KR20190093651A - ((5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐)아미노)아세트산의 신규한 결정질 형태 및 이의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 개시는 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산의 신규한 결정질 형태 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 본 개시의 결정질 형태 CS1, 형태 CS2 및 형태 CS8은 빈혈 치료 약물을 제조하기 위하여 사용될 수 있으며, 이는 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산의 약물을 제조하기 위한 새로운 선택을 제공하고, 약물 개발에 매우 중요한 가치를 가진다.

（I）

Description

((5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐)아미노)아세트산의 신규한 결정질 형태 및 이의 제조 방법

본 개시는 약학적 결정의 기술 분야에 관한 것이며, 특히 의약 분야에 속하는, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산의 신규한 결정질 형태, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.

빈혈은 만성 (예를 들어, 만성 신장 질환으로 인한 빈혈, 만성 심부전으로 인한 빈혈, 노화의 특발성 빈혈, 염증성 장 질환 또는 류마티스성 관절염 같은 만성 질병성 빈혈, 골수형성이상증후군, 골수 섬유증, 및 다른 재생 불량성 또는 이형성 빈혈), 아급성 (예를 들어, 암, C형 간염 또는 골수 생산을 감소시키는 다른 만성 질병을 치료하기 위한 화학요법과 같은 화학요법 유래 빈혈), 급성 (예를 들어, 상해 또는 수술로부터의 혈액 손실), 영양 관련 (예를 들어, 철분 결핍 또는 비타민 B12 결핍), 또는 이상 혈색소증(예를 들어, 겸상 적혈구 질환, 지중해 빈혈, 등) 일 수 있다. 저산소증 유발 인자(Hypoxia inducible factor; HIF) 프롤릴 하이드록실라제 억제제(prolyl hydroxylase inhibitor)는 빈혈 치료를 위한 신규한 약물이다. 이 약물은 HIF 화합물을 안정화 시키고 내인성 에리트로포이에틴을 자극하여 작용한다.

바다두스타트(vadadustat)로 알려진, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산({[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl] amino} acetic acid)은 아케비아(Akebia)에 의해 개발되었다. 바다두스타트는 HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제이며 빈혈 치료 또는 예방의 기능을 갖는다. 만성 신장 질환으로 인한 빈혈의 치료를 위한 바다두스타트의 임상 시험은 3 상에 있다. 그 구조는 화학식 (Ⅰ)로 나타내진다.

화학식 (Ⅰ)

고체 화학 약물의 상이한 결정질 형태는 그들의 용해도, 안정성, 유동성 및 압축성에서 차이를 유발할 수 있어, 화합물을 포함하는 약학적 제품의 안전성 및 효능에 영향을 미치므로 (see K. Knapman, Modern drug Discovery, 3, 53-54,57,2000.), 결과적으로 임상 효능의 차이를 발생시킨다. 활성 약학적 성분의 새로운 결정질 형태(무수물, 수화물, 용매화물, 등을 포함)의 발견은 공정상 장점 및 더 좋은 생체 이용률, 더 좋은 저장 안정성, 가공 용이성, 및 정화 용이성과 같은 더 좋은 물리적 및 화학적 특성이 있는 약물 물질을 제공할 수 있다. 몇몇 신규한 결정질 형태는 원하는 형태로의 고체 상태 변형을 촉진하는 중간 결정 형태의 역할을 할 수 있다. 용해 및 저장 수명을 향상시키는 것과, 공정을 더 용이하게 만드는 것과 같이, 원재료의 신규한 다형체는 약물의 성능을 향상시킬 수 있으며 제형(formulation)에 있어서 더 많은 고체 상태를 제공할 수 있다.

바다두스타트의 결정질 형태 A, 형태 B 및 형태 C는 WO2015073779에 개시되어있다. 명세서에 개시된 바와 같이, 형태 B는 준안정적이고 고온의 슬러리에서 형태 A로 전환될 수 있다. 본 개시의 발명자들은 형태 C의 제조 반복성이 좋지 않음을 발견하였다. WO2015073779는 또한 형태 A가 약학적 제형의 제조에 적절하다는 것을 개시하였다. 그러나, 생물학적 배지에서 안정성과 용해성 같은 다른 중요한 특성은 언급되지 않았다. 그러므로, 약물 개발을 위해 더 적절한 신규한 결정질 형태를 찾고, 활성 약학적 성분의 더 좋은 약학적 제형의 제조를 촉진시키기 위해, 여전히 바다두스타트의 상이한 결정질 형태를 체계적으로 개발할 필요가 있다.

본 개시는 결정질 형태 CS1, 형태 CS2 및 형태 CS8을 제공한다. 본 개시의 결정질 형태는 쉽게 만들어질 수 있으며 안정성, 흡습성, 용해도, 기계적 안정성, 압력 안정성, 제형 안정성 및 공정 성능에 있어서 장점을 가지고, 이는 바다두스타트를 포함하는 약학적 제형의 제조를 위한 새롭고 더 좋은 선택을 제공하며 이는 약물 개발에 대단히 의미 있는 것이다.

발명의 요약

본 개시의 주요 목적은 바다두스타트의 신규한 결정질 형태, 이의 제조 방법 및 용도를 제공하는 것이다.

본 개시의 목적에 따르면, 바다두스타트의 결정질 형태 CS1이 제공된다(이하, 형태 CS1로 칭함). 형태 CS1은 무수물이다.

형태 CS1의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 13.9°±0.2°, 15.3°±0.2°, 15.6°±0.2° 및 26.8°±0.2°의 2θ 값에서 특징적인 피크를 나타낸다.

또한, 형태 CS1의 X선 분말 회절 패턴은 17.0°±0.2°, 19.1°±0.2°, 23.5°±0.2° 및 25.6°±0.2°의 2θ 값에서 하나 이상의 특징적인 피크를 나타낸다.

더욱이, 형태 CS1의 X선 분말 회절 패턴은 17.0°±0.2°, 19.1°±0.2°, 23.5°±0.2° 및 25.6°±0.2°의 2θ 값에서 특징적인 피크를 나타낸다.

바람직한 구체예에서, 형태 CS1의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 13.9°±0.2°, 15.3°±0.2°, 15.6°±0.2°, 17.0°±0.2°, 19.1°±0.2°, 23.5°±0.2°, 25.6°±0.2° 및 26.8°±0.2°의 2θ 값에서 특징적인 피크를 나타낸다.

어떠한 제한도 내포하지 않고, 특정 구체예에서, 형태 CS1의 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같다.

어떠한 제한도 내포하지 않고, 특정 구체예에서, 형태 CS1의 TGA 곡선은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같으며, 이는 168℃로 가열 될 때 약 1.3 %의 중량 손실을 나타낸다.

어떠한 제한도 내포하지 않고, 특정 구체예에서, 형태 CS1의 ¹H NMR 스펙트럼은 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같다.

본 개시의 목적에 따라, 바다두스타트의 형태 CS1의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 1) 또는 2)이다:

1) 바다두스타트를 에테르(ether)의 단일 용매에 용해시킨 후 실온에서 증발시켜 고체를 얻는 것; 또는

2) 바다두스타트를 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)에 용해시킨 후, 용액에 물을 첨가하거나 용액을 물에 서서히 첨가하는 것. 실온에서 일정 시간 동안 교반하는 것. 여과 및 건조하여 고체를 얻는 것.

여기서, 상기 에테르는 메틸 tert-부틸 에테르(methyl tert-butyl ether)이고; 상기 교반 시간은 1 내지 48 시간, 바람직하게는 24 시간이다.

본 개시의 형태 CS1은 다음과 같은 이점을 갖는다:

높은 용해도. 형태 CS1을 SGF(simulated gastric fluids)에 현탁시켜 포화 용액을 얻었다. 1 시간, 4 시간 및 24 시간 동안 평형 시킨 후, 포화 용액의 농도는 모두 WO2015073779의 형태 A의 농도보다 높다. 낮은 용해도를 갖는 약물은 종종 구강 투여 후에 치료적 혈장 농도에 도달하기 위해 높은 용량을 필요로 한다. 결정성 형태 CS1의 용해도의 증가는 약물의 효능을 보장함과 동시에 약물의 용량을 감소시킬 수 있으며, 이로써 약물의 부작용을 줄이고 약물의 안전성을 향상시킨다. 동시에, 형태 CS1의 용해도의 향상은 제형 제조의 어려움을 줄이며, 이는 산업적 생산에 도움이 된다.

좋은 안정성. 형태 CS1은 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH 의 조건하에서 저장될 때 최소 1 개월 동안 안정하다. 형태 CS1의 더 좋은 안정성은 결정질 형태의 변화로 인한 약물 용출률(drug dissolution rate) 및 생체 이용률 변화의 위험성을 감소시킬 수 있으며, 이는 약물의 효능과 안전성을 보장하고 부정적인 약물 반응을 예방하는 데 중요한 의미를 지닌다. 더 좋은 안정성을 갖는 형태 CS1은 결정화 공정동안 제어 가능하며 혼성 결정을 생성하기 쉽지 않다. 한편, 제형화 및 저장 공정동안, 더 좋은 안정성을 갖는 결정질 형태를 다른 결정 형태로 바꾸는 것은 어렵다. 결과적으로, 일관되고 제어 가능한 제품 품질이 보장 될 수 있으며, 용해 프로파일은 저장 시간에 따라 변하지 않을 것이다.

본 개시의 목적에 따르면, 바다두스타트의 결정질 형태 CS2가 제공된다(이하, 형태 CS2로 칭함). 형태 CS2는 수화물이다.

형태 CS2의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 14.1°±0.2°, 15.0°±0.2° 및 18.3°±0.2°의 2θ 값에서 특징적인 피크를 나타낸다.

또한, 형태 CS2의 X선 분말 회절 패턴은 12.6°±0.2°, 13.4°±0.2° 및 22.0°±0.2°의 2θ 값에서 하나 또는 둘 또는 셋의 특징적인 피크를 나타낸다.

바람직하게는, 형태 CS2의 X선 분말 회절 패턴은 12.6°±0.2°, 13.4°±0.2° 및 22.0°±0.2°의 2θ 값에서 특징적인 피크를 나타낸다.

더욱이, 형태 CS2의 X선 분말 회절 패턴은 10.9°±0.2°, 16.1°±0.2° 및 20.1°±0.2°의 2θ 값에서 하나 또는 둘 또는 셋의 특징적인 피크를 나타낸다.

바람직하게는, 형태 CS2의 X선 분말 회절 패턴은 10.9°±0.2°, 16.1°±0.2° 및 20.1°±0.2°의 2θ 값에서 특징적인 피크를 나타낸다.

바람직한 구체예에서, 형태 CS2의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 10.9°±0.2°, 12.6°±0.2°, 13.4°±0.2°, 14.1°±0.2°, 15.0°±0.2°, 16.1°±0.2°, 18.3°±0.2°, 20.1°±0.2° 및 22.0°±0.2° 의 2θ 값에서 특징적인 피크를 나타낸다.

어떠한 제한도 내포하지 않고, 특정 구체예에서, 형태 CS2의 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같다.

어떠한 제한도 내포하지 않고, 특정 구체예에서, 형태 CS2의 DSC 곡선은 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같으며, 이는 약 85℃로 가열 될 때 흡열 피크를 나타낸다.

어떠한 제한도 내포하지 않고, 특정 구체예에서, 형태 CS2의 TGA 곡선은 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같으며, 이는 111℃로 가열 될 때 약 5.5 %의 중량 손실을 나타낸다.

어떠한 제한도 내포하지 않고, 특정 구체예에서, 형태 CS2의 ¹H NMR 스펙트럼은 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같다.

본 개시의 목적에 따라, 바다두스타트의 형태 CS2의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은:

바다두스타트를 케톤, 1,4-다이옥산 및 디메틸 술폭시드(DMSO)로 이루어진 군에서 선택된 용매에 용해시킨 후, 용액에 물을 서서히 첨가하거나 용액을 물에 첨가하는 것. 실온에서 일정 시간 동안 교반하는 것. 여과 및 건조하여 고체를 얻는 것이다.

바람직하게는, 상기 케톤은 아세톤이고;

바람직하게는, 상기 교반 시간은 1 내지 48시간이며, 더 바람직하게는 24시간이다.

본 개시의 형태 CS2는 다음과 같은 이점을 갖는다:

좋은 안정성. 형태 CS2는 WO2015073779의 형태 A 보다 물에서 더 좋은 안정성을 갖는다. 형태 CS2은 25℃/60% RH, 40℃/75% 및 60℃/75% RH 의 조건하에서 저장될 때 최소 1 개월 동안 안정하다. 형태 CS2의 결정 구조는 수동 연삭 후 변하지 않는다. 형태 CS2의 더 좋은 안정성은 결정질 형태의 변화로 인한 약물 용해 비율 및 생체 이용률 변화의 위험성을 감소시킬 수 있다. 이것은 약물의 효능과 안전성을 보장하고 부정적인 약물 반응을 예방하는 데 중요한 의미를 지닌다. 더 좋은 안정성을 갖는 형태 CS2는 결정화 공정에서 제어 가능하며 혼성 결정을 생성하기 쉽지 않다. 한편, 제형화 및 저장 공정에서, 더 좋은 안정성을 갖는 결정질 형태를 다른 결정 형태로 바꾸는 것은 어렵다. 결과적으로, 일관되고 제어 가능한 제품 품질이 보장 될 수 있으며, 용해 프로파일은 저장 시간에 따라 변하지 않을 것이다. 한편, 형태 CS2는 더 좋은 기계적 안정성을 갖는다. 더 좋은 기계적 안정성을 갖는 결정질 약물은 결정화 장치에 대한 요구가 낮으며, 특별한 후처리 조건이 요구되지 않는다. 이는 제형화 공정에서 더 안정적이고, 약물 제품의 개발 비용을 상당히 줄일 수 있고, 약물의 품질을 향상시킬 수 있으며, 경제적 가치가 강하다.

낮은 흡습성. 형태 CS2는 낮은 흡습성을 갖는다. 40% RH 부터 80% RH까지 형태 CS2의 중량 증가는 0.11% 이다. 낮은 흡습성을 갖는 형태 CS2의 약물 제품은 특별한 포장 및 저장 조건을 요구하지 않으며, 약물의 장기 저장에 도움이 되며 포장, 저장 및 품질 제어 비용을 크게 절감 할 수 있다. 낮은 흡습성을 갖는 결정질 형태는 제조 공정동안 특별한 건조 조건을 요구하지 않으며, 이는 약물의 제조 및 후처리 공정을 단순화하고, 산업적 생산이 쉽고, 약물 연구 및 개발 비용을 감소시킨다.

좋은 압력 안정성. 3KN, 7KN, 14KN 하에서 타정 후 형태 CS2는 안정하다. 제품 품질의 관점에서, 형태 CS2의 더 좋은 압력 안정성으로 인해 경도/마손도 시험에서 실패 및 정제 균열 문제는 타정 공정에서 회피 될 수 있고, 전처리 공정(원재료 밀링에서 입자 크기 제어, 건조 공정 중 수분 함량 제어, 입자 크기 및 입자 크기 분포 제어와 같은)에 대한 요구사항을 감소시킬 수 있다. 좋은 압력 안정성은 제조 공정을 단순하게 만들고, 제품 외관과 제품 품질을 향상시킨다. 생산 효율 및 비용의 관점에서, 형태 CS2의 좋은 압력 안정성은 타정의 속도 및 생산 효율을 향상 시킬 수 있다. 압력 안정성을 향상시키기 위해 공정에서 일부 고비용의 특수 부형제를 사용할 필요가 없으며, 이는 부형제의 비용을 감소시킨다. 게다가, 형태 CS2의 직접 타정 가능성이 증가되며 이는 제조 공정을 크게 단순화하고 개발 및 생산 비용을 감소시킨다. 환자의 수용 상태의 관점에서, 형태 CS2는 좋은 압력 안정성을 가지며, 정제로 더 제조 될 수 있다. 다른 제형과 비교할 때, 정제는 부피가 더 작고 운반 및 복용이 더 편리하여, 환자의 순응도를 향상시킬 수 있다.

약물 제품의 좋은 안정성. 정제에서 형태 CS2는 30℃/60% RH 하에서 최소 3 개월 동안 안정하다. 형태 CS2의 약물 제품은 좋은 안정성을 가지므로, 포장 및 저장에 엄격한 요구 조건이 필요하지 않으며, 이는 장기 저장에 유리하다. 저장 및 품질 제어 비용이 크게 감소할 것이다. 형태 CS2 약물 제품은 제형의 제조 공정에서 물리적 및 화학적으로 안정하게 유지될 수 있으며, 이는 약물의 생산, 포장, 저장 및 운송에 유리하고, 제품의 품질을 보증 할 수 있으며, 산업적 생산에 편리하다.

본 개시의 목적에 따르면, 바다두스타트 결정질 형태 CS8이 제공된다 (이하, 형태 CS8로 칭함). 형태 CS8은 무수물이다.

형태 CS8의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 21.2°±0.2°, 22.6°±0.2° 및 26.8°±0.2°의 2θ 값에서 특징적인 피크를 나타낸다.

또한, 형태 CS8의 X선 분말 회절 패턴은 13.5°±0.2°, 13.9°±0.2°, 15.8°±0.2°, 21.9°±0.2° 및 28.7°±0.2°의 2θ 값에서 하나 이상의 특징적인 피크를 나타낸다.

바람직하게는, 형태 CS8의 X선 분말 회절 패턴은 13.5°±0.2°, 13.9°±0.2°, 15.8°±0.2, 21.9°±0.2° 및 28.7°±0.2°의 2θ 값에서 특징적인 피크를 나타낸다.

바람직한 구체예에서, 형태 CS8의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 13.5°±0.2°, 13.9°±0.2°, 15.8°±0.2°, 21.2°±0.2°, 21.9°±0.2°, 22.6°±0.2°, 26.8°±0.2°및 28.7°±0.2°의 2θ 값에서 특징적인 피크를 나타낸다.

어떠한 제한도 내포하지 않고, 특정 구체예에서, 형태 CS8의 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같다.

어떠한 제한도 내포하지 않고, 특정 구체예에서, 형태 CS8의 DSC 곡선은 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같다.

본 개시의 목적에 따라, 바다두스타트의 형태 CS8의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은:

40 내지 56℃의 온도에서 바다두스타트를 물과 케톤의 혼합물에 용해시키는 것. 맑은 용액을 5℃에 두고 일정 시간 동안 교반하는 것. 여과 및 건조하여 고체를 얻는 것이다.

또한, 상기 용해 온도는 50℃이고;

또한, 상기 케톤은 아세톤이고;

또한, 상기 아세톤과 물의 부피비는 1:3 내지 2:1, 바람직하게는 6:7 이고;

또한, 상기 교반 시간은 8 내지 48 시간, 바람직하게는 16 시간이다.

본 개시의 형태 CS8은 다음과 같은 이점을 갖는다:

높은 용해도. 형태 CS8을 SGF(simulated gastric fluids) 및 물에 현탁시켜 포화 용액을 얻었다. 포화 용액의 농도는 모두 WO2015073779의 형태 A의 농도보다 높다. 낮은 용해도를 갖는 약물은 종종 구강 투여 후에 치료적 혈장 농도에 도달하기 위해 높은 용량을 필요로 한다. 형태 CS8의 증가된 용해도는 약물의 효능을 보장함과 동시에 약물의 용량을 감소시킬 수 있게 하고, 이로써 약물의 부작용을 줄이고 약물의 안전성을 향상시킨다. 동시에, 형태 CS8의 용해도 향상은 제형 제조의 어려움을 줄이고, 이는 산업적 생산에 도움이 된다.

좋은 안정성. 형태 CS8은 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH 및 60℃/75% RH의 조건하에서 저장될 때 최소 20 일 동안 안정하다. 형태 CS8의 더 좋은 안정성은 결정질 형태의 변화로 인한 약물 용출률 및 생체 이용률 변화의 위험성을 감소시킬 수 있다. 이는 약물의 효능과 안전성을 보장하고 부정적인 약물 반응을 예방하는 데 중요한 의미를 지닌다. 더 좋은 안정성을 갖는 형태 CS8은 결정화 공정동안 제어 가능하며 혼성 결정을 생성하기 쉽지 않다. 한편, 제형화 및 저장 공정동안, 더 좋은 안정성을 갖는 결정질 형태를 다른 결정 형태로 바꾸는 것은 어렵다. 결과적으로, 일관되고 제어 가능한 제품 품질이 보장 될 수 있다.

낮은 흡습성. 형태 CS8의 중량 증가는 80% RH에서 0.06%이고 90% RH에서 0.08% 이다. 형태 CS8은 비 흡습성이거나 거의 비 흡습성이다. 형태 CS8은 흡습성이 낮고, 이의 약물 제품은 엄격한 포장 및 저장 조건을 요구하지 않으며, 이는 약물의 장기 저장에 도움이 되며 재료 포장, 저장 및 품질 제어 비용을 크게 절감 할 것이다. 형태 CS8의 낮은 흡습성은 약물 제품의 제조에서 특별한 건조 조건을 요구하지 않으며, 약물의 제조 및 후처리 공정을 단순화하고, 산업적 생산을 용이하게하며, 약물 연구 및 개발의 비용을 감소시킨다.

본 개시의 형태 CS1, 형태 CS2 및 형태 CS8의 제조 방법에서:

상기 "실온"은 10 내지 30℃를 나타낸다.

상기 "증발"은 느린 증발(slow evaporation) 또는 신속한 증발(rapid evaporation)과 같은 당 분야에서 통상적인 방법을 사용함으로써 이루어진다. 신속한 증발은 특정 시스템에서 화합물을 용해시키고, 여과하고, 개방된 용기 내에서 신속하게 증발시키는 것을 포함한다. 느린 증발은 특정 시스템에서 화합물을 용해시키고, 여과하고, 밀봉 필름으로 용기의 개구를 덮고, 바늘로 필름 상에 몇 개의 핀홀을 만들고 천천히 증발시키는 것을 포함한다.

상기 "교반"은 자력 교반 또는 기계적 교반과 같은 당 분야에서 통상적인 방법을 사용함으로써 이루어지고 교반 속도는 50 내지 1800r/분, 바람직하게는 교반 속도는 300 내지 900 r/분 이다.

달리 명시되지 않는 한, 상기 "건조"는 실온 또는 더 높은 온도에서 이루어진다. 건조 온도는 실온으로부터 약 60℃, 또는 50℃, 또는 40℃까지이다. 건조 시간은 2 내지 48 시간, 또는 밤새일 수 있다. 건조는 흄 후드, 강제 대류식 오븐 또는 진공 오븐에서 이루어진다.

본 개시에서, "결정(crystal)" 또는 "결정질 형태(crystalline form)"는 본원에 나타난 X선 회절 패턴에 의해 확인되는 결정 또는 결정질 형태를 나타낸다. 당업자는 본원에서 논의된 물리화학적 특성이 특성화 될 수 있음을 이해할 수 있다. 실험 오차는 기기 조건, 샘플링 공정 및 샘플의 순도에 따른다. 특히, 당업자는 일반적으로 X선 회절 패턴이 전형적으로 실험 조건에 따라 변한다는 것을 알고 있다. X선 회절 패턴에서 회절 피크의 상대 강도 또한 실험 조건에 따라 달라질 수 있음을 지적 할 필요가 있다; 따라서, 회절 피크 강도의 순서는 유일한 또는 결정적인 요인으로 간주 될 수 없다. 실제로, X선 분말 회절 패턴에서 회절 피크의 상대 강도는 결정의 바람직한 배향과 관련되며, 본원에 나타난 회절 피크 강도는 예시적이고 동일한 회절 피크 강도가 요구되지 않는다. 또한, 회절 피크 위치의 실험 오차는 보통 5 % 이하이며, 이런 위치의 오류도 고려되어야 한다. 보통 ±0.2°의 오차가 허용된다. 또한, 샘플 두께와 같은 실험 요인으로 인해, 회절 피크의 전체적인 오프셋이 발생하고, 보통 어느 정도의 오프셋이 허용된다. 따라서, 당업자는 본 개시의 결정질 형태가 본원에 나타난 예와 정확히 동일한 X선 회절 패턴을 가질 필요는 없다는 것을 이해할 것이다. 본원에서 사용되는 "동일한 XRPD 패턴"은 절대적으로 동일하다는 것을 의미하지 않으며, 동일한 피크 위치는 ±0.2°만큼 다를 수 있고 피크 강도는 약간의 가변성을 허용한다. X선 회절 패턴이 동일하거나 유사한 특성의 피크를 갖는 임의의 결정질 형태는 본 개시의 범위 내에 있어야 한다. 당업자는 이러한 두 그룹의 패턴이 동일하거나 상이한 결정질 형태를 반영 하는지를 식별하기 위해 미지의 결정 형태의 패턴과 본 개시에 나타난 패턴을 비교할 수 있다.

몇몇 실시예에서, 본 개시의 형태 CS1, 형태 CS2 및 형태 CS8은 순수하고 실질적으로 다른 결정질 형태가 없다. 본 개시에서, 신규한 결정질 형태를 기술하는데 사용되는 경우의 용어 "실질적으로 없는(substantially free)", 은 신규한 결정질 형태에 다른 결정질 형태의 함량이 20% (w/w) 미만, 구체적으로는 10% (w/w) 미만, 보다 구체적으로는 5% (w/w) 미만, 보다 더 구체적으로는 1% (w/w) 미만인 것을 의미한다.

숫자 및 숫자 범위는 숫자 또는 숫자 범위 자체로만 이해되어서는 안된다는 점에 유의해야 한다. 특정 숫자는 본 개시의 사상 및 원리를 벗어나지 않으면서 특정 기술 환경에서 시프트 될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 본 개시에서, 당업자에 의해 예상되는 시프트 범위의 숫자는 용어 "약"으로 표현된다.

또한, 본 개시는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 형태 CS1, 형태 CS2 및 형태 CS8로부터 선택된 하나 이상의 형태의 치료적 및/또는 예방적 유효량, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.

또한, 본 개시의 형태 CS1, 형태 CS2 및 형태 CS8은 빈혈 치료 약물 제조에 사용될 수 있다.

더욱이, 본 개시의 형태 CS1, 형태 CS2 및 형태 CS8은 만성 신장 질환으로 인한 빈혈 치료 약물 제조를 위해 사용될 수 있다.

도 1은 본 개시의 실시예 1에 따른 형태 CS1의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2는 본 개시의 실시예 1에 따른 형태 CS1의 TGA 곡선을 나타낸다.
도 3은 본 개시의 실시예 1에 따른 형태 CS1의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 본 개시의 실시예 4에 따른 형태 CS2의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 5는 본 개시의 실시예 4에 따른 형태 CS2의 DSC 곡선을 나타낸다.
도 6은 본 개시의 실시예 4에 따른 형태 CS2의 TGA 곡선을 나타낸다.
도 7은 본 개시의 실시예 4에 따른 형태 CS2의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은 본 개시의 실시예 8에 따른 형태 CS8의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 9는 본 개시의 실시예 8에 따른 형태 CS8의 DSC 곡선을 나타낸다.
도 10a는 1 개월 동안 25℃/60% RH 하에 저장되기 전후의 본 개시의 형태 CS1의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다 (위: 저장 전 XRPD 패턴, 아래: 저장 후 XRPD 패턴).
도 10b는 1 개월 동안 40℃/75% RH 하에 저장되기 전후의 본 개시의 형태 CS1의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다 (위: 저장 전 XRPD 패턴, 아래: 저장 후 XRPD 패턴).
도 11a는 1 개월 동안 25℃/60% RH 하에 저장되기 전후의 본 개시의 형태 CS2의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다 (위: 저장 전 XRPD 패턴, 아래: 저장 후 XRPD 패턴).
도 11b는 1 개월 동안 40℃/75% RH 하에 저장되기 전후의 본 개시의 형태 CS2의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다 (위: 저장 전 XRPD 패턴, 아래: 저장 후 XRPD 패턴).
도 11c는 1 개월 동안 60℃/75% RH 하에 저장되기 전후의 본 개시의 형태 CS2의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다 (위: 저장 전 XRPD 패턴, 아래: 저장 후 XRPD 패턴).
도 12는 연마 전후의 형태 CS2의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다 (위: 저장 전 XRPD 패턴, 아래: 연마 후 XRPD 패턴).
도 13은 슬러리에서 형태 CS2 및 WO2015073779의 형태 A의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다.
도 14는 형태 CS8의 DVS 플롯을 나타낸다.
도 15는 압력 안정성의 형태 CS2의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다 (위에서부터 아래로: 타정 전 XRPD 패턴, 3KN 압력하에서 타정 후 XRPD 패턴, 7KN 압력하에서 타정 후 XRPD 패턴, 14KN 압력하에서 타정 후 XRPD 패턴).

상세한 설명

본 개시는 본 개시의 결정질 형태의 제조 및 용도를 상세하게 설명하는 하기의 실시예들에 의해 추가로 설명된다. 재료 및 방법의 많은 변화가 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 달성 될 수 있음은 당업자에게 명백하다.

데이터 수집을 위한 도구 및 방법:

본 개시에서 X선 분말 회절 패턴은 Bruker D2 PHASER X선 분말 회절계에 의해 얻어졌다. 본 개시의 X선 분말 회절 방법의 파라미터는 다음과 같다:

X선 반사: Cu, Kα

Kα1 (Å): 1.54060; Kα2 (Å): 1.54439

Kα2/Kα1 강도 비: 0.50

전압: 30 (kV)

전류: 10 (mA)

스캔 범위: 3.0 degree 내지 40.0 degree

본 개시에서 시차 주사 열량계(Differential scanning calorimetry; DSC) 데이터는 TA Q2000에 의해 얻어졌다. 본 개시의 DSC 방법의 파라미터는 다음과 같다:

가열 속도: 10℃/분

퍼지 가스: 질소

본 개시에서 열 중량 분석(Thermal gravimetric analysis; TGA) 데이터는 TA Q5000에 의해 얻어졌다. 본 개시의 TGA 방법의 파라미터는 다음과 같다:

가열 속도: 10℃/분

퍼지 가스: 질소

동적 증기 흡착 (Dynamic Vapor Sorption; DVS)은 SMS (Surface Measurement Systems Ltd.) Intrinsic DVS 장치를 통해 측정되었다. 제어 소프트웨어는 DVS-Intrinsic control 소프트웨어이며, 분석 소프트웨어는 DVS-Intrinsic Analysis 소프트웨어다. DVS 테스트의 전형적인 매개 변수는 다음과 같다:

온도: 25 ℃

가스 및 유속: N2, 200 mL/분

dm/dt: 0.002%/분

RH 범위: 0% RH 내지 95% RH

양성 핵 자기 공명 스펙트럼 데이터 (¹H NMR)는 Bruker Avance II DMX 400M HZ NMR 분광기로부터 수집 되었다. 1 내지 5mg의 샘플을 칭량하였고, 중수 소화 된 디메틸 술폭시드 0.5 mL에 용해시켜 2 내지 10 mg/mL 농도의 용액을 얻었다.

달리 명시되지 않는 한, 하기 실시예들은 실온에서 수행되었다.

실시예 1 형태 CS1의 제조

바다두스타트 11.3mg을 1.5mL 유리 바이알에서 칭량하였고 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 0.5mL를 바이알에 첨가하여 맑은 용액을 만들었다. 실온에서 2일 동안 증발시킨 후 고체를 얻었다.

시험 결과에 따르면, 실시예 1에서 얻어진 고체는 형태 CS1인 것으로 확인되었다. XRPD 데이터는 표 1에 나열되어있으며, XRPD 패턴은 도 1에 도시되어있다.

형태 CS1의 TGA 곡선은 168℃로 가열할 때 약 1.3%의 중량 손실을 나타내며, 이는 도 2에 도시되어있다.

형태 CS1의 ¹H NMR 스펙트럼이 도 3에 도시되어있으며, 대응하는 데이터는 다음과 같다: ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.82 (s, 1H), 12.38 (s, 1H), 9.38 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 내지 7.74 (m, 2H), 7.60 내지 7.49 (m, 2H), 4.01 (d, J = 6.2 Hz, 2H).

실시예 2 형태 CS1의 제조

바다두스타트 8.7mg을 1.5mL 유리 바이알에서 칭량하였고 테트라하이드로퓨란(THF) 0.1mL를 바이알에 첨가하여 맑은 용액을 만들었다. 자력 교반 하에서 맑은 용액을 물 1.5mL에 서서히 첨가한 후, 실온에서 24 시간 동안 시스템을 교반하였다. 여과 및 건조 후에 고체를 얻었다.

시험 결과에 따르면, 실시예 2에서 얻어진 고체는 형태 CS1인 것으로 확인되었다. XRPD 데이터는 표 2에 나열되어있다.

실시예 3 형태 CS1의 용해도

본 개시의 형태 CS1 및 WO2015073779의 형태 A의 특정 양을 바이알에서 칭량하였고 SGF (Simulated Gastric Fluids)에 현탁시켰다. 시스템을 25r/분 속도로 회전기(rotator)상에서 회전시켰다. 1 시간, 4 시간 및 24 시간 동안 평형시킨 후, 현탁액을 0.45 ㎛ PTFE 원심 필터를 통해 분리했고, 여과된 액체를 수집 하였다. 여과된 액체의 농도는 HPLC로 측정하였다. 그 결과는 표 3에 나열되어있다.

결과는 1 시간, 4 시간 및 24 시간에서 SGF에서의 형태 CS1의 용해도가 WO2015073779의 형태 A의 용해도보다 높다는 것을 나타낸다.

실시예 4 형태 CS1의 안정성

본 개시의 형태 CS1을 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH 하에 1개월 동안 저장하였다. 저장 전후에 XRPD 패턴을 수집하였고, XRPD 패턴 오버레이는 도 10에 도시되어있다. 그 결과는 표 4에 나타나있다.

결과는 형태 CS1이 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH 조건하에서 적어도 1 개월 동안 안정을 유지하는 것을 보여준다. 본 개시의 형태 CS1이 좋은 안정성을 갖는다는 것을 알 수 있다.

실시예 5 형태 CS2의 제조

바다두스타트 118.5mg을 3mL 유리 바이알에서 칭량하였고 아세톤 1mL를 바이알에 첨가하여 맑은 용액을 만들었다. 자력 교반 하에서 맑은 용액을 물 15mL에 서서히 첨가한 후, 실온에서 24 시간 동안 용액을 교반하였다. 여과 및 건조 후에 고체를 얻었다.

시험 결과에 따르면, 실시예 5에서 얻어진 고체는 형태 CS2인 것으로 확인되었다. XRPD 데이터는 표 5에 나열되어있으며, XRPD 패턴은 도 4에 도시되어있다.

형태 CS2의 DSC 곡선이 도 5에 도시되어있다. 약 85℃ 에서의 흡열 피크는 물의 손실과 대응한다. 형태 CS2는 수화물이다.

형태 CS2의 TGA 곡선은 111℃로 가열할 때 약 5.5%의 중량 손실을 나타내며, 이는 도 6에 도시되어있다. TGA 결과에 따르면, 형태 CS2의 1 몰은 약 1 몰의 물을 함유한다.

형태 CS2의 ¹H NMR 스펙트럼이 도 7에 도시되어있으며, 대응하는 데이터는 다음과 같다: ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.84 (s, 1H), 12.39 (s, 1H), 9.39 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.60 -7.49 (m, 2H), 4.01 (d, J = 6.2 Hz, 2H).

실시예 6 형태 CS2의 제조

바다두스타트 8.5mg을 1.5mL 유리 바이알에서 칭량하였고 아세톤 0.075mL를 바이알에 첨가하여 맑은 용액을 만들었다. 자력 교반 하에서 맑은 용액을 물 1.5mL에 서서히 첨가한 후, 실온에서 24 시간 동안 시스템을 교반하였다. 여과 및 건조 후에 고체를 얻었다.

시험 결과에 따르면, 실시예 6에서 얻어진 고체는 형태 CS2인 것으로 확인되었다. XRPD 데이터는 표 6에 나열되어있다.

실시예 7 형태 CS2의 제조

바다두스타트 9.2mg을 1.5mL 유리 바이알에서 칭량하였고 1,4-다이옥산 0.1mL를 바이알에 첨가하여 맑은 용액을 만들었다. 자력 교반 하에서 맑은 용액에 물 1.5mL를 서서히 첨가한 후, 실온에서 24 시간 동안 시스템을 교반하였다. 여과 및 건조 후에 고체를 얻었다.

시험 결과에 따르면, 실시예 7에서 얻어진 고체는 형태 CS2인 것으로 확인되었다. XRPD 데이터는 표 7에 나열되어있다.

실시예 8 형태 CS2의 제조

바다두스타트 8.2mg을 1.5mL 유리 바이알에서 칭량하였고 디메틸 술폭시드(DMSO) 0.05mL를 바이알에 첨가하여 맑은 용액을 만들었다. 자력 교반 하에서 맑은 용액에 물 1.5mL를 서서히 첨가한 후, 실온에서 24 시간 동안 시스템을 교반하였다. 여과 및 건조 후에 고체를 얻었다.

시험 결과에 따르면, 실시예 8에서 얻어진 고체는 형태 CS2인 것으로 확인되었다. XRPD 데이터는 표 8에 나열되어있다.

실시예 9 형태 CS2의 안정성

안정성 비교 실험: 약 4mg 형태 CS2 및 WO2015073779의 형태 A를 1.5mL 유리 바이알에서 칭량하였고 물 1.0mL를 바이알에 첨가하였다. 고형의 초기 샘플을 시험하였다. 실온에서 약 40 일 동안 500r/분의 속도로 교반 한 후, 고형 샘플을 다시 시험하였다. XRPD 패턴 오버레이가 도 13에 도시되어있다. 그 결과는 WO2015073779의 형태 A가 40 일간의 슬러리 후에 형태 CS2로 거의 완전히 전환되었고, 이는 형태 CS2가 WO2015073779의 형태 A 보다 물에서 안정하다는 것을 의미한다.

가속 실험: 형태 CS2를 25℃/60% RH, 40℃/75% RH 및 60℃/75% RH 하에서 1개월 동안 저장하였다. 저장 전후에 XRPD 패턴을 수집하였으며, 그 오버레이가 도 11에 도시되어있다. 그 결과는 표 9에 나타나있다. 결과는 형태 CS2가 25℃/60% RH, 40℃/75% RH 및 60℃/75% RH 조건하에서 적어도 1 개월 동안 안정을 유지하는 것을 보여준다.

기계적 안정성 실험: 형태 CS2를 모르타르(mortar)에서 5분동안 수동으로 연마하였다. 연마 전후에 수집된 XRPD 패턴이 도 12에 도시되어있다.

실시예 10 형태 CS2의 흡습성

샘플 10mg으로 형태 CS2의 흡습성을 시험하기 위해 동적 증기 흡착(DSV)을 적용하였다. 40% RH 부터 80% RH까지의 형태 CS2의 중량 증가는 0.11% 이며, 이는 형태 CS2가 흡습성이 낮다는 것을 의미한다.

실시예 11 형태 CS2의 압력 안정성

ENERPAC 수동 정제 프레스 (ENERPAC manual tablet press)를 이용하여 3 KN, 7 KN 및 14 KN 압력하에 φ6 mm 둥근 툴링(round tolling)으로 형태 CS2를 압축하였다 (정제의 등방성을 보장하기 위해). 도 15에 도시된 XRPD 패턴 오버레이를 타정 전후에 Bruker Panalytical Empyrean X선 회절계로부터 수집하였다. 타정 후 형태 변화는 없었으며, 이는 형태 CS2의 압력 안정성이 좋다는 것을 의미한다.

실시예 12 형태 CS2 약물 제품의 제조

형태 CS2및 부형제를 표 10의 제형에 따라 블렌딩하였고 ENERPAC 수동 정제 프레스를 이용하여 10KN 압력하에 φ6mm 둥근 툴링으로 정제를 압축하였다.

정제를 30℃/65% RH 조건하에서 HDPE 병에 3 개월 동안 보관하여 정제 안정성을 평가했다. 샘플의 결정질 형태를 3개월 후에 시험하였고, 결과는 형태 CS2 약물 제품이 30℃/65% RH 조건하에서 적어도 3 개월 동안 안정을 유지하는 것을 보여준다.

실시예 13 형태 CS8의 제조

바다두스타드 8.7mg을 1.5mL 유리 바이알에서 칭량하였고 아세톤 및 물의 혼합 용매 (6:7, v/v) 0.65mL를 바이알에 첨가하고 50℃에서 맑은 용액을 만들었다. 맑은 용액을 5℃로 옮기고 밤새 교반하였으며, 고체 침전이 관찰되었다.

시험 결과에 따르면, 실시예 13에서 얻어진 고체는 형태 CS8인것으로 확인되었다. XRPD 데이터는 표 11에 나열되어있으며, XRPD 패턴은 도 8에 도시되어있다.

형태 CS8의 DSC 곡선은 도 9에 도시되어있다.

실시예 14 형태 CS8의 동적 용해도

본 개시의 형태 CS8 및 WO2015073779의 형태 A의 특정 양을 바이알에서 칭량한 후 SGF 및 물에 현탁시켰다. 시스템을 25r/분 속도로 회전기 상에서 회전시켰다. 1 시간, 4 시간 및 24 시간 동안 평형시킨 후, 현탁액을 0.45 ㎛ PTFE 원심 필터를 통해 분리했고, 여과된 액체를 수집 하였다. 여과된 액체의 농도는 HPLC로 측정하였다. 그 결과는 표 12, 13에 나열되어있다.

결과는 1 시간, 4 시간 및 24 시간에서 SGF 및 물에서의 본 개시의 형태 CS1의 용해도가 WO2015073779의 형태 A의 용해도보다 높다는 것을 나타낸다.

실시예 15 형태 CS8의 안정성

본 개시의 형태 CS8을 25℃/60% RH, 40℃/75% RH 및 60℃/75% RH 하에 20 일 동안 저장하였다. 저장 전후에 XRPD 패턴을 수집하였고, 그 결과는 표 14에 나타나있다.

결과는 형태 CS8이 25℃/60% RH, 40℃/75% RH 및 60℃/75% RH 조건하에서 적어도 20 일 동안 안정을 유지하는 것을 보여준다. 본 개시의 형태 CS8이 좋은 안정성을 갖는다는 것을 알 수 있다.

실시예 16 형태 CS8의 흡습성

샘플 10mg으로 형태 CS8의 흡습성을 시험하기 위해 DVS를 적용하였으며 DVS 곡선이 도 14에 도시되어있다. 형태 CS8의 80% RH 하에서 중량 증가는 0.06%이며, 이는 형태 CS8이 비 흡습성이거나 거의 비 흡습성임을 의미한다.

중국 약전(Chinese Pharmacopoeia)의 일반 원칙 9103에서 흡습성의 설명 및 정의:

- 분산성(deliquescent): 충분한 물이 흡수되고 액체를 형성한다;

- 매우 흡습성(very hygroscopic): 질량 증가가 15% 이상이다;

- 흡습성(hygroscopic): 질량 증가가 15% 미만이고 2% 이상이다;

- 약간 흡습성(slightly hygroscopic): 질량 증가가 2% 미만이고 0.2% 이상이다.

- 비 흡습성 또는 거의 비 흡습성 (non hygroscopic or almost non hygroscopic): 질량 증가가 0.2% 미만이다.

전술 한 예들은 본 개시의 기술적 개념 및 특징을 설명하기 위한 것일 뿐이고, 당업자가 본 개시를 이해하고 구현할 수 있도록 의도된 것으로, 본 개시의 보호 범위를 제한하도록 결론 지어서는 안 된다. 본 개시의 사상에 따른 임의의 균등한 변형 또는 수정은 본 개시의 보호 범위에 포함 되어야 한다.

Claims (16)

1. X선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 13.9°±0.2°, 15.3°±0.2°, 15.6°±0.2° 및 26.8°±0.2°의 2θ 값에서 특징적인 피크를 나타내는, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산의 결정질 형태 CS1.
   
2. 청구항 1에 있어서,
   상기 X선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 17.0°±0.2°, 19.1°±0.2°, 23.5°±0.2° 및 25.6°±0.2°의 2θ 값에서 하나 이상의 특징적인 피크를 나타내는, 결정질 형태 CS1.
   
3. 하기 방법들 중 하나로부터 결정질 형태 CS1를 얻을 수 있는, 청구항 1에 따른 결정질 형태 CS1을 제조하는 방법:
   1) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산을 에테르에 용해시키는 단계 및 그 후 실온에서 증발시켜 고체를 얻는 단계; 또는
   2) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산을 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 상기 용액에 물을 서서히 첨가하거나 상기 용액을 물에 첨가하는 단계; 실온에서 일정 시간 동안 교반하는 단계; 여과 및 건조하여 고체를 얻는 단계.
   
4. 청구항 3에 있어서,
   상기 에테르는 메틸 tert-부틸 에테르이고; 상기 교반 시간은 1 내지 48 시간인 결정질 형태 CS1을 제조하는 방법.
   
5. X선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 14.1°±0.2°, 15.0°±0.2° 및 18.3°±0.2°의 2θ 값에서 특징적인 피크를 나타내는, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산의 결정질 형태 CS2.
   
6. 청구항 5에 있어서,
   상기 X선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 12.6°±0.2°, 13.4°±0.2° 및 22.0°±0.2°의 2θ 값에서 하나 또는 둘 또는 셋의 특징적인 피크를 나타내는 결정질 형태 CS2.
   
7. 청구항 5에 있어서,
   상기 X선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 10.9°±0.2°, 16.1°±0.2° 및 20.1°±0.2°의 2θ 값에서 하나 또는 둘 또는 세개의 특징적인 특징적인 피크를 나타내는 결정질 형태 CS2.
   
8. 결정질 형태 CS2는 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산을 케톤 또는 1,4-다이옥산 또는 디메틸 술폭시드(DMSO)에 용해시킨 후, 상기 용액에 물을 서서히 첨가하거나 상기 용액을 물에 첨가하고, 실온에서 일정 시간 동안 교반하고, 여과 및 건조하여 고체를 얻음으로써 얻을 수 있는,
   청구항 5에 따른 결정질 형태 CS2를 제조하는 방법.
   
9. 청구항 8에 있어서,
   상기 케톤은 아세톤이고, 상기 교반 시간은 1 내지 48 시간인 결정질 형태 CS2를 제조하는 방법.
   
10. X선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 21.2°±0.2°, 22.6°±0.2° 및 26.8°±0.2°의 2θ 값에서 특징적인 피크를 나타내는, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산의 결정질 형태 CS8.
    
11. 청구항 10에 있어서,
    상기 X선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 13.5°±0.2°, 13.9°±0.2°, 15.8°±0.2°, 21.9°±0.2° 및 28.7°±0.2°의 2θ 값에서 하나 이상의 특징적인 특징적인 피크를 나타내는 결정질 형태 CS8.
    
12. 결정질 형태 CS8은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산을 물과 케톤의 혼합물에 용해시키고, 맑은 용액을 5℃에 두고 일정 시간 동안 교반하고, 여과 및 건조하여 고체를 얻음으로써 얻을 수 있는,
    청구항 10에 따른 결정질 형태 CS8을 제조하는 방법.
    
13. 청구항 12에 있어서,
    상기 용해 온도가 40 내지 56℃이고, 상기 케톤은 아세톤이고, 상기 아세톤과 물의 부피비는 1:3 내지 2:1이며, 상기 교반 시간은 8 내지 48 시간인 결정질 형태 CS8을 제조하는 방법.
    
14. 청구항 1에 따른 결정질 형태 CS1, 청구항 5에 따른 결정질 형태 CS2, 청구항 10에 따른 결정질 형태 CS8 또는 이들의 조합의 치료적 유효량, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
    
15. 빈혈 치료 약물 제조에 사용하기 위한 청구항 1에 따른 결정질 형태 CS1, 청구항 5에 따른 결정질 형태 CS2, 청구항 10에 따른 결정질 형태 CS8 또는 이들의 조합.
    
16. 만성 신장 질환으로 인한 빈혈 치료 약물 제조에 사용하기 위한 청구항 1에 따른 결정질 형태 CS1, 청구항 5에 따른 결정질 형태 CS2, 청구항 10에 따른 결정질 형태 CS8 또는 이들의 조합.

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