KR20200024797A - 자궁 근종을 치료하고 월경혈량을 감소시키기 위한 고나도트로핀 방출 호르몬 길항제 투약 요법 - Google Patents
자궁 근종을 치료하고 월경혈량을 감소시키기 위한 고나도트로핀 방출 호르몬 길항제 투약 요법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 길항제의 투여에 의해 환자, 예를 들어, 자궁 근종을 갖는 인간 환자의 월경혈량의 용적을 감소시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법과 함께 유용한 적합한 GnRH 길항제는 티에노[3,4d]피리미딘 유도체, 예컨대, 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 및 이의 콜린염을 포함한다.
Description
본 발명은 고나도트로핀 방출 호르몬 길항제의 투여에 의해 환자, 예컨대, 자궁 근종을 제시하거나 이를 갖는 것으로 진단된 환자에서 월경혈량을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
평활근종이라고도 칭하는 자궁 근종은 여성에서 가장 흔한 양성 종양이다. 자궁 근종은 생식 연령의 여성에서 크게 관찰되고, 35세 내지 50세의 여성의 50% 초과에서 확인된다. 이 병리학의 발생률은 연령과 양성으로 상관되고, 자궁절제술과 같은 수술 중재에 의해 흔히 해소된다(Buttram et al., Fertil Steril. 36:433-445 (1981); 및 Day Baird et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 188:100-107 (2003)). 자궁 근종과 연관된 증상은 흔히 과다 또는 연장된 월경 출혈, 골반 압력 및 골반 장기 압박, 요통 및 불리한 생식 결과를 포함한다. 월경 주기당 80㎖ 이상의 월경혈량으로서 나타날 수 있는 과다 월경출혈은 자궁 근종의 중요한 증상인 철 결핍 빈혈 및 자궁절제술을 포함할 수 있는 수술 중재의 주요 원인을 발생시킬 수 있다.
자궁 근종 증상을 치료하기 위해 현재 허가된 치료제는 오직 단기간 이익을 제공하고, 일반적으로 오직 수술 중재 전에 적응증을 갖거나, 해로운 부작용으로 인해 만성 투여에 부적합하다. 예컨대, 자궁 근종을 앓는 환자 및 동반된 빈혈을 발생시킨 환자에서 월경혈량의 감소를 위한 개선된 치료학적 방법에 대한 수요가 있다.
본 발명은 월경혈량을 감소시키기 위한 GnRH 길항제로 환자, 예컨대, 포유류 환자(예를 들어, 인간)에 투약하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 환자는 자궁 근종을 앓을 수 있고, 예를 들어, 자궁 근종과 연관된 과다 월경출혈로 인해 빈혈이 추가로 제시될 수 있다. 예를 들어, 환자는 철 결핍 빈혈을 가질 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 GnRH 길항제는 티에노[3,4d]피리미딘 유도체, 예컨대, 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염을 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 GnRH 길항제에 의한 환자의 치료는 내인성 β17-에스트라다이올 수준의, 예컨대, 50pg/㎖ 미만, 20pg/㎖ 미만 및 10pg/㎖ 미만의 수준으로의 억제를 발생시킬 수 있다. 이 β17-에스트라다이올 감소는 약화된 월경혈량의 중요한 치료학적 이익을 제공한다. 저에스트로겐혈증으로부터 생길 수 있는 부작용, 예컨대, 골밀도의 감소와 싸우기 위해, 몇몇 실시형태에서 본 발명은 GnRH 길항제 치료를 받는 환자에 대한 보충 치료제, 예컨대, 에스트로겐 및 프로게스틴의 조합물의 투여를 위한 조성물 및 방법을 특징으로 한다. 몇몇 실시형태에서, 환자에게 투여되는 단독의 GnRH 길항제의 용량은 골밀도의 감소 및/또는 다른 부작용을 유도하지 않고, 이들 실시형태에서 보충 치료제가 필요하지 않다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 이에 따라, β17-에스트라다이올의 감소와 연관된 부작용의 발생의 방지, 최소화 또는 감소와 동시에, 과다 월경출혈을 억제하는 유리한 GnRH 길항제 용량 요법을 제공한다.
제1 양상에서, 본 발명은 환자(예를 들어, 인간 환자, 예컨대, 폐경전 여성 인간 환자)에서 월경혈량의 용적을 감소시키는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 용량당 약 100㎎의 양으로 화학식 (I)로 표시된 화합물인 GnRH 길항제 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
또 다른 양상에서, 본 발명은 환자(예를 들어, 인간 환자, 예컨대, 폐경전 여성 인간 환자)에서 자궁 근종을 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 용량당 약 100㎎의 양으로 화학식 (I)로 표시된 화합물인 GnRH 길항제 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
또 다른 양상에서, 본 발명은 환자(예를 들어, 인간 환자, 예컨대, 폐경전 여성 인간 환자, 예컨대, 자궁 근종을 갖는 환자)에서 무월경을 유도하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 용량당 약 100㎎의 양으로 화학식 (I)로 표시된 화합물인 GnRH 길항제 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
또 다른 양상에서, 본 발명은 환자(예를 들어, 인간 환자, 예컨대, 폐경전 여성 인간 환자, 예컨대, 자궁 근종을 갖는 환자)의 혈액에서 헤모글로빈의 분량 및/또는 농도를 증가시키는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 용량당 약 100㎎의 양으로 화학식 (I)로 표시된 화합물인 GnRH 길항제 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
또 다른 양상에서, 본 발명은 환자(예를 들어, 인간 환자, 예컨대, 폐경전 여성 인간 환자, 예컨대, 자궁 근종을 갖는 환자)의 혈액에서 β17-에스트라다이올, 난포 자극 호르몬(FSH), 및/또는 황체형성 호르몬(LH)의 농도를 감소시키는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 용량당 약 100㎎의 양으로 화학식 (I)로 표시된 화합물인 GnRH 길항제 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
임의의 상기 양상의 몇몇 실시형태에서, 화합물은 경구로, 예를 들어, 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 화합물은 환자에게 다른 것 중에서 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 주, 개월 또는 년마다 1 이상의 용량으로, 예컨대, 12시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 12시간마다 1 용량, 12시간마다 2 용량, 12시간마다 3 용량, 12시간마다 4 용량, 12시간마다 5 용량, 12시간마다 6 용량, 12시간마다 7 용량, 12시간마다 8 용량, 12시간마다 9 용량 또는 12시간마다 10 용량), 24시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 24시간마다 1 용량, 24시간마다 2 용량, 24시간마다 3 용량, 24시간마다 4 용량, 24시간마다 5 용량, 24시간마다 6 용량, 24시간마다 7 용량, 24시간마다 8 용량, 24시간마다 9 용량 또는 24시간마다 10 용량), 48시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 48시간마다 1 용량, 48시간마다 2 용량, 48시간마다 3 용량, 48시간마다 4 용량, 48시간마다 5 용량, 48시간마다 6 용량, 48시간마다 7 용량, 48시간마다 8 용량, 48시간마다 9 용량 또는 48시간마다 10 용량), 72시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 72시간마다 1 용량, 72시간마다 2 용량, 72시간마다 3 용량, 72시간마다 4 용량, 72시간마다 5 용량, 72시간마다 6 용량, 72시간마다 7 용량, 72시간마다 8 용량, 72시간마다 9 용량 또는 72시간마다 10 용량), 주마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 주마다 1 용량, 주마다 2 용량, 주마다 3 용량, 주마다 4 용량, 주마다 5 용량, 주마다 6 용량, 주마다 7 용량, 주마다 8 용량, 주마다 9 용량 또는 주마다 10 용량), 또는 개월마다 1 내지 60 용량(예를 들어, 개월마다 30 내지 60 용량, 예컨대, 일마다 1회, 일마다 2회, 일마다 3회, 일마다 4회, 일마다 5회, 일마다 6회, 일마다 7회, 일마다 8회, 일마다 9회, 일마다 10회, 주마다 7회, 주마다 8회, 주마다 9회, 주마다 10회, 주마다 11회, 주마다 12회, 주마다 13회, 주마다 14회 또는 초과)으로 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 약 100㎎/일(예를 들어, 100㎎/일)의 양으로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 48시간마다 약 200㎎(예를 들어, 48시간마다 200㎎)의 양으로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 72시간마다 약 300㎎(예를 들어, 72시간마다 300㎎)의 양으로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 약 700㎎/주(예를 들어, 700㎎/주)의 양으로 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은, 예를 들어, 100㎎/일의 양을 달성하도록, 환자에게 12시간마다 약 50㎎(예를 들어, 12시간마다 50㎎)의 양으로, 6시간마다 약 25㎎(예를 들어, 6시간마다 25㎎)의 양으로, 4시간마다 약 16.67㎎(예를 들어, 4시간마다 16.67㎎)의 양으로, 3시간마다 약 12.5㎎(예를 들어, 3시간마다 12.5㎎)의 양으로 또는 기타로 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II)에 기재된 화학식 (I)로 표시된 화합물의 콜린염이다:
몇몇 실시형태에서, 환자는 자궁 근종을 갖고, 월경혈량은 자궁 근종과 연관된다(예를 들어, 이에 의해 초래된다). 환자는 빈혈, 예컨대, 자궁 근종과 연관된 빈혈을 가질 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서, 환자는, 예를 들어, 자궁 근종과 연관된 과다 월경출혈로 인해 철 결핍 빈혈을 갖는다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 결정질 상태이다. 화합물은 약 7.1° 2θ, 약 11.5° 2θ, 약 19.4° 2θ, 약 21.5° 2θ, 약 22.0° 2θ, 약 22.6° 2θ, 약 23.5° 2θ 및 약 26.2° 2θ에서의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 나타낼 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 약 55.5ppm, 약 57.1ppm, 약 58.7ppm, 약 69.8ppm, 약 98.1ppm, 약 110.3ppm, 약 111.6ppm, 약 113.7ppm, 약 118.0ppm, 약 145.3ppm, 약 149.8ppm 및 약 155.8ppm에서 중앙화된 13C 솔리드 스테이트 핵 자기 공명(NMR) 피크를 나타낸다. 화합물은 약 -151.8ppm, -145.2ppm 및 -131.6ppm에서 중앙화된 19F 솔리드 스테이트 NMR 피크를 나타낼 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 경구로 투여된다. 본 발명의 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 다른 투여 경로는 본 명세서에 기재되어 있다.
몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 환자에게 보충 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 보충 치료제는 환자에게 GnRH 길항제와 동시에, GnRH 길항제의 투여 전에 또는 GnRH 길항제의 투여 후에 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 단일 약제학적 조성물에서 GnRH 길항제, 에스트로겐 및 1종 이상의 추가 물질, 예컨대, 프로게스틴을 함유하는 고정된 용량 조합으로서 투여된다. 예를 들어, 보충 치료제는 단일 약제학적 조성물, 예컨대, 단일 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액의 형태로 GnRH 길항제, (예를 들어, β17-에스트라다이올, 에틴일 에스트라다이올, 또는 복합 에스트로겐, 예컨대, 복합 말 에스트로겐의 형태의) 에스트로겐 및/또는 프로게스틴(예를 들어, 다른 물질 중에서 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트(본 명세서에서 "NETA"라고도 칭함), 예컨대, 프로게스테론, 노르게스티메이트, 메드록시프로게스테론 및 드로스피레논(drospirenone))의 고정된 용량 조합으로서 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 경구로, 경피로 또는 질내로 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 환자에게 일, 주, 개월 또는 년마다, 예컨대, 일마다 1 이상의 용량으로, 예를 들어, 일마다 1회 내지 10회 또는 초과(예를 들어, 일마다 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회 또는 초과)로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 환자에게, 예를 들어, GnRH 길항제와 동시에 1일 1회 투여된다. 예를 들어, GnRH 길항제는 환자에게 경구로, 그리고 GnRH 길항제의 경구 투여와 동시에 투여될 수 있고, 보충 치료제는 환자에게 경구로, 경피로 또는 질내로 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 환자에게, 예를 들어, 상기에서 및 본 명세서에 기재된 바와 같은, GnRH 길항제, 예컨대, 단일 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액을 추가로 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 환자에게 화합물의 투여 후에 1일 1회 투여된다. 예를 들어, GnRH 길항제는 환자에게 경구로, 그리고 GnRH 길항제의 경구 투여 후에 투여될 수 있고, 보충 치료제는 환자에게 경구로, 경피로 또는 질내로 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 화합물의 투여 전에 환자에게 1일 1회 투여된다. 예를 들어, GnRH 길항제는 환자에게 경구로, 그리고 GnRH 길항제의 경구 투여 전에 투여될 수 있고, 보충 치료제는 환자에게 경구로, 경피로 또는 질내로 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 에스트로겐을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 에스트로겐은 β17-에스트라다이올, 에틴일 에스트라다이올 및 복합 에스트로겐, 예컨대, 복합 말 에스트로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 에스트로겐은 β17-에스트라다이올이다. β17-에스트라다이올은 환자에게, 예를 들어, 약 0.1㎎ 내지 약 2.5㎎의 용량으로, 예컨대, 약 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎, 2.0㎎, 2.1㎎, 2.2㎎, 2.3㎎, 2.4㎎ 또는 2.5㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, β17-에스트라다이올은 환자에게 1.0㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, β17-에스트라다이올은 환자에게 0.5㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
β17-에스트라다이올은 환자에게 일, 주 또는 개월마다 1회 이상 투여될 수 있다. β17-에스트라다이올은 환자에게, 예를 들어, 약 0.1㎎/일 내지 약 2.5㎎/일의 용량으로, 예컨대, 약 0.1㎎/일, 0.2㎎/일, 0.3㎎/일, 0.4㎎/일, 0.5㎎/일, 0.6㎎/일, 0.7㎎/일, 0.8㎎/일, 0.9㎎/일, 1.0㎎/일, 1.1㎎/일, 1.2㎎/일, 1.3㎎/일, 1.4㎎/일, 1.5㎎/일, 1.6㎎/일, 1.7㎎/일, 1.8㎎/일, 1.9㎎/일, 2.0㎎/일, 2.1㎎/일, 2.2㎎/일, 2.3㎎/일, 2.4㎎/일 또는 2.5㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, β17-에스트라다이올은 환자에게 1.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, β17-에스트라다이올은 환자에게 0.5㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 에스트로겐은 에틴일 에스트라다이올이다. 에틴일 에스트라다이올은 환자에게, 예를 들어, 약 1.0㎍ 내지 약 6.0㎍의 용량으로, 예컨대, 약 1.0㎍, 1.1㎍, 1.2㎍, 1.3㎍, 1.4㎍, 1.5㎍, 1.6㎍, 1.7㎍, 1.8㎍, 1.9㎍, 2.0㎍, 2.1㎍, 2.2㎍, 2.3㎍, 2.4㎍, 2.5㎍, 2.6㎍, 2.7㎍, 2.8㎍, 2.9㎍, 3.0㎍, 3.1㎍, 3.2㎍, 3.3㎍, 3.4㎍, 3.5㎍, 3.6㎍, 3.7㎍, 3.8㎍, 3.9㎍, 4.0㎍, 4.1㎍, 4.2㎍, 4.2㎍, 4.3㎍, 4.4㎍, 4.5㎍, 4.6㎍, 4.7㎍, 4.8㎍, 4.9㎍, 5.0㎍, 5.1㎍, 5.2㎍, 5.3㎍, 5.4㎍, 5.5㎍, 5.6㎍, 5.7㎍, 5.8㎍, 5.9㎍ 또는 6.0㎍의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 에틴일 에스트라다이올은 환자에게 5.0㎍의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 에틴일 에스트라다이올은 환자에게 2.5㎍의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
에틴일 에스트라다이올은 환자에게 일, 주 또는 개월마다 1회 이상 투여될 수 있다. 에틴일 에스트라다이올은 환자에게, 예를 들어, 약 1.0㎍/일 내지 약 6.0㎍/일의 용량으로, 예컨대, 약 1.0㎍/일, 1.1㎍/일, 1.2㎍/일, 1.3㎍/일, 1.4㎍/일, 1.5㎍/일, 1.6㎍/일, 1.7㎍/일, 1.8㎍/일, 1.9㎍/일, 2.0㎍/일, 2.1㎍/일, 2.2㎍/일, 2.3㎍/일, 2.4㎍/일, 2.5㎍/일, 2.6㎍/일, 2.7㎍/일, 2.8㎍/일, 2.9㎍/일, 3.0㎍/일, 3.1㎍/일, 3.2㎍/일, 3.3㎍/일, 3.4㎍/일, 3.5㎍/일, 3.6㎍/일, 3.7㎍/일, 3.8㎍/일, 3.9㎍/일, 4.0㎍/일, 4.1㎍/일, 4.2㎍/일, 4.2㎍/일, 4.3㎍/일, 4.4㎍/일, 4.5㎍/일, 4.6㎍/일, 4.7㎍/일, 4.8㎍/일, 4.9㎍/일, 5.0㎍/일, 5.1㎍/일, 5.2㎍/일, 5.3㎍/일, 5.4㎍/일, 5.5㎍/일, 5.6㎍/일, 5.7㎍/일, 5.8㎍/일, 5.9㎍/일 또는 6.0㎍/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 에틴일 에스트라다이올은 환자에게 5.0㎍/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 에틴일 에스트라다이올은 환자에게 2.5㎍/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 에스트로겐은 복합 에스트로겐, 예컨대, 복합 말 에스트로겐이다. 복합 에스트로겐은 환자에게, 예를 들어, 약 0.1㎎ 내지 약 2.0㎎의 용량으로, 예컨대, 약 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎ 또는 2.0㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 복합 에스트로겐은 환자에게 0.625㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 복합 에스트로겐은 환자에게 0.45㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 복합 에스트로겐은 환자에게 0.3㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
복합 에스트로겐은 환자에게 일, 주 또는 개월마다 1회 이상 투여될 수 있다. 복합 에스트로겐은 환자에게, 예를 들어, 약 0.1㎎/일 내지 약 2.0㎎/일의 용량으로, 예컨대, 약 0.1㎎/일, 0.2㎎/일, 0.3㎎/일, 0.4㎎/일, 0.5㎎/일, 0.6㎎/일, 0.7㎎/일, 0.8㎎/일, 0.9㎎/일, 1.0㎎/일, 1.1㎎/일, 1.2㎎/일, 1.3㎎/일, 1.4㎎/일, 1.5㎎/일, 1.6㎎/일, 1.7㎎/일, 1.8㎎/일, 1.9㎎/일 또는 2.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 복합 에스트로겐은 환자에게 0.625㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 복합 에스트로겐은 환자에게 0.45㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 복합 에스트로겐은 환자에게 0.3㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 프로게스틴을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 노르에틴드론 또는 이의 에스터, 예컨대, 노르에틴드론 아세테이트, 또는 또 다른 물질, 예컨대, 프로게스테론, 노르게스티메이트, 메드록시프로게스테론 또는 드로스피레논으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트이다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 노르에틴드론이다. 노르에틴드론은 환자에게, 예를 들어, 약 0.05㎎ 내지 약 5.0㎎의 용량으로, 예컨대, 약 0.05㎎, 0.06㎎, 0.07㎎, 0.08㎎, 0.09㎎, 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎, 2.0㎎, 2.1㎎, 2.2㎎, 2.3㎎, 2.4㎎, 2.5㎎, 2.6㎎, 2.7㎎, 2.8㎎, 2.9㎎, 3.0㎎, 3.1㎎, 3.2㎎, 3.3㎎, 3.4㎎, 3.5㎎, 3.6㎎, 3.7㎎, 3.8㎎, 3.9㎎, 4.0㎎, 4.1㎎, 4.2㎎, 4.3㎎, 4.4㎎, 4.5㎎, 4.6㎎, 4.7㎎, 4.8㎎, 4.9㎎ 또는 5.0㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론은 환자에게 1.0㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론은 환자에게 0.5㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론은 환자에게 0.1㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
노르에틴드론은 환자에게 일, 주 또는 개월마다 1회 이상 투여될 수 있다. 노르에틴드론은 환자에게, 예를 들어, 약 0.05㎎/일 내지 약 5.0㎎/일의 용량으로, 예컨대, 약 0.05㎎/일, 0.06㎎/일, 0.07㎎/일, 0.08㎎/일, 0.09㎎/일, 0.1㎎/일, 0.2㎎/일, 0.3㎎/일, 0.4㎎/일, 0.5㎎/일, 0.6㎎/일, 0.7㎎/일, 0.8㎎/일, 0.9㎎/일, 1.0㎎/일, 1.1㎎/일, 1.2㎎/일, 1.3㎎/일, 1.4㎎/일, 1.5㎎/일, 1.6㎎/일, 1.7㎎/일, 1.8㎎/일, 1.9㎎/일, 2.0㎎/일, 2.1㎎/일, 2.2㎎/일, 2.3㎎/일, 2.4㎎/일, 2.5㎎/일, 2.6㎎/일, 2.7㎎/일, 2.8㎎/일, 2.9㎎/일, 3.0㎎/일, 3.1㎎/일, 3.2㎎/일, 3.3㎎/일, 3.4㎎/일, 3.5㎎/일, 3.6㎎/일, 3.7㎎/일, 3.8㎎/일, 3.9㎎/일, 4.0㎎/일, 4.1㎎/일, 4.2㎎/일, 4.3㎎/일, 4.4㎎/일, 4.5㎎/일, 4.6㎎/일, 4.7㎎/일, 4.8㎎/일, 4.9㎎/일 또는 5.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론은 환자에게 1.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론은 환자에게 0.5㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론은 환자에게 0.1㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 노르에틴드론 아세테이트이다. 노르에틴드론 아세테이트는 환자에게, 예를 들어, 약 0.05㎎ 내지 약 5.0㎎의 용량으로, 예컨대, 약 0.05㎎, 0.06㎎, 0.07㎎, 0.08㎎, 0.09㎎, 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎, 2.0㎎, 2.1㎎, 2.2㎎, 2.3㎎, 2.4㎎, 2.5㎎, 2.6㎎, 2.7㎎, 2.8㎎, 2.9㎎, 3.0㎎, 3.1㎎, 3.2㎎, 3.3㎎, 3.4㎎, 3.5㎎, 3.6㎎, 3.7㎎, 3.8㎎, 3.9㎎, 4.0㎎, 4.1㎎, 4.2㎎, 4.3㎎, 4.4㎎, 4.5㎎, 4.6㎎, 4.7㎎, 4.8㎎, 4.9㎎ 또는 5.0㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론 아세테이트는 환자에게 1.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론 아세테이트는 환자에게 0.5㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론 아세테이트는 환자에게 0.1㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
노르에틴드론 아세테이트는 환자에게 일, 주 또는 개월마다 1회 이상 투여될 수 있다. 노르에틴드론 아세테이트는 환자에게, 예를 들어, 약 0.05㎎/일 내지 약 5.0㎎/일의 용량으로, 예컨대, 약 0.05㎎/일, 0.06㎎/일, 0.07㎎/일, 0.08㎎/일, 0.09㎎/일, 0.1㎎/일, 0.2㎎/일, 0.3㎎/일, 0.4㎎/일, 0.5㎎/일, 0.6㎎/일, 0.7㎎/일, 0.8㎎/일, 0.9㎎/일, 1.0㎎/일, 1.1㎎/일, 1.2㎎/일, 1.3㎎/일, 1.4㎎/일, 1.5㎎/일, 1.6㎎/일, 1.7㎎/일, 1.8㎎/일, 1.9㎎/일, 2.0㎎/일, 2.1㎎/일, 2.2㎎/일, 2.3㎎/일, 2.4㎎/일, 2.5㎎/일, 2.6㎎/일, 2.7㎎/일, 2.8㎎/일, 2.9㎎/일, 3.0㎎/일, 3.1㎎/일, 3.2㎎/일, 3.3㎎/일, 3.4㎎/일, 3.5㎎/일, 3.6㎎/일, 3.7㎎/일, 3.8㎎/일, 3.9㎎/일, 4.0㎎/일, 4.1㎎/일, 4.2㎎/일, 4.3㎎/일, 4.4㎎/일, 4.5㎎/일, 4.6㎎/일, 4.7㎎/일, 4.8㎎/일, 4.9㎎/일 또는 5.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론 아세테이트는 환자에게 1.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론 아세테이트는 환자에게 0.5㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론 아세테이트는 환자에게 0.1㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 프로게스테론이다. 프로게스테론은 환자에게, 예를 들어, 약 50㎎ 내지 약 250㎎의 용량으로, 예컨대, 약 50㎎, 55㎎, 60㎎, 65㎎, 70㎎, 75㎎, 80㎎, 85㎎, 90㎎, 95㎎, 100㎎, 105㎎, 110㎎, 115㎎, 120㎎, 125㎎, 130㎎, 135㎎, 140㎎, 145㎎, 150㎎, 155㎎, 160㎎, 165㎎, 170㎎, 175㎎, 180㎎, 185㎎, 190㎎, 195㎎, 200㎎, 205㎎, 210㎎, 215㎎, 220㎎, 225㎎, 230㎎, 235㎎, 240㎎, 245㎎ 또는 250㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 프로게스테론은 환자에게 200㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 프로게스테론은 환자에게 100㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
프로게스테론은 환자에게 일, 주 또는 개월마다 1회 이상 투여될 수 있다. 프로게스테론은 환자에게, 예를 들어, 약 50㎎/일 내지 약 250㎎/일의 용량으로, 예컨대, 약 50㎎/일, 55㎎/일, 60㎎/일, 65㎎/일, 70㎎/일, 75㎎/일, 80㎎/일, 85㎎/일, 90㎎/일, 95㎎/일, 100㎎/일, 105㎎/일, 110㎎/일, 115㎎/일, 120㎎/일, 125㎎/일, 130㎎/일, 135㎎/일, 140㎎/일, 145㎎/일, 150㎎/일, 155㎎/일, 160㎎/일, 165㎎/일, 170㎎/일, 175㎎/일, 180㎎/일, 185㎎/일, 190㎎/일, 195㎎/일, 200㎎/일, 205㎎/일, 210㎎/일, 215㎎/일, 220㎎/일, 225㎎/일, 230㎎/일, 235㎎/일, 240㎎/일, 245㎎/일 또는 250㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 프로게스테론은 환자에게 200㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 프로게스테론은 환자에게 100㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 노르게스티메이트이다. 노르게스티메이트는 환자에게, 예를 들어, 약 0.01㎎ 내지 약 2.0㎎의 용량으로, 예컨대, 약 0.01㎎, 0.02㎎, 0.03㎎, 0.04㎎, 0.05㎎, 0.06㎎, 0.07㎎, 0.08㎎, 0.09㎎, 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎ 또는 2.0㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 노르게스티메이트는 환자에게 0.09㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
노르게스티메이트는 환자에게 일, 주 또는 개월마다 1회 이상 투여될 수 있다. 노르게스티메이트는 환자에게, 예를 들어, 약 0.01㎎/일 내지 약 2.0㎎/일의 용량으로, 예컨대, 약 0.01㎎/일, 0.02㎎/일, 0.03㎎/일, 0.04㎎/일, 0.05㎎/일, 0.06㎎/일, 0.07㎎/일, 0.08㎎/일, 0.09㎎/일, 0.1㎎/일, 0.2㎎/일, 0.3㎎/일, 0.4㎎/일, 0.5㎎/일, 0.6㎎/일, 0.7㎎/일, 0.8㎎/일, 0.9㎎/일, 1.0㎎/일, 1.1㎎/일, 1.2㎎/일, 1.3㎎/일, 1.4㎎/일, 1.5㎎/일, 1.6㎎/일, 1.7㎎/일, 1.8㎎/일, 1.9㎎/일 또는 2.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 노르게스티메이트는 환자에게 0.09㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 메드록시프로게스테론이다. 메드록시프로게스테론은 환자에게, 예를 들어, 약 0.5㎎ 내지 약 10.0㎎의 용량으로, 예컨대, 약 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎, 2.0㎎, 2.1㎎, 2.2㎎, 2.3㎎, 2.4㎎, 2.5㎎, 2.6㎎, 2.7㎎, 2.8㎎, 2.9㎎, 3.0㎎, 3.1㎎, 3.2㎎, 3.3㎎, 3.4㎎, 3.5㎎, 3.6㎎, 3.7㎎, 3.8㎎, 3.9㎎, 4.0㎎, 4.1㎎, 4.2㎎, 4.3㎎, 4.4㎎, 4.5㎎, 4.6㎎, 4.7㎎, 4.8㎎, 4.9㎎, 5.0㎎, 5.1㎎, 5.2㎎, 5.3㎎, 5.4㎎, 5.5㎎, 5.6㎎, 5.7㎎, 5.8㎎, 5.9㎎, 6.0㎎, 6.1㎎, 6.2㎎, 6.3㎎, 6.4㎎, 6.5㎎, 6.6㎎, 6.7㎎, 6.8㎎, 6.9㎎, 7.0㎎, 7.1㎎, 7.2㎎, 7.3㎎, 7.4㎎, 7.5㎎, 7.6㎎, 7.7㎎, 7.8㎎, 7.9㎎, 8.0㎎, 8.1㎎, 8.2㎎, 8.3㎎, 8.4㎎, 8.5㎎, 8.6㎎, 8.7㎎, 8.8㎎, 8.9㎎, 9.0㎎, 9.1㎎, 9.2㎎, 9.3㎎, 9.4㎎, 9.5㎎, 9.6㎎, 9.7㎎, 9.8㎎, 9.9㎎ 또는 10.0㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 메드록시프로게스테론은 환자에게 5.0㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 메드록시프로게스테론은 환자에게 2.5㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 메드록시프로게스테론은 환자에게 1.5㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
메드록시프로게스테론은 환자에게 일, 주 또는 개월마다 1회 이상 투여될 수 있다. 메드록시프로게스테론은 환자에게, 예를 들어, 약 0.5㎎/일 내지 약 10.0㎎/일의 용량으로, 예컨대, 약 0.5㎎/일, 0.6㎎/일, 0.7㎎/일, 0.8㎎/일, 0.9㎎/일, 1.0㎎/일, 1.1㎎/일, 1.2㎎/일, 1.3㎎/일, 1.4㎎/일, 1.5㎎/일, 1.6㎎/일, 1.7㎎/일, 1.8㎎/일, 1.9㎎/일, 2.0㎎/일, 2.1㎎/일, 2.2㎎/일, 2.3㎎/일, 2.4㎎/일, 2.5㎎/일, 2.6㎎/일, 2.7㎎/일, 2.8㎎/일, 2.9㎎/일, 3.0㎎/일, 3.1㎎/일, 3.2㎎/일, 3.3㎎/일, 3.4㎎/일, 3.5㎎/일, 3.6㎎/일, 3.7㎎/일, 3.8㎎/일, 3.9㎎/일, 4.0㎎/일, 4.1㎎/일, 4.2㎎/일, 4.3㎎/일, 4.4㎎/일, 4.5㎎/일, 4.6㎎/일, 4.7㎎/일, 4.8㎎/일, 4.9㎎/일, 5.0㎎/일, 5.1㎎/일, 5.2㎎/일, 5.3㎎/일, 5.4㎎/일, 5.5㎎/일, 5.6㎎/일, 5.7㎎/일, 5.8㎎/일, 5.9㎎/일, 6.0㎎/일, 6.1㎎/일, 6.2㎎/일, 6.3㎎/일, 6.4㎎/일, 6.5㎎/일, 6.6㎎/일, 6.7㎎/일, 6.8㎎/일, 6.9㎎/일, 7.0㎎/일, 7.1㎎/일, 7.2㎎/일, 7.3㎎/일, 7.4㎎/일, 7.5㎎/일, 7.6㎎/일, 7.7㎎/일, 7.8㎎/일, 7.9㎎/일, 8.0㎎/일, 8.1㎎/일, 8.2㎎/일, 8.3㎎/일, 8.4㎎/일, 8.5㎎/일, 8.6㎎/일, 8.7㎎/일, 8.8㎎/일, 8.9㎎/일, 9.0㎎/일, 9.1㎎/일, 9.2㎎/일, 9.3㎎/일, 9.4㎎/일, 9.5㎎/일, 9.6㎎/일, 9.7㎎/일, 9.8㎎/일, 9.9㎎/일 또는 10.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 메드록시프로게스테론은 환자에게 5.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 메드록시프로게스테론은 환자에게 2.5㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 메드록시프로게스테론은 환자에게 1.5㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 드로스피레논이다. 드로스피레논은 환자에게, 예를 들어, 약 0.1㎎ 내지 약 1.0㎎의 용량으로, 예컨대, 약 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎ 또는 1.0㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 드로스피레논은 환자에게 0.5㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 드로스피레논은 환자에게 0.25㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
드로스피레논은 환자에게 일, 주 또는 개월마다 1회 이상 투여될 수 있다. 드로스피레논은 환자에게, 예를 들어, 약 0.1㎎/일 내지 약 1.0㎎/일의 용량으로, 예컨대, 약 0.1㎎/일, 0.2㎎/일, 0.3㎎/일, 0.4㎎/일, 0.5㎎/일, 0.6㎎/일, 0.7㎎/일, 0.8㎎/일, 0.9㎎/일 또는 1.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 드로스피레논은 환자에게 0.5㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 드로스피레논은 환자에게 0.25㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 에스트로겐 및 프로게스틴을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 β17-에스트라다이올 및 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 0.75㎎ 내지 약 1.25㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 β17-에스트라다이올 및 약 0.25㎎ 내지 약 0.75㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 1.0㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 1.0㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 β17-에스트라다이올 및, 동일한 약제학적 조성물에서, 0.5㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 1.0㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 β17-에스트라다이올 및, 별개의 약제학적 조성물에서, 0.5㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 약 100㎎의 화합물(예를 들어, 100㎎의 화합물), 약 0.75㎎ 내지 약 1.25㎎의 β17-에스트라다이올 및 약 0.25㎎ 내지 약 0.75㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 함유하는 고정 용량 조성물에서 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 약 100㎎의 화합물(예를 들어, 100㎎의 화합물), 약 1.0㎎의 β17-에스트라다이올(예를 들어, 1.0㎎의 β17-에스트라다이올) 및 약 0.5㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트(예를 들어, 0.5㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트)를 함유하는 고정 용량 조성물에서 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 100㎎의 화합물, 1.0㎎의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎의 노르에틴드론 아세테이트를 함유하는 고정 용량 조성물에서 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 상기 고정된 용량 조성물은 환자에게 다른 것 중에서 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 주, 개월 또는 년마다 1 이상의 용량으로, 예컨대, 12시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 12시간마다 1 용량, 12시간마다 2 용량, 12시간마다 3 용량, 12시간마다 4 용량, 12시간마다 5 용량, 12시간마다 6 용량, 12시간마다 7 용량, 12시간마다 8 용량, 12시간마다 9 용량 또는 12시간마다 10 용량), 24시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 24시간마다 1 용량, 24시간마다 2 용량, 24시간마다 3 용량, 24시간마다 4 용량, 24시간마다 5 용량, 24시간마다 6 용량, 24시간마다 7 용량, 24시간마다 8 용량, 24시간마다 9 용량 또는 24시간마다 10 용량), 48시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 48시간마다 1 용량, 48시간마다 2 용량, 48시간마다 3 용량, 48시간마다 4 용량, 48시간마다 5 용량, 48시간마다 6 용량, 48시간마다 7 용량, 48시간마다 8 용량, 48시간마다 9 용량 또는 48시간마다 10 용량), 72시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 72시간마다 1 용량, 72시간마다 2 용량, 72시간마다 3 용량, 72시간마다 4 용량, 72시간마다 5 용량, 72시간마다 6 용량, 72시간마다 7 용량, 72시간마다 8 용량, 72시간마다 9 용량 또는 72시간마다 10 용량), 주마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 주마다 1 용량, 주마다 2 용량, 주마다 3 용량, 주마다 4 용량, 주마다 5 용량, 주마다 6 용량, 주마다 7 용량, 주마다 8 용량, 주마다 9 용량 또는 주마다 10 용량), 또는 개월마다 1 내지 60 용량(예를 들어, 개월마다 30 내지 60 용량, 예컨대, 일마다 1회, 일마다 2회, 일마다 3회, 일마다 4회, 일마다 5회, 일마다 6회, 일마다 7회, 일마다 8회, 일마다 9회, 일마다 10회, 주마다 7회, 주마다 8회, 주마다 9회, 주마다 10회, 주마다 11회, 주마다 12회, 주마다 13회, 주마다 14회 또는 초과)으로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 상기 고정된 용량 조성물은 환자에게 1일 1회 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 0.25㎎ 내지 약 0.75㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 β17-에스트라다이올 및 약 0.05㎎ 내지 약 0.2㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 0.5㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 β17-에스트라다이올 및 0.1㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 0.5㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 β17-에스트라다이올 및, 동일한 약제학적 조성물에서, 0.1㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 0.5㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 β17-에스트라다이올 및, 별개의 약제학적 조성물에서, 0.1㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 약 100㎎의 화합물(예를 들어, 100㎎의 화합물), 약 0.25㎎ 내지 약 0.75㎎의 β17-에스트라다이올 및 약 0.05㎎ 내지 약 0.2㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 함유하는 고정 용량 조성물에서 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 약 100㎎의 화합물(예를 들어, 100㎎의 화합물), 약 0.5㎎의 β17-에스트라다이올(예를 들어, 0.5㎎의 β17-에스트라다이올) 및 약 0.1㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트(예를 들어, 0.1㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트)를 함유하는 고정 용량 조성물에서 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 100㎎의 화합물, 0.5㎎의 β17-에스트라다이올 및 0.1㎎의 노르에틴드론 아세테이트를 함유하는 고정 용량 조성물에서 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 상기 고정된 용량 조성물은 환자에게 다른 것 중에서 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 주, 개월 또는 년마다 1 이상의 용량으로, 예컨대, 12시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 12시간마다 1 용량, 12시간마다 2 용량, 12시간마다 3 용량, 12시간마다 4 용량, 12시간마다 5 용량, 12시간마다 6 용량, 12시간마다 7 용량, 12시간마다 8 용량, 12시간마다 9 용량 또는 12시간마다 10 용량), 24시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 24시간마다 1 용량, 24시간마다 2 용량, 24시간마다 3 용량, 24시간마다 4 용량, 24시간마다 5 용량, 24시간마다 6 용량, 24시간마다 7 용량, 24시간마다 8 용량, 24시간마다 9 용량 또는 24시간마다 10 용량), 48시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 48시간마다 1 용량, 48시간마다 2 용량, 48시간마다 3 용량, 48시간마다 4 용량, 48시간마다 5 용량, 48시간마다 6 용량, 48시간마다 7 용량, 48시간마다 8 용량, 48시간마다 9 용량 또는 48시간마다 10 용량), 72시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 72시간마다 1 용량, 72시간마다 2 용량, 72시간마다 3 용량, 72시간마다 4 용량, 72시간마다 5 용량, 72시간마다 6 용량, 72시간마다 7 용량, 72시간마다 8 용량, 72시간마다 9 용량 또는 72시간마다 10 용량), 주마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 주마다 1 용량, 주마다 2 용량, 주마다 3 용량, 주마다 4 용량, 주마다 5 용량, 주마다 6 용량, 주마다 7 용량, 주마다 8 용량, 주마다 9 용량 또는 주마다 10 용량), 개월마다 1 내지 60 용량(예를 들어, 개월마다 30 내지 60 용량, 예컨대, 일마다 1회, 일마다 2회, 일마다 3회, 일마다 4회, 일마다 5회, 일마다 6회, 일마다 7회, 일마다 8회, 일마다 9회, 일마다 10회, 주마다 7회, 주마다 8회, 주마다 9회, 주마다 10회, 주마다 11회, 주마다 12회, 주마다 13회, 주마다 14회 또는 초과)으로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 고정된 용량 조성물은 환자에게 1일 1회 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 투여 전에 20pg/㎖ 초과, 30pg/㎖ 초과, 40pg/㎖ 초과 또는 50pg/㎖ 초과인 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타낸다. β17-에스트라다이올의 혈청 농도는 환자에게 화합물의 투여 후에 50pg/㎖ 미만으로 감소할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 투여 후에 50pg/㎖ 미만, 45pg/㎖ 미만, 40pg/㎖ 미만, 35pg/㎖ 미만, 30pg/㎖ 미만, 25pg/㎖ 미만, 20pg/㎖ 미만, 15pg/㎖ 미만 또는 10pg/㎖ 미만으로 감소한 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 10pg/㎖ 내지 약 40pg/㎖ 미만으로 감소한 β17-에스트라다이올의 혈청 농도, 예컨대, 5pg/㎖, 10pg/㎖, 15pg/㎖, 20pg/㎖, 25pg/㎖, 30pg/㎖, 35pg/㎖ 또는 40pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 투여 후에 5pg/㎖ 내지 50pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도(예를 들어, 5pg/㎖, 6pg/㎖, 7pg/㎖, 8pg/㎖, 9pg/㎖, 10pg/㎖, 11pg/㎖, 12pg/㎖, 13pg/㎖, 14pg/㎖, 15pg/㎖, 16pg/㎖, 17pg/㎖, 18pg/㎖, 19pg/㎖, 20pg/㎖, 21pg/㎖, 22pg/㎖, 23pg/㎖, 24pg/㎖, 25pg/㎖, 26pg/㎖, 27pg/㎖, 28pg/㎖, 29pg/㎖, 30pg/㎖, 31pg/㎖, 32pg/㎖, 33pg/㎖, 34pg/㎖, 35pg/㎖, 36pg/㎖, 37pg/㎖, 38pg/㎖, 39pg/㎖, 40pg/㎖, 41pg/㎖, 42pg/㎖, 43pg/㎖, 44pg/㎖, 45pg/㎖, 46pg/㎖, 47pg/㎖, 48pg/㎖, 49pg/㎖ 또는 50pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도)를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 투여 후에 5pg/㎖ 내지 20pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도(예를 들어, 5pg/㎖, 6pg/㎖, 7pg/㎖, 8pg/㎖, 9pg/㎖, 10pg/㎖, 11pg/㎖, 12pg/㎖, 13pg/㎖, 14pg/㎖, 15pg/㎖, 16pg/㎖, 17pg/㎖, 18pg/㎖, 19pg/㎖ 또는 20pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도)를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 투여 후에 5pg/㎖ 내지 10pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도(예를 들어, 5pg/㎖, 6pg/㎖, 7pg/㎖, 8pg/㎖, 9pg/㎖ 또는 10pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도)를 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 제1 투여의 약 1일 내지 약 22일 내에, 예컨대, 환자에게 화합물의 제1 투여의 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일 또는 22일 내에, 예를 들어, 약 8일 내지 약 15일 내에 50pg/㎖ 미만, 또는 상기 기재된 범위 중 하나 내의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 제1 투여의 약 1일 내지 약 22일 내에, 예컨대, 환자에게 화합물의 제1 투여의 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일 또는 22일 내에, 예를 들어, 약 8일 내지 약 15일 내에 20pg/㎖ 미만, 또는 상기 기재된 범위 중 하나 내의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 제1 투여의 약 1일 내지 약 22일 내에, 예컨대, 환자에게 화합물의 제1 투여의 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일 또는 22일 내에, 예를 들어, 약 8일 내지 약 15일 내에 10pg/㎖ 미만, 또는 상기 기재된 범위 중 하나 내의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 무월경을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 2주 내에, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일 내에 무월경을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 무월경 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 1주 내에, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 내에 무월경을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 무월경은 적어도 약 7일, 적어도 약 14일, 적어도 약 28일 또는 초과 동안, 예컨대, 약 7일 내지 약 6주 또는 초과(예를 들어, 약 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 32일, 33일, 34일, 35일, 36일, 37일, 38일, 39일, 40일, 41일, 42일 또는 초과)의 기간 동안 지속된다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 상기에 또는 본 명세서에 기재된 본 발명의 임의의 양상 또는 실시형태에 따라 화합물에 의한 치료, 예컨대, 매일의 치료의 개시 전에 과다 월경출혈을 나타낸다. 환자는 화합물에 의한 치료의 개시 전에, 예를 들어, 월경 주기당 80㎖ 또는 초과의 월경혈량(예를 들어, 80㎖, 85㎖, 90㎖, 95㎖, 100㎖, 105㎖, 110㎖, 115㎖, 120㎖, 125㎖ 또는 초과의 월경혈량)을 나타낼 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 월경 주기당 80㎖ 미만(예를 들어, 60㎖/월경 주기, 55㎖/월경 주기, 50㎖/월경 주기, 45㎖/월경 주기, 40㎖/월경 주기, 35㎖/월경 주기 또는 30㎖/월경 주기)의 감소된 월경혈량을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 2주 내에, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일 내에 월경 주기당 80㎖ 미만의 감소된 월경혈량을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 1주 내에, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 내에 월경 주기당 80㎖ 미만의 감소된 월경혈량을 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 화합물에 의한 치료의 개시 전의 환자가 경험한 월경혈량의 용적의 측정에 비해 환자에 대한 화합물의 투여 후의 월경 주기당 용적 기준 약 25%, 또는 초과, 예컨대, 월경 주기당 용적 기준 약 25% 내지 약 50%, 또는 초과 감소한 월경혈량(예를 들어, 월경 주기당 용적 기준 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50%, 또는 초과 감소한 월경혈량)을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 2주 내에, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일 내에 화합물에 의한 치료의 개시 전의 환자가 경험한 월경혈량의 용적의 측정에 비해 월경 주기당 용적 기준 약 25%, 또는 초과, 예컨대, 월경 주기당 용적 기준 약 25% 내지 약 50% 감소한 월경혈량을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 1주 내에, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 내에 화합물에 의한 치료의 개시 전의 환자가 경험한 월경혈량의 용적의 측정에 비해 월경 주기당 용적 기준 약 25%, 또는 초과, 예컨대, 월경 주기당 용적 기준 약 25% 내지 약 50% 감소한 월경혈량을 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 혈청 프로게스테론의 지속적인 낮은 농도를 나타낸다. 예를 들어, 환자는 환자에 대한 화합물의 제1 투여 이후에 12일, 24일, 36일, 42일, 48일, 4주, 8주, 12주, 24주, 36주, 48주, 52주, 64주 또는 76주 또는 초과까지 동안(예를 들어, 약 8일 내지 약 42일 초과 동안) 동안, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여 이후에 약 1일, 연속 2일, 연속 3일, 연속 4일, 연속 5일, 연속 6일, 연속 7일, 연속 8일, 연속 9일, 연속 10일, 연속 11일, 연속 12일, 연속 13일, 연속 14일, 연속 15일, 연속 16일, 연속 17일, 연속 18일, 연속 19일, 연속 20일, 연속 21일, 연속 22일, 연속 23일, 연속 24일, 연속 25일, 연속 26일, 연속 27일, 연속 28일, 연속 29일, 연속 30일, 연속 31일, 연속 32일, 연속 33일, 연속 34일, 연속 35일, 연속 36일, 연속 37일, 연속 38일, 연속 39일, 연속 40일, 연속 41일, 연속 42일 또는 초과 동안 혈청 프로게스테론의 지속적인 낮은 농도를 나타낼 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 약 0.5nM 내지 약 0.7nM의 혈청 프로게스테론 농도를 나타낸다. 예를 들어, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 0.50nM, 0.55nM, 0.60nM, 0.65nM 또는 0.70nM의 프로게스테론의 혈청 농도를 나타낼 수 있다. 혈청 프로게스테론 수준이 배란과 양으로 상관되므로, 본 명세서에 기재된 GnRH 길항제는 따라서, 예를 들어, 치료 주기의 기간에 걸쳐 환자에서 배란을 억제할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 환자는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 숫자 평가 점수 및/또는 어휘 평가 점수를 이용하여 평가된 바대로 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 감소된 골반통을 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 숫자 평가 점수 및/또는 어휘 평가 점수를 이용하여 평가된 바대로 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 감소된 요통을 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 5% 초과의 골밀도의 감소를 나타내지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 1% 초과의 골밀도의 감소를 나타내지 않는다.
몇몇 실시형태에서, 골밀도는, 예를 들어, 환자의 척추 또는 대퇴골에서 이중 에너지 X선 흡광분석법에 의해 평가된다.
몇몇 실시형태에서, 골밀도는 투여 후의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 골 특정 알칼리 포스파타제(bone specific alkaline phosphatase: BAP)의 농도를 투여 전의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 BAP의 농도와 비교함으로써 평가된다.
몇몇 실시형태에서, 골밀도는 투여 후의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 데옥시피리디놀린(deoxypyridinoline: DPD)의 농도를 투여 전의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 DPD의 농도와 비교함으로써 평가된다.
몇몇 실시형태에서, 골밀도는 투여 후의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 I형 콜라겐 C 말단 텔로펩타이드(collagen C-terminal telopeptide: CTX)의 농도를 투여 전의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 CTX의 농도와 비교함으로써 평가된다.
몇몇 실시형태에서, 골밀도는 투여 후의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 프로콜라겐 1 N 말단 펩타이드(procollagen 1 N-terminal peptide: P1NP)의 농도를 투여 전의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 P1NP의 농도와 비교함으로써 평가된다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각은 약 4주 내지 72주 또는 초과의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여될 수 있고, 각각은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주, 52주, 53주, 54주, 55주, 56주, 57주, 58주, 59주, 60주, 61주, 62주, 63주, 64주, 65주, 66주, 67주, 68주, 69주, 70주, 71주, 72주 또는 초과 지속한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 투여되고, 각각은 약 4주 내지 64주의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여될 수 있고, 각각은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주, 52주, 53주, 54주, 55주, 56주, 57주, 58주, 59주, 60주, 61주, 62주, 63주 또는 64주 지속한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 투여되고, 각각은 약 4주 내지 52주의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여될 수 있고, 각각은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주 또는 52주 지속한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 투여되고, 각각은 약 4주 내지 48주의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여될 수 있고, 각각은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주 또는 48주 지속한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 투여되고, 각각은 약 4주 내지 24주의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여될 수 있고, 각각은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주 또는 24주 지속한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 투여되고, 각각은 약 4주 내지 12주의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여될 수 있고, 각각은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주 또는 12주 지속한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 4주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 6주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 8주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 12주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 24주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 36주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 48주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 52주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 64주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 72주의 기간 동안 지속한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 환자(예를 들어, 인간 환자, 예컨대, 폐경전 여성 인간 환자)에서 월경혈량의 용적을 감소시키는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 용량당 약 200㎎의 양으로 화학식 (I)로 표시된 화합물인 GnRH 길항제 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
또 다른 양상에서, 본 발명은 환자(예를 들어, 인간 환자, 예컨대, 폐경전 여성 인간 환자)에서 자궁 근종을 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 용량당 약 200㎎의 양으로 화학식 (I)로 표시된 화합물인 GnRH 길항제 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
또 다른 양상에서, 본 발명은 환자(예를 들어, 인간 환자, 예컨대, 폐경전 여성 인간 환자, 예컨대, 자궁 근종을 갖는 환자)에서 무월경을 유도하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 용량당 약 200㎎의 양으로 화학식 (I)로 표시된 화합물인 GnRH 길항제 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
또 다른 양상에서, 본 발명은 환자(예를 들어, 인간 환자, 예컨대, 폐경전 여성 인간 환자, 예컨대, 자궁 근종을 갖는 환자)의 혈액에서 헤모글로빈의 분량 및/또는 농도를 증가시키는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 용량당 약 200㎎의 양으로 화학식 (I)로 표시된 화합물인 GnRH 길항제 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
또 다른 양상에서, 본 발명은 환자(예를 들어, 인간 환자, 예컨대, 폐경전 여성 인간 환자, 예컨대, 자궁 근종을 갖는 환자)의 혈액에서 β17-에스트라다이올, 난포 자극 호르몬(FSH), 및/또는 황체형성 호르몬(LH)의 농도를 감소시키는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 용량당 약 200㎎의 양으로 화학식 (I)로 표시된 화합물인 GnRH 길항제 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
이전의 양상의 어느 하나의 몇몇 실시형태에서, 화합물은 경구로, 예를 들어, 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 화합물은 환자에게 다른 것 중에서 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 주, 개월 또는 년마다 1 이상의 용량으로, 예컨대, 12시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 12시간마다 1 용량, 12시간마다 2 용량, 12시간마다 3 용량, 12시간마다 4 용량, 12시간마다 5 용량, 12시간마다 6 용량, 12시간마다 7 용량, 12시간마다 8 용량, 12시간마다 9 용량 또는 12시간마다 10 용량), 24시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 24시간마다 1 용량, 24시간마다 2 용량, 24시간마다 3 용량, 24시간마다 4 용량, 24시간마다 5 용량, 24시간마다 6 용량, 24시간마다 7 용량, 24시간마다 8 용량, 24시간마다 9 용량 또는 24시간마다 10 용량), 48시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 48시간마다 1 용량, 48시간마다 2 용량, 48시간마다 3 용량, 48시간마다 4 용량, 48시간마다 5 용량, 48시간마다 6 용량, 48시간마다 7 용량, 48시간마다 8 용량, 48시간마다 9 용량 또는 48시간마다 10 용량), 72시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 72시간마다 1 용량, 72시간마다 2 용량, 72시간마다 3 용량, 72시간마다 4 용량, 72시간마다 5 용량, 72시간마다 6 용량, 72시간마다 7 용량, 72시간마다 8 용량, 72시간마다 9 용량 또는 72시간마다 10 용량), 주마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 주마다 1 용량, 주마다 2 용량, 주마다 3 용량, 주마다 4 용량, 주마다 5 용량, 주마다 6 용량, 주마다 7 용량, 주마다 8 용량, 주마다 9 용량 또는 주마다 10 용량), 또는 개월마다 1 내지 60 용량(예를 들어, 개월마다 30 내지 60 용량, 예컨대, 일마다 1회, 일마다 2회, 일마다 3회, 일마다 4회, 일마다 5회, 일마다 6회, 일마다 7회, 일마다 8회, 일마다 9회, 일마다 10회, 주마다 7회, 주마다 8회, 주마다 9회, 주마다 10회, 주마다 11회, 주마다 12회, 주마다 13회, 주마다 14회 또는 초과)으로 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 약 200㎎/일(예를 들어, 200㎎/일)의 양으로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 48시간마다 약 400㎎(예를 들어, 48시간마다 400㎎)의 양으로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 72시간마다 약 600㎎(예를 들어, 72시간마다 600㎎)의 양으로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 약 1,400㎎/주(예를 들어, 1,400㎎/주)의 양으로 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은, 예를 들어, 200㎎/일의 양을 달성하도록, 환자에게 12시간마다 약 100㎎(예를 들어, 12시간마다 100㎎)의 양으로, 6시간마다 약 50㎎(예를 들어, 6시간마다 50㎎)의 양으로, 4시간마다 약 33.33㎎(예를 들어, 4시간마다 33.33㎎)의 양으로, 3시간마다 약 25㎎(예를 들어, 3시간마다 25㎎ 3시간)의 양으로 또는 기타로 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II)에 기재된 화학식 (I)로 표시된 화합물의 콜린염이다:
몇몇 실시형태에서, 환자는 자궁 근종을 갖고, 월경혈량은 자궁 근종과 연관된다(예를 들어, 이에 의해 초래된다). 환자는 빈혈, 예컨대, 자궁 근종과 연관된 빈혈을 가질 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서, 환자는, 예를 들어, 자궁 근종과 연관된 과다 월경출혈로 인해 철 결핍 빈혈을 갖는다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 결정질 상태이다. 화합물은 약 7.1° 2θ, 약 11.5° 2θ, 약 19.4° 2θ, 약 21.5° 2θ, 약 22.0° 2θ, 약 22.6° 2θ, 약 23.5° 2θ 및 약 26.2° 2θ에서의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 나타낼 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 약 55.5ppm, 약 57.1ppm, 약 58.7ppm, 약 69.8ppm, 약 98.1ppm, 약 110.3ppm, 약 111.6ppm, 약 113.7ppm, 약 118.0ppm, 약 145.3ppm, 약 149.8ppm 및 약 155.8ppm에서 중앙화된 13C 솔리드 스테이트 핵 자기 공명(NMR) 피크를 나타낸다. 화합물은 약 -151.8ppm, -145.2ppm 및 -131.6ppm에서 중앙화된 19F 솔리드 스테이트 NMR 피크를 나타낼 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 경구로 투여된다. 본 발명의 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 다른 투여 경로는 본 명세서에 기재되어 있다.
몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 환자에게 보충 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 보충 치료제는 환자에게 GnRH 길항제와 동시에, GnRH 길항제의 투여 전에 또는 GnRH 길항제의 투여 후에 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 단일 약제학적 조성물에서 GnRH 길항제, 에스트로겐 및 1종 이상의 추가 물질, 예컨대, 프로게스틴을 함유하는 고정된 용량 조합으로서 투여된다. 예를 들어, 보충 치료제는 단일 약제학적 조성물, 예컨대, 단일 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액의 형태로 GnRH 길항제, (예를 들어, β17-에스트라다이올, 에틴일 에스트라다이올, 또는 복합 에스트로겐, 예컨대, 복합 말 에스트로겐의 형태의) 에스트로겐 및/또는 프로게스틴(예를 들어, 다른 물질 중에서 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트(본 명세서에서 "NETA"라고도 칭함), 예컨대, 프로게스테론, 노르게스티메이트, 메드록시프로게스테론 및 드로스피레논)의 고정된 용량 조합으로서 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 경구로, 경피로 또는 질내로 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 환자에게 일, 주, 개월 또는 년마다, 예컨대, 일마다 1 이상의 용량으로, 예를 들어, 일마다 1회 내지 10회 또는 초과(예를 들어, 일마다 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회 또는 초과)로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 환자에게, 예를 들어, GnRH 길항제와 동시에 1일 1회 투여된다. 예를 들어, GnRH 길항제는 환자에게 경구로, 그리고 GnRH 길항제의 경구 투여와 동시에 투여될 수 있고, 보충 치료제는 환자에게 경구로, 경피로 또는 질내로 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 환자에게, 예를 들어, 상기에서 및 본 명세서에 기재된 바와 같은, GnRH 길항제, 예컨대, 단일 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액을 추가로 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 환자에게 화합물의 투여 후에 1일 1회 투여된다. 예를 들어, GnRH 길항제는 환자에게 경구로, 그리고 GnRH 길항제의 경구 투여 후에 투여될 수 있고, 보충 치료제는 환자에게 경구로, 경피로 또는 질내로 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 화합물의 투여 전에 환자에게 1일 1회 투여된다. 예를 들어, GnRH 길항제는 환자에게 경구로, 그리고 GnRH 길항제의 경구 투여 전에 투여될 수 있고, 보충 치료제는 환자에게 경구로, 경피로 또는 질내로 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 에스트로겐을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 에스트로겐은 β17-에스트라다이올, 에틴일 에스트라다이올 및 복합 에스트로겐, 예컨대, 복합 말 에스트로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 에스트로겐은 β17-에스트라다이올이다. β17-에스트라다이올은 환자에게, 예를 들어, 약 0.1㎎ 내지 약 2.5㎎의 용량으로, 예컨대, 약 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎, 2.0㎎, 2.1㎎, 2.2㎎, 2.3㎎, 2.4㎎ 또는 2.5㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, β17-에스트라다이올은 환자에게 1.0㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, β17-에스트라다이올은 환자에게 0.5㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
β17-에스트라다이올은 환자에게 일, 주 또는 개월마다 1회 이상 투여될 수 있다. β17-에스트라다이올은 환자에게, 예를 들어, 약 0.1㎎/일 내지 약 2.5㎎/일의 용량으로, 예컨대, 약 0.1㎎/일, 0.2㎎/일, 0.3㎎/일, 0.4㎎/일, 0.5㎎/일, 0.6㎎/일, 0.7㎎/일, 0.8㎎/일, 0.9㎎/일, 1.0㎎/일, 1.1㎎/일, 1.2㎎/일, 1.3㎎/일, 1.4㎎/일, 1.5㎎/일, 1.6㎎/일, 1.7㎎/일, 1.8㎎/일, 1.9㎎/일, 2.0㎎/일, 2.1㎎/일, 2.2㎎/일, 2.3㎎/일, 2.4㎎/일 또는 2.5㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, β17-에스트라다이올은 환자에게 1.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, β17-에스트라다이올은 환자에게 0.5㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 에스트로겐은 에틴일 에스트라다이올이다. 에틴일 에스트라다이올은 환자에게, 예를 들어, 약 1.0㎍ 내지 약 6.0㎍의 용량으로, 예컨대, 약 1.0㎍, 1.1㎍, 1.2㎍, 1.3㎍, 1.4㎍, 1.5㎍, 1.6㎍, 1.7㎍, 1.8㎍, 1.9㎍, 2.0㎍, 2.1㎍, 2.2㎍, 2.3㎍, 2.4㎍, 2.5㎍, 2.6㎍, 2.7㎍, 2.8㎍, 2.9㎍, 3.0㎍, 3.1㎍, 3.2㎍, 3.3㎍, 3.4㎍, 3.5㎍, 3.6㎍, 3.7㎍, 3.8㎍, 3.9㎍, 4.0㎍, 4.1㎍, 4.2㎍, 4.2㎍, 4.3㎍, 4.4㎍, 4.5㎍, 4.6㎍, 4.7㎍, 4.8㎍, 4.9㎍, 5.0㎍, 5.1㎍, 5.2㎍, 5.3㎍, 5.4㎍, 5.5㎍, 5.6㎍, 5.7㎍, 5.8㎍, 5.9㎍ 또는 6.0㎍의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 에틴일 에스트라다이올은 환자에게 5.0㎍의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 에틴일 에스트라다이올은 환자에게 2.5㎍의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
에틴일 에스트라다이올은 환자에게 일, 주 또는 개월마다 1회 이상 투여될 수 있다. 에틴일 에스트라다이올은 환자에게, 예를 들어, 약 1.0㎍/일 내지 약 6.0㎍/일의 용량으로, 예컨대, 약 1.0㎍/일, 1.1㎍/일, 1.2㎍/일, 1.3㎍/일, 1.4㎍/일, 1.5㎍/일, 1.6㎍/일, 1.7㎍/일, 1.8㎍/일, 1.9㎍/일, 2.0㎍/일, 2.1㎍/일, 2.2㎍/일, 2.3㎍/일, 2.4㎍/일, 2.5㎍/일, 2.6㎍/일, 2.7㎍/일, 2.8㎍/일, 2.9㎍/일, 3.0㎍/일, 3.1㎍/일, 3.2㎍/일, 3.3㎍/일, 3.4㎍/일, 3.5㎍/일, 3.6㎍/일, 3.7㎍/일, 3.8㎍/일, 3.9㎍/일, 4.0㎍/일, 4.1㎍/일, 4.2㎍/일, 4.2㎍/일, 4.3㎍/일, 4.4㎍/일, 4.5㎍/일, 4.6㎍/일, 4.7㎍/일, 4.8㎍/일, 4.9㎍/일, 5.0㎍/일, 5.1㎍/일, 5.2㎍/일, 5.3㎍/일, 5.4㎍/일, 5.5㎍/일, 5.6㎍/일, 5.7㎍/일, 5.8㎍/일, 5.9㎍/일 또는 6.0㎍/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 에틴일 에스트라다이올은 환자에게 5.0㎍/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 에틴일 에스트라다이올은 환자에게 2.5㎍/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 에스트로겐은 복합 에스트로겐, 예컨대, 복합 말 에스트로겐이다. 복합 에스트로겐은 환자에게, 예를 들어, 약 0.1㎎ 내지 약 2.0㎎의 용량으로, 예컨대, 약 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎ 또는 2.0㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 복합 에스트로겐은 환자에게 0.625㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 복합 에스트로겐은 환자에게 0.45㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 복합 에스트로겐은 환자에게 0.3㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
복합 에스트로겐은 환자에게 일, 주 또는 개월마다 1회 이상 투여될 수 있다. 복합 에스트로겐은 환자에게, 예를 들어, 약 0.1㎎/일 내지 약 2.0㎎/일의 용량으로, 예컨대, 약 0.1㎎/일, 0.2㎎/일, 0.3㎎/일, 0.4㎎/일, 0.5㎎/일, 0.6㎎/일, 0.7㎎/일, 0.8㎎/일, 0.9㎎/일, 1.0㎎/일, 1.1㎎/일, 1.2㎎/일, 1.3㎎/일, 1.4㎎/일, 1.5㎎/일, 1.6㎎/일, 1.7㎎/일, 1.8㎎/일, 1.9㎎/일 또는 2.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 복합 에스트로겐은 환자에게 0.625㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 복합 에스트로겐은 환자에게 0.45㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 복합 에스트로겐은 환자에게 0.3㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 프로게스틴을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 노르에틴드론 또는 이의 에스터, 예컨대, 노르에틴드론 아세테이트, 또는 또 다른 물질, 예컨대, 프로게스테론, 노르게스티메이트, 메드록시프로게스테론 또는 드로스피레논으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트이다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 노르에틴드론이다. 노르에틴드론은 환자에게, 예를 들어, 약 0.05㎎ 내지 약 5.0㎎의 용량으로, 예컨대, 약 0.05㎎, 0.06㎎, 0.07㎎, 0.08㎎, 0.09㎎, 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎, 2.0㎎, 2.1㎎, 2.2㎎, 2.3㎎, 2.4㎎, 2.5㎎, 2.6㎎, 2.7㎎, 2.8㎎, 2.9㎎, 3.0㎎, 3.1㎎, 3.2㎎, 3.3㎎, 3.4㎎, 3.5㎎, 3.6㎎, 3.7㎎, 3.8㎎, 3.9㎎, 4.0㎎, 4.1㎎, 4.2㎎, 4.3㎎, 4.4㎎, 4.5㎎, 4.6㎎, 4.7㎎, 4.8㎎, 4.9㎎ 또는 5.0㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론은 환자에게 1.0㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론은 환자에게 0.5㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론은 환자에게 0.1㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
노르에틴드론은 환자에게 일, 주 또는 개월마다 1회 이상 투여될 수 있다. 노르에틴드론은 환자에게, 예를 들어, 약 0.05㎎/일 내지 약 5.0㎎/일의 용량으로, 예컨대, 약 0.05㎎/일, 0.06㎎/일, 0.07㎎/일, 0.08㎎/일, 0.09㎎/일, 0.1㎎/일, 0.2㎎/일, 0.3㎎/일, 0.4㎎/일, 0.5㎎/일, 0.6㎎/일, 0.7㎎/일, 0.8㎎/일, 0.9㎎/일, 1.0㎎/일, 1.1㎎/일, 1.2㎎/일, 1.3㎎/일, 1.4㎎/일, 1.5㎎/일, 1.6㎎/일, 1.7㎎/일, 1.8㎎/일, 1.9㎎/일, 2.0㎎/일, 2.1㎎/일, 2.2㎎/일, 2.3㎎/일, 2.4㎎/일, 2.5㎎/일, 2.6㎎/일, 2.7㎎/일, 2.8㎎/일, 2.9㎎/일, 3.0㎎/일, 3.1㎎/일, 3.2㎎/일, 3.3㎎/일, 3.4㎎/일, 3.5㎎/일, 3.6㎎/일, 3.7㎎/일, 3.8㎎/일, 3.9㎎/일, 4.0㎎/일, 4.1㎎/일, 4.2㎎/일, 4.3㎎/일, 4.4㎎/일, 4.5㎎/일, 4.6㎎/일, 4.7㎎/일, 4.8㎎/일, 4.9㎎/일 또는 5.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론은 환자에게 1.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론은 환자에게 0.5㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론은 환자에게 0.1㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 노르에틴드론 아세테이트이다. 노르에틴드론 아세테이트는 환자에게, 예를 들어, 약 0.05㎎ 내지 약 5.0㎎의 용량으로, 예컨대, 약 0.05㎎, 0.06㎎, 0.07㎎, 0.08㎎, 0.09㎎, 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎, 2.0㎎, 2.1㎎, 2.2㎎, 2.3㎎, 2.4㎎, 2.5㎎, 2.6㎎, 2.7㎎, 2.8㎎, 2.9㎎, 3.0㎎, 3.1㎎, 3.2㎎, 3.3㎎, 3.4㎎, 3.5㎎, 3.6㎎, 3.7㎎, 3.8㎎, 3.9㎎, 4.0㎎, 4.1㎎, 4.2㎎, 4.3㎎, 4.4㎎, 4.5㎎, 4.6㎎, 4.7㎎, 4.8㎎, 4.9㎎ 또는 5.0㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론 아세테이트는 환자에게 1.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론 아세테이트는 환자에게 0.5㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론 아세테이트는 환자에게 0.1㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
노르에틴드론 아세테이트는 환자에게 일, 주 또는 개월마다 1회 이상 투여될 수 있다. 노르에틴드론 아세테이트는 환자에게, 예를 들어, 약 0.05㎎/일 내지 약 5.0㎎/일의 용량으로, 예컨대, 약 0.05㎎/일, 0.06㎎/일, 0.07㎎/일, 0.08㎎/일, 0.09㎎/일, 0.1㎎/일, 0.2㎎/일, 0.3㎎/일, 0.4㎎/일, 0.5㎎/일, 0.6㎎/일, 0.7㎎/일, 0.8㎎/일, 0.9㎎/일, 1.0㎎/일, 1.1㎎/일, 1.2㎎/일, 1.3㎎/일, 1.4㎎/일, 1.5㎎/일, 1.6㎎/일, 1.7㎎/일, 1.8㎎/일, 1.9㎎/일, 2.0㎎/일, 2.1㎎/일, 2.2㎎/일, 2.3㎎/일, 2.4㎎/일, 2.5㎎/일, 2.6㎎/일, 2.7㎎/일, 2.8㎎/일, 2.9㎎/일, 3.0㎎/일, 3.1㎎/일, 3.2㎎/일, 3.3㎎/일, 3.4㎎/일, 3.5㎎/일, 3.6㎎/일, 3.7㎎/일, 3.8㎎/일, 3.9㎎/일, 4.0㎎/일, 4.1㎎/일, 4.2㎎/일, 4.3㎎/일, 4.4㎎/일, 4.5㎎/일, 4.6㎎/일, 4.7㎎/일, 4.8㎎/일, 4.9㎎/일 또는 5.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론 아세테이트는 환자에게 1.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론 아세테이트는 환자에게 0.5㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 노르에틴드론 아세테이트는 환자에게 0.1㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 프로게스테론이다. 프로게스테론은 환자에게, 예를 들어, 약 50㎎ 내지 약 250㎎의 용량으로, 예컨대, 약 50㎎, 55㎎, 60㎎, 65㎎, 70㎎, 75㎎, 80㎎, 85㎎, 90㎎, 95㎎, 100㎎, 105㎎, 110㎎, 115㎎, 120㎎, 125㎎, 130㎎, 135㎎, 140㎎, 145㎎, 150㎎, 155㎎, 160㎎, 165㎎, 170㎎, 175㎎, 180㎎, 185㎎, 190㎎, 195㎎, 200㎎, 205㎎, 210㎎, 215㎎, 220㎎, 225㎎, 230㎎, 235㎎, 240㎎, 245㎎ 또는 250㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 프로게스테론은 환자에게 200㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 프로게스테론은 환자에게 100㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
프로게스테론은 환자에게 일, 주 또는 개월마다 1회 이상 투여될 수 있다. 프로게스테론은 환자에게, 예를 들어, 약 50㎎/일 내지 약 250㎎/일의 용량으로, 예컨대, 약 50㎎/일, 55㎎/일, 60㎎/일, 65㎎/일, 70㎎/일, 75㎎/일, 80㎎/일, 85㎎/일, 90㎎/일, 95㎎/일, 100㎎/일, 105㎎/일, 110㎎/일, 115㎎/일, 120㎎/일, 125㎎/일, 130㎎/일, 135㎎/일, 140㎎/일, 145㎎/일, 150㎎/일, 155㎎/일, 160㎎/일, 165㎎/일, 170㎎/일, 175㎎/일, 180㎎/일, 185㎎/일, 190㎎/일, 195㎎/일, 200㎎/일, 205㎎/일, 210㎎/일, 215㎎/일, 220㎎/일, 225㎎/일, 230㎎/일, 235㎎/일, 240㎎/일, 245㎎/일 또는 250㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 프로게스테론은 환자에게 200㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 프로게스테론은 환자에게 100㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 노르게스티메이트이다. 노르게스티메이트는 환자에게, 예를 들어, 약 0.01㎎ 내지 약 2.0㎎의 용량으로, 예컨대, 약 0.01㎎, 0.02㎎, 0.03㎎, 0.04㎎, 0.05㎎, 0.06㎎, 0.07㎎, 0.08㎎, 0.09㎎, 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎ 또는 2.0㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 노르게스티메이트는 환자에게 0.09㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
노르게스티메이트는 환자에게 일, 주 또는 개월마다 1회 이상 투여될 수 있다. 노르게스티메이트는 환자에게, 예를 들어, 약 0.01㎎/일 내지 약 2.0㎎/일의 용량으로, 예컨대, 약 0.01㎎/일, 0.02㎎/일, 0.03㎎/일, 0.04㎎/일, 0.05㎎/일, 0.06㎎/일, 0.07㎎/일, 0.08㎎/일, 0.09㎎/일, 0.1㎎/일, 0.2㎎/일, 0.3㎎/일, 0.4㎎/일, 0.5㎎/일, 0.6㎎/일, 0.7㎎/일, 0.8㎎/일, 0.9㎎/일, 1.0㎎/일, 1.1㎎/일, 1.2㎎/일, 1.3㎎/일, 1.4㎎/일, 1.5㎎/일, 1.6㎎/일, 1.7㎎/일, 1.8㎎/일, 1.9㎎/일 또는 2.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 노르게스티메이트는 환자에게 0.09㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 메드록시프로게스테론이다. 메드록시프로게스테론은 환자에게, 예를 들어, 약 0.5㎎ 내지 약 10.0㎎의 용량으로, 예컨대, 약 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎, 2.0㎎, 2.1㎎, 2.2㎎, 2.3㎎, 2.4㎎, 2.5㎎, 2.6㎎, 2.7㎎, 2.8㎎, 2.9㎎, 3.0㎎, 3.1㎎, 3.2㎎, 3.3㎎, 3.4㎎, 3.5㎎, 3.6㎎, 3.7㎎, 3.8㎎, 3.9㎎, 4.0㎎, 4.1㎎, 4.2㎎, 4.3㎎, 4.4㎎, 4.5㎎, 4.6㎎, 4.7㎎, 4.8㎎, 4.9㎎, 5.0㎎, 5.1㎎, 5.2㎎, 5.3㎎, 5.4㎎, 5.5㎎, 5.6㎎, 5.7㎎, 5.8㎎, 5.9㎎, 6.0㎎, 6.1㎎, 6.2㎎, 6.3㎎, 6.4㎎, 6.5㎎, 6.6㎎, 6.7㎎, 6.8㎎, 6.9㎎, 7.0㎎, 7.1㎎, 7.2㎎, 7.3㎎, 7.4㎎, 7.5㎎, 7.6㎎, 7.7㎎, 7.8㎎, 7.9㎎, 8.0㎎, 8.1㎎, 8.2㎎, 8.3㎎, 8.4㎎, 8.5㎎, 8.6㎎, 8.7㎎, 8.8㎎, 8.9㎎, 9.0㎎, 9.1㎎, 9.2㎎, 9.3㎎, 9.4㎎, 9.5㎎, 9.6㎎, 9.7㎎, 9.8㎎, 9.9㎎ 또는 10.0㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 메드록시프로게스테론은 환자에게 5.0㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 메드록시프로게스테론은 환자에게 2.5㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 메드록시프로게스테론은 환자에게 1.5㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
메드록시프로게스테론은 환자에게 일, 주 또는 개월마다 1회 이상 투여될 수 있다. 메드록시프로게스테론은 환자에게, 예를 들어, 약 0.5㎎/일 내지 약 10.0㎎/일의 용량으로, 예컨대, 약 0.5㎎/일, 0.6㎎/일, 0.7㎎/일, 0.8㎎/일, 0.9㎎/일, 1.0㎎/일, 1.1㎎/일, 1.2㎎/일, 1.3㎎/일, 1.4㎎/일, 1.5㎎/일, 1.6㎎/일, 1.7㎎/일, 1.8㎎/일, 1.9㎎/일, 2.0㎎/일, 2.1㎎/일, 2.2㎎/일, 2.3㎎/일, 2.4㎎/일, 2.5㎎/일, 2.6㎎/일, 2.7㎎/일, 2.8㎎/일, 2.9㎎/일, 3.0㎎/일, 3.1㎎/일, 3.2㎎/일, 3.3㎎/일, 3.4㎎/일, 3.5㎎/일, 3.6㎎/일, 3.7㎎/일, 3.8㎎/일, 3.9㎎/일, 4.0㎎/일, 4.1㎎/일, 4.2㎎/일, 4.3㎎/일, 4.4㎎/일, 4.5㎎/일, 4.6㎎/일, 4.7㎎/일, 4.8㎎/일, 4.9㎎/일, 5.0㎎/일, 5.1㎎/일, 5.2㎎/일, 5.3㎎/일, 5.4㎎/일, 5.5㎎/일, 5.6㎎/일, 5.7㎎/일, 5.8㎎/일, 5.9㎎/일, 6.0㎎/일, 6.1㎎/일, 6.2㎎/일, 6.3㎎/일, 6.4㎎/일, 6.5㎎/일, 6.6㎎/일, 6.7㎎/일, 6.8㎎/일, 6.9㎎/일, 7.0㎎/일, 7.1㎎/일, 7.2㎎/일, 7.3㎎/일, 7.4㎎/일, 7.5㎎/일, 7.6㎎/일, 7.7㎎/일, 7.8㎎/일, 7.9㎎/일, 8.0㎎/일, 8.1㎎/일, 8.2㎎/일, 8.3㎎/일, 8.4㎎/일, 8.5㎎/일, 8.6㎎/일, 8.7㎎/일, 8.8㎎/일, 8.9㎎/일, 9.0㎎/일, 9.1㎎/일, 9.2㎎/일, 9.3㎎/일, 9.4㎎/일, 9.5㎎/일, 9.6㎎/일, 9.7㎎/일, 9.8㎎/일, 9.9㎎/일 또는 10.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 메드록시프로게스테론은 환자에게 5.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 메드록시프로게스테론은 환자에게 2.5㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 메드록시프로게스테론은 환자에게 1.5㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 드로스피레논이다. 드로스피레논은 환자에게, 예를 들어, 약 0.1㎎ 내지 약 1.0㎎의 용량으로, 예컨대, 약 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎ 또는 1.0㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 드로스피레논은 환자에게 0.5㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 드로스피레논은 환자에게 0.25㎎의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
드로스피레논은 환자에게 일, 주 또는 개월마다 1회 이상 투여될 수 있다. 드로스피레논은 환자에게, 예를 들어, 약 0.1㎎/일 내지 약 1.0㎎/일의 용량으로, 예컨대, 약 0.1㎎/일, 0.2㎎/일, 0.3㎎/일, 0.4㎎/일, 0.5㎎/일, 0.6㎎/일, 0.7㎎/일, 0.8㎎/일, 0.9㎎/일 또는 1.0㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 드로스피레논은 환자에게 0.5㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 드로스피레논은 환자에게 0.25㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 에스트로겐 및 프로게스틴을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 β17-에스트라다이올 및 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 0.75㎎ 내지 약 1.25㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 β17-에스트라다이올 및 약 0.25㎎ 내지 약 0.75㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 1.0㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 1.0㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 β17-에스트라다이올 및, 동일한 약제학적 조성물에서, 0.5㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 1.0㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 β17-에스트라다이올 및, 별개의 약제학적 조성물에서, 0.5㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 약 200㎎의 화합물(예를 들어, 200㎎의 화합물), 약 0.75㎎ 내지 약 1.25㎎의 β17-에스트라다이올 및 약 0.25㎎ 내지 약 0.75㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 함유하는 고정된 용량 조성물에서 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 약 200㎎의 화합물(예를 들어, 200㎎의 화합물), 약 1.0㎎의 β17-에스트라다이올(예를 들어, 1.0㎎의 β17-에스트라다이올) 및 약 0.5㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트(예를 들어, 0.5㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트)를 함유하는 고정된 용량 조성물에서 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 200㎎의 화합물, 1.0㎎의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎의 노르에틴드론 아세테이트를 함유하는 고정된 용량 조성물에서 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 상기 고정된 용량 조성물은 환자에게 다른 것 중에서 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 주, 개월 또는 년마다 1 이상의 용량으로, 예컨대, 12시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 12시간마다 1 용량, 12시간마다 2 용량, 12시간마다 3 용량, 12시간마다 4 용량, 12시간마다 5 용량, 12시간마다 6 용량, 12시간마다 7 용량, 12시간마다 8 용량, 12시간마다 9 용량 또는 12시간마다 10 용량), 24시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 24시간마다 1 용량, 24시간마다 2 용량, 24시간마다 3 용량, 24시간마다 4 용량, 24시간마다 5 용량, 24시간마다 6 용량, 24시간마다 7 용량, 24시간마다 8 용량, 24시간마다 9 용량 또는 24시간마다 10 용량), 48시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 48시간마다 1 용량, 48시간마다 2 용량, 48시간마다 3 용량, 48시간마다 4 용량, 48시간마다 5 용량, 48시간마다 6 용량, 48시간마다 7 용량, 48시간마다 8 용량, 48시간마다 9 용량 또는 48시간마다 10 용량), 72시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 72시간마다 1 용량, 72시간마다 2 용량, 72시간마다 3 용량, 72시간마다 4 용량, 72시간마다 5 용량, 72시간마다 6 용량, 72시간마다 7 용량, 72시간마다 8 용량, 72시간마다 9 용량 또는 72시간마다 10 용량), 주마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 주마다 1 용량, 주마다 2 용량, 주마다 3 용량, 주마다 4 용량, 주마다 5 용량, 주마다 6 용량, 주마다 7 용량, 주마다 8 용량, 주마다 9 용량 또는 주마다 10 용량), 또는 개월마다 1 내지 60 용량(예를 들어, 개월마다 30 내지 60 용량, 예컨대, 일마다 1회, 일마다 2회, 일마다 3회, 일마다 4회, 일마다 5회, 일마다 6회, 일마다 7회, 일마다 8회, 일마다 9회, 일마다 10회, 주마다 7회, 주마다 8회, 주마다 9회, 주마다 10회, 주마다 11회, 주마다 12회, 주마다 13회, 주마다 14회 또는 초과)으로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 상기 고정된 용량 조성물은 환자에게 1일 1회 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 0.25㎎ 내지 약 0.75㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 β17-에스트라다이올 및 약 0.05㎎ 내지 약 0.2㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 0.5㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 β17-에스트라다이올 및 0.1㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 0.5㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 β17-에스트라다이올 및, 동일한 약제학적 조성물에서, 0.1㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 0.5㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 β17-에스트라다이올 및, 별개의 약제학적 조성물에서, 0.1㎎의, 예를 들어, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 약 200㎎의 화합물(예를 들어, 200㎎의 화합물), 약 0.25㎎ 내지 약 0.75㎎의 β17-에스트라다이올 및 약 0.05㎎ 내지 약 0.2㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 함유하는 고정된 용량 조성물에서 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 약 200㎎의 화합물(예를 들어, 200㎎의 화합물), 약 0.5㎎의 β17-에스트라다이올(예를 들어, 0.5㎎의 β17-에스트라다이올) 및 약 0.1㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트(예를 들어, 0.1㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트)를 함유하는 고정된 용량 조성물에서 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 200㎎의 화합물, 0.5㎎의 β17-에스트라다이올 및 0.1㎎의 노르에틴드론 아세테이트를 함유하는 고정된 용량 조성물에서 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 상기 고정된 용량 조성물은 환자에게 다른 것 중에서 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 주, 개월 또는 년마다 1 이상의 용량으로, 예컨대, 12시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 12시간마다 1 용량, 12시간마다 2 용량, 12시간마다 3 용량, 12시간마다 4 용량, 12시간마다 5 용량, 12시간마다 6 용량, 12시간마다 7 용량, 12시간마다 8 용량, 12시간마다 9 용량 또는 12시간마다 10 용량), 24시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 24시간마다 1 용량, 24시간마다 2 용량, 24시간마다 3 용량, 24시간마다 4 용량, 24시간마다 5 용량, 24시간마다 6 용량, 24시간마다 7 용량, 24시간마다 8 용량, 24시간마다 9 용량 또는 24시간마다 10 용량), 48시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 48시간마다 1 용량, 48시간마다 2 용량, 48시간마다 3 용량, 48시간마다 4 용량, 48시간마다 5 용량, 48시간마다 6 용량, 48시간마다 7 용량, 48시간마다 8 용량, 48시간마다 9 용량 또는 48시간마다 10 용량), 72시간마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 72시간마다 1 용량, 72시간마다 2 용량, 72시간마다 3 용량, 72시간마다 4 용량, 72시간마다 5 용량, 72시간마다 6 용량, 72시간마다 7 용량, 72시간마다 8 용량, 72시간마다 9 용량 또는 72시간마다 10 용량), 주마다 1 내지 10 용량(예를 들어, 주마다 1 용량, 주마다 2 용량, 주마다 3 용량, 주마다 4 용량, 주마다 5 용량, 주마다 6 용량, 주마다 7 용량, 주마다 8 용량, 주마다 9 용량 또는 주마다 10 용량), 개월마다 1 내지 60 용량(예를 들어, 개월마다 30 내지 60 용량, 예컨대, 일마다 1회, 일마다 2회, 일마다 3회, 일마다 4회, 일마다 5회, 일마다 6회, 일마다 7회, 일마다 8회, 일마다 9회, 일마다 10회, 주마다 7회, 주마다 8회, 주마다 9회, 주마다 10회, 주마다 11회, 주마다 12회, 주마다 13회, 주마다 14회 또는 초과)으로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 고정된 용량 조성물은 환자에게 1일 1회 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 투여 전에 20pg/㎖ 초과, 30pg/㎖ 초과, 40pg/㎖ 초과 또는 50pg/㎖ 초과인 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타낸다. β17-에스트라다이올의 혈청 농도는 환자에게 화합물의 투여 후에 50pg/㎖ 미만으로 감소할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 투여 후에 50pg/㎖ 미만, 45pg/㎖ 미만, 40pg/㎖ 미만, 35pg/㎖ 미만, 30pg/㎖ 미만, 25pg/㎖ 미만, 20pg/㎖ 미만, 15pg/㎖ 미만 또는 10pg/㎖ 미만으로 감소한 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 10pg/㎖ 내지 약 40pg/㎖ 미만으로 감소한 β17-에스트라다이올의 혈청 농도, 예컨대, 5pg/㎖, 10pg/㎖, 15pg/㎖, 20pg/㎖, 25pg/㎖, 30pg/㎖, 35pg/㎖ 또는 40pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 투여 후에 5pg/㎖ 내지 50pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도(예를 들어, 5pg/㎖, 6pg/㎖, 7pg/㎖, 8pg/㎖, 9pg/㎖, 10pg/㎖, 11pg/㎖, 12pg/㎖, 13pg/㎖, 14pg/㎖, 15pg/㎖, 16pg/㎖, 17pg/㎖, 18pg/㎖, 19pg/㎖, 20pg/㎖, 21pg/㎖, 22pg/㎖, 23pg/㎖, 24pg/㎖, 25pg/㎖, 26pg/㎖, 27pg/㎖, 28pg/㎖, 29pg/㎖, 30pg/㎖, 31pg/㎖, 32pg/㎖, 33pg/㎖, 34pg/㎖, 35pg/㎖, 36pg/㎖, 37pg/㎖, 38pg/㎖, 39pg/㎖, 40pg/㎖, 41pg/㎖, 42pg/㎖, 43pg/㎖, 44pg/㎖, 45pg/㎖, 46pg/㎖, 47pg/㎖, 48pg/㎖, 49pg/㎖ 또는 50pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도)를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 투여 후에 5pg/㎖ 내지 20pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도(예를 들어, 5pg/㎖, 6pg/㎖, 7pg/㎖, 8pg/㎖, 9pg/㎖, 10pg/㎖, 11pg/㎖, 12pg/㎖, 13pg/㎖, 14pg/㎖, 15pg/㎖, 16pg/㎖, 17pg/㎖, 18pg/㎖, 19pg/㎖ 또는 20pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도)를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 투여 후에 5pg/㎖ 내지 10pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도(예를 들어, 5pg/㎖, 6pg/㎖, 7pg/㎖, 8pg/㎖, 9pg/㎖ 또는 10pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도)를 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 제1 투여의 약 1일 내지 약 22일 내에, 예컨대, 환자에게 화합물의 제1 투여의 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일 또는 22일 내에, 예를 들어, 약 8일 내지 약 15일 내에 50pg/㎖ 미만, 또는 상기 기재된 범위 중 하나 내의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 제1 투여의 약 1일 내지 약 22일 내에, 예컨대, 환자에게 화합물의 제1 투여의 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일 또는 22일 내에, 예를 들어, 약 8일 내지 약 15일 내에 20pg/㎖ 미만, 또는 상기 기재된 범위 중 하나 내의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 제1 투여의 약 1일 내지 약 22일 내에, 예컨대, 환자에게 화합물의 제1 투여의 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일 또는 22일 내에, 예를 들어, 약 8일 내지 약 15일 내에 10pg/㎖ 미만, 또는 상기 기재된 범위 중 하나 내의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 무월경을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 2주 내에, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일 내에 무월경을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 무월경 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 1주 내에, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 내에 무월경을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 무월경은 적어도 약 7일, 적어도 약 14일, 적어도 약 28일 또는 초과 동안, 예컨대, 약 7일 내지 약 6주 또는 초과(예를 들어, 약 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 32일, 33일, 34일, 35일, 36일, 37일, 38일, 39일, 40일, 41일, 42일 또는 초과)의 기간 동안 지속된다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 상기에 또는 본 명세서에 기재된 본 발명의 임의의 양상 또는 실시형태에 따라 화합물에 의한 치료, 예컨대, 매일의 치료의 개시 전에 과다 월경출혈을 나타낸다. 환자는 화합물에 의한 치료의 개시 전에, 예를 들어, 월경 주기당 80㎖ 또는 초과의 월경혈량(예를 들어, 80㎖, 85㎖, 90㎖, 95㎖, 100㎖, 105㎖, 110㎖, 115㎖, 120㎖, 125㎖ 또는 초과의 월경혈량)을 나타낼 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 월경 주기당 80㎖ 미만(예를 들어, 60㎖/월경 주기, 55㎖/월경 주기, 50㎖/월경 주기, 45㎖/월경 주기, 40㎖/월경 주기, 35㎖/월경 주기 또는 30㎖/월경 주기)의 감소된 월경혈량을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 2주 내에, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일 내에 월경 주기당 80㎖ 미만의 감소된 월경혈량을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 1주 내에, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 내에 월경 주기당 80㎖ 미만의 감소된 월경혈량을 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 화합물에 의한 치료의 개시 전의 환자가 경험한 월경혈량의 용적의 측정에 비해 환자에 대한 화합물의 투여 후의 월경 주기당 용적 기준 약 25%, 또는 초과, 예컨대, 월경 주기당 용적 기준 약 25% 내지 약 50%, 또는 초과 감소한 월경혈량(예를 들어, 월경 주기당 용적 기준 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50%, 또는 초과 감소한 월경혈량)을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 2주 내에, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일 내에 화합물에 의한 치료의 개시 전의 환자가 경험한 월경혈량의 용적의 측정에 비해 월경 주기당 용적 기준 약 25%, 또는 초과, 예컨대, 월경 주기당 용적 기준 약 25% 내지 약 50% 감소한 월경혈량을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 1주 내에, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 내에 화합물에 의한 치료의 개시 전의 환자가 경험한 월경혈량의 용적의 측정에 비해 월경 주기당 용적 기준 약 25%, 또는 초과, 예컨대, 월경 주기당 용적 기준 약 25% 내지 약 50% 감소한 월경혈량을 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 혈청 프로게스테론의 지속적인 낮은 농도를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 혈청 프로게스테론의 지속적인 낮은 농도를 나타낸다. 예를 들어, 환자는 환자에 대한 화합물의 제1 투여 이후에 12일, 24일, 36일, 42일, 48일, 4주, 8주, 12주, 24주, 36주, 48주, 52주, 64주 또는 76주 또는 초과까지 동안(예를 들어, 약 8일 내지 약 42일 초과 동안) 동안, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여 이후에 약 1일, 연속 2일, 연속 3일, 연속 4일, 연속 5일, 연속 6일, 연속 7일, 연속 8일, 연속 9일, 연속 10일, 연속 11일, 연속 12일, 연속 13일, 연속 14일, 연속 15일, 연속 16일, 연속 17일, 연속 18일, 연속 19일, 연속 20일, 연속 21일, 연속 22일, 연속 23일, 연속 24일, 연속 25일, 연속 26일, 연속 27일, 연속 28일, 연속 29일, 연속 30일, 연속 31일, 연속 32일, 연속 33일, 연속 34일, 연속 35일, 연속 36일, 연속 37일, 연속 38일, 연속 39일, 연속 40일, 연속 41일, 연속 42일 또는 초과 동안 혈청 프로게스테론의 지속적인 낮은 농도를 나타낼 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 약 0.5nM 내지 약 0.7nM의 혈청 프로게스테론 농도를 나타낸다. 예를 들어, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 0.50nM, 0.55nM, 0.60nM, 0.65nM 또는 0.70nM의 프로게스테론의 혈청 농도를 나타낼 수 있다. 혈청 프로게스테론 수준이 배란과 양으로 상관되므로, 본 명세서에 기재된 GnRH 길항제는 따라서, 예를 들어, 치료 주기의 기간에 걸쳐 환자에서 배란을 억제할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 환자는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 숫자 평가 점수 및/또는 어휘 평가 점수를 이용하여 평가된 바대로 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 감소된 골반통을 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 숫자 평가 점수 및/또는 어휘 평가 점수를 이용하여 평가된 바대로 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 감소된 요통을 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 5% 초과의 골밀도의 감소를 나타내지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 1% 초과의 골밀도의 감소를 나타내지 않는다.
몇몇 실시형태에서, 골밀도는, 예를 들어, 환자의 척추 또는 대퇴골에서 이중 에너지 X선 흡광분석법에 의해 평가된다.
몇몇 실시형태에서, 골밀도는 투여 후의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 BAP의 농도를 투여 전의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 BAP의 농도와 비교함으로써 평가된다.
몇몇 실시형태에서, 골밀도는 투여 후의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 DPD의 농도를 투여 전의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 DPD의 농도와 비교함으로써 평가된다.
몇몇 실시형태에서, 골밀도는 투여 후의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 CTX의 농도를 투여 전의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 CTX의 농도와 비교함으로써 평가된다.
몇몇 실시형태에서, 골밀도는 투여 후의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 P1NP의 농도를 투여 전의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 P1NP의 농도와 비교함으로써 평가된다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각은 약 4주 내지 72주 또는 초과의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여될 수 있고, 각각은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주, 52주, 53주, 54주, 55주, 56주, 57주, 58주, 59주, 60주, 61주, 62주, 63주, 64주, 65주, 66주, 67주, 68주, 69주, 70주, 71주, 72주 또는 초과 지속한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 투여되고, 각각은 약 4주 내지 64주의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여될 수 있고, 각각은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주, 52주, 53주, 54주, 55주, 56주, 57주, 58주, 59주, 60주, 61주, 62주, 63주 또는 64주 지속한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 투여되고, 각각은 약 4주 내지 52주의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여될 수 있고, 각각은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주 또는 52주 지속한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 투여되고, 각각은 약 4주 내지 48주의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여될 수 있고, 각각은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주 또는 48주 지속한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 투여되고, 각각은 약 4주 내지 24주의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여될 수 있고, 각각은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주 또는 24주 지속한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 투여되고, 각각은 약 4주 내지 12주의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여될 수 있고, 각각은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주 또는 12주 지속한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 4주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 6주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 8주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 12주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 24주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 36주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 48주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 52주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 64주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 72주의 기간 동안 지속한다.
더 또 다른 양상에서, 본 발명은 환자에게 보충 치료제와 조합된 치료학적 유효량의 화학식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 환자, 예컨대, 인간 환자(예를 들어, 폐경전 여성 인간 환자), 예컨대, 자궁 근종을 갖는 환자에서 월경혈량의 용적을 감소시키는 방법을 특징으로 한다. 보충 치료제는 골밀도 감소, 예컨대, 5%의 초과의 골밀도의 감소를 방지하기에(예를 들어, 1%의 초과의 골밀도 소실을 방지하기에) 충분한 양으로 투여될 수 있다:
추가 양상에서, 본 발명은 환자에게 보충 치료제와 조합된 치료학적 유효량의 화학식 (I)로 표시된 화합물인 GnRH 길항제 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 환자, 예컨대, 인간 환자(예를 들어, 폐경전 여성 인간 환자)에서 자궁 근종을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 보충 치료제는 골밀도 감소, 예컨대, 5%의 초과의 골밀도의 감소를 방지하기에(예를 들어, 1%의 초과의 골밀도 소실을 방지하기에) 충분한 양으로 투여될 수 있다:
더 또 다른 양상에서, 본 발명은 환자에게 보충 치료제와 조합된 치료학적 유효량의 화학식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 환자, 예컨대, 인간 환자(예를 들어, 폐경전 여성 인간 환자), 예컨대, 자궁 근종을 갖는 환자에서 무월경을 유도하는 방법을 특징으로 한다. 보충 치료제는 골밀도 감소, 예컨대, 5%의 초과의 골밀도의 감소를 방지하기에(예를 들어, 1%의 초과의 골밀도 소실을 방지하기에) 충분한 양으로 투여될 수 있다:
추가 양상에서, 본 발명은 환자에게 보충 치료제와 조합된 치료학적 유효량의 화학식 (I)로 표시된 화합물인 GnRH 길항제 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 환자, 예컨대, 인간 환자(예를 들어, 폐경전 여성 인간 환자)의 혈액에서 헤모글로빈의 분량 및/또는 농도를 증가시키는 방법을 특징으로 한다. 보충 치료제는 골밀도 감소, 예컨대, 5%의 초과의 골밀도의 감소를 방지하기에(예를 들어, 1%의 초과의 골밀도 소실을 방지하기에) 충분한 양으로 투여될 수 있다:
또 다른 양상에서, 본 발명은 환자에게 보충 치료제와 조합된 치료학적 유효량의 화학식 (I)로 표시된 화합물인 GnRH 길항제 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 환자(예를 들어, 인간 환자, 예컨대, 폐경전 여성 인간 환자, 예컨대, 자궁 근종을 갖는 환자)의 혈액에서 β17-에스트라다이올, 난포 자극 호르몬(FSH), 및/또는 황체형성 호르몬(LH)의 농도를 감소시키는 방법을 특징으로 한다. 보충 치료제는 골밀도 감소, 예컨대, 5%의 초과의 골밀도의 감소를 방지하기에(예를 들어, 1%의 초과의 골밀도 소실을 방지하기에) 충분한 양으로 투여될 수 있다:
임의의 상기 양상의 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 에스트로겐을 함유한다. 에스트로겐은, 예를 들어, 약 0.1㎎ 내지 약 2.5㎎의 β17-에스트라다이올, 예컨대, 약 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎, 2.0㎎, 2.1㎎, 2.2㎎, 2.3㎎, 2.4㎎ 또는 2.5㎎의 β17-에스트라다이올일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 1.0㎎의 β17-에스트라다이올을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 0.5㎎의 β17-에스트라다이올을 함유한다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는, 예를 들어, 약 1.0㎍ 내지 약 6.0㎍, 예컨대, 약 1.0㎍, 1.1㎍, 1.2㎍, 1.3㎍, 1.4㎍, 1.5㎍, 1.6㎍, 1.7㎍, 1.8㎍, 1.9㎍, 2.0㎍, 2.1㎍, 2.2㎍, 2.3㎍, 2.4㎍, 2.5㎍, 2.6㎍, 2.7㎍, 2.8㎍, 2.9㎍, 3.0㎍, 3.1㎍, 3.2㎍, 3.3㎍, 3.4㎍, 3.5㎍, 3.6㎍, 3.7㎍, 3.8㎍, 3.9㎍, 4.0㎍, 4.1㎍, 4.2㎍, 4.2㎍, 4.3㎍, 4.4㎍, 4.5㎍, 4.6㎍, 4.7㎍, 4.8㎍, 4.9㎍, 5.0㎍, 5.1㎍, 5.2㎍, 5.3㎍, 5.4㎍, 5.5㎍, 5.6㎍, 5.7㎍, 5.8㎍, 5.9㎍ 또는 6.0㎍ 등의 에틴일 에스트라다이올의 양으로 에틴일 에스트라다이올을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 5.0㎍의 에틴일 에스트라다이올을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 2.5㎍의 에틴일 에스트라다이올을 함유한다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는, 예를 들어, 약 0.1㎎ 내지 약 2.0㎎, 예컨대, 약 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎ 또는 2.0㎎ 등의 복합 말 에스트로겐의 양으로 복합 말 에스트로겐을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 0.625㎎의 복합 말 에스트로겐을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 0.45㎎의 복합 말 에스트로겐을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 0.3㎎의 복합 말 에스트로겐을 함유한다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 프로게스틴을 함유한다. 예를 들어, 보충 치료제는 약 0.05㎎ 내지 약 5.0㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 함유할 수 있다. 예를 들어, 보충 치료제는 약 0.05㎎, 0.06㎎, 0.07㎎, 0.08㎎, 0.09㎎, 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎, 2.0㎎, 2.1㎎, 2.2㎎, 2.3㎎, 2.4㎎, 2.5㎎, 2.6㎎, 2.7㎎, 2.8㎎, 2.9㎎, 3.0㎎, 3.1㎎, 3.2㎎, 3.3㎎, 3.4㎎, 3.5㎎, 3.6㎎, 3.7㎎, 3.8㎎, 3.9㎎, 4.0㎎, 4.1㎎, 4.2㎎, 4.3㎎, 4.4㎎, 4.5㎎, 4.6㎎, 4.7㎎, 4.8㎎, 4.9㎎ 또는 5.0㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 0.5㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 0.1㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 함유한다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는, 예를 들어, 약 50㎎ 내지 약 250㎎, 예컨대, 약 50㎎, 55㎎, 60㎎, 65㎎, 70㎎, 75㎎, 80㎎, 85㎎, 90㎎, 95㎎, 100㎎, 105㎎, 110㎎, 115㎎, 120㎎, 125㎎, 130㎎, 135㎎, 140㎎, 145㎎, 150㎎, 155㎎, 160㎎, 165㎎, 170㎎, 175㎎, 180㎎, 185㎎, 190㎎, 195㎎, 200㎎, 205㎎, 210㎎, 215㎎, 220㎎, 225㎎, 230㎎, 235㎎, 240㎎, 245㎎ 또는 250㎎ 등의 프로게스테론의 양으로 프로게스테론을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 200㎎의 프로게스테론을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 100㎎의 프로게스테론을 함유한다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는, 예를 들어, 약 0.01㎎ 내지 약 2.0㎎, 예컨대, 약 0.01㎎, 0.02㎎, 0.03㎎, 0.04㎎, 0.05㎎, 0.06㎎, 0.07㎎, 0.08㎎, 0.09㎎, 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎ 또는 2.0㎎ 등의 노르게스티메이트의 양으로 노르게스티메이트를 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 0.09㎎의 노르게스티메이트를 함유한다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는, 예를 들어, 약 0.5㎎ 내지 약 10.0㎎, 예컨대, 약 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎, 2.0㎎, 2.1㎎, 2.2㎎, 2.3㎎, 2.4㎎, 2.5㎎, 2.6㎎, 2.7㎎, 2.8㎎, 2.9㎎, 3.0㎎, 3.1㎎, 3.2㎎, 3.3㎎, 3.4㎎, 3.5㎎, 3.6㎎, 3.7㎎, 3.8㎎, 3.9㎎, 4.0㎎, 4.1㎎, 4.2㎎, 4.3㎎, 4.4㎎, 4.5㎎, 4.6㎎, 4.7㎎, 4.8㎎, 4.9㎎, 5.0㎎, 5.1㎎, 5.2㎎, 5.3㎎, 5.4㎎, 5.5㎎, 5.6㎎, 5.7㎎, 5.8㎎, 5.9㎎, 6.0㎎, 6.1㎎, 6.2㎎, 6.3㎎, 6.4㎎, 6.5㎎, 6.6㎎, 6.7㎎, 6.8㎎, 6.9㎎, 7.0㎎, 7.1㎎, 7.2㎎, 7.3㎎, 7.4㎎, 7.5㎎, 7.6㎎, 7.7㎎, 7.8㎎, 7.9㎎, 8.0㎎, 8.1㎎, 8.2㎎, 8.3㎎, 8.4㎎, 8.5㎎, 8.6㎎, 8.7㎎, 8.8㎎, 8.9㎎, 9.0㎎, 9.1㎎, 9.2㎎, 9.3㎎, 9.4㎎, 9.5㎎, 9.6㎎, 9.7㎎, 9.8㎎, 9.9㎎ 또는 10.0㎎ 등의 메드록시프로게스테론의 양으로 메드록시프로게스테론을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 5.0㎎의 메드록시프로게스테론을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 2.5㎎의 메드록시프로게스테론을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 1.5㎎의 메드록시프로게스테론을 함유한다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는, 예를 들어, 약 0.1㎎ 내지 약 1.0㎎, 예컨대, 약 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎ 또는 1.0㎎ 등의 드로스피레논의 양으로 드로스피레논을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 0.5㎎의 드로스피레논을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 0.25㎎의 드로스피레논을 함유한다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 0.75㎎ 내지 약 1.25㎎의 β17-에스트라다이올 및 약 0.25㎎ 내지 약 0.75㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 1.0㎎의 β17-에스트라다이올 및 약 0.5㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 함유한다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 0.25㎎ 내지 약 0.75㎎의 β17-에스트라다이올 및 약 0.05㎎ 내지 약 0.2㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 약 0.5㎎의 β17-에스트라다이올 및 약 0.1㎎의 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 함유한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II)에 기재된 화학식 (I)로 표시된 화합물의 콜린염이다:
몇몇 실시형태에서, 환자는 빈혈, 예컨대, 자궁 근종과 연관된 빈혈을 갖는다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서, 환자는, 예를 들어, 자궁 근종과 연관된 과다 월경출혈로 인해 철 결핍 빈혈을 갖는다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 결정질 상태이다. 화합물은 약 7.1° 2θ, 약 11.5° 2θ, 약 19.4° 2θ, 약 21.5° 2θ, 약 22.0° 2θ, 약 22.6° 2θ, 약 23.5° 2θ 및 약 26.2° 2θ에서의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 나타낼 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 약 55.5ppm, 약 57.1ppm, 약 58.7ppm, 약 69.8ppm, 약 98.1ppm, 약 110.3ppm, 약 111.6ppm, 약 113.7ppm, 약 118.0ppm, 약 145.3ppm, 약 149.8ppm 및 약 155.8ppm에서 중앙화된 13C 솔리드 스테이트 핵 자기 공명(NMR) 피크를 나타낸다. 화합물은 약 -151.8ppm, -145.2ppm 및 -131.6ppm에서 중앙화된 19F 솔리드 스테이트 NMR 피크를 나타낼 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게, 예를 들어, 용량당 약 100㎎ 내지 용량당 약 200㎎(예를 들어, 용량당 약 100㎎ 또는 용량당 약 200㎎의 양으로 경구로 투여된다. 본 발명의 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 다른 투여 경로는 본 명세서에 기재되어 있다. 화합물은 환자에게 일, 주 또는 달마다 1회 이상(예를 들어, 일, 주 또는 달마다 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회 또는 초과) 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 약 100㎎/일 또는 약 200㎎/일의 양으로 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은, 예를 들어, 100㎎/일의 양을 달성하도록, 환자에게 12시간마다 약 50㎎(예를 들어, 12시간마다 50㎎)의 양으로, 6시간마다 약 25㎎(예를 들어, 6시간마다 25㎎)의 양으로, 4시간마다 약 16.67㎎(예를 들어, 4시간마다 16.67㎎)의 양으로, 3시간마다 약 12.5㎎(예를 들어, 3시간마다 12.5㎎)의 양으로 또는 기타로 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 약 100㎎/일(예를 들어, 100㎎/일)의 양으로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 48시간마다 약 200㎎(예를 들어, 48시간마다 200㎎)의 양으로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물
, 은 환자에게 72시간마다 약 300㎎(예를 들어, 72시간마다 300㎎)의 양으로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 약 700㎎/주(예를 들어, 700㎎/주)의 양으로 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은, 예를 들어, 200㎎/일의 양을 달성하도록, 환자에게 12시간마다 약 100㎎(예를 들어, 12시간마다 100㎎)의 양으로, 6시간마다 약 50㎎(예를 들어, 6시간마다 50㎎)의 양으로, 4시간마다 약 33.33㎎(예를 들어, 4시간마다 33.33㎎)의 양으로, 3시간마다 약 25㎎(예를 들어, 3시간마다 25㎎ 3시간)의 양으로 또는 기타로 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 약 200㎎/일(예를 들어, 200㎎/일)의 양으로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 48시간마다 약 400㎎(예를 들어, 48시간마다 400㎎)의 양으로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 72시간마다 약 600㎎(예를 들어, 72시간마다 600㎎)의 양으로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자에게 약 1,400㎎/주(예를 들어, 1,400㎎/주)의 양으로 투여된다.
화합물은 환자에게, 예를 들어, 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액의 형태로 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 환자에게 매일, 예컨대, 매일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 초과 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 환자에게, 예를 들어, GnRH 길항제와 동시에 1일 1회 투여된다. 예를 들어, GnRH 길항제는 환자에게 경구로, 그리고 GnRH 길항제의 경구 투여와 동시에 투여될 수 있고, 보충 치료제는 환자에게 경구로, 경피로 또는 질내로 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 환자에게, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, GnRH 길항제, 예컨대, 단일 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액을 추가로 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 GnRH 길항제의 투여 이후에 환자에게 매일, 예컨대, 매일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 초과(예를 들어, 1일 1회) 투여된다. 예를 들어, GnRH 길항제는 환자에게 경구로, 그리고 GnRH 길항제의 경구 투여 후에 투여될 수 있고, 보충 치료제는 환자에게 경구로, 경피로 또는 질내로 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 화합물의 투여 전에 환자에게 매일, 예컨대, 매일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 초과(예를 들어, 1일 1회) 투여된다. 예를 들어, GnRH 길항제는 환자에게 경구로, 그리고 GnRH 길항제의 경구 투여 전에 투여될 수 있고, 보충 치료제는 환자에게 경구로, 경피로 또는 질내로 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 50pg/㎖ 미만으로 감소한 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타낸다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 투여 후에 50pg/㎖ 미만, 45pg/㎖ 미만, 40pg/㎖ 미만, 35pg/㎖ 미만, 30pg/㎖ 미만, 25pg/㎖ 미만, 20pg/㎖ 미만, 15pg/㎖ 미만 또는 10pg/㎖ 미만으로 감소한 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 10pg/㎖ 내지 약 40pg/㎖ 미만으로 감소한 β17-에스트라다이올의 혈청 농도, 예컨대, 5pg/㎖, 10pg/㎖, 15pg/㎖, 20pg/㎖, 25pg/㎖, 30pg/㎖, 35pg/㎖ 또는 40pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 투여 후에 5pg/㎖ 내지 50pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도(예를 들어, 5pg/㎖, 6pg/㎖, 7pg/㎖, 8pg/㎖, 9pg/㎖, 10pg/㎖, 11pg/㎖, 12pg/㎖, 13pg/㎖, 14pg/㎖, 15pg/㎖, 16pg/㎖, 17pg/㎖, 18pg/㎖, 19pg/㎖, 20pg/㎖, 21pg/㎖, 22pg/㎖, 23pg/㎖, 24pg/㎖, 25pg/㎖, 26pg/㎖, 27pg/㎖, 28pg/㎖, 29pg/㎖, 30pg/㎖, 31pg/㎖, 32pg/㎖, 33pg/㎖, 34pg/㎖, 35pg/㎖, 36pg/㎖, 37pg/㎖, 38pg/㎖, 39pg/㎖, 40pg/㎖, 41pg/㎖, 42pg/㎖, 43pg/㎖, 44pg/㎖, 45pg/㎖, 46pg/㎖, 47pg/㎖, 48pg/㎖, 49pg/㎖ 또는 50pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도)를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 투여 후에 5pg/㎖ 내지 20pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도(예를 들어, 5pg/㎖, 6pg/㎖, 7pg/㎖, 8pg/㎖, 9pg/㎖, 10pg/㎖, 11pg/㎖, 12pg/㎖, 13pg/㎖, 14pg/㎖, 15pg/㎖, 16pg/㎖, 17pg/㎖, 18pg/㎖, 19pg/㎖ 또는 20pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도)를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 투여 후에 5pg/㎖ 내지 10pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도(예를 들어, 5pg/㎖, 6pg/㎖, 7pg/㎖, 8pg/㎖, 9pg/㎖ 또는 10pg/㎖의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도)를 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 제1 투여의 약 1일 내지 약 22일 내에, 예컨대, 환자에게 화합물의 제1 투여의 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일 또는 22일 내에, 예를 들어, 약 8일 내지 약 15일 내에 50pg/㎖ 미만, 또는 상기 기재된 범위 중 하나 내의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 제1 투여의 약 1일 내지 약 22일 내에, 예컨대, 환자에게 화합물의 제1 투여의 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일 또는 22일 내에, 예를 들어, 약 8일 내지 약 15일 내에 20pg/㎖ 미만, 또는 상기 기재된 범위 중 하나 내의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에게 화합물의 제1 투여의 약 1일 내지 약 22일 내에, 예컨대, 환자에게 화합물의 제1 투여의 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일 또는 22일 내에, 예를 들어, 약 8일 내지 약 15일 내에 10pg/㎖ 미만, 또는 상기 기재된 범위 중 하나 내의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 무월경을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 2주 내에, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일 내에 무월경을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 무월경 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 1주 내에, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 내에 무월경을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 무월경은 적어도 약 7일, 적어도 약 14일, 적어도 약 28일 또는 초과 동안, 예컨대, 약 7일 내지 약 6주 또는 초과(예를 들어, 약 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 32일, 33일, 34일, 35일, 36일, 37일, 38일, 39일, 40일, 41일, 42일 또는 초과)의 기간 동안 지속된다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 상기에 또는 본 명세서에 기재된 본 발명의 임의의 양상 또는 실시형태에 따라 화합물에 의한 치료, 예컨대, 매일의 치료의 개시 전에 과다 월경출혈을 나타낸다. 환자는 화합물에 의한 치료의 개시 전에, 예를 들어, 월경 주기당 80㎖ 또는 초과의 월경혈량(예를 들어, 80㎖, 85㎖, 90㎖, 95㎖, 100㎖, 105㎖, 110㎖, 115㎖, 120㎖, 125㎖ 또는 초과의 월경혈량)을 나타낼 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 월경 주기당 80㎖ 미만(예를 들어, 60㎖/월경 주기, 55㎖/월경 주기, 50㎖/월경 주기, 45㎖/월경 주기, 40㎖/월경 주기, 35㎖/월경 주기 또는 30㎖/월경 주기)의 감소된 월경혈량을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 2주 내에, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일 내에 월경 주기당 80㎖ 미만의 감소된 월경혈량을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 1주 내에, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 내에 월경 주기당 80㎖ 미만의 감소된 월경혈량을 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 화합물에 의한 치료의 개시 전의 환자가 경험한 월경혈량의 용적의 측정에 비해 환자에 대한 화합물의 투여 후의 월경 주기당 용적 기준 약 25%, 또는 초과, 예컨대, 월경 주기당 용적 기준 약 25% 내지 약 50%, 또는 초과 감소한 월경혈량(예를 들어, 월경 주기당 용적 기준 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50%, 또는 초과 감소한 월경혈량)을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 2주 내에, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일 내에 화합물에 의한 치료의 개시 전의 환자가 경험한 월경혈량의 용적의 측정에 비해 월경 주기당 용적 기준 약 25%, 또는 초과, 예컨대, 월경 주기당 용적 기준 약 25% 내지 약 50% 감소한 월경혈량을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 1주 내에, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여의 약 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 내에 화합물에 의한 치료의 개시 전의 환자가 경험한 월경혈량의 용적의 측정에 비해 월경 주기당 용적 기준 약 25%, 또는 초과, 예컨대, 월경 주기당 용적 기준 약 25% 내지 약 50% 감소한 월경혈량을 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 혈청 프로게스테론의 지속적인 낮은 농도를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 혈청 프로게스테론의 지속적인 낮은 농도를 나타낸다. 예를 들어, 환자는 환자에 대한 화합물의 제1 투여 이후에 12일, 24일, 36일, 42일, 48일, 4주, 8주, 12주, 24주, 36주, 48주, 52주, 64주 또는 76주 또는 초과까지 동안(예를 들어, 약 8일 내지 약 42일 초과 동안) 동안, 예컨대, 환자에 대한 화합물의 제1 투여 이후에 약 1일, 연속 2일, 연속 3일, 연속 4일, 연속 5일, 연속 6일, 연속 7일, 연속 8일, 연속 9일, 연속 10일, 연속 11일, 연속 12일, 연속 13일, 연속 14일, 연속 15일, 연속 16일, 연속 17일, 연속 18일, 연속 19일, 연속 20일, 연속 21일, 연속 22일, 연속 23일, 연속 24일, 연속 25일, 연속 26일, 연속 27일, 연속 28일, 연속 29일, 연속 30일, 연속 31일, 연속 32일, 연속 33일, 연속 34일, 연속 35일, 연속 36일, 연속 37일, 연속 38일, 연속 39일, 연속 40일, 연속 41일, 연속 42일 또는 초과 동안 혈청 프로게스테론의 지속적인 낮은 농도를 나타낼 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 약 0.5nM 내지 약 0.7nM의 혈청 프로게스테론 농도를 나타낸다. 예를 들어, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 0.50nM, 0.55nM, 0.60nM, 0.65nM 또는 0.70nM의 프로게스테론의 혈청 농도를 나타낼 수 있다. 혈청 프로게스테론 수준이 배란과 양으로 상관되므로, 본 명세서에 기재된 GnRH 길항제는 따라서, 예를 들어, 치료 주기의 기간에 걸쳐 환자에서 배란을 억제할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 환자는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 숫자 평가 점수 및/또는 어휘 평가 점수를 이용하여 평가된 바대로 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 감소된 골반통을 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 숫자 평가 점수 및/또는 어휘 평가 점수를 이용하여 평가된 바대로 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 감소된 요통을 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 5% 초과의 골밀도의 감소를 나타내지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 환자에 대한 화합물의 투여 이후에 1% 초과의 골밀도의 감소를 나타내지 않는다.
몇몇 실시형태에서, 골밀도는, 예를 들어, 환자의 척추 또는 대퇴골에서 이중 에너지 X선 흡광분석법에 의해 평가된다.
몇몇 실시형태에서, 골밀도는 투여 후의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 BAP의 농도를 투여 전의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 BAP의 농도와 비교함으로써 평가된다.
몇몇 실시형태에서, 골밀도는 투여 후의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 DPD의 농도를 투여 전의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 DPD의 농도와 비교함으로써 평가된다.
몇몇 실시형태에서, 골밀도는 투여 후의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 CTX의 농도를 투여 전의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 CTX의 농도와 비교함으로써 평가된다.
몇몇 실시형태에서, 골밀도는 투여 후의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 P1NP의 농도를 투여 전의 환자로부터 단리된 샘플(예를 들어, 소변 샘플)에서의 P1NP의 농도와 비교함으로써 평가된다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각은 약 4주 내지 72주 또는 초과의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여될 수 있고, 각각은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주, 52주, 53주, 54주, 55주, 56주, 57주, 58주, 59주, 60주, 61주, 62주, 63주, 64주, 65주, 66주, 67주, 68주, 69주, 70주, 71주, 72주 또는 초과 지속한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 투여되고, 각각은 약 4주 내지 64주의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여될 수 있고, 각각은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주, 52주, 53주, 54주, 55주, 56주, 57주, 58주, 59주, 60주, 61주, 62주, 63주 또는 64주 지속한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 투여되고, 각각은 약 4주 내지 52주의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여될 수 있고, 각각은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주 또는 52주 지속한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 투여되고, 각각은 약 4주 내지 48주의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여될 수 있고, 각각은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주 또는 48주 지속한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 투여되고, 각각은 약 4주 내지 24주의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여될 수 있고, 각각은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주 또는 24주 지속한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 투여되고, 각각은 약 4주 내지 12주의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 일마다(예를 들어, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여될 수 있고, 각각은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주 또는 12주 지속한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 4주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 6주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 8주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 12주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 24주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 36주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 48주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 52주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 64주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기에 대해 환자에게 (예를 들어, 일마다, 예컨대, 1일 1회 및/또는 일마다 임의의 상기 기재된 용량으로) 투여되고, 각각의 치료 주기는 약 72주의 기간 동안 지속한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 키트를 특징으로 하고, 패키지 인서트(package insert), 예컨대, 본 명세서에 기재된 발명의 임의의 양상 또는 실시형태의 방법을 수행하도록 키트의 사용자에게 지시하는 패키지 인서트를 추가로 포함할 수 있다:
몇몇 실시형태에서, 키트는 단위 투여형당 약 100㎎(예를 들어, 단위 투여형당 100㎎)의 양으로 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 이의 콜린염)을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 키트는 단위 투여형당 약 200㎎(예를 들어, 단위 투여형당 200㎎)의 양으로 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 이의 콜린염)을 함유한다. 키트는 1일 내지 30일, 1일 내지 60일, 1일 내지 90일, 1일 내지 120일, 또는 초과 동안 화합물의 1일 1회 투여에 충분한 단위 투여형의 분량과 같은 하나 이상의 단위 투여형에서 화합물을 함유할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 키트는 보충 치료제, 예컨대, 상기에 또는 본 명세서에 기재된 에스트로겐 및/또는 프로게스틴을 함유하는 약제학적 조성물을 추가로 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 키트는 에스트로겐, 예컨대, β17-에스트라다이올을 함유한다. β17-에스트라다이올은 단위 투여형당 약 0.1㎎ 내지 약 2.5㎎의 양으로, 예컨대, 단위 투여형당 약 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎, 2.0㎎, 2.1㎎, 2.2㎎, 2.3㎎, 2.4㎎ 또는 2.5㎎의 양으로 키트 내에 존재할 수 있다. 키트는 1일 내지 30일, 1일 내지 60일, 1일 내지 90일, 1일 내지 120일, 또는 초과 동안 β17-에스트라다이올의 1일 1회 투여에 충분한 단위 투여형의 분량과 같은 하나 이상의 단위 투여형에서 β17-에스트라다이올을 함유할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 에스트로겐은 에틴일 에스트라다이올이다. 에틴일 에스트라다이올은 단위 투여형당 약 1.0㎍ 내지 약 6.0㎍의 양으로, 예컨대, 단위 투여형당 약 1.0㎍, 1.1㎍, 1.2㎍, 1.3㎍, 1.4㎍, 1.5㎍, 1.6㎍, 1.7㎍, 1.8㎍, 1.9㎍, 2.0㎍, 2.1㎍, 2.2㎍, 2.3㎍, 2.4㎍, 2.5㎍, 2.6㎍, 2.7㎍, 2.8㎍, 2.9㎍, 3.0㎍, 3.1㎍, 3.2㎍, 3.3㎍, 3.4㎍, 3.5㎍, 3.6㎍, 3.7㎍, 3.8㎍, 3.9㎍, 4.0㎍, 4.1㎍, 4.2㎍, 4.2㎍, 4.3㎍, 4.4㎍, 4.5㎍, 4.6㎍, 4.7㎍, 4.8㎍, 4.9㎍, 5.0㎍, 5.1㎍, 5.2㎍, 5.3㎍, 5.4㎍, 5.5㎍, 5.6㎍, 5.7㎍, 5.8㎍, 5.9㎍ 또는 6.0㎍의 양으로 키트 내에 존재할 수 있다. 키트는 1일 내지 30일, 1일 내지 60일, 1일 내지 90일, 1일 내지 120일, 또는 초과 동안 에틴일 에스트라다이올의 1일 1회 투여에 충분한 단위 투여형의 분량과 같은 하나 이상의 단위 투여형에서 에틴일 에스트라다이올을 함유할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 에스트로겐은 복합 에스트로겐, 예컨대, 복합 말 에스트로겐이다. 복합 에스트로겐은 단위 투여형당 약 0.1㎎ 내지 약 2.0㎎의 양으로, 예컨대, 단위 투여형당 약 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎ 또는 2.0㎎의 양으로 키트 내에 존재할 수 있다. 키트는 1일 내지 30일, 1일 내지 60일, 1일 내지 90일, 1일 내지 120일, 또는 초과 동안 복합 에스트로겐의 1일 1회 투여에 충분한 단위 투여형의 분량과 같은 하나 이상의 단위 투여형에서 복합 에스트로겐을 함유할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 키트는 프로게스틴을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 노르에틴드론 또는 이의 에스터, 예컨대, 노르에틴드론 아세테이트, 또는 또 다른 물질, 예컨대, 프로게스테론, 노르게스티메이트, 메드록시프로게스테론 또는 드로스피레논으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트이다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 노르에틴드론이다. 노르에틴드론은 단위 투여형당 약 0.05㎎ 내지 약 5.0㎎의 양으로, 예컨대, 단위 투여형당 약 0.05㎎, 0.06㎎, 0.07㎎, 0.08㎎, 0.09㎎, 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎, 2.0㎎, 2.1㎎, 2.2㎎, 2.3㎎, 2.4㎎, 2.5㎎, 2.6㎎, 2.7㎎, 2.8㎎, 2.9㎎, 3.0㎎, 3.1㎎, 3.2㎎, 3.3㎎, 3.4㎎, 3.5㎎, 3.6㎎, 3.7㎎, 3.8㎎, 3.9㎎, 4.0㎎, 4.1㎎, 4.2㎎, 4.3㎎, 4.4㎎, 4.5㎎, 4.6㎎, 4.7㎎, 4.8㎎, 4.9㎎ 또는 5.0㎎의 양으로 키트 내에 존재할 수 있다. 키트는 1일 내지 30일, 1일 내지 60일, 1일 내지 90일, 1일 내지 120일, 또는 초과 동안 노르에틴드론의 1일 1회 투여에 충분한 단위 투여형의 분량과 같은 하나 이상의 단위 투여형에서 노르에틴드론을 함유할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 노르에틴드론 아세테이트이다. 노르에틴드론 아세테이트는 단위 투여형 약 0.05㎎ 내지 약 5.0㎎의 양으로, 예컨대, 단위 투여형당 약 0.05㎎, 0.06㎎, 0.07㎎, 0.08㎎, 0.09㎎, 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎, 2.0㎎, 2.1㎎, 2.2㎎, 2.3㎎, 2.4㎎, 2.5㎎, 2.6㎎, 2.7㎎, 2.8㎎, 2.9㎎, 3.0㎎, 3.1㎎, 3.2㎎, 3.3㎎, 3.4㎎, 3.5㎎, 3.6㎎, 3.7㎎, 3.8㎎, 3.9㎎, 4.0㎎, 4.1㎎, 4.2㎎, 4.3㎎, 4.4㎎, 4.5㎎, 4.6㎎, 4.7㎎, 4.8㎎, 4.9㎎ 또는 5.0㎎의 양으로 키트 내에 존재할 수 있다. 키트는 1일 내지 30일, 1일 내지 60일, 1일 내지 90일, 1일 내지 120일, 또는 초과 동안 노르에틴드론 아세테이트의 1일 1회 투여에 충분한 단위 투여형의 분량과 같은 하나 이상의 단위 투여형에서 노르에틴드론 아세테이트를 함유할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 프로게스테론이다. 프로게스테론은 단위 투여형 약 50㎎ 내지 약 250㎎의 양으로, 예컨대, 단위 투여형 약 50㎎, 55㎎, 60㎎, 65㎎, 70㎎, 75㎎, 80㎎, 85㎎, 90㎎, 95㎎, 100㎎, 105㎎, 110㎎, 115㎎, 120㎎, 125㎎, 130㎎, 135㎎, 140㎎, 145㎎, 150㎎, 155㎎, 160㎎, 165㎎, 170㎎, 175㎎, 180㎎, 185㎎, 190㎎, 195㎎, 200㎎, 205㎎, 210㎎, 215㎎, 220㎎, 225㎎, 230㎎, 235㎎, 240㎎, 245㎎ 또는 250㎎의 양으로 키트 내에 존재할 수 있다. 키트는 1일 내지 30일, 1일 내지 60일, 1일 내지 90일, 1일 내지 120일, 또는 초과 동안 프로게스테론의 1일 1회 투여에 충분한 단위 투여형의 분량과 같은 하나 이상의 단위 투여형에서 프로게스테론을 함유할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 노르게스티메이트이다. 노르게스티메이트는 단위 투여형 약 0.01㎎ 내지 약 2.0㎎의 양으로, 예컨대, 단위 투여형당 약 0.01㎎, 0.02㎎, 0.03㎎, 0.04㎎, 0.05㎎, 0.06㎎, 0.07㎎, 0.08㎎, 0.09㎎, 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎ 또는 2.0㎎의 양으로 키트 내에 존재할 수 있다. 키트는 1일 내지 30일, 1일 내지 60일, 1일 내지 90일, 1일 내지 120일, 또는 초과 동안 노르게스티메이트의 1일 1회 투여에 충분한 단위 투여형의 분량과 같은 하나 이상의 단위 투여형에서 노르게스티메이트를 함유할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 메드록시프로게스테론이다. 메드록시프로게스테론은 단위 투여형당 약 0.5㎎ 내지 약 10.0㎎의 양으로, 예컨대, 단위 투여형당 약 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎, 2.0㎎, 2.1㎎, 2.2㎎, 2.3㎎, 2.4㎎, 2.5㎎, 2.6㎎, 2.7㎎, 2.8㎎, 2.9㎎, 3.0㎎, 3.1㎎, 3.2㎎, 3.3㎎, 3.4㎎, 3.5㎎, 3.6㎎, 3.7㎎, 3.8㎎, 3.9㎎, 4.0㎎, 4.1㎎, 4.2㎎, 4.3㎎, 4.4㎎, 4.5㎎, 4.6㎎, 4.7㎎, 4.8㎎, 4.9㎎, 5.0㎎, 5.1㎎, 5.2㎎, 5.3㎎, 5.4㎎, 5.5㎎, 5.6㎎, 5.7㎎, 5.8㎎, 5.9㎎, 6.0㎎, 6.1㎎, 6.2㎎, 6.3㎎, 6.4㎎, 6.5㎎, 6.6㎎, 6.7㎎, 6.8㎎, 6.9㎎, 7.0㎎, 7.1㎎, 7.2㎎, 7.3㎎, 7.4㎎, 7.5㎎, 7.6㎎, 7.7㎎, 7.8㎎, 7.9㎎, 8.0㎎, 8.1㎎, 8.2㎎, 8.3㎎, 8.4㎎, 8.5㎎, 8.6㎎, 8.7㎎, 8.8㎎, 8.9㎎, 9.0㎎, 9.1㎎, 9.2㎎, 9.3㎎, 9.4㎎, 9.5㎎, 9.6㎎, 9.7㎎, 9.8㎎, 9.9㎎ 또는 10.0㎎의 양으로 키트 내에 존재할 수 있다. 키트는 1일 내지 30일, 1일 내지 60일, 1일 내지 90일, 1일 내지 120일, 또는 초과 동안 메드록시프로게스테론의 1일 1회 투여에 충분한 단위 투여형의 분량과 같은 하나 이상의 단위 투여형에서 메드록시프로게스테론을 함유할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 프로게스틴은 드로스피레논이다. 드로스피레논은 단위 투여형당 약 0.1㎎ 내지 약 1.0㎎의 양으로, 예컨대, 단위 투여형당 약 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎ 또는 1.0㎎의 양으로 키트 내에 존재할 수 있다. 키트는 1일 내지 30일, 1일 내지 60일, 1일 내지 90일, 1일 내지 120일, 또는 초과 동안 드로스피레논의 1일 1회 투여에 충분한 단위 투여형의 분량과 같은 하나 이상의 단위 투여형에서 드로스피레논을 함유할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 키트는 에스트로겐 및 프로게스틴, 예컨대, β17-에스트라다이올 및 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트를 함유한다. β17-에스트라다이올은 단위 투여형당 약 0.1㎎ 내지 약 2.5㎎의 양으로, 예컨대, 단위 투여형당 약 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎, 2.0㎎, 2.1㎎, 2.2㎎, 2.3㎎, 2.4㎎ 또는 2.5㎎의 양으로 키트 내에 존재할 수 있다. 키트는 1일 내지 30일, 1일 내지 60일, 1일 내지 90일, 1일 내지 120일, 또는 초과 동안 β17-에스트라다이올의 1일 1회 투여에 충분한 단위 투여형의 분량과 같은 하나 이상의 단위 투여형에서 β17-에스트라다이올을 함유할 수 있다. 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터(예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트)는 단위 투여형당 약 0.05㎎ 내지 약 5.0㎎의 양으로, 예컨대, 단위 투여형당 약 0.05㎎, 0.06㎎, 0.07㎎, 0.08㎎, 0.09㎎, 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 0.6㎎, 0.7㎎, 0.8㎎, 0.9㎎, 1.0㎎, 1.1㎎, 1.2㎎, 1.3㎎, 1.4㎎, 1.5㎎, 1.6㎎, 1.7㎎, 1.8㎎, 1.9㎎, 2.0㎎, 2.1㎎, 2.2㎎, 2.3㎎, 2.4㎎, 2.5㎎, 2.6㎎, 2.7㎎, 2.8㎎, 2.9㎎, 3.0㎎, 3.1㎎, 3.2㎎, 3.3㎎, 3.4㎎, 3.5㎎, 3.6㎎, 3.7㎎, 3.8㎎, 3.9㎎, 4.0㎎, 4.1㎎, 4.2㎎, 4.3㎎, 4.4㎎, 4.5㎎, 4.6㎎, 4.7㎎, 4.8㎎, 4.9㎎ 또는 5.0㎎의 양으로 키트 내에 존재할 수 있다. 키트는 1일 내지 30일, 1일 내지 60일, 1일 내지 90일, 1일 내지 120일, 또는 초과 동안 노르에틴드론의 1일 1회 투여에 충분한 단위 투여형의 분량과 같은 하나 이상의 단위 투여형에서 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터(예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트)를 함유할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 키트는 각각의 이들 물질을 서로 조합하여 함유하는 고정 용량 조성물, 예컨대, 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액에서 화학식 (I)로 표시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염, 및 보충 치료제(예를 들어, 에스트로겐 및/또는 프로게스틴)를 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물, 에스트로겐 및 프로게스틴은, 존재할 때, 각각 별개의 약제학적 조성물에 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 하나의 약제학적 조성물에서 존재하고, 에스트로겐 및 프로게스틴은 서로 조합되어 별개의 약제학적 조성물에 존재한다.
정의
명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "약"은 기재된 값보다 10% 내로 높거나 낮은 값을 지칭한다. 예를 들어, "약 5nM"의 값은 4.5nM 내지 5.5nM인 분량을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "보충 치료제"는 에스트라다이올의 과도한 억제와 달리 연관될 수 있는 부작용에 대응하도록, GnRH 길항제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염)에 의한 치료와 같은 치료 요법 동안의 에스트로겐의 투여를 지칭한다. 이러한 부작용은, 예를 들어, 골밀도(BMD)의 감소를 포함할 수 있다. 환자의 BMD는, 예를 들어, 환자의 척추 또는 대퇴골에서의 이중 에너지 X선 흡광분석법에 의해 평가될 수 있다. 보충 치료제는 GnRH 길항제의 투여에 의해 생긴 BMD의 감소를 완화시키도록 본 명세서에 기재된 방법에 따라 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 보충 치료제는 GnRH 길항제 치료를 받고 있는 환자에게 투여될 수 있어서, 환자는 5% 초과의 BMD의 감소를 나타내지 않는다(예를 들어, 5% 이하, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 또는 미만). 보충 치료제는 β17-에스트라다이올, 에틴일 에스트로겐 또는 복합 에스트로겐, 예컨대, 복합 말 에스트로겐의 형태의 에스트로겐을 포함할 수 있고, 1종 이상의 추가 물질, 예컨대, 프로게스틴(예를 들어, 다른 프로게스틴, 예컨대, 프로게스테론, 노르게스티메이트, 메드록시프로게스테론 및 드로스피레논 중에서 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트)을 추가로 포함할 수 있다. 보충 치료제는, 예컨대, 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액의 형태로 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 보충 치료제는 (예를 들어, β17-에스트라다이올의 형태의) 에스트로겐 및 추가 물질, 예컨대, 프로게스틴(예를 들어, 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트)을 함유하는 동시제형을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 보충 치료제는 (예를 들어, β17-에스트라다이올의 형태의) 에스트로겐 및 프로게스틴(예를 들어, 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트) 둘 다를 함유하는 단일 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액의 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 단일 약제학적 조성물에서 GnRH 길항제, 에스트로겐 및 1종 이상의 추가 물질, 예컨대, 프로게스틴을 함유하는 고정된 용량 조합으로서 투여된다. 예를 들어, 보충 치료제는 단일 약제학적 조성물, 예컨대, 단일 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액의 형태로 GnRH 길항제, (예를 들어, E2의 형태의) 에스트로겐 및 프로게스틴(예를 들어, 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트)의 고정된 용량 조합으로서 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "친화도"는 2개의 분자, 예컨대, 리간드 및 수용체 사이의 결합 상호작용의 강도를 지칭한다. 용어 "Ki"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 특정한 관심 대상의 분자에 대한 길항제의 저해 상수를 지칭하도록 의도되고, 몰 농도(M)로서 표현될 수 있다. 길항제-표적 상호작용에 대한 Ki 값은, 예를 들어, 당해 분야에서 확립된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 분자 표적에 대한 길항제의 Ki를 결정하기 위해 이용될 수 있는 방법은, 예를 들어, US 제9,040,693호에 기재된 바와 같은 경쟁적 결합 실험을 포함한다. 용어 "Kd"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 예를 들어, 2개의 분자의 회합에 대한 속도 상수(ka)에 대한 2개의 분자의 해리에 대한 속도 상수(kd)의 비율로부터 얻어질 수 있는 해리 상수를 지칭하도록 의도되고, 몰 농도(M)로서 표현된다. 수용체-리간드 상호작용에 대한 Kd 값은, 예를 들어, 당해 분야에서 확립된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 수용체-리간드 상호작용의 Kd를 결정하기 위해 이용될 수 있는 방법은, 예를 들어, 바이오센서 시스템, 예컨대, BIACORE(등록상표) 시스템의 사용을 통한 표면 플라스몬 공명을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "무월경"은 본 명세서에 기재된 투약 요법에 따라 GnRH 길항제 치료를 겪는 여성 환자, 예컨대, 인간 여성 환자에서의 월경의 부재를 지칭한다. 그러므로, 무월경은 본 명세서에 기재된 투약 요법에 따라 GnRH 길항제 치료를 겪는 자궁 근종 환자에서 감소된 월경혈량, 예컨대, 감소된 월경혈량의 임상 표시자이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "이익" 및 "반응"은 자궁 근종을 갖고/갖거나 과다 월경출혈을 앓는 대상체, 예컨대, 여성 인간 대상체의 맥락에서 상호 교환되어 사용된다. 이들 용어는 대상체의 병태의 임의의 임상 개선을 지칭한다. 자궁 근종을 갖고/갖거나, 과다 월경출혈을 나타내고, 본 명세서에 기재된 GnRH 길항제(예를 들어, 티에노[3,4d]피리미딘 화합물, 예컨대, 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염)에 의한 치료를 받는 대상체의 맥락에서의 예시적인 이익은, 제한 없이, (i) (본 명세서에 기재된 투약 요법에 따른 치료의 개시 전에 기록된) 월경 주기당, 예를 들어, 80㎖ 또는 초과의 초기 값으로부터 GnRH 길항제의 투여 이후의 월경 주기당, 예를 들어, 60㎖, 55㎖, 50㎖, 45㎖, 40㎖, 35㎖, 30㎖, 25㎖, 20㎖, 15㎖, 10㎖, 5㎖ 또는 미만의 월경혈량의 감소된 값으로의 월경혈량의 감소, (ii) 환자에 대한 GnRH 길항제의 제1 투여 전의 월경 주기당 환자에 의한 월경혈 소실의 용적의 측정에 비해, 예를 들어, 월경 주기당 용적 기준 25%, 또는 초과의 월경혈량의 감소(예를 들어, 월경 주기당 용적 기준 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9%, 99.99%, 또는 초과(예를 들어, 100%)의 월경혈량의 감소), (iii) 환자에 대한 GnRH 길항제의 투여 이후의 무월경, 예컨대, 예를 들어, 적어도 약 5일, 적어도 약 7일, 적어도 약 10일, 적어도 약 4주, 적어도 약 8주, 적어도 약 12주, 적어도 약 16주, 적어도 약 20주, 적어도 약 24주, 적어도 약 28주, 적어도 약 32주, 적어도 약 36주, 적어도 약 40주, 적어도 약 44주, 적어도 약 48주, 적어도 약 52주 또는 초과의 기간 동안, 예컨대, 약 5일 내지 약 52주의 기간 동안 지속하는 무월경의 발생, (iv) 환자가 환자에 대한 GnRH 길항제의 투여 이후에 월경 출혈을 나타내는 환자의 월경 주기 동안의 일자의 수의 감소, 예컨대, 약 1% 내지 약 100%의 감소(예를 들어, 28일 월경 주기에서의 약 1일 내지 약 28일의 감소, 예컨대, 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일 또는 28일 또는 환자의 월경 주기의 일자의 전체의 감소), 및 (v) 예를 들어, 약 1% 내지 100% 이상의 혈청 헤모글로빈 농도의 증가, 예컨대, 환자에 대한 GnRH 길항제의 투여 이후에 환자에서의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 200%, 500%, 또는 초과의 증가를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "결정질" 또는 "결정질 형태"는 원자, 이온, 분자 또는 분자 어셈블리의 규칙적인 3차원 어레이인 물리적 상태를 갖는 것을 의미한다. 결정질 형태는 3차원에서 반복된 단위 셀로 잘 한정된 대칭에 따라 배열된 비대칭 단위라 불리는 빌딩 블록의 격자 어레이를 갖는다. 반대로, 용어 "비정질" 또는 "비정질 형태"는 비순서화된(정렬되지 않은) 구조를 지칭한다. 치료학적 화합물의 물리적 상태는 예시적인 기법, 예컨대, X선 회절, 편광 현미경관찰 및/또는 시차 주사 열량분석법에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "용량"은, 예컨대, 여성 포유류 대상체(예를 들어, 여성 인간 대상체)에서 월경혈량의 용적을 감소시키기 위해, 장애 또는 병태의 치료 동안 주어진 시간 동안 대상체에게 투여되는 치료제, 예컨대, 본 명세서에 기재된 GnRH 길항제의 분량을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료제, 예컨대, 본 명세서에서 화학식 (I)로 표시된 GnRH 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 본 명세서에서 화학식 (II)로 표시된 콜린염은, 예를 들어, 주어진 치료 기간에 걸쳐 단일 용량으로 또는 다수의 용량으로 투여될 수 있다. 각각의 경우에, 치료제는 치료제의 하나 이상의 단위 투여형을 사용하여 투여될 수 있다. 2개 이상의 단위 투여형을 사용한 투여의 경우에, 단위 투여형은, 예를 들어, 투여의 동일한 또는 상이한 경로에 의해 동일한 시간 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료제, 예컨대, 본 명세서에 기재된 GnRH 길항제의 200㎎의 단일 용량은, 예를 들어, 200㎎의 치료제의 단일 단위 투여형(예컨대, 200㎎의 치료제를 함유하는 단일 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액) 또는 치료제의 2개의 100㎎ 단위 투여형(예컨대, 각각 100㎎의 치료제를 함유하는 2개의 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액)을 사용하여 (예를 들어, 경구로) 투여될 수 있다. 유사하게, 치료제, 예컨대, 본 명세서에 기재된 GnRH 길항제의 100㎎의 단일 용량은, 예를 들어, 100㎎의 치료제의 단일 단위 투여형(예컨대, 100㎎의 치료제를 함유하는 단일 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액) 또는 치료제의 2개의 50㎎ 단위 투여형(예컨대, 각각 50㎎의 치료제를 함유하는 2개의 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액)을 사용하여 (예를 들어, 경구로) 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "이중 에너지 X선 흡광분석법"(DEXA)은 2개의 구별되는 주파수의 X선 방사선이 환자의 표적 골을 향해 전파되는 환자(예를 들어, 인간 환자)에서 골밀도를 측정하는 분광학 방법을 지칭한다. 전파된 방사선의 흡수는 후속하여 표적 골 내의 골밀도의 측정치와 상관될 수 있다. DEXA를 사용하여 골밀도를 결정하는 방법은, 예를 들어, 문헌[Mazess et al., American Journal of Clinical Nutrition 51:1106-1112 (1990)]에 자세히 기재되어 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "내인성"은 특정한 유기체(예를 들어, 인간) 또는 유기체 내의 특정한 위치(예를 들어, 기관, 조직 또는 세포, 예컨대, 인간 세포)에서 천연에서 발견되는 분자(예를 들어, 폴리펩타이드, 핵산 또는 보인자)를 기재한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "외인성"은 특정한 유기체(예를 들어, 인간) 또는 유기체 내의 특정한 위치(예를 들어, 기관, 조직 또는 세포, 예컨대, 인간 세포)에서 천연에서 발견되지 않는 분자(예를 들어, 폴리펩타이드, 핵산 또는 보인자)를 기재한다. 외인성 재료는 외부 소스로부터 유기체 또는 이로부터 추출되는 배양된 물질로 제공되는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "고나도트로핀 방출 호르몬 길항제" 또는 "GnRH 길항제"는, 예를 들어, 하나 이상의 고나도트로핀(예컨대, 난포 자극 호르몬 및 황체형성 호르몬)의 방출이 저해되도록 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체를 저해할 수 있는 화합물을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법과 사용하기 위한 GnRH 길항제는 티에노[3,4d]피리미딘 유도체 및 변이체, 예컨대, 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 미국 특허 제9,169,266호(이의 개시내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 원용됨)에 기재된 바와 같은 이의 콜린염을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "과다 월경출혈", "과다 월경혈량" 및 "월경과다"는 상호 교환되어 사용되고, 비정상적으로 높은 월경혈량, 예컨대, 월경 주기당 80㎖ 또는 초과(예를 들어, 80㎖, 90㎖, 100㎖, 110㎖, 120㎖, 130㎖, 140㎖, 150㎖, 160㎖, 170㎖, 180㎖, 190㎖, 200㎖ 또는 초과)의 월경혈량을 지칭한다(The Menorrhagia Research Group. Quantification of menstrual blood loss. The Obstetrician & Gynaecologist 6:88-92 (2004)).
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "IC50"은, 예를 들어, 경쟁적 리간드 결합 검정에 의해 측정된 바대로, 기준 작용제의 효율 또는 생물학적 표적의 구성적 활성을 50% 감소시키는 물질(길항제)의 농도를 지칭한다. 예시적인 경쟁적 리간드 결합 검정은 당해 분야에 공지된 다른 것들 중에서 경쟁적 방사리간드 결합 검정, 경쟁적 효소 연결 면역흡착 검정(enzyme-linked immunosorbant assay: ELISA) 및 형광 이방성 기반 검정을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바대로 대상체에 대해 2종 이상의 치료제를 제공하거나 투여하는 것의 맥락에서, 예컨대, 본 명세서에 기재된 GnRH 길항제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 티에노[3,4d]피리미딘 화합물, 예컨대, 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염) 및 보충 치료제를 대상체에게 제공하거나 투여하는 것의 맥락에서, 구절 "조합된"은 대상체의 혈장 및/또는 하나 이상의 조직(들) 또는 샘(들)(예를 들어, 피하수체 조직)에서 (i) 동시에 또는 (ii) 이전에 투여된 물질, 또는 이의 대사물질의 검출 가능한 농도가 여전히 있으면서 나중에 투여된 물질이 대상체에게 제공되는 상이한 시간에 대상체(예를 들어, 포유류 대상체, 예컨대, 자궁 근종을 갖는 여성 인간 대상체)에 대한 2종 이상의 치료제의 전달을 지칭한다. 예를 들어, 1종의 치료제(예컨대, 본 명세서에 기재된 GnRH 길항제)는, 예컨대, 단일 약제학적 조성물에서 또는 대상체에게 (예를 들어, 투여의 동일한 또는 상이한 경로에 의해) 동시에 투여되는 별개의 조성물에서 모든 물질을 대상체에게 동시에 투여함으로써 또 다른 치료제 또는 치료제들(예를 들어, 본 명세서에 기재된 1종 이상의 보충 치료제)과 조합되어 대상체에게 투여될 수 있다. 또 다른 예에서, 1종의 치료제는, 대상체의 혈장 및/또는 조직(들)에서 제1 물질의 검출 가능한 분량이 여전히 있으면서, 투여의 동일한 또는 상이한 경로에 의해 처음에 대상체에게 1종의 치료제를 투여하고 후속하여 다른 치료제를 투여함으로써 서로와 조합되어 대상체에게 투여될 수 있다. (예를 들어, 동시에 또는 상이한 시간에) 각각의 물질의 제1 투여 후, 대상체가 각각 남은 물질(들)을 받고 매번 대상체가 제1 물질의 용량을 받는 것이 필요하지 않다. 예를 들어, 2종 이상의 물질은, 대상체가 제1 물질의 매일의 투약량 및 남은 물질(들)의 주마다의 투약량을 받는 경우, 나중에 투여된 물질의 투여의 시간에 대상체의 혈장 및/또는 하나 이상의 조직(들) 또는 샘(들)에서 이전에 투여된 물질, 또는 이의 대사물질의 검출 가능한 농도가 여전히 있는 한, 서로와 "조합되어" 투여된다고 생각된다. 2종 이상의 물질의 투여의 시기는 일치할 필요는 없다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "월경 주기"는 출산 능력과 연관된 여성, 예컨대, 인간 여성에서의 생리학적 변화의 순환 주기를 지칭한다. 주기 길이가 여성마다 변할 수 있지만, 28일은 인간 여성에서 평균 배란 주기의 대표로서 일반적으로 취해진다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "숫자 등급 점수"(NRS)는 환자가 경험하는 통증의 정도를 나타내는 0 내지 10의 11점 숫자 척도 내의 점수를 지칭한다. 예를 들어, 0의 점수는 환자가 통증을 경험하지 않는다는 것을 나타낼 수 있는 한편, 1 내지 3의 점수는 환자가 경증 통증을 경험한다는 것을 나타낼 수 있다. 4 내지 6의 점수는 환자가 중등도의 통증을 경험한다는 것을 나타낼 수 있고, 7 내지 10의 점수는 환자가 중증 통증을 경험한다는 것을 나타낼 수 있다. 통상적으로, NRS 점수를 결정하기 위해, 환자는 현재 경험하는 통증의 수준, 및 이의 가장 강하고 가장 덜 강한 경우에 경험한 통증을 나타내도록 요청된다. NRS를 결정하는 방법은, 예를 들어, 문헌[McCaffery et al., Pain: Clinical Manual for Nursing Practice. Baltimore (1993)]에 자세히 기재되어 있다.
본 명세서에 사용된 바대로 치료제의 투여의 맥락에서, 용어 "주기적으로"는 치료 기간의 과정에 걸친 2회 이상(예를 들어, 매일 2회 이상, 주마다, 개월마다 또는 년마다)의 물질의 투여를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적 조성물"은 포유류에 영향을 미치는 특정한 질환 또는 병태, 예컨대, 자궁 근종 또는 예를 들어 이로부터 생긴 과다 월경출혈을 예방하거나 치료하거나 조절하도록 환자, 예컨대, 포유류, 예를 들어, 인간에게 투여되는 치료학적 화합물을 함유하는 혼합물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 합당한 이익/위험 비율에 맞고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 다른 문제 합병증 없이 환자, 예컨대, 포유류(예를 들어, 인간)의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여형을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "샘플"은 환자로부터 단리된 시편(예를 들어, 혈액, 혈액 성분(예를 들어, 혈청 또는 혈장), 소변, 타액, 양수, 뇌척수액, 조직(예를 들어, 태반 또는 진피), 췌장 유체, 융털 샘플 및 세포)을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 구절 "특이적으로 결합한다" 및 "결합한다"는 단백질의 비균질 집단에서의 특정한 단백질 및 예를 들어, 특정성으로 리간드에 의해 인식되는 다른 생물학적 분자의 존재를 결정하는 결합 반응을 지칭한다. 단백질에 특이적으로 결합하는 리간드(예를 들어, 단백질, 프로테오글라이칸 또는 글라이코사미노글라이칸)는, 예를 들어, 100nM 미만의 KD로 단백질에 결합할 것이다. 예를 들어, 단백질에 특이적으로 결합하는 리간드는 100nM 이하(예를 들어, 1pM 내지 100nM)의 KD로 단백질에 결합할 수 있다. 단백질 또는 이의 도메인에 특이적 결합을 나타내지 않는 리간드는 이 특정한 단백질 또는 이의 도메인에 대해 100nM 초과(예를 들어, 200nM 초과, 300nM, 400nM, 500nM, 600nm, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 100μM, 500μM 또는 1mM)의 KD를 나타낼 수 있다. 다양한 검정 포맷은 특이적 단백질의 리간드의 친화도를 결정하도록 이용될 수 있다. 예를 들어, 고상 ELISA 검정은 일상적으로 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 리간드를 확인하도록 사용된다. 특이적 단백질 결합을 결정하기 위해 이용될 수 있는 검정 포맷 및 조건의 설명을 위해, 예를 들어, 문헌[Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, New York (1988) 및 Harlow & Lane, Using Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, New York (1999)]을 참조한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "대상체' 및 "환자"는 상호 교환되어 사용되고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 특정한 질환 또는 병태(예컨대, 자궁 근종을 갖는 환자에서 발생하는 과다 월경혈량)에 대한 치료를 받거나 본 명세서에 기재된 방법에 따라 질환 또는 병태를 갖는 것으로 진단된 유기체, 예컨대, 포유류(예를 들어, 인간)를 지칭한다. 환자의 예는 질환 또는 병태, 예를 들어, 과다 월경출혈에 대한 치료를 받는 포유류, 예컨대, 인간을 포함한다. 본 명세서에 기재된 투약 요법에 따라 GnRH 길항제를 사용한 "치료를 필요로 하는" 환자는, 예를 들어, 자궁 근종을 갖는 것으로 이미 진단된 여성 환자, 예컨대, 월경 주기당 40㎖ 초과의 월경혈량을 나타내는 인간 여성 환자, 예컨대, 월경 주기당 80㎖ 또는 초과의 월경혈량을 나타내는 인간 여성 환자를 포함한다. 월경 주기당 80㎖ 또는 초과의 월경혈량은 월경과다로도 공지된 과다 월경출혈을 나타낸다(The Menorrhagia Research Group. Quantification of menstrual blood loss. The Obstetrician & Gynaecologist 6:88-92 (2004)). 본 명세서에 기재된 GnRH 길항제 투약 요법, 예컨대, 티에노[3,4d]피리미딘 유도체 및 변이체, 예컨대, 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염의 투여를 위한 투약 요법에 따라 GnRH 길항제 치료를 필요로 하는 환자는 월경과다를 나타내는 여성 인간 환자, 예컨대, 자궁 근종을 제시하거나 이것을 갖는 것으로 진단된 환자를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 이용하여 치료될 수 있는 환자는 (i) 과다 월경혈량(예를 들어, 월경 주기당 80㎖ 내지 200㎖, 또는 초과의 소실, 예컨대, 월경 주기당 80㎖, 85㎖, 90㎖, 95㎖, 100㎖, 105㎖, 110㎖, 115㎖, 120㎖, 125㎖, 130㎖, 135㎖, 140㎖, 145㎖, 150㎖, 155㎖, 160㎖, 165㎖, 170㎖, 175㎖, 180㎖, 185㎖, 190㎖, 195㎖, 200㎖, 또는 초과의 소실)을 나타내는 환자, (ii) 각각의 이전의 2개의 월경 주기에 대해 과다 월경혈량(예를 들어, 월경 주기당 80㎖ 내지 200㎖, 또는 초과의 소실, 예컨대, 월경 주기당 80㎖, 85㎖, 90㎖, 95㎖, 100㎖, 105㎖, 110㎖, 115㎖, 120㎖, 125㎖, 130㎖, 135㎖, 140㎖, 145㎖, 150㎖, 155㎖, 160㎖, 165㎖, 170㎖, 175㎖, 180㎖, 185㎖, 190㎖, 195㎖, 200㎖, 또는 초과의 소실)을 나타낸 환자, (iii) 약 21일 내지 약 40일의 월경 주기, 예컨대, 약 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 32일, 33일, 34일, 35일, 36일, 37일, 38일, 39일 또는 40일의 월경 주기를 갖는 환자, (iv) 폐경전인 환자, 및/또는 (v) 자궁 근종을 갖는 것으로 진단된 환자를 포함한다. 본 명세서에 기재된 GnRH 길항제 투약 요법을 사용하여 치료될 수 있는 환자는, 예를 들어, GnRH 길항제(예컨대, 티에노[3,4d]피리미딘 화합물, 예를 들어, 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염)의 제1 투여 전에 상기 특징 중 하나 이상 또는 모두를 나타내는 환자를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바대로 GnRH 길항제, 예컨대, 티에노[3,4d]피리미딘 화합물, 예를 들어, 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염의 맥락에서, 용어 "치료학적 유효량"은 자궁 근종을 갖고/갖거나, 과다 월경출혈을 나타내는 대상체에 대해 유리한 치료 결과를 달성하는 GnRH 길항제의 분량을 지칭한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 GnRH 길항제의 "치료학적 유효량"은 (i) (본 명세서에 기재된 투약 요법에 따른 치료의 개시 전에 기록된) 월경 주기당, 예를 들어, 80㎖ 또는 초과의 초기 값으로부터 GnRH 길항제의 투여 이후의 월경 주기당, 예를 들어, 60㎖, 55㎖, 50㎖, 45㎖, 40㎖, 35㎖, 30㎖, 25㎖, 20㎖, 15㎖, 10㎖, 5㎖ 또는 미만의 월경혈량의 감소된 값으로의 월경혈량의 감소, (ii) 환자에 대한 GnRH 길항제의 제1 투여 전의 월경 주기당 환자가 소실한 월경혈의 용적의 측정에 비해, 예를 들어, 월경 주기당 용적 기준 25%, 또는 초과의 월경혈량의 감소(예를 들어, 월경 주기당 용적 기준 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9%, 99.99%, 또는 초과(예를 들어, 100%)의 월경혈량의 감소), (iii) 환자에 대한 GnRH 길항제의 투여 이후의 무월경, 예컨대, 예를 들어, 적어도 약 5일, 적어도 약 7일, 적어도 약 10일, 적어도 약 4주, 적어도 약 8주, 적어도 약 12주, 적어도 약 16주, 적어도 약 20주, 적어도 약 24주, 적어도 약 28주, 적어도 약 32주, 적어도 약 36주, 적어도 약 40주, 적어도 약 44주, 적어도 약 48주, 적어도 약 52주 또는 초과의 기간 동안, 예컨대, 약 5일 내지 약 52주의 기간 동안 지속하는 무월경의 발생, (iv) 환자가 환자에 대한 GnRH 길항제의 투여 이후에 월경 출혈을 나타내는 환자의 월경 주기 동안의 일자의 수의 감소, 예컨대, 약 1% 내지 약 100%의 감소(예를 들어, 28일 월경 주기에서의 약 1일 내지 약 28일의 감소, 예컨대, 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일 또는 28일 또는 환자의 월경 주기의 일자의 전체의 감소), 및/또는 (v) 예를 들어, 약 1% 내지 100% 이상의 혈청 헤모글로빈 농도의 증가, 예컨대, 환자에 대한 GnRH 길항제의 투여 이후에 환자에서의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 200%, 500%, 또는 초과의 증가를 달성할 수 있는 양이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "치료한다" 또는 "치료"는 자궁 근종을 제시하거나 이전에 이것을 갖는 것으로 진단된 환자에서 목적이 원치않는 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대, 과다 월경출혈을 방지하거나 느리게 하는(줄이는) 치료학적 치료를 지칭한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 자궁 근종을 갖는 환자의 성공적인 치료를 나타내는 유리한 또는 원하는 임상 결과는 자궁 근종을 갖는 환자에서의 월경혈량의 감소와 같은 증상의 경감을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 비제한적인 예로서, 환자, 예컨대, 인간 여성 환자에서의 자궁 근종은, 환자가 월경 주기당 80㎖ 또는 초과의 초기 값으로부터 본 명세서에 기재된 투약 요법에 따라 환자에게 GnRH 길항제, 예컨대, 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염의 투여 이후에 월경 주기당, 예를 들어, 60㎖, 55㎖, 50㎖, 45㎖, 40㎖, 35㎖, 30㎖, 25㎖, 20㎖, 15㎖, 10㎖, 5㎖ 또는 미만의 월경혈량의 감소된 값으로의 월경혈량의 감소를 나타내는 경우, 본 명세서에 기재된 투약 요법을 사용하여 치료된다고 생각될 수 있다. 월경혈량의 감소는, 예를 들어, 환자에 대한 GnRH 길항제의 제1 투여의 약 3일 내지 약 52주, 약 3일 내지 약 24주 또는 약 3일 내지 약 28일 내에 발생할 수 있다. 월경 주기당 월경혈량의 이 감소는, 예를 들어, 24주 치료 기간의 환자의 최종 월경 주기 동안 발생할 수 있다. 환자에서의 자궁 근종의 성공적인 치료의 추가 임상 표시자는 환자에 대한 GnRH 길항제의 제1 투여 전의 월경 주기당 환자가 소실한 월경혈의 용적의 측정에 비해, 예를 들어, 월경 주기당 용적 기준 25%, 또는 초과의 월경혈량의 감소(예를 들어, 월경 주기당 용적 기준 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9%, 99.99%, 또는 초과(예를 들어, 100%)의 월경혈량의 감소)를 나타낸다는 발견이다. 예를 들어, 자궁 근종의 성공적인 치료는 환자에 대한 GnRH 길항제의 제1 투여 전의 월경 주기당 환자가 소실한 월경혈의 용적의 측정에 비해 환자가 월경 주기당 용적 기준 50%, 또는 초과의 월경혈량의 감소(예를 들어, 월경 주기당 용적 기준 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9%, 99.99%, 또는 초과(예를 들어, 100%)의 월경혈량의 감소)를 나타낸다는 발견에 의해 신호화될 수 있다. 월경혈량의 감소는, 예를 들어, 환자에 대한 GnRH 길항제의 제1 투여의 약 3일 내지 약 52주, 약 3일 내지 약 24주 또는 약 3일 내지 약 28일 내에 발생할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 월경혈량의 감소는 GnRH 길항제, 예컨대, 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염의 24주 치료 기간의 마지막 28일 내에 관찰된다. 감소된 월경혈량 및 자궁 근종의 성공적인 치료의 또 다른 유의미한 임상 표시자는 무월경이다. 따라서, 또 다른 예에서, 환자, 예컨대, 인간 여성 환자에서의 자궁 근종은, 환자가 환자에 대한 GnRH 길항제의 투여 이후에 무월경을 나타내는 경우, 본 명세서에 기재된 투약 요법을 사용하여 치료된다고 생각될 수 있다. 무월경은, 예를 들어, 적어도 약 5일, 적어도 약 7일, 적어도 약 10일, 적어도 약 4주, 적어도 약 8주, 적어도 약 12주, 적어도 약 16주, 적어도 약 20주, 적어도 약 24주, 적어도 약 28주, 적어도 약 32주, 적어도 약 36주, 적어도 약 40주, 적어도 약 44주, 적어도 약 48주, 적어도 약 52주 또는 초과의 기간 동안, 예컨대, 약 5일 내지 약 52주(예를 들어, 약 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주, 52주 또는 초과)의 기간 동안 지속될 수 있다. 무월경은, 예를 들어, 환자에 대한 GnRH 길항제의 제1 투여의 약 3일 내지 약 52주, 약 3일 내지 약 24주 또는 약 3일 내지 약 28일 내에 발생할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 자궁 근종의 성공적인 치료는 환자가 GnRH 길항제, 예컨대, 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염의 24주 치료 기간의 마지막 28일 내에 지속된 무월경을 나타낸다는 관찰에 의해 신호화된다. 자궁 근종의 성공적인 치료는 또한 환자가 월경 출혈을 나타내는 환자의 월경 주기 동안의 일자의 수의 감소, 예컨대, 약 1% 내지 약 100%의 감소(예를 들어, 28일 월경 주기에서의 약 1일 내지 약 28일의 감소, 예컨대, 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일 또는 28일 또는 환자의 월경 주기의 일자의 전체의 감소)로서 나타날 수 있다. 환자가 월경 출혈을 나타내는 환자의 월경 주기에서의 일자의 분량의 감소는, 예를 들어, 환자에 대한 GnRH 길항제의 제1 투여의 약 3일 내지 약 52주, 약 3일 내지 약 24주 또는 약 3일 내지 약 28일 내에 관찰될 수 있다. 환자가 월경 출혈을 나타내는 환자의 월경 주기에서의 일자의 분량의 감소는, 예를 들어, 24주 치료 기간의 환자의 최종 월경 주기 동안 관찰될 수 있다. 자궁 근종을 갖는 환자의 성공적인 치료의 추가 임상 표시자는 환자가, 예를 들어, 약 1% 내지 100% 이상의 혈청 헤모글로빈 농도의 증가, 예컨대, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 200%, 500%, 또는 초과의 증가를 나타낸다는 발견을 포함한다. 혈청 헤모글로빈의 증가는, 예를 들어, 환자에 대한 GnRH 길항제의 제1 투여의 약 3일 내지 약 52주, 약 3일 내지 약 24주 또는 약 3일 내지 약 28일 내에 관찰될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 혈청 헤모글로빈의 증가는 GnRH 길항제, 예컨대, 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염에 의한 치료의 개시의 24주 내에 관찰된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "치료 기간" 및 "치료 주기"는 상호 교환되어 사용되고, 환자, 예컨대, 여성 인간 환자에서, 예를 들어, 자궁 근종을 치료하거나 월경혈량의 용적을 감소시키도록 환자에게, 선택적으로 본 명세서에 기재된 보충 치료제와 조합되어, 치료제, 예컨대, 본 명세서에 기재된 GnRH 길항제가 투여될 수 있는 시간의 기간을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료 기간은 수일, 수주, 수개월 또는 수년의 기간을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 GnRH 길항제, 예컨대, 티에노[3,4d]피리미딘 화합물(예를 들어, 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염)의 투여를 위한 치료 기간은 1 이상의 일 내지 1 이상의 개월 또는 년, 예컨대, 약 4주 내지 약 52주 또는 초과 동안 지속할 수 있다. 환자, 예컨대, 자궁 근종을 갖는 여성 인간 환자에게, 선택적으로 보충 치료제와 조합되어, 본 명세서에 기재된 GnRH 길항제, 예컨대, 티에노[3,4d]피리미딘 화합물(예를 들어, 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염)이 주기적으로 투여될 수 있는 예시적인 치료 기간은 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주, 52주 또는 초과의 주기를 포함한다. 예를 들어, GnRH 길항제(예를 들어, 및 보충 치료제)는 1 이상의 치료 주기 동안 매일 환자에게 투여될 수 있고, 각각 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25,주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주, 52주 또는 초과 지속한다. 몇몇 실시형태에서, GnRH 길항제(예를 들어, 및 보충 치료제)는 1 이상의 치료 주기 동안 환자에게 주기적으로 투여되고, 각각 약 4주 내지 48주의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, GnRH 길항제(예를 들어, 및 보충 치료제)는 1 이상의 치료 주기 동안 매일 환자에게 투여될 수 있고, 각각 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25,주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주 또는 48주 지속한다. 몇몇 실시형태에서, GnRH 길항제(예를 들어, 및 보충 치료제)는 1 이상의 치료 주기 동안 환자에게 주기적으로 투여되고, 각각 약 4주 내지 24주의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, GnRH 길항제(예를 들어, 및 보충 치료제)는 1 이상의 치료 주기 동안 매일 환자에게 투여될 수 있고, 각각 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주 또는 24주 지속한다. 몇몇 실시형태에서, GnRH 길항제(예를 들어, 및 보충 치료제)는 1 이상의 치료 주기 동안 환자에게 주기적으로 투여되고, 각각 약 4주 내지 12주의 기간 동안 지속한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 및 보충 치료제)은 1 이상의 치료 주기 동안 매일 환자에게 투여될 수 있고, 각각 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주 또는 12주 지속한다. 몇몇 실시형태에서, GnRH 길항제(예를 들어, 및 보충 치료제)는 1 이상의 치료 주기 동안 환자에게 주기적으로 투여되고, 각각 약 4주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, GnRH 길항제(예를 들어, 및 보충 치료제)는 1 이상의 치료 주기 동안 환자에게 주기적으로 투여되고, 각각 약 6주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, GnRH 길항제(예를 들어, 및 보충 치료제)는 1 이상의 치료 주기 동안 환자에게 주기적으로 투여되고, 각각 약 8주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, GnRH 길항제(예를 들어, 및 보충 치료제)는 1 이상의 치료 주기 동안 환자에게 주기적으로 투여되고, 각각 약 12주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, GnRH 길항제(예를 들어, 및 보충 치료제)는 1 이상의 치료 주기 동안 환자에게 주기적으로 투여되고, 각각 약 24주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, GnRH 길항제(예를 들어, 및 보충 치료제)는 1 이상의 치료 주기 동안 환자에게 주기적으로 투여되고, 각각 약 36주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, GnRH 길항제(예를 들어, 및 보충 치료제)는 1 이상의 치료 주기 동안 환자에게 주기적으로 투여되고, 각각 약 48주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, GnRH 길항제(예를 들어, 및 보충 치료제)는 1 이상의 치료 주기 동안 환자에게 주기적으로 투여되고, 각각 약 52주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, GnRH 길항제(예를 들어, 및 보충 치료제)는 1 이상의 치료 주기 동안 환자에게 주기적으로 투여되고, 각각 약 64주의 기간 동안 지속한다. 몇몇 실시형태에서, GnRH 길항제(예를 들어, 및 보충 치료제)는 1 이상의 치료 주기 동안 환자에게 주기적으로 투여되고, 각각 약 76주의 기간 동안 지속한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "구두 등급 점수"(VRS)는 질환 또는 병태, 예컨대, 자궁 근종을 갖는 환자에서 발생하는 과다 월경혈량에 대한 치료를 겪고 있거나 치료를 이전에 겪은 환자가 경험하는 통증의 수준을 나타내도록 사용되는 주관적인 다점 척도를 지칭한다. VRS는 5점 척도일 수 있고, 환자가 현재 경험하는 통증의 수준을 결정하도록 하나 이상의 질문으로 환자를 유도함으로써 평가될 수 있다. VRS를 평가하는 방법은, 예를 들어, 문헌[Jensen et al., Journal of Pain and Symptom Management 41:1073-1093 (2011)]에 자세히 기재되어 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 과다 월경혈량을 제시하는 환자에 대한 GnRH 길항제의 투여와 같은 환자에게 치료를 투여하는 것의 소정의 시간 기간 내에 치료학적 효과를 달성하는 것의 맥락에서, "상기 투여의 약 4주 내에", "상기 투여의 약 8주 내에", "상기 투여의 약 12주 내에", "상기 투여의 약 24주 내에", "상기 투여의 약 36주 내에" 등과 같은 구절은 환자에 대한 특정한 GnRH 길항제의 초기 투여의 날짜로부터 측정된 바와 같은 대략 표시된 시간 기간 내에 치료학적 표현형의 달성을 지칭한다. 과다 월경혈량을 앓는 환자, 예컨대, 자궁 근종을 갖는 인간 환자에 대한 GnRH 길항제의 투여에 의해 달성될 수 있는 예시적인 치료학적 표현형은 환자의 혈청에서의 감소된 β17-에스트라다이올(E2), 황체형성 호르몬(LH), 및/또는 난포 자극 호르몬(FSH) 농도, 및 감소된 월경혈량을 포함한다. 환자에 대한 GnRH 길항제의 투여의 제1 경우의 날짜로부터 약 4일 내에 (예를 들어, 환자로부터 단리된 샘플에서 평가된 바와 같이) 환자가 각각 감소된 E2, LH 또는 FSH 농도를 제시하는 경우, 예를 들어, 환자는 본 명세서에 기재된 투약 스케줄에 따라 환자에 대한 GnRH 길항제의 투여의 "약 4일 내에" 감소된 E2, LH 또는 FSH 수준을 나타내는 것으로 생각된다. 환자는 보충 치료제와 존재 또는 부재하에, 예를 들어, 100㎎/일 또는 200㎎/일의 투약 스케줄에서, 예를 들어, 본 명세서에서 화학식 (I) 또는 (II)로 표시된 GnRH 길항제가 투여될 수 있다. 환자가 환자에 대한 화학식 (I) 또는 (II)로 표시된 GnRH 길항제의 투여의 제1 경우의 날짜로부터 약 4일 내에 관심 대상의 치료학적 표현형을 제시하는 경우, 환자는 GnRH 길항제를 환자에게 투여하는 것의 약 4일 내에 관심 대상의 치료학적 표현형, 예컨대, 감소된 E2 수준(예를 들어, 20pg/㎖ 내지 50pg/㎖ 또는 미만의 E2 수준, 예컨대, 10pg/㎖ 미만의 E2 수준)을 제시한다고 생각된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 대상체에게 42일 동안 1일 1회 보충 치료제의 존재 또는 부재하에 화합물 (II)이 투여되는 43일 기간, 이어서 치료 후 모니터링 기간의 과정에 걸쳐, 보충 치료제의 존재 또는 부재하에, 건강한 인간 여성 대상체의 중앙치 혈청 β17-에스트라다이올 농도에 대한 화합물 (II)의 다양한 용량의 효과를 나타내는 그래프이다. 소정의 대상체는 단독 치료제로서 100㎎/일 또는 200㎎/일의 화합물 (II)을 받는 한편, 다른 대상체는 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된(도면에 결쳐 "HI" 보충 치료제라 칭해짐) 또는 0.5㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.1㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된(도면에 결쳐 "LD" 보충 치료제라 칭해짐) 화합물 (II)을 받았다. 데이터는 43일에 관찰된 바대로 하부로부터 상부로 하기 순서로 표시된다: 200㎎의 화합물 (II) 단독, 100㎎의 화합물 (II) 단독, HI + 200㎎의 화합물 (II), HI + 100㎎의 화합물 (II), LD + 100㎎의 화합물 (II).
도 2는 대상체에게 42일 동안 1일 1회 화합물 (II)이 투여되는 43일 기간, 이어서 치료 후 모니터링 기간의 과정에 걸쳐, 보충 치료제의 부재하에, 건강한 인간 여성 대상체의 중앙치 혈청 β17-에스트라다이올 농도에 대한 100㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 나타내는 그래프이다. 하위 사분위수는 "1Q1"로 표시되고, 상부 사분위수는 "3Q1"로 표시된다.
도 3은 대상체에게 42일 동안 1일 1회 화합물 (II)이 투여되는 43일 기간, 이어서 치료 후 모니터링 기간의 과정에 걸쳐, 보충 치료제의 부재하에, 건강한 인간 여성 대상체의 중앙치 혈청 β17-에스트라다이올 농도에 대한 200㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 나타내는 그래프이다. 하위 사분위수는 "1Q4"로 표시되고, 상부 사분위수는 "3Q4"로 표시된다.
도 4는 대상체에게 42일 동안 1일 1회 화합물 (II) 및 보충 치료제가 투여되는 43일 기간, 이어서 치료 후 모니터링 기간의 과정에 걸쳐 건강한 인간 여성 대상체의 중앙치 혈청 β17-에스트라다이올 농도에 대한 0.5㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.1㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된 100㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 나타내는 그래프이다. 하위 사분위수는 "1Q2"로 표시되고, 상부 사분위수는 "3Q2"로 표시된다.
도 5는 대상체에게 42일 동안 1일 1회 화합물 (II) 및 보충 치료제가 투여되는 43일 기간, 이어서 치료 후 모니터링 기간의 과정에 걸쳐 건강한 인간 여성 대상체의 중앙치 혈청 β17-에스트라다이올 농도에 대한 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된 100㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 나타내는 그래프이다. 하위 사분위수는 "1Q3"으로 표시되고, 상부 사분위수는 "3Q3"으로 표시된다.
도 6은 대상체에게 42일 동안 1일 1회 화합물 (II) 및 보충 치료제가 투여되는 43일 기간, 이어서 치료 후 모니터링 기간의 과정에 걸쳐 건강한 인간 여성 대상체의 중앙치 혈청 β17-에스트라다이올 농도에 대한 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된 200㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 나타내는 그래프이다. 하위 사분위수는 "1Q5"로 표시되고, 상부 사분위수는 "3Q5"로 표시된다.
도 7은 42일 치료 기간, 이어서 대상체가 모니터링되지만 치료제가 투여되지 않는 13일 치료 후 기간의 과정에 걸쳐, 보충 치료제의 부재하에, 100㎎/일의 화합물 (II)을 받은 인간 여성 대상체 중에서 혈청 β17-에스트라다이올 수준의 분포를 나타내는 그래프이다. 각각의 막대의 음영 영역은 각각의 막대의 상부로부터 하부로 하기 혈청 β17-에스트라다이올 수준에 상응한다: 60pg/㎖ 초과, 20 내지 60pg/㎖ 및 20pg/㎖ 미만.
도 8은 42일 치료 기간, 이어서 대상체가 모니터링되지만 치료제가 투여되지 않는 13일 치료 후 기간의 과정에 걸쳐, 보충 치료제의 부재하에, 200㎎/일의 화합물 (II)을 받은 인간 여성 대상체 중에서 혈청 β17-에스트라다이올 수준의 분포를 나타내는 그래프이다. 1일에서의 막대의 음영 영역은 막대의 상부로부터 하부로 하기 혈청 β17-에스트라다이올 수준에 상응한다: 20 내지 60pg/㎖ 및 20pg/㎖ 미만. 55일에서의 막대의 음영 영역은 막대의 상부로부터 하부로 하기 혈청 β17-에스트라다이올 수준에 상응한다: 60pg/㎖ 초과 및 20 내지 60pg/㎖.
도 9는 42일 치료 기간, 이어서 대상체가 모니터링되지만 치료제가 투여되지 않는 13일 치료 후 기간의 과정에 걸쳐, 0.5㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.1㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된, 100㎎/일의 화합물 (II)을 받은 인간 여성 대상체 중에서 혈청 β17-에스트라다이올 수준의 분포를 나타내는 그래프이다. 각각의 막대의 음영 영역은 각각의 막대의 상부로부터 하부로 하기 혈청 β17-에스트라다이올 수준에 상응한다: 60pg/㎖ 초과, 20 내지 60pg/㎖ 및 20pg/㎖ 미만.
도 10은 42일 치료 기간, 이어서 대상체가 모니터링되지만 치료제가 투여되지 않는 13일 치료 후 기간의 과정에 걸쳐, 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된, 100㎎/일의 화합물 (II)을 받은 인간 여성 대상체 중에서 혈청 β17-에스트라다이올 수준의 분포를 나타내는 그래프이다. 각각의 막대의 음영 영역은 일반적으로 각각의 막대의 상부로부터 하부로 하기 혈청 β17-에스트라다이올 수준에 상응한다: 60pg/㎖ 초과, 20 내지 60pg/㎖ 및 20pg/㎖ 미만.
도 11은 42일 치료 기간, 이어서 대상체가 모니터링되지만 치료제가 투여되지 않는 13일 치료 후 기간의 과정에 걸쳐, 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된, 200㎎/일의 화합물 (II)을 받은 인간 여성 대상체 중에서 혈청 β17-에스트라다이올 수준의 분포를 나타내는 그래프이다. 각각의 막대의 음영 영역은 일반적으로 각각의 막대의 상부로부터 하부로 하기 혈청 β17-에스트라다이올 수준에 상응한다: 60pg/㎖ 초과, 20 내지 60pg/㎖ 및 20pg/㎖ 미만.
도 12는 24시간 기간의 과정에 걸쳐, 보충 치료제의 존재 또는 부재하에, 건강한 인간 여성 대상체의 중앙치 혈청 β17-에스트라다이올 농도에 대한 화합물 (II)의 다양한 용량의 효과를 나타내는 그래프이다. 도 12에 도시된 측정은 대상체가 표시된 투약량에서 보충 치료제의 존재 또는 부재하에 1일 1회 화합물 (II)이 투여되는 42일 치료 스케줄의 23일에 기록되었다. 데이터는 24일에 관찰된 바대로 하부로부터 상부로 하기 순서로 도시된다: 200㎎의 화합물 (II) 단독, 100㎎의 화합물 (II) 단독, HI + 200㎎의 화합물 (II), HI + 100㎎의 화합물 (II), LD + 100㎎의 화합물 (II).
도 13은 대상체에게 1일 1회 화합물 (II)이 투여되는 42일 치료 스케줄의 23일에 24시간 기간의 과정에 걸쳐, 보충 치료제의 부재하에, 건강한 인간 여성 대상체의 중앙치 혈청 β17-에스트라다이올 농도에 대한 100㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 나타내는 그래프이다. 하위 사분위수는 "1Q1"로 표시되고, 상부 사분위수는 "3Q1"로 표시된다.
도 14는 대상체에게 1일 1회 화합물 (II)이 투여되는 42일 치료 스케줄의 23일에 24시간 기간의 과정에 걸쳐, 보충 치료제의 부재하에, 건강한 인간 여성 대상체의 중앙치 혈청 β17-에스트라다이올 농도에 대한 200㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 나타내는 그래프이다. 하위 사분위수는 "1Q4"로 표시되고, 상부 사분위수는 "3Q4"로 표시된다.
도 15는 대상체에게 1일 1회 화합물 (II) 및 보충 치료제가 투여되는 42일 치료 스케줄의 23일에 24시간 기간의 과정에 걸쳐, 0.5㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.1㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된, 건강한 인간 여성 대상체의 중앙치 혈청 β17-에스트라다이올 농도에 대한 100㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 나타내는 그래프이다. 하위 사분위수는 "1Q2"로 표시되고, 상부 사분위수는 "3Q2"로 표시된다.
도 16은 대상체에게 1일 1회 화합물 (II) 및 보충 치료제가 투여되는 42일 치료 스케줄의 23일에 24시간 기간의 과정에 걸쳐, 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된, 건강한 인간 여성 대상체의 중앙치 혈청 β17-에스트라다이올 농도에 대한 100㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 나타내는 그래프이다. 하위 사분위수는 "1Q3"으로 표시되고, 상부 사분위수는 "3Q3"으로 표시된다.
도 17은 대상체에게 1일 1회 화합물 (II) 및 보충 치료제가 투여되는 42일 치료 스케줄의 23일에 24시간 기간의 과정에 걸쳐, 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된, 건강한 인간 여성 대상체의 중앙치 혈청 β17-에스트라다이올 농도에 대한 200㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 나타내는 그래프이다. 하위 사분위수는 "1Q5"로 표시되고, 상부 사분위수는 "3Q5"로 표시된다.
도 18은 대상체에게 42일 동안 1일 1회 보충 치료제의 존재 또는 부재하에 화합물 (II)이 투여되는 55일 기간, 이어서 치료 후 모니터링 기간의 과정에 걸쳐, 보충 치료제의 존재 또는 부재하에, 건강한 인간 여성 대상체의 중앙치 혈청 프로게스테론 농도에 대한 화합물 (II)의 다양한 용량의 효과를 나타내는 그래프이다. 데이터는 50일에 관찰된 바대로 하부로부터 상부로 하기 순서로 도시된다: HI + 200㎎의 화합물 (II), 200㎎의 화합물 (II) 단독, HI + 100㎎의 화합물 (II), LD + 100㎎의 화합물 (II), 100㎎의 화합물 (II) 단독.
도 19a는 42일 치료 기간, 이어서 대상체가 모니터링되지만 치료제가 투여되지 않는 치료 후 기간의 과정에 걸쳐 각각의 15명의 건강한 인간 여성 대상체의 혈청 프로게스테론 농도에 대한, 0.5㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.1㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된, 100㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 19b는 42일 치료 기간, 이어서 대상체가 모니터링되지만 치료제가 투여되지 않는 치료 후 기간의 과정에 걸쳐 각각의 15명의 건강한 인간 여성 대상체의 혈청 프로게스테론 농도에 대한, 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된, 200㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 20은 11일 스크리닝 기간, 4일 중단 기간, 42-치료 기간 및 13일 치료 후 평가 기간의 과정에 걸쳐, 보충 치료제의 부재하에, 인간 여성 대상체의 월경 출혈에 대한 100㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 예시하는 차트이다. 월경혈량의 평가는 알칼리 헤마틴 방법을 이용하여 수행되었다. 차트의 각각의 열은 실험의 전체 과정에 걸쳐 개별 대상체의 출혈 패턴을 나타낸다. 차트는 하기와 같이 각각의 일에 소실된 월경혈의 분량을 전달하도록 음영 연속체를 사용한다: 각각의 열에서의 가장 어두운 점은 가장 많은 출혈의 일자를 나타내고, 중간 어두운 점은 중간의 출혈을 나타내고, 가장 덜 어두운 점은 똑똑 떨어짐을 지칭한다. 차트에서의 가장 밝은 점은 월경 출혈이 관찰되지 않는다는 것을 나타낸다.
도 21은 11일 스크리닝 기간, 4일 중단 기간, 42-치료 기간 및 13일 치료 후 평가 기간의 과정에 걸쳐, 0.5㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.1㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된, 인간 여성 대상체에서의 월경 출혈에 대한 100㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 예시하는 차트이다. 월경혈량의 평가는 알칼리 헤마틴 방법을 이용하여 수행되었다. 차트의 각각의 열은 실험의 전체 과정에 걸쳐 개별 대상체의 출혈 패턴을 나타낸다. 차트는 하기와 같이 각각의 일에 소실된 월경혈의 분량을 전달하도록 음영 연속체를 사용한다: 각각의 열에서의 가장 어두운 점은 가장 많은 출혈의 일자를 나타내고, 중간 어두운 점은 중간의 출혈을 나타내고, 가장 덜 어두운 점은 똑똑 떨어짐을 지칭한다. 차트에서의 가장 밝은 점은 월경 출혈이 관찰되지 않는다는 것을 나타낸다.
도 22는 11일 스크리닝 기간, 4일 중단 기간, 42-치료 기간 및 13일 치료 후 평가 기간의 과정에 걸쳐, 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된, 인간 여성 대상체에서의 월경 출혈에 대한 100㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 예시하는 차트이다. 월경혈량의 평가는 알칼리 헤마틴 방법을 이용하여 수행되었다. 차트의 각각의 열은 실험의 전체 과정에 걸쳐 개별 대상체의 출혈 패턴을 나타낸다. 차트는 하기와 같이 각각의 일에 소실된 월경혈의 분량을 전달하도록 음영 연속체를 사용한다: 각각의 열에서의 가장 어두운 점은 가장 많은 출혈의 일자를 나타내고, 중간 어두운 점은 중간의 출혈을 나타내고, 가장 덜 어두운 점은 똑똑 떨어짐을 지칭한다. 차트에서의 가장 밝은 점은 월경 출혈이 관찰되지 않는다는 것을 나타낸다.
도 23은 11일 스크리닝 기간, 4일 중단 기간, 42-치료 기간 및 13일 치료 후 평가 기간의 과정에 걸쳐, 보충 치료제의 부재하에, 인간 여성 대상체에서의 월경 출혈에 대한 200㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 예시하는 차트이다. 월경혈량의 평가는 알칼리 헤마틴 방법을 이용하여 수행되었다. 차트의 각각의 열은 실험의 전체 과정에 걸쳐 개별 대상체의 출혈 패턴을 나타낸다. 차트는 하기와 같이 각각의 일에 소실된 월경혈의 분량을 전달하도록 음영 연속체를 사용한다: 각각의 열에서의 가장 어두운 점은 가장 많은 출혈의 일자를 나타내고, 중간 어두운 점은 중간의 출혈을 나타내고, 가장 덜 어두운 점은 똑똑 떨어짐을 지칭한다. 차트에서의 가장 밝은 점은 월경 출혈이 관찰되지 않는다는 것을 나타낸다.
도 24는 11일 스크리닝 기간, 4일 중단 기간, 42-치료 기간 및 13일 치료 후 평가 기간의 과정에 걸쳐, 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된, 인간 여성 대상체에서의 월경 출혈에 대한 200㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 예시하는 차트이다. 월경혈량의 평가는 알칼리 헤마틴 방법을 이용하여 수행되었다. 차트의 각각의 열은 실험의 전체 과정에 걸쳐 개별 대상체의 출혈 패턴을 나타낸다. 차트는 하기와 같이 각각의 일에 소실된 월경혈의 분량을 전달하도록 음영 연속체를 사용한다: 각각의 열에서의 가장 어두운 점은 가장 많은 출혈의 일자를 나타내고, 중간 어두운 점은 중간의 출혈을 나타내고, 가장 덜 어두운 점은 똑똑 떨어짐을 지칭한다. 차트에서의 가장 밝은 점은 월경 출혈이 관찰되지 않는다는 것을 나타낸다.
도 25는 대상체에게 42일 동안 1일 1회 보충 치료제의 존재 또는 부재하에 화합물 (II)이 투여되는 43일 기간, 이어서 치료 후 모니터링 기간의 과정에 걸쳐, 보충 치료제의 존재 또는 부재하에 골 재흡수의 바이오마커인 데옥시피리디놀린 대 건강한 인간 여성 대상체로부터 얻은 소변 샘플에서의 크레아티닌의 비율에 대한 화합물 (II)의 다양한 용량의 효과를 나타내는 그래프이다. 소정의 대상체는 단독 치료제로서 100㎎/일 또는 200㎎/일의 화합물 (II)을 받는 한편, 다른 대상체는 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된 또는 0.5㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.1㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된 화합물 (II)을 받았다.
도 26은 대상체에게 42일 동안 1일 1회 보충 치료제의 존재 또는 부재하에 화합물 (II)이 투여되는 43일 기간, 이어서 치료 후 모니터링 기간의 과정에 걸쳐, 보충 치료제의 존재 또는 부재하에 건강한 인간 여성 대상체로부터 얻은 소변 샘플에서의 골밀도 소실의 바이오마커인 I형 콜라겐 C 말단 텔로펩타이드에 대한 화합물 (II)의 다양한 용량의 효과를 나타내는 그래프이다. 소정의 대상체는 단독 치료제로서 100㎎/일 또는 200㎎/일의 화합물 (II)을 받는 한편, 다른 대상체는 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된 또는 0.5㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.1㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된 화합물 (II)을 받았다.
도 27은 대상체에게 42일 동안 1일 1회 보충 치료제의 존재 또는 부재하에 화합물 (II)이 투여되는 43일 기간, 이어서 치료 후 모니터링 기간의 과정에 걸쳐, 보충 치료제의 존재 또는 부재하에 건강한 인간 여성 대상체로부터 얻은 소변 샘플에서의 골밀도 소실의 바이오마커인 골 특정 알칼리 포스파타제에 대한 화합물 (II)의 다양한 용량의 효과를 나타내는 그래프이다. 소정의 대상체는 단독 치료제로서 100㎎/일 또는 200㎎/일의 화합물 (II)을 받는 한편, 다른 대상체는 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된 또는 0.5㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.1㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된 화합물 (II)을 받았다.
도 28은 대상체에게 42일 동안 1일 1회 보충 치료제의 존재 또는 부재하에 화합물 (II)이 투여되는 43일 기간, 이어서 치료 후 모니터링 기간의 과정에 걸쳐, 보충 치료제의 존재 또는 부재하에 건강한 인간 여성 대상체로부터 얻은 소변 샘플에서의 골 재흡수의 바이오마커인 데옥시피리디놀린에 대한 화합물 (II)의 다양한 용량의 효과를 나타내는 그래프이다. 소정의 대상체는 단독 치료제로서 100㎎/일 또는 200㎎/일의 화합물 (II)을 받는 한편, 다른 대상체는 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된 또는 0.5㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.1㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된 화합물 (II)을 받았다.
도 29는 대상체에게 42일 동안 1일 1회 보충 치료제의 존재 또는 부재하에 화합물 (II)이 투여되는 43일 기간, 이어서 치료 후 모니터링 기간의 과정에 걸쳐, 보충 치료제의 존재 또는 부재하에 건강한 인간 여성 대상체로부터 얻은 소변 샘플에서의 골밀도 소실의 바이오마커인 프로콜라겐 1 N 말단 프로펩타이드에 대한 화합물 (II)의 다양한 용량의 효과를 나타내는 그래프이다. 소정의 대상체는 단독 치료제로서 100㎎/일 또는 200㎎/일의 화합물 (II)을 받는 한편, 다른 대상체는 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된 또는 0.5㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.1㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된 화합물 (II)을 받았다.
도 30은 대상체에게 42일 동안 1일 1회 화합물 (II)이 투여되는 43일 기간, 이어서 치료 후 모니터링 기간의 과정에 걸쳐, 보충 치료제의 부재하에 15명의 건강한 인간 여성 대상체의 혈청 β17-에스트라다이올 농도에 대한 100㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 31은 대상체에게 42일 동안 1일 1회 화합물 (II)이 투여되는 43일 기간, 이어서 치료 후 모니터링 기간의 과정에 걸쳐, 보충 치료제의 부재하에 15명의 건강한 인간 여성 대상체의 혈청 β17-에스트라다이올 농도에 대한 200㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 32는 대상체에게 42일 동안 1일 1회 화합물 (II)이 투여되는 43일 기간, 이어서 치료 후 모니터링 기간의 과정에 걸쳐, 15명의 건강한 인간 여성 대상체의 혈청 β17-에스트라다이올 농도에 대한 0.5㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.1㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된 100㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 33은 대상체에게 42일 동안 1일 1회 화합물 (II)이 투여되는 43일 기간, 이어서 치료 후 모니터링 기간의 과정에 걸쳐, 15명의 건강한 인간 여성 대상체의 혈청 β17-에스트라다이올 농도에 대한 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된 100㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 34는 대상체에게 42일 동안 1일 1회 화합물 (II)이 투여되는 43일 기간, 이어서 치료 후 모니터링 기간의 과정에 걸쳐, 15명의 건강한 인간 여성 대상체의 혈청 β17-에스트라다이올 농도에 대한 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된 200㎎/일의 화합물 (II)의 효과를 나타내는 그래프이다.
상세한 설명
본 발명은 환자, 예컨대, 여성 인간 환자에서 월경혈량을 감소시키기 위한 조성물 및 방법을 특징으로 한다. 환자는 자궁 근종이 제시되거나 이를 갖는 것으로 진단될 수 있고, 환자의 월경 주기 동안의 과도한 월경혈량으로 인해 동반된 빈혈, 예컨대, 철 결핍 빈혈을 가질 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 이용하여, 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 길항제는 환자에서 월경혈량을 감소시키도록 한정된 투약 요법에 따라 환자, 예컨대, 인간 여성 환자에게 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용하기에 적합한 GnRH 길항제는 티에노[3,4d]피리미딘 유도체, 예컨대, 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염을 포함한다.
본 명세서에 기재된 GnRH 길항제는, 예컨대, 자궁 근종 환자에서 과다 월경출혈의 감소를 위한 유용한 치료학적 패러다임을 나타낸다. 예를 들어, 전방 피하수체로부터의 난포 자극 호르몬(FSH) 및 황체형성 호르몬(LH)의 방출을 약화시킴으로써, 본 명세서에 기재된 GnRH 길항제는 에스트로겐의 생성을, 예컨대, 20pg/㎖ 미만으로(예를 들어, 10pg/㎖ 미만으로) 억제하도록 사용될 수 있다. 내인성 혈청 에스트로겐 농도의 이 감소는 하기 실시예 1에 기재된 바대로 월경혈량의 감소와 상관된다. 그러나, 과도한 저에스트로겐혈증은 골밀도의 감소의 잠재적으로 해로운 부작용과 연관된다(Barbieri, Am. J. Obstet. Gynecol. 166:740-745 (1992)). 본 발명은 부분적으로 하기 화합물 (I) 및 (II)로 표시된 GnRH 길항제 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염의 투여를 위한 투약 요법의 발견에 기초하고, 이들은 둘 다 환자에서 월경혈량을 효과적으로 감소시키고, 에스트로겐 조절에 의해 관찰된 골밀도의 감소의 해로운 부작용을 유도하지 않는다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 이용하여, 환자는 선택적으로 보충 치료제와 조합되어, 예컨대, 용량당 약 100㎎ 또는 용량당 약 200㎎의 양으로, 예를 들어, 100㎎/일 또는 200㎎/일의 용량에서 GnRH 길항제에 의해 치료될 수 있다. 본 명세서에 기재된 투약 요법에 따르면, 예를 들어, 환자, 예컨대, 자궁 근종을 갖는 환자는 골밀도의 소실을 유도하지 않으면서 환자가 소실한 월경혈의 용적을 감소시키도록, 보충 치료제의 필요 없이, 단독 치료로서, 100㎎ 또는 200㎎의 GnRH 길항제 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염에 의해 치료될 수 있다. 또 다른 예에서, 환자는 골밀도의 소실을 유도하지 않으면서 환자가 소실한 월경혈의 용적을 감소시키도록, 보충 치료제와 조합되어, 100㎎/일 또는 200㎎/일의 GnRH 길항제 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염에 의해 치료될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 이용하여, 환자, 예컨대, 자궁 근종이 제시되거나 이를 갖는 것으로 진단된 인간 여성 환자는 100㎎/일 또는 200㎎/일의 용량에서 GnRH 길항제 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염의 매일의 투약 스케줄을 겪을 수 있다. 치료는 만성일 수 있고, 1 이상의 치료 주기, 예컨대, 4주, 6주, 8주, 12주, 24주, 48주 또는 초과 지속하는 치료 주기 동안 계속될 수 있다.
3-[2-
플루오로
-5-(2,3-
다이플루오로
-6-
메톡시벤질옥시
)-4-
메톡시페닐
]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산(화합물 I)
3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산, 및 이의 콜린염(하기 화학식 (II)로 표시됨)은 경구로 활성인 비펩타이드 GnRH 길항제이다. 이들 화합물은 환자, 예컨대, 자궁 근종이 제시되고/되거나 이전에 이를 갖는 것으로 진단된 환자에서 내인성 β17-에스트라다이올(E2) 농도를 억제하고, 월경혈량을 유의미하게 감소시킬 수 있다:
화합물 (I) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염(화합물 (II))은, 예를 들어, WO 제2014/042176호(이의 개시내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 원용됨)에 기재된 방법론을 이용하여 합성될 수 있다. 화합물 (I) 및 이의 콜린염의 제조를 위해 사용될 수 있는 예시적인 합성 반응식은 하기 반응식 1에 도시되어 있다.
식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-6 알콕시기이고; LG는 무엇보다도 이핵성 이탈기, 예컨대, 염소 또는 브로민이고; R3은 선택적인 치환기, 예컨대, 할로겐, 아실기, C1-6 알킬기 또는 나이트로 치환기를 나타내고; DMAP는 N-다이메틸아미노피리딘을 나타내고; TEA는 트라이메틸아민을 나타낸다.
결정질 화합물 (II)은, 예를 들어, US 특허 제9,169,266호(이의 개시내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 원용됨)에서 분광학적으로 규명된다. 몇몇 상기 결정질 형태는 약 7.1° 2θ, 약 11.5° 2θ, 약 19.4° 2θ, 약 21.5° 2θ, 약 22.0° 2θ, 약 22.6° 2θ, 약 23.5° 2θ 및 약 26.2° 2θ에서 특징적인 X선 분말 회절 피크를 나타내는 것으로 나타났다. 추가적으로, 이 결정질 형태는 약 55.5ppm, 약 57.1ppm, 약 58.7ppm, 약 69.8ppm, 약 98.1ppm, 약 110.3ppm, 약 111.6ppm, 약 113.7ppm, 약 118.0ppm, 약 145.3ppm, 약 149.8ppm 및 약 155.8ppm에서 중앙화된 13C 솔리드 스테이트 핵 자기 공명(NMR) 피크를 나타낸다. 이 결정질 형태는 추가로 약 -151.8ppm, -145.2ppm 및 -131.6ppm에서 중앙화된 19F 솔리드 스테이트 NMR 피크를 나타낸다.
화합물 (I), 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염은 인간 GnRH 수용체에 대한 높은 친화도(27.4nM)를 나타내고, 혈청 LH 농도 및 E2 분비를 유의미하게 억제할 수 있다. 하기 실시예 1에 기재된 바대로, 화합물 (I) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, 이의 콜린염(화합물 (II))은, 예컨대, 단독 치료제로서 또는 보충 치료제와 조합된 100㎎/일의 용량으로, 예를 들어, 1.0㎎의 E2 및 0.5㎎의 노르에틴드론 아세테이트 및 0.5㎎의 E2 및 0.1㎎의 노르에틴드론 아세테이트의 용량으로 투여될 때, 및 보충 치료제와 조합된 200㎎/일의 용량, 예컨대, 1.0㎎의 E2 및 0.5㎎의 노르에틴드론 아세테이트의 매일의 투약량이 투여될 때 골밀도의 소실의 유도 없이 월경혈량을 나타내는 인간 환자에서 무월경을 유도할 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 이용하여, 자궁 근종이 제시되거나 이를 갖는 것으로 진단된 환자는 선택적으로 보충 치료제와 조합되어, 예를 들어, 100㎎/일 또는 200㎎/일의 용량으로 매일 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염으로 치료될 수 있다. 자궁 근종을 갖는 것 이외에, 환자는 동반된 빈혈, 예컨대, 철 결핍 빈혈을 가질 수 있다. 과다 월경출혈을 나타내는 환자에서 지속적인 무월경을 유도하는 능력에 의해 입증된 바대로, 화합물 (I) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 콜린염(화합물 (II))은 본 명세서에 기재된 투약 요법에 따라 과다 월경출혈을 경험하고 선택적으로 동반된 빈혈, 예컨대, 철 결핍 빈혈을 갖는 환자에게 투여될 수 있다. 이 방식으로, 치료는 월경혈량의 감소를 유도할 수 있고, 추가의 적혈구 결핍증을 축소함으로써 환자의 빈혈을 부수적으로 개선할 수 있다.
성공적인 치료를 평가하는 방법
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 이용한 자궁 근종의 성공적인 치료는 다양한 임상 표출에서 검출될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 자궁 근종을 갖는 환자의 치료는 환자가 월경혈량의 감소를 나타낸다는 발견에서 나타날 수 있다. 감소는 본 명세서에 기재된 GnRH 길항제의 투여 이후에, 예를 들어, 과다 월경출혈을 나타내는 월경 주기당 80㎖ 또는 초과의 초기 값으로부터 월경 주기당, 예를 들어, 60㎖, 55㎖, 50㎖, 45㎖, 40㎖, 35㎖, 30㎖, 25㎖, 20㎖, 15㎖, 10㎖, 5㎖ 또는 미만의 월경혈량의 감소된 값일 수 있다. 월경혈량의 감소는, 예를 들어, 환자에 대한 GnRH 길항제의 제1 투여의 약 3일 내지 약 52주, 약 3일 내지 약 24주 또는 약 3일 내지 약 28일 내에 발생할 수 있다. 월경 주기당 월경혈량의 이 감소는, 예를 들어, 24주 치료 기간의 환자의 최종 월경 주기 동안 발생할 수 있다.
환자에서의 자궁 근종의 성공적인 치료의 추가적인 표시자는 환자에 대한 본 명세서에 기재된 GnRH 길항제의 제1 투여 전의 월경 주기당 환자가 소실한 월경혈의 용적의 측정에 비해 환자가 월경 주기당, 예를 들어, 용적 기준 25%, 또는 초과의 월경혈량의 감소(예를 들어, 월경 주기당 용적 기준 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9%, 99.99%, 또는 초과(예를 들어, 100%)의 월경혈량의 감소)를 나타낸다는 발견을 포함한다. 예를 들어, 자궁 근종의 성공적인 치료는 환자에 대한 GnRH 길항제의 제1 투여 전의 월경 주기당 환자가 소실한 월경혈의 용적의 측정에 비해 환자가 월경 주기당 용적 기준 50%, 또는 초과의 월경혈량의 감소(예를 들어, 월경 주기당 용적 기준 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9%, 99.99%, 또는 초과(예를 들어, 100%)의 월경혈량의 감소)를 나타낸다는 발견에 의해 신호화될 수 있다. 월경혈량의 감소는, 예를 들어, 환자에 대한 GnRH 길항제의 제1 투여의 약 3일 내지 약 52주, 약 3일 내지 약 24주 또는 약 3일 내지 약 28일 내에 발생할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 월경혈량의 감소는 GnRH 길항제, 예컨대, 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염의 24주 치료 기간의 마지막 28일 내에 관찰된다.
감소된 월경혈량 및 자궁 근종의 성공적인 치료의 또 다른 유의미한 임상 표시자는 무월경이다. 따라서, 또 다른 예에서, 환자, 예컨대, 인간 여성 환자에서의 자궁 근종은, 환자가 환자에 대한 GnRH 길항제의 투여 이후에 무월경을 나타내는 경우, 본 명세서에 기재된 투약 요법을 사용하여 치료된다고 생각될 수 있다. 무월경은, 예를 들어, 적어도 약 5일, 적어도 약 7일, 적어도 약 10일, 적어도 약 4주, 적어도 약 8주, 적어도 약 12주, 적어도 약 16주, 적어도 약 20주, 적어도 약 24주, 적어도 약 28주, 적어도 약 32주, 적어도 약 36주, 적어도 약 40주, 적어도 약 44주, 적어도 약 48주, 적어도 약 52주 또는 초과의 기간 동안, 예컨대, 약 5일 내지 약 52주(예를 들어, 약 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주, 52주 또는 초과)의 기간 동안 지속될 수 있다.
무월경은, 예를 들어, 환자에 대한 GnRH 길항제의 제1 투여의 약 3일 내지 약 52주, 약 3일 내지 약 24주 또는 약 3일 내지 약 28일 내에 발생할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 자궁 근종의 성공적인 치료는 환자가 GnRH 길항제, 예컨대, 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염의 24주 치료 기간의 마지막 28일 내에 지속된 무월경을 나타낸다는 관찰에 의해 신호화된다.
자궁 근종의 성공적인 치료는 또한 환자가 월경 출혈을 나타내는 환자의 월경 주기 동안의 일자의 수의 감소, 예컨대, 약 1% 내지 약 100%의 감소(예를 들어, 28일 월경 주기에서의 약 1일 내지 약 28일의 감소, 예컨대, 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일 또는 28일 또는 환자의 월경 주기의 일자의 전체의 감소)로서 나타날 수 있다. 환자가 월경 출혈을 나타내는 환자의 월경 주기에서의 일자의 분량의 감소는, 예를 들어, 환자에 대한 GnRH 길항제의 제1 투여의 약 3일 내지 약 52주, 약 3일 내지 약 24주 또는 약 3일 내지 약 28일 내에 관찰될 수 있다. 환자가 월경 출혈을 나타내는 환자의 월경 주기에서의 일자의 분량의 감소는, 예를 들어, 24주 치료 기간의 환자의 최종 월경 주기 동안 관찰될 수 있다.
자궁 근종을 갖는 환자의 성공적인 치료의 추가 임상 표시자는 환자가, 예를 들어, 약 1% 내지 100% 이상의 혈청 헤모글로빈 농도의 증가, 예컨대, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 200%, 500%, 또는 초과의 증가를 나타낸다는 발견을 포함한다. 혈청 헤모글로빈의 증가는, 예를 들어, 환자에 대한 GnRH 길항제의 제1 투여의 약 3일 내지 약 52주, 약 3일 내지 약 24주 또는 약 3일 내지 약 28일 내에 관찰될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 혈청 헤모글로빈의 증가는 GnRH 길항제, 예컨대, 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염에 의한 치료의 개시의 24주 내에 관찰된다.
자궁 근종을 갖는 환자의 성공적인 치료의 더 또 다른 임상 표시자는 환자가 β17-에스트라다이올, FHS, 및/또는 LH의 감소된 혈청 농도를 나타낸다는 발견이다. 예를 들어, 인간 환자에서의 자궁 근종의 성공적인 치료는 이들 물질 중 어느 하나의 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 초과의 감소에 의해 신호화될 수 있다. 특히, 인간 환자에서의 혈청 β17-에스트라다이올 농도가 50pg/㎖ 미만, 20pg/㎖ 미만, 10pg/㎖ 미만 또는 5pg/㎖ 미만으로 감소한다는 발견은, 예를 들어, 상기 기재된 바대로, 환자가 성공적으로 치료된다는 표시로서, 그리고 환자가 월경혈량의 감소된 용적을 나타낼 수 있다는 표시로서 작용할 수 있다.
월경혈량을 평가하는 방법
알칼리 헤마틴 방법에 의한 월경혈량의 정량화
월경혈량을 정량화하기 위한 기법은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 환자가 소실한 혈액의 용적을 평가하기 위한 기법에 속하는, 문헌[Hallberg et al., Scand. J. Clin. Lab. Invest. 16:244-248 (1964)](이의 개시내용은 본 명세서에 참고로 원용됨)에 기재된 바와 같은, 예를 들어, 알칼리 헤마틴 방법을 포함한다. 알칼리 헤마틴 접근법에서, 예를 들어, 생리대, 질 탐폰 또는 코튼 패드로 적셔진 월경혈은 염기성 수용액, 예컨대, 5%(w/v) 수산화나트륨의 용액 중에 재구성된다. 이 항온처리는 (i) 헤모글로빈의 철 함유 포르피린의 추출 및 (ii) 각각의 킬레이트에서의 하이드록시 배위된 제2철 이온으로의 제1철 이온의 산화 및 이에 따른 헤마틴의 형성이 가능하게 한다. 헤마틴은 550㎚ 내지 546㎚에서 광을 흡수하는 검출 가능한 발색단이다. 적셔진 월경혈 샘플과 수성 수산화나트륨의 항온처리로부터 얻은 헤마틴의 농도와 정맥혈과 수성 수산화나트륨의 항온처리로부터 얻은 헤마틴의 농도를 비교함으로써, 환자, 예컨대, 자궁 근종을 갖는 환자가 소실한 월경혈의 용적을 화학량론적으로 결정할 수 있다. 원래의 알칼리 헤마틴 방법의 개선은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 환자가 소실한 월경혈의 용적을 결정하는 방법에 속하는, 문헌[Newton et al., Contraception 16:269-282 (1977), 및 van Eijkeren et al., Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 22:345-351 (1986)](이의 개시내용은 본 명세서에 참고로 원용됨)에 기재되어 있다.
억제된
월경혈량의
정량적 측정치
월경혈량을 정량화하는 것 이외에, 당업자는, 예컨대, 환자가 치료제, 예컨대, 본 명세서에 기재된 바와 같은 GnRH 길항제에 의한 치료를 겪는 시스템을 실행함으로써 월경혈량을 정성적으로 모니터링하고, 일별 기준으로 상대 혈액 소실 정도의 저널 또는 다른 매뉴얼 로그를 유지시킬 수 있다. 예를 들어, 환자는 혈액 소실이 많은, 중간의, 똑똑 떨어지는 또는 없는 관찰된 혈액 소실로 규명되는 정량적 척도를 사용하여 소실한 혈액의 분량을 순위화할 수 있다. 정량적 혈액 소실의 환자의 매일의 평가를 비교함으로써, 당업자는 시간의 기간에 걸쳐, 예컨대, 환자에게 GnRH 길항제, 예컨대, -[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염이 투여되는 1 이상의 치료 주기의 과정에 걸쳐 월경혈량의 억제를 모니터링할 수 있다.
보충 치료제
GnRH 길항제 치료제의 잠재적인 부작용 중에 과도한 에스트로겐 고갈로 인한 골밀도의 감소가 있다(Newhall-Perry et al., American Journal of Obstetrics and Gynecology 173:824-829 (1995)). 이 잠재적인 부작용과 싸우기 위해, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 이용한 GnRH 길항제 치료를 겪는 환자는 보충 치료제가 투여될 수 있다. 보충 치료제는 선택적으로 프로게스틴(예컨대, 노르에틴드론 또는 이의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트, 또는 또 다른 물질 예컨대 프로게스테론, 노르게스티메이트, 메드록시프로게스테론, 또는 드로스피레논)과 조합되어 에스트로겐(예컨대, β17-에스트라다이올, 에틴일 에스트라다이올, 또는 복합 에스트로겐, 예컨대, 복합 말 에스트로겐)을 함유할 수 있다.
내인성 에스트로겐은 대부분 여성 생식계의 발생 및 유지 및 2차 성 특징을 담당한다. 순환 에스트로겐이 대사 교환의 동적 평형으로 존재하지만, 에스트라다이올은 주요 세포내 인간 에스트로겐이고, 수용체 수준에서 에스트론 및 에스트리올인 이의 대사물질보다 실질적으로 더 강력하다. 정상적으로 순환하는 성인 여성에서의 에스트로겐의 1차 소스는 월경 주기의 단계에 따라 매일 70 내지 500㎍의 에스트라다이올을 분비하는 난소 여포이다. 폐경 후, 대부분의 내인성 에스트로겐은 말초 조직에 의해 부신 피질에 의해 분비된 안드로스테네디온의 에스트론으로의 전환에 의해 생성된다. 따라서, 에스트론 및 설페이트 접합된 형태, 에스트론 설페이트는 폐경기후 여성에서의 가장 풍부한 순환 에스트로겐이다. 순환 에스트로겐은 음성 피드백 메커니즘을 통해 고나도트로핀, LH 및 FSH의 피하수체 분비를 조절한다. 에스트로겐은 폐경기후 여성에서 보이는 이 호르몬의 상승된 수준으로 감소시키도록 작용한다.
프로게스틴 화합물, 예컨대, 노르에틴드론 및 이의 에스터(예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트), 및 프로게스테론, 노르게스티메이트, 메드록시프로게스테론 및 드로스피레논은 에스트로겐 수용체 수준을 감소시키거나, 덜 활성인 대사물질로의 에스트로겐의 국소 대사를 증가시키거나, 에스트로겐에 대한 세포 반응을 둔화시키는 유전자 산물을 유도함으로써 세포 분화를 증대시키고, 일반적으로 에스트로겐의 작용과 겨룬다. 프로게스틴은 표적 유전자에서 프로게스테론 반응과 상호작용하는 특이적 프로게스테론 수용체에 결함함으로써 표적 세포에서의 이의 효과를 발휘한다. 프로게스테론 수용체는 여성 생식관, 유방, 피하수체, 시상하부 및 중추 신경계에서 확인되었다. 프로게스틴은 천연 발생 호르몬 프로게스테론의 것과 유사한 자궁내막 변화를 생성한다. 프로게스틴은 보충 치료제에서 에스트로겐과 조합되어 포함될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따르면, 길항제에 의해 유도될 수 있는 저에스트로겐혈증에 대응하도록 GnRH 길항제 치료를 받고 있는 환자에게 프로게스틴(예를 들어, 노르에틴드론 또는 이의 에스터, 예컨대, 노르에틴드론 아세테이트)과 함께 에스트로겐(예를 들어, E2)을 투여할 수 있다. 이러한 방식으로, 보충 치료제는 잠재적으로 해로운 부작용, 예컨대, 골밀도의 감소를 완화시키거나 방지하도록 사용될 수 있다.
보충 치료제는 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법과 함께 투여되는 보충 치료제는 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 에스트로겐, 예컨대, β17-에스트라다이올 및 프로게스틴, 예컨대, 노르에틴드론 또는 노르에틴드론 아세테이트 둘 다를 포함한다. 에스트로겐 및 프로게스틴은 별개로 또는 단일 조성물, 예컨대, 단일 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액에서 혼합되어 투여될 수 있다. 예를 들어, 보충 치료제는 (예를 들어, E2의 형태의) 에스트로겐 및 추가 물질, 예컨대, 프로게스틴(예를 들어, 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트)을 함유하는 동시제형을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 (예를 들어, E2의 형태의) 에스트로겐 및 프로게스틴(예를 들어, 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트) 둘 다를 함유하는 단일 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액의 형태로 환자에게 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 보충 치료제는 단일 약제학적 조성물에서 GnRH 길항제, 에스트로겐 및 1종 이상의 추가 물질, 예컨대, 프로게스틴을 함유하는 고정된 용량 조합으로서 투여된다. 예를 들어, 보충 치료제는 단일 약제학적 조성물, 예컨대, 단일 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액의 형태로 GnRH 길항제, (예를 들어, E2의 형태의) 에스트로겐 및 프로게스틴(예를 들어, 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 대사된 화합물, 예컨대, 노르에틴드론을 생성하도록 생체내 탈에스터화된 노르에틴드론의 에스터, 예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트)의 고정된 용량 조합으로서 투여될 수 있다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법과 사용하기에 적합한 GnRH 길항제는 생체내 투여에 적합한 생물학적으로 적합한 형태로 환자, 예컨대, 여성 인간 환자에 대한 투여를 위해 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. GnRH 길항제, 예컨대, 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염을 함유하는 약제학적 조성물은 추가적으로 적합한 희석제, 담체 또는 부형제를 추가적으로 함유할 수 있다. GnRH 길항제는, 예를 들어, 경구로 또는 정맥내 주사에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 저장 및 사용의 일상적인 조건 하에, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 미생물의 성장을 방지하도록 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 제형의 선택 및 제조를 위한 관습적인 절차 및 성분은, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2012, 22nd ed.)] 및 The United States Pharmacopeia: The National Formulary (2015, USP 38 NF 33)]에 기재되어 있다.
약제학적 조성물은, 예를 들어, 무균 용액 또는 분산액의 즉시 제조를 위해 무균 수용액, 분산액 또는 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 이 형태는 당해 분야에 공지된 기법을 이용하여 무균화될 수 있고, 치료를 필요로 하는 환자에게 용이하게 투여될 수 있는 정도로 유체화될 수 있다.
약제학적 조성물은 단독으로 또는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합되어 환자, 예를 들어, 인간 환자에게 투여될 수 있고, 이들의 비율은 화합물의 용해도 및/또는 화학 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 실행에 의해 결정될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 어떻게 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법이 사용되고, 제조되고 평가될 수 있는지의 설명을 당업자에게 제공하도록 기재되고, 본 발명을 순수히 예시하도록 의도되고, 본 발명자들이 이들의 발명이라고 생각하는 것의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예
1. 인간 여성
대상체에서의
혈청
에스트라다이올
및
월경혈량에
대한 콜린 3-[2-
플루오로
-5-(2,3-
다이플루오로
-6-
메톡시벤질옥시
)-4-
메톡시페닐
]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실레이트의 효과의 평가
대상체 집단 및 연구 설계
혈청 β17-에스트라다이올 농도 및 월경혈량에 대한 화합물 (II)의 효과를 평가하기 위해, 전체 75명의 건강한 인간 여성 대상체를 하기 표 1에 기재된 바대로 5개의 치료 그룹으로 나눴다. 대상체를 화합물 (II)에 의한 치료의 개시 전 4주의 기간 동안 스크리닝하였다. 4주 스크리닝 기간의 종료 시, 각각의 치료 아암에서의 대상체는 매일 5㎎ × 3회의 노르에틴드론 아세테이트의 등가 투약량이 투여되었다. 이 15㎎/일 투약량은 대상체 중에서의 월경의 동기화를 허용하도록 전체 11일 동안 투여되었다. 대상체는 후속하여 뒤따른 4일에 대해 치료되지 않았다. 이 중단 기간 이후에, 대상체를 표 1에 기재된 투약량에 따라 42일 동안 1일 1회 보충 치료제의 존재 또는 부재하에 화합물 (II)로 치료하였다. 42일 치료 주기 이후에, 대상체를 13일의 기간 동안 추가로 모니터링하였다.
본 명세서에 사용된 바대로, 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트의 보충 섭생은 "고용량" 또는 "HI" 보충 투약량이라 칭해지는 한편, 0.5㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.1㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트의 보충 섭생은 "저용량" 또는 "LD" 보충 투약량이라 칭해진다. 이 지표 변환은 이 실시예에 걸쳐 사용되고, 도면에 추가적으로 언급된다.
혈청 에스트라다이올에 대한 콜린 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실레이트의 효과
42일 치료 주기의 과정에 걸친 각각의 대상체의 β17-에스트라다이올(E2) 수준의 평가 시, 혈청 E2 농도의 감소는 대상체에게 투여된 화합물 (II)의 분량의 함수로서 관찰되었다. 도 1에 도시된 바대로, 중앙치 혈청 E2 수준은 용량 의존적 방식으로 감소되고, 모든 보충 섭생에 대해 관찰된 중앙치 혈청 E2 수준은 약 20pg/㎖ 내지 약 40pg/㎖ 내였다. 추가로, 도 2, 도 4 및 도 5는, 보충 치료의 존재하에 또는 부재하에 100㎎/일의 용량에서 투여될 때, 화합물 (II)이 혈청 E2 농도의 감소의 낮은 변동을 나타낸다는 것을 입증하다. 도 3에 도시된 바대로, 보충 치료제의 부재하에 200㎎/일의 용량에서 투여될 때, 화합물 (II)은 혈청 E2 농도를 억제하는 데 있어서 실질적인 변동을 나타내지 않았다. 화합물 (II)이 1.0㎎의 E2 및 0.5㎎의 노르에틴드론 아세테이트와 조합되어 투여될 때, 중앙치 혈청 E2 수준은 25pg/㎖ 내지 32pg/㎖로 억제되었다(도 6). 혈청 E2의 이 용량 의존적 및 낮은 변동 감소는 또한 도 30 내지 도 34에서 나타나고, 이들은 이 조사의 각각의 치료 아암에서의 모든 대상체의 혈청 E2 농도를 나타낸다.
도 7 내지 11은 42일 치료 주기에 걸쳐 20pg/㎖ 미만, 20pg/㎖ 내지 60pg/㎖ 및 60pg/㎖ 초과의 혈청 E2 농도를 나타낸 대상체의 비율의 그래프 표시를 제공한다. 200㎎/일의 화합물 (II) 단독 치료 아암에서의 모든 대상체가 치료 기간의 8일, 15일, 22일, 29일 및 36일의 각각에서 20pg/㎖ 미만의 혈청 E2 농도를 나타내면서, 용량 의존적 감소가 다시 나타난다. 보충 치료제의 부재하에 100㎎/일의 화합물 (II)로 치료된 대상체 중에서, 대부분의 대상체는 치료 기간의 8일, 15일 및 22일의 각각에 20pg/㎖ 미만의 E2 수준을 나타냈다.
42일 치료 주기의 과정에 걸쳐 혈청 E2 농도를 감소시키는 것 이외에, 화합물 (II)은 화합물의 제1 투여로부터 시작하여 24시간 기간에 걸쳐 혈청 E2 수준의 용량 의존적 감소를 유도하였다. 완전 치료 주기의 과정에 걸쳐 관찰되면서, 24시간 윈도우에 걸쳐 혈청 E2의 감소는 용량 의존적 방식으로 발생했고(도 12 내지 도 17), 일반적으로 낮은 변동을 특징으로 한다.
월경혈량에
대한 콜린 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실레이트의 효과
월경혈량에 대한 화합물 (II)의 효과를 평가하기 위해, 각각의 대상체가 소실한 월경혈의 용적을 11일 스크리닝 기간, 4일 중단 기간, 42-치료 기간 및 13일 치료 후 평가 기간을 포함하는 연구의 전체의 과정에 걸쳐 평가하였다. 대상체가 각각의 일에 대해 출혈이 많게, 중간으로 또는 적게 떨어지는지를 매일 기록하면서, 전자 일기 방법을 이용하여 월경혈량의 평가를 수행하였다.
도 20 내지 도 24에 도시된 바대로, 화합물 (II)은 월경혈량의 억제를 나타내는 지속적인 무월경을 유도할 수 있다.
100㎎/일의 화합물 (II) 단독 아암에서의 대상체 중에서, 치료의 마지막 4주 동안 대상체의 적어도 86%(14명 중 12명의 대상체)에서 무월경이 관찰되고, 치료의 마지막 4주 동안 대상체의 적어도 93%(14명 중 13명의 대상체)에서 출혈 또는 떨어짐이 관찰되지 않았다. 0.5㎎의 E2 및 0.1㎎의 노르에틴드론 아세테이트를 또한 받은 100㎎/일의 화합물 (II) 아암에서의 대상체 중에서, 치료의 마지막 4주 동안 대상체의 적어도 21%(14명 중 3명의 대상체)에서 무월경이 관찰되고, 치료의 마지막 4주 동안 대상체의 적어도 57%(14명 중 8명의 대상체)에서 출혈 또는 떨어짐이 관찰되지 않았다. 1.0㎎의 E2 및 0.5㎎의 노르에틴드론 아세테이트를 또한 받은 100㎎/일의 화합물 (II) 아암에서의 대상체 중에서, 치료의 마지막 4주 동안 대상체의 적어도 53%(15명 중 8명의 대상체)에서 무월경이 관찰되고, 치료의 마지막 4주 동안 대상체의 적어도 93%(15명 중 14명의 대상체)에서 출혈 또는 떨어짐이 관찰되지 않았다. 따라서, 놀랍게도, 100㎎/일의 화합물 (II)이 투여된 대상체 중에서, 보충 치료제의 더 높은 투약량(1.0㎎/일의 E2 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트)을 받은 대상체는 보충 치료제의 더 낮은 투약량(0.5㎎/일의 E2 및 0.1㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트)이 투여된 대상체에 비해 월경혈량의 더 지속적인 감소를 나타냈다.
200㎎/일 화합물 (II) 단독 아암에서의 대상체 중에서, 치료의 마지막 4주 동안 대상체의 적어도 87%(15명 중 13명의 대상체)에서 무월경이 관찰되고, 치료의 마지막 4주 동안 대상체의 적어도 100%(15명 중 15명의 대상체)에서 출혈 또는 떨어짐이 관찰되지 않았다. 1.0㎎의 E2 및 0.5㎎의 노르에틴드론 아세테이트를 또한 받은 200㎎/일의 화합물 (II) 아암에서의 대상체 중에서, 치료의 마지막 4주 동안 대상체의 적어도 33%(15명 중 5명의 대상체)에서 무월경이 관찰되고, 치료의 마지막 4주 동안 대상체의 적어도 60%(15명 중 9명의 대상체)에서 출혈 또는 떨어짐이 관찰되지 않았다.
혈청 프로게스테론에서의 콜린 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실레이트의 효과
혈청 E2 농도를 조절하는 것 이외에, 화합물 (II)은 추가적으로 42일 치료 기간에 걸쳐 프로게스테론의 일관된 낮은 수준을 유지할 수 있다(도 18). 도 18 및 도 19에 도시된 바대로, 화합물 (II)은 연구에서의 3개의 이상점의 예외로 낮은 변동으로 (0.51nM으로부터 0.69nM으로) 감소된 혈청 프로게스테론 수준을 지속시킬 수 있다(도 19). 혈청 프로게스테론 수준이 배란과 양으로 상관되면서, 본 명세서에 기재된 GnRH 길항제는 따라서, 예를 들어, 치료 주기의 기간에 걸쳐 환자에서 배란을 조절할 수 있다.
골밀도에서의 콜린 3-[2-플루오로-5-(2,3-다이플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4d]피리미딘-5-카복실레이트의 효과
혈청 E2 및 프로게스테론 수준을 조절하고 월경 출혈을 축소하는 화합물 (II)의 능력을 평가하는 것 이외에, 화합물 (II)을 골밀도의 바이오마커에 대한 효과에 대해 평가하였다(도 25 내지 도 29). 이들 마커는 골 재흡수가 증가할 때 더 많은 분량으로 배설되는 크레아티닌-정규화된 데옥시피리디놀린(DPD)을 포함한다. 도 25에 도시된 바대로, 크레아티닌-정규화된 DPD는 1.0㎎/일의 E2 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트와 조합된 100㎎/일의 화합물 (II)을 받는 대상체 중에서 가장 적은 증가를 나타냈다.
결론
75명의 인간 여성 대상체에서의 화합물 (II)의 약물동태학적 및 약력학적 효과의 평가에 기초하여, 이 화합물은 보충 치료제의 존재하에 및 부재하에 용량 의존적 방식으로 혈청 E2를 억제하는 것으로 관찰되었다. 이 혈청 E2 농도 감소는 특히 치료 기간의 마지막 4주 내에 지속적인 무월경의 유도와 상관된다. 추가적으로, 화합물 (II)로 치료된 대상체는 치료 윈도우에 걸쳐 프로게스테론의 일관되게 낮은 수준을 나타내고, 이는 화합물 (II)이 배란을 조절하는 것의 추가적인 이익을 제공한다는 것을 나타낸다.
이 조사의 결과는 화합물 (II)이 100㎎/일 및 200㎎/일로 투여될 때 자궁 근종의 증상, 예컨대, 과다 월경출혈을 치료하는 것으로 예상된 수준으로 E2를 신속히 감소시킨다는 것을 나타낸다. 단독 투약으로 보인 현저한 E2 감소는, 예컨대, 200㎎/일의 화합물 (II)이 투여된 환자에서, 및 잠재적으로 100㎎/일의 이 화합물이 투여된 대상체에서 골밀도 소실을 최소화하기 위한 보충 치료제의 사용을 지지한다. 이 연구에서의 100㎎/일 및 200㎎/일의 화합물 (II)로 치료된 대상체에 대한 보충 치료제의 추가 투여는 골밀도 소실을 최소화하는 것으로 예상된 표적 범위로 E2 수준을 복원시켰다. 치료의 마지막 4주 동안 관찰된 출혈 패턴에 대해서, 아주 대부분의 환자는 화합물 (II) 단독으로 투여될 때 무월경을 달성하였다. 특히, 각각의 치료 아암에서의 대부분의 환자는 "무월경" 또는 "오직 떨어짐"으로 규명된 출혈의 상태를 달성하고, 이는 추가로 선택적으로 보충 치료제와 조합된 화합물 (II)의 이익을 입증한다.
이 연구의 결과는 하기 표 2 및 표 3에 요약되어 있다.
실시예
2. 자궁 근종 및 동반된 빈혈을 갖는 환자의 치료를 위한
GnRH
길항제 투약 요법의 사용
본 명세서에 기재된 투약 요법을 이용하여, 자궁 근종을 앓고 동반된 빈혈, 예컨대, 철 결핍 빈혈을 갖는 인간 환자는 감소된 월경혈량을 나타내도록 효과적으로 치료될 수 있다. 예를 들어, 자궁 근종 및 과다 월경혈량으로 인한 빈혈을 갖는 것으로 환자를 확인 시, 당해 기술의 의사는 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 이의 콜린염의 매일의 투약량이 환자에게 처방할 수 있다. 화합물은, 예를 들어, 단독 치료제로서 또는 보충 치료제와 조합되어 100㎎/일의 용량, 예컨대, 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트 또는 0.5㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.1㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트에서 매일 환자에게 투여될 수 있다. 대안적인 예에서, 환자는 보충 치료제와 조합된 200㎎/일의 GnRH 길항제, 예컨대, 1.0㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.5㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트 또는 0.5㎎/일의 β17-에스트라다이올 및 0.1㎎/일의 노르에틴드론 아세테이트가 투여될 수 있다.
보충 치료제가 환자에게 투여되는 경우에, 보충 치료제는 GnRH 길항제 및 에스트로겐, 및 선택적으로 프로게스틴을 함유하는, 예를 들어, 고정 용량 약제학적 조성물, 예컨대, 단일 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액 또는 액체 현탁액에서 GnRH 길항제와 조합되어 투여될 수 있다. 대안적으로, 보충 치료제는, 예컨대, 경구, 피부경유, 또는 질내 투여에 의해 별개의 조성물에서 투여될 수 있다.
(예를 들어, 상기 실시예 1에 도시된) 과다 월경출혈을 나타내는 환자에서 지속적인 무월경을 유도하는 능력에 의해 입증된 바대로, 화합물 (I) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 콜린염(화합물 (II))은 월경혈량의 감소를 유도하고, 추가의 적혈구 결핍증을 축소함으로써 환자의 빈혈을 부수적으로 개선하도록 과다 월경출혈을 경험하고 동반된 빈혈, 예컨대, 철 결핍 빈혈을 갖는 환자에게 투여될 수 있다.
당해 기술의 의사는 감소된 월경혈량에 대한 환자의 진행을 평가하기 위해 GnRH 길항제 치료 주기의 과정에 걸쳐 환자의 월경혈량을 모니터링할 수 있다. 이를 위해, 의사는 GnRH 길항제 치료의 과정에 걸쳐 환자의 월경혈량의 감소를 평가하도록 당해 분야에 공지되거나 본 명세서에 기재된 하나 이상의 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어, 의사는 상기에 및 환자가 소실한 혈액의 용적을 평가하기 위한 기법에 관한 문헌[Hallberg et al., Scand. J. Clin. Lab. Invest. 16:244-248 (1964)](이의 개시내용은 본 명세서에 참고로 원용됨)에 기재된 바대로 알칼리 헤마틴 방법을 이용하여 환자가 소실한 월경혈의 용적을 정량화할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 의사는 치료 주기의 각각의 일에 환자가 소실한 월경혈의 양을 정성적으로 평가함으로써 환자의 월경혈량의 감소를 모니터링할 수 있다. 혈액 소실의 평가는 치료 주기의 길이 또는 연속 치료 주기 사이에 경과한 시간 기간을 알려줄 수 있다.
다른 실시형태
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은, 마치 각각의 독립적인 공보 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고로 포함된 것으로 나타낸 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 이의 구체적인 실시형태와 연결되어 기재되어 있지만, 본 발명은 추가의 변형이 가능하고, 본 출원은 본 발명이 속하는 당해 분야 내에서 관습적으로 실행되거나 공지된 기술 분야에 들어가는, 본 발명으로부터의 이러한 일탈을 포함하여 일반적으로 본 발명의 원칙에 따라 본 발명의 임의의 변경, 용도 또는 적응을 포괄하도록 의도되고, 하기에 기재되어 있고 청구항의 범위에 해당하는 필수적인 특징에 적용될 수 있다고 이해될 것이다.
다른 실시형태는 청구항 내에 있다.
Claims (249)
- 인간 환자에서 월경혈량(menstrual blood loss)의 용적을 감소시키는 방법으로서, 하기 화학식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1일당 약 100㎎의 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
. - 제1항에 있어서, 상기 환자는 자궁 근종을 갖는, 방법.
- 인간 환자에서 자궁 근종을 치료하는 방법으로서, 하기 화학식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1일당 약 100㎎의 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 화학식 (I)의 콜린염인, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 콜린염은 결정질 상태에 있는, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 콜린염은 약 7.1° 2θ, 약 11.5° 2θ, 약 19.4° 2θ, 약 21.5° 2θ, 약 22.0° 2θ, 약 22.6° 2θ, 약 23.5° 2θ 및 약 26.2° 2θ에서의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 나타내는, 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 콜린염은 약 55.5ppm, 약 57.1ppm, 약 58.7ppm, 약 69.8ppm, 약 98.1ppm, 약 110.3ppm, 약 111.6ppm, 약 113.7ppm, 약 118.0ppm, 약 145.3ppm, 약 149.8ppm 및 약 155.8ppm에서 중앙화된 13C 솔리드 스테이트 핵 자기 공명(NMR) 피크를 나타내는, 방법.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜린염은 약 -151.8ppm, -145.2ppm 및 -131.6ppm에서 중앙화된 19F 솔리드 스테이트 NMR 피크를 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 환자에게 경구로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자에게 보충 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 상기 화합물과 동시에 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 상기 화합물의 투여 전에 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 상기 화합물의 투여 후에 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 보충 치료제는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 상기 환자에게 투여되는, 방법.
- 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보충 치료제는 에스트로겐을 포함하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 에스트로겐은 β17-에스트라다이올, 에틴일 에스트라다이올 및 복합 에스트로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 에스트로겐은 β17-에스트라다이올인, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 β17-에스트라다이올은 상기 환자에게 1.0㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 β17-에스트라다이올은 상기 환자에게 약 0.5㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 에스트로겐은 에틴일 에스트라다이올인, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 에틴일 에스트라다이올은 상기 환자에게 약 5.0㎍/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 에틴일 에스트라다이올은 상기 환자에게 약 2.5㎍/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 에스트로겐은 복합 에스트로겐인, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 복합 에스트로겐은 상기 환자에게 약 0.625㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 복합 에스트로겐은 상기 환자에게 약 0.45㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 복합 에스트로겐은 상기 환자에게 약 0.3㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제10항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보충 치료제는 프로게스틴을 포함하는, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 프로게스틴은 노르에틴드론 또는 이의 에스터, 프로게스테론, 노르게스티메이트, 메드록시프로게스테론 및 드로스피레논(drospirenone)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 프로게스틴은 노르에틴드론 또는 노르에틴드론 아세테이트인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 노르에틴드론 또는 노르에틴드론 아세테이트는 상기 환자에게 약 1.0㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 노르에틴드론 또는 노르에틴드론 아세테이트는 상기 환자에게 약 0.5㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 노르에틴드론 또는 노르에틴드론 아세테이트는 상기 환자에게 약 0.1㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 프로게스틴은 프로게스테론인, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 프로게스테론은 상기 환자에게 약 200㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 프로게스테론은 상기 환자에게 약 100㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 프로게스틴은 노르게스티메이트인, 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 노르게스티메이트는 상기 환자에게 약 0.09㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 프로게스틴은 메드록시프로게스테론인, 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론은 상기 환자에게 약 5㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론은 상기 환자에게 약 2.5㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론은 상기 환자에게 약 1.5㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 프로게스틴은 드로스피레논인, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 드로스피레논은 상기 환자에게 약 0.5㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 드로스피레논은 상기 환자에게 약 0.25㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제10항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보충 치료제는 약 1.0㎎의 β17-에스트라다이올 및 약 0.5㎎의 노르에틴드론 아세테이트를 포함하는, 방법.
- 제10항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보충 치료제는 약 0.5㎎의 β17-에스트라다이올 및 약 0.1㎎의 노르에틴드론 아세테이트를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 50pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 8 내지 약 15일 내에 50pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 20pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제49항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 8 내지 약 15일 내에 20pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 10pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 8 내지 약 15일 내에 10pg/㎖ 미만의 E2의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 무월경을 나타내는, 방법.
- 제53항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 2주 내에 무월경을 나타내는, 방법.
- 제53항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 1주 내에 무월경을 나타내는, 방법.
- 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무월경은 적어도 7일 동안 지속하는, 방법.
- 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무월경은 적어도 14일 동안 지속하는, 방법.
- 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무월경은 적어도 28일 동안 지속하는, 방법.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 철 결핍 빈혈을 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 약 0.5nM 내지 약 0.7nM의 혈청 프로게스테론 농도를 나타내는, 방법.
- 제60항에 있어서, 약 0.5nM 내지 약 0.7nM의 상기 혈청 프로게스테론 농도는 약 8일 내지 약 42일 동안 지속되는, 방법.
- 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 감소된 골반통을 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 감소된 요통을 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 5% 초과의 골밀도(BMD)의 감소를 나타내지 않는, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 1% 초과의 BMD의 감소를 나타내지 않는, 방법.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 BMD는 이중 에너지 X선 흡광분석법에 의해 평가되는, 방법.
- 제66항에 있어서, 상기 BMD는 상기 환자의 척추 또는 대퇴골에서 평가되는, 방법.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 BMD는 상기 투여 후의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 골 특정 알칼리 포스파타제(bone specific alkaline phosphatase: BAP)의 농도를 상기 투여 전의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 BAP의 농도와 비교함으로써 평가되는, 방법.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 BMD는 상기 투여 후의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 데옥시피리디놀린(deoxypyridinoline: DPD)의 농도를 상기 투여 전의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 DPD의 농도와 비교함으로써 평가되는, 방법.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 BMD는 상기 투여 후의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 I형 콜라겐 C 말단 텔로펩타이드(collagen C-terminal telopeptide: CTX)의 농도를 상기 투여 전의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 CTX의 농도와 비교함으로써 평가되는, 방법.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 BMD는 상기 투여 후의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 프로콜라겐 1 N 말단 펩타이드(procollagen 1 N-terminal peptide: P1NP)의 농도를 상기 투여 전의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 P1NP의 농도와 비교함으로써 평가되는, 방법.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 환자에게 약 6주 동안 매일 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 환자에게 42일 동안 매일 투여되는, 방법.
- 하기 화학식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 패키지 인서트(package insert)를 포함하는 키트로서, 상기 패키지 인서트는 상기 키트의 사용자에게 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하도록 지시하는, 키트:
. - 제74항에 있어서, 상기 화합물은 상기 화학식 (I)의 콜린염인, 키트.
- 인간 환자에서 월경혈량의 용적을 감소시키는 방법으로서, 하기 화학식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1일당 약 200㎎의 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
. - 제76항에 있어서, 상기 환자는 자궁 근종을 갖는, 방법.
- 인간 환자에서 자궁 근종을 치료하는 방법으로서, 하기 화학식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1일당 약 200㎎의 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
. - 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I)의 콜린염인, 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 콜린염은 결정질 상태에 있는, 방법.
- 제80항에 있어서, 상기 콜린염은 약 7.1° 2θ, 약 11.5° 2θ, 약 19.4° 2θ, 약 21.5° 2θ, 약 22.0° 2θ, 약 22.6° 2θ, 약 23.5° 2θ 및 약 26.2° 2θ에서의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 나타내는, 방법.
- 제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 콜린염은 약 55.5ppm, 약 57.1ppm, 약 58.7ppm, 약 69.8ppm, 약 98.1ppm, 약 110.3ppm, 약 111.6ppm, 약 113.7ppm, 약 118.0ppm, 약 145.3ppm, 약 149.8ppm 및 약 155.8ppm에서 중앙화된 13C 솔리드 스테이트 NMR 피크를 나타내는, 방법.
- 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜린염은 약 -151.8ppm, -145.2ppm 및 -131.6ppm에서 중앙화된 19F 솔리드 스테이트 NMR 피크를 나타내는, 방법.
- 제76항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 환자에게 경구로 투여되는, 방법.
- 제76항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자에게 보충 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제85항에 있어서, 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 상기 화합물과 동시에 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제85항에 있어서, 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 상기 화합물의 투여 전에 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제85항에 있어서, 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 상기 화합물의 투여 후에 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제86항에 있어서, 상기 보충 치료제는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 상기 환자에게 투여되는, 방법.
- 제85항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보충 치료제는 에스트로겐을 포함하는, 방법.
- 제90항에 있어서, 상기 에스트로겐은 β17-에스트라다이올, 에틴일 에스트라다이올 및 복합 에스트로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제91항에 있어서, 상기 에스트로겐은 β17-에스트라다이올인, 방법.
- 제92항에 있어서, 상기 β17-에스트라다이올은 상기 환자에게 약 1.0㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제92항에 있어서, 상기 β17-에스트라다이올은 상기 환자에게 약 0.5㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제91항에 있어서, 상기 에스트로겐은 에틴일 에스트라다이올인, 방법.
- 제95항에 있어서, 상기 에틴일 에스트라다이올은 상기 환자에게 약 5.0㎍/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제95항에 있어서, 상기 에틴일 에스트라다이올은 상기 환자에게 약 2.5㎍/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제91항에 있어서, 상기 에스트로겐은 복합 에스트로겐인, 방법.
- 제98항에 있어서, 상기 복합 에스트로겐은 상기 환자에게 약 0.625㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제98항에 있어서, 상기 복합 에스트로겐은 상기 환자에게 약 0.45㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제98항에 있어서, 상기 복합 에스트로겐은 상기 환자에게 약 0.3㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제85항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보충 치료제는 프로게스틴을 포함하는, 방법.
- 제102항에 있어서, 상기 프로게스틴은 노르에틴드론 또는 이의 에스터, 프로게스테론, 노르게스티메이트, 메드록시프로게스테론 및 드로스피레논으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제103항에 있어서, 상기 프로게스틴은 노르에틴드론 또는 노르에틴드론 아세테이트인, 방법.
- 제104항에 있어서, 상기 노르에틴드론 또는 노르에틴드론 아세테이트는 상기 환자에게 약 1.0㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제104항에 있어서, 상기 노르에틴드론 또는 노르에틴드론 아세테이트는 상기 환자에게 약 0.5㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제104항에 있어서, 상기 노르에틴드론 또는 노르에틴드론 아세테이트는 상기 환자에게 약 0.1㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제103항에 있어서, 상기 프로게스틴은 프로게스테론인, 방법.
- 제108항에 있어서, 상기 프로게스테론은 상기 환자에게 약 200㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제108항에 있어서, 상기 프로게스테론은 상기 환자에게 약 100㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제103항에 있어서, 상기 프로게스틴은 노르게스티메이트인, 방법.
- 제111항에 있어서, 상기 노르게스티메이트는 상기 환자에게 약 0.09㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제103항에 있어서, 상기 프로게스틴은 메드록시프로게스테론인, 방법.
- 제113항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론은 상기 환자에게 약 5㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제113항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론은 상기 환자에게 약 2.5㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제113항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론은 상기 환자에게 약 1.5㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제103항에 있어서, 상기 프로게스틴은 드로스피레논인, 방법.
- 제117항에 있어서, 상기 드로스피레논은 상기 환자에게 약 0.5㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제117항에 있어서, 상기 드로스피레논은 상기 환자에게 약 0.25㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제85항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보충 치료제는 약 1.0㎎의 β17-에스트라다이올 및 약 0.5㎎의 노르에틴드론 아세테이트를 포함하는, 방법.
- 제85항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보충 치료제는 약 0.5㎎의 β17-에스트라다이올 및 약 0.1㎎의 노르에틴드론 아세테이트를 포함하는, 방법.
- 제76항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 50pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제122항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 8 내지 약 15일 내에 50pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제76항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 20pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제124항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 8 내지 약 15일 내에 20pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제76항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 10pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제126항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 8 내지 약 15일 내에 10pg/㎖ 미만의 E2의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제76항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 무월경을 나타내는, 방법.
- 제128항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 2주 내에 무월경을 나타내는, 방법.
- 제128항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 1주 내에 무월경을 나타내는, 방법.
- 제128항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무월경은 적어도 7일 동안 지속하는, 방법.
- 제128항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무월경은 적어도 14일 동안 지속하는, 방법.
- 제128항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무월경은 적어도 28일 동안 지속하는, 방법.
- 제76항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 철 결핍 빈혈을 갖는, 방법.
- 제76항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 약 0.5nM 내지 약 0.7nM의 혈청 프로게스테론 농도를 나타내는, 방법.
- 제135항에 있어서, 약 0.5nM 내지 약 0.7nM의 상기 혈청 프로게스테론 농도는 약 8일 내지 약 42일 동안 지속되는, 방법.
- 제76항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 감소된 골반통을 나타내는, 방법.
- 제76항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 감소된 요통을 나타내는, 방법.
- 제76항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 5% 초과의 BMD의 감소를 나타내지 않는, 방법.
- 제139항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 1% 초과의 BMD의 감소를 나타내지 않는, 방법.
- 제139항 또는 제140항에 있어서, 상기 BMD는 이중 에너지 X선 흡광분석법에 의해 평가되는, 방법.
- 제141항에 있어서, 상기 BMD는 상기 환자의 척추 또는 대퇴골에서 평가되는, 방법.
- 제139항 또는 제140항에 있어서, 상기 BMD는 상기 투여 후의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 BAP의 농도를 상기 투여 전의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 BAP의 농도와 비교함으로써 평가되는, 방법.
- 제139항 또는 제140항에 있어서, 상기 BMD는 상기 투여 후의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 DPD의 농도를 상기 투여 전의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 DPD의 농도와 비교함으로써 평가되는, 방법.
- 제139항 또는 제140항에 있어서, 상기 BMD는 상기 투여 후의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 CTX의 농도를 상기 투여 전의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 CTX의 농도와 비교함으로써 평가되는, 방법.
- 제139항 또는 제140항에 있어서, 상기 BMD는 상기 투여 후의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 P1NP의 농도를 상기 투여 전의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 P1NP의 농도와 비교함으로써 평가되는, 방법.
- 제76항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 환자에게 약 6주 동안 매일 투여되는, 방법.
- 제76항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 환자에게 42일 동안 매일 투여되는, 방법.
- 하기 화학식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 패키지 인서트를 포함하는 키트로서, 상기 패키지 인서트는 상기 키트의 사용자에게 제76항 내지 제148항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하도록 지시하는, 키트:
. - 제149항에 있어서, 상기 화합물은 상기 화학식 (I)의 콜린염인, 키트.
- 인간 환자에서 월경혈량의 용적을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 하기 화학식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 보충 치료제와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 보충 치료제는 약 1.0㎎의 β17-에스트라다이올 및 약 0.5㎎의 노르에틴드론 아세테이트를 포함하는, 방법:
. - 제151항에 있어서, 상기 환자는 자궁 근종을 갖는, 방법.
- 인간 환자에서 자궁 근종을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 하기 화학식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 보충 치료제와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 보충 치료제는 약 1.0㎎의 β17-에스트라다이올 및 약 0.5㎎의 노르에틴드론 아세테이트를 포함하는, 방법:
. - 제151항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I)의 콜린염인, 방법.
- 제154항에 있어서, 상기 콜린염은 결정질 상태에 있는, 방법.
- 제155항에 있어서, 상기 콜린염은 약 7.1° 2θ, 약 11.5° 2θ, 약 19.4° 2θ, 약 21.5° 2θ, 약 22.0° 2θ, 약 22.6° 2θ, 약 23.5° 2θ 및 약 26.2° 2θ에서의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 나타내는, 방법.
- 제155항 또는 제156항에 있어서, 상기 콜린염은 약 55.5ppm, 약 57.1ppm, 약 58.7ppm, 약 69.8ppm, 약 98.1ppm, 약 110.3ppm, 약 111.6ppm, 약 113.7ppm, 약 118.0ppm, 약 145.3ppm, 약 149.8ppm 및 약 155.8ppm에서 중앙화된 13C 솔리드 스테이트 NMR 피크를 나타내는, 방법.
- 제155항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜린염은 약 -151.8ppm, -145.2ppm 및 -131.6ppm에서 중앙화된 19F 솔리드 스테이트 NMR 피크를 나타내는, 방법.
- 제151항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 환자에게 경구로 투여되는, 방법.
- 제151항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 환자에게 매일 1회 이상 약 100㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제160항에 있어서, 상기 화합물은 상기 환자에게 약 100㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제151항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 환자에게 매일 1회 이상 약 200㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제162항에 있어서, 상기 화합물은 상기 환자에게 약 200㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제151항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 매일 1회 이상 투여되는, 방법.
- 제164항에 있어서, 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 상기 화합물과 동시에 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제164항에 있어서, 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 상기 화합물의 투여 전에 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제164항에 있어서, 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 상기 화합물의 투여 후에 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제165항에 있어서, 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여되는, 방법.
- 제151항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 50pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제169항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 8 내지 약 15일 내에 50pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제151항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 20pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제171항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 8 내지 약 15일 내에 20pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제151항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 10pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제173항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 8 내지 약 15일 내에 10pg/㎖ 미만의 E2의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제151항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 무월경을 나타내는, 방법.
- 제175항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 2주 내에 무월경을 나타내는, 방법.
- 제176항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 1주 내에 무월경을 나타내는, 방법.
- 제175항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무월경은 적어도 7일 동안 지속하는, 방법.
- 제175항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무월경은 적어도 14일 동안 지속하는, 방법.
- 제175항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무월경은 적어도 28일 동안 지속하는, 방법.
- 제151항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 철 결핍 빈혈을 갖는, 방법.
- 제151항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 약 0.5nM 내지 약 0.7nM의 혈청 프로게스테론 농도를 나타내는, 방법.
- 제182항에 있어서, 약 0.5nM 내지 약 0.7nM의 상기 혈청 프로게스테론 농도는 약 8일 내지 약 42일 동안 지속되는, 방법.
- 제151항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 감소된 골반통을 나타내는, 방법.
- 제151항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 감소된 요통을 나타내는, 방법.
- 제151항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 5% 초과의 BMD의 감소를 나타내지 않는, 방법.
- 제186항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 1% 초과의 BMD의 감소를 나타내지 않는, 방법.
- 제186항 또는 제187항에 있어서, 상기 BMD는 이중 에너지 X선 흡광분석법에 의해 평가되는, 방법.
- 제188항에 있어서, 상기 BMD는 상기 환자의 척추 또는 대퇴골에서 평가되는, 방법.
- 제186항 또는 제187항에 있어서, 상기 BMD는 상기 투여 후의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 BAP의 농도를 상기 투여 전의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 BAP의 농도와 비교함으로써 평가되는, 방법.
- 제186항 또는 제187항에 있어서, 상기 BMD는 상기 투여 후의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 DPD의 농도를 상기 투여 전의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 DPD의 농도와 비교함으로써 평가되는, 방법.
- 제186항 또는 제187항에 있어서, 상기 BMD는 상기 투여 후의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 CTX의 농도를 상기 투여 전의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 CTX의 농도와 비교함으로써 평가되는, 방법.
- 제186항 또는 제187항에 있어서, 상기 BMD는 상기 투여 후의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 P1NP의 농도를 상기 투여 전의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 P1NP의 농도와 비교함으로써 평가되는, 방법.
- 제151항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 약 6주 동안 매일 투여되는, 방법.
- 제151항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 42일 동안 매일 투여되는, 방법.
- 하기 화학식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 패키지 인서트를 포함하는 키트로서, 상기 패키지 인서트는 상기 키트의 사용자에게 제151항 내지 제195항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하도록 지시하는, 키트:
. - 제196항에 있어서, 상기 화합물은 상기 화학식 (I)의 콜린염인, 키트.
- 인간 환자에서 월경혈량의 용적을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 하기 화학식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 보충 치료제와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 보충 치료제는 약 0.5㎎의 β17-에스트라다이올 및 약 0.1㎎의 노르에틴드론 아세테이트를 포함하는, 방법:
. - 제198항에 있어서, 상기 환자는 자궁 근종을 갖는, 방법.
- 인간 환자에서 자궁 근종을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 하기 화학식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 보충 치료제와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 보충 치료제는 약 0.5㎎의 β17-에스트라다이올 및 약 0.1㎎의 노르에틴드론 아세테이트를 포함하는, 방법:
. - 제198항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I)의 콜린염인, 방법.
- 제201항에 있어서, 상기 콜린염은 결정질 상태에 있는, 방법.
- 제202항에 있어서, 상기 콜린염은 약 7.1° 2θ, 약 11.5° 2θ, 약 19.4° 2θ, 약 21.5° 2θ, 약 22.0° 2θ, 약 22.6° 2θ, 약 23.5° 2θ 및 약 26.2° 2θ에서의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 나타내는, 방법.
- 제202항 또는 제203항에 있어서, 상기 콜린염은 약 55.5ppm, 약 57.1ppm, 약 58.7ppm, 약 69.8ppm, 약 98.1ppm, 약 110.3ppm, 약 111.6ppm, 약 113.7ppm, 약 118.0ppm, 약 145.3ppm, 약 149.8ppm 및 약 155.8ppm에서 중앙화된 13C 솔리드 스테이트 NMR 피크를 나타내는, 방법.
- 제202항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜린염은 약 -151.8ppm, -145.2ppm 및 -131.6ppm에서 중앙화된 19F 솔리드 스테이트 NMR 피크를 나타내는, 방법.
- 제198항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 환자에게 경구로 투여되는, 방법.
- 제198항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 환자에게 매일 1회 이상 약 100㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제207항에 있어서, 상기 화합물은 상기 환자에게 약 100㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제198항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 환자에게 매일 1회 이상 약 200㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제209항에 있어서, 상기 화합물은 상기 환자에게 약 200㎎/일의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제198항 내지 제210항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 매일 1회 이상 투여되는, 방법.
- 제211항에 있어서, 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 상기 화합물과 동시에 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제211항에 있어서, 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 상기 화합물의 투여 전에 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제211항에 있어서, 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 상기 화합물의 투여 후에 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제212항에 있어서, 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여되는, 방법.
- 제198항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 50pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제216항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 8 내지 약 15일 내에 50pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제198항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 20pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제218항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 8 내지 약 15일 내에 20pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제198항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 10pg/㎖ 미만의 β17-에스트라다이올의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제220항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 8 내지 약 15일 내에 10pg/㎖ 미만의 E2의 혈청 농도를 나타내는, 방법.
- 제198항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 무월경을 나타내는, 방법.
- 제222항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 2주 내에 무월경을 나타내는, 방법.
- 제223항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 제1 투여의 약 1주 내에 무월경을 나타내는, 방법.
- 제222항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무월경은 적어도 7일 동안 지속하는, 방법.
- 제222항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무월경은 적어도 14일 동안 지속하는, 방법.
- 제222항 내지 제226항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무월경은 적어도 28일 동안 지속하는, 방법.
- 제198항 내지 제227항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 철 결핍 빈혈을 갖는, 방법.
- 제198항 내지 제228항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 약 0.5nM 내지 약 0.7nM의 혈청 프로게스테론 농도를 나타내는, 방법.
- 제229항에 있어서, 약 0.5nM 내지 약 0.7nM의 상기 혈청 프로게스테론 농도는 약 8일 내지 약 42일 동안 지속되는, 방법.
- 제198항 내지 제230항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 감소된 골반통을 나타내는, 방법.
- 제298항 내지 제231항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 감소된 요통을 나타내는, 방법.
- 제198항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 5% 초과의 BMD의 감소를 나타내지 않는, 방법.
- 제233항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에 대한 상기 화합물의 투여 이후에 1% 초과의 BMD의 감소를 나타내지 않는, 방법.
- 제233항 또는 제234항에 있어서, 상기 BMD는 이중 에너지 X선 흡광분석법에 의해 평가되는, 방법.
- 제235항에 있어서, 상기 BMD는 상기 환자의 척추 또는 대퇴골에서 평가되는, 방법.
- 제233항 또는 제234항에 있어서, 상기 BMD는 상기 투여 후의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 BAP의 농도를 상기 투여 전의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 BAP의 농도와 비교함으로써 평가되는, 방법.
- 제233항 또는 제234항에 있어서, 상기 BMD는 상기 투여 후의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 DPD의 농도를 상기 투여 전의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 DPD의 농도와 비교함으로써 평가되는, 방법.
- 제233항 또는 제234항에 있어서, 상기 BMD는 상기 투여 후의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 CTX의 농도를 상기 투여 전의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 CTX의 농도와 비교함으로써 평가되는, 방법.
- 제233항 또는 제234항에 있어서, 상기 BMD는 상기 투여 후의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 P1NP의 농도를 상기 투여 전의 상기 환자로부터 단리된 샘플에서의 P1NP의 농도와 비교함으로써 평가되는, 방법.
- 제198항 내지 제240항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 약 6주 동안 매일 투여되는, 방법.
- 제198항 내지 제240항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 보충 치료제는 상기 환자에게 42일 동안 매일 투여되는, 방법.
- 하기 화학식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 패키지 인서트를 포함하는 키트로서, 상기 패키지 인서트는 상기 키트의 사용자에게 제198항 내지 제242항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하도록 지시하는, 키트:
. - 제243항에 있어서, 상기 화합물은 상기 화학식 (I)의 콜린염인, 키트.
- 자궁 근종을 갖는 인간 환자에서 월경혈량의 용적을 감소시키는 방법으로서, 하기 화학식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1일당 약 100㎎의 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, β17-에스트라다이올을 1일당 약 1.0㎎의 양으로 그리고 노르에틴드론 아세테이트를 1일당 약 0.5㎎의 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
. - 자궁 근종을 갖는 인간 환자에서 월경혈량의 용적을 감소시키는 방법으로서, 하기 화학식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1일당 약 200㎎의 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, β17-에스트라다이올을 1일당 약 1.0㎎의 양으로 그리고 노르에틴드론 아세테이트를 1일당 약 0.5㎎의 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
. - 제245항 또는 제246항에 있어서, 상기 화합물, β17-에스트라다이올 및 노르에틴드론 아세테이트는 상기 환자에게 약 4주 내지 약 52주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 제245항 또는 제246항에 있어서, 상기 화합물, β17-에스트라다이올 및 노르에틴드론 아세테이트는 상기 환자에게 약 4주 내지 약 48주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 제245항 또는 제246항에 있어서, 상기 화합물, β17-에스트라다이올 및 노르에틴드론 아세테이트는 상기 환자에게 약 4주 내지 약 24주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
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