KR20190110525A - 종양-치료용 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
종양 치료용 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 렌바티닙 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드의 병용 치료법에 사용된다.
Description
본 발명은 종양 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이며, 이는 렌바티닙 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드의 병용 치료법에 사용된다.
렌바티닙은 혈관 신생 억제 효과를 가지며(특허문헌 1) 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 1 내지 3, 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 1 내지 4, RET(rearranged during transfection), KIT 및 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGFR) α를 표적으로 하는 경구 티로신 키나제 억제제이고(특허문헌 2 내지 5), 다양한 종양, 예컨대 갑상샘암, 폐암, 흑색종, 자궁내막암, 신장 세포 암종, 교종, 간세포 암종 및 난소암에 대한 치료제로서 알려져 있다. 렌바티닙의 화합물명은 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드이다.
(6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드(이후, E7386으로도 나타냄)는 Wnt 경로 조절 효과를 갖는 화합물로서 알려져 있다(특허문헌 6).
렌바티닙 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드의 병용 치료법이 임의의 항종양 효과를 나타내는지 여부에 대한 이전 보고는 존재하지 않는다.
일반적으로, 종양 치료제는 단독으로 사용되는 경우, 종종 모든 환자에 대해 효과적이지는 못하다. 따라서, 지금까지 복수의 종양 치료제를 병용하고 항종양 효과의 강화 또는 부작용의 완화를 달성하여 치료율을 개선하기 위한 시도가 있어 왔다(특허문헌 7 내지 9).
이러한 상황에서, 종양 치료제의 새로운 병용 치료법의 추가 개발이 기대된다.
본 발명자들은 성실히 연구를 수행한 결과, 렌바티닙 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드의 병용 투여가 예상치 못한 항종양 효과를 나타냄을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
구체적으로, 본 발명은 하기 [1] 내지 [33]을 제공한다.
[1] (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드를 포함하는 약제학적 조성물로서, (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드가 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용 투여되는 약제학적 조성물.
[2] 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드와 병용 투여되는 약제학적 조성물.
[3] (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드를 포함하는 종양 치료용 약제학적 조성물로서, (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드가 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용 투여되는 약제학적 조성물.
[4] 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 종양 치료용 약제학적 조성물로서, 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드와 병용 투여되는 약제학적 조성물.
[5] (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드를 포함하는 종양 치료제로서, (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드가 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용 투여되는 치료제.
[6] 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 종양 치료제로서, 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드와 병용 투여되는 치료제.
[7] 종양 치료 방법으로서, 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
[8] 종양 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드의 용도로서, (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드가 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용 투여되는 용도.
[9] 종양 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도로서, 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드와 병용 투여되는 용도.
[10] 종양 치료용 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드로서, (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드가 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용 투여되는 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드.
[11] 종양 치료용 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드와 병용 투여되는 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[12] 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제형물, 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드를 포함하는 제형물을 포함하는 키트.
[13] [12]에 있어서, 키트가 종양 치료용 키트인 키트.
[14] 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드를 포함하는 약제학적 조성물.
[15] 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드를 포함하는, 종양 치료용 약제학적 조성물.
[16] 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드를 포함하는 종양 치료제.
[17] 종양 치료에 사용하기 위한 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드.
[18] 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 종양 치료에서 병용하기 위한 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드.
[19] (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드와 종양 치료에서 병용하기 위한 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[20] 종양 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드의 용도.
[21] 부형제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물 또는 치료제.
[22] 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 렌바티닙 메실레이트인 약제학적 조성물, 종양 치료제, 치료 방법, 용도, 화합물 또는 키트.
[23] 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드가 동시적으로, 개별적으로, 연속적으로 또는 시간차를 두고 투여되는 약제학적 조성물, 종양 치료제, 치료 방법, 용도, 화합물 또는 키트.
[24] 종양이 유방암, 갑상샘암, 간세포 암종, 결장직장암, 신장 세포 암종, 두부경부암, 자궁내막암 또는 흑색종인 약제학적 조성물, 종양 치료제, 치료 방법, 용도, 화합물 또는 키트.
[25] [24]에 있어서, 종양이 유방암인 약제학적 조성물, 종양 치료제, 치료 방법, 용도, 화합물 또는 키트.
[26] [24]에 있어서, 종양이 갑상샘암인 약제학적 조성물, 종양 치료제, 치료 방법, 용도, 화합물 또는 키트.
[27] [26]에 있어서, 갑상샘암이 역형성 갑상샘암인 약제학적 조성물, 종양 치료제, 치료 방법, 용도, 화합물 또는 키트.
[28] [24]에 있어서, 종양이 간세포 암종인 약제학적 조성물, 종양 치료제, 치료 방법, 용도, 화합물 또는 키트.
[29] [24]에 있어서, 종양이 결장직장암인 약제학적 조성물, 종양 치료제, 치료 방법, 용도, 화합물 또는 키트.
[30] [24]에 있어서, 종양이 신장 세포 암종인 약제학적 조성물, 종양 치료제, 치료 방법, 용도, 화합물 또는 키트.
[31] [24]에 있어서, 종양이 두부경부암인 약제학적 조성물, 종양 치료제, 치료 방법, 용도, 화합물 또는 키트.
[32] [24]에 있어서, 종양이 자궁내막암인 약제학적 조성물, 종양 치료제, 치료 방법, 용도, 화합물 또는 키트.
[33] [24]에 있어서, 종양이 흑색종인 약제학적 조성물, 종양 치료제, 치료 방법, 용도, 화합물 또는 키트.
본 발명은 종양 치료용 약제학적 조성물을 제공하며, 이는 렌바티닙 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드의 병용 치료법에 사용된다. 상기 종양 치료용 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 환자에 대해 예상치 못한 항종양 효과를 나타낸다.
도 1은 트랜스제닉 마우스(MMTV-Wnt-1) 자연 유방암의 일련의 이식 모델에서 12.5 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, * 및 ***는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, ***: p < 0.001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 2는 트랜스제닉 마우스(MMTV-Wnt-1) 자연 유방암의 일련의 이식 모델에서 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 3은 트랜스제닉 마우스(MMTV-Wnt-1) 자연 유방암의 일련의 이식 모델에서 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, *** 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(***: p < 0.001, ****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 4는 마우스 유방암 4T1 동소 이식 모델에서 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, * 및 **는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, **: p < 0.01; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 5는 인간 유방암 MDA-MB-231 이식 모델에서 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, * 및 ***는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, ***: p < 0.001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 6은 인간 흑색종 세포주 SEKI 이식 모델에서 12.5 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, * 및 **는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, **: p < 0.01; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 7은 인간 흑색종 세포주 SEKI 이식 모델에서 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, * 및 ***는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, ***: p < 0.001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 8은 인간 역형성 갑상샘암 세포주 HTC/C3 이식 모델에서 12.5 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, ** 및 ***는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(**: p < 0.01, ***: p < 0.001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 9는 인간 역형성 갑상샘암 세포주 HTC/C3 이식 모델에서 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, *** 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(***: p < 0.001, ****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 10은 인간 역형성 갑상샘암 세포주 HTC/C3 이식 모델에서 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, ** 및 ***는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(**: p < 0.01, ***: p < 0.001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 11은 인간 간세포 암종 세포주 SNU398 이식 모델에서 12.5 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, * 및 **는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, **: p < 0.01; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 12는 인간 간세포 암종 세포주 SNU398 이식 모델에서 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, **는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(**: p < 0.01; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 13은 인간 간세포 암종 세포주 SNU398 이식 모델에서 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 14는 인간 간세포 암종 세포주 HepG2 이식 모델에서 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, ** 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(**: p < 0.01, ****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 15는 인간 결장직장암 세포주 Colo-205 이식 모델에서 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, ** 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(**: p < 0.01, ****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 16은 인간 신장 세포 암종 세포주 A-498 피하 이식 모델에서 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 17은 CD31/α-SMA 공동-염색이 수행된 면역염색에 의해 마우스 유방암 4T1 동소 이식 모델에서 E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 미세혈관 억제 효과를 나타내는 10배 확대 사진이다. 도 17의 (a)는 대조군의 사진이며, 도 17의 (b)는 E7386 단독 투여군(25 ㎎/㎏)의 사진이고, 도 17의 (c)는 렌바티닙 메실레이트 단독 투여군(10 ㎎/㎏)의 사진이고, 도 17의 (d)는 E7386(25 ㎎/㎏) 및 렌바티닙 메실레이트(10 ㎎/㎏) 병용 투여군의 사진이다.
도 18은 CD31/α-SMA 공동-염색이 수행된 면역염색에 의해 마우스 유방암 4T1 동소 이식 모델에서 E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 혈관주위세포 커버(혈관주위세포로의 혈관 커버) 억제 효과를 나타내는 200배 확대 사진이다. 도 18의 (a)는 대조군의 사진이며, 도 18의 (b)는 E7386 단독 투여군(25 ㎎/㎏)의 사진이고, 도 18의 (c)는 렌바티닙 메실레이트 단독 투여군(10 ㎎/㎏)의 사진이고, 도 18의 (d)는 E7386(25 ㎎/㎏) 및 렌바티닙 메실레이트(10 ㎎/㎏) 병용 투여군의 사진이다. CD31로 염색된 미세혈관은 검은색 화살표로 나타낸다. CD31/α-SMA 둘 다 양성인 혈관은 흰색 화살표로 나타낸다.
도 19는 마우스 유방암 4T1 동소 이식 모델에서 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 미세혈관 억제 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, * 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 미세혈관을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, ****: p < 0.0001; Dunnett 유형 다중 비교).
도 20은 마우스 유방암 4T1 동소 이식 모델에서 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 혈관주위세포 커버(혈관주위세포로의 혈관 커버) 억제 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, * 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 혈관주위세포 커버를 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, ****: p < 0.0001; Dunnett 유형 다중 비교).
도 21은 인간 간세포 암종 HepG2 피하 이식 모델에서 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 미세혈관 억제 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, ** 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 미세혈관을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(**: p < 0.01, ****: p < 0.0001; Dunnett 유형 다중 비교).
도 22는 인간 간세포 암종 HepG2 피하 이식 모델에서 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 혈관주위세포 커버(혈관주위세포로의 혈관 커버) 억제 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 혈관주위세포 커버를 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(****: p < 0.0001; Dunnett 유형 다중 비교).
도 2는 트랜스제닉 마우스(MMTV-Wnt-1) 자연 유방암의 일련의 이식 모델에서 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 3은 트랜스제닉 마우스(MMTV-Wnt-1) 자연 유방암의 일련의 이식 모델에서 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, *** 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(***: p < 0.001, ****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 4는 마우스 유방암 4T1 동소 이식 모델에서 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, * 및 **는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, **: p < 0.01; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 5는 인간 유방암 MDA-MB-231 이식 모델에서 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, * 및 ***는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, ***: p < 0.001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 6은 인간 흑색종 세포주 SEKI 이식 모델에서 12.5 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, * 및 **는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, **: p < 0.01; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 7은 인간 흑색종 세포주 SEKI 이식 모델에서 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, * 및 ***는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, ***: p < 0.001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 8은 인간 역형성 갑상샘암 세포주 HTC/C3 이식 모델에서 12.5 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, ** 및 ***는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(**: p < 0.01, ***: p < 0.001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 9는 인간 역형성 갑상샘암 세포주 HTC/C3 이식 모델에서 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, *** 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(***: p < 0.001, ****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 10은 인간 역형성 갑상샘암 세포주 HTC/C3 이식 모델에서 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, ** 및 ***는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(**: p < 0.01, ***: p < 0.001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 11은 인간 간세포 암종 세포주 SNU398 이식 모델에서 12.5 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, * 및 **는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, **: p < 0.01; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 12는 인간 간세포 암종 세포주 SNU398 이식 모델에서 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, **는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(**: p < 0.01; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 13은 인간 간세포 암종 세포주 SNU398 이식 모델에서 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 14는 인간 간세포 암종 세포주 HepG2 이식 모델에서 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, ** 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(**: p < 0.01, ****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 15는 인간 결장직장암 세포주 Colo-205 이식 모델에서 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, ** 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(**: p < 0.01, ****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 16은 인간 신장 세포 암종 세포주 A-498 피하 이식 모델에서 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
도 17은 CD31/α-SMA 공동-염색이 수행된 면역염색에 의해 마우스 유방암 4T1 동소 이식 모델에서 E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 미세혈관 억제 효과를 나타내는 10배 확대 사진이다. 도 17의 (a)는 대조군의 사진이며, 도 17의 (b)는 E7386 단독 투여군(25 ㎎/㎏)의 사진이고, 도 17의 (c)는 렌바티닙 메실레이트 단독 투여군(10 ㎎/㎏)의 사진이고, 도 17의 (d)는 E7386(25 ㎎/㎏) 및 렌바티닙 메실레이트(10 ㎎/㎏) 병용 투여군의 사진이다.
도 18은 CD31/α-SMA 공동-염색이 수행된 면역염색에 의해 마우스 유방암 4T1 동소 이식 모델에서 E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 혈관주위세포 커버(혈관주위세포로의 혈관 커버) 억제 효과를 나타내는 200배 확대 사진이다. 도 18의 (a)는 대조군의 사진이며, 도 18의 (b)는 E7386 단독 투여군(25 ㎎/㎏)의 사진이고, 도 18의 (c)는 렌바티닙 메실레이트 단독 투여군(10 ㎎/㎏)의 사진이고, 도 18의 (d)는 E7386(25 ㎎/㎏) 및 렌바티닙 메실레이트(10 ㎎/㎏) 병용 투여군의 사진이다. CD31로 염색된 미세혈관은 검은색 화살표로 나타낸다. CD31/α-SMA 둘 다 양성인 혈관은 흰색 화살표로 나타낸다.
도 19는 마우스 유방암 4T1 동소 이식 모델에서 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 미세혈관 억제 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, * 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 미세혈관을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, ****: p < 0.0001; Dunnett 유형 다중 비교).
도 20은 마우스 유방암 4T1 동소 이식 모델에서 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 혈관주위세포 커버(혈관주위세포로의 혈관 커버) 억제 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, * 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 혈관주위세포 커버를 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, ****: p < 0.0001; Dunnett 유형 다중 비교).
도 21은 인간 간세포 암종 HepG2 피하 이식 모델에서 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 미세혈관 억제 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, ** 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 미세혈관을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(**: p < 0.01, ****: p < 0.0001; Dunnett 유형 다중 비교).
도 22는 인간 간세포 암종 HepG2 피하 이식 모델에서 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트 병용의 혈관주위세포 커버(혈관주위세포로의 혈관 커버) 억제 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서, ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여되는 경우에 비해 혈관주위세포 커버를 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(****: p < 0.0001; Dunnett 유형 다중 비교).
본 발명의 구현예가 후술된다. 하기 구현예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 예이며, 본 발명을 이들 구현예로만 제한하려는 것이 아니다. 본 발명은 본 발명의 요지에서 벗어나지 않고 다양한 방식으로 수행될 수 있다.
본 기재에서 인용되는 문헌, 공보, 특허 공보, 및 다른 특허문헌이 본원에 참조로 포함되는 것으로 본다.
렌바티닙은 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드를 나타내며, 이의 구조식을 하기 화학식에 나타낸다:
렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 특허문헌 1에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 렌바티닙의 약제학적으로 허용 가능한 염의 하나이 예는 렌바티닙 메실레이트이다. 렌바티닙 메실레이트는 E7080 또는 Lenvima(R)로도 나타낸다.
(6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드의 구조식을 하기 화학식에 나타낸다.
(6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드는 특허문헌 6에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드는 E7386으로도 나타낸다.
"약리적으로 허용 가능한 염"은 특정 유형의 염으로 제한되지 않지만, 이의 예에는 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염 및 산성 아미노산과의 염 또는 염기성 아미노산과의 염이 포함된다.
무기 산과의 염의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산과의 염이 포함된다. 유기 산과의 염의 예에는 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 스테아르산, 벤조산, 메탄설폰산(메실산), 에탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과의 염이 포함된다.
무기 염기와의 염의 예에는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리성 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염; 알루미늄 염 및 암모늄 염이 포함된다. 유기 염기와의 염의 예에는 디에틸아민, 디에탄올아민, 메글루민 및 N,N-디벤질에틸렌디아민과의 염이 포함된다.
산성 아미노산과의 염의 예에는 아스파르트산 및 글루탐산과의 염이 포함된다. 염기성 아미노산과의 염의 예에는 아르기닌, 라이신 및 오르니틴과의 염이 포함된다.
렌바티닙의 약리적으로 허용 가능한 염의 예에는 유기 산과의 염이 포함되며, 이의 하나의 구현예는 메탄설포네이트(메실레이트)이다.
본 발명의 렌바티닙 또는 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드의 용매화물 및 광학 이성질체가 존재하는 경우, 이들 용매화물 및 광학 이성질체가 이에 포함된다. 용매화물의 예에는 수화물 및 무수물이 포함된다. 용매의 예에는 물, 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올 및 n-프로판올) 및 디메틸포름아미드가 포함된다.
또한, 본 발명의 렌바티닙 또는 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드는 결정형 또는 무정형일 수 있다. 다형성 결정이 존재하는 경우, 단일 결정 형태 또는 임의의 이러한 결정 형태의 혼합물이 사용될 수 있다.
렌바티닙 또는 이의 약리적으로 허용 가능한 염의 용량은 증상 정도, 부작용의 발생, 환자의 연령, 성별, 체중 및 민감도 차이, 투여 경로, 투여 기간, 투여 간격, 약제학적 제형의 유형 등에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
렌바티닙 또는 이의 약리적으로 허용 가능한 염의 용량은 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로, 성인(체중: 60 ㎏) 또는 어린이에 경구 투여되는 경우, 1일 0.1 ㎎ 내지 500 ㎎, 0.5 ㎎ 내지 300 ㎎ 또는 1 ㎎ 내지 100 ㎎ 또는 1일 0.1 ㎎/㎡ 내지 500 ㎎/㎡(체표면적, 이후 동일), 0.5 ㎎/㎡ 내지 300 ㎎/㎡ 또는 1.0 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡이다. 상기 용량은 일반적으로 1일 1회 또는 1일 2회 내지 3회 투여될 수 있다. 환자가 과도한 독성을 겪는 경우, 용량을 감소시킬 필요가 있다. 본 발명의 병용 치료법에 부가하여 하나 이상의 추가적인 화학치료제가 사용되는 경우, 투여량 및 투여 계획이 변화될 수 있다. 투여량 일정은 특정 환자를 치료하고 있는 의사에 의해 결정될 수 있다.
(6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드의 투여량 및 투여 계획은 구체적인 질병 증상 및 환자의 전체 증상에 따라 변화될 수 있다. 용량은 연령, 성별, 증상, 부작용의 발생 등에 따라 적합하게 감소될 수 있다.
(6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드의 용량은 특별히 제한되지 않지만, 성인(체중: 60 ㎏) 또는 어린이에 대한 경구 투여의 경우, 일반적으로 1일 0.1 ㎎ 내지 5000 ㎎, 0.5 ㎎ 내지 3000 ㎎ 또는 1.0 ㎎ 내지 1000 mg이다. 이는 보통 1일 또는 수 일 마다 한 번에 또는 2회 내지 6회로 나누어 투여될 수 있다. 투여량 및 투여 계획은 하나 이상의 추가적인 화학치료제가 사용되는 경우 변화될 수 있다. 투여량 일정은 특정 환자를 치료하고 있는 의사에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 병용 투여에서 렌바티닙 또는 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드의 용량은 일반적으로 이들이 단독 투여되는 경우의 용량 이하로 설정될 수 있다. 구체적인 용량, 투여 경로, 투여 빈도, 투여 주기 등은 환자의 연령, 성별 및 증상, 부작용의 발생 등을 고려하여 적합하게 결정된다.
본 발명에 따른 렌바티닙 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드의 투여 방식은 특별히 제한되지 않으며, 렌바티닙 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드는 투여 시 병용 투여될 수 있다. 예를 들어, 렌바티닙 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드는 환자에게 동시적으로, 개별적으로, 연속적으로 또는 시간차를 두고 투여된다. 본원에서, 용어 "동시적으로"는 성분이 각각 동일한 기간에 또는 정확히 동시에 투여되거나 동일한 경로를 통해 투여됨을 의미한다. 용어 "개별적으로"는 성분이 각각 상이한 간격으로 또는 상이한 빈도로 투여되거나 상이한 경로를 통해 투여됨을 의미한다. 용어 "연속적으로"는 성분이 각각 소정 기간 내에 임의의 순서로 동일하거나 상이한 경로를 통해 투여됨을 의미한다. 용어 "시간차를 두고"는 성분이 각각의 성분에 대해 간격을 두고 동일하거나 상이한 경로를 통해 각각 투여됨을 의미한다. 렌바티닙 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드의 병용 투여에서, 렌바티닙이 상술되는 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드의 투여 1주기 동안 또는 상기 주기가 반복되는 기간 동안 투여되는 경우, 렌바티닙 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드는 병용 투여되는 것으로 결정된다. 본 발명의 병용 투여의 하나의 투여 방식에서, 렌바티닙 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드는 경구 투여된다. 또한, 본 발명의 병용 투여는 렌바티닙 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드 이외의 종양 치료제의 투여와 함께, 동시적으로, 개별적으로, 연속적으로 또는 시간차를 두고 수행될 수 있다.
본 발명의 종양 치료용 약제학적 조성물은, 예를 들어, 일본 약전, 16판(JP), 미국 약전(USP) 또는 유럽 약전(EP)에 기재된 방법에 의해 제형화될 수 있다.
본 발명에서 표적화되는 종양은 구체적으로, 예를 들어, 유방암, 갑상샘암, 간세포 암종(HCC), 결장직장암(CRC), 신장 세포 암종(RCC), 두부경부암, 자궁내막암 또는 흑색종이지만, 이들로 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 일 양태에서 표적화되는 종양은 갑상샘암이다. 또한, 본 발명의 일 양태에서 표적화되는 갑상샘암은 역형성 갑상샘암(ATC)이다. 본 발명의 또 다른 양태에서 표적화되는 종양은 간세포 암종이다.
실시예
본 발명의 구체예가 아래에 제공되지만, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1] 트랜스제닉 마우스(MMTV-Wnt-1) 자연 유방암의 일련의 이식 모델에서 E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과
유선 상피 세포에서 Wnt-1을 국소 발현하도록 유도한 트랜스제닉 마우스(MMTV-Wnt-1, The Jackson Laboratory)의 자연 유방암을 수집하고, 투관침을 사용하여 배경 계통 마우스(C57BL/6J, Charles River Laboratories Japan, Inc.)에 이식하고, 계대하였다. 이렇게 이식되고 계대된 종양은 대략 1.5 g이 되면 절제하고, 대략 30 ㎎의 단편으로 제조하고, 이를 대조군, E7386 12.5 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏ 또는 50 ㎎/㎏ 단독 투여군, 렌바티닙 메실레이트 10 ㎎/㎏ 단독 투여군, 및 12.5 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏ 또는 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트의 병용 투여군 각각의 5마리의 마우스(C57BL/6J)의 신체 측면에 피하 이식하였다. 종양 그래프팅의 확인 후, E7386(12.5 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏ 또는 50 ㎎/㎏, b.d.s., 14일, 경구 투여) 및 렌바티닙 메실레이트(10 ㎎/㎏, q.d., 14일, 경구 투여)을 단독 투여군 또는 병용 투여군에 단독으로 또는 병용 투여하였다. 투여를 위해, E7386을 0.1 mol/ℓ 염산에 용해시키고, 렌바티닙 메실레이트를 3 mmol/ℓ 염산에 용해시켰다. 0.1 mol/ℓ 염산(b.d.s., 14일)을 대조군에 투여하였다.
투여 시작일을 1일로서 정의하는 경우, 이어서 각 마우스에서 발생한 종양의 장축 및 단축을 Digimatic Caliper(Mitutoyo Corp.)를 사용하여 4일, 8일, 11일 및 15일에 측정하였다.
종양 부피 및 상대 종양 부피(RTV)를 하기 식에 따라 계산하였다.
종양 부피(㎣) = 종양 장축(㎜) x 종양 단축2(㎟)/2
상대 종양 부피(RTV) = 측정일의 종양 부피/투여 시작일의 종양 부피
RTV에 대한 결과를 표 1 및 도 1, 2 및 3에 나타낸다. 표 1에서의 수치는 RTV의 평균±표준 편차(SD)를 나타낸다. 결과적으로, E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용은 트랜스제닉 마우스(MMTV-Wnt-1) 자연 유방암의 일련의 이식 모델에서 뛰어난 항종양 효과를 나타내었다. 도 1, 2 및 3에서 *, *** 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여된 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, ***: p < 0.001, ****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
[실시예 2] 마우스 유방암 4T1 동소 이식 모델에서 E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과
37℃ 조건 하에 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS 함유 RPMI1640 배지(Sigma-Aldrich Co. LLC)를 사용하여 마우스 유방암 4T1 세포(ATCC)를 배양하였다. 세포가 대략 80% 융합성 상태가 되면, 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 회수하였다. Hank 균형 염 용액이 1.0 × 107 세포/㎖이 되도록 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 0.1 ㎖의 수득된 세포 현탁액을 대조군, E7386 25 ㎎/㎏ 단독 투여군, 렌바티닙 메실레이트 10 ㎎/㎏ 단독 투여군, 및 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트의 병용 투여군 각각의 5마리 마우스(C57BL/6J, Charles River Laboratories Japan, Inc.)의 오른쪽 3번째 유선 지방층에 이식하였다. 이식 후 9일째부터, E7386(25 ㎎/㎏, b.d.s., 14일, 경구 투여) 및 렌바티닙 메실레이트(10 ㎎/㎏, q.d., 14일, 경구 투여)를 단독 투여군 또는 병용 투여군에 단독으로 또는 병용 투여하였다. 투여를 위해, E7386을 0.1 mol/ℓ 염산에 용해시키고, 렌바티닙 메실레이트를 3 mmol/ℓ 염산에 용해시켰다. 대조군에는 약물을 투여하지 않았다.
투여 시작일을 1일로서 정의한 경우, 이어서 각 마우스에서 발생한 종양의 장축 및 단축을 Digimatic Caliper(Mitutoyo Corp.)를 사용하여 3일, 6일, 9일 및 14일에 측정하였다.
종양 부피 및 상대 종양 부피(RTV)를 하기 식에 따라 계산하였다.
종양 부피(㎣) = 종양 장축(㎜) x 종양 단축2(㎟)/2
상대 종양 부피(RTV) = 측정일의 종양 부피/투여 시작일의 종양 부피
RTV에 대한 결과를 표 2 및 도 4에 나타낸다. 표 2에서의 수치는 RTV의 평균±표준 편차(SD)를 나타낸다. 결과적으로, E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용은 마우스 유방암 4T1 동소 이식 모델에서 뛰어난 항종양 효과를 나타내었다. 도 4에서 * 및 **는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여된 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, **: p < 0.01; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
[실시예 3] 인간 유방암 MDA-MB-231 이식 모델에서 E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과
37℃ 조건 하에 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS 함유 RPMI1640 배지(Sigma-Aldrich Co. LLC)를 사용하여 인간 유방암 MDA-MB-231 세포(ATCC)를 배양하였다. 세포가 대략 80% 융합성 상태가 되면, 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 회수하였다. 세포에 50% 매트리겔을 함유하는 Hank 균형 염 용액이 10.0 × 107 세포/㎖이 되도록 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 0.1 ㎖의 수득된 세포 현탁액을 대조군, E7386 25 ㎎/㎏ 단독 투여군, 렌바티닙 메실레이트 10 ㎎/㎏ 단독 투여군, 및 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트의 병용 투여군 각각의 5마리 누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.)의 신체 측면에 피하 이식하였다. 이식 후 6일째부터, E7386(25 ㎎/㎏, b.d.s., 10일, 경구 투여) 및 렌바티닙 메실레이트(10 ㎎/㎏, q.d., 10일, 경구 투여)를 단독 투여군 또는 병용 투여군에 단독으로 또는 병용 투여하였다. 투여를 위해, E7386을 0.1 mol/ℓ 염산에 용해시키고, 렌바티닙 메실레이트를 3 mmol/ℓ 염산에 용해시켰다. 대조군에는 약물을 투여하지 않았다.
투여 시작일을 1일로서 정의한 경우, 이어서 각 마우스에서 발생한 종양의 장축 및 단축을 Digimatic Caliper(Mitutoyo Corp.)를 사용하여 4일, 7일 및 10일에 측정하였다.
종양 부피 및 상대 종양 부피(RTV)를 하기 식에 따라 계산하였다.
종양 부피(㎣) = 종양 장축(㎜) x 종양 단축2(㎟)/2
상대 종양 부피(RTV) = 측정일의 종양 부피/투여 시작일의 종양 부피
RTV에 대한 결과를 표 3 및 도 5에 나타낸다. 표 3에서의 수치는 RTV의 평균±표준 편차(SD)를 나타낸다. 결과적으로, E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용은 인간 유방암 MDA-MB-231 이식 모델에서 뛰어난 항종양 효과를 나타내었다. 도 5에서 * 및 ***는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여된 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, ***: p < 0.001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
[실시예 4] 인간 흑색종 세포주 SEKI 이식 모델에서 E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과
37℃ 조건 하에 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS 함유 RPMI1640 배지(Sigma-Aldrich Co. LLC)를 사용하여 인간 흑색종 세포주 SEKI(JCRB Cell Bank)를 배양하였다. 세포가 대략 80% 융합성 상태가 되면, 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 회수하였다. 세포에 50% 매트리겔을 함유하는 Hank 균형 염 용액이 5.0 × 107 세포/㎖이 되도록 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 0.1 ㎖의 수득된 세포 현탁액을 대조군, E7386 12.5 ㎎/㎏ 또는 25 ㎎/㎏ 단독 투여군, 렌바티닙 메실레이트 10 ㎎/㎏ 단독 투여군, 및 12.5 ㎎/㎏ 또는 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트의 병용 투여군 각각의 6마리 누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.)의 신체 측면에 피하 이식하였다. 이식 후 13일째부터, E7386(12.5 ㎎/㎏ 또는 25 ㎎/㎏, b.d.s., 14일, 경구 투여) 및 렌바티닙 메실레이트(10 ㎎/㎏, q.d., 14일, 경구 투여)를 단독 투여군 또는 병용 투여군에 단독으로 또는 병용 투여하였다. 투여를 위해, E7386을 0.1 mol/ℓ 염산에 용해시키고, 렌바티닙 메실레이트를 3 mmol/ℓ 염산에 용해시켰다. 0.1 mol/ℓ 염산(b.d.s., 14일)을 대조군에 투여하였다.
투여 시작일을 1일로서 정의한 경우, 이어서 각 마우스에서 발생한 종양의 장축 및 단축을 Digimatic Caliper(Mitutoyo Corp.)를 사용하여 4일, 8일, 11일 및 15일에 측정하였다.
종양 부피 및 상대 종양 부피(RTV)를 하기 식에 따라 계산하였다.
종양 부피(㎣) = 종양 장축(㎜) x 종양 단축2(㎟)/2
상대 종양 부피(RTV) = 측정일의 종양 부피/투여 시작일의 종양 부피
RTV에 대한 결과를 표 4 그리고 도 6 및 7에 나타낸다. 표 4에서의 수치는 RTV의 평균±표준 편차(SD)를 나타낸다. 결과적으로, E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용은 인간 흑색종 세포주 SEKI 이식 모델에서 뛰어난 항종양 효과를 나타내었다. 도 6 및 7에서 *, ** 및 ***는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여된 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, **: p < 0.01, ***: p < 0.001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
[실시예 5] 인간 역형성 갑상샘암 세포주 HTC/C3 이식 모델에서 E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과
37℃ 조건 하에 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS 함유 D-MEM 고글루코스 배지(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)를 사용하여 인간 역형성 갑상샘암 세포주 HTC/C3(JCBR Cell Bank)를 배양하였다. 세포가 대략 80% 융합성 상태가 되면, 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 회수하였다. 세포에 50% 매트리겔을 함유하는 Hank 균형 염 용액이 1.0 × 107 세포/㎖이 되도록 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 0.1 ㎖의 수득된 세포 현탁액을 대조군, E7386 12.5 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏ 또는 50 ㎎/㎏ 단독 투여군, 렌바티닙 메실레이트 10 ㎎/㎏ 단독 투여군, 및 12.5 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏ 또는 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트의 병용 투여군 각각의 5마리 누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.)의 신체 측면에 피하 이식하였다. 이식 후 11일째부터, E7386(12.5 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏, 또는 50 ㎎/㎏, b.d.s., 14일, 경구 투여) 및 렌바티닙 메실레이트(10 ㎎/㎏, q.d., 14일, 경구 투여)를 단독 투여군 또는 병용 투여군에 단독으로 또는 병용 투여하였다. 투여를 위해, E7386을 0.1 mol/ℓ 염산에 용해시키고, 렌바티닙 메실레이트를 3 mmol/ℓ 염산에 용해시켰다. 0.1 mol/ℓ 염산(b.d.s., 14일)을 대조군에 투여하였다.
투여 시작일을 1일로서 정의한 경우, 이어서 각 마우스에서 발생한 종양의 장축 및 단축을 Digimatic Caliper(Mitutoyo Corp.)를 사용하여 4일, 8일, 11일 및 15일에 측정하였다.
종양 부피 및 상대 종양 부피(RTV)를 하기 식에 따라 계산하였다.
종양 부피(㎣) = 종양 장축(㎜) x 종양 단축2(㎟)/2
상대 종양 부피(RTV) = 측정일의 종양 부피/투여 시작일의 종양 부피
RTV에 대한 결과를 표 5 그리고 도 8, 9 및 10에 나타낸다. 표 5에서의 수치는 RTV의 평균±표준 편차(SD)를 나타낸다. 결과적으로, E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용은 인간 역형성 갑상샘암 세포주 HTC/C3 이식 모델에서 뛰어난 항종양 효과를 나타내었다. 도 8, 9 및 10에서 **, *** 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여된 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(**: p < 0.01, ***: p < 0.001, ****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
[실시예 6] 인간 간세포 암종 SNU398 이식 모델에서 E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과
37℃ 조건 하에 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS 함유 RPMI1640 배지(Sigma-Aldrich Co. LLC)를 사용하여 인간 간세포 암종 SNU398(ATCC)를 배양하였다. 세포가 대략 80% 융합성 상태가 되면, 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 회수하였다. 세포에 50% 매트리겔을 함유하는 Hank 균형 염 용액이 5.0 × 107 세포/㎖이 되도록 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 0.1 ㎖의 수득된 세포 현탁액을 대조군, E7386 단독 투여군, 렌바티닙 메실레이트 단독 투여군, 및 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용 투여군 각각의 누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.)의 신체 측면에 피하 이식하였다. 종양형성 후, E7386(경구 투여) 및 렌바티닙 메실레이트(경구 투여)를 단독 투여군 또는 병용 투여군에 단독으로 또는 병용 투여하였다.
투여 시작일부터, 각 마우스에서 발생한 종양의 장축 및 단축을 Digimatic Caliper(Mitutoyo Corp.)를 사용하여 정기적으로 측정하고 종양 부피 및 상대 종양 부피(RTV)를 계산한다. RTV에 대한 결과로부터, E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 평가할 수 있다.
종양 부피 및 상대 종양 부피(RTV)를 하기 식에 따라 계산한다.
종양 부피(㎣) = 종양 장축(㎜) x 종양 단축2(㎟)/2
상대 종양 부피(RTV) = 측정일의 종양 부피/투여 시작일의 종양 부피
[실시예 6-1] 인간 간세포 암종 세포주 SNU398 이식 모델에서 E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과
37℃ 조건 하에 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS 함유 RPMI1640 배지(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)를 사용하여 인간 간세포 암종 세포주 SNU398 세포(ATCC)를 배양하였다. 세포가 대략 80% 융합성 상태가 되면, 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 회수하였다. 세포에 50% 매트리겔을 함유하는 Hank 균형 염 용액이 5.0 × 107 세포/㎖이 되도록 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 0.1 ㎖의 수득된 세포 현탁액을 대조군, E7386 50 ㎎/㎏ 단독 투여군, 렌바티닙 메실레이트 10 ㎎/㎏ 단독 투여군, 및 12.5 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏ 또는 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트의 병용 투여군 각각의 8마리의 누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.)의 신체 측면에 피하 이식하였다. 이식 후 9일째부터, E7386(12.5 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏ 또는 50 ㎎/㎏, b.d.s., 14일, 경구 투여) 및 렌바티닙 메실레이트(10 ㎎/㎏, q.d., 14일, 경구 투여)를 단독 투여군 또는 병용 투여군에 단독으로 또는 병용 투여하였다. 투여를 위해, E7386을 0.1 mol/ℓ 염산에 용해시키고, 렌바티닙 메실레이트를 3 mmol/ℓ 염산에 용해시켰다. 대조군에는 약물을 투여하지 않았다.
투여 시작일을 1일로서 정의한 경우, 이어서 각 마우스에서 발생한 종양의 장축 및 단축을 Digimatic Caliper(Mitutoyo Corp.)를 사용하여 6일, 9일, 12일 및 15일에 측정하였다.
종양 부피 및 상대 종양 부피(RTV)를 하기 식에 따라 계산하였다.
종양 부피(㎣) = 종양 장축(㎜) x 종양 단축2(㎟)/2
상대 종양 부피(RTV) = 측정일의 종양 부피/투여 시작일의 종양 부피
RTV에 대한 결과를 표 6 그리고 도 11, 12 및 13에 나타낸다. 표 6에서의 수치는 RTV의 평균±표준 편차(SD)를 나타낸다. 결과적으로, E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용은 인간 간세포 암종 세포주 SNU398 이식 모델에서 뛰어난 항종양 효과를 나타내었다. 도 11, 12 및 13에서 *, ** 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여된 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, **: p < 0.01, ****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
[실시예 7] 인간 간세포 암종 세포주 HepG2 피하 이식 모델에서 E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과
37℃ 조건 하에 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS 함유 DMEM-저글루코스 배지(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)를 사용하여 인간 간세포 암종 세포주 HepG2 세포(JCRB Cell Bank)를 배양하였다. 세포가 대략 80% 융합성 상태가 되면, 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 회수하였다. 세포에 50% 매트리겔을 함유하는 인산염-완충 식염수가 10.0 × 107 세포/㎖이 되도록 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 0.1 ㎖의 수득된 세포 현탁액을 대조군, E7386 50 ㎎/㎏ 단독 투여군, 렌바티닙 메실레이트 10 ㎎/㎏ 단독 투여군, 및 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트의 병용 투여군 각각의 5마리의 누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.)의 신체 측면에 피하 이식하였다. 이식 후 12일째부터, E7386(50 ㎎/㎏, b.d.s., 14일, 경구 투여) 및 렌바티닙 메실레이트(10 ㎎/㎏, q.d., 14일, 경구 투여)를 단독 투여군 또는 병용 투여군에 단독으로 또는 병용 투여하였다. 투여를 위해, E7386을 0.1 mol/ℓ 염산에 용해시키고, 렌바티닙 메실레이트를 3 mmol/ℓ 염산에 용해시켰다. 대조군에는 약물을 투여하지 않았다.
투여 시작일을 1일로서 정의한 경우, 이어서 각 마우스에서 발생한 종양의 장축 및 단축을 Digimatic Caliper(Mitutoyo Corp.)를 사용하여 4일, 7일, 9일, 13일 및 15일에 측정하였다.
종양 부피 및 상대 종양 부피(RTV)를 하기 식에 따라 계산하였다.
종양 부피(㎣) = 종양 장축(㎜) x 종양 단축2(㎟)/2
상대 종양 부피(RTV) = 측정일의 종양 부피/투여 시작일의 종양 부피
RTV에 대한 결과를 표 7 그리고 도 14에 나타낸다. 표 7에서의 수치는 RTV의 평균±표준 편차(SD)를 나타낸다. 결과적으로, E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용은 인간 간세포 암종 세포주 HepG2 이식 모델에서 뛰어난 항종양 효과를 나타내었다. 도 14에서 ** 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여된 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(**: p < 0.01, ****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
[실시예 8] 인간 결장직장암 세포주 Colo-205 이식 모델에서 E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과
37℃ 조건 하에 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS 함유 RPMI1640 배지(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)를 사용하여 인간 결장직장암 세포주 Colo-205 세포(ATCC)를 배양하였다. 세포가 대략 80% 융합성 상태가 되면, 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 회수하였다. 세포에 Hank 균형 염 용액이 5.0 × 107 세포/㎖이 되도록 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 0.1 ㎖의 수득된 세포 현탁액을 대조군, E7386 50 ㎎/㎏ 단독 투여군, 렌바티닙 메실레이트 10 ㎎/㎏ 단독 투여군, 및 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트의 병용 투여군 각각의 5마리의 누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.)의 신체 측면에 피하 이식하였다. 이식 후 8일째부터, E7386(50 ㎎/㎏, q.d, 11일, 경구 투여) 및 렌바티닙 메실레이트(10 ㎎/㎏, q.d., 11일, 경구 투여)를 단독 투여군 또는 병용 투여군에 단독으로 또는 병용 투여하였다. 투여를 위해, E7386을 0.1 mol/ℓ 염산에 용해시키고, 렌바티닙 메실레이트를 3 mmol/ℓ 염산에 용해시켰다. 대조군에는 약물을 투여하지 않았다.
투여 시작일을 1일로서 정의한 경우, 이어서 각 마우스에서 발생한 종양의 장축 및 단축을 Digimatic Caliper(Mitutoyo Corp.)를 사용하여 4일, 8일 및 12일에 측정하였다.
종양 부피 및 상대 종양 부피(RTV)를 하기 식에 따라 계산하였다.
종양 부피(㎣) = 종양 장축(㎜) x 종양 단축2(㎟)/2
상대 종양 부피(RTV) = 측정일의 종양 부피/투여 시작일의 종양 부피
RTV에 대한 결과를 표 8 그리고 도 15에 나타낸다. 표 8에서의 수치는 RTV의 평균±표준 편차(SD)를 나타낸다. 결과적으로, E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용은 인간 결장직장암 세포주 Colo-205 이식 모델에서 뛰어난 항종양 효과를 나타내었다. 도 15에서 ** 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여된 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(**: p < 0.01, ****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
[실시예 9] 인간 신장 세포 암종 세포주 A-498 피하 이식 모델에서 E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과
37℃ 조건 하에 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS 함유 RPMI1640 배지(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)를 사용하여 인간 신장 세포 암종 세포주 A-498 세포(ATCC)를 배양하였다. 세포가 대략 100% 융합성 상태가 되면, 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 회수하였다. 세포에 50% 매트리겔을 함유하는 RPMI 배지가 5.0 × 107 세포/㎖이 되도록 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 0.1 ㎖의 수득된 세포 현탁액을 대조군, E7386 50 ㎎/㎏ 단독 투여군, 렌바티닙 메실레이트 10 ㎎/㎏ 단독 투여군, 및 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트의 병용 투여군 각각의 6마리의 누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.)의 신체 측면에 피하 이식하였다. 이식 후 27일째부터, E7386(50 ㎎/㎏, q.d., 14일, 경구 투여) 및 렌바티닙 메실레이트(10 ㎎/㎏, q.d., 14일, 경구 투여)를 단독 투여군 또는 병용 투여군에 단독으로 또는 병용 투여하였다. 투여를 위해, E7386을 0.1 mol/ℓ 염산에 용해시키고, 렌바티닙 메실레이트를 3 mmol/ℓ 염산에 용해시켰다. 대조군에는 약물을 투여하지 않았다.
투여 시작일을 1일로서 정의한 경우, 이어서 각 마우스에서 발생한 종양의 장축 및 단축을 Digimatic Caliper(Mitutoyo Corp.)를 사용하여 5일, 8일, 12일 및 15일에 측정하였다.
종양 부피 및 상대 종양 부피(RTV)를 하기 식에 따라 계산하였다.
종양 부피(㎣) = 종양 장축(㎜) x 종양 단축2(㎟)/2
상대 종양 부피(RTV) = 측정일의 종양 부피/투여 시작일의 종양 부피
RTV에 대한 결과를 표 9 그리고 도 16에 나타낸다. 표 9에서의 수치는 RTV의 평균±표준 편차(SD)를 나타낸다. 결과적으로, E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용은 인간 신장 세포 암종 세포주 A-498 피하 이식 모델에서 뛰어난 항종양 효과를 나타내었다. 도 16에서 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들 각각이 단독 투여된 경우에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(****: p < 0.0001; 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett 유형 다중 비교).
[실시예 10] 인간 두부경부암 SCC15 이식 모델에서 E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과
37℃ 조건 하에 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS 함유 RPMI1640 배지(Sigma-Aldrich Co. LLC)를 사용하여 인간 두부경부암 SCC15 세포(ATCC)를 배양한다. 세포가 대략 80% 융합성 상태가 되면, 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 회수한다. 세포에 50% 매트리겔을 함유하는 Hank 균형 염 용액이 5.0 × 107 세포/㎖이 되도록 첨가하여 현탁액을 제조한다. 0.1 ㎖의 수득된 세포 현탁액을 대조군, E7386 단독 투여군, 렌바티닙 메실레이트 단독 투여군, 및 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용 투여군 각각의 누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.)의 신체 측면에 피하 이식한다. 종양형성 후, E7386(경구 투여) 및 렌바티닙 메실레이트(경구 투여)를 단독 투여군 또는 병용 투여군에 단독으로 또는 병용 투여한다.
투여 시작일부터, 각 마우스에서 발생한 종양의 장축 및 단축을 Digimatic Caliper(Mitutoyo Corp.)를 사용하여 정기적으로 측정하고 종양 부피 및 상대 종양 부피(RTV)를 계산한다. RTV에 대한 결과로부터, E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 평가할 수 있다.
종양 부피 및 상대 종양 부피(RTV)를 하기 식에 따라 계산한다.
종양 부피(㎣) = 종양 장축(㎜) x 종양 단축2(㎟)/2
상대 종양 부피(RTV) = 측정일의 종양 부피/투여 시작일의 종양 부피
[실시예 11] 인간 자궁내막암 HEC-151 이식 모델에서 E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과
37℃ 조건 하에 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS 함유 RPMI1640 배지(Sigma-Aldrich Co. LLC)를 사용하여 인간 자궁내막암 HEC-151 세포(JCRB Cell Bank)를 배양한다. 세포가 대략 80% 융합성 상태가 되면, 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 회수한다. 세포에 50% 매트리겔을 함유하는 Hank 균형 염 용액이 5.0 × 107 세포/㎖이 되도록 첨가하여 현탁액을 제조한다. 0.1 ㎖의 수득된 세포 현탁액을 대조군, E7386 단독 투여군, 렌바티닙 메실레이트 단독 투여군, 및 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용 투여군 각각의 누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.)의 신체 측면에 피하 이식한다. 종양형성 후, E7386(경구 투여) 및 렌바티닙 메실레이트(경구 투여)를 단독 투여군 또는 병용 투여군에 단독으로 또는 병용 투여한다.
투여 시작일부터, 각 마우스에서 발생한 종양의 장축 및 단축을 Digimatic Caliper(Mitutoyo Corp.)를 사용하여 정기적으로 측정하고 종양 부피 및 상대 종양 부피(RTV)를 계산한다. RTV에 대한 결과로부터, E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 항종양 효과를 평가할 수 있다.
종양 부피 및 상대 종양 부피(RTV)를 하기 식에 따라 계산한다.
종양 부피(㎣) = 종양 장축(㎜) x 종양 단축2(㎟)/2
상대 종양 부피(RTV) = 측정일의 종양 부피/투여 시작일의 종양 부피
[실시예 12] 마우스 유방암 4T1 동소 이식 모델에서 E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 종양 혈관 억제 효과
37℃ 조건 하에 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS 함유 RPMI1640 배지(Sigma-Aldrich Co. LLC)를 사용하여 마우스 유방암 4T1 세포(ATCC)를 배양하였다. 세포가 대략 80% 융합성 상태가 되면, 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 회수하였다. Hank 균형 염 용액을 1.0 × 107 세포/㎖이 되도록 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 0.1 ㎖의 수득된 세포 현탁액을 대조군, E7386 25 ㎎/㎏ 단독 투여군, 렌바티닙 메실레이트 10 ㎎/㎏ 단독 투여군, 및 25 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트의 병용 투여군의 5마리의 마우스(C57BL/6J, Charles River Laboratories Japan, Inc.)의 오른쪽 세 번째 유선 지방층에 이식하였다. 이식 후 9일째부터, E7386(25 ㎎/㎏, b.d.s., 14일, 경구 투여) 및 렌바티닙 메실레이트(10 ㎎/㎏, q.d., 14일, 경구 투여)를 단독 투여군 또는 병용 투여군에 단독으로 또는 병용 투여하였다. 투여를 위해, E7386을 0.1 mol/ℓ 염산에 용해시키고, 렌바티닙 메실레이트를 3 mmol/ℓ 염산에 용해시켰다. 대조군에는 약물을 투여하지 않았다.
14일 동안 투여 후, 마우스로부터 종양 조직을 수집하고, 종양 조직에 대한 포르말린 고정을 수행하고, 종양 조직을 파라핀에 포매하였다. 이어서, 파라핀-포매 종양 조직을 4 ㎛ 두께로 슬라이스하고 슬라이드 글라스 위에 놓고, 자일렌/에탄올로 탈파라핀화 처리를 수행하였다. 혈관주위세포에 대한 마커인 α-평활근 액틴(α-SMA)에 대한 항체(Sigma-Aldrich Co. LLC 제조) 및 혈관 내피 세포에 대한 마커인 CD31에 대한 항체(Dianova GmbH 제조)를 사용하여 면역염색을 수행하였다.
CD31/α-SMA 공동-염색 조제물을 슬라이드 스캐너(Aperio, Leica Biosystems Nussloch GmbH)에서 디지털 이미지로 전환하고, 이미지 분석 소프트웨어(Aperio ImageScope ver 12.3.0.5056, Leica Biosystems Nussloch GmbH)를 사용하여 전체 종양에서 단위 면적(1 ㎟) 당 CD31-양성 혈관의 양으로서 미세혈관 밀도(MVD)를 측정하고 분석하였다.
CD31/α-SMA 공동-염색을 수행한 10배 확대된 면역염색 이미지(컬러 사진에서, 갈색(CD31) 및 빨간색(α-SMA)으로 나타냄)를 도 17에 나타낸다. 도 17의 (a), 도 17의 (b), 도 17의 (c) 및 도 17의 (d)는 각각 대조군, E7386 단독 투여군, 렌바티닙 메실레이트 단독 투여군, 및 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용 투여군의 면역염색 이미지이다. 결과적으로, E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용에 있어서, 대조군 및 이들 각각이 단독 투여된 경우에 비해 MVD의 현저한 감소가 관찰되었다.
200배 확대 이미지에서, 종양 구획 당 높은 미세혈관 밀도를 갖는 0.2 ㎜ × 0.2 ㎜ 사각형의 5개 영역을 혈관 특성 분석을 위한 핫 스팟으로 결정하였다. 분석을 위한 핫 스팟에서, CD31-양성 혈관의 양 대비 CD31/α-SMA 둘 다 양성인 혈관의 양인 PCI(혈관주위세포 커버 지수)를 이미지 분석 소프트웨어(Aperio ImageScope ver 12.3.0.5056, Leica Biosystems Nussloch GmbH)를 사용하여 측정하고 분석하였다. PCI는 혈관주위세포로 덮인 혈관 대 모든 혈관의 비를 나타낸다. 분석을 위한 5개 핫 스팟의 평균 PCI를 종양 구획의 대표적인 값으로 간주하였다.
CD31/α-SMA 공동-염색을 수행한 200배 확대된 면역염색 이미지(컬러 사진에서, 갈색(CD31) 및 빨간색(α-SMA)으로 나타냄)를 도 18에 나타낸다. 도 18의 (a), 도 18의 (b), 도 18의 (c) 및 도 18의 (d)는 각각 대조군, E7386 단독 투여군, 렌바티닙 메실레이트 단독 투여군, 및 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용 투여군의 면역염색 이미지이다. CD31로 염색된 미세혈관은 검은색 화살표로 나타낸다. CD31/α-SMA 둘 다 양성인 혈관은 흰색 화살표로 나타낸다. 결과적으로, E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용에 있어서, 대조군 및 이들 각각이 단독 투여된 경우에 비해 PCI의 현저한 감소가 관찰되었다.
MVD에 대한 결과를 도 19에 나타낸다. 이 그래프는 각각의 투여군의 5개 종양 구획의 평균을 나타내며, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용은 마우스 유방암 4T1 동소 이식 모델에서 뛰어난 미세혈관 억제 효과를 나타내었다. 도 19에서 * 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들이 각각 단독 투여되는 경우에 비해 미세혈관을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, ****: p < 0.0001; Dunnett 유형 다중 비교).
PCI에 대한 결과를 도 20에 나타낸다. 이 그래프는 각각의 투여군의 5개 종양 구획의 평균을 나타내며, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용은 마우스 유방암 4T1 동소 이식 모델에서 뛰어난 혈관주위세포 커버(혈관의 혈관주위세포로의 커버) 억제 효과를 나타내었다. 도 20에서 * 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들이 각각 단독 투여되는 경우에 비해 혈관주위세포 커버를 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(*: p < 0.05, ****: p < 0.0001; Dunnett 유형 다중 비교).
[실시예 13] 인간 간세포 암종 HepG2 피하 이식 모델에서 E7386 및 렌바티닙 메실레이트 병용의 종양 혈관 억제 효과
상기 실시예 7에 기재된 바와 같이 인간 간세포 암종 세포주 HepG2 세포(JCRB Cell Bank)를 사용하여 제조된 0.1 ㎖의 세포 현탁액을 대조군, E7386 50 ㎎/㎏ 단독 투여군, 렌바티닙 메실레이트 10 ㎎/㎏ 단독 투여군, 및 50 ㎎/㎏ E7386 및 10 ㎎/㎏ 렌바티닙 메실레이트의 병용 투여군의 5마리의 누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.)의 신체 측면에 피하 이식하였다. 이식 후 12일째부터, E7386(50 ㎎/㎏, q.d., 14일, 경구 투여) 및 렌바티닙 메실레이트(10 ㎎/㎏, q.d., 14일, 경구 투여)를 단독 투여군 또는 병용 투여군에 단독으로 또는 병용 투여하였다. 투여를 위해, E7386을 0.1 mol/ℓ 염산에 용해시키고, 렌바티닙 메실레이트를 3 mmol/ℓ 염산에 용해시켰다. 대조군에는 약물을 투여하지 않았다.
14일 동안 투여 후, 마우스로부터 수집된 종양 조직을 분할하고 혈관 분석용 종양 샘플로 사용하였다. 분할된 종양 조직으로 포르말린 고정을 수행하고, 파라핀에 포매하였다. 이어서, 파라핀-포매 종양 조직을 4 ㎛ 두께로 슬라이스하고 슬라이드 글라스 위에 놓고, 자일렌/에탄올로 탈파라핀화 처리를 수행하였다. 혈관주위세포에 대한 마커인 α-평활근 액틴(α-SMA)에 대한 항체(Sigma-Aldrich Co. LLC 제조) 및 혈관 내피 세포에 대한 마커인 CD31에 대한 항체(Dianova GmbH 제조)를 사용하여 면역염색을 수행하였다.
CD31/α-SMA 공동-염색 조제물을 슬라이드 스캐너(Aperio, Leica Biosystems Nussloch GmbH)에서 디지털 이미지로 전환하고, 이미지 분석 소프트웨어(HALO v2.0.1145.38)를 사용하여 전체 종양에서 단위 면적(1 ㎟) 당 CD31-양성 혈관의 양으로서 미세혈관 밀도(MVD)를 측정하고 분석하였다. 결과적으로, E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용에 있어서, 대조군 및 이들 각각이 단독 투여된 경우에 비해 MVD의 현저한 감소가 관찰되었다.
200배 확대 이미지에서, 종양 구획 당 높은 미세혈관 밀도를 갖는 0.5 ㎜ × 0.5 ㎜ 사각형의 6개 영역을 혈관 특성 분석을 위한 핫 스팟으로 결정하였다. 분석을 위한 핫 스팟에서, CD31-양성 혈관의 양 대비 CD31/α-SMA 둘 다 양성인 혈관의 양인 PCI(혈관주위세포 커버 지수)를 이미지 분석 소프트웨어(HALO v2.0.1145.38)를 사용하여 측정하고 분석하였다. PCI는 혈관주위세포로 덮인 혈관 대 모든 혈관의 비(%)를 나타낸다. 분석을 위한 6개 핫 스팟의 평균 PCI를 종양 구획의 대표적인 값으로 간주하였다. 결과적으로, 렌바티닙 메실레이트의 단독 투여에 의해 PCI가 현저히 증가된 반면, E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용에 의해 대조군과 동등한 수준까지 PCI의 증가 억제가 관찰되었다.
MVD에 대한 결과를 도 21에 나타낸다. 각각의 투여군의 5개 종양 구획의 평균을 측정한 후, 대조군의 값을 참조 값으로 하는 비(%)를 계산하여 그래프를 작성하였다. 오차 막대는 표준 편차를 나타내었다. E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용은 인간 간세포 암종 HepG2 피하 이식 모델에서 뛰어난 미세혈관 억제 효과를 나타내었다. 도 21에서 ** 및 ****는 E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용이 이들이 각각 단독 투여되는 경우에 비해 미세혈관을 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(**: p < 0.01, ****: p < 0.0001; Dunnett 유형 다중 비교).
PCI에 대한 결과를 도 22에 나타낸다. 이 그래프는 PCI에서 각각의 투여군의 5개 종양 구획의 평균을 나타내며, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용은 인간 간세포 암종 HepG2 피하 이식 모델에서 뛰어난 혈관주위세포 커버(혈관의 혈관주위세포로의 커버) 억제 효과를 나타내었다. 도 22에서 ****는 렌바티닙 메실레이트의 단독 투여가 대조군에 비해 혈관주위세포 커버를 통계적으로 유의미하게 증가시켰으며, E7386 및 렌바티닙 메실레이트의 병용은 렌바티닙 메실레이트가 단독 투여되는 경우에 비해 혈관주위세포 커버를 통계적으로 유의미하게 억제하였음을 나타낸다(****: p < 0.0001; Dunnett 유형 다중 비교).
Claims (23)
- (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드를 포함하는 종양 치료용 약제학적 조성물로서, (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드가 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용 투여되는 약제학적 조성물.
- 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 종양 치료용 약제학적 조성물로서, 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드와 병용 투여되는 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 렌바티닙 메실레이트인 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드가 동시적으로, 개별적으로, 연속적으로 또는 시간차를 두고 투여되는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 유방암, 갑상샘암, 간세포 암종, 결장직장암, 신장 세포 암종, 두부경부암, 자궁내막암 또는 흑색종인 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 종양이 유방암인 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 종양이 갑상샘암인 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 갑상샘암이 역형성 갑상샘암인 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 종양이 간세포 암종인 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 종양이 결장직장암인 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 종양이 신장 세포 암종인 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 종양이 두부경부암인 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 종양이 자궁내막암인 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 종양이 흑색종인 약제학적 조성물.
- (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드를 포함하는 종양 치료제로서, (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드가 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용 투여되는 종양 치료제.
- 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 종양 치료제로서, 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드와 병용 투여되는 종양 치료제.
- 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양 치료 방법.
- 종양 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드의 용도로서, (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드가 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용 투여되는 용도.
- 종양 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도로서, 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드와 병용 투여되는 용도.
- 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 종양 치료에서 병용하기 위한 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드.
- (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드와 종양 치료에서 병용하기 위한 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 렌바티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사미드를 포함하는 종양 치료용 약제학적 조성물.
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