KR20190105602A - Htlv-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제를 유효 성분으로서 포함하는, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약 조성물을 제공한다. 본 발명은, 1,3-벤조디옥솔 유도체 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
인간 T 림프구 호성 바이러스 1 형 (HTLV-1) 감염자의 약 0.25 ％ 에서 발증하는 HTLV-1 관련 척수증 (HAM) 은, 아직 치료법이 확립되어 있지 않은 난치성 신경 질환이다. 그 병태는, HTLV-1 감염 세포에서 기인한 과잉의 면역 응답에 의한 신경 조직 장애라고 생각되고 있다. 지금까지의 치료에서 이용되어 온 스테로이드나 IFNα 로는 치료 효과는 한정적이며, 병의 근본적인 원인인 감염 세포의 감소 효과가 부족하다는 중대한 문제점을 안고 있었다. 또한, HTLV-1 은 에이즈 바이러스와는 상이하여 바이러스 유전자 발현이 적기 때문에, 역전사 효소 저해제나 프로테아제 저해제에 의한 치료 효과도 부족하였다.
HTLV-1 에 관련된 염증성 질환은, 발증자의 수가 매우 적기 때문에, 병인 해명 및 치료약 개발을 위한 연구가 진행되기 어렵다. 또한, 종양의 일종인 성인 T 세포 백혈병 림프종 (ATL) 의 치료에 특허문헌 1 에 기재된 특정 화합물이 유용한 것이 명백하게 되어 있다 (특허문헌 2). 그러나, 성인 T 세포 백혈병 림프종 (ATL) 과 HTLV-1 관련 척수증 (HAM) 은, ATL 이 면역 억제 상태의 질환인 데에 대해, HAM 은 면역이 항진하여 염증을 발생시키는 질환인 바와 같이 발증 메커니즘이 완전히 반대이다. 따라서, 그 치료 방법도 치료약도 양 질환에서는 완전히 상이하고, 성인 T 세포 백혈병 림프종 (ATL) 의 치료는 항암제에 의한 한편으로, HTLV-1 관련 척수증 (HAM) 의 치료는, 항염증제에 의한다. 또한, ATL 과 HAM 에서는, 병태에 관여하는 세포가 완전히 상이한 것이 명백하게 되어 있다 (비특허문헌 1).
Araya N., et al., Viruses, 3 : 1532 - 1548, 2010
본 발명은, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약 조성물을 제공한다.
본 발명자들은, HTLV-1 관련 척수증 (HAM) 환자의 CD4＋CD25＋CCR4＋ 세포 및 그것 이외의 CD4＋ 세포가, EZH2 를 과잉 발현하고 있는 것을 분명히 하였다. 본 발명자들은, HAM 환자의 척수 유래 PBMC 가, EZH2 저해제에 의해 그 자발 증식 활성이 저해되고, IL-10 산생능이 증강되고, HTLV-1 감염 세포수가 저감하여, 아포토시스를 유발하는 것을 알아냈다. 본 발명자들은 또, 상기 EZH2 저해제에 의한 효과가, EZH1/2 이중 저해제에서는 보다 증폭되는 것을 알아냈다. 이 점에서, 본 발명자들은, HAM 에 있어서는, EZH1 과 EZH2 의 각각의 효소 활성의 억제가 치료상의 중요성을 가지고 있는 것을 알아냈다. 본 발명은 이들 지견에 근거하는 것이다.
즉, 본 발명에 의하면 이하의 발명이 제공된다.
(1) EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제를 유효 성분으로서 포함하는, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약 조성물.
(2) 상기 저해제가, EZH1/2 이중 저해제인, 상기 (1) 에 기재된 의약 조성물.
(3) 상기 저해제가,
N-[(1,2-디하이드로-4,6-디메틸-2-옥소-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복사미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 및
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드
에서 선택되는 화합물, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 상기 (1) 에 기재된 의약 조성물.
(4) 상기 저해제가, (2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 혹은 (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 의약 조성물.
(5) 상기 저해제가, (2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 의약 조성물.
(6) 상기 저해제가, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 의약 조성물.
(7) 상기 저해제가, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염인, 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 의약 조성물.
(8) N-[(1,2-디하이드로-4,6-디메틸-2-옥소-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복사미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 및
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드
에서 선택되는 화합물, 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약 조성물.
(9) (2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는, 상기 (8) 에 기재된 의약 조성물.
(10) (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는, 상기 (8) 에 기재된 의약 조성물.
(11) (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염을 포함하는, 상기 (8) 에 기재된 의약 조성물.
(12) HTLV-1 관련 척수증을 그 필요가 있는 대상에 있어서 치료하는 방법으로서, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제의 치료상 유효량을 당해 환자에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
(13) 상기 저해제가, EZH1/2 이중 저해제인, 상기 (12) 에 기재된 방법.
(14) 상기 저해제가,
N-[(1,2-디하이드로-4,6-디메틸-2-옥소-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복사미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 및
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드
에서 선택되는 화합물이거나, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 상기 (12) 에 기재된 방법.
(15) 상기 저해제가, (2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 혹은 (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 상기 (12) 또는 (13) 에 기재된 방법.
(16) 상기 저해제가, (2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 상기 (12) 또는 (13) 에 기재된 방법.
(17) 상기 저해제가, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 상기 (12) 또는 (13) 에 기재된 방법.
(18) 상기 저해제가, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염인, 상기 (12) 또는 (13) 에 기재된 방법.
(19) HTLV-1 관련 척수증을 그 필요가 있는 대상에 있어서 치료하는 방법으로서,
N-[(1,2-디하이드로-4,6-디메틸-2-옥소-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복사미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 및
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드
에서 선택되는 화합물, 또는 그 의약상 허용 가능한 염의 치료상 유효량을 당해 대상에 투여하는, 방법.
(20) (2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염의 치료상 유효량을 당해 대상에 투여하는, 상기 (19) 에 기재된 방법.
(21) (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염의 치료상 유효량을 당해 대상에 투여하는, 상기 (19) 에 기재된 방법.
(22) (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염의 치료상 유효량을 당해 대상에 투여하는, 상기 (19) 에 기재된 방법.
(23) HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제의 사용.
(24) 상기 저해제가, EZH1/2 이중 저해제인, 상기 (23) 에 기재된 사용.
(25) 상기 저해제가,
N-[(1,2-디하이드로-4,6-디메틸-2-옥소-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복사미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 및
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드
에서 선택되는 화합물이거나, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 상기 (23) 에 기재된 사용.
(26) 상기 저해제가, (2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 혹은 (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 상기 (23) 또는 (24) 에 기재된 사용.
(27) 상기 저해제가, (2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 상기 (23) 또는 (24) 에 기재된 사용.
(28) 상기 저해제가, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 상기 (23) 또는 (24) 에 기재된 사용.
(29) 상기 저해제가, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염인, 상기 (23) 또는 (24) 에 기재된 사용.
(30) HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한,
N-[(1,2-디하이드로-4,6-디메틸-2-옥소-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복사미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 및
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드
에서 선택되는 화합물, 또는 그 의약상 허용 가능한 염의 사용.
(31) (2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염의, 상기 (30) 에 기재된 사용.
(32) (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염의, 상기 (30) 에 기재된 사용.
(33) (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염의, 상기 (30) 에 기재된 사용.
도 1 은, HAM 환자의 말초 혈액으로부터 채취한 말초혈단핵세포 (PBMC) 에 있어서, 정상인의 PBMC 보다 EZH2 의 유전자 발현이 높은 것을 나타낸다.
도 2 는, EZH1/2 이중 저해제인 화합물 A 및 화합물 B (정의는 후기한다) 가 각각, HAM 특유로 보이는 무자극 조건하에서의 PBMC 의 자발적 증식 활성을 저해하는 것을 나타낸다.
도 3 은, EZH2 저해제인 E7438 과 GSK126 이 각각, HAM 특유로 보이는 무자극 조건하에서의 PBMC 의 자발적 증식 활성을 저해하는 것을 나타낸다.
도 4 는, EZH1/2 이중 저해제인 화합물 A 및 화합물 B 가 각각, 면역 억제성 사이토카인인 IL-10 의 방출을 증강하는 것을 나타낸다.
도 5 는, EZH1/2 이중 저해제인 화합물 A 및 화합물 B 가 각각, HTLV-1 프로 바이러스량을 저감하는 것을 나타낸다.
도 6 은, EZH1/2 이중 저해제인 화합물 A 및 화합물 B 가 각각, HAM 환자 뇌척수액으로부터 수립한 HTLV-1 감염 세포의 생존률을 저감하는 것을 나타낸다.
도 7 은, EZH1/2 이중 저해제인 화합물 A 및 화합물 B 가 각각, 농도 의존적으로 HAM 환자 뇌척수액으로부터 수립한 HTLV-1 감염 세포의 생존률을 저감하는 것을 나타낸다.
도 8 은, EZH1/2 이중 저해제인 화합물 A 및 화합물 B 가 각각, HAM 환자 뇌척수액으로부터 수립한 HTLV-1 감염 세포의 아포토시스를 유도하는 것을 나타낸다.
도 9 는, EZH1/2 이중 저해제인 화합물 A 및 화합물 B 가 각각, HAM 환자 뇌척수액으로부터 수립한 HTLV-1 감염 세포의 아포토시스를 유도하는 것을 나타낸다. 도 8 과는 세포가 유래하는 환자가 상이하다.
도 2 는, EZH1/2 이중 저해제인 화합물 A 및 화합물 B (정의는 후기한다) 가 각각, HAM 특유로 보이는 무자극 조건하에서의 PBMC 의 자발적 증식 활성을 저해하는 것을 나타낸다.
도 3 은, EZH2 저해제인 E7438 과 GSK126 이 각각, HAM 특유로 보이는 무자극 조건하에서의 PBMC 의 자발적 증식 활성을 저해하는 것을 나타낸다.
도 4 는, EZH1/2 이중 저해제인 화합물 A 및 화합물 B 가 각각, 면역 억제성 사이토카인인 IL-10 의 방출을 증강하는 것을 나타낸다.
도 5 는, EZH1/2 이중 저해제인 화합물 A 및 화합물 B 가 각각, HTLV-1 프로 바이러스량을 저감하는 것을 나타낸다.
도 6 은, EZH1/2 이중 저해제인 화합물 A 및 화합물 B 가 각각, HAM 환자 뇌척수액으로부터 수립한 HTLV-1 감염 세포의 생존률을 저감하는 것을 나타낸다.
도 7 은, EZH1/2 이중 저해제인 화합물 A 및 화합물 B 가 각각, 농도 의존적으로 HAM 환자 뇌척수액으로부터 수립한 HTLV-1 감염 세포의 생존률을 저감하는 것을 나타낸다.
도 8 은, EZH1/2 이중 저해제인 화합물 A 및 화합물 B 가 각각, HAM 환자 뇌척수액으로부터 수립한 HTLV-1 감염 세포의 아포토시스를 유도하는 것을 나타낸다.
도 9 는, EZH1/2 이중 저해제인 화합물 A 및 화합물 B 가 각각, HAM 환자 뇌척수액으로부터 수립한 HTLV-1 감염 세포의 아포토시스를 유도하는 것을 나타낸다. 도 8 과는 세포가 유래하는 환자가 상이하다.
본 명세서에서는, 「대상」은, 포유 동물, 특히 인간을 의미한다.
본 명세서에서는, 「HTLV-1 관련 척수증」(이하, 「HAM」이라고도 하는 경우가 있다) 은, WHO 가이드 라인 (Osame M. Review of WHO Kagoshima meeting and diagnostic guidelines for HAM/TSP. In : Blattner W, ed. Human Retrovirology : HTLV. New York, New York, USA : Raven Press ; 1990 : 191 - 197.) 에 따라 의사에 의해 진단되는, 만성 진행성의 경성 (痙性) 척수 마비를 수반하는 질환이다.
HAM 은, 인간 T 림프 호성 바이러스 1 형 (HTLV-1) 감염자의 일부에 있어서 발증한다. HAM 에서는, 만성 염증 과정이 척수, 특히 흉수 중하부를 중심으로 일어난다. HAM 의 척수 병변에서는, 세포성 면역 반응이 지속적으로 발생하고 있는 것을 나타내는 소견이 얻어지고 있다.
HAM 의 척수 병변에 있어서의 HTLV-1 감염 세포의 in situPCR 법을 사용한 해석으로부터, HTLV-1 감염 세포는 침윤한 T 세포에서만 확인되고, 주변의 신경세포나 글리아 세포에서는 확인되지 않는다. 또, HAM 의 척수 병소의 병리학적 해석으로부터, 침윤 염증 세포의 주된 구성 세포는, 병 초기에는 HTLV-1 감염 세포를 포함하는 CD4 양성 세포이지만, 경과가 진행됨에 따라 CD8 양성 세포가 되는 것이 나타나 있다. 이 점에서, HAM 은 단순한 신경 감염증이 아니고, 침윤한 HTLV-1 감염 T 세포를 중심으로 한 면역 응답이 제어 불능이 되어, 만성 염증 병소를 형성하고, 및/또는 유지하는 것이 병태의 중심이라고 생각되고 있다.
성인 T 세포 백혈병 림프종 (ATL) 은, HTLV-1 감염자의 일부에서 발증하는 질환이다. ATL 은 HTLV-1 감염 세포 유래의 악성 종양 (암) 이며, HAM 과는 완전히 상이한 질환인 것이 알려져 있다. HTLV-1 감염 세포는, HAM 에 있어서도 ATL 에 있어서도 CD4＋CD25＋CCR4＋ T 세포라고 생각되고 있다. HAM 에서는, CD4＋CD25＋CCR4＋ T 세포에 있어서, Foxp3 발현이 저하하고, INF-γ 산생이 향상되고 있는 (HTLV-1 tax 발현도 높다) 한편으로 제어성 T 세포 (Treg) 가 억제되고 있다. 이것과는 대조적으로, ATL 에서는, CD4＋CD25＋CCR4＋ T 세포에 있어서, Foxp3 발현이 향상되고 (HTLV-1 tax 발현이 없다), 면역 억제 상태로 되어 있음과 아울러, Treg 기능이 향상되고, 이것이 ATL 에 있어서 임상적으로 관찰되는 세포성 면역 부전을 설명하는 것이 된다.
이와 같이, HAM 에서는, 면역 응답이 과잉이 되어, 만성 염증성 병소를 형성하는 것이 그 원인으로 되고 있지만, ATL 에서는 오히려, 면역이 억제 상태로 되고 있다.
즉 HAM 과 ATL 은, 상기와 같이 발증 메커니즘이 반대이며, 관여하는 세포 성분이 상이하다 (Araya N., et al., Viruses, 3 : 1532 - 1548, 2010).
본 발명자들은, HAM 환자 유래 PBMC 를 EZH1/2 이중 저해제로 처리함으로써, 면역 억제성 사이토카인인 IL-10 의 산생을 향상시키는 것을 알아냈다. 본 발명자들은 또, HAM 환자 유래 PMBC 를 EZH2 저해제 또는 EZH1/2 이중 저해제로 처리함으로써, 그 자발 증식 활성을 억제할 수 있는 것을 알아냈다. 본 발명자들은 또한, HAM 환자 뇌척수액으로부터 수립한 HTLV-1 감염 세포를 EZH1/2 이중 저해제로 처리함으로써, 세포의 생존률을 저감시키는 것, 세포에 아포토시스를 유발시키는 것을 알아냈다. 또, HAM 환자 유래 PBMC 의 자발 증식 활성의 억제는, EZH2 저해제보다, EZH1/2 이중 저해제에 있어서 효과가 높았다. EZH2 의 효소 활성의 저해 효과가 동등해도, EZH1/2 이중 저해제에 있어서 효과가 높은 점에서, HAM 환자 유래 PMBC 의 자발 증식 활성의 억제에 있어서는, EZH1 의 활성 저해도 중요한 것을 알아냈다.
따라서, 본 발명에 의하면, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제를 유효 성분으로서 포함하는, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약 조성물이 제공된다.
본 발명에 의하면, EZH1 저해제를 유효 성분으로서 포함하는, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약 조성물이 제공된다.
본 발명에 의하면, EZH2 저해제를 유효 성분으로서 포함하는, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약 조성물이 제공된다.
본 발명에 의하면 또, EZH1/2 이중 저해제를 유효 성분으로서 포함하는, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약 조성물이 제공된다.
본 발명의 의약 조성물은, 부형제를 추가로 포함하고 있어도 된다.
EZH1 저해제로는, 특별히 한정되지 않지만 예를 들어,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 및
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 그리고 이들의 의약상 허용 가능한 염
을 들 수 있고, 본 발명에서 사용할 수 있다.
EZH2 저해제로는, 특별히 한정되지 않지만 예를 들어,
N-[(1,2-디하이드로-4,6-디메틸-2-옥소-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복사미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 및
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 그리고 이들의 의약상 허용 가능한 염을 들 수 있고, 본 발명에서 사용할 수 있다. EZH2 저해제로는 또, (1S,2R,5R)-5-(4-아미노이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-3-(하이드록시메틸)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 및 의약상 허용 가능한 그 염을 들 수 있고, 본 발명에서 사용할 수 있다. EZH2 저해제로는 추가로, N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1H-피리딘-3-일)메틸]-1-프로판-2-일-6-[6-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)피리딘-3-일]인다졸-4-카르복사미드 및 의약상 허용 가능한 그 염을 들 수 있고, 본 발명에서 사용할 수 있다. EZH2 저해제로는 추가로 또, 타제메토스타트 (EPZ-6438) 를 들 수 있다. EZH2 저해제로는 추가로 또, N-[(1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-4-프로필-3-피리디닐)메틸]-1-)1-메틸에틸)-6-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-피리디닐]-1H-인다졸-4-카르복사미드 및 의약상 허용 가능한 그 염을 들 수 있고, 본 발명에서 사용할 수 있다. EZH2 저해제로는 추가로 또, Stazi, G. et al, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 27 : 7, 797 - 813, 2017 에 기재된 여러 가지 화합물을 들 수 있고, 본 발명에서 사용할 수 있다. 또, EZH2 저해제에 대해서는 전 세계에서 개발이 이루어지고 있고, 예를 들어 이하에 기재된 EZH2 저해제를 본 발명에서 사용할 수 있다 : WO2014/100646, WO2015/057859, WO2016/081523, WO2014/144747, WO2015/010078, WO2015/010049, WO2015/200650, WO2015/132765, WO2015/004618, WO2016/066697, WO2014/124418, WO2015/023915, WO2016/130396, WO2015/077193, WO2015/077194, WO2015/193768, WO2016/073956, WO2016/073903, WO2016/102493, WO2016/089804, WO2014/151369. 본 발명에서는, EZH2 저해제는, EZH1 저해 작용을 또한 가지고 있어도 되고, 예를 들어, EZH1/2 이중 저해제여도 된다. 예를 들어, 상기 N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1H-피리딘-3-일)메틸]-1-프로판-2-일-6-[6-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)피리딘-3-일]인다졸-4-카르복사미드 및 의약상 허용 가능한 그 염은, EZH1/2 이중 저해제일 수 있다. 본 발명의 어느 양태에서는, EZH1 저해제 및 EZH2 저해제의 양방이 HTLV-1 관련 척수증 환자에 치료를 위해서 투여되어도 된다.
EZH1/2 이중 저해제로는, 특별히 한정되지 않지만 예를 들어,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 및
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 그리고 이들의 의약상 허용 가능한 염을 들 수 있고, 본 발명에서 사용할 수 있다.
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드는, WO2015/141616호의 실시예 15 에 개시되어 있고, 하기 구조를 갖는 화합물이다.
[화학식 1]
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드는, WO2015/141616호의 실시예 35 에 개시되어 있고, 하기 구조를 갖는 화합물이다.
[화학식 2]
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염은, WO2015/141616호의 실시예 80 에 개시되어 있다.
N-[(1,2-디하이드로-4,6-디메틸-2-옥소-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복사미드는, GSK126 이라고도 하고, WO2011/140324의 실시예 270 에 개시되어 있다.
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드는, E7438, 또는 EPZ-6438 이라고도 하고, WO2012/142504 의 실시예 44 에 개시되어 있다.
본 발명의 어느 양태에서는, EZH1 저해제는, 예를 들어, 인간 EZH1 에 의한 히스톤메틸트랜스페라아제 활성의 저해 효과에 있어서 IC50 이, 1 μM 이하, 500 nM 이하, 400 nM 이하, 300 nM 이하, 200 nM 이하, 150 nM 이하, 100 nM 이하, 90 nM 이하, 80 nM 이하, 70 nM 이하, 60 nM 이하, 50 nM 이하, 40 nM 이하, 30 nM 이하, 20 nM 이하, 15 nM 이하, 또는 10 nM 이하일 수 있다. IC50 은, 예를 들어, WO2015/141616 의 시험예 1 에 기재된 방법에 기초하여 측정할 수 있다. 예를 들어, EZH1 의 표적 서열 (예를 들어, 인간의 히스톤 H3 단백질의 12 번째 내지 40 번째의 아미노산 서열 ; 인간의 히스톤 H3 단백질의 아미노산 서열로는, 예를 들어, GenBank 등록 번호 : CAB02546.1 에 등록된 서열을 들 수 있다) 을 갖는 펩티드에 대해 트리튬 라벨된 S-아데노실메티오닌을 전이시키는 EZH1 의 활성의 저해 효과를 검출함으로써 측정할 수 있다. EZH1 의 메틸트랜스페라아제 활성은, PRC2-EZH1 복합체를 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 어느 양태에서는, EZH2 저해제는, 예를 들어, 인간 EZH2 에 의한 히스톤메틸트랜스페라아제 활성의 저해 효과에 있어서 IC50 이, 1 μM 이하, 500 nM 이하, 400 nM 이하, 300 nM 이하, 200 nM 이하, 150 nM 이하, 100 nM 이하, 90 nM 이하, 80 nM 이하, 70 nM 이하, 60 nM 이하, 50 nM 이하, 40 nM 이하, 30 nM 이하, 20 nM 이하, 15 nM 이하, 또는 10 nM 이하일 수 있다. IC50 은, 예를 들어, WO2015/141616 의 시험예 2 에 기재된 방법에 기초하여 측정할 수 있다. 예를 들어, EZH2 의 표적 서열 (예를 들어, 인간의 히스톤 H3 단백질의 12 번째 내지 40 번째의 아미노산 서열 ; 인간의 히스톤 H3 단백질의 아미노산 서열로는, 예를 들어, GenBank 등록 번호 : CAB02546.1 에 등록된 서열을 들 수 있다) 을 갖는 펩티드에 대해 트리튬 라벨된 S-아데노실메티오닌을 전이시키는 EZH2 의 활성의 저해 효과를 검출함으로써 측정할 수 있다. EZH2 의 메틸트랜스페라아제 활성은, PRC2-EZH2 복합체를 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 어느 양태에서는, EZH1/2 이중 저해제는, 예를 들어, 인간 EZH1 에 의한 히스톤메틸트랜스페라아제 활성의 저해 효과에 있어서 IC50 이, 1 μM 이하, 500 nM 이하, 400 nM 이하, 300 nM 이하, 200 nM 이하, 150 nM 이하, 100 nM 이하, 90 nM 이하, 80 nM 이하, 70 nM 이하, 60 nM 이하, 50 nM 이하, 40 nM 이하, 30 nM 이하, 20 nM 이하, 15 nM 이하, 또는 10 nM 이하일 수 있고, 또한, 인간 EZH2 에 의한 히스톤메틸트랜스페라아제 활성의 저해 효과에 있어서 IC50 이, 1 μM 이하, 500 nM 이하, 400 nM 이하, 300 nM 이하, 200 nM 이하, 150 nM 이하, 100 nM 이하, 90 nM 이하, 80 nM 이하, 70 nM 이하, 60 nM 이하, 50 nM 이하, 40 nM 이하, 30 nM 이하, 20 nM 이하, 15 nM 이하, 또는 10 nM 이하일 수 있다. EZH1 및 EZH2 에 대한 IC50 은 각각, 예를 들어, 상기 서술한 바와 같이 측정할 수 있다.
본 발명의 어느 양태에서는, EZH1 저해제는, 예를 들어, HTLV-1 관련 척수증 환자로부터 수립된 HCT-4 세포주에 대한 GI50 이 1 μM 이하, 500 nM 이하, 400 nM 이하, 300 nM 이하, 200 nM 이하, 150 nM 이하, 100 nM 이하, 90 nM 이하, 80 nM 이하, 70 nM 이하, 60 nM 이하, 50 nM 이하, 40 nM 이하, 30 nM 이하, 20 nM 이하, 15 nM 이하, 또는 10 nM 이하일 수 있다. 본 명세서에서는, 「GI50」은, 어느 약제의 최대의 증식 억제 활성의 절반을 달성하는 데에 필요한 당해 약제의 농도를 의미한다.
본 발명의 어느 양태에서는, EZH2 저해제는, 예를 들어, HTLV-1 관련 척수증 환자로부터 수립된 HCT-4 세포주에 대한 GI50 이 1 μM 이하, 500 nM 이하, 400 nM 이하, 300 nM 이하, 200 nM 이하, 150 nM 이하, 100 nM 이하, 90 nM 이하, 80 nM 이하, 70 nM 이하, 60 nM 이하, 50 nM 이하, 40 nM 이하, 30 nM 이하, 20 nM 이하, 15 nM 이하, 또는 10 nM 이하일 수 있다.
본 발명의 어느 양태에서는, EZH1/2 이중 저해제는, 예를 들어, HTLV-1 관련 척수증 환자로부터 수립된 HCT-4 세포주에 대한 GI50 이 1 μM 이하, 500 nM 이하, 400 nM 이하, 300 nM 이하, 200 nM 이하, 150 nM 이하, 100 nM 이하, 90 nM 이하, 80 nM 이하, 70 nM 이하, 60 nM 이하, 50 nM 이하, 40 nM 이하, 30 nM 이하, 20 nM 이하, 15 nM 이하, 또는 10 nM 이하일 수 있다.
본 발명의 화합물은, 원하는 바에 따라 의약상 허용 가능한 염으로 할 수 있다. 의약상 허용 가능한 염이란, 현저한 독성을 갖지 않아, 의약으로서 사용될 수 있는 염을 말한다. 본 발명의 화합물은, 염기성의 기를 갖기 때문에, 산과 반응시킴으로써 염으로 할 수 있다.
염기성의 기에 근거하는 염으로는, 예를 들어, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 C1-C6 알킬술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 아디프산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 의약상 허용 가능한 염은, 대기 중에 방치하거나, 재석출시킴으로써, 물 분자를 흡수하여, 수화물이 되는 경우가 있고, 그러한 수화물도 본 발명의 염에 포함된다.
본 발명의 화합물의 의약상 허용 가능한 염은, 용매 중에 방치되거나, 재석출시킴으로써, 어느 종의 용매를 흡수하여, 용매화물이 되는 경우가 있고, 그러한 용매화물도 본 발명의 염에 포함된다.
또, 본 발명은, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 화합물 A 또는 화합물 B 로 변환되는 화합물, 즉, 효소적으로 산화, 환원, 또는 가수분해 등을 일으켜 화합물 A 또는 화합물 B 로 변환되는 화합물 또는 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜 화합물 A 또는 화합물 B 로 변환되는 「의약적으로 허용되는 프로드러그 화합물」도 본 발명에 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그 의약상 허용 가능한 염은, 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 침전, 증류, 크로마토그래피, 석출에 의한 분별, 재석출 등에 의해 단리, 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 이와 같은 화합물을 구성하는 원자의 1 이상에, 비천연 비율의 원자 동위체도 함유할 수 있다. 원자 동위체로는, 예를 들어, 중수소 (2H), 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C) 등을 들 수 있다. 또, 상기 화합물은, 예를 들어, 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C) 등의 방사성 동위체로 방사성 표지될 수 있다. 방사성 표지된 화합물은, 치료 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어, 어세이 시약, 및 진단제, 예를 들어, 인비보 화상 진단제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위체 변이종은, 방사성인지 여부를 불문하고, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다.
본 발명의 화합물 또는 그 의약상 허용 가능한 염은, 여러 가지 형태로 투여할 수 있다. 그 투여 형태로는, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 유제, 환제, 산제, 시럽제 (액제) 등에 의한 경구 투여, 또는 주사제 (정맥 내, 근육 내, 피하 또는 복강 내 투여), 점적제, 좌제 (직장 투여) 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다. 이들 각종 제제는, 통상적인 방법에 따라 주약에 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 교미교취제, 용해 보조제, 현탁제, 코팅제 등의 의약의 제제 기술 분야에 있어서 통상 사용할 수 있는 보조제를 사용하여 제제화할 수 있다.
정제로서 사용하는 경우, 담체로서, 예를 들어, 젖당, 백당, 염화나트륨, 글루코오스, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제 ; 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 글루코오스액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 ; 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 전분, 젖당 등의 붕괴제 ; 백당, 스테아린, 카카오 버터, 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제 ; 제4급 암모늄염류, 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제 ; 글리세린, 전분 등의 보습제 ; 전분, 젖당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제 ; 정제 탤크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 윤택제 등을 사용할 수 있다. 또, 필요에 따라 통상적인 제피를 실시한 정제, 예를 들어 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름 코팅정 혹은 이중정, 다층정으로 할 수 있다.
환제로서 사용하는 경우, 담체로서, 예를 들어, 글루코오스, 젖당, 카카오 버터, 전분, 경화 식물유, 카올린, 탤크 등의 부형제 ; 아라비아고무 분말, 트라간트 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제 ; 라미나란, 한천 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다.
좌제로서 사용하는 경우, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세리드 등을 들 수 있다.
주사제로서 사용하는 경우, 액제, 유제 또는 현탁제로서 사용할 수 있다. 이들 액제, 유제 또는 현탁제는, 멸균되고, 혈액과 등장인 것이 바람직하다. 이들 액제, 유제 또는 현탁제의 제조에 사용하는 용매는, 의료용의 희석제로서 사용할 수 있는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어, 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 에톡시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류 등을 들 수 있다. 또한, 이 경우, 등장성의 용액을 조제하는 데에 충분한 양의 식염, 글루코오스 또는 글리세린을 제제 중에 포함하고 있어도 되고, 또 통상적인 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 포함하고 있어도 된다.
또, 상기 제제에는, 필요에 따라, 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등을 포함할 수도 있고, 또한, 다른 의약품을 포함할 수도 있다.
상기 제제에 포함되는 유효 성분으로서의 화합물의 양은, 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적절히 선택되지만, 통상, 전체 조성물 중 0.5 내지 70 중량％, 바람직하게는 1 내지 30 중량％ 포함한다.
그 사용량은 환자 (온혈 동물, 특히 인간) 의 증상, 연령 등에 따라 상이하지만, 경구 투여의 경우에는, 1 일당, 상한으로서 2000 mg (바람직하게는 100 mg) 이며, 하한으로서 0.1 mg (바람직하게는 1 mg, 더욱 바람직하게는 10 mg) 을 성인에 대해, 1 일당 1 내지 6 회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물은, 다른 HAM 치료제와 병용할 수 있다. 병용 가능한 다른 HAM 치료제로는, 특별히 한정되지 않지만 예를 들어, 부신피질 호르몬, 프레드니솔론, 인터페론-α, 아자티오프린, 살라조설파피리딘, 아스코르브산, 펜톡시필린, 카제이 시로타균 (야쿠르트 400), 에리트로마이신, 미조리빈, 포스포마이신, 글리세올, 인간 면역 글로불린, 다나졸, 에페리손염산염 등에서 선택되는 다른 HAM 치료제를 들 수 있다.
따라서, 본 발명에서는, 상기 다른 HAM 치료제와 병용하기 위한 , EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제를 유효 성분으로서 포함하는, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약 조성물이 제공된다. 또, 본 발명에서는, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제와 상기 다른 HAM 치료제 중 어느 1 이상의 조합 의약이고, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 조합 의약이 제공된다.
본 발명에 의하면, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제의 사용이 제공된다.
본 발명에 의하면, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, EZH1 저해제의 사용이 제공된다.
본 발명에 의하면, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, EZH2 저해제의 사용이 제공된다.
본 발명에 의하면, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, EZH1/2 이중 저해제의 사용이 제공된다.
본 발명에 의하면, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, (2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 및
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 그리고 이들의 의약상 허용 가능한 염에서 선택되는 화합물의 사용이 제공된다.
본 발명에 의하면, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한,
N-[(1,2-디하이드로-4,6-디메틸-2-옥소-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복사미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 및
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 그리고 이들의 의약상 허용 가능한 염에서 선택되는 화합물의 사용이 제공된다.
본 발명의 어느 바람직한 양태에서는, HTLV-1 관련 척수증의 치료, 또는 그것을 위한 의약의 제조를 위해서, EHZ1/2 이중 저해제인, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드의 의약상 허용 가능한 염으로는, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염이 이용될 수 있다.
본 발명에 의하면, HTLV-1 관련 척수증을 이환한 대상에 있어서, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 방법으로서, 당해 대상에 치료상 유효량의 EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다.
본 발명에 의하면, HTLV-1 관련 척수증을 이환한 대상에 있어서, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 방법으로서, 당해 대상에 치료상 유효량의
N-[(1,2-디하이드로-4,6-디메틸-2-옥소-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복사미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 및
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 그리고 이들의 의약상 허용 가능한 염에서 선택되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다.
본 발명에 의하면, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제를 포함하는, 면역 억제제가 제공된다. 본 발명에 의하면, 면역을 억제하는 것에 사용하기 위한, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제가 제공된다. 본 발명에 의하면, 면역을 억제하는 것에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제의 사용이 제공된다. 본 발명에 의하면, 그 필요가 있는 대상에 있어서 면역을 억제하는 방법으로서, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제의 치료상 유효량을 당해 대상에 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다.
면역의 억제에 관한 이들 양태의 각각에서는, 상기 저해제는, 예를 들어, HTLV-1 관련 척수증을 이환한 대상에 투여될 수 있다. 또, 이들 양태의 각각에서는, 면역의 억제는, HTLV-1 관련 척수증을 이환한 대상에 있어서 항진한 염증의 억제일 수 있다. 또, 이 양태의 각각에서는, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로는, 상기 서술되는 저해제를 들 수 있고, 본 발명에서 사용할 수 있다.
본 발명에 의하면 또, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제를 포함하는, 대상에 있어서 IL-10 의 산생량을 증강하는 것에 사용하기 위한 의약 조성물이 제공된다. 본 발명에 의하면, IL-10 의 산생량을 증강하는 것에 사용하기 위한 EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제가 제공된다. 본 발명에 의하면, IL-10 의 산생량을 증강하는 것에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제의 사용이 제공된다. 본 발명에 의하면, 그 필요가 있는 대상에 있어서 IL-10 의 산생량을 증강하는 방법으로서, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제의 치료상 유효량을 당해 대상에 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다.
IL-10 의 산생 증강에 관한 이들 양태의 각각에서는, 상기 저해제는, 예를 들어, HTLV-1 관련 척수증을 이환한 대상에 투여될 수 있다. 또, 이 양태의 각각에서는, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로는, 상기 서술되는 저해제를 들 수 있고, 본 발명에서 사용할 수 있다.
본 발명에 의하면 또, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제를 포함하는, 대상 (예를 들어, HTLV-1 관련 척수증을 이환한 대상) 에 있어서의 PBMC 의 증식 활성을 억제하는 것에 사용하기 위한 의약 조성물이 제공된다. 본 발명에 의하면, 대상 (예를 들어, HTLV-1 관련 척수증을 이환한 대상) 에 있어서의 PBMC 의 증식 활성을 억제하는 것에 사용하기 위한, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제가 제공된다. 본 발명에 의하면, 대상 (예를 들어, HTLV-1 관련 척수증을 이환한 대상) 에 있어서의 PBMC 의 증식 활성을 억제하는 것에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제의 사용이 제공된다. 본 발명에 의하면, 그 필요가 있는 대상 (예를 들어, HTLV-1 관련 척수증을 이환한 대상) 에 있어서 PBMC 의 증식 활성을 억제하는 방법으로서, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제의 치료상 유효량을 당해 대상에 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다. 이 양태에서는, PBMC 의 증식 활성은, HTLV-1 감염 세포 유발성의 자기 증식 활성일 수 있다. 이 양태에서는, PBMC 의 증식 활성은, 증식 자극 비존재하에 있어서의 자기 증식 활성일 수 있다. 이 양태에서는, PBMC 는, CD4＋ 싱글 포지티브 T 세포 및/또는 CD8＋ 싱글 포지티브 T 세포를 포함할 수 있다. 이 양태에서는, PBMC 는, CD4＋CD25＋CCR4＋ T 세포를 포함할 수 있다.
PBMC 증식 활성의 억제에 관한 이들 양태의 각각에서는, 상기 저해제는, 예를 들어, HTLV-1 관련 척수증을 이환한 대상에 투여될 수 있다. 또, 이 양태의 각각에서는, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로는, 상기 서술되는 저해제를 들 수 있고, 본 발명에서 사용할 수 있다.
본 발명에 의하면, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제를 포함하는, HTLV-1 감염 세포에 아포토시스를 유발시키는 것에 사용하기 위한 의약 조성물이 제공된다. 본 발명에 의하면, HTLV-1 감염 세포에 아포토시스를 유발시키는 것에 사용하기 위한, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제가 제공된다. 본 발명에 의하면, HTLV-1 감염 세포에 아포토시스를 유발시키는 것에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제의 사용이 제공된다. 본 발명에서는, 그 필요가 있는 대상 (예를 들어, HTLV-1 관련 척수증을 이환한 대상) 에 있어서, HTLV-1 감염 세포에 아포토시스를 유발시키는 방법으로서, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제의 치료상 유효량을 당해 대상에 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다.
HTLV-1 감염 세포에 아포토시스를 유발시키는 것에 관한 이들 양태의 각각에서는, HTLV-1 감염 세포는, HTLV-1 관련 척수증을 이환한 대상의 체내에 존재한다. 이들 양태의 각각에서는, 상기 저해제는, 예를 들어, HTLV-1 관련 척수증을 이환한 대상에 투여될 수 있다. 또, 이 양태의 각각에서는, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로는, 상기 서술되는 저해제를 들 수 있고, 본 발명에서 사용할 수 있다.
실시예
이하, (2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드를 화합물 A 로 부른다. 또, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드를 화합물 B 로 부른다.
화합물 A 는, WO2015/141616호의 실시예 15 에 기재된 바와 같이 합성하였다. 화합물 B 는, WO2015/141616호의 실시예 35 에 기재된 바와 같이 합성하였다. 이하 실시예에서는, 이와 같이 합성한 화합물 A 및 B 를 사용하였다.
또한, 화합물 A 및 B 는, EZH1 과 EZH2 의 양방의 효소 활성을 저해한다 (WO2015/141616호).
이하 실시예에서는, HAM/TSP 환자는 WHO 진단 기준에 따라 의사에 의해 진단되었다 (Osame M. Review of WHO Kagoshima meeting and diagnostic guidelines for HAM/TSP In : Blattner W, ed. Human Retrovirology : HTLV. New York, New York, USA : Raven Press ; 1990 : 191 - 197.).
실시예 1 : HAM 세포에 있어서의 EZH2 발현 레벨의 상승
본 실시예에서는, HAM 환자로부터 얻어진 말초혈단핵세포 (PBMC) 와 정상인의 PBMC 의 유전자 발현 해석을 실시하여, EZH2 의 발현 레벨이 HAM 환자 유래 PMBC 에서 상승하고 있는 것을 분명히 한다.
HAM 환자 5 명 말초혈로부터 분리한 말초혈단핵세포 (Peripheral Blood Mononuclear Cell : PBMC) 로부터 human CD4＋ isolation kit (Miltenyi Biotec) 를 사용하여 CD4＋ 세포를 분리한 후, 항CCR4 항체 (BD 551121) 를 결합시킨 Anti-mouse IgG1 MicroBeads (Miltenyi Biotec) 를 사용하여 CD4＋CCR4＋ 세포를 분리하였다. CD4＋CCR4＋ 세포 획분에는, HTLV-1 감염 세포가 포함된다. 마찬가지로 정상인 5 명의 PBMC 로부터 CD4＋CCR4＋ 세포를 분리하여 컨트롤군으로 하였다. 분리한 CD4＋CCR4＋ 세포로부터 전체 RNA 를 회수하고, ReverTra Ace (토요보) 를 사용하여 cDNA 를 제작하였다. 제작된 cDNA 를 사용하여 HAM 환자 CD4＋CCR4＋ 세포와 정상인 CD4＋CCR4＋ 세포 간에 있어서의 유전자 발현의 차를 마이크로어레이 해석에 의해 망라적으로 해석하였다. 그 결과, EZH2 의 발현량에 차가 확인되었기 때문에, EZH2 의 발현량의 차를 Real time PCR 에 의해 상세하게 해석하였다. 발현하고 있는 EZH2 의 검출에 사용한 프라이머 세트는 EZH2＃35-F : TGTGGATACTCCTCCAAGGAA 와 EZH2＃35-R : GAGGAGCCGTCCTTTTTCA 이며, 프로브는 Universal ProbeLibrary ＃35 (Roche) 를 사용하였다. 유의차 검정은, GraphPad Prism6 (MDF) 의 paired t-test 를 사용하여 실시하였다. 결과는, 도 1 에 나타내는 바와 같았다.
도 1 에 나타내는 바와 같이, HAM 환자 CD4＋CCR4＋ 세포 (HAM-CD4＋CCR4＋) 에서는 정상인 유래 CD4＋CCR4＋ 세포 (HD-CD4＋CCR4＋) 에 비해 EZH2 mRNA 발현이 2.6 배 유의하게 상승하고 있었다. 이 결과로부터, HAM 환자 유래 감염 세포군에서는 정상인 유래 세포군에 비해 EZH2 발현이 상승하고 있는 것이 분명해졌다.
흥미롭게도, HTLV-1 감염 세포 이외의 CD4＋ T 세포에 있어서도 EZH2 의 발현 레벨이 향상되어 있었다.
실시예 2 : EZH1/2 이중 저해제의 HAM 에 대한 효과
HAM 환자 유래 PBMC 는, 무자극 조건하에서 배양을 실시하면 자발적으로 증식한다는, 다른 PBMC 에는 없는 특징을 갖는다.
그래서, HAM 환자 유래 PBMC 를 사용하여 EZH1/2 이중 저해제의 효과를 검토하였다. EZH1/2 이중 저해제로는, 화합물 A, 화합물 B 를 사용하였다.
화합물 A, 화합물 B 의 효과는, HAM 환자 PBMC 에 있어서의 (1) 자발 증식 활성, (2) 염증 억제 사이토카인 IL-10 산생량의 변화 (후술하는 실시예 3), (3) HTLV-1 감염 세포수의 변화 (후술하는 실시예 4) 에 의해 평가하였다. 그때, DMSO 처리군과, 1 ㎍/㎖ 프레드니솔론 (PSL) 처리군을 컨트롤로 하였다. 염증 억제 작용을 갖는 PSL 은, HAM 환자 PBMC 의 자발 증식 활성을 억제할 수 있지만, 감염 세포의 제거 작용을 본 실험계에 있어서도 임상적으로도 나타내지 않는다.
화합물 A, 화합물 B 에 의한 HAM 환자 유래 PBMC 의 과잉 면역 응답을 억제하는 효과
8 예의 HAM 환자 PBMC 를 배지 (10 ％ FBS (GIBCO) 를 포함하는 RPMI1640 배지 (wako)) 에 현탁하여 1 × 105 세포씩 96 웰 환저 플레이트에 파종하고 (각 농도당 3 웰 사용하였다), 최종 농도 1, 10, 100, 혹은 1000 nM 이 되도록 화합물 A 또는 화합물 B 를 첨가하여 37 ℃, 5 ％ CO2 조건하에서 6 일간 배양하였다. DMSO 처리군, 1 ㎍/mL PSL 처리군을 컨트롤로 하였다. 배양 개시로부터 6 일 후, 각 웰에 1 μCi 3H-티미딘을 첨가하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 조건하에서 16 시간 배양을 실시하였다. 그 후, 배양 세포를 셀 하베스터 (Tomtec MH3 PerkinElmer) 를 사용하여 유리 필터 (Printed Filtermat A PerkinElmer) 에 흡착시키고, 건조시킨 후에 고체 신틸레이터 Meltilex-A (PerkinElmer) 를 스며들게 하였다. MicroBeta (WALLAC MicroBeta TriLux 1450-021) 를 사용하여 세포에 흡수된 3H-티미딘량의 측정을 실시하였다 (Yamano et al. PLoS One. 2009, 4(8) : e6517). 각 HAM 환자 PBMC 의 DMSO 처리군에 있어서의 3H-티미딘의 카운트의 평균을 100 ％ 로 하여, 화합물 A, 화합물 B, 및 1 ㎍/mL PSL 처리군의 카운트의 상대값을 각각 산출하고, HAM 환자 8 예의 평균값을 구하였다. 유의차 검정은, GraphPad Prism6 (MDF) 의 Friedman 검정을 사용하여 실시하였다. 결과는, 도 2 상측 패널에 나타내는 바와 같았다.
도 2 상측 패널에 나타내는 바와 같이, 화합물 A 도 화합물 B 도, HAM 환자 8 예 전체예의 PBMC 의 자발 증식 활성을 농도 의존적으로 억제하였다. 시험에 사용한 전체예의 평균에서는, 100 nM 이상의 화합물 A 또는 화합물 B 의 처리에 있어서 모두 통계학적으로 유의한 억제 효과가 확인되었다. 그때의 GI50 은, 화합물 A 에서는 73.0 nM, 화합물 B 에서는 33.9 nM 이었다. 따라서, EZH1/2 이중 저해제는 HAM 환자 유래 PBMC 의 과잉 면역 응답을 억제하는 효과가 시사되었다.
환자수를 16 예로 늘려 동일한 실험을 실시한 결과를 도 2 하측 패널에 나타낸다. HAM 환자 16 예의 자발 증식 활성에 대한 결과를 사용하는 경우에는, GI50 은, 화합물 A 에서는 45.6 nM, 화합물 B 에서는 25.9 nM 이었다.
어느 실험에서도, 도 2 상측 패널 및 하측 패널에 나타내는 바와 같이 100 nM 이하의 저농도 영역에 있어서도, 화합물 A 및 B 의 HAM 환자 유래 PMBC 의 자발 증식 활성에 대한 억제 작용이 관찰되었다.
EZH2 저해제에 의한 HAM 환자 유래 PBMC 의 과잉 면역 응답을 억제하는 효과
상기 실시예에 있어서, 화합물 A 및 B 대신에, EZH2 저해제를 사용하는 것 이외에는 동일하게, HAM 환자 유래 PBMC 에 대한 효과를 확인하였다.
EZH2 저해제로는, GSK126 (CAS No. : 1346574-57-9) 과 E7438 (CASNo. : 1403254-99-8) 을 사용하였다. 처리 농도는, 최종 농도로 1, 10, 100, 1000, 또는 10000 nM 으로 하였다. 실험은, 상기에 있어서 증례를 늘리기 전의 8 명의 PBMC 에 대해 실시하였다. 결과는, 도 3 에 나타내는 바와 같았다.
도 3 에 나타내는 바와 같이, E7438 (도 3 상측 패널) 및 GSK126 (도 3 하측 패널) 은 각각, HAM 환자 유래 PBMC 의 자발 증식 활성을 억제하는 것을 확인할 수 있었다. GI50 은, E7438 에서는 214.2 nM, GSK126 에서는 724.3 nM 이었다.
이와 같이, 1 μM 이하의 저농도 영역에 있어서 E7438 및 GSK126 의 HAM 환자 유래 PBMC 의 자발 증식 활성에 대한 억제 작용이 관찰되었다.
본 실시예에서 사용한 EZH1/2 이중 저해제와 EZH2 저해제는, EZH2 의 효소 활성에 대한 저해 효과의 강도는 그다지 크게 변하지 않는다. 따라서, HAM 환자 유래 PBMC 의 자발 증식 활성의 저해 효과는, EZH2 의 저해뿐만 아니라, EZH1 의 저해의 영향도 강한 것을 이해할 수 있다.
실시예 3 : EZH1/2 이중 저해제에 의한 염증 억제성 사이토카인 IL-10 의 산생 유도
HAM 은, PBMC 에 의한 염증 유발이 그 병태의 특징이다. 따라서, 본 실시예에서는, PBMC 로부터의 사이토카인 방출에 대한 EZH1/2 이중 저해제의 효과를 조사하였다.
상기 8 예의 HAM 환자 PBMC 를 배지 (10 ％ FBS 를 포함하는 RPMI1640 배지) 에 현탁하여 5 × 105 세포씩 48 웰 플레이트에 파종하고, 최종 농도 1, 10, 100, 1000 nM 이 되도록 화합물 A 또는 화합물 B 를 첨가하고, 합계 0.5 mL 의 배양액에 있어서 37 ℃, 5 ％ CO2 조건하에서 12 일간 배양하였다. DMSO 처리군, 1 ㎍/mL PSL 처리군을 컨트롤로 하였다. 배양 개시로부터 12 일 후, 배양액을 원심분리하여 배양 상청만을 회수하였다. 배양 상청 중의 IL-10 농도는 Cytokine Beads Array kit (BD Biosciences) 를 사용하여, 플로우 사이토미터 FACSCantoII (BD Biosciences) 에 의해 측정하였다 (Yamauchi et al. J Infect Dis. 2015, 211(2) : 238 - 48.). DMSO 처리군의 배양액 중에 있어서의 IL-10 농도를 100 ％ 로 하여, 각 농도의 화합물 A, 화합물 B 또는 1 ㎍/mL PSL 처리군의 배양액 중의 IL-10 농도 변화를 비교 해석하였다. 유의차 검정은, GraphPad Prism6 (MDF) 의 Friedman 검정을 사용하여 실시하였다. 결과는, 도 4 에 나타내는 바와 같았다.
도 4 에 나타내는 바와 같이, 화합물 A 및 화합물 B 는 모두, PBMC 로부터의 IL-10 의 산생량을 극적으로 향상시켰다. 항염증제로서 알려진 PSL 과 비교하면, 이것보다 10 분의 1 정도의 농도에서도 동등 이상의 IL-10 산생 촉진이 관찰되었다.
이 점에서, 화합물 A 및 화합물 B 는, HAM 환자 유래 PBMC 에 대해 작용하여, HAM 의 주요한 병태의 하나인 염증을 억제하는 것이 시사되었다.
한편으로, INF-α, TNF-α, 및 IL-6 의 산생량에 관해서는 큰 변동은 없었다.
HAM 환자 유래 PBMC 는, 무자극 조건하에서 자발 증식 활성을 갖는다. 이 자발 증식 활성은, HAM 감염 세포가 면역계를 과잉 응답시키는 것에 의한다고 생각되고 있다. 실시예 3 에 의해, EZH1/2 이중 저해제가 HAM 환자 유래 PBMC 에 면역 억제 작용을 가지는 IL-10 을 산생시키는 것이 분명해졌다. EZH1/2 이중 저해제는, 면역 억제 작용을 갖는 IL-10 에 의해 면역계의 과잉 응답을 억압함으로써, PBMC 의 자발 증식 활성을 저해한 가능성이 시사된다.
실시예 4 : EZH1/2 이중 저해제에 의한 HAM 환자 유래 PMBC 로부터의 HTLV-1 감염 세포의 제거 효과
본 실시예에서는, EZH1/2 이중 저해제가 HAM 의 원인이 되는 HTLV-1 감염 세포의 제거 효과를 갖는지를 검토하였다.
상기 8 예의 HAM 환자 PBMC 를 배지 (10 ％ FBS 를 포함하는 RPMI1640 배지) 에 현탁하고, 5 × 105 세포씩 48 웰 플레이트에 파종하고, 최종 농도 1, 10, 100, 1000 nM 이 되도록 화합물 A 또는 화합물 B 를 첨가하여 합계 0.5 ml 의 배양액에 있어서 37 ℃, 5 ％ CO2 조건하에서 12 일간 배양하였다. DMSO 처리군, 1 ㎍/mL PSL 처리군을 컨트롤로 하였다. 배양 개시로부터 12 일 후, 배양액을 원심분리 후, 각 배양 조건의 세포 현탁액을 회수하고, 원심하여 상청을 제거한 세포 덩어리로부터 게놈 DNA 추출을 실시하였다. 추출된 게놈 DNA 를 사용하여, 리얼타임 PCR 에 의해 HTLV-1 프로바이러스량 (감염 세포율) 의 측정을 실시하였다 (Yamano et al. Blood. 2002, 99(1) : 88 - 94). 각 HAM 환자 PBMC 에 DMSO 를 첨가하여 배양한 세포에 있어서의 HTLV-1 프로바이러스량을 100 ％ 로 하여, 화합물 A, 화합물 B 또는 PSL 처리군에 있어서의 HTLV-1 프로바이러스량의 상대값을 산출하고, HAM 환자 8 예의 평균값을 구하였다. 유의차 검정은, GraphPad Prism6 (MDF) 의 Friedman 검정을 사용하여 실시하였다. 결과는, 도 5 에 나타내는 바와 같았다.
도 5 에 나타내는 바와 같이, HAM 환자 PBMC 중의 HTLV-1 프로바이러스량은, 화합물 A 또는 화합물 B 처리에 의해 8 예 중 5 예에 있어서 감소 작용이 보였다. 시험에 사용한 HAM 환자 전체예의 평균에서는 1000 nM 의 화합물 A 또는 화합물 B 의 처리에 있어서 유의한 프로바이러스량의 감소 효과가 확인되었다.
실시예 5 : EZH1/2 이중 저해제의 HTLV-1 감염 세포에 대한 효과
본 실시예에서는, HAM 환자 뇌척수액으로부터 수립한 HTLV-1 감염 세포주를 사용하여 EZH1/2 이중 저해제의 그 증식에 대한 효과를 조사하였다.
상기 HAM 환자 뇌척수액으로부터 수립한 HTLV-1 감염 세포주인 HCT-4 와 HCT-5 는 나가사키 국제 대학 나카무라 타츠후미 교수로부터 공여받았다. HCT-4 의 배양은 10 ％ FBS (GIBCO), 1 ％ 페니실린-스트렙토마이신 용액 (Wako), 100 U/mL IL-2 (세포 과학 연구소) 를 포함하는 RPMI1640 배지를 이용하고, HCT-5 의 배양은 10 ％ FBS, 1 ％ 페니실린-스트렙토마이신 용액, 1 ％ L-글루타민 (SIGMA), 200 U/mL IL-2 를 사용하여 실시하였다. 75 ㎠ 배양 플라스크 중에 3 × 106 세포의 HCT-4 또는 2.5 × 106 세포의 HCT-5 를 배지 20 mL 에 파종하고, DMSO 및 최종 농도 1 μM 이 되도록 화합물 A 또는 B 를 첨가하고, 계대를 반복하면서 37 ℃, 5 ％ CO2 조건하에서 21 일간 배양하였다. 계대는 DMSO 처리군의 세포수가 HCT-4 에서는 3 × 106 세포, HCT-5 에서는 2.5 × 106 세포가 되는 배양액량을 새로운 배지에 첨가하여 20 mL 로 하고, 또한 화합물 A 또는 B 를 동일 농도가 되도록 재첨가하였다. 배양 기간 개시 후 7, 14, 21 일의 단계에서 배양액으로부터 세포를 회수하고, 세포 농도를 계측함으로써 화합물 A 또는 B 가 세포 증식에 주는 영향을 검토하였다. 세포 농도의 측정은, 배양 후의 세포를 96 웰 플레이트에 100 μL 씩 파종하고, Cell counting kit-8 (CCK-8) (도진도 화학 연구소) 을 10 μL 씩 각 웰에 첨가하고, 37 ℃ 에서 3 시간 인큐베이트한 후에 450 nm 의 흡광도를 플레이트 리더 (iMark Microplate Reader, Biorad) 로 측정하였다. 화합물 A 처리군 또는 화합물 B 처리군에 있어서의 증식률은 각각, DMSO 처리군을 컨트롤로 하여 산출하였다. 결과는, 도 6 에 나타내는 바와 같았다.
도 6 에 나타내는 바와 같이, 화합물 A 및 B 모두, HAM 을 일으키는 뇌척수액 유래 HTLV-1 감염 세포의 생존률을 DMSO 처리군과 비교해 크게 저감할 수 있었다. 이 점에서, 화합물 A 및 B 는, HAM 의 치료에 유효한 것이 나타났다.
다음으로, 6 웰 플레이트에 4.5 × 105 세포개의 HCT-4 또는 3.75 × 105 세포개의 HCT-5 를 파종하고, DMSO 로 조제한 화합물 A 또는 B 의 희석계열 (10000 nM 으로부터 4 배 희석을 8 단계) 을 첨가하여 합계 3 mL 의 배양액으로 3 ∼ 4 일마다 계대를 반복하면서 37 ℃, 5 ％ CO2 조건하에서 14 일간 배양하였다. 계대는 DMSO 처리군의 세포수가 HCT-4 에서는 4.5 × 105 세포, HCT-5 에서는 3.75 × 105 세포가 되는 배양액량을 새로운 배지에 첨가하고, 또한 화합물 A 또는 B 를 동일 농도가 되도록 재첨가하여 합계 3 mL 의 배양액으로 하였다. 각각의 조건에서 14 일간 배양한 세포를 회수하고, 세포 농도를 계측함으로써 화합물 A 또는 B 가 세포 증식에 주는 영향을 검토하였다. 세포 농도의 측정은, 배양 후의 세포를 96 웰 플레이트에 100 μL 씩 파종하고, CCK-8 을 10 μL 씩 각 well 에 첨가하고, 37 ℃ 에서 3 시간 인큐베이트한 후에 450 nm 의 흡광도를 플레이트 리더로 측정하였다. 화합물 A 처리군 또는 화합물 B 처리군에 있어서의 증식률은 DMSO 처리군을 컨트롤로 하여 산출하였다. 결과는, 도 7 에 나타내는 바와 같다.
도 7 에 나타내는 바와 같이, 화합물 A 및 B 는, 농도 의존적으로 HAM 환자 뇌척수액으로부터 수립한 HTLV-1 감염 세포의 생존률을 저하시켰다. HCT-4 세포에 대한 GI50 은, 화합물 A 에 있어서 7.63 nM, 화합물 B 에 있어서 5.92 nM 이며, HCT-5 세포에 대한 GI50 은, 화합물 A 에 있어서 185.4 nM 이며, 화합물 B 에 있어서 90.6 nM 이었다.
실시예 6 : EZH1/2 이중 저해제에 의한 HAM 감염 세포에 대한 아포토시스 유도 활성
본 실시예에서는, 실시예 5 에 있어서 21 일간 배양한 세포를 사용하여 실험을 실시하였다. 1 μM 의 화합물 A 또는 화합물 B 를 첨가하여 21 일간 배양한 세포 중에 있어서의 아포토시스 세포를 검출하기 위해, PE Annexin V apoptosis Detection Kit I (BD) 을 사용하여 염색하고, FACS 에 의해 해석을 실시하였다. 본 해석에 있어서 FSC (forward scatter)-SSC (side scatter) 플롯으로부터 생세포를 검출하였다. 또, 생세포 중의 Annexin V-PE (아넥신 V) 와 7-AAD (7-아미노악티노마이신 D) 의 해석에 있어서 초기 아포토시스 세포는 Annexin V(＋)7-AAD(-) 세포로서 검출되었다. 결과는, 도 8 (HCT-4 세포) 및 도 9 (HCT-5 세포) 에 나타내는 바와 같았다.
도 8 에 나타내는 바와 같이, 화합물 A 또는 B 로 처리된 HCT-4 세포는, 생세포가 감소하고 있는 것이 분명해졌다. 또, 도 8 에 있어서, 화합물 A 또는 B 로 처리된 HCT-4 세포는, 초기 아포토시스 세포가 증가한 것이 분명해졌다.
도 9 에 나타내는 바와 같이, 화합물 A 또는 B 로 처리된 HCT-5 세포는, 생세포가 감소하고 있는 것이 분명해졌다. 또, 도 9 에 있어서, 화합물 A 또는 B 로 처리된 HCT-5 세포는, 초기 아포토시스 세포가 증가한 것이 분명해졌다.
<110> Daiichisankyo Company, LTD
St. Marianna University School of Medicine
<120> Therapeutic agent for HTLV-1-associated myelopathy
<130> PD20-9020WO
<150> JP 2017-007887
<151> 2017-01-19
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> EZH2#35-F
<400> 1
tgtggatact cctccaagga a 21
<210> 2
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> EZH2#35-R
<400> 2
gaggagccgt cctttttca 19
Claims (33)
- EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제를 유효 성분으로서 포함하는, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 저해제가, EZH1/2 이중 저해제인, 의약 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 저해제가,
N-[(1,2-디하이드로-4,6-디메틸-2-옥소-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복사미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 및
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드
에서 선택되는 화합물이거나, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 의약 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 저해제가, (2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 혹은 (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 의약 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 저해제가, (2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 의약 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 저해제가, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 의약 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 저해제가, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염인, 의약 조성물. - N-[(1,2-디하이드로-4,6-디메틸-2-옥소-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복사미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 및
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드
에서 선택되는 화합물, 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는, HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약 조성물. - 제 8 항에 있어서,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는, 의약 조성물. - 제 8 항에 있어서,
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염을 포함하는, 의약 조성물. - 제 8 항에 있어서,
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염을 포함하는, 의약 조성물. - HTLV-1 관련 척수증을 그 필요가 있는 대상에 있어서 치료하는 방법으로서, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제의 치료상 유효량을 당해 환자에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제 12 항에 있어서,
상기 저해제가, EZH1/2 이중 저해제인, 방법. - 제 12 항에 있어서,
상기 저해제가,
N-[(1,2-디하이드로-4,6-디메틸-2-옥소-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복사미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 및
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드
에서 선택되는 화합물이거나, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 방법. - 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
상기 저해제가, (2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 혹은 (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 방법. - 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
상기 저해제가, (2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 방법. - 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
상기 저해제가, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 방법. - 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
상기 저해제가, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염인, 방법. - HTLV-1 관련 척수증을 그 필요가 있는 대상에 있어서 치료하는 방법으로서,
N-[(1,2-디하이드로-4,6-디메틸-2-옥소-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복사미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 및
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드
에서 선택되는 화합물, 또는 그 의약상 허용 가능한 염의 치료상 유효량을 당해 대상에 투여하는, 방법. - 제 19 항에 있어서,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염의 치료상 유효량을 당해 대상에 투여하는, 방법. - 제 19 항에 있어서,
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염의 치료상 유효량을 당해 대상에 투여하는, 방법. - 제 19 항에 있어서,
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염의 치료상 유효량을 당해 대상에 투여하는, 방법. - HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, EZH1 저해제, EZH2 저해제, 및 EZH1/2 이중 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 저해제의 사용.
- 제 23 항에 있어서,
상기 저해제가, EZH1/2 이중 저해제인, 사용. - 제 23 항에 있어서,
상기 저해제가,
N-[(1,2-디하이드로-4,6-디메틸-2-옥소-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복사미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 및
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드
에서 선택되는 화합물이거나, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 사용. - 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,
상기 저해제가, (2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 혹은 (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 사용. - 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,
상기 저해제가, (2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 사용. - 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,
상기 저해제가, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염인, 사용. - 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,
상기 저해제가, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염인, 사용. - HTLV-1 관련 척수증을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한,
N-[(1,2-디하이드로-4,6-디메틸-2-옥소-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복사미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 및
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드
에서 선택되는 화합물, 또는 그 의약상 허용 가능한 염의 사용. - 제 30 항에 있어서,
(2R)-7-브로모-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염의, 사용. - 제 30 항에 있어서,
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 의약상 허용 가능한 염의, 사용. - 제 30 항에 있어서,
(2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염의, 사용.
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