KR20200102978A - 증모, 두피 혹은 피부의 개질, 창상 치유, 뼈 형성 촉진, 또는 모발의 개질에 이용하기 위한 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는, 증모, 두피 혹은 피부의 개질, 창상 치유, 뼈 형성의 촉진, 또는 모발의 개질에 이용되기 위한 의약 조성물 및 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 증모, 두피 혹은 피부의 개질, 창상 치유, 뼈 형성 촉진, 또는 모발의 개질에 이용하기 위한 의약 조성물 및 방법에 관한 것이다.
포유류의 밀크(특히 초유)에는, 영양소를 포함하는 여러 가지 것, 예를 들면 면역 물질이나 세포내 전달 물질, 엑소솜, mRNA, 사이토카인 등이 포함되어 있다. 유아가 경구 섭취하면, 이들 여러 가지 물질이 체내에 받아들여져 유아의 발육에 기여한다.
지방계열 세포의 유무에서의 비교 검토에 의해, 지방 세포 계열 세포가 피부 줄기 세포의 니치에 기여해 모발 사이클링을 구동시키는 것이 보고되고 있다(비특허문헌 1). 비특허문헌 1에서는, CD34 양성 세포의 출현, PPARγ 양성 지방 세포의 증가 및 지방 세포의 성숙이 성장기 털의 성장과 관계하는 것이 시사되고 있다. 또, 비특허문헌 2에서는, 조직에서 조직 재생이 생길 때에 조직 상재형 M2 모양 매크로파지의 증가가 관찰되는 것이 보고되고 있다.
Festa E et al., Cell, 146: 761-71, 2011
Satoh T. et al., Nature, 495: 524-528, 2013
본 발명은 두피 또는 피부를 개질하는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또, 창상을 치료하는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 조성물을 제공하며, 본 발명은 또한, 증모를 촉진시키는 것 또는 모발을 개질하는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 밀크, 밀크의 원심 상청 성분 및 대두유 및 이것들에 포함되는 주요한 지방산 등의 지방산을 포함하는 조성물이 두피 또는 피부를 개질하는 것, 창상을 치유하는 것, 뼈 형성을 촉진시키는 것 및 모발을 개질하는 것에 유용하다는 것을 알아냈다. 본 발명은 이들 지견에 근거한다.
본 발명에 의하면, 이하의 발명이 제공된다.
(1) (i) 두피 또는 피부를 개질하는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 조성물, (ii) 창상을 치료하는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 조성물, 또는 (iii) 증모를 촉진시키는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 조성물 또는 모발을 개질하는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 조성물로서, 치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는 의약 조성물.
(2) 두피 또는 피부를 개질하는 것에 이용하기 위한 상기 (1)에 기재된 의약 조성물.
(3) 창상을 치료하는 것에 이용하기 위한 상기 (1)에 기재된 의약 조성물.
(4) 증모를 촉진시키는 것 또는 모발을 개질하는 것에 이용하기 위한 상기 (1)에 기재된 의약 조성물.
(5) 뼈 형성을 촉진시키는 것에 이용하기 위한 상기 (1)에 기재된 의약 조성물.
(6) 포화 지방산이 생체적합성 막에 도포된 형태인 상기 (6)에 기재된 의약 조성물.
(7) 상기 포화 지방산이 팔미틴산, 스테아린산 및 미리스틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 지방산인 상기 (1)~(6) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8) 불포화 지방산을 더 포함하는 상기 (1)~(7) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(9) 치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는, 대두유 혹은 밀크 또는 이들 추출물 혹은 가공물을 포함하는 것인 상기 (1)~(6) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(10) 밀크가 멸균되어 있는 상기 (9)에 기재된 의약 조성물.
(11) 밀크가 고온 멸균되어 있는 상기 (10)에 기재된 의약 조성물.
본 발명에 의하면, 상기 여러 가지 의약 용도에 이용할 수 있을 뿐만 아니라, 치료 종료 후에도 계속적으로 효과를 발휘할 수 있는 의약 조성물, 또는 치료법이 제공되는 점에서 유리하다.
도 1은 밀크 투여에 의한 모발의 큐티클에 대한 영향을 나타내는 사진이다.
도 2a는 밀크 투여에 의한 백발 감소에 나타내는 효과를 나타내는 국소의 사진이다.
도 2b는 밀크 투여에 의한 백발 감소에 나타내는 효과를 나타내는 두부(頭部) 측면의 사진이다.
도 3은 밀크 투여와 피부의 지방층의 두께의 관계를 나타내는 도이다. ＃1~＃6은 각각 치료 1~6개월 후인 것을 나타낸다.
도 4a는 치료 전후에 있어서의 피부 조직 중의 I형 콜라겐 및 III형 콜라겐의 조직 염색을 나타낸다.
도 4b는 치료 전후에 있어서의 피부 조직 중의 I형 콜라겐 및 III형 콜라겐의 조직 염색을 나타낸다.
도 5는 지방 세포의 크기에 대한 밀크 투여의 효과를 나타내는 도이다.
도 6a는 창상 치유에 대한 밀크 투여의 효과를 나타내는 도이다.
도 6b는 창상 치유에 대한 락토페린 투여의 효과를 나타내는 도이다.
도 6c는 창상 치유에 대한 포화 지방산 또는 불포화 지방산 투여의 효과를 나타내는 도이다.
도 6d는 창상 치유에 대한 대두유 투여의 효과를 나타내는 도이다.
도 7은 밀크 투여에 의한 위스타 래트 배부(背部) 피하지방층 조직의 면역 조직학적 염색(Ki67 양성 지방 세포의 염색 및 CD68 양성 매크로파지의 염색)의 결과를 나타낸다.
도 8a는 밀크 투여에 의한 두피 지방층 조직의 면역 조직학적 염색(CD31 염색 및 CD34 염색)의 결과를 나타낸다.
도 8b는 밀크 투여에 의한 두피 지방층 조직의 면역 조직학적 염색(CD68 양성 매크로파지의 염색, CD163 양성 조직 상재형 M2 모양 매크로파지의 염색 및 PPARγ 양성 세포의 염색)의 결과를 나타낸다.
도 9는 락토페린 경구 투여에 의한 래트 배부 피하지방층 조직의 면역 조직학적 염색(CD68 및 PPARγ 양성 세포의 염색)의 결과를 나타낸다.
도 10a는 생리 식염수 투여 4주 후 및 8주 후의 조직에서의 CD68 및 PPARγ 양성 세포의 염색 결과를 나타낸다. 도 중의 화살촉은 양성 세포가 존재하는 개소를 나타내고, 각 염색상의 오른쪽 아래의 괄호 안의 숫자는 시야 중의 양성 세포수를 나타낸다.
도 10b는 팔미틴산 투여 4주 후 및 8주 후의 조직에 있어서의 CD68 및 PPARγ 양성 세포의 염색 결과를 나타낸다. 도 중의 화살촉은 양성 세포가 존재하는 개소를 나타내고, 각 염색상의 오른쪽 아래의 괄호 안의 숫자는 시야 중의 양성 세포수를 나타낸다.
도 10c는 스테아린산 투여 4주 후 및 8주 후의 조직에 있어서의 CD68 및 PPARγ 양성 세포의 염색 결과를 나타낸다. 도 중의 화살촉은 양성 세포가 존재하는 개소를 나타내고, 각 염색상의 오른쪽 아래의 괄호 안의 숫자는 시야 중의 양성 세포수를 나타낸다.
도 10d는 미리스틴산 투여 4주 후 및 8주 후의 조직에 있어서의 CD68 및 PPARγ 양성 세포의 염색 결과를 나타낸다. 도 중의 화살촉은 양성 세포가 존재하는 개소를 나타내고, 각 염색상의 오른쪽 아래의 괄호 안의 숫자는 시야 중의 양성 세포수를 나타낸다.
도 10e는 올레인산 투여 4주 후 및 8주 후의 조직에 있어서의 CD68 및 PPARγ 양성 세포의 염색 결과를 나타낸다. 도 중의 화살촉은 양성 세포가 존재하는 개소를 나타내고, 각 염색상의 오른쪽 아래의 괄호 안의 숫자는 시야 중의 양성 세포수를 나타낸다.
도 10f는 α-리놀렌산 투여 4주 후 및 8주 후의 조직에 있어서의 CD68 및 PPARγ 양성 세포의 염색 결과를 나타낸다. 도 중의 화살촉은 양성 세포가 존재하는 개소를 나타내고, 각 염색상의 오른쪽 아래의 괄호 안의 숫자는 시야 중의 양성 세포수를 나타낸다.
도 10g는 리놀산 투여 4주 후 및 8주 후의 조직에 있어서의 CD68 및 PPARγ 양성 세포의 염색 결과를 나타낸다. 도 중의 화살촉은 양성 세포가 존재하는 개소를 나타내고, 각 염색상의 오른쪽 아래의 괄호 안의 숫자는 시야 중의 양성 세포수를 나타낸다.
도 11a는 밀크 투여에 의한 모발의 길이마다의 길이 × 개수의 총합을 나타낸다.
도 11b는 도 11a의 결과를 막대 그래프의 형식으로 나타내는 도이다. 도 11b에서는 「1.4 ㎜ 이상」은 1.4 ㎜ 이상의 길이의 모발의 길이의 총합이며, 「전체」는 0.9 ㎜ 이상의 길이의 모발의 길이의 총합이다.
도 12는 팔미틴산을 도포한 생체적합성 막 또는 도포하고 있지 않는 생체적합성 막을 뼈 절제 부위(직경 8.8 ㎜)에 재치하고, 그 후의 뼈 형성을 3D－CT에 의해 관찰해 얻어진 화상이다. 뼈 형성 후의 뼈에 대해 조직 샘플링을 위해서 일부 인공적으로 직경 3 ㎜의 구멍을 뚫고 있다.
도 13은 뼈 형성 후에 조직 샘플링된 뼈의 절편의 헤마톡실린-에오진 염색상을 나타낸다. 파선의 타원은 뼈 절제 부위에 새롭게 형성된 뼈를 나타낸다. 수치는 형성된 각 뼈의 면적(픽셀 수 및 ㎟)을 나타낸다.
도 14는 팔미틴 또는 밀크를 투여한 대상에서의 Bone morphogenetic protein-4(Bmp4) 및 Bone morphogenetic protein-7(Bmp7)의 유전자 발현의 변동을 나타낸다.
도 15는 대조에 대한 팔미틴산 투여 또는 밀크 투여에 의한 유전자 발현의 변동을 나타낸다.
도 2a는 밀크 투여에 의한 백발 감소에 나타내는 효과를 나타내는 국소의 사진이다.
도 2b는 밀크 투여에 의한 백발 감소에 나타내는 효과를 나타내는 두부(頭部) 측면의 사진이다.
도 3은 밀크 투여와 피부의 지방층의 두께의 관계를 나타내는 도이다. ＃1~＃6은 각각 치료 1~6개월 후인 것을 나타낸다.
도 4a는 치료 전후에 있어서의 피부 조직 중의 I형 콜라겐 및 III형 콜라겐의 조직 염색을 나타낸다.
도 4b는 치료 전후에 있어서의 피부 조직 중의 I형 콜라겐 및 III형 콜라겐의 조직 염색을 나타낸다.
도 5는 지방 세포의 크기에 대한 밀크 투여의 효과를 나타내는 도이다.
도 6a는 창상 치유에 대한 밀크 투여의 효과를 나타내는 도이다.
도 6b는 창상 치유에 대한 락토페린 투여의 효과를 나타내는 도이다.
도 6c는 창상 치유에 대한 포화 지방산 또는 불포화 지방산 투여의 효과를 나타내는 도이다.
도 6d는 창상 치유에 대한 대두유 투여의 효과를 나타내는 도이다.
도 7은 밀크 투여에 의한 위스타 래트 배부(背部) 피하지방층 조직의 면역 조직학적 염색(Ki67 양성 지방 세포의 염색 및 CD68 양성 매크로파지의 염색)의 결과를 나타낸다.
도 8a는 밀크 투여에 의한 두피 지방층 조직의 면역 조직학적 염색(CD31 염색 및 CD34 염색)의 결과를 나타낸다.
도 8b는 밀크 투여에 의한 두피 지방층 조직의 면역 조직학적 염색(CD68 양성 매크로파지의 염색, CD163 양성 조직 상재형 M2 모양 매크로파지의 염색 및 PPARγ 양성 세포의 염색)의 결과를 나타낸다.
도 9는 락토페린 경구 투여에 의한 래트 배부 피하지방층 조직의 면역 조직학적 염색(CD68 및 PPARγ 양성 세포의 염색)의 결과를 나타낸다.
도 10a는 생리 식염수 투여 4주 후 및 8주 후의 조직에서의 CD68 및 PPARγ 양성 세포의 염색 결과를 나타낸다. 도 중의 화살촉은 양성 세포가 존재하는 개소를 나타내고, 각 염색상의 오른쪽 아래의 괄호 안의 숫자는 시야 중의 양성 세포수를 나타낸다.
도 10b는 팔미틴산 투여 4주 후 및 8주 후의 조직에 있어서의 CD68 및 PPARγ 양성 세포의 염색 결과를 나타낸다. 도 중의 화살촉은 양성 세포가 존재하는 개소를 나타내고, 각 염색상의 오른쪽 아래의 괄호 안의 숫자는 시야 중의 양성 세포수를 나타낸다.
도 10c는 스테아린산 투여 4주 후 및 8주 후의 조직에 있어서의 CD68 및 PPARγ 양성 세포의 염색 결과를 나타낸다. 도 중의 화살촉은 양성 세포가 존재하는 개소를 나타내고, 각 염색상의 오른쪽 아래의 괄호 안의 숫자는 시야 중의 양성 세포수를 나타낸다.
도 10d는 미리스틴산 투여 4주 후 및 8주 후의 조직에 있어서의 CD68 및 PPARγ 양성 세포의 염색 결과를 나타낸다. 도 중의 화살촉은 양성 세포가 존재하는 개소를 나타내고, 각 염색상의 오른쪽 아래의 괄호 안의 숫자는 시야 중의 양성 세포수를 나타낸다.
도 10e는 올레인산 투여 4주 후 및 8주 후의 조직에 있어서의 CD68 및 PPARγ 양성 세포의 염색 결과를 나타낸다. 도 중의 화살촉은 양성 세포가 존재하는 개소를 나타내고, 각 염색상의 오른쪽 아래의 괄호 안의 숫자는 시야 중의 양성 세포수를 나타낸다.
도 10f는 α-리놀렌산 투여 4주 후 및 8주 후의 조직에 있어서의 CD68 및 PPARγ 양성 세포의 염색 결과를 나타낸다. 도 중의 화살촉은 양성 세포가 존재하는 개소를 나타내고, 각 염색상의 오른쪽 아래의 괄호 안의 숫자는 시야 중의 양성 세포수를 나타낸다.
도 10g는 리놀산 투여 4주 후 및 8주 후의 조직에 있어서의 CD68 및 PPARγ 양성 세포의 염색 결과를 나타낸다. 도 중의 화살촉은 양성 세포가 존재하는 개소를 나타내고, 각 염색상의 오른쪽 아래의 괄호 안의 숫자는 시야 중의 양성 세포수를 나타낸다.
도 11a는 밀크 투여에 의한 모발의 길이마다의 길이 × 개수의 총합을 나타낸다.
도 11b는 도 11a의 결과를 막대 그래프의 형식으로 나타내는 도이다. 도 11b에서는 「1.4 ㎜ 이상」은 1.4 ㎜ 이상의 길이의 모발의 길이의 총합이며, 「전체」는 0.9 ㎜ 이상의 길이의 모발의 길이의 총합이다.
도 12는 팔미틴산을 도포한 생체적합성 막 또는 도포하고 있지 않는 생체적합성 막을 뼈 절제 부위(직경 8.8 ㎜)에 재치하고, 그 후의 뼈 형성을 3D－CT에 의해 관찰해 얻어진 화상이다. 뼈 형성 후의 뼈에 대해 조직 샘플링을 위해서 일부 인공적으로 직경 3 ㎜의 구멍을 뚫고 있다.
도 13은 뼈 형성 후에 조직 샘플링된 뼈의 절편의 헤마톡실린-에오진 염색상을 나타낸다. 파선의 타원은 뼈 절제 부위에 새롭게 형성된 뼈를 나타낸다. 수치는 형성된 각 뼈의 면적(픽셀 수 및 ㎟)을 나타낸다.
도 14는 팔미틴 또는 밀크를 투여한 대상에서의 Bone morphogenetic protein-4(Bmp4) 및 Bone morphogenetic protein-7(Bmp7)의 유전자 발현의 변동을 나타낸다.
도 15는 대조에 대한 팔미틴산 투여 또는 밀크 투여에 의한 유전자 발현의 변동을 나타낸다.
본 명세서에서는, 「대상」이란 포유 동물을 의미한다. 포유 동물로는, 예를 들면, 사람(남성 및 여성)을 들 수 있다.
본 명세서에서는, 「밀크」란 포유 동물 유래의 젖을 의미한다. 포유 동물로는, 예를 들면, 사람 및 소를 들 수 있다.
본 명세서에서는, 「유청」이란 밀크로부터 유지방분이나 카제인 등을 제거한 수용액을 의미한다. 유청은, 예를 들면 젖을 원심분리 등의 조작에 제공해 침전물을 제거해 얻을 수 있다.
본 명세서에서는, 「두피」란 두부의 피부 가운데, 두정부를 포함하고, 안면, 턱 및 목(귀를 포함함) 이외의 영역을 말한다. 본 명세서에서는, 「피부」는 두피 및 두피 이외의 피부를 포함하는 의미로 이용된다. 사람의 두피는 약 700 ㎟~ 약 800 ㎟의 면적을 가진다.
본 명세서에서는, 「개질」이란 그 질을 개량하는 것, 개선하는 것, 향상시키는 것, 또는 좋게 하는 것을 의미한다. 본 명세서에서는, 「개선」이란 현재의 상황보다도 좋아지는 것 및 나쁜 부분이 보다 좋아지는 것을 포함하는 의미로 이용된다.
본 명세서에서는, 「모발」이란 피부에 나는 털을 의미한다. 본 명세서에서는 「두발」이란, 두피에 나는 털을 의미한다.
본 명세서에서는, 「백발」이란 모발, 특히 두발로부터, 유우멜라닌(또는 진성 멜라닌) 및/또는 페오멜라닌 등의 색소가 결핍해, 백색을 나타내는 모발을 의미한다. 본 명세서에서는, 「흑발」이란 유우멜라닌을 포함해 흑색을 나타내는 모발을 의미한다.
본 명세서에서는, 「큐티클」이란 모발의 표면을 덮는 구조이며, 모발의 최외층에 존재하는 구조이다. 큐티클은 모발을 외부로부터의 자극으로부터 보호하는 역할 및 내부의 코텍스로부터의 수분 또는 성분의 외부로의 손실을 막는 역할을 담당하고 있다. 큐티클은 근원으로부터 털끝에 대해서 비늘 모양으로 모발을 덮는다.
본 명세서에서는, 「창상」이란 조직의 물리적 손상을 의미한다. 창상에는 체표(體表)의 창상이 포함된다.
본 발명에 의하면,
(A) 치료상 유효량의 지방산(특히 포화 지방산) 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는, 두피 또는 피부를 개질하는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 조성물；
(B) 치료상 유효량의 지방산(특히 포화 지방산) 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는, 창상을 치료하는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 조성물；및
(C) 치료상 유효량의 지방산(특히 포화 지방산) 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는, 증모를 촉진시키는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 조성물, 또는 모발을 개질하는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 조성물；및
(D) 치료상 유효량의 지방산(특히 포화 지방산) 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는, 뼈 형성을 촉진시키는 것에 이용하기 위한 의약 조성물이 제공된다(이하, 상기 (A)~(D)에 기재된 의약 조성물을 「본 발명의 의약 조성물」이라고 총칭하는 경우가 있다).
본 발명의 어떤 태양에서는, 치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는 것으로는, 밀크, 밀크 추출물(예를 들면, 유청) 및 밀크 가공물(예를 들면, 유제품, 예를 들면, 치즈의 유청, 요구르트의 유청 등) 및 이들 혼합물을 들 수 있다. 밀크, 밀크 추출물 또는 밀크 가공물은 멸균되어 있어도 되고, 예를 들면, 저온 멸균(예를 들면, 62℃∼68℃의 가열 멸균) 또는 고온 멸균(120℃ 이상의 가열 멸균)되어 있어도 된다. 밀크의 멸균은, 통상, 62℃∼68℃에서 약 30분간(예를 들면, 65℃에서 30분간) 행해지는 저온 멸균 및 120℃∼150℃에서 1초~4초간(예를 들면, 120℃∼130℃에서 2초~3초간) 행해지는 고온 멸균으로 크게 나뉜다. 따라서, 본 발명의 어떤 태양에서는, 본 발명의 의약 조성물은 밀크를 유효 성분으로서 포함한다.
본 발명의 어떤 태양에서는, 치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는 것으로는, 동물성 오일, 식물성 오일, 이들 오일 추출물 혹은 가공물(예를 들면, 대두유, 대두유 추출물 또는 대두유 가공물) 또는 이들 혼합물을 들 수 있다.
본 명세서에서는, 밀크 또는 대두유로부터의 추출물은 밀크 또는 대두유로부터 추출되는 분획이고, 각각 밀크 추출물 또는 대두유 추출물로 불리는 경우가 있으며, 각각 치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함한다.
본 명세서에서는, 밀크 또는 대두유의 가공물은 밀크 또는 대두유를 가공해 얻어지는 것이고, 각각 밀크 가공물 또는 대두유 가공물로 불리는 경우가 있으며, 각각 치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함한다.
치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는 조성물로는, 밀크 및 유청을 포함하는 용액 및 이들 동결 건조 제제를 들 수 있다.
본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에 포함되는 지방산은 밀크의 성분으로서 포함되는 지방산일 수 있다.
본 발명의 어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에 포함되는 포화 지방산은 팔미틴산, 스테아린산 및 미리스틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 포화 지방산이다.
본 발명의 어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에 포함되는 지방산은 포화 지방산일 수 있으며, 예를 들면, 팔미틴산, 스테아린산 및 미리스틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 지방산이다.
본 발명의 어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에 포함되는 포화 지방산은 팔미틴산이다.
본 발명의 어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에 포함되는 포화 지방산은 스테아린산이다.
본 발명의 어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에 포함되는 포화 지방산은 미리스틴산이다.
본 발명의 어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물은 불포화 지방산을 더 포함하고 있어도 되고, 불포화 지방산으로는, 예를 들면, 올레인산, α-리놀렌산 및 리놀산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 불포화 지방산을 포함하고 있어도 된다.
본 발명의 어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에 포함되는 지방산은 올레인산이다.
본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에 포함되는 지방산은 α-리놀렌산이다.
본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에 포함되는 지방산은 리놀산이다.
어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에 포함되는 지방산은 적어도 1 종류의 포화 지방산과 적어도 1 종류 이상의 불포화 지방산의 혼합물일 수 있다. 어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에 포함되는 지방산은 팔미틴산 및 리놀산이다. 어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에 포함되는 지방산은 팔미틴산 및 올레인산이다. 어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에 포함되는 지방산은 스테아린산 및 리놀산이다. 어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에 포함되는 지방산은 스테아린산 및 올레인산이다. 어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에 포함되는 지방산은 팔미틴산 및 스테아린산 및 리놀산이다. 어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에 포함되는 지방산은 팔미틴산, 스테아린산 및 올레인산이다. 어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에 포함되는 지방산은 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 리놀산 및 α-리놀렌산이다.
어떤 태양에서는, 본 발명에 이용될 수 있는 밀크, 밀크 추출물 혹은 밀크 가공물 또는 이들 혼합물은, 예를 들면, 포화 지방산으로부터 선택되는 1 이상의 지방산을 포함할 수 있다 {여기서, 포함할 수 있다는 것은, 밀크에 천연으로 포함되어 있는 경우와 밀크에 추가하는 경우를 들 수 있다}. 어떤 태양에서는, 본 발명에 이용될 수 있는 밀크, 밀크 추출물 혹은 밀크 가공물 또는 이들 혼합물은, 불포화 지방산을 더 포함할 수 있다. 어떤 태양에서는, 본 발명에 이용될 수 있는 밀크, 밀크 추출물 혹은 밀크 가공물 또는 이들 혼합물은, 예를 들면, 팔미틴산, 스테아린산 및 미리스틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 지방산을 포함할 수 있다. 어떤 태양에서는, 본 발명에 이용될 수 있는 밀크, 밀크 추출물 혹은 밀크 가공물 또는 이들 혼합물은, 예를 들면, 올레인산, α-리놀렌산 및 리놀산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 불포화 지방산을 포함할 수 있다. 어떤 태양에서는, 본 발명에 이용될 수 있는 밀크, 밀크 추출물 혹은 밀크 가공물 또는 이들 혼합물은, 예를 들면, 1종 이상의 포화 지방산 및 1종 이상의 불포화 지방산을 포함할 수 있다. 어떤 태양에서는, 본 발명에 이용될 수 있는 밀크, 밀크 추출물 혹은 밀크 가공물 또는 이들 혼합물은, 팔미틴산, 스테아린산 및 미리스틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 지방산과 올레인산, α-리놀렌산 및 리놀산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 지방산을 포함할 수 있다. 어떤 태양에서는, 본 발명에 이용될 수 있는 밀크, 밀크 추출물 혹은 밀크 가공물 또는 이들 혼합물은, 미리스틴산, 팔미틴산 및 올레인산을 포함할 수 있다. 어떤 태양에서는, 본 발명에 이용될 수 있는 밀크, 밀크 추출물 혹은 밀크 가공물 또는 이들 혼합물은, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 리놀산 및 α-리놀렌산을 포함할 수 있다. 본 발명의 어떤 태양에서는, 상기 1 이상의 지방산은 밀크, 밀크 추출물 혹은 밀크 가공물 또는 이들 혼합물의 형태로 의약 조성물에 첨가될 수 있다.
본 발명의 어떤 태양에서는, 밀크, 밀크 추출물 혹은 밀크 가공물 또는 이들 혼합물은 포화 지방산 및 불포화 지방산으로부터 선택되는 1 이상의 지방산의 함량이 증강되어 있어도 된다. 증강에 있어서는, 증강 전의 밀크, 밀크 추출물 혹은 밀크 가공물 또는 이들 혼합물에서의 지방산 함량보다도 증강 후의 지방산 함량이 증가하고 있으면 된다. 증강은 예를 들면, 포화 지방산 및 불포화 지방산으로부터 선택되는 1 이상의 지방산의, 밀크, 밀크 추출물 혹은 밀크 가공물 또는 이들 혼합물에 대한 첨가에 의해 실시할 수 있다. 어떤 태양에서는, 증강은 예를 들면, 팔미틴산, 스테아린산 및 미리스틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 지방산의 함량의 증강일 수 있다. 어떤 태양에서는, 증강은 예를 들면, 올레인산, α-리놀렌산 및 리놀산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 지방산의 함량의 증강일 수 있다. 어떤 태양에서는, 증강은 예를 들면, 1종 이상의 포화 지방산 및 1종 이상의 불포화 지방산의 함량의 증강일 수 있다. 어떤 태양에서는, 증강은 예를 들면, 팔미틴산, 스테아린산 및 미리스틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 지방산의 함량과 올레인산, α-리놀렌산 및 리놀산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 지방산의 함량의 증강일 수 있다. 어떤 태양에서는, 증강은 미리스틴산, 팔미틴산 및 올레인산의 각각의 함량의 증강일 수 있다. 어떤 태양에서는, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 리놀산 및 α-리놀렌산의 각각의 함량의 증강일 수 있다.
본 발명의 어떤 태양에서는, 밀크, 밀크 추출물 혹은 밀크 가공물 또는 이들 혼합물은 락토페린 함량이 저감되어 있어도 된다. 락토페린 함량의 저감은 고온 살균 등의 방법에 의해 행해져도 된다.
본 발명의 어떤 태양에서는, 밀크, 밀크 추출물 혹은 밀크 가공물 또는 이들 혼합물은 지방산 함량의 증강과 락토페린 함량의 저감이 되어 있어도 된다.
본 발명의 어떤 태양에서는, 동물성 오일, 식물성 오일, 이들 오일 추출물 혹은 가공물 또는 이들 혼합물은, 포화 지방산으로부터 선택되는 1 이상의 지방산을 포함할 수 있다. 어떤 태양에서는, 동물성 오일, 식물성 오일, 이들 오일 추출물 혹은 가공물 또는 이들 혼합물은, 불포화 지방산을 더 포함할 수 있다. 어떤 태양에서는, 본 발명에 이용될 수 있는 동물성 오일, 식물성 오일, 이들 오일 추출물 혹은 가공물 또는 이들 혼합물은, 예를 들면, 팔미틴산, 스테아린산 및 미리스틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 지방산을 포함할 수 있다. 어떤 태양에서는, 본 발명에 이용될 수 있는 동물성 오일, 식물성 오일, 이들 오일 추출물 혹은 가공물 또는 이들 혼합물은, 예를 들면, 올레인산, α-리놀렌산 및 리놀산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 불포화 지방산을 포함할 수 있다. 어떤 태양에서는, 본 발명에 이용될 수 있는 동물성 오일, 식물성 오일, 이들 오일 추출물 혹은 가공물 또는 이들 혼합물은, 예를 들면, 1종 이상의 포화 지방산 및 1종 이상의 불포화 지방산을 포함할 수 있다. 어떤 태양에서는, 본 발명에 이용될 수 있는 동물성 오일, 식물성 오일, 이들 오일 추출물 혹은 가공물 또는 이들 혼합물은, 팔미틴산, 스테아린산 및 미리스틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 지방산과 올레인산, α-리놀렌산 및 리놀산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 지방산을 포함할 수 있다. 어떤 태양에서는, 본 발명에 이용될 수 있는 동물성 오일, 식물성 오일, 이들 오일 추출물 혹은 가공물 또는 이들 혼합물은, 미리스틴산, 팔미틴산 및 올레인산을 포함할 수 있다. 어떤 태양에서는, 본 발명에 이용될 수 있는 동물성 오일, 식물성 오일, 이들 오일 추출물 혹은 가공물 또는 이들 혼합물은, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 리놀산 및 α-리놀렌산을 포함할 수 있다.
본 발명의 어떤 태양에서는, 동물성 오일, 식물성 오일, 이들 오일 추출물 혹은 가공물 또는 이들 혼합물은, 포화 지방산 및 불포화 지방산으로부터 선택되는 1 이상의 지방산의 함량이 증강되어 있어도 된다. 증강에 있어서는, 증강 전의 동물성 오일, 식물성 오일, 이들 오일 추출물 혹은 가공물 또는 이들 혼합물에서의 지방산 함량보다도 증강 후의 지방산 함량이 증가하고 있으면 된다. 증강은 예를 들면, 포화 지방산 및 불포화 지방산으로부터 선택되는 1 이상의 지방산의, 동물성 오일, 식물성 오일, 이들 오일 추출물 혹은 가공물 또는 이들 혼합물에 대한 첨가에 의해 실시할 수 있다. 어떤 태양에서는, 증강은 예를 들면, 팔미틴산, 스테아린산 및 미리스틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 지방산의 함량의 증강일 수 있다. 어떤 태양에서는, 증강은 예를 들면, 올레인산, α-리놀렌산 및 리놀산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 지방산의 함량의 증강일 수 있다. 어떤 태양에서는, 증강은 예를 들면, 1종 이상의 포화 지방산 및 1종 이상의 불포화 지방산의 함량의 증강일 수 있다. 어떤 태양에서는, 증강은 예를 들면, 팔미틴산, 스테아린산 및 미리스틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 지방산의 함량과 올레인산, α-리놀렌산 및 리놀산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 지방산의 함량의 증강일 수 있다. 어떤 태양에서는, 증강은 미리스틴산, 팔미틴산 및 올레인산의 각각의 함량의 증강일 수 있다. 어떤 태양에서는, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 리놀산 및 α-리놀렌산의 각각의 함량의 증강일 수 있다.
어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에서는, 지방산을 가용화 형태로 포함한다. 어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에서는, 지방산을 의약상 허용 가능한 염으로서 포함한다. 어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에서는, 지방산을 에멀젼의 형태로 포함한다. 어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물에서는, 지방산은 에스테르 형태 및 글리세리드 형태는 아니다.
지방산은 디메틸술폭시드, 에탄올, 클로로포름, 디에틸에테르에 용해한다. 지방산은 의약상 허용 가능한 염, 예를 들면, 나트륨염으로 하면 수용성이 향상된다. 지방산 염은 미셀을 형성시켜 물에 용해시켜도 된다.
본 발명의 국소 투여용 의약 조성물은, 어떤 태양에서는, 주사용의 제제일 수 있다. 본 발명의 어떤 태양에서는, 본 발명의 국소 투여용 의약 조성물은 지방산을 포함하는 용액의 동결 건조 제제와 주사용수를 포함하는, 키트의 형태로 제공될 수 있고, 동결 건조제는 주사용수로 필요시 조제될 수 있다. 주사용수는 가열하여 이용해도 된다.
본 발명의 뼈의 형성을 촉진시키는 것에 이용하기 위한 의약 조성물은, 생체적합성 막 상에 도포된 상태로 제공되고 있어도 된다. 따라서, 본 발명에서는, 생체적합성 막 상에 도포된 치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는 의약이 제공될 수 있다. 생체적합성 막으로는, 예를 들면, 인산칼슘의 표면을 가지는 박막(예를 들면, 인산칼슘의 박막), 폴리락트산의 표면을 가지는 박막(예를 들면, 폴리락트산의 박막), 폴리글리콜산의 표면을 가지는 박막(예를 들면, 폴리글리콜산의 박막), 락트산과 폴리글리콜산의 공중합체 또는 블록 공중합체의 표면을 가지는 박막(예를 들면, 락트산과 폴리글리콜산의 공중합체 또는 블록 공중합체의 박막) 및 히드록시아파타이트의 표면을 가지는 박막(예를 들면, 히드록시아파타이트의 박막)을 들 수 있다. 생체적합성 막 상에 대한 유효 성분의 도포는 예를 들면, 유효 성분을 용해한 용액을 생체적합성 막 상에 적하하고, 이것을 건조시킴으로써 실시할 수 있다. 예를 들면, 생체적합성 막에 10~50 ㎍ 정도의 의약 유효 성분을 도포해 이용할 수 있다.
치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는, 두피 또는 피부를 개질하는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 조성물은, 투여 후에는 두피가 투여 부분 부근으로부터 개선되고, 그 효과는 시간을 들여 서서히 주위에 전파된다. 따라서, 두피 또는 피부 상에 점재시켜 시간을 들여 주위에도 발명의 효과를 전파시킬 수도 있고, 밀집시켜 전파에 필요한 시간을 단축할 수도 있다. 본 발명의 어떤 태양에서는, 본 발명의 의약 조성물은, 특별히 한정되지 않지만 예를 들면, 1 ㎠~10 ㎠, 1 ㎠~5 ㎠, 1 ㎠~4 ㎠, 1 ㎠~3 ㎠, 1 ㎠~2 ㎠, 0.5 ㎠~2 ㎠, 0.7 ㎠~1.5 ㎠에 대해서 1개소로 할 수 있다. 본 발명의 어떤 태양에서는, 본 발명의 의약 조성물은, 예를 들면, 0.5 ㎠에 1개소 이하, 0.6 ㎠에 1개소 이하, 0.7 ㎠에 1개소 이하, 0.8 ㎠에 1개소 이하, 0.9 ㎠에 1개소 이하, 또는 1 ㎠에 1개소에 1개소 이하의 투여 밀도로 투여할 수 있다. 본 발명의 어떤 태양에서는, 본 발명의 의약 조성물은, 예를 들면, 피하 바로 아래 또는 진피층으로부터 지방층 상층에 국소 투여할 수 있다. 투여는 예를 들면, 주사에 의해 실시할 수 있다.
또, 치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염은, 예를 들면, 1개소당 10 μL~50 μL, 15 μL~30 μL, 15 μL~25 μL, 또는 약 20 μL의 용액을 투여할 수 있다.
투여 부위는 적절히 선택할 수 있지만, 예를 들면, 두피 전체에 투여할 수도 있고, 또는 두피 전체의 가운데 다른 곳과 비교해 불량인 부분에 투여할 수 있다.
또, 놀랄만하게도 본 발명자들은 두피 전체 가운데 비교적 양호한 부위에 투여하면, 그 효과는 주위에 전파되기 쉽다는 것을 알아냈다. 양호한 부분은, 본 발명의 의약 조성물에 대한 응답성이 높고, 그 효과는 전파되어 당해 투여 개소의 주변에도 미친다. 전파에 의한 개선 효과는, 투여 개소에 보다 가까운 곳에서 강하게 나타나지만, 투여 개소로부터 수 ㎝의 범위(예를 들면, 1 ㎝~4 ㎝)에 이른다. 따라서, 두피 가운데 비교적 양호한 부위에 대해서 투여할 수 있다. 또, 비교적 불량인 부위는 양호한 부위로부터 개선 효과가 전파되므로, 비교적 양호한 부위에 대해서 투여하는 것만으로도 불량인 부위에 대한 치료 효과는 얻어질 수 있다.
따라서, 두피 가운데 비교적 양호한 부위에 대해서 투여해, 전파의 효과에 의해 불량인 부분의 개선을 시도해도 된다. 또, 비교적 불량인 부위에서 개선이 얻어지면 본 발명의 의약 조성물에 대한 응답성이 높아진다. 따라서, 두피 가운데 비교적 양호한 부위에 대해서 투여해, 전파의 효과에 의해 불량인 부분의 개선이 진행되면, 그 다음에 당해 불량인 부분에 본 발명의 의약 조성물을 투여해도 된다.
본 발명의 의약 조성물을 투여할 때마다, 투여 부위에 있어서의, 조직 자극, 매크로파지의 활성이나 유약 지방 세포의 활성이 올라가 수복 기능이 상승한다고 생각된다. 환자의 증상(상황)과 개선 정도를 진찰해 투여하는 것이 요망된다.
어떤 태양에서는, 상기 국소 투여는 성인의 두피당 150개소~250개소(예를 들면, 약 200개소), 또는 250개소~800개소로 할 수 있고, 투여 개소의 수는, 필요에 따라서 결정할 수 있다. 여기서 용어 「약」이란, 이 용어에 이어지는 수치의 ±10% 또는 ±5%의 수치 범위를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 의약 조성물은 특별히 한정되지 않지만 예를 들면, 1달에 2회부터 6달에 1회, 1달에 2회부터 5달에 1회, 1달에 2회부터 4달에 1회, 1달에 2회부터 3달에 1회, 1달에 2회부터 2달에 1회, 1달에 1.5회부터 1.5달에 1회, 또는 1달에 1.2회부터 1.2달에 1회, 예를 들면, 약 월 1회의 투여 간격으로 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 1회 투여하는 것만으로도 두피나 피부의 개질 효과를 갖고, 이 효과는 지속할 수 있다. 따라서, 투여는 1회여도 되고, 여러 차례여도 된다. 본 발명의 의약 조성물은 계속적으로 치료가 완료될 때까지, 또는 환자가 만족할 때까지 계속적으로 투여할 수도 있다. 특히 본 발명에 의하면, 두피나 피부의 개질 효과는 상태가 좋은 부분부터 나타나고, 상태가 나쁜 부분에서는 지연되어 나타난다. 따라서, 두피나 피부의 상태에 따라 치료 기간 및 치료 간격은 변동할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물에 의한 치료 기간은, 예를 들면, 최단으로 1회의 치료~3년간, 최단으로 1회의 치료~2년간, 최단으로 1회의 치료~1.5년간, 최단으로 1회의 치료~1년간, 최단으로 1회의 치료~8개월, 최단으로 1회의 치료~6개월, 또는 최단으로 1회의 치료~4개월로 할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 또, 모발이나, 두피, 피부에 노화에 의한 변화가 관찰되기 전에, 관찰되었을 때에, 또는 관찰된 후에 투여를 실시해도 된다. 본 발명의 의약 조성물은 또, 본 의약 조성물의 투여에 의한 치료 후의 대상에 있어서, 모발이나, 두피, 피부에 노화에 의한 변화가 관찰되기 전에, 관찰되었을 때에, 또는 관찰된 후에 투여를 재개해도 된다.
본 발명의 어떤 태양에서는, 상기 (A)에 기재된 의약 조성물은 두피 또는 피부의 회춘 또는 회춘의 촉진을 위한 의약 조성물일 수 있다. 본 발명의 어떤 태양에서는, 상기 (A)에 기재된 의약 조성물은 두피 또는 피부의 재생 또는 재생의 촉진을 위한 의약 조성물일 수 있다. 본 발명의 어떤 태양에서는, 상기 (A)에 기재된 의약 조성물은 두피 또는 피부의 활성화를 위한 의약 조성물일 수 있다. 본 발명의 어떤 태양에서는, 상기 (A)에 기재된 의약 조성물은 증모제나 육모제와 병용할 수 있다.
본 발명의 어떤 태양에서는, 상기 (B)에 기재된 의약 조성물은 창상을 치료하는 것에 이용할 수 있다. 본 발명에서는, 창상의 치료는 창상의 치유, 창상의 치유의 촉진, 또는 창상의 치유의 조기화일 수 있다.
두피를 개선함으로써, 그 효과는 모발 그 자체에도 미친다. 그리고, 후술하는 실시예에서 나타내는 바와 같이, 모발의 개선 효과로는, 백발의 감소, 백발 부분의 무게의 감소 및 백발의 비율의 감소, 백발의 비율의 감소, 큐티클의 거침의 개선, 모발의 굵기 및 신장 속도의 개선을 들 수 있다. 따라서, 본 발명의 어떤 태양에서는, 상기 (C)에 기재된 의약 조성물은 백발을 감소시키는 것에 이용하기 위한 의약 조성물일 수 있다. 백발의 감소로는, 백발의 갯수의 감소, 백발 부분의 무게의 감소 및 백발의 비율의 감소를 들 수 있다. 백발의 감소는 각종 멜라닌에 의해 착색한 머리카락의 갯수의 증가, 그와 같은 머리카락의 부분의 무게의 증가 및 그와 같은 머리카락의 비율의 증가를 수반할 수 있다. 본 발명의 어떤 태양에서는, 상기 (C)에 기재된 의약 조성물은 모발의 큐티클의 거침을 개선하는 것에 이용하기 위한 의약 조성물일 수 있다. 머리카락의 큐티클의 거침을 개선하는 것으로는, 큐티클의 정렬의 정도를 높이는 것 및 큐티클의 흐트러진 영역을 줄이는 것을 들 수 있다. 본 발명의 어떤 태양에서는, 상기 (C)에 기재된 의약 조성물은 모발의 굵기 또는 신장 속도를 개선하는 것에 이용하기 위한 의약 조성물일 수 있다. 모발의 굵기의 개선으로는, 모발을 굵게 하는 것, 굵은 모발의 갯수를 증가시키는 것 및 굵은 모발의 비율을 증가시키는 것을 들 수 있다. 신장 속도의 개선으로는, 예를 들면, 월 10 ㎜ 이상, 11 ㎜ 이상, 12 ㎜ 이상, 13 ㎜ 이상, 14 ㎜ 이상, 15 ㎜ 이상, 16 ㎜ 이상, 17 ㎜ 이상, 18 ㎜ 이상, 19 ㎜ 이상, 20 ㎜ 이상, 또는 21 ㎜ 이상의 신장 속도를 가지는 모발의 갯수 혹은 비율을 증가시키는 것을 들 수 있다.
본 발명의 어떤 측면에서는,
(a) 두피 또는 피부를 그 필요가 있는 대상(또는 그 필요가 있는 부위)에서 개질하는 방법으로서, 치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 두피 또는 피부에 국소 투여하는 것을 포함하는 방법；
(b) 창상을 그 필요가 있는 대상에서 치료하는 방법으로서, 치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 두피 또는 피부에 국소 투여하는 것을 포함하는 방법；
(c) 증모를 그 필요가 있는 대상에서 촉진시키는 방법, 또는 모발을 그 필요가 있는 대상에서 개질하는 방법으로서, 치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 두피 또는 피부에 국소 투여하는 것을 포함하는 방법；및
(d) 뼈 형성을 그 필요가 있는 대상에서 촉진시키는 방법으로서, 치료상 유효량의 지방산(특히 포화 지방산) 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 뼈 형성의 필요한 부위(예를 들면, 뼈의 손상 부위)에 투여하는 것을 포함하는 방법 {여기서, 치료상 유효량의 지방산(특히 포화 지방산) 또는 그 의약상 허용 가능한 염은 생체적합성 막에 도포된 상태로 투여되어도 된다}
이 제공된다.
본 발명의 어떤 측면에서는,
(α) 두피 또는 피부를 개질하는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 제제의 제조에서의, 치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염의 사용；
(β) 창상을 치료하는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 제제의 제조에서의, 치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염의 사용；
(γ) 증모를 촉진하는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 제제 또는 모발을 개질하는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 제제의 제조에서의, 치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염의 사용；및
(δ) 뼈 형성을 촉진하는 것에 이용하기 위한 의약 조성물 또는 의약 제제의 제조에서의, 치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염의 사용 {여기서, 의약 제제는 치료상 유효량의 지방산(특히 포화 지방산) 또는 그 의약상 허용 가능한 염은 생체적합성 막에 도포된 상태로 제공될 수 있다}
이 제공된다.
본 발명의 어떤 태양에서는, 의약 조성물은 치료상 유효량의 지방산 또는 의약상 허용 가능한 그의 염에 가하여 부형제(예를 들면, 용매, 공용매, 가용화제, 습윤제, 현탁제, 증점제, 유화제, 킬레이트제, 완충액, pH 조정제, 항산화제, 환원제, 항균제, 보존제, 충전제, 보호제 또는 등장제(等張劑))를 포함할 수 있다. 본 발명의 어떤 태양에서는, 의약 조성물은 주사제의 형태일 수 있다. 본 발명의 어떤 태양에서는, 의약 조성물은 국소 투여, 예를 들면, 피내 투여 또는 피하 투여될 수 있다.
[실시예]
실시예 1：밀크의 조제와 투여
(1) 밀크는 이하와 같이 조제했다.
사람에 투여하기 위한 밀크로서 여성 34세와 40세의 유방으로부터 착유기를 이용하여, 이른바 초유(출산후 3주간 이내에 채취되는 젖)를 얻었다.
래트에게 투여하기 위한 밀크로서 우유로는, 손으로 짜서 얻은 소의 초유 또는 시판되는 우유를 이용했다.
(2) 밀크는 이하와 같이 투여했다.
밀크는 1개소당 20 μL의 양으로 사람의 두피의 오른쪽 절반 혹은 왼쪽 절반 또는 래트의 배부 피부에 주사했다. 사람의 경우는 환자 1명에 대해 그 환자의 머리 절반에 대해서 합계 2 mL의 초유(즉, 1명에 대해 100개소)를 주사했다. 래트의 경우는 12주령 위스타 래트(수컷) 배부에 두부로부터 미부(尾部)에 대해서 3개의 영역을 설정하고, 또한 각 영역을 등뼈의 좌우에서 2개의 영역으로 나눔으로써, 배부에 합계 6개의 영역을 설정했다. 각 영역의 중앙 부근에 2개소씩 20 μL/1개소의 밀크를 주사했다. 또한, 상기 2개소간의 거리는 1 ㎝로 했다.
실시예 2：머릿결의 변화
본 실시예에서는, 머리카락의 큐티클에 대해 처치 전후에 개선이 보였는지를 조사했다.
밀크로서 실시예 1에 기재된 사람의 초유를 이용했다. 평균적인 모발의 신장 속도는 1달 10 ㎜ 정도이다. 투여 부위와 비투여 부위의 모발을 각각 1개씩 채취해, 환자의 모발의 신장 속도를 고려하여, 치료 전 3개월에 상당하는 모발의 부분과 치료 개시부터 3.5개월째에 상당하는 모발의 부분을 각각 샘플로 했다. 모발 채취일 또는 그 다음날에 검사 부위의 모발을 고정판에 레진으로 접착 고정시켰다. 그 다음날 혹은 다음 다음날에 탄소 고정하고, 같은 날에 통상의 방법에 의해 주사 전자현미경에 의해 머리카락의 큐티클의 상태를 관찰했다. 음성 대상으로서, 동일 환자의 처치되지 않았던 부분(비투여 부위)의 모발을 이용했다. 모발의 새롭게 신장한 부분(근원측)과 기존의 부분(선단측)에서 비교했다. 대표적인 예를 도 1에 나타낸다. 도 1은 동일 환자의 모발의 전자현미경 화상이다.
그 결과, 치료한 모발에 대해서는, 선단측에서는 큐티클이 거칠어지고 있는 것과는 대조적으로, 새롭게 신장한 부분인 근원측에서는 큐티클이 갖추어지고 있는 모습이 관찰되고, 머릿결의 차이가 분명하게 개선되어 있었다. 이것과는 대조적으로, 음성 대상인 처치되지 않았던 부분의 모발에서는, 근원도 선단측도 큐티클의 거침이 관찰되고, 처치되지 않았던 부분에서는 그 질의 개선 효과는 확인되지 않았다.
보다 많은 환자에 대해서 동일한 평가를 실시했다. 평가는 전자현미경 화상에 근거해 하기의 평점에 근거하여 수행했다. 평가는 의료 종사자인 의사 등 7명에 의해 수행했다. 평점의 평균치를 구했다.
머릿결 평가의 평점표
5점：큐티클이 정돈되어 있고, 거침이 눈에 띄지 않음
4점：평균보다도 큐티클이 정돈되어 있지만, 다소의 거침이 확인됨
3점：큐티클이 정돈된 쪽이 평균적임
2점：평균보다도 큐티클이 거칠어져 있고, 다소가 벗겨짐이 확인됨
1점：큐티클이 전체적으로 거칠어져 있고, 전체적으로 벗겨짐이 확인됨
결과는 표 1에 나타내는 대로였다.
표 1에 나타내는 바와 같이, 동일한 머리카락의 선단과 근원의 평점의 차이를 구했는데, 치료측도 미치료측도 모두 근원 쪽의 평가가 높았다. 구체적으로는, 치료측의 근원의 전현상(電顯像)의 평균 평점은 3.52였지만, 치료측 선단의 평균 평점은 2.79이며, 이 차이는 통계학적으로 유의하였다(p=0.017). 보다 구체적으로는, 개선 정도(근원의 평점-선단의 평점)는 치료측에서 0.73이고, 미치료측에서 0.39이며, 치료측에서 개선 정도가 높았다(n=4, 33~56세, 여성 4명, 평균 연령 45.8세). 또, 표 1에 나타내는 바와 같이, 치료측의 근원의 평균 평점은 3.52였지만, 미치료측의 근원의 평균 평점은 2.93이며, 치료측과 미치료측의 근원의 평점의 차이가 통계학적으로 유의하다는 것이 확인되었다(p=0.036). 이것으로부터, 밀크 투여에 의해 치료측의 근원 부분, 즉, 치료 후에 신생한 모발 부분에서 머릿결 개선 효과가 나타나는 것이 분명해졌다.
실시예 3：머릿결의 변화
본 실시예에서는, 머리카락의 색(백발)에 주목해, 처치 전후에 그 개선 효과를 조사했다.
구체적으로는, 환자의 양측의 눈초리를 두측으로 연장하고, 양 귀와 두정을 잇는 선과 교차하는 2점에 먹물로 문신을 하고, 마킹을 중심으로 2 ㎝의 범위를 체모(剃毛) 했다. 체모 3일 후에 두피 1개소에 대해서 실시예 1에 기재된 20 μL의 사람의 초유를 두부 절반에 대해서 2 mL, 100개소에 주사하고, 1달 후에 관찰했다. 트리코그램은 매회 마킹을 중심으로 촬영(Canon Power Shot A520, Tokyo, Japan)하고, 촬영 범위에 포함되는 문신을 중심으로 한 직경 11 ㎜의 원(면적 95 ㎟) 내의 모발을 사진 촬영해, 눈으로 봐서 계량했다.
그 결과, 상기 체모부에 있어서, 치료 전에 백발이 있는 3명의 환자 중 단회 주사 후 치료 후 6개월에 3명 모든 백발이 감소하고, 상기 촬영 범위당 평균 7.7개/95 ㎟의 백발이 감소했다(n=3). 또, 치료측의 치료 전후에서는 백발 갯수가 92.9%로 감소했다. 미치료측의 치료 개시 전을 100으로 했을 때의 백발 감소율은, 치료측의 치료 개시 전을 100으로 했을 때와 비교해서 28.2%나 낮게 치료측에서 크게 백발이 감소했다(n=3).
체모, 초유의 단회 주사 후, 반년 경과한 환자(48세 여성)의 두발의 대표예를 도 2a에 나타낸다. 도 2a에 나타내는 바와 같이, 비투여 부위에서는 백발의 감소는 확인되지 않았지만, 투여 부위에서는 백발이 분명하게 감소했다. 구체적으로는, 비투여 부위에서는 치료 전에 백발 갯수가 49개였던 것이 6개월 후에는 63개로 증가했던 것과는 대조적으로, 투여 부위에 있어서는 치료 전에 85개였던 것이 66개로 감소했다.
또한, 두피 1개소당 실시예 1에 기재된 사람 초유 20 μL를 4회 주사한 환자(50세 남성)에 있어서의 치료 개시부터 13개월 후의 측두부를, 비치료측의 측두부와 비교했다. 결과는 도 2b에 나타내는 대로였다. 도 2b에 나타내는 바와 같이, 비치료측의 측두부에서는 백발 영역의 면적이 833 ㎠였던 것과는 대조적으로, 치료측의 측두부에서는 백발 면적이 294 ㎠였다. 이와 같이, 초유 투여에 의해 백발이 감소하는 것이 분명해졌다. 도 2b에서는, 측두부의 사진에 대해서 그리드를 포개어 합치고, 그리드의 각 매스에 대해 눈으로 봐서 백색이라고 판단된 매스에 기호 「○」을 붙였다. 치료측에서는, 비치료측과 비교해 기호 「○」의 수가 감소하고 있는 것이 분명하다.
실시예 4：두피의 개질 효과의 검증
모발의 개질이 상기에 의해 나타났지만, 두피의 어떠한 개질에 근거하는 것인지를 검증했다.
밀크로는, 실시예에 기재된 사람 초유를 이용했다. 밀크를 환자의 두피에 두피 1개소당 20 μL를 100개소 주사했다(1회 주사 6명, 1달 1회로 4회 주사 1명).
10 Mz의 프로브를 이용한 에코 검사에 의해, 단회 투여 후의 두피의 피하 조직의 지방층의 두께의 변화를 관찰했다. 이 검사에서는, 피지선 영역에서 아래쪽 부분의 영역이 측정되며, 대체로 진피층까지의 영역의 두께가 측정된다고 생각된다(단, 진피층은 측정치에 포함되지 않는다). 결과는, 도 3에서 나타내는 대로였다. 도 3에서는, 「＃1~＃6」은 데이터가 각각 치료 1~6개월 후에 얻어진 것을 나타낸다. 도 3에 나타내는 바와 같이, 치료 개시 후 6개월에서는 지방층의 두께에 약간의 증가는 확인되었지만 큰 변화는 확인되지 않았다.
실시예 5：두피의 조직상
상기 실시예에서는, 큐티클의 개선이나 백발의 감소의 효과가 확인되었다. 본 실시예에서는 이들 효과가 두피의 개선에 의한 것인지 어떤지를 조사하기 위해, 두피의 콜라겐량을 조사했다.
1개소당 밀크 20 μL를 사람 환자의 두피에 피하 투여했다. 투여는 1달에 1회 수행했다. 밀크로는 실시예 1에 기재된 사람의 초유를 이용했다.
(1) 콜라겐상의 변화
우선, I형 콜라겐 및 III형 콜라겐의 증감을 관찰했다. 구체적으로는, 두피의 조직(표피로부터 두개골로 향하는 면)의 절편을 제작해, Picrosirius Red Stain Kit 시약(Polysciences, Inc., Cat#: 24901-250)를 이용해 제조자에 의한 설명서에 따라서 I형 콜라겐 및 III형 콜라겐을 염색했다. I형 콜라겐은 황색계로 염색되고, III형 콜라겐은 녹색계로 염색되었다. 이 계에서는, III형 이외의 콜라겐은 적황색계로 염색되었다.
염색상은 현미경(주식회사 Nikon, OLYMPUS 주식회사)에 편광 필터 장치를 장착하여 관찰하고, 현미경 부속의 카메라(DP-22 OLYMPUS 주식회사, DS-Fi3 주식회사 니콘인스텍)로 촬영했다. 그레이 스케일로 디지털 화상으로서 컴퓨터에 보존하고, 각 픽셀의 명도로부터 콜라겐량을 추정했다. 도 4a에는 단회 투여 후 5개월 경과한 여성 환자(49세)의 두피 샘플을 나타내고, 도 4b에는 월 1회의 투여를 4회 실시해, 첫회 치료로부터 15개월 경과한 남성 환자(50세)의 두피 샘플을 나타낸다.
그 결과, 도 4a 및 4b에 나타내는 바와 같이, 치료 전과 미치료측에서 I형 콜라겐 및 III형 콜라겐의 존재가 관찰되었다.
도 4a에 있어서, 녹색계의 픽셀 수(III형 콜라겐량에 상당), 황색계의 픽셀 수(I형 콜라겐량에 상당) 및 적황색계(III형 이외의 콜라겐의 총량에 상당)를 표에 정리했다.
표 2에 나타내는 바와 같이, 단회 투여 후 5개월 경과한 환자에서는 III형 콜라겐의 비율이 49.6%에서 19.6%로 감소하고, I형 콜라겐 비율이 30.1%에서 62.3%로 증가하고 있는 것을 알 수 있다. III형 이외의 콜라겐 전체의 총량도 동일하게 50.4%에서 80.4%로 증가하고 있는 것을 알 수 있지만, 이 증가는 주로 I형 콜라겐의 증가에 기인한다고 생각된다.
도 4b에 있어서, 녹색계의 픽셀 수(III형 콜라겐량에 상당), 황색계의 픽셀 수(I형 콜라겐량에 상당) 및 적황색계(III형 이외의 콜라겐의 총량에 상당)를 표에 정리했다.
또, 표 3에 나타내는 바와 같이, 치료 개시 15개월 후의 환자에서는, 미치료측과 치료측의 대비로 III형 콜라겐이 26.3%에서 2.8%로 크게 감소하고, I형 콜라겐이 24.7%로부터 56.3%로 증가하고 있는 모습이 관찰되었다(도 4b참조). III형 이외의 콜라겐 전체의 총량도 동일하게 73.7%에서 97.2%로 증가하고 있는 것을 알 수 있지만, 이 증가는 주로 I형 콜라겐의 증가에 기인한다고 생각된다.
치료측의 전후 비교 및 미치료측과 치료측의 좌우 비교의 어느 것에 있어서도 동일한 경향이 보여지고, 밀크 투여에 의해, III형 콜라겐이 감소하고, I형 콜라겐이 증가하는 것이 분명해졌다. 또한, 사람 검체(n=3)에서 동일한 관찰을 실시했는데, 어떠한 검체에서도 밀크의 투여에 의해 III형 콜라겐이 감소하고, I형 콜라겐이 증가하는 모습이 관찰되었다. 또한, 이 결과는, 황색계로 염색되는 I형 콜라겐의 증가와 동일한 경향은, 적황계로 염색되는 콜라겐(III형 이외)에서도 확인되었다.
III형 콜라겐의 감소와 I형 콜라겐의 증가는, 조직 수복, 특히 창상 치유에 있어서 생기는 현상이다. 본 실시예의 결과로부터, 밀크의 투여는 두피 및 피부의 조직 수복을 유발시키고 있다는 것이 시사된다.
(2) 지방 세포의 회춘
그래서, 지방 세포의 회춘을 관찰했다.
지방 세포는 성장함과 함께 세포질의 대부분이 지방적이 되어 세포질에 지방적을 쌓아 비대화된다. 따라서, 큰 세포는 성숙한 낡은 세포를 의미하고, 작은 세포는 유약한 새로운 세포(즉, 유약한 지방 세포)라고 되고 있다. 본 실시예에서는, 밀크 투여에 의해 작고 유약한 세포가 증가하는지를 확인했다. 보다 구체적으로는, 밀크 20 μL를 투여한 인두피 조직 절편을 관찰해 지방층에서의 지방 세포의 크기의 변화를 확인했다. 지방 세포의 화상을 원에 근사해, 그 직경에 근거하여 S, M 또는 L로 분류했다. 그 직경이 51 ㎛ 이하인 세포를 「S」라고 하고, 51 ㎛를 초과 63 ㎛ 이하의 세포를 「M」라고 하며, 63 ㎛를 초과하는 세포를 「L」로서 집계했다. 환자는 단회 투여 후 6개월 경과한 환자(이하, 「환자 1」이라고 함)와 월 1회의 투여를 4회 실시해, 치료 개시부터 15개월 경과한 환자(이하, 「환자 2」라고 함)에 있어서 수행했다. 결과는 도 5에 나타내는 대로였다.
도 5에 나타내는 바와 같이, 치료 후 6개월 후(환자 1, 51세 남성) 및 15개월 후(환자 2, 50세 남성)의 어느 것에 있어서도, 밀크의 투여에 의해 「S」의 지방 세포의 비율이 현저하게 증대했다. 또, 환자 1과 환자 2를 비교하면, 「S」의 지방 세포의 비율의 증대는 환자 2에서 현저했다. 이것으로부터, 1회 치료보다 4회 치료가 「S」의 지방 세포의 비율의 증가가 큰 것이 분명해졌다.
이들 결과로부터, 밀크의 투여에 의해 유약한 세포가 증가해, 조직이 회춘하는 것이 나타났다. 또, 조직의 회춘이 조직 수복능의 증강으로 이어지고 있는 가능성이 시사되었다.
실시예 6：창상 치유에 대한 효과
그래서, 본 실시예에서는 밀크의 투여가 피부에 대한 창상의 치유를 앞당기는 효과가 있는지 없는지를 확인했다.
창상의 작성：12주령 위스타 래트의 배부를 바리캉으로 체모하고, 직경 8밀리의 원모양 피부 전층 결손을 두측, 미측의 좌우에 각각 1개씩 작성했다. 피부 전층 결손은, 1개당 4개소에 작성했다.
밀크의 투여：창부 변연(邊緣)으로부터 4 ㎜ 떨어진 장소에 상하 좌우 4개소에 밀크 20 μL를 피하 주입했다. 밀크로는 실시예 1 기재의 가열 살균(130도, 2초 및 65도 30분)되어 있는 시판되는 우유를 이용했다.
지방산의 투여：밀크에 포함되는 지방산으로서 팔미틴산, 스테아린산, 미리스틴산, 리놀산, α-리놀렌산 및 올레인산을 각각 포함하는 멸균성 정제수(투여액)를 포화 지방산은 가열하고, 불포화 지방산은 실온의 상태로 투여했다. 투여는 창상 변연으로부터 4 ㎜ 상하 좌우 4개소에 투여액 20 μL(1 ㎎ 지방산 함유)를 피하 투여했다.
창상 치유의 평점
5점：치유
4점：창상 부위의 면적의 축소율이 70% 이상
3점：창상 부위의 면적의 축소율이 50% 이상 70% 미만
2점：창상 부위의 면적의 축소율이 20% 이상 50% 미만
1점：창상 부위의 면적의 축소율이 20% 미만
결과는 상기 평점을 생리 식염수의 평점으로 나누어 그 비로서 나타냈다. 도 6a에 나타내는 바와 같이 밀크를 투여한 군에서 창상 치유의 촉진 효과가 확인되었다.
시판되는 저온 살균유(65도, 30분) 8 mL×2개를 원심분리기로 (2600 g×6분) 원심하고, 휘프 부분을 제외한 상청 4분의 1에 해당하는 2 mL를 각각 모아 2개분을 합해 4 mL로 하여, 이 4 mL를 교반시켜 실험에 사용했다(이하, 얻어진 시료를 「원심 시료」라고 함). 얻어진 원심 시료를 1개소에 대해 20 μL의 용량으로 상기와 동일하게 창상 부위에 투여했다. 결과는 도 6a의 「원심 시료」에 나타내는 대로였다.
도 6a에 나타내는 바와 같이, 원심 시료는 밀크와 동등하거나 그것 이상의 창상 치유의 개선 효과를 발휘했다. 이것으로부터, 밀크에 의한 창상 치유 효과는 주로 원심분리에 의해 침전하지 않는 성분에 포함되는 성분에 의한 효과인 것이 시사되었다. 또, 생리 식염수 투여 후도 창상의 자연 치유가 생기지만, 밀크 투여에서도, 원심 시료 투여에서도, 생리 식염수 투여 후의 자연 치유보다도 치유가 촉진되고 있는 것이 나타났다(도 6a).
다음에, 락토페린에 의한 창상 치유의 촉진 효과를 검토했다. 락토페린은 라이온 제로부터 구입한 (제품명：나이스림엣센스 62971)를 이용해 상기와 동일한 방법으로 20 ㎍ 또는 60 ㎍를 한 개소에 투여했다. 구체적으로는, 락토페린은 분쇄 후, 정제수에 충분히 용해시켰다. 주입량 20 μL에 상기 양이 포함되도록 락토페린 농도를 조정했다. 결과는, 7일 후 및 10일 후의 평점을 각각 생리 식염수 투여군의 평점으로 나눈 값을 구했다. 결과는 도 6b에 나타내는 대로였다. 도 6b에 나타내는 바와 같이, 락토페린은 창상 치유에 있어서 유의한 촉진 효과를 나타내지 않았다. 이것으로부터 락토페린 이외의 성분이 창상 치유의 촉진 효과를 가지는 것이 시사되었다.
통상의 생유에서는 락토페린(「LF」라고도 함)이 1 L 중 약 3 ㎎ 포함되어 있다고 여겨진다. 20 μL의 생유에는 0.06 ㎍ 정도의 락토페린이 함유되게 된다. 또, 락토페린은 가열에 약하고, 상기 실시예에서 이용된 고온에서 가열 살균한 우유에서는 거의 소실되어 있다고 생각된다(野呂未來他, 전기 영동 59: 21-24, 2015 참조). 따라서, 고온 살균된 우유 투여에서 창상 치유의 촉진 효과가 보여지며, 원심 시료 투여에서도 창상 치유의 촉진 효과가 보여진 한편, 락토페린 투여에서는 창상 치유의 촉진 효과가 거의 관찰되지 않았던 것은 락토페린이 유효 성분은 아니라고 하는 결론에 있어서 일관된 결과였다.
상기 실시예로부터, 밀크 또는 밀크의 원심 상청을 투여하면 창상 치유가 촉진하는 것이 분명해졌다. 상기 실시예에서는 또, 밀크 또는 밀크의 원심 상청의 투여에 의해 피부의 조직 재생이 활발화 되는 가능성이 시사되었다.
다음에, 밀크 중의 유효 성분을 동정했다. 구체적으로는, 밀크에 포함되는 지방산을 각각 창상부에 상기대로 투여해, 창상 치유의 촉진 효과의 유무를 조사했다. 결과는 도 6c에 나타내는 대로였다. 도 6c에 나타내는 바와 같이, 팔미틴산, 스테아린산 및 미리스틴산은 창상 치유에 대해서 높은 촉진 효과를 가지는 것이 밝혀졌다. 이것으로부터 이들 지방산은 밀크 투여에 있어서의 창상 치유의 촉진 효과에 기여하고 있는 가능성이 분명해졌다. 또, 올레인산, α-리놀렌산 및 리놀산은 창상 치유가 약한 촉진 효과를 가졌다.
또, 팔미틴산, 스테아린산, 리놀산 및 α-리놀렌산을 풍부하게 포함하는 것으로 알려진 식용 대두유(리켄농산화공 주식회사, 후쿠오카공장 제)을 창상부에 투여해, 창상 치유의 촉진 효과의 유무를 조사했다. 결과는 도 6d에 나타내는 대로였다. 도 6d에 나타내는 바와 같이, 대두유는 창상 치유에 대해서 높은 촉진 효과를 나타냈다.
또한, 일반적인 우유 1 g 또는 대두유 1 g에 포함되는 대표적인 지방산 및 그 함유량을 이하에 나타낸다.
실시예 7：밀크 투여 후의 두피 조직에서의 조직 상재형 M2 모양 매크로파지 및 PPARγ 양성 지방 세포의 검출
말초 조직 (특히 지방 조직)에서 조직 재생이 생길 때에는 조직 상재형 M2 모양 매크로파지의 증가(Satoh T. et al., Nature, 495: 524-528, 2013), CD34 양성 세포의 출현, 또는 PPARγ 양성 지방 세포의 증가가 생기는 것이 보고되고 있다(Festa E et al., Cell, 146: 761-71, 2011). 그래서, 본 실시예에서는, 밀크 20 μL 투여 후의 두피 조직에 있어서, 조직 상재형 M2 모양 매크로파지의 증가, 또는 PPARγ 양성 세포의 증가가 생기고 있는지를 조사했다. 또, 12주령 위스타 래트 배부 피부에서의 세포 증식의 활성화 마커로서 Ki67 양성 세포의 증가가 생기고 있는지를 확인했다. 조직 상재형 M2 모양 매크로파지는 CD68 양성 세포 또는 CD163 양성 세포로서 검출했다. 본 실시예에서는 밀크로는 사람에게는 사람의 초유, 래트에게는 소의 초유를 투여했다.
복수의 래트의 밀크 투여군(1회 투여)의 배부 피부의 조직 절편을 통상의 방법에 의해 고정해 면역 조직학적 염색에 제공했다. 래트에서는 샘플은 투여 부위 및 투여 부위로부터 10 ㎜ 멀어진 부위(원위)의 2개소를 각각 투여 5주 후 및 8주 후에 샘플링했다. 환자는 머리의 절반을 치료하고, 나머지 절반은 미치료로 했다. 환자의 두피 표면으로부터 두개골골막 상, 혹은 측두근막 상까지를 포함하는 직경 3 ㎜ 펀치의 절편을 고정했다. 또, 본 실시예에서 염색에 이용한 1차 항체 및 2차 항체는 이하와 같았다.
결과는 도 7에 나타내는 대로였다. 도 7에 나타내는 바와 같이, Ki67 양성 지방 세포수 및 CD68 양성 매크로파지 수는 투여 5주일 후에 증가하고, 투여 8주일 후에는 각각 감소했다. 이것과는 대조적으로, 원위에서는 투여 5주일 후에는 양성 세포가 관찰되지 않았지만, 투여 8주 후가 되면 Ki67 양성 세포수 및 CD68 양성 매크로파지가 관찰되게 되었다.
이것으로부터, 밀크의 투여에 의해, Ki67 양성 지방 세포가 증가하는 것, 즉, 지방 세포가 활성화하여 분열을 활발화시키는 것 및, 조직 내의 매크로파지가 증가하는 것이 밝혀졌다. 현미경상으로부터는 Ki67 양성 지방 세포는 주로 지방 세포와 지방간 세포라고 생각되었다. 그러나, 투여 8주 후에는 Ki67 양성 지방 세포수와 매크로파지 수는 감소했다. 한편으로, 놀랄만하게도 원위에서도 투여 부위보다도 더디게 Ki67 양성 지방 세포수 및 CD68 양성 매크로파지 수의 증가가 관찰되었다. 이것은 밀크 투여에 의한 효과는 조직을 전파하는 것을 시사한다.
동일한 실험을 사람에 대해서도 실시했다. 사람 조직에 대해서는, CD31 외, CD34, CD68, CD163 및 PPARγ의 염색도 실시했다.
또, 도 8a는 CD31 및 CD34 염색을 나타낸다. CD31 양성 세포는 혈관 내피에만 관찰되었다. 한편으로 CD34 양성 세포는 혈관을 제외한 영역에서 관찰되었다. 이것으로부터, 밀크 투여에 의해 투여 개소에서 CD31 음성의 CD34 양성 세포가 증가했던 것이 시사되었다. 도 8a에 나타내는 바와 같이, 치료 전과 단회 치료 후 5개월째에 CD34 양성 세포가 단위면적당으로 증가가 확인되었다(여성, 49세). 또, CD34 양성 세포에 관해서는, 미치료측에서는 3 ㎜ 펀치의 절편 전체에서 평균 106.7(n=3)인 것과는 대조적으로, 치료측에서는 평균 129.7개(n=3)가 되어, 어느 환자라도 치료측에서 CD34 양성 세포의 증가가 관찰되었다. 또한, CD34 양성 세포는 지방간 세포 마커로서 알려져 CD34 양성 세포의 증가는 지방간 세포의 증가를 시사한다. 따라서, 이 결과로부터, 밀크 투여 부위에서의 지방 조직이 개질되어 지방간 세포가 생겼던 것이 분명해졌다.
CD68 양성 매크로파지 및 PPARγ 양성 세포의 염색의 결과는 도 8b에 나타내는 대로였다. 도 8b에 나타내는 바와 같이, 사람에 있어서도 단위면적당의 CD68 양성 매크로파지도 CD163 양성 매크로파지도 PPARγ 양성 세포도, 밀크 20 μL의 투여에 의해 증가했다(여성, 49세). 또, 치료 개시부터 15개월 경과한 남성 환자(4회 투여, 50세)에 있어서도, 밀크에 의한 CD68 양성 매크로파지도 CD163 양성 매크로파지도 PPARγ 양성 세포가 치료측에서 단위면적당 증가하고 있는 것이 관찰되었다.
이와 같이, 밀크 투여 부위에서는, 조직 상재형 M2 모양 매크로파지가 증가해, PPARγ 양성 세포인 유약한 지방 세포의 관여가 나타났다.
또한, 도 8a 및 8b에서는, 기호 「H」는 모낭을 나타내고, 기호 「V」는 혈관을 나타내며, 기호 「S」는 피지선을 표현한다.
실시예 8：락토페린에서의 조직 변화의 검토(대용량 강제 경구 섭취)
비교 시험으로서 밀크 대신에 락토페린을 투여해, CD68 양성 세포 및 PPARγ 양성 세포의 증가가 생기는지 아닌지를 확인했다. 락토페린은 나이스림엣센스(라이온 제, 62971) 3정, 유효 락토페린 300 ㎎(사람의 1일 섭취량)를 12주령의 위스타 래트에게 경구 투여했다(n=3). 투여는 1일 1회 실시해, 경구 존데를 이용해 위 내에 주입(강제 섭취)시키고, 투여 8주 후에 통상의 방법으로 배부 피부의 파라핀 포매 절편을 제작해 면역 조직학적 염색에 제공했다. 결과는 도 9에 나타내는 대로였다.
도 9에 나타내는 바와 같이, 락토페린 투여에서는 CD68 양성 세포 및 PPARγ 양성 세포의 증가는 관찰되지 않았다. 이것으로부터 락토페린의 투여는 모발의 증모 효과가 구가되고 있지만, 밀크와는 상이하게 피부의 개질 효과는 가지지 않는 것이 분명해졌다. 또한, 도 9에 나타내는 바와 같이, 18주령 위스타 래트의 정상 조직(배부)을 항CD68 항체 및 PPARγ 항체를 이용해 각각 염색하면, 정상 조직과 락토페린 투여 8주째(20주령)에서 유의한 차이는 찾아내지지 않았다. 락토페린이 지방 전구 세포의 지방분화의 억제와 동시에 PPARγ의 활성을 억제하는 것이 보고되고 있으며(M. Yag, et al., Journal of Oral Science, 50: 419-425, 2008 참조), 상기 결과는 이 보고와 일관되는 것이다. 밀크의 락토페린 이외의 성분이 밀크 투여에 의한 지방 세포의 유약화, 지방 전구 세포의 증가의 요인이 되고 있다고 생각된다.
실시예 9：밀크에 포함되는 대표적인 지방산에 의한 조직 변화와 PPARγ 활성
다음에, 밀크에 포함되는 대표적인 지방산을 투여 개소는 상기 실시예 1 (2)대로 12주령의 위스타 래트의 배부 피부의 복수 개소에 투여하고, 투여에 의한 조직 변화를 면역 조직학적 염색에 의해 관찰했다. 보다 구체적으로는, 생리 식염수 20 μL/1개소의 투여, 지방산 1 ㎎를 함유하는 투여액 20 μL/1개소의 투여에 의한, CD68 양성 매크로파지 염색상 및 PPARγ 양성 세포상의 변화를 관찰했다. 위스타 래트의 샘플은 투여 부위(투여 4주 후 및 투여 8주 후)를 각각에 샘플링했다. 결과는 도 10a~10g에 나타내는 대로였다. 도 10a는 생리 식염수를 투여한 군(음성 대조)에서의 결과를 나타낸다.
도 10b~10d에 각각 나타내는 바와 같이, 팔미틴산, 스테아린산 또는 미리스틴산 투여에서는, 투여 4주 후에, 투여 부위에서 PPARγ 양성 세포나 CD68 양성 세포의 증가가 관찰되었다. 또, 상기 지방산 어느 투여 8주 후에도, 투여 부위에서의 PPARγ 양성 세포와 CD68 양성 세포의 증가가 유지되고 있었다.
또한, 포화 지방산 주입 부위에서는 다수의 CD68 양성 세포의 침윤이 확인되고, 정상 조직의 선유화(線維化)가 확인되었다. 따라서, 도 10b~10d에서는, 투여 부위에 가장 가까운 정상 조직이 유지되고 있는 개소(비선유화 개소)의 지방 조직의 변화를 관찰했다.
도 10e~10g에 각각 나타내는 바와 같이, 올레인산, α-리놀렌산 또는 리놀산 투여에서는, 투여 4주 후에는 대조와 비교해 PPARγ 양성 세포나 CD68 양성 세포의 현저한 증가는 확인되지 않았지만, 투여 8주 후에 PPARγ 양성 세포의 증가가 확인되었다. 한편, 올레인산, α-리놀렌산 또는 리놀산 투여에서는, CD68 양성 세포의 큰 증가는 확인되지 않았다(전체적으로는 약한 효과가 확인됨). CD68 양성 세포는 PPARγ에 의해 조직 상재형 M2 모양 매크로파지로 분화해, 조직의 항상성 유지를 촉진한다. 팔미틴산, 스테아린산 또는 미리스틴산 등의 포화 지방산 투여에서는, CD68 양성 세포의 증가와 PPARγ 양성 세포의 증가가 생긴 것으로부터, 지방산이 투여된 조직 내에서는 조직 상재형 M2 모양 매크로파지가 증가했다고 생각된다. 한편으로, 불포화 지방산에서는 PPARγ 양성 세포는 증가했지만, CD68 양성 세포의 큰 증가는 확인되지 않고, 조직 상재형 M2 모양 매크로파지의 유도의 효과는 한정되어 있다고 생각된다. 또, 이 결과는, 상기 실시예 6에 있어서, 포화 지방산은 높은 창상 치유 촉진 효과를 나타내는 것과는 대조적으로, 불포화 지방산의 창상 치유 촉진 효과는 한정적이었던 것과 일치하는 결과였다. 매크로파지의 PPARγ 활성이 지방 세포의 기능에 대해서 크게 관여하고 있는 것이 보고되고 있는(Odegaard J I, et al., Nature, 447:1116-1121, 2007 참조) 점로부터도, 포화 지방산 투여에 의한 지방 조직 내에서의 CD68 양성 세포의 증가와 PPARγ 양성 세포의 증가는, 포화 지방산 투여에 의해 피부의 개질이 일어나고 있다는 고찰을 지지하는 결과였다. 또한, 지방적을 세포 내에 가지는 PPARγ 양성 세포의 증가로부터, PPARγ 양성 지방 세포의 증가가 확인되고, 이 결과로부터 포화 지방산 투여에 의한 PPARγ 양성의 지방간 세포의 활성화가 시사되었다.
팔미틴산, 스테아린산 또는 미리스틴산은 포화 지방산이며, 올레인산, α-리놀렌산 또는 리놀산은 불포화 지방산이다. 도 10b~10g의 결과로부터, 포화 지방산은 조직에 대해서 조기에 PPARγ 양성 세포의 발현(유약한 지방 세포를 포함함)을 유도하는 효과를 갖고, 불포화 지방산은 그것보다도 더디게 PPARγ 양성 세포의 발현(유약한 지방 세포)을 유도하는 효과를 가졌다. 이 결과로부터, 포화 지방산은 강한 조직 염증을 유발해 매크로파지를 집적시키지만, 매크로파지의 조직에 대한 집적과 동시에 PPARγ 양성 세포를 증가시켜, 유발한 염증을 억제하는 것이라고 생각된다. 한편으로, 불포화 지방산은 매크로파지의 조직에 대한 집적은 약하고, PPARγ에 의한 염증의 억제 효과가 우성이었다고 생각된다.
지방산은 염증성 사이토카인의 분비를 촉구하는 것이 알려져 있다(Hotamisligil G. S., Nature, 542:177-185, 2017 참조). 본 실시예의 결과에서는, 포화 지방산은 강한 염증 반응을 유발시켰지만, 다른 한편으로 PPARγ 양성 세포의 증가를 통해 염증을 감소 약화시켜 조직 재생을 촉구했다. 이것으로부터, 포화 지방산 투여에 의해 조직 중에 증가한 PPARγ 양성 세포가 지방간 세포나 유약한 지방 세포를 유도하고, M2 매크로파지를 유도하여 창상 치유 반응 및 조직의 재생을 일으킬 가능성이 시사되었다. 또한, PPARγ의 발현과 매크로파지에 대한 그 작용에 의해, 면역 세포의 활성화(특히 M1 매크로파지의 M2 매크로파지로의 유도)가 일으켜지는 것이 확인되고 있다(Croadell A. et al., PPAR Research, ID 549691, 2015 참조).
실시예 10：두피의 개선과 머릿결의 개선 효과 및 증모 효과의 관계
상기 실시예 1~9에 의하면, 밀크 투여에 의해 두피나 피부의 재생과 개질이 생기고, 이것에 의해 머릿결이 향상되는 효과를 일으켰던 것이 분명해졌다.
본 실시예에서는, 상기 실시예의 결과로부터, 신장하는 속도가 빠른 머리카락에 주목해, 밀크 투여의 효과를 평가했다. 구체적으로는, 3일에 0.9 ㎜ 이상 신장하는 모발을 두피 화상으로부터 추출해, 신장한 길이의 총합을 산출했다. 또한, 성인의 모발에서는 1개월에 약 10 ㎜의 비율(즉, 3일에 약 1 ㎜의 비율)로 신장하는 것이 알려져 있다.
이 목적을 위해서, 밀크 20 μL/1개소를 투여한 복수의 성인(1회 투여만의 치료가 6명, 월 1회 4개월 치료가 1명)의 두피의 일부를 체모하고, 3일 후에 체모한 부위의 화상을 촬영해 화상 해석했다. 또, 투여 1년 후에 다시 동일 개소를 체모하고, 3일 후에 체모한 부위의 화상을 촬영해 화상 해석했다. 체모 후, 모발은 평균적으로 0.4 ㎜의 길이를 가지고 있었다. 이하에서는, 체모 3일 후에 1.4 ㎜ 이상의 길이를 가지는 모발에 대해서, 신장한 길이의 총합을 산출했다.
화상 해석 소프트로 모발 부분의 길이를 계수한 당해 환자의 계수 결과를 도 11a 및 11b에 나타낸다. 여기서, 대표 계측예로서 환자 A(50세/남성, 월 1회 4개월 치료, 치료 개시 후 1년 경과)의 치료 경과 비교 계수 결과를 도 11a에 나타내고, 2명의 환자(환자 A, 환자 B(47세/여성, 1회 투여만의 치료, 치료 후 1년 경과))의 미치료측과 치료측의 비교 계측의 결과를 도 11b에 나타낸다.
도 11a에서는 환자 A의 치료 전과 치료 개시 후 1년의 계측 결과가 비교되고 있다. 도 10a에서는 체모 3일 후에 1.4 ㎜ 이상의 길이를 가지는 모발의 길이의 총합(1.4 ㎜ 이상)과 체모 3일 후의 0.9 ㎜ 이상 1.4 ㎜ 미만의 모발을 포함하는 모든 모발의 길이의 총합(전체)이 각각 나타나고 있다. 환자 A에서는, 3일 후에 1.4 ㎜ 이상의 길이를 가지는 모발에 대한 길이의 총합이 치료 전에 311.9이었던 것이, 치료 개시 후 1년으로는 337.9를 나타냈다. 체모 3일 후의 전체 모발의 길이의 총합이 치료 전에 405.7이었던 것이, 치료 개시 후 1년으로는 419.2를 나타냈다.
도 11b에서는 환자 A 및 B의, 치료 개시 1년의 미치료측과 치료측의 측정 결과가 비교되고 있다. 도 10b에서는, 체모 3일 후에 1.4 ㎜ 이상의 길이를 가지는 모발의 길이의 총합(1.4 ㎜ 이상)과 체모 3일 후의 0.9 ㎜ 이상 1.4 ㎜ 미만의 모발을 포함하는 모든 모발의 길이의 총합(전체)이 각각 나타나고 있다. 환자 A에서는, 체모 3일 후에 1.4 ㎜ 이상의 길이를 가지는 모발에 대한 길이의 총합이 미치료측에서 199.4이었던 것이, 치료측에서는 337.9를 나타냈다. 환자 B에서는, 체모 3일 후에 1.4 ㎜ 이상의 길이를 가지는 모발에 대한 길이의 총합이 미치료측에서 114.3이었던 것이, 치료측에서는 300.7을 나타냈다.
동일하게 환자 A에서는, 체모 3일 후의 0.9 ㎜ 이상의 모발의 길이의 총합이 미치료측에서 357.8이었던 것이, 치료측에서는 419.2를 나타냈다. 환자 B에서는, 체모 3일 후의 전체 모발의 길이의 총합이 미치료측에서 261.5이었던 것이, 치료측에서는 378.1을 나타냈다.
음성 대조로서 두부의 한쪽 편 절반에 생리 식염수를 주입했다. 6개월간 매월 두부의 한쪽 편에 생리 식염수 주입에 의한 모발의 변화(1.4 ㎜ 이상의 모발 갯수)를 관찰했지만, 치료 전과 치료 6개월째의 변화율은 -0.84%~＋1.24%, 평균 1.03%였다. 또 생리 식염수 주입한 치료측과 미치료측에서는 치료 6개월째의 변화는 -0.99%~＋1.25%, 평균 1.06%였다(n=4). 6개월간 매월 머리 부분의 한쪽 편에 생리 식염수 주입에 의한 모발의 변화(1.4 ㎜ 이상의 모발의 길이의 총합)를 관찰했지만, 치료 전과 치료 6개월째의 변화는 -0.79%~＋1.33%, 평균 1.05%였다. 또 생리 식염수 주입한 치료측과 미치료측에서는 치료 6개월째의 변화는 -0.95%~＋1.28%, 평균 1.07%였다(n=4). 이와 같이, 음성 대조로서 생리 식염수를 투여한 군에서는 체모 후 3일째에 1.4 ㎜ 이상의 모발의 유의한 증가는 확인되지 않았다.
이와 같이, 밀크(20μL/1개소 투여) 투여에 의해, 두피 개질과 거기에 따른 모발의 신장 속도의 개선이 나타나는 것이 분명해졌다.
또, 3일 후에 1.4 ㎜ 이상의 길이의 모발을 조사하면, 신장하는 속도가 더딘 모발(3일 후에 1.4 ㎜ 미만의 길이의 모발)과 비교해 굵다는 것이 화상 해석으로부터 분명해졌다. 구체적으로는, 체모 3일 후의 길이가 2.1~2.2 ㎜인 모발의 굵기는 평균으로 97.42 ㎛인 것과는 대조적으로, 신장이 1.4 ㎜ 미만인 모발의 굵기는 평균으로 75.39 ㎛였다.
이 결과로부터, 밀크(20μL/1개소 투여) 투여에 의해, 신장 속도가 빠르고, 굵은 모발이 증가하는 것이 분명해졌다.
밀크 투여에서는, 모발의 탱탱함이나 탄력의 개선이 관찰되었는데(모발의 탱탱함이나 탄력이 향상되고, 모발의 볼륨 증가가 관찰됨), 이것과 굵은 모발이 증가하는 것은 일관되는 결과였다.
이와 같이, 밀크를 투여한 대상에서는 증모가 보여진 데다, 밀크 투여에 의한 두피의 개질은 모발의 신장 속도의 개선과 굵고 탄력과 탱탱함이 있는 양질인 모발의 증가로 이어지고 있었다.
실시예 A 11：뼈 형성 촉진 작용
본 실시예에서는 뼈 형성에 대한 팔미틴산 투여의 효과를 확인했다.
뼈 결손의 작성：12주령(4체)과 18주령(1체) 위스타 래트(수컷)의 두부를 바리캉으로 체모하고, 눈윗쪽과 반대측 귓바퀴 전방을 대각선 상으로 접선을 그어 그 교차점으로부터 후방에, 직경 8.8밀리의 두개골 결손을 작성했다. 1. 전신 마취, 2. 피부 절개, 3. 골막 박리, 4. 두개골 삭제(직경 8.8 ㎜)의 순서로 실시했다. 두개골 결손은 트레이닝핀 바와 마이크로드릴을 이용해 주위의 뼈를 서서히 깎으면서 작성하고, 마지막에 뼈를 끌어올리도록 하여 작성했다.
뼈 형성의 관찰：히드록시아파타이트 박막을 뼈 결손부의 크기에 맞추어 작성한 것을 뼈 결손부에 올렸다. 이때에 시트에 팔미틴산 0.02 ㎎(20 ㎍)를 도포했다. 구체적으로는, 1 mL에 1 ㎎를 녹여 낸 것을 0.02 mL(20 μL) 박막에 늘어뜨려 건조시켜 뼈 결손부에 올렸다.
8주 사육 후, 조직 채취 후에 도살 관류 고정하고, 두개골의 횡단면을 헤마톡실린-에오진 염색해 현미경 관찰했다. 그 후, 팔미틴산을 도포한 박막을 이용했을 경우와 도포하고 있지 않는 박막을 이용했을 경우에서 뼈 형성이 확인되는 부분의 면적을 비교했다. 해석에는 이미지 J를 이용했다.
두개골의 3D-CT 화상은 이하의 시스템을 이용해 취득했다.
장치명:
컴스캔사 제 ScanXmate-E090
촬영 조건:
X 선관 전압 88 kV
X 선관 전류: 89 μA
해상도: 30.649 ㎛/pixel
3차원 구축은 VGSTUDIO MAX (VOLUME GRAPHICS사)를 이용해서 수행했다.
결과는 도 12에 나타내는 대로였다. 도 12에서 나타내는 바와 같이, 팔미틴산을 도포한 박막을 이용했을 경우에는 새로운 뼈의 형성에 의해 두개골이 거의 완전하게 닫힌 것과는 대조적으로, 도포하지 않았던 박막을 이용했을 경우에는 새로운 뼈의 형성은 불충분했다.
다음에, 헤마톡실린-에오진 염색한 절편은 도 13에 나타내는 대로였다. 도 13에 나타내는 바와 같이, 팔미틴산을 도포한 박막을 재치했을 경우에는, 붉게 염색되는 뼈(파선 참조)가 많이 형성되는 것과는 대조적으로, 박막을 재치했을 경우에는 붉게 염색되는 뼈(파선 참조)가 적게 형성되었다. 조직 단편에서의 뼈 형성부의 각각의 염색 면적(픽셀 수 및 ㎟)을 대비하면, 팔미틴산 도포 박막에서는 12, 132 픽셀(0.984 ㎟)이었던 것과는 대조적으로, 대조에서는 1, 025 픽셀(0.083 ㎟)에 지나지 않았다. 형성된 뼈는 팔미틴산 도포 박막으로 대조의 박막에 대해서 현저하게 두꺼웠다.
이것으로부터, 팔미틴산에는 뼈 형성 촉진 작용을 가지는 것이 분명해졌다.
도살시에 뼈 조직편(직경 3 ㎜)을 채취했다.
8주 사육 후, 조직 채취, 관류 고정했다. 뼈 조직 채취는 뼈 형성이 충분한 때는 트레이닝핀 바(직경 3 ㎜)를 이용해 채취하고, 불충분한 검체(래트)에 대해서는 골 겸자(류웰 겸자)로 개방골 연부쪽의 기존 뼈와 재생 뼈를 채취했다.
채취한 조직편을 RNA Stabilization Solution(Thermo Fisher Scientific, Lithuania)에 담그고, 액체 질소로 동결해, -80℃에서 보존했다. 보존된 조직편으로부터의 total RNA의 정제와 추출은 25 ㎎의 조직편을 5개의 스테인리스 비즈(직경 3 ㎜)와 함께 샘플 튜브에 봉입하고, RNeasy Mini Kit(QIAGEN GmbH, Hilden,Germany) 및 TissueLyser II(QIAGEN GmbH, Hilden, Germany)를 이용해 조직편을 호모게나이즈한 후에, 키트에 부속된 프로토콜대로 스핀 컬럼을 이용해서 수행했다. 정량 PCR에 의한 유전자 발현 해석은 Integrated DNA Technologies, Inc(Skokie, IL, USA)에 유전자 특이적 프라이머 및 프로브의 설계와 합성을 위탁해, PrimeTime Gene Expression Master Mix 시약(Integrated DNA Technologies, Inc, Skokie, IL, USA)와 Rotor-Gene Q PCR 장치(QIAGEN GmbH, Hilden, Germany)를 이용하여, 1 검체 1 유전자당 2회의 PCR 해석을 실시해, 대상 유전자의 발현량을 해석했다. 정량 PCR(qPCR；△△Ct법)에 의한 유전자 발현 해석에 이용된 7 종류의 래트 유전자의 정보와, 합성된 프로브 및 프라이머 세트의 염기 배열은 이하와 같다.
1.) Ribosomal protein lateral stalk subunit P0 (RplP0), Rattus norvegicus: mRNA, 1,093 bp, NM_022402.2, GI: 310616731
6-FAM/CCT GTC TTC /ZEN/CCT GGG CAT CAC G/IABkFQ
CAA TCC CTG ACG CAC CG
TGT CTG CTC CCA CAA TGA AG
2.) C-X-C motif chemokine ligand 12 (Cxcl12), transcript variant 1, Rattus norvegicus: mRNA 1,880 bp NM_022177.3 GI: 7649650
56-FAM/TCA ACA CTC /ZEN/CAA ACT GTG CCC TTC A/3IABkFQ
GAG CCA ACG TCA AAC ATC TG
GGC TTT GTC CAG GTA CTC TTG
3.) C-X-C motif chemokine receptor 4 (Cxcr4), Rattus norvegicus: mRNA 1,726 bp NM_022205.3 GI: 82617587
56-FAM/CAA TGC TCG /ZEN/CTC TCC AGC CCT /3IABkFQ
CGT TTG GTG CTC CGG TAG
TCT CCA GAC CCT ACT TCT TCG
4.) Integrin subunit alpha 4 (Itga4), Rattus norvegicus: mRNA 3,736 bp NM_001107737.1 GI: 157819948
56-FAM/CGA AGG ACG /ZEN/TCA AAT CAG CCA GTC A/3IABkFQ
GCA TCT CCT CTA CAT ACT CAC AG
CAC CAA CCG CTA CAT CAA CA
5.) CD34, Rattus norvegicus: CD34 molecule (Cd34), mRNA 1,161 bp NM_001107202.2 GI: 169790781
56-FAM/TCC CTG GAA /ZEN/GTA CCA GCC ACT ACT /3IABkFQ
GGA GTA TTT CCA CCA GTT CCT AC
GAT GGC TGG TGT GGT CTT ATT
6.) Bone morphogenetic protein-4 (BMP4), Rattus norvegicus: mRNA 1,559 bp NM_012827.2 GI: 148747215
56-FAM/CCT TGT TTT /ZEN/CTG TCA AGA CAC CAT GAT TCC /3IABkFQ
ATA AAA CGA CCA TCA GCA TTC G
GCC TTT CCA GCA AGT TTG TTC
7.) Bone morphogenetic protein-7 (BMP7), Rattus norvegicus: mRNA 2,448 bp NM_001191856.2 GI: 683523995
56-FAM/TGC GAT GAT /ZEN/CCA GTC CTG CCA G/3IABkFQ
CGT TCA TGT AGG AGT TCA GAG G
CTG TAT GTT AGC TTC CGA GAC C
Housekeeping Genes인 Ribosomal protein lateral stalk subunit P0 (RplP0)와 목적 유전자의 mRNA의 발현량(Ct치)의 차이 (검체 2회 검사 평균, 12주령과 18주령 각각 1체)를, 대조(12주령, 팔미틴산 투여 없음)의 경우의 RplP0와 목적 유전자의 mRNA의 발현량의 차이와 비교해, 그들의 차이를 유전자 발현비(배율)로 변환하고, 그 배율을 추가로 log2 변환해 그래프 상에 나타냈다(도 14 참조).
도 14에 나타내는 바와 같이, 박막만의 매입에 비해 뼈 형성에 중요한 BMP4와 BMP7의 상승이 확인되었다.
실시예 A 12：피하 투여 후의 조직에서의 유전자 발현의 변화
다음에, 조직에서의 유전자 발현의 변화를 확인했다. 12주령 위스타 래트(수컷) 배부에 두부로부터 미부에 대해서 3개의 영역을 설정하고, 또한 각 영역을 등뼈의 좌우로 2개의 영역으로 나눔으로써, 배부에 합계 6개의 영역을 설정했다. 각 영역의 중앙 부근에 2개소씩 20μL/1개소의 밀크 또는 팔미틴산을 주사했다. 또한, 상기 2개소간의 거리는 1 ㎝로 했다.
채취한 조직편을 액체 질소로 동결하고, -80℃에서 보존했다. 보존된 조직편으로부터의 total RNA의 정제와 추출은, 25 ㎎의 조직편을 5개의 스테인리스 비즈(직경 3 ㎜)와 함께 샘플 튜브에 봉입하고, RNeasy Mini Kit(QIAGEN GmbH, Hilden,Germany) 및 TissueLyser II(QIAGEN GmbH, Hilden, Germany)를 이용해 조직편을 호모게나이즈 한 후에, 키트에 부속된 프로토콜대로 스핀 컬럼을 이용해서 수행했다. 정량 PCR에 의한 유전자 발현 해석은, Integrated DNA Technologies, Inc(Skokie, IL, USA)에 유전자 특이적 프라이머 및 프로브의 설계와 합성을 위탁해, PrimeTime Gene Expression Master Mix 시약(Integrated DNA Technologies, Inc, Skokie, IL, USA)와 Rotor-Gene Q PCR 장치(QIAGEN GmbH, Hilden, Germany)를 이용하여, 1 검체 1 유전자당 2회의 PCR 해석을 실시해 대상 유전자의 발현량을 해석했다. Housekeeping Genes인 Ribosomal protein lateral stalk subunit P0 (RplP0)와 목적 유전자의 mRNA의 발현량(Ct치)의 차이(각 검체 2회 검사의 3체 평균)를, 대조(팔미틴산 또는 밀크의 투여 없음)의 경우의 RplP0와 목적 유전자의 mRNA의 발현량의 차이와 비교해, 그들의 차이를 유전자 발현비(배율)로 변환하고, 그 배율을 추가로 log2 변환해 그래프 상에 나타냈다.
결과는 도 15에 나타내는 대로였다. 도 15에 나타내는 바와 같이, 팔미틴산 투여 및 밀크 투여의 어느 것에 있어서도, 조직에서의 Cxcl12, Cxcr4 및 Itga4의 발현량이 크게 증가하는 것이 분명해졌다. Itga4 및 Cxcr4는 골수 세포에 확인되는 마커이며, 이것이 조직에 발현하고 있다는 것은 골수 유래의 세포가 조직에 리크루트된 것을 나타내는 것이다. 조직에는 Cxcl12가 발현하고 있다는 것으로부터, 이들 골수 유래의 세포를 수용하는 체제가 동시에 갖추어진 것도 나타내는 것이다. 나아가서는 도 15에 나타내는 바와 같이, 동시에 CD34의 증가도 확인되었다. 골수 전구 세포와 매크로파지 존재 하에서 지방 세포가 유도될 가능성이 생각된다.
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cctgtcttcc ctgggcatca cg 22
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Claims (11)
- (i) 두피 또는 피부를 개질하는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 조성물, (ii) 창상을 치료하는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 조성물, (iii) 증모를 촉진시키는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 조성물 또는 모발을 개질하는 것에 이용하기 위한 국소 투여용 의약 조성물, 또는 (iv) 뼈 형성을 촉진시키는 것에 이용하기 위한 의약 조성물로서, 치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는 의약 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
두피 또는 피부를 개질하는 것에 이용하기 위한 의약 조성물. - 청구항 1에 있어서,
창상을 치료하는 것에 이용하기 위한 의약 조성물. - 청구항 1에 있어서,
증모를 촉진시키는 것 또는 모발을 개질하는 것에 이용하기 위한 의약 조성물. - 청구항 1에 있어서,
뼈 형성을 촉진시키는 것에 이용하기 위한 의약 조성물. - 청구항 5에 있어서,
포화 지방산이 생체적합성 막에 도포된 형태인 의약 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포화 지방산이 팔미틴산, 스테아린산 및 미리스틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 지방산인 의약 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
불포화 지방산을 더 포함하는 의약 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
치료상 유효량의 포화 지방산 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는 대두유 혹은 밀크 또는 이들 추출물 혹은 가공물을 포함하는 것인 의약 조성물. - 청구항 9에 있어서,
밀크가 멸균되어 있는 의약 조성물. - 청구항 10에 있어서,
밀크가 고온 멸균되어 있는 의약 조성물.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |