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KR20200100614A - 유방암 발생의 위험도 평가의 방법 - Google Patents

유방암 발생의 위험도 평가의 방법 Download PDF

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KR20200100614A
KR20200100614A KR1020207013757A KR20207013757A KR20200100614A KR 20200100614 A KR20200100614 A KR 20200100614A KR 1020207013757 A KR1020207013757 A KR 1020207013757A KR 20207013757 A KR20207013757 A KR 20207013757A KR 20200100614 A KR20200100614 A KR 20200100614A
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breast cancer
risk
polymorphisms
subject
risk assessment
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KR1020207013757A
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리차드 올먼
질리언 다이트
존 호퍼
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지네틱 테크놀로지스 리미티드
더 유니버시티 오브 멜버른
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Abstract

유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 위험도를 평가하기 위한 방법 및 시스템. 특히, 본 개시내용은 개선된 위험 분석을 얻기 위해, 첫 번째 임상적 위험도 평가, 적어도 유방 밀도(breast density)에 기반한 두 번째 임상적 평가, 및 유전적 위험도 평가를 조합하는 것에 관한 것이다.

Description

유방암 발생의 위험도 평가의 방법
본 개시내용은 유방암 발생에 대한 인간 여성 대상(subject)의 위험도를 평가하기 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 위험도 분석을 개선하기 위해, 첫 번째 임상적 위험도 평가, 적어도 유방 밀도(breast density)에 기반한 두 번째 임상적 평가, 및 유전적 위험도 평가를 조합하는 것에 관한 것이다.
미국에서 대략 8명의 여성 중 1명이 이들의 평생에 유방암에 걸릴 것으로 추정된다. 2013년에 230,000명이 넘는 여성이 침습성 유방암(invasive breast cancer)으로 진단될 것이며 거의 40,000명이 이 질병으로 사망할 것으로 예측되었다(ACS Breast Cancer Facts & Figures 2013-14). 따라서 어떤 여성이 질병에 걸릴 지를 예측하고, 이를 예방하기 위한 대책을 적용할 강력한 이유가 있다.
광범위한 연구는 연령, 가족력, 임신 이력(reproductive history), 및 양성 유방 질환(benign breast disease)을 포함하는 표현형의 위험 인자(risk factor)에 중점을 두었다. 이들 위험 인자의 다양한 조합이 가장 통상적으로 사용되는 두 가지 위험 예측 알고리즘; 게일 모델(일반적인 집단에게 적절함)(Breast Cancer Risk Assessment Tool: BCRAT으로도 알려져 있음) 및 Tyrer-Cuzick 모델(더 강력한 가족력을 가진 여성에게 적절함)로 컴파일링(compiled)되었다.
이들 위험 예측 알고리즘은 보통 설문지에서 얻은 자가-보고된 임상적 정보에 주로 의존한다. 일부 경우에서, 관련 임상적 정보는 제공되지 않는다. 이는 예상된 바로, 일부 질문은 수십 년 전의 기억(초경(first menses))에 의존하기 때문이고, 반면에 다른 질문은 환자 및/또는 실제 병리학 보고서(비정형 증식증(atypical hyperplasia))에 의한 의학적 정교함의 수준을 요구하기 때문이다. 더욱이, '알 수 없음(unknown)'이 아닌 답변을 입력한 것에서는, 알고리즘에 입력되고 있는 데이터 세트의 정확성에 대한 의문을 갖게 된다. 예를 들어, 비정형 증식증(atypical hyperplasia)이 존재하였는지 여부는 유방암 위험도 평가(상대적 위험도(Relative Risk)> 4.0)에서 중요한 인자(factor)이다.
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최근, 유방암 발생의 위험도를 평가하기 위한 상업적으로 이용 가능한 시험은 임상적 및 유전적 위험도 점수를 조합함으로써 유방암 위험도 예측을 논의한다. 그러나, 이들 시험의 첫 번째 임상적 위험도 평가 구성 요소는 자가-보고된 임상적 정보의 상기 참조된 제한을 받는다. 따라서, 개선된 유방암 위험도 평가 시험이 필요하다.
발명의 요약
본 발명자들은 첫 번째 임상적 위험도 평가, 적어도 유방 밀도(breast density)에 기반한 두 번째 임상적 위험도 평가, 및 유전적 위험도 평가를 조합한 유방암 위험도 모델이 대상(subject)의 유방암 발생의 위험도를 평가하기 위한 개선된 위험도 판별력을 제공한다는 것을 발견하였다.
일 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 유방암 발생에 대한 인간 여성 대상(subject)의 위험도 평가 방법을 제공한다:
상기 여성 대상(subject)의 첫 번째 임상적 위험도 평가(first clinical risk assessment)를 수행하는 단계;
상기 여성 대상(subject)의 두 번째 임상적 위험도 평가(second clinical risk assessment)를 수행하는 단계로서, 상기 두 번째 임상적 위험도 평가는 적어도 유방 밀도(breast density)에 기반한 것인 단계;
상기 여성 대상(subject)의 유전적 위험도 평가(genetic risk assessment)를 수행하는 단계로서, 상기 유전적 위험도 평가는 상기 여성 대상(subject)으로부터 유래된 생물학적 샘플에서, 유방암과 관련된 것으로 공지된 적어도 2개의 다형성(polymorphism)의 존재를 검출하는 단계를 수반하는 것인, 단계; 및
유방암 발생에 대한 인간 여성 대상(subject)의 전반적 위험도(overall risk)를 얻기 위해, 상기 첫 번째 임상적 위험도 평가, 상기 두 번째 임상적 위험도 평가, 및 상기 유전적 위험도 평가를 조합하는 단계.
일 구현예에 있어서, 상기 두 번째 임상적 위험도 평가는 오직 유방 밀도에 기반한다.
일 구현예에 있어서, 상기 첫 번째 임상적 위험도 평가를 수행하는 단계는 게일 모델(Gail model), 클라우스 모델(Claus model), 클라우스 표(Claus Tables), BOADICEA, 존커 모델(Jonker model), 클라우스 확장 포뮬러(Claus Extended Formula), Tyrer-Cuzick 모델, 및 맨체스터 스코어링 시스템(Manchester Scoring System)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모델을 사용한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 첫 번째 임상적 위험도 평가는 게일 모델(Gail model) 또는 BOADICEA 또는 Tyrer-Cuzick 모델을 사용하여 얻어진다.
또 다른 구현예에 있어서, 상기 첫 번째 임상적 위험도 평가를 수행하는 단계는 다음의 하나 이상에 대해 상기 여성으로부터 정보를 얻는 단계를 포함한다: 유방암(breast cancer), 관상 암종(ductal carcinoma) 또는 소엽 암종(lobular carcinoma)의 병력, 연령, 초경 연령(age of first menstrual period), 여성의 첫 출산 연령, 유방암 가족력, 이전 유방 생검(biopsies) 결과 및 인종(race)/민족성(ethnicity). 일 구현예에 있어서, 상기 첫 번째 임상적 위험도 평가는 상기 여성 대상의 연령, 유방암 가족력 및 민족성(ethnicity) 중 오직 두 개 또는 모두에 기반하는 것이다. 일 구현예에 있어서, 상기 첫 번째 임상적 위험도 평가는 오직 상기 여성 대상의 연령 및 유방암 가족력에 기반하는 것이다.
일 구현예에 있어서, 본원에 기재된 방법은 유방암과 관련이 있는 것으로 공지된 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 100, 120, 140, 160, 180 또는 200개의 다형성의 존재를 검출하는 단계를 포함한다.
일 구현예에 있어서, 상기 다형성은 표 12로부터 선택되거나 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형(linkage disequilibrium)에 있는 다형성이다.
일 구현예에 있어서, 본원에 기재된 방법은 표 12에 나타낸 적어도 50, 80, 100, 150개의 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 방법은 표 12에 나타낸 203개의 모든 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함한다.
일 구현예에 있어서, 상기 다형성은 표 6으로부터 선택되거나 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성이다.
또 다른 구현예에 있어서, 본원에 기재된 방법은 유방암과 관련된 적어도 72개의 다형성을 검출하는 단계를 포함하는 방법으로서, 적어도 67개의 다형성은 표 7, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성으로부터 선택되고, 나머지 다형성은 표 6, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성으로부터 선택된다.
일 구현예에 있어서, 상기 여성 대상이 코카시안(Caucasian)인 경우, 본원에 기재된 방법은 표 9에 나타낸 적어도 72개의 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함한다. 일 구현예에 있어서, 상기 여성 대상이 코카시안(Caucasian)인 경우, 본원에 기재된 방법은 표 9에 나타낸 77개의 모든 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함한다.
일 구현예에 있어서, 상기 여성 대상이 흑색인종(Negroid) 또는 아프리카계-미국인(African-American)인 경우, 본원에 기재된 방법은 표 10에 나타낸 적어도 74개의 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함한다. 일 구현예에 있어서, 상기 여성 대상이 흑색인종(Negroid) 또는 아프리카계-미국인(African-American)인 경우, 본원에 기재된 방법은 표 13에 나타낸 74개의 모든 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함한다.
일 구현예에 있어서, 상기 여성 대상이 히스패닉계(Hispanic)인 경우, 본원에 기재된 방법은 표 11에 나타낸 적어도 71개의 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함한다. 일 구현예에 있어서, 상기 여성 대상이 히스패닉계(Hispanic)인 경우, 본원에 기재된 방법은 표 14에 나타낸 71개의 모든 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 상기 첫 번째 임상적 위험도 평가, 상기 두 번째 임상적 위험도 평가, 및 상기 유전적 위험도 평가를 조합하는 단계는 상기 위험도 평가를 곱하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 상기 여성은 코카시안(Caucasian)이다.
일 구현예에 있어서, 상기 대상이 유방암 발생의 위험을 갖는다고 결정되면, 상기 대상은 비-반응성(non-responsive)이기 보다는 반응성 에스트로겐 억제(responsive oestrogen inhibition)인 가능성이 더 높다.
일 구현예에 있어서, 상기 유방암은 에스트로겐 수용성 양성(estrogen receptive positive) 또는 에스트로겐 수용체 음성(estrogen receptor negative)이다.
일 구현예에 있어서, 유방암 발생에 대한 상기 대상의 전반적 위험도(overall risk)는 절대적 위험도(absolute risk)이다. 절대적 위험도는 집단(population)에 상대적인 위험도이기보다는 특정한 대상과 관련된 위험도이다. 절대적 위험도는 특정 기간(예를 들어, 5년, 10년, 15년, 20년 또는 그 이상) 이내에서 또는 대상의 남은 평생에서 인간 여성 대상이 유방암에 걸릴 수치상 확률로 서술될 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본원에 기재된 방법을 사용하여 유방암 발생에 대한 상기 대상의 전반적 위험도(overall risk)를 평가하는 단계를 포함하는 유방암에 대한 인간 여성 대상의 정례적인(routine) 진단 시험의 필요성을 결정하는 방법을 제공한다.
일 구현예에 있어서, 약 20% 평생 위험도(lifetime risk)를 초과하는 위험 점수(risk score)는 상기 대상이 유방 MRIc 스크리닝 및 유방촬영(mammography) 프로그램에 등록되어야 한다는 것을 나타낸다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 인간 여성 대상에서 유방암에 대한 스크리닝 방법으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 방법을 사용하여 유방암 발생에 대한 상기 대상의 전반적 위험도(overall risk)를 평가하는 단계, 및 이들이 유방암 발생에 대한 위험을 갖는 것으로 평가될 경우 상기 대상에서 유방암에 대해 정례적으로(routinely) 스크리닝하는 단계를 포함하는 것인, 방법을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본원에 기재된 방법을 사용하여 유방암 발생에 대한 상기 대상의 전반적 위험도(overall risk)를 평가하는 단계를 포함하는 예방적 항-유방암 요법에 대한 인간 여성 대상에서의 필요성을 결정하는 방법을 제공한다.
일 구현예에 있어서, 약 1.66% 5년 위험도를 초과하는 위험 점수(risk score)는 에스트로겐 수용체 요법이 상기 대상에게 제공되어야 한다는 것을 나타낸다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 인간 여성 대상에서 유방암의 위험도를 예방하거나 또는 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 방법을 사용하여 유방암 발생에 대한 상기 대상의 전반적 위험도(overall risk)를 평가하는 단계, 및 이들이 유방암 발생에 대한 위험을 갖는 것으로 평가될 경우 상기 대상에게 항-유방암 요법을 시행하는 단계를 포함하는 것인, 방법을 제공한다.
일 구현예에 있어서, 상기 요법은 에스트로겐(oestrogen)을 억제한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본원에 기재된 방법에 따라 상기 대상이 유방암 발생에 대한 위험을 갖는 것으로 평가되는 것인, 이의 위험에 있는 인간 여성 대상에서 유방암 예방에 사용하기 위한 항-유방암 요법을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 후보 요법의 임상 시험을 위한 인간 여성 대상의 그룹을 계층화하는 방법으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 방법을 사용하여 유방암 발생에 대한 상기 대상의 개체의 전반적 위험도(overall risk)를 평가하는 단계, 및 상기 요법에 대해 반응성이 있을 가능성이 더 높다는 대상의 평가 결과를 선택하기 위해서 상기 평가 결과를 사용하는 단계를 포함하는 것인, 방법을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 위험도를 평가하기 위한 컴퓨터 구현 방법(computer implemented method)으로서, 상기 방법은 프로세서 및 메모리를 포함하는 컴퓨팅 시스템에서 작동가능한 것이며, 다음 단계를 포함하는 것인, 방법을 제공한다:
상기 여성 대상에 대한 첫 번째 임상적 위험도 데이터, 두 번째 임상적 위험도 데이터, 및 유전적 위험도 데이터를 수신하는 단계로서, 첫 번째 임상적 위험도 데이터, 두 번째 임상적 위험도 데이터 및 유전적 위험도 데이터는 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻어졌던 것인, 단계;
유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 상기 위험도를 얻기 위하여 상기 임상적 위험도 데이터를 상기 유전적 위험도 데이터와 조합하기 위해 데이터를 처리하는 단계;
유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 상기 위험도를 산출하는 단계.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음을 포함하는 유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 상기 위험도 평가용 시스템을 제공한다:
본원에 기재된 상기 여성 대상의 첫 번째 임상적 위험도 평가, 두 번째 임상적 위험도 평가, 및 유전적 위험도 평가를 수행하기 위한 시스템 명령(system instructions); 및
유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 상기 위험도를 얻기 위해 첫 번째 임상적 위험도 평가, 두 번째 임상적 위험도 평가, 및 유전적 위험도 평가를 조합하기 위한 시스템 명령(system instructions).
본 명세서의 임의의 예는 달리 명시되지 않은 한 필요한 부분만 약간 수정하여(mutatis mutandis) 임의의 다른 예에 적용하기 위해 취해질 수 있다.
본 개시내용은, 단지 예시의 목적으로만 의도된 것으로서, 본원에 개시된 특정 예에 의해 범위가 제한되지 않는다. 기능적으로-등가(functionally-equivalent)인 생성물, 조성물(compositions) 및 방법은, 본원에서 개시된 바와 같이, 본 개시내용의 범위 내에서 명백하다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 달리 명시되지 않았거나 문맥상 다르게 요구되지 않는 한, 단일 단계, 조성 물질(composition of matter), 단계들의 그룹 또는 조성 물질들의 그룹에 대한 언급은 단수 및 복수(즉, 하나 이상)의 이들 단계, 조성 물질들, 단계들의 그룹들 또는 조성 물질들의 그룹을 포괄하도록 취해질 수 있다.
본 명세서 전반에 걸친 단어 "포함하다(comprise)", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형들은, 언급된 요소(element), 정수(integer) 또는 단계, 또는 요소들(elements), 정수들(integers) 또는 단계들의 그룹의 포함을 암시하는 것으로 이해될 것이지만, 임의의 다른 요소(element), 정수(integer) 또는 단계, 또는 요소들(elements), 정수들(integers) 또는 단계들의 그룹의 배제를 암시하는 것은 아니다.
본 개시내용은 다음 비-제한(non-limiting) 실시예의 방식으로 그리고 첨부 도(drawings)를 참조로 이하에서 기재된다.
발명의 상세한 설명
일반 기술 및 정의
특별히 다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 당해 분야(예를 들면, 종양학, 유방암 분석, 분자 유전학, 위험도 평가 및 임상 연구)에서 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖도록 취해질 수 있다.
다르게 나타나 있지 않는 한, 본 개시내용에서 이용된 분자, 및 면역학적 기술은 당해 분야의 통상의 기술자에게 잘 공지된 표준 절차이다. 이러한 기술은 다음과 같은 공급원 내 문헌 전반에 걸쳐 기재되어 있고 설명되어 있다: J. Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning, John Wiley and Sons (1984), J. Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbour Laboratory Press (1989), T.A. Brown (editor), Essential Molecular Biology: A Practical Approach, Volumes 1 and 2, IRL Press (1991), D.M. Glover and B.D. Hames (editors), DNA Cloning: A Practical Approach, Volumes 1-4, IRL Press (1995 and 1996), 및 F.M. Ausubel et al. (editors), Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience (1988, 현재까지 모든 업데이트를 포함), Ed Harlow and David Lane (editors) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbour Laboratory, (1988), 및 J.E. Coligan et al. (editors) Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons (현재까지 모든 업데이트를 포함).
본 개시내용은 특정 구현예에 제한되지 않으며, 물론 다양할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 기재할 목적을 위한 것이지, 제한되기 위한 의도가 아니다는 것 또한 이해되어야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수(singular) 및 단수 형태의 용어들, 예를 들어, "a", "an", 및 "the"는 내용이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상(referent)을 선택적으로 포함한다. 따라서, 예를 들어, "프로브(a probe)"에 대한 언급은 복수의 프로브 분자를 선택적으로 포함하고; 유사하게, 맥락에 따라, 용어 "핵산(a nucleic acid)"의 사용은, 현실적인 문제로, 그 핵산 분자의 많은 복사본(copies)을 선택적으로 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약(about)"은, 반대로 언급되지 않는 한, 지정된 값의 +/- 10%, 더욱 바람직하게는 +/- 5%, 더욱 바람직하게는 +/- 1%를 의미한다.
본 개시내용의 방법은 유방암을 발생시키는 인간 여성 대상의 위험도를 평가하는데 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유방암(breast cancer)"은 여성 대상에서 발생할 수 있는 임의의 유형의 유방암을 포괄한다. 예를 들어, 상기 유방암은 Luminal A(ER+ 및/또는 PR+, HER2-, 낮은 Ki67), Luminal B(ER+ 및/또는 PR+, HER2+ (또는 높은 Ki67을 갖는 HER2-)), Triple negative/basal-like(ER-, PR-, HER2-) 또는 HER2 유형(ER-, PR-, HER2+)으로 특징될 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 유방암은 요법 또는 요법들 예컨대 알킬화제(alkylating agents), 백금 제제(platinum agents), 탁산(taxanes), 빈카 제제(vinca agents), 항-에스트로겐 약물(anti-estrogen drugs), 아로마타제 저해제(aromatase inhibitors), 난소 억제 제제(ovarian suppression agents), 내분비/호르몬 제제(endocrine/hormonal agents), 비스포스포네이트 요법 제제(bisphophonate therapy agents) 또는 표적화된 생물학적 요법 제제(targeted biological therapy agents)에 저항성(resistant)일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "유방암(breast cancer)"은 또한 개체에서 유방암 발생에 대한 소인(predisposition)을 나타내는 표현형을 포괄한다. 유방암에 대한 소인을 나타내는 표현형은, 예를 들어, 환경 조건(다이어트, 신체 활동 요법, 지리학적 위치, 등)의 주어진 세트 아래에서 관련 일반 집단의 구성원에서 보다 표현형을 갖는 개체에서 암이 발생할 가능성이 더 높다는 것을 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "생물학적 샘플(biological samples)"은 인간 환자로부터 유래된 또는 그로부터, 예를 들면, 상기 환자로부터 체액(혈액, 타액, 소변 등), 생검(biopsies), 조직(tissue), 및/또는 폐기물로부터 핵산, 특히 DNA를 포함한 임의의 샘플을 의미한다. 따라서, 적절한 핵산을 함유하는 필수적인 임의의 관심 조직(tissue of interest)이 그럴 수 있는 바와 같이, 조직 생검, 대변, 가래, 타액, 혈액, 림프, 또는 등은 다형성에 대해 쉽게 스크리닝될 수 있다. 일 구현예에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 뺨 세포(cheek cell) 샘플이다. 이들 샘플은 표준 의료 실험실 방법에 의해 환자로부터, 사전동의(informed consent) 이후, 전형적으로 취해진다. 상기 샘플은 환자로부터 직접적으로 취해진 형태일 수 있고, 또는 적어도 일부 비-핵산(non-nucleic acid) 물질을 제거하기 위해 적어도 부분적으로 가공(정제)될 수 있다.
"다형성(polymorphism)"은 가변적인 유전자좌(locus)이고; 즉, 집단 내에, 다형성에서의 뉴클레오타이드 서열은 1개 초과의 버전(version) 또는 대립유전자(allele)를 갖는다. 다형성의 일 예는, 지놈(genome) 내 단일 뉴클레오타이드 위치에서 다형성인(특정된 위치에서 뉴클레오타이드는 개체 또는 집단 사이에서 다양하다), "단일 뉴클레오타이드 다형성(single nucleotide polymorphism)"이다. 다른 예는 다형성 유전자좌에서 하나 이상의 염기 쌍의 삭제(deletion) 또는 삽입(insertion)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "SNP" 또는 "단일 뉴클레오타이드 다형성(single nucleotide polymorphism)"은 개체 사이의 유전적 변이(genetic variation)를 의미한다; 예를 들면, 가변적인 유기체의 DNA 내 단일 질소성 염기(nitrogenous base) 위치. 본원에서 사용된 바와 같이, "SNPs"는 복수의 SNP이다. 물론, 본원에서 DNA를 언급한 경우, 이러한 언급은 앰플리콘(amplicon), 이들의 RNA 전사체, 등과 같은 DNA의 유도체를 포함할 수 있다.
본 발명의 용어 "대립유전자(allele)"는 특정 유전자좌(locus)에서 인코딩(encoded)되거나 또는 발생하는 2개 또는 그 이상의 다른 뉴클레오타이드 서열 중 하나, 또는 그러한 유전자좌에 의해 인코딩된 2개 또는 그 이상의 다른 폴리펩타이드 서열을 의미한다. 예를 들어, 첫 번째 대립유전자(first allele)는 하나의 염색체 상에서 발생할 수 있고, 한편 두 번째 대립유전자(second allele)는 두 번째 상동염색체(homologous chromosome) 상에서 발생하며, 예를 들어, 한 이형접합성(heterozygous) 개체, 또는 집단에서 다른 동형접합성(homozygous) 또는 이형접합성 개체들 사이의 다른 염색체에서 발생하는 바와 같다. 특성(trait)이 대립유전자(allele)와 연결되는 경우, 및 그 대립유전자의 존재는 그 특성 또는 특성 형태가 그 대립유전자를 포함하는 개체에서 발생할 것이다는 지표(indicator)인 경우, 대립유전자는 특성과 "양성으로(positively)" 상관관계가 있다. 특성이 대립유전자와 연결되는 경우, 및 그 대립유전자의 존재는 그 특성 또는 특성 형태가 그 대립유전자를 포함하는 개체에서 발생하지 않을 것이다는 지표인 경우, 대립유전자는 특성과 "음성으로(negatively)" 상관관계가 있다.
마커 다형성(marker polymorphism) 또는 대립유전자가 표현형과 통계적으로 연결될(양성으로 또는 음성으로) 수 있는 경우, 마커 다형성 또는 대립유전자는 특정 표현형(유방암 감수성, 등)과 "상관관계가 있는(correlated)" 또는 "관련되는(associated)" 것이다. 다형성 또는 대립유전자가 통계적으로 연결되는지 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 즉, 특정 다형성은 대조군 집단(예를 들면, 유방암을 갖지 않는 개체)에서 보다 사례 집단(case population)(예를 들면, 유방암 환자)에서 더욱 통상적으로 발생한다. 이 상관관계는 자연에서 흔히 인과관계로 추론되지만, 표현형은 상관관계가/연관이 발생하기에 충분하다는 것을 기저 하는 특성에 대한 유전자좌와 단순하게 유전적 연관(genetic linkage)(관련)이 될 필요는 없다.
어구(phrase) "연관 비평형(linkage disequilibrium)" (LD)는 2개의 이웃한 다형성의 유전자형 사이의 통계적인 상관관계를 설명하기 위해 사용된다. 전형적으로, 생식세포 사이에서 하디-바인베르크 평형(Hardy-Weinberg equilibrium)(통계적 독립)을 가정하여, LD는 2개의 유전자좌에서 임의의 생식세포의 대립유전자 사이의 상관관계를 의미한다. LD는 르원틴의 연관 매개 변수 (D')(Lewontin's parameter of association) 또는 피어슨 상관 계수(r)(Pearson correlation coefficient)(Devlin 및 Risch, 1995) 둘 중 어느 하나로 정량화된다. 1의 LD 값을 갖는 2개의 유전자좌는 완벽한 LD에 있는 것으로 지칭된다. 다른 극단에서, 0의 LD 값을 갖는 2개의 유전자좌는 연관 평형(linkage equilibrium)에 있는 것으로 지칭된다. 연관 비평형은 일배체형(haplotype) 빈도의 추정을 위하여 기대 최대화 알고리즘(expectation maximization algorithm, EM)의 적용 이후에 계산된다(Slatkin 및 Excoffier, 1996). 이웃한 유전자형/유전자좌에 대한 본 개시내용에 따른 LD 값은 0.1 초과, 바람직하게는, 0.2 초과, 더 바람직하게는 0.5 초과, 더욱 바람직하게는, 0.6 초과, 더욱더 바람직하게는, 0.7 초과, 바람직하게는, 0.8 초과, 더욱 바람직하게는 0.9 초과, 이상적으로 약 1.0으로 선택된다.
당업자가 본 개시내용의 다형성과 함께 연관 비평형에 있는 다형성을 쉽게 확인할 수 있는 또 다른 방식은 2개 유전자좌에 대한 LOD 점수 결정하는 것이다. LOD는 "logarithm of the odds"를 나타내는 것으로서, 2개의 유전자, 또는 하나의 유전자 및 하나의 질환 유전자가 염색체 상에서 서로 가까이 위치할 가능성이 있고 따라서 유전될 수 있는지 여부의 통계적인 추정이다. 약 2-3 사이의 또는 더 높은 LOD 점수는 2개의 유전자가 염색체 상에서 서로 밀접하게 위치한다는 것을 의미하는 것으로 일반적으로 이해된다. 본 개시내용의 다형성과 함께 연관 비평형에 있는 다형성의 다양한 예는 표 1 내지 4에 나타나 있다. 본 발명자는 본 개시내용의 다형성과 함께 연관 비평형에 있는 많은 다형성이 약 2-50 사이의 LOD 점수를 갖는다는 것을 발견하였다. 따라서, 일 구현예에 있어서, 이웃한 유전자형/유전자좌에 대한 본 개시내용에 따른 LOD 값은 적어도 2 초과, 적어도 3 초과, 적어도 4 초과, 적어도 5 초과, 적어도 6 초과, 적어도 7 초과, 적어도 8 초과, 적어도 9 초과, 적어도 10 초과, 적어도 20 초과, 적어도 30 초과, 적어도 40 초과, 적어도 50 초과로 선택된다.
또 다른 구현예에 있어서, 본 개시내용의 다형성과 함께 연관 비평형에 있는 다형성은 약 20 cM(centimorgan) 이하와 동등한 또는 미만의 특정한 유전자 재조합 거리(genetic recombination distance)를 가질 수 있다. 예를 들어, 15 cM 이하, 10 cM 이하, 9 cM 이하, 8 cM 이하, 7 cM 이하, 6 cM 이하, 5 cM 이하, 4 cM 이하, 3 cM 이하, 2 cM 이하, 1 cM 이하, 0.75 cM 이하, 0.5 cM 이하, 0.25 cM 이하, 또는 0.1 cM 이하. 예를 들어, 단일 염색체 분절 내에 2개의 연결된 유전자좌에서 약 20%, 약 19%, 약 18%, 약 17%, 약 16%, 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 약 0.75%, 약 0.5%, 약 0.25%, 또는 약 0.1% 이하와 동등한 또는 미만의 빈도로 서로 감수분열 동안 재조합이 일어날 수 있다.
또 다른 구현예에 있어서, 본 개시내용의 다형성과 함께 연관 비평형에 있는 다형성은 서로 적어도 100 kb(국소의 재조합률(recombination rate)에 따라, 인간에서 약 0.1 cM까지 상관관계가 있음), 적어도 50 kb, 적어도 20 kb 이하 이내이다.
예를 들어, 특정 다형성에 대한 대리 마커(surrogate marker)의 동정을 위한 하나의 접근법은 표적 다형성 주변의 다형성이 연관 비평형에 있으며 따라서 질병 감수성(disease susceptibility)에 대한 정보를 제공할 수 있다고 추정하는 단순한 전략을 수반한다. 따라서, 본원에서 기재된 바와 같이, 대리 마커 후보의 선택에 적합하다고 과학계에서 알려진 특정 기준을 충족하는 다형성을 조사함으로써 HAPMAP와 같이 공개적으로 사용가능한 데이터베이스로부터 대리 마커는 따라서 동정될 수 있다(예를 들어, 표 1 내지 4의 범례 참조).
"대립유전자 빈도(allele frequency)"는 대립유전자가 한 개체 이내, 한 계통(line) 이내 또는 계통들의 한 집단 이내의 한 유전자좌에서 존재하는 빈도(비율 또는 백분율)를 지칭한다. 예를 들어, 대립유전자 "A"에 대하여, 유전자형 "AA", "Aa", 또는 "aa"의 2배체(diploid) 개체는 각각 1.0, 0.5, 또는 0.0의 대립유전자 빈도를 갖는다. 계통 또는 집단으로부터 개체들의 샘플의 대립유전자 빈도를 평균 냄으로써 그 계통 또는 집단(예를 들면, 사례 또는 대조군)이내 대립유전자 빈도를 추정할 수 있다. 유사하게, 집단을 구성하는 계통들의 대립유전자 빈도를 평균 냄으로써 계통들의 집단 이내 대립유전자 빈도를 계산할 수 있다.
일 구현예에 있어서, 용어 "대립유전자 빈도(allele frequency)"는 소수 대립유전자 빈도(minor allele frequency, MAF)를 정의하기 위해 사용된다. MAF는 주어진 집단에서 가장 흔하지 않은 대립유전자가 발생하는 빈도를 의미한다.
개체가 주어진 유전자좌에서 오직 하나의 유형의 대립유전자를 갖는 경우 개체는 "동형접합성(homozygous)"이다(예를 들면, 2배체 개체는 각각의 2개 상동성 염색체에 대한 유전자좌에서 동일한 대립유전자의 복사본(copy)을 갖는다). 1개 초과의 대립유전자 유형이 주어진 유전자좌에서 존재하는 경우 개체는 "이형접합성(heterozygous)"이다(예를 들면, 2개의 다른 대립유전자의 각각 하나의 복사본을 갖는 2배체 개체). 용어 "동질성(homogeneity)"은 그룹의 구성원들이 하나 이상의 특정 유전자좌에서 동일한 유전자형을 갖는 것을 나타낸다. 대조적으로, 용어 "이질성(heterogeneity)"은 그룹 이내의 개체들이 하나 이상의 특정 유전자좌에서 유전자형이 다른 것을 나타내기 위해 사용된다.
"유전자좌(locus)"는 염색체 위치 또는 영역이다. 예를 들어, 다형성 유전자좌(polymorphic locus)는 다형성 핵산, 특성 결정인자, 유전자 또는 마커가 있는 위치 또는 영역이다. 추가 예에서, "유전자 자리(gene locus)"는 특정한 유전자가 발견될 수 있는 종(species)의 지놈(genome)에서 특정한 염색체 위치 (영역)이다.
"마커(marker)", "분자 마커(molecular marker)" 또는 "마커 핵산(marker nucleic acid)"은 유전자좌 또는 연결된 유전자좌를 확인하는 경우 참조 지점으로서 사용된 뉴클레오타이드 서열 또는 이들의 인코딩된 생성물(예를 들면, 단백질)을 의미한다. 마커는 지놈 뉴클레오타이드 서열로부터 또는 발현된 뉴클레오타이드 서열로부터(예를 들면, RNA, nRNA, mRNA, cDNA, 등으로부터), 또는 인코딩된 폴리펩타이드로부터 유래될 수 있다. 상기 용어는 또한 마커 서열에 상보적인 또는 측접하는(flanking) 핵산 서열, 예컨대 마커 서열을 증폭시킬 수 있는 프로브(probe) 또는 프라이머(primer) 쌍으로서 사용된 핵산을 의미한다. "마커 프로브(marker probe)"는 마커 유전자좌의 존재를 확인하기 위해 사용될 수 있는 핵산 서열 또는 분자이며, 예를 들면, 마커 유전자좌 서열에 대해 상보적인 핵산 프로브이다. 핵산이, 예를 들면, 왓슨-크릭 염기 짝짓기 규칙(Watson-Crick base pairing rules)에 따라, 용액에서 특이적으로 혼성화하는(hybridize) 경우, 핵산은 "상보적(complementary)"이다. "마커 유전자좌(marker locus)"는 두 번째로 연결된 유전자좌의 존재를 추적하기 위해 사용될 수 있는 유전자좌이고, 예를 들면, 표현형 특성의 집단 변이(population variation)에 인코딩하거나 또는 기여하는 연결된(linked) 또는 상관관계가 있는(correlated) 유전자좌이다. 예를 들어, 마커 유전자좌에 유전자 상으로(genetically) 또는 물리적으로 연결된, QTL과 같은, 유전자좌에서 대립유전자의 분리(segregation)를 모니터하기 위해 마커 유전자좌는 사용될 수 있다. 따라서, "마커 대립유전자(marker allele)", 대안적으로 "마커 유전자좌의 대립유전자(allele of a marker locus)"는 마커 유전자좌에 대하여 다형성인 집단 내 마커 유전자좌에서 발견된 복수의 다형성 뉴클레오타이드 서열 중 하나이다. 각각의 동정된 마커는 관련된 표현형에 기여하는 유전적 요소, 예를 들면, QTL에 밀접한 물리적 및 유전적 근접(물리적 및/또는 유전적 연관(genetic linkage)을 초래함)에 있는 것으로 예상된다. 한 집단의 구성원들 사이에서 유전적 다형성(genetic polymorphisms)에 상응하는 마커는 당업계에서 잘-확립된(well-established) 방법에 의해 검출될 수 있다. 이들은, 예를 들면, DNA 염기서열분석, PCR-기반 서열 특이적 증폭 방법, RFLP(restriction fragment length polymorphisms)의 검출, 이소자임 마커(isozyme marker)의 검출, ASH(allele specific hybridization)의 검출, 단일 뉴클레오타이드 연장(single nucleotide extension)의 검출, 지놈의 증폭된 가변 서열(variable sequence)의 검출, 자기-유지 서열 복제(self-sustained sequence replication)의 검출, SSRs(simple sequence repeats)의 검출, SNPs(single nucleotide polymorphisms)의 검출, 또는 AFLPs(amplified fragment length polymorphisms)의 검출을 포함한다.
핵산 증폭의 맥락에서 용어 "증폭하는(amplyfing)"은 선택된 핵산(또는 이의 전사된 형태)의 추가적인 복사본이 생산되는 임의의 공정이다. 전형적인 증폭 방법은, PCR(polymerase chain reaction)을 포함하는 다양한 중합효소 기반 복제 방법, LCR (ligase chain reaction)과 같은 라이게이스 매개 방법(ligase mediated method), 및 RNA 중합효소 기반 증폭(예를 들면, 전사에 의한) 방법을 포함한다.
"앰플리콘(amplicon)"은 증폭된 핵산이며, 예를 들어, 임의의 이용가능한 증폭 방법(예를 들면, PCR, LCR, 전사, 등등)에 의해 주형 핵산(template nucleic acid)을 증폭시킴으로써 생산된 핵산이다.
"유전자(gene)"는 하나 이상의 발현된 분자, 예를 들면, RNA, 또는 폴리펩타이드를 함께 인코딩하는 지놈에서 뉴클레오타이드의 하나 이상의 서열(들)이다. RNA로 전사되고, 그 다음 폴리펩타이드 서열로 번역될 수 있는 코딩 서열을 상기 유전자는 포함할 수 있고, 상기 유전자의 복제 또는 발현에 일조하는 관련된 구조 또는 조절 서열을 포함할 수 있다.
"유전자형(genotype)"은 하나 이상의 유전적 좌위(genetic loci)에서 한 개체(또는 개체들의 그룹)의 유전적 구성(genetic constitution)이다. 유전자형은 개체의 하나 이상의 공지된 유전자좌의 대립유전자(들)에 의해, 전형적으로, 그의 부모로부터 유전된 대립유전자의 모음(compilation)에 의해 정의된다.
"일배체형(haplotype)"은 단일 DNA 가닥 상에 복수의 유전적 좌위(genetic loci)에서 개체의 유전자형이다. 전형적으로, 일배체형에 의해 기재된 유전적 좌위는 물리적으로 및 유전자 상으로, 즉, 동일한 염색체 가닥 상에, 연결된다.
마커, 프로브 또는 프라이머의 "세트(set)"는 특정한 유전자형(예를 들어, 유방암 발생의 위험)을 갖는 개체를 확인하는 것과 같은 공통의 목적에서 사용되는 마커, 프로브, 프라이머, 또는 이로부터 유래된 데이터의 수집 또는 그룹을 의미한다. 흔히, 마커, 프로브 또는 프라이머에 상응하거나, 또는 그들의 사용으로부터 유래된 데이터는 전자 매체에 저장된다. 세트의 각 구성원들이 특정 목적과 관련하여 유용성을 가지는 동시에, 마커의 전체가 아닌 일부를 포함하는 하위 세트뿐만 아니라 상기 세트로부터 선택된 개별 마커 또한 특정 목적을 달성하는데 효과적이다.
상술된 다형성 및 유전자, 및 상응하는 마커 프로브, 앰플리콘 또는 프라이머는, 물리적 핵산의 형태 또는 핵산에 대한 서열 정보를 포함하는 시스템 명령의 형태 둘 중 하나로, 본원에 임의의 시스템에서 구체화될 수 있다. 예를 들어, 상기 시스템은 본원에서 기재된 유전자 또는 다형성에 상응하는(또는 이의 일부를 증폭시키는) 프라이머 또는 앰플리콘을 포함할 수 있다. 상기 방법과 같이, 마커 프로브 또는 프라이머의 세트는 복수의 상술한 유전자 또는 유전적 좌위에서 복수의 다형성을 선택적으로 검출한다. 따라서, 예를 들어, 마커 프로브 또는 프라이머의 세트는 이들 다형성들 또는 유전자들 각각에서 적어도 하나의 다형성, 또는 본원에서 정의된 임의의 다른 다형성, 유전자 또는 유전자좌를 검출한다. 임의의 이러한 프로브 또는 프라이머는 임의의 이러한 다형성 또는 유전자의 뉴클레오타이드 서열, 또는 이들의 상보적 핵산, 또는 이의 전사된 생성물(예를 들면, 전사 또는 스플라이싱에 의해, 예를 들면, 지놈 서열로부터 생산된 nRNA 또는 mRNA 서열)을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "위험도 평가(risk assessment)"는 대상의 유방암 발생의 위험도가 평가될 수 있는 과정을 의미한다. 위험도 평가는 전형적으로 대상의 유방암 발생의 위험도와 관련된 정보를 얻는 단계, 그 정보를 평가하는 단계, 그리고 예를 들어 위험 점수를 생성하여 대상의 유방암 발생의 위험도를 정량화하는 단계를 수반할 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "수신기 작동 특성 곡선(Receiver operating characteristic curves)"(ROC)는 이의 식별 역치(discrimination threshold)가 변함에 따라 이원 분류 시스템(binary classifier system)에 대하여 감수성 대(vs.) (1 - 특이성)의 도표를 나타낸다. 상기 ROC는 또한 진양성의 비율(TPR = true positive rate) 대(vs.) 위양성의 비율(FPR = false positive rate)로 그래프를 그려 동등하게 나타낼 수 있다. 이는 상대 작동 특성 곡선(Relative Operating Characteristic curve)으로도 알려져 있는데, 상기 기준이 변함에 따른 두 가지 작동 특성(TPR & FPR)의 비교이기 때문이다. ROC 분석은 가능한 최적의 모델을 선택하고 비용 컨텍스트(cost context) 또는 클래스 분포(class distribution)로부터 독립적으로(그리고 이들을 특정하기 전에) 차선의 것을 버리는 도구를 제공한다. 본 개시내용의 맥락에서 사용하는 방법은 당업자에게 자명할 것이다.
본 명세서에 사용된, 어구 "첫 번째 임상적 위험도 평가, 두 번째 위험도 평가, 및 유전적 위험도 평가의 조합"은 평가 결과에 따른 임의의 적합한 수학적 분석을 나타낸다. 예를 들어, 첫 번째 임상적 위험도 평가, 두 번째 임상적 위험도 평가, 및 유전적 위험도 평가의 결과는 더해질 수 있으며, 더 바람직하게는 곱해질 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "유방암에 대한 정례적인(routinely) 스크리닝" 및 "더욱 빈번한 스크리닝"은 상대적인 용어이고, 유방암 발생의 확인된 위험도가 없는 대상에게 권장되는 스크리닝 수준과의 비교에 기반한다.
임상적 위험도 평가
일 구현예에 있어서, 첫 번째 및/또는 두 번째 임상적 위험도 평가 절차는 여성 대상으로부터 임상 정보를 얻는 단계를 포함한다. 다른 구현예에 있어서, 이러한 세부 사항은(대상의 의료 기록에서와 같이) 이미 결정되었다.
일 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가 절차는 다음의 하나 이상에 대한 정보를 상기 여성으로부터 얻는 단계를 포함한다: 유방암, 관상 암종(ductal carcinoma) 또는 소엽 암종(lobular carcinoma)의 병력, 연령, 초경 연령(age of first menstrual period)과 같은 월경력(menstrual history), 여성의 첫 출산 연령, 진단 시점에서 친척의 연령을 포함하는 유방암 또는 다른 암의 가족력, 이전 유방 생검(biopsies) 결과, 경구 피임약 사용, 체질량 지수, 알코올 섭취 기록, 흡연 기록, 운동 기록, 다이어트 및 인종(race)/민족성(ethnicity). 임상적 위험도 평가 절차의 예는 게일 모델(Gail Model; Gail et al., 1989, 1999 및 2007; Costantino et al., 1999; Rockhill et al., 2001), 클라우스 모델(Claus model; Claus et al., 1994 및 1998), 클라우스 표(Claus Tables), BOADICEA(Antoniou et al., 2002 및 2004), 존커 모델(Jonker Model; Jonker et al., 2003), 클라우스 확장 포뮬러(Claus Extended Formula; van Asperen et al., 2004), Tyrer-Cuzick 모델(Tyrer et al., 2004), 맨체스터 스코어링 시스템(Manchester Scoring System; Evans et al., 2004), 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가는 게일 모델을 사용하여 얻어진다. 이러한 절차는 인간 여성 대상의 5년 위험도 또는 평생 위험도를 추정하기 위해 사용될 수 있다. 상기 게일 모델은 NCI의 암 역학 및 유전 학부(Division of Cancer Epidemiology and Genetics)의 생물통계 부서(Biostatistics Branch) 소속 수석 연구원(Senior Investigator)인 미첼 게일 박사(Dr. Mitchell Gail)의 이름을 따서 명명된 유방암 위험도 평가 도구의 기초를 형성하는 통계 모델이다. 상기 모델은 특정 기간에 걸친 여성의 침윤성 유방암 발생의 위험도를 추정하기 위해 여성 자신의 개인 병력(이전 유방 생검 횟수 및 임의의 이전 유방 생검 검체에서 비정형 증식증(atypical hyperplasia)의 존재), 여성 자신의 출산 이력(reproductive history)(초경 연령 및 아이의 첫 정상 출산 연령), 및 자신의 1차 친척(first-degree relatives)(어머니, 자매, 딸) 중의 유방암 병력을 사용한다. 35세 내지 74세 사이의 280,000명의 여성을 대상으로 한 NCI 및 미국 암 협회(American Cancer Society)의 합동 유방암 스크리닝 연구인, BCDDP(Breast Cancer Detection Demonstration Project)의 데이터, 및 NCI의 SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results) 프로그램의 데이터는 상기 모델의 개발에 사용되었다. 아프리카계 미국인 여성의 추정치는 여성의 CARE(Contraceptive and Reproductive Experiences) 연구의 데이터 및 SEER 데이터에 기반하였다. CARE 참가자에는 침윤성 유방암이 있는 여성 1,607명 및 암이 없는 1,637명이 포함되었다.
상기 게일 모델은 백인 여성(white women)의 대규모 집단에서 테스트되었으며 유방암 위험도의 정확한 추정치를 제공하는 것으로 나타났다. 즉, 상기 모델은 백인 여성(white women)에게 "유효(validated)"하였다. 이는 또한 아프리카계 미국인 여성을 위한 Women's Health Initiative의 데이터에서 테스트되었으며, 상기 모델은 양호하게 작동하지만, 이전 생검이 있는 아프리카계 미국인 여성에서는 위험도를 과소 평가할 수 있다. 상기 모델은 또한 히스패닉계 여성, 아시아계 미국인 여성 및 네이티브 아메리칸(Native American) 여성에게도 유효하였다.
또 다른 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가는 Tyrer-Cuzick 모델을 사용하여 얻어진다. 상기 Tyrer-Cuzick 모델은 유전적 요인과 비-유전적 요인을 모두 포함한다(Tyrer et al., 2004). 그럼에도 불구하고, 상기 Tyrer-Cuzick 모델은 본 개시내용에 약술된 유전적 위험도 평가와 별개로 간주된다. 상기 Tyrer-Cuzick은 개체가 BRCA1/BRCA2 돌연변이 또는 가설적인 저-침투도(low-penetrance) 유전자 둘 중의 하나를 가질 가능성을 추정하기 위해 3세대 가계도를 사용한다. 또한, 상기 모델은 출산수(parity), 체질량 지수, 키, 및 초경, 폐경, HRT 사용, 및 첫 번째 정상 출산의 연령과 같은 개인의 위험 요인을 포함한다.
또 다른 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가는 BOADICEA 모델을 사용하여 얻어진다. 상기 BOADICEA 모델은 감수성이 BRCA1 및 BRCA2의 돌연변이로 설명되는 분리 분석(segregation analysis) 뿐만 아니라 유방암 위험도에 개별적으로 작은 영향을 미치는 다수의 유전자의 상호작용(multiplicative effect)을 반영하는 다유전자(polygenic) 구성 성분을 사용하여 설계되었다(Antoniou et al., 2002 및 2004). 이 알고리즘은 BRCA1/BRCA2 돌연변이 확률의 예측 및 유방암 가족력이 있는 개체의 암 위험도 추정을 가능하게 한다.
또 다른 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가 절차는 BRCAPRO 모델을 사용하여 얻어진다. 상기 BRCAPRO 모델은 공지된 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이 빈도를 포함하는 베이지안 모델(Bayesian model)이다. 돌연변이 보인자(mutation carrier), 암 상태(발병한, 발병하지 않은, 알려지지 않은), 및 환자의 1차 및 2차 친척의 연령에서의 암 침투도(cancer penetrance)(Parmigiani et al., 1998). 이 알고리즘은 BRCA1/BRCA2 돌연변이 확률의 예측 및 유방암 가족력이 있는 개체의 암 위험도 추정을 가능하게 한다.
또 다른 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가는 클라우스 모델(Claus model)을 사용하여 얻어진다. 상기 클라우스 모델은 유방암 발생의 유전 위험도(hereditary risk)에 대한 평가를 제공한다. 상기 모델은 암 및 스테로이드 호르몬 연구(Cancer and Steroid Hormone Study)의 데이터를 사용하여 개발되었다. 상기 모델은 원래 오직 유방암 가족력에 대한 데이터를 포함하였지만(Claus et al., 1991), 나중에 난소암 가족력에 대한 데이터를 포함하도록 업데이트되었다(Claus et al., 1993). 실제로, 평생 위험도 추정치는 보통 소위 클라우스 표(Claus Tables)(Claus et al., 1994)에서 유래된다. 상기 모델은 양측 질병(bilateral disease), 난소암, 및 3명 이상의 발병한 친척들에 대한 정보를 포함하도록 추가로 변형되었으며 "클라우스 확장 모델(Claus Extended Model)"(van Asperen et al., 2004)로 지칭되었다.
일 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가는 유방 밀도(breast density)를 고려하지 않는다.
일 구현예에 있어서 첫 번째 임상적 위험도 평가는 적어도 여성의 연령을 고려한다. 또 다른 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가는 오직 여성 대상의 연령 및 유방암 가족력에 기초한다. 이 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가는 또한 선택적으로 민족성(ethnicity)을 고려할 수 있다. 따라서, 또 다른 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가는 오직 여성 대상의 유방암 가족력 및 민족성(ethnicity)에 기반한다. 또 다른 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가는 오직 여성 대상의 연령 및 민족성(ethnicity)에 기반한다. 또 다른 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가는 오직 여성 대상의 연령, 유방암 가족력 및 민족성에 기반한다.
일 구현예에 있어서, 상기 여성 대상의 유방암 가족력은 오직 여성 대상의 1차 친척에 기반한다.
또 다른 구현예에 있어서, 상기 여성 대상의 유방암 가족력은 여성 대상의 1차 친척 및 2차 친척에 기반한다.
"유방암 가족력(family history of breast cancer)"은 본 개시내용의 맥락에서 여성 대상의 1차 및/또는 2차 친척 중의 유방암 병력을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, "유방암 가족력(family history of breast cancer)"은 오직 1차 친척들 사이에서 유방암 병력을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 달리 말하면, 첫 번째 임상적 위험도 평가 절차는 여성 대상의 1차 친척 중에서 유방암 가족력을 고려할 수 있다. 본 개시내용의 맥락에서, "1차 친척(first degree relative)"은 여성 대상과 그들의 유전자의 약 50%를 공유하는 가족 구성원이다. 1차 친척의 예에는 부모, 자손, 및 완전-형제자매(full-siblings)가 포함된다. "2차 친척(second degree relative)"은 여성 대상과 그들의 유전자의 약 25%를 공유하는 가족 구성원이다. 2차 친척의 예에는 삼촌, 고모(이모), 조카, 조카딸, 조부모, 손주, 및 의붓-형제자매(half-siblings)가 포함된다.
일 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가는 적어도 연령, 이전 유방 생검 횟수 및 1차 친척들 중의 알려진 이력을 고려한다. 일 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가는 적어도 연령, 이전 유방 생검의 횟수, 및 1차 및 2차 친척 중의 알려진 이력을 고려한다. 일 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가는 3차 이상의 먼 친척을 고려하지 않는다.
일 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가는 오직 여성 대상의 연령 및 1차 친척들 중의 알려진 유방암 병력에 기반한다. 또 다른 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가는 여성 대상의 연령, 1차 친척들 중의 알려진 유방암 병력, 및 민족성(ethnicity)에 기반한다.
본 명세서에 사용된, "에 기반하는(based on)"은 예를 들어, 대상의 연령 및 유방암 가족력에 값이 할당되는 것을 의미하지만, 그 후 임의의 적절한 계산이 임상적 위험도를 결정하기 위해 수행된다.
임상 정보는 여성 대상에 의해 자가-보고될 수 있다. 예를 들어, 대상은 연령, 1차 친척 중의 유방암 병력 및 민족성(ethnicity)과 같은 임상 정보를 얻도록 설계된 설문지에 답을 할 수 있다. 또 다른 예에서, 여성 대상으로부터 사전동의(informed consent)를 얻은 조건으로, 임상 정보를 포함하는 관련 데이터베이스를 조사함으로써 의료 기록으로부터 임상 정보가 얻어질 수 있다.
일 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가 절차는 다음 5년 동안 유방암이 발생할 인간 여성 대상의 위험도의 추정치를 제공한다(즉, 5년 위험도).
또 다른 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가 절차는 90세까지 유방암이 발생할 인간 여성 대상의 위험도의 추정치를 제공한다(즉, 평생 위험도).
또 다른 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가를 수행하는 단계는 유방암 발생의 절대적 위험도(absolute risk)를 계산하는 모델을 사용한다. 예를 들어, 유방암 발생의 절대적 위험도(absolute risk)는 유방암을 제외한 다른 원인에 의한 사망의 상충되는 위험도를 고려한 암 발병률을 사용하여 계산될 수 있다.
일 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가는 유방암 발생의 5년 절대적 위험도를 제공한다. 또 다른 구현예에 있어서, 첫 번째 임상적 위험도 평가는 유방암 발생의 10년 절대적 위험도를 제공한다.
두 번째 임상적 위험도 평가는 적어도 유방 밀도(breast density)에 기반한다. 일 구현예에 있어서, 두 번째 임상적 위험도 평가는 오직 유방 밀도에 기반한다.
유방 밀도(breast density)는 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 유방 밀도는 유방촬영사진(mammogram)에서 유방의 방사선으로 본 모양에 기반하여 추정될 수 있다. 당업자에게 공지될 것과 같이, 치밀 유방 조직(dense breast tissue)은 유방촬영사진에서 밝게 보이고 상피조직 및 스트로마 조직(stromal tissue)을 포함하는 반면, 지방(fat)을 포함하는 비-치밀 조직(non-dense tissue)은 어둡게 보인다. 따라서, 일부 구현예에 있어서, 유방 밀도는 유방촬영사진을 사용하여 평가된다.
일 구현예에 있어서, 유방 밀도는 보다 높은 픽셀 밝기 역치를 사용하여 평가된다.
일 구현예에 있어서, 유방 밀도는 퍼센트 치밀 영역(percent dense area)을 사용하여 평가된다. 퍼센트 치밀 영역(percent dense area)은 치밀 유방 조직(dense breast tissue)의 면적을 유방 이미지, 예를 들어 유방촬영사진에서 확인된 총 유방 면적으로 나누어서 계산된다.
일 구현예에 있어서, 유방 밀도는 큐뮬러스 퍼센트 치밀 영역(Cumulus percent dense area)을 사용하여 평가된다. 또 다른 구현예에 있어서, 유방 밀도는 큐뮬러스 퍼센트 치밀 영역(Cumulus percent dense area) 및 비-치밀 영역(non-dense area)을 사용하여 평가된다. "큐뮬러스(Cumulus)"는 유방촬영사진으로부터 치밀 영역의 반자동 측정을 위한 소프트웨어 패키지이고, (Byng et al., 1994)에 설명되어 있다.
일 구현예에 있어서, 유방 밀도는 BI-RADS 점수를 사용하여 평가된다. "BI-RADS"는 유방영상보고 및 자료체계(Breast Imaging-Reporting and Data System)의 약어로, 유방촬영사진을 해석한 후 방사선과 의사에 의해 전형적으로 할당되는 표준화된 숫자 코드 시스템이며 대상의 유방암 발생 위험도를 알리기 위해 사용된다. BI-RADS 점수는 또한 자동화된 전산화 방법을 사용하여 얻어질 수 있다. 전형적인 BI-RADS 평가 범주(BI-RADS Atlas)는 다음과 같다:
Figure pct00001
0: 불확실(Incomplete);
Figure pct00002
1: 음성(Negative);
Figure pct00003
2: 양성(Benign);
Figure pct00004
3: 양성 의증(Probably benign);
Figure pct00005
4: 의심(Suspicious);
Figure pct00006
5: 매우 높은 가능성으로 악성(Highly suggestive of malignancy); 및
Figure pct00007
6: 알려진 생검 - 증명된 악성(Known biopsy - proven malignancy).
유전적 위험도 평가
일 구현예에 있어서, 유전적 위험도 평가는 유방암과 관련된 다형성에 대해 2개 이상의 유전자좌에서 대상의 유전자형을 분석함으로써 수행된다. 유방암과 관련된 다양한 예시적인 다형성이 본 개시내용에서 논의된다. 이들 다형성은 침투도 측면에서 다양하며, 다수는 당업자들에게 저 침투도 다형성(low penetrance polymorphisms)으로 이해될 것이다.
본 발명의 용어 "침투도(penetrance)"는 본 개시내용의 맥락에서 유방암을 가진 여성 대상 내에서 특정한 다형성이 발현되는 빈도를 지칭하기 위해 사용된다. "고 침투도(High penetrance)" 다형성은 유방암을 가진 여성 대상에서 거의 항상 명백할 것이고 "저 침투도(low penetrance)" 다형성은 오직 가끔씩만 명백할 것이다. 일 구현예에 있어서 본 개시내용에 따른 유전적 위험도 평가의 일부로서 평가되는 다형성은 저 침투도 다형성이다.
당업자가 이해할 것처럼, 유방암 발생의 위험도를 증가시키는 각각의 다형성은 1.0 초과의 유방암 연관성의 오즈비(odds ratio)를 갖는다. 일 구현예에 있어서, 오즈비는 1.02 초과이다. 유방암 발생의 위험도를 감소시키는 각각의 다형성은 1.0 미만의 유방암 연관성의 오즈비(odds ratio)를 갖는다. 일 구현예에 있어서, 오즈비(odds ratio)는 0.98 미만이다. 이러한 다형성의 예는 표 6 내지 14에 제공된 것들, 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일 구현예에 있어서 유전적 위험도 평가는 유방암 발생의 증가된 위험도와 관련된 다형성을 평가하는 단계를 수반한다. 또 다른 구현예에 있어서, 유전적 위험도 평가는 유방암 발생의 감소된 위험도와 관련된 다형성을 평가하는 단계를 수반한다. 또 다른 구현예에 있어서, 유전적 위험도 평가는 유방암 발생의 증가된 위험도와 관련된 다형성 및 유방암 발생의 감소된 위험도와 관련된 다형성을 평가하는 단계를 수반한다.
일 구현예에 있어서, 유전적 위험도 평가는 유방암과 관련된 다형성에 대한 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 초과의 유전자좌에서 대상의 유전자형을 분석함으로써 수행된다. 유방암 위험도의 평가와 관련된 예시적인, 다형성은 rs2981582, rs3803662, rs889312, rs13387042, rs13281615, rs4415084, rs3817198, rs4973768, rs6504950 및 rs11249433, 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성을 포함한다.
또 다른 구현예에 있어서, 유전적 위험도 평가는 유방암과 관련된 다형성에 대한 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 100, 120, 140, 160, 180, 200개 또는 초과의 유전자좌에서 대상의 유전자형을 분석함으로써 수행된다.
일 구현예에 있어서, 유전적 위험도 평가는 유방암과 관련된 다형성에 대한 72개 또는 초과의 유전자좌에서 대상의 유전자형을 분석함으로써 수행된다. 일 구현예에 있어서, 유전적 위험도 평가는 유방암과 관련된 다형성에 대한 150개 또는 초과의 유전자좌에서 대상의 유전자형을 분석함으로써 수행된다. 일 구현예에 있어서, 유전적 위험도 평가는 유방암과 관련된 다형성에 대한 200개 또는 초과의 유전자좌에서 대상의 유전자형을 분석함으로써 수행된다.
일 구현예에 있어서, 유방암의 위험도를 평가하기 위해 본 개시내용의 방법을 수행할 때, 적어도 67개의 다형성은 표 7 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성으로부터 선택되고, 나머지 다형성은 표 6, 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에 있어서, 본 개시내용의 방법을 수행할 때, 적어도 68, 적어도 69, 적어도 70개의 다형성은 표 7, 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성으로부터 선택되고 나머지 다형성은 표 6, 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성으로부터 선택된다. 일 구현예에 있어서, 표 6에 나타낸 적어도 72, 적어도 73, 적어도 74, 적어도 75, 적어도 76, 적어도 77, 적어도 78, 적어도 79, 적어도 80, 적어도 81, 적어도 82, 적어도 83, 적어도 84, 적어도 85, 적어도 86, 적어도 87, 적어도 88개의 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성이 평가된다. 추가의 구현예에 있어서, 표 7에 나타낸 적어도 67, 적어도 68, 적어도 69, 적어도 70개의 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성이 평가된다. 추가의 구현예에 있어서, 적어도 70, 적어도 71, 적어도 72, 적어도 73, 적어도 74, 적어도 75, 적어도 76, 적어도 77, 적어도 78, 적어도 79, 적어도 80, 적어도 81, 적어도 82, 적어도 83, 적어도 84, 적어도 85, 적어도 86, 적어도 87, 적어도 88개의 다형성이 평가되며, 여기서 표 7에 나타낸 적어도 67, 적어도 68, 적어도 69, 적어도 70개의 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성이, 표 6으로부터 선택된 임의의 나머지 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성과 함께, 평가된다.
일부 구현예에 있어서, 유방암의 위험도를 평가하기 위해 본 개시내용의 방법을 수행할 때, 하나 이상의 다형성은 표 12 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성으로부터 선택된다. 일 구현예에 있어서, 적어도 50개의 다형성은 표 12, 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성으로부터 선택된다. 일 구현예에 있어서, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90, 적어도 100, 적어도 110, 적어도 120, 적어도 130, 적어도 140, 적어도 150, 적어도 160, 적어도 170, 적어도 180, 적어도 190, 적어도 200개의 다형성은 표 12, 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성으로부터 선택된다. 일 구현예에 있어서, 적어도 100개의 다형성은 표 12, 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성으로부터 선택된다. 일 구현예에 있어서, 적어도 150개의 다형성은 표 12, 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성으로부터 선택된다. 일 구현예에 있어서, 적어도 200개의 다형성은 표 12, 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성으로부터 선택된다.
일 구현예에 있어서, 유방암 위험도를 결정할 때, 본 개시내용의 방법은 표 12에 나타낸 적어도 50개, 적어도 100개, 또는 적어도 150개의 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함한다. 일 구현예에 있어서, 유방암 위험도를 결정할 때, 본 개시내용의 방법은 표 12에 나타낸 203개의 모든 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함한다.
일 구현예에 있어서, 유방암 위험도를 결정할 때, 본 개시내용의 방법은 표 12에 나타낸 적어도 50, 80, 100, 150개의 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함한다.
본원에 구체적으로 언급된 것들과 연관 비평형에 있는 다형성은 당업자에 의해 쉽게 확인된다. 이러한 다형성의 예에는 rs2981582와 강한 연관 비평형에 있는 rs1219648 및 rs2420946(추가의 가능한 예가 표 1에 제공됨), 다형성 rs3803662와 강한 연관 비평형에 있는 rs12443621 및 rs8051542(추가의 가능한 예가 표 2에 제공됨), 그리고 다형성 rs4415084와 강한 연관 비평형에 있는 rs10941679를 포함한다(추가의 가능한 예가 표 3에 제공됨). 또한, rs13387042와 연관 비평형에 있는 다형성의 예는 표 4에 제공된다. 표 6 또는 표 12에 열거된 다른 다형성에 대한 이러한 연결된 다형성은 HAPMAP 데이터베이스를 사용하여 당업자에 의해 매우 쉽게 확인될 수 있다.
표 1. 다형성 rs2981582에 대한 대리 마커(Surrogate markers). HAPMAP 데이터 세트(http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov)에서 상기 마커를 측접(flanking)하는 1Mbp 간격으로 rs2981582에 0.05 초과인 r2를 가진 마커가 선택되었다. NCB Build 36에서 대리 마커의 위치(position) 뿐만 아니라, 상관관계가 있는 다형성의 명칭, rs2981582에 대한 r2 및 D' 값 그리고 해당 LOD 값이 나타나 있다.
DbSNP rsID 위치 (Position) 상관관계가 있는SNP 위치 (Location) D' r 2 LOD
rs2981582 123342307 rs3135715 123344716 1.000 0.368 15.02
rs2981582 123342307 rs7899765 123345678 1.000 0.053 2.44
rs2981582 123342307 rs1047111 123347551 0.938 0.226 9.11
rs2981582 123342307 rs1219639 123348302 1.000 0.143 6.53
rs2981582 123342307 rs10886955 123360344 0.908 0.131 5.42
rs2981582 123342307 rs1631281 123380775 0.906 0.124 5.33
rs2981582 123342307 rs3104685 123381354 0.896 0.108 4.58
rs2981582 123342307 rs1909670 123386718 1.000 0.135 6.12
rs2981582 123342307 rs7917459 123392364 1.000 0.135 6.42
rs2981582 123342307 rs17102382 123393846 1.000 0.135 6.42
rs2981582 123342307 rs10788196 123407625 1.000 0.202 9.18
rs2981582 123342307 rs2935717 123426236 0.926 0.165 7.30
rs2981582 123342307 rs3104688 123426455 0.820 0.051 2.07
rs2981582 123342307 rs4752578 123426514 1.000 0.106 5.15
rs2981582 123342307 rs1696803 123426940 0.926 0.168 7.33
rs2981582 123342307 rs12262574 123428112 1.000 0.143 7.39
rs2981582 123342307 rs4752579 123431182 1.000 0.106 5.15
rs2981582 123342307 rs12358208 123460953 0.761 0.077 2.46
rs2981582 123342307 rs17102484 123462020 0.758 0.065 2.39
rs2981582 123342307 rs2936859 123469277 0.260 0.052 1.56
rs2981582 123342307 rs10160140 123541979 0.590 0.016 0.40
표 2. 다형성 rs3803662에 대한 대리 마커(Surrogate markers). HAPMAP 데이터 세트(http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov)에서 상기 마커를 측접(flanking)하는 1Mbp 간격으로 rs3803662에 0.05 초과인 r2를 가진 마커가 선택되었다. NCB Build 36에서 대리 마커의 위치(position) 뿐만 아니라, 상관관계가 있는 다형성의 명칭, rs3803662에 대한 r2 및 D' 값 그리고 해당 LOD 값이 나타나 있다.
DbSNP rsID 위치 (Position) 상관관계가 있는 SNP 위치 (Location) D' r 2 LOD
rs3803662 51143842 rs4784227 51156689 0.968 0.881 31.08
rs3803662 51143842 rs3112572 51157948 1.000 0.055 1.64
rs3803662 51143842 rs3104747 51159425 1.000 0.055 1.64
rs3803662 51143842 rs3104748 51159860 1.000 0.055 1.64
rs3803662 51143842 rs3104750 51159990 1.000 0.055 1.64
rs3803662 51143842 rs3104758 51166534 1.000 0.055 1.64
rs3803662 51143842 rs3104759 51167030 1.000 0.055 1.64
rs3803662 51143842 rs9708611 51170166 1.000 0.169 4.56
rs3803662 51143842 rs12935019 51170538 1.000 0.088 4.04
rs3803662 51143842 rs4784230 51175614 1.000 0.085 4.19
rs3803662 51143842 rs11645620 51176454 1.000 0.085 4.19
rs3803662 51143842 rs3112633 51178078 1.000 0.085 4.19
rs3803662 51143842 rs3104766 51182036 0.766 0.239 7.55
rs3803662 51143842 rs3104767 51182239 0.626 0.167 4.88
rs3803662 51143842 rs3112625 51183053 0.671 0.188 5.62
rs3803662 51143842 rs12920540 51183114 0.676 0.195 5.84
rs3803662 51143842 rs3104774 51187203 0.671 0.188 5.62
rs3803662 51143842 rs7203671 51187646 0.671 0.188 5.62
rs3803662 51143842 rs3112617 51189218 0.666 0.177 5.44
rs3803662 51143842 rs11075551 51189465 0.666 0.177 5.44
rs3803662 51143842 rs12929797 51190445 0.676 0.19 5.87
rs3803662 51143842 rs3104780 51191415 0.671 0.184 5.65
rs3803662 51143842 rs12922061 51192501 0.832 0.631 19.14
rs3803662 51143842 rs3112612 51192665 0.671 0.184 5.65
rs3803662 51143842 rs3104784 51193866 0.666 0.177 5.44
rs3803662 51143842 rs12597685 51195281 0.671 0.184 5.65
rs3803662 51143842 rs3104788 51196004 0.666 0.177 5.44
rs3803662 51143842 rs3104800 51203877 0.625 0.17 4.99
rs3803662 51143842 rs3112609 51206232 0.599 0.163 4.86
rs3803662 51143842 rs3112600 51214089 0.311 0.016 0.57
rs3803662 51143842 rs3104807 51215026 0.302 0.014 0.52
rs3803662 51143842 rs3112594 51229030 0.522 0.065 1.56
rs3803662 51143842 rs4288991 51230665 0.238 0.052 1.53
rs3803662 51143842 rs3104820 51233304 0.528 0.069 1.60
rs3803662 51143842 rs3104824 51236594 0.362 0.067 1.93
rs3803662 51143842 rs3104826 51237406 0.362 0.067 1.93
rs3803662 51143842 rs3112588 51238502 0.354 0.062 1.80
표 3. 다형성 rs4415084에 대한 대리 마커(Surrogate markers). HAPMAP 데이터 세트(http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov)에서 상기 마커를 측접(flanking)하는 1Mbp 간격으로 rs4415084에 0.05 초과인 r2를 가진 마커가 선택되었다. NCB Build 36에서 대리 마커의 위치(position) 뿐만 아니라, 상관관계가 있는 다형성의 명칭, rs4415084에 대한 r2 및 D' 값 그리고 해당 LOD 값이 나타나 있다.
DbSNP rsID 위치 (Position) 상관관계가 있는 SNP 위치 (Location) D' r 2 LOD
rs4415084 44698272 rs12522626 44721455 1.000 1.0 47.37
rs4415084 44698272 rs4571480 44722945 1.000 0.976 40.54
rs4415084 44698272 rs6451770 44727152 1.000 0.978 44.88
rs4415084 44698272 rs920328 44734808 1.000 0.893 39.00
rs4415084 44698272 rs920329 44738264 1.000 1.0 47.37
rs4415084 44698272 rs2218081 44740897 1.000 1.0 47.37
rs4415084 44698272 rs16901937 44744898 1.000 0.978 45.06
rs4415084 44698272 rs11747159 44773467 0.948 0.747 28.79
rs4415084 44698272 rs2330572 44776746 0.952 0.845 34.31
rs4415084 44698272 rs994793 44779004 0.952 0.848 34.49
rs4415084 44698272 rs1438827 44787713 0.948 0.749 29.76
rs4415084 44698272 rs7712949 44806102 0.948 0.746 29.19
rs4415084 44698272 rs11746980 44813635 0.952 0.848 34.49
rs4415084 44698272 rs16901964 44819012 0.949 0.768 30.54
rs4415084 44698272 rs727305 44831799 0.972 0.746 27.65
rs4415084 44698272 rs10462081 44836422 0.948 0.749 29.76
rs4415084 44698272 rs13183209 44839506 0.925 0.746 28.55
rs4415084 44698272 rs13159598 44841683 0.952 0.848 34.19
rs4415084 44698272 rs3761650 44844113 0.947 0.744 28.68
rs4415084 44698272 rs13174122 44846497 0.971 0.735 26.70
rs4415084 44698272 rs11746506 44848323 0.973 0.764 29.24
rs4415084 44698272 rs7720787 44853066 0.952 0.845 34.31
rs4415084 44698272 rs9637783 44855403 0.948 0.748 29.16
rs4415084 44698272 rs4457089 44857493 0.948 0.762 29.70
rs4415084 44698272 rs6896350 44868328 0.948 0.764 29.46
rs4415084 44698272 rs1371025 44869990 0.973 0.785 30.69
rs4415084 44698272 rs4596389 44872313 0.948 0.749 29.76
rs4415084 44698272 rs6451775 44872545 0.948 0.746 29.19
rs4415084 44698272 rs729599 44878017 0.948 0.748 29.16
rs4415084 44698272 rs987394 44882135 0.948 0.749 29.76
rs4415084 44698272 rs4440370 44889109 0.948 0.748 29.16
rs4415084 44698272 rs7703497 44892785 0.948 0.749 29.76
rs4415084 44698272 rs13362132 44894017 0.952 0.827 34.09
rs4415084 44698272 rs1438821 44894208 0.951 0.844 34.52
표 4. 다형성 rs13387042에 대한 대리 마커(Surrogate markers). HAPMAP 데이터 세트(http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov)에서 상기 마커를 측접(flanking)하는 1Mbp 간격으로 rs13387042에 0.05 초과인 r2를 가진 마커가 선택되었다. NCB Build 36에서 대리 마커의 위치(position) 뿐만 아니라, 상관관계가 있는 다형성의 명칭, rs13387042에 대한 r2 및 D' 값 그리고 해당 LOD 값이 나타나 있다.
DbSNP rsID 위치 (Position) 상관관계가 있는 SNP 위치 (Location) D' r 2 LOD
rs13387042 217614077 rs4621152 217617230 0.865 0.364 15.30
rs13387042 217614077 rs6721996 217617708 1.000 0.979 50.46
rs13387042 217614077 rs12694403 217623659 0.955 0.33 14.24
rs13387042 217614077 rs17778427 217631258 1.000 0.351 16.12
rs13387042 217614077 rs17835044 217631850 1.000 0.351 16.12
rs13387042 217614077 rs7588345 217632061 1.000 0.193 8.93
rs13387042 217614077 rs7562029 217632506 1.000 0.413 20.33
rs13387042 217614077 rs13000023 217632639 0.949 0.287 12.20
rs13387042 217614077 rs13409592 217634573 0.933 0.192 7.69
rs13387042 217614077 rs2372957 217635302 0.855 0.168 5.97
rs13387042 217614077 rs16856888 217638914 0.363 0.101 3.31
rs13387042 217614077 rs16856890 217639976 0.371 0.101 3.29
rs13387042 217614077 rs7598926 217640464 0.382 0.109 3.60
rs13387042 217614077 rs6734010 217643676 0.543 0.217 7.90
rs13387042 217614077 rs13022815 217644369 0.800 0.319 12.94
rs13387042 217614077 rs16856893 217645298 0.739 0.109 3.45
rs13387042 217614077 rs13011060 217646422 0.956 0.352 14.71
rs13387042 217614077 rs4674132 217646764 0.802 0.327 13.10
rs13387042 217614077 rs16825211 217647249 0.912 0.326 12.95
rs13387042 217614077 rs41521045 217647581 0.903 0.112 4.70
rs13387042 217614077 rs2372960 217650960 0.678 0.058 2.12
rs13387042 217614077 rs2372967 217676158 0.326 0.052 1.97
rs13387042 217614077 rs3843337 217677680 0.326 0.052 1.97
rs13387042 217614077 rs2372972 217679386 0.375 0.062 2.28
rs13387042 217614077 rs9677455 217680497 0.375 0.062 2.28
rs13387042 217614077 rs12464728 217686802 0.478 0.073 2.54
또 다른 구현예에 있어서, 유방암 위험도를 결정할 때, 본 개시내용의 방법은 표 6 또는 표 12에 나타낸 모든 다형성 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성을 평가하는 단계를 포함한다.
표 6, 표 7, 및 표 12는 겹치는 다형성을 나열한다. 평가를 위해 다형성을 선택할 때 동일한 다형성이 두 번 선택되지 않을 것인지가 평가될 것이다. 편의상, 표 6의 다형성은 표 7 및 8로 분리되었다. 표 7은 코카시안(Caucasian), 아프리카계 미국인(African American) 및 히스패닉계(Hispanic) 집단에 걸쳐 공통적인 다형성을 열거한다. 표 8은 코카시안, 아프리카계 미국인 및 히스패닉계 집단에 걸쳐 공통적이지 않은 다형성을 열거한다.
추가의 구현예에 있어서, 72와 88 사이, 73과 87 사이, 74와 86 사이, 75와 85 사이, 76과 84 사이, 75와 83 사이, 76과 82 사이, 77과 81 사이, 78과 80 사이의 다형성이 평가되었고, 여기서 표 7에 나타낸 적어도 60, 적어도 61, 적어도 62, 적어도 63, 적어도 64, 적어도 65, 적어도 66, 적어도 67, 적어도 68, 적어도 69, 적어도 70개의 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성이, 표 6으로부터 선택된 임의의 나머지 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 비평형에 있는 다형성과 함께, 평가된다.
일 구현예에 있어서, 평가된 다형성의 수는 순 재분류 지수(net reclassification index, NRI)를 사용하여 계산된 위험도 예측에서 순 재분류 개선(net reclassification improvement)에 기반한다(Pencina et al., 2008).
일 구현예에 있어서, 본 개시내용의 방법의 순 재분류 개선은 0.01 초과이다.
추가의 구현예에 있어서, 본 개시내용의 방법의 순 재분류 개선은 0.05 초과이다.
또 다른 구현예에 있어서, 본 개시내용의 방법의 순 재분류 개선은 0.1 초과이다.
또 다른 구현예에 있어서, 상기 유전적 위험도 평가는 유방암과 관련된 다형성에 대한 90개 또는 초과의 유전자좌에서 대상의 유전자형을 분석함으로써 수행된다. 또 다른 구현예에 있어서, 상기 유전적 위험도 평가는 유방암과 관련된 다형성에 대한 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1,000, 5,000, 10,000, 50,000, 100,000 또는 초과의 유전자좌에서 대상의 유전자형을 분석함으로써 수행된다. 이들 구현예에 있어서, 하나 이상의 다형성은 표 6 내지 12로부터 선택될 수 있다.
민족 유전자형 변이(Ethnic Genotype Variation)
유전자형 변이가 다른 집단들 사이에서 존재한다는 것은 당업자에게 공지되어 있다. 이 현상은 인간 유전자 변이(human genetic variation)로 지칭된다. 인간 유전자 변이는 보통 다른 민족적 배경을 가진 집단 사이에서 관찰된다. 이러한 변이는 거의 일관되지 않으며 보통 환경 및 생활방식 요소의 다양한 조합에 의해 유도된다. 유전자 변이의 결과로, 다른 민족적 배경을 가진 집단과 같은 다양한 집단에 걸쳐 여전히 유용한 정보를 주는 다형성과 같은 집단의 유전적 마커를 동정하는 것은 보통 어렵다.
적어도 세 가지의 민족적 배경에서 공통인 다형성과 유방암 발생에 대한 위험도를 평가하는 것에 여전히 유용한 정보를 주는 다형성의 선택이 본원에 개시되어 있다.
일 구현예에 있어서, 본 개시내용의 방법은 다양한 민족적 배경을 가진 인간 여성 대상에서 유방암 발생에 대한 위험도를 평가하는 것에 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 여성 대상은 체질인류학(physical anthropology)에 기반하여 코카소이드(Caucasoid), 오스트랄로이드(Australoid), 몽골로이드(Mongoloid) 및 흑색인종(Negroid)으로 분류될 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 인간 여성 대상은 코카시안(Caucasian), 아프리카계 미국인(African American), 히스패닉계(Hispanic), 아시아인(Asian), 인도인(Indian) 또는 라틴계(Latino)일 수 있다. 바람직한 구현예에 있어서, 상기 인간 여성 대상은 코카시안, 아프리카계 미국인 또는 히스패닉계이다. 따라서, 임상적 및/또는 유전적 위험도 평가의 일부로서 민족성이 고려될 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 인간 여성 대상은 코카시안이고 표 9로부터 선택된 적어도 72, 적어도 73, 적어도 74, 적어도 75, 적어도 76, 적어도 77개의 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성이 평가된다. 대안적으로, 표 9로부터 선택된 77개의 모든 다형성 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성이 평가된다.
또 다른 구현예에 있어서, 상기 인간 여성 대상은 흑색인종 또는 아프리카계 미국인이고 표 10으로부터 선택된 적어도 70, 적어도 71, 적어도 72, 적어도 73, 또는 적어도 74개의 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성이 평가된다. 대안적으로, 표 10으로부터 선택된 적어도 74개의 다형성 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성이 평가된다.
또 다른 구현예에 있어서, 상기 인간 여성 대상은 흑색인종 또는 아프리카계 미국인이고 표 13에 나타낸 적어도 70, 적어도 71, 적어도 72, 적어도 73 또는 적어도 74의 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성이 평가된다. 일 구현예에 있어서, 상기 인간 여성 대상은 흑색인종 또는 아프리카계 미국인이고, 본원에 기술된 방법은 표 13에 나타낸 74개의 모든 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함한다.
추가의 구현예에 있어서, 상기 인간 여성 대상은 히스패닉계이고, 표 11로부터 선택된 적어도 67, 적어도 68, 적어도 69, 적어도 70 또는 적어도 71개의 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성이 평가된다. 대안적으로, 표 11로부터 선택된 적어도 71개의 다형성 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성이 평가된다.
또 다른 구현예에 있어서, 상기 인간 여성 대상은 히스패닉계일 수 있고, 표 14에 나타낸 적어도 67, 적어도 68, 적어도 69, 적어도 70 또는 적어도 71개의 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성이 평가된다. 일 구현예에 있어서, 상기 인간 여성 대상은 히스패닉계일 수 있고 본원에 기재된 방법은 표 14에 나타낸 71개의 모든 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함한다.
시간이 지남에 따라 다른 민족적 기원이 혼합되고 있는 것은 잘 공지되어 있다. 그러나, 실제로 이것은 당업자가 본 발명을 실시하는 능력에 영향을 미치지 않는다.
흰색 피부를 가진, 조상을 통해 직접적 또는 간접적으로, 주로 유럽 기원의 여성 대상은 본 개시내용의 맥락에서 코카시안(Caucasian)으로 간주된다. 코카시안은 예를 들어, 적어도 75% 코카시안 조상을 가질 수 있다(예를 들면, 적어도 3명의 코카시안 조부모를 갖는 여성 대상이지만 이에 제한되지는 않는다).
조상을 통해 직접적 또는 간접적 둘 중 하나로, 주로 중앙 또는 남부 아프리카 기원의 여성 대상은 본 개시내용의 맥락에서 흑색인종으로 간주된다. 흑색인종은, 예를 들어, 적어도 75%의 흑색인종 조상을 가질 수 있다. 주로 흑색인종 조상 및 검은 피부를 가진 미국 여성 대상은 본 개시내용의 맥락에서 아프리카계 미국인으로 간주된다. 아프리카계 미국인은, 예를 들어, 적어도 75%의 흑색인종 조상을 가질 수 있다. 예를 들어, 다른 국가(예를 들어 영국, 캐나다 및 네덜란드)에 거주하는 흑색인종 조상을 갖는 여성에게도 유사한 원칙이 적용된다.
조상을 통해 직접적 또는 간접적으로, 중앙 또는 남부 아메리카의 국가와 같이 스페인어권 국가 또는 스페인으로부터 주로 기원하는 여성 대상은 본 개시내용의 맥락에서 히스패닉계로 간주된다. 히스패닉계는, 예를 들어, 적어도 75%의 히스패닉계 조상을 가질 수 있다.
용어 "민족성(ethnicity)" 및 "인종(race)"는 본 개시내용의 맥락에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 일 구현예에 있어서, 상기 유전적 위험도 평가는 대상이 자신을 어떤 민족성으로 간주하는지에 기반하여 용이하게 실시될 수 있다. 따라서, 일 구현예에 있어서, 인간 여성 대상의 민족성은 대상에 의해 자가-보고된다. 일 예에서와 같이, 여성 대상들은 다음 질문에 대한 응답으로 이들의 민족성을 확인하도록 요청될 수 있다: "당신은 어떤 민족 그룹에 소속되어 있습니까?". 또 다른 예에서, 여성 대상의 민족성은 대상으로부터 또는 임상의의 소견 또는 관찰로부터 적절한 동의를 얻은 후 의료 기록으로부터 유래된다.
복합 다형성 상대적 위험도 "다형성 위험도(Polymorphism Risk)"의 계산
개체의 복합 다형성 상대적 위험도 점수("다형성 위험도")는 평가된 각 다형성에 대한 유전자형 상대적 위험도 값의 곱으로 정의될 수 있다. 그 다음 로그-가산(log-additive) 위험도 모델은, 희귀 질환 모델에서 1, OR, 및 OR2의 상대적 위험 값을 갖는 단일 이대립인자성 다형성(single biallelic polymorphism)에 대한 3가지 유전자형 AA, AB, 및 BB를 정의하기 위해 사용될 수 있으며, 여기서 OR은 고-위험 대립유전자, B 대(vs) 저-위험 대립유전자, A에 대한 이전에 보고된 질병 오즈비(odds ratio)이다. 하디-바인베르크 평형(Hardy-Weinberg equilibrium)을 가정하여, B 대립유전자가 빈도(p)를 갖는 경우, 이들 유전자형은 (1-p)2, 2p(1-p), 및 p2의 집단 빈도를 갖는다. 그 다음 각 다형성에 대한 유전자형 상대적 위험도 값은 이러한 빈도에 기반한 집단에서 평균 상대적 위험도가 1이 되도록 조정될 수 있다. 구체적으로, 조정되지 않은 집단 평균 상대적 위험도가 주어지면 다음과 같다:
(μ) = (1 - p)2 + 2p(1 - p)OR + p2OR2
조정된 위험도 값 1/μ, OR/μ, 및 OR2/μ는 AA, AB, 및 BB 유전자형에 사용된다. 누락된 유전자형은 1의 상대적 위험도로 할당된다.
조합된 첫 번째 임상적 위험도 × 두 번째 임상적 위험도 × 유전적 위험도
유방암 발생을 위한 인간 여성 대상의 "위험도(risk)"는 필요에 따라 상대적 위험도(또는 위험 비율) 또는 절대적 위험도로서 제공될 수 있다고 예상된다. 일 구현예에 있어서, 상기 첫 번째 임상적 위험도 평가, 상기 두 번째 임상적 위험도 평가, 및 상기 유전적 위험도 평가는 유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 "절대적 위험도(absolute risk)"를 얻기 위해 조합된다. 절대적 위험도는 특정 기간(예를 들어 5년, 10년, 15년, 20년 또는 이상) 내에 유방암에 걸릴 인간 여성 대상의 수치상 확률이다. 이는 다양한 위험 인자를 분리해서 고려하지 않는 한 인간 여성 대상의 유방암 발생 위험도를 반영한다.
일 구현예에 있어서, 절대적 위험도는 다음 값 중 임의의 하나 이상을 사용하여 결정된다:
Figure pct00008
출생부터 기준 연령까지 유방암의 누적 발생률;
Figure pct00009
출생부터 기준 연령에 추가 5년(또는 10년)까지 유방암의 누적 발생률;
Figure pct00010
출생부터 85세까지 유방암의 누적 발생률;
Figure pct00011
기준 연령에서 기준 연령에 추가 5년 또는 10년까지의 생존; 및
Figure pct00012
기준 연령에서 85세까지의 생존.
유방암 발생률 및 상충되는 사망률 데이터는 다양한 출처로부터 얻을 수 있다. 예를 들어 이러한 데이터는 미국 SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results) 프로그램 데이터베이스로부터 얻을 수 있다.
일 구현예에 있어서, 민족-특이적 유방암 발생률 및 상충되는 사망률 데이터가 상술한 공식에서 사용된다. 예를 들어, 민족-특이적 유방암 발병률 및 상충되는 사망률 데이터는 또한 SEER 데이터베이스로부터 얻을 수 있다.
여성 대상의 유방암 가족력과 관련된 상대적 위험도를 계산하기 위해 다양하고 적합한 데이터베이스가 사용될 수 있다. 일 예는 CGoHFiB(Cancer, Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer)에 의해 제공된다. 또 다른 예에서, 관련 집단 통계는 Seer 데이터베이스(Siegel et al., 2016)로부터 얻을 수 있다.
또 다른 구현예에 있어서, 상기 첫 번째 임상적 위험도 평가, 상기 두 번째 임상적 위험도 평가, 및 상기 유전적 위험도 평가는 유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 상기 "상대적 위험도(relative risk)"를 얻기 위해 조합된다. 특징이 없는 개인의 발병률로 나누어진 특정한 특징(또는 노출)을 가진 개인의 발병률로 측정된, 상대적 위험도(또는 위험도 비율)은 특정한 노출이 위험도를 증가시킬지 또는 감소시킬지 여부를 나타낸다. 상대적 위험도는 질병과 관련된 특징을 확인하는 것에 도움이 되지만, 위험도(발생률)의 빈도가 상쇄되기 때문에 그 자체로는 스크리닝 결정을 가이드하는 것에 특별히 도움이 되지는 않는다.
치료(Treatment)
본 개시내용의 방법을 수행한 후 치료는 대상에게 처방되거나 투여될 수 있다.
따라서, 일 구현예에 있어서, 본 개시내용의 방법은 이의 위험에 처한 인간 대상에서 유방암의 위험을 예방하거나 또는 감소시키는 것에 사용하기 위한 항암 요법에 관한 것이다.
당업자는 유방암이 뚜렷한 임상적 결과를 가진 이질성(heterogeneous) 질병이라고 이해할 것이다(Sorlie et al., 2001). 예를 들어, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 또는 에스트로겐 수용체 음성일 수 있다고 당업계에서 논의된다. 일 구현예에 있어서, 본 개시내용의 방법은 유방암의 특정 유형 또는 하위 유형이 발생할 위험도를 평가하는 것에 제한되어야 하다고 예상되지 않는다. 예를 들어, 본 개시내용의 방법은 에스트로겐 수용체 양성 또는 에스트로겐 수용체 음성 유방암이 발생할 위험도를 평가하기 위해 사용될 수 있다고 예상된다. 또 다른 구현예에 있어서, 본 개시내용의 방법은 에스트로겐 수용체 양성 유방암이 발생할 위험도를 평가하기 위해 사용된다. 또 다른 구현예에 있어서, 본 개시내용의 방법은 에스트로겐 수용체 음성 유방암이 발생할 위험도를 평가하기 위해 사용된다. 또 다른 구현예에 있어서, 본 개시내용의 방법은 전이성 유방암이 발생할 위험도를 평가하기 위해 사용된다. 예를 들어, 에스트로겐을 억제하는 요법이 대상에게 처방되거나 또는 투여된다.
또 다른 예에서, 화학예방제(chemopreventative)가 대상에게 처방되거나 또는 투여된다. 현재 유방암 화학예방(chemoprevention)에 사용되는 약물에는 두 가지 주요 종류가 있다.
(1) 에스트로겐 분자가 이들의 관련된 세포 수용체에 결합하는 것을 차단하는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs). 이 종류의 약물에는 예를 들어 타목시펜(Tamoxifen) 및 랄록시펜(Raloxifen)이 포함된다.
(2) 에스트로겐의 생산을 감소시키는 아로마타제 효소 Ie에 의한 안드로겐에서 에스트로겐으로의 전환을 억제하는 아로마타제 저해제(aromatase inhibitors). 이 종류의 약물에는 예를 들어 엑세메스탄(Exemestane), 레트로졸(Letrozole), 아나스트로졸(Anastrozole), 보로졸(Vorozole), 포르메스탄(Formestane), 파드로졸(Fadrozole)이 포함된다.
일 예에서, SERM 또는 아로마타제 저해제가 대상에게 처방되거나 또는 투여된다.
일 예에서, 타목시펜, 랄록시펜, 엑세메스탄, 레트로졸, 아나스트로졸, 보로졸, 포르메스탄, 또는 파드로졸이 대상에게 처방되거나 또는 투여된다.
일 구현예에 있어서, 본 개시내용의 방법은 유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 위험도를 평가하기 위해서 사용되고 유방암 발생의 위험도에 대해 적절한 치료제를 투여하기 위해서 사용된다. 예를 들어, 본 개시내용의 방법을 수행하는 것이 유방암의 높은 위험도를 나타내는 것일 때 공격적인 화학예방(chemopreventative) 치료 요법이 확립될 수 있다. 대조적으로, 본 개시내용의 방법을 수행하는 것이 유방암의 중등도 위험도를 나타내는 것일 때 덜 공격적인 화학예방 치료 요법이 확립될 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 방법을 수행하는 것이 유방암의 낮은 위험도를 나타내는 것일 때 화학예방 치료 요법은 확립될 필요가 없다. 본 개시내용의 방법은 상기 치료 요법이 대상의 유방암 발생의 위험도에 따라 변형될 수 있도록 시간이 지나면서 수행될 수 있는 것으로 예상된다.
마커 검출 전략
마커(예를 들어, 마커 유전자좌)를 증폭하기 위한 증폭 프라이머(amplification primers) 및 이러한 마커를 검출하기에 또는 다수의 마커 대립유전자에 대한 샘플의 유전자형을 분석하기에 적합한 프로브(probes)가 본 개시내용에서 사용될 수 있다. 예를 들어, long-range PCR을 위한 프라이머 선택은 US 10/042,406 및 US 10/236,480에 기재되어 있고; short-range PCR의 경우, US 10/341,832는 프라이머 선택에 대한 지침을 제공한다. 또한 프라이머 디자인에 이용할 수 있는 "Oligo"와 같은 공개적으로 이용 가능한 프로그램이 있다. 이러한 이용 가능한 프라이머 선택 및 설계 소프트웨어, 공개적으로 이용 가능한 인간 지놈 서열 및 다형성 위치(location)와 함께, 당업자는 본 개시내용을 실시하기 위해 다형성을 증폭시키기 위한 프라이머를 구축할 수 있다. 더욱이, 다형성(예를 들어, 다형성을 포함하는 앰플리콘)을 포함하는 핵산의 검출에 사용될 정확한 프로브는 다양할 수 있고, 예를 들어, 검출될 마커 앰플리콘의 영역을 확인할 수 있는 임의의 프로브는 본 개시내용과 함께 사용될 수 있다고 이해될 것이다. 더욱이, 검출 프로브의 구성(configuration)은, 물론, 다양할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 본원에 나열된 서열에 제한되지 않는다.
실제로, 증폭은 마커 검출을 위한 필요 조건이 아니며, 예를 들어 단순히 지놈 DNA 샘플로 서던 블롯(Southern blot)을 수행함으로써 증폭되지 않은 지놈 DNA를 직접 검출할 수 있다고 이해될 것이다.
전형적으로, 분자 마커(molecular markers)는 ASH(allele specific hybridization), 연장(extension)의 검출, 어레이 혼성화(array hybridization)(선택적으로 ASH를 포함), 또는 다형성 검출, AFLP(amplified fragment length polymorphism) 검출, 증폭된 가변 서열 검출, RAPD(randomly amplified polymorphic DNA) 검출, RFLP(restriction fragment length polymorphism) 검출, 자기-유지 서열 복제 검출, SSR(simple sequence repeats) 검출, 및 SSCP(single-strand conformation polymorphisms) 검출을 위한 다른 방법을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 당업계에서 이용 가능한 임의의 확립된 방법에 의해 검출된다.
유방암과 관련된 다형성을 포함하는 핵산을 증폭시키는 것에 유용한 올리고뉴클레오타이드 프라이머의 예는 표 5에 제공되어 있다. 당업자가 이해할 것처럼, 이들 올리고뉴클레오타이드가 혼성화하는 지놈 영역의 서열은 더 긴 5' 및/또는 3'말단이고, 가능하면 더 짧은 5' 및/또는 3'(절단형 버전(truncated version)이 여전히 증폭에 사용될 수 있는 한)이거나, 하나 또는 몇 개의 뉴클레오타이드 차이를 갖거나(그러나 그럼에도 불구하고 여전히 증폭에 사용될 수 있음), 또는 제공된 것들과 서열 유사성을 공유하지 않지만 특이적으로 제공된 올리고뉴클레오타이드가 혼성화하는 곳과 밀접한 지놈 서열에 기반하여 설계되며 여전히 증폭에 사용될 수 있는 프라이머를 설계하기 위해 사용될 수 있다.
표 5. 본 개시내용에 유용한 올리고뉴클레오타이드 프라이머(oligonucleotide primers)의 예.
이름 서열
rs889312_for TATGGGAAGGAGTCGTTGAG (SEQ ID NO:1)
rs6504950_for CTGAATCACTCCTTGCCAAC (SEQ ID NO:2)
rs4973768_for CAAAATGATCTGACTACTCC (SEQ ID NO:3)
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rs3803662_for TCTCTCCTTAATGCCTCTAT (SEQ ID NO:6)
rs2981582_for ACTGCTGCGGGTTCCTAAAG (SEQ ID NO:7)
rs13387042_for GGAAGATTCGATTCAACAAGG (SEQ ID NO:8)
rs13281615_for GGTAACTATGAATCTCATC (SEQ ID NO:9)
rs11249433_for AAAAAGCAGAGAAAGCAGGG (SEQ ID NO:10)
rs889312_rev AGATGATCTCTGAGATGCCC (SEQ ID NO:11)
rs6504950_rev CCAGGGTTTGTCTACCAAAG (SEQ ID NO:12)
rs4973768_rev AATCACTTAAAACAAGCAG (SEQ ID NO:13)
rs4415084_rev CACATACCTCTACCTCTAGC (SEQ ID NO:14)
rs3817198_rev TTCCCTAGTGGAGCAGTGG (SEQ ID NO:15)
rs3803662_rev CTTTCTTCGCAAATGGGTGG (SEQ ID NO:16)
rs2981582_rev GCACTCATCGCCACTTAATG (SEQ ID NO:17)
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rs13281615_rev ATCACTCTTATTTCTCCCCC (SEQ ID NO:19)
rs11249433_rev TGAGTCACTGTGCTAAGGAG (SEQ ID NO:20)
일부 구현예에 있어서, 임의의 추가적인 표지(labelling) 단계 또는 가시화(visualization) 단계 없이 증폭 반응 후 상이한 크기의 앰플리콘의 신속한 가시화를 허용하기 위해, 본 개시내용의 프라이머는 방사성표지되거나(radiolabelled), 또는 임의의 적합한 수단(예를 들어, 비-방사성 형광 태그를 사용함)으로 표지된다. 일부 구현예에 있어서, 프라이머는 표지되지 않으며, 앰플리콘은 이들의 크기 분해(size resolution), 예를 들어 아가로스 또는 아크릴아미드 겔 전기영동 후에 가시화된다. 일부 구현예에 있어서, 크기 분해 후 PCR 앰플리콘의 에티듐 브로마이드(ethidium bromide) 염색은 상이한 크기 앰플리콘의 가시화를 허용한다.
본 개시내용의 프라이머가 임의의 특정 크기의 앰플리콘을 생성하도록 제한되어야 한다고 의도되는 것은 아니다. 예를 들어, 본원의 마커 유전자좌 및 대립유전자를 증폭시키기 위해 사용된 프라이머는 관련 유전자좌의 전체 영역 또는 이의 임의의 하위 영역을 증폭시키는 것에 제한되지 않는다. 상기 프라이머는 검출에 적합한 임의의 길이의 앰플리콘을 생성할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 마커 증폭은 적어도 20개의 뉴클레오타이드 길이, 또는 대안적으로, 적어도 50개의 뉴클레오타이드 길이, 또는 대안적으로, 적어도 100개의 뉴클레오타이드 길이, 또는 대안적으로는 적어도 200개의 뉴클레오타이드 길이의 앰플리콘을 생성한다. 임의의 크기의 앰플리콘은 본원에 기재된 다양한 기술을 사용하여 검출될 수 있다. 염기 조성(base composition) 또는 크기의 차이는 전기영동과 같은 통상적인 방법에 의해 검출될 수 있다.
유전자 마커를 검출하기 위한 일부 기술은 유전자 마커에 상응하는 핵산에 대한 프로브 핵산의 혼성화를 이용한다(예를 들어, 주형으로서 지놈 DNA를 사용하여 증폭된 핵산이 생산됨). 혼성화 형식은 용액 상, 고체 상, 혼합 상(mixed phase), 또는 in situ 혼성화 분석을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 대립유전자 검출에 유용하다. 핵산의 혼성화(hybridization)에 대한 광범위한 지침은 Tijssen(1993) Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology--Hybridization with Nucleic Acid Probes Elsevier, New York, 뿐만 아니라 Sambrook et al.(위에)에서도 발견된다.
통상 "TaqMan™" 프로브로 지칭되는, 이중-표지된 형광성 올리고뉴클레오타이드 프로브(dual-labelled fluorogenic oligonucleotide probes)를 사용한 PCR 검출은 또한 본 개시내용에 따라 수행될 수 있다. 이들 프로브는 2개의 다른 형광 염료로 표지된 짧은(예를 들어, 20-25 염기) 올리고데옥시뉴클레오타이드로 구성되어 있다. 각 프로브의 5'말단에는 리포터 염료가 있고, 각 프로브의 3'말단에는 소광 염료(quenching dye)가 있다. 올리고뉴클레오타이드 프로브 서열은 PCR 앰플리콘에 존재하는 내부 표적 서열에 상보적이다. 프로브가 손상되지 않은 경우, 두 형광물질(fluorophores) 사이에서 에너지 전달이 발생하고 리포터로부터의 방출은 FRET에 의한 소광제(quencher)에 의해 소광된다. PCR의 연장 단계 동안, 프로브는 반응에 사용된 중합효소(polymerase)의 5'핵산분해효소(nuclease) 활성에 의해 절단됨으로써, 올리고뉴클레오타이드-소광제(oligonucleotide-quencher)로부터 리포터는 방출되며 리포터 방출 세기의 증가가 생성된다. 따라서, TaqMan™ 프로브는 표지(label) 및 소광제(quencher)를 갖는 올리고뉴클레오타이드이며, 여기서 표지는 증폭에 사용된 중합효소의 핵산외부가수분해효소(exonuclease) 작용에 의해 증폭 동안 방출된다. 이것은 합성 동안 증폭의 실시간 측정을 제공한다. 다양한 TaqMan™ 시약은 예를 들어, Applied Biosystems(Division Headquarters in Foster City, Calif.) 뿐만 아니라 Biosearch Technologies(예를 들어, black hole quencher probes)와 같은 다양한 전문 공급 업체로부터 상업적으로 이용가능 하다. 이중-표지 프로브 전략에 관한 추가 세부 사항은 예를 들어, WO 92/02638에서 찾을 수 있다.
다른 유사한 방법은 예를 들어 US 6,174,670에 기재된 "LightCycler®" 형식을 이용한 두 개의 인접한 혼성화된 프로브 사이의 예를 들어 형광 공명 에너지 전이(fluorescence resonance energy transfer)를 포함한다.
어레이-기반 검출(array-based detection)은 예를 들어 Affymetrix(Santa Clara, Calif.) 또는 다른 제조사로부터 상업적으로 이용 가능한 어레이를 사용하여 수행될 수 있다. 핵산 어레이(nucleic acid array)의 작동에 관한 리뷰는 Sapolsky et al.(1999); Lockhart(1998); Fodor(1997a); Fodor(1997b) 및 Chee et al.(1996)을 포함한다. 어레이 기반 검출은 어레이 기반 검출의 본질적으로 높은-처리량(high-throughput)의 특성으로 인해, 샘플에서 본 개시내용의 마커를 동정하기 위한 하나의 바람직한 방법이다.
분석될 핵산 샘플은 분리되고, 증폭되며, 그리고 전형적으로 비오틴(biotin) 및/또는 형광 리포터 그룹으로 표지된다. 그 다음 표지된 핵산 샘플은 유체소자 스테이션(fluidics station) 및 혼성화 오븐(hybridization oven)을 사용한 어레이와 함께 배양된다. 상기 어레이는 검출 방법에 적절하도록 세척 및 또는 염색 또는 대비-염색(counter-stain)될 수 있다. 혼성화, 세척 및 염색 후, 상기 어레이는 스캐너에 삽입되어 혼성화 패턴이 검출된다. 혼성화 데이터는 이제는 프로브 어레이에 결합된, 표지된 핵산에 이미 삽입된 형광 리포터 그룹으로부터 방출된 빛으로 수집된다. 표지된 핵산과 가장 명확하게 일치하는 프로브는 미스매치(mismatches)를 갖는 것 보다 더 강한 신호를 생성한다. 어레이 상에서 각 프로브의 서열 및 위치는, 상보성(complementarity)에 의해, 공지되어 있기 때문에, 프로브 어레이에 적용된 핵산 샘플의 동일성은 확인될 수 있다.
마커 및 다형성은 또한 DNA 서열분석(DNA sequencing)을 사용하여 검출될 수 있다. DNA 서열분석 방법은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어 Ausubel et al., eds, Short Protocols in Molecular Biology, 3rd ed., Wiley (1995) 및 Sambrook et al, Molecular Cloning, 2nd ed., Chap. 13, Cold Spring Harbor Laboratory Press, (1989)에서 찾을 수 있다. 서열분석은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 다이디옥시(dideoxy) 서열분석, 화학적 서열분석, 또는 이들의 변형에 의해 수행될 수 있다.
적합한 서열분석 방법은 또한 본원에서 모두 "차세대 염기서열분석(next generation sequencing)"으로 지칭되는 2세대(Second Generation), 3세대(Third Generation), 또는 4세대(Fourth Generation) 서열분석 기술을 포함하고, 파이로시퀀싱(pyrosequencing), 라이게이션에 의한 시퀀싱(sequencing-by-ligation), 단일 분자 시퀀싱(single molecule sequencing), SBS(sequence-by-synthesis), 대규모 병렬 클론(massive parallel clonal), 대규모 병렬 단일 분자 SBS(massive parallel single molecule SBS), 대규모 병렬 단일 분자 실시간(massive parallel single molecule real-time), 대규모 병렬 단일 분자 실시간 나노포어 기술(massive parallel single molecule real-time nanopore technology) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 이러한 기술에 대한 리뷰는 (Morozova and Marra, 2008)에서 찾을 수 있으며, 본원에 참조로 삽입된다. 따라서, 일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 바와 같이 유전적 위험도 평가를 수행하는 것은 DNA 서열분석에 의해 적어도 2개의 다형성을 검출하는 단계를 수반한다. 일 구현예에 있어서, 적어도 2개의 다형성은 차세대 염기서열분석에 의해 검출된다.
차세대 염기서열분석(Next generation sequencing, NGS) 방법은 더 오래된 서열분석 방법과 비교하여 낮은 비용을 목표로, 대규모 병렬의, 높은-처리량 전략의 공통적인 특징을 공유한다(Vokerkerding et al., 2009; MacLean et al., 2009 참조).
형광-기반 서열분석 방법론(Birren et al., 1997)을 포함하는 많은 이러한 DNA 서열분석 기술이 당업계에 공지되어 있다. 일부 구현예에 있어서, 자동화된 서열분석 기술이 사용된다. 일부 구현예에 있어서, 분할된 앰플리콘(partitioned amplicons)의 병렬 서열분석이 사용된다(PCT 공개 번호 WO2006084132). 일부 구현예에 있어서, DNA 서열분석은 병렬 올리고뉴클레오타이드 연장에 의해 달성된다(예를 들어, US 5,750,341 및 US 6,306,597 참조). 서열분석 기술의 추가적인 예는 처치 폴로니 기술(Church polony technology)(Mitra et al., 2003; Shendure et al., 2005; US 6,432,36; US 6,485,944; US 6,511,803), 454 피코타이터 파이로시퀀싱 기술(454 picotiter pyrosequencing technology)(Margulies et al., 2005; US 20050130173), 솔렉사 단일 염기 추가 기술(Solexa single base addition technology)(Bennett et al., 2005; US 6,787,308; US 6,833,246), 링스 대규모 병렬 시그니처 서열분석 기술(Lynx massively parallel signature sequencing technology)(Brenner et al., 2000; US 5,695,934; US 5,714,330), 및 아데시 PCR 콜로니 기술(Adessi PCR colony technology)(Adessi et al., 2000)을 포함한다. 상기 인용된 모든 문헌은 본원에 참조로 포함된다.
마커와 표현형의 상관관계
이러한 상관관계는 대립유전자와 표현형 사이의 관계, 또는 대립유전자들의 조합과 표현형의 조합 사이의 관계를 확인할 수 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에 정의된 유전자 또는 유전자좌의 대립유전자는 하나 이상의 유방암 표현형과 상관관계가 있을 수 있다. 가장 전형적으로, 이 방법들은 다형성과 표현형의 대립유전자 사이의 상관관계를 포함하는 룩업테이블(look up table)을 참조하는 단계를 수반한다. 이 테이블은 다수의 대립유전자-표현형 관계에 대한 데이터를 포함할 수 있고, 예를 들어, 주요 성분 분석, 휴리스틱 알고리즘(heuristic algorithms) 등과 같은 통계 도구의 사용을 통하여, 다수의 대립유전자-표현형 관계의 상가 효과(additive effects) 또는 다른 높은 차원의 효과를 고려할 수 있다.
표현형에 대한 마커의 상관관계는 선택적으로 상관관계에 대한 하나 이상의 통계적 테스트를 수행하는 단계를 포함한다. 많은 통계 테스트가 공지되어 있으며, 대부분은 분석이 용이하도록 컴퓨터로 구현된다. 표현형 특성과 생물학적 마커 사이의 연관성/상관관계를 결정하는 다양한 통계적 방법이 공지되어 있으며 본 개시내용에 적용될 수 있다(Hartl et al., 1981). 다양한 적절한 통계 모델이 Lynch and Walsh(1998)에 기재되어 있다. 이러한 모델은, 예를 들어 유전자형 값과 표현형 값 사이의 상관관계를 제공할 수 있고, 표현형에 대한 유전자좌 영향의 특징을 나타낼 수 있으며, 환경과 유전자형 사이의 관계를 분류할 수 있고, 유전자의 우성(dominance) 또는 침투도(penetrance)를 결정할 수 있으며, 모계 및 기타 후생유전학적(epigenetic) 영향을 결정할 수 있고, 분석에서 주요 구성 요소(주요 구성 요소 분석(principle component analysis), 또는 "PCA"를 통한) 등을 결정할 수 있다. 이들 본문에 인용된 참고 문헌은 마커와 표현형의 상관관계에 대한 통계적 모델에 대해 상당히 추가적인 세부 사항을 제공한다.
상관관계를 결정하기 위한 표준 통계적 방법에 더하여, 유전자 알고리즘의 사용과 같은 패턴 인식 및 훈련에 의해 상관관계를 결정하는 다른 방법은, 마커와 표현형 사이의 상관관계를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 이것은 다수의 대립유전자와 다수의 표현형 사이의 높은 차원의 상관관계를 확인할 때 특히 유용하다. 예를 들어 설명하자면, 신경망(neural network) 접근법은 유전적 정보와 표현형 결과 사이의 상관관계를 결정하는 구조-함수 데이터 공간 모델(structure-function data space model)의 휴리스틱 개발을 위한 유전자 알고리즘-유형 프로그래밍(genetic algorithm-type programming)에 연결될 수 있다.
임의의 경우에, 근본적으로 임의의 통계 테스트는 표준 프로그래밍 방법에 의해, 또는 예를 들어, 상술된 것들 및, 예를 들어 패턴 인식을 위한 소프트웨어(예를 들어, Partek Pro 2000 Pattern Recognition Software를 제공함)를 제공하는, 예를 들어, Partek Incorporated(St. Peters, Mo.; www.partek.com)로부터 상업적으로 이용 가능한 것들을 포함하며, 이러한 통계 분석을 수행하는 임의의 다양한 "규격품(off the shelf)" 소프트웨어 패키지를 이용하여, 컴퓨터 구현 모델에서 적용될 수 있다.
연관 연구(association studies)에 관한 추가 세부 사항은 US 10/106,097, US 10/042,819, US 10/286,417, US 10/768,788, US 10/447,685, US 10/970,761 및 US 7,127,355에서 찾을 수 있다.
상기 상관관계를 수행하기 위한 시스템은 또한 본 개시내용의 특징이다. 전형적으로, 이 시스템은 대립유전자의 존재 또는 부재(직접적으로 또는, 예를 들어, 발현 수준을 통해 검출되는지 여부)와 예측된 표현형의 상관관계를 보여주는 시스템 명령(system instructions)을 포함할 것이다.
선택적으로, 시스템 명령(system instructions)은 또한 임의의 검출된 대립유전자 정보와 관련된 진단 정보, 예를 들어 관련 대립유전자를 가진 대상이 특정한 표현형을 갖는다는 진단을 수용하는 소프트웨어를 포함할 수 있다. 이 소프트웨어는 시스템에 의해 룩업테이블(look up tables)의 정확성 및/또는 룩업테이블의 해석을 향상시키기 위해 이러한 입력된 연관을 사용하여, 완전히 휴리스틱일 수 있다. 신경망(neural networks), 마르코프 모델링(Markov modelling), 및 다른 통계 분석을 포함한 다양한 접근법이 상기에 기재되어 있다.
다형성 프로파일링(Polymorphic Profiling)
본 개시내용은 본 개시 내용에서 약술된 다형성(예를 들어, 표 6 또는 표 12) 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성에서 개체의 다형성 프로파일을 결정하는 방법을 제공한다.
다형성 프로파일은 개체에서 다양한 다형성 부위(site)를 점유하는 다형성 형태를 구성한다. 이배체 지놈에서, 서로 동일하거나 상이한, 2개의 다형성 형태는 일반적으로 각각의 다형성 부위를 차지한다. 따라서, 부위 X 및 Y에서의 다형성 프로파일은 X(x1, x1), 및 Y(y1, y2) 형태로 나타내질 수 있으며, 여기서 x1, x1은 부위 X를 점유하는 대립유전자 x1의 2개의 복사본(copies)을 나타내고, y1, y2은 부위 Y를 점유하는 이형접합성(heterozygous) 대립유전자를 나타낸다.
개체의 상기 다형성 프로파일은 각 부위에서 발생하는 유방암에 대한 저항성(resistance) 또는 감수성(susceptibility)과 관련된 다형성 형태와 비교하여 점수로 매겨질 수 있다. 상기 비교는 최소, 예를 들어, 1, 2, 5, 10, 25, 50, 또는 모든 다형성 부위, 및 선택적으로, 그들과 연관 비평형에 있는 다른 부위에서 수행될 수 있다. 다형성 부위는 다른 다형성 부위와 조합하여 분석될 수 있다.
다형성 프로파일링은, 예를 들어 주어진 개체에서 유방암의 치료 또는 예방(prophylaxis)에 영향을 미치는 제제를 선택하는 것에 유용하다. 유사한 다형성 프로파일을 갖는 개체는 유사한 방식으로 제제에 반응할 가능성이 있다.
다형성 프로파일링은 또한 유방암 또는 관련 상태를 치료할 수 있는 능력에 대해 시험되는 제제의 임상 시험에서 개체를 계층화하는 것에 유용하다. 이러한 시험은 유사하거나 동일한 다형성 프로파일(EP 99965095.5 참조), 예를 들어 개체가 유방암 발생의 증가된 위험도를 갖는다는 것을 나타내는 다형성 프로파일을 갖는 치료 집단 또는 대조군 집단에서 수행된다. 유전적으로 일치하는 집단을 사용하면 유전적 요인으로 인한 치료 결과에서의 변동을 제거하거나 줄일 수 있어, 잠재적인 약물의 효능의 보다 정확한 평가에 이르도록 한다.
다형성 프로파일링은 또한 임상 시험에서 유방암에 대한 소인이 없는 개체를 제외하는데 유용하다. 이러한 개체를 시험에 포함시키면 통계적으로 유의한 결과를 달성하는 데 필요한 집단의 크기가 증가한다. 유방암에 대한 소인이 없는 개체는 상술한 바와 같이 다형성 프로파일에서 저항성 및 감수성 대립유전자의 수를 결정함으로써 확인될 수 있다. 예를 들어, 대상이 유방암과 관련된 본 개시내용의 10개의 유전자 중 10개 부위에서 유전자형이 결정되면, 총 20개의 대립유전자가 결정된다. 이들 중 50% 초과 및 대안적으로 60% 또는 75% 초과가 저항성 유전자인 경우, 개체는 유방암이 발생할 가능성이 적고 시험에서 제외될 수 있다.
다른 구현예에 있어서, 임상 시험에서 개체를 계층화하는 것은 위험도 모델(risk modek)(예를 들어, 게일 점수(Gail Score), 클라우스 모델(Claus model)), 임상적 표현형(예를 들어, 비정형 병변(atypical lesions), 유방 밀도), 및 특정 후보 바이오마커를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 다른 계층화 방법과 조합한 다형성 프로파일링을 사용하여 달성될 수 있다.
컴퓨터 구현 방법(Computer Implemented Method)
본 개시의 방법은 컴퓨터 구현 방법과 같은 시스템에 의해 구현될 수 있는 것으로 예상된다. 예를 들어, 시스템은 메모리에 연결되어 함께 작동할 수 있는 하나 또는 복수의 프로세서들(편의상 "프로세서"로 지칭됨)을 포함하는 컴퓨터 시스템일 수 있다. 상기 메모리는 하드 드라이브, 솔리드 스테이트 디스크(solid state disk) 또는 CD-ROM과 같은 비-일시적(non-transitory) 컴퓨터로 판독가능한 매체일 수 있다. 코드 모듈로 그룹화된 프로그램 코드와 같은, 실행 가능한 명령 또는 프로그램 코드인 소프트웨어는 메모리에 저장될 수 있고, 프로세서에 의해 실행될 때, 컴퓨터 시스템으로 하여금 다음과 같은 기능을 수행하게 할 수 있다: 예를 들어 사용자가 유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 위험도를 결정하도록 돕기 위해 수행되어야 하는 태스크(task)를 결정하는 기능; 유방암이 발생할 여성 대상의 첫 번째 임상적 위험도 평가, 두 번째 임상적 위험도 평가, 및 유전적 위험도 평가를 나타내는 데이터를 수신하는 기능으로서, 여기서 유전적 위험도는 유방암과 관련된 것으로 공지된 적어도 2개의 다형성을 검출함으로써 유래되는 것; 유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 위험도를 얻기 위해 첫 번째 임상적 위험도 평가, 두 번째 임상적 위험도 평가, 및 유전적 위험도 평가를 조합하기 위해 데이터를 처리하는 기능; 유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 위험도를 산출하는 기능.
예를 들어, 상기 메모리는 프로세서에 의해 실행될 때 시스템으로 하여금 유방암과 관련된 것으로 공지된 적어도 2개의 다형성을 결정하게 하는 프로그램 코드를 포함할 수 있고; 유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 위험도를 얻기 위해 첫 번째 임상적 위험도 평가, 두 번째 임상적 위험도 평가, 및 유전적 위험도 평가를 조합하기 위해 데이터를 처리할 수 있으며; 유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 위험도를 보고할 수 있다.
또 다른 구현예에 있어서, 상기 시스템은 시스템이 사용자로부터 정보를 수신하고/수신하거나 정보를 출력하거나 또는 디스플레이할 수 있도록 사용자 인터페이스에 연결될 수 있다. 예를 들어, 사용자 인터페이스는 그래픽 사용자 인터페이스, 음성 사용자 인터페이스 또는 터치스크린을 포함할 수 있다.
일 구현예에 있어서, 프로그램 코드는 시스템이 "다형성 위험도(Polymorphism risk)"를 결정하게 할 수 있다.
일 구현예에 있어서, 프로그램 코드는 시스템이 조합된 첫 번째 임상적 위험도 × 두 번째 임상적 위험도 × 유전적 위험도(예를 들어 다형성 위험도)를 결정하게 할 수 있다.
일 구현예에 있어서, 시스템은 무선 통신 네트워크와 같은 통신 네트워크에 걸쳐 적어도 하나의 원격 장치 또는 서버와 통신하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 시스템은 통신 네트워크에 걸쳐 장치 또는 서버로부터 정보를 수신하고 통신 네트워크에 걸쳐 동일하거나 상이한 장치 또는 서버로 정보를 전송하도록 구성될 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 상기 시스템은 직접적인 사용자 상호 작용으로부터 분리될 수 있다.
또 다른 구현예에 있어서, 유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 위험도를 평가하기 위해 본 개시내용의 방법을 수행하면, 유방암이 발생할 여성 대상의 첫 번째 임상적 위험도 평가, 두 번째 임상적 위험도 평가, 및 유전적 위험도 평가에 기반한 진단 또는 예후 규칙의 확립을 가능하게 한다. 예를 들어, 진단 또는 예후 규칙은 대조군, 표준 또는 임계 수준의 위험도에 대한 조합된 첫 번째 임상적 위험도 × 두 번째 임상적 위험도 × 유전적 위험도 점수에 기반할 수 있다.
일 구현예에 있어서, 위험도의 임계 수준은 유방 MRIc 스크리닝 및 유방 촬영(mammography)에 대한 ACS(American Cancer Society) 지침에 의해 권장되는 수준이다. 본 예에서, 상기 임계 수준은 바람직하게는 약 (20% 평생 위험도) 초과이다.
또 다른 구현예에 있어서, 위험도의 임계 수준은 대상의 위험도를 감소시키기 위해 에스트로겐 수용체 요법을 제공하기 위한 ASCO(American Society of Clinical Oncology)에서 권장한 수준이다. 본 구현예에 있어서, 위험도의 임계 수준은 바람직하게는 (5년 위험도의 경우 게일 지수(GAIL index) > 1.66%)이다.
또 다른 구현예에 있어서, 진단 또는 예후 규칙은 통계 및 머신 러닝 알고리즘의 적용에 기반한다. 이러한 알고리즘은 다형성 집단과 트레이닝 데이터에서 관찰된 질병 상태(알려진 질병 상태) 사이의 관계를 사용하여 위험도가 알려지지 않은 대상에서 유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 위험도를 결정하는 데 그 다음 사용되는 관계를 유추한다. 유방암이 발생할 인간 여성 대상의 위험도를 제공하는 알고리즘이 사용된다. 상기 알고리즘은 다변량(multivariate) 또는 단변량(univariate) 분석 기능을 수행한다.
유방암 위험도를 나타내는 다형성
유방암 위험도를 나타내는 다형성의 예는 표 6 및 표 12에 나타나 있다. 77개의 다형성은 코카시안에서 유용한 정보를 주고, 78개의 다형성은 아프리카계 미국인에서 유용한 정보를 주며 82개는 히스패닉계에서 유용한 정보를 준다. 70개의 다형성은 코카시안, 아프리카계 미국인 및 히스패닉계에서 유용한 정보를 준다(수평 스트라이프 패턴으로 표시됨; 또한 표 7 참조). 나머지 18개의 다형성(표 8 참조)은 코카시안(어두운 격자 패턴으로 표시됨; 또한 표 9 참조), 아프리카계 미국인(아래쪽 대각선의 스트라이프 패턴으로 표시됨; 또한 표 10 참조) 및/또는 히스패닉계(라이트 그리드 패턴으로 표시됨; 또한 표 11 참조)에서 유용한 정보를 준다. 아프리카계 미국인 및 히스패닉계에서 유용한 정보를 주는 다형성의 최적화된 목록이 각각 표 13 및 표 14에 나타나 있다.
표 6. 유방암 위험도를 나타내는 다형성(n=88)
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
표 7. 코카시안(Caucasians), 아프리카계 미국인 및 히스패닉계 집단에 걸쳐 공통적인 다형성(n=70)
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
표 8. 코카시안(Caucasians), 아프리카계 미국인 및 히스패닉계 집단에 걸쳐 공통적이지 않은 다형성(n=18)
Figure pct00019
범례
Figure pct00020
표 9. 코카시안의 다형성(n=77). 다수(major)/소수(minor)로 나타낸 대립유전자(예를 들어, rs616488의 경우 A는 흔한 대립유전자고 G는 덜 흔하다). 1 미만의 OR 소수 대립유전자 숫자는 소수 대립유전자가 위험 대립유전자(risk allele)가 아님을 의미하는 반면, 1 초과인 경우 소수 대립유전자는 위험 대립유전자다.
다형성 염색체 대립유전자 소수 대립유전자 빈도 OR 소수 대립유전자 μ 조정된 위험도 점수
rs616488 1 A/G 0.33 0.9417 0.96 AA 1.04 GA 0.98 GG 0.92
rs11552449 1 C/T 0.17 1.0810 1.03 CC 0.97 TC 1.05 TT 1.14
rs11249433 1 A/G 0.40 1.0993 1.08 AA 0.93 GA 1.02 GG 1.12
rs6678914 1 G/A 0.414 0.9890 0.99 GG 1.01 AG 1.00 AA 0.99
rs4245739 1 A/C 0.258 1.0291 1.02 AA 0.99 CA 1.01 CC 1.04
rs12710696 2 G/A 0.357 1.0387 1.03 GG 0.97 AG 1.01 AA 1.05
rs4849887 2 C/T 0.098 0.9187 0.98 CC 1.02 TC 0.93 TT 0.86
rs2016394 2 G/A 0.48 0.9504 0.95 GG 1.05 AG 1.00 AA 0.95
rs1550623 2 A/G 0.16 0.9445 0.98 AA 1.02 GA 0.96 GG 0.91
rs1045485 2 G/C 0.13 0.9644 0.99 GG 1.01 CG 0.97 CC 0.94
rs13387042 2 A/G 0.49 0.8794 0.89 AA 1.13 GA 0.99 GG 0.87
rs16857609 2 C/T 0.26 1.0721 1.04 CC 0.96 TC 1.03 TT 1.11
rs6762644 3 A/G 0.4 1.0661 1.05 AA 0.95 GA 1.01 GG 1.08
rs4973768 3 C/T 0.47 1.0938 1.09 CC 0.92 TC 1.00 TT 1.10
rs12493607 3 G/C 0.35 1.0529 1.04 GG 0.96 CG 1.01 CC 1.07
rs9790517 4 C/T 0.23 1.0481 1.02 CC 0.98 TC 1.03 TT 1.07
rs6828523 4 C/A 0.13 0.9056 0.98 CC 1.03 AC 0.93 AA 0.84
rs10069690 5 C/T 0.26 1.0242 1.01 CC 0.99 TC 1.01 TT 1.04
rs7726159 5 C/A 0.338 1.0359 1.02 CC 0.98 AC 1.01 AA 1.05
rs2736108 5 C/T 0.292 0.9379 0.96 CC 1.04 TC 0.97 TT 0.91
rs10941679 5 A/G 0.25 1.1198 1.06 AA 0.94 GA 1.06 GG 1.18
rs889312 5 A/C 0.28 1.1176 1.07 AA 0.94 CA 1.05 CC 1.17
rs10472076 5 T/C 0.38 1.0419 1.03 TT 0.97 CT 1.01 CC 1.05
rs1353747 5 T/G 0.095 0.9213 0.99 TT 1.02 GT 0.94 GG 0.86
rs1432679 5 A/G 0.43 1.0670 1.06 AA 0.94 GA 1.01 GG 1.08
rs11242675 6 T/C 0.39 0.9429 0.96 TT 1.05 CT 0.99 CC 0.93
rs204247 6 A/G 0.43 1.0503 1.04 AA 0.96 GA 1.01 GG 1.06
rs17529111 6 A/G 0.218 1.0457 1.02 AA 0.98 GA 1.03 GG 1.07
rs12662670 6 T/G 0.073 1.1392 1.02 TT 0.98 GT 1.12 GG 1.27
rs2046210 6 G/A 0.34 1.0471 1.03 GG 0.97 AG 1.01 AA 1.06
rs720475 7 G/A 0.25 0.9452 0.97 GG 1.03 AG 0.97 AA 0.92
rs9693444 8 C/A 0.32 1.0730 1.05 CC 0.95 AC 1.02 AA 1.10
rs6472903 8 T/G 0.18 0.9124 0.97 TT 1.03 GT 0.94 GG 0.86
rs2943559 8 A/G 0.07 1.1334 1.02 AA 0.98 GA 1.11 GG 1.26
rs13281615 8 A/G 0.41 1.0950 1.08 AA 0.93 GA 1.01 GG 1.11
rs11780156 8 C/T 0.16 1.0691 1.02 CC 0.98 TC 1.05 TT 1.12
rs1011970 9 G/T 0.17 1.0502 1.02 GG 0.98 TG 1.03 TT 1.08
rs10759243 9 C/A 0.39 1.0542 1.04 CC 0.96 AC 1.01 AA 1.07
rs865686 9 T/G 0.38 0.8985 0.92 TT 1.08 GT 0.97 GG 0.87
rs2380205 10 C/T 0.44 0.9771 0.98 CC 1.02 TC 1.00 TT 0.97
rs7072776 10 G/A 0.29 1.0581 1.03 GG 0.97 AG 1.02 AA 1.08
rs11814448 10 A/C 0.02 1.2180 1.01 AA 0.99 CA 1.21 CC 1.47
rs10995190 10 G/A 0.16 0.8563 0.95 GG 1.05 AG 0.90 AA 0.77
rs704010 10 C/T 0.38 1.0699 1.05 CC 0.95 TC 1.02 TT 1.09
rs7904519 10 A/G 0.46 1.0584 1.05 AA 0.95 GA 1.00 GG 1.06
rs2981579 10 G/A 0.4 1.2524 1.21 GG 0.83 AG 1.03 AA 1.29
rs11199914 10 C/T 0.32 0.9400 0.96 CC 1.04 TC 0.98 TT 0.92
rs3817198 11 T/C 0.31 1.0744 1.05 TT 0.96 CT 1.03 CC 1.10
rs3903072 11 G/T 0.47 0.9442 0.95 GG 1.05 TG 1.00 TT 0.94
rs554219 11 C/G 0.112 1.1238 1.03 CC 0.97 GC 1.09 GG 1.23
rs78540526 11 C/T 0.032 1.1761 1.01 CC 0.99 TC 1.16 TT 1.37
rs75915166 11 C/A 0.059 1.0239 1.00 CC 1.00 AC 1.02 AA 1.05
rs11820646 11 C/T 0.41 0.9563 0.96 CC 1.04 TC 0.99 TT 0.95
rs12422552 12 G/C 0.26 1.0327 1.02 GG 0.98 CG 1.02 CC 1.05
rs10771399 12 A/G 0.12 0.8629 0.97 AA 1.03 GA 0.89 GG 0.77
rs17356907 12 A/G 0.3 0.9078 0.95 AA 1.06 GA 0.96 GG 0.87
rs1292011 12 A/G 0.42 0.9219 0.94 AA 1.07 GA 0.99 GG 0.91
rs11571833 13 A/T 0.008 1.2609 1.00 AA 1.00 TA 1.26 TT 1.58
rs2236007 14 G/A 0.21 0.9203 0.97 GG 1.03 AG 0.95 AA 0.88
rs999737 14 C/T 0.23 0.9239 0.97 CC 1.04 TC 0.96 TT 0.88
rs2588809 14 C/T 0.16 1.0667 1.02 CC 0.98 TC 1.04 TT 1.11
rs941764 14 A/G 0.34 1.0636 1.04 AA 0.96 GA 1.02 GG 1.08
rs3803662 16 G/A 0.26 1.2257 1.12 GG 0.89 AG 1.09 AA 1.34
rs17817449 16 T/G 0.4 0.9300 0.94 TT 1.06 GT 0.98 GG 0.92
rs11075995 16 A/T 0.241 1.0368 1.02 AA 0.98 TA 1.02 TT 1.06
rs13329835 16 A/G 0.22 1.0758 1.03 AA 0.97 GA 1.04 GG 1.12
rs6504950 17 G/A 0.28 0.9340 0.96 GG 1.04 AG 0.97 AA 0.91
rs527616 18 G/C 0.38 0.9573 0.97 GG 1.03 CG 0.99 CC 0.95
rs1436904 18 T/G 0.4 0.9466 0.96 TT 1.04 GT 0.99 GG 0.94
rs2363956 19 G/T 0.487 1.0264 1.03 GG 0.97 TG 1.00 TT 1.03
rs8170 19 G/A 0.19 1.0314 1.01 GG 0.99 AG 1.02 AA 1.05
rs4808801 19 A/G 0.35 0.9349 0.95 AA 1.05 GA 0.98 GG 0.92
rs3760982 19 G/A 0.46 1.0553 1.05 GG 0.95 AG 1.00 AA 1.06
rs2823093 21 G/A 0.27 0.9274 0.96 GG 1.04 AG 0.96 AA 0.89
rs17879961 22 A/G 0.005 1.3632 1.00 AA 1.00 GA 1.36 GG 1.85
rs132390 22 T/C 0.036 1.1091 1.01 TT 0.99 CT 1.10 CC 1.22
rs6001930 22 T/C 0.11 1.1345 1.03 TT 0.97 CT 1.10 CC 1.25
표 10. 아프리카계 미국인 다형성(n=78). 위험(risk)/참조(reference)(비-위험(non-risk))로 나타낸 대립유전자(예를 들어, rs616488의 경우 A는 위험 대립유전자이다).
다형성 염색체 대립유전자 위험 대립유전자 빈도 OR 위험 대립유전자 μ 조정된 위험도 점수
rs616488 1 A/G 0.86 1.03 1.05 AA 0.95 AG 0.98 GG 1.01
rs11552449 1 C/T 0.037 0.9 0.99 CC 1.01 CT 0.91 TT 0.82
rs11249433 1 A/G 0.13 0.99 1.00 AA 1.00 AG 0.99 GG 0.98
rs6678914 1 G/A 0.66 1 1.00 GG 1.00 GA 1.00 AA 1.00
rs4245739 1 A/C 0.24 0.97 0.99 AA 1.01 AC 0.98 CC 0.95
rs12710696 2 G/A 0.53 1.06 1.06 GG 0.94 GA 1.00 AA 1.06
rs4849887 2 C/T 0.7 1.16 1.24 CC 0.81 CT 0.94 TT 1.09
rs2016394 2 G/A 0.72 1.05 1.07 GG 0.93 GA 0.98 AA 1.03
rs1550623 2 A/G 0.71 1.1 1.15 AA 0.87 AG 0.96 GG 1.05
rs1045485 2 G/C 0.93 0.99 0.98 GG 1.02 GC 1.01 CC 1.00
rs13387042 2 A/G 0.72 1.12 1.18 AA 0.85 AG 0.95 GG 1.06
rs16857609 2 C/T 0.24 1.17 1.08 CC 0.92 CT 1.08 TT 1.26
rs6762644 3 A/G 0.46 1.05 1.05 AA 0.96 AG 1.00 GG 1.05
rs4973768 3 C/T 0.36 1.04 1.03 CC 0.97 CT 1.01 TT 1.05
rs12493607 3 G/C 0.14 1.04 1.01 GG 0.99 GC 1.03 CC 1.07
rs9790517 4 C/T 0.084 0.88 0.98 CC 1.02 CT 0.90 TT 0.79
rs6828523 4 C/A 0.65 1 1.00 CC 1.00 CA 1.00 AA 1.00
rs4415084 5 C/T 0.61 1.1 1.13 CC 0.89 CT 0.98 TT 1.07
rs10069690 5 C/T 0.57 1.13 1.15 CC 0.87 CT 0.98 TT 1.11
rs10941679 5 A/G 0.21 1.04 1.02 AA 0.98 AG 1.02 GG 1.06
rs889312 5 A/C 0.33 1.07 1.05 AA 0.96 AC 1.02 CC 1.09
rs10472076 5 T/C 0.28 0.95 0.97 TT 1.03 TC 0.98 CC 0.93
rs1353747 5 T/G 0.98 1.01 1.02 TT 0.98 TG 0.99 GG 1.00
rs1432679 5 A/G 0.79 1.07 1.11 AA 0.90 AG 0.96 GG 1.03
rs11242675 6 T/C 0.51 1.06 1.06 TT 0.94 TC 1.00 CC 1.06
rs204247 6 A/G 0.34 1.13 1.09 AA 0.92 AG 1.04 GG 1.17
rs17529111 6 A/G 0.075 0.99 1.00 AA 1.00 AG 0.99 GG 0.98
rs9485370 6 G/T 0.78 1.13 1.21 GG 0.82 GT 0.93 TT 1.05
rs3757318 6 G/A 0.038 1.11 1.01 GG 0.99 GA 1.10 AA 1.22
rs2046210 6 G/A 0.6 0.99 0.99 GG 1.01 GA 1.00 AA 0.99
rs720475 7 G/A 0.88 0.99 0.98 GG 1.02 GA 1.01 AA 1.00
rs9693444 8 C/A 0.37 1.06 1.04 CC 0.96 CA 1.01 AA 1.08
rs6472903 8 T/G 0.9 1.02 1.04 TT 0.96 TG 0.98 GG 1.00
rs2943559 8 A/G 0.22 1.07 1.03 AA 0.97 AG 1.04 GG 1.11
rs13281615 8 A/G 0.43 1.06 1.05 AA 0.95 AG 1.01 GG 1.07
rs11780156 8 C/T 0.052 0.84 0.98 CC 1.02 CT 0.85 TT 0.72
rs1011970 9 G/T 0.32 1.06 1.04 GG 0.96 GT 1.02 TT 1.08
rs10759243 9 C/A 0.59 1.02 1.02 CC 0.98 CA 1.00 AA 1.02
rs865686 9 T/G 0.51 1.09 1.09 TT 0.91 TG 1.00 GG 1.09
rs2380205 10 C/T 0.42 0.98 0.98 CC 1.02 CT 1.00 TT 0.98
rs7072776 10 G/A 0.49 1.04 1.04 GG 0.96 GA 1.00 AA 1.04
rs11814448 10 A/C 0.61 1.04 1.05 AA 0.95 AC 0.99 CC 1.03
rs10822013 10 T/C 0.23 1 1.00 TT 1.00 TC 1.00 CC 1.00
rs10995190 10 G/A 0.83 0.98 0.97 GG 1.03 GA 1.01 AA 0.99
rs704010 10 C/T 0.11 0.98 1.00 CC 1.00 CT 0.98 TT 0.96
rs7904519 10 A/G 0.78 1.13 1.21 AA 0.82 AG 0.93 GG 1.05
rs2981579 10 G/A 0.59 1.18 1.22 GG 0.82 GA 0.96 AA 1.14
rs2981582 10 G/A 0.49 1.05 1.05 GG 0.95 GA 1.00 AA 1.05
rs11199914 10 C/T 0.48 0.97 0.97 CC 1.03 CT 1.00 TT 0.97
rs3817198 11 T/C 0.17 0.98 0.99 TT 1.01 TC 0.99 CC 0.97
rs3903072 11 G/T 0.82 0.99 0.98 GG 1.02 GT 1.01 TT 1.00
rs554219 11 C/G 0.22 1 1.00 CC 1.00 CG 1.00 GG 1.00
rs614367 11 G/A 0.13 0.96 0.99 GG 1.01 GA 0.97 AA 0.93
rs75915166 11 C/A 0.015 1.44 1.01 CC 0.99 CA 1.42 AA 2.05
rs11820646 11 C/T 0.78 0.98 0.97 CC 1.03 CT 1.01 TT 0.99
rs12422552 12 G/C 0.41 1.02 1.02 GG 0.98 GC 1.00 CC 1.02
rs10771399 12 A/G 0.96 1.19 1.40 AA 0.72 AG 0.85 GG 1.01
rs17356907 12 A/G 0.79 1.02 1.03 AA 0.97 AG 0.99 GG 1.01
rs1292011 12 A/G 0.55 1.03 1.03 AA 0.97 AG 1.00 GG 1.03
rs11571833 13 A/T 0.003 0.95 1.00 AA 1.00 AT 0.95 TT 0.90
rs2236007 14 G/A 0.93 0.9 0.82 GG 1.22 GA 1.09 AA 0.98
rs999737 14 C/T 0.95 1.03 1.06 CC 0.95 CT 0.97 TT 1.00
rs2588809 14 C/T 0.29 1.01 1.01 CC 0.99 CT 1.00 TT 1.01
rs941764 14 A/G 0.7 1.1 1.14 AA 0.87 AG 0.96 GG 1.06
rs3803662 16 G/A 0.51 0.99 0.99 GG 1.01 GA 1.00 AA 0.99
rs17817449 16 T/G 0.6 1.05 1.06 TT 0.94 TG 0.99 GG 1.04
rs11075995 16 A/T 0.18 1.07 1.03 AA 0.98 AT 1.04 TT 1.12
rs13329835 16 A/G 0.63 1.08 1.10 AA 0.91 AG 0.98 GG 1.06
rs6504950 17 G/A 0.65 1.06 1.08 GG 0.93 GA 0.98 AA 1.04
rs527616 18 G/C 0.86 0.98 0.97 GG 1.04 GC 1.01 CC 0.99
rs1436904 18 T/G 0.75 0.98 0.97 TT 1.03 TG 1.01 GG 0.99
rs8170 19 G/A 0.19 1.13 1.05 GG 0.95 GA 1.08 AA 1.22
rs4808801 19 A/G 0.33 1.01 1.01 AA 0.99 AG 1.00 GG 1.01
rs3760982 19 G/A 0.47 1 1.00 GG 1.00 GA 1.00 AA 1.00
rs2284378 20 C/T 0.16 1.06 1.02 CC 0.98 CT 1.04 TT 1.10
rs2823093 21 G/A 0.57 1.03 1.03 GG 0.97 GA 1.00 AA 1.03
rs132390 22 T/C 0.052 0.88 0.99 TT 1.01 TC 0.89 CC 0.78
rs6001930 22 T/C 0.13 1.02 1.01 TT 0.99 TC 1.01 CC 1.04
표 11. 히스패닉계 다형성(n=82). 다수(major)/소수(minor)로 나타낸 대립유전자(예를 들어, rs616488의 경우 A는 흔한 대립유전자고 G는 덜 흔하다). 1 미만의 OR 소수 대립유전자 숫자는 소수 대립유전자가 위험 대립유전자가 아님을 의미하는 반면, 1 초과일 경우 소수 대립유전자는 위험 대립유전자다.
다형성 염색체 대립유전자 소수 대립유전자 빈도 OR 소수 대립유전자 μ 조정된 위험도 점수
rs616488 1 A/G 0.33 0.9417 0.96 AA 1.04 GA 0.98 GG 0.92
rs11552449 1 C/T 0.17 1.0810 1.03 CC 0.97 TC 1.05 TT 1.14
rs11249433 1 A/G 0.40 1.0993 1.08 AA 0.93 GA 1.02 GG 1.12
rs6678914 1 G/A 0.414 0.9890 0.99 GG 1.01 AG 1.00 AA 0.99
rs4245739 1 A/C 0.258 1.0291 1.02 AA 0.99 CA 1.01 CC 1.04
rs12710696 2 G/A 0.357 1.0387 1.03 GG 0.97 AG 1.01 AA 1.05
rs4849887 2 C/T 0.098 0.9187 0.98 CC 1.02 TC 0.93 TT 0.86
rs2016394 2 G/A 0.48 0.9504 0.95 GG 1.05 AG 1.00 AA 0.95
rs1550623 2 A/G 0.16 0.9445 0.98 AA 1.02 GA 0.96 GG 0.91
rs1045485 2 G/C 0.13 0.9644 0.99 GG 1.01 CG 0.97 CC 0.94
rs13387042 2 A/G 0.49 0.8794 0.89 AA 1.13 GA 0.99 GG 0.87
rs16857609 2 C/T 0.26 1.0721 1.04 CC 0.96 TC 1.03 TT 1.11
rs6762644 3 A/G 0.4 1.0661 1.05 AA 0.95 GA 1.01 GG 1.08
rs4973768 3 C/T 0.47 1.0938 1.09 CC 0.92 TC 1.00 TT 1.10
rs12493607 3 G/C 0.35 1.0529 1.04 GG 0.96 CG 1.01 CC 1.07
rs7696175 4 T/C 0.38 1.14 1.11 TT 0.90 CT 1.03 CC 1.17
rs9790517 4 C/T 0.23 1.0481 1.02 CC 0.98 TC 1.03 TT 1.07
rs6828523 4 C/A 0.13 0.9056 0.98 CC 1.03 AC 0.93 AA 0.84
rs10069690 5 C/T 0.26 1.0242 1.01 CC 0.99 TC 1.01 TT 1.04
rs7726159 5 C/A 0.338 1.0359 1.02 CC 0.98 AC 1.01 AA 1.05
rs2736108 5 C/T 0.292 0.9379 0.96 CC 1.04 TC 0.97 TT 0.91
rs10941679 5 A/G 0.25 1.1198 1.06 AA 0.94 GA 1.06 GG 1.18
rs889312 5 A/C 0.28 1.1176 1.07 AA 0.94 CA 1.05 CC 1.17
rs10472076 5 T/C 0.38 1.0419 1.03 TT 0.97 CT 1.01 CC 1.05
rs2067980 5 G/A 0.16 1 1.00 GG 1.00 AG 1.00 AA 1.00
rs1353747 5 T/G 0.095 0.9213 0.99 TT 1.02 GT 0.94 GG 0.86
rs1432679 5 A/G 0.43 1.0670 1.06 AA 0.94 GA 1.01 GG 1.08
rs11242675 6 T/C 0.39 0.9429 0.96 TT 1.05 CT 0.99 CC 0.93
rs204247 6 A/G 0.43 1.0503 1.04 AA 0.96 GA 1.01 GG 1.06
rs17529111 6 A/G 0.218 1.0457 1.02 AA 0.98 GA 1.03 GG 1.07
rs2180341 6 G/A 0.23 0.9600 0.98 GG 1.02 AG 0.98 AA 0.94
rs12662670 6 T/G 0.073 1.1392 1.02 TT 0.98 GT 1.12 GG 1.27
rs2046210 6 G/A 0.34 1.0471 1.03 GG 0.97 AG 1.01 AA 1.06
rs17157903 7 T/C 0.09 0.93 0.99 TT 1.01 CT 0.94 CC 0.88
rs720475 7 G/A 0.25 0.9452 0.97 GG 1.03 AG 0.97 AA 0.92
rs9693444 8 C/A 0.32 1.0730 1.05 CC 0.95 AC 1.02 AA 1.10
rs6472903 8 T/G 0.18 0.9124 0.97 TT 1.03 GT 0.94 GG 0.86
rs2943559 8 A/G 0.07 1.1334 1.02 AA 0.98 GA 1.11 GG 1.26
rs13281615 8 A/G 0.41 1.0950 1.08 AA 0.93 GA 1.01 GG 1.11
rs11780156 8 C/T 0.16 1.0691 1.02 CC 0.98 TC 1.05 TT 1.12
rs1011970 9 G/T 0.17 1.0502 1.02 GG 0.98 TG 1.03 TT 1.08
rs10759243 9 C/A 0.39 1.0542 1.04 CC 0.96 AC 1.01 AA 1.07
rs865686 9 T/G 0.38 0.8985 0.92 TT 1.08 GT 0.97 GG 0.87
rs2380205 10 C/T 0.44 0.9771 0.98 CC 1.02 TC 1.00 TT 0.97
rs7072776 10 G/A 0.29 1.0581 1.03 GG 0.97 AG 1.02 AA 1.08
rs11814448 10 A/C 0.02 1.2180 1.01 AA 0.99 CA 1.21 CC 1.47
rs10995190 10 G/A 0.16 0.8563 0.95 GG 1.05 AG 0.90 AA 0.77
rs704010 10 C/T 0.38 1.0699 1.05 CC 0.95 TC 1.02 TT 1.09
rs7904519 10 A/G 0.46 1.0584 1.05 AA 0.95 GA 1.00 GG 1.06
rs2981579 10 G/A 0.4 1.2524 1.21 GG 0.83 AG 1.03 AA 1.29
rs2981582 10 T/C 0.42 1.1900 1.17 TT 0.86 CT 1.02 CC 1.21
rs11199914 10 C/T 0.32 0.9400 0.96 CC 1.04 TC 0.98 TT 0.92
rs3817198 11 T/C 0.31 1.0744 1.05 TT 0.96 CT 1.03 CC 1.10
rs3903072 11 G/T 0.47 0.9442 0.95 GG 1.05 TG 1.00 TT 0.94
rs554219 11 C/G 0.112 1.1238 1.03 CC 0.97 GC 1.09 GG 1.23
rs78540526 11 C/T 0.032 1.1761 1.01 CC 0.99 TC 1.16 TT 1.37
rs75915166 11 C/A 0.059 1.0239 1.00 CC 1.00 AC 1.02 AA 1.05
rs11820646 11 C/T 0.41 0.9563 0.96 CC 1.04 TC 0.99 TT 0.95
rs12422552 12 G/C 0.26 1.0327 1.02 GG 0.98 CG 1.02 CC 1.05
rs10771399 12 A/G 0.12 0.8629 0.97 AA 1.03 GA 0.89 GG 0.77
rs17356907 12 A/G 0.3 0.9078 0.95 AA 1.06 GA 0.96 GG 0.87
rs1292011 12 A/G 0.42 0.9219 0.94 AA 1.07 GA 0.99 GG 0.91
rs11571833 13 A/T 0.008 1.2609 1.00 AA 1.00 TA 1.26 TT 1.58
rs2236007 14 G/A 0.21 0.9203 0.97 GG 1.03 AG 0.95 AA 0.88
rs999737 14 C/T 0.23 0.9239 0.97 CC 1.04 TC 0.96 TT 0.88
rs2588809 14 C/T 0.16 1.0667 1.02 CC 0.98 TC 1.04 TT 1.11
rs941764 14 A/G 0.34 1.0636 1.04 AA 0.96 GA 1.02 GG 1.08
rs3803662 16 G/A 0.26 1.2257 1.12 GG 0.89 AG 1.09 AA 1.34
rs17817449 16 T/G 0.4 0.9300 0.94 TT 1.06 GT 0.98 GG 0.92
rs11075995 16 A/T 0.241 1.0368 1.02 AA 0.98 TA 1.02 TT 1.06
rs13329835 16 A/G 0.22 1.0758 1.03 AA 0.97 GA 1.04 GG 1.12
rs6504950 17 G/A 0.28 0.9340 0.96 GG 1.04 AG 0.97 AA 0.91
rs527616 18 G/C 0.38 0.9573 0.97 GG 1.03 CG 0.99 CC 0.95
rs1436904 18 T/G 0.4 0.9466 0.96 TT 1.04 GT 0.99 GG 0.94
rs2363956 19 G/T 0.487 1.0264 1.03 GG 0.97 TG 1.00 TT 1.03
rs8170 19 G/A 0.19 1.0314 1.01 GG 0.99 AG 1.02 AA 1.05
rs4808801 19 A/G 0.35 0.9349 0.95 AA 1.05 GA 0.98 GG 0.92
rs3760982 19 G/A 0.46 1.0553 1.05 GG 0.95 AG 1.00 AA 1.06
rs2823093 21 G/A 0.27 0.9274 0.96 GG 1.04 AG 0.96 AA 0.89
rs17879961 22 A/G 0.005 1.3632 1.00 AA 1.00 GA 1.36 GG 1.85
rs132390 22 T/C 0.036 1.1091 1.01 TT 0.99 CT 1.10 CC 1.22
rs6001930 22 T/C 0.11 1.1345 1.03 TT 0.97 CT 1.10 CC 1.25
표 12. 유방암 위험을 나타내는 다형성의 확장된 목록(n=203). "*"는 21개의 염기쌍 삭제(base pair deletion)를 나타내고, "**"는 36개의 염기쌍 삭제를 나타내며, "***"는 14개의 염기쌍 삽입(insertion)을 나타내고, "****"는 31 kb의 삭제를 나타낸다. 1 미만의 "오즈비 소수 대립유전자(Odds Ratio minor allele)" 값은 소수 대립유전자가 위험 대립유전자가 아니라는 것을 의미하는 반면, 1을 초과하는 경우에는 소수 대립유전자는 위험 대립유전자이다.
다형성 위치
(Location) 		다수 대립유전자/
소수 대립유전자
(Major allele/
minor allele) 		소수 대립유전자 빈도 오즈비
(Odds ratio)
소수 대립유전자
(minor allele)
12:120832146:C:T 12q24.31 C/T 0.16 1.05
12:85009437:T:C 12q21.31 T/C 0.34 0.95
17:44252468:G:A 17q21.31 G/A 0.19 0.95
4:84370124 4q21.23 TA/TAA 0.47 1.04
chr17:29230520 17q11.2 GGT/G 0.27 0.97
chr22:39359355 22q13.1 I/D**** 0.10 1.10
rs10022462 4q22.1 C/T 0.44 1.04
rs10069690　 5p15.33 C/T 0.26 1.06
rs1011970 9p21.3 G/T 0.16 1.07
rs10472076 5q11.2 T/C 0.38 1.03
rs10474352 5q14.3 C/T 0.16 0.94
rs1053338 3p14.1 A/G 0.14 1.05
rs10623258 14q32.33 C/CTT 0.45 1.04
rs10759243 9q31.2 C/A 0.29 1.06
rs10760444 9q33.3 A/G 0.43 1.03
rs10816625 9q31.2 A/G 0.06 1.11
rs10941679 5p12 A/G 0.25 1.15
rs10995201　 10q21.2 A/G 0.16 0.90
rs11075995 16q12.2 T/A 0.24 1.03
rs11076805 16p13.3 C/A 0.26 0.97
rs11117758 1q41 G/A 0.21 0.95
rs11199914 10q26.12 C/T 0.32 0.96
rs11242675 6p25.3 T/C 0.37 1.00
rs11249433 1p11.2 A/G 0.41 1.11
rs113577745 2p25.1 C/G 0.10 1.08
rs113701136 19q12 C/T 0.32 1.03
rs11374964　 11q22.3 G/GA 0.42 1.00
rs11389348 20q12 G/GT 0.38 0.96
rs11552449 1p13.2 C/T 0.17 1.04
rs11571833 13q13.1 A/T 0.01 1.35
rs116095464 5p15.33 T/C 0.05 1.06
rs11627032 14q32.12 T/C 0.25 0.96
rs117618124 18q12.1 T/C 0.05 0.89
rs11780156 8q24.21 C/T 0.17 1.05
rs11814448 10p12.31 A/C 0.02 1.12
rs11820646 11q24.3 C/T 0.40 0.96
rs11977670 7q34 G/A 0.43 1.06
rs12048493 1q21.2 A/C 0.38 1.04
rs12207986 6q14.1 A/G 0.47 0.97
rs12405132 1q21.1 C/T 0.37 0.97
rs12422552 12p13.1 G/C 0.26 1.06
rs12479355 2q36.3 A/G 0.21 0.96
rs12493607 3p24.1 G/C 0.34 1.05
rs12546444 8q23.1 A/T 0.10 0.93
rs12624860 20q13.2 C/G 0.24 1.04
rs12710696 2p24.1 C/T 0.37 1.03
rs1292011 12q24.21 A/G 0.42 0.92
rs13066793 3p12.1 A/G 0.09 0.94
rs13162653 5p15.1 G/T 0.45 0.99
rs132390 22q12.2 T/C 0.04 1.04
rs13267382 8q23.3 G/A 0.36 1.03
rs13281615 8q24.21 A/G 0.41 1.11
rs13294895 9q31.2 C/T 0.18 1.06
rs13329835 16q23.2 A/G 0.23 1.07
rs13365225 8p11.23 A/G 0.18 0.91
rs1353747 5q11.2 T/G 0.09 0.96
rs140850326 1p32.3 I/D* 0.49 0.97
rs140936696 10q23.33 C/CAA 0.18 1.04
rs1432679 5q33.3 T/C 0.43 1.08
rs1436904 18q11.2 T/G 0.40 0.95
rs151090251 15q22.33 D/I*** 0.05 1.08
rs1550623 2q31.1 A/G 0.15 0.95
rs16857609 2q35 C/T 0.26 1.06
rs16991615 20p12.3 G/A 0.06 1.10
rs1707302 1p34.1 G/A 0.34 0.96
rs17156577 7p15.1 T/C 0.11 1.05
rs17268829 7q21.3 T/C 0.28 1.05
rs17356907 12q22 A/G 0.30 0.91
rs17426269 1p22.3 G/A 0.15 1.05
rs17529111 6q14.1 T/C 0.22 1.02
rs17817449 16q12.2 T/G 0.41 0.95
rs17879961 22q12.1 A/G 0.005 1.26
rs1830298 2q33.1 T/C 0.28 1.06
rs1895062 9q33.1 A/G 0.41 0.94
rs2012709 5p13.3 C/T 0.48 1.02
rs2016394 2q31.1 G/A 0.47 0.95
rs204247 6p23 A/G 0.44 1.04
rs2223621 6p22.3 C/T 0.38 1.04
rs2236007 14q13.3 G/A 0.21 0.93
rs2284378　 20q11.22 C/T 0.32 1.00
rs2290203 15q26.1 G/A 0.21 0.94
rs2380205 10p15.1 C/T 0.44 0.98
rs2432539 16q13 G/A 0.40 1.03
rs2588809 14q24.1 C/T 0.17 1.06
rs2594714 19p13.12 G/A 0.23 0.97
rs2747652 6q25 C/T 0.48 0.94
rs2787486 17q22 A/C 0.30 0.93
rs2823093 21q21.1 G/A 0.27 0.94
rs28512361 22q13.31 G/A 0.11 1.05
rs28539243 16q12.2 G/A 0.49 1.05
rs2943559 8q21.11 A/G 0.08 1.10
rs2965183 19p13.11 G/A 0.35 1.04
rs2981578 10q26.13 T/C 0.47 1.23
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rs310302 8p21.2 G/A 0.40 1.04
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rs34207738 3q23 CTT/C 0.41 1.06
rs35054928 10q26.13 G/GC 0.40 1.27
rs35383942 1q32.1 C/T 0.06 1.12
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rs3819405 6p22.3 C/T 0.33 0.96
rs3903072 11q13.1 G/T 0.47 0.97
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rs6828523 4q34.1 C/A 0.12 0.91
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rs71801447 2q13 CTTATGTT/C 0.06 1.09
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rs7529522 1p12 T/C 0.23 1.06
rs75915166 11q13.3 C/A 0.06 1.28
rs7707921 5q14.2 A/T 0.25 0.96
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rs78269692 19p13.13 T/C 0.05 1.09
rs7904519 10q25.2 A/G 0.46 1.03
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rs79724016 1p34.2 T/G 0.03 0.93
rs8176636 9q34.2 I/D** 0.20 1.03
rs9257408 6p22.1 G/C 0.41 1.02
rs9348512 6p24.3 C/A 0.33 1.00
rs9358466 6p22.3 T/C 0.43 0.97
rs9397437 6q25 G/A 0.07 1.17
rs941764 14q32.11 A/G 0.35 1.03
rs9485372 6q25.1 G/A 0.19 0.96
rs9693444 8p12 C/A 0.32 1.06
rs9790517 4q24 C/T 0.23 1.04
rs9833888 3p12.1 G/T 0.22 1.06
rs999737 14q24.1 C/T 0.23 0.91
rs2981582 10q26 T/C
rs3803662 16q12.1 G/A
rs889312 5q11.2 A/C
rs13387042 2q35 A/G
rs4415084 5p12 C/T
rs1045485 2q33.1 G/C
rs2736108 5p15.33 C/T
rs7726159 5p15.33 C/A
rs12662670 6q25.1 T/G
rs2046210 6q25.1 G/A
rs865686 9q31.2 T/G
rs2981579 10q26.13 G/A
rs10995190 10q21.2 G/A
rs78540526 11q13.3 C/T
rs10771399 12p11.22 A/G
rs6504950 17q22 G/A
rs2363956 19p13 G/T
rs8170 19p13.11 G/A
표 13. 아프리카계 미국인 다형성의 최적화된 목록(n=74).
다형성 염색체 다수 대립유전자/ 소수 대립유전자
(Major allele/ minor allele)
rs11249433 1 G/A
rs4245739 1 C/A
rs616488 1 A/G
rs6678914 1 G/A
rs1045485 2 C/G
rs12710696 2 A/G
rs13387042 2 A/G
rs1550623 2 A/G
rs16857609 2 A/G
rs2016394 2 G/A
rs4849887 2 G/A
rs12493607 3 G/C
rs4973768 3 A/G
rs6762644 3 G/A
rs6828523 4 C/A
rs9790517 4 A/G
rs10069690 5 A/G
rs10472076 5 G/A
rs10941679 5 G/A
rs1353747 5 A/C
rs1432679 5 G/A
rs4415084 5 T/C
rs889312 5 C/A
rs11242675 6 A/G
rs17529111 6 G/A
rs204247 6 G/A
rs2046210 6 A/G
rs3757318 6 A/G
rs720475 7 G/A
rs11780156 8 A/G
rs13281615 8 G/A
rs2943559 8 G/A
rs6472903 8 A/C
rs9693444 8 A/C
rs1011970 9 A/C
rs10759243 9 A/C
rs865686 9 A/C
rs10995190 10 G/A
rs11199914 10 G/A
rs11814448 10 C/A
rs2380205 10 G/A
rs2981579 10 A/G
rs2981582 10 A/G
rs704010 10 A/G
rs7072776 10 A/G
rs7904519 10 G/A
rs11820646 11 G/A
rs3817198 11 G/A
rs3903072 11 C/A
rs554219 11 G/C
rs614367 11 A/G
rs75915166 11 A/C
rs10771399 12 A/G
rs12422552 12 C/G
rs1292011 12 A/G
rs17356907 12 A/G
rs11571833 13 A/T
rs2236007 14 G/A
rs2588809 14 A/G
rs941764 14 G/A
rs999737 14 G/A
rs11075995 16 A/T
rs13329835 16 G/A
rs17817449 16 A/C
rs3803662 16 A/G
rs6504950 17 G/A
rs1436904 18 A/C
rs527616 18 C/G
rs3760982 19 A/G
rs4808801 19 A/G
rs8170 19 A/G
rs2823093 21 G/A
rs132390 22 G/A
rs6001930 22 G/A
표 14. 히스패닉계 다형성의 최적화된 목록(n=71).
다형성 염색체 다수 대립유전자/ 소수 대립유전자
(Major allele/ minor allele)
rs11249433 1 C/T
rs11552449 1 T/C
rs4245739 1 A/C
rs616488 1 G/A
rs6678914 1 A/G
rs12710696 2 T/C
rs13387042 2 A/G
rs1550623 2 G/A
rs16857609 2 T/C
rs2016394 2 A/G
rs4849887 2 T/C
rs12493607 3 G/G
rs4973768 3 T/C
rs6762644 3 C/A
rs6828523 4 A/C
rs7696175 4 T/C
rs9790517 4 T/C
rs10069690 5 T/C
rs10472076 5 C/T
rs10941679 5 G/A
rs1353747 5 G/T
rs1432679 5 C/T
rs2067980 5 G/A
rs889312 5 C/A
rs11242675 6 C/T
rs140068132 6 G/A
rs204247 6 G/A
rs2046210 6 A/G
rs2180341 6 G/A
rs17157903 7 T/C
rs720475 7 A/G
rs11780156 8 T/C
rs13281615 8 G/A
rs2943559 8 G/A
rs6472903 8 G/T
rs9693444 8 A/C
rs1011970 9 T/G
rs10759243 9 A/C
rs865686 9 T/G
rs10995190 10 G/A
rs11199914 10 T/C
rs11814448 10 C/A
rs2380205 10 C/T
rs2981579 10 T/C
rs2981582 10 T/C
rs704010 10 T/C
rs7072776 10 A/G
rs11820646 11 T/C
rs3817198 11 C/T
rs3903072 11 T/G
rs10771399 12 T/C
rs12422552 12 C/G
rs1292011 12 A/G
rs17356907 12 G/A
rs2236007 14 A/G
rs2588809 14 T/C
rs941764 14 G/A
rs999737 14 C/T
rs11075995 16 A/T
rs13329835 16 G/A
rs17817449 16 G/T
rs3803662 16 T/C
rs6504950 17 G/A
rs1436904 18 G/T
rs527616 18 C/G
rs2363956 19 C/A
rs3760982 19 A/G
rs4808801 19 G/A
rs8170 19 A/G
rs2823093 21 G/A
rs6001930 22 C/T
실시예
실시예 1 - 첫 번째 임상적 위험도 평가, 적어도 유방 밀도에 기반하는 두 번째 임상적 위험도 평가, 및 유전적 위험도 평가의 조합
본 발명자들은 첫 번째 임상적 위험도 평가, 적어도 유방 밀도에 기반하는 두 번째 임상적 위험도 평가, 및 유전적 위험도 평가를 조합한 유방암 위험도 모델이 현재 이용 가능한 개체 위험도 모델의 어떤 것보다도 더 나은 위험도 판별력을 제공한다는 것을 발견하였다.
상기 모델은 800명의 유방암 대상과 2,000명의 대조군을 이용하여 개발되었으며 1,259명의 유방암 대상과 1,800명의 대조군을 포함하는 두 번째 독립 코호트를 사용하여 교차 검증되었다.
공중 보건의 관점에서 볼 때, 주요 이슈는 위험 인자(risk factor)가 주어진 집단에서 유방암 대상을 대조군으로부터 얼마나 잘 구별하는가이다. 이는 추론이 이루어지는 집단에서 위험 인자의 OPERA(odds per adjusted standard deviation)의 변화 관점으로 가장 잘 표현되는, 위험도 기울기(risk gradient)로부터 결정될 수 있다(Hopper, 2015). OPERA는 위험 인자(위험도 추정치를 해석하는 올바른 방법인, 설계 및 분석에 의해 고려된 다른 모든 요소들에 대해 조정됨)가 정량적이고 이진(binary)의 노출에 대해 비교될 수 있도록 함으로써 위험 인자를 조망한다.
위험 점수(risk scores)의 정확성과 임상적 타당성은 대략 800명의 유방암 대상 및 2,000명의 대조군을 사용하여 결정되고 검증된다. 그러나, 새로운 모델의 성능을 평가하는 데 있어 최적표준(gold standard)은 위험도 모델을 구축하는 데 사용된 것과는 독립적인 연구 집단에서의 교차 검증이다.
다음과 같은 특정 데이터 필드가 모델에 포함된다:
Figure pct00021
연령, 민족성, 키, 체중, 초경(menarche), 폐경기 세부 정보, 출산 이력, 피임약 사용, 호르몬 대체 요법 사용, 유방암 및 난소암의 가족력, 흡연, 알코올 섭취, 및 유방촬영 기록에 기반하는 첫 번째 임상적 위험도 평가;
Figure pct00022
유방 밀도(breast density) 측정에 기반하는 두 번째 임상적 위험도 평가(퍼센트 밀도(percent density) 뿐만 아니라 큐뮬러스 퍼센트 치밀 영역(Cumulus percent dense area) 및 비-치밀 영역(non-dense area)); 및
Figure pct00023
유방암 감수성 유전자좌에 대한 유전자형 데이터에 기반하는 유전적 위험도 평가.
상기 개발된 모델은 유방암 대상 및 대조군의 두 번째 독립적 코호트(independent cohort)에서 "교차 검증(cross-validated)"된다. 독립적인 데이터 세트를 사용하는 것에 있어 중대한 점은 테스트 성능의 추정치에서 편중(bias)을 제거하는 것이다.
실시예 2. 절대적 위험도 측정
암 위험도 평가의 경우 암 위험도의 절대적인 추정치를 제공하는 것이 더 유용하다(즉, 집단에 상대적인 위험도보다는 한 개체에 존재하는 위험도). 절대적 위험도는 일반적으로 남은 평생 위험도(lifetime risk) 또는 5년 위험도 또는 10년 위험도(각각 다음 5년 또는 10년 내에 암이 발생할 위험도를 설명함)와 같은 단기 위험도(shorter-term risk)로 설명된다.
유방암 발생의 절대적인 위험도는 검토 중에 있는 집단에서 유방암의 특정 발생률 및 유방암 이외의 원인으로 인한 사망의 위험도의 추정치를 제공하는 상충되는 사망률을 삽입한 위험도 모델(risk model)로부터 유래될 수 있다.
유방암 발생의 절대적 위험도를 결정하기 위해 다음의 특정 데이터 필드가 모델에 포함될 수 있다:
Figure pct00024
연령, 민족성, 키, 체중, 초경(menarche), 폐경기 세부 정보, 출산 이력, 피임약 사용, 호르몬 대체 요법 사용, 유방암 및 난소암의 가족력, 흡연, 알코올 섭취, 및 유방촬영 기록에 기반하는 첫 번째 임상적 위험도 평가;
Figure pct00025
유방 밀도 측정에 기반하는 두 번째 임상적 위험도 평가(퍼센트 밀도 뿐만 아니라 큐뮬러스 퍼센트 치밀 영역 및 비-치밀 영역);
Figure pct00026
유방암 감수성 유전자좌에 대한 유전자형 데이터에 기반하는 유전적 위험도 평가;
Figure pct00027
출생부터 기준선까지 유방암의 누적 발생률;
Figure pct00028
출생부터 기준선에 추가 5년(또는 10년)까지의 유방암 누적 발생률;
Figure pct00029
출생부터 85세까지 유방암의 누적 발생률;
Figure pct00030
기준 연령에서 기준 연령에 추가 5년(또는 10년)까지의 생존; 및
Figure pct00031
기준 연령에서 85세까지의 생존.
광범위하게 기술된 바와 같이 본 발명의 사상(spirit) 또는 범위에서 벗어나지 않으면서, 특정 구현예에서 나타낸 바와 같이, 본 명세서에 대해 많은 변형 및/또는 수정이 이루어질 수 있다고 당업자에 의해 이해될 것이다. 그러므로, 본 실시예는 모든 면에서 예시적이며 제한적이지는 않은 것으로 간주되어야 한다.
본 명세서에서 논의되고/되거나 참조된 모든 출판물은 그 전체가 본원에 포함된다.
본 명세서에 포함된 문서, 행위, 재료, 장치, 물품 등의 임의의 논의는 단지 본 발명의 맥락을 제공하기 위한 목적일 뿐이다. 이 사안들 중 임의의 것 또는 전부가 선행 기술 기반의 일부를 형성한다고 인정하거나 또는 본 출원의 각 청구항의 우선권 날짜 이전에 이것이 존재했던 것으로 본 발명과 관련된 분야에서 통상의 일반적인 지식이었다고 인정하는 것으로 받아들여져서는 안된다.
본 출원은 2017년 10월 13일에 제출된 AU 2017904153으로부터 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
<110> GENETIC TECHNOLOGIES LIMITED THE UNIVERSITY OF MELBOURNE <120> METHODS OF ASSESSING RISK OF DEVELOPING BREAST CANCER <130> PI200009AU <150> AU 2017904153 <151> 2017-10-13 <160> 20 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 tatgggaagg agtcgttgag 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 ctgaatcact ccttgccaac 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 caaaatgatc tgactactcc 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 tgaccagtgc tgtatgtatc 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 tctcacctga taccagattc 20 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 6 tctctcctta atgcctctat 20 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 actgctgcgg gttcctaaag 20 <210> 8 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 8 ggaagattcg attcaacaag g 21 <210> 9 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 ggtaactatg aatctcatc 19 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 10 aaaaagcaga gaaagcaggg 20 <210> 11 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 agatgatctc tgagatgccc 20 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 12 ccagggtttg tctaccaaag 20 <210> 13 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 13 aatcacttaa aacaagcag 19 <210> 14 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 14 cacatacctc tacctctagc 20 <210> 15 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 15 ttccctagtg gagcagtgg 19 <210> 16 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 16 ctttcttcgc aaatgggtgg 20 <210> 17 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 17 gcactcatcg ccacttaatg 20 <210> 18 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 18 gaacagctaa accagaacag 20 <210> 19 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 19 atcactctta tttctccccc 20 <210> 20 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 20 tgagtcactg tgctaaggag 20

Claims (34)

  1. 다음 단계를 포함하는 유방암 발생에 대한 인간 여성 대상(subject)의 위험도 평가 방법:
    상기 여성 대상(subject)의 첫 번째 임상적 위험도 평가(first clinical risk assessment)를 수행하는 단계;
    상기 여성 대상(subject)의 두 번째 임상적 위험도 평가(second clinical risk assessment)를 수행하는 단계로서, 상기 두 번째 임상적 위험도 평가는 적어도 유방 밀도(breast density)에 기반한 것인, 단계;
    상기 여성 대상(subject)의 유전적 위험도 평가(genetic risk assessment)를 수행하는 단계로서, 상기 유전적 위험도 평가는 상기 여성 대상(subject)으로부터 유래된 생물학적 샘플에서, 유방암과 관련된 것으로 공지된 적어도 2개의 다형성(polymorphism)의 존재를 검출하는 단계를 수반하는 것인, 단계; 및
    유방암 발생에 대한 인간 여성 대상(subject)의 전반적 위험도(overall risk)를 얻기 위해, 상기 첫 번째 임상적 위험도 평가, 상기 두 번째 임상적 위험도 평가, 및 상기 유전적 위험도 평가를 조합하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 두 번째 임상적 위험도 평가는 오직 유방 밀도에 기반한 것인, 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 첫 번째 임상적 위험도 평가를 수행하는 단계는 게일 모델(Gail model), 클라우스 모델(Claus model), 클라우스 표(Claus Tables), BOADICEA, 존커 모델(Jonker model), 클라우스 확장 포뮬러(Claus Extended Formula), Tyrer-Cuzick 모델, 및 맨체스터 스코어링 시스템(Manchester Scoring System)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모델을 사용하는 것인, 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 첫 번째 임상적 위험도 평가는 게일 모델(Gail model) 또는 BOADICEA 또는 Tyrer-Cuzick 모델을 사용하여 얻어지는 것인, 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첫 번째 임상적 위험도 평가를 수행하는 단계는 다음의 하나 이상에 대해 상기 여성으로부터 정보를 얻는 단계를 포함하는 것인, 방법: 유방암(breast cancer), 관상 암종(ductal carcinoma) 또는 소엽 암종(lobular carcinoma)의 병력, 연령, 초경 연령(age of first menstrual period), 여성의 첫 출산 연령, 유방암 가족력, 이전 유방 생검(biopsies) 결과 및 인종(race)/민족성(ethnicity).
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 첫 번째 임상적 위험도 평가는 상기 여성 대상의 연령, 유방암 가족력 및 민족성(ethnicity) 중 오직 두 개 또는 모두에 기반한 것인, 방법.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 상기 첫 번째 임상적 위험도 평가는 오직 상기 여성 대상의 연령 및 유방암 가족력에 기반한 것인, 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암과 관련이 있는 것으로 공지된 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 100, 120, 140, 160, 180 또는 200개의 다형성의 존재를 검출하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다형성은 표 12로부터 선택되거나, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형(linkage disequilibrium)에 있는 다형성인, 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 표 12에 나타낸 적어도 50, 80, 100, 150의 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 표 12에 나타낸 203개의 모든 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다형성은 표 6으로부터 선택되거나 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성인 것인, 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암과 관련된 적어도 72개의 다형성을 검출하는 단계를 포함하는 방법으로서, 적어도 67개의 다형성은 표 7, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성으로부터 선택되고, 및 나머지 다형성은 표 6, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성으로부터 선택되는 것인, 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여성 대상이 코카시안(Caucasian)인 경우, 상기 방법은 표 9에 나타낸 적어도 72개의 다형성 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 여성 대상이 코카시안(Caucasian)인 경우, 상기 방법은 표 9에 나타낸 77개의 모든 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여성 대상이 흑색인종(Negroid) 또는 아프리카계-미국인(African-American)인 경우, 상기 방법은 표 10에 나타낸 적어도 74개의 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여성 대상이 흑색인종(Negroid) 또는 아프리카계-미국인(African-American)인 경우, 상기 방법은 표 13에 나타낸 74개의 모든 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여성 대상이 히스패닉계(Hispanic)인 경우, 상기 방법은 표 11에 나타낸 적어도 71개의 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여성 대상이 히스패닉계(Hispanic)인 경우, 상기 방법은 표 14에 나타낸 71개의 모든 다형성, 또는 이의 하나 이상과 함께 연관 비평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첫 번째 임상적 위험도 평가, 상기 두 번째 임상적 위험도 평가, 및 상기 유전적 위험도 평가를 조합하는 단계는 상기 위험도 평가를 곱하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 15 항 또는 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여성은 코카시안(Caucasian)인, 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 유방암 발생의 위험을 갖는다고 결정되면, 상기 대상은 비-반응성(non-responsive)이기 보다는 반응성 에스트로겐 억제(responsive oestrogen inhibition)인 가능성이 더 높다는 것인, 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 에스트로겐 수용성 양성(estrogen receptive positive)이거나 또는 에스트로겐 수용체 음성(estrogen receptor negative)인, 방법.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 유방암 발생에 대한 상기 대상의 전반적 위험도(overall risk)를 평가하는 단계를 포함하는 유방암에 대한 인간 여성 대상의 정례적인(routine) 진단 시험의 필요성을 결정하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 약 20% 평생 위험도(lifetime risk)를 초과하는 위험 점수(risk score)는 상기 대상이 유방 MRIc 스크리닝 및 유방촬영(mammography) 프로그램에 등록되어야 한다는 것을 나타내는 것인, 방법.
  26. 인간 여성 대상에서 유방암에 대한 스크리닝 방법으로서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 유방암 발생에 대한 상기 대상의 전반적 위험도(overall risk)를 평가하는 단계, 및 이들이 유방암 발생에 대한 위험을 갖는 것으로 평가될 경우 상기 대상에서 유방암에 대해 정례적으로(routinely) 스크리닝하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  27. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 상기 방법을 사용하여 유방암 발생에 대한 상기 대상의 상기 전반적 위험도(overall risk)를 평가하는 단계를 포함하는 예방적 항-유방암 요법에 대한 인간 여성 대상에서의 필요성을 결정하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 약 1.66% 5년 위험도를 초과하는 위험 점수(risk score)는 에스트로겐 수용체 요법이 상기 대상에게 제공되어야 한다는 것을 나타내는 것인, 방법.
  29. 인간 여성 대상에서 유방암의 위험도를 예방하거나 또는 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 유방암 발생에 대한 상기 대상의 전반적 위험도(overall risk)를 평가하는 단계, 및 이들이 유방암 발생에 대한 위험을 갖는 것으로 평가될 경우 상기 대상에게 항-유방암 요법을 시행하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 요법은 에스트로겐(oestrogen)을 억제하는 것인, 방법.
  31. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 상기 대상이 유방암 발생에 대한 위험을 갖는 것으로 평가되는 것인, 이의 위험에 있는 인간 여성 대상에서 유방암 예방에 사용하기 위한 항-유방암 요법.
  32. 후보 요법의 임상 시험을 위한 인간 여성 대상의 그룹을 계층화하는 방법으로서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 유방암 발생에 대한 상기 대상의 개체의 전반적 위험도(overall risk)를 평가하는 단계, 및 상기 요법에 대해 반응성이 있을 가능성이 더 높다는 대상의 평가 결과를 선택하기 위해서 상기 평가 결과를 사용하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  33. 유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 위험도를 평가하기 위한 컴퓨터 구현 방법(computer implemented method)으로서, 상기 방법은 프로세서 및 메모리를 포함하는 컴퓨팅 시스템에서 작동가능한 것이며, 다음 단계를 포함하는 것인, 방법:
    상기 여성 대상에 대한 첫 번째 임상적 위험도 데이터, 두 번째 임상적 위험도 데이터, 및 유전적 위험도 데이터를 수신하는 단계로서, 첫 번째 임상적 위험도 데이터, 두 번째 임상적 위험도 데이터 및 유전적 위험도 데이터는 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻어졌던 것인, 단계;
    유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 상기 위험도를 얻기 위하여 상기 임상적 위험도 데이터를 상기 유전적 위험도 데이터와 조합하기 위해 데이터를 처리하는 단계;
    유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 상기 위험도를 산출하는 단계.
  34. 다음을 포함하는 유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 상기 위험도 평가용 시스템:
    제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 상기 여성 대상의 첫 번째 임상적 위험도 평가, 두 번째 임상적 위험도 평가, 및 유전적 위험도 평가를 수행하기 위한 시스템 명령(system instructions); 및
    유방암 발생에 대한 인간 여성 대상의 상기 위험도를 얻기 위해 첫 번째 임상적 위험도 평가, 두 번째 임상적 위험도 평가, 및 유전적 위험도 평가를 조합하기 위한 시스템 명령(system instructions).
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