KR20190093849A - 김네마 실베스트레 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
김네마 실베스트레 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 김네마 실베스트레(Gymnema sylvestre) 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물이 지방세포에서의 당 흡수를 촉진시키고, 내당능 및 인슐린 저항성 개선 효과가 있음을 확인함으로써, 본 발명의 김네마 실베스트레 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 당뇨병 예방 또는 치료용 의약품 또는 당뇨병 개선용 건강기능식품 개발에 이용할 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 김네마 실베스트레(Gymnema sylvestre) 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 유전적, 환경적 원인에 의해 인슐린 분비 감소 및 저항성 등과 같이 인슐린 분비에 문제가 있거나 인슐린의 기능에 이상이 생겨 혈액 속의 포도당이 세포로 전달/저장되지 못하고 혈액 중에 지나치게 많아져 혈당의 수치가 정상인 보다 훨씬 높아지는 고혈당증(hyperglycemia) 증상을 보이는 대사성 질환으로, 당뇨병을 치료하지 않으면 당뇨병케톤산증, 고혈당성 혼수(Kitabachi, A. E. et al., 2009), 심혈관질환, 고혈압, 뇌졸중, 만성신부전, 당뇨병성 궤양, 당뇨망막병(WHO, 2013) 등과 같은 합병증을 유발한다. 이러한 당뇨병은 합병증을 포함하여 우리나라 사망원인 중 4번째로 높은 것으로 알려져 있다.
당뇨병은 크게 제1형 당뇨병(Type 1 Diabetes, T1D), 제2형 당뇨병(Type 2 Diabets) 및 임신성 당뇨병(Gestational Diabetes)으로 분류한다. 제1형 당뇨병은 전체 당뇨병의 약 10%를 차지하는데 주로 소아에서 발생하며, 췌장 β 세포의 파괴성 병변에 의해 인슐린이 분비되지 않아 발생된다. 제2형 당뇨병은 주로 성인에서 발생하는데, 적절한 기능을 할 수 있는 충분한 양의 인슐린이 체내에서 분비 되지 않거나 세포가 인슐린에 반응하지 않는 인슐린 저항성으로 인해 생긴다. 임신성 당뇨병은 이전에 당뇨 진단을 받은 적이 없으나 임신 중에 체내에서 충분한 양의 인슐린이 생산되지 않아 혈당 수치가 점차적으로 올라가는 것을 말한다(WHO, 2013).
2014년에는 세계적으로 약 3억 8천여 명의 당뇨병 환자가 존재하였으며(국제 당뇨병 연맹, 2015), 제2형 당뇨병이 90%를 차지하였고, 이는 성인 인구의 8.3%에 해당된다(Shi, Y. et al., 2014). 2012년부터 2014년까지, 매년 당뇨병으로 사망한 사람은 150만에서 490만에 이르는 것으로 추정되었다(세계 보건 기구, 2013; 국제 당뇨병 연맹, 2015). 2035년에는 당뇨병 환자가 5억 9천여 만 명에 이를 것으로 예측되며, 세계적으로 당뇨병 치료에 드는 경제적 비용은 6,120억 미국 달러에 이를 것으로 추정되었다(국제 당뇨병 연맹, 2015). 실제로 2012년 미국에서는 당뇨병 치료에 드는 비용이 2,450억 달러에 달했다(American Diabetes, Association, 2013).
당뇨병 관리의 가장 기본은 혈당을 조절하는 것으로, 운동요법이나 식사요법을 통해 혈당을 조절한다. 이러한 방법으로 혈당이 조절되지 않는 경우에는 약물요법을 시작한다. 제1형 당뇨병의 경우에는 인슐린 주사로 관리되고(WHO, 2013), 제2형 당뇨병은 경구 혈당강하제나 인슐린의 투약으로 관리된다(김동림, 2012). 그러나 기존 경구 혈당강하제의 경우, 지속적인 혈당의 정상화 유지라는 긍정적인 측면 이외에 장기 복용 시 저혈당 유발, 설사, 복부팽만감, 체중증가, 젖산 혈중, 심장 독성, 간 독성과 같은 다양한 부작용을 일으킬 뿐만 아니라 결국에는 인슐린 분비 기능을 하는 췌장 β 세포가 비가역적으로 손상, 파괴되고 인슐린 저항성이 생기기 때문에 결국 약효가 떨어져 인슐린을 주사해야 되는 상태가 된다. 또한 당뇨병 치료제로 가장 많이 사용되고 있는 인슐린의 경우에는 매일 2~3회 피하주사해야 하기 때문에 주사에 대한 불편함, 거부감이 크며, 이 또한 저혈당 유발 가능성이 매우 큰 문제점을 지고 있다. 따라서 장기 복용시에도 췌장 β 세포 보호 기능을 가지면서 저혈당 유발이 없이 혈당 수치를 매우 효과적으로 낮춤과 동시에 인슐린 저항성을 획기적으로 해결할 수 있는 보다 효능이 우수하고 안전한 약물의 개발이 필요하다.
김네마 실베스트레(Gymnema sylvestre)는 박주가리과의 덩굴성 다년초로 인도, 동남아시아, 중국 남부에 널리 자생하고 있다. 우리나라에서는 가가이모과, 일본에서는 당살초라고 하며, 인도에서는 오래전부터 당뇨병 치료에 이용되어 왔으며(Suttisri, R., et al., 1995), 아프리카에서는 뿌리에서 얻은 유액을 단맛과 쓴맛을 없애는 데 사용하였으며, 중국에서는 유선열, 해열, 조기, 외상 등의 치료제로 사용하였다. 최근 일본, 미국 등 여러 나라에서 엑기스, 분말, 과립, 젤리, 페이스트 형태의 건강기능식품으로 개발하여 그 섭취가 증가하고 있는 추세이다(Shigematsu, N., et al., 2001).
김네마 실베스트레의 생리활성물질로는 김네마산(gymnemic acids), 타르타르산(tartaric acid), 구르마린(gurmarin), 트리테르페노이드 사포닌(triterpenoid saponins), 스티그마스테롤(stigmasterol), 퀘르씨톨(quercitol) 등이 알려져 있으며(Nakamura, Y., et al., 1999), 소장에서의 포도당 흡수 저하(Shimizu, K., et al., 1997) 및 당질 섭취 이후 인슐린 농도의 조절(Grover, J.K., et al., 2002) 등 당질대사에 효과적인 것으로 보고되고 있다. 또한, 김네마 실베스트레의 알코올 추출물이 혈액 내 콜레스테롤과 중성지방 수준을 개선시키는 것이 보고된 바 있어(Okazaki, M., et al., 2001), 김네마 실베스트레가 지질 개선 및 혈당 조절을 통한 체지방 개선이 기대되고 있다.
이에, 본 발명인은 김네마 실베스트레 추출물을 연구하는 과정에서, 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V)가 동종 식물인 인도가 근원지인 김네마 실베스트레(GS-I)와 형태학적, 유전학적 차이가 있으며, 화학적 성분에도 차이가 있음을 확인하였다. 또한, 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레 추출물로부터 화합물을 분리하고, 이러한 화합물 및 이를 포함하고 있는 김네마 실베스트레 추출물이 지방세포에서의 당 흡수를 촉진시키고, 내당능 및 인슐린 저항성 개선 효과가 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성할 수 있었다.
종래 선행기술로서 일본공개특허 제2010-536806호에는 인도가 근원지인 김네마 실베스트레로부터 추출한 추출물 및 이에 포함되어 있는 김네마산 화합물의 당뇨병 치료 효과가 기재되어 있으며, 한국등록특허 제0625222호에는 인도가 근원지인 김네마 실베스트레로부터 분리한 짐넴산 유도체의 당뇨병 치료 효과가 기재되어 있으나, 본 발명의 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레 추출물 및 이로부터 분리한 화합물은 기재되어 있지 않아, 그 구성이 차이가 있다. 또한, 미국등록특허 제6949261호에는 인도가 근원지인 김네마 실베스트레 추출물의 당뇨병 치료 효과가 기재되어 있으나, 본 발명의 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레 추출물 및 이로부터 분리한 화합물의 당뇨병 치료 효과는 전혀 기재 및 언급되어 있지 않다.
국제 당뇨병 연맹, Update 2014, 2015.
김동림, 제2형 당뇨병의 약물 치료, 건국대학교 병원 KRC, 2012.
세계 보건 기구, The top 10 causes of death Fact sheet Nㅀ310, 2013.
American Diabetes, Association, Economic costs of diabetes in the U. S. in 2012, Diabetes Care, 36(4), 1033~1046, 2013.
Grover J.K. et al., Medicinal of plants of India with anti-diabetic potential. J. Ethnopharmacol., 81, 81-100, 2002.
Kitabachi, A. E. et al., Hyperglycemic crises in adult patients with diabets, Diabetes care, 32(7), 1335-1345, 2009.
Nakamura, Y., et al., Fecal steroid excretion is increased in rats by oral administration of gymnemic acids contained in Gymnema sylvestre leaves, J. Nutr., 129, 1214-1222, 1999.
Okazaki, M., et al., Effect of administration with the extract of Gymnema sylvestre R. Br leaves on lipid metabolism in rats, Biol. Pharma. Bull., 24, 713-717, 2001.
Shi, Y. et al., The global implications of diabetes and cancer, The Lancet, 383(9933), 1947~1948, 2014.
Shigematsu, N., et al., Effect of long term-admintration with Gymnema sylvestre R. BR on plasma and liver lipid in rats, Biol. Pharm. Bull., 24, 643-649, 2001.
Shimizu, K., et al., Suppression of glucose absorption by some fractions extracted from Gymnema sylvestre leaves, J. Vet. Med. Sci., 59, 245-251, 1997.
Sutisri, R., et al., Plant-derived triterpenoid sweetness inhibitors, J. Ethnopharmacol., 47, 9-26, 1995.
WHO, Diabetes Fact sheet Nㅀ312, 2013.
본 발명의 목적은 김네마 실베스트레(Gymnema sylvestre) 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 김네마 실베스트레 추출물로부터 분리한 화합물의 분리 방법 및 신규 화합물을 제공하는 데 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 1), 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-갈락토피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 2), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 3), 3β,16β-디히드록시올레안-12-엔 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 4), 29-O-(β-D-글루코피라노실) 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 5), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 6), 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 7), 28-벤조일-22α-히드록시론기스피노게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 8), 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29,22β-올리드(화합물 9), 29-히드록시론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 10), 론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 11) 및 알테르노시드 XII(화합물 12)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 김네마 실베스트레(Gymnema sylvestre) 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물 또는 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 김네마 실베스트레 추출물은 김네마 실베스트레를 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 아세톤, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, n-헥산 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 추출물일 수 있다.
상기 김네마 실베스트레는 근원지가 베트남 일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 1), 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-갈락토피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 2), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 3), 3β,16β-디히드록시올레안-12-엔 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 4), 29-O-(β-D-글루코피라노실) 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 5), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 6), 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 7), 28-벤조일-22α-히드록시론기스피노게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 8), 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29,22β-올리드(화합물 9), 29-히드록시론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 10), 론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 11) 및 알테르노시드 XII(화합물 12)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물 또는 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
[화학식 1]
본 발명은 또한, 김네마 실베스트레를 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 아세톤, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, n-헥산 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 용매로 하여 추출한 김네마 실베스트레 추출물을 크로마토그래피 하여 상기 화학식 1의 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 1), 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-갈락토피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 2), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 3), 3β,16β-디히드록시올레안-12-엔 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 4), 29-O-(β-D-글루코피라노실) 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 5), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 6), 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 7), 28-벤조일-22α-히드록시론기스피노게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 8), 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29,22β-올리드(화합물 9), 29-히드록시론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 10), 론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 11) 및 알테르노시드 XII(화합물 12)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 분리하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 화학구조를 갖는 신규 화합물 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 1), 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-갈락토피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 2), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 3), 3β,16β-디히드록시올레안-12-엔 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 4), 29-O-(β-D-글루코피라노실) 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 5), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 6), 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 7), 28-벤조일-22α-히드록시론기스피노게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 8) 및 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29,22β-올리드(화합물 9)에 관한 것이다.
[화학식 2]
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 1), 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-갈락토피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 2), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 3), 3β,16β-디히드록시올레안-12-엔 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 4), 29-O-(β-D-글루코피라노실) 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 5), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 6), 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 7), 28-벤조일-22α-히드록시론기스피노게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 8), 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29,22β-올리드(화합물 9), 29-히드록시론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 10), 론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 11) 및 알테르노시드 XII(화합물 12)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 김네마 실베스트레(Gymnema sylvestre) 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 김네마 실베스트레는 근원지가 베트남인 것으로, 인도가 근원지인 것과는 형태학적, 유전학적 및 화학적 성분의 차이가 있다.
상기 김네마 실베스트레 추출물은 김네마 실베스트레를 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 아세톤, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, n-헥산 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출하여 얻을 수 있으며, 상기 C1 내지 C4의 저급 알코올로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등을 이용할 수 있다. 바람직하게는 물 및 C1 내지 C4의 저급 알코올이며, 더 바람직하게는 에탄올이며, 가장 바람직하게는 60%[v/v] 에탄올이다.
상기 용매는 김네마 실베스트레 중량의 2~500배의 중량을 가할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 1), 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-갈락토피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 2), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 3), 3β,16β-디히드록시올레안-12-엔 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 4), 29-O-(β-D-글루코피라노실) 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 5), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 6), 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 7), 28-벤조일-22α-히드록시론기스피노게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 8), 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29,22β-올리드(화합물 9), 29-히드록시론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 10), 론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 11) 및 알테르노시드 XII(화합물 12)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 화합물은 바람직하게는 29-O-(β-D-글루코피라노실) 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 5), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 6), 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 7), 28-벤조일-22α-히드록시론기스피노게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 8), 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29,22β-올리드(화합물 9) 및 29-히드록시론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 10)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 화합물은 김네마 실베스트레 추출물로부터 분리할 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 화합물을 분리하는 방법에 관한 것으로, 김네마 실베스트레를 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 아세톤, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, n-헥산 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 용매로 하여 추출한 김네마 실베스트레 추출물을 크로마토그래피 하여 상기 화학식 1의 화합물 1 내지 화합물 12로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 분리할 수 있다.
상기 분리 방법은 김네마 실베스트레를 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 아세톤, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, n-헥산 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 용매로 하여 추출한 김네마 실베스트레 추출물 분리하는 1단계; 상기 1단계의 김네마 실베스트레 추출물을 이온교환 수지에 흡착시킨 후 에탄올로 용출시켜 용출액을 확보하는 2단계; 상기 2단계의 용출액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분획한 분획물을 확보하는 3단계; 및 상기 3단계의 분획물을 컬럼 크로마토그래피에 가하여 상기 화학식 1의 화합물 1 내지 화합물 12를 분리하는 4단계;로 이루어질 수 있다.
상기 4단계의 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 역상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(reverse-phase silica gel column chromatography), 디아이온 HP-20 컬럼 크로마토그래피(diaion HP-20 column chromatography), RP-18 컬럼 크로마토그래피(RP-18 column chromatography), 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피(sephadex LH-20 column chromatography), 조제용 역상-고성능 액체 크로마토그래피(preparative reversed-phase high performance chromatography), 중압 액체 크로마토그래피(medium pressure liquid chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC) 등에서 선택하여 사용할 수 있다.
한편, 본 발명의 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 합성될 수 있으며, 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수도 있다.
상기 김네마 실베스트레 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 김네마 실베스트레 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토즈, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여량은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 점막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 김네마 실베스트레 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
또한, 본 발명은 상기 김네마 실베스트레 추출물 또는 이로부터 분리된 상기 화학식 1로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 당뇨병 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 김네마 실베스트레 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물은 전체 건강기능식품 총 중량에 대하여 0.001~100중량%로 하여 포함될 수 있다. 바람직하게는 0.001~50중량%이고, 더 바람직하게는 0.001~30중량%, 가장 바람직하게는 0.001~10중량%이다.
본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 김네마 실베스트레 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성식품류 등이 있다.
상기 당뇨병은 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병일 수 있다. 바람직하게는 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병이며, 가장 바람직하게는 제2형 당뇨병이다.
본 발명은 김네마 실베스트레(Gymnema sylvestre) 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물이 지방세포에서의 당 흡수를 촉진시키고, 내당능 및 인슐린 저항성 개선 효과가 있음을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 김네마 실베스트레 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 당뇨병 예방 또는 치료용 의약품 또는 당뇨병 개선용 건강기능식품 개발시에 유용하게 이용할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(Gymnema sylvestre)(GS-V) 및 인도가 근원지인 김네마 실베스트레(GS-I)의 (a) 식물의 향축성, (b) 잎의 형태, (c) 열매, (d) 줄기 및 (e) 잎맥에 있어서 형태학적 차이를 보여주고 있다.
도 2는 김네마 식물 종내 또는 종간 유전학적 계통도를 보여주고 있다.
도 3은 김네마 실베스트레 근원지에 따른 식물 내 화학적 성분의 차이를 분석한 결과로, (A)는 김네마게닌(gymnemagenin) 성분이 포함되어 있는 표준시료의, (B)는 인도가 근원지인 김네마 실베스트레(GS-I) 추출물의, (C)는 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V) 추출물의 화학적 성분을 분석한 HPLC 피크를 보여주고 있다.
도 4는 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V) 추출물의 내당능 개선 효과를 확인한 결과로, 글루코스(당) 주입 후, (A)는 GS-V 추출물 처리에 따른 혈액 내 글루코스의 양을 측정한 결과를, (B)는 GS-V 추출물의 내당능 개선 효과를 분석한 결과를 보여주고 있다.
도 5는 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V) 추출물의 인슐린 감수성 개선 효과를 확인한 결과로, 인슐린 주입 후, (A)는 GS-V 추출물 처리에 따른 혈액 내 글루코스(당)의 양을 측정한 결과를, (B)는 GS-V 추출물의 인슐린 저항성 감소 효과를 분석한 결과를 보여주고 있다.
도 6은 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V) 추출물로부터 분리한 화합물의 세포 독성을 확인한 결과로, (A)는 40uM의 화합물 처리에 따른 세포 독성을, (B)는 40uM에서 세포 독성을 보인 일부 화합물(화합물 4, 11, 12)의 농도에 따른 세포 독성을 재확인한 결과를 보여주고 있다.
도 7은 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V) 추출물로부터 분리한 화합물의 지방세포로의 당 흡수 촉진 효과를 확인한 결과로, (A)는 화합물 처리에 의한 지방세포로의 2-NBDG(글루코스의 형광 유도체) 흡수 정도를 형광 세기 측정을 통해 분석한 결과를, (B)는 지방세포 내 흡수된 2-NBDG를 형광 이미지로 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 2는 김네마 식물 종내 또는 종간 유전학적 계통도를 보여주고 있다.
도 3은 김네마 실베스트레 근원지에 따른 식물 내 화학적 성분의 차이를 분석한 결과로, (A)는 김네마게닌(gymnemagenin) 성분이 포함되어 있는 표준시료의, (B)는 인도가 근원지인 김네마 실베스트레(GS-I) 추출물의, (C)는 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V) 추출물의 화학적 성분을 분석한 HPLC 피크를 보여주고 있다.
도 4는 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V) 추출물의 내당능 개선 효과를 확인한 결과로, 글루코스(당) 주입 후, (A)는 GS-V 추출물 처리에 따른 혈액 내 글루코스의 양을 측정한 결과를, (B)는 GS-V 추출물의 내당능 개선 효과를 분석한 결과를 보여주고 있다.
도 5는 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V) 추출물의 인슐린 감수성 개선 효과를 확인한 결과로, 인슐린 주입 후, (A)는 GS-V 추출물 처리에 따른 혈액 내 글루코스(당)의 양을 측정한 결과를, (B)는 GS-V 추출물의 인슐린 저항성 감소 효과를 분석한 결과를 보여주고 있다.
도 6은 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V) 추출물로부터 분리한 화합물의 세포 독성을 확인한 결과로, (A)는 40uM의 화합물 처리에 따른 세포 독성을, (B)는 40uM에서 세포 독성을 보인 일부 화합물(화합물 4, 11, 12)의 농도에 따른 세포 독성을 재확인한 결과를 보여주고 있다.
도 7은 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V) 추출물로부터 분리한 화합물의 지방세포로의 당 흡수 촉진 효과를 확인한 결과로, (A)는 화합물 처리에 의한 지방세포로의 2-NBDG(글루코스의 형광 유도체) 흡수 정도를 형광 세기 측정을 통해 분석한 결과를, (B)는 지방세포 내 흡수된 2-NBDG를 형광 이미지로 확인한 결과를 보여주고 있다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 김네마 실베스트레
(Gymnema sylvestre,
GS
)
채집>
본 발명의 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V)와 대조군으로 이용한 인도가 근원지인 김네마 실베스트레(GS-I)는 베트남의 남딘(Nam Dinh, 20°09'26.2"N 106°19'06.3"E))과 타이옹우옌 성(Thai Nguyen provinces, 21°52'47.5"N 105°44'35.7"E)에 있는 WHO GAP(Good Agriculture-Practice- certificated farm)에서 동일한 조건으로 재배한 것을 이용하였다. 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레의 경우에는 베트남의 다른 지역이 근원지인 2종(GS-V1 및 GS-V2)을 이용하였다.
<실시예 2. 지리학적인 영향에 의한 김네마 실베스트레의 특성 비교>
실시예
2-1.
김네마
실베스트레의
형태학적·해부학적 특성 비교
베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V)와 인도가 근원지인 김네마 실베스트레(GS-I)의 형태학적·해부학적 특성을 비교하였다.
육안 및 EZ4 실체 현미경(Leica, Germany)을 이용해 식물의 형태, 줄기, 잎, 꽃, 열매, 종자 등의 특성을 관찰하였다. 또한, 해부학적 분석을 위해 신선한 식물 줄기와 잎을 회전 마이크로톰(rotatory microtome)을 이용해 박편하고, 메틸렌블루(methylene blue)와 카르민 레드(carmine red)로 이중 염색한 후, 광학 현미경을 이용해 해부학적 특성을 관찰하였고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
베트남의 다른 지역에서 재배한 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레 두 시료(GS-V1과 GS-V2)는 형태학적으로 차이가 없었다. 반면에, 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V2)와 인도가 근원지인 김네마 실베스트레(GS-I)의 외부 형태학적인 모양을 비교한 결과에서는 유사한 면도 존재하나, 도 1에서 보여주는 것과 같이, 식물의 향축성(a)과 잎의 형태(b), 열매(c), 줄기(d), 잎 맥(e) 등에 있어서, GS-V2와 GS-I 간에 차이가 있다는 것을 알 수 있었다.
실시예 2-2. 김네마 실베스트레의 유전학적인 차이 확인
본 발명의 김네마 실베스트레의 유전학적 차이를 확인하기 위해 김네마 실베스트레의 ITS(internal transcriped spacer) 부위를 이용하였다. ITS는 고도로 보존된 5.8S rRNA 유전자에 의해 분리된 2개의 비암호화된 ITS1 및 ITS2를 포함하고 있다.
유전자 분석을 위해 상기 실시예 1에서 채집한 베트남이 근원지인 2종의 김네마 실베스트레(GS-V1 및 GS-V2)와 인도가 근원지인 실베스트레(GS-I)의 잎으로부터 QIAGEN사(Germany)의 DNeasy Plant Mini Kit를 이용해 각각의 식물에 해당되는 DNA를 추출하였다. 추출된 DNA를 주형으로 하고, 하기 표 1의 프라이머를 이용해 PCR을 수행하여, PCR 산물을 확보하였다. 확보한 PCR 산물을 정제한 후, 마크로젠사(Korea)에서 DNA 염기서열 분석을 실시하였다.
또한, GenBank(National Institutes of Health)에 등록되어 있는 김네마 실베스트레(G. sylvestre), 김네마 라티포리움(G. latifolium), 김네마 이노도룸(G. inodorum), 김네마 유나넨세(G. yunanense) 및 마르스데니아 테나치씨마(Marsdenia tenacissima)에 속하는 18종의 ITS 염기서열 정보를 수집하여 각 식물간의 종내 염기서열과 종간 염기서열의 차이를 분석하는데 이용하였다.
DNA 염기서열 분석은 지니어스 DNA 염기서열 분석 소프트웨어(Geneious DNA sequencing analysis software, version 8.1.8, Biomatters Ltd. New Zealand)를 사용하여 시행되었다. 상기 GenBank로부터 수집한 18종의 염기서열과 상기 분석을 통해 확인된 GS-V1, GS-V2 및 GS-I의 염기서열을 이용해, 각 식물들간의 계통도를 확인하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
| 유전자 부위 | 프라이머 이름 | 프라이머 염기서열 |
| ITS1-5.8S-ITS2 | ITS5 | 5′-GGAAGTAAAAGTCGTAACAAGG-3′ |
| ITS4 | 5′-TCCTCCGCTTATTGATATGC-3′ |
도 2를 통해 알 수 있듯이, 김네마 식물 종간 구분이 명확하게 나타나는 것을 확인하였다. 또한, 김네마 실베스트레 종내 수준의 경우에는, 크게 두 그룹으로 나뉘고, 이러한 그룹은 근원지에 의해 명확하게 구분되는 것을 확인하였다.
실시예
2-3.
김네마
실베스트레의
화학적 성분 차이 확인
상기 실시예 1에서 채집된 베트남 및 인도가 근원지인 김네마 실베스트레 2종(GS-V, GS-I)의 화학적 성분 차이를 확인하였다. 이때, GS-V의 경우, 지역이 다른 곳이 근원지인 2종(GS-V1 및 GS-V2)을 혼합하여 사용하였다.
미세 분말화 한 2종의 김네마 실베스트레(GS-V 및 GS-I) 5g에 각각 50㎖의 60%[v/v] 에탄올을 넣고 혼합하고 50℃에서 3시간 동안 초음파 처리하여 식물 성분을 추출하였다. 이러한 과정을 3회 반복 수행하여 얻은 식물 추출물을 식히고, 와트만 사(Whatman)의 여과지(filter paper)를 통과시켜 여과된 식물 추출물을 얻었다. 여과된 식물 추출물은 50℃에서 감압 증발시켜 잔류물 형태의 식물 추출물을 확보하였다. 확보한 잔류물 형태의 식물 추출물 10㎎을 1㎖의 가수분해 용액(5M HCl, 60% ethanol)으로 녹인 후 90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 에틸아세테이트를 이용하여 가수분해 용액을 제거하고, 진공상태에서 건조시켰다. 건조된 건조물을 최종 농도가 2㎎/㎖이 되도록 메탄올로 녹인 후 와트만 사의 0.2㎛의 친수성 멤브레인 필터로 필터링하여 식물 추출물 성분 분석용 샘플을 확보하였다.
각 식물의 화학적 성분을 분석하기 위해 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC)를 수행하였다. HPLC는 30℃에서 아세토니트릴(acetonitrile):물(10→100%[v/v]) 농도구배 조건으로 Agilent 1200 HPLC system(Agilent Technologies, Palo Alto, CA, USA)을 사용하여 진행하였고, 각각의 추출물 농도가 2㎎/㎖이 되도록 한 후, 이 중 10㎕씩을 주입하였다. 사용된 칼럼은 INNO C18(4.6×250㎜, 5㎛ 입자크기, Young Jin Bio Chrom Co., Ltd)를 사용하였으며 유속은 0.6㎖/분, UV 탐지는 201㎚로 수행하였다. 이때, 김네마게닌(gymnemagenin)이 포함된 시료를 표준 시료로 사용하였고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 보여주듯이, (A)의 김네마게닌이 포함된 표준 시료의 HPLC 분석 결과의 경우, 별표로 표시된 김네마게닌에 해당되는 피크가 나타나는 것을 확인하였고, (B)의 GS-I의 경우에는 김네마게닌에 해당되는 피크(별표 표시)가 나타나는 반면에, (C)의 GS-V의 경우에는 김네마게닌 피크가 나타나지 않았다(X 표시). 또한, GS-I의 피크 패턴과 GS-V의 피크 패턴을 비교해 보면, 양 시료의 피크 패턴이 차이가 나타나고 있어, GS-V와 GS-I의 화학적 성분이 차이가 있다는 것을 알 수 있었다.
따라서, 이를 통해 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V)와 인도가 근원지인 김네마 실베스트레(GS-I)가 동종 식물임에도 불구하고, 형태학적 및 유전학적 차이가 있고, 각각의 식물에 포함되어 있는 화학적 성분에도 차이가 있음을 알 수 있었다.
<실시예 3. 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V) 추출물 제조>
베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V) 추출물은 베트남 하노이 카우 지 디스트릭트 딕 봉 하우 워드(Dich Vong Hau Ward, Cau Giay District, Hanoi, Vietnam)에 위치하고 있는 남덕(Nam Duoc, http://namduoc.vn/) 회사에서 건강기능식품을 생산하기 위하여 사용된 추출물을 이용하였다.
추출물 제조 방법을 자세하게 기술하면, GS-V의 지상부(aerial parts, 식물체의 잎과 줄기)를 0.4㎜로 분말화시킨 GS-V 10㎏에 60%[v/v] 에탄올 45ℓ를 넣어 혼합한 후, 3회 고온 연속추출 시스템으로 3회 추출하였다. 추출액의 용매를 진공상태에서 증발시켜 수분함량이 20%가 되도록 하였고, 최종적으로 수분함량이 3%가 되도록 분무 건조하여 추출물을 제조하였다.
<실시예 4. GS-V 추출물로부터 화합물 분리>
상기 실시예 3에서 제조한 GS-V 추출물 1㎏을 30%[v/v] 에탄올로 현탁한 후, 디아이온 HP-20 수지(diaion HP-20 resin)에 흡착시키고, 30%[v/v] 에탄올, 50%[v/v] 에탄올, 95%[v/v] 에탄올 및 아세톤(acetone) 순으로 차례대로 용출시켜 각각의 용출액을 확보하였다.
이 중, 95%[v/v] 에탄올 용출액(300g)을 n-헥산(n-hexane):에틸아세테이트(ethyl acetate)(10:1→0:1[v/v])의 농도구배 후 에틸아세테이트:메탄올(6:1→0:1[v/v]) 농도구배 용출 조건으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography)(컬럼크기: 15×45㎝, 입자크기: 63-200㎛)를 수행하여 8개의 분획물을 얻었다(A~H).
F 분획물로 메탄올:물(2:3→1:0[v/v])의 농도구배 조건으로 역상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(reverse-phase silica gel column chromatography)를 수행하여 10개의 분획물을 확보하였다(FI~FX).
FII 분획물(10g)을 컬럼 크기가 5×20㎝이고 입자 크기가 40-63㎛인 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고 디클로로메탄(dichloromethane):메탄올(6:1→0:1[v/v])의 농도구배 조건으로 용출하여 3개의 분획물을 얻었다(FII.N1~FII.N3).
FII.N2 분획물을 100%[v/v] 메탄올 등용매 조건으로 세파덱스 LH-20(sephadex LH-20) 컬럼 크로마토그래피와 아세토니트릴(acetonitrile):물(3:7[v/v])의 등용매 용출, 2㎖/분 유속 조건으로 HPLC(컬럼: Optima Pak C18)를 연속적으로 수행하여 화합물 1(22.5㎎) 및 화합물 2(4.7㎎)를 분리하였다.
FII.N3 분획물을 역상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 가한 후, 아세토니트릴:물(1:5→1:0[v/v])의 농도구배 조건으로 용출하여 분획물 4개를 얻었다(FII.N3.R1~FII.N3.R4).
FII.N3.R1 분획물로 아세토니트릴:물(3:7[v/v])의 등용매 조건, 2㎖/분의 유속 조건으로 HPLC(컬럼: Optima Pak C18)를 수행하여 화합물 3(12.0㎎) 및 화합물 10(18.1㎎)을 분리하였다.
FII.N3.R3 분획물로 아세토니트릴:물(8:25[v/v])의 등용매 조건, 2㎖/분의 유속 조건으로 HPLC(컬럼: Optima Pak C18)를 수행하여 화합물 5(7.9㎎) 및 화합물 6(14.0㎎)을 분리하였다.
FII.N3.R4 분획물을 100%[v/v] 메탄올 등용매 조건으로 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피와 아세토니트릴:물(7:20[v/v])의 등용매 조건, 2㎖/분의 유속 조건으로 HPLC(컬럼: Optima Pak C18)를 연속적으로 수행하여 화합물 7(5.5㎎) 및 화합물 9(5.1㎎)을 분리하였다.
FV 분획물로 아세토니트릴:물 (2:5→1:0[v/v])의 농도구배 조건으로 역상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 분획물을 10개를 얻었다(FV.R1~R10).
FV.R10 분획물로 아세토니트릴:물(2:5[v/v])의 등용매 용출 조건, 2㎖/분의 유속 조건으로 HPLC(컬럼: Optima Pak C18)를 수행하여 화합물 12(9.1㎎)을 분리하였다.
FV.R6 분획물로 100%[v/v] 메탄올 등용매 조건으로 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피와 아세토니트릴:물(7:20[v/v])의 등용매 용출 조건, 2㎖/분의 유속 조건으로 HPLC(컬럼: Optima Pak C18)를 연속적으로 수행하여 화합물 8(6.1㎎) 및 화합물 11(17.0㎎)을 분리하였다.
FX 분획물로 아세토니트릴:물(3:5[v/v])의 등용매 용출 조건, 2㎖/분의 유속 조건으로 HPLC(컬럼: Optima Pak C18)를 수행하여 화합물 4(5.0㎎)을 분리하였다.
<실시예 5. 화합물의 물리화학적 구조 확인>
실시예 5-1. 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 1)
3β,16β,28-trihydroxyolean-12-en-29-oic acid 3-O-β-D-glucopyranosyl(1→3)-β-D-glucuronopyranoside;
Gymnemoside ND1;
무정형 분말;
[α]
-24.5°(c 0.2, 메탄올);
IR (KBr) Vmax : 3399, 2943, 1706, 1371, 1051, 1030㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 2 및 표 3 참조;
HRESIMS m/z 825.4315 [M-H]- (calcd for C42H65O16, 825.4278).
실시예 5-2. 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-갈락토피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 2)
3β,16β,28-trihydroxyolean-12-en-29-oic acid 3-O-β-D-galactopyranosyl(1→3)-β-D-glucuronopyranoside;
Gymnemoside ND2;
무정형 분말;
[α]
-23.3°(c 0.2, 메탄올);
IR (KBr) Vmax : 3416, 2920, 1728, 1441, 1084, 1021㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 2 및 표 3 참조;
HRESIMS m/z 825.4297 [M-H]- (calcd for C42H65O16, 825.4278).
실시예 5-3. 시타키소게닌 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 3)
Sitakisogenin 3-O-β-D-glucopyranosyl(1→3)-β-D-glucuronopyranoside;
Gymnemoside ND3;
무정형 분말;
[α]
-5.9°(c 0.2, 메탄올);
IR (KBr) Vmax : 3374, 2932, 1712, 1367, 1081, 1023㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 2 및 표 3 참조;
HRESIMS m/z 811.4521 [M-H]- (calcd for C42H67O15, 811.4485).
실시예 5-4. 3β,16β-디히드록시올레안-12-엔 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 4)
3β,16β-dihydroxyolean-12-en 3-O-β-D-glucopyranosyl(1→3)-β-D-glucuronopyranoside;
Gymnemoside ND4;
무정형 분말;
[α]
-8.7°(c 0.2, 메탄올);
IR (KBr) Vmax : 3399, 2926, 1720, 1459, 1352, 1164, 1083, 1022㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 2 및 표 3 참조;
HRESIMS m/z 779.4625 [M-H]- (calcd for C42H67O13, 779.4582).
실시예 5-5. 29-O-(β-D-글루코피라노실) 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 5)
29-O-(β-D-glucopyranosyl) gymnemagenol 3-O-β-D-glucuronopyranoside;
Gymnemoside ND5;
무정형 분말;
[α]
-22.3°(c 0.2, 메탄올);
IR (KBr) Vmax : 3389, 2913, 1731, 1435, 1085, 1025㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 2 및 표 3 참조;
HRESIMS m/z 811.4526 [M-H]- (calcd for C42H65O16, 811.4485).
실시예 5-6. 시타키소게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 6)
Sitakisogenin 3-O-β-D-glucuronopyranoside;
Gymnemoside ND6;
무정형 분말;
[α]
-15.7°(c 0.2, 메탄올);
IR (KBr) Vmax : 3399, 2926, 1720, 1455, 1083, 1032㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 4 및 표 5 참조;
HRESIMS m/z 649.3967 [M-H]- (calcd for C36H57O10, 649.3957).
실시예 5-7. 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 7)
Gymnemagenol 3-O-β-D-glucuronopyranoside;
Gymnemoside ND7;
무정형 분말;
[α]
-12.4°(c 0.2, 메탄올);
IR (KBr) Vmax : 3409, 2946, 1736, 1465, 1362, 1067, 1032㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 4 및 표 5 참조;
HRESIMS m/z 649.3985 [M-H]- (calcd for C36H57O10, 649.3957).
실시예 5-8. 28-벤조일-22α-히드록시론기스피노게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 8)
28-benzoyl-22α-hydroxylongispinogenin 3-O-β-D-glucuronopyranoside;
Gymnemoside ND8;
무정형 분말;
[α]
-2.4°(c 0.2, 메탄올);
IR (KBr) Vmax : 3374, 2933, 1716, 1446, 1380, 1095, 1020㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 4 및 표 5 참조;
HRESIMS m/z 769.4210 [M-H]- (calcd for C43H61O12, 769.4169).
실시예 5-9. 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29,22β-올리드(화합물 9)
3-O-β-D-glucuronopyranosyl 3β,16β,28-trihydroxyolean-12-en-29,22β-olide;
Gymnemoside ND9;
무정형 분말;
[α]
-22.5°(c 0.2, 메탄올);
IR (KBr) Vmax : 3414, 2953, 1706, 1350, 1051, 1005㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 4 및 표 5 참조;
HRESIMS m/z 661.3616 [M-H]- (calcd for C36H53O11, 661.3593).
실시예 5-10. 29-히드록시론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 10)
29-hydroxylongispinogenin 3-O-D-glucopyranosyl(1→3)-D-glucuronopyranoside;
무정형 분말;
[α]
+10.3°(c 0.12, 메탄올);
IR (KBr) Vmax : 3422, 2928, 1618, 1430, 1028㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 6 및 표 7 참조;
ESIMS m/z 811.4 [M-H]-.
실시예 5-11. 론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 11)
Longispinogenin 3-O-D-glucopyranosyl(1→3)-D-glucuronopyranoside;
무정형 분말;
[α]
+18.15°(c 0.12, 메탄올);
IR (KBr) Vmax : 3440, 2948, 1636, 1420, 1078, 1028㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 6 및 표 7 참조;
ESIMS m/z 795.4 [M-H]-.
실시예 5-12. 알테르노시드 XII(화합물 12)
Alternoside XII;
무정형 분말;
[α]
+15.9°(c 0.12, 메탄올);
IR (KBr) Vmax : 3400, 2900, 1706, 1730, 1665, 1240, 1160㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 6 및 표 7 참조;
ESIMS m/z 893.5 [M-H]-.
<
실시예
6.
GS
-V 추출물의 당뇨병 치료 효과 확인>
실시예 6-1. 내당능(glucose tolerance) 개선 효과 확인
당뇨병 모델을 유도하기 위해 8주령의 수컷 C57BL/6J 마우스 (실험 그룹당 5마리)에 지방에서 60% kcal를 제공하는 고지방식 음식을 9주간 자유롭게 섭취시키면서, 본 발명의 GS-V 추출물을 1일 1회, 300㎎/㎏가 되도록 경구투여 하였고, 양성대조군으로 메트포르민(metformin) 300㎎/㎏을 처리한 마우스를, 대조군으로는 아무것도 처리하지 않은 마우스를 이용하였다.
내당능 개선 효과를 확인하기 위하여 GS-V 투여 9주 후에 그룹별 모든 마우스들을 16시간 동안 절식을 시킨 다음, 글루코스(당)를 2g/㎏ 농도로 복강으로 투여하고, 0, 30, 60, 90 및 120분 후에 꼬리말단 부위의 혈액을 소량 채취하여 글루코미터(glucometer)를 이용하여 직접 혈당량을 측정하여 선 그래프로 나타낸 다음, 그룹별로 선 그래프와 Y축 사이의 면적 (AUC; area under curve)을 구하여 내당능 개선 정도를 비교, 분석하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에서 보여주듯이, 혈액 내 글루코스의 양을 확인한 결과(A)에서, GS-V 추출물을 처리한 군의 경우, 아무것도 처리하지 않은 대조군에 비해 글루코스의 양이 감소하는 것을 확인하였다. 또한, 내당능 분석 결과(B)에서, GS-V 추출물을 처리한 군의 경우에는 메트포르민을 처리한 양성 대조군에 비해 내당능 개선 효과가 약하지만, 아무것도 처리하지 않은 대조군과 비교하면 내당능 개선 효과가 있다는 것을 확인하였다.
실시예 6-2. 인슐린 저항성 개선 효과 확인
인슐린 저항성 개선에 대한 효과를 확인하기 위하여 상기 실시예 6-1과 같이 8주령의 수컷 C57BL/6J 마우스(실험 그룹당 5마리)에 지방에서 60% kcal를 제공하는 고지방식 음식을 10주 동안 자유롭게 섭취시키면서, 본 발명의 GS-V 추출물을 1일 1회, 300㎎/㎏가 되도록 경구투여 하였고, 양성대조군으로 메트포르민 300㎎/㎏을 처리한 마우스를, 대조군으로는 아무것도 처리하지 않은 마우스를 이용하였다.
투여 10주 후에 각 그룹별 마우스들을 4시간 동안 절식시키고 난 후, 인슐린을 각각의 마우스별로 1.0IU의 농도로 투여하고 0, 30, 60, 90 및 120분 후에 꼬리말단 부위의 혈액을 소량 채취하여 글루코미터(glucometer)를 이용하여 직접 혈당량을 측정하여 선 그래프로 나타낸 다음, 그룹별로 선 그래프와 Y축 사이의 면적(AUC; area under curve)을 구하여 인슐린 저항성 정도를 비교, 분석하고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에서 보여주듯이, 혈액 내 글루코스의 양을 확인한 결과(A)에서, GS-V 추출물을 처리한 군의 경우, 아무것도 처리하지 않은 대조군과 메트포르민을 처리한 양성 대조군에 비해 혈액 내 글루코스의 양이 감소된 것을 확인하였고, 인슐린 저항성 분석 결과(B)에서도 GS-V 추출물을 처리한 군이 메트포르민을 처리한 양성 대조군에 비해 인슐린 저항성이 감소된 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V) 추출물이 내당능 및 인슐린 저항성 개선을 통한 당뇨병 치료 효과가 있다는 것을 알 수 있었다.
<실시예 7. GS-V 추출물로부터 분리한 화합물의 당뇨병 치료 효과 확인>
실시예 7-1. 3T3-L1 지방전구세포(preadipocyte)의 분화 유도
지방세포(adipocyte)로 구성되어 있는 지방조직(adiose tissue)은 인체의 전반적인 지질 및 에너지 항상성에 중요한 역할을 한다. 인체 내에 당이 초과되면 초과된 당의 제거를 위해 지방조직 및 근육 조직 내로 당을 흡수한다. 이때, 지방조직 내로의 당 흡수에 문제가 발생하면 당뇨병이 나타날 수 있다.
이에, 본 발명의 GS-V 추출물로부터 분리한 화합물의 당뇨병 치료 효과를 확인하기 위해 3T3-L1 섬유아세포(fibroblast)로부터 분화(differentiation)시킨 3T2-L1 지방세포를 이용하였다.
3T3-L1 섬유아세포를 10% FBS(fetal bovine serum), 1uM 덱사메타손(dexamethasone), 520uM 3-이소부틸-1-메틸-잔틴(3-isobutyl-1-mehyl-xanthine) 및 1㎍/㎖ 인슐린이 포함되어 있는 DMEM(Dulbecco's modified eagle's medium)에 넣고 37℃, CO2 세포 배양기에서 4~6일 동안 배양하였다. 배양 과정 중에, 2일마다 10% FBS, 1㎍/㎖ 인슐린, 100U/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신이 포함되어 있는 DMEM 배지로 교체해 주어 지방세포로의 분화를 유도하였다.
실시예 7-2. GS-V 추출물로부터 분리한 화합물의 세포 독성 확인
본 발명의 화합물의 세포 독성 여부를 확인하기 위해 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 어세이를 수행하였다.
상기 실시예 7-1에서 확보한 3T2-L1 지방세포를 96웰 플레이트에 분주하고, 10% FBS가 포함된 DMEM 배지로 24시간 동안 배양한 후, 상기 실시예 5에서 분리한 화합물이 40uM의 농도로 포함되어 있는 DMEM 배지로 교체하고 24시간 동안 배양하였다. 이때, 아무것도 처리하지 않은 세포를 대조군으로 이용하였다. 24시간 후에 각 웰에 2㎎/㎖ 농도의 MTT 용액을 20㎕씩 처리하고 37℃에서 4시간 반응시킨 후 배양액을 제거하고 형성된 포마잔(formazan) 침전물을 DMSO(dimethyl sulfoxide) 100㎕로 녹이고 550㎚에서 흡광도를 측정하였고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6을 통해 알 수 있듯이, 상기 실시예 5에서 분리한 화합물 1 내지 화합물 12를 40uM로 처리한 경우(A)에는, 화합물 4, 화합물 11 및 화합물 12를 제외한 나머지 화합물들은 세포 독성이 없는 것으로 나타났다. 세포독성에 대한 화합물 4, 화합물 11 및 화합물 12의 영향을 보다 자세히 확인하기 위해, 화합물의 농도를 바꾸어 확인한 경우(B)에는, 화합물 4, 화합물 11 및 화합물 12 모두 농도 의존적으로 세포 독성이 나타났으나, 농도가 2.5uM 이하일 경우에 독성이 나타나지 않는 것을 확인하였다.
실시예 7-3. GS-V 추출물로부터 분리한 화합물의 당 흡수 촉진 효과 확인
본 발명의 화합물의 당뇨병 치료 효과를 확인하기 위해, 지방세포의 당 흡수 촉진(glucose uptake) 여부를 확인하였다.
상기 실시예 7-1에서 확보한 3T3-L1 지방세포를 96웰 플레이트에 분주하고, 10% FBS가 포함된 당이 없는 DMEM 배지로 24시간 동안 배양하였다. 글루코스의 형광 유도체인 2-NBDG(2-(N-(7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl)amino)-2-deoxyglucose)(Invtrogen, USA) 50uM을 모든 웰에 처리하고, 상기 실시예 5에서 분리한 화합물 1 내지 화합물 12 또는 양성대조군으로 사용한 인슐린을 각각의 웰에 처리하고 1시간 동안 배양하였다. 이때, 본 발명의 화합물 4, 화합물 11 및 화합물 12는 2uM의 농도로, 나머지 화합물은 20uM의 농도로 처리하였으며, 인슐린은 100nM이 되도록 처리하였고, 2-NBDG만 처리한 것을 대조군으로 이용하였다. 1시간 후에 차가운 PBS(phosphate buffer saline)로 세포를 세척한 다음, 형광 마이크로 플레이트 리더기(fluorescence microplate reader)(Spectra Max GEMINI XPS, Molecular Devices, USA)를 이용해 여기(excitation)/방출(emission) 파장이 450/535㎚인 조건으로 형광세기를 측정하였다. 또한 형광 현미경(Olympus ix70 Fluorescence Microscope, Olympus Corporation, Japan)을 이용하여 형광 이미지를 촬영하였고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7을 통해 알 수 있듯이, 2-NBDG의 지방세포 내 흡수에 의한 세포 내 형광 세기를 측정한 결과(A)에서, GS-V 추출물로부터 분리한 화합물의 대부분이 지방세포의 당 흡수를 촉진시킨다는 것을 확인하였다. 또한, 지방세포 내 형광 이미지를 확인한 결과(B)의 경우에도, GS-V 추출물로부터 분리한 화합물을 처리한 지방세포 내 형광이 발현되는 세포가 대조군(vehicle)에 비해 현저히 증가하는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V) 추출물로부터 분리한 화합물이 지방세포의 당 흡수를 촉진시킴으로써 당뇨병 치료 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
<제제예 1. 약학적 제제>
제제예 1-1. 정제의 제조
본 발명의 베트남이 근원지인 김네마 실베스트레(GS-V) 추출물 20g 또는 화합물 7 200㎎을 각각 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
제제예 1-2. 주사액제의 제조
본 발명의 화합물 7 100㎎, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
<제제예 2. 건강기능식품의 제조>
제제예 2-1. 건강기능식품의 제조
본 발명의 김네마 실베스트레(GS-V) 추출물 20g, 비타민 혼합물 적량, 비타민 A 아세테이트 70㎍, 비타민 E 1.0㎎, 비타민 B1 0.13㎎, 비타민 B2 0.15㎎, 비타민 B6 0.5㎎, 비타민 B12 0.2㎍, 비타민 C 10㎎, 비오틴 10㎍, 니코틴산아미드 1.7㎎, 엽산 50㎍, 판토텐산 칼슘 0.5㎎, 무기질 혼합물 적량, 황산제1철 1.75㎎, 산화아연 0.82㎎, 탄산 마그네슘 25.3㎎, 제1인산칼륨 15㎎, 제2인산칼슘 55㎎, 구연산칼륨 90㎎, 탄산칼슘 100㎎, 염화마그네슘 24.8㎎을 섞어 과립으로 제조하였으나, 용도에 따라 다양한 제형으로 변형시켜 제조할 수 있다. 또한, 상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하여 제조할 수 있다.
제제예 2-2. 건강기능성 음료의 제조
본 발명의 김네마 실베스트레(GS-V) 추출물 1을 1g, 구연산 0.1g, 프락토올리고당 100g, 정제수 900g을 섞어 통상의 음료 제조방법에 따라 교반, 가열, 여과, 살균, 냉장하여 음료를 제조하였다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1의 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 1), 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-갈락토피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 2), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 3), 3β,16β-디히드록시올레안-12-엔 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 4), 29-O-(β-D-글루코피라노실) 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 5), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 6), 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 7), 28-벤조일-22α-히드록시론기스피노게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 8), 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29,22β-올리드(화합물 9), 29-히드록시론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 10), 론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 11) 및 알테르노시드 XII(화합물 12)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 김네마 실베스트레(Gymnema sylvestre) 추출물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물.
[화학식 1]
- 제1항에 있어서,
상기 김네마 실베스트레 추출물은 김네마 실베스트레를 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 아세톤, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, n-헥산 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 추출물인 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 김네마 실베스트레는 근원지가 베트남인 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 하기 화학식 1의 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 1), 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-갈락토피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 2), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 3), 3β,16β-디히드록시올레안-12-엔 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 4), 29-O-(β-D-글루코피라노실) 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 5), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 6), 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 7), 28-벤조일-22α-히드록시론기스피노게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 8), 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29,22β-올리드(화합물 9), 29-히드록시론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 10), 론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 11) 및 알테르노시드 XII(화합물 12)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물.
[화학식 1]
- 상기 화학식 1의 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 1), 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-갈락토피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 2), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 3), 3β,16β-디히드록시올레안-12-엔 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 4), 29-O-(β-D-글루코피라노실) 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 5), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 6), 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 7), 28-벤조일-22α-히드록시론기스피노게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 8), 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29,22β-올리드(화합물 9), 29-히드록시론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 10), 론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 11) 및 알테르노시드 XII(화합물 12)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 김네마 실베스트레 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 개선용 건강기능식품.
- 제5항에 있어서,
상기 김네마 실베스트레 추출물은 김네마 실베스트레를 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 아세톤, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, n-헥산 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 추출물인 것을 특징으로 하는 당뇨병 개선용 건강기능식품. - 제5항 또는 제6항에 있어서,
상기 김네마 실베스트레는 베트남이 근원지인 것을 특징으로 하는 당뇨병 개선용 건강기능식품. - 상기 화학식 1의 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 1), 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-갈락토피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 2), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 3), 3β,16β-디히드록시올레안-12-엔 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 4), 29-O-(β-D-글루코피라노실) 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 5), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 6), 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 7), 28-벤조일-22α-히드록시론기스피노게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 8), 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29,22β-올리드(화합물 9), 29-히드록시론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 10), 론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 11) 및 알테르노시드 XII(화합물 12)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 개선용 건강기능식품.
- 김네마 실베스트레를 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 아세톤, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, n-헥산 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 용매로 하여 추출한 김네마 실베스트레 추출물을 크로마토그래피 하여 상기 화학식 1의 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 1), 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-갈락토피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 2), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 3), 3β,16β-디히드록시올레안-12-엔 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 4), 29-O-(β-D-글루코피라노실) 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 5), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 6), 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 7), 28-벤조일-22α-히드록시론기스피노게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 8), 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29,22β-올리드(화합물 9), 29-히드록시론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 10), 론기스피노게닌 3-O-D-글루코피라노실(1→3)-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 11) 및 알테르노시드 XII(화합물 12)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 분리하는 방법.
- 하기 화학식 2의 화학구조를 갖는 신규 화합물 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 1), 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29-오익산 3-O-β-D-갈락토피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 2), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 3), 3β,16β-디히드록시올레안-12-엔 3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 4), 29-O-(β-D-글루코피라노실) 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 5), 시타키소게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 6), 김네마게놀 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 7), 28-벤조일-22α-히드록시론기스피노게닌 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(화합물 8) 및 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 3β,16β,28-트리히드록시올레안-12-엔-29,22β-올리드(화합물 9).
[화학식 2]
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115260268A (zh) * | 2022-06-24 | 2022-11-01 | 广西中医药大学 | 孕甾烷型c21甾体化合物及其制备方法及用途 |
| CN115260268B (zh) * | 2022-06-24 | 2023-09-08 | 广西中医药大学 | 孕甾烷型c21甾体化合物及其制备方法及用途 |
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