KR20200100043A - 전립선 특이적 막 항원-발현 암의 진단 또는 치료를 위한 신규한 라디오메탈-결합 화합물 - Google Patents
전립선 특이적 막 항원-발현 암의 진단 또는 치료를 위한 신규한 라디오메탈-결합 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200100043A KR20200100043A KR1020207014223A KR20207014223A KR20200100043A KR 20200100043 A KR20200100043 A KR 20200100043A KR 1020207014223 A KR1020207014223 A KR 1020207014223A KR 20207014223 A KR20207014223 A KR 20207014223A KR 20200100043 A KR20200100043 A KR 20200100043A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- psma
- compounds according
- cancer
- derivative
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 98
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 97
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 title claims abstract description 43
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 title claims abstract description 43
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 230000027455 binding Effects 0.000 title description 27
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- -1 6-carboxy-2-pyridylmethyl Chemical group 0.000 claims description 14
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000008575 L-amino acids Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- KSFQNMZAJKFRIO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-hydroxypyridin-4-one Chemical compound CCN1C=CC(=O)C(O)=C1 KSFQNMZAJKFRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OOLRAQKFMNOZBV-UHFFFAOYSA-N 8-n-[(4-aminophenyl)methyl]-3,6,10,13,16,19-hexazabicyclo[6.6.6]icosane-1,8-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CNC1(CNCCNC2)CNCCNCC2(N)CNCCNC1 OOLRAQKFMNOZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVHROZDXPAUZFK-UHFFFAOYSA-N TETA Chemical compound OC(=O)CN1CCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCCN(CC(O)=O)CC1 JVHROZDXPAUZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[carboxymethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]ethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1CN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1O GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,9-bis(carboxymethyl)-3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-6-yl]acetic acid Chemical compound C1N(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC2=CC=CC1=N2 FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QXFUBAAEKCHBQY-UHFFFAOYSA-N 3-[hydroxy(methyl)phosphoryl]propanoic acid Chemical compound CP(O)(=O)CCC(O)=O QXFUBAAEKCHBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011932 ovarian sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 25
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 5
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 abstract description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 abstract 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- RSTDSVVLNYFDHY-IOCOTODDSA-K 2-[4-[2-[[4-[[(2S)-1-[[(5S)-5-carboxy-5-[[(1S)-1,3-dicarboxypropyl]carbamoylamino]pentyl]amino]-3-naphthalen-2-yl-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]methylamino]-2-oxoethyl]-7,10-bis(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate lutetium-177(3+) Chemical compound [177Lu+3].OC(=O)CC[C@H](NC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)[C@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(=O)C1CCC(CNC(=O)CN2CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC2)CC1)C(O)=O)C(O)=O RSTDSVVLNYFDHY-IOCOTODDSA-K 0.000 description 56
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 52
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 32
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 30
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 29
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 23
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 19
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 15
- 108010037516 PSMA-617 Proteins 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 11
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 11
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- JBHPLHATEXGMQR-LFWIOBPJSA-N vipivotide tetraxetan Chemical compound OC(=O)CC[C@H](NC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)[C@H](CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1)NC(=O)[C@H]1CC[C@H](CNC(=O)CN2CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC2)CC1)C(O)=O)C(O)=O JBHPLHATEXGMQR-LFWIOBPJSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical group OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGOMLUBUDYFIOG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-iodophenyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(I)C=C1 OGOMLUBUDYFIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLMIBGARTUSGND-UHFFFAOYSA-N 4-[(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1CNC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 MLMIBGARTUSGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- JYUTZJVERLGMQZ-SANMLTNESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 JYUTZJVERLGMQZ-SANMLTNESA-N 0.000 description 2
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYFGLWDDLZQFNI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(carboxymethyl)-1,4,8,11-tetrazabicyclo[6.6.2]hexadecan-11-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)CCCN2CCN(CC(=O)O)CCCN1CC2 SYFGLWDDLZQFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LFEGKCKGGNXWDV-LUOJOMRDSA-N (2S)-2-[[(1S)-1-carboxy-5-[(4-(131I)iodanylphenyl)carbamoylamino]pentyl]carbamoylamino]pentanedioic acid Chemical compound C(=O)(O)[C@H](CCCCNC(=O)NC1=CC=C(C=C1)[131I])NC(N[C@H](C(=O)O)CCC(=O)O)=O LFEGKCKGGNXWDV-LUOJOMRDSA-N 0.000 description 1
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OLWVRJUNLXQDSP-RYUDHWBXSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-carboxy-5-[(6-fluoropyridine-3-carbonyl)amino]pentyl]carbamoylamino]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(F)N=C1 OLWVRJUNLXQDSP-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- PECYZEOJVXMISF-UWTATZPHSA-N 3-amino-D-alanine Chemical compound NC[C@@H](N)C(O)=O PECYZEOJVXMISF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AGIIMNQWNPUJPT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(Br)C=C1 AGIIMNQWNPUJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJMDORBRISAZSC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 YJMDORBRISAZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVQYBBYOYJXQBF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(F)C=C1 XVQYBBYOYJXQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZHMNCJMXQKSBY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CCCC(O)=O)C=C1 LZHMNCJMXQKSBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXWOVMRDYFFXGI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)butanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(CCCC(O)=O)C=C1 IXWOVMRDYFFXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMLUHZFRFCQDB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)butyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WQMLUHZFRFCQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPVPGKGADVGKTG-BQBZGAKWSA-N Ac-Asp-Glu Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O OPVPGKGADVGKTG-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 125000002237 D-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)[C@]([H])(N([H])[H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004077 D-glutamic acid group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])=O 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000010451 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 108050001931 Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-DL-aspartic acid Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-aspartic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000056797 Proton-Coupled Folate Transporter Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108091007566 SLC46A1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M chlorogallium Chemical compound [Ga]Cl XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010076560 isospaglumic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000008155 medical solution Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008060 renal absorption Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical group C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940127044 therapeutic radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
- A61K51/048—DTPA (diethylenetriamine tetraacetic acid)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0485—Porphyrins, texaphyrins wherein the nitrogen atoms forming the central ring system complex the radioactive metal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
본 출원은 화학식 I-a 또는 화학식 I-b의 화합물과 관련이 있거나, 또는 그것들의 염 또는 용매화합물이다. R1은 -(CH2)5CH3이거나 또는 2-4 융합된 벤젠 고리를 포함한다. R2는 I, Br, F, Cl, H, OH, OCH3, NH2, NO2 또는 CH3이다. R3는 펩타이드-결합된 글리신, 아스파르테이트 또는 글루타메이트이거나 또는 Cdelta를 통해 결합된 글루타메이트 펩타이드이다. L은 -CH2NH-, -(CH2)2NH-, -(CH2)3NH-, 또는 -(CH2)4NH-이다. R4는 임의로 라디오메탈에 의해 결합된 라디오메탈 킬레이터이다. 변수 'n'은 1-3이다. 화합물은 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)-발현 조직을 이미지화하거나 PSMA-발현 질환 (예를 들어, 암)을 치료하는데 유용할 수 있다.
Description
본 발명은 암의 선택적 이미지화 또는 치료를 위해 방사선 라벨링된 화합물, 특히 전립선 특이적 막 항원을 표적으로 하는 화합물에 관한 것이다.
전립선 특이적 막 항원 (PSMA)은 글루타메이트와 N-아세틸아스파르테이트로의 N-아세틸-아스파르틸글루타메이트의 가수분해에 촉매작용하는 막관통 단백질이다.1 PSMA는 정상 조직에서는 발현되지 않지만, 전립선 종양 및 전이에서 과발현된다 (최대 1,000배).2-3 그것의 병리학적 발현 패턴으로 인해, 다양한 방사선 라벨링된 PSMA-표적화 구조체가 디자인되었고 전립선암의 내부 방사선 요법에 대해 평가되었다.4 -7
일반적인 방사선 라벨링된 PSMA-표적화 내부 방사선 치료제는 131I-MIP-1095, 177Lu-PSMA-617 및 177Lu-PSMA I&T를 포함한 리신-유레아-글루타메이트 (Lys-유레아-Glu)의 유도체이다.5 -7 그것들 중에서, 177Lu-PSMA-617이 가장 많이 연구된 작용제이고, 현재 다기관 시험에서 평가되고 있다.7 -14 예비 데이터는 177Lu-PSMA-617이 환자의 32-60%에서 PSA 수준의 > 50% 감소를 나타내고 심각한 부작용 없이 전이성 전립선암을 치료하는데 효과적이라는 것을 입증하였다.7 - 13 단계 2 호주 연구에서, 측정 가능한 결절성 질환 또는 내장 질환에 걸린 환자 중 82%에서 객관적인 반응이 관찰되었다.14 하지만, 완전 반응률이 낮았고 (< 7%), 환자 중 최대 33%는 177Lu-PSMA-617 처리 이후에도 여전히 진행성 질환을 가지고 있었다.7 ,9-13 흥미롭게도, 최근의 보고에서는, 177Lu-PSMA-617 요법에도 질환이 진행된 대상체를 포함한, 발전된 전이성 전립선암 환자에서 225Ac-PSMA-617 (177Lu를 α-방출기 225Ac로 대체함)로 인상적인 반응이 나타났다.15
내부 방사선 요법에 대한 225Ac-PSMA-617의 큰 가능성에도, 225Ac의 공급은 세계적으로 제한되어 있다. 우수 의약품 제조 관리 기준 (good manufacturing practice: GMP)을 준수하는 177Lu가 다수의 공급업체로부터 대량으로 상업적으로 이용 가능하기 때문에 더 효과적인 177Lu-라벨링된 PSMA-표적화제가 전립선암의 내부 방사선 요법에 대해 225Ac-PSMA-617보다 더 큰 즉각적인 영향을 가질 것이다. 225Ac-PSMA-617의 더 큰 효능은 α-입자의 높은 선 에너지 전달 때문일 수도 있으며, 이것은 177Lu에 의해 방출된 β-입자에 의해 생성된 간접적인 손상과 비교하여 방사선 저항성에 덜 민감할 수도 있는 이중 가닥 절단을 유발한다. 방사선 요법의 효능을 증가시키기 위한 하나의 접근법은 177Lu-라벨링된 작용제의 단위 투여된 방사능 당 종양에 침착된 방사선 용량을 증가시키는 것이다. 종양으로의 177Lu의 전달을 개선하는 것은 또한 방사성 동위원소 비용을 감소시켜 치료적 방사선 의약품의 비용을 감소시킬 수 있다.
전술한 정보 중 어느 것도 본 발명에 대한 종래 기술을 구성하는 것을 반드시 인정하는 것이 아니고, 그렇게 해석되어서도 안 된다.
PSMA를 표적으로 하는 신규한 화합물이 본원에 개시된다.
본 개시물은 화학식 I-a 또는 화학식 I-b이거나, 또는 화학식 I-a 또는 화학식 I-b의 염 또는 용매화합물인 화합물을 제공한다:
상기 식에서:
R1은 
, 
, 
, 
, 또는 -(CH2)5CH3이고;
R2는 I, Br, F, Cl, H, OH, OCH3, NH2, NO2 또는 CH3이고;
R3는 
, 
, 
또는 
이고;
L은 -CH2NH-, -(CH2)2NH-, -(CH2)3NH-, 또는 -(CH2)4NH-이고;
R4는 임의로 라디오메탈 X에 의해 결합된 라디오메탈 킬레이터이고;
n은 1-3이다.
또한 화학식 II을 갖거나 화학식 II의 염 또는 용매화합물인 화합물이 개시된다:
상기 식에서: R2는 I, Br 또는 메틸이고; n은 1-3이고; X는 없거나, 225Ac 또는 177Lu이다.
일부 구체예에서, X가 진단적 라디오메탈 (예를 들어, 이미지화에 적합하지만, 반드시 64Cu, 111In, 89Zr, 44Sc, 68Ga, 99mTc, 86Y, 152Tb 또는 155Tb에 제한되지 않는다)일 때, 이러한 화합물은 대상체에서 PSMA-발현 암을 이미지화하는데 사용될 수 있다. 따라서, 대상체에서 PSMA-발현 암을 이미지화하는 방법이 또한 개시되며, 방법은 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계; 및 대상체의 조직을 이미지화하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, X가 치료적 라디오메탈 (예를 들어, 독성 라디오메탈, 제한되는 것은 아니지만, 예컨대 64Cu, 67Cu, 90Y, 111In, 114mIn, 117mSn, 153Sm, 149Tb, 161Tb, 177Lu, 225Ac, 213Bi, 224Ra, 212Bi, 212Pb, 225Ac, 227Th, 223Ra, 47Sc, 186Re 또는 188Re)일 때, 이러한 화합물은 대상체에서 PSMA-발현 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 대상체에서 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)-발현 암을 치료하는 방법이 또한 개시되며, 방법은 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 개요에서 본 발명의 모든 특징이 반드시 기술되는 것은 아니다.
본 발명의 이들 및 다른 특징은 첨부된 도면을 참조하는 다음 설명으로부터 더 분명해질 것이다.
도 1은 3배수로 수행된 검정으로부터 Lu-PSMA-617 및 Lu-HTK01169에 의한 LNCaP 전립선암 세포로의 18F-DCFPyL 결합의 대표적인 변위 곡선을 나타낸다.
도 2는 LNCaP 종양 이종이식을 함유하는 마우스에서 (A) 177Lu-라벨링된 PSMA-617 및 (B) HTK01169의 SPECT/CT 이미지를 나타낸다. 종양 이종이식에서 177Lu-HTK01169의 더 높고 지속적인 흡수율이 관찰되었다.
도 3A는 LNCaP 종양 이종이식을 함유하는 마우스 (n ≥ 5)에서 선택된 장기에 대한 177Lu-PSMA-617의 생체 분포를 나타내는 그래프이다. 막대는 왼쪽에서 오른쪽으로 1 h, 4 h, 24 h, 72 h 및 120h로 구성된다.
도 3B는 LNCaP 종양 이종이식을 함유하는 마우스 (n ≥ 5)에서 선택된 장기에 대한 177Lu-HTK01169의 생체 분포를 나타내는 그래프이다. 막대는 왼쪽에서 오른쪽으로 1 h, 4 h, 24 h, 72 h 및 120h로 구성된다.
도 4는 OLINDA 소프트웨어를 사용하여 계산된, 177Lu-HTK01169 (왼쪽 막대) 및 177Lu-PSMA-617 (오른쪽 막대)에 의해 25-g 마우스의 주요 장기/조직으로 전달되는 방사선 용량 (mGy/MBq)을 나타내는 그래프이다.
도 5는 OLINDA 소프트웨어를 사용하여 계산된, LNCaP 종양에 대한 177Lu-PSMA-617 (하부) 및 177Lu-HTK01169 (상부)의 방사선 용량 (mGy/MBq)을 나타내는 그래프이다. 이들 데이터는 다양한 종양 질량을 이용하여 얻어졌지만 177Lu-PSMA-617 및 177Lu-HTK01169에 대해 동일한 종양 흡수율 (%ID, 퍼센트 주입된 용량) 및 체류 시간을 가정한다.
도 6은 식염수 (대조군), 177Lu-PSMA-617 (18.5 MBq) 또는 177Lu-HTK01169 (2.3 - 18.5 MBq)가 주입된 LNCaP 종양-함유 마우스 (군 당 n = 8)에 대한 전체적인 생존률을 나타내는 선 그래프이다. 가장 짧은 중간 생존률에서 가장 긴 종간 생존률은 대조군, 2.3 MBq 177Lu-HTK01169, 18.5 MBq 177Lu-PSMA-617, 4.6 MBq 177Lu-HTK01169, 9.3 MBq 177Lu-HTK01169, 및 18.5 MBq 177Lu-HTK01169이다.
도 7은 마우스가 식염수로 처리된 후 시간이 흐름에 따른 (A) 종양 부피 및 (B) 체중의 변화의 선 그래프를 나타낸다.
도 8은 마우스가 177Lu-PSMA-617 (18.5 MBq)로 처리된 후 시간이 흐름에 따른 (A) 종양 부피 및 (B) 체중의 변화의 선 그래프를 나타낸다.
도 9는 마우스가 177Lu-HTK01169 (18.5 MBq)로 처리된 후 시간이 흐름에 따른 (A) 종양 부피 및 (B) 체중의 변화의 선 그래프를 나타낸다.
도 10은 마우스가 177Lu-HTK01169 (9.3 MBq)로 처리된 후 시간이 흐름에 따른 (A) 종양 부피 및 (B) 체중의 변화의 선 그래프를 나타낸다.
도 11은 마우스가 177Lu-HTK01169 (4.6 MBq)로 처리된 후 시간이 흐름에 따른 (A) 종양 부피 및 (B) 체중의 변화의 선 그래프를 나타낸다.
도 12는 마우스가 177Lu-HTK01169 (2.3 MBq)로 처리된 후 시간이 흐름에 따른 (A) 종양 부피 및 (B) 체중의 변화의 선 그래프를 나타낸다.
도 13은 LNCaP 종양 이종이식을 함유하는 마우스에서 주입 후 1h 또는 3h에 획득된 68Ga-HTK03026, 68Ga-HTK03027, 68Ga-HTK03029, 및 68Ga-HTK03041의 최대 강도 투사 PET/CT 이미지를 나타낸다. 모든 68Ga-라벨링된 화합물은 주로 신장 경로를 통해 분비된다. 68Ga-HTK03026, 68Ga-HTK03027 및 68Ga-HTK03029의 종양 흡수율은 비슷한 반면, 68Ga-HTK03041은 최고 종양 흡수율을 나타내며 이것은 주입 후 1h에서 3h까지 증가한다.
도 14는 LNCaP 종양 이종이식을 함유하는 마우스에서 주입 후 1h 및 3h에 획득된 68Ga-HTK03055, 68Ga-HTK03056, 및 68Ga-HTK03058의 최대 강도 투사 PET/CT 이미지를 나타낸다. 심장이 주입 후 1h에 이미지에서 분명하게 가시화되기 때문에 세 개의 화합물 모두 어느 정도의 혈액 체류를 나타낸다. 혈액 내 흡수 (심장)는 시간이 흐름에 따라 (주입 후 1h 내지 3h) 감소하는 한편, 종양 내 흡수는 시간이 흐름에 따라 증가한다.
도 15는 LNCaP 종양 이종이식을 함유하는 마우스에서 주입 후 1h 및 3h에 획득된 68Ga-HTK03082, 68Ga-HTK03085, 및 68Ga-HTK03086의 최대 강도 투사 PET/CT 이미지를 나타낸다. 세 개의 화합물 모두 주로 신장 경로를 통해 분비된다. 68Ga-HTK03085 및 68Ga-HTK03086은 68Ga-HTK03082와 비교하여 훨씬 더 큰 혈액 체류를 나타낸다. 68Ga-HTK03085 및 68Ga-HTK03086의 종양 흡수율은 또한 주입 후 1시간에서 3시간까지 시간이 흐름에 따라 증가한다.
도 16은 LNCaP 종양 이종이식을 함유하는 마우스에서 주입 후 1h 및 3h에 획득된 68Ga-HTK03087, 68Ga-HTK03089, 및 68Ga-HTK03090의 최대 강도 투사 PET/CT 이미지를 나타낸다. 68Ga-HTK03089 및 68Ga-HTK03090은 68Ga-HTK03087과 비교하여 훨씬 더 큰 혈액 체류를 나타낸다. 68Ga-HTK03089 및 68Ga-HTK03090의 종양 흡수율은 또한 주입 후 1시간에서 3시간까지 시간이 흐름에 따라 증가한다.
도 1은 3배수로 수행된 검정으로부터 Lu-PSMA-617 및 Lu-HTK01169에 의한 LNCaP 전립선암 세포로의 18F-DCFPyL 결합의 대표적인 변위 곡선을 나타낸다.
도 2는 LNCaP 종양 이종이식을 함유하는 마우스에서 (A) 177Lu-라벨링된 PSMA-617 및 (B) HTK01169의 SPECT/CT 이미지를 나타낸다. 종양 이종이식에서 177Lu-HTK01169의 더 높고 지속적인 흡수율이 관찰되었다.
도 3A는 LNCaP 종양 이종이식을 함유하는 마우스 (n ≥ 5)에서 선택된 장기에 대한 177Lu-PSMA-617의 생체 분포를 나타내는 그래프이다. 막대는 왼쪽에서 오른쪽으로 1 h, 4 h, 24 h, 72 h 및 120h로 구성된다.
도 3B는 LNCaP 종양 이종이식을 함유하는 마우스 (n ≥ 5)에서 선택된 장기에 대한 177Lu-HTK01169의 생체 분포를 나타내는 그래프이다. 막대는 왼쪽에서 오른쪽으로 1 h, 4 h, 24 h, 72 h 및 120h로 구성된다.
도 4는 OLINDA 소프트웨어를 사용하여 계산된, 177Lu-HTK01169 (왼쪽 막대) 및 177Lu-PSMA-617 (오른쪽 막대)에 의해 25-g 마우스의 주요 장기/조직으로 전달되는 방사선 용량 (mGy/MBq)을 나타내는 그래프이다.
도 5는 OLINDA 소프트웨어를 사용하여 계산된, LNCaP 종양에 대한 177Lu-PSMA-617 (하부) 및 177Lu-HTK01169 (상부)의 방사선 용량 (mGy/MBq)을 나타내는 그래프이다. 이들 데이터는 다양한 종양 질량을 이용하여 얻어졌지만 177Lu-PSMA-617 및 177Lu-HTK01169에 대해 동일한 종양 흡수율 (%ID, 퍼센트 주입된 용량) 및 체류 시간을 가정한다.
도 6은 식염수 (대조군), 177Lu-PSMA-617 (18.5 MBq) 또는 177Lu-HTK01169 (2.3 - 18.5 MBq)가 주입된 LNCaP 종양-함유 마우스 (군 당 n = 8)에 대한 전체적인 생존률을 나타내는 선 그래프이다. 가장 짧은 중간 생존률에서 가장 긴 종간 생존률은 대조군, 2.3 MBq 177Lu-HTK01169, 18.5 MBq 177Lu-PSMA-617, 4.6 MBq 177Lu-HTK01169, 9.3 MBq 177Lu-HTK01169, 및 18.5 MBq 177Lu-HTK01169이다.
도 7은 마우스가 식염수로 처리된 후 시간이 흐름에 따른 (A) 종양 부피 및 (B) 체중의 변화의 선 그래프를 나타낸다.
도 8은 마우스가 177Lu-PSMA-617 (18.5 MBq)로 처리된 후 시간이 흐름에 따른 (A) 종양 부피 및 (B) 체중의 변화의 선 그래프를 나타낸다.
도 9는 마우스가 177Lu-HTK01169 (18.5 MBq)로 처리된 후 시간이 흐름에 따른 (A) 종양 부피 및 (B) 체중의 변화의 선 그래프를 나타낸다.
도 10은 마우스가 177Lu-HTK01169 (9.3 MBq)로 처리된 후 시간이 흐름에 따른 (A) 종양 부피 및 (B) 체중의 변화의 선 그래프를 나타낸다.
도 11은 마우스가 177Lu-HTK01169 (4.6 MBq)로 처리된 후 시간이 흐름에 따른 (A) 종양 부피 및 (B) 체중의 변화의 선 그래프를 나타낸다.
도 12는 마우스가 177Lu-HTK01169 (2.3 MBq)로 처리된 후 시간이 흐름에 따른 (A) 종양 부피 및 (B) 체중의 변화의 선 그래프를 나타낸다.
도 13은 LNCaP 종양 이종이식을 함유하는 마우스에서 주입 후 1h 또는 3h에 획득된 68Ga-HTK03026, 68Ga-HTK03027, 68Ga-HTK03029, 및 68Ga-HTK03041의 최대 강도 투사 PET/CT 이미지를 나타낸다. 모든 68Ga-라벨링된 화합물은 주로 신장 경로를 통해 분비된다. 68Ga-HTK03026, 68Ga-HTK03027 및 68Ga-HTK03029의 종양 흡수율은 비슷한 반면, 68Ga-HTK03041은 최고 종양 흡수율을 나타내며 이것은 주입 후 1h에서 3h까지 증가한다.
도 14는 LNCaP 종양 이종이식을 함유하는 마우스에서 주입 후 1h 및 3h에 획득된 68Ga-HTK03055, 68Ga-HTK03056, 및 68Ga-HTK03058의 최대 강도 투사 PET/CT 이미지를 나타낸다. 심장이 주입 후 1h에 이미지에서 분명하게 가시화되기 때문에 세 개의 화합물 모두 어느 정도의 혈액 체류를 나타낸다. 혈액 내 흡수 (심장)는 시간이 흐름에 따라 (주입 후 1h 내지 3h) 감소하는 한편, 종양 내 흡수는 시간이 흐름에 따라 증가한다.
도 15는 LNCaP 종양 이종이식을 함유하는 마우스에서 주입 후 1h 및 3h에 획득된 68Ga-HTK03082, 68Ga-HTK03085, 및 68Ga-HTK03086의 최대 강도 투사 PET/CT 이미지를 나타낸다. 세 개의 화합물 모두 주로 신장 경로를 통해 분비된다. 68Ga-HTK03085 및 68Ga-HTK03086은 68Ga-HTK03082와 비교하여 훨씬 더 큰 혈액 체류를 나타낸다. 68Ga-HTK03085 및 68Ga-HTK03086의 종양 흡수율은 또한 주입 후 1시간에서 3시간까지 시간이 흐름에 따라 증가한다.
도 16은 LNCaP 종양 이종이식을 함유하는 마우스에서 주입 후 1h 및 3h에 획득된 68Ga-HTK03087, 68Ga-HTK03089, 및 68Ga-HTK03090의 최대 강도 투사 PET/CT 이미지를 나타낸다. 68Ga-HTK03089 및 68Ga-HTK03090은 68Ga-HTK03087과 비교하여 훨씬 더 큰 혈액 체류를 나타낸다. 68Ga-HTK03089 및 68Ga-HTK03090의 종양 흡수율은 또한 주입 후 1시간에서 3시간까지 시간이 흐름에 따라 증가한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는", "가진", "포함하는" 및 "함유하는", 및 그것들의 문법적 변형은 포괄적이고 개방형이며 추가적인 나열되지 않은 요소 및/또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 용어 "근본적으로 ~로 이루어진"은 조성물, 용도 또는 방법에 관하여 본원에 사용된 경우, 추가적인 요소 및/또는 방법 단계가 존재할 수 있지만, 이들 추가내용은 나열된 조성물, 방법 또는 용도가 기능하는 방식에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 용어 "~로 이루어진"은 조성물, 용도 또는 방법에 관하여 본원에 사용된 경우,추가적인 요소 및/또는 방법 단계의 존재를 배제한다. 특정 요소 및/또는 단계를 포함하는 것으로 본원에 기재된 조성물, 용도 또는 방법은 또한 이들 구체예가 구체적으로 언급되는지 여부에 관계없이, 특정 구체예에서는, 근본적으로 상기 요소 및/또는 단계로 이루어지고, 다른 구체예에서는, 상기 요소 및/또는 단계로 이루어질 수 있다. 특정 요소 및/또는 단계를 포함하는 것으로 본원에 기재된 용도 또는 방법은 또한 이들 구체예가 구체적으로 언급되는지 여부에 관계없이, 특정 구체예에서는, 근본적으로 상기 요소 및/또는 단계로 이루어지고, 다른 구체예에서는, 상기 요소 및/또는 단계로 이루어질 수 있다.
부정관사 "a"에 의한 요소에 대한 참조는 문맥상 하나 및 단 하나의 요소가 존재한다는 것을 분명하게 요구하지 않는 한 요소 중 하나 이상이 존재할 가능성을 배제하지 않는다. 단수형 "a", "an", 및 "the"는 문맥상 달리 분명하게 나타나지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 단어 "a" 또는 "an"의 사용은 본원에서 용어 "포함하는"과 함께 사용될 때 "하나"를 의미할 수 있지만, "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 그 이상"의 의미와도 일치한다.
달리 명시되지 않는 한, "특정 구체예", "다양한 구체예", "한 구체예" 및 유사한 용어들은, 다른 구체예가 직접적으로 또는 간접적으로 참조되는지 여부에 관계없이 및 특징 또는 구체예가 방법, 생성물, 용도, 조성물, 화합물, 등의 맥락에서 기재되는지에 관계없이, 단독으로 또는 본원에 기재된 임의의 다른 구체예 또는 구체예들과 조합하여 상기 구체예에 대해 기재된 어떤 특징(들)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료", "치료적" 등은 증상의 개선, 질환 진행의 감소, 예후의 개선 및 암 재발 감소를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "진단제"는 "이미지화제"를 포함한다. 이와 같이,, "진단적 라디오메탈"은 이미지화제로서 사용에 적합한 라디오메탈을 포함한다.
용어 "대상체"는 동물 (예를 들어, 포유동물 또는 비-포유동물)을 말한다. 대상체는 인간 또는 비-인간 영장류일 수도 있다. 대상체는 실험용 포유동물 (예를 들어,, 마우스, 래트, 토끼, 햄스터 등)일 수도 있다. 대상체는 농경 동물 (예를 들어, 말, 양, 소, 돼지, 카멜리드 등) 또는 가축 (예를 들어, 개, 고양이 등)일 수도 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "염" 및 "용매화합물"은 화학에서의 일반적인 의미를 갖는다. 이와 같이, 화합물이 염 또는 용매화합물일 때, 그것은 적합한 반대 이온과 회합된다. 염을 제조하거나 반대 이온을 교환하는 방법이 업계에 널리 공지되어 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적합한 염기 (예를 들어, 제한 없이, Na, Ca, Mg, 또는 K 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트, 등)와 반응시키거나, 또는 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적합한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물에서 수행된다. 반대 이온은, 예를 들어, 이온-교환 기술, 예컨대 이온-교환 크로마토그래피에 의해 교환될 수 있다. 특정 형태가 구체적으로 지시되지 않는 한 모든 양쪽성 이온, 염, 용매화합물 및 반대 이온이 의도된다.
특정 구체예에서, 염 또는 반대 이온은 대상체에 투여를 위해 약학적으로 허용 가능할 수 있다. 더 일반적으로는, 본원에 개시된 임의의 약학적 조성물에 관하여, 적합한 부형제의 비-제한적 예는 임의의 적합한 버퍼, 안정화제, 염, 항산화제, 착화제, 강장제, 동결보호제, 동결건조보호제, 현탁화제, 에멀젼화제, 항미생물제, 보존제, 킬레이트화제, 결합제, 계면활성제, 습윤제, 비-수성 비히클(vehicle), 예컨대 고정유, 또는 지속적인 또는 제어된 방출을 위한 폴리머를 포함한다. 예를 들어, Berge et al. 1977. (J. Pharm Sci. 66:1-19), 또는 Remington- The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition (Gennaro et al editors. Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia) (이것들 각각은 그 전문이 참조로 포함된다) 참조.
본 발명의 양태에서, 화학식 I-a 또는 화학식 I-b이거나, 또는 화학식 I-a 또는 화학식 I-b의 염 또는 용매화합물인 화합물이 개시된다:
상기 식에서:
R1은 
, 
, 
, 
, 또는 -(CH2)5CH3이고;
R2는 I, Br, F, Cl, H, OH, OCH3, NH2, NO2 또는 CH3이고;
R3는 
, 
, 
또는 
이고;
L은 -CH2NH-, -(CH2)2NH-, -(CH2)3NH-, 또는 -(CH2)4NH-이고;
R4는 임의로 라디오메탈 X에 의해 결합된 라디오메탈 킬레이터이고;
n은 1-3이다.
화학식 (예를 들어, 화학식 I-a 또는 화학식 I-b)에서 결합을 통해 나타난 물결선 "
" 부호는 물결선의 반대 측면 상의 구조의 정의를 변형시키지 않으면서, 물결선의 한 측면 상의 R 기 (예를 들어, R1, R2 및 R3)를 정의하도록 의도된다. R 기가 둘 이상의 측면에 결합되는 경우 (예를 들어, R3), R 기의 배향을 명확하게 하기 위해 물결선 외부의 원자가 포함된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 I-a 또는 화학식 I-a의 염 또는 용매화합물이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 I-b 또는 화학식 I-b의 염 또는 용매화합물이다.
일부 구체예에서, R1은 
이다. 일부 구체예에서, R1은 
이다. 일부 구체예에서, R1은 
이다. 일부 구체예에서, R1은 
이다. 일부 구체예에서, R1은 -(CH2)5CH3이다.
R1은 아미노산 잔기의 측쇄 (예를 들어, 2-나프틸알라닌 등)를 형성한다. 일부 구체예에서, 이 아미노산은 L-아미노산, 즉, 
(예를 들어, L-2-나프틸알라닌 등)이다. 일부 구체예에서, 아미노산은 D-아미노산 
(예를 들어, D-2-나프틸알라닌 등)이다.
일부 구체예에서, R1은 
이다. 일부 구체예에서, R1은 
이다. 일부 구체예에서, R1은 
이다. 일부 구체예에서, R1은 
이다.
일부 구체예에서, n은 1이다. 일부 구체예에서, n은 2이다. 일부 구체예에서, n은 3이다.
화학식 I-a 및 I-b에서 나타난 바와 같이, 벤젠 고리 상에 단일 R2 기가 존재한다. 수소가 아닐 때, R2는 벤젠 고리 상의 파라(para), 메타(meta) 또는 오르쏘 (ortho) 위치에 있을 수 있으며, 즉, 다음과 같다:
일부 구체예에서, R2는 파라 위치에 있다. 일부 구체예에서, R2는 메타 위치에 있다. 일부 구체예에서, R2는 오르쏘 위치에 있다.
일부 구체예에서, R2는 H이다. 일부 구체예에서, R2는 I이다. 일부 구체예에서, R2는 Br이다. 일부 구체예에서, R2는 F이다. 일부 구체예에서, R2는 Cl이다. 일부 구체예에서, R2는 OH이다. 일부 구체예에서, R2는 OCH3이다. 일부 구체예에서, R2는 NH2이다. 일부 구체예에서, R2는 NO2이다. 일부 구체예에서, R2는 CH3이다.
일부 구체예에서, R3는 
(즉, Gly 잔기)이다.
일부 구체예에서, R3는 
(즉, Asp 잔기)이다. 일부 구체예에서, Asp 잔기는 D-Asp이다. 일부 구체예에서, Asp는 L-Asp이다.
일부 구체예에서, R3는 
(즉, Glu 잔기)이다. 일부 구체예에서, Glu 잔기는 D-Glu이다. 일부 구체예에서, Glu 잔기는 L-Glu이다.
일부 구체예에서, R3는 
이다.
일부 구체예에서, R3 
이다.
일부 구체예에서, R3 
이다.
R4는 관심있는 라디오메탈 (즉, X)로의 결합에 적합하고 아미노 기로의 부착을 위해 기능화된 임의의 라디오메탈 킬레이터일 수 있다. 예를 들어, Price and Orvig, Chem . Soc . Rev., 2014, 43, 260-290 (이것은 전문이 참조로 포함된다)에서 요약된 바와 같이, 많은 적합한 라디오메탈 킬레이터가 공지되어 있다. 일부 구체예에서, R4는 다음과 같다:
DOTA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산) 또는 그것의 유도체, 제한되는 것은 아니지만, 예컨대 DOTAGA;
TETA (1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라아세트산) 또는 그것의 유도체, 제한되는 것은 아니지만, 예컨대 CB-TE2A (4,11-비스-(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자바이사이클로[6.6.2]-헥사데칸);
SarAr (1-N-(4-아미노벤질)-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6]-에이코산-1,8-디아민 또는 그것의 유도체;
NOTA (1,4,7-트라이아자사이클로노난-1,4,7-트라이아세트산) 또는 그것의 유도체, 제한되는 것은 아니지만, 예컨대 NODAGA;
TRAP (1,4,7-트라이아자사이클로노난-1,4,7-트리스[메틸(2-카르복시에틸)포스핀산) 또는 그것의 유도체;
HBED (N,N0-비스(2-하이드록시벤질)-에틸렌디아민-N,N0-디아세트산) 또는 그것의 유도체;
2,3-HOPO (3-하이드록시피리딘-2-온) 또는 그것의 유도체;
PCTA (3,6,9,15-테트라아자바이사이클로[9.3.1]-펜타데카-1(15),11,13-트라이엔-3,6,9,-트라이아세트산) 또는 그것의 유도체;
DFO (데스페리옥사민) 또는 그것의 유도체, 제한되는 것은 아니지만, 예컨대 테트라하이드록사메이트 DFO* (DFO-별(star));
DTPA (디에틸렌트라이아민펜타아세트산) 또는 그것의 유도체, 제한되는 것은 아니지만, 예컨대 CHX-DTPA (2-(p-아이소티오시아나토벤질)-사이클로헥실디에틸렌트라이아민펜타아세트산);
OCTAPA (N,N0-비스(6-카르복시-2-피리딜메틸)-에틸렌디아민-N,N0-디아세트산) 또는 그것의 유도체 (예를 들어, 피콜린산 유도체); 또는
H2-MACROPA (N,N'-비스[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-4,13-디아자-18-크라운-6) 또는 그것의 유도체.
일부 구체예에서, X는 없다.
일부 구체예에서, X는 치료적 라디오메탈이다. 제한되는 것이 아니라, 예를 들어, X는 64Cu, 67Cu, 90Y, 111In, 114mIn, 117mSn, 153Sm, 149Tb, 161Tb, 177Lu, 225Ac, 213Bi, 224Ra, 212Bi, 212Pb, 225Ac, 227Th, 223Ra, 47Sc, 186Re, 또는 188Re일 수 있다. 일부 구체예에서, X는 64Cu이다. 일부 구체예에서, X는 67Cu이다. 일부 구체예에서, X는 90Y이다. 일부 구체예에서, X는 111In이다. 일부 구체예에서, X는 114mIn이다. 일부 구체예에서, X는 117mSn이다. 일부 구체예에서, X는 153Sm이다. 일부 구체예에서, X는 149Tb이다. 일부 구체예에서, X는 161Tb이다. 일부 구체예에서, X는 177Lu이다. 일부 구체예에서, X는 225Ac이다. 일부 구체예에서, X는 213Bi이다. 일부 구체예에서, X는 224Ra이다. 일부 구체예에서, X는 212Bi이다. 일부 구체예에서, X는 212Pb이다. 일부 구체예에서, X는 225Ac이다. 일부 구체예에서, X는 227Th이다. 일부 구체예에서, X는 223Ra이다. 일부 구체예에서, X는 47Sc이다. 일부 구체예에서, X는 186Re이다. 일부 구체예에서, X는 188Re이다.
일부 구체예에서, X는 진단적 라디오메탈이다. 제한되는 것이 아니라, 예를 들어, X는 64Cu, 111In, 89Zr, 44Sc, 68Ga, 99mTc, 86Y, 152Tb 또는 155Tb일 수 있다. 일부 구체예에서, X는 64Cu이다. 일부 구체예에서, X는 111In이다. 일부 구체예에서, X는 89Zr이다. 일부 구체예에서, X는 44Sc이다. 일부 구체예에서, X는 68Ga이다. 일부 구체예에서, X는 99mTc이다. 일부 구체예에서, X는 86Y이다. 일부 구체예에서, X는 152Tb이다. 일부 구체예에서, X는 155Tb이다.
일부 구체예에서, R1은 
이고 R3은 
이며, R2는 I, Br, F, Cl, H, OH, OCH3, NH2, NO2 또는 CH3이고, 상기 식에서 X는 없거나, 90Y, 67Ga, 68Ga, 177Lu, 225Ac, 또는 111In이다. 이들 구체예 중 어떤 것에서, R2는 파라 위치에 있다. 이들 구체예 중 어떤 것에서, R2는 I이다. 이들 구체예 중 어떤 것에서, X는 177Lu이고, 다른 구체예에서, X는 225Ac이다.
일부 구체예에서, R1은 
이고 R3은 
이며, R2는 I, Br, F, Cl, H, OH, OCH3, NH2, NO2 또는 CH3이고, 상기 식에서 X는 없거나, 90Y, 67Ga, 68Ga, 177Lu, 225Ac, 또는 111In이다. 이들 구체예 중 어떤 것에서, R2는 파라 위치에 있다. 이들 구체예 중 어떤 것에서, R2는 I이다. 이들 구체예 중 어떤 것에서, X는 177Lu이고, 다른 구체예에서, X는 225Ac이다. 이들 구체예 중 어떤 것에서, n은 3이다.
일부 구체예에서, L은 -CH2NH-이다. 일부 구체예에서, L은 -(CH2)2NH-이다. 일부 구체예에서, L은 -(CH2)3NH-이다. 일부 구체예에서, L은 -(CH2)4NH-이다.
L은 아미노산 잔기의 측쇄 (예를 들어, 2,3-디아미노프로피온산 (Dap), 2,4-디아미노부탄산 (Dab), 오르니틴 (Orn) 또는 리신 (Lys))를 형성한다. 일부 구체예에서, 이 아미노산은 L-아미노산, 즉, 
(예를 들어, L-Dap, L-Dab, L-Orn 또는 L-Lys)이다. 일부 구체예에서, 아미노산은 D-아미노산 
(예를 들어, D-Dap, D-Dab, D-Orn 또는 D-Lys)이다.
일부 구체예에서, L에 의해 형성된 아미노산 잔기는 L-아미노산이고 R1에 의해 형성된 아미노산 잔기 또한 L-아미노산이다. 일부 구체예에서, L에 의해 형성된 아미노산 잔기는 D-아미노산이고 R1에 의해 형성된 아미노산 잔기 또한 D-아미노산이다. 일부 구체예에서, L에 의해 형성된 아미노산 잔기는 L-아미노산이고 R1에 의해 형성된 아미노산 잔기는 D-아미노산이다. 일부 구체예에서, L에 의해 형성된 아미노산 잔기는 D-아미노산이고 R1에 의해 형성된 아미노산 잔기는 L-아미노산이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 II 또는 화학식 II의 염 또는 용매화합물을 갖는다:
상기 식에서: R2는 I, Br 또는 메틸이고; n은 1-3이고; X는 없거나, 225Ac 또는 177Lu이다. 이들 구체예 중 일부에서, R2는 I이다. 이들 구체예 중 일부에서, R2는 Br이다. 이들 구체예 중 일부에서, R2는 메틸이다. 이들 구체예 중 일부에서, n은 1이다. 이들 구체예 중 일부에서, n은 2이다. 이들 구체예 중 일부에서, n은 3이다. 이들 구체예 중 일부에서, X는 없다. 이들 구체예 중 일부에서, X는 177Lu이고 DOTA 기에서 결합된다. 이들 구체예 중 일부에서, X는 225Ac이고 DOTA 기에서 결합된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 III을 갖거나 또는 화학식 III의 염 또는 용매화합물이다:
상기식에서 X는 없거나, 90Y, 67Ga, 68Ga, 177Lu, 225Ac, 또는 111In이다. X가 177Lu일 때, 화합물은 아래 나타난 구조를 갖거나, 그것의 염 또는 용매화합물이다:
HTK01169 및 Lu-HTK01169에 대한 합성 계획은 아래 실시예 1에서 제공된다. 실시예 2는 화학식 I-a 및 I-b의 R 기에 대한 옵션 중 다수를 포함하는 많은 금속-킬레이트화 PSMA-결합 화합물을 제조하기 위한 합성 계획을 제공한다.
상기 화합물은 PSMA-발현 암에 대한 대안의 또는 개선된 진단제 또는 치료제를 제공하기 위해 알부민-결합 및 PSMA-결합 (예를 들어, Lu-PSMA-617과 비교하여)을 조절하여 종양 흡수/체류를 조절한다 (예를 들어, 향상시킨다). 특히, 상기 화합물은 알부민-결합 도메인, 즉, 
(예를 들어, Lu-HTK01169에서 아이오도페닐부티릴 기; 또한 PCT 특허 공개 번호 WO 2008/053360 참조)을 포함하며, 이것은 화합물의 혈액 순환 시간을 증가시킨다. R2 및/또는 n의 값을 변화시키고 (즉, n = 1, 2 또는 3) 및/또는 R3을 도입함으로써 (예를 들어, Gly 또는 카르복실레이트-함유 Asp 또는 Glu를 추가함으로써) 알부민-결합 기를 변형시키는 것은 화합물의 알부민-결합 강도 (즉, 결합 친화도)를 조절하여 그 결과 화합물의 혈액 순환 시간을 조절할 수 있다 (증가시키거나 감소시킬 수 있다). 어떤 이론에도 결부되지 않으면서, 알부민에 매우 강력하게 결합하는 (즉, 알부민에 대한 결합 친화도가 매우 높은) 화합물은 혈액 순환에서 화합물을 매우 오래 유지하고 종양 내 축적은 매우 낮을 것이다. 이것은 종양에서 전체적인 흡수를 낮추고 골수에 대한 방사선 용량은 매우 높을 것이다. 동시에, 알부민 결합 친화도가 매우 약하면, 화합물은 혈액 순환으로부터 매우 빠르게 제거되어, 종양에서 축적될 기회를 감소시킬 것이다. 이에 더하여, 상기 화합물은 또한 Lys-우레이도-Glu PSMA-결합 모이어티를 포함한다. 화합물의 PSMA-결합 강도는 R1을 변형시킴으로써 조절될 수 있다 (증가되거나 감소될 수 있다). 어떤 이론에도 결부되지 않으면서,, 상기 화합물의 조절된 종양 흡수/체류는 조절된 알부민-결합 및/또는 PSMA-결합 강도에 인한 것일 수 있다 (예를 들어, Lu-PSMA-617과 비교하여). 진단적 또는 치료적 효능은 킬레이터 및 결합된 라디오메탈을 변화시킴으로써 더 조절될 수 있다. 다음 실시예에 의해 입증된 바와 같이, 상기 화합물에서 상기 변수들을 조율하여 PSMA-발현 종양 흡수/체류를 향상시키며 그러므로 진단적 또는 치료적 효능을 향상시킨다.
X가 진단적 라디오메탈일 때, 대상체에서 PSMA-발현 조직을 이미지화하기 위한 방사선 라벨링된 추적자(tracer)의 제조를 위한 특정 구체예의 화합물의 사용이 개시된다. 또한 대상체에서 PSMA-발현 조직을 이미지화하는 방법이 개시되며, 여기서 방법은 특정 구체예의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계; 및 예를 들어, 양전자 방사 단층촬영 (positron emission tomography: PET)을 사용하여 대상체의 조직을 이미지화하는 단계를 포함한다. 조직이 병에 걸린 조직 (예를 들어, PSMA-발현 암)일 때, 대상체를 치료하기 위해 PSMA-표적화된 치료가 선택될 수 있다.
X가 치료적 라디오메탈일 때, 대상체에서 PSMA-발현 질환 (예를 들어, 암)의 치료를 위한 특정 구체예의 화합물 (또는 그것의 약학적 조성물)의 사용이 개시된다. 따라서, 대상체에서 PSMA-발현 질환을 치료하기 위한 의약의 제조시 화합물의 사용이 제공된다. 또한 대상체에서 PSMA-발현 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 제한되는 것이 아니라, 예를 들어, 질환은 PSMA-발현 암일 수 있다.
PSMA 발현이 다양한 암에서 검출되었다 (예를 들어, Rowe et al., 2015, Annals of Nuclear Medicine 29:877-882; Sathekge et al., 2015, Eur J Nucl Med Mol Imaging 42:1482-1483; Verburg et al., 2015, Eur J Nucl Med Mol Imaging 42:1622-1623; 및 Pyka et al., J Nucl Med November 19, 2015 jnumed.115.164442). 따라서, 제한되는 것이 아니라, PSMA-발현 암은 전립선암, 신장암, 유방암, 갑상선암, 위암, 결장직장암, 방광암, 췌장암, 폐암, 간암, 뇌종양, 흑색종, 신경내분비계 종양, 난소암 또는 육종일 수 있다. 일부 구체예에서, 암은 전립선암이다.
본 발명은 다음 실시예에서 더 예시될 것이다.
실시예
1:
177
Lu
-
HTK01169
1.1 재료 및 방법
1.11 일반적인 방법
모든 화학물질 및 용매를 상업적 공급처로부터 얻었고, 단백질 결합 검정용 인간 혈청을 Innovative Research (Novi, MI)로부터 얻었다. Aapptec (Louisville, KY) Endeavor 90 펩타이드 합성기 상에서 고체상 접근법을 사용하여 PSMA-617 및 HTK01169를 합성하였다. ESI 이온 공급처를 가진 AB SCIEX (Framingham, MA) 4000 QTRAP 질량 분석 시스템을 사용하여 질량 분석을 수행하였다. 비-방사성 및 177Lu-라벨링된 펩타이드의 정제 및 품질 관리를 모델 1200 4차 펌프 및 모델 1200 UV 흡광도 검출기가 구비된 Agilent (Santa Clara, CA) HPLC 시스템 상에서 수행하였다. 방사선-HPLC 시스템은 Bioscan (Washington, DC) NaI 신틸레이션 검출기가 구비되었다. 사용된 HPLC 컬럼은 Phenomenex (Torrance, CA) 반-분취 컬럼 (Luna C18, 5 μ, 250 X 10 mm) 및 Phenomenex 분석 컬럼 (Luna C18, 5 μ, 250 X 4.6 mm)이었다. 177Lu-라벨링된 펩타이드의 방사능을 Capintec (Ramsey, NJ) CRC®-25R/W 용량 캘리브레이터를 사용하여 측정하였다.
1.12 PSMA -617 및 HTK01169의 고체상 합성
PSMA-617 및 그것의 알부민-바인더-함유 유도체 HTK01169의 합성을 Fmoc-Lys(ivDde)-Wang 수지로부터 시작하여 보고된 절차로부터 변형시켰다. t-부틸-보호된 글루타밀 모이어티의 아이소시아네이트를 커플링시킨 후,17 ivDde-보호기를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중의 2% 히드라진으로 제거하였다. Fmoc-2-Nal-OH, Fmoc-트라넥삼산 및 DOTA-트리스(t-부)에스터의 후속적인 커플링에 이어서, 트라이플루오로아세트산 (TFA) 분열은 PSMA-617의 미처리 생성물을 제공하였다. 4.5 mL/min (t R = 10.5 min)의 유속으로 0.1% TFA를 함유하는 물 중의 25% 아세토니트릴을 이용하는 반-분취 컬럼을 사용하여 HPLC 정제 후, 25% 수율로 PSMA-617을 얻었다. ESI-MS: PSMA-617 C49H72N9O16에 대하여 계산된 [M+H]+ 1042.5; 측정된 [M+H]+ 1042.6.
HTK01169의 합성을 위해, Fmoc-Lys(ivDde)-OH를 Fmoc-트라넥삼산 이후 서열에 커플링시켰다. N-말단에 Fmoc-Glu(tBu)-OH 및 4-(p-아이오도페닐)부티르산을 추가하여 신장을 계속하였다. 그 이후, ivDde-보호기를 DMF 중의 2% 히드라진으로 제거하였고, DOTA-트리스(t-부)에스터를 Lys 측쇄에 커플링시켰다. 펩타이드를 TFA 처리로 분열시키고, 4.5 mL/min (t R = 9.7 min)의 유속으로 0.1% TFA를 함유하는 물 중의 37% 아세토니트릴을 이용하는 반-분취 컬럼을 사용하여 HPLC로 정제하였다. HTK01169의 수율은 21%였다. ESI-MS: HTK01169 C70H100N12O21I에 대하여 계산된 [M+H]+ 1571.6; 측정된 [M+H]+ 1571.7.
1.13 Lu - PSMA -617 및 Lu - HTK01169의 합성
PSMA-617 (5.5 mg, 5.3 μmol) 또는 HTK01169 (4.1 mg, 2.6 μmol)의 용액을 90℃에서 15 min 동안 NaOAc 버퍼 (0.1 M, 500 μL, pH 4.2) 중의 LuCl3 (5 당량)과 함께 인큐베이션한 다음, 반-분취 컬럼을 사용하여 HPLC로 정제하였다. Lu-PSMA-617에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min (t R = 9.7 min)의 유속으로 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 25% 아세토니트릴이었다. 수율은 62%였다. ESI-MS: Lu-PSMA-617 C49H69N9O16[Lu]에 대하여 계산된 [M+H]+ 1214.4; 측정된 [M+H]+ 1214.4. Lu-HTK01169에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min (t R = 10.0 min)의 유속으로 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 37% 아세토니트릴이었다. 수율은 31%였다. ESI-MS: Lu-HTK01169 C70H97N12O21I[Lu]에 대하여 계산된 [M+H]+ 1743.5; 측정된 [M+H]+ 1743.9.
1.14 시험관 내 경쟁 결합 검정
시험관 내 경쟁 결합 검정을 이전에 보고된 바와 같이 LNCaP 전립선암 세포 및 방사성 리간드로서 18F-DCFPyL을 사용하여 실행하였다.18 간략히 말하면, LNCaP 세포 (400,000개/웰)를 48 h 동안 24웰 폴리-D-리신 코팅된 플레이트에 평판배양하였다. 성장 배지를 제거하고 HEPES 완충된 식염수 (50 mM HEPES, pH 7.5, 0.9% 염화나트륨)로 대체하고 세포를 37℃에서 1 h 동안 인큐베이션하였다. 18F-DCFPyL (0.1 nM)을 다양한 농도 (0.5 mM - 0.05 nM)의 테스트된 화합물 (Lu-PSMA-617 또는 Lu-HTK01169)을 함유하는 각 웰에 추가하였다 (3배수로). 10 μM 비-방사선 라벨링된 DCFPyL의 존재 하에 비-특이적 결합을 결정하였다. 검정 혼합물을 부드럽게 교반하면서 37℃에서 1 h 동안 추가로 인큐베이션하였다. 그 다음에, 버퍼 및 뜨거운(hot) 리간드를 제거하고, 세포를 차가운(cool) HEPES 완충된 식염수로 2회 세척하였다. 세포를 수확하기 위해, 0.25 % 트립신 용액 400 μL를 각 웰에 추가하였다. 방사능을 PerkinElmer (Waltham, MA) Wizard2 2480 자동 감마 계수기에서 측정하였다. GraphPad Prism 7 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀 분석 및 Ki 계산을 수행하였다.
1.15 177 Lu - PSMA -617 및 177 Lu - HTK01169의 합성
177LuCl3 (10 - 20 μL에서 329.3 - 769.9 MBq)을 NaOAc 버퍼 (0.5 mL, 0.1 M, pH 4.5) 중의 PSMA-617 또는 HTK01169 (25 μg)의 용액에 추가하였다. 혼합물을 90℃에서 15 min 동안 인큐베이션한 다음, HPLC로 정제하였다. 177Lu-PSMA-617 및 177Lu-HTK01169에 대한 HPLC 정제 조건 (반-분취 컬럼, 4.5 mL/min)은 각각 물 중 (0.1% TFA) 23% 및 36% 아세토니트릴이었다. 177Lu-PSMA-617 및 177Lu-HTK01169에 대한 체류 시간은 각각 15.0 min 및 13.8 min이었다. 상응하는 정제 용매 조건을 사용하여 2 mL/min의 유속으로 분석 컬럼 상에서 품질 관리를 수행하였다. 177Lu-PSMA-617 및 177Lu-HTK01169에 대한 체류 시간은 둘 다 대략 5.5 min이었다.
1.16 혈장 단백질 결합 검정
혈장 단백질 결합 검정을 문헌 방법에 따라 수행하였다.19 간략히 말하면, 50 μL PBS에서 177Lu-PSMA-617 또는 177Lu-HTK01169의 37 kBq를 200 μL 인간 혈청에 추가하였고 혼합물을 실온에서 1 min 동안 인큐베이션하였다. 그 다음에 혼합물을 막 필터 (Nanosep®, 30 K, Pall Corporation, USA)에 로딩하고 45 min (30,130 X g) 동안 원심분리하였다. 식염수 (50 μL)를 추가하고 원심분리를 추가 15 min 동안 계속하였다. 막 필터가 있는 상부와 용액이 있는 하부를 감마 계수기에서 계수하였다. 대조군을 위해서, 인간 혈청 대신에 식염수를 사용하였다.
1.17 SPECT /CT 이미지화, 생체 분포 및 내부 방사선 요법 연구
NOD-scid IL2Rgammanull (NSG) 수컷 마우스를 사용하여 SPECT/CT 이미지화 및 생체 분포를 수행하고, NOD.Cg-Rag1tm1Mom Il2rgtm1Wjl/SzJ (NRG) 수컷 마우스를 사용하여 내부 방사선 요법 연구를 실행하였다. 캐나다 동물 관리 협의회(Canadian Council on Animal Care)에 의해 확립되고 브리티시 콜럼비아 대학의 동물 윤리 위원회(Animal Ethics Committee of the University of British Columbia)에 의해 승인된 가이드라인에 따라 마우스를 유지하고 실험을 실행하였다. 마우스를 산소 중의 2% 아이소플루란의 흡입으로 마취시키고, 왼쪽 어깨 뒤로 1X107 LNCaP 세포를 피하로 이식하였다. 마우스를 접종 후 5-6주에 종양의 직경이 5-8 mm에 도달하면 연구에 사용하였다.
MILabs (Utrecht, the Netherlands) U-SPECT-II/CT 스캐너를 사용하여 SPECT/CT 이미지화 실험을 실행하였다. 각각의 종양-함유 마우스에 마취 하에 (산소 중의 2% 아이소플루란) 177Lu-라벨링된 PSMA-617 또는 HTK01169의 ~37 MBq를 꼬리 정맥을 통해 주입하였다. 마우스를 케이지 내에서 자유롭게 회복시키고 돌아다니게 하였고 주입 후 4, 24, 72 및 120 시간에 이미지화하였다. 각 시점에, 마우스를 다시 진정시키고 스캐너에 위치시켰다. 먼저 해부학적 참조를 위해 60 kV의 전압 설정 및 615 μA의 전류로 5-min CT 스캔을 실행한 후 이어서, 초고해상도 다중 핀홀 래트-마우스 (1 mm 핀홀(pinhole) 크기) 콜리메이터(collimator)를 사용하여 나열 방식으로 획득된 60-min 정적 방출 스캔을 실행하였다. 세 개의 에너지 창에서 20% 창 너비를 가진 U-SPECT II 소프트웨어를 사용하여 데이터를 재구성하였다. 광 피크 창은 208 keV에 중심을 두며, 하부 산란 및 상부 산란 창은 각각 170 및 255 keV에 중심을 둔다. 정돈된 부분집합 예상 최대화 알고리즘 (3회 반복, 16개의 부분집합), 및 0.5 mm 후처리 가우시안(Gaussian) 필터를 사용하여 이미지를 재구성하였다. 이미지를 PMOD (PMOD Technologies, Switzerland)에서 주입 시간에 대해 붕괴 보정한 다음, Inveon Research Workplace 소프트웨어 (Siemens Medical Solutions USA, Inc.)에서 질적 가시화를 위해 DICOM으로 전환시켰다.
생체 분포 연구를 위해, 상기 기재된 바와 같이 마우스에 177Lu-라벨링된 PSMA-617 또는 HTK01169 (2-4 MBq)를 주입하였다. 사전 결정된 시점 (주입 후 1, 4, 24, 72, 또는 120 h)에서, 마우스를 CO2 흡입으로 안락사시켰다. 혈액을 심장으로부터 즉시 빼내고, 관심 있는 장기/조직을 수거하였다. 수거된 장기/조직의 중량을 측정하고 자동 감마 계수기를 사용하여 계수하였다. 차단 연구를 위해서, 마우스에 177Lu-HTK01169 (2-4 MBq) 및 50 nmol의 비-방사성 표준을 동시-주입하였고, 관심 있는 장기/조직을 주입 후 4 h에 수거하였다.
방사선 요법 연구를 위해서, 종양-함유 마우스에 식염수 (대조군), 177Lu-PSMA-617 (18.5 MBq) 또는 177Lu-HTK01169 (18.5, 9.3, 4.6, 또는 2.3 MBq) (군 당 n = 8)를 주입하였다. 종양 크기 및 체중을 주입일 (제0 일)로부터 연구가 종료될 때까지 (제120 일) 주 2회 측정하였다. 종점 기준을 > 20% 체중 손실, 종양 부피 > 1000 mm3, 또는 종양의 활성 궤양화로 한정하였다.
1.18 방사선량 측정 계산
내부 선량 측정 추정을 장기 수준 내부 용량 평가 (organ level internal dose assessment: OLINDA) 소프트웨어 v.2.0을 사용하여 계산하였다.37 이들 추정을 마우스에 대해서는 25g MOBY 팬텀(phantom)을 사용하여,38 인간에 대해서는 수컷 성체에 대한 NURBS 모델을 사용하여,39 그리고 종양에 대해서는 이전에 보고된 단위 밀도 구체 모델을 사용하여40 수행하였다. 모든 팬텀 및 구체 모델이 OLINDA에서 이용 가능하고 각각의 소스(source) 장기/종양에 대한 MBqXh/MBq의 단위에서 주입된 활성에 의해 표준화된 총 붕괴 수를 입력해야 한다.
생체 분포 데이터 (하기 표 1 및 2에서 이용 가능함)를 사용하여 OLINDA에 필요한 동역학 입력값을 결정하였다. 먼저, 각각의 값을 상응하는 시점에 대해 붕괴시켰다 (표의 값은 주입 시간에 나타남). 그 다음에 각각의 장기에 대해 상이한 시점의 흡수 데이터 (%ID/g)를 Python에서 개발된 사내용 소프트웨어를 사용하여 단일 지수 (
) 및 이중 지수 (
) 함수 둘 다에 맞춰 조정하였다. 최적의 핏을 핏의 결정 계수 (R2)를 최대화하고 나머지를 최소화하는 것을 기반으로 선택하였다. 곡선 아래 면적을 각각의 장기의 최적의 핏으로부터 얻어진 파라미터를 기반으로 분석적으로 계산하였고 이것은 OLINDA에 필요한 동역학 입력값을 제공하였다.
마우스의 경우에, 부신, 혈액, 지방, 근육, 및 정낭은 팬텀에서 모델링되지 않는다. 이들 장기는 함께 군을 형성하여 OLINDA에서 신체의 나머지라고 불리는 것에 포함된다.
인간에 대한 마우스 생체 분포 데이터의 외삽법(extrapolation)을 Kirschner et al.에 의해 제안되고41 다음 방정식으로 나타나는 방법을 사용하여 수행하였다:
상기 식에서 m organ 은 장기의 질량이고 M은 총 신체 질량을 나타낸다. 첨자는 값이 인간 또는 마우스에 상응하는지를 나타낸다. 장기에 대한 질량 및 총 체중을 OLINDA에서 팬텀의 모의 질량으로부터 가져왔다. 생체 분포 데이터는 OLINDA 인간 팬텀에 존재하는 왼쪽 결장, 오른쪽 결장, 및 직장 사이에서 구별할 수 없기 때문에, 이들 창자의 세 영역은 생체 분포의 대장과 동일한 활성 흡수율을 가질 것으로 가정되었다. 혈액의 %ID/g를 팬텀의 심장 내용물에 대한 것으로 가정하였다. 이 값을 또한 Wessels et al.42에 의해 기재된 방법을 기반으로 골수 흡수율을 계산하는데 사용하였으며 여기서 발명자들은 상기 연구에서 나타난 환자의 값을 기반으로 0.40의 헤마토크리트 분율을 가정하였다. 마지막으로, 적색 골수의 값은 0.32의 인자로 조정된 혈액 측정값을 사용하였다. 인간의 경우에, 생체 분포 데이터에 존재하는 지방, 근육, 및 정낭을 팬텀에서 모델링하지 않았으며 그래서 이들 영역에 존재하는 붕괴의 수를 신체의 나머지에 포함시켰다. 데이터를 다시 마우스에 관하여 맞춰 조정하였고 MBqXh/MBq의 단위의 총 붕괴 수에 대한 값을 OLINDA에 입력하였다.
마지막으로, 종양에서 붕괴의 수를 또한 마우스의 생체 분포 데이터를 기반으로 계산하였고 값을 OLINDA에서 이용 가능한 구체 모델에 입력하였다.
1.2 결과
1.21 펩타이드 합성 및 방사 화학
PSMA-617 및 HTK01169를 각각 25 및 21% 수율로 합성하였다. LuCl3와 반응시킨 후 이어서 HPLC 정제 이후에, Lu-PSMA-617 및 Lu-HTK01169를 각각 62 및 31% 수율로 얻었다. PSMA-617, HTK01169 및 그것들의 Lu 복합체에 대한 동일성을 MS 분석으로 확인하였다.
90℃에서 아세테이트 버퍼 (pH 4.5)에서 177Lu 라벨링을 실행한 후 이어서 HPLC 정제하였다. 177Lu-PSMA-617을 86.0 ± 1.7% (n = 3) 방사 화학적 수율로 얻었으며 782 ± 43.3 GBq/μmol 몰 활성 및 > 99% 방사 화학적 순도를 갖는다. 177Lu-HTK01169를 63.0 ± 16.2% (n = 4) 방사 화학적 수율로 얻었고 170 ± 73.6 GBq/μmol 몰 활성 및 > 99% 방사 화학적 순도를 갖는다.
1.22 PSMA 및 혈청 단백질로의 결합
Lu-PSMA-617 및 Lu-HTK01169는 LNCaP 세포에서 PSMA로의 18F-DCFPyL의 결합을 용량 의존적 방식으로 억제하였고 (도 1), 그것들의 계산된 Ki 값은 각각 0.24 ± 0.06 및 0.04 ± 0.01 nM (n = 3)이었다. 식염수와 함께 인큐베이션 및 원심분리 이후, 177Lu-PSMA-617 및 177Lu-HTK01169에 대한 필터-결합된 방사능은 각각 5.21 ± 1.42 및 25.8 ± 3.42% (n = 3)였다. 인간 혈청을 식염수로 대체하는 것은 동일한 조건 하에서 177Lu-PSMA-617 및 177Lu-HTK01169에 대한 필터-결합된 방사능을 각각 82.7 ± 0.32 및 99.2 ± 0.02% (n = 3)로 증가시켰다.
1.23 SPECT /CT 이미지화 및 생체 분포
SPECT/CT 이미지화 연구는 177Lu-PSMA-617 및 177Lu-HTK01169 둘 다가 주로 신장 경로를 통해 분비되었음을 나타내며 177Lu-HTK01169의 신장 체류는 특히 초기 시점에 더 높았다 (4 및 24 h, 도 2). 177Lu-HTK01169에 대해 더 높고 지속적인 종양 흡수율을 관찰하였다. 177Lu-PSMA-617 및 177Lu-HTK01169의 생체 분포 데이터는 도 3A 및 3B에 나타나있다 (또한 표 1 및 2). 이들 데이터는 SPECT/CT 이미지로부터의 관찰과 일치하였다.
177Lu-PSMA-617은 혈액 및 비표적 장기/조직으로부터 빠르게 제거되었다. 주입 후 1 h에, 혈액에는 단지 0.68 ± 0.23 %ID/g이 남아있었다. 비장 (3.34 ± 1.77 %ID/g), 부신 (4.88 ± 2.41 %ID/g), 신장 (97.2 ± 19.4 %ID/g), 폐 (1.34 ± 0.39 %ID/g) 및 LNCaP 종양 (15.1 ± 5.58 %ID/g)을 포함하는 PSMA-발현 조직에서 흡수율을 관찰하였다.20 -21 종양 흡수율은 주사 후 120 h에 7.91 ± 2.82 %ID/g까지 점진적으로 감소하였다. 다른 조직/장기로부터의 더 빠른 클리어런스(clearance)로 인해, 177Lu-PSMA-617의 종양-대-배경 대비율은 시간이 흐름에 따라 개선되었다 (상기 표 1).
내재(built-in) 알부민 바인더를 이용하면, 177Lu-HTK01169의 혈액 클리어런스는 177Lu-PSMA-617보다 상대적으로 더 느렸다 (도 3A 및 3B). 177Lu-HTK01169의 종양 흡수율은 초기 시점에 지속적으로 증가하였고, 주입 후 24 h에 피크였으며 (55.9 ± 12.5 %ID/g), 연구의 과정에 걸쳐 유지되었다 (120 h에 56.4 ± 13.2 %ID/g). 177Lu-PSMA-617과 유사하게, 비장, 부신, 신장, 및 폐에서 흡수율을 또한 관찰하였다 (상기 표 2). 177Lu-PSMA-617의 종양-대-배경 대비율은 또한 시간이 흐름에 따라 개선되었는데, 종양에서 지속적인 흡수 및 다른 장기/조직으로부터의 상대적으로 더 빠른 클리어런스 때문이다. 동일한 시점 (4 h)에 수거된 생체 분포 데이터와 비교하여, 차가운 표준으로의 차단은 모든 수거된 조직/장기, 특히 PSMA-발현 신장 (125 ± 16.4 대 5.50 ± 1.95 %ID/g) 및 LNCaP 종양 (55.9 ± 12.5 대 1.70 ± 0.28 %ID/g)에서 흡수율을 감소시켰다.
1.24 방사선량 측정 계산
종양-함유 마우스로부터 얻어진 생체 분포 데이터를 기반으로 하여, 마우스의 주요 장기/조직으로 전달되는 방사선 용량의 추정치를 OLINDA 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 결과는 도 4 및 표 3에서 나타나있으며 데이터 핏으로부터 계산된 소스 장기의 입력 동역학 (MBq-h/MBq), 및 표적 장기에 대한 용량 (mGy/MBq) 둘 다가 제공된다. 177Lu-PSMA-617과 비교하여, 177Lu-HTK01169는 177Lu-PSMA-617로부터 1.5배 더 높은 방사선 용량을 받은 방광을 제외한 모든 주요 장기에 9.4 내지 23.1배 더 높은 방사선 용량을 전달하였다.
인간 장기/조직으로 전달된 계산된 방사선 용량에 대해 유사한 결과를 얻었다 (표 4). 대부분의 인간 장기/조직은 177Lu-HTK01169로부터 11.9 내지 24.9배 더 높은 방사선 용량을 얻을 것이다. 특히, 뇌, 심장, 적색 골수, 및 비장은 77Lu-HTK01169로 6.0, 50.4, 30.4 및 28.1배 더 높은 용량을 받을 것이다. 방광은 177Lu-PSMA-617로부터 1.3배 더 높은 방사선 용량을 받을 것이다.
177Lu-PSMA-617 및 177Lu-HTK01169로부터의 LNCaP 종양의 동역학을 기반으로 하여 단위 밀도 구체로 전달되는 방사선 용량의 행동은 도 5 및 표 5에 나타나있다. OLINDA에서 입력값으로서 사용된 동역학 흡수율 값은 177Lu-PSMA-617 및 177Lu-HTK01169에 대해 각각 3.80 MBq-h/MBq 및 31.72 MBq-h/MBq였다. 177Lu-HTK01169는 모의 구체 (종양) 크기에 관계없이 177Lu-PSMA-617보다 8.3배 더 높은 방사선 용량을 LNCaP 종양에 전달하였다.
1.25 내부 방사선 요법 연구
내부 방사선 요법 연구의 결과는 표 6 및 도 6에 나타나있고, 처리 후 시간이 흐름에 따른 LNCaP 종양 부피 및 마우스 체중의 변화는 도 7-12에 나타나있다. 대조군 (표 6의 군 A, 도 7(A))의 종양 부피는 처리 (식염수 주입) 후 계속해서 증가하였고, 대조군의 중간 생존률은 단지 14일이었다 (종양 부피가 1000 mm3에 도달하면 마우스를 안락사시켰다). 177Lu-PSMA-617로 처리된 마우스 (18.5 MBq, 표 6의 군 B, 도 8A)에서 종양은 처음에는 줄어들었지만 나중에 다시 성장하였고, 58일의 개선된 중간 생존률로 이어졌다. 177Lu-HTK01169로 처리된 마우스 (표 6의 군 C-F, 도 9(A)-12(A))에 대한 시간이 흐름에 따른 종양 크기의 변화는 주입된 방사능에 따라 다르며 더 높은 방사능이 더 효과적이고 연장된 종양 성장 억제를 유도하였다. 177Lu-HTK01169의 18.5, 9.3, 4.6, 및 2.3 MBq로 처리된 마우스의 군에 대한 중간 생존률은 각각 >120, 103, 61 및 28일이었다. 처리에 관계없이 모든 마우스에서 체중 손실이 관찰되지 않았고 (도 7(B)-12(B)), 177Lu-HTK01169의 18.5 MBq로 처리된 모든 마우스 (표 6의 군 C)는 연구가 끝날 때까지 (제120 일) 생존하였다.
1.3 논의
약의 순환 시간을 연장시키고 종양 흡수율을 최대화하기 위한 소분자 알부민 바인더의 사용은 내부 방사선 치료제의 디자인을 위해 매력적인 계획이 되었다. ETH 취리히 과학자에 의해 ε-아미노 기에서 알부민-결합 모티프로서 4-(p-아이오도페닐)부티르산으로 아실화된 D-Lys를 사용한 선구적 연구가 실행되었다.22 이전의 연구는 엽산-수용체-표적화된 방사선 의약품의 디자인을 위해 이 계획을 적용하는데 초점을 맞추었다.23 엽산 수용체 α 및 양성자-커플링된 엽산 수송체가 근위 요세관(renal proximal tubule)에서 고도로 발현되기 때문에, 방사선 라벨링된 엽산 유도체는 일반적으로 매우 높고 지속적인 신장 흡수율을 초래한다.23 내재 알부민 바인더로 방사선 라벨링된 엽산 유도체는 혈액 체류 시간을 크게 연장시키고, 종양 흡수율을 증가시키고 종양-대-신장 흡수비를 개선하는 것으로 보고되었다.23
최근, 알부민-결합 모티프를 가진 PSMA-표적화된 내부 방사선 치료제의 디자인을 위해 이 계획을 사용하려는 시도가 또한 이루어졌다.24 -28 보고된 알부민-컨쥬게이션된 PSMA-표적화된 작용제 중에서도, 177Lu-PSMA-ALB-02, 177Lu-PSMA-ALB-056 및 177Lu-RPS-063이 177Lu-PSMA-617보다 대략 1.8, 2.3 및 3.8배 더 높은 방사선 용량을 PSMA-발현 종양에 전달하는 것으로 나타났다.26 -28 이에 더하여, PSMA-발현 PC-3 PIP 종양을 함유하는 마우스의 내부 방사선 요법 연구에서 177Lu-PSMA-ALB-056을 더 평가하였다.27 177Lu-PSMA-617 또는 177Lu-PSMA-ALB-056으로 처리된 마우스는 식염수로 처리된 대조군의 마우스와 비교하여 연장된 중간 생존을 나타냈다. 더 중요하게는, 177Lu-PSMA-ALB-056의 단지 2 MBq를 사용하면 177Lu-PSMA-617의 5 MBq를 사용하는 것과 비교하여 약간 더 양호한 중간 생존을 생산할 수 있었다 (36 대 32일).
이 실시예에서, 신규한 알부민 바인더의 컨쥬게이션을 사용하여 가장 많이 연구된 PSMA-표적화된 내부 방사선 치료제인 177Lu-PSMA-617의 종양 흡수율을 더 개선하였다. 문헌에 보고된 가장 일반적인 알부민-결합 모티프는 ε-아미노 기에서 4-(p-아이오도페닐)부티르산에 의해 아실화된 D-Lys로 이루어진다.22 -23 D-Lys의 α-카르복시 기는 알부민-결합 모티프의 일부이기 때문에, 그것은 고체상 합성을 통한 펩타이드로의 컨쥬게이션에 사용될 수 없다.29 Lu-HTK01169의 구조에서 나타난 바와 같이, Glu 잔기가 D-Lys 대신에 사용된다. 결과로서, Glu 측쇄에서 카르복시 기는 알부민으로의 결합에 사용될 수 있고, α-카르복시 기는 고체상 합성을 통한 펩타이드로의 컨쥬게이션에 사용되었다. 이 실시예에서 나타난 바와 같이, DOTA 킬레이터 및 PSMA-표적화 Lys-유레아-Glu 사이의 링커의 변형은 치료 효능에 불리한 영향을 미치지 않았으며, 이는 이러한 링커 변형이 널리 용인될 수 있다는 보고를 확인한다.17 실제로, 이 실시예에서 나타난 바와 같이, Lu-HTK01169가 Lu-PSMA-617과 비교하여 PSMA 결합을 6배 개선하는 것을 관찰하였다 (Ki 값: 0.04 ± 0.01 대 0.24 ± 0.06 nM). 어떤 이론에도 결부되지 않으면서,, 개선된 PSMA 결합은 고도로 친유성인 4-(p-아이오도페닐)부티릴 기의 도입 때문일 수 있다.
알부민에 결합할 수 있는 177Lu-HTK01169의 능력을 혈장 단백질 결합 검정으로 평가하였다. 유리 177Lu-PSMA-617의 ~17%와 대조적으로, 단지 < 1%의 177Lu-HTK01169만이 동일한 조건 하에서 관찰되었으며, 알부민 바인더 변형된 유도체가 혈장 단백질과 상호작용할 수 있는 능력을 입증한다.
혈액 체류 시간을 연장시키고 종양 흡수율을 최대화하기 위한 알부민 바인더의 추가를 SPECT/CT 및 생체 분포 연구에 의해 확인하였다. 177Lu-HTK01169는 개선된 피크 종양 흡수율 (177Lu-HTK01169: 55.9 ± 12.5 %ID/g; 177Lu-PSMA-617: 15.1 ± 5.58 %ID/g)을 나타낼 뿐 아니라, 가장 중요하게는 흡수율이 177Lu-PSMA-617과 유사하게 시간이 흐름에 따라 감소하는 대신에 지속된다. 어떤 이론에도 결부되지 않으면서,, 이것은, 부분적으로는, Lu-PSMA-617보다 Lu-HTK01169의 개선된 PSMA 결합 때문일 수 있다. 177Lu-PSMA-617과 비교하여, 더 긴 체류 시간과 조합된 개선된 흡수율은 LNCaP 종양 이종이식에 177Lu-PSMA-617의 8.3배 더 높은 방사선 용량을 제공하였다. 이러한 디자인 계획은 더 긴 반감기를 가진 방사성 동위원소, 예컨대 α-방출기 225Ac (t1/ 2: 225Ac, 9.95 d; 177Lu, 6.65 d)에 대해서 훨씬 더 중요할 수 있다. 현재 임상적으로 사용되는 225Ac는 229Th로부터 추출되고, 공급이 제한되어 있다.30 -31 225Ac-PSMA-617에서 225Ac-HTK01169로의 스위칭(switching)은 225Ac-라벨링된 PSMA-표적화 방사성 리간드로 치료될 수 있는 환자의 수를 크기 증가시킬 수 있다.
이 실시예는 177Lu-PSMA-617 또는 177Lu-HTK01169의 ~37 MBq의 주입으로 시간이 흐름에 따른 LNCaP 종양 이종이식의 크기의 빠른 감소를 나타냈다 (도 2). 고해상도 SPECT 이미지 획득에 사용된 ~37 MBq 주입된 방사능은 LNCaP 종양을 치료하는데 필요한 177Lu-HTK01169의 용량을 초과할 수 있다. 그러므로, 이 실시예에서 내부 방사선 요법 연구는 177Lu-PSMA-617 또는 177Lu-HTK01169의 18.5 MBq, 뿐만 아니라 177Lu-HTK01169의 단지 절반 (9.3 MBq), 4분의 1 (4.6 MBq) 또는 8분의 1 (2.3 MBq) 용량으로 처리된 마우스의 중간 생존률을 비교하였다. 177Lu-HTK01169의 8분의 1 용량 (2.3 MBq)은 선량 측정 데이터로부터 예상된 바와 같이 177Lu-HTK01169 (18.5 MBq, 표 6)와 비교하여 유사한 중간 생존률을 생산하지 않았다. 하지만, 177Lu-HTK01169의 4분의 1 용량 (4.5 MBq)으로 처리된 마우스의 중간 생존률이 177Lu-PSMA-617의 18.5 MBq로 처리된 마우스보다 약간 더 양호했다는 것이 관찰되었다 (61 대 58일, 표 6).
보고된 알부민-바인더-컨쥬게이션된 PSMA-표적화된 내부 방사선 치료제 중에서, 단지 177Lu-PSMA-ALB-056을 방사선 요법 연구에서 평가하였고 177Lu-PSMA-617과 직접적으로 비교하였다.27 이 실시예의 결과와 177Lu-PSMA-ALB-056에 대해 보고된 것들 사이에는 두 개의 주요 차이가 존재하며, Umbricht et al.에 의해 보고되었다.27 종양 모델에 대해서, 이 실시예는 변형되지 않은 내인성 전립선암 세포주인 LNCaP를 사용하였다. 177Lu-PSMA-ALB-056의 평가는 LNCaP 세포보다 훨씬 더 높은 PSMA 발현 수준을 갖는 형질도입된 세포주인 PC-3 PIP를 사용하였다.27 그 결과, 이전에 보고된 연구에서 177Lu-PSMA-ALB-056 및 177Lu-PSMA-617의 처리 용량 (2 및 5 MBq)은 이 실시예에서 사용된 것 (2.3 - 18.5 MBq)보다 더 낮았다. 두 번째 차이는 종양의 크기이다. 177Lu-PSMA-ALB-056을 평가하는데 사용된 ~100 mm3 평균 종양 크기와 달리, 이 실시예에서 종양 크기의 범위는 177Lu-PSMA-617 또는 177Lu-HTK01169로의 처리가 시작될 때 531 - 640 mm3였다. 이 실시예에서 더 큰 종양은 처리에 대하여 더 높은 정도의 저항성을 부여하여, 나중에 유사한 성장 억제를 달성하기 위해 더 높은 방사선 용량을 필요로 할 가능성이 크다.
177Lu-PSMA-617과 비교하여, 알부민-바인더-컨쥬게이션된 177Lu-HTK01169는 3.7배 더 높은 피크 흡수율 및 8.3배 전체 방사선 용량을 LNCaP 종양 이종이식에 전달하였다. LNCaP 종양-함유 마우스에서 내부 방사선 요법 연구는 또한 177Lu-PSMA-617의 투여된 활성의 4분의 1만이 177Lu-HTK01169가 유사한 치료 효능을 달성하는데 필요하다는 것을 나타냈다. 병원으로 옮겨질 때, 177Lu 또는 225Ac로 라벨링된 HTK01169 방사선은 또한 177Lu-PSMA-617의 투여된 활성의 단지 일부로 잠재적으로 유사하거나 개선된 방사선 요법 효능을 생산할 수 있다. HTK01169에서 새롭게 도입된 알부민 바인더는 펩타이드 신장부를 따라 고체상에 직접적으로 구성될 수 있다. 177Lu-HTK01169로부터 얻어진 유망한 데이터를 기반으로 하여, 이 새로운 알부민-결합 모티프는 잠재적으로는 혈액 체류 시간을 연장시키고 치료 효능을 최대화하기 위해 다른 (방사선)펩타이드에 적용될 수 있다.
실시예
2: 변형된 금속-
킬레이트화
PSMA
-결합 화합물
2.1 재료 및 방법
2.11 일반적인 방법
모든 화학물질 및 용매를 상업적 공급처로부터 얻었고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. PSMA-표적화된 펩타이드를 AAPPTec (Louisville, KY) Endeavor 90 펩타이드 합성기에서 고체상 접근법을 사용하여 합성하였다. 차가운 및 방사선 라벨링된 펩타이드의 정제 및 품질 관리를 모델 1200 4액 펌프, 모델 1200 UV 흡광도 검출기 (220 nm로 설정됨), 및 Bioscan (Washington, DC) NaI 신틸레이션 검출기가 장착된 Agilent HPLC System에서 수행하였다. Agilent HPLC 시스템의 작동을 Agilent ChemStation 소프트웨어를 사용하여 제어하였다. 사용된 HPLC 컬럼은 Phenomenex (Torrance, CA)로부터 구입한 반-분취 컬럼 (Luna C18, 5 μ, 250 X 10 mm) 및 분석 컬럼 (Luna C18, 5 μ, 250 X 4.6 mm)이었다. 원하는 펩타이드를 함유하는 수거된 HPLC 용출물을 Labconco (Kansas City, MO) FreeZone 4.5 Plus 냉동건조기를 사용하여 동결건조시켰다. ESI 이온원을 구비한 AB SCIEX (Framingham, MA) 4000 QTRAP 질량 분석 시스템을 사용하여 질량 분석을 수행하였다. C18 Sep-Pak 카트리지 (1 cm3, 50 mg)를 Waters (Milford, MA)로부터 얻었다. 68Ga를 iThemba Labs (Somerset West, South Africa) 생성기로부터 용출시키고, Eichrom Technologies LLC (Lisle, IL)의 DGA 수지 컬럼을 사용하여 정제하였다. 68Ga-라벨링된 펩타이드의 방사능을 Capintec (Ramsey, NJ) CRC®-25R/W 용량 캘리브레이터를 사용하여 측정하였고, 생체 분포 연구로부터 수거된 마우스 조직의 방사능을 Perkin Elmer (Waltham, MA) Wizard2 2480 자동 감마 계수기를 사용하여 계수하였다.
2.12 HTK03026 , HTK03027 , HTK03029 , 및 HTK03041의 합성
HTK03026, HTK03027, HTK03029, 및 HTK03041의 구조는 아래 나타나있다:
HTK3026, HTK03027, HTK03029 및 HTK03041의 고체상 합성을 문헌 절차로부터 변형시켰다.16 Fmoc-Lys(ivDde)-Wang 수지 (0.3 mmol, 0.61 mmol/g 로딩)를 DMF에 30 min 동안 현탁시켰다. 그 다음에 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘으로 처리하여 (3 X 8 min) Fmoc를 제거하였다. 글루타메이트 (3 eq.)의 디-t-부틸 에스터의 아이소시아네이트 유도체를 문헌 절차에 따라 제조하였고,17 리신-고정된 수지에 추가하여 16 h 동안 반응시켰다. 수지를 DMF로 세척한 후, ivDde-보호기를 DMF 중의 2% 히드라진으로 제거하였다 (5 X 5 min). 그 다음에 Fmoc-2-Aoc-OH (HTK03026에 대해), Fmoc-Ala(2-Anth)-OH (HTK03027에 대해), Fmoc-Ala(1-피레닐)-OH (HTK03029에 대해) 또는 Fmoc-Ala(9-Anth)-OH (HTK03041에 대해)를 Fmoc-보호된 아미노산 (3 eq.), HBTU (3 eq.), HOBT (3 eq.) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (8 eq.)을 사용하여 Lys의 측쇄에 커플링시켰다. 그 이후, Fmoc-트라넥삼산을 추가하고, 최종적으로 DOTA-트리스(t-부)에스터 (2-(4,7,10-트리스(2-(t-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10)-테트라아자사이클로도데칸-1-일)아세트산)를 추가하여 신장을 계속하였다.
그 다음에 펩타이드를 탈보호시키고 실온에서 2 h 동안 95/5 트라이플루오로아세트산 (TFA)/트라이아이소프로필실란 (TIS)으로 처리하여 수지로부터 동시에 분열시켰다. 여과 후, TFA 용액에 차가운 디에틸 에테르를 추가하여 펩타이드를 침전시켰다. 미처리 펩타이드를 반-분취 컬럼을 사용하여 HPLC로 정제하였다. 원하는 펩타이드를 함유하는 용출물을 수거하고, 모아서, 동결건조시켰다. HTK03026에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 27% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 10.7 min이다. ESI-MS: HTK03026 C45H75N9O16에 대해 계산된 [M+H]+ 986.5; 측정된 [M+H]+ 986.6. HTK03027에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 32% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 7.1 min이었다. ESI-MS: HTK03027 C53H74N9O16에 대해 계산된 [M+H]+ 1092.5; 측정된 [M+H]+ 1094.6. HTK03029에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 33% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 7.3 min이었다. ESI-MS: HTK03029 C55H74N9O16에 대해 계산된 [M+H]+ 1116.5; 측정된 [M+H]+ 1116.6. HTK03041에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 31% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 7.2 min이었다. ESI-MS: HTK03041 C53H74N9O16에 대해 계산된 [M+H]+ 1092.5; 측정된 [M+H]+ 1092.6.
2.13 HTK03024 , HTK03055 , HTK03056 , HTK03058 , HTK03082 , HTK03085 , HTK03086, HTK03087, HTK03089, 및 HTK03090의 합성
HTK03024, HTK03055, HTK03056, HTK03058, HTK03085, HTK03086, HTK03087, HTK03089, 및 HTK03090의 구조는 아래 나타나있다:
상기 식에서 R = I (HTK03024), Cl (HTK03055), H (HTK03056), Br (HTK03058), F (HTK03085), OCH3 (HTK03086), NH2 (HTK03087), NO2 (HTK03089), 또는 CH3 (HTK03090)이다.
HTK03082의 구조는 아래 나타나있다:
Fmoc-Lys(ivDde)-Wang 수지 (0.3 mmol, 0.61 mmol/g 로딩)를 30 min 동안 DMF에 현탁시켰다. 그 다음에 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘으로 처리하여 (3 X 8 min) Fmoc를 제거하였다. 글루타메이트 (3 eq.)의 디-t-부틸 에스터의 아이소시아네이트 유도체를 문헌 절차에 따라 제조하였고,17 리신-고정된 수지에 추가하여 16 h 동안 반응시켰다. 수지를 DMF로 세척한 후, ivDde-보호기를 DMF 중의 2% 히드라진으로 제거하였다 (5 X 5 min). 그 다음에 Fmoc-기반 화학법을 사용하여 고체상 펩타이드 합성을 통해 Fmoc-2-Nal-OH에 이어서 Fmoc-트라넥삼산, Fmoc-Lys(ivDde)-OH, 및 Fmoc-Gly-OH를 Lys의 측쇄에 커플링시켰다. 모든 커플링을 Fmoc-보호된 아미노산 (3 eq.), HBTU (3 eq.), HOBT (3 eq.), 및 DIEA (8 eq.)를 사용하여 DMF에서 수행하였다. 그 이후, 4-(p-아이오도페닐)부티르산 (HTK03024에 대해), 4-(p-클로로페닐)부티르산 (HTK03055에 대해), 4-페닐부티르산 (HTK03056에 대해), 4-(p-브로모페닐)부티르산 (HTK03058에 대해), 3-페닐프로판산 (HTK03082에 대해), 4-(p-플루오로페닐)부티르산 (HTK03085에 대해), 4-(p-메톡시페닐)부티르산 (HTK03086에 대해), 4-(p-(t-부틸옥시카르보닐)아미노페닐)부티르산 (HTK03087에 대해), 4-(p-니트로페닐)부티르산 (HTK03089에 대해), 또는 4-(p-톨릴)부티르산 (HTK03090에 대해)을 추가하여 신장을 계속하였고 Fmoc-기반 화학법을 사용하여 동일한 펩타이드-결합된 수지에 커플링시켰다. DMF 중의 2% 히드라진으로 ivDde-보호기를 선택적으로 제거한 후 (5 X 5 min), 킬레이터 DOTA를 Lys의 측쇄에 커플링시켜 전구물질을 제공하였다.
그 다음에 펩타이드를 탈보호시키고 실온에서 2 h 동안 95/5 트라이플루오로아세트산 (TFA)/트라이아이소프로필실란 (TIS)으로 처리하여 수지로부터 동시에 분열시켰다. 여과 후, TFA 용액에 차가운 디에틸 에테르를 추가하여 펩타이드를 침전시켰다. 미처리 펩타이드를 반-분취 컬럼을 사용하여 HPLC로 정제하였다. 원하는 펩타이드를 함유하는 용출물을 수거하고, 모아서, 동결건조시켰다. HTK03024에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 37% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 8.8 min이다. ESI-MS: HTK03024 C67H96N12O19I에 대해 계산된 [M+H]+ 1499.6; 측정된 [M+H]+ 1499.6. HTK03055에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 35% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 9.7 min이다. ESI-MS: HTK03055 C67H96N12O19Cl에 대해 계산된 [M+H]+ 1407.7; 측정된 [M+H]+ 1407.7. HTK03056에 대해, HPLC 조건은 20 min에 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 0-80% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 13.4 min이다. ESI-MS: HTK03056 C67H97N12O19에 대해 계산된 [M+H]+ 1373.7; 측정된 [M+H]+ 1373.8. HTK03058에 대해, HPLC 조건은 20 min에 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 0-80% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 13.4 min이다. ESI-MS: HTK03058 C67H96N12O19Br에 대해 계산된 [M+H]+ 1451.6; 측정된 [M+H]+ 1451.6. HTK03082에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 31% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 11.1 min이다. ESI-MS: HTK03082 C66H95N12O19에 대해 계산된 [M+H]+ 1359.7; 측정된 [M+H]+ 1359.9. HTK03085에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 34% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 9.0 min이다. ESI-MS: HTK03085 C67H96N12O19F에 대해 계산된 [M+H]+ 1391.7; 측정된 [M+H]+ 1391.9. HTK03086에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 33% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 9.1 min이다. ESI-MS: HTK03086 C68H99N12O20에 대해 계산된 [M+H]+ 1403.7; 측정된 [M+H]+ 1404.1. HTK03087에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 23% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 13.9 min이다. ESI-MS: HTK03087 C67H98N13O19에 대해 계산된 [M+H]+ 1388.7; 측정된 [M+H]+ 1389.0. HTK03089에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 33% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 10.6 min이다. ESI-MS: HTK03089 C67H96N13O21에 대해 계산된 [M+H]+ 1418.7; 측정된 [M+H]+ 1419.0. HTK03090에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 35% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 9.1 min이다. ESI-MS: HTK03090 C68H99N12O19에 대해 계산된 [M+H]+ 1387.7; 측정된 [M+H]+ 1387.9.
2.14 Ga- 라벨링된 표준의 합성
Ga-라벨링된 표준을 제조하기 위해서, 각각의 전구물질의 용액을 80℃에서 15 min 동안 NaOAc 버퍼 (0.1 M, 500 μL, pH 4.2) 중의 GaCl3 (5 eq.)과 함께 인큐베이션하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 반-분취 컬럼을 사용하여 HPLC로 정제하였고, 원하는 펩타이드를 함유하는 HPLC 용출물을 수거하고, 모아서, 동결건조시켰다. Ga-HTK03026에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 27% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 9.4 min이다. ESI-MS: Ga-HTK03026 C44H73N9O16Ga에 대해 계산된 [M+H]+ 1052.4; 측정된 [M+H]+ 1052.5. Ga-HTK03027에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 32% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 9.5 min이다. ESI-MS: Ga-HTK03027 C53H72N9O16Ga에 대해 계산된 [M+H]+ 1159.4; 측정된 [M+H]+ 1161.4. HTK03029에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 33% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 10.3 min이다. ESI-MS: Ga-HTK03029 C55H72N9O16Ga에 대해 계산된 [M+H]+ 1183.4; 측정된 [M+H]+ 1183.4. Ga-HTK03041에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 31% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 9.3 min이다. ESI-MS: Ga-HTK03041 C53H72N9O16Ga에 대해 계산된 [M+H]+ 1159.4; 측정된 [M+H]+ 1159.4. Ga-HTK03024에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 39% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 8.0 min이다. ESI-MS: Ga-HTK03024 C67H93N12O19IGa에 대해 계산된 [M+H]+ 1565.5; 측정된 [M+H]+ 1565.5. Ga-HTK03055에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 35% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 12.7 min이다. ESI-MS: Ga-HTK03055 C67H94N12O19ClGa에 대해 계산된 [M+H]+ 1474.6; 측정된 [M+H]2+ 738.4. Ga-HTK03056에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 34% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 9.0 min이다. ESI-MS: Ga-HTK03056 C67H94N12O19Ga에 대해 계산된 [M+H]+ 1439.6; 측정된 [M+H]+ 1439.8. Ga-HTK03058에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 34% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 10.3 min이다. ESI-MS: Ga-HTK03058 C67H93N12O19BrGa에 대해 계산된 [M+H]+ 1517.5; 측정된 [M+H]+ 1518.0. Ga-HTK03082에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 31% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 12.5 min이다. ESI-MS: Ga-HTK03082 C66H93N12O19Ga에 대해 계산된 [M+H]+ 1426.6; 측정된 [M+H]+ 1426.9. Ga-HTK03085에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 34% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 9.0 min이다. ESI-MS: Ga-HTK03085 C67H94N12O19FGa에 대해 계산된 [M+H]+ 1458.6; 측정된 [M+H]+ 1459.6. Ga-HTK03086에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 33% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 10.7 min이다. ESI-MS: Ga-HTK03086 C68H96N12O20Ga에 대해 계산된 [M+H]+ 1469.6; 측정된 [M+H]+ 1469.8. Ga-HTK03087에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 23% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 14.7 min이다. ESI-MS: Ga-HTK03087 C67H96N13O19Ga에 대해 계산된 [M+H]+ 1455.6; 측정된 [M+H]+ 1455.8. Ga-HTK03089에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 33% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 12.0 min이다. ESI-MS: Ga-HTK03089 C67H94N13O21Ga에 대해 계산된 [M+H]+ 1485.6; 측정된 [M+H]+ 1485.9.
Ga-HTK03090에 대해, HPLC 조건은 4.5 mL/min의 유속에서 0.1% TFA가 들어있는 물 중의 35% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 11.3 min이다. ESI-MS: Ga-HTK03090 C68H97N12O19Ga에 대해 계산된 [M+H]+ 1454.6; 측정된 [M+H]+ 1455.8.
2.15 세포 배양
LNCap 세포주를 ATCC로부터 얻었다 (LNCaP 클론 FGC, CRL-1740). 그것은 인간 전립선 선암종의 왼쪽 쇄골상 림프절의 전이 부위로부터 확립되었다. 세포를 5% CO2를 함유하는 가습 인큐베이터에서 37℃에서 10 % FBS, 페니실린 (100 U/mL) 및 스트렙토마이신 (100 μg/mL)이 보충된 PRMI 1640 배지에서 배양하였다. 그 다음에 80-90% 밀집도까지 성장한 세포를 멸균 포스페이트-완충된 식염수 (1X PBS pH 7.4)로 세척하고 트립신 처리하였다. 수거된 세포 수를 Hausser Scientific (Horsham, PA) Hemacytometer로 계수하였다.
2.16 68 Ga - 라벨링된 화합물의 합성
0.5 mL 물 중의 정제된 68Ga를 HEPES 버퍼 (2 M, pH 5.0) 0.7 mL 및 DOTA-함유 전구물질 50 μg이 사전 로딩된 4 mL 유리 바이알에 추가하였다. 방사선 라벨링 반응을 마이크로파 가열 하에 1 min 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 각각의 비방사성 Ga-라벨링된 표준의 정제를 위해 섹션 2.14에서 제공된 동일한 반분취 컬럼 및 조건을 사용하여 HPLC로 정제하였다.
2.17 PET/CT 이미지화 및 생체 분포
NODSCID 1L2RγKO 수컷 마우스를 사용하여 이미지화 및 생체 분포 실험을 수행하였다. 마우스를 산소 중의 2% 아이소플루란의 흡입으로 마취시키고, 왼쪽 어깨 아래에 1X107 LNCaP 세포를 피하로 이식하였다. 종양이 성장하여 5-6주 동안 직경이 최대 5-8 mm에 도달하면 마우스를 이미지화하거나 생체 분포 연구에 사용하였다.
PET 이미지화 실험을 Siemens Inveon 마이크로 PET/CT 스캐너를 사용하여 실행하였다. 각각의 종양을 함유하는 마우스에 마취 하에 (산소 중의 2% 아이소플루란) 68Ga-라벨링된 추적자의 6 - 8 MBq를 꼬리 정맥을 통해 주입하였다. 마우스를 케이지 내에서 자유롭게 회복시키고 돌아다니게 하였다. 50 min 후, 마우스를 산소 중의 2% 아이소플루란 흡입으로 다시 진정시키고 스캐너에 위치시켰다. PET 이미지를 재구성하기 위한 분할 후 국소화 및 감쇠 보정을 위해 먼저 10-min CT 스캔을 실행하였다. 그 다음에, 10-min 정적 PET 이미지화를 수행하여 종양 및 다른 장기에서의 흡수율을 결정하였다. 획득 후 마우스를 가열 패드로 따뜻하게 유지하였다. 주입 (p.i.) 후 3 h에 획득된 이미지화 연구를 위해, 마우스를 170 min p.i.의 마이크로 PET/CT 스캐너에 배치하였다. 그 다음에, 상기 기재된 바와 같이 CT 획득을 실행하였고, 15-min 정적 PET 이미지화를 수행하여 종양 및 다른 장기에서의 흡수율을 결정하였다.
생체 분포 연구를 위해, 상기 기재된 바와 같이 마우스에 방사성 추적자를 주입하였다. 사전 결정된 시점 (1 또는 3 h)에서, 마우스를 2% 아이소플루란 흡입으로 마취시키고, CO2 흡입으로 안락사시켰다. 혈액을 심장으로부터 즉시 빼내고, 관심 있는 장기/조직을 수거하였다. 수거된 장기/조직의 중량을 측정하고 자동 감마 계수기를 사용하여 계수하였다. 각각의 장기/조직에서의 흡수율을 표준 곡선을 사용하여 주입된 용량에 대하여 표준화하였고, 조직의 그램 당 주입된 용량의 퍼센트 (%ID/g)로 표현하였다.
2.2 결과
이 실시예에 대한 결과는 표 7-10 및 도 13-16에 나타나있다. 실시예 1의 결과와 조합하여, 이들 결과는 화학식 1-a 및 화학식 1-b 내에 포함된 다양한 화합물이 특히 유용할 것임을 나타낸다.
2017년 10월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 62/575,460은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 출원에서 제공된 정의와 참조로 포함된 문서에서 제공된 정의 간의 불일치가 있을 수 있는 한, 이 출원의 정의는 참조로 포함된 문서의 정의보다 우선시되어야 한다.
본 발명은 하나 이상의 구체예에 관하여 기재되었다. 하지만, 청구범위에서 정의된 바와 같이 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 많은 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다.
Claims (52)
- 화학식 I-a 또는 화학식 I-b이거나, 또는 화학식 I-a 또는 화학식 I-b의 염 또는 용매화합물인 화합물:
상기 식에서:
R1은,,,, 또는 -(CH2)5CH3이고;
R2는 I, Br, F, Cl, H, OH, OCH3, NH2, NO2 또는 CH3이고;
R3는,,또는이고;
L은 -CH2NH-, -(CH2)2NH-, -(CH2)3NH-, 또는 -(CH2)4NH-이고;
R4는 임의로 라디오메탈 X에 의해 결합된 라디오메탈 킬레이터이고;
n은 1-3이다. - 제1 항에 있어서, 화학식 I-a 또는 화학식 I-a의 염 또는 용매화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항에 있어서, 화학식 I-b 또는 화학식 I-b의 염 또는 용매화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -(CH2)5CH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 L-아미노산 잔기의 측쇄를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 D-아미노산 잔기의 측쇄를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 파라 위치에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메타 위치에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 오르쏘 위치에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제12 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 I인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제12 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 Br인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제12 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 Cl인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제12 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제12 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 F인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제12 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 OCH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제12 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제12 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 NH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제12 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 NO2인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제12 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 CH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제24 항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 Gly 잔기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제24 항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 Asp 잔기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제24 항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 Glu 잔기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제24 항 중 어느 한 항에 있어서, R3는인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제24 항 중 어느 한 항에 있어서, R3는인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제29 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 하기인 것을 특징으로 하는 화합물:
DOTA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산) 또는 그것의 유도체;
TETA (1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라아세트산) 또는 그것의 유도체;
SarAr (1-N-(4-아미노벤질)-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6]-에이코산-1,8-디아민 또는 그것의 유도체;
NOTA (1,4,7-트라이아자사이클로노난-1,4,7-트라이아세트산) 또는 그것의 유도체;
TRAP (1,4,7-트라이아자사이클로노난-1,4,7-트리스[메틸(2-카르복시에틸)포스핀산) 또는 그것의 유도체;
HBED (N,N0-비스(2-하이드록시벤질)-에틸렌디아민-N,N0-디아세트산) 또는 그것의 유도체;
2,3-HOPO (3-하이드록시피리딘-2-온) 또는 그것의 유도체;
PCTA (3,6,9,15-테트라아자바이사이클로[9.3.1]-펜타데카-1(15),11,13-트라이엔-3,6,9,-트라이아세트산) 또는 그것의 유도체;
DFO (데스페리옥사민) 또는 그것의 유도체;
DTPA (디에틸렌트라이아민펜타아세트산) 또는 그것의 유도체;
OCTAPA (N,N0-비스(6-카르복시-2-피리딜메틸)-에틸렌디아민-N,N0-디아세트산) 또는 그것의 유도체; 또는
H2-MACROPA (N,N'-비스[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-4,13-디아자-18-크라운-6) 또는 그것의 유도체. - 제30 항에 있어서, R4는 DOTA인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제31 항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -CH2NH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제31 항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -(CH2)2NH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제31 항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -(CH2)3NH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제31 항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -(CH2)4NH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제32 항 내지 제35 항 중 어느 한 항에 있어서, L은 L-아미노산 잔기의 측쇄를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제32 항 내지 제35 항 중 어느 한 항에 있어서, L은 D-아미노산 잔기의 측쇄를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제37 항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제37 항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제37 항 중 어느 한 항에 있어서, n은 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제40 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 없는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제40 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 64Cu, 67Cu, 90Y, 111In, 114mIn, 117mSn, 153Sm, 149Tb, 161Tb, 177Lu, 225Ac, 213Bi, 224Ra, 212Bi, 212Pb, 225Ac, 227Th, 223Ra, 47Sc, 186Re 또는 188Re인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제42 항에 있어서, X는 177Lu인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1 항 내지 제40 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 64Cu, 111In, 89Zr, 44Sc, 68Ga, 99mTc, 86Y, 152Tb 또는 155Tb인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제44 항에 있어서, X는 68Ga인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 화학식 II 또는 화학식 II의 염 또는 용매화합물을 갖는 화합물:
상기 식에서:
R2는 I, Br 또는 메틸이고;
n은 1-3이고;
X는 없거나, 225Ac 또는 177Lu이다. - 제46 항에 있어서, R2는 I인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제46 항 또는 제47 항에 있어서, n은 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제46 항 내지 제48 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 177Lu인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 대상체에서 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)-발현 암을 이미지화하는 방법으로서,
제44 항 또는 제45 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계; 및
대상체의 조직을 이미지화하는 단계
를 포함하는, 방법. - 대상체에서 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)-발현 암을 치료하는 방법으로서, 제42 항, 제43 항, 제46 항 내지 제49 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제50 항 또는 제51 항에 있어서, 암은 전립선암, 신장암, 유방암, 갑상선암, 위암, 결장직장암, 방광암, 췌장암, 폐암, 간암, 뇌 종양, 흑색종, 신경내분비계 종양, 난소암 또는 육종인 것을 특징으로 하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762575460P | 2017-10-22 | 2017-10-22 | |
| US62/575,460 | 2017-10-22 | ||
| PCT/CA2018/051336 WO2019075583A1 (en) | 2017-10-22 | 2018-10-22 | NOVEL RADIOMETAL BINDING COMPOUNDS FOR THE DIAGNOSIS OR TREATMENT OF CANCER EXPRESSING A PROSTATE-SPECIFIC MEMBRANE ANTIGEN |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200100043A true KR20200100043A (ko) | 2020-08-25 |
Family
ID=66173073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207014223A KR20200100043A (ko) | 2017-10-22 | 2018-10-22 | 전립선 특이적 막 항원-발현 암의 진단 또는 치료를 위한 신규한 라디오메탈-결합 화합물 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20200339625A1 (ko) |
| EP (1) | EP3700917A4 (ko) |
| JP (2) | JP7282792B2 (ko) |
| KR (1) | KR20200100043A (ko) |
| CN (1) | CN111630059A (ko) |
| AU (1) | AU2018352731B2 (ko) |
| CA (1) | CA3079906A1 (ko) |
| WO (1) | WO2019075583A1 (ko) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020210909A1 (en) * | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Provincial Health Services Authority | Novel radiolabelled compounds for diagnosis or treatment of prostate-specific membrane antigen-expressing cancer |
| CN110317151B (zh) * | 2019-06-06 | 2022-06-24 | 原子高科股份有限公司 | 前列腺癌PET诊断试剂68Ga-HBBED-ANCP-PSMA及其制备方法和应用 |
| BR112021025810A2 (pt) * | 2019-06-21 | 2022-05-10 | Provincial Health Services Authority | Compostos radiomarcados direcionando o antígeno de membrana específico da próstata |
| WO2021177390A1 (ja) | 2020-03-04 | 2021-09-10 | 日本メジフィジックス株式会社 | 化合物及び放射性標識化合物 |
| EP4303213A4 (en) * | 2021-03-04 | 2024-09-18 | Nihon Mediphysics Co Ltd | COMPOUND AND RADIOACTIVE LABELING COMPOUND |
| CN113372285B (zh) * | 2021-05-28 | 2024-06-18 | 西南医科大学附属医院 | 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其放射性核素标记物及制法和应用 |
| EP4400505A1 (en) * | 2021-09-03 | 2024-07-17 | Bivision Pharmaceuticals, Inc | Peptide-urea derivative, pharmaceutical composition containing same and application thereof |
| CN118176188A (zh) * | 2021-11-10 | 2024-06-11 | 苏州瑞核医药科技有限公司 | 一种靶向psma抗原的配体化合物及其螯合物与用于前列腺癌诊断和治疗的应用 |
| WO2023240135A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Actinium Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional chelators and conjugates |
| WO2024051794A1 (zh) * | 2022-09-09 | 2024-03-14 | 同宜医药（苏州）有限公司 | 放射性核素偶联药物及其药物组合物和应用 |
| CN116217505B (zh) * | 2023-03-17 | 2024-10-01 | 南京医科大学 | 用于诊断或治疗表达前列腺特异性膜抗原癌症的新型标记靶向剂 |
| CN116730983B (zh) * | 2023-08-10 | 2023-11-03 | 山东大学 | 一种靶向前列腺特异性抗原的化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL4095130T3 (pl) * | 2013-10-18 | 2024-06-10 | Novartis Ag | Oznaczone inhibitory specyficznego dla prostaty antygenu błonowego (psma), ich zastosowanie jako środków obrazujących i środków farmaceutycznych do leczenia raka gruczołu krokowego |
| CA3049470A1 (en) * | 2016-01-10 | 2017-07-13 | The University Of British Columbia | 18/19f-labelled compounds which target the prostate specific membrane antigen |
| EP3544960A1 (en) * | 2016-11-23 | 2019-10-02 | Cancer Targeted Technology LLC | Albumin-binding psma inhibitors |
| KR20200009091A (ko) * | 2017-05-24 | 2020-01-29 | 아이티엠 이소토펜 테크놀로지엔 뮌헨 아게 | 신규 psma-결합제 및 이의 용도 |
-
2018
- 2018-10-22 KR KR1020207014223A patent/KR20200100043A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-10-22 EP EP18868855.0A patent/EP3700917A4/en active Pending
- 2018-10-22 CA CA3079906A patent/CA3079906A1/en active Pending
- 2018-10-22 CN CN201880081367.7A patent/CN111630059A/zh active Pending
- 2018-10-22 WO PCT/CA2018/051336 patent/WO2019075583A1/en unknown
- 2018-10-22 AU AU2018352731A patent/AU2018352731B2/en active Active
- 2018-10-22 JP JP2020543658A patent/JP7282792B2/ja active Active
- 2018-10-22 US US16/758,361 patent/US20200339625A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-05-17 JP JP2023081323A patent/JP2023113695A/ja active Pending
- 2023-07-07 US US18/219,458 patent/US20230348535A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20230348535A1 (en) | 2023-11-02 |
| CN111630059A (zh) | 2020-09-04 |
| WO2019075583A1 (en) | 2019-04-25 |
| JP2023113695A (ja) | 2023-08-16 |
| JP2021503490A (ja) | 2021-02-12 |
| US20200339625A1 (en) | 2020-10-29 |
| CA3079906A1 (en) | 2019-04-25 |
| EP3700917A1 (en) | 2020-09-02 |
| AU2018352731B2 (en) | 2023-10-05 |
| JP7282792B2 (ja) | 2023-05-29 |
| AU2018352731A1 (en) | 2020-05-21 |
| EP3700917A4 (en) | 2021-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20200100043A (ko) | 전립선 특이적 막 항원-발현 암의 진단 또는 치료를 위한 신규한 라디오메탈-결합 화합물 | |
| US11045564B2 (en) | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA) as agents for the treatment of prostate cancer | |
| US11504441B2 (en) | Radiolabeled compounds targeting the prostate-specific membrane antigen | |
| JP7500551B2 (ja) | 前立腺特異的膜抗原（ｐｓｍａ）の標識化阻害剤、画像化剤としてのそれらの使用、及びｐｓｍａ発現がんの処置のための医薬剤 | |
| US11167050B2 (en) | Metal complex forming compound, metal complex compound formed thereof, radioactive drug containing the metal complex compound, and method of using and preparing the metal complex compound | |
| KR102233726B1 (ko) | 전립선 특이적 막 항원（psma)의 18f-태그된 저해제 및 전립선암에 대한 조영제로서 이의 용도 | |
| US11395857B2 (en) | Radiolabeled melanocortin 1 receptor-specific alpha-melanocyte-stimulating hormone analogues for imaging or therapy | |
| EP3209336A1 (en) | 18f-tagged inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer | |
| JP6661010B2 (ja) | ペプチドチオ尿素誘導体、これを含有する放射線同位体標識化合物、およびこれを活性成分として含有する前立腺癌を処置または診断するための医薬組成物 | |
| US20220233726A1 (en) | Novel radiolabelled compounds for diagnosis or treatment of prostate-specific membrane antigen-expressing cancer | |
| Läppchen et al. | In vitro and in vivo evaluation of the bifunctional chelator NODIA-Me in combination with a prostate-specific membrane antigen targeting vector | |
| JP7541532B2 (ja) | 診断及び治療のための新規な放射性標識されたｃｘｃｒ４を標的とする化合物 | |
| US20240123099A1 (en) | Radiolabeled compounds for in vivo imaging of gastrin-releasing peptide receptor (grpr) and treatment of grpr-related disorders | |
| JP2015083546A (ja) | 癌の原発巣・骨転移の検査・治療用放射性標識薬剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |