KR20200026920A - 우울증을 치료하기 위한 nk-1 길항제 조성물 및 우울증 치료에 사용하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 주요 우울 장애를 포함하는 우울 장애를 치료하는데 유용한 NK1-길항제와 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 배합에 관한 것이다.
Description
관련출원
본 출원은 2017년 6월 30일에 출원된 미국 가출원번호 제62/527,215호의 우선권을 주장하며, 상기 가출원에 기술된 내용 전부가 본 출원에서 참고로 인용된다.
발명의 기술분야
본 발명은 우울증(depression)을 치료하는 분야에 속한다.
발명의 목적
본 발명은 고정-투여량 배합물을 포함하여, (S)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 및 뉴로키닌 수용체 서브타입-1 의 길항제("NK1-길항제")를 포함하는 약제학적 배합물(조합물, combination) 및 주요우울 장애 치료를 위한 이의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 파킨슨병 운동 증상 치료용으로 추천된 최대 프라미펙솔 1일 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1배 내지 10배의 프라미펙솔 1일 투여량과 배합하여 뉴로키닌 수용체 서브타입-1 의 길항제(이후로는 "NK1-길항제"로 언급)를 투여함으로써 우울장애를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 파킨슨병 운동 증상 치료용으로 추천된 최대 프라미펙솔 1일 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1배 내지 10배의 더 높은 프라미펙솔 1일 투여량과 배합하여 우울 장애를 치료하기 위한 NK1-길항제의 용도를 포함한다. 본 발명은 또한 NK1-길항제와 배합하여 활성 성분으로서 고 투여량의 (S)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
정의
- "CGI": 전반적 임상 인상(인상척도)(Clinical Global Impression)
- "CNS": 충추 신경계
- "IR": 조성물로부터 활성성분의 즉시 방출(속방형) (Immediate Release)
- "ER": 조성물로부터 활성성분의 서방형 방출(서방형) (Extended Release)
- "GI": 위장의
- "AE(s)": 역효과(adverse effect(s))
- "DSM-5": 정신 질환의 진단 및 통계적 매뉴얼, 5판(Diagonostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition)
- "HAMD": 해밀턴 우울증 평가 척도(Hamilton Depression Rating Scale)
- "MADRS": 몽고메리와 메스버그 우울증 평가 척도(Montgomery and Asberg Depression Rating Scale)
- "MDD": 주요 우울 장애(Major Depression Disorder)
- "MAOIs": 모노아민 옥시다제 억제제(Monoamine oxidase inhibitors)
- "NIMH": 국립 정신 건강기구(National Institute of Mental Health)
- "PD": 파킨슨병(Parkinson's Disease)
- "지속성 우울 장애(Persistent depressive disorder)": 기분 부전 장애(dysthymia)
- "PMDD": 월경전 불쾌장애(Premenstrual Dysphoric Disorder)
- "NK1-antagonist(NK1-길항제)": 문헌에서 NK1-수용체 길항제 또는 NK1-수용체 억제제라고도 불리는 뉴로키닌 수용체 서브타입-1 길항제
- "NK1-길항제의 유효 1일 투여량": 여기에서 사용되는 상기 NK1-길항제 1μg 내지 600mg의 1일 투여량을 말한다.
- "프라미펙솔": 달리 언급하지 않는 한 유리 염기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함하는 활성 성분으로서 (S)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민.
- "프라미펙솔의 유효 1일 투여량 또는 프라미펙솔의 치료적 유효(치료적으로 유효한) 투여량": PD 치료용으로 승인된 적어도 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트에 상당하는 양의 1일 프라미펙솔 투여량으로 적정 기간(titration period) 동안에 사용되는 낮은 1일 투여량을 포함한다.
- "프라미펙솔과 관련하여 유효 투여량/단위형 또는 단위형 당 유효 투여량": PD 치료용으로 승인된 적어도 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 단위형 당 양에 상당하는 단위형 당 프라미펙솔 양으로 적정 기간 동안에 사용되는 낮은 단위형 당 양을 포함한다.
- "NK1-길항제 또는 프라미펙솔과 관련하여 이의 염 또는 용매화물, 또는 이의 염 및 용매화물": 이 표현은 상기 NK1-길항제 또는 상기 프라미펙솔의 어떠한 염도 용매, 보통 물로 용매화될 수 있음을 나타낸다.
- "SSRIs": 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(Selective serotonin reuptake inhibitors)
- "NDRIs": 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(Norepinephrine- dopamine reuptake inhibitors)
- "TCAs": 트리사이클릭 항우울제(Tricyclic antidepressants)
- "TTS": 경피흡수(치료)시스템(Transdermal Therapeutic System)
- "우울 장애": 주요 우울 장애(MDD), 지속성 우울장애(기분 부전 장애), 조울증, 계절성 정서 장애(SAD), 정신병적 우울증, 월경전 불쾌 장애(PDD), 출산 전후기(산후) 우울증, 상황성 우울증 및 비정형 우울증이 포함되고, 이로 제한되지는 않는다. 이러한 우울 장애의 공통 특성은 개인의 기능성 능력에 상당히 영향을 미치는 신체적 및 인식적 변화에 의해 수반되는 슬픔, 공허, 과민한 기분 등의 존재이다. 이러한 장애간의 차이는 기간, 타이밍 또는 추정된 병인의 문제이다(Depressive Disorders, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth edition, dsm.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.books.9780890425596.dsm04 참조).
-"최대 내약 투여량": 최대 내약 투여량(MTD)은 수용할 수 없는 역작용을 야기하지 않는 치료 또는 약제의 최대 투여량으로 정의된다. 예를 들어, 최대 내약 투여량은 다양한 그룹의 사람들에게 수용 가능한 역작용이 발견되는 가장 높은 투여량까지 투여량을 증가시킴으로써 테스트되는 임상실험으로 결정된다. 프라미펙솔의 투여량은 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 더 높다. 특히, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.1 내지 10배 높은 용량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.5 내지 10배 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 2.5 내지 10배 높은 투량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 3 내지 10배 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 4 내지 10배 높은 투여량, 및 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 6 내지 10배 높은 투여량을 포함하고, 이로 제한되지 않는다.
발명의 배경
우울증 또는 임상 우울증으로 언급되는 주요 우울 장애(MDD)는 흔하지만 상당한 부담이 되는 심각한 기분 장애로 미국에서 인생 동안 16%의 인구가 겪고 있다(de Souza et al, 2015). 우울증은 미국에서 가장 흔한 정신 장애의 하나이다. 현재 연구에 의하면, 우울증은 유전적, 생물학적, 환경적, 및 정신적인 요인의 조합에 의해 발생한다.
근무일 손실을 포함하여 정신사회학적 요인에 의해 MDD의 추정 비용은 연간 830억(83 billion) US달러이다(de Souza et al, 2015). 우울증 환자는 연간 평균 27.2일의 근무일을 손실하는 것으로 추정된다(de Souza et al, 2015). 부담의 상당 부분은 성공적이지 못한 치료이다. 첫번째 항우울 치료 후 MDD 환자의 단지 삼분의 일만이 우울 증상의 차도를 보이며(de Souza et al, 2015), 성공적이지 못한 치료는 실질적으로 관찰 받는 자를 고통스럽게 하고 MDD의 사회적 비용 증가에 기여하게 된다.
우울증의 전형적인 증후(signs, 객관적인 증상)와 (주관적인) 증상(symptoms)은 다음으로 이루어진다; 지속적으로 슬프고, 불안하고 또는 공허한 기분; 희망 없는 기분(feelings) 또는 비관주의; 자극과민성, 죄의식, 무가치한 느낌, 무기력; 취미나 활동에서 흥미 또는 기쁨 손실; 감소된 에너지 또는 피로; 더욱 느려진 움직임 또는 대화; 쉬지 못하거나 가만히 있는 것의 어려움; 집중하고, 기억하고 또는 결정하는 어려움; 잠들기 어렵거나 아침 일찍 깨거나 늦잠자기; 식욕 및/또는 체중 변화; 죽음이나 자살을 생각하거나 자살시도; 분명한 신체적 이유가 없고 및/또는 치료가 쉽지 않은 아픔, 고통, 두통, 경련 또는 소화 장애(NIMH 웹사이트에 게재된 NIMH, Health and Education, Mental Health Information 참조). 우울한 모든 사람이 모든 증상을 겪는 것은 아니다. 어떤 사람은 단지 약간의 증상을 겪고, 다른 사람들은 많은 증상을 겪는다. 우울증 진단을 위해서, 징후(증후)나 증상이 대부분의 날에, 거의 매일, 적어도 2주 동안 존재해야 한다(DSM-5).
우울증은 모든 연령에 발생할 수 있으나(NIMH 웹사이트에 게재된 NIMH, Health and Education, Mental Health Information 참조), 보통 성인시기에 시작된다. 기분저하보다는 자극과민성으로 주로 존재할지라도, 이제 우울증은 어린이 또는 청소년에도 발생하는 것으로 인식된다. 중년 또는 노년의 우울증은 당뇨병, 암, 심장질환, 및 파킨슨병 같은 다른 심각한 의료 질병과 함께 발생한다. 위험 인자는 다음이 포함 된다: 우울증의 개인 또는 가족력; 주요한 인생 변화, 트라우마 또는 스트레스; 특정 신체적 질환 및 약물치료.
우울증의 어떤 형태는 다음과 같은 약간 다르거나 독특한 상황 하에 발전한다(NIMH 웹사이트에 게재된 NIMH, Health and Education, Mental Health Information 참조):
지속성 우울 장애(persistent depressive disorder, 기분 부전 장애, dysthymia라고도 한다)는 비정형 특성이 있거나 없이 초기 또는 늦게 시작되는 데 적어도 2년 이상 우울한 기분이 지속된다. 지속성 우울장애로 진단된 사람은 다소 덜 심각한 증상의 기간과 함께 주요 우울증의 에피소드를 가질 수 있으나 지속성 우울 장애로 여겨지려면 증상은 2년 이상 계속 되어야 한다.
출산 전 우울증(perinatal depression)은 출산 후 많은 여성이 경험하는 산후우울증(baby blues, 출산 2주내에 전형적으로 회복되는 비교적 가벼운 우울하고 불안 증상)보다 훨씬 더 심각하다. 출산 전 우울증을 가진 여성들은 임신기간 동안 또는 출산 후(산후우울증, postpartum depression) 완전히 발달된 주요 우울증을 경험한다. 출산 전 우울증을 동반하는 극도의 슬픔, 불안 및 피로감은 새롭게 엄마가 된 사람들이 스스로 및/또는 아기를 위한 일상적인 돌봄 활동을 완수하기 어렵게 한다.
정신병적 우울증(psychotic depression)은 불안감을 주는 잘못된 고정 신념(망상) 또는 다른 사람은 듣거나 볼 수 없는 것을 듣거나 보는 것(환각)같은 어떤 형태의 정신병과 함께 심각한 우울증을 가질 때 발생한다. 정신병적 증상은 전형적으로 죄의식, 빈곤, 또는 질병의 망상 같은 우울성 "테마(theme)"를 가진다.
계절성 정서 장애는 자연 햇빛이 부족한 겨울 달 동안 우울증이 시작되는 것이 특징이다. 이 우울증은 봄과 여름에는 가벼워진다. 전형적으로 사회적 위축, 수면 증가 및 체중 증가에 전형적으로 수반되는 겨울 우울증은 매년 계절성 정서 장애로 예상대로 돌아온다.
기분조절 곤란장애(Mood dysregulation disorder, 아이들 및 청소년에 진단되는; DSM-5).
월경전 불쾌장애(Premenstrual Dysphoric Disorder, PMDD; DSM-5).
조울증(bipolar disorder)은 우울증과 다르지만, 조울증을 갖는 환자들이 주요 우울증에 대한 기준을 만족시키는 극도의 낮은 기분의 에피소드를 경험하기 때문에 리스트에 포함된다(양극성 우울증). 조울증은 타입 I (조증을 갖는) 및 타입 II(경조증을 갖는)을 포함하여, 추정된 생애 동안의 2.0%의 유병률로 지속적이고 가끔씩 발생하고, 쇠약하게 하는 상태이다(Poon et al, 2015). 조울증은 이용 가능한 모든 약리적 및 심리적 치료의 사용에도 불구하고, 잠재적으로 심각한 기능 손상, 물질(약물) 남용 및 높은 자살률, 사고 및 의료 질병과 함께 발생함에 따른 증가된 사망률의 고 위험성(high risk)으로 이끄는 널리 퍼진 불안 증상뿐만 아니라, 현저한 주요 우울증 및 기분 부전 장해뿐만 아니라, 되풀이 되는 조증, 경조증, 혼합 조울증 상태 또는 정신증의 에피소드와 연관된다(Poon et al, 2015). 장애의 우울증적 성분은 특히 성공적으로 치료하기 어려우며 임상적으로 상당한 잔류 병적 상태를 포함하는 치료의 팔로우업(follow-up)의 주(weeks)의 거의 50%의 사분의 삼을 차지한다(Poon et al, 2015).
우울증이라는 용어에 포함되는 다른 기분장애(mood disorders)는 우울한 기분을 갖는 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체병 및 다른 치매에서의 우울한 기분, 발작 후 우울증, 조현(분열)정동장애, 우울 기분을 갖는 조절장애 및 약물-및 알코올 -유도된 우울기분을 포함한다.
우울증은 보통 초기에 약물과 정신치료로 치료를 시작한다. 치료가 증상을 감소시키지 못하면 전기경련요법 및 다른 뇌 자극요법이 도움이 될 수 있다. 약물치료는 다음을 포함한다(Mayo Clinic):
선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs): 플루오세틴(Prozac), 파로세틴(Paxil, Pexeva), 세르트라린(Zoloft), 시타로프람(Celexa) 및 에스시탈로프람(Lexapro).
세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRIs): 둘로세틴(Cymbalta), 벤라팍신(Effexor XR), 데스벤라팍신(Pristiq, Khedezla) 및 레보밀나시프란(Fetzima).
노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(NDRIs): 부프로피온(Wellbutrin, Aplenzin, Forfivo XL)
비정형 항우울제: 트라조돈 및 미르타자핀(Remeron), 보르티오세틴(Brintellix), 및 빌라조돈(Viibryd).
트리사이클릭 항우울제(TCAs): 이미프라민(Tofranil), 노르트립틸린(Pamelor), 아미트립틸린, 도세핀, 트리미프라민(Surmontil), 데시프라민(Norpramin) 및 프로트립틸린(Vivactil). 이들은 매우 효과적이나 새로운 항우울제 보다 더욱 심각한 부작용을 일으키는 경향이 있다. 따라서, 트리사이클릭은 이차적 치료로서 보통 간주된다.
모노아민 옥시다제 억제제(MAOIs): 트라닐사이프로민(Parnate), 페넬진(Nardil) 및 이소카복사지드(Marplan). 이들은 보통 다른 약제가 작용하지 않을 때 처방된다. 그러나, MAOI는 특정 음식, 산아조절제, 충혈제거약 및 특정 허브 보충물을 포함하는 어떤 약물과 심각한 상호작용을 일으키므로 보통 1차 항우울치료제가 아니다. 새로운 MAOI인 셀레기린 TTS(Emsam)는 다른 MAOI보다 부작용을 훨씬 적게 야기한다.
상기 언급한 모든 항우울제의 한 가지 단점은 항우울 효과를 갖기 시작하려면 2 내지 4주 섭취해야 한다는 점이다.
(S)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민(프라미펙솔)은 본 발명에서 참고로 인용되는 US 4,886,812에 기술된 합성 아미노티아졸 유도체이다. 이것은 0.375mg/day 내지 4.5mg/day의 범위의 투여량으로 3개의 동등하게 나누어진 투여량으로(Mirapex Prescribing Information, May 2018), 또는 하루에 한번 단일 투여량으로(Mirapex Prescribing Information, July 2016) 파킨슨병(PD)의 증상 치료로 승인된 도파민 자가수용기 작용제이다(Schneider and Mierau 1987). 프라미펙솔은 0.125mg, 0.25mg, 0.5mg, 1mg 및 1.5mg의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 함유하는 속방형 정제; 0.375mg, 0.75mg, 1.5mg, 3mg 및 4.5mg의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 함유하는 서방형 정제로 공급된다. 이는 에르고트-유도된 약제(예를 들면, bromocriptine 및 pergolide)와 구조적으로 구별된다. 프라미펙솔은, 수용체의 D2 서브패밀리의 도파민 D3수용체 서브타입에 대해 수용체 선택성을 가지며 전적 작용제(full agonist)라는 점에서 약리학적으로 독특한 도파민 D2 수용체 작용제이다. 이러한 특성은 현재 시판되는 도파민 작용제와 비교하여 효능성(더 큰 치료효과를 위한 가능성을 가진 전적 작용제) 및 안전성(수용체 선택성은 원치 않는 역작용을 줄일 수 있다) 양쪽 면에서 이익을 부여할 수 있다(Piercey, 1998).
프라미펙솔은 다소 효과 크기(effect size)가 작기는 하지만 PD환자에서 우울증상 치료에 또한 효과적인 것으로 밝혀졌다. 296명의 PD환자에서 12주의 이중맹검(double-blind), 위약대조연구(placebo controlled trial)를 프라미펙솔(1일 3회 0.125 내지1.0mg)로 수행하였다. 일차 종결지점(primary endpoint)은 벡의 우울척도(Beck Depression Inventory, BDI) 등급이다. 결과는 BDI가 프라미펙솔군에서는 보정된 5.9(SE 0.5), 위약군에서는 4.0(SE 0.5)로 감소됨을 보여준다. 효과 크기가 작을지라도, 두 치료군사이의 차이는 상당하다(P=0.01; Barone et al., 2010). 또한, 항우울치료에 프라미펙솔을 첨가한(증가) 다른 작은 오픈레벨 연구에서 주요우울증을 가진 비-PD 환자에서(MDD; Cusin et al, 2013), 치료저항 우울증을 가진 비-PD환자에서(Hori and Kunigi, 2012; Pae, et al 2013; Fawcett et al. 2013), 조울증과 연관된 우울증을 가진 환자에서(Sienaert et al, 2013; Dell'Osso and Ketter, 2013; Tondo et al, 2016) 프라미펙솔을 지지하는(호의적인) 대단하지는 않지만 상당한 효능을 보여주었다. 그러나, Kleebatt et al.(2017) 에서의 리뷰에서도 항우울 효능의 분명한 증거는 프라미펙솔에 대해 얻어지지 않았으며, 이는 낮은 수준의 증거, 작은 시료크기 또는 불일치한 결과에 기인한다. 모든 연구에서 프라미펙솔의 투여량은 프라미펙솔 "고투여량"이라고 언급된 출판에서조차(Fawcett et al, 2016) PD 운동 증상 치료용으로 승인된 범위 내이다. 대부분의 이러한 연구에서 효능은 대단하지 않은 듯 보였고, 고투여량의 프라미펙솔은 무작위, 전향적, 이중맹검의 위약대조된 고정 투여량 연구로 시험되었다(Corrigan et al, 2000). 주요 우울증(멜랑콜리아가 있거나 없고 정신병 특징은 없는 단일 또는 재발 에피소드)의 DSM-III-R 진단을 받은 총 174명의 환자를 다섯 치료군중 하나에 배당했다: 위약군, 플루오세틴군(20mg/day), 세 프라미펙솔 군(0.375mg/day; 1mg/day; 5mg/day) 중 하나. 환자들은 1-주의 위약 런인(run-in), 8주의 치료 및 1주의 연구후 후속 평가(제9주)를 받는다. HAM-D(17-아이템 버전)총 점수, MADRS 총 점수, CGI-병의 심각성(Severity of Illness, SI) 점수에서 기준선에서의 변화로 효능은 일차로 측정된다. 프라미펙솔 5.0mg군(45.4%)을 제외하고, 각 치료군의 대부분의 환자는 연구를 마쳤다(66-86%). 프라미펙솔 5.0mg군에서, 주로 역효과(AEs) 때문에 - 76%환자는 메스꺼움을, 39%환자는 구토를 보고- 57.6%의 환자가 조기에 치료를 중단했다. 종결점(제8주)에서, 프라미펙솔 1.0mg군 및 플루오세틴군은 HAMD(p=0.0076) 및 MADRS에서 위약군보다 기준선 넘어 상당한 개선을 보였다. 프라미펙솔 5.0mg군은 제8주(-15.00)에 최상의 개선을 보였지만, 높은 중퇴율(drop-out rate) 때문에 위약에 대한 이 실험용 p값은 이용 가능하지 않다.
함께 섭취하면 , Corrigan et al.(2000)에 의해 보고된 결과에 의하면 프라미펙솔 고투여량이 더욱 효과적일 수 있으나, 투여량-제한 역효과(AEs)의 고발생율(high incidence), 주로 메스꺼움과 구토뿐만 아니라 발한, 가벼운 현기증 및 두통 같은 비-GI 역효과 때문에 승인된 투여량보다 큰 투여량은 사용될 수 없다. 또한, 동물 연구는 고투여량 프라미펙솔이 우울증 치료에 더욱 효과적임을 제안하고 있다. 예를 들어, 윌럿 안헤도니아 시험(Willner's Anhedonia Test)(Willner et al, 1994), 고정 간격 시험(Fixed interval Test), 강압 수영 시험(Forced Swimming Test) 및 REM 수면 억제 시험을 포함하는 우울증상 유발 동물 행동의 다양한 시험에서 고투여량 프라미펙솔의 활성이 증명되었다.
그러나. 프라미펙솔 AEs 때문에, 프라미펙솔로 우울증으로 고통받는 환자의 안전하고 만성적이고, 효과적인 치료를 제공하는 문제는 아직 해결되지 않고 있다.
발명의 요약
본 발명은 프라미펙솔의 충만한(full) 항우울 효능을 안전하게 가능하게 하기 위하여 MDD를 포함하는 우울장애 치료를 위한 프라미펙솔의 치료 범위를 증가시키는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 프라미펙솔의 치료범위를 증가시키기 위해 프라미펙솔과 NK1-길항제의 배합(combination)에 관한 것이다.
프라미펙솔 고투여량의 역효과를 감소시키거나 심지어 폐지시킴으로써 NK1-길항제는 프라미펙솔의 충만한 항우울 효능을 가능하게 함이 밝혀졌다.
파킨슨병 증상(운동증상)의 완화를 위해 추천된 최대 1일 투여량보다 더 높은 및 심지어 훨씬 더 높은 프라미펙솔 투여량의 안전한 투여는 우울 장애로 고통받는 환자의 상당한 개선을 제공한다.
특히, 프라미펙솔 다하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 경우, NK1-길항제와 이의 배합물은 PD 증상치료을 위한 프라미펙솔 다하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 최대 추천 투여량(4.5mg/day)을 상당히 초과하는 프라미펙솔 다하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 치료적 유효 투여량의 투여를 가능하게 하여서 MDD를 포함하는 우울 장애로 고통받는 환자의 치료에서 이의 효능을 증가시킨다.
더욱 특히, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 NK1-길항제와의 배합물은 파킨슨병 운동 증상 치료용으로 추천된 파라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 상술한 최대 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1배 내지 10배의 더 높은 프라미펙솔에 상당하는 치료적 유효 투여량의 투여를 허용한다.
프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 NK1-길항제와의 배합물은 상기 NK1-길항제와 배합하여 사용될 수 있는 고투여량 프라미펙솔에 기인하는 프라미펙솔의 충만한 항우울 효능을 가능하게 한다.
우울장애로 고통받는 환자에서, 수술 후 메스꺼움, 구토 또는 항암화학요법에 따른 메스꺼움, 구토 방지용으로 보통 제시된 NK1-길항제와 배합하여 4.5mg 보다 큰 내지 45mg/day, 15mg 내지 45mg/day의 프라미펙솔 1일 투여량(프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로)은 상당한 효능 및 빠른 작용의 시작을 제공한다.
특히, 우울 장애로 고통받는 환자의 치료에서, 보통 제시된 NK1-길항제와 배합하여 4.5mg 보다 큰 내지 21mg/day, 6mg 보다 큰 내지 21mg/day, 또는 15mg 내지 21mg/day의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로에 상당하는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 1일 투여량과 배합하여 NK1-길항제의 사용은 또한 상당한 효능 및 빠른 작용의 시작을 제공한다.
상기 NK1 수용체 길항제, 또한 NK1 수용체 억제제 또는 단순히 NK1- 길항제를 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 사용함으로써 최소의 역효과로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 효능을 유지하면서 우울증으로 고통받는 환자의 치료가 가능하게 한다.
따라서, 본 발명은
(a) NK1-길항제; 및
(b) 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 배합물을 제공한다.
특히, 본 발명은 MDD를 포함하여 우울성 장애의 치료에 사용하기 위한,
a) NK1-길항제; 및
(b) 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물(프라미펙솔 다하이드로클로라이드 모노하이드레이트)을, PD의 운동 증상완화를 위한 프라미펙솔 다하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 최대 추천 투여량보다 큰 1일 투여량을 포함하는 약제학적 배합물을 제공한다.
상기 배합물에서 상기 프라미펙솔 1일 투여량은 파킨슨병 운동 증상 완화용으로 추천된 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 최대 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1배 내지 10배의 더 높은 양이다.
본 발명은 MDD의 치료에서 프라미펙솔의 충만한 항우울 효능을 가능하게 하기 위한 NK1-길항제의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 NK1-길항제로 우울성 장애로 고통받는 환자를 치료하는 것을 특징으로 하여 우울장애로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 운동 증상 같은 파킨슨병 운동 증상 완화용으로 추천된 최대 1일 투여량(4.5mg/day)의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1배 내지 10배의 더 높은 1일 투여량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물(프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트)과 배합하여 NK1-길항제로 우울성 장애로 고통받는 환자를 치료하는 것을 특징으로 하여 우울 장애로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
NK1-길항제의 1일 투여량은 1μg 내지 600mg이고, 프라미펙솔 1일 투여량(프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트)은 환자 병의 심각성, 나이 및 상태에 따라 적정 기간 동안 사용하기위한 낮은 투여량을 포함하여 0.375mg 내지 45mg, 보통 0.375mg 내지 21mg이다. 우울증 치료용으로 상기 1일 투여량은 4.5mg보다 큰 내지 45mg, 6mg보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg, 보통 4.5mg보다 큰 내지 21mg, 특히 6mg보다 큰 내지 21mg, 10mg 내지 21mg, 13mg 내지 21mg, 또는 15mg 내지 21mg이다.
실시예에서, 상기 용도 또는 상기 방법을 위해 1μg 내지 600mg 또는 1mg 내지 600mg의 단위형 당 양의 NK1-길항제 및 0.125mg 내지 45mg, 4.5mg 보다 큰 내지 21mg 또는 6mg 보다 큰 내지 21mg에 상당하는 양의 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어, 약제학적 조성물로 각각 제형화되며 상기 배합물로 치료를 요하는 환자에게, 특히 MDD를 포함하여 우울성 장애로 고통받는 환자에게 분리하여, 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
다른 실시예에서, 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 함께 혼합되고 약제학적 조성물(고정-용량 배합물)로 각각 제형화되며 치료를 요하는 환자에게 투여된다.
상기 실시예에서, 1μg 내지 600mg 또는 1mg 내지 600mg의 NK1-길항제 및 0.125mg 내지45mg, 바람직하게는 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 15mg 내지 45mg, 4.5mg 보다 큰 내지 21mg 또는 6mg 보다 큰 내지 21mg, 10mg 내지 21mg, 13mg 내지 21mg, 또는 15mg 내지 21mg의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트는 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 함께 혼합되고 약제학적 조성물(고정-용량 배합물)로 제형화되어 치료를 요하는 환자에게 투여된다.
본 발명에 따라서, 몇몇 환자의 경우 파킨슨병 운동 증상의 완화용으로 현재 추천된 최대 투여량(4.5mg/day) 보다 높은 및 훨씬 높은 1일 투여량의 프라미펙솔의 역효과를 방지하거나 치료하기위해 상기 NK1-길항제 1μg 내지 600mg 또는 1mg 내지 600mg의 단위형 당 양을 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.
MDD를 포함하는 우울 장애 치료를 위한 용도에서, NK1-길항제와의 배합에서 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg, 유리하게는 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는15mg 내지 45mg에 상당하는 IR- 또는 ER-형(적정 기간 중 사용되는 낮은 투여량을 포함)당 양으로 상기 프라미펙솔을 포함하는 용량 단위형으로 약제학적 조성물로 제형화된다.
특히, NK1-길항제와의 배합에서 사용하기 위해. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 22.5mg, 유리하게는 1.5mg 내지 22.5mg, 3mg 보다 큰 내지 22.5mg, 5mg 내지 22.5mg, 6.5mg 내지 22.5mg, 또는 7.5mg 내지 22.5mg에 상당하는 IR-형(적정 기간 중 사용되는 낮은 투여량을 포함)당 양으로 상기 프라미펙솔을 포함하는 용량 단위형으로 약제학적 조성물로 제형화된다.
NK1-길항제와의 배합에서 사용하기 위해. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 45mg, 유리하게는 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 5mg 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg 또는 15mg 내지 45mg에 상당하는 ER-형(적정 기간 중 사용되는 낮은 투여량을 포함)당 양으로 상기 프라미펙솔을 포함하는 용량 단위형으로 약제학적 조성물로 제형화된다.
실시예에 따라서, IR- 또는 ER-형 당 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 0.125mg 내지 21mg, 유리하게는 1.6mg 내지 21mg, 1.8mg 내지 21mg, 2.4mg 내지 21mg, 3mg 내지 21mg, 더욱 유리하게는 4.5mg 보다 큰 내지 21mg, 바람직하게는 6mg 보다 큰 내지 21mg. 10mg 내지 21mg, 13mg 내지 21mg 또는 15mg 내지 21mg일 것이다.
바람직하게는 실시예에 따라서, MDD를 포함하는 우울장애 치료를 위해서 서방출 조성물 및 경피 패치같은 경피 치료시스템을 포함하여, ER 제형에서 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 단위형 당 투여량은 내약성에 따라(NK1-길항제와의 배합에서) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 4.5mg 보다 큰 내지 21mg, 특히 4.8mg 내지 21mg 또는 6mg 보다 큰 내지 21mg에 상당하는 양일 것이다.
프라미펙솔과의 상술한 배합물에서 상기 투여량/단위형에서,
- NK1-길항제가 아프레피탄트인 경우, 투여량/단위형은 10mg 내지 250mg의 범위이고;
- NK1-길항제가 롤라피탄트인 경우, 투여량/단위형은 30mg 내지 270mg의 범위일 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 파킨슨병 운동 증상 치료용으로 추천된 최대 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1배 내지 10배의 더 높은 양에 상당하는 1일 투여량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물(b)과 배합하여 역효과 억제제로서 NK1-길항제 성분(a)에 관한 것이다. 고정-용량 배합물을 포함하여 상기 배합물은 MDD를 포함하여 우울 장애의 치료용으로 유용하다.
본 발명은 또한 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 양에 상당하는 1일 투여량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)과 배합하여 역효과 억제제로서 NK1-길항제 성분(a)에 관한 것이다. 이로 제한되지는 않으나 1일 투여량은, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 2.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 3배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 4배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 6배 내지 10배의 더 높은 양에 상당하는 투여량이다.
특히, 특별한 양상에 따라서 본 발명은
- 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 유효 1일 투여량과 배합하여 환자에게 NK1-길항제를 투여함을 특징으로 하여 MDD를 포함하는 우울 장애 치료 방법;
- 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)와 배합하여 환자에서 MDD를 포함하는 우울장애 치료에 사용하기 위한 NK1-길항제 성분(a);
- 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 유효 1일 투여량과 배합하여(고정-용량 배합물을 포함) 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 NK1-길항제의 용도;
- 활성 성분으로서 상기 NK1-길항제 및 또 다른 활성 성분으로서 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 용량 단위형 약제학적 조성물로 이루어진 약제를 특징으로 하는, MDD를 포함하는 우울 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 NK1-길항제의 용도; 및
- MDD를 포함하는 우울 장애 치료에서 프라미펙솔의 역효과 억제제로서 NK1-길항제의 방법(또는 용도)에 관한 것이다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 운반체 또는 부형제와 혼합되어 용량 단위형 약제학적 조성물에서 상기 NK1-길항제 성분(a) 및 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)을 포함하는 고정-용량 배합물(a/b)에 관한 것이다. 이 고정-용량 배합물은 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애의 치료에 사용하기 위한 것이며 유용하다.
NK1-길항제 성분(a)
문헌에 기술된 어떠한 NK1-길항제라도 PD 운동 증상 완화용으로 추천된 최대 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1배 내지 10배의 더 높은 양에 상당하는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)의 투여량과 배합하여, 성분(a)로서 프라미펙솔의 역효과 억제제로서 유용하며 사용될 수 있다.
문헌에 기술된 어떠한 NK1-길항제라도 유용한 프라미펙솔의 역효과 억제제이며, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 양에 상당하는 투여량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)과 배합하여 성분(a)로서 사용될 수 있다. 이러한 투여량은, 이로 제한되지 않으나, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.5배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 2.5배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 3배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 4배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 6배 내지 10배의 더 높은 투여량을 포함한다.
유익하게는, 상기 NK1- 길항제는;
- 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-4-모르포닐]메틸]-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(아프레피탄트)- 액체 경구 제형으로는 US 5,719,147에 기술됨, 18ml의 에멀젼중의 130mg의 아프레피탄트를 함유하는 정맥내 사용용 단일- 용량 바이알로 주사용 에멀젼(Cinvanti®)은 US 9,808,465에 기술됨-;
- [3-{[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-3-(4-플르오로페닐)모르폴린-4-일]메틸}-5-옥소-2H-1,2,4-트리아졸-1-일]포스폰산(포사프레피탄트,fosaprepitant)- 메글루민 염으로서 US 5,691,336에 기술됨, 디(사이클로헥실아민) 염으로서 US 2016/0355533에 기술됨;
- (2S, 4S)-4-(4-아세틸-1-피페라지닐)-N-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-1-피페리딘카복스아미드(카소피탄트, casopitant)-US 7,294,630에 기술됨;
- (2S)-1-[(3aS,4S,7aS)-4-하이드록시-4-(2-메톡시페닐)-7,7-디페닐-1,3,3a,5,6,7a-헥사하이드로이소인돌-2-일]-2-(2-메톡시페닐)프로판-1-온(INN:dapitant);
- (2S,3S)-N-(5-테르트-부틸-2-메톡시벤질)-2-(디페닐메틸)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민(마로피탄트, maropitant)-US5,807,867, WO2005/082416 및 EP3173071에 기술됨-;
- (2S,3S)-2-디페닐메틸-3[(5-이소프로필-2-메톡시벤질)아미노]퀴누클리딘(INN: ezlopitant)- Evangelista S(2001), "Ezlopitant. Pfizer"; Current Opinion in Investigational Drugs:2(10):1441-3; reviewed in Drugs: the Investigational Drugs Journal 6(8):758-72-;
- (2S)-N-{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페틸]에틸}-2-[4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일]-N-메틸-2-페닐아세트아미드(INN: figopitant);
- N-[(2R)-1-[아세틸-[(2-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일]-2-(4-피페리딘-1-일피페리딘-1-일)아세트아미드(INN: lanepitant);
- 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸-N-[4-(2-메틸페닐)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]프로판아미드(네투피탄트, netupitant)- US 6,297,375, US 6,593,472, US 6,719.996에 기술되고, 네투피탄트300mg 및 팔로노세트론 하이드로클로라이드는 팔로노세트론 기준 0.5mg을 포함하는 경구제형은 네투피탄트-300/팔로노세트론-0.5로 언급되며 US8,951,969에 기술됨-;
- {4-[5-{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미노}-4-(2-메틸페닐)피리딘-2일]-메틸피페라진-1-이움-1-일}메틸하이드로겐 포스페이트(INN: 포스네트피탄트, fosnetupitant)-WO2013/082102에 기술되어 있고, 순수한 결정 형태로 US2017/0096442에 기술되고 포스네트피탄트 235mg 및 팔로노세트론 염기 0.25mg에 상당하는 양으로 팔로노세트론 하이드로클로라이드를 함유하는 주사용 조성물(Akynzeo® 주사용)로 이후에는 네튜피탄트-235-팔로노세트론-0.25로 언급됨-
- (2R,4S)-4-[(8aS)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-N-(1R)-1-[3,5-비스(트리플루어로메틸)페닐]에틸]-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸피페리딘-1-카복스아미드 말리에이트(orvepitant)-US 7,652,012 및 US 8,309,553에 기술됨-;
- (5S,8S)-8-({(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}메틸)-8-페닐-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-온(롤라피탄트,rolpitant)- US 7,049,320 및 이의 주사제는 US 9,101,615에 기술됨-;
- 3-((3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸페닐)에톡시]-4-(4-플루오로페닐)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로이소인돌-2-일사이클로펜트-2-엔-1-온(세르로피탄트, serlopitant)-US 7,544,815 및 US7,217,731에 기술됨-;
- 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸페닐)-피페라진-1-카복실산[1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)에틸]메틸-아미드(vestipitant)-WO 2001/25219 및 용혈현상을 일으키는 경향이감소된 정맥 제형은 WO 2012/175434에 기술됨-; 및
- (2S,3S)-N-[(2-메톡시-5-[5-(트리플루오로메틸)테트라졸-1-일]페닐메틸)-2페닐피페리딘-3-아민(GR2015171, vofopitant)-US 5,703,240 또한 US 8,093,268에 기술되고 Gardner CJ et al Regul Oept 1996 Aug27;65(1): 45-53에 기술됨- 및
상기 NK1-길항제 각각의 약제학적으로 허용되는 염으로
이루어진 그룹으로부터 선택되는 NK1-길항제이다(상기 모든 문헌은 그 내용 전체로 여기서 참고로 인용된다).
유리한 NK1-길항제의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 질산, 카본산 등 같은 무기산과의 산부가염 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 글루콘산, 아스파트산, 글루탐산 등과 같은 유기산과의 산부가염을 포함한다.
포사프레피탄트 같은, 산성의 NK1-길항제의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 알카리 금속, 또는 알카리 토금속 염 같은 무기염기와의 염, 및 디사이클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민(메글루민)염과 같은 유기염기와의 염 및 아미노산과의 염(참고로 인용되는 US5,691,336에 기술됨)을 포함한다.
6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-밴조티아졸-2-아민과 배합하여 사용되는 유리한 NK1-길항제는
- 아프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 포사프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 카소피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 마로피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 에지오피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 라네피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 네투피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 오르바피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 롤라피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 세르로피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 베스티피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 보포피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물, 및
- 네투피탄트-300/팔로노세트론-0.5로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
아프레피탄트, 포사프레피탄트 메글루민, 포사프레피탄트 디(사이클로헤실아민), 롤라피탄트, 롤라피탄트 하이드로클로라이드 및 네투피탄트-300/팔로노세트론-0.5이 특히 유용한 NK1-길항제이다.
수술 후 메스꺼움, 구토 예방 및 치료 또는 항암화학요법에 따른 메스꺼움, 구토방지용으로 승인된 NK1 수용체의 길항제는 본 발명에 따라 특히 유용하다. 40mg, 80mg, 또는 125mg 아프레피탄트를 함유하는 캡슐로 시판되는(Emend®) 아프레피탄트; 115mg 또는 150mg의 포사프레피탄트를 함유하는 바이알로 시판되는(Emend® Injection) 포사프레피탄트 디메글루민; 90-mg 정제로 시판되는(Varubi®) 롤라피탄트 및 네투피탄트 300mg 및 5HT3-길항제 팔로노세트론(하이드로클로라이드로서) 0.5mg을 함유하는 캡슐로 고정-용량 배합물로 시판되는(Akynzeo®) 네투피탄트로, 네투피탄트-300mg/팔로노세트론-0.5mg으로 언급된다. 이들 제제 각각은 본 발명에 따른 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)와의 배합물에 사용하기 위한 특히 유용한 NK1-길항제 성분(a)이다.
상술한 방법에서, 고정-용량 배합물을 포함하는 사용 및 배합에서, 상기 NK1-길항제는 단위형 당 양으로 1μg 내지 600mg, 보통 1mg 내지 600mg 또는 1mg 내지 300mg의 일일 투여량으로 투여된다.
더욱 특히, 상기 배합물에서, 상기 NK1-길항제는 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는(equivalent) 일일 투여량으로 아프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 일일 투여량으로 포사프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 롤라피탄트 15mg 내지 270mg에 상당하는 일일 투여량으로 롤라피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 300mg 내지 600mg에 상당하는 일일 투여량으로 네투피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 및 네투피탄트-300/팔로노세트론-0.5로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애의 치료에 사용하기 위해서, 약제학적 조성물의 상기 활성 성분 NK1-길항제 성분(a)는 아프레피탄트 10mg 내지 250mg의 1일 경구 투여양으로 아프레피탄트; 30mg 내지 270mg의 1일 경구 투여량으로 롤라피탄트 또는 1일 1회 경구 투여되는 네투피탄트-300/팔로노세트론-0.5이며, 각각은 파킨슨병 운동 증상 치료용으로 추천된 최대 투여량의 10배까지, 4.7배 내지 10배, 또는 1.1배 내지 10배 높은 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합된다.
바람직하게는, 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애의 치료에 사용하기 위해서, NK1-길항제 성분(a)는 아프레피탄트 10mg 내지 250mg의 1일 경구 투여양으로 아프레피탄트 ;30mg 내지 270mg의 1일 경구 투여량으로 롤라피탄트 또는 1일 1회 경구 투여되는 네투피탄트 300mg/팔로노세트론 0.5mg이며, 각각은 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량의 1.1배 내지 10배 높은 양에 상당하는 1일 투여량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)과 배합된다. 이러한 투여량은, 이로 제한되지 않으나, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.5배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 2.5배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 3배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 4배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 6배 내지 10배의 더 높은 투여량을 포함한다.
MDD를 포함하는 우울 장애로 고통받는 환자에 투여하기 위해, 프라미펙솔과 배합하여 상기 NK1-길항제 각각은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 상기 NK1-길항제를 활성 성분으로서 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물로 제형화된다.
특히, 상기 약제학적 조성물의 NK1-길항제 활성 성분은 상기 NK1-길항제는 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 아프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 포사프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 또는 15mg 내지 270mg에 상당하는 단위형 당 양으로 롤라피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 또는 네투피탄트 300mg 내지 600mg에 상당하는 단위형 당 양으로 네투피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 및 투피탄트-300/팔로노세트론-0.5로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유리하게는, 상기 NK1-길항제는 아프레피탄트 10mg 내지 250mg의 단위형 당 양으로 아프레피탄트; 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 포사프레피탄트 메글루민; 또는 15mg 내지 270mg 또는 30mg 내지 270mg의 단위형 당 양으로 롤라피탄트이다.
상술한 바와 같이, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 NK1-길항제를 사용함으로써 최소의 역효과로 1일 투여량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 효과를 유지하면서 MDD로 고통받는 환자의 치료가 가능하다.
따라서, 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔의 확실하고 안전하고 동시의 투여를 보장하기 위해, 본 발명은 상기 NK1-길항제의 단위형 당 유효량 및 상기 프라미펙솔의 단위형 당 유효량을 약제학적으로 허용되는 운반체 또는 부형제와 혼합되어 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물로 이루어진 고정-용량 배합물을 제공한다.
이러한 NK1-길항제/프라미펙솔 고정-용량 배합물은 하기의 "본 발명의 네번째 양상 " 부분에서 설명된다.
프라미펙솔 성분(b)
상기 정의에서 제시한 바와 같이, 용어 "프라미펙솔"은 유리 염기로서(프라미펙솔) 또는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 포함하여 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 등가부로소 표현되는 단위형당 투여량 및 1일 투여량으로서 일반적으로 (S)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3벤조티아졸-2-아민을 나타낸다.
프라미펙솔의 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 또한 본 발명에 포함된다.
프라미펙솔의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산,황산, 인산, 질산등과 같은 무기산 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 카본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아스파트산, 글루탐산 같은 유기산의 산부가염이 포함된다. 용매화제는 보통 물이다.
프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 경우, 시판되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트가 바람직하나, 특정 경우, 예를 들어, 경피 치료 시스템에서 프라미펙솔 염기가 바람직하게 사용될 수 있다. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 포함하는 안정한 약제학적 조성물(본 발명에서 참고로 인용되는WO 2012/0140604 및 WO2008/122638에 기술됨) 및 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 포함하는 서방형 조성물(본 발명에서 참고로 인용되는 US 8,399,016에 기술됨)이 MDD를 포함하는 우울 장애 치료를 위해 NK1-길항제와 배합하여 유용하게 사용될 수 있다.
정의에서 제시한 바와 같이, 프라미펙솔의 유효 1일 투여량은 적어도 PD치료용으로 승인된 1일 투여량의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트에 상당하는 투여량이다. 상기 승인된 1일 투여량은 0.375mg 내지 4.5mg이다. 그러나, 본 발명에 따라 상기 프라미펙솔과 NK1-길항제의 배합물은 어떠한 역효과 없이 파킨슨병 치료용으로 승인된 양민큼 높은 양의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 투여를 허용하며, 상기 승인된 양보다 높은 및 훨씬 높은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1일 투여량을 허용한다. 예를 들어, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량은 파킨슨병 증상(운동증상)의 치료용으로 추천된 최대 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1 내지 10배 높은 1일 투여량일 수 있다.
프라미펙솔의 유효 1일 투여량은 적어도 PD증상(운동 증상)치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량에 상당하는 투여량일 수 있다. 예를 들어, 유효 1일 투여량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량의 1.1배 내지 10배 높은 양에 상당하는 1일 투여량이다. 이러한 투여량은, 이로 제한되지 않으나, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.5배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 2.5배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 3배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 4배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 6배 내지 10배의 더 높은 투여량에 상당하는 투여량을 포함한다.
MDD를 포함하는 우울 장애 치료를 위해 상술한 "NK1-길항제 성분(a)" 부분에서 기술된 NK1-길항제와의 배합에서 프라미펙솔은 약제학적 운반체 또는 부형제화 혼합되어 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg에 상당하는 양의 프라미펙솔을 포함하는 약제학적 조성물로 제형화된다. 상기 조성물은 치료를 요하는 환자에게 NK1-길항제 1μg 내지 600mg, 보통 1mg 내지 600mg의 1일 투여량과 배합하여 0.375mg 내지 45mg의 1일 투여량으로 투여된다.
특히, NK1-길항제와의 배합에서, MDD를 포함하는 우울 장애로 고통 받는 소아 환자를 포함하는 환자에게 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트는 내약성에 따라(NK1-길항제와 배합하여) 0.375mg 내지 45mg, 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 5mg 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg, 보통 0.375mg 내지 21mg, 4.5mg 보다 큰 내지 21mg, 6mg 보다 큰 내지 21mg, 10mg 내지 21mg, 13mg 내지 21mg, 또는 15mg 내지 21mg의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트에 상당하는 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
"NK1-길항제 성분(a)"부분에서 설명한 바와 같이, NK1-길항제와 배합하여 MDD를 포함하여 우울 장애로 고통 받는 환자에 투여하기 위해, 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 활성성분으로 포함하는 용량 단위형으로 약제학적 조성물로 제형된다.
본 발명에 따라서, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg에 상당하는 단위형당 양으로 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물중에 존재한다.
NK1-길항제와의 배합에서, MDD를 포함하는 우울 장애 치료용으로 사용하기 위해 프라미펙솔은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg, 유리하게는 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg에 상당하는 IR- 또는 ER-형(적정 기간 동안 사용되는 낮은 투여량을 포함하여)당 양으로 상기 프라미펙솔을 포함하는 용량 단위형 약제학적 조성물로 제형된다.
특히, 상기 약제학적 조성물 성분(b)은 활성성분으로서 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, IR-제형에서는 프라미펙솔 디하드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 22.5mg, 보통 1.5mg 내지 22.5mg, 3mg 보다 큰 내지 22.5mg, 5mg 내지 22.5mg, 6.5mg 내지 22.5mg 또는 7.5mg 내지 22.5mg에 상당하는 단위형당 양으로; 또는 ER-제형에서는 프라미펙솔 디하드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 45mg, 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 5mg 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg에 상당하는 단위형 당 양으로 포함한다. 상기 단위형 당 양은 적정 기간 동안 상기 단위형의 사용을 위한 낮은 양을 포함한다.
바람직한 실시예에서, 고 프라미펙솔 투여량으로 MDD를 포함하는 우울장애의 치료를 제공하기 위해, 본 발명은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어, 활성성분으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 15mg 내지 45mg, 15mg 내지 30mg, 또는 15mg 내지 21mg의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트에 상당하는 단위형 당 양으로 포함하는 용량 단위의 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 제시한 바와 같이, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 배합하여 NK1-길항제는 최소 역효과를 갖는 1일 용량으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 유지함으로써 MDD를 포함하여 우울 장애로 고통받는 환자를 치료하는데 사용할 수 있다.
상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 동시 투여를 제공하기 위해, 본 발명은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 활성성분으로서 NK1-길항제; 및 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함하는 용량 단위형태의 약제학적 조성물로 이루어진 고정-용량 배합물을 제공한다.
NK1-길항제/ 프라미펙솔의 고정-용량 배합물은 하기의 "약제 조성물" 부분에서 설명될 것이다.
본 발명의 첫 번째 특징적 양상
첫번째 특징적 양상에 따라서, 본 발명은 프라미펙솔과 함께 NK1-길항제를 MDD를 포함하여 우울 장애로 고통받는 환자에게 동시에 투여함으로써 MDD를 포함하여 우울 장애를 안전하게 치료하는 방법을 포함한다.
특히 본 발명은 1일 유효량의 NK1-길항제를 효과적인 1일 유효량의 프로미팩솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 치료를 요하는 환자에게 투여함을 포함하여 환자에서 MDD를 포함하여 우울 장애로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시예에 따라서, 상기 NK1-길항제는
- 아프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 포사프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 롤라피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 네투피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물, 및
- 네투피탄트-300/팔로노세트론-0.5로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 하루 1회 또는 2-4일에 1회 제공되는 네투피탄트-300/팔로노세트론-0.5를 제외하고 "NK1-길항제 성분(a)"에서 기술된 1일 투여량으로 투여되고; 및
프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 "프라미펙솔 성분(b)"에서 기술된 1일 투여량으로 투여된다.
유리한 실시예에 따른 본 발명의 방법에서, NK1-길항제는 아프레피탄트, 포사프레피탄트 메글루민, 또는 롤라피탄트이고, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 각각의 부분에서 기술된 1일 투여량으로 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트이다.
본 발명에 따른 방법의 수행에서 NK1-길항제의 1일 투여량은 상기 치료 또는 방지용 현재 지침에 따라 적어도 외과 수술 후 또는 항암화학요법에 따른 메스꺼움, 구토 예방 및 치료용만큼 높은 양이다. 상기 1일 투여량은 1μg 내지 600mg, 보통 1mg 내지 600mg 또는 1mg 내지 300mg이다.
프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 1일 투여량은 적정 기간 동안 사용된 1일 투여량을 포함하여 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 45mg에 상당한다.
아프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 및 롤라피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NK1-길항제가 특히 유리한 NK1-길항제이다.
바람직하게는, 상기 배합물에서 상기 NK1-길항제는 아프레피탄트이고, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트이다.
특히, 상기 배합물에서, 상기 NK1-길항제는 10mg 내지 250mg의 유효 1일 투여량으로 아프레피탄트이고, 상기 배합물에서 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 4.5mg 내지 45mg, 5mg 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg 또는 15mg 내지 45mg로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효 1일 투여량의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트이다.
본 발명의 방법(또는 용도)의 수행에서, 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 각각 약제학적으로 허용되는 운반체 또는 부형제와 혼합되어 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물로 각각 제형화된다.
상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 고정 ??용량 배합물일 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 운반체 또는 부형제와 혼합되어 단위형 당 유효량의 상기 NK1-길항제 및 단위형 당 유효량의 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물로 함께(혼합) 제형(co-formulate)화된다. 이 고정-용량 배합물은 아래의 본 발명의 네 번째 특징적 양상에서 기술될 것이다.
상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔의 단위형 당 투여량은 각각 상기의 "NK1-길항제 성분(a)" 및 "프라미펙솔 성분 (b)"부분에 기술되어있다.
특히, 상기 조성물에서 상기 NK1-길항제는 1μg 내지 600mg, 또는 1mg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 존재한다.
상기 조성물에서 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 0.125mg 내지 45mg, 또는 0.125mg 내지 21mg의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트에 상당하는 단위형 당 양으로 존재한다.
특히, 약제학적 조성물의 상기 NK1-길항제 활성 성분은 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양 으로 아프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 포사프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 롤라피탄트 15mg 내지 270mg에 상당하는 단위형 당 양으로 롤라피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 300mg 내지 600mg에 상당하는 단위형 당 양으로 네투피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 및 네투피탄트-300/팔로노세트론-0.5로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 유리하게는, 상기 NK1-길항제는 아프레피탄트 10mg 내지 250mg의 단위형 당 양으로 아프레피탄트; 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 포사프레피탄트 메글루민; 또는 15mg 내지 270mg 또는 30mg 내지 270mg의 단위형 당 양으로 롤라피탄트이다.
단위형 당 상기 프라미펙솔 투여량은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg, 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 5mg 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg 및 15mg 내지 45mg로 이루어진 그룹으로 선택된 범위에 상당하는 양을 포함한다.
실시예에 따른 본 발명의 방법에서, NK1-길항제는 아프레피탄트 또는 롤라피탄드이고, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 파킨슨병 증상(운동증상)의 완화용으로 추천된 최대 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1 내지 10배 높은 양에 상응하는 1일 투여량으로 투여된다.
또 다른 실시예에 따른 본 발명의 방법에서, NK1-길항제는 아프레피탄트 또는 롤라피탄드이고, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 최대 내약 투여량보다 1.1 내지 10배 높은 양에 상응하는 1일 투여량으로 투여된다. 이러한 투여량은, 이로 제한되지 않으나, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 2.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 3배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 4배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 6배 내지 10배의 더 높은 양에 상당하는 1일 투여량을 포함한다.
상기 실시예에 따른 방법(용도)에서, 상술한 유효 1일 투여량의 NK1-길항제는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 4.5mg 보다 큰 내지 21mg, 보통 6mg 보다 큰 내지 21mg, 10mg 내지 21mg, 13mg 내지 21mg, 또는 15mg 내지 21mg에 상당하는 1일 투여량으로 투여되는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 환자에게 투여된다.
바람직하게는 실시예에 따른 본 발명의 방법에서, 본 발명에 따라 성인 환자의 MDD를 포함하여 우울 장애의 치료 방법에서 상기 NK1-길항제는 10mg 내지 250mg의 1일 경구 투여량의 아프레피탄트; 30mg 내지 270mg의 1일 경구 투여량의 롤라피탄트이고, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 4.5mg보다 큰 내지 21mg, 보통 6mg 보다 큰 내지 21mg, 10mg 내지 21mg, 13mg 내지 21mg, 또는 15mg 내지 21mg에 상당하는 1일 유효 경구투여량으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합된다.
본 발명의 두 번째 특징적 양상
두번째 특징적 양상에 따라서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하여 우울 장애를 치료하기 위해 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합에 사용하기 위한 NK1-길항제를 제공한다.
특히, 본 발명의 두 번째 특징적 양상은 MDD를 포함하여 우울 장애의 치료에 사용하기 위해,
(a) NK1-길항제를,
(b) 파킨슨병 증상(운동증상)의 완화용으로 추천된 최대 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1 내지 10배 높은 투여량 수준의(프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로) 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 제공한다.
"NK1-길항제 성분(a)"부분에 기술된 모든 NK1-길항제가 보통 본 발명에 따른 용량 단위형으로 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 두 번째 특징적 양상은 1μg 내지 600mg, 보통 1mg 내지 600mg 또는 1mg 내지 300mg의 단위형 당 양으로 NK1-길항제를 제공하는데, 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하여 우울 장애를 치료하기 위해 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 45mg에 상당하는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물(적정 기간에 사용되는 낮은 투여량을 포함하여)의 1일 투여량과 배합된다.
본 발명의 두 번째 특징적 양상에 따라 사용(use)하기 위해, 상기 NK1-길항제의 1일 투여량은 하기 치료 또는 방지용 현재 지침에 따른 외과 수술 또는 암의 화학요법의 수행에 인한 메스꺼움 및 구토를 방지 또는 치료하는데 사용되는 양만큼 높은 양이다. 상기 1일 투여량은 1μg 내지 600mg, 보통 1mg 내지 600mg 또는 1mg 내지 300mg의 범위이다.
본 발명에 따라 MDD를 포함하는 우울 장애의 치료에 사용하기 위해, NK1-길항제는 "NK1-길항제 성분(a)"에서 기술된 상술한 유효 1일 투여량으로 "프라미펙솔 성분 (b)"부분에 기술된 상술한 유효 1일 투여량의 프라미펙솔과 배합하여 치료를 요하는 환자에게 투여된다.
보통, 두 번째 특징적 양상에 따라 사용하기 위해 본 발명은 MDD를 포함하는 우울 장애의 치료에 사용하기 위해, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 활성 성분으로 NK1-길항제를 포함하는 약제학적 조성물로 NK1-길항제 성분(a)을 제공하는데, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 약제학적 조성물로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 성분(b)와 배합되어, 파킨슨병 증상(운동증상)의 완화용으로 추천된 최대 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1일 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1 내지 10배 높은 양에 상당하는 1일 투여량으로 상기 환자에게 투여된다.
두 번째 특징적 양상에 따른 다른 사용에서, 본 발명은 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애의 치료에 사용하기 위해, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 활성 성분으로 NK1-길항제를 포함하는 약제학적 조성물로 NK1-길항제 성분(a)을 제공하는데, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 약제학적 조성물로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 성분(b)와 배합하여, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 최대 내약 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1일 투여량의 1.1 내지 10배 높은 양에 상당하는 1일 투여량으로 상기 환자에게 투여된다. 이러한 투여량은, 이로 제한되지 않으나, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 2.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 3배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 4배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 6배 내지 10배의 더 높은 양에 상당하는 1일 투여량을 포함한다.
용량 단위형 상기 약제학적 조성물은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 1μg 내지 600mg의 양으로 NK1-길항제 성분(a)를 포함하는데, 파킨슨병 증상(운동증상)의 완화용으로 추천된 최대 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1일 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1 내지 10배 높은 투여량 수준의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)와 배합하여 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하여 우울 장애를 치료하기 위해 사용된다.
용량 단위형 상기 약제학적 조성물은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 1μg 내지 600mg의 양으로 NK1-길항제 성분(a)를 포함하는데, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 최대 내약 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 투여량의 1.1 내지 10배 높은 양에 상당하는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)와 배합하여 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하여 우울장애를 치료하기 위해 사용된다. 이러한 투여량은, 이로 제한되지 않으나, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 2.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 3배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 4배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 6배 내지 10배의 더 높은 양에 상당하는 1일 투여량을 포함한다.
실시예에 따라서, 1μg 내지 600mg의 단위형 당 양의 NK1-길항제는 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하여 우울 장애를 치료하기 위해 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg, 4.5mg보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg에 상당하는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물에서 프라미펙솔과 배합하여 사용되며, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 45mg, 4.5mg보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg에 상당하는 1일 투여량으로 환자에게 투여된다.
특히, 상기 NK1-길항제는 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 아프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 포사프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 롤라피탄트 15mg 내지 270mg에 상당하는 단위형 당 양으로 롤라피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 300mg 내지 600mg에 상당하는 단위형 당 양으로 네투피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 및 네투피탄트-300/팔로노세트론-0.5로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유리하게는, 상기 NK1-길항제는 아프레피탄트 10mg 내지 250mg의 단위형 당 양으로 아프레피탄트; 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 포사프레피탄트 메글루민; 또는 15mg 내지 270mg 또는 30mg 내지 270mg의 단위형 당 양으로 롤라피탄트이다.
상기 배합물에서 프라미펙솔은 " 프라미펙솔 성분 (b)" 부분에서 기술된 바와 같이 단위형 당 양으로 IR-또는 ER-형 약제학적 조성물로 제형될 수 있으며, NK1-길항제와 배합하여 상술한 1일 투여량으로 IR-제형에서는 하루에 2-3회 또는 ER-제형에서는 하루에 1회투여된다.
본 발명의 세 번째 특징적 양상
세 번째 특징적 양상에 따라서, 본 발명은 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 NK1-길항제의 용도를 제공한다.
본 발명의 세 번째 특징적 양상은 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애를 치료하기 위해, 파킨슨병 증상(운동증상)의 완화용으로 추천된 최대 1일 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1 내지 10배 높은 1일 투여량(프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로)으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)과 배합하여, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 활성 성분으로서 상기 NK1-길항제를 1μg 내지 600mg의 양으로 포함하는 약제학적 조성물로 이루어진 약제의 제조를 위한 NK1-길항제 성분(a)의 용도를 제공한다.
본 발명의 세 번째 특징적 양상은 또한 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애를 치료하기 위해, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 1일 투여량의 1.1 내지 10배 높은 1일 투여량(프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로)으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)과 배합하여, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 활성 성분으로서 상기 NK1-길항제를 1μg 내지 600mg의 양으로 포함하는 약제학적 조성물로 이루어진 약제의 제조를 위한 NK1-길항제 성분(a)의 용도를 제공한다. 이러한 투여량은, 이로 제한되지 않으나, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 2.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 3배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 4배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 6배 내지 10배의 더 높은 양에 상당하는 1일 투여량을 포함한다.
이 용도를 위해, 상기 NK1-길항제는 단위형의 약제학적 조성물 중의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 MDD를 포함하는 우울 장애로 고통받는 환자에게 투여될 용량 단위형의 약제학적 조성물을 포함하는 약제로 제형된다.
MDD를 포함하는 우울 장애의 치료에 사용하기 위해 약제학적 조성물의 배합물로 이뤄진 상기 약제는 IR 또는 ER 제형의 용량 단위형이며, 상기 각각의 조성물은
(a) 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 상기 NK1-길항제, 및/또는
(b) 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물, 또는
(a/b) 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 고정-용량 배합물로 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 모두를 포함할 수 있다.
성분(a) 및/또는 성분 (b)를 포함하는 약제학적 조성물 또는 성분 (a/b)-고정-용량 배합물로 이루어진 약제는 환자에서 MDD를 포함하는 우울장애 치료용으로 유용하며 사용된다.
따라서, 본 발명의 세 번째 특징적 양상은 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하여 우울 장애를 치료하기 위해 활성 성분으로서 1μg 내지 600mg의 단위형 당 양의 NK1-길항제를 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물의 제조에서 NK1-길항제의 용도를 제공하는데, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 45mg에 상당하는 1일 투여량으로 환자에게 투여될, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg에 상당하는 단위형 당 양으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물에서 프라미펙솔과 배합된다.
상술한 바와 같이, 상기 프라미펙솔 용량-범위(1일 및 단위형 당)는 적정 기간 동안 사용될 낮은 용량을 포함한다.
특히, 상기 약제학적 배합물에서,
(a) 상기 NK1-길항제는 1mg 내지 600mg의 1일 투여량으로 투여될 1μg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 상기 조성물 중에 존재하며;
(b) 상기 프라미펙솔 성분(b)는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 45mg, 바람직하게는 4.5mg보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg에 상당하는 1일 투여량으로 투여될 0.125mg 내지 45mg, 4.5mg보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg에 상당하는 단위형 당 양으로 상기 조성물 중에 존재한다.
세 번째 특징적 양상에 따른 실시예에서, 본 발명은
성분 (a) NK1-길항제 -약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 1mg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 상기 NK1-길항제를 활성성분으로서 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재-;및
성분 (b) 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물-약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 21mg에 상당하는 단위형 당 양으로 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 활성 성분으로서 포함하는 용량 단위형으로 약제학적 조성물 중에 존재-을 포함하는 약제학적 배합물로 이루어진 약제를 제공한다.
본 발명의 세 번째 특징적 양상에 따른 약제학적 배합물은 각각의 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애 증상의 이루지 못한 치료 또는 경감을 위해 당해 분야에서 사용되거나 공지된 것보다 더 높은 치료적 효능으로 프라미펙솔의 안전하고 효과적인 투여량을 발견하거 적용하려는 의도로 MDD를 포함하는 우울 장애로 고통 받는 환자에게 투여될 수 있다. 보통, 성분(a) 및 성분(b)는 MDD를 포함하는 우울 장애로 고통 받는 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
상술한 모든 NK1-길항제는 본 발명의 세 번째 특징적 양상에 따른 배합물의 약제학적 조성물의 성분(a)의 활성 성분으로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 NK1-길항제는 10mg 내지 250mg의 단위형 당 양으로 아프레피탄트 ;10mg 내지 150mg의 단위형 당 양으로 포사프레피탄트 디메글루민; 롤라피탄트 30mg 내지 270mg의 단위형 당 양으로 롤라피탄트 ; 100mg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 네투피탄트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기 NK1-길항제가 100mg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 네투피탄트인 경우, 상기 약제학적 조성물 성분(a)는 두 번째 활성 성분으로서 팔로노세트론 염기 0.1mg 내지 0.5mg에 상당하는 단위형 당 양으로 팔로노세트론 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 또한 포함할 수 있다.
약제학적 조성물 성분(b)에서, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg, 특히 4.5mg보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg에 상당하는 단위형 당 양이다.
특히, MDD를 포함하는 우울 장애 치료를 위한 IR-단위형 당 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 안전성 및 내약성에 따라 (NK1-길항제와 배합하여) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 22.5mg, 1.5mg 내지 22.5mg, 3mg 보다 큰 내지 22.5mg, 5mg 내지 22.5mg, 6.5mg 내지 22.5mg, 또는 10mg 내지 22.5mg에 상당하는 양의 범위이다.
MDD를 포함하는 우울 장애 치료를 위한, 서방출 조성물 및 경피 패치같은 경피치료 시스템을 포함하는 ER 제형에서 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 내약성에 따라 (NK1-길항제와 배합하여) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 45mg, 5mg 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg에 상당하는 양의 범위이다.
실시예에 따라서, 약제학적 조성물에서 성분(b), 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 21mg, 특히 0.125mg 내지 1.6mg 보다 낮은, 1.6mg 내지 21mg, 4.5mg 보다 큰 내지 21mg, 또는 6mg 보다 큰 내지 21mg에 상당하는 단위형 당 양이다.
특히, 실시예에 따라서 MDD를 포함하는 우울장애 치료를 위한 IR-단위형 당 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 안전성 및 내약성에 따라 (NK1-길항제와 배합하여) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1.6mg 내지 10.5mg, 1.8mg 내지 10.5mg, 2.4mg 내지 10.5mg, 또는 3mg 내지 10.5mg에 상당하는 양의 범위이다.
MDD를 포함하는 우울장애 치료를 위한, 서방출 조성물 및 경피 패치 같은 경피치료 시스템을 포함하는 ER 제형에서 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 단위형 당 투여량은 내약성에 따라 (NK1-길항제와 배합하여) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 4.5mg 내지 21mg, 특히 4.8mg 내지 21mg, 또는 6mg 보다 큰 내지 21mg에 상당하는 양의 범위이다.
단위형 당 유효량의 NK1-길항제 및 단위 형 당 유효량의 프라미펙솔의 분리(동시 또는 순차적) 투여의 경우, 각각은 NK1-길항제를 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여 한 용기에, 프라미펙솔을 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여 다른 별개의 용기에 포함하는 키트로 포장될 수 있다.
MDD를 포함하는 우울 장애 치료에 사용하기 위해서 프라미펙솔과 배합하여 NK1-길항제는 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여 약제학적 조성물로 제형된다.
MDD를 포함하는 우울 장애 치료를 위한 동시 투여에서, 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여 약제학적 조성물(고정-용량 배합물)로 함께 제형될 수 있다.
본 발명의 네 번째 특징적 양상
본 발명의 네 번째 특징적 양상은
-활성 성분으로서 단위형 당 유효량의 상기 NK1-길항제 및 다른 활성 성분으로서 단위 형 당 유효량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물로 이루어진 고정-용량 배합물로서 MDD를 포함하는 우울 장애 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 NK1-길항제의 용도(use);
-약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여 활성 성분으로서 단위형 당 유효량의 상기 NK1-길항제를 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물; 및 활성 성분으로서 단위 형 당 유효량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물로 이루어진 또는 필수적으로 이루어진 고정-용량 배합물로서 MDD를 포함하는 우울 장애 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 NK1-길항제의 용도;
-MDD를 포함하는 우울 장애의 치료에 사용하기 위한 고정 용량 배합물로서 상기 약제; 및
-고정 용량 배합물로서 상기 약제를 MDD를 포함하는 우울 장애 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애를 치료하는 방법을 제공한다.`
방법(용도)에서, 본 발명은
(a) 1μg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 NK1-길항제 ;및
(b) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg에 상당하는 양으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애를 치료에 사용하기 위한 고정용량 배합물로서 약제를 제공한다.
본 발명의 네 번째 특징적 양상의 실시예에 따라, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 "NK1-길항제 성분(a)" 부분에서 기술된 모든 NK1-길항제는 "프라미펙솔 성분(b)"부분에서 기술된 단위형 당 양으로 프라미펙솔 성분(b)와의 고정 용량 배합물에서 상기 부분에서 기술된 단위형 당 양으로 약제학적 조성물의 성분(a)로서 사용될 수 있다.
방법(용도)에서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하는 우울장애를 치료에 사용하기 위한
(a) 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 1μg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 NK1-길항제를 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물 ;및
(b) 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg에 상당하는 양으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물를 포함하거나 이루어지는 고정용량 배합물로서 약제를 제공한다.
이 실시예에서, "NK1-길항제 성분(a)" 부분에서 기술된 모든 NK1-길항제는 상기 부분에서 기술된 단위형 당 양으로 약제학적 조성물(a)에서 사용될 수 있으며, "프라미펙솔 성분(b)"부분에서 기술된 프라미펙솔은 상술한 단위형 당 양으로 약제학적 조성물(b)에서 사용될 수 있다.
실시예에 따라서, 상기 NK1-길항제 성분(a) 또는 약제학적 조성물(a)에서 NK1-길항제는 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 아프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 포사프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 롤라피탄트 15mg 내지 270mg에 상당하는 단위형 당 양으로 롤라피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 및 300mg 내지 600mg에 상당하는 단위형 당 양으로 네투피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 프라미펙솔 성분(b) 또는 약제학적 조성물(b)에서 프라미펙솔은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg, 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 및 15mg 내지 45mg로 이루어진 그룹으로부터 선택된 범위에 상당하는 단위형 당 양이다.
여기서 기술된 약제학적 조성물에서, NK1-길항제는 IR-단위형이고 상기 프라미펙솔은 IR-단위형 또는 ER-단위형이다. 상기 단위형은 하기의 "제형"부분에서 기술된다.
실시예에 따라서, 상기 고정-용량 배합물은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어
(a) 1μg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 NK1-길항제;및
(b) 0.125mg 내지 21mg에 상당하는 단위형 당 양으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물를 포함하거나 이루어지며, 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애의 치료에 사용된다.
실시예에 따라서, 상기 고정-용량 배합물은 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애를 치료에 사용하기 위해
(a) 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 1μg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 NK1-길항제를 포함하는 약제학적 조성물 ;및
(b) 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 0.125mg 내지 21mg에 상당하는 단위형 당 양으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물를 포함하거나 이루어진다.
실시예에 따라서, 상기 용도 및 방법에 사용하기 위한 상기 고정-용량 배합물에서, 1μg 내지 600mg, 보통 1mg 내지 600mg의 상기 NK1-길항제 및 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 21mg, 특히 0.125mg 내지 1.6mg 보다 낮은, 1.6mg 내지 21mg, 4.5mg 보다 큰 내지 21mg, 또는 6mg 보다 큰 내지 21mg에 상당하는 단위형 당 양으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 함께 혼합되어 MDD를 포함하는 우울 장애로 고통받는 환자에게 투여될 약제학적 조성물로 제형된다.
제형
NK1-길항제는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있는데, 여기서 상기 NK1-길항제는 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합된다. 프라미펙솔은 약제학적 조성물로 제형화될 수 있는데,여기서 상기 프라미펙솔은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합된다.
고정-용량 배합물을 포함하는 본 발명의 상기 배합물에서, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 IR-또는 ER-제형에서 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로 단위형 당 0.125mg 내지 45mg이다. 보통, 상기 배합물로 치료될 MDD를 포함하여 우울 장애로 고통받는 대부분의 환자에서, 상기 투여량은 0.125mg 내지 21mg, 특히 0.125mg 내지1.6mg 보다 낮은, 유리하게는 1.6mg 내지 21mg, 1.8mg 내지 21mg, 2.4mg 내지 21mg, 3mg 내지 21mg, 더욱 유리하게는 4.5mg 보다 큰 내지 21mg, 바람직하게는 6mg 보다 큰 내지 21mg, 10mg 내지 21mg, 13mg 내지 21mg, 또는15mg 내지 21mg의 범위일 것이다.
IR-단위형 당 투여량에서 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트0.125mg 내지1.6mg 보다 낮은, 특히 0.125mg 내지 1.5mg의 단위형 당 양으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 성인 환자 또는 소아 환자의 치료 초기에서 적정 용량으로 사용될 수 있으며, IR-단위형 당 투여량은 최대 승인된 투여량인 1.5mg보다 적어도 더 높은(1.08배 내지 7배 높은) IR-단위형 당 투여량이 성인 환자의 우울증 치료에 필요하다. 따라서, NK1-길항제와 배합하여 4.5mg/day 보다 큰 내지 21mg/day, 유리하게는5mg/day 내지 21mg/day, 바람직하게는 6mg/day보다 큰 내지 21mg/day, 또는 15mg/day 내지 21mg/day의 1일 투여량으로 프라미펙솔 투여하기 위해서, MDD를 포함하는 우울 장애로 고통받는 환자를 치료하기 위해 새로운 IR-제형이 필요하다.
특히, MDD를 포함하는 우울장애를 치료하기 위해 IR-단위형 당 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 안전성과 내약성에 따라(NK1-길항제와 배합하여) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1.6mg 내지 10.5mg, 1.8mg 내지 10.5mg, 2.4mg 내지10.5mg, 3mg 보다 큰 내지10.5mg, 7.5mg 내지10.5mg에 상당하는 양의 범위일 것이다.
MDD를 포함하는 우울장애를 치료하기 위해 ER-단위형 당 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 안전성과 내약성에 따라(NK1-길항제와 배합하여) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 4.5mg 보다 큰 내지 21mg, 유리하게는 6mg 보다 큰 내지 21mg, 15mg 내지 21mg에 상당하는 양의 범위일 것이다.
NK1-길항제가 아프레피탄트인 경우, 용량/단위형은 10mg 내지 250mg이다.
NK1-길항제가 롤라피탄트인 경우, 상술한 용량/단위형에서 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 용량/단위형은 30mg 내지 270mg이다.
21mg보다 큰 내지 45mg 또는 심지어 보다 높은 단위형 당 프라미펙솔 투여량을 견디는 환자는 적정 페이스를 크게 극복할 것이고, 규칙적으로 의사를 방문할 것이다.
MDD를 포함하는 우울 장애를 치료하기 위해 투여될 때, NK1-길항제 및 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 약제학적 조성물로 각각 제형된다.
경구, 피하, 정맥내, 경피 또는 국소 투여를 위한 본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분은 상술한 바와 같이 전형적인 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 용량 단위형으로 바람직하게 투여된다.
이렇게 얻어진 약제학적 조성물은 MDD를 포함하는 우울장애로 고통받는 환자에게 e동시에 또는 순차적으로 투여된다.
상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물로 이루어진 고정-용량 배합물로 함께(혼합) 제형(co-formulate)된다.
용량(dosage), 즉 환자에게 투여될 단일 투여량(dose)(단위형 당 양)에서 활성 성분의 양은 환자의 나이, 체중, 건강 상태에 따라 크게 변화할 수 있다.
용량(dosage)은 NK1-길항제의 효능 및 환자의 나이에 따라서, 1μg 내지 600mg, 보통 1mg 내지 600mg, 또는 1mg 내지 300mg의 NK1-길항제 투여량(dose)의 투여를 포함한다.
일반적으로, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 안전성과 내약성에 따라(NK1-길항제와 배합하여), 적정 기간에 사용되는 IR-단위형 당 투여량을 포함하여 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 22.5mg, 1.5mg 보다 큰 내지 22.5mg, 3mg 내지 22.5mg, 5mg 내지 22.5mg, 6.5mg 내지 22.5mg, 7.5mg 내지 22.5mg의 IR-단위형 당 양이다.
일반적으로, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 안전성과 내약성에 따라(NK1-길항제와 배합하여), 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg, 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 15mg 내지 45mg의 ER-단위형 당 양이다.
보통, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 안전성과 내약성에 따라(NK1-길항제와 배합하여), 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 10.5mg, 1.6mg 내지 10.5mg, 3mg 내지 10.5mg, 5mg 내지 10.5mg, 6.5mg 내지 10.5mg, 또는 7.5mg 내지 10.5mg의 IR-단위형 당 양이다.
서방출 조성물 및 경피 패치 같은 경피 치료 시스템을 포함하여 ER 제형에서, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 단위형 당 투여량은 내약성에 따라(NK1-길항제와 배합하여), 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 21mg, 4.5mg 보다 큰 내지 21mg, 6mg 보다 큰 내지 21mg, 10mg 내지 21mg, 13mg 내지 21mg, 또는 15mg 내지 21mg에 상당하는 범위일 것이다.
상술한 바와 같이, 프라미펙솔 투여량/단위형은 프라미펙솔의 1일 투여량 적정의 경우에 또는 소아 우울증 환자의 치료에 사용되는 드문 경우에 특히 사용될 수 있는 낮은 용량을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상술한 여러 투여 방법에 적합한 전형적인 부형제와 함께 단위형으로 제형된다. 상기 단위형은 ,예를 들어, IR-형에서 NK1-길항제 및 동일 단위형에서 ER-형에서 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 제형을 허용하는 통상적인 기술에 따라 제조된다. 정제, 다중-스코어 정제, 다중-층 정제, 피복 정제, 경구 붕해형(disintegrating) 정제, 서방형 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 다중-칸 캡슐, 서방형 캡슐, 경피 투여용 패치, 액체 경구 용액, 미리 정해진 단위형의 시럽 또는 현택액, 정맥 또는 피하 투사용 바이알 형태가 유리한 제형이다.
약제학적 조성물은 정제, 또는 젤라틴 캡슐 같은 경구 단위형으로 제형될 수 있는데, 여기서 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 또는 NK1-길항제 또는 또는 두 활성성분 모두는 셀루로즈, 덱스트로즈, 락토즈, 매니톨, 소르비톨 또는 슈크로즈 같은 희석제; 산, 칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 또는 활석 같은 윤활제; 및 필요한 경우, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀루로즈, 또는 폴리비닐 피로리돈 같은 결합제를 포함하는 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합된다.
상기 경구 형은 슈크로즈 또는 다양한 폴리머로 피복된 정제일 수 있으며; 대신에 미리 정해진 양의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 또는 NK1-길항제 또는 두 활성성분 모두가 점진적으로 방출되도록 연장되거나 지연된 활성을 갖도록, 아크릴 및 메타크릴 산 폴리머 및 코폴리머; 하이드록시프로필에틸셀룰로즈 같은 셀룰로즈 유도체; 또는 다른 적당한 물질 같은 운반체를 사용하여 정제로 제조될 수 있다. 경구 제형은 또한 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 또는 NK1-길항제 또는 두 활성성분 모두의 서방형 방출을 허용하는 캡슐 형태일 수 있다.
상술한 바와 같이, 상기 경구 단위형은 또한 정제 또는 캡슐일 수 있으며, 여기서 한 활성성분은 IR 제형에, 다른 활성성분은 ER 제형에 있다. 예를 들어, 상기 단위형은 상술한 단위형 당 양으로 아프레피탄트 또는 롤라피탄트는 IR -제형에, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트는 ER-제형에 포함한다.
약제 조성물은 패치 제형 같은 TTS로 제형될 수 있는데, 여기서 활성성분 또는 활성성분의 혼합물은 D-소르비톨, 젤라틴, 고령토, 메틸 파라벤, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 프로필 파라벤, 포비돈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 나트륨 폴리아크릴레이트, 타르타르산, 이산화티타늄, 정제수 같은 보조제를 포함한다. 패치 제형은 또한 락테이트 에스테르(예: 라우릴 락테이트), 트리아세틴 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 같은 피부 침투 증진제를 포함할 수 있다.
따라서, 예를 들어, 바람직하게는 유리 염기로서 프라미펙솔은,"프라미펙솔 성분(b)"부분에서 기술된 바와 같이, 보통 하루 전체로 프라미펙솔 유효량 및 바람직하게는 하기에 기술된 NK1-길항제와 함께, 프라미펙솔 유효 투여량을 경피적으로 전달되는 TTS로 제형될 수 있다:
-아프레피탄트는 경구 IR-형으로 제형될 수 있으며,
-포사프레피탄트 메글루민은 주사용 바이알로 제형될 수 있으며.
-롤라피탄트는 경구 IR-형으로 제형될 수 있으며, 단위형 당 각각의 투여량은 "NK1-길항제 성분(a)"부분에 기술되어 있다.
소아 또는 비만 환자의 경우, NK1-길항제의 1일 투여량은 체중을 기준으로 정해질 수 있다. 따라서 예를 들면, 아프레피탄트는 0.67mg/kg 내지 2mg/kg의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
실시예(EXAMPLES)
실시예1(EXAMPLE 1):
페이스 I 연구는 단일 경구 투여량의 아프레피탄트와 함께 또는 아프레피탄트 없이 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트("프라미펙솔")를 단일 경구투여량을 투여받는 피검자(subject)에서 수행되었다. 연구는 단일-중심(single center), 단순-맹검(single -blind)연구이다.
연구 목적은 아프레피탄트가 파킨슨병 치료에 승인된 또는 우울증 치료에 효과적인 임상 시험에서 보여준 치료 용량에 상당하는 투여량 또는 치료 용량 이상의 양으로 주어진 프라미펙솔의 위장 역작용을 안전하게 완화시킬 수 있는지를 보여주기 위한 것이다.
연구에 등록하기 위한, 참가자들의 포함/배제 주요 기준은 다음과 같다:
주요포함 기준(Key Inclusion Criteria)
1. 남성 및 여성 피검자는 20세에서 45세로 24세 및 45세 모두 포함된다.
2. 가임 여성은 금욕하거나 연구 엑시트 비지트(Exit Visit)후 14일의 선별 기간동안 의학적으로 허용되는 다음 두 방법으로 피임하는데 동의해야 한다: 살정자 잴리가 있는 콘돔, 살정자 젤리가 있는 다이어프램 또는 자궁 경부캡, 또는 자궁내 피임기구(IUD). 남성 파트너가 정관 수술을 받은 여성은 추가적인 의학적으로 허용되는 피임 형태를 사용해야 한다. 안전 피임으로 마지막 방문 후 14일 동안 산아제한 방법을 실시하는것에 동의해야한다.
3. 수술적 불임(자궁 절제후 상태, 양쪽 난소절제술, 양쪽 난관결찰)으로 정의된 비가임 여성 또는 폐경후 12개월이 지난 여성은 연구동안 피임이 필요하지 않다. 이유는 원문서에 문서화되어야 한다.
4. 가임 여성 파트너가 있는 남성은 출구 방문 후 14일의 선별 기간 동안 매우 효과적이고 의학적으로 허용되는 피임 사용에 동의해야 한다. 가임 여성 파트너가 있는 수술적으로 불임(정관수술 후)인 남성은 같은 기간 동안 살정자제가 있는 콘돔 사용에 동의해야 한다. 남성 피검자는 안전 피임을 위해 마지막 방문후 14일 동안 상기 산아제한 방법을 시행해야 한다.
5. 개인 및 가족 정신병력, 신체검사 결과, 심전도(ECG), 바이탈 사인 및 실험실 검사를 포함하는 의료기록에 의해 결정된 양호한 건강 상태여야 한다. 의료적 이상을 가진 피검자는 검사자 또는 피지명자가 이상이 피검자의 건강에 추가적인 위험을 유도하지 않으며 연구목적에 방해되지 않는다고 간주할 때만 포함된다.
6. 피검자는 그들의 의료 상태변화에 대한 분명하고도 믿음직하게 소통할 수 있어야 한다.
7. 신체 질량지수(BMI) 19.0 내지 32.0kg/mㅂ(둘 모두 포함된다)인 피검자
8. 다중 알약 또는 캡슐을 동시에 삼킬 수 있는 피검자
9. 피검자는 연구에 필요한 목적과 과정을 이해하고 동의한다는 사인을 해야 하며 연구에 기꺼이 참여하고 연구 과정과 제한에 순응해야 한다.
주요 배제 기준(Key exclusion criteria)
연구 등록하는 피검자의 배제되는 기준은 다음과 같다:
1. 시험기간 중 피검자의 안전에 방해되고, 불필요한 위험에 노출시키고, 연구 목적에 방해되는 임상적으로 관련 있는 급성 또는 만성 질환
2. 위장, 간, 신장질환의 과거 병력 또는 존재, 또는 연구 약의 흡수, 분배, 물질대사 또는 배설과 방해되는 다른 조건
3. 물질 남용 병력, 공지의 약물 중독, 약물 남용 또는 알코올 중독 테스트의 양성 결과
4. 약물 또는 다른 심각한 알러지 과거 병력
5. 프라미펙솔, 또는 온단세트론 또는 유사 세로토닌 수용체 길항제, 또는 아프레피턴트 또는 유사 물질 P/NK1 수용체 길항제에 대한 공지의 과민반응
6. QT 간격연장, 선천적인 연장 QT 증상, 전해질 이상(예, 저칼륨혈증, 또는 마그네슘결핍증), 울혈성 심부전증, 서맥성 부정맥의 현재 또는 과거 병력, 또는 QT 연장 또는 선별날 전날 1도 심방 심실 블락 또는용량 전≥ 450QTcF 남성, ≥470QTcF 여성을 유도하는 의료 물질
7. 연구시작 한달 내에 중추작용 약제 또는 구토방지제로 치료
8. 담배 또는 니코틴 사용자(연구 시작 1년 전에 담배 또는 니코틴 사용을 중단한 경우는 제외)
9. 음료를 포함하는 크산틴의 과도한 일일 소비(예, >500mg/day 카페인)
10. 연구기간(선별 방문부터 연구약 마지막 복용까지)동안 장기간의 과도한 신체적 운동을 줄이길 원치 않는 피검자
11. B형 간염 표면 항원, C형 간염 항체 에 대한 양성 반응
12. HIV1 또는 2 혈청 검사 양성 반응
13. 연구 기간 동안 의학 또는 치과 치료가 필요한 경우
14. 입장(D-1) 전 14일 내에 처방전 약 또는 비처방전 약의 사용. 또한 중추 효과가 있는 약은 입장 전(D-1) 약의 반감기 5배에 해당하는 기간 동안 금지되며 이기간은 14일 보다 길어야 한다.
15. 연구동안 협조하길 꺼리거나 검사자의 의견에 의심스럽게 순응하는 피검자
16. 비상시 접촉이 불가능한 피검자
17. 연구 시작 30일내에 위장약 복용
18. 선별시에 C-SSRS(Columbia Suicide Severity Rating Scale)에 의해 평가된 지난 6개월내에 자살 생각 증거를 보인 경우
연구 등록 후에 참가자들은 아침에 매일 1회 프라미펙솔의 단일의 증가되는 경구 용량을 받는다(연구1기). 프라미펙솔 시작 용량은 0.5mg이고, 용량은 매일 0.5mg씩 증가한다. 일단 피검자가 최초 참을 수 없는 용량(first intolerable dose, FID-1)에 도달하면, 용량 증가는 중단한다. 최초 참을 수 없는 용량(FID)은 다음처럼 정의된다:
-1회 구토, 또는
-2회 구역질, 또는
-1회(1 episode) 1시간 이상 지속되는 심한 메스꺼움(등급3; 일상 활동이 방해되고 칼로리 또는 유체 부적절한 섭취; 관급식, 종합 비경구식 영양 또는 입원), 또는
-매 4시간마다 3회 연속적인(3 consecutive eposodes) 중간정도(moderate) 메스꺼움(등급2; 주관적인 증상으로 정의되며 일상생활 활동을 방해하지 않는다.), 또는
-1회 중간정도 설사(등급2; 기본보다 4내지 6회 많은 대변).
피검자가 프라미펙솔 단독으로 FID-1에 도달하면, 피검자는 최소 5일 이상 세척되며(wash out), 피검자는 연구2기에 들어가게 되며, 여기서 피검자는 0.5mg으로 시작하여 단일 경구용량의 프라미펙솔을 받고 피검자가 상기 정의한 참을 수 없는 용량에 도달할 때까지 경구 아프레피탄트(80mg)로 2기에 들어가게 0.5mg씩 증가하면서 적정한다. FID 에 경구 프라미펙솔에 경구 아프레피탄트를 더한 것을 FID-2로 언급한다.
FID-1과 동일 또는 낮은 용량에서 2기 동안 피검자가 FID-2에 도달하면, 검사자가 안전문제가 없다고 판단하고 피검자가 동의하면, 피검자는 다음날에 고 용량 경구 아프레피탄트 (120mg)와 함께 FID-2용량과 같은 용량의 프라미펙솔을 받고 참을 수 없는 용량(FID2+)에 도달할 때까지 피검자는 더 높은 용량의 경구 아프레피탄트(120mg)로 나머지 용량 적정을 지침에 특정된 바와 같이 계속한다. 지침의 모든 조건은 불변이다. 평가는 용량 증가 날에 대해 계획된 것과 동일하다.
각 연구날에, 피검자는 8시간 동안 AEs, 바이탈 신호, ECGs에 대한 후속 약을 투여 받는다. 또한, 실험실 페널이 연구의 선별 및 종료에서 데려가 진다.
네명의 피검자가 연구에 등록하였다. 하기 표1에 피검자의 인구학적 특징을 요약한다.
| 피검자ID | 성별 | 나이(년) | 기본체중(kg) |
| 1001(019) | 여성 | 40 | 76.4kg |
| 1006(001) | 남성 | 41 | 99.1kg |
| 1007(004) | 남성 | 38 | 64.9kg |
| 1008(008) | 남성 | 39 | 81.8kg |
모든 피검자는 연구 동안 FID-1(프라미펙솔만 투여)에 도달했다. 용량 한계 독성은 모든 4명의 피검자에서 위장 역작용이었다. 연구 2기 동안, 4명의 피검자 모두는 6mg 의 지침에 허용되는 최대 프라미펙솔 용량을 견디었으며, 따라서 아무도 FID-2(프라미펙솔과 함께 아프레피탄트 투여)에 도달하지 않았다. 다른 말로, 프라미펙솔과 아프레피탄트의 동시투여는 고용량 프라미펙솔과 연관된 용량 -제한 위장 역작용의 발생을 방지했다. 표2는 FID-1(프라미펙솔만) 및 FID-2(프라미펙솔+아프레피탄트)에 대한 각 피검자값을 나타낸다.
| 피검자 ID | FID-1 (프라미펙솔만) |
FID-1 용량 제한 역작용 |
FID-2 프라미펙솔+아프레피탄트 |
| 1001 | 2.5mg | GI 문제 | >6.0mg |
| 1006 | 0.5mg | 중간의 메스꺼움 | >6.0mg |
| 1007 | 4.5mg | 심한 메스꺼움 | >6.0mg |
| 1008 | 1.5mg | 구토 | >6.0mg |
하기 표3에서 보여준 바와 같이, 주기2 중에, 최대 내약용량(MTD)은 모든 피검자에 대해 주기1 동안보다 MTD이 보다 높으며, 3명 피검자에서 MTD-2는 3배 이상 증가되었다.
| 피검자ID | MTD-1 (프라미펙솔만) |
최대내약용량 프라미펙솔+아프레피탄트 |
MTD2/MTD1 |
| 1001 | 2.0mg | ≥6.0mg | ≥3.0 |
| 1006 | NA(0.5mg에서 참을수 없는) | ≥6.0mg | ≥12.0 |
| 1007 | 4.0mg | ≥6.0mg | ≥1.5 |
| 1008 | 1.0mg | ≥6.0mg | ≥6.0 |
MTD: 최대 내약 투여량
결과로부터 알 수 있듯이, 함께 섭취하면, 프라미펙솔과 함께 아프레피탄트를 같이 투여하면 프라미펙솔만을 투여했을 때 보고된 위장 역작용을 완화시키고, 따라서 NK-1길항제가 프라미펙솔만에 프라미펙솔만을 투여하면 견딜 수 없는 프라미펙솔을 사람에게 투여할 수 있게 하는 것을 알 수 있디.
결론적으로, 아프레피탄트를 프라미펙솔과 함께 투여하면 프라미펙솔만을 투여할 때 연관된 위장 역작용의 발생을 억제하여, 프라미펙솔의 투여량을 안전하고 견딜만하게 두 배 이상 증가시킬 수 있어서 이 약제의 좀더 큰 효능을 가능하게 한다. 특히, NK1-길항제의 보호 작용은 프라미펙솔 승인된 용량 범위뿐만 아니라 단독으로 투여될 때 이의 최대 내약 투여량보다 더 큰 용량의 프라미펙솔로 사람을 안전하게 치료하게 함을 결과는 보여준다.
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Claims (18)
- 환자에서 주요 우울 장애를 포함하는 우울 장애를 치료하는 방법으로서, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 유효 1일 투여량과 배합하여 NK1-길항제 유효 1일 투여량을 상기 치료를 요하는 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 우울 장애를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 배합에서 상기 NK1-길항제 유효 1일 투여량이 1μg 내지 600mg인 것을 특징으로 하는 우울 장애를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 배합에서 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 유효 1일 투여량이 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 45mg에 상당한 것을 특징으로 하는 우울 장애를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 배합에서 상기 NK1-길항제가 아프레피탄트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 우울장애를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 배합에서 상기 NK1-길항제가 롤라피탄트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 우울 장애를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 배합에서 상기 NK1-길항제가 아프레피탄트이고, 상기 배합에서 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물이 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 우울 장애를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 배합에서 상기 NK1-길항제가 10mg 내지 250mg의 유효 1일 투여량의 아프레피탄트이고, 상기 배합에서 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물이 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 5mg 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 6.5mg 내지 45mg, 10mg 보다 큰 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 범위의 유효 1일 투여량의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 우울장애를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 배합에서 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물이, 각각 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어, 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 각각 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물로 각각 제형되는 것을 특징으로 하는 우울 장애를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 배합에서 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물이 용량 단위형의 약제학적 조성물로 각각 제형되고, 상기 조성물은, 각각 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어, 1μg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 상기 NK1-길항제; 및
0.125mg 내지 45mg에 상당하는 단위형 당 양으로 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 각각 포함하는 것을 특징으로 하는 우울 장애를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 배합에서 상기 NK1-길항제 및 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물이 용량 단위형의 약제학적 조성물로 함께 제형되고, 상기 조성물은, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어, 1μg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 상기 NK1-길항제, 및 0.125mg 내지 45mg에 상당하는 단위형 당 양으로 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 우울 장애를 치료하는 방법.
- 치료를 요하는 환자에서 주요 우울 장애를 포함하여 우울 장애를 치료하기 위해 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과의 배합에 사용하기 위한 NK1-길항제.
- 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 유효 1일 투여량과 배합하여, 치료를 요하는 환자에서 주요 우울성 장애를 포함하여 우울성 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 NK1-길항제의 용도.
- 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 NK1-길항제(a), 및 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물(b)를 포함하는 배합물로서, 프라미펙솔은 파킨슨병 증상 치료용으로 추천된 최대 투여량의 프라미펙솔의 10배까지의 투여량인 것을 특징으로 하는 배합물.
- 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 NK1-길항제 및 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물, 및 약제학적 운반체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 프라미펙솔은 파킨슨병 증상 치료용으로 추천된 최대 투여량의 프라미펙솔의 10배까지의 투여량인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 프라미펙솔이 파킨슨병 증상 치료용으로 추천된 최대 투여량의 프라미펙솔의 4.7배까지의 투여량인 것을 특징으로 하는 제13항의 배합물 또는 제14항의 약제학적 조성물.
- 프라미펙솔이 파킨슨병 증상 치료용으로 추천된 최대 투여량의 프라미펙솔의 1.1배 내지 10배까지의 투여량인 것을 특징으로 하는 제13항의 배합물 또는 제14항의 약제학적 조성물.
- 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 NK1-길항제(a), 및 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물(b)를 포함하는 배합물로서, 프라미펙솔은 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 투여량인 것을 특징으로 하는 배합물.
- NK1-길항제 및 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물, 및 약제학적 운반체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 프라미펙솔은 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 투여량인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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