 일부 양태에서, n은 1이다. 일부 양태에서, n은 2이다.
일부 양태에서, n은 하기 표 1에 도시되는 화합물들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재되는 바와 같이, p는 0 또는 1이다.
일부 양태에서, p는 0이다. 일부 양태에서, p는 1이다.
일부 양태에서, p는 하기 표 1에 도시되는 화합물들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재되는 바와 같이, q는 0 또는 1이다.
일부 양태에서, q는 0이다. 일부 양태에서, q는 1이다.
일부 양태에서, q는 하기 표 1에 도시되는 화합물들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은, 환 A가 Het이고, 이에 의해 화학식 II의 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 II]
상기 화학식 II에서,
환 B, R1, R2, R3, R4, m, n, p 및 q는 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, 환 A가 Het이고, 환 B가 
이고, 이에 의해 화학식 III의 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 III]
상기 화학식 III에서,
Het, R1, R2, R3, R4, m, n, p 및 q는 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, 환 A가 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 환 B가 
이고, 이에 의해 화학식 IV-a, IV-b 또는 IV-c의 화합물 각각을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 IV-a]
[화학식 IV-b]
[화학식 IV-c]
상기 화학식 IV-a, IV-b 또는 IV-c에서,
R1, R2, R3, R4, m, n, p 및 q는 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, 환 A가 Het이고, 환 B가 
이고, 이에 의해 화학식 V의 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 V]
상기 화학식 V에서,
Het, R1, R2, R3, R4, m, n, p 및 q는 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, 환 A가 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 환 B가 
이고, 이에 의해 화학식 VI-a, VI-b 또는 VI-c의 화합물 각각을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 VI-a]
[화학식 VI-b]
[화학식 VI-c]
상기 화학식 VI-a, VI-b 또는 VI-c에서,
R1, R2, R3, R4, m, n, p 및 q는 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, 환 A가 Het이고, 환 B가 
이고, 이에 의해 화학식 VII의 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 VII]
상기 화학식 VII에서,
Het, R1, R2, R3, R4, m, n, p 및 q는 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, 환 A가 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 환 B가 
이고, 이에 의해 화학식 VIII-a, VIII-b 또는 VIII-c의 화합물 각각을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 VIII-a]
[화학식 VIII-b]
[화학식 VIII-c]
상기 화학식 VIII-a, VIII-b 또는 VIII-c에서,
R1, R2, R3, R4, m, n, p 및 q는 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, 환 A가 Het이고, 환 B가 
이고, 이에 의해 화학식 IX의 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 IX]
상기 화학식 IX에서,
Het, R1, R2, R3, R4, m, n, p 및 q는 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, 환 A가 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 환 B가 
이고, 이에 의해 화학식 X-a, X-b 또는 X-c의 화합물 각각을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 X-a]
[화학식 X-b]
[화학식 X-c]
상기 화학식 X-a, X-b 또는 X-c에서,
R1, R2, R3, R4, m, n, p 및 q는 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, 환 A가 Het이고, 환 B가 
이고, 이에 의해 화학식 XI의 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 XI]
상기 화학식 XI에서,
Het, R1, R2, R3, R4, m, n, p 및 q는 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, 환 A가 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 환 B가 
이고, 이에 의해 화학식 XII-a, XII-b 또는 XII-c의 화합물 각각을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 XII-a]
[화학식 XII-b]
[화학식 XII-c]
상기 화학식 XII-a, XII-b 또는 XII-c에서,
R1, R2, R3, R4, m, n, p 및 q는 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, n이 1이고, p가 1이고, q가 1이고, R2가 -CF3이고, R3이 수소이고, R4가 수소이고, 환 A가 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 환 B가 
이고, 이에 의해 화학식 XIII-a, XIII-b 또는 XIII-c의 화합물 각각을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 XIII-a]
[화학식 XIII-b]
[화학식 XIII-c]
상기 화학식 XIII-a, XIII-b 또는 XIII-c에서,
R1 및 m은 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, n이 1이고, p가 1이고, q가 1이고, R2가 클로로이고, R3이 수소이고, R4가 수소이고, 환 A가 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 환 B가 
이고, 이에 의해 화학식 XIV-a, XIV-b 또는 XIV-c의 화합물 각각을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 XIV-a]
[화학식 XIV-b]
[화학식 XIV-c]
상기 화학식 XIV-a, XIV-b 또는 XIV-c에서,
R1 및 m은 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, n이 1이고, p가 1이고, q가 1이고, R2가 -CHF3이고, R3이 수소이고, R4가 수소이고, 환 A가 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 환 B가 
이고, 이에 의해 화학식 XV-a, XV-b 또는 XV-c의 화합물 각각을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 XV-a]
[화학식 XV-b]
[화학식 XV-c]
상기 화학식 XV-a, XV-b 또는 XV-c에서,
R1 및 m은 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, n이 1이고, p가 1이고, q가 1이고, R2가 -CF3이고, R3이 수소이고, R4가 수소이고, 환 A가 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 환 B가 
이고, 이에 의해 화학식 XVI-a, XVI-b 또는 XVI-c의 화합물 각각을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 XVI-a]
[화학식 XVI-b]
[화학식 XVI-c]
상기 화학식 XVI-a, XVI-b 또는 XVI-c에서,
R1 및 m은 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, n이 1이고, p가 1이고, q가 1이고, R2가 클로로이고, R3이 수소이고, R4가 수소이고, 환 A가 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 환 B가 
이고, 이에 의해 화학식 XVII-a, XVII-b 또는 XVII-c의 화합물 각각을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 XVII-a]
[화학식 XVII-b]
[화학식 XVII-c]
상기 화학식 XVII-a, XVII-b 또는 XVII-c에서,
R1 및 m은 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, n이 1이고, p가 1이고, q가 1이고, R2가 -CHF3이고, R3이 수소이고, R4가 수소이고, 환 A가 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 환 B가 
이고, 이에 의해 화학식 XVIII-a, XVIII-b 또는 XVIII-c의 화합물 각각을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 XVIII-a]
[화학식 XVIII-b]
[화학식 XVIII-c]
상기 화학식 XVIII-a, XVIII-b 또는 XVIII-c에서,
R1 및 m은 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, n이 1이고, p가 1이고, q가 1이고, R2가 사이클로프로필이고, R3이 수소이고, R4가 수소이고, 환 A가 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 환 B가 
이고, 이에 의해 화학식 XIX-a, XIX-b 또는 XIX-c의 화합물 각각을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 XIX-a]
[화학식 XIX-b]
[화학식 XIX-c]
상기 화학식 XIX-a, XIX-b 또는 XIX-c에서,
R1 및 m은 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, n이 1이고, p가 1이고, q가 1이고, R2가 아제티디닐이고, R3이 수소이고, R4가 수소이고, 환 A가 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 환 B가 
이고, 이에 의해 화학식 XX-a, XX-b 또는 XX-c의 화합물 각각을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 XX-a]
[화학식 XX-b]
[화학식 XX-c]
상기 화학식 XX-a, XX-b 또는 XX-c에서,
R1 및 m은 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, n이 1이고, p가 1이고, q가 1이고, R2가 
이고, R3이 수소이고, R4가 메틸이고, 환 A가 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 환 B가 
이고, 이에 의해 화학식 XXI-a, XXI-b 또는 XXI-c의 화합물 각각을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 XXI-a]
[화학식 XXI-b]
[화학식 XXI-c]
상기 화학식 XXI-a, XXI-b 또는 XXI-c에서,
R1 및 m은 각각, 상기 정의되고 본원에서의 양태들에서 단독으로 그리고 조합하여 설명되는 바와 같다.
본 발명의 예시적인 화합물은 하기 표 1에 제시되어 있다.
표 1. 화학식 I의 예시적인 화합물
일부 양태에서, 본 발명은 상기 표 1에 제시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 GCN2 및 억제제를 포함하는 복합체를 제공한다.
4. 본 발명의 화합물을 제공하는 일반적인 방법
본 발명의 화합물은, 일반적으로 유사한 화합물에 대해 당업자에게 공지된 합성 및/또는 반합성(semi-synthetic) 방법에 의해 그리고 본원의 실시예들에 상세히 기재되는 방법에 의해 제조 또는 단리될 수 있다.
아래의 반응식에서, 특정 보호 그룹("PG"), 이탈 그룹("LG") 또는 변환 조건이 도시되는 경우, 당업자는 다른 보호 그룹, 이탈 그룹 및 변환 조건도 적합하며 고려되는 것이 이해될 것이다. 이러한 그룹 및 변환은 문헌[March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999, and Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. WutS,3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 자세히 개시되어 있으며, 상기 문헌 각각은 인용에 의해 본원에 포함된다.
본원에서 사용되는 어구 "이탈 그룹(LG)"은 할로겐(예를 들면, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드), 설포네이트(예를 들면, 메실레이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트, 브로실레이트, 노실레이트, 트리플레이트), 디아조늄 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 어구 "산소 보호 그룹"은 예를 들면, 카보닐 보호 그룹, 하이드록실 보호 그룹 등을 포함한다. 하이드록실 보호 그룹은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. WutS,3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 개시된 것을 포함하며, 상기 문헌의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다. 적합한 하이드록실 보호 그룹의 예는 에스테르, 알릴 에테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르 및 알콕시알킬 에테르를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이러한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 카보네이트 및 설포네이트를 포함한다. 구체적인 예는 포르메이트, 벤조일 포르메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-베닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 카보네이트, 예를 들면, 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴 및 p-니트로벤질을 포함한다. 이러한 실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴 및 기타 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 알릴 및 알릴옥시카보닐 에테르 또는 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 아세탈, 예를 들면, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타(트리메틸실릴)에톡시메틸 및 테트라하이드로피라닐 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예는 벤질, p-메톡시벤질(MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질 및 2-피콜릴 및 4-피콜릴을 포함한다.
아미노 보호 그룹은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. WutS,3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 개시된 것들을 포함하며, 상기 문헌의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다. 적합한 아미노 보호 그룹은 아르알킬아민, 카바메이트, 사이클릭 이미드, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이러한 그룹의 예는 t-부틸옥시카보닐(BOC), 에틸옥시카보닐, 메틸옥시카보닐, 트리클로로에틸옥시카보닐, 알릴옥시카보닐(Alloc), 벤질옥소카보닐(CBZ), 알릴, 프탈이미드, 벤질(Bn), 플루오레닐메틸카보닐(Fmoc), 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 페닐아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 등을 포함한다.
반응식 1: 환 B가 위치 2로부터 바이사이클릭 코어에 연결된 피리미딘이고, R3이 수소이고, R4가 수소이고, p가 1이고, q가 1인, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 반응식.
상기 반응식 1에서, 환 A, R1, R2, m 및 n은 각각, 상기 및 하기 정의되는 바와 같으며, 본원에 개시되는 바와 같은 클래스 및 서브클래스에 속한다.
반응식 2: 환 B가 위치 2로부터 바이사이클릭 코어에 연결된 피리미딘이고, R3이 수소이고, R4가 수소이고, n이 1이고, p가 1이고, q가 1인, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 반응식.
상기 반응식 2에서, 환 A, R1, R2 및 m은 각각, 상기 및 하기 정의되는 바와 같으며, 본원에 개시되는 바와 같은 클래스 및 서브클래스에 속한다.
반응식 3: 환 B가 위치 2로부터 바이사이클릭 코어에 연결된 피리미딘이고, R3이 수소이고, R4가 수소이고, p가 1이고, q가 1인, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 반응식.
상기 반응식 3에서, 환 A, R1, R2 및 m은 각각, 상기 및 하기 정의되는 바와 같으며, 본원에 개시되는 바와 같은 클래스 및 서브클래스에 속한다.
반응식 4: 환 B가 위치 4로부터 바이사이클릭 코어에 연결된 피리미딘이고, R3이 수소이고, R4가 수소이고, n이 1이고, p가 1이고, q가 1인, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 반응식.
상기 반응식 4에서, 환 A, R1, R2 및 m은 각각, 상기 및 하기 정의되는 바와 같으며, 본원에 개시되는 바와 같은 클래스 및 서브클래스에 속한다.
당업자는 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 입체 중심을 포함할 수 있고, 라세믹 혼합물 또는 부분 입체 이성체 혼합물로 존재할 수 있는 것을 이해할 것이다. 당업자는 상기 화합물의 입체 풍부(stereoenriched) 또는 입체 순수한(stereopure) 이성체를 제공하기 위해 이성체들을 분리하기 위한 당업계에 공지된 많은 방법이 있는 것도 이해할 것이며, 이는 HPLC, 키랄 HPLC, 부분 입체 이성체 염의 분별 결정화, (예를 들면, 진균, 박테리아 또는 동물 유래 리파제 또는 에스테라제에 의한) 동역학적 효소 분해 및 거울상 풍부(enantioenriched) 시약을 사용하는 공유 부분 입체 이성체 유도체의 형성을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
당업자는 본 발명의 화합물에 존재하는 다양한 관능 그룹, 예를 들면, 지방족 그룹, 알콜, 카복실산, 에스테르, 아미드, 알데하이드, 할로겐 및 니트릴이 당업계에 널리 공지된 기술에 의해 상호 전환될 수 있는 것을 이해할 것이며, 상기 기술은 환원, 산화, 에스테르화, 가수분해, 부분 산화, 부분 환원, 할로겐화, 탈수, 부분 수화 및 수화를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 문헌["March’s Advanced OrganicChemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley& Sons, New York: 2001]은 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다. 이러한 상호 전환은 상기 언급된 기술들 중 하나 이상을 필요로할 수 있으며, 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 특정 방법은 하기 예시에 기재되어 있다.
5. 용도, 제형 및 투여
a. 약제학적으로 허용되는 조성물
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트(adjuvant) 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은, 생물학적 샘플 또는 환자에서 GCN2 단백질 키나제 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 억제하는 데 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은, 생물학적 샘플 또는 환자에서 GCN2 단백질 키나제 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 억제하는데 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여되도록 제형화된다.
본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유 동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클"은 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 애주번트 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클은, 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면 인간 혈청 알부민, 완충 물질 예를 들면, 인산염, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 예를 들면 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 수용자에게 투여시 직접 또는 간접적으로 본 발명의 화합물 또는 이의 억제성 활성 대사물 또는 잔기를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "억제성 활성 대사물 또는 이의 잔기"는 대사물 또는 이의 잔기도 GCN2 단백질 키나제 또는 이의 돌연변이체의 억제제인 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 흡입 스프레이에 의한 투여, 국소 투여, 직장 투여, 비강 투여, 협측 투여, 질 투여 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다.
이를 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 특히 폴리옥시에틸화된 형태의, 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들면, 올리브 오일 또는 피마자 오일로서 주사제의 제조에 유용하이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수도 있으며, 이는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형화에 일반적으로 사용된다. 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 다른 일반적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들면, Tween, Span 및 다른 유화제 또는 생체사용률 향상제도 제형화를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 경구 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제도 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 필요에 따라, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 첨가될 수도 있다.
다르게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이는 제제를, 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이며 따라서 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 특히 치료 대상이 눈, 피부 또는 하부 장관 질환을 포함하여 국소 도포에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우에 국소 투여될 수도 있다. 이러한 영역 또는 기관 각각에 대하여 적합한 국소 제제가 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 도포는 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 실시될 수 있다. 국소 경피 패치가 사용될 수도 있다.
국소 도피의 경우, 제공되는 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는 미네랄 오일, 액체 바셀린, 화이트 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 다르게는, 제공되는 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
안과 용도의 경우, 제공되는 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수 중 미분화된 현탁액으로, 또는 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 포함하거나 포함하지 않는 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수 중 용액으로 제형화될 수 있다. 다르게는, 안과 용도의 경우, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체사용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중 용액으로 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식과 함께 투여된다.
단일 투여 형태로 조성물을 생성하기 위해 담체 물질과 병용될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은, 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공되는 조성물은 0.01 내지 100mg/kg 체중/일의 억제제의 용량이 이러한 조성물을 수용하는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은, 사용되는 특정 화합물의 활성도, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설률, 약물 병용 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함하여 다양한 인자에 따를 것도 이해되어야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 조성물 중 특정 화합물에도 따를 것이다.
b. 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 GCN2 키나제 활성의 억제에 유용하다.
GCN2의 억제제 또는 이의 돌연변이체로서 본 발명에서 사용되는 화합물의 활성도는 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 인산화 활성도 및/또는 후속적인 기능적 결과, 또는 활성화된 GCN2 또는 이의 돌연변이체의 ATPase 활성도의 억제를 측정하는 검정을 포함한다. 다른 시험관내 검정은 GCN2에 결합하는 억제제의 능력을 정량화한다. 억제제 결합은 결합에 앞서 억제제를 방사성 표지하고, 억제제/GCN2 복합체를 단리하고, 결합된 방사성 표지의 양을 측정함으로써 측정될 수 있다. 다르게는, 억제제 결합은 새로운 억제제가 공지된 방사성 리간드에 결합된 GCN2와 함께 항온배양되는 경쟁 실험을 실시함으로써 측정될 수 있다. GCN2의 억제제 또는 이의 돌연변이체로서 본 발명에서 사용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은, 본원에 개시되는 질환 또는 장애, 또는 이들의 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 발병의 지연 또는 진행을 억제하는 것을 나타낸다. 일부 양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 치료는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료는 (예를 들면, 증상의 이력에 비추고/비추거나 유전적 또는 다른 감수성 인자에 비추어) 증상의 발병에 앞서 감수성 개인에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 재발을 방지하거나 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에 치료를 계속할 수도 있다.
제공되는 화합물은 하나 이상의 GCN2의 억제제이며, 따라서 GCN2의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명은 GCN2 매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 GCN2 매개 장애의 치료 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "GCN2-매개" 장애, 질환 및/또는 병태는 GCN2 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 다른 유해한 병태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는, GCN2 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환의 중증도의 치료 또는 감소에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 장애, 질환 및/또는 병태의 치료 방법을 제공하며, 상기 장애, 질환 또는 병태는 염증성 병태, 면역학적 병태, 자가 면역 병태, 알레르기성 병태, 류마티스성 병태, 혈전성 병태, 암, 감염, 신경퇴행성 질환, 퇴행성 질환, 신경염증성 질환, 심혈관 질환 및 대사성 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 치료되는 암은 고형 종양 또는 혈액 및 면역계의 종양이다.
일부 양태에서, 암은 고형 종양이며, 상기 고형 종양은 상피 종양, 방광 종양, 위 종양, 신장 종양, 두경부 종양, 식도 종양, 자궁경부 종양, 갑상선 종양, 장 종양, 간 종양, 뇌 종양, 전립선 종양, 비뇨생식관 종양, 림프계 종양, 후두 종양, 연골 육종 및 유잉 육종을 포함하는 골 종양, 배아 조직 종양을 포함하는 생식 세포 종양 및/또는 폐 종양의 그룹으로부터 유래되고, 단핵구 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 교모세포종, 신경섬유종, 혈관 육종, 유방 암종 및/또는 악성 흑색종의 그룹으로부터 유래된다.
일부 양태에서, 자가 면역 병태는 류마티스 관절염, 전신성 루푸스, 다발성 경화증, 건선, 쇼그렌 증후군 또는 이식 기관 거부이다.
일부 양태에서, 대사성 병태는 당뇨병이다.
일부 양태에서, 퇴행성 질환은 골관절염이다.
일부 양태에서, 염증성 병태는 천식, 염증성 장 질환 또는 거대 세포 동맥염이다.
일부 양태에서, 심혈관 질환은 허혈성 손상이다.
일부 양태에서, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 다운 증후군, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈-네덜란드 유형, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 크로이츠펠트-야콥병, 전두측두엽 치매, 헌팅턴병 또는 파킨슨병이다.
일부 양태에서, 감염은 리슈마니아, 엠. 레프라에, 엠. 투베르쿨로시스 및/또는 엠. 아비움을 포함하는 마이코박테리아, 플라스모듐, 인간 면역결핍 바이러스, 엡스타인 바 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스 또는 C형 간염 바이러스에 의해 유발된다.
또한, 본 발명은, 염증성 병태, 면역학적 병태, 자가 면역 병태, 알레르기성 병태, 류마티스성 병태, 혈전성 병태, 암, 감염, 신경퇴행성 질환, 퇴행성 질환, 신경염증성 질환, 심혈관 질환 또는 대사성 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 본원의 정의에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
c. 병용 요법
치료되는 특정 병태 또는 질환에 따라, 상기 병태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제가 본 발명의 화합물 및 조성물과 병용하여 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 병태에 적합한" 것으로 알려져 있다.
일부 양태에서, 본 발명은 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 본원에 개시된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함 및 유효량의 하나 이상의 추가의 치료제, 예를 들면 본원에 기재된 것들을 동시에 또는 순차적으로 공동-투여함을 포함하는, 본원에 개시된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 1개의 추가의 치료제를 공동-투여함을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 2개의 추가의 치료제를 공동-투여함을 포함한다. 일부 양태에서, 개시된 화합물 및 추가의 치료제 또는 치료제의 병용은 상승작용적으로 작용한다.
본 발명의 화합물은 공지된 치료 과정, 예를 들어 호르몬 또는 방사선의 투여와 병용하여 사용될 수도 있다. 특정 양태에서, 제공되는 화합물은 특히 방사선 요법에 대해 불량한 민감성을 나타내는 종양을 치료하기 위해 방사선 감작제로서 사용된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료학적 화합물과 병용하여 투여될 수 있으며, 가능한 병용 치료법은, 고정 병용물, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 치료학적 화합물의 엇갈리거나 서로 독립적인 투여, 또는 고정 병용물과 하나 이상의 다른 치료학적 화합물의 병용 투여 형태를 취한다. 본 발명의 화합물은 특히 종양 치료법을 위해 화학 요법, 방사선 요법, 면역 요법, 광선 요법, 외과적 시술 또는 이들의 조합과 병용하여 함께 또는 추가로 투여될 수 있다. 상기 개시한 다른 치료 전략의 맥락에서의 보조 요법과 마찬가지로 장기 치료법도 똑같이 사용 가능하다. 다른 사용 가능한 치료는 종양 퇴행 후 환자의 상태를 유지하기 위한 치료법, 또는 예를 들어 위험에 처한 환자에서의 화학 예방 요법이다.
특정 양태에서, 제공되는 병용물 또는 이의 조성물은 또 다른 치료제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 병용물과 병용될 수도 있는 제제의 예는, 알츠하이머병 치료제, 예를 들면, Aricept® 및 Excelon®; HIV 치료제, 예를 들면 리토나비르; 파킨슨병 치료제, 예를 들면, L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS) 치료제, 예를 들면, 베타 인터페론(예를 들면, Avonex® 및 Rebif®), Copaxone® 및 미톡산트론; 천식 치료제, 예를 들면 알부테롤 및 Singulair®; 정신 분열증 치료제, 예를 들면, 지프렉사, 리스페르달, 세로켈 및 할로페리돌; 항염증제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진; 면역 조절제 및 면역 억제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 신경 영양 인자, 예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨 제; 심혈관 질환 치료제, 예를 들면, 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 질환 치료제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제; 혈액 장애 치료제, 예를 들면 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자; 약동학을 연장 또는 개선시키는 제제, 예를 들면 시토크롬 P450 억제제(즉, 대사 파괴 억제제) 및 CYP3A4 억제제(예를 들면, 케토케노졸 및 리토나비르) 및 면역 결핍 장애의 치료제, 예를 들면 감마 글로불린을 비제한적으로 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 병용 치료법 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 단일 클론 항체 또는 siRNA 치료제와 병용하여 투여된다.
이러한 추가의 제제는 다중 투여 요법의 일부로서, 제공되는 병용 치료법과 별도로 투여될 수 있다. 다르게는, 이러한 제제는 단일 투여 형태의 일부일 수 있으며, 본 발명의 화합물과 함께 단일 조성물로 혼합될 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우, 2개의 활성제는 동시에, 순차적으로 또는 서로의 투여로부터 시간 기간 내에, 일반적으로 서로의 투여로부터 5시간 이내에 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "병용", "병용되는" 및 관련된 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 나타낸다. 예를 들면, 본 발명의 병용물은 별도의 단위 투여 형태로 또는 단일 단위 투여 형태로, 동시에 또는 순차적으로 또 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 하나 이상의 다른 치료제의 양은, 유일한 치료제로서 상기 치료제를 포함하는 조성물로 통상적으로 투여되는 양 이하일 수 있다. 바람직하게는, 본원에 개시되는 조성물 중 하나 이상의 다른 치료제의 양은 유일한 치료학적 활성제로서 상기 제제를 포함하는 조성물에 일반적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100%의 범위일 것이다. 일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 상기 제제에 대하여 일반적으로 투여되는 양의 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%의 투여량으로 투여된다. 본원에서 사용되는 어구 "일반적으로 투여되는"은 FDA 승인된 치료제가 FDA 표지 삽입물에 따라 승인된 양을 의미한다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다. 치료제는, 화학식 I의 화합물과 함께 투여될 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물의 투여 전에 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 적합한 치료제는 하기에 더욱 상세하게 기재된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 치료제에 앞서 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간 또는 18시간 전까지 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 치료제 후에 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간 또는 18시간 후까지 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함으로써, 염증성 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 추가의 치료제는 소형 분자 또는 재조합 생물학적 제제일 수 있으며, 예를 들면, 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAIDS), 예를 들면 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀레콕십, 콜히친(Colcrys®), 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 프로베네시드, 알로퓨리놀, 페북소스타트(Uloric®), 설파살라진(Azulfidine®), 항말라리아제, 예를 들면, 하이드록사이클로로퀸(Plaquenil®) 및 클로로퀸(Aralen®), 메토트렉세이트(Rheumatrex®), 금 염(gold salt), 예를 들면, 금 티오글루코스(Solganal®), 금 티오말레이트(Myochrysine®) 및 오라노핀(Ridaura®), D-페니실라민(Depen® 또는 Cuprimine®), 아자티오프린(Imuran®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 클로람부실(Leukeran®), 사이클로스포린(Sandimmune®), 레플루노미드(Arava®) 및 "항-TNF" 제제, 예를 들면, 에타너셉트(Enbrel®), 인플릭시맙(Remicade®), 골리무맙(Simponi®), 세르톨리주맙 페골(Cimzia®) 및 아달리무맙(Humira®), "항-IL-1" 제제, 예를 들면, 아나킨라(Kineret®) 및 릴로나셉트(Arcalyst®), 카나키누맙(Ilaris®), 항-Jak 억제제, 예를 들면, 토파시티닙, 리툭시맙(Rituxan®)과 같은 항체, "항-T-세포" 제제, 예를 들면, 아바타셉트(Orencia®), "항-IL-6" 제제, 예를 들면, 토실리주맙(Actemra®), 디클로페낙, 코르티손, 히알루론산(Synvisc® 또는 Hyalgan®), 타네주맙과 같은 단일 클론 항체, 항응고제, 예를 들면, 헤파린(Calcinparine® 또는 Liquaemin®) 및 와파린(Coumadin®), 지사제, 예를 들면, 디페녹실레이트(Lomotil®) 및 로페라미드(Imodium®), 담즙산 결합제, 예를 들면, 콜레스티라민, 알로세트론(Lotronex®), 루비프로스톤(Amitiza®), 완하제, 예를 들면, 마그네시아 우유(milk of magnesia), 폴리에틸렌 글리콜(MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® 및 Senokot®, 항콜린제 또는 경련 방지제, 예를 들면, 디사이클로민(Bentyl®), Singulair®, 베타-2 작용제, 예를 들면, 알부테롤(Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤(Xopenex®), 메타프로테레놀(Alupent®), 피부테롤 아세테이트(Maxair®), 터부탈린 설페이트(Brethaire®), 살메테롤 시나포에이트(Serevent®) 및 포르모테롤(Foradil®), 항콜린성 제제, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드(Atrovent®) 및 티오트로퓸(Spiriva®), 흡입 코르티코스테로이드, 예를 들면, 베클로메타손 디프로피오네이트(Beclovent®, Qvar® 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토나이드(Azmacort®), 모메타손(Asthmanex®), 부데소나이드(Pulmocort®) 및 플루니솔라이드(Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, Dulera®, 크로몰린 나트륨(Intal®), 메틸크산틴, 예를 들면, 테오필린(Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, IgE 항체, 예를 들면, 오말리주맙(Xolair®), 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 지도부딘(Retrovir®), 아바카비르(Ziagen®), 아바카비르/라미부딘(Epzicom®), 아바카비르/라미부딘/지도부딘(Trizivir®), 디다노신(Videx®), 엠트리시타빈(Emtriva®), 라미부딘(Epivir®), 라미부딘/지도부딘(Combivir®), 스타부딘(Zerit®) 및 잘시타빈(Hivid®), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 델라비르딘(Rescriptor®), 에파비렌즈(Sustiva®), 네바이라핀(Viramune®) 및 에트라비린(Intelence®), 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 테노포비르(Viread®), 프로테아제 억제제, 예를 들면, 암프레나비르(Agenerase®), 아타자나비르(Reyataz®), 다루나비르(Prezista®), 포삼프레나비르(Lexiva®), 인디나비르(Crixivan®), 로피나비르 및 리토나비르(Kaletra®), 넬피나비르(Viracept®), 리토나비르(Norvir®), 사퀴나비르(Fortovase® 또는 Invirase®) 및 티프라나비르(Aptivus®), 진입 억제제, 예를 들면, 엔푸비르타이드(Fuzeon®) 및 마라비록(Selzentry®), 인테그라제 억제제, 예를 들면, 랄테그라비르(Isentress®), 독소루비신(Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴(Oncovin®), 보르테조밉(Velcade®) 및 레날리도마이드(Revalidide®)와 병용되는 덱사메타손(Decadron®) 또는 이들의 조합(들)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 통풍의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 및 비-스테로이드성 항염증제(NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀레콕십, 콜히친(Colcrys®), 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 프로브네시드, 알로퓨리놀 및 페북소스타트(Uloric®)로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 포함하는 통풍의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 및 비-스테로이드성 항염증제(NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀레콕십, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 설파살라진(Azulfidine®), 항말라리아제, 예를 들면, 하이드록사이클로로퀸(Plaquenil®) 및 클로로퀸(Aralen®), 메토트렉세이트(Rheumatrex®), 금 염, 예를 들면, 금 티오글루코스(Solganal®), 금 티오말레이트(Myochrysine®) 및 아우라노핀(Ridaura®), D-페니실라민(Depen® 또는 Cuprimine®), 아자티오프린(Imuran®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 클로람부실(Leukeran®), 사이클로스포린(Sandimmune®), 레플루노마이드(Arava®) 및 "항-TNF" 제제, 예를 들면, 에타너셉트(Enbrel®), 인플릭시맙(Remicade®), 골리무맙(Simponi®), 세르톨리주맙 페골(Cimzia®) 및 아달리무맙(Humira®), "항-IL-1" 제제, 예를 들면, 아나킨라(Kineret®) 및 릴로나셉트(Arcalyst®), 항체, 예를 들면, 리툭시맙(Rituxan®), "항 T-세포" 제제, 예를 들면, 아바타셉트(Orencia®) 및 "항-IL-6" 제제, 예를 들면, 토실리주맙(Actemra®)으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 포함하는 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 골관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 및 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 항염증제(NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀레콕십, 디클로페낙, 코르티손, 히알루론산(Synvisc® 또는 Hyalgan®) 및 단일 클론 항체, 예를 들면 타네주맙으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 포함하는 골관절염의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 루푸스의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 및 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 항염증제(NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀레콕십, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 항말라리아제, 예를 들면, 하이드록사이클로로퀸(Plaquenil®) 및 클로로퀸(Aralen®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 메토트렉세이트(Rheumatrex®), 아자티오프린(Imuran®) 및 항응고제, 예를 들면, 헤파린(Calcinparine® 또는 Liquaemin®) 및 와파린(Coumadin®)으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 포함하는 루푸스의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 및 메살라민(Asacol®), 설파살라진(Azulfidine®), 지사제, 예를 들면, 디페녹실레이트(Lomotil®) 및 로페라미드(Imodium®), 담즙산 결합제, 예를 들면, 콜레스티라민, 알로세트론(Lotronex®), 루비프로스톤(Amitiza®), 완하제, 예를 들면, 마그네시아 우유, 폴리에틸렌 글리콜(MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® 및 Senokot® 및 항콜린제 또는 항경련제, 예를 들면, 디사이클로민(Bentyl®), 항-TNF 치료법, 스테로이드 및 항생제, 예를 들면, 플라질(Flagyl) 또는 시프로플록사신으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 포함하는 염증성 장 질환의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 천식의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 및 Singulair®, 베타-2 작용제, 예를 들면, 알부테롤(Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤(Xopenex®), 메타프로테레놀(Alupent®), 피르부테롤 아세테이트(Maxair®), 테르부탈린 설페이트(Brethaire®), 살메테롤 시나포에이트(Serevent®) 및 포르모테롤(Foradil®), 항콜린성 제제, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드(Atrovent®) 및 티오트로퓸(Spiriva®), 흡입 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트(Beclovent®, Qvar® 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토나이드(Azmacort®), 모메타손(Asthmanex®), 부데소나이드(Pulmocort®), 플루니솔라이드(Aerobid®), Afviar®, Symbicort® 및 Dulera®, 크로몰린 나트륨(Intal®), 메틸크산틴, 예를 들면, 테오필린(Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린 및 IgE 항체, 예를 들면, 오말리주맙(Xolair®)으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 포함하는 천식 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 COPD의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 및 베타-2 작용제, 예를 들면, 알부테롤(Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤(Xopenex®), 메타프로테레놀(Alupent®), 피르부테롤 아세테이트(Maxair®), 테르부탈린 설페이트(Brethaire®), 살메테롤 시나포에이트(Serevent®) 및 포르모테롤(Foradil®), 항콜린성 제제, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드(Atrovent®) 및 티오트로퓸(Spiriva®), 메틸크산틴, 예를 들면, 테오필린(Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, 흡입 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트(Beclovent®, Qvar® 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토나이드(Azmacort®), 모메타손(Asthmanex®), 부데소나이드(Pulmocort®), 플루니솔라이드(Aerobid®), Afviar®, Symbicort® 및 Dulera®로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 포함하는 COPD의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 HIV의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 및 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 지도부딘(Retrovir®), 아바카비르(Ziagen®), 아바카비르/라미부딘(Epzicom®), 아바카비르/라미부딘/지도부딘(Trizivir®), 디다노신(Videx®), 엠트리시타빈(Emtriva®), 라미부딘(Epivir®), 라미부딘/지도부딘(Combivir®), 스타부딘(Zerit®) 및 잘시타빈(Hivid®), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 델라비르딘(Rescriptor®), 에파비렌즈(Sustiva®), 네바이라핀(Viramune®) 및 에트라비린(Intelence®), 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 테노포비르(Viread®), 프로테아제 억제제, 예를 들면, 암프레나비르(Agenerase®), 아타자나비르(Reyataz®), 다루나비르(Prezista®), 포스암프레나비르(Lexiva®), 인디나비르(Crixivan®), 로피나비르 및 리토나비르(Kaletra®), 넬피나비르(Viracept®), 리토나비르(Norvir®), 사퀴나비르(Fortovase® 또는 Invirase®) 및 티프라나비르(Aptivus®), 진입 억제제, 예를 들면, 엔푸비르타이드(Fuzeon®) 및 마라비록(Selzentry®), 인테그라제 억제제, 예를 들면, 랄테그라비르(Isentress®) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 단계를 포함하는 HIV의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 혈액암의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 및 리툭시맙(Rituxan®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 독소루비신(Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴(Oncovin®), 프레드니손, 헤지혹 신호 전달 억제제(hedgehog signaling inhibitor), BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 포함하는 혈액암의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 고형 종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 및 리툭시맙(Rituxan®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 독소루비신(Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴(Oncovin®), 프레드니손, 헤지혹 신호 전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 포함하는 고형 종양의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 혈액암의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 및 헤지혹(Hh) 신호 전달 경로 억제제를 투여함을 포함하는 혈액암의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 혈액암은 DLBCL이다(문헌[Ramirez et al "Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma" Leuk. Res. (2012)], 상기 문헌은 7월 17일 온라인으로 공개되었으며, 이의 전문이 인용에 의해 본원에 참조로 포함된다).
또 다른 양태에서, 본 발명은 확산성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 및 리툭시맙(Rituxan®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 독소루비신(Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴(Oncovin®), 프레드니손, 헤지혹 신호 전달 억제제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 포함하는 확산성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 및 보르테조밉(Velcade®) 및 덱사메타손(Decadron®), 레날리도마이드(Revlimid®)와 병용되는 헤지혹 신호 전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 포함하는 다발성 골수종의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 발덴스트롬 매크로글로불린혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 및 클로람부실(Leukeran®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®), 플루다라빈(Fludara®), 클라드리빈(Leustatin®), 리툭시맙(Rituxan®), 헤지혹 신호 전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 포함하는 발덴스트롬 매크로글로불린혈증의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 및 도네페질(Aricept®), 리바스티그민(Excelon®), 갈란타민(Razadyne®), 타크린(Cognex®) 및 메만틴(Namenda®)으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 포함하는 알츠하이머병의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 장기 이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 및 스테로이드, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 헤지혹 신호 전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 포함하는 장기 이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 질환의 중증도의 치료 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 및 BTK 억제제를 투여함을 포함하는 질환의 중증도를 치료 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 질환은 염증성 장 질환, 관절염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자색반(ITP), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병(Still's disease), 소아 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 오드 갑상선염(Ord's thyroiditis), 그레이브스병, 자가 면역 갑상선염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 전신 경화증, 라임 신경보렐리아증(Lyme neuroborreliosis), 길랭-바레 증후군, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨병(Addison's disease), 안구간대경련-근간대경련(opsoclonus-myoclonus) 증후군, 강직성 척추증, 항인지질 항체 증후군, 소성 빈혈, 자가 면역성 간염, 자가 면역성 위염, 악성 빈혈, 복강 질환, 굿파스쳐(Goodpasture) 증후군, 특발성 혈소판감소성 자색반, 시신경염, 경피증, 원발성 담관 간경화증, 라이터(Reiter) 증후군, 타카야스(Takayasu) 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가 면역 용혈 빈혈(warm autoimmune hemolytic anemia), 베게너(Wegener) 육아종, 건선, 전신 탈모증, 베체트병(Behcet's disease), 만성 피로증, 자율신경 기능 장애, 막 사구체신염증(membranous glomerulonephropathy), 자궁내막증, 사이질 신장염, 보통 천포창, 물집 유사 천포창(bullous pemphigoid), 신경근육긴장증(neuromyotonia), 공피증, 여성 외음부증, 과다증식병(hyperproliferative disease), 이식된 장기 또는 조직의 거부, 후천 면역 결핍 증후군(AIDS, HIV로도 알려짐), 1형 당뇨병, 이식편 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기(예를 들면, 꽃가루, 라텍스, 약물, 음식, 곤충 독, 동물 털, 동물 비듬, 먼지 진드기 또는 바퀴벌레 칼릭스(calyx)에 대한 알레르기), 1형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염, 천식, 맹장염, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식 거부, 대장염, 결막염, 크론병, 신장염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위창자염, 헤노흐-쇤라인(Henoch-Schonlein) 자색반, 간염, 화농땀샘염(Hidradenitis suppurativa), 면역 글로불린 A 신장병증, 간질성 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 골수염 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 중이염, 췌장염, 중이염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질폐렴, 폐렴, 다발성 근염, 직장염, 전립선염, 신우신장염, 비염, 이관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 건염, 편도염, 궤양성 대장염, 포도막염, 질염, 혈관염 또는 외음염, B-세포 증식 장애, 예를 들면, 확산성 거대 B 세포 림프종, 소포 림프종, 만성 림프성 림프종, 만성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, B-세포 전염성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 매크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 다발성 골수종(혈장 세포 골수종으로도 알려짐), 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질세포종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 종격(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종/백혈병 또는 림프종상 육아종증, 유방암, 전립선암 또는 비만 세포의 암(예를 들면, 비만세포종, 비만 세포 백혈병, 비만 세포 육종, 전신 비만세포증), 골암, 결장직장암, 췌장암, 류마티스 관절염, 혈청 음성 척추 관절염증(seronegative spondyloarthropathies)(강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터병(Reiter's disease)을 포함)을 비제한적으로 포함하는 뼈 및 관절의 질환, 베체트병, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 골다공증, 골암, 골 전이, 혈전 색전증 장애(예를 들면, 심근 경색, 협심증, 혈관 성형술 후 재폐색, 혈관 성형술 후 재협착, 관상동맥 우회술 후 재폐색, 관상동맥 우회술 후 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐색 장애, 폐 색전증, 심정맥 혈전증), 염증성 골반 질환, 요도염, 피부 일광 화상, 부비동염, 간질폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 맹장염, 췌장염, 담낭염, 무감마 글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 쇼그렌병, 조직 이식 거부, 이식 장기의 초급성(hyperacute) 거부, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 자가 면역 다분비선 질환(자가 면역 다분비선 증후군으로도 알려짐), 자가 면역 탈모증, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근염, 다발성 경화증, 공피증, 혈관염, 자가 면역 용혈성 상태 및 혈소판 감소성 상태, 굿파스쳐병, 죽상경화증, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈 쇼크, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 소아 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판감소성 자색반증, 발덴스트롬 매크로글로불린혈증, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피성 피부염, 퇴행성 관절병, 백반증, 자가 면역 뇌하수체저하증, 길랭-바레 증후군, 베체트병, 경피증, 균상식육종, 급성 염증 반응(예를 들면, 급성 호흡 곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상) 및 그레이브스병으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 질환의 중증도의 치료 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 및 PI3K 억제제를 투여함을 포함하는 질환의 중증도의 치료 또는 감소 방법을 제공하며, 상기 질환은 암, 신경퇴행성 장애, 혈관형성 억제 장애, 바이러스성 질환, 자가 면역 질환, 염증성 장애, 호르몬 관련 질환, 장기 이식과 관련된 병태, 면역 결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 병태, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프성 백혈병(CLL), 간 질환, T 세포 활성화를 수반하는 병리학적 면역 병태, 심혈관 장애 및 CNS 장애로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 질환의 중증도의 치료 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 및 PI3K 억제제를 투여함을 포함하는 질환의 중증도의 치료 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 질환은 양성 또는 악성 종양, 뇌의 암종 또는 고형 종양, 신장의 암종 또는 고형 종양(예를 들면, 신장 세포암종(RCC)), 간의 암종 또는 고형 종양, 부신의 암종 또는 고형 종양, 방광의 암종 또는 고형 종양, 유방의 암종 또는 고형 종양, 위의 암종 또는 고형 종양, 위 종양의 암종 또는 고형 종양, 난소의 암종 또는 고형 종양, 결장의 암종 또는 고형 종양, 직장의 암종 또는 고형 종양, 전립선의 암종 또는 고형 종양, 췌장의 암종 또는 고형 종양, 폐의 암종 또는 고형 종양, 질의 암종 또는 고형 종양, 자궁 내막의 암종 또는 고형 종양, 자궁경부의 암종 또는 고형 종양, 고환의 암종 또는 고형 종양, 비뇨생식관의 암종 또는 고형 종양, 식도의 암종 또는 고형 종양, 후두의 암종 또는 고형 종양, 피부의 암종 또는 고형 종양, 골 또는 갑상선의 암종 또는 고형 종양, 육종, 교모세포종, 신경 모세포종, 다발성 골수종 또는 위장관 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종 또는 후두부의 종양, 표피 과다 증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물증, 상피 특성의 신생물증, 선종, 선암종, 각막 암종, 표피 암종, 대형 세포암종, 비-소형 세포 폐 암종, 림프종(예를 들면, 비-호지킨 림프종(NHL) 및 호지킨 림프종(호지킨 또는 호지킨병이라고도 함)을 포함함), 유선 암종, 여포 암종, 미분화 암종, 유두 암종, 반종, 흑색종 또는 백혈병; 코든(Cowden) 증후군, 러미트-두도스병(Lhermitte-Dudos disease) 및 바나야-조나나(Bannayan-Zonana) 증후군을 포함하는 질환 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상적으로 활성화되는 질환; 내재성(비알레르기성) 천식 및 외인성(알레르기성) 천식 둘 다를 포함하는 모든 유형 또는 기원의 천식, 경증 천식, 중등증 천식, 중증 천식, 기관지염성 천식, 운동 유발 천식, 직업 천식 및 이하의 세균성 감염 유발 천식; 급성 폐 손상(ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡 곤란을 포함하는 기도 또는 폐 질환(COPD, COAD 또는 COLD), 폐기종, 및 기타 약물 요법, 특히 기타 흡입 약물 치료법으로 인한 기도 과민 반응의 악화, 급성, 아라키드산 기관지염, 카타르 기관지염, 크루프 기관지염, 만성 기관지염 또는 프티노이드(phthinoid) 기관지염을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 모든 유형 또는 기원의 기관지염, 예를 들면, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 속눈썹빠짐, 철침착증, 규폐증, 연초 중독증(tabacosis) 및 면폐증을 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 유형 또는 기원의 진폐증(종종 기도 폐쇄를 동반하고, 반복된 먼지 흡입으로 발생하는, 만성 또는 급성의 염증성, 일반적으로는 직업성 폐 질환), 뢰플러(Loffler) 증후군, 호산구 증가증, 폐렴, 기생충(특히 후생 동물) 감염(열대 호산구 포함), 기관지 폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염(처크-슈트라우스(Churg-Strauss) 증후군 포함), 약물 반응에 의해 발생하고 기도에 영향을 미치는 호산구 육아종 및 호산구 관련 장애, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다중 형식 홍반, 포진 피부염, 경피증, 백반증, 과민 혈관염, 두드러기, 물집 유사 천포창, 루푸스 홍반, 천포창, 후천성 수포성 표피 박리증, 결막염, 건성 각막결막염 및 봄철 각막결막염, 알레르기성 비염을 포함하는 코에 영향을 미치는 질환, 자가 면역 혈액성 장애(예를 들면, 용혈 빈혈, 재생 불량 빈혈, 진정 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증), 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발성 연골염, 경화증, 베게너 육아종, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가 면역 염증성 장 질환(예를 들면, 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비 눈병증, 그레이브스병, 사코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경화증, 포도막염(전방 및 후방), 건성 각막결막염 및 봄철 각막결막염을 포함하는 자가 면역 반응이 자가 면역 성분 또는 병인을 유발하는 염증성 질환, 사이질 폐 섬유증, (예를 들면, 특발성 신장 증후군 또는 미세 변화 신장병증을 포함하는 신장 증후군의 유무에 관계 없는) 건선 관절염 및 사구체신염, 재협착, 심장 비대, 죽상경화증, 심근 경색, 허혈성 뇌졸중 및 울혈성 심부전, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 대뇌 허혈 및 글루타메이트 신경 독성 및 저산소증에 의해 유발되는 신경퇴행 질환으로부터 선택된다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은, 암, 자가 면역 장애, 증식성 장애, 염증성 장애, 신경퇴행성 또는 신경계 장애, 정신 분열증, 뼈 관련 장애, 간 질환 또는 심장 장애의 중증도를 치료 또는 감소시키는 데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요로 하는 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반적인 병태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상마다 다를 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에서 사용되는 표현 "투여 단위 형태"는 치료되는 환자에 대하여 적합한 물리적 이산 제제 단위를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량은 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은, 치료되는 장애 및 상기 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용하여 사용되거나 동시에 사용되는 약물 등 의학 분야에 널리 공지된 인자들에 따를 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유 동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 인간 및 다른 동물에게 치료되는 감염의 심각성에 따라 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, (분말, 연고 또는 점적에 의해) 국소, 경구 또는 비강 스프레이로서 볼점막 등으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 일일 약 0.01 내지 약 50mg/kg 대상체 체중, 바람직하게는 약 1 내지 약 25mg/kg 대상체 체중의 투여량 수준으로, 원하는 치료 효과를 얻기 위해 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 활성 화합물 이외에, 액상 투여 형태는 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름 아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구 조성물은 불활성 희석제 이외에, 애주번트, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제도 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면 1,3-부탄디올의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 일반적으로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사용 제제는, 예를 들면 세균-보유(bacterial-retaining) 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용하기 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 주사 또는 근육내 주사로 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용해도가 낮은 결정성 또는 비정질 물질의 액상 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이어서, 화합물의 흡수 속도는 결정 크기 및 결정성 형태에 따라 달라질 수 있는 용해 속도에 따른다. 다르게는, 비경구 투여되는 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 내의 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형은 신체 조직과 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 포착시켜서도 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물과 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스를 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이며, 이는 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 직장 또는 질강에서 용해되어 활성 화합물을 방출한다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전재 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들면 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예를 들면 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 클레이 및 i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제도 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은, 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전재로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅 및 약제학적 제제 분야에 널리 공지된 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 임의로 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하는 조성물 또는 바람직하게는 소장의 특정 부분에서 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고형 조성물은 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전재로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형화 분야에 널리 공지된 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 일반적인 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면, 타정 윤활제 및 다른 타정 조제, 예를 들면 스테아르산마그네슘 및 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수도 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 임의로 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하는 조성물 또는 바람직하게는 소장의 특정 부분에서 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 투여용 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요로할 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 점이제 및 점안제도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명은 경피 패치의 사용을 고려하며, 이는 화합물의 제어된 전달을 신체에 제공하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분상시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 플럭스(flux)를 증가시키기 위해 흡수 증진제가 사용될 수도 있다. 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 속도를 제어할 수 있다.
일 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플에서 GCN2 또는 이의 돌연변이체의 활성을 억제시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유 동물로부터 얻은 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 비제한적으로 포함한다.
생물학적 샘플에서의 단백질 키나제 또는 GCN2 단백질 키나제 또는 이의 돌연변이체의 활성의 억제는 당업자에게 공지된 다양한 목적에 대하여 유용하다. 이러한 목적의 예는 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 검정을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 환자에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 환자에서의 GCN2 또는 이의 돌연변이체의 활성의 억제 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 GCN2 또는 이의 돌연변이체에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 GCN2 또는 이의 돌연변이체에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 장애는 본원에 상세하게 개시되어 있다.
치료되는 특정 병태 또는 질환에 따라, 상기 병태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제도 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 병태에 적합한" 것으로 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 다른 항증식성 화합물과 병용하여 유리하게 사용될 수도 있다. 이러한 항증식성 화합물은 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 및 추가의 항혈관형성 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나, 억제하는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 발암성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액암의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나, 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예를 들면, 17-AAG(17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG(17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, Conforma Therapeutics의 CNF1010, CNF2024, CNF1010; 테모졸로마이드(Temodal®); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예를 들면, GlaxoSmithKline의 SB715992 또는 SB743921, 또는 CombinatoRx의 펜타미딘/클로르프로마진; MEK 억제제, 예를 들면, Array BioPharma의 ARRY142886, AstraZeneca의 AZD6244, Pfizer의 PD181461, 및 류코보린을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성을 억제하는 화합물, 예를 들면 기질 안드로스테네디온 및 테스토스테론의 에스트론 및 에스트라디올로의 각각의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히, 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 및 특히 비-스테로이드, 특히, 아미노글루테티마이드, 로글레티마이드, 피리도글루테티마이드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 엑세메스탄은 상표명 Aromasin™으로 시판된다. 포르메스탄은 상표명 Lentaron™으로 시판된다. 파드로졸은 상표명 Afema™로 시판된다. 아나스트로졸은 상표명 Arimidex™로 시판된다. 레트로졸은 상표면 Femara™ 또는 Femar™로 시판된다. 아미노글루테티마이드는 상표명 Orimeten™으로 시판된다. 아로마타제 억제제인 화학 요법제를 포함하는 본 발명의 병용물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들면 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항 작용하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 타목시펜은 상표명 Nolvadex™로 시판된다. 랄록시펜 하이드로클로라이드는 상표명 Evista™로 시판된다. 풀베스트란트는 상표명 Faslodex™로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학 요법제를 포함하는 본 발명의 병용물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들면 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "항안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 비칼루타마이드(Casodex™)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "고나도렐린 작용제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 고세렐린은 상표명 Zoladex™로 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 안드로겐 수용체 억제제이다. 본 발명에 유용한 승인된 안드로겐 수용체 억제제는 엔잘루타마이드(Xtandi®, Astellas/Medivation); 승인된 안드로겐 합성 억제제는 아비라테론(Zytiga®, Centocor/Ortho); 승인된 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 수용체의 길항제(데가랄릭스, Firmagon®, Ferring Pharmaceuticals)를 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)이며, 이는 에스트로겐의 합성 또는 활성을 방해한다. 본 발명에서 유용한 승인된 SERM은 랄록시펜(Evista®, Eli Lilly)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄프토테시안 및 이의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대 분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이리노테칸은 예를 들면, 상표 Camptosar™로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 상표명 Hycamptin™으로 시판된다.
본원에서 사용되는 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라사이클린, 예를 들면, 독소루비신(리포좀 제형, 예를 들면 Caelyx™를 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로소산트론, 및 포도필로톡신 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 에토포사이드는 상표명 Etopophos™로 시판된다. 테니포사이드는 상표명 VM 26-Bristol로 시판된다. 독소루비신은 상표명 Acriblastin™ 또는 Adriamycin™으로 시판된다. 에피루비신은 상표명 Farmorubicin™으로 시판된다. 이다루비신이 상표명 Zavedos™로 시판된다. 미톡산트론은 상표명 Novantron으로 시판된다.
용어 "미세소관 활성제"는 미세소관 안정화, 미세소관 불안정화 화합물 및 미세소관 중합 억제제에 관한 것이며, 탁산, 예를 들면, 파클리탁셀 및 도세탁셀; 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 빈블라스틴 또는 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 설페이트 및 비노렐빈; 디스코더몰라이드; 코히친 및 에포틸론 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 파클리탁셀은 상표명 Taxol™로 시판된다. 도세탁셀은 상표명 Taxotere™로 시판된다. 빈블라스틴 설페이트는 상표명 Vinblastin R.P™로 시판된다. 빈크리스틴 설페이트는 상표명 Farmistin™으로 시판된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬화제"는 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아(BCNU 또는 Gliadel)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 사이클로포스파미드는 상표명 Cyclostin™으로 시판된다. 이포스파미드는 상표명 Holoxan™으로 시판된다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는, 히스톤 데아세틸라제를 억제하며 항증식성 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이는 수베로일아닐라이드 하이드록삼산(SAHA)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "항신생물성 항대사물"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 젬시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예를 들면, 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예를 들면, 페메트렉세드를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 카페시타빈은 상표명 Xeloda™로 시판된다. 젬시타빈은 상표명 Gemzar™로 시판된다.
본원에서 사용되는 용어 "플라틴 화합물"은 카보플라틴, 시스-플라틴, 시스플래티넘 및 옥살리플라틴을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 카보플라틴은 예를 들면 상표명 Carboplat™로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들면 상표명 Eloxatin™으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성, 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성, 또는 추가의 항혈관형성 화합물을 표적화/감소시키는 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들면, a) 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면, 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111; b) 섬유모세포 성장 인자 수용체(FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; c) 인슐린 유사 성장 인자 수용체 I(IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 이의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적화하는 항체; d) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리 또는 에프린 B4 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; e) AxI 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 이마티닙; h) PDGFR 패밀리의 일부인 C-kit 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, c-kit 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면 이마티닙; i) c-Abl 패밀리 구성원, 이들의 유전자-융합 생성물(예를 들면, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, c-Abl 패밀리 구성원 및 이들의 유전자-융합 생성물의 활성을 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면, 이마티닙 또는 닐로티닙(AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; ParkeDavis의 PD173955; 또는 다사티닙(BMS-354825); j) 단백질 키나제 C(PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리, MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK 및 TEC 패밀리의 구성원 및/또는 미도스타우린과 같은 스타우로스포린 유도체를 포함하는 사이클린-의존성 키나제 패밀리(CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 추가의 화합물의 예는 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물; FTI; PD184352 또는 QAN697(P13K 억제제) 또는 AT7519(CDK 억제제)을 포함한다; k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 이마티닙 메실레이트(Gleevec™) 또는 티르포스틴, 예를 들면 Tyrphostin A23/RG-50810; AG 99; Tyrphostin AG 213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin AG 490; Tyrphostin B44; Tyrphostin B44(+) 거울상 이성체; Tyrphostin AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556, AG957 및 아다포스틴(4-{[(2,5-디하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)을 포함한다; l) 수용체 티로신 키나제(동종이량체 또는 이종이량체로서 EGFR1, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이체의 표피 성장 인자 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히, EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원, 예를 들면, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나, EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; 트라스투주맙(Herceptin™), 세툭시맙(Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; m) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, c-Met의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성, 또는 c-Met의 세포외 도메인 표적화하거나 HGF에 결합하는 항체의 키나제 활성을 억제하는 화합물; n) PRT-062070, SB-1578, 바리시티닙, 파크리티닙, 모멜로티닙, VX-509, AZD-1480, TG-101348, 토파시티닙 및 룩솔리티닙을 포함하지만, 이에 한정되지는 dkg는 하나 이상의 JAK 패밀리 구성원(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 및/또는 pan-JAK)의 키나제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; o) ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파를리십, 픽텔리십, PF-4691502, BYL-719, 닥톨리십, XL-147, XL-765 및 이델라리십을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 PI3 키나제(PI3K)의 키나제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 및 q)사이클로파민, 비스모데깁, 이트라코나졸, 에리스모데깁 및 IPI-926(사리데깁)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 헤지혹 단백질(Hh) 또는 평활화 수용체(SMO) 경로의 신호 전달 효과를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "PI3K 억제제"는, 포스파티딜이노시톨-3-키나제 패밀리에서 하나 이상의 효소에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않으며, 이는 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, p110-α, p110-β, p110-γ, p110-δ, p85-α, p85-β, p55-γ, p150, p101 및 p87를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 본 발명에서 유용한 PI3K 억제제의 예는 ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파를리십, 픽트렐리십, PF-4691502, BYL-719, 닥톨리십, XL-147, XL-765 및 이델라리십을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "BTK 억제제"는 브루톤 티로신 키나제(BTK)에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않으며, 이는 AVL-292 및 이브루티닙을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "SYK 억제제"는 비장 티로신 키나제(SYK)에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않으며, 이는 PRT-062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607 및 포스타마티닙을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
BTK 억제 화합물의 추가의 예 및 이러한 화합물에 의해 본 발명의 화합물과 병용하여 치료할 수 있는 병태는 WO2008039218 및 WO2011090760에서 확인할 수 있으며, 이들의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
SYK 억제 화합물의 추가의 예 및 이러한 화합물에 의해 본 발명의 화합물과 병용하여 치료할 수 있는 병태는 WO2003063794, WO2005007623 및 WO2006078846에서 확인할 수 있으며, 이들의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
PI3K 억제 화합물의 추가의 예 및 이러한 화합물에 의해 본 발명의 화합물과 병용하여 치료할 수 있는 병태는 WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554 및 WO2007044729에서 확인할 수 있으며, 이들은 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
JAK 억제 화합물의 추가의 예 및 이러한 화합물에 의해 본 발명의 화합물과 병용하여 치료할 수 있는 병태는 WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246 및 WO2007070514에서 확인할 수 있으며, 이들의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
추가의 항혈관형성 화합물은 이의 활성에 대한 또 다른 메카니즘을 갖는 화합물, 예를 들면 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련이 없는 것, 예를 들면, 탈리도마이드(Thalomid™) 및 TNP-470을 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 유용한 프로테아좀 억제제의 예는 보르테조밉, 디설피람, 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG), 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, ONX-0912, CEP-18770 및mlN9708을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들면, 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들면 오카다산 또는 이의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은 레티노산, α-토코페롤, γ-토코페롤 또는 δ-토코페롤 또는 α-토코트리에놀, γ-토코트리에놀 또는 δ-토코트리에놀을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 사이클로옥시게나제 억제제는 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예를 들면, 셀레콕십(Celebrex™), 로페콕십(Vioxx™), 에토리콕십, 발데콕십 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들면, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕십을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 에트리돈산은 상표명 Didronel™로 시판된다. 클로드론산은 상표면 Bonefos™로 시판된다. 틸루드론산은 상표명 Skelid™로 시판된다. 팔미드론산은 상표명 Aredia™로 시판된다. 알레드론산은 상표명 Fosamax™로 시판된다. 이반드론산은 상표명 Bondranat™로 시판된다. 리세드론산은 상표명 Actonel™로 시판된다. 졸레드론산은 상표명 Zometa™로 시판된다. 용어 "mTOR 억제제"는, 라파마이신(mTOR)의 포유 동물 표적을 억제하며 시롤리무스(Rapamune®), 에버롤리무스(Certican™), CCI-779 및 ABT578과 같은 항증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 설페이트 분해를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 PI-88을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "Ras 발암성 이소형의 억제제", 예를 들면, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras는 Ras의 발암성 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 예를 들면, "파네실 트랜스페라제 억제제", 예를 들면 L-744832, DK8G557 또는 R115777(Zarnestra™)를 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면 텔로메스타틴이다.
본원에서 사용되는 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 벤가마이드 또는 이의 유도체를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 보르테조밉(Velcade™) 및mlN 341을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP"억제제)는 콜라겐 펩티도미메틱 및 비-펩티도미메틱 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들면, 하이드록사메이트 펩티도미메틱 억제제 바티마스타트 및 이의 경구적으로 생체 사용 가능한 유사체인 마리마스타트(BB-2516), 프리노마스타트(AG3340), 메타스타트(NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "혈액암의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나제 억제제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않으며, 이는 FMS-유사 티로신 키나제 수용체(Flt-3R); 인터페론, 1-β-D-아라비노푸란실사이토신(ara-c) 및 비설판; 및 역형성 림프종 키나제를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물인 ALK 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물이다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면, PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및mlN518이다.
본원에서 사용되는 용어 "HSP90 억제제"는, HSP90의 고유 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물이다. HSP90의 고유 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면, 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신(17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에서 사용되는 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맙(Herceptin™), 트라스투주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙(Avastin™), 리툭시맙(Rituxan®), PRO64553(항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 항체는 온전한 단일 클론 항체, 다클론 항체, 적어도 2개의 온전한 항체로 형성된 다중 특이적 항체, 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한의 항체 단편을 의미한다.
급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은, 표준 백혈병 치료법과 병용하여, 특히 AML의 치료에 사용되는 치료법과 병용하여 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 파네실 트랜스페라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예를 들면, 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포사이드, 미톡산트론, 이다루비신, 카보플래티넘 및 PKC412와 병용하여 투여될 수 있다.
다른 항-백혈병 화합물은 예를 들면, 피리미딘 유사체이며 데옥시시티딘의 2'-알파-하이드록시 리보스(아라비노사이드) 유도체인 Ara-C를 포함한다. 하이포크산틴, 6-머캅토퓨린(6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트의 퓨린 유사체도 포함된다. 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 부티르산나트륨 및 수베로일아닐라이드 하이드록삼산(SAHA)은, 히스톤 데아세틸라제로 알려진 효소의 활성을 억제한다. 특정 HDAC 억제제는 MS275, SAHA, FK228(이전에는 FR901228), 트리코스타틴 A, 및 N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 N-하이드록시-3-[4-[(2-하이드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 락테이트 염을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 US 6,552,065에 개시된 화합물을 포함한다. 본원에서 사용되는 소마토스타틴 수용체 길항제는, 소마토스타틴 수용체를 표적화, 치료 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 옥트레오타이드 및 SOM230을 나타낸다. 종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선과 같은 접근법을 나타낸다. 상기 및 이하에 언급되는 용어 "이온화 방사선"은 전자기선(예를 들면, X-선 및 감마선) 또는 전자기 입자(예를 들면, 알파 입자 및 베타 입자)로 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 방사선 요법으로 제공되지만 이에 한정되지는 않으며, 당업계에 공지되어 있다. 문헌[Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)] 참조.
EDG 결합제 및 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제도 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 면역 억제제 클래스, 예를 들면 FTY720을 나타낸다. 용어 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"는 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노사이드(ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-머캅토퓨린(특히 ALL에 대하여 ara-C와 병용됨) 및/또는 펜토스타틴을 포함하지만 이에 한정되지 않는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체를 나타낸다. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는 특히 하이드록시우레아 또는 2-하이드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체이다.
특히 VEGF의 화합물, 단백질 또는 단일 클론 항체, 예를 들면, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 석시네이트; Angiostatin™; Endostatin™; 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들면 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 앱타머, 예를 들면 Macugon; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgGI 항체, 안지오자임(RPI 4610) 및 베바시주맙(Avastin™)도 포함된다.
본원에서 사용되는 광역학 치료법은 암을 치료 또는 예방하기 위해 감광성 화합물로 알려진 특정 화학 물질(chemical)을 사용하는 치료법을 나타낸다. 광역학 치료법의 예는 Visudyne™ 및 포피머 나트륨과 같은 화합물로의 치료를 포함한다.
본원에서 사용되는 혈관형성 억제 스테로이드는 혈관형성을 차단 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 아네코타브, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 11-α-에피하이드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-하이드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스테론 및 덱사메타손을 나타낸다.
코르티코스테로이드를 함유하는 임플란트는 플루오시놀론 및 덱사메타손과 같은 화합물을 나타낸다.
다른 화학 요법 화합물은, 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 기타 화합물 또는 기타 작용 메커니즘 또는 알려지지 않은 작용 메커니즘을 갖는 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물은, 특히 상기 언급된 것과 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에서, 예를 들면 상기 약물의 치료 활성의 증강제로서 또는 상기 약물의 필요한 투여량 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서, 다른 약물 물질, 예를 들면, 항염증성, 기관지 확장성 또는 항히스타민 약물 물질과 병용하여 사용하기 위한 공-치료학적 화합물로서도 유용하다. 본 발명의 화합물은 고정된 약제학적 조성물에서 다른 약물 물질과 혼합될 수 있거나, 상기 다른 약물 물질에 앞서, 동시에 또는 이후에 별도로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 개시한 본 발명의 화합물과 항염증성, 기관지 확장성, 항히스타민 또는 항기침성 약물 물질과의 병용물을 포함하며, 본 발명의 상기 화합물 및 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 약제학적 조성물로 존재한다.
적합한 항염증성 약물은 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들면, 부데소나이드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소나이드 또는 모메타손 푸로에이트; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 작용제; LTB4 길항제, 예를 들면, LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; LTD4 길항제, 예를 들면, 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예를 들면, 실로밀라스트(Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast(Byk Gulden), V-11294A(Napp), BAY19-8004(Bayer), SCH-351591(Schering-Pough), Arofylline(Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787(Parke-Davis), AWD-12-281(Asta Medica), CDC-801(Celgene), SeICID(TM) CC-10004(Celgene), VM554/UM565(Vernalis), T-440(Tanabe), KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo); A2a 작용제; A2b 길항제; 및 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 예를 들면, 알부테롤(살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤 페노테롤, 프로카테롤, 특히 포르모테롤 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 적합한 기관지 확장성 약물은 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226(Chiesi) 및 글리코피롤레이트를 포함한다.
적합한 항히스타민 약물 물질은 세티리진 하이드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜하이드라민 및 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘을 포함한다.
본 발명의 화합물과 항염증성 약물의 다른 유용한 병용물은 케모카인 수용체의 길항제, 예를 들면, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예를 들면, Schering-Plough 길항제인 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 및 Takeda 길항제, 예를 들면, N-[[4-[[[6,7-디하이드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-사이클로헵텐-8-일]카보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-암모늄 클로라이드(TAK-770)를 갖는 것들이다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP) 억제제이다. 일부 양태에서, PARP 억제제는 올라파립(Lynparza®, AstraZeneca); 루카파립(Rubraca®, Clovis Oncology); 니라파립(Zejula®, Tesaro); 탈라조파립(MDV3800/BMN 673/LT00673, Medivation/Pfizer/Biomarin); 벨리파립(ABT-888, AbbVie) 및 BGB-290(BeiGene, Inc.)로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "Bcl-2 억제제"는 B-세포 림프종 2 단백질(Bcl-2)에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않으며, 이는 ABT-199, ABT-731, ABT-737, 아포고시폴, Ascenta의 pan-Bcl-2 억제제, 커큐민(및 이의 유사체), 이중 Bcl-2/Bcl-xL 억제제(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Genasense(G3139), HA14-1(및 이의 유사체, WO2008118802 참조), 나비토클락스(및 이의 유사체, US7390799 참조), NH-1(Shenayng Pharmaceutical University), 오바토클락스(및 이의 유사체, WO2004106328 참조), S-001(Gloria Pharmaceuticals), TW 시리즈 화합물(Univ. of Michigan) 및 베네토클락스를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 양태에서, Bcl-2 억제제는 소형 분자 치료제이다. 일부 양태에서, Bcl-2 억제제는 펩티도미메틱이다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 BCL-2와 같은 항-세포자멸 단백질의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 항-세포자멸제는 베네토클락스(Venclexta®, AbbVie/Genentech); 및 블리나투모맙(Blincyto®, Amgen)을 포함한다. 임상 시험되었고 본 발명에서 사용될 수 있는 세포자멸 단백질을 표적화하는 다른 치료제는 나비토클락스(ABT-263, Abbott), BCL-2 억제제(NCT02079740)를 포함한다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성 화합물들의 구조는 표준 개요인 "The Merck Index"의 최신판(actual edition)으로부터 또는 데이터베이스, 예를 들면 Patents International(예를 들면, IMS World Publications)로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 치료 과정, 예를 들면 호르몬 또는 방사선의 투여와 병용되어 사용될 수도 있다. 특정 양태에서, 제공되는 화합물은 특히 방사선 치료에 대하여 낮은 민감성을 나타내는 종양을 치료하기 위한 방사선 감작제로서 사용된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료학적 화합물과 병용하여 투여될 수 있으며, 사용 가능한 병용 치료법은 고정 병용물 형태, 또는 투여들이 엇갈릴 수 있거나 서로 독립적으로 제공될 수 있는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료학적 화합물의 투여, 또는 고정 병용물과 하나 이상의 다른 치료학적 화합물의 병용 투여 형태를 취한다. 본 발명의 화합물은 특히, 화학 요법, 방사선 요법, 면역 요법, 광 요법, 외과적 시술 또는 이들의 조합과 병용하는 종양 치료법을 위해 나란히 또는 추가로 투여될 수 있다. 상기 개시한 바와 같이, 다른 치료 전략의 맥락에서의 보조 치료법과 마찬가지로 장기 치료법도 동일하게 사용 가능하다. 다른 사용 가능한 치료는, 예를 들면 위험이 있는 환자에서, 종양 퇴행 이후에 환자의 상태를 유지하기 위한 치료법, 동등한 화학 예방 요법이다.
이러한 추가의 제제들은 다중 투여 요법의 일부로서 본 발명의 화합물-함유 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 다르게는, 이러한 제제들은 단일 투여 형태의 일부일 수 있으며, 본 발명의 화합물과 함께 단일 조성물로 혼합될 수 있다. 2개의 활성제는, 다중 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우, 동시에, 순차적으로 또는 일반적으로 서로의 투여로부터 5시간 이내인 서로의 투여로부터 일정한 시간 내에 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "병용", "병용되는" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 나타낸다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 또 다른 치료제와 함께, 별도의 단위 투여 형태들로 동시에 또는 순차적으로 또는 단일 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 추가의 치료제 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.
담체 물질과 병용되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 본 발명의 화합물 및 (상기 기재된 바와 같은 추가의 치료제를 포함하는 조성물에서의) 추가의 치료제 둘 다의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 0.01 내지 100mg/kg 체중/일의 본 발명의 화합물의 투여량이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
추가의 치료제를 포함하는 조성물에서, 상기 추가의 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승작용적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중 추가의 치료제의 양은 상기 치료제만을 사용하는 단일 치료법에서 요구되는 것보다 적을 것이다. 이러한 조성물에서, 0.01 내지 1,000㎍/kg 체중/일의 추가의 치료제의 투여량이 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은, 일반적으로 상기 치료제를 유일한 치료제로서 포함하는 조성물로 투여되는 양 이하일 것이다. 바람직하게는, 본원에 개시되는 조성물 중 추가의 치료제의 양은, 상기 제제를 유일한 치료학적 활성제로서 포함하는 조성물에 일반적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100%의 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 이식 가능한 의료 장치, 예를 들면, 보철물, 인공 판막, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위한 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들면, 혈관 스텐트는 재협착(손상 후 혈관벽의 재협화(re-narrowing))을 극복하기 위해 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식 가능한 장치를 사용하는 환자는 클로트(clot) 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이러한 원치 않는 효과는 상기 장치를 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 미리 코팅함으로써 예방할 수 있거나 완화될 수 있다. 본 발명의 화합물로 코팅된 이식 가능한 장치는 본 발명의 또 다른 양태이다.
예시적인 면역-항암제
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 면역-항암제이다. 본원에서 사용되는 용어 "면역-항암제"는 대상체에서 면역 반응을 강화, 자극 및/또는 상향 조절하는데 효과적인 작용제를 나타낸다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 면역-항암제의 투여는 암 치료에서 상승작용 효과를 갖는다.
면역-항암제는 예를 들면 소형 분자 약물, 항체, 또는 생물학적 또는 소형 분자일 수 있다. 생물학적 면역-항암제의 예는 암 백신, 항체 및 시토카인을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 일부 양태에서, 항체는 단일 클론 항체이다. 일부 양태에서, 단일 클론 항체는 인간화되었거나 인간이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 (i) 자극(공동-자극 포함) 수용체의 작용제 또는 (ii) T 세포 상의 억제성(공동-억제성 포함) 신호의 길항제이며, 이들 둘 다는 항원-특이적 T 세포 반응을 증폭시킨다.
특정 자극 및 억제 분자는 면역 글로불린 슈퍼 패밀리(IgSF)의 구성원이다. 공동-자극 또는 공동-억제성 수용체에 결합하는 막-결합 리간드의 하나의 중요한 패밀리는 B7 패밀리이며, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1(PD-L1), B7-DC(PD-L2), B7-H2(ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5(VISTA) 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극 또는 공동-억제성 수용체에 결합하는 막 결합 리간드의 또 다른 패밀리는 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 분자인 TNF 패밀리이며, 이는 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137(4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림포톡신 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림포톡신 α1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 T 세포 활성화를 억제하는 시토카인(예를 들면, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF 및 기타 면역 억제성 시토카인) 또는 면역 반응을 자극하기 위해 T 세포 활성화를 자극하는 시토카인이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물과 면역-항암제의 병용은 T 세포 반응을 자극할 수 있다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제(예를 들면, 면역 체크포인트 억제제), 예를 들면, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 및 TIM-4; 또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 작용제, 예를 들면, B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB(CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 NK 세포 상의 억제성 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상의 활성화 수용체의 작용제이다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 리릴루맙과 같은 KIR의 길항제이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 대식 세포 또는 단핵구를 억제하거나 고갈시키는 작용제이며, 이는 CSF-1R 길항제, 예를 들면, RG7155를 포함하는 CSF-1R 길항제 항체(WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) 또는 FPA-008를 포함하는 CSF-1R 길항제 항체(WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)를 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
일부 양태에서, 면역-항암제는, 양성 공동 자극 수용체를 결찰하는 작용제, 억제성 수용체를 통한 신호 전달을 약화시키는 차단제, 길항제, 및 항-종양 T 세포의 빈도를 전신적으로 증가시키는 하나 이상의 제제, 종양 미세 환경 내에서 뚜렷한 면역 억제 경로를 극복하는(예를 들면, 억제성 수용체 진입(예를 들면, PD-L1/PD-1상호 작용)을 억제하거나, (예를 들면, 항-CD25 단일 클론 항체(예를 들면, 다클리주맙)를 사용하거나 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해) Treg를 고갈시키거나 억제하거나, IDO와 같은 대사 효소를 억제하거나, 또는 T 세포 에너지 또는 소진을 역전/예방하는) 제제 및 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 유발하는 제제로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 CTLA-4 길항제이다. 일부 양태에서, CTLA-4 길항제는 길항성 CTLA-4 항체이다. 일부 양태에서, 길항성 CTLA-4 항체는 YERVOY(이필리무맙) 또는 트레멜리무맙이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 PD-1 길항제이다. 일부 양태에서, PD-1 길항제는 주입에 의해 투여된다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 프로그래밍된 사멸-1(PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하여 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분이다. 일부 양태에서, PD-1 길항제는 길항성 PD-1 항체이다. 일부 양태에서, 길항성 PD-1 항체는 OPDIVO(니볼루맙), KEYTRUDA(펨브롤리주맙) 또는 MEDI-0680(AMP-514; WO2012/145493)이다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 피딜리주맙(CT-011)일 수 있다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 AMP-224로 불리는 IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2의 세포외 도메인(B7-DC)으로 구성된 재조합 단백질이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 PD-L1 길항제이다. 일부 양태에서, PD-L1 길항제는 길항성 PD-L1 항체이다. 일부 양태에서, PD-L1 항체는 MPDL3280A(RG7446; WO2010/077634), 두르발루맙(MEDI4736), BMS-936559(WO2007/005874) 및 MSB0010718C(WO2013/79174)이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 LAG-3 길항제이다. 일부 양태에서, LAG-3 길항제는 길항성 LAG-3 항체이다. 일부 양태에서, LAG3 항체는 BMS-986016(WO10/19570, WO14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321(WO08/132601, WO009/44273)이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 CD137(4-1BB) 작용제이다. 일부 양태에서, CD137(4-1BB) 작용제는 작용성 CD137 항체이다. 일부 양태에서, CD137 항체는 우렐루맙 또는 PF-05082566(WO12/32433)이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 GITR 작용제이다. 일부 양태에서, GITR 작용제는 작용성 GITR 항체이다. 일부 양태에서, GITR 항체는 BMS-986153, BMS-986156, TRX-518(WO006/105021, WO009/009116) 또는 MK-4166(WO11/028683)이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 인돌아민(2,3)-디옥시게나제(IDO) 길항제이다. 일부 양태에서, IDO 길항제는, 에파카도스타트(INCB024360, Incyte); 인도독시모드(NLG-8189, NewLink Genetics Corporation); 카프만니팁(INC280, Novartis); GDC-0919(Genentech/Roche); PF-06840003(Pfizer); BMS:F001287(Bristol-Myers Squibb); Phy906/KD108(Phytoceutica); 키누레닌을 분해하는 효소(Kynase, Kyn Therapeutics); 및 NLG-919(WO09/73620, WO009/1156652, WO11/56652, WO12/142237)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 OX40 작용제이다. 일부 양태에서, OX40 작용제는 작용성 OX40 항체이다. 일부 양태에서, OX40 항체는 MEDI-6383 또는 MEDI-6469이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 OX40L 길항제이다. 일부 양태에서, OX40L 길항제는 길항성 OX40 항체이다. 일부 양태에서, OX40L 길항제는 RG-7888(WO06/029879)이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 CD40 작용제이다. 일부 양태에서, CD40 작용제는 작용성 CD40 항체이다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 CD40 길항제이다. 일부 양태에서, CD40 길항제는 길항성 CD40 항체이다. 일부 양태에서, CD40 항체는 루카투무맙 또는 다세투주맙이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 CD27 작용제이다. 일부 양태에서, CD27 작용제는 작용성 CD27 항체이다. 일부 양태에서, CD27 항체는 발리루맙이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 (B7H3에 대한) MGA271(WO11/109400)이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 아테졸리맙, 아벨루맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스타트, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙, 오조가미신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙 또는 트레멜리무맙이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 면역 자극제이다. 예를 들면, PD-1 및 PD-L1 억제 축을 차단하는 항체는, 활성화된 종양-반응성 T 세포를 방출할 수 있고, 임상 시험에서 통상적으로 면역 요법에 민감한 것으로 간주되지 않는 일부 종양 유형을 포함하여 증가하는 수의 종양 조직학에서 내구성 있는 항종양 반응을 유도하는 것으로 나타났다. 예를 들면, 문헌[Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8] 참조. 항-PD-1 항체 니볼루맙(Opdivo®, Bristol-Myers Squibb, ONO-4538, MDX1106 및 BMS-936558로도 알려짐)은, 항혈관형성 치료법 동안 또는 치료법 이후에 질환 진행을 경험한 RCC 환자의 전체 생존율을 향상시킬 수 있는 잠재력을 보였다.
일부 양태에서, 면역 조절 치료제는 종양 세포의 세포자멸을 특이적으로 유도한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 면역 조절 치료제는 포말리도마이드(Pomalyst®, Celgene); 레날리도마이드(Revlimid®, Celgene); 인게놀 메부테이트(Picato®, LEO Pharma)를 포함한다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 암 백신이다. 일부 양태에서, 암 백신은, 무증상 또는 미세 증상 전이성 거세-내성(호르몬-내화성) 전립선암의 치료용으로 승인된 시풀류셀-T(Provenge®, Dendreon/Valeant Pharmaceuticals); 및 탈리모진 라헤르파렙벡(Imlygic®, BioVex/Amgen, 이전에 T-VEC로 알려짐), 흑색종의 절제할 수 없는 피부, 피하 및 결절 병변의 치료용으로 승인된 유전자 변형 항암 바이러스 치료법으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 항암 바이러스 치료법, 예를 들면, 간세포암종(NCT02562755) 및 흑색종(NCT00429312)에 대하여 GM-CSF 발현을 위해 조작된 티미딘 키나제-(TK-)결핍 우두 바이러스인 펙사스티모겐 데바키렙벡(PexaVec/JX-594, SillaJen/이전에는 Jennerex Biotherapeutics); 결장직장암(NCT01622543); 전립선암(NCT01619813); 두경부 편평 상피 세포암(NCT01166542); 췌장선암종(NCT00998322); 및 비-소형 세포 폐암(NSCLC)(NCT00861627)을 포함하는 수많은 암에서 RAS-활성화되지 않은 세포에서 복제되지 않는 호흡기 장 고아 바이러스(레오바이러스)의 변이체인 펠라레오렙(Reolysin®, Oncolytics Biotech); 난소암(NCT02028117); 전이성 또는 진행된 상피 종양, 예를 들면 결장직장암, 신장암, 두경부 편평 세포암종 및 타액선암(NCT02636036)에서 전장 CD80 및 T-세포 수용체 CD3 단백질에 특이적인 항체 단편을 발현하도록 조작된 아데노 바이러스인 에나데노투시레브(NG-348,psiOxus, 이전에는 ColoAd1로 알려짐); 흑색종(NCT03003676); 및 복막 질환, 결장직장암 또는 난소암(NCT02963831)에서 GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노 바이러스인 ONCOS-102(Targovax/이전에는 Oncos); 복막 암종증(NCT01443260); 난관암, 난소암(NCT 02759588)에서 연구된, 베타-갈락토시다제(베타-갈)/베타-글루코로니다제 또는 베타-갈/인간 요오드화나트륨 공동수송체(symporter)(hNIS)를 각각 발현하도록 조작된 우두 바이러스인 GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH); 또는 신장암(NCT02365818)에서 GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노 바이러스인 CG0070(Cold Genesys)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 프로드럭 5-플루오로시토신을 세포 독성 약물 5-플루오로우라실로 전환시킬 수 있는 사이토신 데아미나제를 발현하도록 조작된 TK- 및 우두 성장 인자-결핍 우두 바이러스인 JX-929(SillaJen/이전에는 Jennerex Biotherapeutics); 치료하기 어려운 RAS 돌연변이에 대하여 표적화된 펩티드 기반 면역 치료제인 TG01 및 TG02(Targovax/이전에는 Oncos); 및 Ad5/3-E2F-델타24-hTNFα-IRES-hIL20로 지정된 조작된 아데노 바이러스인 TILT-123(TILT Biotherapeutics); 및 항원-특이적 CD8+ T 세포 반응을 일으키도록 설계된 항원을 발현하도록 추가로 조작될 수 있는, 림프구 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당 단백질(GP)을 발현하도록 조작된 수포성 구내염 바이러스(VSV)인 VSV-GP(ViraTherapeutics)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 키메라 항원 수용체 또는 CAR을 발현하도록 조작된 T-세포이다. 이러한 키메라 항원 수용체를 발현하도록 조작된 T-세포는 CAR-T 세포로 나타낸다.
CAR은, T-세포 수용체(TCR)의 기능적 말단인 엔도도메인에 융합된, 세포 표면 항원에 특이적인 단일 클론 항체로부터 유도되는 단일 쇄 가변 단편(scFv)인 천연 리간드로부터 유래될 수 있는 결합 도메인으로 구성되는 것, 예를 들면 T 림프구에서 활성화 신호를 생성할 수 있는 TCR로부터의 CD3-제타 신호 전달 도메인으로 구성되어 있다. 항원 결합시, 이러한 CAR은 효과기 세포에서 내인성 신호 경로에 연결되고, TCR 복합체에 의해 개시되는 것과 유사한 활성화 신호를 생성한다.
예를 들면, 일부 양태에서, CAR-T 세포는 미국 특허 제8,906,682호(6월; 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함됨)에 기재된 것들 중 하나이며, 이는, T 세포 항원 수용체 복합체 제타 쇄(예를 들면, CD3 제타)의 세포내 신호 전달 도메인에 융합된, 항원 결합 도메인(예를 들면, CD19에 결합하는 도메인)을 갖는 세포외 도메인을 포함하도록 조작된 CAR-T 세포를 개시한다. T 세포에서 발현시, CAR은 항원 결합 특이성에 기초하여 항원 인식을 재지향할 수 있다. CD19의 경우, 항원은 악성 B 세포 상에 발현된다. 광범위한 적응증에서 CAR-T를 사용하는 200건 이상의 임상 시험이 현재 진행 중이다[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1].
일부 양태에서, 면역 자극제는 레티노산 수용체-관련 고아 수용체 γ(RORγt)의 활성화제이다. RORγt는 CD4+(Th17) 및 CD8+(Tc17) T 세포의 유형 17 효과기 서브세트의 분화 및 유지, 및 NK 세포와 같은 IL-17 발현 선천 면역 세포 하위 집단의 분화에서 핵심 역할을 하는 전사 인자이다. 일부 양태에서, RORγt의 활성화제는 LYC-55716(Lycera)이며, 이는 현재 고형 종양(NCT02929862)을 치료하기 위한 임상 시험에서 평가중이다.
일부 양태에서, 면역 자극제는 톨-유사 수용체(TLR)의 작용제 또는 활성화제이다. TLR의 적합한 활성화제는 TLR9의 작용제 또는 활성화제, 예를 들면 SD-101(Dynavax)을 포함한다. SD-101은 B-세포, 여포 및 다른 림프종(NCT02254772)에 대해 연구중인 면역 자극성 CpG이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TLR8의 작용제 또는 활성화제는 두경부 편평 세포암(NCT02124850) 및 난소암(NCT02431559)에 대해 연구중인 모톨리모드(VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 다른 면역-항암제는 항-CD137 단일 클론 항체인 우렐루맙(BMS-663513, Bristol-Myers Squibb); 항-CD27 단일 클론 항체인 발리루맙(CDX-1127, Celldex Therapeutics); 항-OX40 단일 클론 항체인 BMS-986178(Bristol-Myers Squibb); 항-KIR 단일 클론 항체인 리릴루맙(IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb); 항-NKG2A 단일 클론 항체인 모날리주맙(IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca); 항-MMP9 항체인 안데칼릭시맙(GS-5745, Gilead Sciences); 항-GITR 단일 클론 항체인 MK-4166(Merck & Co.)를 포함한다.
일부 양태에서, 면역 자극제는 엘로투주맙, 미파무르타이드, 톨-유사 수용체의 작용제 또는 활성화제, 및 RORγt의 활성화제로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역 자극 치료제는 재조합 인간 인터루킨 15(rhIL-15)이다. rhIL-15는 흑색종 및 신장 세포암종(NCT01021059 및 NCT01369888) 및 백혈병(NCT02689453)에 대한 치료법으로서 임상에서 시험되었다. 일부 양태에서, 면역 자극제는 재조합 인간 인터루킨 12(rhIL-12)이다. 일부 양태에서, IL-15 기반 면역 치료제는, 가용성 IL-15 결합 단백질 IL-15 수용체 알파 쇄(IL15: sIL-15RA)에 복합체화된 내생 IL-15의 합성 형태로 구성된 융합 복합체인 이종이량체 IL-15(hetIL-15, Novartis/Admune)이며, 이는 흑색종, 신장 세포암종, 비-소형 세포 폐암 및 두경부 편평 세포암종(NCT02452268)에 대하여 1상 임상 시험되었다. 일부 양태에서, 재조합 인간 인터루킨 12(rhIL-12)는 NM-IL-12(Neumedicines, Inc.), NCT02544724 또는 NCT02542124이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 제리 엘. 아담스(Jerry L. Adams) 등의 문헌["Big opportunities for small molecules in immuno-oncology," Cancer Therapy 2015, Vol. 14, pages 603-622]에 개시된 것들로부터 선택되며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 제리 엘. 아담스 등의 표 1에 개시된 실시예들로부터 선택된다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 제리 엘. 아담스 등의 표 2에 열거된 것들로부터 선택되는 면역-항암 표적을 표적화하는 소형 분자이다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 제리 엘. 아담스 등의 표 2에 열거된 것들로부터 선택되는 소형 분자 제제이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 피터 엘. 투굿(Peter L. Toogood)의 문헌["Small molecule immuno-oncology therapeutic agents," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, Vol. 28, pages 319-329]에 기재된 소형 분자 면역-항암제들로부터 선택되며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 피터 엘. 투굿에 개시된 경로를 표적화하는 작용제이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는, 샌드라 엘. 로스(Sandra L. Ross) 등의 문헌["Bispecific T cell engager (BiTE®) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing", PLoS ONE 12(8): e0183390]에 기재된 것들로부터 선택되며, 이의 내용은 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 이중 특이적 T 세포 진입제(engager)(BiTE®) 항체 구성이다. 일부 양태에서, 이중 특이적 T 세포 진입제(BiTE®) 항체 구성은 CD19/CD3 이중 특이적 항체 구성이다. 일부 양태에서, 이중 특이적 T 세포 진입제(BiTE®) 항체 구성은 EGFR/CD3 이중 특이적 항체 구성이다. 일부 양태에서, 이중 특이적 T 세포 진입제(BiTE®) 항체 구성은 T 세포를 활성화시킨다. 일부 양태에서, 이중 특이적 T 세포 진입제(BiTE®) 항체 구성은 T 세포를 활성화시키며, 이는 방관자 세포 상에서 세포간 접착 분자 1(ICAM-1) 및 FAS의 상향 조절을 유도하는 시토카인을 방출한다. 일부 양태에서, 이중 특이적 T 세포 진입제(BiTE®) 항체 구성은 T 세포를 활성화시키며, 이는 방관자 세포 용해를 초래한다. 일부 양태에서, 방관자 세포는 고형 종양에 존재한다. 일부 양태에서, 용해되는 방관자 세포는 BiTE®-활성화된 T 세포에 근접해있다. 일부 양태에서, 방관자 세포는 종양-관련 항원(TAA) 음성 암 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 방관자 세포는 EGFR-음성 암 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 PD-L1/PD1 축 및/또는 CTLA4를 차단하는 항체이다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 생체외 확장된 종양-침윤성 T 세포이다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 T 세포를 종양 관련 표면 항원(TAA)과 직접 연결하는 이중 특이적 항체 구성 또는 키메라 항원 수용체(CAR)이다.
예시적인 면역 체크포인트 억제제
일부 양태에서, 면역-항암제는 본원에 기재되는 바와 같은 면역 체크포인트 억제제이다.
본원에서 사용되는 용어 "체크포인트 억제제"는 암 세포가 환자의 면역계를 회피하는 것을 방지하는데 유용한 제제에 관한 것이다. 항-종양 면역 파괴(subversion)의 주요 메커니즘 중 하나는 "T-세포 고갈"로 알려져 있으며, 이는 억제성 수용체의 상향 조절을 초래한 항원에 대한 만성적인 노출로부터 발생한다. 이러한 억제성 수용체는 제어되지 않은 면역 반응을 방지하기 위한 면역 체크포인트로서 작용한다.
PD-1 및 공동-억제성 수용체, 예를 들면, 세포 독성 T-림프구 항원 4(CTLA-4, B 및 T 림프구 감쇠제(BTLA; CD272), T 세포 면역 글로불린 및 뮤신 도메인-3(Tim-3), 림프구 활성화 유전자-3(Lag-3; CD223) 등은 종종 체크포인트 조절제로 나타낸다. 이들은, 세포외 정보가 세포주기 진행 및 기타 세포내 신호 전달 과정이 진행되도록 지시할 수 있게 하는 분자 "게이트키퍼"로서 작용한다.
일부 양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1에 대한 항체이다. PD-1은 프로그램된 세포 사멸 1 수용체(PD-1)에 결합하여 상기 수용체가 억제성 리간드 PDL-1에 결합하는 것을 방지하여, 종양의 숙주 항종양 면역 반응의 억제능을 무효화한다.
일 양태에서, 체크포인트 억제제는 생물학적 치료제 또는 소형 분자이다. 또 다른 양태에서, 체크포인트 억제제는 단일 클론 항체, 인간화 항체, 완전 인간 항체, 융합 단백질 또는 이들의 조합이다. 추가의 양태에서, 체크포인트 억제제는, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR,2B4, CD160, CGEN-15049, CHK1, CHK2, A2aR, B-7 패밀리 리간드 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 체크포인트 단백질을 억제한다. 추가의 양태에서, 체크포인트 억제제는, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR,2B4, CD160, CGEN-15049, CHK1, CHK2, A2aR, B-7 패밀리 리간드 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 체크포인트 단백질의 리간드와 상호작용한다. 일 양태에서, 체크포인트 억제제는 면역 자극제, T 세포 성장 인자, 인터루킨, 항체, 백신 또는 이들의 조합이다. 추가의 양태에서, 인터루킨은 IL-7 또는 IL-15이다. 특정 양태에서, 인터루킨은 글리코실화 IL-7이다. 추가의 양태에서, 백신은 수지상 세포(DC) 백신이다.
체크포인트 억제제는 면역계의 억제 경로를 통계적으로 유의한 방식으로 차단 또는 억제하는 임의의 제제를 포함한다. 이러한 억제제는 소형 분자 억제제를 포함할 수 있거나, 면역 체크포인트 수용체에 결합하여 이를 차단 또는 억제하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있거나, 면역 체크포인트 수용체 리간드에 결합하여 이를 차단 또는 억제하는 항체를 포함할 수 있다. 차단 또는 억제를 표적으로할 수 있는 예시적인 체크포인트 분자는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, GAL9, LAG3, TIM3, VISTA, KIR,2B4(CD2 분자 군에 속하며 모든 NK 세포, γδ 세포 및 기억 CD8+(αβ) T 세포에서 발현됨), CD160(BY55로도 나타냄), CGEN-15049, CHK 1 및 CHK 2 키나제, A2aR 및 다양한 B-7 패밀리 리간드를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. B7 패밀리 리간드는 B7-1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 및 B7-H7을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 체크포인트 억제제는, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, 비스타, KIR,2B4, CD 160 및 CGEN-15049 중 하나 이상의 활성을 차단 또는 억제하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 다른 결합 단백질, 생물학적 치료제 또는 소형 분자를 포함한다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 트레멜리무맙(CTLA-4 차단 항체), 항-OX40, PD-L1 단일 클론 항체(항-B7-H1; MEDI4736), MK-3475(PD-1 차단제), 니볼루맙(항-PD1 항체), CT-011(항-PD1 항체), BY55 단일 클론 항체, AMP224(항-PDL1 항체), BMS-936559(항-PDL1 항체), MPLDL3280A(항-PDL1 항체), MSB0010718C(항-PDL1 항체) 및 이필리무맙(항-CTLA-4 체크포인트 억제제)을 포함한다. 체크포인트 단백질 리간드는 PD-L1, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CD28, CD86 및 TIM-3을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
특정 양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 길항제, PD-L1 길항제 및 CTLA-4 길항제로부터 선택된다. 일부 양태에서, 체크포인트 억제제는, 니볼루맙(Opdivo®), 이필리무맙(Yervoy®) 및 펨브롤리주맙(Keytruda®)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 체크포인트 억제제는, 니볼루맙(항-PD-1 항체, Opdivo®, Bristol-Myers Squibb); 펨브롤리주맙(항-PD-1 항체, Keytruda®, Merck); 이필리무맙(항-CTLA-4 항체, Yervoy®, Bristol-Myers Squibb); 두르발루맙(항-PD-L1 항체, Imfinzi®, AstraZeneca); 및 아테졸리주맙(항-PD-L1 항체, Tecentriq®, Genentech)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 체크포인트 억제제는, 람브롤리주맙(MK-3475), 니볼루맙(BMS-936558), 피딜리주맙(CT-011), AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, 이필리무맙, 리를루맙, IPH2101, 펨브롤리주맙(Keytruda®) 및 트레멜리무맙으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역 체크포인트 억제제는. 기저 세포암종(NCT03132636); NSCLC(NCT03088540); 피부 편평 세포암종(NCT02760498); 림프종(NCT02651662); 및 흑색종(NCT03002376) 환자에서 시험된 항-PD-1 항체인 REGN2810(Regeneron); 확산성 대형 B-세포 림프종 및 다발성 골수종에 대한 임상 시험에서 PD-1에 결합하는 항체인, CT-011로도 알려진 피딜리주맙(CureTech); 비-소형 세포 폐암, 메르켈 세포암종, 중피종, 고형 종양, 신장암, 난소암, 방광암, 두경부암 및 위암에 대한 임상 시험에서 완전 인간 IgG1 항-PD-L1 항체인 아벨루맙(Bavencio®, Pfizer/Merck KGaA, MSB0010718C로도 알려짐); 또는 비-소형 세포 폐암, 흑색종, 삼중 음성 유방암 및 진행성 또는 전이성 고형 종양에 대한 임상 시험에서 PD-1에 결합하는 억제성 항체인 PDR001(Novartis)이다. 트레멜리무맙(CP-675,206; Astrazeneca)은 CTLA-4에 대한 완전 인간 단일 클론 항체이며, 이는 중피종, 결장직장암, 신장암, 유방암, 폐암 및 비-소형 세포 폐암, 췌장 도관 선암종, 췌장암, 생식 세포암, 두경부 편평 세포암, 간세포암종, 전립선암, 자궁 내막암, 간에서의 전이성 암, 간암, 거대 B 세포 림프종, 난소암, 자궁경부암, 전이성 역형성 갑상선암, 요로암, 난관암, 다발성 골수종, 방광암, 연조직 육종 및 흑색종을 포함하는 다수의 적응증에 대한 임상 시험에서 연구되어 왔다. AGEN-1884(Agenus)는 진행성 고형 종양(NCT02694822)에 대한 1상 임상 시험에서 연구중인 항-CTLA4 항체이다.
일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 단백질-3을 함유하는 T-세포 면역 글로불린 뮤신(TIM-3)의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TIM-3 억제제는 TSR-022, LY3321367 및 MBG453을 포함한다. TSR-022(Tesaro)는 고형 종양(NCT02817633)에서 연구중인 항-TIM-3 항체이다. LY3321367(Eli Lilly)은 고형 종양(NCT03099109)에서 연구중인 항-TIM-3 항체이다. MBG453(Novartis)는 진행성 악성 종양(NCT02608268)에서 연구중인 항-TIM-3 항체이다.
일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역 수용체의 억제제, 또는 특정 T 세포 및 NK 세포 상의 면역 수용체인 TIGIT이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TIGIT 억제제는 BMS-986207(Bristol-Myers Squibb), 항-TIGIT 단일 클론 항체(NCT02913313); OMP-313M32(Oncomed); 및 항-TIGIT 단일 클론 항체(NCT03119428)를 포함한다.
일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3)의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 LAG-3 억제제는 BMS-986016 및 REGN3767 및 IMP321을 포함한다. 항-LAG-3 항체인 BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)이 교모세포종 및 교모육종(NCT02658981)에서 연구중이다. REGN3767(Regeneron)도 항-LAG-3 항체이며, 악성 종양(NCT03005782)에서 연구중이다. IMP321(Immutep S.A.)은 흑색종(NCT02676869); 선암종(NCT02614833); 및 전이성 유방암(NCT00349934)에서 연구중인 LAG-3-Ig 융합 단백질이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 OX40 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구중인 OX40 작용제는, 전이성 신장암(NCT03092856) 및 진행성 암 및 신생물(NCT02554812; NCT05082566)에서 작용성 항-OX40 항체인 PF-04518600/PF-8600(Pfizer); 1상 암(NCT02528357) 시험에서 작용성 항-OX40 항체인 GSK3174998(Merck); 진행성 고형 종양(NCT02318394 및 NCT02705482)에서 작용성 항-OX40 항체인 MEDI0562(Medimmune/AstraZeneca); 결장직장암(NCT02559024), 유방암(NCT01862900), 두경부암(NCT02274155) 및 전이성 전립선암(NCT01303705) 환자에서 작용성 항-OX40 항체인 MEDI6469(Medimmune/AstraZeneca); 및 진행성 암(NCT02737475)에서 작용성 항-OX40 항체인 BMS-986178(Bristol-Myers Squibb)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD137(4-1BB로도 불림) 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구중인 CD137 작용제는 확산성 대형 B-세포 림프종(NCT02951156) 및 진행성 암 및 신생물(NCT02554812 및 NCT05082566)에서 작용성 항-CD137 항체인 우토밀루맙(PF-05082566, Pfizer); 흑색종 및 피부암(NCT02652455) 및 교모세포종 및 교모육종(NCT02658981)에서 작용성 항-CD137 항체인 우렐루맙(BMS-663513, Bristol-Myers Squibb)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD27 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구중인 CD27 작용제는, 편평 세포 두경부암, 난소암종, 결장직장암, 신장 세포암 및 교모세포종(NCT02335918); 림프종(NCT01460134); 및 신경교종 및 성상세포종(NCT02924038)에서 작용성 항-CD27 항체인 바를리루맙(CDX-1127, Celldex Therapeutics)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 글루코코르티코이드-유도 종양 괴사 인자 수용체(GITR) 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구중인 GITR 작용제는, 악성 흑색종 및 다른 악성 고형 종양(NCT01239134 및 NCT02628574)에서 작용성 항-GITR 항체인 TRX518(Leap Therapeutics); 고형 종양 및 림프종(NCT02740270)에서 작용성 항-GITR 항체인 GWN323(Novartis); 진행성 암(NCT02697591 및 NCT03126110)에서 작용성 항-GITR 항체인 INCAGN01876(Incyte/Agenus); 고형 종양(NCT02132754)에서 작용성 항-GITR 항체인 MK-4166 (Merck) 및 진행성 고형 종양(NCT02583165)에서 인간 IgG1 Fc 도메인을 갖는 작용성 육량체 GITR-리간드 분자인 MEDI1873(Medimmune/AstraZeneca)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 유도성 T-세포 공동 자극제(ICOS, CD278로도 알려져 있음) 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구중인 ICOS 작용제는, 림프종(NCT02520791)에서 작용성 항-ICOS 항체인 MEDI-570(Medimmune); 1상(NCT02723955)에서 작용성 항-ICOS 항체인 GSK3359609(Merck); 1상(NCT02904226)에서 작용성 항-ICOS 항체인 JTX-2011(Jounce Therapeutics)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 킬러 IgG-유사 수용체(KIR) 억제제를 포함한다. 임상 시험에서 연구중인 KIR 억제제는. 백혈병(NCT01687387, NCT02399917, NCT02481297, NCT02599649), 다발성 골수종(NCT02252263) 및 림프종(NCT01592370)에서 항-KIR 항체인 리릴루맙(IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb); 골수종(NCT01222286 및 NCT01217203)에서의 IPH2101(1-7F9, Innate Pharma); 및 림프종(NCT02593045)에서 긴 세포질 꼬리(KIR3DL2)의 3개의 도메인에 결합하는 항-KIR 항체인 IPH4102(Innate Pharma)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD47과 신호 조절 단백질 알파(SIRPa)사이의 상호 작용의 CD47 억제제를 포함한다. 임상 시험에서 연구중인 CD47/SIRPa 억제제는, 1상(NCT03013218)에서 CD47에 결합하여 CD47/SIRPa-매개된 신호 전달을 방지하는 (SIRPa)의 길항 변이체인 ALX-148(Alexo Therapeutics); 1상(NCT02890368 및 NCT02663518)에서 임상 시험중인, SIRPa의 N-말단 CD47-결합 도메인과 인간 IgG1의 Fc 도메인을 연결함으로써 생성되고, 인간 CD47을 결합시키고 이를 대식세포에 대한 이의 "대식하지 말 것(do not eat)" 신호로 전달하는 것을 방지함으로써 작용하는 가용성 재조합 융합 단백질인 TTI-621(SIRPa-Fc, Trillium Therapeutics); 백혈병(NCT02641002)에서 항-CD47 항체인 CC-90002(Celgene); 및 결장 직장 신생물 및 고형 종양(NCT02953782), 급성 골수성 백혈병(NCT02678338) 및 림프종(NCT02953509)에서의 Hu5F9-G4(Forty Seven, Inc.)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD73 억제제를 포함한다. 임상 시험에서 연구중인 CD73 억제제는, 고형 종양(NCT02503774)에서의 항-CD73 항체인 MEDI9447(Medimmune); 및 고형 종양(NCT02754141)에서의 항-CD73 항체인 BMS-986179(Bristol-Myers Squibb)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 인터페론 유전자 단백질(STING, 막 통과 단백질 173 또는 TMEM173으로도 알려져 있음)의 자극제의 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구중인 STING의 작용제는, 림프종(NCT03010176)에서 작용성 합성 사이클릭 디뉴클레오티드인 MK-1454(Merck); 및 1상(NCT02675439 및 NCT03172936)에서 작용성 합성 사이클릭 디뉴클레오티드인 ADU-S100(MIW815, Aduro Biotech/Novartis)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CSF1R 억제제를 포함한다. 임상 시험에서 연구중인 CSF1R 억제제는, 대장암, 췌장암, 전이성 및 진행성 암(NCT02777710) 및 흑색종, 비-소형 세포 폐암, 편평 세포 두경부암, 위장관 기질 종양(GIST) 및 난소암(NCT02452424)에서 CSF1R 소형 분자 억제제인 펙시다르티닙(PLX3397, Plexxikon); 및 췌장암(NCT03153410), 흑색종(NCT03101254) 및 고형 종양(NCT02718911)에서 항-CSF-1R 항체인 IMC-CS4(LY3022855, Lilly); 및 진행성 고형 종양(NCT02829723)에서 CSF1R의 경구 사용 가능한 억제제인 BLZ945(4-[2((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실아미노)-벤조티아졸-6-일옥실]-피리딘-2-카복실산 메틸아미드, Novartis)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 NKG2A 수용체 억제제를 포함한다. 임상 시험에서 연구중인 NKG2A 수용체 억제제는 두경부 신생물(NCT02643550) 및 만성 림프성 백혈병(NCT02557516)에서 항-NKG2A 항체인 모날리주맙(IPH2201, Innate Pharma)을 포함한다.
일부 양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 이필리무맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙 또는 피딜리주맙으로부터 선택된다.
예시
하기 실시예들에 기재된 바와 같이, 특정 예시적 양태들에서, 화합물들은 하기 일반 과정들에 따라 제조된다. 이러한 일반적인 방법들이 본 발명의 특정 화합물들의 합성을 묘사하지만, 다음의 일반적인 방법들 및 당업자에게 공지된 다른 방법들이, 본원 명세서에 기재된 바와 같은, 모든 화합물 및 이들 화합물 각각의 서브클래스 및 종(species)에 적용될 수 있음이 이해될 것이다.
제조 1: 3-(4-메틸설파닐피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘
NBS(165.2mg, 0.928mmol)를, 1,4-디옥산(5.5mL) 및 물(2mL) 중 2-[(E)-2-에톡시비닐]-4-메틸설파닐-피리미딘(181.4mg, 0.924mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반했다. 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(150mg, 0.925mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 65 내지 75℃에서 7시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, DCM으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/페트롤 구배)에 의해 정제하여, 3-(4-메틸설파닐피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(165mg, 58%)을 제공했다; ESV-MS m/z: 311.1 (M+H).
제조 1에 기재된 방법론과 유사한 방법론을 사용하여, 하기 화합물들을 제조했다:
5-클로로피리딘-2-아민을 사용하여, 6-클로로-3-(4-메틸설파닐피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 제조;
5-클로로-4-플루오로-피리딘-2-아민을 사용하여, 6-클로로-7-플루오로-3-(4-메틸설파닐피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 제조;
5-브로모-4-플루오로-피리딘-2-아민을 사용하여, 6-브로모-7-플루오로-3-(4-메틸설파닐피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 제조;
5-클로로-4-플루오로피리딘-2-아민을 사용하여, 6-클로로-7-플루오로-3-(4-(메틸티오)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 제조.
제조 2: 3-(4-클로로피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘
설퍼릴 클로라이드(174.9μL, 2.160mmol)를, MeCN(13mL) 중 3-(4-메틸설파닐피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(165mg, 0.532mmol) 및 진한 HCl(47.1μL, 37%w/w, 0.860mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 5분 동안 교반했다. 냉각된 포화 수성 NaHCO3을 적가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 교반했다. 생성된 침전물을 여과하여 단리하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 3-(4-클로로피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(125mg, 79%)을 제공했다.
제조 2에 기재된 방법론과 유사한 방법론을 사용하여, 하기 화합물들을 제조했다:
6-클로로-3-(4-메틸설파닐피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용하여, 6-클로로-3-(4-클로로피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 제조;
6-클로로-7-플루오로-3-(4-메틸설파닐피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용하여, 6-클로로-3-(4-클로로피리미딘-2-일)-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘을 제조;
6-브로모-7-플루오로-3-(4-메틸설파닐피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용하여, 6-브로모-3-(4-클로로피리미딘-2-일)-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘을 제조;
6-클로로-7-플루오로-3-(4-(메틸티오)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용하여, 6-클로로-3-(4-클로로피리미딘-2-일)-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘을 제조;
4-클로로-2-{6-페녹시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘;
4-클로로-2-{6-메탄설포닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘;
3-(4-클로로피리미딘-2-일)-N-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-6-설폰아미드;
3-(4-클로로피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-설폰아미드.
제조 3: 3-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘
(디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(528.5μL, 4.00mmol)를, DCM(4.5mL) 중 3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르발데하이드(450mg, 2.00mmol)에 0℃에서 적가했다. 2.5시간 후, 추가의 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(150μL, 1.135mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 생성된 조 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 이온 교환 SCX-2 카트리지에 의해 정제하여, 3-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(310mg, 63%)을 제공했다; ESV-MS m/z: 247.0 (M+H).
제조 4: 2-[6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-올
단계 1: 6-(디플루오로메틸)-3-(4-메톡시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘
3-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(120mg, 0.486mmol), 트리부틸-(4-메톡시피리미딘-2-일)스타난(200μL, 0.583mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(102.3mg, 0.146mmol)를 DMF(4mL) 중에서 합하고, 질소로 탈기시키고, 120℃에서 16시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 여과한 후, 역상 크로마토그래피(C18; 용리제로서 MeCN/물/0.05% TFA)에 의해 정제하여, 6-(디플루오로메틸)-3-(4-메톡시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘의 트리플루오로아세트산 염(97mg, 72%)을 제공했다; ESV-MS m/z: 277.1 (M+H).
단계 2: 2-[6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-올
클로로트리메틸실란(267μL, 2.107mmol)을, MeCN(4mL) 중 6-(디플루오로메틸)-3-(4-메톡시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘(97mg, 0.351mmol) 및 NaI(315.8mg, 2.107mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열했다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거했다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 포화 수성 나트륨 티오설페이트로 세척했다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 2-[6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-올(75mg, 81%)을 제공했다; ESV-MS m/z: 263.1 (M+H). 상기 물질은 추가의 정제 없이 사용했다.
제조 5: 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘
NBS(241mg, 1.354mmol)를, 1,4-디옥산(8mL)/물(3mL) 중 2-클로로-4-(2-에톡시비닐)피리미딘(250mg, 1.354mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 15분 동안 교반했다. 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(220mg, 1.357mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, DCM으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/페트롤 구배, 이후 MeOH/DCM 구배)에 의해 정제하여, 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(234.5mg, 58%)을 베이지색 고체로서 제공했다; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -60.86; ESV-MS m/z: 299.1 (M+H).
제조 6: N-[[(2S)-모르폴린-2-일]메틸]메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 (S)-2-(메틸설폰아미도메틸)모르폴린-4-카복실레이트
환저 플라스크에 tert-부틸 (2R)-2-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트(5g, 23mmol) 및 Et3N(16.1mL, 115mmol)을 첨가한 후에 THF(100mL)를 첨가했다. DCM(50mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(2.4mL, 30.5mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후에, 주위 온도에서 16시간 동안 N2 대기하에 방치했다. 상기 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액(100mL)으로 급냉시키고, 휘발성 물질 대부분을 진공 중에서 제거했다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출했다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카; 70 - 100% EtOAc /페트롤륨 에테르 구배 용리)에 의해 정제했다. 생성물 분획을 합하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 밤새 진공 하에 건조시켜, tert-부틸 (S)-2-(메틸설폰아미도메틸)모르폴린-4-카복실레이트(3.61g, 53%)를 백색 고체로서 제공했다; 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.71 - 4.59 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 4H), 2.73 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
단계 2: N-[[(2S)-모르폴린-2-일]메틸]메탄설폰아미드
TFA(9mL, 115mmol)를, DCM(60mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(메탄설폰아미도메틸)모르폴린-4-카복실레이트(3.6g, 12mmol)의 교반되는 용액에 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반했다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 DCM(x2) 및 디에틸 에테르(x2)로 공비시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 이온 교환 카트리지를 통해 통과시키고, 메탄올로 용리(여액은 버림)한 후, 2M 메탄올성 암모니아 용액으로 용리한다. 여액을 진공 중에서 농축시켜, N-[[(2S)-모르폴린-2-일]메틸]메탄설폰아미드(2.3g, 97%)를 제공했다; 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.73 (s, 1H), 3.90 - 3.87 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 3H), 2.66 (dd, 1H); MS m/z: 195 (M+H)+.
제조 7: 2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린
단계 1: tert-부틸 2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린-4-카복실레이트
DMF(50mL) 중 tert-부틸 2-(2-옥소에틸)모르폴린-4-카복실레이트(5.77g, 25mmol) 및 DMF-DMA(6.7mL, 50mmol)의 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 제거했다. 잔류물을 EtOH(100mL)에 용해시키고, 하이드라진 하이드레이트(1.3mL, 26.5mmol)를, 주위 온도에서 교반하에, 첨가했다. 3시간 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카, PE/EtOAc 구배 용리)에 의해 정제하여, tert-부틸 2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린-4-카복실레이트(2.35g, 37%)를 황색 고체로서 제공했다; 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.63 (s, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.68 (td, 1H), 3.05 (d, 2H), 1.51 (s, 9H); MS m/z: 254.1 (M+H)+.
단계 2: 2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린
메탄올(45mL, 3M, 135mmol) 중 3M HCl을, DCM(75mL) 중 tert-부틸 2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린-4-카복실레이트(2.35g, 9.3mmol)의 교반되는 용액에 첨가하고, 상기 반응물을 5시간 동안 환류하에 가열했다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 제거했다. 잔류물을 최소량의 DCM/MeOH에 용해시키고, 이온 교환 카트리지 상에 로딩했다. 상기 카트리지를 MeOH/DCM 혼합물로 세척하고, 상기 혼합물은 버렸다. 생성물을 MeOH/DCM 중 2M NH3로 세척하여 용리했다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린(1.27g, 89%)을 오렌지색 고체로서 제공하고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용했다; 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60 (s, 2H), 4.56 (dd, 1H), 3.98 (ddd, 1H), 3.77 (td, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.00 (td, 1H), 2x.93 - 2.88 (m, 2H); MS m/z: 154.2 [M+H]+.
제조 8: 2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)모르폴린.
얼음 욕 속에서 냉각되는 1-벤질피라졸-4-카르발데하이드(2g, 10.7mmol) 및 니트로메탄(7mL, 129mmol)의 용액에, Et3N(150μL, 1.1mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 냉각하에 15분 동안 교반한 후, 주위 온도에서 18시간 동안 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/페트롤륨 에테르 구배 용리)에 의해 정제했다. 관련 분획을 합하고, 진공 중에서 농축시켜, 무색 오일(1g, 37%)을 제공했다; MS m/z: 248 (M+H)+. 이 물질은 다음 반응에 직접 사용했다.
메탄올(4mL) 중 1-(1-벤질피라졸-4-일)-2-니트로-에탄올(100mg, 0.4mmol) 및 C 상 Pd(습윤, Degussa)(20mg, 0.2mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 1기압의 H2 하에 교반했다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켜, 무색 검(90mg)을 제공했다; MS m/z: 218 (M+H)+. 이 물질은 다음 반응에 직접 사용했다.
2-브로모프로파노일 브로마이드(114mg, 0.5mmol)를, DCM(4mL) 중 2-아미노-1-(1-벤질피라졸-4-일)에탄올(100mg, 0.5mmol) 및 Et3N(83μL, 0.6mmol)의 빙냉 용액에 N2 하에 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 2M 수성 HCl 용액, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척했다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 무색 오일을 제공했다. 이 물질을 THF(3mL)에 용해시키고, 상기 용액을 얼음 욕 속에서 냉각시켰다. 수소화 나트륨(37mg, 무기 오일 중 60% 분산액, 0.9mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 메탄올로 급냉시킨 후, EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 세척했다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 담황색 검(100mg)을 제공했다; MS m/z: 272 (M+H)+. 이 물질은 정제 없이 다음 반응에 직접 사용했다.
THF(3mL) 중 6-(1-벤질피라졸-4-일)-2-메틸-모르폴린-3-온(100mg, 0.4mmol) 및 LiAlH4(184μL, 2M, 0.4mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반했다. 생성된 현탁액을 Na2SO4.10H2O 펠렛으로 급냉시키고, 30분 동안 교반시킨 후, 여과했다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올(2mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 3방울의 진한 HCl 및 C 상 Pd(습윤, Degussa)(20mg, 0.02mmol)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1기압 압력의 H2 하에 for 18시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 이온 교환 카트리지 상에 붓고, 메탄올로 용리(여액은 버렸다)한 후에, 2M 메탄올성 NH3 용액으로 용리했다. 여액을 진공 중에서 농축시켜, 2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)모르폴린(23mg)을 제공했다; MS m/z: 168 (M+H)+. 이 물질은 다음 반응에 직접 사용했다.
제조 9: 이미노(메틸)(피페리딘-3-일메틸)-λ
6
-설판온
에탄올(10mL) 중 tert-부틸 3-(클로로메틸)피페리딘-1-카복실레이트(500mg, 2.14mmol), NaSMe(3mL, 20%w/v, 8.56mmol) 및 KI(355mg, 2.14mmol)의 혼합물을 80℃에서 22시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후에 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 중탄산 나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 생성물을 담갈색 오일(460mg, 88%)로서 제공했으며, 이것은 추가의 정제 또는 특성 확인 없이 다음 단계에 사용했다.
m-CPBA(324mg, 1.88mmol)를, DCM(7mL) 중 tert-부틸 3-(메틸설파닐메틸)피페리딘-1-카복실레이트(460mg, 1.88mmol)의 빙냉 용액에 N2 하에 첨가했다. 상기 반응 혼합물을, 온도를 주위 온도로 승온시키면서, 20시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 세척했다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 담갈색 오일(460mg)을 제공했다; MS m/z: 262 (M+H)+. 이 물질은 추가의 정제 또는 특성 확인 없이 다음 단계에 사용했다. tert-부틸 3-(메틸설피닐메틸)피페리딘-1-카복실레이트(5.5g, 21.0mmol), 2,2,2-트리플루오로아세트아미드(5.2g, 46.3mmol), 디아세톡시요오도벤젠(10.2g, 31.6mmol) 및 MgO(3.39g, 84.2mmol)를 DCM(250mL) 중에서 N2 하에 합했다. Rh2(OAc)6(0.9g, 2.0mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올 및 DCM으로 세척했다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올(5mL) 및 MeCN/물(3:1)(5mL)에 용해시켰다. K2CO3(17.4g, 126.0mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 세척했다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, tert-부틸 3-[(메틸설폰이미도일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(5.96g, 정량적 수율)를 호박색 오일로서 제공했다; MS m/z: 277 (M+H)+. 이 물질은 다음 반응에 직접 사용했다.
DCM(3mL) 중 tert-부틸 3-[(메틸설폰이미도일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(600mg, 2.17mmol)를 TFA(1.7mL, 21.7mmol)로 처리했다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 이온 교환 카트리지 상에 로딩시켰다. 상기 카트리지를 MeOH/DCM으로 용리(여액은 버림)한 후, 메탄올성 암모니아로 용리했다. 여액을 진공 중에서 농축시켜, 이미노(메틸)(피페리딘-3-일메틸)-λ6-설판온(250mg, 65%)을 제공했다; 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.60 (ddd, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (ddtd, 1H), 1.75 (dq, 1H), 1.61 (dtq, 1H), 1.37 (dtd, 1H).
제조 10: 이미노(메틸)(피페리딘-3-일메틸)-λ
6
-설판온
나트륨 티오메톡사이드 (4.06 g, 58mmol)를 에탄올 (170mL) 중의 tert-부틸 3-(메틸설포닐옥시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (8.5 g, 29mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, MeOH/DCM 구배 용리)로 정제하여 담황색 오일(6.9 g)을 수득하였다. 이러한 물질을 DCM (100mL)에 용해시키고, 용액을 얼음 욕에서 냉각시켰다. m-CPBA (6.93 g, 70% 순도 w/w, 28mmol)을 분취량으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 DCM, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 티오황산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH 구배 용리)로 정제하여 무색 오일로서 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 3-((메틸설피닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (5.5 g, 21.0mmol), 2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (5.23 g, 46.3mmol), (디아세톡시요오도)벤젠 (10.17 g, 31.6mmol) 및 산화마그네슘 (3.39 g, 84.2mmol)을 DCM (250mL)에 용해시키고, 디아세톡시(디아세톡시로디오)로듐(0.9 g, 2.04mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (50mL) 및 물 (10mL)에 용해시키고, K2CO3 (17.44 g, 126.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 3일 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (5mL) 및 아세토니트릴/물 (3:1 혼합물, 5mL)에 용해시켰다. 90℃에서 1.5시간 후, 혼합물을 냉각하고, EtOAc에서 희석하고, 염수 및 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 호박색 오일로서 tert-부틸 3-((S-메틸설폰이미도일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (5.96 g)를 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 3-[(메틸설폰이미도일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (600 mg, 2.17mmol) 및 TFA (1.67 mL, 21.71mmol)의 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 SCX-2 카트리지를 통해 통과시켰다. 생성물을 메탄올 중의 암모니아로 용리하여 이미노(메틸)(피페리딘-3-일메틸)-λ6-설판온 (250 mg, 65%)을 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.60 (ddd, J = 12.4, 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (ddtd, J = 30.1, 10.9, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 1.75 (dq, J = 13.8, 3.3 Hz, 1H), 1.61 (dtq, J = 13.6, 11.5, 3.8 Hz, 1H), 1.37 (dtd, J = 12.8, 11.3, 3.9 Hz, 1H).
제조 11:
2,5-디메틸-3-((메틸설피닐)메틸)피페리딘
단계 1: 1-(tert-부틸) 3-메틸 2,5-디메틸피페리딘-1,3-디카복실레이트
HCl (57 mL, MeOH 중 3M 용액, 171.1mmol) 중의 메틸 2,5-디메틸피리딘-3-카복실레이트 (2.6 g, 15.74mmol) 및 PtO2 (713 mg, 3.14mmol)의 혼합물을 H2 벌룬 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (27mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (6.6 mL, 47.3mmol), DMAP (96 mg, 0.79mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (17.4 mL, THF 중 1M 용액, 17.4mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, NH4Cl 용액, 물 (1 x), 염수(1 x)로 세척하고, 이어서 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 0-10% EtOAc/석유 에테르 구배 용리)로 정제하여 부분입체 이성체의 혼합물을 함유하는 무색 오일로서 1-(tert-부틸) 3-메틸 2,5-디메틸피페리딘-1,3-디카복실레이트 (1.4 g, 33 %)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 4.80 - 4.62 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (d, 3H), 2.71 (dq, 1H), 2.46 (dt, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.48 (q, 10H), 1.10 - 0.92 (m, 7H).
단계 2: tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-2,5-디메틸피페리딘-1-카복실레이트
O1-tert-부틸 O3-메틸 2,5-디메틸피페리딘-1,3-디카복실레이트 (1.40 g, 5.16mmol)를 THF (42mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 리튬 보로하이드라이드(10.3 mL, THF 중 2M 용액, 20.6mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 가온하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 50℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서 물로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켜 무색 오일로서 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-2,5-디메틸-피페리딘-1-카복실레이트 (1.25 g, 100%)을 수득하고, 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 2.33 (dt, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.54 - 1.37 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.95 - 0.87 (m, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 4H).
단계 3: tert-부틸 2,5-디메틸-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
메탄설포닐 클로라이드 (2.77 mL, 35.7mmol)를 0℃에서 교반하면서 DCM (116mL) 중의 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-2,5-디메틸피페리딘-1-카복실레이트 (5.80 g, 23.8mmol) 및 트리에틸아민 (6.64 mL, 47.7mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 급랭시키고, 5분 동안 교반하고, 이어서 층을 상 분리기 카트리지를 사용하여 분리하였다. 유기 상을 진공 하에 증발시켜 tert-부틸 2,5-디메틸-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (7.6 g)을 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: tert-부틸 2,5-디메틸-3-((메틸티오)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
나트륨 티오메톡사이드 (9.94 g, 141.8mmol)를 0℃에서 교반하면서 EtOH (100mL) 중의 tert-부틸 2,5-디메틸-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (7.6 g, 23.6mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가한 후, 냉각을 제거하고, 반응물을 16시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카, DCM 중의 0-12.5% MeOH 구배로 용리)로 정제하여 무색 오일로서 tert-부틸 2,5-디메틸-3-((메틸티오)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (3.4 g, 66%)을 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 4.53 - 4.43 (m, 1H), 3.86 (td, J = 13.3, 4.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.31 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.10 - 0.99 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 5: tert-부틸 2,5-디메틸-3-((메틸설피닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 2,5-디메틸-3-((메틸티오)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (2 g, 7.31mmol)을 DCM (73mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. m-CPBA (1.80 g, 7.31mmol)을 5분에 걸쳐 분취량으로 첨가하고, 반응물을 추가 5분 동안 교반하고, 포화 수성 티오황산나트륨 (40mL)을 첨가하여 급랭시키고, 5분 동안 교반하고, DCM (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 NaHCO3 (2 x 40mL)로 세척하고, 상 분리기 카트리지를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 무색 오일로서 tert-부틸 2,5-디메틸-3-((메틸설피닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (2.1 g, 100%)을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6: 2,5-디메틸-3-((메틸설피닐)메틸)피페리딘
tert-부틸 2,5-디메틸-3-((메틸설피닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (2.1 g, 7.26mmol)을 메탄올 (36mL)에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl (9.1 mL, 36.3mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서 2,5-디메틸-3-((메틸설피닐)메틸)피페리딘 (1.85 g, 97%)을 수득하였다; MS m/z: 190.1 (M+H)+.
제조 12: 2-(1
H
-피라졸-4-일)피페라진
메탄올 (15mL) 중의 2-(1H-피라졸-4-일)피라진 (400 mg, 2.7mmol), PtO2 (100 mg, 0.4mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 60psi H2 압력하에 18시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜 무색 오일로서 2-(1H-피라졸-4-일)피페라진을 수득하고, 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다; MS m/z: 153 (M+H)+.
제조 13: 2,5-디메틸-3-(1
H
-피라졸-4-일)피페라진
환류 응축기 및 온도계가 장착된 3구 플라스크에 1,4-디옥산 (100mL) 중의 3-클로로-2,5-디메틸-피라진 (5 mL, 40mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-카복실레이트 (10 g, 34mmol)를 가하였다. Pd(PPh3)4 (2 g, 2mmol), 및 Na2CO3 (60 mL, 2M, 100mmol)을 첨가하고, 용액을 배기시키고, N2 (x 2)로 다시 충전하였다. 용액을 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 여과하면서 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 0-100% [EtOAc+2% 2M 메탄올성 암모니아]-석유 에테르 구배 용리)로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서 2,5-디메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피라진을 수득하였다(4.5 g, 64%); MS m/z: 175 (M+H)+.
2,5-디메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피라진 (4.5 g, 26mmol), PtO2 (1 g, 4mmol) 및 HCl (60 mL, MeOH 중 3M 용액, 200mmol)의 혼합물을 24시간 동안 60psi H2의 압력하에 파르 수소화기에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜 회백색 고체로서 생성물 2,5-디메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진(4.0 g, 61%)을 수득하였다; MS m/z: 181 (M+H)+. 이러한 물질을 디하이드로클로라이드 염이 분리되는 것으로 추정하여 다음 반응에서 사용하였다.
다음의 화합물들을 제조 213에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)피페라진;
3-(1H-이미다졸-4-일)-2,5-디메틸피페라진.
제조 14:
디메틸((5-메틸피페리딘-3-일)이미노)-λ
6
-설판온
단계 1: 디메틸((5-메틸-피리딘-3-일)이미노)-λ
6
-설판온
3-브로모-5-메틸-피리딘 (250 g, 1.439 mol), 이미노디메틸-λ6-설판 (142.6 g, 1.454 mol), 잔트포스 (24.976 g, 43.16mmol), K2CO3 (218.8 g, 1.583 mol) 및 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (19.76 g, 21.58mmol)을 1,4-디옥산 (2.4 L)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 탈기시키고(진공/질소 3 사이클) 125℃에서 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하면서 EtOAc로 세척하였다. 오일을 약간의 MTBE(미량의 침전을 볼 정도로; ~150ml)로 희석하고, 약간의 전정(authentic) 샘플 결정으로 시딩하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 최소량의 MTBE로 세척하여 밝은 분홍색 고체를 수득하고, 30℃에서 진공 하에 오븐에서 건조시켜 목적하는 생성물(105.9 g, 40%)을 수득하였다. 모액을 진공 하에 농축하여 암갈색 오일 247.4g을 수득하였다. 조 혼합물 247.4g을 컬럼 크로마토그래피 (3 kg 실리카 컬럼; 350 g 실리카 패드상에 흡착된 제품; EtOAc 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 디에틸 에테르로 연마한 후 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다(106.4 g 40%). 총 수율 212.3 g (80%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (dq, J = 2.8, 0.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 6H), 2.22 (d, J = 0.8 Hz, 3H); ESV-MS m/z 185.0 (M+1)+.
단계 2: 1-벤질-3-((디메틸(옥소)-λ
6
-설파닐리덴)아미노)-5-메틸피리딘-1-이움 브로마이드
MeCN (900mL) 중의 디메틸((5-메틸-피리딘-3-일)이미노)-λ6-설판온 (105.9 g, 574.73mmol)의 용액에 BnBr (69 mL, 580mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과 수집하면서 차가운 MeCN로 세척하였다. 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(158.8 g, 78%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.48 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 3.44 (s, 6H), 2.41 (s, 3H). ESV-MS m/z 275.1 (M+1)+.
단계 3: ((1-벤질-,5-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)이미노)디메틸-λ
6
-설판온
수산화나트륨 (1.6 L, 0.01 M, 16.00mmol) 중의 NaBH4 (43 g, 1.137 mol)의 용액을 0℃에서 N2 하에 시린지 펌프를 통해 2시간 동안에 걸쳐 에탄올 (600mL)/물 (600mL) 중의 1-벤질-3-((디메틸(옥소)-λ6-설파닐리덴)아미노)-5-메틸피리딘-1-이움 브로마이드 (200 g, 562.9mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 MTBE (3 x 1.6L)로 추출하고, 유기물을 합하고, 염수(1 x 600mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적하는 생성물(142 g, 91 %)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40 - 7.17 (m, 5H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.08 (d, J = 1.9 Hz, 6H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 3H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ESV-MS m/z 279.1 (M+1)+.
단계 4: 디메틸((5-메틸피페리딘-3-일)이미노)-λ
6
-설판온
Pd(OH)2(59g, 20% w/w, Degussa, 84.03mmol)을 질소 충전 병으로 이송시키고, 용기를 배기시키고, 다시 질소로 충전시켰다. 메탄올 (700mL) 중의 ((1-벤질-5-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)이미노)디메틸-λ6-설판온(117g, 420.2mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 진공/질소 사이클(x3)로 탈기시켰다. 대기를 진공/수소 사이클로 교체하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 파르 수소화기 상에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오랜지색 오일을 수득하고, 분석하였다-불완전한 반응을 보임. 생성물을 메탄올 (700mL)에 다시 용해시키고, 디하이드록시팔라듐(59g, 20% w/w, 84.03mmol)을 함유하는 파르 병에 첨가하였다. 혼합물을 30psi의 분자 수소하에 밤새 50℃에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜 오랜지색 오일 수득하고, UPLC-MS로 분석하였다-불완전한 반응을 나타냄. 혼합물을 다시 메탄올 (700mL)에 재용해시키고, 디하이드록시팔라듐(59g, 20% w/w, 84.03mmol)을 함유하는 파르 병에 첨가하였다. 혼합물을 30psi 대기의 분자 수소 하에 파르 수소화기에서 밤새 50℃에서 진탕시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 디메틸((5-메틸피페리딘-3-일)이미노)-λ6-설판온(56.7g, 71%)을 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.54 (차폐된 신호, 1H), 3.09 (tt, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 2.11 (dd, J = 12.0, 10.3 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 12.1, 11.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.58 - 1.44 (m, 1H), 0.89 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
다음의 화합물은 제조 214에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
디메틸((피페리딘-3-일)이미노)-λ6-설판온.
제조 15: 2,5-디메틸피페리딘-3-카복스아미드
단계 1: 2,5-디메틸니코틴아미드
메틸 2,5-디메틸피리딘-3-카복실레이트(100㎎, 0.61mmol)을 수산화암모늄(480μL, 12.3mmol)에 용해시키고, 혼합물을 밀봉 튜브에서 70℃로 가열시켰다. 16시간 후, 반응물을 물로 희석시키고, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 2,5-디메틸-피리딘-3-카복스아미드(91㎎, 100%)를 백색 고체로서 수득했다; MS m/z: 151.0(M+H)+.
단계 2: 2,5-디메틸피페리딘-3-카복스아미드
2,5-디메틸니코틴아미드(99㎎, 0.66mmol) 및 PtO2(30.4㎎, 0.13mmol)을 메탄올(3mL) 및 3M HCl(1.1mL, 3.30mmol)에서 용해시켰다. 혼합물을 탈기시키고, 90분 동안 H2의 벌룬하에 교반시킨 다음, 셀라이트에 통과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켜 2,5-디메틸피페리딘-3-카복스아미드(디하이드로클로라이드 염)(150㎎, 99%)을 수득했다; MS m/z: 157.0(M+H)+.
제조 16: N-(((3S,5S)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-3-일)메틸)메탄설폰아미드
단계 1: 벤질 3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-5-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트
벤질 3-메틸-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(20g, 0.08mol)을 N2하에 THF(300mL)에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, LiHMDS(THF 중의 1M, 101.1mL, 0.1mol)을, 온도를 -70℃ 이하로 유지하면서, 20분에 걸쳐 적가했다. -78℃에서 90분 동안 교반시킨 후, THF(200mL) 중의 2-(클로로메틸)이소인돌린-1,3-디온(23.7g, 0.12mol)의 용액을, 온도를 -70℃ 이하로 유지하면서, 25분에 걸쳐 적가했다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 포화 염화암모늄 수용액(65mL)을 첨가하여 -78℃에서 급랭시키고, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 반응을 반복하고, 수득된 2개 혼합물을 합하고, EtOAc(300mL)로 추출했다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 수용액(300mL) 및 염수(300mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/석유 에테르 용리)에 의해 정제했다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화하여 생성물을 백색 고체(7.56g, 23%)로서 수득했다.
단계 2: 벤질 (3R,5S)-3-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]-4,4-디플루오로-5-메틸-피페리딘-1-카복실레이트
플라스크에 벤질 3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-5-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(60g, 0.15mol)을 충전시키고, 얼음/수욕에서 냉각시켰다. DAST(325mL, 2.5mol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반시켰다. 수득되는 황색 용액을 DCM(1L)로 희석하고, 오버헤드 교반하면서 얼음/물 및 고체 중탄산나트륨의 혼합물에 서서히 첨가했다. 온도를 0℃ 미만으로 유지하고, 추가의 중탄산나트륨을 첨가하여 7 내지 8의 pH를 유지했다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 층을 분리했다. 수성 상을 DCM(2L)로 추출했다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/석유 에테르 용리)에 의해 정제했다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물 벤질 3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-카복실레이트가, 이성체의 혼합물로서, 유리(32.5g, 51%)로서 수득되었다; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.89 - 7.64 (4H, m), 7.42 - 7.11 (5H, m), 5.15 - 5.03 (2H, m), 4.39-4.07 (3H, m), 3.83 - 3.66 (1H, m), 2.97 - 2.60 (2H, m), 2.56 - 2.31 (1H, m), 2.08 - 1.89 (1H, m), 1.05 (3H, d).
상기 예비 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(조건: Chiralpak® IC 5㎛, CO2/iPrOH 90/10, 230nm)을 사용하여 단일 에난티오머 벤질 (3R,5S)-3-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]-4,4-디플루오로-5-메틸-피페리딘-1-카복실레이트, (98.7% ee)를 단리했다.
단계 3: 벤질 (3R,5S)-3-(아미노메틸)-4,4-디플루오로-5-메틸-피페리딘-1-카복실레이트
에탄올(144mL) 중의 벤질 (3R,5S)-3-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]-4,4-디플루오로-5-메틸-피페리딘-1-카복실레이트(9.6g, 22.4mmol)의 현탁액에 하이드라진 수화물(8.5mL, 112mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 가열한 다음, 밤새 주위 온도로 냉각시켰다. 수득된 현탁액을 여과하고, 침전물을 EtOH(×2)로 세척했다. 여액을 이온-교환 카트리지(50g×10)에 로딩했다. 카트리지를 MeOH/DCM 혼합물로 세척한 다음(여액은 폐기함), 2M 메탄올성 암모니아 용액으로 세척했다. 여액을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 진공 하에 농축시킨 다음(×2), 헵탄으로 처리하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 황색 오일을 진공 하에 밤새 건조시켜 생성물을 고체(6.77g)로서 수득하고, 이를 다음 반응으로 직접 취했다; 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.17 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.41 (ddt, 1H), 4.02 (d, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.41 (dd, 1H), 2.15 - 1.78 (m, 2H), 1.50 (s, 2H), 0.93 (d, 3H); MS m/z: 299(M+H)+.
단계 4: 벤질 (3S,5S)-4,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도메틸)-5-메틸-피페리딘-1-카복실레이트
벤질 (3R,5S)-3-(아미노메틸)-4,4-디플루오로-5-메틸-피페리딘-1-카복실레이트(6.6g, 22mmol)을 DCM(66mL)에 용해시키고, 얼음 욕에서 냉각시켰다. 도달한 내부 온도는 3℃였다. Et3N(3.4mL, 24mmol)을 교반하면서 첨가했다. 메탄설포닐 클로라이드(1.88mL, 24mmol)을, 내부 온도를 10℃ 이하로 유지하는 속도로 5분에 걸쳐 첨가했다. 30분 후, 얼음 욕을 제거했다. 용액을 주위 온도로 가온시키고, 포화 NaHCO3 수용액(66mL)으로 급랭시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM(33mL)로 추출했다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100% EtOAc/석유 에테르 구배 용리)에 의해 정제했다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 밤새 진공 하에 건조시켜 백색 고체((7.92g; 95%)를 수득했다; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.31 (m, 5H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 5.12 (S, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.18 - 3.94 (m , 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 0.95 (d, 3H); MS m/z: 377(M+H)+.
단계 5: N-(((3S,5S)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-3-일)메틸)메탄설폰아미드
DCM(113mL) 중의 벤질 (3S,5S)-4,4-디플루오로-3-(메탄설폰아미도메틸)-5-메틸-피페리딘-1-카복실레이트(7.54g, 20mmol)의 용액에 Et3N(8.38mL, 60mmol), 이어서 Pd(OAc)2(1.799g, 8mmol)을 첨가?x다. Et3SiH(19.20mL, 120mmol)을 5분에 걸쳐 첨가했다. 용액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반시킨 다음, 6개의 동등한 부분으로 분리하고, 이온-교환 카트리지(50g)에 로딩했다. 카트리지를 DCM, 1:1 MeOH:DCM 및 메탄올로 세척했다. 여액을 폐기했다. 카트리지를 2M 메탄올성 암모니아 용액으로 세척했다. 여액을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 공비 증류시킨 다음, 메탄올(45mL)에 용해시키고, SPM32(3-머캅토프로필 에틸 설파이드 실리카)로 2시간 동안 주위 온도에서, 이어서 1시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트에 통과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 밤새 진공 하에 건조시켜 N-(((3S,5S)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-3-일)메틸)메탄설폰아미드를 백색 고체(4.40g, 91%)로서 수득했다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (t, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 4H), 2.79 (dtd, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 1.78 (m, 2H), 0.89 (d, 3H); MS m/z: 243.0 (M+H)+.
제조 17: N-(피롤리딘-3-일메틸)메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 3-(메탄설폰아미도메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
메탄설포닐 클로라이드(222㎎, 150μL, 1.938mmol)을 THF(10mL) 중의 tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(300㎎, 1.498mmol) 및 트리에틸아민(232.3㎎, 320μL, 2.296mmol)의 교반 용액에 질소 분위기하에 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM 및 포화 NaHCO3으로 희석하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(×2)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(메탄설폰아미도메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 탈보호된 연황색 오일로서 수득하고, 이는 100% 수율 및 순도로 추정된다; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (t, J = 6.2 ㎐, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H ), 2.95 - 2.93 (m, 3H), 2.89 (S, 3H), 2.31 - 2.26 (m, 1H), 1.93 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.40 (s, 9H ); ESV-MS m/z 계산치. 278.13004, 실측치 223.1 (M+1)+.
단계 2: N-(피롤리딘-3-일메틸)메탄설폰아미드
TFA(2.960g, 2mL, 25.96mmol)을 DCM(20mL) 중의 tert-부틸 3-(메탄설폰아미도메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(417㎎, 1.498mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM(×2) 및 디에틸 에테르(×2)로 공비 증류시켰다. 잔류물을 10g SCX-2 카트리지에 통과시키고, MeOH/DCM의 혼합물로 세척했다. 생성물은 카트리지를 MeOH/DCM 혼합물 중의 2M NH3으로 세척하여 용리시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 N-(피롤리딘-3-일메틸)메탄설폰아미드(227.4㎎, 85%)를 연황색 고체로서 수득했다; 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 3.16 (qd, J = 12.3, 6.5 ㎐, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.94 - 2.89 (m, 1H) , 2.75 (dd, J = 10.7, 5.0 ㎐, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H). ; ESV- MS m/z 179.2(M+1)+.
제조 18: 4-피롤리딘-3-일-1H-피라졸
단계 1: tert-부틸 3-(1H-피라졸-4-일)-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트
tert-부틸 4-브로모피라졸-1-카복실레이트(230㎎, 0.931mmol), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트(250㎎, 0.847mmol) 및 탄산칼륨(1.3mL, 2M, 2.60mmol)을 디옥산(3mL)에서 합하고, 혼합물을 탈기시켰다(×2 진공 사이클). Pd(dppf)Cl2·DCM(70㎎, 0.086mmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기시킨 다음(×2 진공 사이클), 밤새 90℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배했다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 0-100% EtOAc/석유 에테르 구배 용리)에 의해 정제했다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켜 생성물을 연황색 필름(65㎎, 33%)으로 수득하고, 이를 다음 반응으로 취했다. ESV-MS m/z 236.0 (M+1)+.
단계 2 및 3: 4-피롤리딘-3-일-1H-피라졸
tert-부틸 3-(1H-피라졸-4-일)-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트(550㎎, 2.338mmol)을 DCM(10mL)에 용해시키고, TFA를 첨가했다. 1시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 공비 증류했다(×2). 잔류물을 메탄올(10mL)에 용해시키고, 용액을 탈기시켰다(×3 진공-N2 사이클). C 상 Pd(습윤, Degussa)(200mg, 10% w/w, 0.188mmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기시켰다(×3 사이클). N2 분위기를 수소(×3 사이클)로 교환하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 90분 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 메탄올로 세척했다. 여액을 진공 하에 농축시켜(차가운 수욕) 조 4-피롤리딘-3-일-1H-피라졸(트리플루오로아세테이트 염)(600㎎, 정량적 수율)을 수득했다; ESV-MS m/z 136.0 (M+1)+.
제조 19: (E)-2-(2-에톡시비닐)-4-(메틸티오)피리미딘
1,2-디메톡시에탄(730mL) 중의 2-클로로-4-(메틸티오)피리미딘(56.1g, 349.3mmol) 및 2M 수성 Na2CO3(524mL, 1.05mol)의 현탁액에 2-[(E)-2-에톡시비닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(76.1g, 384mmol)을 첨가했다. Pd(PPh3)4(20.2g, 17.5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기시켰다. 반응물을 질소 분위기하에 위치시키고, 4시간 동안 환류 가열시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc(1.1L) 및 물(560mL) 사이에 분배했다. 유기 층을 물(2× 560mL)로 세척하고, 합한 유기 층을 EtOAc(280mL)로 재-추출하고, 합한 유기 상을 염수(×1)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 25% EtOAc/석유 에테르로 용리)에 의해 정제하여 (E)-2-(2-에톡시비닐)-4-(메틸티오)피리미딘을 연황색, 결정질 고체(62.4g, 91%)로서 수득했다; 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.18 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 5.91 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 ㎐, 3H); ES+ [M+H] = 197.1.
제조 20: 2-클로로-4-{6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘
단계 1: 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘. 150mL 환저 플라스크에 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(5g, 22.84mmol, 1당량, 90%), 사이클로프로필보론산(3.1g, 34.26mmol, 1.50당량, 95%), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2.0g, 2.33mmol, 0.10당량, 95%), 디옥산(20mL, 224.28mmol, 9.82당량, 95%), K3PO4(10.2g, 45.68mmol, 2.00당량, 95%)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕에서 100℃에서 밤새 교반시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/5)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용했다. 이는 3.6g(89.67%)의 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘을 백색 고체로서 생성했다.
단계 2: 3-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘. 150mL 환저 플라스크에 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(3.6g, 20.48mmol, 1당량, 90%), NBS(3.8g, 20.28mmol, 0.99당량, 95%), DCM(20mL, 298.87mmol, 14.59당량, 95%)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/5)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용했다. 이는 4.3g(79.70%)의 3-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘을 백색 고체로 생성했다.
단계 3: 2-클로로-4-{6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘. THF(10mL, 117.259mmol, 21.0당량, 95%) 중의 3-브로모-6-사이클로프로필이 미다조[1,2-a]피리딘(1.5g, 5.694mmol, 1당량, 90%)의 교반 용액에 iPrMgCl·LiCl(1.74g, 11.388mmol, 2당량, 95%)을 질소 분위기에서 -10℃에서 적가했다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 THF(10mL, 117.259mmol, 21.0당량, 95%) 중의 2,4-디클로로피리미딘(1.07g, 6.824mmol, 1.20당량, 95%) 및 Pd(PPH3)4(0.35g, 0.285mmol, 0.05당량, 95%)의 교반 혼합물에 실온에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 70℃에서 추가로 4시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/10)와 함께 실리카 겔 컬럼에 적용했다. 이로써 2-클로로-4-[6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘 1g(58.39%)이 백색 고체로서 생성되었다.
하기 화합물은 제조 20에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조했다:
2-클로로-4-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘
제조 21: 2-클로로-4-[(E)-2-에톡시에테닐]-6-메틸피리미딘
MeCN(12.45mL, 303.230mmol, 187.63당량, 95%) 및 물(4mL, 210.932mmol, 364.96당량, 95%) 중 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘(246.88mg, 1.439mmol, 1.20당량, 95%), 2-[(E)-2-에톡시에테닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(250mg, 1.199mmol, 1당량, 95%) 및 K3PO4(535.84mg, 2.398mmol, 2.00당량, 95%)의 교반된 용액에 S포스(36.27mg, 0.084mmol, 0.07당량, 95%) 및 Pd(AcO)2(8.50mg, 0.036mmol, 0.03당량, 95%)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 작은 부피로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 염수(20mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3회 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2회 20mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 여과후 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용리시킨 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-클로로-4-[(E)-2-에톡시에테닐]-6-메틸피리미딘(100mg, 37.78%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
제조 22: 2-클로로-4-[6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메틸피리미딘
단계 1: 5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-니트로피리딘. 디옥산(37.50mL, 425.622mmol, 179.71당량, 95%) 중 5-브로모-2-니트로피리딘(500mg, 2.340mmol, 1당량, 95%), 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(350.95mg, 2.574mmol, 1.1당량, 95%) 및 Cs2CO3(4012.66mg, 11.700mmol, 5.00당량, 95%)의 교반된 용액에 Pd2(dba)3(112.78mg, 0.117mmol, 0.05당량, 95%) 및 잔트포스(142.52mg, 0.234mmol, 0.10당량, 95%)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(1:1)로 용리시킨, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-니트로피리딘(200mg, 27.81%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-아민. MeOH(56.00mL, 1747.713mmol, 2307.89당량, 95%) 중 5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-니트로피리딘(175mg, 0.569mmol, 1당량, 70%)의 교반된 용액에 Pd/C(318.89mg, 2.847mmol, 5당량, 95%)을 실온에서 질소 분위기하에 부분적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(3회 30mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 조생성물/생성된 혼합물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 2-클로로-4-[6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메틸피리미딘. 물(18mL, 999.151mmol, 379.87당량, 9%) 및 물(18mL, 999.151mmol, 379.87당량, 9%) 중 2-클로로-4-[(E)-2-에톡시에테닐]-6-메틸피리미딘(550mg, 2.630mmol, 1당량, 95%)의 교반된 용액에 NBS(492.78mg, 2.630mmol, 1당량, 95%)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-아민(666.51mg, 3.419mmol, 1.3당량, 95%)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가 2.5시간 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20mL)로 희석 하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3(수성)로 pH 7로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3회 30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2회 50mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(20:1)로 용리시킨, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-클로로-4-[6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메틸피리미딘(290mg,31.85%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
제조예 22에 기재된 것과 유사한 방법론을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다:
2-클로로-4-[6-(3-플루오로아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘
제조 23: 5-[6-(아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-클로로피리미딘
단계 1: 1-{이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}아제티딘. 500mL 환저 플라스크에 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(3.5g, 15.99mmol, 1당량, 90%), 아제티딘(1441.3mg, 23.98mmol, 1.50당량, 95%), 톨루엔(300mL, 2678.69mmol, 167.55당량, 95%), BINAP(1047.9mg, 1.60mmol, 0.10당량, 95%) 및 t-BuONa(3234.5mg, 31.97mmol, 2.00당량, 95%)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용리시킨, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]아제티딘(2.5g, 78.72%)을 녹색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-{3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}아제티딘. 25mL 환저 플라스크에 1-[이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]아제티딘(1g, 5.03mmol, 1당량, 87.2%), NBS(896.0mg, 4.78mmol, 0.95당량, 95%) 및 DCM(60mL, 896.61mmol, 178.11당량, 95%)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용리시킨 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]아제티딘(1.1g, 56.25%)을 녹색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-[6-(아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-클로로피리미딘. THF(20mL, 234.517mmol, 301.66당량, 95%) 중 1-[3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]아제티딘(200mg, 0.777mmol, 1당량, 98%)의 교반된 용액에 N2 분위기하에 -10℃에서 적가하였다. 클로로(프로판-2-일)마그네슘 클로로리튬(1mL, 1.084mmol, 1.39당량, 17.5%)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 THF 중 2,4-디클로로피리미딘(182.86mg, 1.166mmol, 1.50당량, 95%) 및 Pd(PPh3)4(47.28mg, 0.039mmol, 0.05당량, 95%)의 교반된 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)으로 실온에서 급랭시켰다. 수성층을 EtOAc(3회 20mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EA:PE(1:1)로 용리시킨 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[6-(아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-클로로피리미딘(120mg, 19.61%)을 녹색 고체로서 수득하였다.
제조 24: 5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-올
단계 1: 5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-올. 디옥산(150.01mL, 1682.194mmol, 30.81당량, 95%) 및 물(29.99mL, 1664.971mmol, 28.97당량, 95%) 중 5-브로모피리딘-3-올(10g, 54.599mmol, 1당량, 95%), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.35g, 2.730mmol, 0.05당량, 95%), K2CO3(11.91g, 81.898mmol, 1.50당량, 95%) 및 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(14.35g, 65.518mmol, 1.2당량, 95%)의 혼합물을 질소 분위기하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(10:1)로 용리시킨, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-올(6.5g, 61.16%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-벤질-3-하이드록시-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-1-이움 브로마이드. MeCN(300.00mL, 6942.365mmol, 170.23당량, 95%) 중 5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-올(6.2g, 31.851mmol, 1당량, 90%) 및 BnBr(6.88g, 0.038mmol, 1.2당량, 95%)의 혼합물을 수소 분위기하에 60℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(85:15)로 용리시킨, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질-3-하이드록시-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-1-이움 브로마이드(9g, 73.45%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 1-벤질-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올. EtOH(260.00mL, 5643.864mmol, 251.64당량, 95%) 중 1-벤질-3-하이드록시-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-1-이움 브로마이드(6.5g, 16.896mmol, 1당량, 90%) 및 NaBH4(2.68g, 67.296mmol, 3.98당량, 95%)의 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)으로 실온에서 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(10:1)로 용리시킨, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올(5g, 98.88%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-올. MeOH(200.00mL, 5929.777mmol, 438.89당량, 95%) 중 1-벤질-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올(3.2g, 10.692mmol, 1당량, 90%) 및 Pd/C(1137.89mg, 1.069mmol, 0.10당량, 10%)의 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(3회 5mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-올(2g, 92.88%)을 무색 반고체로서 수득하였다.
제조예 24에 기재된 것과 유사한 방법론을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다:
3-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘
실시예 1: 3-(4-(3-((
S
-메틸설포니미도일)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-
a
]피리딘, I-4
DMF 중 3-(4-클로로피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(13.2mg, 0.05mmol), 3-((S-메틸설포니미도일)메틸)피페리딘(8mg, 0.045mmol), 디이소프로필에틸아민(8μL, 0.045mmol)을 80℃에서 가열하였다. 20분 후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하고, 역상 크로마토그래피(C18; 용리제로서 MeCN/물/0.05% TFA)로 정제하여 3-(4-(3-((S-메틸설포니미도일)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 트리플루오로아세트산 염(12.7mg, 40%)을 수득하였다.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법론을 사용하여 다음 화합물들을 제조하였다:
8-메틸설포닐-1-[2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-일]-1,8-디아자스피로[4.5]데칸, I-7
N-[[-4,4-디플루오로-5-메틸-1-[2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-일]-3-피페리딜]메틸]메탄설폰아미드, I-8
N-[[(2S)-4-[2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]모르폴린-2-일]메틸]메탄설폰아미드, I-19(6-클로로-3-(4-클로로피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용)
4-[2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-20(6-클로로-3-(4-클로로피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용)
6-클로로-3-(4-(3-((메틸설포니미도일)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-21(6-클로로-3-(4-클로로피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용)
4-[2-(6-클로로-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-23(6-클로로-3-(4-클로로피리미딘-2-일)-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘을 사용)
4-[2-(6-브로모-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-24(6-브로모-7-플루오로-3-(4-메틸설파닐피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용)
N-[[1-[2-(6-브로모-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일]메틸]메탄설폰아미드 I-25(6-브로모-7-플루오로-3-(4-메틸설파닐피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용)
1-[2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]-1,4-디아제판-5-온 I-26(6-클로로-3-(4-클로로피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용);
6-클로로-3-[4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘 I-27(6-클로로-3-(4-클로로피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용)
6-클로로-3-[4-[3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘 I-28(6-클로로-3-(4-클로로피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용)
6-클로로-3-[4-[3-디메틸포스포릴-5-(1H-피라졸-4-일)-1-피페리딜]피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘 I-29(6-클로로-3-(4-클로로피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용)
((1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)이미노)디메틸-λ6-설판온 I-30(6-클로로-3-(4-클로로피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용)
N-[[-1-[4-[6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-2-일]-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜]메틸]메탄설폰아미드, I-41(3-(2-클로로피리미딘-4-일)-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용);
6-클로로-7-플루오로-3-[4-[3-(1H-이미다조l-4-일)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘 I-42(6-클로로-3-(4-클로로피리미딘-2-일)-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘을 사용)
7-[2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-일]-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온 I-43(3-(4-클로로피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용)
2-(1H-피라졸-4-일)-4-[4-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-2-일]모르폴린 I-44(3-(2-클로로피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용)
(3S)-1-[2-(6-클로로-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]피페리딘-3-카복스아미드 I-48(6-클로로-3-(4-클로로피리미딘-2-일)-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘을 사용)
((1-(2-(6-클로로-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)이미노)디메틸-λ6-설판온 I-49(6-클로로-3-(4-클로로피리미딘-2-일)-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘을 사용)
1-[2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]-2,5-디메틸-피페리딘-3-카복스아미드 I-50(6-클로로-3-(4-클로로피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용);
1-[2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]-2,5-디메틸-피페리딘-3-카복스아미드 I-51(6-클로로-3-(4-클로로피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용)
1-[2-(6-클로로-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]-2,5-디메틸-피페리딘-3-카복스아미드 I-52 및 1-[2-(6-클로로-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]-2,5-디메틸-피페리딘-3-카복스아미드 I-53
실시예 2: 1
H
-피라졸-4-일-4-[2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-
a
]피리딘-3-일]피리미딘-4-일]모르폴린 및 1
H
-피라졸-4-일-4-[2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-
a
]피리딘-3-일]피리미딘-4-일]모르폴린, I-2 및 I-3
단일 거울상 이성체 단일 거울상 이성체
2-(1H-피라졸-4-일)-4-[2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-일]모르폴린(실시예 107에 기재된 것과 유사한 방법론을 사용하여 제조됨)의 라세미 혼합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(조건: OD-H, 45% MeOH, 20mM NH3, 290nm)로 분리하였다. 용출된 첫번째 종은 화합물 I-2(99.3% ee)이었다; ESV-MS m/z 416.8(M+H). 용출된 두번째 종은 화합물 I-3(98.2% ee)이었다; ESV-MS m/z 416.4(M+H).
실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법론을 사용하여 다음 화합물들을 제조하였다:
7-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온, I-5
7-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온, I-6
2-(1H-피라졸-4-일)-4-(4-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모르폴린, I-9
2-(1H-피라졸-4-일)-4-(4-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모르폴린, I-10
디메틸((5-메틸-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)이미노)-λ6-설판온 I-31 및 디메틸((5-메틸-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)이미노)-λ6-설판온 I-32
3-[2-[2,5-디메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 I-33 및 3-[2-[2,5-디메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 I-34
6-클로로-3-[4-[2,5-디메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘 I-35 및 6-클로로-3-[4-[2,5-디메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘 I-36
3-[4-[2,5-디메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1 -일]피리미딘-2-일]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 I-37 및 3-[4-[2,5-디메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1 -일]피리미딘-2-일]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 I-38
3-[4-[3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]피리미딘-2-일]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 I-39 및 3-[4-[3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]피리미딘-2-일]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 I-40
실시예 3:
N
-[[(2
S
)-4-[2-[6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-
a
]피리딘-3-일]피리미딘-4-일]모르폴린-2-일]메틸]메탄설폰아미드, I-13
DBU(79.8μL, 0.534mmol) 및 PyBroP(124.5mg, 0.267mmol)을 MeCN(700μL) 중 2-[6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-올(35mg, 0.134mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후 N-[[(2S)-모르폴린-2-일]메틸]메탄설폰아미드(31.1mg, 0.160mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 가열하였다. 2시간 후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하고, 역상 크로마토그래피(C18; 용리제로서 MeCN/물/0.05% TFA)로 정제하여 N-[[(2S)-4-[2-[6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-일]모르폴린-2-일]메틸]메탄설폰아미드의 트리플루오로아세트산 염(28.2mg, 45%)을 수득하였다.
실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법론을 사용하여 다음 화합물들을 제조하였다:
N-[[(2S)-4-[2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-일]모르폴린-2-일]메틸]메탄설폰아미드, I-1(2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-1H-피리미딘-6-온을 사용)
1-[4-[2-[6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-일]피페라진-1-일]에탄온, I-14
4-[2-[6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-일]-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-15
N-(((3S,5S)-1-(2-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-3-일)메틸)메탄설폰아미드, I-16
2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린, I-45
실시예 4:
N
-[[(2
S
)-4-[4-[6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-
a
]피리딘-3-일]피리미딘-2-일]모르폴린-2-일]메틸]메탄설폰아미드, I-17
3-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(70mg, 0.283mmol), 트리부틸-(2-클로로피리미딘-4-일)스탄난(137.3mg, 0.340mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(59.7mg, 0.085mmol)을 DMF(2.1mL) 중 합하고, 질소로 탈기시킨 후 120℃에서 가열하였다. 혼합물에 N-[[(2S)-모르폴린-2-일]메틸]메탄설폰아미드(27.7mg, 0.143mmol) 및 디이소프로필에틸아민(49.6μL, 0.285mmol)을 첨가하고, 반응물을 150℃에서 가열하였다. 16 시간 후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하고, 역상 크로마토그래피(C18; 용리제로서 MeCN/물/0.05% TFA)로 정제하여 N-[[(2S)-4-[4-[6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-2-일]모르폴린-2-일]메틸]메탄설폰아미드의 트리플루오로아세트산 염(6.5mg, 5%)을 수득하였다.
실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법론을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다:
4-[4-[6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-2-일]-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-18
실시예 5: 1-[4-[6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-
a
]피리딘-3-일]-2-피리딜]피페라진-1-일]에탄온, I-11
단계 1: tert-부틸 4-[6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-
a
]피리딘-3-일]-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트
DMF(1mL) 중 3-요오도-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(50mg, 0.160mmol), tert-부틸-4-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트(62.4mg, 0.160mmol), dppf(8.8mg, 0.016mmol), Pd(OAc)2(1.8mg, 0.008mmol), CuCl(15.9mg, 0.160mmol) 및 Cs2CO3(156.6mg, 0.481mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시키고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켜, tert-부틸 4-[6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다; ESV-MS m/z 448.2(M+H). 이 물질은 추가 정제 없이 사용되었다.
단계 2: 3-(6-피페라진-1-일-2-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-
a
]피리딘
tert-부틸-4-[6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트를 DCM(2mL) 중 용해시키고, TFA(1mL, 12.98mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 이온 교환 SCX-2 카트리지로 정제하여 3-(6-피페라진-1-일-2-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘을 수득하였다; ESV-MS m/z 348.1(M+H).
단계 3: 1-[4-[6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-
a
]피리딘-3-일]-2-피리딜]피페라진-1-일]에탄온
아세틸 클로라이드(15μL, 0.208mmol) 및 트리에틸아민(67μL, 0.481mmol)을 CH2Cl2(1mL) 중 3-(6-피페라진-1-일-2-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 용액에 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피(C18; 용리제로서 MeCN/물/0.05% TFA)로 정제하여 1-[4-[6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-피리딜]피페라진-1-일]에탄온의 트리플루오로아세트산 염(5.5mg, 5%)을 수득하였다.
실시예 6: 2-(1
H
-피라졸-4-일)-4-[6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-
a
]피리딘-3-일]-2-피리딜]모르폴린, I-12
DMF(2mL) 중 3-브로모-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(100mg, 0.377mmol), 2-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(84.2mg, 0.377mmol), dppf(20.6mg, 0.038mmol), Pd(OAc)2(4.2mg, 0.0189mmol), CuCl(37.4mg, 0.377mmol) 및 Cs2CO3(368.8mg, 1.132mmol)을 질소로 탈기시키고, 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 디이소프로필에틸아민(48.8mg, 66μL, 0.377mmol) 및 2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린(57.8mg, 0.377mmol)을 여액에 직접 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 역상 크로마토그래피(C18; 용리제로서 MeCN/물/0.05% TFA)로 정제하여 2-(1H-피라졸-4-일)-4-[6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-피리딜]모르폴린의 트리플루오로아세트산 염(3.1mg, 2%)을 수득하였다.
실시예 7: 4-[4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-22
단계 1: 4-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린
1,4-디옥산(500μL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진(50mg, 0.333mmol) 및 디이소프로필에틸아민(128μL, 0.734mmol)의 용액에 2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린(51.1mg, 0.333mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분간 교반한 다음 DCM과 물 사이에 분배하고, 유기물을 추출하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하여 4-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린을 수득하였다; ESV-MS m/z 267.1 (M+H). 상기 물질은 추가의 정제 없이 사용된다.
단계 2: 4-[4-[(E)-2-에톡시비닐]-1,3,5-트리아진-2-일]-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린
DME(750μL) 중에 4-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린을 용해하고 2-(2-에톡시비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(99mg, 0.5mmol) 및 Na2CO3(500μL, 2M, 1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공/질소 순환을 통해 탈기(x3)한 다음, Pd(PPh3)4(38.5mg, 0.033mmol)를 첨가하고 혼합물을 진공/질소 순환을 통해 다시 탈기(x3)하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/석유 에테르 구배)로 정제하여 4-[4-[(E)-2-에톡시비닐]-1,3,5-트리아진-2-일]-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린을 수득하였다; ESV-MS m/z 303.2 (M+H).
단계 3: 4-[4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린
NBS(5.9mg, 0.033mmol)를 1,4-디옥산(300μL)/물(100μL) 중 4-[4-[(E)-2-에톡시비닐]-1,3,5-트리아진-2-일]-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린(10mg, 0.033mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. 그 다음 5-클로로피리딘-2-아민(5.1mg, 0.040mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 16시간 후 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 여과하고 역상 크로마토크래피(C18; 용리제로서 MeCN/물/0.05% TFA)로 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서 4-[4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린(4.9mg, 26%)을 수득하였다.
실시예 8: ((1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페리딘-3-일)메틸)(이미노)(메틸)-λ
6
-설판온(트랜스 부분입체이성체), I-46
단계 1: 6-클로로-3-[4-[2,5-디메틸-3-(메틸설피닐메틸)-1-피페리딜]피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘(트랜스 부분입체이성체)
마이크로웨이브 바이알에 6-클로로-3-(4-클로로피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘(30mg, 0.113mmol), 2,5-디메틸-3-(메틸설피닐메틸)피페리딘(디히드로클로라이드 염)(42mg, 0.160mmol), DIPEA(60μL, 0.345mmol) 및 NMP(900μL)를 가한 다음 밀봉하여 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고 역상 크로마토그래피(C18; 용리제로서 MeCN/물-0.1% 암모늄 히드록시드)로 정제하여 6-클로로-3-[4-[2,5-디메틸-3-(메틸설피닐메틸)-1-피페리딜]피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘(11mg, 45%)를 수득하였다.
단계 2: ((1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페리딘-3-일)메틸)(이미노)(메틸)-λ
6
-설판온(트랜스 부분입체이성체)
메탄올(375μL)을 6-클로로-3-[4-[2,5-디메틸-3-(메틸설피닐메틸)-1-피페리딜]피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘(11.2mg, 0.144mmol) 및 (디아세토옥시요오도)벤젠(34.7mg, 0.108mmol)의 혼합물에 첨가하고 이어서 DCM(375μL)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 여과한 다음 역상 크로마토그래피(C18; 용리제로서 MeCN/물-0.1% 암모늄 히드록시드)로 정제하여 ((1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페리딘-3-일)메틸)(이미노)(메틸)-λ6-설판온(3mg, 19%, 트랜스 부분입체이성체) I-46를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 8에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
((1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페리딘-3-일)메틸)(이미노)(메틸)-λ6-설판온(시스 부분입체이성체), I-47
실시예 9: 6-클로로-3-{4-시스-2-메틸-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-모르폴린-4-일]-피리미딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피리딘, I-54
마이크로웨이브 바이알에 DIPEA(0.11ml; 0.66mmol; 3.50당량) 및 아세토니트릴(2.00ml) 중 6-클로로-3-(4-클로로-피리미딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘(50.00mg; 0.19mmol; 1.00당량) 및 rac-(2r,6r)-2-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)모르폴린 히드로클로라이드(41.43mg; 0.19mmol; 1.00당량)의 용액을 가하였다. 반응물을 85℃에서 2시간 동안 교반하고 혼합물을 5mL DMSO(부분적으로 용해된)로 희석하고, 여과하고 기초적인 전-HPLC(C18, 용리제로서 10-90% ACN/H2O/0.1% NH4OH)로 정제하여 6-클로로-3-{4-시스-2-메틸-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-모르폴린-4-일]-피리미딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피리딘(5.0mg, 6.4%)을 수득하였다.
하기 화합물들을 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
6-클로로-3-{4-[3-(1H-이미다졸-4-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피리딘, I-55
3-(2-((3R,5R)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-136 (키랄 분리 후)
3-(2-((3S,5S)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-137 (키랄 분리 후)
5-메틸-1-[2-(6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산 아미드, I-149
(S)-1-[2-(6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산 아미드, I-154
5,5-디플루오로-1-[2-(6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스테르, I-570
2-[(3R,5R)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일]-4-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘 I-136 및 3-(2-((3S,5S)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-137을 하기와 같이 Prep-키랄-HPLC로 정제하였다:
(2-[(3R,5R)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일]-4-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘(200mg, 0.42mmol, 1 당량, 90%)을 하기의 조건으로 Prep-키랄-HPLC로 정제하였다(컬럼: 키랄팍 IA, 2*25cm, 5um; 이동상 A: HEX(8mmol/L NH3. MeOH)--HPLC, 이동상 B: IPA--HPLC; 유량: 20mL/분; 구배: 25분에서 20 B 내지 20 B; 254/220nm; RT1: 11.829). 이로써 백색 고체로서 116.2mg(63.86%)의 2-[(3R,5R)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일]-4-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘 I-136을 수득하였다.
2-[(3S,5S)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일]-4-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘(200mg, 0.42mmol, 1당량, 90%)을 하기의 조건으로 Prep-키랄-HPLC로 정제하였다:
(컬럼: 키랄팍 IA, 2*25cm, 5um; 이동상 A: HEX(8mmol/L NH3. MeOH)--HPLC, 이동상 B: IPA--HPLC; 유량: 20mL/분; 구배: 25분에서 20 B 내지 20 B; 254/220nm; RT2: 19.149). 이로써 백색 고체로서 117.8mg의 2-[(3S,5S)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일]-4-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘 I-137을 수득하였다.
실시예 10: 6-클로로-7-플루오로-3-{4-[시스-2-메틸-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-모르폴린-4-일]-피리미딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피리딘, I-56
6-클로로-3-(4-클로로-피리미딘-2-일)-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘(50.00mg; 0.18mmol; 1.00당량) 및 rac-(2r,6r)-2-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)모르폴린 히드로클로라이드(38.80mg; 0.18mmol; 1.00당량)이 가해진 마이크로웨이브 바이알에 DIPEA(0.10ml; 0.62mmol; 3.50당량) 및 아세토니트릴(2.00ml)을 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고, H2O로 세척(2ml로 2회)하고, 건조하여 6-클로로-7-플루오로-3-{4-[시스-2-메틸-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-모르폴린-4-일]-피리미딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피리딘(75.9mg, 79.2%)을 수득하였다.
하기 화합물들을 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
6-클로로-7-플루오로-3-{4-[3-(1H-이미다졸-4-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피리딘, I-57
3-{4-[(3S,5S)-3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-2-일}-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(라세믹 혼합물), I-60
3-{4-[(3R,5S)-3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-2-일}-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(라세믹 혼합물), I-61
1-[2-(6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-3-올, I-64
6-클로로-3-[4-(3-이소옥사졸-4-일-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피리딘, I-65
6-클로로-3-[4-(3-이소옥사졸-3-일-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피리딘, I-66
3-[2-(6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-3-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-6-올, I-67
4-{1-[2-(6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-일}-4-메틸-옥사졸리딘-2-온, I-68
1-메틸-4-[2-(6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[1,4]디아제판-2-온, I-69
3-{4-[(3aR,6aR)-3a-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-일]-피리미딘-2-일}-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘, I-70
3-[4-(3-메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘, I-71
1-[2-(6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-3-(1-이소프로필-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피롤리딘-3-올, I-72
6-클로로-3-{4-[(2S,3S)-2-(3-클로로-페닐)-3-메틸-모르폴린-4-일]-피리미딘-2-일}-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘(라세믹 혼합물), I-73
3-[2-(6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-3-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1-올, I-74
6-클로로-3-{4-[(3aR,6aR)-3a-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2-일]-피리미딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피리딘(라세믹 혼합물), I-75
1-[2-(6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-3-(1-이소프로필-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피페리딘-3-올, I-76
(S)-1-[2-(6-클로로-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드, I-77
5-[2-(6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산, I-78
6-클로로-3-[4-(7,7-디플루오로-6-메틸-3-아자-비시클로[4.1.0]헵트-3-일)-피리미딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피리딘, I-79
4-[2-(6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[1,4]디아제판-2-온, I-80
1-[2-(6-클로로-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-3-페닐-피페리딘-3-올, I-81
1-{1-[2-(6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-3-히드록시-피페리딘-3-일}-시클로부탄카복실산 메틸 에스테르, I-82
{1-[2-(6-클로로-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-3-페닐-피페리딘-4-일}-메탄올, I-83
6-클로로-3-[4-(1-페닐-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-피리미딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피리딘, I-84
{1-[2-(6-클로로-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-3-페닐-피페리딘-3-일}-메탄올, I-85
실시예 11: (S)-1-[2-(6-클로로-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산, I-58
단계 1: (S)-1-[2-(6-클로로-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산
아세토니트릴(2.00ml) 중 6-클로로-3-(4-클로로-피리미딘-2-일)-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘(120.00mg; 0.42mmol; 1.00당량) 및 (R)-(-)-니페코트산(54.75mg; 0.42mmol; 1.00당량)의 용액에 TEA(0.15ml; 1.06mmol; 2.50당량)를 첨가하고 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 건조하고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: (S)-1-[2-(6-클로로-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산 (1H-피라졸-4-일)-아미드
DCM(2.00ml) 중 (S)-1-[2-(6-클로로-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산(50.00mg; 0.10mmol; 1.00당량) 및 1H-피라졸-4-일아민(8.27mg; 0.10mmol; 1.00당량)의 용액이 가해진 환저 플라스크에 TEA(0.03ml; 0.22mmol; 2.20당량)를 첨가하였다. 실온에서 2분간 교반한 다음, 1-프로판포스폰산 무수물(63.37mg; 0.20mmol; 2.00당량)을 두 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분간 교반한 다음 농축하고, 2mL MeOH/1mL DMSO로 희석하고, 여과하고 기초적인 전-HPLC(용리제로서 10-90% 1/H2O/0.1% NH4OH)로 정제하여 (S)-1-[2-(6-클로로-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산 (1H-피라졸-4-일)-아미드(43.9mg, 15.6%)를 수득하였다.
하기 화합물들을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
(S)-1-[2-(6-클로로-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드, I-59
(S)-1-[2-(6-클로로-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산 피리딘-4-일아미드, I-86
실시예 12: (3S)-1-(2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-일)피페리딘-3-아민, I-87
단계 1: tert-부틸 N-[(3S)-1-(2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트
DCM(3.75ml) 중 tert-부틸 N-[(3S)-피페리딘-3-일]카바메이트(195.3mg, 0.98mmol) 및 6-클로로-3-(4-클로로-피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘(198.8mg, 0.75mmol)의 혼합물을 트리에틸아민(0.21ml, 1.50mmol)에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 다음 반응물을 물(3mL)로 급랭하고 DCM로 추출(5ml로 2회)하였다. 합한 유기 충들을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하여 tert-부틸 N-[(3S)-1-(2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트를 수득하였다; ESI-MS m/z 429.2 (M+H). 상기 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (3S)-1-(2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-일)피페리딘-3-아민
N-[(3S)-1-(2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트를 1,4-디옥산(3mL) 중에 용해하고 1,4-디옥산(3mL, 35.2mmol) 중 4H HCl을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 DMSO에 용해하고 역상 크로마토크개피(C18; 용리제로서 MeCN/물/0.01% NH4OH)로 정제하여 (3S)-1-(2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-일)피페리딘-3-아민(72.7mg, 29%)을 수득하였다.
실시예 13: 6-클로로-7-플루오로-3-[4-(2-피리딘-2-일-모르폴린-4-일)-피리미딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피리딘, I-88
DMF(1.0mL) 중 6-클로로-4-(4-클로로-피리미딘-2-일)-7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘(50.0mg, 0.18mmol), 2-(피리딘-2-일)모르폴린(35.0mg, 0.21mmol), 트리에틸아민(20μL, 0.18mmol)을 80℃로 가열하였다. 14시간 뒤 반응물을 실온으로 냉각하고 혼합물을 여과하고 역상 크로마토크래피(C18; 용리제로서 MeCN/물/0.01% NH4OH)로 정제하여 6-클로로-7-플루오로-3-[4-(2-피리딘-2-일-모르폴린-4-일)-피리미딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피리딘(11.1mg, 16%)을 수득하였다.
하기 화합물들을 실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
시스-2-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-{2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-일}모르폴린, I-93 (3-(4-클로로피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 사용)
3-{4-[시스-2-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴, I-94 (3-(4-클로로피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 사용)
시스-4-(2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-일)-2-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)모르폴린, I-95 (4-클로로-2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘 사용)
2-(2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-일)-옥타히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-6-온, I-96 (4-클로로-2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘 사용)
7-(2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-일)-옥타히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온, I-97 (4-클로로-2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘 사용)
2-(2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-일)-옥타히드로피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온, I-98 (4-클로로-2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘 사용)
7-(2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-일)-헥사히드로-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-3-온, I-99 (4-클로로-2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘 사용)
2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-4-[3-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일]피리미딘, I-100 (4-클로로-2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘 사용)
4-[3-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일]-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘, I-101 (3-(4-클로로피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 사용)
실시예 14: 2-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-{2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-일}모르폴린, I-89 및 I-90
시스-(2-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-{2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-일}모르폴린(실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조된)의 라세믹 혼합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(조건: IA-H, MeOH+0.5% DMEA, 2mL/분, 220nm)로 분리하였다. 용리된 첫 번째 종은 화합물 I-89(98% ee)이다;ESI-MS m/z 446.2 (M+H). 용리된 두 번째 종은 화합물 I-90(98% ee)이다; ESI-MS m/z 446.2 (M+H).
하기 화합물들을 실시예 14에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
3-{4-[(2S,6S)-2-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴, I-91 및 3-{4-[(2R,6R)-2-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴, I-92
실시예 15: 예시적인 화합물 I-102 내지 I-113.
상기 실시예 1 내지 14에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 추가의 화합물을 제조하였다:
(S)-1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복스아미드, I-102
N-((((3S,5S)-1-(3-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-3-일)메틸)메탄설폰아미드, I-103
2-(1H-피라졸-4-일)-4-(3-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)모르폴린, I-104
4-(3-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-105
(S)-N-((4-(3-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)모르폴린-2-일)메틸)메탄설폰아미드, I-106
(S)-N-((4-(3-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)모르폴린-2-일)메틸)메탄설폰아미드, I-107
2-(1H-피라졸-4-일)-4-(5-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)모르폴린, I-108
(S)-N-((4-(5-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)모르폴린-2-일)메틸)메탄설폰아미드, I-109
N-((1-(5-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-3-일)메틸)메탄설폰아미드, I-110
(S)-N-((4-(4-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)모르폴린-2-일)메틸)메탄설폰아미드, I-111
N-((1-(3-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-3-일)메틸)메탄설폰아미드, I-112
(S)-N-((4-(6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피라진-2-일)모르폴린-2-일)메틸)메탄설폰아미드, I-113
실시예 16: 6-클로로-3-{4-시스-2-메틸-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-모르폴린-4-일]-피리미딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피리딘, I-114
2-클로로-4-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘(200.000mg, 0.60mmol, 1.00당량, 90%), 3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘(110.658mg, 0.60mmol, 1.00당량, 90%), DIEA(163.993mg, 1.21mmol, 2.00당량, 95%), i-프로판올(10.000mL, 124.30mmol, 206.24당량, 95%)을 25mL의 밀봉 튜브에 위치하였다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에서 농축하였다.
조 생성물(300mg)을 하기의 조건에 따라 Prep-HPLC로 정제하였다(Prep-HPLC-015): 컬럼, 엑스브릿지 실드(XBridge Shield) RP18 OBD 컬럼, 30*150mm, 5um; 이동상, 물(10mmol/l NH4CO3+0.1% NH3·H2O) 및 ACN(43.0%, 9분 이내에 최대 ACN 47.0%); 검출기, uv 254nm. 이를 통해 백색 고체로서 23.9mg(9%)의 2-[3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일]-4-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘 I-114를 수득하였다.
하기 화합물들을 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
시스-2-메틸-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-{4-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-2-일}모르폴린, I-115
시스-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-4-{4-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-2-일}모르폴린, I-117
3-{4-[시스-2-메틸-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-모르폴린-4-일]-피리미딘-2-일}-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘, I-119
표 2: 화합물 I의 화합물에 대한 분석 데이터
본 발명으로부터의 화합물의 순도 및 체류 시간을 HPLC로 측정하였다.
HPLC 방법: 분석 역상 UPLC-MS를, Waters BEH 1.7mm C-18 역상 컬럼(2.1mm x 50mm, 1.7μL)이 장착된 Waters Acquity UPLC-MS 시스템에서 실시하였다. 이동상은 아세토니트릴 및 물/아세토니트릴(10mM 포름산암모늄, pH9로 95:5)이었다. 런 타임 5분.
실시예 17: GCN2 효소 억제 검정
ADP 수준을 검출하는 Transcreener® ADP2 형광 분극 검정(BellBrook Labs, WI)을 사용하여, 화합물을 GCN2 키나제 활성의 억제능에 대하여 스크리닝했다. 검정은 25mM Tris-HCl(pH 7.5), 50mM NaCl, 10mM MgCl2 및 1mM DTT로 구성된 완충액에서 실시했다. 최종 기질 농도는 280μM ATP 및 200μM 펩티드 기질(H-Gly-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-OH[(RS)7], Bachem, Switzerland)이었다. 4nM GCN2 키나제의 (일반적인) 최종 농도의 존재 하에 25℃에서 검정을 실시했다.
GCN2 키나제 및 (RS)7을 함유하는 검정 완충액을 제조했다. 4.7μL의 상기 스톡 용액을 흑색 저용량 384-웰 마이크로타이터 플레이트(예를 들면, 카탈로그 번호 3676, Corning Inc., NY)의 웰당 배치했다. 여기에, 시험 화합물의 연속 희석 물을 함유하는 0.65μM의 DMSO를 가했다(시험 화합물의 일반적인 최종 농도는 0 내지 8μM이었다). 상기 플레이트를 25℃에서 10분 동안 항온배양한 후, 4.7μL의 ATP 스톡 완충제를 가하여 효소 반응을 개시했다. 25℃에서 1시간 동안 반응을 진행시킨 후, 10μL의 검출 완충액(BellBrook Labs에 의해 공급되는 1x 정지 및 검출 완충액 중 적절한 농도의 ADP2 항체 및 ADP Alexa633 트레이서(tracer)로 구성됨)을 가했다. 반응을 25℃에서 1시간 동안 항온배양시킨 후, PHERAstar FS 판독기(BMG Labtech, Germany)를 사용하여 각 웰에서의 형광 분극 신호(mP)를 측정했다.
형광 분극 값은, 검정 완충액 중 다양한 비율의 ATP 대 ADP로 구성되는 플레이트내 표준 곡선에 대하여 280μM의 최종 총 농도로 정규화되었다. 9.4μL의 각각의 ATP:ADP 비의 완충액을 0.65μL의 DMSO와 함께 플레이트에 가한 후 검출 완충액을 가하여, 검정 용적 및 조건을 모방했다. 표준 곡선을 사용하여 시험 웰로부터 얻은 mP 값을 ADP로 전환된 백분율 ATP로 전환시켰다. 이어서, 효소 활성의 억제 백분율을 각각의 화합물 용량에서 계산했다. IC50 및 Ki(app)(알려진 검정 및 동역학 파라미터를 사용함) 값을 비선형의 타이트-결합 알고리즘을 사용하여 억제 백분율 데이터로부터 계산했다. 모든 데이터 검정은 Screener® 소프트웨어 패키지(Genedata, Switzerland)를 사용하여 실시되었다.
표 3: 화학식 I의 화합물에 대한 효소 활성
Ki<10nM의 경우 +++; 10nM 내지 100nM 범위의 Ki의 경우 ++; 100nM 내지 1μM 범위의 경우 +
표 4: 화학식 I의 화합물에 대한 효소 활성
IC50<10nM의 경우 +++; 10nM 내지 100nM 범위의 IC50의 경우 ++; 100nM 내지 1μM 범위의 경우 +
실시예 18: GCN2 세포 억제 검정
보렐리딘 처리된 세포에서 GCN2 기질 eIF2α의 인산화를 검출하기 위해, AlphaScreen 검정(Perkin Elmer)을 사용하여, 화합물을 세포내 GCN2의 억제능에 대하여 스크리닝할 수 있다. 10% 소 태아 혈청(SAFC 12103C), 1:100으로 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액(Sigma P0781) 및 2mM L-글루타민(Sigma G7513)이 보충된 McCoy의 5A 배지(GIBCO 26600-023) 중의 384-웰 백색 폴리스티렌 플레이트(Corning 3570)에 U2OS 세포를 웰당 5,000개의 세포로 배치하고, 5% CO2에서 37℃에서 밤새 접착시켰다. 이어서, 화합물을 40μM의 최종 농도로부터 4배 연속 희석으로 세포 배지에 가한다. 보렐리딘(FluoroChem M01440)을 10μM의 최종 농도로 웰에 즉시 가하고, 세포를 5% CO2에서 37℃에서 1시간 동안 항온배양한다. 보렐리딘으로 1시간 처리한 후, 배지를 제거하고, 세포를 주위 온도에서 용해 완충액(TGR BioSceinces TGRLB)으로 용해시킨다.
AlphaScreen SureFire P-eIF2α(Ser51) 검정 키트(Perkin Elmer TGREIF2S)를 사용하여, 세린 51 상의 인산화된 eIF2α의 수준을 측정했다. 항인산화된 eIF2α Ser51 항체-연결 수용체 비드(TGR BioScience 6760617)를 세포 균질액(사용 직전에 제조된 활성화 완충액(TGR BioScience TGRAB)과 반응 완충액(TGR BioScience TGREIF2S)의 혼합물로 1:250으로 희석됨)에 가했다. 이어서, 플레이트를 암실에서 주위 온도에서 2시간 동안 항온배양한다. 이어서, 항-eIF2α 항체-연결 공여체 비드(TGR BioScience 6760617)(사용 직전에 제조된 희석 완충액(TGR BioScience TGRDB)으로 1:100으로 희석됨)를 가했다. 이어서, 플레이트를 주위 온도에서 밤새 항온배양한다.
플레이트를 Alpha Technology 호환성 PHERAstar FS 플레이트 판독기(BMG Labtech 버전 1.14)에서 분석하여, 인산화된 eIF2α Ser51의 수준을 정량화한다. 인산화된 eIF2α의 억제 백분율을 보렐리딘 단독으로 자극된 대조군 웰과 비교하여 계산한다. 이들 데이터를 화합물의 농도에 대해 플롯팅하여, Genedata Analyzer(Genedata AG 버전 12.0.3)를 사용하여 IC50을 결정한다.
표 5: 화학식 I의 화합물에 대한 세포 활성(바이오마커 검정)
IC50<0.5μM의 경우 +++; 0.5μM 내지 5μM 범위의 IC50의 경우 ++; IC50>5μM의 경우 +
실시예 19: 4-(2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-2-카복스아미드, I-484
메탄올(2.50ml; 61.72mmol; 468.32eq.) 중 4-(2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-2-카복스아미드 I-451(49.00mg; 0.13mmol; 1.00eq.) 및 1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(0.13ml; 0.66mmol; 5.00eq.) 용액에 아세트산(0.06ml; 1.05mmol; 8.00eq.)을 이후에 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(66.25mg; 1.05mmol; 8.00eq.)를 첨가했다. 반응을 70℃에서 밤새 교반하고 pre-HPLC(12분 동안 10-90% ACN/NH4OH-H2O)로 정제하여, 4-(2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-2-카복스아미드(17.6mg, 31%)를 백색 고체로 제공했다.
실시예 20: 5,5-디플루오로-1-[2-(6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산 아미드, I-202
5,5-디플루오로-1-[2-(6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(118.23mg; 0.27mmol; 1.00eq.)를 함유하는 마이크로웨이브 바이알에서 MeOH(2.00ml) 중 암모니아 7N을 첨가했다. 반응을 100℃에서 72시간 동안 교반한 후 pre-HPLC(12분 동안 10-90% ACN/0.1% NH4OH-H2O)로 정제하여, 5,5-디플루오로-1-[2-(6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산 아미드(2.2mg, 1.9%)를 백색 고체로 제공했다.
실시예 21: 3-{2-[(2R,6S)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-모르폴린-4-일]-피리미딘-4-일}-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 I-127 및 (2S,6R)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-4-{4-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-2-일}모르폴린 I-126
단계 1: 2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-4-{4-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-2-일}모르폴린. i-PrOH(10ml, 124.30mmol, 206.24당량, 95%) 중 2-클로로-4-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘(200mg, 0.60mmol, 1당량, 90%), 2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)모르폴린(112.0mg, 0.60mmol, 1당량, 90%) 및 DIPEA(155.8mg, 1.21mmol, 2당량, 95%) 용액을 질소 분위기 하에 섭씨 100도에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc(1:1)로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-4-[4-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-2-일]모르폴린(100mg, 34.77%)을 백색 고체로 제공했다.
단계 2: 3-{2-[(2R,6S)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-모르폴린-4-일]-피리미딘-4-일}-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 및 (2S,6R)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-4-{4-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-2-일}모르폴린. 2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-4-[4-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-2-일]모르폴린의 라세미 혼합물을 다음 조건(Prep-HPLC-032)을 사용하여 Chiral-Prep-HPLC로 정제했다: 컬럼, Chiralpak IA, 2*25cm, 20um; 이동상, Hex(8mmol/L NH3.MeOH)--HPLC 및 IPA--HPLC(29분 동안 15% IPA--HPLC 유지); 검출기, UV 254/220nm. 두 가지 순수한 화합물을 수득했다: 피크 1 3-{2-[(2R,6S)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-모르폴린-4-일]-피리미딘-4-일}-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 I-127, 체류 시간 = 18.029분, 10.6mg(22%), 백색 고체; 피크 2 (2S,6R)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-4-{4-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-2-일}모르폴린 I-126, 체류 시간 = 25.76분, 12.3mg(25%), 백색 고체.
실시예 22: 3-{4-[(S)-4-(3-메탄설포닐-사이클로부틸)-3-(1H-피라졸-4-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일}-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 I-495 및 3-{4-[(R)-4-(3-메탄설포닐-사이클로부틸)-3-(1H-피라졸-4-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일}-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 I-490
단계 1: 4-[3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘. i-PrOH(15.00ml, 245.293mmol, 271.32당량, 95%) 중 4-클로로-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘(600.00mg, 1.808mmol, 1.00당량, 90%) 및 2-(1H-피라졸-4-일)피페라진(458.67mg, 2.712mmol, 1.50당량, 90%)의 교반된 혼합물에 DIEA(491.98mg, 3.616mmol, 2.00당량, 95%)을 질소 분위기 하에 실온에서 적가했다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 원하는 생성물을 LCMS로 검출할 수 있다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(8:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘(510mg, 61.26%)을 담황색 오일로 제공했다.
단계 2: 4-[4-(3-메탄설포닐 사이클로부틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘. MeOH(2.50mL, 74.121mmol, 270.09당량, 95%) 중 4-[3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘(100.00mg, 0.217mmol, 1.00당량, 90%) 및 3-메탄설포닐사이클로부탄-1-온(169.38mg, 1.086mmol, 5.00당량, 95%)의 교반된 용액에 CH3COOH(109.83mg, 1.737mmol, 8.00당량, 95%) 및 NaBH3CN(57.47mg, 0.869mmol, 4.00당량, 95%)을 질소 분위기 하에 실온에서 부분적으로 첨가했다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 원하는 생성물은 LCMS로 검출할 수 있다. 조 생성물(110mg)을 다음 조건(2#SHIMADZU(HPLC-01))을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150mm, 5um; 이동상, 물(10MMOL/L NH4HCO3+0.1% NH3.H2O) 및 ACN(8분 동안 30% PhaseB에서 35%까지); 검출기, UV 254nm. 80mg 라세미 생성물을 수득했다. 라세미 생성물(80)mg을 다음 조건(Prep-HPLC-032)을 사용하여 Chiral-Prep-HPLC에 의해 분리했다: 컬럼, CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25cm, 5um; 이동상, Hex(8mmol/L NH3.MeOH)- 및 EtOH-(17분 동안 50% EtOH- 유지); 검출기, UV 254nm. 이는 다음 결과를 나타냈다 피크 1: 백색 고체로서 4-[(3S)-4-(3-메탄설포닐사이클로부틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘(11.0mg 9.08%), 체류 시간 = 4.501분, ee: 99; 피크 2: 백색 고체로서 4-[(3R)-4-(3-메탄설포닐사이클로부틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘(12.1mg, 9.17%), 체류 시간 = 5.529분, ee: 98.
실시예 23: 4-[4-({6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-일}메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘 I-476
메탄올(2.50ml; 61.72mmol; 640.56eq.) 중 4-[3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘(50.00mg; 0.12mmol; 1.00eq.) 및 6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카브알데하이드(84.57mg; 0.60mmol; 5.00eq.)의 용액을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 아세트산(0.01ml; 0.24mmol; 2.00eq.)에 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(30.33mg; 0.48mmol; 4.00eq.)를 첨가했다. 반응을 70℃에서 밤새 교반시켰다. LCMS-3은 완전한 전환으로 원하는 생성물 질량을 나타냈다. 반응을 냉각시킨 다음 DCM으로 희석하였다. 이어서 반응을 포화 NaHCO3에 적가하고, NaHCO3로 3회, 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 DMSO에 용해시킨 후, PuriFlash PF-C18HP 15uL 물 중 10-90% MeCN(0.1% 포름산) 14분 구배, 이어서 3분 동안 90%로 정제했다. 순수한 분획들을 합치고 동결 건조하여 생성물을 제공했다: 4-[4-({6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-일}메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘(46.60mg; 0.09mmol)
실시예 24: 4-[2-메틸-4-(옥세탄-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘, I-322
THF(3ml) 중 4-[2-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘(150.00mg; 0.35mmol; 1.00eq.), 옥세탄-3-온(30.28mg; 0.42mmol; 1.20eq.) 및 아세트산(210.26mg; 3.50mmol; 10.00eq.)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(742.07mg; 3.50mmol; 10.00eq.)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS-3은 원하는 생성물이 관찰되었음을 보여주었다. 조 생성물을 역상 HPLC에 로딩하고, 0.1% NH4OH를 함유하는 물 중 20% ACN에서 100% ACN으로 10분 동안 60ml/분의 유속으로 정제하여, 생성물 4-[2-메틸-4-(옥세탄-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘을 16%의 수율로 제공하였다. M/z (M+H): 485; H NMR (DMSO-d6): 12.70 (1H), 10.06 (1H), 8.46 (1H), 8.31 (1H), 7.80 (2H), 7.57 (1H), 7.46 (1H), 6.84 (1H), 3.82 (1H), 2.83 (2H), 2.58 (2H), 2.42 (1H), 1.13 (3H)
실시예 25: 예시 화합물 I-122 내지 I-563.
상기 실시예에 기재된 것과 유사한 방법론을 사용하여 추가의 화합물을 제조 하였다:
6-클로로-3-(4-(2,5-디메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-122
디메틸(((3R,5S)-5-메틸-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)이미노)-λ6-설판온, I-123
3-{4-[(2S,6R)-2-메틸-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-모르폴린-4-일]-피리미딘-2-일}-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘, I-124
(2R,6S)-2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린, I-125
(((3R,5S)-1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)이미노)디메틸-λ6-설판온, I-128
(2R,6S)-6-메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린-2-카복스아미드, I-129
N,N-디메틸-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복스아미드, I-130
피롤리딘-1-일(1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)메탄온, I-131
5-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복스아미드, I-132
메틸 5-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실레이트, I-133
(2S,6S)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-4-(4-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모르폴린, I-134
(2R,6R)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-4-(4-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모르폴린, I-135
3-(2-((3R,5R)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-136(키랄 분리 후)
3-(2-((3S,5S)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-137(키랄 분리 후)
(2S,6R)-2-메틸-6-(1H-피라졸-3-일)-4-(4-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모르폴린, I-138
3-(2-((3R,5S)-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-139
3-(2-((3S,5R)-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-140
3-(2-((3S,5S)-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-141
3-(2-((3R,5R)-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-142
3-(2-((3R,5R)-3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-143
3-(2-((3R,5S)-3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-144
3-(2-((3S,5R)-3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-145
3-(2-((3S,5S)-3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-146
(2S,6S)-2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린, I-147
(3R,5S)-5-메틸-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복스아미드, I-148
5-메틸-1-[2-(6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산 아미드, I-149
(S)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린-2-카복스아미드, I-150
(R)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린-2-카복스아미드, I-151
(R)-1-(4-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-카복스아미드, I-152
(S)-1-(4-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-카복스아미드, I-153
(S)-1-[2-(6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산 아미드, I-154
(2R,6R)-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-4-(4-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모르폴린, I-155
(2S,6S)-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-4-(4-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모르폴린, I-156
(2R,6S)-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-4-(4-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모르폴린, I-157
(2S,6R)-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-4-(4-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모르폴린, I-158
(((3R,5S)-1-(4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-메틸피페리딘-3-일)이미노)디메틸-λ6-설판온, I-159
4-(4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-160
2-(1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아세트산, I-161
2-(1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아세트아미드, I-162
4-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린-2-카복스아미드, I-163
(R)-1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복스아미드, I-164
2-(1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아세트산, I-165
2-(1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아세트아미드, I-166
(((3S,5R)-1-(4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2-일)-5-메틸피페리딘-3-일)이미노)디메틸-λ6-설판온, I-167
(((3S,5R)-1-(4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메틸피리미딘-2-일)-5-메틸피페리딘-3-일)이미노)디메틸-λ6-설판온, I-168
디메틸(((3S,5R)-5-메틸-1-(4-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)이미노)-λ6-설판온, I-169
3-(2-((2S,5S)-2,5-디메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-170
3-(2-((2R,5R)-2,5-디메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-171
3-(2-((2S,5S)-2,5-디메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-172
3-(2-((2R,5R)-2,5-디메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-173
(S)-1-(4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2-일)피페리딘-3-카복스아미드, I-174
(2S,6S)-4-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-(5-플루오로-1H-피라졸-4-일)-6-메틸모르폴린, I-175
(2R,6S)-4-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-(5-플루오로-1H-피라졸-4-일)-6-메틸모르폴린, I-176
(2S,6R)-4-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-6-메틸모르폴린-2-카복스아미드, I-177
(2R,6R)-4-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-6-메틸모르폴린-2-카복스아미드, I-178
(2S,6R)-4-(4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-179
(2R,6S)-4-(4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-180
(2S,6S)-4-(4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-181
(2R,6R)-4-(4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-182
(S)-1-(4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-카복스아미드, I-183
6-클로로-3-(5-메틸-2-((3R,5S)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-184
6-클로로-3-(5-메틸-2-((3R,5R)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-185
6-클로로-3-(5-메틸-2-((3S,5S)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-186
N-(1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아세트아미드, I-187
4-메틸-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복스아미드, I-188
(2S,6S)-2-메틸-6-(2H-테트라졸-5-일)-4-(4-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모르폴린, I-189
(2R,6R)-2-메틸-6-(2H-테트라졸-5-일)-4-(4-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모르폴린, I-190
(((3S,5R)-1-(2-(6-클로로-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)이미노)디메틸-λ6-설판온, I-191
3-메틸-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복스아미드, I-192
3-(4-(2-(5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴, I-193
6-클로로-3-(2-((3R,5S)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-195
6-클로로-3-(2-((3R,5R)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-196
6-클로로-3-(5-메틸-2-((3S,5R)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-197
6-클로로-3-(2-((3S,5R)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-198
6-클로로-3-(2-((3S,5S)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-199
6-메틸-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복스아미드, I-200
6-메틸-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산, I-201
(2S,6R)-4-(4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2-일)-2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-203
(2R,6S)-4-(4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2-일)-2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-204
5,5-디플루오로-1-[2-(6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산, I-205
5-플루오로-1-[2-(6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산, I-206
tert-부틸 2-카바모일-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트, I-207
6-클로로-3-(6-메틸-2-((3S,5S)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-208
6-클로로-3-(6-메틸-2-((3R,5R)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-209
6-클로로-3-(6-메틸-2-((3S,5R)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-210
6-클로로-3-(6-메틸-2-((3R,5S)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-211
tert-부틸 3-하이드록시-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실레이트, I-212
3-하이드록시-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복스아미드, I-213
3-하이드록시-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산, I-214
4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-2-카복스아미드, I-217
(2R,6R)-4-(4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메틸피리미딘-2-일)-2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-218
(S)-1-(5-플루오로-4-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-카복스아미드, I-219
(2S,6S)-4-(4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메틸피리미딘-2-일)-2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-220
(2S,6R)-4-(4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메틸피리미딘-2-일)-2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-221
(2R,6S)-4-(4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메틸피리미딘-2-일)-2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-222
(R)-1-(5-플루오로-4-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-카복스아미드, I-223
3-(4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-224
2-(디플루오로메틸)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린, I-225
3-(4-(3-플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-226
(S)-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카보니트릴, I-227
1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아제티딘-3-카복스아미드, I-228
5-플루오로-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복스아미드, I-229
2-(1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아세트아미드, I-230
3-(4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-231
(S)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린-2-카보니트릴, I-232
(S)-6-(트리플루오로메틸)-3-(4-(3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-233
3-(4-(3,5-디메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-234
6-사이클로프로필-3-(2-((3S,5R)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-235
6-사이클로프로필-3-(2-((3R,5S)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-236
tert-부틸((3S,5S)-5-하이드록시-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트, I-237
(3R,5S)-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디올, I-238
(3S,5S)-5-아미노-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올, I-239
3-(4-((3R,4R)-3-플루오로-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-240
3-(하이드록시메틸)-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-올, I-241
1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-설폰아미드, I-242
tert-부틸((3R,4R)-1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-4-하이드록시피페리딘-3-일)카바메이트, I-243
(((3S,5R)-1-(4-(6,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-메틸피페리딘-3-일)이미노)디메틸-λ6-설판온, I-244
4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-2-카복스아미드, I-245
(2S,6S)-4-(4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-246
6-클로로-3-{2-[(2S,6R)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-모르폴린-4-일]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘, I-247
6-클로로-3-{2-[(2R,6S)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-모르폴린-4-일]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘, I-248
6-사이클로프로필-3-{2-[(3R,5R)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘, I-249
6-사이클로프로필-3-{2-[(3S,5S)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘, I-250
(2R,6R)-4-(4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-251
tert-부틸((3R,5R)-1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트, I-252
2-하이드록시-N-((3S,5S)-5-하이드록시-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아세트아미드, I-253
2-하이드록시-N-((3S,5S)-5-하이드록시-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)프로판아미드, I-254
(3R,4R)-3-아미노-1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-올, I-255
(3R,5R)-1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-아민, I-256
N-((3S,5S)-5-하이드록시-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카복스아미드, I-257
1-(2-메톡시에틸)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-2-카복스아미드, I-258
6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(2-((3S,5R)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-259
(R)-1-(3-플루오로-6-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-카복스아미드, I-260
6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(2-((3R,5S)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-261
3-(4-((3S,5R)-3-((디메틸(옥소)-λ6-설파닐리덴)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴, I-262
1-(옥세탄-3-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-2-카복스아미드, I-263
(2S,6S)-6-메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린-2-카복스아미드, I-264
(2S,6R)-6-메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린-2-카복스아미드, I-265
6-클로로-3-(4-(3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-266
6-클로로-3-(4-(3-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-267
6-클로로-3-(4-(3-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-268
(((3S,5R)-1-(2-(6,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)이미노)디메틸-λ6-설판온, I-269
(2S,6R)-4-(4-(6-클로로-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-270
6-(아제티딘-1-일)-3-(2-((3S,5R)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-271
6-(아제티딘-1-일)-3-(2-((3R,5R)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-272
(2R,6S)-4-(4-(6-클로로-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-273
(2R,6R)-4-(4-(6-클로로-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-274
(2S,6S)-4-(4-(6-클로로-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-275
1-(4-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-메틸-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-온, I-276
1-(4-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-온, I-277
(S)-1-(5-플루오로-2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복스아미드, I-278
6-클로로-3-(6-메톡시-2-((3R,5R)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-279
6-클로로-3-(6-메톡시-2-((3R,5S)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-280
6-클로로-3-(6-메톡시-2-((3S,5S)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-281
(S)-1-(5-플루오로-2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복스아미드, I-282
N-((1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)메틸)-N-메틸메탄설폰아미드, I-283
2-(1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)-2-메틸프로판산, I-284
tert-부틸 6-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트, I-285
4-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-사이클로프로필피페라진-2-카복스아미드, I-286
6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(6-메틸-2-((3S,5R)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-287
6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(6-메틸-2-((3R,5R)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-288
(((3S,5R)-1-(2-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)이미노)디메틸-λ6-설판온, I-289
디메틸(((3S,5R)-5-메틸-1-(2-(6-(트리플루오로메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)이미노)-λ6-설판온, I-290
디메틸(((3S,5R)-5-메틸-1-(2-(6-(디플루오로메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)이미노)-λ6-설판온, I-291
tert-부틸 6,6-디메틸-8-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트, I-292
(2R,6S)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린, I-293
6,6-디메틸-8-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난, I-294
(R)-6-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.5]노난-1-온, I-295
(S)-6-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.5]노난-1-온, I-296
1-(1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)사이클로프로판-1-카복실산, I-297
2-(4-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린-2-일)아세트산, I-298
6-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.5]노난, I-299
(((3S,5R)-1-(2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)이미노)디메틸-λ6-설판온, I-300
6-클로로-3-(4-(3-메틸-4-(메틸설포닐)-5-(1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-301
1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-올, I-302
1-(1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)사이클로프로판-1-카복스아미드, I-303
6,6-디메틸-2-(메틸설포닐)-8-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난, I-304
2-((6,6-디메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린-2-일)메톡시)-N,N-디메틸아세트아미드, I-305
(3S,5R)-5-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올, I-307
(3R,5S)-5-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올, I-308
2-(1-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)-2-메틸프로판아미드, I-309
3-(4-((3R)-2-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-310
1-사이클로프로필-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-2-카복스아미드, I-311
디메틸(((3R,5S)-5-메틸-1-(2-(6-(메틸설포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)이미노)-λ6-설판온, I-312
3-(4-(3-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(메틸설포닐)이미다조[1,2-a]피리딘, I-313
(3S,5S)-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-[2-(6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-올 I-314.
(3R,5R)-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-[2-(6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-올 I-315
(3S,5S)-1-(4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-하이드록시피페리딘-3-카복스아미드, I-316
(((3S,5R)-1-(2-(6-브로모-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)이미노)디메틸-λ6-설판온, I-317
3-(4-(3-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-6-설폰아미드, I-318
N-사이클로프로필-3-(4-((3R,5S)-3-((디메틸(옥소)-λ6-설파닐리덴)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-설폰아미드, I-319
3-(4-(3-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-설폰아미드, I-320
3-(4-(2-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-321
(R)-1-사이클로프로필-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-2-카복스아미드, I-323
(S)-1-사이클로프로필-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-2-카복스아미드, I-324
디메틸({[(3S,5R)-5-메틸-1-(2-{6-페녹시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-일)피페리딘-3-일]이미노})-λ6-설판온 I-325
3-(4-(3-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-브로모-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘, I-326
N-(1-(4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린-2-일)에틸)메탄설폰아미드, I-327
3-(4-((3R,5S)-3-((디메틸(옥소)-λ6-설파닐리덴)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-설폰아미드, I-328
2-{6-페녹시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-4-[3-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일]피리미딘 I-329
(((3S,5R)-1-(2-(6-(3-플루오로아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)이미노)디메틸-λ6-설판온, I-330
6-메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린-2-카보니트릴, I-331
3-메틸-5-(1-메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-2-일)-1,2,4-옥사디아졸, I-332
3-(4-(3,3-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-333
3-(4-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-334
3-(4-(4-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-335
1-(2,2-디메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-온, I-336
3-(4-(3-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-337
8-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 2,2-디옥사이드, I-338
3-(4-(3,3-디메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-339
(((3S,5R)-1-(2-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)이미노)디메틸-λ6-설판온, I-340
(2S,6S)-4-(2-(6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)모르폴린, I-341
디메틸(((3R,5R)-5-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)이미노)-λ6-설판온, I-342
(2R,6R)-2-메틸-6-(5-메틸이속사졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린, I-343
디메틸(((3S,5R)-5-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)이미노)-λ6-설판온, I-344
(2S,6S)-2-메틸-6-(5-메틸이속사졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린, I-345
(2S,6R)-2-메틸-6-(5-메틸이속사졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린, I-346
(2R,6S)-2-메틸-6-(5-메틸이속사졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린, I-347
3-(4-(4-(1-에톡시사이클로프로필)-2-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-348
(R)-4-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-사이클로프로필피페라진-2-카복스아미드, I-349
(s)-4-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-사이클로프로필피페라진-2-카복스아미드, I-350
3-(4-(3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-351
3-(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1,2-디올, I-352
4-((2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸, I-353
3-(4-(3-(1H-피라졸-4-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-354
6-(트리플루오로메틸)-3-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-355
3-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-356
3-(4-(3-플루오로-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-357
2-메틸-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린, I-358
(2S,6R)-4-(2-(7-클로로-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-메틸-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-359
(2R,6R)-4-(2-(7-클로로-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-메틸-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-360
3-(4-((2S,3R)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-361
4-[(2R,3S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘, I-362
3-(4-((2R,3R)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-363
3-(4-((2S,3S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-364
3-(4-(2S,3R)-2-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-365
3-(4-(2R,3S)-2-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-366
3-(4-(2S,3S)-2-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-367
3-(4-(2R,3R)-2-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-368
4-[4-(사이클로프로필메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘, I-369
3-(4-(4-((3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-370
3-(4-(4-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-371
3-(4-(4-((2-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-372
3-(4-(4-((2-(tert-부틸)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-373
3-(4-(4-(옥세탄-3-일메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-374
(2R,6R)-4-(2-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)모르폴린, I-375
(((3S,5R)-1-(2-(6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)이미노)디메틸-λ6-설판온, I-376
6-사이클로프로필-7-플루오로-3-(4-(3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-377
4-(2-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-2-카복스아미드, I-378
3-(4-(3-메틸-4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-379
3-메틸-4-{2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-일}피페라진-2-카복스아미드, I-380
(1-(1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올, I-382
3-(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)사이클로부탄-1-올, I-383
3-(4-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-384
3-(4-(4-((1H-이미다졸-5-일)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-385
tert-부틸 8-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트, I-386
tert-부틸 6-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트, I-387
tert-부틸 9,9-디메틸-8-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트, I-388
4-(2-(6-클로로-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-사이클로프로필피페라진-2-카복스아미드, I-389
(3-(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)사이클로부틸)메탄올, I-390
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)메탄온, I-391
3-(4-(4-사이클로프로필-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-392
2-(2,6-디메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세토니트릴, I-393
N-(((1R,4S)-2-(2-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-6-일)메틸)메탄설폰아미드, I-394
6-(2-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-(메틸설포닐)-2,6-디아자스피로[3.5]노난, I-395
8-(2-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-2-(메틸설포닐)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난, I-396
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메탄온, I-397
2-{6-페녹시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-4-[(3R)-3-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일]피리미딘, I-398
2-{6-페녹시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-4-[(3S)-3-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일]피리미딘, I-399
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(2,2-디플루오로사이클로프로필)메탄온, I-400
(시스-2,6-디메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)메탄온, I-401
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(3,3-디플루오로사이클로부틸)메탄온, I-402
사이클로프로필(시스-2,6-디메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메탄온, I-403
N-((R)-1-((S)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린-2-일)에틸)메탄설폰아미드, I-404
N-((S)-1-((R)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린-2-일)에틸)메탄설폰아미드, I-405
N-((R)-1-((R)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린-2-일)에틸)메탄설폰아미드, I-406
N-((S)-1-((S)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린-2-일)에틸)메탄설폰아미드, I-407
3-(4-((3R,5S)-3-메틸-5-(5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-408
3-(4-((3S,5R)-3-메틸-5-(5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-409
3-(4-(시스-3,5-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-410
tert-부틸 3-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3,9-디아자바이사이클로[3.3.1] 노난-9-카복실레이트, I-411
8-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난, I-412
6-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.5]노난, I-413
1-(시스-2,6-디메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-온, I-414
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)메탄온, I-415
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)메탄온, I-416
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)메탄온, I-417
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온, I-418
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄온, I-419
1-(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온, I-420
1-(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온, I-421
1-(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-온, I-422
1-(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-1-온, I-423
(S)-4-(2-(6-클로로-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-사이클로프로필피페라진-2-카복스아미드, I-424
(R)-4-(2-(6-클로로-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-사이클로프로필피페라진-2-카복스아미드, I-425
6-클로로-7-플루오로-3-(4-(3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-426
4-(2-(6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-2-카복스아미드, I-427
(2S,6S)-4-(2-(6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-428
(2S,6R)-4-(2-(6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-429
1-(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카보닐)사이클로프로판-1-카보니트릴, I-432
(R)-1-(4-(4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-2-일)-1H-피라졸-1-카보닐)사이클로프로판-1-카보니트릴, I-433
(2R,3R)-3-메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-2-카복스아미드, I-434
(2S,3S)-3-메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-2-카복스아미드, I-435
N-(((2R,3S)-3-메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-2-일)메틸)메탄설폰아미드, I-436
(3,3-디플루오로사이클로부틸)(시스-2,6-디메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메탄온, I-437
(2,2-디플루오로사이클로프로필)(시스-2,6-디메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메탄온, I-438
3-(4-(시스-3,5-디메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-439
(1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)(시스-2,6-디메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메탄온, I-440
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(1,2,5-옥사디아졸-3-일)메탄온, I-441
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄온, I-442
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(옥사졸-4-일)메탄온, I-443
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(이속사졸-4-일)메탄온, I-444
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(1H-이미다졸-4-일)메탄온, I-445
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄온, I-446
2-(메틸설포닐)-8-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난, I-447
2-(메틸설포닐)-6-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.5]노난, I-448
3-(4-(3-(1H-피라졸-4-일)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-449
3-(4-(4-(3,4-디플루오로벤질)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-450
4-(2-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-2-카복스아미드, I-451
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(2-메톡시피리딘-4-일)메탄온, I-452
(2R,3S)-4-(2-(6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-2-카복스아미드, I-454
4-(2-(6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-2-카복스아미드, I-455
3-(4-(3-(1H-피라졸-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-456
3-(4-(4-(4-플루오로벤질)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-457
3-(4-(4-(3-플루오로벤질)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-458
3-(4-(4-(2-플루오로벤질)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-459
3-(4-(4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-460
4-{4-[(1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일}-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘, I-461
3-(4-(시스-3,5-디메틸-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-462
3-(2-((3R,5S)-3-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-463
1-(시스-2,6-디메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄-1-온, I-464
3-(2-((3S,5S)-3-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-465
3-(2-((3S,5R)-3-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-466
3-(2-((3R,5R)-3-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-467
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(스피로[2.2]펜탄-1-일)메탄온, I-468
5-(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카보닐)피롤리딘-2-온, I-469
3-(4-(4-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-470
N-(((2S,3S)-3-메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-2-일)메틸)메탄설폰아미드, I-471
N-((1-사이클로프로필-4-(2-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-2-일)메틸)메탄설폰아미드, I-472
3-(4-(4-((2-메틸사이클로프로필)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-473
(S)-6-((S)-2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카보닐)피페리딘-2-온, I-474
3-(4-(3-(1H-피라졸-4-일)-4-(스피로[2.2]펜탄-1-일메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-475
3-(4-(4-((2,2-디메틸사이클로프로필)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-477
N-(5-(트리플루오로메틸)-1-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)메탄설폰아미드, I-478
(R)-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)(2-메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메탄온, I-479
(S)-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)(2-메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메탄온, I-480
3-(4-((2S,3R)-2-메틸-4-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-481
3-(4-((2S,3S)-2-메틸-4-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-482
(시스-2,6-디메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(피리딘-4-일)메탄온, I-483
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)((1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필)메탄온, I-485
(시스-2,6-디메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(1-메틸사이클로프로필)메탄온, I-486
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄온, I-487
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)메탄온, I-488
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)((1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필)메탄온, I-489
N-(((2R,3S,6S)-1-사이클로프로필-3,6-디메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-2-일)메틸)메탄설폰아미드, I-491
4-(2,2-디메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카보닐)사이클로헥산-1-온, I-492
N-(((2R,3R,6R)-1-사이클로프로필-3,6-디메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-2-일)메틸)메탄설폰아미드, I-493
N-(((2S,3R,6R)-1-사이클로프로필-3,6-디메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-2-일)메틸)메탄설폰아미드, I-494
N-((4-(2-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-2-일)메틸)메탄설폰아미드, I-496
(2R,6R)-4-(2-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)모르폴린, I-497
(2S,6S)-4-(2-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)모르폴린, I-498
(((3S,5R)-1-(4-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-메틸피페리딘-3-일)이미노)디메틸-λ6-설판온, I-499
N-((S)-1-((2S,3S)-1-사이클로프로필-3-메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-2-일)에틸)메탄설폰아미드, I-500
1-(시스-2,6-디메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-(옥세탄-3-일)에탄-1-온, I-501
(S)-3-(4-(3-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-502
(R)-3-(4-(4-사이클로프로필-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-503
(R)-3-(4-(3-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-504
N-((R)-1-((2R,3R)-1-사이클로프로필-3-메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-2-일)에틸)메탄설폰아미드, I-505
N-((R)-1-((2S,3S)-1-사이클로프로필-3-메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-2-일)에틸)메탄설폰아미드, I-506
N-((S)-1-((2R,3R)-1-사이클로프로필-3-메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-2-일)에틸)메탄설폰아미드, I-507
3-{2-[(R)-4-사이클로프로필-3-(1H-피라졸-4-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-4-일}-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘, I-508
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메탄온, I-509
3-(4-(4-((1-메틸사이클로프로필)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-510
4-[(2R,3S)-4-{[1-(메톡시메틸)사이클로부틸]메틸}-2-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘, I-511
4-[(2S,3S)-4-{[1-(메톡시메틸)사이클로부틸]메틸}-2-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘, I-512
(6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)(시스-2,6-디메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메탄온, I-513
1-(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판-1-온, I-514
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(5-메틸이속사졸-4-일)메탄온, I-515
N-(((2R,3S)-1-사이클로프로필-4-(2-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-2-일)메틸)메탄설폰아미드, I-516
N-(((2S,3R)-1-사이클로프로필-4-(2-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-2-일)메틸)메탄설폰아미드, I-517
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메탄온, I-518
(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메탄온, I-519
3-(4-((R)-4-(((R)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-일)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-520
3-(4-((S)-4-(((S)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-일)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-521
3-(4-((S)-4-(((R)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-일)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-522
3-(4-((R)-4-(((S)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-일)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-523
((2S,6S)-4-(2-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-6-메틸모르폴린-2-일)메탄올, I-524
N-(1-(4-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)메탄설폰아미드, I-525
3-(4-((R)-4-(((R)-2,2-디메틸사이클로프로필)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-526
3-(4-((S)-4-(((S)-2,2-디메틸사이클로프로필)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-527
3-(4-((S)-4-(((R)-2,2-디메틸사이클로프로필)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-528
3-(4-((R)-4-(((S)-2,2-디메틸사이클로프로필)메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-529
N-((4-(2-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피페라진-2-일)메틸)메탄설폰아미드, I-530
N-(1-(2-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)메탄설폰아미드, I-531
(R)-3-(4-(3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-532
(S)-3-(4-(3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-533
3-(4-((2S,3R)-2-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-534
3-(4-((2S,3S)-2-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-535
3-(4-((2R,3R)-2-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-536
4-[(2R,3S)-2-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]-2-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘, I-537
(2R,6R)-4-(2-(6-클로로-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-538
(2S,6S)-4-(2-(6-클로로-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-539
(2R,6S)-4-(2-(6-클로로-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-540
N-(((2R,3S)-1-사이클로프로필-3-메틸-4-(4-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-일)메틸)메탄설폰아미드, I-541
3-(2-((S)-3-(1H-피라졸-4-일)-4-(((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-542
N-{(2S,3R)-1-사이클로프로필-3-메틸-4-[4-(6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-피페라진-2-일메틸}-메탄설폰아미드, I-543
3-(2-((R)-3-(1H-피라졸-4-일)-4-(((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-544
3-(2-((R)-3-(1H-피라졸-4-일)-4-(((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-545
3-(2-((S)-3-(1H-피라졸-4-일)-4-(((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-546
(2R,3R)-4-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-사이클로프로필-3-메틸피페라진-2-카복스아미드, I-547
(2S,3S)-4-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-사이클로프로필-3-메틸피페라진-2-카복스아미드, I-548
(S)-(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(5-메틸이속사졸-4-일)메탄온, I-549
(R)-(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)(5-메틸이속사졸-4-일)메탄온, I-550
1-(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(4-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카보닐)사이클로프로판-1-카보니트릴, I-551
3-(4-((R)-3-(1H-피라졸-4-일)-4-(((R)-스피로[2.2]펜탄-1-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-552
3-(4-((S)-3-(1H-피라졸-4-일)-4-(((S)-스피로[2.2]펜탄-1-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-553
3-(4-((S)-3-(1H-피라졸-4-일)-4-(((R)-스피로[2.2]펜탄-1-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-554
3-(4-((R)-3-(1H-피라졸-4-일)-4-(((S)-스피로[2.2]펜탄-1-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-555
(S)-6-(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-티아스피로[3.3]헵탄 2,2-디옥사이드, I-556
(R)-6-(2-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-티아스피로[3.3]헵탄 2,2-디옥사이드, I-557
(S)-1-(2-(6-클로로-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복스아미드, I-558
6-클로로-3-(4-((3R,5S)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-559
(2S,6R)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린, I-560
(2R,6S)-4-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-561
(2S,6S)-6-메틸-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린-2-카복스아미드, I-562
6-클로로-3-(4-((2S,3R,5S)-2,5-디메틸-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘, I-563
(2R,6S)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린, I-564
3-(4-((2R,3S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-565
(2R,6S)-4-(2-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-566
3-(4-((3R,5S)-3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘, I-567
(2S,6R)-4-(2-(6-클로로-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)모르폴린, I-568
(((3R,5R)-1-(2-(6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)이미노)디메틸-λ6-설판온, I-569
실시예 26: GCN2 억제에 대한 인간 IL-2 검정
종양 미세 환경은 상당히 면역 억제적이다. 이는 T 세포 및 골수 세포를 포함하는 면역 세포에서 GCN2의 활성화를 유발하는 아미노산(아르기닌 및 트립토판 유사)의 고갈에 기인할 수 있다. T 세포에서, GCN2의 활성화는 CD8 T 세포의 효과기 기능 및 면역 억제성 T-reg의 유도 및/또는 유지를 감소시킨다. GCN2 억제제에 의한 면역 억제 반응의 억제는, 효과기 T-세포를 활성화시킴으로써 항암 면역 반응을 가능하게 한다. 본 발명에 이르러, 본 발명자들은 GCN2 생물학에 기여하기 위해 낮은 아미노산 조건에서 자극된 인간 T 세포를 사용하여 확립된 생체외 시스템을 설명한다. 기재되는 방법은 본원에 개시된 GCN2 억제제에 대한 반응에서 인간 T 세포에 의해 분비된 IL-2 수준의 조절을 포함한다.
아미노산을 포함하지 않는 RPMI는 표준 RMPI(예를 들면, 아르기닌, 트립토판), 10% 차콜 스트리핑된 소 태아 혈청, 100Unit/mL 페니실린 및 0.1mg/mL 스트렙토마이신에서 발견된 아미노산들 중 하나를 제외한 나머지로 재구성되었다. 1차 인간 팬 T-세포는, 팬 T 세포 단리 키트를 사용하여, 분리 반출법(apheresis) 콘으로부터의 인간(MACS Miltenyi biotech Cat# 주문 번호 130-096-535) 및 웰당 5x104 팬 T-세포로 단리되었다. 정제된 T 세포를 Nunc™ 96-웰 폴리스티렌 둥근 바닥 마이크로웰 플레이트에 시딩했다(트립토판 및 GCN2 억제제 화합물에 대한 적정이 이루어지는 동안 항온배양기 내의 15mL 팔콘 튜브 내의 TRP 배지에서 세포를 30 내지 45분 동안 휴지시킴). "아미노산 없음" 조건부터 일반 RPMI 배지에서 발견되는 농도까지(TRP의 경우 20μM, 아르기닌의 경우 950μM) GCN2 억제제 및 관심 아미노산 둘 다를 적정하기 위한 플레이트 매트릭스를 개발했다. 세포를 GCN2 억제제와 함께 37℃에서 30분 동안 항온배양한 다음, 웰당 5x104 항-CD3/CD28 dynabeads®로 자극했다. 항온배양 96시간 후, ELISA(R&D systems Cat# DY202(Human IL-2 DuoSet ELISA))를 사용하여 상청액 중 IL-2의 수준을 측정했다. 데이터를 GraphPad Prism 소프트웨어에서 플롯팅하여 EC50을 계산했다.
표 6. T 세포로부터의 IL-2 분비에 기초한 EC
50
값
EC50<100nM의 경우 +++; 100 내지 500nM 범위의 EC50의 경우 ++; EC50>500nM의 경우 +; 활성이 없는 경우 "-"
본 발명자들은 본 발명의 다수의 양태를 기술했지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 양태를 제공하기 위해 본 발명의 기본 실시예가 변경될 수 있는 것이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예로서 나타낸 특정 양태에 의한 것이 아니라 첨부되는 청구범위에 의해 한정된다는 것을 이해할 것이다.
Claims (38)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
환 A는, 3 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 페닐, 8 내지 10원 바이사이클릭 방향족 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 환에 임의로 융합된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원의 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 부분 불포화 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 부분 불포화 브릿징(bridged) 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로방향족 환 또는 Het로부터 선택되고,
상기 Het는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 브릿징 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고;
환 B는또는이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 페닐, 8 내지 10원 바이사이클릭 방향족 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로방향족 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
2개의 R 그룹이 임의로 함께 2가 C2-4 알킬렌 쇄를 형성하거나,
2개의 R 그룹이 임의로, 이들 사이에 개재된 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R'는 독립적으로, 수소이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환되는 C1-3 지방족 그룹이고;
각각의 R1은 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NRS(O)2R, -C(O)N=S(O)R2, -NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRC(O)OR, -NRS(O)2R, -NRS(O)2NR2, -OR, -ON(R)SO2R, -P(O)R2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(NH)R, -S(O)2N(R)2, -S(NH2)2(O)OH, -N=S(O)R2, -CH3, -CH2OH, -CH2NHSO2CH3, -CD3, -CD2NRS(O)2R 또는 R이고, 또는
2개의 R1 그룹이 임의로 함께 =O 또는 =NH를 형성하거나,
2개의 R1 그룹이 임의로 함께 2가 C2-4 알킬렌 쇄를 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -C(O)N(R')2, -OR', -N(R')2, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -O-페닐이거나, 또는 C1-3 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
R3은 수소, 할로겐, -CN, -OR', -N(R')2이거나, 또는 C1-3 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
R4는 수소, 할로겐, -CN, -OR, -N=S(O)R2, -NR2이거나, 또는 C1-3 지방족, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
m은 0, 1,2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이다. - 제1항에 있어서, 환 A가 Het인, 화합물.
- 제2항에 있어서, 상기 Het가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 환 B가또는인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NRS(O)2R, -C(O)N=S(O)R2, -NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRC(O)OR, -NRS(O)2R, -NRS(O)2NR2, -OR, -ON(R)SO2R, -P(O)R2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(NH)R, -S(O)2N(R)2, -S(NH2)2(O)OH, -N=S(O)R2, -CH3, -CH2OH, -CH2NHSO2CH3, -CD3, -CD2NRS(O)2R 또는 R인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -C(O)N(R')2, -OR', -N(R')2이거나, 또는 C1-3 지방족, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 수소, 할로겐, -CN, -OR', -N(R')2이거나, 또는 C1-3 지방족, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R4가 수소, 할로겐, -CN, -OR, -N(R)2이거나, 또는 C1-3 지방족, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 환 B가인, 화합물.
- 제9항에 있어서, 화학식 IV-a, IV-b 및 IV-c 중 하나인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[화학식 IV-a]
[화학식 IV-b]
[화학식 IV-c]
- 제9항에 있어서, 화학식 XIII-a, XIII-b 및 XIII-c 중 하나인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[화학식 XIII-a]
[화학식 XIII-b]
[화학식 XIII-c]
- 제9항에 있어서, 화학식 XIV-a, XIV-b 및 XIV-c 중 하나인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[화학식 XIV-a]
[화학식 XIV-b]
[화학식 XIV-c]
- 제9항에 있어서, 화학식 XV-a, XV-b 및 XV-c 중 하나인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[화학식 XV-a]
[화학식 XV-b]
[화학식 XV-c]
- 제1항에 있어서, 환 B가인, 화합물.
- 제14항에 있어서, 화학식 VI-a, VI-b 및 VI-c 중 하나인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[화학식 VI-a]
[화학식 VI-b]
[화학식 VI-c]
- 제1항에 있어서, 환 B가인, 화합물.
- 제16항에 있어서, 화학식 XII-a, XII-b 및 XII-c 중 하나인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[화학식 XII-a]
[화학식 XII-b]
[화학식 XII-c]
- 제16항에 있어서, 화학식 XVI-a, XVI-b 및 XVI-c 중 하나인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[화학식 XVI-a]
[화학식 XVI-b]
[화학식 XVI-c]
- 제16항에 있어서, 화학식 XVII-a, XVII-b 및 XVII-c 중 하나인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[화학식 XVII-a]
[화학식 XVII-b]
[화학식 XVII-c]
- 제16항에 있어서, 화학식 XVIII-a, XVIII-b 및 XVIII-c 중 하나인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[화학식 XVIII-a]
[화학식 XVIII-b]
[화학식 XVIII-c]
- 제16항에 있어서, 화학식 XIX-a, XIX-b 및 XIX-c 중 하나인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[화학식 XIX-a]
[화학식 XIX-b]
[화학식 XIX-c]
- 제16항에 있어서, 화학식 XX-a, XX-b 및 XX-c 중 하나인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[화학식 XX-a]
[화학식 XX-b]
[화학식 XX-c]
- 제16항에 있어서, 화학식 XXI-a, XXI-b 및 XXI-c 중 하나인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[화학식 XXI-a]
[화학식 XXI-b]
[화학식 XXI-c]
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1,2, 3, 4 또는 5, 특히 1,2 또는 3인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 표 1에 도시된 화합물들로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트(adjuvant) 또는 비히클을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 환자 또는 생물학적 샘플에서 GCN2를 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여함 또는 상기 생물학적 샘플을 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 환자 또는 생물학적 샘플에서 GCN2를 억제하는 방법.
- 환자에서의 GCN2-매개된 장애, 질환 또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 환자에게 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 환자에서의 GCN2-매개된 장애, 질환 또는 병태의 치료 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 GCN2-매개된 장애, 질환 또는 병태가, 염증성 병태, 면역학적 병태, 자가 면역 병태, 알레르기성 병태, 류마티스 병태, 혈전성 병태, 암, 감염, 신경퇴행성 질환, 퇴행성 질환, 신경염증성 질환, 심혈관 질환 및 대사성 병태로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 암이 고형 종양으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 상기 고형 종양은 상피 종양, 방광 종양, 위 종양, 신장 종양, 두경부 종양, 식도 종양, 자궁경부 종양, 갑상선 종양, 장 종양, 간 종양, 뇌 종양, 전립선 종양, 비뇨생식관 종양, 림프계 종양, 후두 종양, 연골 육종 및 유잉 육종을 포함하는 골 종양, 배아 조직 종양을 포함하는 생식 세포 종양 및/또는 폐 종양의 그룹으로부터 유래하고, 단핵구 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 교모세포종, 신경섬유종, 혈관 육종, 유방 암종 및/또는 악성 흑색종, 혈액 및 면역계의 종양의 그룹으로부터 유래하는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 자가 면역 병태가 류마티스 관절염, 전신성 루푸스, 다발성 경화증, 건선, 쇼그렌 증후군 또는 이식 기관 거부인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 대사성 병태가 당뇨병인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 퇴행성 질환이 골관절염인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 염증성 병태가 천식, 염증성 장 질환 또는 거대 세포 동맥염인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 허혈성 손상인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환이 알츠하이머병, 다운 증후군, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈-네덜란드 유형, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 크로이츠펠트-야콥병, 전두측두엽 치매, 헌팅턴병 또는 파킨슨병인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 감염이 리슈마니아, 엠. 레프라에, 엠. 투베르쿨로시스 및/또는 엠. 아비움을 포함하는 마이코박테리아, 플라스모듐, 인간 면역결핍 바이러스, 엡스타인 바 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스 또는 C형 간염 바이러스에 의해 유발되는, 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 GCN2-매개된 장애, 질환 또는 병태가 암이고, 상기 방법이 암 치료를 위한 제2 제제(agent)를 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
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