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KR20190075068A - 정신 및/또는 인지 장애의 치료를 위한 이미다조피라지논을 포함하는 병용 치료 - Google Patents

정신 및/또는 인지 장애의 치료를 위한 이미다조피라지논을 포함하는 병용 치료 Download PDF

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KR20190075068A
KR20190075068A KR1020197011509A KR20197011509A KR20190075068A KR 20190075068 A KR20190075068 A KR 20190075068A KR 1020197011509 A KR1020197011509 A KR 1020197011509A KR 20197011509 A KR20197011509 A KR 20197011509A KR 20190075068 A KR20190075068 A KR 20190075068A
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KR
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methyl
imidazo
tetrahydro
pyrazin
pyran
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KR1020197011509A
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English (en)
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얀 케흘러
라르스 퀸 라스무센
모르텐 랑고르
미켈 예싱
파울로 호르헤 비에이라 비탈
카르스텐 율
Original Assignee
하. 룬드벡 아크티에셀스카브
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Publication date
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Abstract

본 발명은 PDE1 효소 억제제인 화합물, 및 정신 장애 및/또는 인지 장애, 예컨대 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 우울증, 불안, 기면증, 정신분열증, 인지 장애, 또는 정신분열증 관련 인지 장애(CIAS)의 치료에 유용한 다른 화합물의 투여를 포함하는 병용 치료를 제공한다. 본 발명의 개별 양태는 정신 및/또는 인지 장애의 치료를 위한 상기 화합물들의 조합 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 정신 및/또는 인지 장애의 치료에 유용한 다른 화합물과 함께 상기 PDE1 효소 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

정신 및/또는 인지 장애의 치료를 위한 이미다조피라지논을 포함하는 병용 치료
본 발명은 PDE1 효소 억제제인 화합물, 및 정신 및/또는 인지 장애, 예를 들어 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 우울증, 불안, 기면증, 정신분열증, 인지 장애, 또는 정신분열증 관련 인지 장애(CIAS)의 치료에 유용한 다른 화합물의 투여를 포함하는 병용 치료를 제공한다. 본 발명의 개별 양태는 정신 및/또는 인지 장애의 치료를 위한 상기 화합물들의 조합 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 정신 및/또는 인지 장애의 치료에 유용한 다른 화합물과 함께 상기 PDE1 효소 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 출원 전체에 걸쳐, 다양한 공보들이 전문 참조된다. 이들 공보의 개시 내용은 본 발명이 속하는 분야의 기술 수준을 더욱 완전하게 설명하기 위해 본원에 참고로 인용된다.
제2 메신저 사이클릭 뉴클레오타이드(cN), 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)는 cN-의존성 단백질 키나제(PKA 및 PKG), EPAC(cAMP에 의해 활성화된 교환 단백질(Exchange Protein Activated by cAMP)), 인단백질 포스파타제 및/또는 cN-게이팅된(gated) 양이온 채널을 조절함으로써 세포내 신호전달 캐스케이드에서 중요한 역할을 한다. 뉴런에서, 이것은 cAMP- 및 cGMP-의존성 키나제의 활성화, 및 후속적인 뉴런 분화 및 생존뿐만 아니라 시냅스 전달의 급성 조절에 관련된 단백질의 인산화를 포함한다. cAMP 및 cGMP의 세포내 농도는 사이클라제에 의한 생합성 속도와 포스포디에스터라제(PDE, EC 3.1.4.17)에 의한 분해 속도에 의해 엄격하게 조절된다. PDE는 3'-에스테르 결합의 촉매 가수분해에 의해 cAMP/cGMP를 불활성화시켜 비활성 5'-모노포스페이트를 형성하는 비메탈(bimetallic) 가수분해효소이다. PDE는 세포에서 사이클릭 뉴클레오타이드 cAMP 및 cGMP를 분해하는 유일한 수단을 제공하기 때문에, PDE는 사이클릭 뉴클레오타이드 신호전달에 필수적인 역할을 한다. PDE의 촉매 활성은 모든 세포에서 cN-농도의 스펙트럼에 걸쳐 cN의 분해를 제공하고, 다양한 조절 기전은 무수히 많은 신호전달 경로와의 통합 및 혼선을 제공한다. 특정 PDE는 cN 수준을 제어하고, 다양한 cN 시그날로솜(signalosome)에 대한 미세환경을 조성하는 세포내 개별 구획을 표적으로 한다(Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount and Jackie D. Corbin, Physiol Rev 2011, 91:651 690).
기질 특이성에 기초하여, PDE 계통은 3개의 그룹: 1) PDE4, PDE7 및 PDE8을 포함하는 cAMP-특이적 PDE, 2) cGMP-선택적 효소 PDE5 및 PDE9, 및 3) 이중-기질 PDE, PDE1, PDE2, PDE3 뿐만 아니라 PDE10 및 PDE11로 나뉠 수 있다.
이전에 칼모듈린-자극된 PDE(CaM-PDE)로 명명된 PDE1은 4개의 Ca2+와 복합체를 형성한 칼모듈린(CaM, 16 kDa Ca2+-결합 단백질)을 통해 Ca2+-의존적으로 조절된다는 점에서 독특하다(Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin, Physiol Rev 2011, 91:651 690 참조). 따라서, PDE1은 사이클릭 뉴클레오타이드와 세포내 Ca2+ 사이의 흥미로운 조절 연결을 나타낸다. PDE1 계열은 PDE1A(인간 염색체 2q32에 매핑됨), PDE1B(인간 염색체 위치, hcl: 12q13) 및 PDE1C(hcl: 7p14.3)의 3 가지 유전자에 의해 코딩된다. 이들은 대안적인 프로모터를 가지고 있으며, 이들의 조절 특성, 기질 친화성, 특이 활성, CaM에 대한 활성화 상수, 조직 분포 및 분자량이 상이한 선택적인 스플라이싱에 의해 다수의 단백질을 생성한다. 10개 초과의 인간 동종형(isoform)이 식별된다. 이들의 분자량은 1개 단량체 당 58 내지 86 kDa으로 다양하다. 2개의 Ca2+/CaM 결합 도메인과 2개의 인산화 부위를 함유하는 N-말단 조절 도메인은 상응하는 단백질을 분화시키고, 그들의 생화학적 기능을 조정한다. PDE1은 이중 기질 PDE이고, PDE1C-서브타입은 cAMP와 cGMP에 대해 동등한 활성(Km
Figure pct00001
1 내지 3 μM)을 갖는 반면, 서브타입 PDE1A 및 PDE1B는 cGMP를 더 선호한다(cGMP에 대한 Km
Figure pct00002
1 내지 3 μM 및 cAMP에 대한 Km
Figure pct00003
10 내지 30 μM).
PDE1 서브타입은 뇌에 매우 풍부하고, 특히 선조체(PDE1B), 해마(PDE1A) 및 피질(PDE1A)에 위치해 있으며, 이 위치는 종에 걸쳐 보존된다(Amy Bernard et al. Neuron 2012, 73, 1083 1099). 피질에서, PDE1A는 심부 피질층 5 및 6(출력층)에 주로 존재하며, 심부 피질층의 특이성 마커로 사용된다. PDE1 억제제는 제2 메신저 cN의 수준을 증강시켜, 뉴런의 흥분성을 증강시킨다.
따라서, PDE1은 바람직하게는 신경계에서 세포내 신호전달 경로의 조절을 위한 치료 표적이고, PDE1 억제제는 신경 프로세스의 조정 및 신경 가소성-관련 유전자, 향신경 인자 및 신경보호 분자의 발현을 유도하는 제2 메신저 cAMP/cGMP의 수준을 증강시킬 수 있다. 이러한 신경 가소성 증강 특성은 시냅스 전달의 조정과 함께 PDE1 억제제를 많은 신경 및 정신 질환의 치료제로서 양호한 후보로 만든다. 동물 모델에서 PDE1 억제제 평가(예를 들어, Blokland et al., Expert Opinion on Therapeutic Patents(2012), 22(4), 349-354; 및 Medina, A.E. Frontiers in Neuropharmacology(2011), 5(Feb.), 21 참조)는 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병과 같은 신경 장애에서, 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 하지 불안 증후군, 우울증, 불안, 기면증, 정신분열증, 인지 장애, 및 정신분열증 관련 인지 장애(CIAS)와 같은 정신 장애에서, PDE1 억제제의 치료적 사용 가능성을 제안하였다.
WO 2013/053690 A1은 PDE9 효소의 억제제인 이미다조피라지논을 개시한다.
WO 2016/055618 및 WO 2016/147659는 트리아졸로피라지논 및 이미다조트리아지논을 PDE1 억제제로서 개시한다.
PDE1 억제제는 정신 및/또는 인지 장애용으로 현재 판매되는 치료제에 대한 대안을 제공하는데, 상기 치료제가 모든 환자에서 효과적인 것은 아니다. 더욱이, 이러한 PDE1 억제제를, 정신 및/또는 인지 장애의 치료에 유용한 또 다른 치료 패러다임과 조합하는 것이 유익할 수 있다. 이러한 질병의 치료를 위한 신규 방법이 요망되고 있다.
PDE1 효소는 중추 신경계(CNS)에서 발현되어, 이 유전자 계통이 정신 및/또는 인지 장애 치료를 위한 새로운 표적의 매력적인 원천이 되게 한다.
본 발명의 발명자들은, PDE1 억제제이며 그와 같이 정신 및/또는 인지 장애의 치료에 유용한 화합물을 제공하고 있다. 상기 신규 PDE1 억제제와 정신 장애의 치료에 유용한 다른 화합물의 조합은 정신 및/또는 인지 장애, 예컨대 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 우울증, 불안, 기면증, 정신분열증, 인지 장애, 및 정신분열증 관련 인지 장애(CIAS) 환자의 개선된 치료를 초래할 수 있다. 인지 장애 또는 정신분열증 관련 인지 장애(CIAS)를 특히 언급할 수 있다.
바람직하게는, 상기 PDE1 억제제는 PDE9 억제와 관련된 잠재적으로 원하지 않는 효과를 방지하기 위해 PDE9 억제제보다 PDE1 억제제로서 적어도 10배 강하다.
이에, 본 발명은
1) 화학식 (I)의 화합물 및 이의 호변이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 부가염:
[화학식 (I)]
Figure pct00004
상기 화학식 (I)에서,
n은 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
R1은 벤질, 인다닐, 인돌린 및 5원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 할로겐 및 C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있거나;
R1은 4 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 포화된 단일환 고리로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 메틸, 불소 및 술폰아미드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R1은 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 락탐으로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 메틸 및 불소로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R1은 이환 에테르, 예컨대 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄으로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 메틸 및 불소로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R1은 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 포화된 단일환 C3-C8 사이클로알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 메틸, 불소, 하이드록시, 시아노 또는 메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R1은 페닐 및 5원 헤테로아릴로부터 선택된 치환기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬이고, 상기 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-C3 알킬로 치환될 수 있거나;
R1은 모르폴린, 테트라하이드로푸란-3-아민, 헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤 및 호모모르폴린으로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 페닐, 포화된 단일환 C3-C8 사이클로알킬, 옥세타닐, 벤조[d][1,3]디옥솔일, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 구성된 군으로부터 선택되거나;
R2는 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C5 사이클로알콕시, C3-C5 사이클로알킬-메톡시, C1-C3 플루오로알콕시 및 -NC(O)CH3으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이거나;
R2는 C1-C3 알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 5원 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C3-C5 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되거나;
R3은 C1-C3 알킬로 1회 이상 치환된 페닐; 불소로 1, 2 또는 3회 치환된 메틸; 불소로 1, 2 또는 3회 치환된 에틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 수소이며;
단, R2 및 R3은 동시에 수소일 수 없음; 및
2) 정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물에 관한 것이고;
여기서, 1) 및 2)는 정신 및/또는 인지 장애의 치료에 조합 사용하기 위한 것이다.
화합물 (I)에 대한 참조(reference)는 화합물 (I)의 유리 염기, 화합물 (I)의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 화합물 (I)의 산 부가염, 화합물 (I)의 라세미 혼합물 또는 화합물 (I)의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체, 및 화합물 (I)의 다형성 및 무정형(amorphic) 형태, 뿐만 아니라 화합물 (I)의 호변이성 형태를 포함한다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매와 함께 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위한 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.
일 구현예에서, 본 발명은
1) 화학식 (I)에 따른 화합물; 및
2) 정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물; 및
하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 정신 및/또는 인지 장애의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
1) 치료적 유효량의 화학식 (I)에 따른 화합물; 및
2) 치료적 유효량의:
정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 정신 및/또는 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이며; 여기서, 상기 약제는 정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물과 조합 사용하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 정신 및/또는 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서,
1) 화학식 (I)의 화합물; 및
2) 정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물의 용도에 관한 것이다.
발명의 구현예
다음의 표기가 적용된다: 본 발명의 구현예는 Ei로 식별되며, 여기서 i는 구현예의 번호를 나타내는 정수이다. 이전에 열거된 구현예 Ei의 특정 구현예를 특정하는 구현예 Ei'는 Ei'(Ei)로 식별되며, 예를 들어 E2(E1)는 "구현예 E1의 구현예 E2"를 의미한다.
일 구현예가 두 구현예들의 조합인 경우, 표기는 유사하게 Ei''(Ei 및 Ei')이며, 예를 들어, E3(E1 및 E2)은 "구현예 E2 및 E1 중 어느 하나에 따른 구현예 E3"을 의미한다.
일 구현예가 둘 초과의 구현예들의 조합인 경우, 표기법은 유사하게 Ei'''(Ei, Ei' 및 Ei'') 또는 (Ei 내지 Ei'')이며, 예를 들어 E4(E1, E2 및 E3) 또는 E4(E1 내지 E3)는 "구현예 E1, E2 및 E3 중 어느 하나에 따른 구현예 E4"를 의미한다.
제1 구현예 E1에서, 본 발명은
1) 화학식 (I)의 화합물 및 이의 호변이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 부가염:
[화학식 (I)]
Figure pct00005
상기 화학식 (I)에서,
n은 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
R1은 벤질, 인다닐, 인돌린 및 5원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 할로겐 및 C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있거나;
R1은 4 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 포화된 단일환 고리로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 메틸, 불소 및 술폰아미드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R1은 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 락탐으로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 메틸 및 불소로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R1은 이환 에테르, 예컨대 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄으로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 메틸 및 불소로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R1은 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 포화된 단일환 C3-C8 사이클로알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 메틸, 불소, 하이드록시, 시아노 또는 메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R1은 페닐 및 5원 헤테로아릴로부터 선택된 치환기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬이고, 상기 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-C3 알킬로 치환될 수 있거나;
R1은 모르폴린, 테트라하이드로푸란-3-아민, 헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤 및 호모모르폴린으로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 페닐, 포화된 단일환 C3-C8 사이클로알킬, 옥세타닐, 벤조[d][1,3]디옥솔일, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 구성된 군으로부터 선택되거나;
R2는 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C5 사이클로알콕시, C3-C5 사이클로알킬-메톡시, C1-C3 플루오로알콕시 및 -NC(O)CH3으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이거나;
R2는 하나 이상의 C1-C3 알킬로 치환될 수 있는 5원 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C3-C5 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되거나;
R3은 C1-C3 알킬로 1회 이상 치환된 페닐; 불소로 1, 2 또는 3회 치환된 메틸; 불소로 1, 2 또는 3회 치환된 에틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 수소이며;
단, R2 및 R3은 동시에 수소일 수 없음; 및
2) 정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물에 관한 것이고;
여기서, 1) 및 2)는 정신 및/또는 인지 장애의 치료에 조합 사용하기 위한 것이다.
E2(E1) 상기 정신 및/또는 인지 장애는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 우울증, 불안, 기면증, 정신분열증, 인지 장애, 및 정신분열증 관련 인지 장애(CIAS)로 구성된 군으로부터 선택된다.
E3(E1 또는 E2)
n은 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
R1은 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 포화된 단일환 C3-C8 사이클로알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 페닐 및 포화된 단일환 C3-C8 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나;
R2는 할로겐, C1-C3 알킬 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-C3 알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 수소이다.
E4(E1 내지 E3) R1은 테트라하이드로피라닐이다.
E5(E1 내지 E3) R1은 C1-C3 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이다.
E6(E1 내지 E5) R1은 프로필 또는 사이클로프로필이다.
E7(E1 내지 E6) R2는 페닐이다.
E8(E1 내지 E6) R2는 치환된 페닐이고, 상기 하나 이상의 치환기는 불소, 염소, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
E9(E1 내지 E6) R2는 포화된 단일환 C3-C8 사이클로알킬이다.
E10(E1 및 E9) R2는 포화된 단일환 C5-C7 사이클로알킬이다.
E11(E1 내지 E6) R2는 C1-C3 알킬이다.
E12(E1 및 E11) R2는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
E13(E1 내지 E12) R3은 브롬이다.
E14(E1 내지 E12) R3은 메틸이다.
E15(E1 내지 E12) R3은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R2는 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 페닐, 포화된 단일환 C3-C8 사이클로알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 구성된 군으로부터 선택되거나;
R2는 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 플루오로알콕시 및 -NC(O)CH3로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이거나;
R2는 C1-C3 알킬로 치환될 수 있는 5원 헤테로아릴이다.
E16(E1 내지 E15) n은 0이다.
E17(E1 내지 E15) n은 1이다.
E18(E1 내지 E16) q는 0이다.
E19(E1 내지 E16) q는 1이다.
E20(E1) 화학식 (I)의 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중에서 유리 염기, 이의 하나 이상의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 선택된다.
E21(E1 내지 E20) 화학식 (I)의 화합물은 10 μM 이하, 예컨대 5 μM 이하, 예컨대 4 μM 이하, 예컨대 3 μM 이하, 예컨대 2 μM 이하, 예컨대 1 μM 이하, 예컨대 500 nM 이하, 예컨대 400 nM 이하, 예컨대 300 nM 이하, 예컨대 200 nM 이하, 예컨대 100 nM 이하의, 섹션 "PDE1 억제 분석"에 기재된 바와 같이 결정된 PDE1A, PDE1B 또는 PDE1C IC50 값을 가진다.
E22(E1) 화학식 (I)의 화합물은 표 1에 열거된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
E23(E1 내지 E22) 화학식 (I)의 화합물은 PDE9 억제제보다 적어도 10배 강한 PDE1 억제제, 예컨대 PDE9 억제제보다 적어도 50배 강한 PDE1 억제제 또는 심지어 PDE9 억제제보다 적어도 100배 강한 PDE1 억제제이다.
E24 약제학적 조성물은
1) 구현예 (E1) 내지 (E23) 중 어느 하나의 구현예에 따라 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물; 및
2) 정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물; 및
하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및 부형제를 포함한다.
E25(E24) 약제학적 조성물은 정신 및/또는 인지 장애의 치료를 위한 것이다.
E26 정신 및/또는 인지 장애를 앓고 있는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게:
1) 치료적 유효량의, 구현예 (E1) 내지 (E23) 중 어느 하나의 구현예에 따라 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물; 및
2) 치료적 유효량의:
정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
E27
1) 구현예 (E1) 내지 (E23) 중 어느 하나의 구현예에 따라 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물; 및
2) 정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물의 조합으로서,
여기서, 상기 조합은 정신 및/또는 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다.
E28 정신 및/또는 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서,
1) 구현예 (E1) 내지 (E23) 중 어느 하나의 구현예에 따라 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물; 및
2) 정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물의 용도이다.
E29 정신 및/또는 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물의 용도로서; 여기서, 상기 약제는 정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물과 조합 사용하기 위한 것이다.
E30
1) 구현예 (E1) 내지 (E23) 중 어느 하나의 구현예에 따라 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물; 및
2) 정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물을 포함하는 키트이다.
E31(E30) 상기 키트는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 및 E1에서 항목 2) 하에 열거된 화합물을 포함한다.
E32(E30 및 E31) 상기 키트는 정신 및/또는 인지 장애의 치료를 위한 것이다.
E33(E25 내지 E29 및 E31) 상기 정신 및/또는 인지 장애는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 우울증, 불안, 기면증, 정신분열증, 인지 장애, 및 정신분열증 관련 인지 장애(CIAS)로 구성된 군으로부터 선택된다.
E34(E2 및 E33) 상기 정신 및/또는 인지 장애는 정신분열증 관련 인지 장애(CIAS)이다.
E35(E1 내지 E34) 정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 상기 제2 화합물은 항정신병약이다.
E36(E1 내지 E35) 정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 상기 제2 화합물은 하기 기전들: 표적 도파민 D1 수용체, 도파민 D2 수용체, 도파민 D3 수용체, 포스포디에스터라제 PDE10, 세로토닌 5-HT2A 수용체, 세로토닌 5-HT6 수용체 및 글리신 수송체 GlyT1 중 하나 이상의 길항제/역(inverse) 효능제(agonist)/음성 조정제/부분 효능제/억제제; 또는 표적 KCNQ 채널, NMDA 수용체, AMPA 수용체 및 니코티닉(nicotinic) 알파-7 수용체 중 하나 이상의 효능제/양성 조정제/부분 효능제 중 하나 이상으로부터 선택된 약물학적 활성을 가진다.
E37(E1 내지 E35) 정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 상기 제2 화합물은 클로자핀(clozapine), 리스페리돈(risperidone), 팔리페리돈(paliperidone), 올란자핀(olanzapine), 퀘티아핀(quetiapine), 아미술프리드(amisulpride), 지프라시돈(ziprasidone), 아리피프라졸(aripiprazole), 브렉스피프라졸(brexpiprazole), 아세나핀(asenapine), 할로페리돌(haloperidole), 일로페리돈(iloperidone), 루라시돈(lurasidone), 클로프로마진(chlorpromazine), 블로난세린(blonanserin), 퍼페나진(perphenazine), 레보메프로마진(levomepromazine), 술피리드(sulpiride), 플루페나진(fluphenazine), 주클로펜틱솔(zuclopenthixol), 플루펜틱솔(flupenthixol) 및 카리프라진(cariprazine)을 포함하는 목록으로부터 선택된다.
정의
PDE1 효소
PDE1 아이소자임 계통은 다수의 스플라이스 변이체 PDE1 동종형을 포함한다. 그것은 3개의 서브타입, PDE1A, PDE1B 및 PDE1C를 가지고 있으며, 다양한 동종형으로 더 나뉜다. 본 발명의 맥락에서, PDE1 및 PDE1 효소는 동의어이며, 달리 명시되지 않는 한 PDE1A, PDE1B 및 PDE1C 효소뿐만 아니라 이들의 동종형을 지칭한다.
치환기
본 발명의 맥락에 사용된 바와 같이, "할로" 및 "할로겐"이라는 용어는 상호교환적으로 사용되고, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
주어진 범위는 상호교환적으로 "-"(대시) 또는 "내지"로 표시될 수 있으며, 예를 들어 용어 "C1-C3 알킬"은 "C1 내지 C3 알킬"과 동등하다.
"C1-C3 알킬", "C1-C4 알킬", "C1-C5 알킬", "C1-C6 알킬", "C1-C7 알킬" 및 "C1-C8 알킬"이란 용어는 1개 내지 8개 이하(종점 포함)의 탄소 원자를 갖는 선형(즉, 비분지형) 또는 분지형의 포화된 탄화수소를 지칭한다. 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
포화된 단일환 C3-C8 사이클로알킬이라는 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 지칭한다. C3-C5 사이클로알킬이라는 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸을 지칭한다.
"C1-C3 알콕시"란 용어는 화학식 -OR'의 모이어티를 지칭하며, 여기서, R'는 상기 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬을 나타낸다. "C3-C5 사이클로알콕시"란 용어는 화학식 -OR'의 모이어티를 지칭하며, 여기서, R'는 상기 정의된 바와 같은 C3-C5 사이클로알킬을 나타낸다. "C3-C5 사이클로알킬-메톡시"란 용어는 화학식 -OCH2R'의 모이어티를 지칭하며, 여기서, R'는 상기 정의된 바와 같은 C3-C5 사이클로알킬을 나타낸다. C1-C3 플루오로알콕시는 하나 이상의 불소로 치환된 C1-C3 알콕시를 지칭한다.
5원 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 원자를 함유하는 5원 방향족 고리로서 정의된다. 그 예로는 티아졸, 티오펜 및 이속사졸이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 락탐"은 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온 또는 아제판-2-온을 지칭한다.
이성질체 형태
화학식 (I)의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 임의의 화합물에 대한 언급은 달리 명시하지 않는 한, 거울상 이성질체적으로 또는 부분입체 이성질체적으로 순수한 화합물뿐만 아니라 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 임의의 비율 혼합물을 포함할 것이다.
상기는 또한, 화학식 (I)의 화합물이 2개 초과의 키랄 중심을 함유하는 경우에 적용된다.
PDE1 억제제 및 PDE9 억제제
본 발명의 맥락에서, 3개의 PDE1 동종형 중 하나 이상의 IC50 수준에 도달하는데 필요한 양이 10 μM 이하, 바람직하게는 9 μM 미만, 예컨대 8 μM 이하, 예컨대 7 μM 이하, 예컨대 6 μM 이하, 예컨대 5 μM 이하, 예컨대 4 μM 이하, 예컨대 3 μM 이하, 보다 바람직하게는 2 μM 이하, 예컨대 1 μM 이하, 특히 500 nM 이하인 경우, 화학식 (I)의 화합물은 PDE1 억제제로 간주된다. 바람직한 구현예에서, PDE1B의 IC50 수준에 도달하는데 필요한 PDE1 억제제의 필요량은 400 nM 이하, 예컨대 300 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 이하 또는 심지어 80 nM 이하, 예컨대 50 nM 이하, 예를 들어 25 nM 이하이다.
바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 PDE9 억제제보다 PDE1 억제제로서 적어도 10배 강하며, 즉, 3개의 PDE1 동종형 중 하나 이상의 IC50 수준에 도달하는데 필요한 화합물의 양은 PDE9 효소의 IC50 수준에 도달하는데 필요한 동일한 화합물의 양보다 적어도 10배 더 적다.
약제학적으로 허용 가능한 염
본 발명의 조합은 또한, 화학식 (I)의 화합물의 염, 전형적으로 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 이러한 염은 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염을 포함한다. 산 부가염은 무기산뿐만 아니라 유기산의 염을 포함한다.
적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 술팜산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄 술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 팜산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산뿐만 아니라 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린 등을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산 부가염의 추가 예는 Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2에 열거된 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 이 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매와 함께 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위한 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.
치료적 유효량
본 맥락에서, 화합물의 "치료적 유효량"이란 용어는 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료적 중재로 주어진 질병 및 그의 합병증의 임상 증상을 치료, 완화 또는 부분적으로 억제하기에 충분한 양을 지칭한다. 이것을 달성하기에 적합한 양은 "치료적 유효량"으로 정의된다. 각 목적을 위한 유효량은 질병이나 부상의 중증도뿐만 아니라 대상체의 체중과 일반적인 상태에 따라 다를 것이다. 적절한 투여량을 결정하는 것은 값들의 행렬을 구성하고, 행렬내 다른 지점을 시험함으로써, 통상적인 실험을 사용하여 달성될 수 있으며, 이는 모두 숙련된 의사의 통상적인 기술 내에 있다.
본 발명의 방법은 화합물들의 조합의 투여를 제공한다. 이러한 경우, "유효량"은 상기 화합물들이 조합된 경우, 의도된 약물학적 효과를 유발하기에 충분한 각각의 개별 화합물의 양을 가리킨다. 일부 경우, 또 다른 화합물과 조합되어 투여될 때 화합물의 치료적 유효량은, 그 자체만 투여된 경우 상기 화합물의 치료적 유효량보다 낮을 수 있다.
치료 및 치료하기
본 맥락에서, "치료" 및 "치료하기"란 용어는 질병 또는 장애와 같은 질환을 퇴치하기 위해 환자를 관리 및 보살피는 것을 의미한다. 상기 용어는 증상 또는 합병증을 경감시키고, 질병, 장애 또는 질환의 진행을 지연시키고, 증상 및 합병증을 경감 또는 완화시키고/거나 질병, 장애 또는 질환을 치료 또는 제거하기 위한 활성 화합물의 투여과 같이, 환자가 앓고 있는 특정 질환에 대한 치료의 전체 스펙트럼을 포함하고자 한다.
일 구현예에서, "치료" 및 "치료하기"는 또한, 질환의 예방에 관한 것이며, 여기서, 예방은 질병, 질환 또는 장애를 퇴치하기 위한 목적으로 환자를 관리하고, 돌보는 것으로 이해되며, 증상 또는 합병증의 발병을 예방하기 위해 활성 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 그럼에도 불구하고, 예방(방지) 및 치료적 치료는 본 발명의 두 가지 개별적인 양태이다.
치료받는 환자는 바람직하게는 포유 동물, 특히 인간이다.
약제학적 조성물
본 발명은 1) 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 본원 실험 섹션에 개시된 특정 화합물들 중 하나의 화합물; 및 2) 정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한, 1) 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 본원 실험 섹션에 개시된 특정 화합물들 중 하나의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물; 및 2) 정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고; 여기서, 상기 약제학적 조성물은 정신 및/또는 인지 장애의 치료에 조합 사용하기 위한 것이다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 항목 2) 하에 열거된 화합물; 및/또는 이들의 조합은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 추가로 조합하여 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2005에 개시된 기술들과 같은 종래의 기술에 의해, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제뿐만 아니라 임의의 다른 공지된 보조제 및 부형제와 배합될 수 있다.
약제학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구, 직장, 비강, 폐, 국소(협측(buccal) 및 설하 포함), 경피 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 경로에 의한 투여를 위해 특별히 배합될 수 있다. 경로는 치료될 대상체의 일반적인 상태 및 연령, 치료될 질환의 성질 및 유효 성분에 의존할 것으로 이해될 것이다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 당의정, 환제, 로젠지제(lozenge), 분말 및 과립과 같은 고형 투여 형태를 포함한다. 경우에 따라, 조성물은 장용성 코팅제와 같은 코팅제로 제조될 수 있거나, 또는 당해 분야에 잘 공지된 방법에 따라 지속성 또는 장기간 방출과 같은 유효 성분의 제어된 방출을 제공하도록 배합될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 멸균된 수성 및 비수성 주사 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐만 아니라 사용 전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 분말을 포함한다. 다른 적합한 투여 형태는 좌제, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치 및 임플란트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
전형적인 경구 투여량은 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중/일 범위이다. 전형적인 경구 투여량은 또한 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중/일 범위이다. 전형적인 경구 투여량은 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 체중/일 범위이다. 경구 투여량은 일반적으로 1회 이상의 투여량, 전형적으로 하루에 1 내지 3회 투여량으로 투여된다. 정확한 투여량은 투여 빈도 및 방식, 치료되는 대상체의 성별, 연령, 체중 및 일반적인 상태, 치료되는 질환 및 치료될 임의의 수반되는 질병의 성질 및 중증도, 및 당업자에게 명백한 다른 인자들에 좌우될 것이다.
제제는 또한 당업자에게 공지된 방법에 의해 단위 투여 형태로 제시될 수 있다. 예시의 목적으로, 경구 투여를 위한 전형적인 단위 투여 형태는 약 0.01 내지 약 1000 mg, 약 0.05 내지 약 500 mg 또는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg을 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 유리 물질 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 사용된다. 일례는 유리 염기와 동일한 유용성을 갖는 화합물의 산 부가염이다. 화학식 (I)의 화합물이 유리 염기를 함유하는 경우, 이러한 염은 화학식 (I)의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 약제학적으로 허용 가능한 산으로 처리함으로써 통상적인 방식으로 제조된다. 적합한 유기산 및 무기산의 대표적인 예가 상기에 기재되어 있다.
비경구 투여를 위해, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜 또는 참기름 또는 땅콩유 내 화학식 (I)의 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요에 따라 적절히 완충되어야 하고, 액체 희석제는 우선, 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성이 되어야 한다. 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 기술을 사용하여 공지된 멸균 수성 매질에 용이하게 혼입될 수 있다.
적합한 약제학적 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 사이클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 셀룰로스의 저급 알킬 에테르를 포함한다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 단독으로 또는 왁스와 혼합된, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당업계에 공지된 임의의 서방성 물질을 포함할 수 있다. 그 후에, 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 조합하여 형성된 약제학적 조성물은 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 투여 형태로 용이하게 투여된다. 제제는 편의상 약학 분야에 공지된 방법에 의해 단위 투여 형태로 제시될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각 미리 결정된 양의 유효 성분 및 임의로 적합한 부형제를 함유하는, 캡슐 또는 정제와 같은 별개의 단위로 제시될 수 있다. 또한, 경구로 적용 가능한 제제는 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 내 용액 또는 현탁액, 또는 수중유형 또는 유중수형 액체 에멀젼의 형태일 수 있다.
고체 담체가 경구 투여에 사용되는 경우, 제제는 정제화되거나, 또는 분말 또는 펠릿 형태의 경질 젤라틴 캡슐에 넣어질 수 있거나, 트로키 또는 로젠지의 형태로 될 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 다양할 것이지만, 투여 단위 당 약 25 mg 내지 약 1 g의 범위일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 조제물은 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐 또는 멸균 주사액, 예를 들어 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당업계의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 유효 성분을 통상적인 보조제 및/또는 희석제와 혼합한 다음, 통상적인 타정기에서 혼합물을 압축하여 정제를 제조함으로써 제조될 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토스, 검 등을 포함한다. 착색제, 향료, 방부제 등의 목적으로 통상적으로 사용되는 임의의 다른 보조제 또는 첨가제는 유효 성분과 양립 가능한 경우에 제공될 수 있다.
장애의 치료
상기 언급된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 PDE1 효소 억제제이고, 그와 같이 연관된 정신 및 인지 장애의 치료에 유용하다. 이러한 PDE1 억제제를 정신 및/또는 인지 장애의 치료에 유용한 또 다른 치료 패러다임과 조합하는 것이 유익할 수 있다. 따라서, 본 발명은 병용 치료에 관한 것이며, 여기서, 화학식 (I)의 화합물은 이러한 장애의 치료에 유용한 또 다른 화합물과 조합된다. 상기 정신 및/또는 인지 장애는 예를 들어, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 우울증, 불안, 기면증, 정신분열증, 인지 장애, 및 정신분열증 관련 인지 장애(CIAS)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 정신 및/또는 인지 장애는 정신분열증 관련 인지 장애(CIAS)이다.
따라서, 본 발명은 정신 및/또는 인지 장애, 예컨대 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 우울증, 불안, 기면증, 정신분열증, 인지 장애, 및 정신분열증 관련 인지 장애(CIAS)의 치료에 조합 사용하기 위한 1) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염; 및 2) 정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물을 제공한다.
조합
치료적 유효량의 1) 화학식 (I)의 PDE1 억제제, 및 2) 정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물의 조합된 투여를 포함하여 본 발명의 방법의 맥락에서 본원에 사용된 바와 같이 "조합 사용", "~와 조합하여" 및 "~의 조합" 등의 용어는, 화학식 (I)의 PDE1 억제제를 항목 2) 하에 열거된 화합물과 함께 동시에 또는 순차적으로, 임의의 순서로 투여하는 것을 의미하고자 한다.
2개의 화합물들은 동시에, 또는 이들 2개 화합물들의 투여 사이에 시간 간격을 두고 투여될 수 있다. 2개의 화합물들은 동일한 약제학적 제제 또는 조성물의 일부로서, 또는 개별 약제학적 제제 또는 조성물로 투여될 수 있다. 2개의 화합물들은 동일한 날에 또는 상이한 날에 투여될 수 있다. 이들 화합물은 경구 투여에 의해, 또는 데폿(depot)에 의해, 또는 근육내 또는 복강내 주사에 의해, 또는 정맥내 주사에 의해서와 같이 동일한 경로에 의해; 또는 하나의 화합물이 예를 들어 경구 투여되거나 데폿에 의해 놓이고 다른 화합물이 주사되거나, 또는 하나의 화합물이 예를 들어 데폿에 의해 놓이고 다른 화합물이 경구 투여되거나 주사되는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 2개의 화합물들은 동일한 투약 계획 또는 간격에 의해, 예컨대 매일, 매주 또는 매달 1회 또는 2회 투여될 수 있거나; 또는 상이한 투약 계획에 의해, 예를 들어 하나의 화합물은 매일 1회 투여되고 다른 화합물은 매일, 매주 또는 매달 2회 투여되는 것과 같이 투여될 수 있다.
일부 경우, 치료되는 환자는, 화학식 (I)의 화합물을 이용한 치료가 개시될 때, 항목 2) 하에 열거된 하나 이상의 화합물에 의해 이미 치료중일 수 있다. 다른 경우, 환자는, 항목 2) 하에 열거된 화합물들 중 하나 이상을 이용한 치료가 개시될 때, 화학식 (I)의 화합물에 의해 이미 치료중일 수 있다. 다른 경우, 화학식 (I)의 화합물을 이용한 치료 및 항목 2) 하에 열거된 화합물을 이용한 치료는 동시에 개시된다.
병용 치료용 화합물
항정신병약은 정신분열증 및 양극성 장애의 증상을 치료하는 데 사용된다. 현재의 항정신병약은 정신분열증의 양성 증상을 주로 감소시키는 반면, 음성 및 인지 증상에 미치는 이러한 항정신병약의 효과는 미미하다. 현재의 모든 항정신병약은 치료적 적정 용량에서 도파민 D2 수용체에 대한 길항제 또는 부분 효능제이고, 이것은 이들 항정신병약 효과를 위한 중심인 것으로 여겨진다(Seeman P; Can. J. Psychiatry; 2002; 47(1):27-38).
도파민 D2 수용체 외에도, 대부분의 항정신병약은 또한, 다른 도파민 수용체, 세로토닌 작동성 수용체 및 아드레날린 작동성 수용체와 같은 다른 수용체에 대해 적절한 친화성을 가진다. 상이한 항정신병약들은 이들 수용체에 대한 이들 항정신병약의 친화성의 측면에서 서로 다르고, 수용체 활성에서 이들 차이는 상이한 항정신병약들 사이에서 약효, 안전성 및 관용성(tolerability)의 차이를 설명하는 것으로 가정된다. 항정신병약 및 이들의 작용 기전의 예는 하기에 제공된다.
리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀 및 지프라시돈의 항정신병약 효과는 주로, 도파민 D2 및 세로토닌(5-HT2A) 수용체 길항작용을 통해서인 것으로 제안된다. 그러나, 각각의 약물은 이들 수용체 및 다른 수용체에 대해 다양한 효과를 가진다. 5-HT2A 수용체의 길항작용은 변연계(limbic) 영역에서 D2 수용체의 차단 효과는 영향을 받지 않은 채로 두면서, 선조체에서 도파민 D2 수용체 길항작용과 연관된 운동(motor) 부작용을 감소시키는 것으로 생각된다. 대부분의 소위 비정형(atypical) 항정신병약은 5-HT2A의 강력한 길항제이고, 이것은 종래의 항정신병약과 비교하여 더 적은 추체외로(extrapyramidal) 부작용, 및 정신분열증의 음성 증상에 대한 더 양호한 효과를 부분적으로 설명할 수 있다.
클로자핀은 다른 항정신병약에 무반응성인 일부 환자에서 효과를 갖는 것으로 보인다. 클로자핀은 또한, 대부분의 다른 항정신병 약물과 비교하여 더 낮은 도파민 D2 수용체 점유율(occupancy)에서 항정신병약 효과를 나타낸다. 이것은 도파민 D2 수용체외에도 도파민 D1 수용체에 대한 클로자핀의 유의한 친화성과 관련이 있을 수 있지만, 또한 클로자핀은 원인이 될 수 있는 다른 많은 수용체들과 상호작용한다.
아리피프라졸 및 브렉스피프라졸은 다른 비정형 항정신병약과 비교하여 독특한 약물학적 특성을 가진다. 이들은 도파민 D2 수용체에서 부분 효능제이며; 따라서, 이들은 높은 수준의 내인성 도파민의 존재 하에서는 기능적인 길항제이고, 역으로 미량의 도파민이 존재하는 경우에는 효능제로서 작용한다.
본 맥락에서, "정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물"은 바람직하게는 항정신병약이다. 상기 화합물의 작용에 대한 약물학적 기전은 예를 들어, 하기 기전들: 표적 도파민 D1 수용체, 도파민 D2 수용체, 도파민 D3 수용체, 포스포디에스터라제 PDE10, 세로토닌 5-HT2A 수용체, 세로토닌 5-HT6 수용체 및 글리신 수송체 GlyT1 중 하나 이상의 길항제/역 효능제/음성 조정제/부분 효능제/억제제; 또는 표적 KCNQ 채널, NMDA 수용체, AMPA 수용체 및 니코티닉 알파-7 수용체 중 하나 이상의 효능제/양성 조정제/부분 효능제 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 "정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물"은 도파민 D2 수용체의 길항제 또는 부분 효능제인 화합물이다. 일 구현예에서, 상기 "정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물"은 도파민 D2 수용체의 길항제 또는 부분 효능제이며, 선택적으로는 하기 기전들: 표적 도파민 D1 수용체, 도파민 D2 수용체, 도파민 D3 수용체, 포스포디에스터라제 PDE10, 세로토닌 5-HT2A 수용체, 세로토닌 5-HT6 수용체 및 글리신 수송체 GlyT1 중 하나 이상의 길항제/역 효능제/음성 조정제/부분 효능제/억제제; 또는 표적 KCNQ 채널, NMDA 수용체, AMPA 수용체 및 니코티닉 알파-7 수용체 중 하나 이상의 효능제/양성 조정제/부분 효능제 중 하나 이상으로부터 선택되는 활성을 나타내기도 하는 화합물이다.
"정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물"의 예는 클로자핀, 리스페리돈, 팔리페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 아미술프리드, 지프라시돈, 아리피프라졸, 브렉스피프라졸, 아세나핀, 할로페리돌, 일로페리돈, 루라시돈, 클로프로마진, 블로난세린, 퍼페나진, 레보메프로마진, 술피리드, 플루페나진, 주클로펜틱솔, 플루펜틱솔 및 카리프라진을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 인용된 특허공보, 특허출원 및 특허를 포함하는 모든 참조문헌은 그 전체가 참고문헌으로 개별적으로 그리고, 구체적으로 (법이 허용하는 최대 범위로) 전체적으로 언급된 것과 동일한 정도로 본원에 참고문헌으로 포함된다.
표제 및 소제목은 편의를 위해서만 여기에 사용되며, 어떠한 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 명세서에서 임의의 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예를 들어", "예컨대", "예" 및 그 자체를 포함함)의 사용은 본 발명을 보다 분명히 하기 위한 것이며, 다른 언급이 없는 한, 발명의 범위를 제한하지 않는다.
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본 발명은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바와 같이, 첨부된 청구의 범위에 기술된 주제의 모든 변경 및 균등물을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물
[표 1]
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
표 1은 화학식 (I)의 화합물에 의한 PDE1 억제에 대한 IC50 값을 열거한다. IC50 값은 특정 기질 농도에서 PDE1 효소의 50% 억제에 도달하는 데 필요한 화합물의 농도(nM)를 지칭한다.
소정의 화합물의 경우, PDE의 억제는 소정의 농도에서 억제%로서 열거된다.
비교 목적을 위해, 표는 또한 10 μM에서 PDE9의 억제%를 열거한다.
PDE1 및 PDE9 분석은 실험 섹션에 기재되어 있다.
실험 섹션
화학식 (I)의 화합물의 제조
[화학식 (I)]
Figure pct00017
화학식 (I)의 화합물은 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에게 친숙한 변형과 함께 하기 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 사용된 출발 물질은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (Wiley-Interscience, ISSN:1934-4783와 함께 간행됨)과 같은 표준 참조문헌에 기술된 방법과 같이, 당 분야에 공지된 일반적인 방법들에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기에 기술된 방법을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
하기 반응식은 화학식 (I)의 화합물을 합성하는데 유용한 방법을 대표한다. 이들은 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하지 않는다. 달리 지시되지 않는 한, 하기 반응식 및 논의에서, R1-R4는 제1항에서 정의된 바와 같다.
일반적인 방법:
방법 1:
Figure pct00018
요약하면, 화학식 (I)의 화합물은 상업적으로 사용가능한 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 디하이드로클로라이드 V(CAS:867165-53-5)로부터 제조될 수 있다. (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 디하이드로클로라이드 V를, 트리에틸아민에 한정되는 것은 아니지만 이에 의해 예시되는 염기 및 용매/용매 혼합물, 예컨대 디메틸포름아미드 및 디클로로메탄을 사용하여, 아미드 형성에 적합한 조건하에 산 클로라이드에 한정되는 것은 아니지만 이에 의해 예시되는 산 유도체와 반응시켜서 아미드 IV를 생성한다. 중간체 III은 디옥산과 같은 용매 중에서 포스포릴 클로라이드로 처리하여 IV로부터 제조될 수 있다. 8-클로로이미다조[1,5-a]피라진 III은 예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 물 및 1,4-디옥산과 같은 용매 혼합물 내 염산에 의해 예시되는 표준 가수분해 조건하에서 이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 II로 전환된다. 화합물 I은 디메틸포름아미드와 같은 용매 내 탄산칼륨에 한정되는 것은 아니지만 이에 의해 예시되는 염기를 사용하여, 알킬 브로마이드에 한정되는 것은 아니지만 이에 의해 예시되는 알킬화 시약으로 처리함으로써 이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 II로부터 형성된다.
방법 2:
Figure pct00019
요약하면, 화학식 (I)의 화합물은 상업적으로 사용가능한 5-아미노-3-메톡시피라진-2-카르보니트릴 X(CAS: 1137478-55-7)로부터 제조될 수 있다. 5-아미노-3-메톡시피라진-2-카르보니트릴 X와 디-tert-부틸 디카보네이트, 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민에 한정되는 것은 아니지만 이에 의해 예시되는 촉매와의 디클로로메탄과 같은 용매 내 반응은 피라진 IX를 생성한다. 메탄올과 같은 용매 중에서 수소 분위기하에 라니 니켈로 예시되지만, 한정되지는 않는 촉매로 IX를 수소화시켜, 아민 VIII을 수득한다. 화학식 VII의 화합물은 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리메틸아민에 한정되는 것은 아니지만 이에 의해 예시되는 염기, HATU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트)에 한정되는 것은 아니지만 이에 의해 예시되는 표준 아미드결합 형성조건을 사용하여 화학식 VIII의 화합물과 카르복시산을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 VII의 Boc-보호된 화합물은 디클로로메탄과 같은 용매 내 트리플루오로아세트산에 의해 예시되지만 한정되지는 않는 표준 탈-보호 조건을 사용하여 화학식 VI의 화합물로 탈보호될 수 있다. 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 이소아밀 니트라이트, 요오드화 구리 및 디요오도메탄으로 화학식 VI의 화합물을 처리함으로써, 화학식 V의 화합물이 생성된다. 화학식 V의 화합물은 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 인 염화물로 처리하여 화학식 IV의 이미다조피라진으로 전환될 수 있다. 화학식 III의 이미다조피라진은 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 교차결합 반응으로 예시되지만 한정되지 않는 표준 교차결합 반응 조건을 사용하여 IV로부터 제조된다. 교차결합 반응에 대한 이러한 조건은 하기에 제한되는 것은 아니지만; 보론산 에스테르, 염기로서 탄산칼륨을, 용매로서 1,4-디옥산과 물의 혼합물을, 및 촉매로서 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2)을 사용하는 것으로 예시된다. 화학식 II의 이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온은 물 및 메탄올과 같은 용매의 혼합물 내에서 화학식 III의 화합물을 염산으로 예시되지만 한정되지 않는 산으로 처리함으로써 제조된다. 화학식 I의 이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온은 디메틸포름아미드와 같은 용매 내 탄산칼륨으로 예시되지만, 한정되지 않는 염기를 사용하여, 알킬브로마이드로 예시되지만 한정되지 않는 알킬화 시약으로 II를 알킬화함으로써 제조된다.
방법 3:
Figure pct00020
요약하면, 화학식 (I)의 화합물은 상업용으로 사용가능한 메틸 1H-이미다졸-5-카르복실레이트 VI(CAS:17325-26-7)로부터 제조될 수 있다. 아세톤과 같은 용매 내 탄산칼륨으로 예시되지만 한정되지 않는 염기의 영향하에 메틸 1H-이미다졸-5-카르복실레이트 VI을 α-클로로케톤으로 예시되지만 한정되지 않는 α-할로겐화 케톤과의 반응은 이미다졸 V를 생성한다. 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)에 의해 예시되지만 한정되지 않는 라디칼 개시제의 존재하에 N-브로모숙신이미드(NBS)로 예시되지만 한정되지 않는 브롬화 시약으로 이미다졸 V를 처리하여 이미다졸 IV를 수득한다. 화학식 III의 화합물은 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 이미다졸 IV를 암모늄 아세테이트로 처리하여 형성된다. 화학식 II의 화합물은 스즈키-미야우라 교차결합 반응으로 예시되지만 한정되지 않는 표준 교차결합 반응 조건을 사용하여 중간체 III으로부터 제조될 수 있다. 교차결합 반응을 위한 이러한 조건은 보론산 에스테르, 염기로서 탄산칼륨을, 용매로서 1,4-디옥산과 물의 혼합물을, 및 촉매로서 Pd(dppf)Cl2를 사용하는 것으로 예시되지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시예에서, R1은 당업자에게 공지된 조건 하에서 수소화에 의해 환원될 수 있는, 불포화 탄소-탄소 결합을 함유한다. 화학식 I의 이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온은 디메틸포름아미드와 같은 용매 내 탄산칼륨으로 예시되지만 한정되지 않는 염기를 사용하는, 알킬브로마이드에 의해 예시되지만 한정되지 않는 알킬화 시약에 의한 II의 알킬화에 의해 제조된다.
방법 4:
Figure pct00021
요약하면, 화학식 (I)의 화합물은 상업용으로 사용가능한 2-클로로-6-메틸피라진 X(CAS:38557-71-0)로부터 제조될 수 있다. 2-클로로-6-메틸피라진 X를 메탄올 중에서 나트륨 메톡시드와 반응시켜 피라진 IX를 얻는다. N-옥사이드 VIII은 아세트산과 같은 용매 중에서 나트륨 메타보레이트 및 과산화수소에 한정되지 않는 산화제로 처리함으로써 IX로부터 제조될 수 있다. 트리에틸아민에 한정되는 것은 아니지만 이에 의해 예시되는 염기 및, 아세토니트릴과 같은 용매/용매 혼합물을 사용하여, VIII을 트리메틸실릴 시아나이드 및 브롬화 아연(II)과 같은 시아나이드 공급원과 반응시켜 시아나이드 VII을 생성한다. Boc-무수물의 존재 하에, VII을 라니 니켈 및 수소로 제한없이 환원하여, 카르바메이트 VI을 생성한다. 아민 V는 트리플루오로 아세트산(이에 국한되지는 않음)을 사용하여 VI으로부터 유리될 수 있다. 트리에틸아민에 한정되는 것은 아니지만 이에 의해 예시되는 염기 및, 디메틸포름아미드 및 디클로로메탄과 같은 용매/용매 혼합물을 사용하여, 아미드 형성에 적합한 조건하에 산 염화물로 예시되지만 한정되지 않는 산 유도체와 아민 V를 반응시켜, 아미드 IV를 수득한다. 중간체 III은 디옥산과 같은 용매 중에서 포스포릴 클로라이드로 처리하여 IV로부터 제조될 수 있다. 8-클로로이미다조[1,5-a]피라진 III은 물 및 1,4-디옥산과 같은 용매 내 염산으로 예시되지만 한정되지 않는 표준 가수분해 조건 하에서 이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 II로 전환된다. 화합물 I은 디메틸포름아미드와 같은 용매 내 탄산칼륨으로 예시되지만 한정되지 않는 염기를 사용하여 알킬 브로마이드로 예시되지만 한정되지 않는 알킬화 시약으로 처리함으로써 이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 II로부터 형성된다.
분석 방법
분석 LC-MS 데이터는 하기 방법을 사용하여 수득하였다.
방법 1: ELS 검출기를 갖춘 Agilent 1200 LCMS 시스템을 사용했다. 컬럼: XBridge ShieldRP18, 5 ㎛, 50×2.1 mm; 컬럼 온도: 40℃; 용매 시스템: A=물/NH3*H2O(99.95:0.05) 및 B=아세토니트릴; 방법: 3.4분에 A:B=99:1 내지 0:100 및 0.8 mL/분의 유속으로 선형 구배 용출.
방법 2: 대기압 광 이온화 이온 소스 및 Shimadzu LC-20AB 시스템을 갖춘 Shimadzu 20 MS 장치를 사용하였다. 컬럼: MERCK, RP-18e 25-2 mm; 컬럼 온도: 50℃; 용매 시스템: A=물/트리플루오로아세트산(99.9625:0.0375) 및 B=아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.981:0.019); 방법: 선형 구배 용출 0.7분내에 A:B=95:5 내지 A:B=5:95, 이어서 0.4분내에 A:B=5:95, 이어서 1.5 mL/분의 일정한 유속으로 0.4분동안 선형 구배 용출 A:B 95:5.
방법 3: ELS 검출기를 갖춘 Agilent 1200 LCMS 시스템을 사용했다. 컬럼: Agilent TC-C18 5 ㎛; 2.1×50 mm; 컬럼 온도: 50℃; 용매 시스템: A=물/트리플루오로아세트산(99.9:0.1) 및 B=아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.95:0.05); 방법: 4.0분에 A:B=99:1 내지 0:100 및 0.8 mL/분의 유속으로 선형 구배 용출.
방법 4: ELS 검출기를 갖춘 Agilent 1200 LCMS 시스템을 사용했다. 컬럼: Agilent TC-C18 5 ㎛; 2.1×50 mm; 컬럼 온도: 50℃; 용매 시스템: A=물/트리플루오로아세트산(99.9:0.1) 및 B=아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.95:0.05); 방법: 4.0분에 A:B=90:10 내지 0:100 및 0.8 mL/분의 유속으로 선형 구배 용출.
방법 5: Waters Acquity UPLC-MS를 사용하였다. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm; 2.1×50 mm; 컬럼 온도: 60℃; 용매 시스템: A=물/트리플루오로아세트산(99.965:0.035) 및 B=아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산(94.965:5:0.035); 방법:1.0분에 A:B=90:10 내지 0:100 및 1.2 mL/분의 유속으로 선형 구배 용출.
방법 6: Waters Acquity UPLC-MS를 사용하였다. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm; 2.1×50 mm; 컬럼 온도: 60℃; 용매 시스템: A=물/포름산(99.9:0.1) 및 B=아세토니트릴/물/포름산(94.9:5:0.1); 방법: 1.0분에 A:B=90:10 내지 0:100 및 1.2 mL/분의 유속으로 선형 구배 용출.
방법 7: Waters Acquity UPLC-MS를 사용하였다. 컬럼: Acquity UPLC HSS T3 C18 1.8 μm; 2.1×50 mm; 컬럼 온도: 60℃; 용매 시스템: A=물/트리플루오로아세트산(99.965:0.035) 및 B=아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산(94.965:5:0.035); 방법: 1.0분에 A:B=98:02 내지 0:100 및 1.2 mL/분의 유속으로 선형 구배 용출.
방법 8: ELS 검출기를 갖춘 Agilent 1200 LCMS 시스템을 사용했다. Phenomenex Luna-C18, 5 ㎛; 2.0×50 mm; 컬럼 온도: 50℃; 용매 시스템: A=물/트리플루오로아세트산(99.9:0.1) 및 B=아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.95:0.05); 방법: 4.0분에 A:B=99:1 내지 0:100 및 0.8 mL/분의 유속으로 선형 구배 용출.
방법 9: ELS 검출기를 갖춘 Agilent 1200 LCMS 시스템을 사용했다. 컬럼: Xtimate C18 2.1*30 mm, 3 um; 2.0×50 mm; 컬럼 온도: 50℃; 용매 시스템: A=물/트리플루오로아세트산(99.9996:0.0004) 및 B=아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.9998:0.0002); 방법: 3.0분에 A:B=100:0 내지 70:30 및 0.8 mL/min의 유속으로 선형 구배 용출.
방법 10: ELS 검출기를 갖춘 Agilent 1200 LCMS 시스템을 사용했다. 컬럼: Xtimate C18 2.1*30 mm, 3 um; 2.0×50 mm; 컬럼 온도: 50℃; 용매 시스템: A=물/트리플루오로아세트산(99.9996:0.0004) 및 B=아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.9998:0.0002); 방법: 1.5분에 A:B=100:0 내지 40:60 및 1.2 mL/분의 유속으로 선형 구배 용출.
방법 11: ELS 검출기를 갖춘 Agilent 1200 LCMS 시스템을 사용했다. 컬럼: Waters XBridge ShieldRP18,2.1*50 mm, 5 ㎛; 컬럼 온도: 40℃; 용매 시스템: A=물/암모니아(99.95:0.05) 및 B=아세토니트릴; 방법: 4.0분에 A:B=95:5 내지 0:100 및 0.8 mL/분의 유속으로 선형 구배 용출.
방법 12: ELS 검출기를 갖춘 Agilent 1100 LCMS 시스템을 사용했다. 컬럼: YMC ODS-AQ 5 ㎛; 2.0×50 mm; 컬럼 온도: 50℃; 용매 시스템: A=물/트리플루오로아세트산(99.9:0.1) 및 B=아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.95:0.05); 방법: 3.5분에 A:B=99:1 내지 5:95 및 0.8 mL/분의 유속으로 선형 구배 용출.
방법 13: ELS 검출기를 갖춘 Agilent 1200 LCMS 시스템을 사용했다. Phenomenex Luna-C18, 5 ㎛; 2.0×50 mm; 컬럼 온도: 50℃; 용매 시스템: A=물/트리플루오로아세트산(99.9:0.1) 및 B=아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.95:0.05); 방법: 4.0분에 A:B=99:1 내지 0:100 및 0.8 mL/분의 유속으로 선형 구배 용출.
방법 14: ELS 검출기를 갖춘 Agilent 1200 LCMS 시스템을 사용했다. 컬럼:Xtimate C18 2.1*30 mm, 3 um; 2.0×50 mm; 컬럼 온도: 50℃; 용매 시스템: A=물/트리플루오로아세트산(99.9996:0.0004) 및 B=아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.9998:0.0002); 방법: 6.0분에 A:B=100:0 내지 40:60 및 0.8 mL/분의 유속으로 선형 구배 용출.
방법 15: ELS 검출기를 갖춘 Agilent 1200 LCMS 시스템을 사용했다. 컬럼: MERCK, RP-18e 25-2 mm; 컬럼 온도: 50℃; 용매 시스템: A=물/트리플루오로아세트산(99.9996:0.0004) 및 B=아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.9998:0.0002); 방법: 0.7분에 A:B=95:5 내지 5:95 및 1.5 mL/분의 유속으로 선형 구배 용출.
방법 16: ELS 검출기를 갖춘 Agilent 1200 LCMS 시스템을 사용했다. 컬럼: Xtimate C18 2.1*30 mm, 3 um; 2.0×50 mm; 컬럼 온도: 50℃; 용매 시스템: A=물/트리플루오로아세트산(99.9996:0.0004) 및 B=아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.9998:0.0002); 방법: 0.9분에 A:B=100:0 내지 40:60 및 1.2 mL/분의 유속으로 선형 구배 용출.
방법 17: ELS 검출기를 갖춘 Agilent 1200 LCMS 시스템을 사용했다. Phenomenex Luna-C18, 5 ㎛; 2.0×50 mm; 컬럼 온도: 50℃; 용매 시스템: A=물/트리플루오로아세트산(99.9:0.1) 및 B=아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.95:0.05); 방법: 4.0분에 A:B=90:10 내지 0:100 및 0.8 mL/분의 유속으로 선형 구배 용출.
방법 18: ELS 검출기를 갖춘 Agilent 1200 LCMS 시스템을 사용했다. 컬럼: Waters XBridge ShieldRP18,2.1*50 mm, 5 ㎛; 컬럼 온도: 40℃; 용매 시스템: A=물/암모니아(99.95:0.05) 및 B=아세토니트릴; 방법: 3.4분에 A:B=85:15 내지 0:100 및 0.8 mL/분의 유속으로 선형 구배 용출.
방법 19: Waters Acquity UPLC-MS를 사용하였다. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm; 2.1×50 mm; 컬럼 온도: 60℃; 용매 시스템: A=물/포름산(99.9:0.1) 및 B=아세토니트릴/물/포름산(94.9:5:0.1); 방법: 1.0분에 A:B=98:2 내지 0.1:99.9 및 1.2 mL/분의 유속으로 선형 구배 용출.
제조용 LC-MS-정제는 대기압 화학 이온화를 갖는 PE Sciex API 150EX 기기상에서 수행되었다. 컬럼: 입자 크기가 5 μm인 50×20 mm YMC ODS-A; 용매 시스템: A=물/트리플루오로아세트산(99.965:0.035) 및 B=아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산(94.965:5:0.035); 방법: 7분에 A:B=80:20 내지 0:100 및 22.7 mL/분의 유속으로 선형 구배 용출. 분획 수집은 스플릿-플로우(split-flow) MS 검출에 의해 수행되었다.
제조용 SFC는 Thar 80 기기에서 수행되었다. 예시된 조건은 다음과 같을 수 있으나 이에 한정되지는 않는다: 20 μm 입경의 컬럼 AD 250×30 mm; 컬럼 온도: 38℃, 이동상: 초임계 CO2/EtOH(0.2% NH3H2O)=45/55.
중간체:
N -((3-클로로피라진-2-일)메틸)부티르아미드:
Figure pct00022
디클로로메탄(50 mL) 및 디메틸포름아미드(10 mL) 내 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민(2.0 g, 14 mmol)의 빙냉 용액에 트리에틸아민(4.5g, 45 mmol)을 첨가한 다음, 부티릴 클로라이드(2.0 g, 14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭(quenching)시키고, 디클로로메탄(2×250 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)부티르아미드 2.4 g(81%)을 수득하였다.
8-클로로-3-프로필이미다조[1,5- a ]피라진:
Figure pct00023
1,4-디옥산(20 mL) 내 N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)부티르아미드(2.4 g, 11 mmol)의 용액에 POCl3(3.44 g, 22.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간동안 교반한 다음 얼음-배쓰에서 냉각시켰다. 포화된 수성 NaHCO3를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(2×50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 8-클로로-3-프로필이미다조[1,5-a]피라진 2 g(63%)을 수득하였다.
3-프로필이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
Figure pct00024
1,4-디옥산(10 mL) 및 H2O(4 mL)의 혼합물 내 3-프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 0.51 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석시키고, NaHCO3(수성), 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 3-프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 50 mg(55%)을 수득하였다.
메틸 1-(2-옥소프로필)-1 H -이미다졸-5-카르복실레이트:
Figure pct00025
아세톤(400 mL) 내 메틸 1H-이미다졸-5-카르복실레이트(20 g, 0.16mol), 1-클로로프로판-2-온(22 g, 0.24mol) 및 탄산칼륨(44 g, 0.32mol)을 30℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시키고, H2O(3×50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(2-옥소프로필)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 10 g(35%)을 수득하였다.
메틸 2-브로모-1-(2-옥소프로필)-1 H -이미다졸-5-카르복실레이트:
Figure pct00026
클로로포름(100 mL) 내 메틸 1-(2-옥소프로필)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(10 g, 55 mmol), N-브로모숙신이미드(12.7 g, 71.4 mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(1.8 g, 11 mmol)의 혼합물을 50℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-브로모-1-(2-옥소프로필)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 13 g(91%)을 수득하였다.
3-브로모-6-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
Figure pct00027
1,4-디옥산(150 mL) 내 메틸 2-브로모-1-(2-옥소프로필)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(14 g, 50 mmol) 및 아세트산 암모늄(16.5 g, 215 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 추가로 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(600 mL)로 희석시키고, 물(3×100 mL)로 세척하였다. 조합된 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 4.8 g(39%)을 수득하였다.
3-(3,6-디하이드로-2 H -피란-4-일)-6-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
Figure pct00028
1,4-디옥산(40 mL) 내 3-브로모-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(4.5 g, 20 mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(4.97 g, 23.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(2.9 g, 3.95 mmol), 탄산칼륨(5.5 g, 39 mmol) 및 H2O(10 mL)의 혼합물을 100℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 4.0 g(88%)을 수득하였다.
6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
Figure pct00029
테트라하이드로푸란(15 mL) 내 (3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(4.0 g, 17 mmol) 및 10% Pd/C(300 mg)의 혼합물을 15℃에서 수소 분위기 하에서 7시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 3.5 g(87%)을 수득하였다.
tert -부틸(5-시아노-6-메톡시피라진-2-일)카르바메이트:
Figure pct00030
디클로로메탄(150 mL) 내 5-아미노-3-메톡시피라진-2-카르보니트릴(4.70 g, 31.3 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(8.9 g, 41 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민(38 mg, 0.31 mmol)의 용액을 30℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸(5-시아노-6-메톡시피라진-2-일)카르바메이트 9.0 g(80%)을 수득하였다.
tert -부틸(5-(아미노메틸)-6-메톡시피라진-2-일)카르바메이트:
Figure pct00031
메탄올(100 mL) 내 tert-부틸(5-시아노-6-메톡시피라진-2-일)카르바메이트(9.0 g, 36 mmol), 라니 Ni 40-60 메쉬(5 g) 및 메탄올(2 mL) 내 포화 NH3의 혼합물을 H2(45psi)하에 30℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 진공하에 농축시켜 다음 단계를 위해 충분히 순수한 tert-부틸(5-(아미노메틸)-6-메톡시피라진-2-일)카르바메이트 10 g을 수득하였다.
tert -부틸(6-메톡시-5-((테트라하이드로-2 H -피란-4-카르복스아미도)메틸)피라진-2-일)카르바메이트:
Figure pct00032
디클로로메탄(120 ㎖) 내 tert-부틸 (5-(아미노메틸)-6-메톡시피라진-2-일)카르바메이트(10.0 g, 31.5 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실산(4.50 g, 34.6 mmol), 트리에틸아민(6.37 g, 62.9 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로 포스페이트(13.2 g, 34.6 mmol)의 용액을 30℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸(6-메톡시-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미도)메틸)피라진-2-일)카르바메이트 8 g(69.4%)을 수득하였다.
N -((5-아미노-3-메톡시피라진-2-일)메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-카르복스아미드:
Figure pct00033
디클로로메탄(40 mL) 내 tert-부틸(6-메톡시-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미도)메틸)피라진-2-일)카르바메이트(8 g, 21.8 mmol) 및 트리플루오로아세트산(40 mL)의 용액을 30℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하고, pH=8이 될 때까지 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 물(3×20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-((5-아미노-3-메톡시피라진-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드 4 g(65.4%)을 수득하였다.
N -((5-요오도-3-메톡시피라진-2-일)메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-카르복스아미드:
Figure pct00034
테트라하이드로푸란(50 mL) 내 N-((5-아미노-3-메톡시피라진-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드(2.40 g, 9.01 mmol), 요오드화 구리(I)(1.72 g, 9.01 mmol), 이소아밀 니트라이트(1.58 g, 13.5 mmol) 및 디요오도메탄(2.41 g, 9.01 mmol)의 용액을 75℃에서 6시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-((5-요오도-3-메톡시피라진-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드 2.20 g(64.7%)을 수득하였다.
6-요오도-8-메톡시-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진:
Figure pct00035
1,4-디옥산(60 mL) 내 N-((5-요오도-3-메톡시피라진-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드(2 g, 5.30 mmol)의 용액에 포스포릴 클로라이드(8.13 g, 53.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(100 mL) 및 얼음물(60 mL), 이어서 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 분리시키고, 수상을 디클로로메탄(3×20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 6-요오도-8-메톡시-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진 500 mg(23.6%)을 수득하였다.
6-벤질-8-메톡시-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진:
Figure pct00036
1,4-디옥산(15 mL) 내 6-요오도-8-메톡시-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진(500 mg, 1.39 mmol), 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(911 mg, 4.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(51 mg, 0.07 mmol), K2CO3(577 mg, 4.18 mmol) 및 H2O(3 mL)의 혼합물을 N2 분위기하에 80℃에서 12시간동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 6-벤질-8-메톡시-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진 260 mg(52%)을 수득하였다.
6-벤질-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
Figure pct00037
메탄올(20 mL) 내 6-벤질-8-메톡시-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진(320 mg, 0.990 mmol) 및 2M 수성 HCl(8 mL)의 용액을 60℃에서 12시간동안 교반하였다. 용액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 6-벤질-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 230 mg(68%)을 수득하였다.
N -((3-클로로피라진-2-일)메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-카르복스아미드:
Figure pct00038
무수 DMF(20 mL) 내 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 디하이드로클로라이드(3.8 g, 18 mmol)의 용액에 트리에틸아민(5.7 g, 56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로-2H-피란-4-카르보닐 클로라이드(2.9 g, 19 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×80 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드 2.4 g(54%)을 수득하였다.
8-클로로-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진:
Figure pct00039
무수 1,4-디옥산(20 mL) 내 N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드(2.5 g, 9.8 mmol)의 용액에 포스포릴 클로라이드(3.4 g, 22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 물(100 mL)에 붓고, 포화 수성 K2CO3를 첨가하여 pH를 8-9로 조정하였다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트(2×100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 8-클로로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진 2.1 g(90%)을 수득하였다.
3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
Figure pct00040
1,4-디옥산(20 mL) 내 8-클로로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진(2.1 g, 8.8 mmol)의 용액에 2M 수성 HCl(10 mL)을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 K2CO3의 첨가에 의해 pH를 8-9로 조정하였다. 조 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올(150 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(10:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 1.6 g(81%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.55 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 4H).
LC-MS: (m/z)220.1(MH+)tR(분, 방법 3)=1.37분
N -((3-클로로피라진-2-일)메틸)사이클로프로판카르복스아미드:
Figure pct00041
무수 DMF(20 mL) 내 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 디하이드로클로라이드(4.0 g, 19 mmol)의 용액에 Et3N(1.9 g, 18.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(2.3 g, 22 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2×100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 2/1로 용출시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)사이클로프로판카르복스아미드 3.3 g(85%)을 수득하였다.
8-클로로-3-사이클로프로필이미다조[1,5- a ]피라진:
Figure pct00042
무수 1,4-디옥산(30 mL) 내 N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)사이클로프로판카르복스아미드(3.3 g, 15.6 mmol)의 용액에 포스포릴 클로라이드(5.3 g, 35 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 용액을 얼음-배쓰에서 냉각시키고, 물(50 mL)에 부었다. 포화 수성 K2CO3를 첨가하여 pH를 8-9로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 3:1을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 8-클로로-3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피라진 2.4 g(80%)을 수득하였다.
3-사이클로프로필이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
Figure pct00043
1,4-디옥산(20 mL) 내 8-클로로-3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피라진(2.5 g, 13 mmol)의 용액에 2M 수성 HCl(10 mL)을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-배쓰상에서 냉각시키고, 포화 수성 K2CO3를 첨가하여 pH를 8-9로 조정하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올(150 mL)에 용해시키고, 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10/1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 1.9 g(83%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 0.99-0.89 (m, 4H).
LC-MS: (m/z)176.1(MH+)tR(분, 방법 1)=1.04분
N -((5-브로모-3-메톡시피라진-2-일)메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-카르복스아미드:
Figure pct00044
40% 수성 HBr(33 mL) 내 N-((5-아미노-3-메톡시피라진-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드(2.5 g, 9.4 mmol)의 교반 용액에 H2O(100 mL) 내 NaNO2(972 mg, 14.09 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 1.5시간동안 교반한 후, CuBr(2.02 g, 14.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 pH 값을 pH 8로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-((5-브로모-3-메톡시피라진-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드 800 mg(25%)을 수득하였다.
LC-MS: (m/z)331.8(MH+)tR(분, 방법 2)=0.723분
6-브로모-8-메톡시-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진:
Figure pct00045
1,4-디옥산(30 mL) 내 N-((5-브로모-3-메톡시피라진-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드(800 mg, 2.42 mmol)의 용액에 포스포릴 클로라이드(3.8 g, 25 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(100 mL) 및 빙수(60 mL)로 희석시켰다. 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 pH 값을 pH 8로 조정하였다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(3×30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-8-메톡시-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진 500 mg(66%)을 수득하였다.
LC-MS: (m/z)313.7(MH+)tR(분, 방법 2)=0.740분
6-브로모-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
Figure pct00046
디클로로메탄(30 mL) 내 6-브로모-8-메톡시-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진(200 mg, 0.641 mmol)의 용액에 붕소 삼브롬화물(1.61 g, 6.41 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 20℃로 가온하고, 3시간동안 교반하였다. 용액을 0℃에서 물(2 mL)로 켄칭시켰다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 130 mg(68%)을 수득하였다.
LC-MS: (m/z)299.7(MH+)tR(분, 방법 2)=0.730분
2-메톡시-6-메틸피라진
Figure pct00047
무수 MeOH(240 mL) 내 2-클로로-6-메틸피라진(24 g, 186.7 mmol)의 현탁액에 NaOMe(12.1 g, 224 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 내지 70℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켜 2-메톡시-6-메틸피라진을 수득하였다(22 g, 95% 수율). 1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). LC-MS: t R = 1.47분 (방법 14), m/z = 124.8 [M + H]+.
3-메톡시-5-메틸피라진 1-옥사이드
Figure pct00048
AcOH(150 mL) 내 2-메톡시-6-메틸피라진(21.3 g, 171.6 mmol)의 용액에 NaBO2·H2O2·3H2O(31.7 g, 205.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 2M 수성 NaOH(300 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(200 mL×4)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 3-메톡시-5-메틸피라진 1-옥사이드(14.4 g, 60% 수율)를 수득하였다.
3-메톡시-5-메틸피라진-2-카르보니트릴
Figure pct00049
MeCN(200 mL) 내 3-메톡시-5-메틸피라진 1-옥사이드(10 g, 71.4 mmol)의 혼합물에 TMSCN(24.8 g, 249.8 mmol) 및 트리에틸아민(36.1 g, 356.8 mmol), ZnBr2(32.1 g, 142.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85 내지 90℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM(500 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여액을 물(300 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 3-메톡시-5-메틸피라진-2-카르보니트릴(4.1 g, 38% 수율)을 수득하였다.
tert-부틸((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00050
MeOH(100 mL) 내 3-메톡시-5-메틸피라진-2-카르보니트릴(6.22 g, 41.7 mmol)의 용액에 (Boc)20(13.65 g, 62.6 mmol) 및 라니 Ni(2.0 g)을 첨가하였다. 혼합물을 H2(45psi)하에 20-25℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 tert-부틸((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)카르바메이트(7.7 g, 72% 수율)를 수득하였다.
LC-MS: t R=0.70분(방법 15), m/z=254.0[M+H]+.
(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민
Figure pct00051
THF(50 mL) 내 tert-부틸((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)카르바메이트(7.7 g, 30.3 mmol)의 용액에 TFA(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 2M 수성 NaOH(200 mL)로 희석하고, DCM(100 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민(2.5 g, 54% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.90 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 2.42 (s, 3H) , 1.69 (s, 2H).
LC-MS: t R=0.73분(방법 16), m/z=154.2[M+H]+.
화학식 (I)의 화합물:
실시예 1
Figure pct00052
7-(3-플루오로벤질)-3-프로필이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(10 mL) 내 3-프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(1.2 g, 6.8 mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.4 g, 10 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(1.54 g, 8.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 내지 70℃에서 2시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물에 물(75 mL)을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트(2×50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 7-(3-플루오로벤질)-3-프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 1.5 g(78%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.70 (s, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 3H), 7.00 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
LC-MS: (m/z)286.1(MH+)tR(분, 방법 3)=2.19분
실시예 2
Figure pct00053
6-벤질-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(6 mL) 내 6-벤질-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 0.647 mmol), 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(159 mg, 840 μmol) 및 탄산칼륨(179 mg, 1.29 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석시키고, 물(3×5 mL)로 세척하였다. 조합된 유기상을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 1:2로 용출시키는 제조용 TLC로 정제하여 6-벤질-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 80 mg(28%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.97 (s, 1 H), 7.39-7.30 (m, 4 H), 7.17 (d, J=7.53 Hz, 2 H), 6.94-6.92 (m, 2 H), 6.83 (d, J=9.54 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 5.06 (s., 2 H), 4.12 (d, J=12.05 Hz, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.58 - 3.52 (m, 2 H), 3.03 - 3.09 (m, 1 H), 2.19 - 2.09 (m, 2 H), 1.89 (d, J=13.55 Hz, 2 H).
LC-MS: (m/z)418.2(MH+)tR(분, 방법 3)=2.69분
실시예 3
Figure pct00054
6-벤질-7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(10 mL) 내 6-벤질-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(60 mg, 0.19 mmol), (브로모메틸)사이클로헥산(52 mg, 0.29 mmol) 및 탄산칼륨(54 mg, 0.39 mmol)의 혼합물을 75℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석하고, 물(3×5 mL)로 세척하였다. 조합된 유기상을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 1:2로 용출시키는 제조용 TLC에 의해 정제하여 6-벤질-7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 15 mg(8.1%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.87 (s, 1 H), 7.42-7.30 (m, 3 H), 7.19 (d, J=7.34 Hz, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 4.11 (d, J=11.25 Hz, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 3.66 (d, J=6.36 Hz, 2 H), 3.54 (t, J=10.76 Hz, 2 H), 3.05-2.99 (m, 1 H), 2.18 - 2.04 (m, 2 H), 1.86 (d, J=13.94 Hz, 2 H), 1.63 - 1.77 (m, 7 H), 1.18-1.15 (m, 2 H), 1.04-1.01 (m, 2 H).
LC-MS: (m/z)406.2(MH+)tR(분, 방법 4)=2.38분
실시예 4
Figure pct00055
7-(사이클로헥실메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(2 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(50 mg, 0.21 mmol), (브로모메틸)사이클로헥산(57 mg, 0.32 mmol) 및 탄산칼륨(59 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석하고, 물(3×5 mL)로 세척하였다. 조합된 유기상을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(사이클로헥실메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 20 mg(28%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.85 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.13 (d, J=11.04 Hz, 2 H), 3.78 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 3.66-3.53 (m, 2 H), 3.11-3.05 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.20-2.05 (m, 2 H), 1.88 (d, J=12.05 Hz, 2 H), 1.80-1.64 (m, 6 H), 1.25-1.13 (m, 3 H), 1.12-0.99 (m, 2 H).
LC-MS: (m/z)330.2(MH+)tR(분, 방법 3)=2.49분
실시예 5
Figure pct00056
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(2 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(50 mg, 0.21 mmol), 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(60 mg, 0.32 mmol) 및 K2CO3(59 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석하고, 물(3×5 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 20 mg(27%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.94 (s, 1 H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.03-6.94 (m, 2 H), 6.90 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 4.14 (d, J=10.14 Hz, 2 H), 3.59 (td, J=11.69, 1.76 Hz, 2 H), 3.15-3.05 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.17-2.08 (m, 2 H), 1.90 (d, J=13.45 Hz, 2 H).
LC-MS: (m/z)342.2(MH+)tR(분, 방법 3)=2.34분
실시예 6
Figure pct00057
3-사이클로프로필-7-(3-플루오로벤질)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
무수 DMF(5 mL) 내 3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(300 mg, 1.71 mmol)의 용액에 K2CO3(355 mg, 2.57 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(388 mg, 2.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 제조용 HPLC로 정제하여 3-사이클로프로필-7-(3-플루오로벤질)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 280 mg(58%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 7.59-7.56 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.98 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.29-2.24 (m, 1H), 1.00-0.90 (m, 4H).
LC-MS: (m/z)284.1(MH+)tR(분, 방법 3)=2.23분
실시예 7
Figure pct00058
7-(사이클로펜틸메틸)-3-사이클로프로필이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
무수 DMF(5 mL) 내 3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(300 mg, 1.71 mmol)의 용액에 K2CO3(355 mg, 2.57 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로펜탄(335 mg, 2.05 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(사이클로펜틸메틸)-3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 210 mg(47%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 6H), 1.22-1.19 (m, 2H), 1.00-0.89 (m, 4H).
LC-MS: (m/z)258.2(MH+)tR(분, 방법 3)=2.24분
실시예 8
Figure pct00059
7-(사이클로헥실메틸)-3-사이클로프로필이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
무수 DMF(5 mL) 내 3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(300 mg, 1.71 mmol)의 용액에 K2CO3(355 mg, 2.57 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로헥산(363 mg, 2.05 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(사이클로헥실메틸)-3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 195 mg(42%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.53-7.49 (m, 2H), 6.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 7.6Hz, 2H), 2.27-2.25 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 6H), 1.10-0.89 (m, 9H).
LC-MS: (m/z)272.2(MH+)tR(분, 방법 3)=2.40분
실시예 9
Figure pct00060
7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
무수 DMF(5 mL) 내 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 0.91 mmol)의 용액에 K2CO3(189 mg, 1.37 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(207 mg, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 190 mg(64%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.30-3.29 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 4H).
LC-MS: (m/z)328.1(MH+)tR(분, 방법 1)=1.92분
실시예 10
Figure pct00061
7-(사이클로펜틸메틸)-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
무수 DMF(5 mL) 내 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(400 mg, 1.82 mmol)의 용액에 K2CO3(503 mg, 3.64 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로펜탄(445 mg, 2.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(사이클로펜틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 290 mg(53%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.69 (d, J = 7.6Hz, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 4H), 1.58-1.44 (m, 6H) , 1.21-1.20 (m, 2H).
LC-MS: (m/z)302.2(MH+)tR(분, 방법 3)=2.29분
실시예 11
Figure pct00062
7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
무수 DMF(5 mL) 내 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(300 mg, 1.37 mmol)의 용액에 K2CO3(379 mg, 2.74 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로헥산(364 mg, 2.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 240 mg(55%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.30-3.29 (m, 1H), 1.78-1.52 (m, 10H), 1.10-1.06 (m, 3H), 0.93-0.91 (m, 2H).
LC-MS: (m/z)316.2(MH+)tR(분, 방법 3)=2.44분.
실시예 12
Figure pct00063
7-(사이클로헵틸메틸)-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
무수 DMF(4 mL) 내 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(300 mg, 1.37 mmol)의 용액에 K2CO3(568 mg, 4.11 mmol) 및 사이클로헵틸메틸 메탄설포네이트(565 mg, 2.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(사이클로헵틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 140 mg(30%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.62 (s, 1H), 6.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 5H), 1.57-1.43 (m, 10H), 1.13-1.11 (m, 2H).
LC-MS: (m/z)330.2(MH+)tR(분, 방법 3)=2.58분
실시예 13
Figure pct00064
7-(사이클로헵틸메틸)-3-사이클로프로필이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
무수 DMF(4 mL) 내 3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(300 mg, 1.71 mmol)의 용액에 K2CO3(709 mg, 5.1 mmol) 및 사이클로헵틸메틸 메탄설포네이트 706 mg, 3.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(사이클로헵틸메틸)-3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 115 mg(24%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.55-7.52 (m, 2H), 6.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.91 (brs, 1H), 1.91-1.02 (m, 12H), 1.01-0.91 (m, 4H).
LC-MS: (m/z)286.2(MH+)tR(분, 방법 3)=2.54분
실시예 14
Figure pct00065
7-(4-클로로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(2.0 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 0.429 mmol), 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(132 mg, 0.643 mmol) 및 Cs2CO3(280 mg, 0.857 mmol)의 혼합물을 70℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(4-클로로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 53 mg(34%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.13 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
LC-MS: (m/z)358.1(MH+)tR(분, 방법 3)=2.46분
실시예 15
Figure pct00066
6-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(2.0 mL) 내 6-브로모-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 0.335 mmol), 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(95 mg, 0.50 mmol) 및 K2CO3(93 mg, 0.67 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 6-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 30 mg(22%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.88 (d, J = 14.0 Hz, 2H).
LC-MS: (m/z)408.0(MH+)tR(분, 방법 3)=2.65분
실시예 16
Figure pct00067
7-벤질-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(1.0 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 0.429 mmol), (브로모메틸)벤젠(110 mg, 0.643 mmol) 및 K2CO3(119 mg, 0.857 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-벤질-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 39 mg(28%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.13 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
LC-MS: (m/z)324.2(MH+)tR(분, 방법 3)=2.25분
실시예 17
Figure pct00068
7-(2-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(2.0 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 0.429 mmol), 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠(122 mg, 0.643 mmol) 및 Cs2CO3(279 mg, 0.857 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(2-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 49 mg(33%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.13 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 1.89 (d, J = 12.0 Hz, 2H).
LC-MS: (m/z)342.1(MH+)tR(분, 방법 3)=2.30분
실시예 18
Figure pct00069
7-(3-클로로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(1.0 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 0.429 mmol), 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠(132 mg, 0.643 mmol) 및 K2CO3(119 mg, 0.857 mmol)의 혼합물을 65℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물에 Cs2CO3(280 mg, 0.857 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 추가로 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(3-클로로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 49 mg(32%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.25 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.11 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H).
LC-MS: (m/z)358.1(MH+)tR(분, 방법 3)=2.44분
실시예 19
Figure pct00070
7-(2-클로로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(2.0 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 0.429 mmol), 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠(132 mg, 0.643 mmol) 및 Cs2CO3(279 mg, 0.857 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(2-클로로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 55 mg(36%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.14 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.91 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
LC-MS: (m/z)358.1(MH+)tR(분, 방법 3)=2.46분
실시예 20
Figure pct00071
7-(3-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(1.0 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 0.429 mmol), 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠(129 mg, 0.643 mmol) 및 Cs2CO3(280 mg, 0.857 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(3-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 68 mg(45%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.13 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
LC-MS: (m/z)354.2(MH+)tR(분, 방법 3)=2.28분
실시예 21
Figure pct00072
6-메틸-7-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(2.0 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 0.429 mmol), 1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠(119 mg, 0.643 mmol) 및 K2CO3(119 mg, 0.857 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물에 추가로 Cs2CO3(280 mg, 0.86 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 추가로 13시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 6-메틸-7-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 23 mg(16%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.15 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.92 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
LC-MS: (m/z)338.2(MH+)tR(분, 방법 3)=2.37분
실시예 22
Figure pct00073
6-메틸-7-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(2.0 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 0.429 mmol), 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠(119 mg, 0.643 mmol) 및 Cs2CO3(280 mg, 0.857 mmol)의 혼합물을 70℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 6-메틸-7-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 68 mg(47%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.13 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
LC-MS: (m/z)338.2(MH+)tR(분, 방법 3)=2.41분.
실시예 23
Figure pct00074
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(2.0 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 0.43 mmol), 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠(129 mg, 0.643 mmol) 및 Cs2CO3(280 mg, 0.857 mmol)의 혼합물을 70℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 60 mg(39%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.13 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.6 Hz, 2H).
LC-MS: (m/z)354.2(MH+)tR(분, 방법 3)=2.26분.
실시예 24
Figure pct00075
7-(4-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(2.0 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 0.429 mmol), 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(122 mg, 0.643 mmol) 및 Cs2CO3(279 mg, 0.857 mmol)의 혼합물을 70℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(4-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 30 mg(21%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.13 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.6 Hz, 2H).
LC-MS: (m/z)342.1(MH+)tR(분, 방법 3)=2.30분
실시예 25
Figure pct00076
6-메틸-7-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(1 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 0.429 mmol), 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠(119 mg, 0.643 mmol) 및 Cs2CO3(280 mg, 0.857 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 6-메틸-7-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온 62 mg(43%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.13 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
LC-MS: (m/z)338.1(MH+)tR(분, 방법 3)=2.40분.
실시예 26:
Figure pct00077
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(4-메틸테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: DCM(6 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민(150 mg, 0.98 mmol) 및 4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실산(212 mg, 1.5 mmol)의 용액에 HATU(670 mg, 1.8 mmol) 및 Et3N(198 mg, 1.96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석시키고, 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드(250 mg, 91% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 디옥산(5 mL) 내 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드(300 mg, 1.07 mmol)의 용액에 POCl3(660 mg, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80 내지 90℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, DCM(50 mL)으로 희석하고, 물(30 mL)에 천천히 첨가하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 8-메톡시-6-메틸-3-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진(250 mg, 89% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 디옥산(10 mL) 내 8-메톡시-6-메틸-3-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진(200 mg, 0.77 mmol)의 용액에 2M HCl(수성)(10 mL)을 첨가하였다. 용액을 80 내지 90℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3(100 mL)에 첨가하고, DCM(100 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 6-메틸-3-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(160 mg, 68% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: t R=0.89분(방법 10), m/z=248.3[M+H]+.
단계 4: 무수 DMF(5 mL) 내 6-메틸-3-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 0.81 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(183 mg, 0.97 mmol)의 용액에 K2CO3(168 mg, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 내지 70℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:2)로 정제하여 7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(90 mg, 31% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.02-6.91 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.45-2.41 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.49 (s, 3H).
LC-MS: t R=2.46분(방법 3), m/z=356.2[M+H]+.
실시예 27:
Figure pct00078
4-(7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2 H -피란-4-카르보니트릴:
단계 1: DCM(6 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민(100 mg, 0.65 mmol) 및 4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실산(152 mg, 0.98 mmol)의 용액에 HATU(447 mg, 1.18 mmol) 및 Et3N(132 mg, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석시키고, 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 4-시아노-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드(100 mg, 53% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: t R=0.61분(방법 2), m/z=290.9[M+H]+.
단계 2: 디옥산(5 mL) 내 4-시아노-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드(100 mg, 0.34 mmol)의 용액에 POCl3(330 mg, 2.15 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80 내지 90℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(50 mL)에 천천히 첨가하고, EtOAc(30 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 4-(8-메톡시-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴(80 mg, 85% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 디옥산(4 mL) 내 4-(8-메톡시-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴(80 ㎎, 0.29 mmol)의 용액에 2M HCl(수성)(2 mL)을 첨가하였다. 용액을 80 내지 90℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3(50 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 진공 농축시켜 4-(6-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴(70 mg, 92% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: t R=0.98분(방법 10), m/z=259.2[M+H]+.
단계 4: 무수 DMF(5 mL) 내 4-(6-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴(70 mg, 0.27 mmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-3-플루오로-벤젠(77 mg, 0.41 mmol) 및 K2CO3(75 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70 내지 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 제조용 LC-MS로 정제하여 4-(7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴(65 mg, 65% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.97 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02-6.92 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.24 (s, 3H).
LC-MS: t R=2.69분(방법 3), m/z=367.1[M+H]+.
실시예 28:
Figure pct00079
7-(3-플루오로벤질)-3-(4-메톡시테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: DMF(5 mL) 내 3-브로모-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(500 mg, 2.2 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(497 mg, 2.6 mmol)의 용액에 K2CO3(605 mg, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(10 mL×3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(10 mL×2)로 세척하고; Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 3-브로모-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(420 mg, 57% 수율)을 수득하였다.
단계 2: -78℃에서 THF(10 mL) 내 3-브로모-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 0.6 mmol)의 용액에 n-BuLi(0.31 mL, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 테트라하이드로-4H-피란-4-온(77 mg, 0.77 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(0.5 mL)로 켄칭시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM(20 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(3 mL)로 세척하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 7-(3-플루오로벤질)-3-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 47% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 THF(5 mL) 내 7-(3-플루오로벤질)-3-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(80 mg, 0.22 mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 내 60%, 13.4 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분동안 교반하였다. 요오드화 메틸(64 mg, 0.45 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 11.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(0.5 mL)로 켄칭시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 물(4 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(EtOAc)로 정제하여 7-(3-플루오로벤질)-3-(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(25 mg, 30% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 7.03-6.92 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.91-3.80 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 2H).
LC-MS: t R=2.73분(방법 3), m/z=372.1[M+H]+.
실시예 29:
Figure pct00080
7-(3-플루오로벤질)-3-(4-플루오로테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: 건조 THF(5 mL) 내 3-브로모-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 0.3 mmol)의 용액에 n-BuLi(2.5M, 0.15mL)(n-헥산 내 2.5M)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로-4H-피란-4-온(45 mg, 0.45 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(2 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM(20 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 내 1%~10% MeOH)로 정제하여 7-(3-플루오로벤질)-3-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(40 mg, 38% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: t R=0.671분(방법 2), m/z=358.1[M+H]+.
단계 2: 0℃에서 건조 DCM(4 mL) 내 7-(3-플루오로벤질)-3-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(40 mg, 111.9 μmol)의 용액에 DAST(디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드)(28 mg, 170 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 물(10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 DCM(20 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 H2O(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 제조용 TLC(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 7-(3-플루오로벤질)-3-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(12.83 mg, 32% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.00-3.89 (m, 4H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 5H).
LC-MS: t R=2.753분(방법 3), m/z=360.1[M+H]+.
실시예 30:
Figure pct00081
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7 H )-온, 입체 이성질체 1 및 2:
단계 1: DCM(8 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민(200 mg, 1.31 mmol)의 용액에 테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산(255 mg, 1.96 mmol) 및 HATU(894 mg, 2.35 mmol), Et3N(264 mg, 2.61 mmol)을 첨가하였다. 용액을 20 내지 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, DCM(40 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복스아미드(250 ㎎, 72% 수율). LC-MS: t R=0.70분(방법 2), m/z=266.2[M+H]+.
단계 2: 디옥산(8 mL) 내 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복스아미드(250 mg, 0.94 mmol)의 용액에 POCl3(480 mg, 3.13 mmol)을 첨가하였다. 용액을 90℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(수성)(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 8-메톡시-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)이미다조[1,5-a]피라진(200 mg, 86% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 디옥산(8 mL) 내 8-메톡시-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)이미다조[1,5-a]피라진(270 mg, 1.09 mmol)의 용액에 2M HCl(수성)(4 mL)을 첨가하였다. 용액을 90℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3(50 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 진공에서 농축시켜 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 79% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 무수 DMF(10 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 0.86 mmol)의 용액에 K2CO3(237 mg, 1.71 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(243 mg, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(130 mg, 44% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(130 mg, 380.8 μmol)을 SFC로 정제하였다.
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 1(35 mg, 27% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.19(s, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.76 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 3H), 1.74-1.68 (m, 3H).
LC-MS: t R=2.33분(방법 3), m/z=342.1[M+H]+. SFC: t R=5.478분, ee%=99.90%. [α]D 20+16.00(c=0.10, CHCl3).
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 2(33 mg, 수율:35%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.19(s, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.77 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 3H), 1.74-1.68 (m, 3H).
LC-MS: t R=2.33분(방법 3), m/z=342.1[M+H]+. SFC: t R=5.789분, ee%=98.92%. [α]D 20-23.33(c=0.10, CHCl3).
실시예 31:
Figure pct00082
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7 H )-온, 입체 이성질체 1 및 2:
단계 1: 건조 DCM(10 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민(200 mg, 1.3 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란-3-카르복실산(228 mg, 2.0 mmol), Et3N(265 mg, 2.6 mmol) 및 HATU(747 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간동안 교반하였다. 물(10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피(10%~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)테트라하이드로푸란-3-카르복스아미드(200 ㎎, 61% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 디옥산(5 mL) 내 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)테트라하이드로푸란-3-카르복스아미드(300 mg, 1.19 mmol)의 용액에 POCl3(366 mg, 2.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH=8로 조정하였다. 수성 층을 DCM(20 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 H2O(20 ㎖), 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 8-메톡시-6-메틸-3-(테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진(300 mg)을 수득하였다.
단계 3: 디옥산(5 mL) 내 8-메톡시-6-메틸-3-(테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진(300 mg, 1.29 mmol)의 용액에 2N HCl(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간동안 가열하였다. 혼합물을 15℃로 냉각시키고, DCM(20 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 H2O(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 6-메틸-3-(테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(210 mg, 74% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 건조 DMF(5 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 912.24 μmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(259 mg, 1.37 mmol) 및 K2CO3(252 mg, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM(20 mL) 및 H2O(10 mL)에 용해시켰다. 수성 층을 DCM(20 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 H2O(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(10%~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(40 mg, 13% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(40 mg, 122.2 μmol)을 SFC에 의해 정제하여, 7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 1(16.43 mg, 41% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.90 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.19-4.17 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H).
LC-MS: t R=1.964분(방법 3), m/z=328.0[M+H]+. SFC: t R=4.503분, ee%=99.8%; [α]D 20+14.7(C=0.10, DCM).
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 2(15.58 mg, 38% 수율).
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.90 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11-4.09 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.38 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H).
LC-MS: t R=1.957분(방법 3), m/z=328.0[M+H]+. SFC: t R=4.779분, ee%=96%; [α]D 20-14.0(C=0.10, DCM).
실시예 32:
Figure pct00083
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7 H )-온, 입체 이성질체 1 및 2:
단계 1: DCM(6 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민(200 mg, 1.3 mmol)의 용액에 3-메틸테트라하이드로푸란-3-카르복실산(255 mg, 1.9 mmol) 및 HATU(894 mg, 2.4 mmol), Et3N(264 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 20-25℃에서 1시간동안 교반하였다. 물(40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(40 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-3-메틸테트라하이드로푸란-3-카르복스아미드(300 mg, 67% 수율, 78% 순도)를 수득하였다.
단계 2: 디옥산(6 mL) 내 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-3-메틸테트라하이드로푸란-3-카르복스아미드(400 mg, 1.5 mmol)의 용액에 POCl3(880 mg, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 용액을 80-90℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(50 mL)으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 8-메톡시-6-메틸-3-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진(350 mg, 94% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 디옥산(8 mL) 내 8-메톡시-6-메틸-3-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진(300 mg, 1.2 mmol)의 용액에 2M HCl(수성)(4 mL)을 첨가하였다. 용액을 80-90℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3(50 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 진공에서 농축시켜 6-메틸-3-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(260 ㎎, 92% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 무수 DMF(10 mL) 내 6-메틸-3-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(260 mg, 1.1 mmol)의 용액에 K2CO3(308 mg, 2.2 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(316 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70-80℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(160 mg, 42% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(160 mg, 0.47 mmol)을 SFC로 분리하여 7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 1(37 mg, 23% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.88 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.94-6.82 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 4.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.60 (s, 3H). LC-MS: t R=2.47분(방법 3), m/z=342.1[M+H]+. SFC: t R=4.91분, ee% > 99%. [α]D 20=+5.0(c=0.10, MeOH).
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 2(44 mg, 27% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.82 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.94-6.82 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.54 (s, 3H).
LC-MS: t R=2.47분(방법 3), m/z=342.1[M+H]+.
SFC: t R=5.33분, ee% > 99%. [α]D 20=-3.0(c=0.10, MeOH).
실시예 33:
Figure pct00084
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(1-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: DCM(2 mL) 내 1-메틸사이클로프로판-1-카르복실산(500 mg, 4.99 mmol)의 용액에 (COCl)2(3.17g, 24.95 mmol)를 첨가하였다. 용액을 40℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 1-메틸사이클로프로판-1-카르보닐 클로라이드(500 mg, 85% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 무수 DCM(3 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민(100 mg, 0.65 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 무수 DCM(2 mL) 내 1-메틸사이클로프로판-1-카르보닐 클로라이드(100 mg, 0.85 mmol)의 용액을 적가하고, 0℃에서 15분동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 진공에서 농축시켜 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-1-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드(120 mg, 78% 수율)를 수득하였다.
LC-MS: t R=0.66분(방법 2), m/z=236.1[M+H]+.
단계 3: 디옥산(5 mL) 내 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-1-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드(120 mg, 0.51 mmol)의 용액에 POCl3(590 mg, 3.85 mmol)을 첨가하였다. 용액을 80-90℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(50 mL)에 천천히 첨가하고, EtOAc(30 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 8-메톡시-6-메틸-3-(1-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진(80 mg, 72% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 디옥산(5 mL) 내 8-메톡시-6-메틸-3-(1-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진(80 mg, 0.37 mmol)의 용액에 2M HCl(aq)(2 mL)을 첨가하였다. 용액을 80-90℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3(50 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 진공 농축시켜 6-메틸-3-(1-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(70 mg, 94% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 무수 DMF(4 mL) 내 6-메틸-3-(1-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(70 mg, 0.34 mmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-3-플루오로-벤젠(98 mg, 0.52 mmol) 및 K2CO3(95 mg, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70-80℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(1-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(35 mg, 32% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.84 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.11-1.09 (m, 2H), 0.88-0.85 (m, 2H).
LC-MS: t R=2.34분(방법 3), m/z=312.1[M+H]+.
실시예 34:
Figure pct00085
3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: DCM(5 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민(100 mg, 0.65 mmol)의 용액에 2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복실산(120 mg, 0.98 mmol) 및 HATU(447 mg, 1.18 mmol), Et3N(132 mg, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 용액을 20-25℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, DCM(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 2,2-디플루오로-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(200 mg, 89% 수율, 75% 순도)를 수득하였다.
단계 2: 디옥산(5 mL) 내 2,2-디플루오로-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(200 mg, 0.58 mmol, 75% 순도)의 용액에 POCl3(1.12g, 7.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 90℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(수성)(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-8-메톡시-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진(120 mg, 86% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 디옥산(5 mL) 내 3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-8-메톡시-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진(120 mg, 0.50 mmol)의 용액에 2M HCl(수성)(3 mL)을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3(50 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 진공 농축시켜 3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 89% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: t R=0.94분(방법 10), m/z=226.2[M+H]+.
단계 4: 무수 DMF(5 mL) 내 3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 0.44 mmol)의 용액에 K2CO3(123 mg, 0.89 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(126 mg, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 제조용 LC-MS로 정제하여 3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(40 mg, 27% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.90 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.98-6.84 (m, 4H), 5.28-5.16 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.38-2.37 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.05-2.04 (m, 1H).
LC-MS: t R=2.67분(방법 3), m/z=334.1[M+H]+.
실시예 35:
Figure pct00086
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7 H )-온, 입체 이성질체 1, 2, 3 및 4:
단계 1: DCM(5 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민(100 mg, 652.8 μmol) 및 2-메틸사이클로프로판-1-카르복실산(98 mg, 979.2 μmol)의 용액에 HATU(446.8 mg, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민(132.1 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석시키고, 물(15 mL)로 세척하였다. 수성 층을 DCM(2×30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(에틸 아세테이트)로 정제하여 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드(150 mg, 95% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 디옥산(5 mL) 내 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드(150 mg, 636 μmol)의 용액에 POCl3(400 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, 에틸 아세테이트(3×30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질의 8-메톡시-6-메틸-3-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진(130 ㎎, 94% 수율)을 수득하였다. 이 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 디옥산(5 mL) 및 HCl(2M, 2 mL) 내 8-메톡시-6-메틸-3-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진(120 mg, 552.3 μmol)의 용액을 80℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, 에틸 아세테이트(3×20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조질의 6-메틸-3-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 89% 수율)을 수득하였다. 이 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: DMF(5 mL) 내 6-메틸-3-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 492.0 μmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(139.5 mg, 738.0 μmol)의 용액에 K2CO3(136 mg, 984 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60-70℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물(15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3×30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 내 0%~50% 에틸 아세테이트의 용리액)로 정제하여 7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(80 mg, 52% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 321.2 μmol)을 SFC로 정제하였다.
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 1(35 mg, 27% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.83 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.00-6.94(m, 2H), 6.91-6.89 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.35-1.30 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.89-0.88 (m, 1H).
LC-MS: t R=2.03분(방법 3), m/z=312.1[M+H]+. SFC: t R=4.466분, ee% > 99%. [α]D 20+29.3(c=0.10, CHCl3).
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 2(26 mg, 26% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.84 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.00-6.96(m, 2H), 6.90-6.89 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.62-1.60 (m, 1H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.36-1.34 (m, 1H), 1.27 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 0.91-0.89 (m, 1H).
LC-MS: t R=2.02분(방법 3), m/z=312.1[M+H]+. SFC: t R=5.227분, ee% > 99%. [α]D 20-15.0(c=0.10, CHCl3).
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 3(8.0 mg, 8% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.89 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.01-6.91(m, 4H), 5.29 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.01-1.97(m, 1H), 1.39-1.27 (m, 1H), 1.23-1.20 (m, 2H), 0.91 (d, J= 6.0 Hz, 3H).
LC-MS: t R=1.98분(방법 3), m/z=312.1[M+H]+. SFC: t R=6.995분, ee% > 99%. [α]D 20+37.0(c=0.10, CHCl3).
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 4(9.0 mg, 9% 수율)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.86 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.99-6.88(m, 4H), 5.27 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.97-1.95(m, 1H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.23-1.20 (m, 2H), 0.91 (d, J= 6.0 Hz, 3H).
LC-MS: t R=1.98분(방법 3), m/z=312.1[M+H]+. SFC: t R=8.704분, ee% > 99%. [α]D 20-66.7(c=0.10, CHCl3).
실시예 36:
Figure pct00087
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7 H )-온, 입체 이성질체 1, 2, 3 및 4:
단계 1: DCM(10 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민(300 mg, 2.0 mmol), 2-메틸테트라하이드로푸란-3-카르복실산(382 mg, 2.9 mmol)의 용액에 HATU(1.3g, 3.5 mmol) 및 트리에틸아민(396 mg, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석시키고, 물(20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 DCM(2×30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 내 0%~70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-카르복스아미드(350 mg, 62% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 디옥산(5 mL) 내 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-카르복스아미드(350 mg, 1.3 mmol)의 용액에 POCl3(720 mg, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, 에틸 아세테이트(2×30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질의 8-메톡시-6-메틸-3-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진(320 mg)을 얻었다. 조 생성물은 다음 단계를 위해 직접 사용되었다.
단계 3: 디옥산(5 mL) 및 HCl(2M, 2 mL) 내 8-메톡시-6-메틸-3-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진(320 mg, 1.3 mmol)의 용액을 80℃-90℃에서 21.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, DCM(3×30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질의 6-메틸-3-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(300 mg)을 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: DMF(8 mL) 내 6-메틸-3-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(250 mg, 1.1 mmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(304 mg, 1.6 mmol) 및 K2CO3(296 mg, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60-70℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물(15 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 내 0%~30% 에틸 아세테이트의 용출액)로 정제하여 (7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조)[1,5-a]피라진-8(7H)-온(170 mg, 47% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(220 mg, 644 μmol)을 SFC로 정제하였다.
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 1(20 mg, 9% 수율).
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.35 (d, J= 6.0 Hz, 3H).
LC-MS: t R=2.12분(방법 3), m/z=342.1[M+H]+.
SFC: t R=4.812분, ee% > 99%. [α]D 20-24.3(c=0.10, CHCl3).
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 2(10 mg, 5% 수율).
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.99-6.87 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
LC-MS: t R=2.07분(방법 3), m/z=342.1[M+H]+.
SFC: t R=5.088분, ee%=97.9%. [α]D 20+10.3(c=0.10, CHCl3).
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 3(38.0 mg, 17% 수율).
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.29 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 0.90 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
LC-MS: t R=2.02분(방법 3), m/z=342.1[M+H]+. SFC: t R=5.516분, ee% > 99%. [α]D 20+46.3(c=0.10, CHCl3).
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 4(30.0 mg, 14% 수율). 1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.29 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.37-4.28 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.71-3.69 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 0.90 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
LC-MS: t R=1.98분(방법 3), m/z=342.1[M+H]+. SFC: t R=6.304분, ee% > 99%. [α]D 20-47.0(c=0.10, CHCl3).
실시예 37:
Figure pct00088
7-(3-플루오로벤질)-3-(시스-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7 H )-온, 입체 이성질체 1 및 2:
단계 1: DCM(8 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(400 mg, 2.1 mmol) 및 트리에틸아민(662 mg, 6.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 2-플루오로사이클로프로판-1-카르보닐 클로라이드(251 mg, 2.1 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, DCM(20 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 시스-2-플루오로-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(200 mg, 40% 수율) 및 (1S,2R)-2-플루오로-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(200 mg, 40% 수율)를 모두 수득하였다.
단계 2: 디옥산(10 mL) 내 시스-2-플루오로-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(260 mg, 1.1 mmol)의 용액에 POCl3(500 mg, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80-90℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, NaHCO3(30 mL)로 희석시키고, DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 3-(시스-2-플루오로사이클로프로필)-8-메톡시-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진(220 mg, 91% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 2N HCl(수성)(5 mL) 및 디옥산(10 mL) 내 3-(시스-2-플루오로사이클로프로필)-8-메톡시-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진(220 mg, 994 μmol)의 용액을 80-90℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO3(수성)(30 mL)로 희석시키고, DCM(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 3-(시스-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 97% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 무수 DMF(10 mL) 내 3-(시스-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 965 μmol)의 용액에 K2CO3(133 mg, 965 μmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(274 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60-70℃에서 16시간동안 교반하고, 80℃에서 21시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(3-플루오로벤질)-3-(시스-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(80 mg, 26% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 7-(3-플루오로벤질)-3-(시스-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(80 mg, 253 μmol)을 SFC에 의해 분리하였다.
7-(3-플루오로벤질)-3-(시스-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 1(25 mg, 30% 수율).
1H NMR (CDCl3 Varian_H_400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.00-6.88 (m, 4H), 5.29-5.15 (m, 2H), 5.02-4.84 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.44-1.25 (m, 1H).
LC-MS: t R=2.00분(방법 8), m/z=316.1[M+H]+. SFC: t R=6.53분, ee% > 99%. [α]D 20-84.00(c=0.10, MeOH).
7-(3-플루오로벤질)-3-(시스-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 2(15 mg, 18% 수율).
1H NMR (CDCl3 Varian_H_400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 4H), 5.31-5.17 (m, 2H), 5.04-4.86 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 1H).
LC-MS: t R=1.99분(방법 8), m/z=316.1[M+H]+. SFC: t R=5.06분, ee% > 99%. [α]D 20+75.00(c=0.10, MeOH).
실시예 38:
7-(3-플루오로벤질)-3-( 트랜스 -2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7 H )-온, 입체 이성질체 1 및 2:
단계 1: 디옥산(10 mL) 내 트랜스-2-플루오로-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(280 mg, 1.1 mmol)의 용액에 POCl3(540 mg, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80-90℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, NaHCO3(30 mL)로 희석시키고, DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 3-(트랜스-2-플루오로사이클로프로필)-8-메톡시-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진(240 mg, 93% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 2N HCl(수성)(5 mL) 및 디옥산(10 mL) 내 3-(트랜스-2-플루오로사이클로프로필)-8-메톡시-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진(240 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 80-90℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO3(수성)(30 mL)로 희석시키고, DCM(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 3-(트랜스-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(220 mg, 98% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 무수 DMF(10 mL) 내 3-(트랜스-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(220 mg, 1.1 mmol)의 용액에 K2CO3(293 mg, 2.1 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(300 mg, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60-70℃에서 16시간동안 교반하고, 80℃에서 21시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시킨 다음 여액을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(3-플루오로벤질)-3-(트랜스-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(250 mg, 77% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 7-(3-플루오로벤질)-3-(트랜스-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(250 mg, 793 μmol)을 SFC에 의해 분리하였다.
7-(3-플루오로벤질)-3-(트랜스-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 1(15 mg, 17% 수율).
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.81 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.98-6.86 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 5.01-4.84 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 1H).
LC-MS: t R=2.24분(방법 8), m/z=316.1[M+H]+. SFC: t R=2.83분, ee% > 99%. [α]D 20+29.00(c=0.10, MeOH).
7-(3-플루오로벤질)-3-(트랜스-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 2(45 mg, 17% 수율).
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.81 (s, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 6.98-6.86 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 5.01-4.84 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 1H).
LC-MS: t R=2.23분(방법 8), m/z=316.1[M+H]+. SFC: t R=3.69분, ee% > 99%. [α]D 20-31(c=0.10, MeOH).
실시예 39:
Figure pct00090
7-(4-사이클로프로폭시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: -78℃에서 THF(20 mL, 무수) 내 1-브로모-4-사이클로프로폭시벤젠(900 mg, 4.22 mmol)의 용액에 n-BuLi(2.5 M, 2.6 mL)를 첨가하고, -78℃에서 2시간동안 N2 하에 교반하였다. 이어서, -78℃에서 DMF(926 mg, 12.66 mmol, 무수)를 적가하여 2시간동안 교반하였다. 용액을 -78℃에서 NH4Cl(수성 1 mL)로 켄칭시키고, 0℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석시키고, 염수(3×15 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 4-사이클로프로폭시벤즈알데하이드(700 mg)를 수득하였다. LC-MS: t R=0.800분(방법 2), m/z=162.8[M+H]+.
단계 2: 0℃에서 MeOH(15 mL, 무수) 내 4-사이클로프로폭시벤즈알데하이드(700 mg)의 용액에 NaBH4(319 mg, 8.44 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 용액을 포화 수성 NH4Cl(수성 0.5 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1, 1/1)로 정제하여 (4-사이클로프로폭시페닐)메탄올(540 mg, 78% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 무수 DCM(10 mL) 내 (4-사이클로프로폭시페닐)메탄올(500 mg, 3.1 mmol) 및 Et3N(617 mg, 6.1 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, MsCl(1.41g, 12.3 mmol)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 4-사이클로프로폭시벤질 메탄설포네이트(600 mg, 81% 수율)를 수득하였다.
단계 4: DMF(6.0 mL, 무수) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(250 mg, 1.07 mmol), 4-사이클로프로폭시벤질 메탄설포네이트(311 mg, 1.28 mmol) 및 Cs2CO3(698 mg, 2.14 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1, 0/1)로 정제하여 7-(4-사이클로프로폭시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)1,5-a]피라진-8(7H)-온(320 mg, 77% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.12 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.71 - 3.69 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.09 - 3.07 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 0.79 - 0.71 (m, 4H).
LC-MS: t R=2.154분(방법 3), m/z=380.1[M+H]+.
실시예 40:
Figure pct00091
7-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7 H )-온
DMF(50 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(400 mg, 1.7 mmol), 1-(브로모메틸)-4-(디플루오로메톡시)벤젠(608 mg, 2.6 mmol), Cs2CO3(1.11g, 3.4 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1~0:1)로 정제하여 7-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(360 mg, 수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.46 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.11 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 5H), 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
LC-MS: t R=1.85분(방법 3), m/z=390.1[M+H]+.
실시예 41:
Figure pct00092
6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-7-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다조[1,5-a]피라진-8(7 H )-온:
DMF(50 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(400 mg, 1.7 mmol), 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(654 mg, 2.6 mmol) 및 Cs2CO3(1.11g, 3.4 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1~0:1)로 정제하여 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(300 mg, 수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.15 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.11 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 11.2, 2.0 Hz, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 5H), 1.86 (d, J = 13.6 Hz, 2H).
LC-MS: t R=2.05분(방법 3), m/z=408.1[M+H]+.
실시예 42:
Figure pct00093
7-(4-(사이클로프로필메톡시)벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: DMF(10.0 mL, 무수) 내 4-하이드록시벤즈알데히드(1.0g, 8.19 mmol), (브로모메틸)사이클로프로판(1.33 g, 9.83 mmol) 및 K2CO3(2.26 g, 16.38 mmol)의 혼합물을 20℃에서 12시간동안 교반하였다. 용액을 물(20 mL)로 희석시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(60 mL×3)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(20 mL×1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1, 1/1)로 정제하여 4-(사이클로프로필메톡시)벤즈알데히드(1.3 g, 87% 수율)를 수득하였다.
단계 2: MeOH(30 mL) 내 4-(사이클로프로필메톡시)벤즈알데히드(1.3 g, 7.4 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, NaBH4(558 mg, 14.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염수(수성)(50 mL)로 켄칭하고, EtOAc(50 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 (4-(사이클로프로필메톡시)페닐)메탄올(1.21 g, 92% 수율)을 수득하였다.
단계 3: DCM(10 mL) 내 (4-(사이클로프로필메톡시)페닐)메탄올(800 mg, 4.5 mmol) 및 Et3N(907 mg, 9.0 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, MsCl(617 mg, 5.4 mmol)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 4-(사이클로프로필메톡시)벤질 메탄설포네이트(760 mg, 66% 수율)를 수득하였다.
단계 4: DMF(6 mL, 무수) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(300 mg, 1.29 mmol), 4-(사이클로프로필메톡시)벤질 메탄설포네이트(429 mg, 1.68 mmol) 및 Cs2CO3(841 mg, 2.58 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(컬럼 높이: 250 mm, 직경: 100 mm, 100-200 메쉬 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1, 0/1)로 정제하여 7-(4-(사이클로프로필메톡시)벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(360 mg, 68% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.12 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 5H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.27 - 1.24 (m, 1H), 0.66 - 0.61 (m, 2H), 0.35 - 0.33 (m, 2H).
LC-MS: t R=2.238분(방법 3), m/z=394.1[M+H]+.
실시예 43:
Figure pct00094
7-벤질-6-에틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(3.0 mL) 내 6-에틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 404 μmol), 브로모메틸벤젠(83 mg, 485.26 μmol) 및 Cs2CO3(264 mg, 809 μmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 7-벤질-6-에틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(56.0 mg, 41.0% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.12 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.53 - 2.48 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS: t R=2.042분(방법 3), m/z=338.2[M+H]+.
실시예 44:
Figure pct00095
6-에틸-7-(4-메톡시벤질)-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(5.0 mL) 내 6-에틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 404 μmol), 1-(브로모메틸)-4-메톡시-벤젠(98 mg, 485 μmol) 및 Cs2CO3(264 mg, 809 μmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 6-에틸-7-(4-메톡시벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(65 mg, 42.3% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.12 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS: t R=2.050분(방법 3), m/z=368.2[M+H]+.
실시예 45:
Figure pct00096
3-((6-메틸-8-옥소-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤조니트릴:
DMF(3 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 428.69 μmol), 3-(브로모메틸)벤조니트릴(126 mg, 643.03 μmol) 및 Cs2CO3(279 mg, 858 μmol)의 혼합물을 70℃에서 6시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 3-((6-메틸-8-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤조니트릴(35 mg, 23% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.14 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 5H), 1.91 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
LC-MS: t R=2.164분(방법 3), m/z=349.1[M+H]+.
실시예 46:
Figure pct00097
4-((6-메틸-8-옥소-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤조니트릴:
DMF(3 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 428.69 μmol), 4-(브로모메틸)벤조니트릴(126 mg, 643.04 μmol) 및 Cs2CO3(279 mg, 858 μmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1, 1/5)로 정제하여 4-((6-메틸-8-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤조니트릴(65 mg, 43% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 5H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
LC-MS: t R=2.160분(방법 3), m/z=349.2[M+H]+.
실시예 47:
Figure pct00098
N -(4-((6-메틸-8-옥소-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)페닐)아세트아미드:
단계 1: DMF(4 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 858 μmol), 1-(브로모메틸)-4-니트로벤젠(278 mg, 1.29 mmol) 및 Cs2CO3(559 mg, 1.71 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1, 1/5)로 정제하여 6-메틸-7-(4-니트로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(270 mg, 85% 수율)을 수득하였다. LC-MS: t R=0.612분(방법 2), m/z=368.8[M+H]+.
단계 2: H2O(10 mL) 내 6-메틸-7-(4-니트로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 542.90 μmol), Fe(152 mg, 2.71 mmol), NH4Cl(88 mg, 1.63 mmol) 및 MeOH(10 mL)의 혼합물을 70℃에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=1/0, 15/1)로 정제하여 7-(4-아미노벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(170 mg, 93% 수율)을 수득하였다. LC-MS: t R=0.287분(방법 2), m/z=338.9[M+H]+.
단계 3: 디옥산(10 mL) 내 7-(4-아미노벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(120 mg, 354.61 μmol), 아세틸 아세테이트(60 mg, 588.65 μmol) 및 트리에틸아민(144 mg, 1.42 mmol)의 혼합물을 90℃에서 6시간동안 교반하였다. 용액을 물(2 mL)로 켄칭시키고, 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 그런 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=1/0, 15/1)로 정제하여 N-(4-((6-메틸-8-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)페닐)아세트아미드(120 mg, 86.52% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.13 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 8H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
LC-MS: t R=1.593분(방법 3), m/z=381.1[M+H]+.
실시예 48:
Figure pct00099
7-(4-클로로-3-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
건조 DMF(2 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 429 μmol)의 현탁액에 Cs2CO3(279 mg, 858 μmol) 및 4-(브로모메틸)-1-클로로-2-메톡시벤젠(151 mg, 643 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2분동안 퍼징하고, 60℃에서 16시간동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. DCM(30 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 이를 여과하고, 필터 케이크를 DCM(20 mL)으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(10%~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 7-(4-클로로-3-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(99.01 mg, 60% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.14 - 4.11 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 2H).
LC-MS: t R=2.466분(방법 3), m/z=388.1[M+H]+.
실시예 49:
Figure pct00100
7-(2-에틸벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: 0℃에서 DCM(5 mL) 내 (2-에틸페닐)메탄올(500 mg, 3.67 mmol) 및 트리에틸아민(742 mg, 7.34 mmol)의 용액에 MsCl(1.0 g, 8.73 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 이어서, 20℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(0.5 mL)로 켄칭시키고, DCM(10 mL)으로 희석시켰다. pH=8이 될 때까지 혼합물에 NaHCO3(수성)을 첨가하였다. 유기층을 물(3×5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 2-에틸벤질 메탄설포네이트(600 mg)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: DCM(5 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(150 mg, 643 μmol), 2-에틸벤질 메탄설포네이트(276 ㎎) 및 Cs2CO3(419 ㎎, 1.29 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(2-에틸벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(90 mg, 40% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 5H), 1.91 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
LC-MS: t R=2.533분(방법 3), m/z=352.2[M+H]+.
실시예 50:
Figure pct00101
7-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
건조 DMF(2 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 429 μmol)의 현탁액에 Cs2CO3(279 mg, 858 μmol) 및 5-(브로모메틸)벤조[d][1,3]디옥솔(138 mg, 643 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2분동안 버블링시키고, 60℃에서 16시간동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. DCM(30 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 이를 여과하고, 필터 케이크를 DCM(20 mL)으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(10%~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 7-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(81.74 mg, 52% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 6.76 - 6.69 (m, 4H), 5.95 - 5.93 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.14 - 4.11 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.90 - 1.86 (m, 2H).
LC-MS: t R=2.245분(방법 3), m/z=368.2[M+H]+.
실시예 51:
Figure pct00102
7-(3-클로로-4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(3 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 427 μmol), 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-메톡시벤젠(151 mg, 643 μmol) 및 Cs2CO3(279 mg, 858 μmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1, 0/1)로 정제하여 7-(3-클로로-4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(110 mg, 65% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.24 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.13 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 5H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
LC-MS: t R=2.414분(방법 3), m/z=388.1[M+H]+.
실시예 52:
Figure pct00103
7-(4-아미노벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
H2O(1 mL) 내 N-(4-((6-메틸-8-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)페닐)아세트아미드(100 mg, 263 μmol), NaOH(63 mg, 1.58 mmol) 및 MeOH(1 mL)의 용액을 90℃에서 12시간동안 교반하였다. 상기 용액에 pH=7이 될 때까지 KHSO4(수성)를 첨가하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 7-(4-아미노벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(50 mg, 수율 56%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.67 (brs, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 4H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
LC-MS: t R=1.273분(방법 3), m/z=339.1[M+H]+.
실시예 53:
Figure pct00104
7-(4-하이드록시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMF(32 mL) 내 7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(2.0 g, 5.66 mmol)의 용액에 BBr3(4.3 g, 16.98 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 20℃에서 3시간동안 교반하였다. 용액을 0℃에서 H2O(5 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 다음, pH=6이 될 때까지 NaHCO3(포화 수성)를 첨가하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(20 mL) 및 MeOH(2 mL)로 희석시켰다. 이후 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 20℃에서 KOH(60 mL, 2M, 수성)에 첨가하고, 50℃에서 1시간동안 교반하였다. 용액에 KHSO4(포화 수성)를 pH=6이 될 때까지 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=1/0, 15/1)로 정제하여 7-(4-하이드록시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(460 mg, 24% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO Varian_H_400 MHz): δ 9.39 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.83 - 1.77 (m, 4H).
LC-MS: t R=1.62분(방법 8), m/z=340.1[M+H]+.
실시예 54:
Figure pct00105
6-에틸-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: 아세톤(20 mL) 내 메틸 1H-이미다졸-5-카르복실레이트(1.6 g, 13 mmol), 1-브로모부탄-2-온(2.0 g, 13 mmol) 및 K2CO3(3.5 g, 25 mmol)의 혼합물을 40℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1, 0/1)로 정제하여 메틸 1-(2-옥소부틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(750 mg, 30% 수율)을 수득하였다.
단계 2: CHCl3(20 mL) 내 메틸 1-(2-옥소부틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(700 mg, 3.59 mmol), NBS(831 mg, 4.67 mmol) 및 AIBN(118 mg, 718 μmol)의 혼합물을 50℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1, 1/2)로 정제하여 메틸 2-브로모-1-(2-옥소부틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(650 mg, 66% 수율)을 수득하였다. LC-MS: t R=0.585분(방법 2), m/z=274.7[M+H]+
단계 3: 1,4-디옥산(15 mL) 내 메틸 2-브로모-1-(2-옥소부틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(650 mg, 2.36 mmol) 및 NH4OAc(727.64 mg, 9.44 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3일동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1, 1/1)로 정제하여 3-브로모-6-에틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(500 mg, 88% 수율)을 수득하였다. LC-MS: t R=0.542분(방법 2), m/z=241.8[M+H]+
단계 4: 1,4-디옥산(20 mL) 내 3-브로모-6-에틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(500 mg, 2.07 mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(522 ㎎, 2.48 mmol), K2CO3(572 ㎎, 4.14 mmol), Pd(dppf)Cl2(303 ㎎, 414 μmol) 및 H2O(5 mL)의 혼합물을 100℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=1/0, 15/1)로 정제하여 3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-에틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(400 mg, 78.78% 수율)을 수득하였다. LC-MS: t R=0.430분(방법 2), m/z=245.8[M+H]+
단계 5: THF(15 mL) 내 3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-에틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(400 mg, 1.63 mmol) 및 Pd/C(건조, 10% Pd, 20 mg)의 혼합물을 15℃에서 4시간동안 H2(15psi)하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 6-에틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(300 mg, 74% 수율)을 수득하였다. LC-MS: t R=1.324분(방법 9), m/z=248.0[M+H]+.
단계 6: DMF(20 mL) 내 6-에틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(300 mg, 1.21 mmol), 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(297 mg, 1.57 mmol) 및 K2CO3(334 mg, 2.42 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1, 0/1)로 정제하여 6-에틸-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(150 mg, 34% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.53 - 2.48 (m, 2H), 2.18 - 2.13 (m, 2H), 1.91 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
LC-MS: t R=2.475분(방법 3), m/z=356.1[M+H]+.
실시예 55:
Figure pct00106
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온, 입체 이성질체 1,2,3 및 4:
단계 1: 건조 DCM(2 mL) 내 2-메틸테트라하이드로푸란-3-카르복실산(110 mg, 845 μmol)의 냉각된(0℃) 용액에 옥살일 디클로라이드(107 mg, 845 μmol)를 적가하였다. 이어서, DMF 1 방울을 첨가하고, 혼합물을 26℃에서 1시간동안 교반하였다. DCM(2 mL) 내 2-메틸테트라하이드로푸란-3-카르보닐 클로라이드(126 mg)의 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 건조 DCM(5 mL) 내 2-메틸테트라하이드로푸란-3-카르보닐 클로라이드(160 mg, 844 μmol, HCl)의 냉각된(0℃) 용액에 DCM(2 mL) 내 트리에틸아민(256 mg, 2.53 mmol) 및 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민(125 mg, 843.70 μmol)을 적가하였다. 혼합물을 26℃에서 1시간동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 물(5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 DCM(30 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 H2O(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 내 10 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-카르복스아미드(100 mg, 45% 수율)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 건조 디옥산(5 mL) 내 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-카르복스아미드(150 mg, 565 μmol)의 용액에 POCl3(173 mg, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 디옥산(5 mL) 내 8-메톡시-6-메틸-3-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진(140 mg)의 갈색 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: 디옥산(5 mL) 내 8-메톡시-6-메틸-3-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진(140 mg, 566 μmol)의 용액에 2N HCl(2M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간동안 가열하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH=7로 조정하고, DCM(20 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 H2O(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 6-메틸-3-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(131 mg)을 수득하였다.
단계 5: 건조 DMF(5 mL) 내 6-메틸-3-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(131 mg, 562 μmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠(169 mg, 842 μmol) 및 Cs2CO3(366 mg, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(30 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(30 mL×2), 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(10%~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(90 mg, 45% 수율)을 수득하였다.
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 283 μmol)을 SFC로 정제하였다.
입체 이성질체 1: (9.4 mg, 9% 수율).
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.0 Hz, 3H).
LC-MS: t R=2.074분(방법 13), m/z=354.1[M+H]+. SFC: t R=5.177분, ee% > 99%. [α]D 20-26(c=0.10, DCM).
입체 이성질체 2: (7.3 mg, 7% 수율).
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.0 Hz, 3H).
LC-MS: t R=2.072분(방법 13), m/z=354.1[M+H]+. SFC: t R=5.458분, ee%=99.7%. [α]D 20+24(C=0.10, DCM).
입체 이성질체 3: (39.7 mg, 40% 수율).
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.22-5.10 (m, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 0.87 (d, J= 4.4 Hz, 3H).
LC-MS: t R=1.983분(방법 13), m/z=354.1[M+H]+. SFC: t R=5.932분, ee%=98.8%. [α]D 20+48(c=0.10, DCM).
입체 이성질체 4: (26.4 mg, 26% 수율).
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.22-5.09 (m, 2H), 4.32-4.26 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 0.87 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
LC-MS: t R=1.983분(방법 13), m/z=354.1[M+H]+. SFC: t R=6.570분, ee%=99.6%. [α]D 20-64(c=0.10, DCM).
실시예 56:
Figure pct00107
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-프로필이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
THF(10 mL) 내 3-브로모-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(500 mg, 1.44 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 10분동안, 이어서 -78℃에서 10분동안 Ni(dppp)Cl2(327.83 mg, 604.80 μmol, 0.42 당량)를 첨가하였다. 프로필마그네슘 브로마이드(1M, 3 mL, 2.1 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액(5 mL)에 의해 켄칭시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(구배:0-50, 1% 트리에틸아민 함유 PE 내 EtOAc)로 정제하여 220 mg의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 제조용 TLC(1% 트리에틸아민을 갖는 PE:EtOAc=1:1)로 정제하였다. 잔류물을 헥산(3 mL)으로 세척하고, 여과하고, 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(82 mg, 18% 수율)을 수득하였다.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.90 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8, 2H), 6.85 (d, J = 8.8, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.2, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.2, 3H).
LC-MS: t R=1.927분(방법 13), m/z=312.1[M+H]+.
실시예 57:
Figure pct00108
7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
바이알에 DMF(9.44g, 10 mL, 129 mmol) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 0.86 mmol), 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘(162 mg, 1.03 mmol), 탄산 세슘(559 mg, 1.72 mmol) 및 요오드화 나트륨(154 mg, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 여과하고, 농축시켰다. 반응물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(127 mg, 0.358 mmol)을 42% 수율로 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 3.07 (tt, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.12 (dtd, J = 13.7, 11.6, 4.3 Hz, 2H), 1.87 (ddd, J = 13.5, 4.2, 2.1 Hz, 2H).
LC-MS: t R=0.38분(방법 6), m/z=355.2[M+H]+.
실시예 58:
Figure pct00109
6,7-디메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMSO(2 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 428.69 μmol, 1 당량)의 용액에 Cs2CO3(139.68 mg, 428.69 μmol, 1 당량) 및 메틸요오다이드(121.70 mg, 858 μmol, 53.38 μL, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(25 mL)로 세척하고, DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(에틸 아세테이트)로 정제하였다. 6,7-디메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(73 mg, 68% 수율, 98% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.87 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.13 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.88 (d, J = 14.0 Hz, 2H).
LC-MS: t R=1.300분(방법 13), m/z=248.1[M+H]+.
실시예 59:
Figure pct00110
7-에틸-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
무수 DMF(2 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 429 μmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3(119 mg, 858 μmol, 2 당량) 및 요오도에탄(134 mg, 858 μmol, 69 μL, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O(20 mL)로 희석하고, EA(40 mL×2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 7-에틸-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(40 mg, 34% 수율, 96% 순도)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.85 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.12 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.58 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.87 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
LC-MS: t R=1.490분(방법 11), m/z=262.1[M+H]+.
실시예 60:
Figure pct00111
6-메틸-7-프로필-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7 H )-온:
무수 DMF(2 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 429 μmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3(119 mg, 858 μmol, 2 당량) 및 1-브로모프로판(105 mg, 858 μmol, 78.11 μL, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간동안 교반하였다. DMF를 제거하기 위해 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O(20 mL)로 희석하고, EA(40 mL×2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(에틸 아세테이트)로 정제하였다. 6-메틸-7-프로필-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(45 mg, 37% 수율, 98% 순도)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.85 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.12 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 8.0 Hz ,2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.87 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS: t R=1.666분(방법 11), m/z=276.1[M+H]+.
실시예 61:
Figure pct00112
7-이소프로필-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
무수 DMF(4 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(350 mg, 1.50 mmol, 1 당량)의 용액에 Cs2CO3(978 mg, 3 mmol, 2 당량) 및 2-요오도프로판(510 mg, 3 mmol, 300 μL, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, DMF를 제거하였다. 잔류물을 H2O(15 mL)로 희석시키고, EtOAc(40 mL×2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(에틸 아세테이트)로 정제하였다. 7-이소프로필-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(68 mg, 16% 수율, 96% 순도)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.81 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.12 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 11.3 Hz ,2H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.62-1.61 (m, 6H).
LC-MS: t R=1.576분(방법 13), m/z=276.1[M+H]+.
실시예 62:
Figure pct00113
7-이소펜틸-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
무수 DMF(2 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 428.69 μmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3(118.50 mg, 858 μmol, 2 당량) 및 1-브로모-3-메틸부탄(129.50 mg, 858 μmol, 108 μL, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 DMF를 제거하였다. 잔류물을 H2O(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(40 mL×2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(에틸 아세테이트)로 정제하였다. 7-이소펜틸-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(65 mg, 50% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.84 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.12 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 8.0 Hz ,2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.10-2.09 (m, 2H), 1.87 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.00-0.98 (m, 6H).
LC-MS: t R=1.968분(방법 13), m/z=304.2[M+H]+.
실시예 63:
Figure pct00114
7-(사이클로펜틸메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMSO(2 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(150 mg, 0.64 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로펜탄(157 mg, 0.96 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(419 mg, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, DCM(5 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(5 mL×2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(에틸 아세테이트)로 정제하여 7-(사이클로펜틸메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(95 mg, 46% 수율)을 수득하였다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.85 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.14-4.11 (m, 2H), 3.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 6H), 1.34-1.32 (m, 2H).
LC-MS: t R=1.98분(방법 13), m/z=316.2[M+H]+.
실시예 64:
Figure pct00115
2-((6-메틸-8-옥소-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤조니트릴:
DMF(3.0 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 429 mol), 2-(브로모메틸)벤조니트릴(126 mg, 643 mol) 및 Cs2CO3(279 mg, 857 mol)의 혼합물을 70℃에서 6시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1, 0/1)로 정제하여 2-((6-메틸-8-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤조니트릴(92 mg, 59% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.96 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.14 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 5H), 1.90 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
LC-MS: t R=2.202분(방법 3), m/z=349.1[M+H]+.
실시예 65:
Figure pct00116
7-(사이클로헵틸메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: 0℃에서 THF(40 mL) 내 사이클로헵탄카르복실산(500 mg, 3.52 mmol)의 용액에 LiAlH4(401 mg, 10.6 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응을 H2O(0.4 mL) 및 10% NaOH(0.4 mL, 수성)로 켄칭시켰다. 혼합물에 Na2SO4를 첨가하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 사이클로헵틸메탄올(383 mg, 85% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 3.43 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 5H), 1.56 - 1.40 (m, 4H), 1.31 (br, s, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.10 - 1.22(m, 2H).
단계 2: 0℃에서 DCM(5 mL) 내 사이클로헵틸메탄올(313 mg, 2.44 mmol) 및 트리에틸아민(494 mg, 4.88 mmol)의 용액에 MsCl(490 mg, 4.28 mmol)을 첨가하고, 20℃에서 40분동안 교반하였다. 용액을 NaHCO3(포화 수성 5 mL×4), 물(5 mL×2), 염수(3 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 사이클로헵틸메틸 메탄설포네이트(381 mg)를 수득하고, 이것을 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: DMF(3 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(150 ㎎, 643 μmol) 및 사이클로헵틸메틸 메탄설포네이트(159 mg, 772 μmol)의 용액에 Cs2CO3(419 mg, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석시키고, 물(5 mL×2), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 다음, 제조용 LC-MS에 의해 정제하여 7-(사이클로헵틸메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(25.15 mg, 11% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.84 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.12 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 2.98 (m, 1H), 1.87 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.75 (m, 4H), 1.55 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 2H).
LC-MS: t R=2.227분(방법 13), m/z=344.2[M+H]+.
실시예 69:
Figure pct00117
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(3-메틸테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: DCM(5 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(150 mg, 0.79 mmol, 1 당량) 및 3-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실산(125 mg, 870 μmol, 1.1 당량)의 용액에 HATU(451 ㎎, 1.19 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA(204 ㎎, 1.58 mmol, 276 ㎕, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1~2:1에 의한 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드(220 mg, 780 μmol, 99% 수율)를 얻었다.
단계 2: 디옥산(8 mL) 내 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드(220 mg, 788 μmol, 1 당량)의 용액에 POCl3(242 mg, 1.58 mmol, 146 μL, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 6-메틸-3-(3-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-올(223 mg, 하이드로클로라이드 염)을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: DMF(5 mL) 내 6-메틸-3-(3-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-올(170 mg, 0.6 mmol)의 용액에 Cs2CO3(586 mg, 1.80 mmol, 3 당량) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(113 mg, 719 μmol, 98 μL, 1.20 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 혼합물을 제조용 LC-MS에 의해 정제한 후, 용리액으로서 에틸 아세테이트에 의한 제조용 TLC로 정제하였다. 7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(3-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(76 mg, 207 μmol, 35% 수율)을 수득하였다.
1H NMR, 부분입체이성질체의 혼합물 (CDCl3 400 MHz): δ 7.96 - 7.94 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 (s, 0.73H), 6.71 (s, 0.28H), 5.22 - 5.12 (m, 2H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 1H), 0.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
LC-MS: t R=2.370분(방법 11), m/z=368.1[M+H]+.
실시예 70:
Figure pct00118
라세미 7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-((1 R ,2 R ,4 S )-2-메틸-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: 건조 DCM(5 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(150 mg, 791 μmol, 1 당량)의 용액에 트리에틸아민(240 mg, 2.37 mmol, 329 μL, 3 당량), 라세미 (1R,2S,4S)-2-메틸-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산(124 mg, 791 μmol, 1 당량) 및 HATU(361 mg, 949 μmol, 1.20 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간동안 교반하였다. H2O(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 DCM(20 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 H2O(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피(0%~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여, 라세미 (1R,2S,4S)-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-메틸-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드(200 mg, 87% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 건조 디옥산(5 mL) 내 라세미(1R,2S,4S)-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-메틸-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드(150 mg, 515 μmol, 1 당량)의 용액에 POCl3(158 mg, 1.03 mmol, 96 μL, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 물(5 mL)에 부었다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH 8로 조정하고, DCM(20 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 H2O(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 라세미 6-메틸-3-((1R,2R,4S)-2-메틸-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-올(120 mg)을 수득하였다.
단계 3: 건조 DMF(5 mL) 내 라세미 6-메틸-3-((1R,2R,4S)-2-메틸-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-올(100 mg, 386 μmol, 1 당량)의 용액에 1-(클로로메틸)-4-메톡시-벤젠(72 mg, 463 μmol, 63 μL, 1.20 당량) 및 Cs2CO3(251 ㎎, 771 ㎛ol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. DCM(20 mL) 및 H2O(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 H2O(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여, 라세미 7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-((1R,2R,4S)-2-메틸-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(40 mg, 27% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.87 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.23-5.07 (m, 2H), 4.67 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.39-1.37 (m, 1H), 1.25-1.22 (m, 1H).
LC-MS: t R=2.228분(방법 13), m/z=380.2[M+H]+.
실시예 71:
Figure pct00119
( S )-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(1-페닐에틸)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: DCM(10 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(300 mg, 1.58 mmol) 및 (S)-2-페닐프로판산(261 mg, 1.74 mmol, 237 μL, 1.10 당량)의 용액에 트리에틸아민(400 mg, 3.95 mmol, 548 μL, 2.50 당량) 및 HATU(901 mg, 2.37 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간동안 교반하였다. 물(50 mL)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(0~20% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하였다.(S)-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-페닐프로판아미드(450 mg, 1.56 mmol, 99% 수율)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.81 (s, 1H), 7.24-7.37 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 4.37-4.52 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 디옥산(10 mL) 내 (S)-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-페닐프로판아미드(450 mg, 1.58 mmol, 1 당량)의 용액에 POCl3(485 mg, 3.16 mmol, 294 μL, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 디옥산을 제거하였다. 0℃에서 H2O(50 mL)를 첨가하여 잔류물을 켄칭시키고, 포화 수성 NaHCO3(10 mL)를 첨가하여 염기성화시킨 후, EtOAc(50 mL×2)로 추출 하였다. 조합된 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토 그래피(0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하였다. (S)-6-메틸-3-(1-페닐에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-올(128 mg, 505 μmol, 32% 수율).
단계 3: DMF(10 mL) 내 (S)-6-메틸-3-(1-페닐에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-올(128 mg, 505 μmol, 1 당량) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(95 mg, 0.61 mmol, 83 μL, 1.20 당량)의 용액에 Cs2CO3(329.29 mg, 1.01 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하고, SFC로 추가 정제하였다. (S)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(1-페닐에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(76.40 mg, 203 μmol, 40% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 7.17-7.31 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 15.6 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.81 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
LC-MS: t R=2.218분(방법 17), m/z=374.2[M+H]+. SFC: t R=1.641분, ee% > 99%, [α]D 20=-51.4(c=0.11, MeOH).
실시예 72:
Figure pct00120
( R )-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(1-페닐에틸)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: DCM(10 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(200 mg, 1.05 mmol, 1 당량) 및 (R)-2-페닐프로판산(190 mg, 1.27 mmol, 173 μL, 1.20 당량)의 용액에 트리에틸아민(267 mg, 2.64 mmol, 365 μL, 2.50 당량) 및 HATU(602 mg, 1.58 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간동안 교반하였다. 물(50 mL)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(0~20% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하였다. (R)-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-페닐프로판아미드(300 mg, 1.02 mmol, 97% 수율)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.81 (s, 1H), 7.24-7.37 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 4.37-4.52 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.67 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 디옥산(10 mL) 내 (R)-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-페닐프로판아미드(450 mg, 1.58 mmol, 1 당량)의 용액에 POCl3(727 mg, 4.74 mmol, 440 μL, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 디옥산을 제거하였다. 0℃에서 H2O(50 mL)를 첨가하여 잔류물을 켄칭시키고, 포화 수성 NaHCO3(10 mL)을 첨가하여 염기성화시킨 후, EtOAc(50 mL×2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하였다. (R)-6-메틸-3-(1-페닐에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-올(150 mg, 592 μmol, 37% 수율)을 얻었다.
단계 3: DMF(5 mL) 내 (R)-6-메틸-3-(1-페닐에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-올(100 mg, 395 μmol, 1 당량) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(74 mg, 474 μmol, 65 μL, 1.20 당량)의 용액에 Cs2CO3(257 mg, 790 μmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하였다. (R)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(1-페닐에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(140 mg, 95% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 7.17-7.32 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 16.0 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LC-MS: t R=2.184분(방법 18), m/z=374.1[M+H]+. SFC: t R=1.324분, ee%=97.8%, [α]D 20=+50.7(c=0.11, MeOH).
실시예 73:
Figure pct00121
3-(1,4-디메틸피페리딘-4-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: DCM(5 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(150 mg, 791 μmol)의 용액에 1,4-디메틸피페리딘-4-카르복실산 하이드로클로라이드(169 mg, 870 μmol, 1.10 당량, HCl), 트리에틸아민(240 mg, 2.37 mmol, 329 μL, 3 당량) 및 HATU(361 mg, 949 μmol, 1.20 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-1,4-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드(150 mg, 65% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 건조 디옥산(5 mL) 내 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-1,4-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드(100 mg, 342 μmol, 1 당량)의 용액에 POCl3(105 mg, 684 μmol, 64 μL, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간동안 가열하였다. 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 물(5 mL)에 부었다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH 8로 조정하고, 농축시켰다. 잔류물에 DCM(20 mL) 내 10% MeOH를 첨가하고, 여과하고, 여액을 농축시켜 3-(1,4-디메틸피페리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-올(90 mg)을 얻었다.
단계 3: DMF(2 mL) 내 3-(1,4-디메틸피페리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-올(60 mg, 230 μmol, 1 당량)의 용액에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(54 mg, 346 μmol, 47 μL, 1.50 당량) 및 Cs2CO3(150 mg, 461 μmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. DCM(20 mL) 및 H2O(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 H2O(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 3-(1,4-디메틸피페리딘-4-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(20 mg, 23% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.38-2.35 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.42 (s, 3H).
LC-MS: t R=1.747분(방법 13), m/z=381.2[M+H]+.
실시예 74:
Figure pct00122
3-(6-클로로-2,3-디하이드로-1 H -인덴-1-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: DCM(5 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(200 mg, 1.05 mmol) 및 6-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카르복실산(206 mg, 1.05 mmol, 1 당량)의 용액에 HATU(479 mg, 1.26 mmol, 1.20 당량) 및 DIPEA(407 mg, 3.15 mmol, 550 μL, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 세척하고, DCM(20 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 6-클로로-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카르복스아미드(312 mg, 864 μmol, 82% 수율)를 얻었다.
단계 2: 디옥산(10 mL) 내 6-클로로-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카르복스아미드(0.262 g, 1 당량)(10 mL)의 용액에 POCl3(363 mg, 2.37 mmol, 220 μL, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 켄칭시키고, 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH > 7로 조정하였다. 혼합물을 DCM(25 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 3-(6-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(236 mg)을 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: DMF(12 mL) 내 3-(6-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(236 mg, 787 μmol, 1 당량) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(148 mg, 945 μmol, 1.20 당량)의 용액에 Cs2CO3(513 mg, 1.57 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O(15 mL)로 켄칭시키고, DCM(20 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 3-(6-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(99 ㎎, 237 μmol, 30% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.30-7.18 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, J =8.8 HZ, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.71 (t, J =8.4 HZ 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16-3.13 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.17 (s, 3H).
LC-MS: t R=2.358분(방법 17), m/z=420.1[M+H]+.
실시예 75:
Figure pct00123
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: THF(4 mL) 및 H2O(2 mL) 내 에틸 3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트(200 mg, 1.17 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH H2O(147.06 mg, 3.50 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl에 의해 pH=2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(100 mg, 60% 수율)을 수득하였다.
단계 2: DCM(2 mL) 내 3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(100 mg, 0.7 mmol, 1 당량)의 냉각된(0℃) 용액에 옥살릴 디클로라이드(98 mg, 768 μmol, 67 ㎕, 1.10 당량) 및 건조 DMF 1방울을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간동안 교반하였다. DCM(2 mL) 내 3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐 클로라이드(112.89 mg)의 무색 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 건조 DCM(3 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민(120 mg, 633 μmol, 1eq, HCl)의 냉각된(0℃) 용액에 트리에틸아민(192 mg, 1.90 mmol, 263 ㎕, 3 당량)을 첨가하고, 및 건조 DCM(2 mL) 내 3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐 클로라이드(112 mg, 696 μmol, 1.10 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간동안 교반하였다. H2O(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 DCM(20 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 H2O(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드(75 ㎎, 42% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 이톤 시약(메탄술폰산 내 7.7중량% 오산화 인 용액)(2 mL) 내 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드(100 mg, 359 μmol, 1 당량)의 용액을 60℃에서 16시간동안 가열하였다. 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 얼음(5 g)에 부었다. 혼합물을 7M NH3/MeOH에 의해 pH=8로 조정하고, 농축시켰다. 잔류물에 DCM(20 mL) 내 10% MeOH를 첨가하고, 여과하고, 여액을 농축시켜 4-(8-하이드록시-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-4-메틸피롤리딘-2-온(100 mg)을 수득하였다.
단계 5: DMF(5 mL) 내 4-(8-하이드록시-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-4-메틸피롤리딘-2-온(100 mg, 406 μmol, 1 당량)의 용액에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(76 mg, 487 μmol, 66 μL, 1.20 당량) 및 Cs2CO3(265 mg, 812 μmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. DCM(20 mL) 및 H2O(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 H2O(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(40 mg, 27% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.87 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.93(brs, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.63 (s, 3H).
LC-MS: t R=1.764분(방법 11), m/z=367.1[M+H]+.
실시예 76:
Figure pct00124
3-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: 0℃에서 DCM(5 mL) 내 3-메톡시-2,2-디메틸프로판산(115 mg, 870 μmol, 1 당량)의 용액에 옥살릴 디클로라이드(121 mg, 957 μmol, 84 μL, 1.10 당량)를 첨가한 후 1방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: DCM(10 mL) 내 3-메톡시-2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(150 mg, 791 μmol, 1 당량, HCl) 및 트리에틸아민(120 mg, 1.19 mmol, 164 ㎕, 1.50 당량)의 용액에 DCM(5 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민(131 mg, 870 μmol, 1.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 켄칭시키고, DCM(15 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 3-메톡시-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2,2-디메틸프로판아미드(142 mg, 522 μmol, 66% 수율)를 얻었다.
단계 3: 디옥산(5 mL) 내 3-메톡시-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2,2-디메틸프로판아미드(102 mg, 382 μmol, 1 당량)의 용액에 POCl3(117 mg, 763 μmol, 71 μL, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭시키고, DCM(20 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 3-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(45 mg, 191 μmol, 50% 수율)을 얻었다.
단계 4: DMF(5 mL) 내 3-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H))-온(62 mg, 264 μmol, 1 당량) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(49.52 mg, 316 μmol, 43.06 μL, 1.20 당량)의 용액에 Cs2CO3(171.72 mg, 527 μmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 세척하고, DCM(20 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 3-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(25.15 mg, 71 μmol, 27% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.20-7.17 (m, 3H), 6.86 (d, J =8.4 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).
LC-MS: t R=2.050분(방법 13), m/z=356.1[M+H]+.
실시예 77:
Figure pct00125
3-이소프로필-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: 무수 DCM(5 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(150 mg, 791 μmol), Et3N(176 mg, 1.74 mmol, 241 μL, 2.20 당량)의 차가운(0℃)의 용액에 이소부티릴 클로라이드(93 mg, 870 μmol, 91 μL, 1.10 당량)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, DCM(20 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)이소부티르아미드(160 mg, 717 μmol, 91% 수율)를 얻었다.
단계 2: 디옥산(5 mL) 내 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)이소부티르아미드(160 mg, 717 μmol, 1 당량)의 용액에 POCl3(220 mg, 1.43 mmol, 133 μL, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시켰다. 3-이소프로필-8-메톡시-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진(130 mg, 633 μmol, 88% 수율)을 얻었다.
단계 3: 2M HCl(수성)(4 mL) 및 디옥산(8 mL) 내 3-이소프로필-8-메톡시-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진(130 mg, 633 μmol, 1 당량)의 용액을 90℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하였다. 3-이소프로필-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(120 mg, 628 μmol, 99% 수율)을 얻었다.
단계 4: DMF(8 mL) 내 3-이소프로필-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(120 mg, 628 μmol, 1 당량)의 용액에 1-(클로로메틸)-4-메톡시-벤젠(118 mg, 753 μmol, 103 μL, 1.20 당량) 및 Cs2CO3(307 mg, 941 μmol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 제조용-HPLC(염기)로 정제하였다. 3-이소프로필-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(90 mg, 287 μmol, 46% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.90 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.41-1.79 (d, J=7.2 Hz, 6H).
LC-MS: t R=1.92분(방법 13), m/z=312.1[M+H]+.
실시예 78:
Figure pct00126
6-메틸-7-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
바이알에 DMF(2 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(30 mg, 0.13 mmol), 탄산 세슘(84 mg, 0.26 mmol), 4-(클로로메틸)-2-메틸티아졸(23 mg, 0.15 mmol) 및 요오드화 나트륨(23 mg, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시킨 후, 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 조 생성물을 수득하였다. 제조용 LC-MS상에서 최종 정제하여, 6-메틸-7-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(3.9 mg, 0.013 mmol)을 10% 수율로 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.99 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 3.49 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.36 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.83 (m, 4H).
LC-MS: t R=0.39분(방법 5), m/z=344.9[M+H]+.
실시예 79:
Figure pct00127
6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-7-(티오펜-3-일메틸)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
바이알에 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(30 mg, 0.129 mmol), 탄산 세슘(84 mg, 0.26 mmol), 3-(클로로메틸)티오펜(20 mg, 0.15 mmol) 및 요오드화 나트륨(23 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시킨 후, 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 조 생성물을 수득하였다. 제조용 LC-MS상에서 최종 정제하여, 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(티오펜-3-일메틸)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(10 mg, 0.0324 mmol)을 25% 수율로 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 7.35 (dq, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.98 (dt, J = 11.4, 3.4 Hz, 2H), 3.49 (m, 3H), 2.26 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.84(m, 4H).
LC-MS: t R=0.45분(방법 5), m/z=329.9[M+H]+.
실시예 80:
Figure pct00128
6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-7-(티아졸-4-일메틸)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
바이알에 DMF(2 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(30 mg, 0.129 mmol), 탄산 세슘(147 mg, 0.450 mmol), 4-(클로로메틸)티아졸 하이드로클로라이드(26 mg, 0.15 mmol) 및 요오드화 나트륨(23 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시킨 후, 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 조 생성물을 수득하였다. 제조용 LC-MS상에서 최종 정제하여 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(티아졸-4-일메틸)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(7 mg, 0.0153 mmol)을 12% 수율로 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.97 (dt, J = 11.3, 3.3 Hz, 2H), 3.48 (m, 3H), 2.36 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.84 (m, 4H).
LC-MS: t R=0.34분(방법 5), m/z=331.0[M+H]+.
실시예 81:
Figure pct00129
7-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
바이알에 DMF(1.6 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(25 mg, 0.107 mmol), 탄산 세슘(70 mg, 0.21 mmol), 4-(클로로메틸)-3,5-디메틸이속사졸(19 mg, 0.129 mmol) 및 요오드화 나트륨(19 mg, 0.129 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시킨 후, 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 조 생성물을 수득하였다. 제조용 LC-MS상에서 최종 정제하여 7-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(11 mg, 0.024 mmol)을 23% 수율로 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.97 (dt, J = 11.3, 3.3 Hz, 2H), 3.46 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.82 (dd, J = 7.8, 3.5 Hz, 4H).
LC-MS: t R=0.38분(방법 5), m/z=343.0[M+H]+.
실시예 82:
Figure pct00130
6-메틸-7-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
바이알에 DMF(1.6 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(25 mg, 0.107 mmol), 탄산 세슘(70 mg, 0.21 mmol), 3-(클로로메틸)-5-메틸이속사졸(34 mg, 0.13 mmol, 50%) 및 요오드화 나트륨(19 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시킨 후, 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 조 생성물을 수득하였다. 제조용 LC-MS상에서 최종 정제하여 6-메틸-7-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(9 mg, 0.0194 mmol)을 18% 수율로 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.19 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.97 (dt, J = 11.3, 3.4 Hz, 2H), 3.45 (m, 3H), 2.37 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.27 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.86 - 1.79 (m, 4H).
LC-MS: t R=0.38분(방법 5), m/z=328.9[M+H]+.
실시예 83:
Figure pct00131
6-메틸-7-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
바이알에 DMF(1.6 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(25 mg, 0.107 mmol), 탄산 세슘(70 mg, 0.21 mmol), 5-(클로로메틸)-3-메틸이속사졸(17 mg, 0.13 mmol) 및 요오드화 나트륨(19 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시킨 후, 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 조 생성물을 수득하였다. 제조용 LC-MS상에서 최종 정제하여 6-메틸-7-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(14 mg, 0.0313 mmol)을 29% 수율로 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.29 (m, 2H), 3.98 (dt, J = 11.4, 3.5 Hz, 2H), 3.49 (m, 3H), 2.32 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.85 (m, 4H).
LC-MS: t R=0.37분(방법 5), m/z=328.9[M+H]+.
실시예 84:
Figure pct00132
3-(2,6-디메틸테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: DCM(10 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(200 mg, 1.05 mmol, 1 당량) 및 2,6-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실산(167 mg, 1.05 mmol, 1 당량)의 용액에 HATU(481 mg, 1.27 mmol, 1.20 당량) 및 DIPEA(409 mg, 3.16 mmol, 552 μL, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 세척하고, DCM(20 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2,6-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드(300 mg, 0.95 mmol, 90% 수율)를 얻었다.
단계 2: 디옥산(10 mL) 내 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2,6-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드(280 mg, 954 μmol, 1 당량)의 용액에 POCl3(293 mg, 1.91 mmol, 177 μL, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 세척하고, DCM(20 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 3-(2,6-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(249 mg)을 얻었다.
단계 3: DMF(10 mL) 내 3-(2,6-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 765 μmol, 1 당량) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(156 mg, 995 μmol, 135 μL, 1.30 당량)의 용액에 Cs2CO3(500 mg, 1.53 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 세척하고, DCM(15 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(40 mL×3), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 3-(2,6-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(48 mg, 126 μmol, 16% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.16 (d, J =8.4 HZ, 2H), 6.85 (d, J =8.4 HZ, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 3H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.28 (d, J =6.0 HZ, 6H).
LC-MS: t R=2.133분(방법 17), m/z=382.1[M+H]+.
실시예 85:
Figure pct00133
7-(사이클로헥실메틸)-6-메틸-3-프로필이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: DMF(20 mL) 내 3-브로모-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(1 g, 4.39 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3(2.86 g, 8.78 mmol, 2 당량)의 용액에 (브로모메틸)사이클로헥산(1.55 g, 8.78 mmol, 1.22 mL, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조질의 혼합물을 석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1~3:1에 의해 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 3-브로모-7-(사이클로헥실메틸)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(1 g, 3.02 mmol, 69% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.86 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.75 -1.66 (m, 6H), 1.22 - 1.04 (m, 5H).
LC-MS: t R=0.791분(방법 15), m/z=325.9[M+H]+.
단계 2: 디옥산(4 mL) 및 H2O(1 mL) 내 3-브로모-7-(사이클로헥실메틸)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 617 μmol, 1 당량) 및 (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란(155 mg, 925 μmol, 1.50 당량)의 용액에 N2 대기하에 Pd(dppf)Cl2(90 mg, 123 μmol, 0.20 당량) 및 Cs2CO3(402 mg, 1.23 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조건하에 90℃에서 2시간동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(50 mL×3)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 혼합물을 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1에 의해 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. (E)-7-(사이클로헥실메틸)-6-메틸-3-(프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(150 mg, 504.59 μmol, 82% 수율)을 수득하였다.
단계 3: EtOAc(30 mL) 내 (E)-7-(사이클로헥실메틸)-6-메틸-3-(프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(150 ㎎, 526 ㎛ol, 1 당량)의 용액에 N2 하에 Pd-C(10%, 40 ㎎, 습식)를 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고, H2로 여러번 퍼지시켰다. 혼합물을 H2(15psi)하에 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 EtOAc(20 mL×2)로 세척하였다. 조합된 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(사이클로헥실메틸)-6-메틸-3-프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(95.5 mg, 321 μmol, 61% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ 7.83 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.86 -1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 6H), 1.19 - 1.17 (m, 3H), 1.05 - 1.01 (m, 5H).
LC-MS: t R=1.68분(방법 17), m/z=288.3[M+H]+.
실시예 86:
Figure pct00134
3-(2-하이드록시프로판-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: 0℃에서 DMF(30 mL) 내 2-하이드록시-2-메틸프로판산(3.12 g, 30 mmol, 1 당량)에 NaH(2.64 g, 66 mmol, 미네랄 오일 내 60%, 2.20 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분동안 교반하였다. (브로모메틸)벤젠(10.26 g, 60 mmol, 7.13 mL, 2 당량)을 20℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 20℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30 mL)로 켄칭시키고, HCl(1M, 수성)에 의해 pH=7로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 H2O(20 mL) 및 염수로 세척하였다. 잔류물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 1H NMR은 화합물이 목적하는 생성물임을 보여 주었다. 벤질 2-(벤질옥시)-2-메틸프로파노에이트(3.98 g, 14 mmol, 47% 수율)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.40-7.32 (m, 10H), 5.24 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 1.58 (s, 6H).
단계 2: H2O(20 mL), THF(20 mL) 및 MeOH(20 mL) 내 벤질 2-(벤질옥시)-2-메틸프로파노에이트(2 g, 7.03 mmol, 1 당량)의 용액에 NaOH(1.12 g, 27.98 mmol, 3.98 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl(1M)에 의해 pH=2로 조정하고, DCM(10 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 NaOH(1M, 5 mL)로 세척하고, DCM(15 mL×3)으로 추출하였다. 수용액을 수성 HCl(1M, 수성)에 의해 pH=2로 조정하고, DCM(10 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 H2O(15 mL×2) 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 2-(벤질옥시)-2-메틸프로판산(1.36 g, 7 mmol, 100% 수율)을 얻었다.
단계 3: DCM(10 mL) 내 2-(벤질옥시)-2-메틸프로판산(500 mg, 2.64 mmol, 1 당량, HCl)의 용액에 DIPEA(1.02 g, 7.92 mmol, 1.38 mL, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물에 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(513 mg, 2.64 mmol, 1 당량) 및 HATU(1.20 g, 3.17 mmol, 1.20 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 세척하고, DCM(20 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 2-(벤질옥시)-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-메틸프로판아미드(617 mg, 1.75 mmol, 66% 수율)를 얻었다.
단계 4: 디옥산(20 mL) 내 2-(벤질옥시)-N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-메틸프로판아미드(1.40 g, 4.25 mmol, 1 당량)의 용액에 POCl3(1.30 g, 8.50 mmol, 790 μL, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(15 mL)로 켄칭시키고, 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH > 7로 조정하였다. 혼합물을 DCM(20 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 3-(2-(벤질옥시)프로판-2-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(375 mg, 1.26 mmol, 30% 수율)을 수득하였다.
단계 5: DMF(10 mL) 내 3-(2-(벤질옥시)프로판-2-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(264 mg, 888 μmol, 1 당량)의 용액에 Cs2CO3(579 mg, 1.78 mmol, 2 당량) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(180.76 mg, 1.15 mmol, 1578 μL, 1.30 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 혼합물을 H2O(25 mL)로 세척하고, DCM(20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 3-(2-(벤질옥시)프로판-2-일)-7-(4-(메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(445 mg, 998 μmol, 64% 수율)을 얻었다.
단계 6: MeOH(60 mL) 내 3-(2-(벤질옥시)프로판-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(345 mg, 826 μmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 습식)(40 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2(30psi)의 압력에서 교반하였다. 혼합물을 18℃에서 8시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과된 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하였다. 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(98 mg, 292 μmol, 35% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.86 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.17 (d, J =12 Hz, 2H), 6.85 (d, J =8.4 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.216-2.192 (m, 4H), 1.76 (s, 3H).
LC-MS: t R=1.906분(방법 13), m/z=328.2[M+H]+.
실시예 87:
Figure pct00135
3-(2-플루오로프로판-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
-78℃에서 DCM(10 mL) 내 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(75 mg, 229.09 μmol, 1 당량)의 용액에 DAST(40.6 mg, 252 μmol, 33 μL, 1.10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭시키고, DCM(15 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하였다. 3-(2-플루오로프로판-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(68 mg, 206 μmol, 64% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.89 (s, 1H), 7.19-7.16 (m, 3H), 6.86 (d, J =8.4 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
LC-MS: t R=1.906분(방법 13), m/z=328.2[M+H]+.
실시예 88:
Figure pct00136
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(7-옥소아제판-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: DCM(45 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(500 mg, 2.64 mmol, 1 당량) 및 7-옥소아제판-4-카르복실산(456 mg, 2.90 mmol, 1.10 당량)의 용액에 HATU(1.20 g, 3.17 mmol, 1.20 당량) 및 DIPEA(1.02 g, 7.92 mmol, 1.38 mL, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30 mL)로 켄칭시키고, DCM(25 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-7-옥소아제판-4-카르복스아미드(493 mg, 1.58 mmol, 60% 수율)를 얻었다.
단계 2: 이톤 시약(메탄술폰산 내 7.7 중량%의 오산화 인 용액)(3.04 g, 12.77 mmol, 2 mL, 8.08 당량)에 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-7-옥소아제판-4-카르복스아미드(463 mg, 1.58 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 7시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음(30 g)에 첨가하였다. 혼합물을 NH3(MeOH)에 의해 pH > 7로 조정하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH=10:1로 세척하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과된 용액을 진공하에 농축시켰다. 6-메틸-3-(7-옥소아제판-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(45 mg, 165.83 μmol, 11% 수율)을 얻었다.
1H NMR (MeOD 400 MHz): δ 7.77 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 3.49-3.39 (m, 3H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H).
단계 3: DMF(3 mL) 내 6-메틸-3-(7-옥소아제판-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(45 mg, 173 μmol, 1 당량) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(32 mg, 207 μmol, 28 μL, 1.20 당량)의 용액에 Cs2CO3(113 mg, 346 μmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 세척하고, DCM(15 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(30 mL×3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 TLC(DCM:MeOH=10:1)로 정제하였다. 7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(7-옥소아제판-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(12 mg, 32 μmol, 18% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.89 (s, 1H), 7.15 (d, J =8.8 HZ, 2H), 6.84 (d, J =8.4 HZ, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.36 (brs, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.77 (s, 3H),3.62-3.49 (m, 1H), 3.42-3.30 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 4H).
LC-MS: t R=1.748분(방법 13), m/z=381.2[M+H]+.
실시예 89:
Figure pct00137
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(5-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: DCM(10 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민(200 mg, 1.05 mmol, 1 당량, HCl) 및 5-메틸테트라하이드로푸란-3-카르복실산(137 mg, 1.05 mmol, 1 당량)의 용액에 HATU(481 mg, 1.27 mmol, 1.20 당량) 및 DIPEA(409 mg, 3.16 mmol, 553 μL, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 세척하고, DCM(20 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-카르복스아미드(211 mg, 795 μmol, 76% 수율)를 얻었다.
단계 2: 디옥산(5 mL) 내 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-카르복스아미드(191 mg, 720 μmol, 1 당량)의 용액에 POCl3(221 mg, 1.44 mmol, 134 μL, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 세척하고, DCM(20 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 6-메틸-3-(5-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(167 mg)을 얻었다.
단계 3: DMF(10 mL) 내 6-메틸-3-(5-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(138 mg, 592 μmol, 1 당량) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(120 mg, 769 μmol, 1.30 당량)의 용액에 Cs2CO3(386 mg, 1.18 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 세척하고, DCM(15 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(40 mL×3), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(염기)로 정제하였다. 7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(5-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(10 mg, 28 μmol, 5% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.90 (s, 1H), 7.16 (d, J =8.4 HZ, 2H), 6.87-6.82 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 3H), 3.79-3.71 (m, 4H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.40 (s, J =6.0 HZ, 3H).
LC-MS: t R=2.036분(방법 13), m/z=354.2[M+H]+.
실시예 90:
Figure pct00138
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(1-(4-메틸티아졸-2-일)에틸)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
단계 1: 건조 DMF(5 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(150 mg, 791 μmol, 1 당량)의 용액에 트리에틸아민(240 mg, 2.37 mmol, 329 μL, 3 당량), 소듐 2-(4-메틸티아졸-2-일)프로파노에이트(153 mg, 791 μmol, 1 당량) 및 HATU(361 mg, 949 μmol, 1.20 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. H2O(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 DCM(20 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 H2O(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(0%~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-(4-메틸티아졸-2-일)프로판아미드(210 mg, 87% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 건조 디옥산(5 mL) 내 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-(4-메틸티아졸-2-일)프로판아미드(200 mg, 653 μmol, 1 당량)의 용액에 POCl3(200 ㎎, 1.31 mmol, 121 ㎕, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간동안 가열하였다. 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 물(5 mL)에 부었다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH 8로 조정하고, DCM(20 mL×2)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 H2O(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 6-메틸-3-(1-(4-메틸티아졸-2-일)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-올(160 mg)을 수득하였다.
단계 3: DMF(5 mL) 내 6-메틸-3-(1-(4-메틸티아졸-2-일)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-올(180 mg, 656 μmol, 1 당량)의 용액에 1-(클로로메틸)-4-메톡시-벤젠(123 mg, 787 μmol, 107 μL, 1.20 당량) 및 Cs2CO3(428 mg, 1.31 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. DCM(20 mL) 및 H2O(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 H2O(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LC-MS로 정제하여 7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(1-(4-메틸티아졸-2-일)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(30 mg, 12% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.19-5.06 (m, 2H), 4.76 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
LC-MS: t R=2.532분(방법 11), m/z=395.1[M+H]+.
실시예 91:
Figure pct00139
3-(7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-메틸피롤리딘-1-술폰아미드:
단계 1: DCM(10 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민(200 mg, 1.05 mmol, 1 당량, HCl) 및 1-((벤질옥시)카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산(304 mg, 1.16 mmol, 1.10 당량)의 용액에 HATU(479 mg, 1.26 mmol, 1.20 당량) 및 DIPEA(407 mg, 3.15 mmol, 550 μL, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30 mL)로 켄칭시키고, DCM(25 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 벤질 3-(((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)카르바모일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(420 mg, 1.01 mmol, 96% 수율)를 얻었다.
단계 2: 디옥산(15 mL) 내 벤질 3-(((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)카르바모일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(390 mg, 979 μmol, 1 당량)의 용액에 POCl3(300 mg, 1.96 mmol, 182 μL, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반하였다. 용액을 H2O(20 mL)로 켄칭시키고, DCM(20 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 벤질 3-메틸-3-(6-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(170 mg, 423 μmol, 43% 수율)를 얻었다.
단계 3: MeOH(200 mL) 내 벤질 3-메틸-3-(6-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(290 mg, 791 μmol, 1 당량) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(207 mg, 950 μmol, 218 μL, 1.20 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 습식)(140 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고, H2로 여러번 퍼지시켰다. 혼합물을 H2(30psi)하에 25℃에서 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과된 용액을 진공하에 농축시켰다. tert-부틸 3-메틸-3-(6-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(204 mg, 614 μmol, 78% 수율)을 얻었다.
단계 4: DMF(15 mL) 내 tert-부틸 3-메틸-3-(6-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(274 mg, 824 μmol, 1 당량) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(155 mg, 989 μmol, 135 μL, 1.20 당량)의 용액에 Cs2CO3(537 mg, 1.65 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 14시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 혼합물을 H2O(15 mL)로 세척하고, DCM(15 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 H2O(30 mL×2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. tert-부틸 3-(7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(291 ㎎, 537 μmol, 65% 수율)을 얻었다.
단계 5: 에틸 아세테이트(4 mL) 내 tert-부틸 3-(7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(288 ㎎, 636 ㎛ol, 1 당량)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 4 mL, 25 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(3-메틸피롤리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(247 mg, 조, HCl)을 수득하였다. 생성물을 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
단계 6: 디옥산(20 mL) 내 7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(3-메틸피롤리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(250 mg, 709 μmol, 1 당량) 및 황산 디아미드(82 mg, 851 μmol, 51 μL, 1.20 당량)의 용액에 DIPEA(183 ㎎, 1.42 mmol, 248 ㎕, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 24시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 켄칭시키고, DCM(20 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(염기)로 정제하였다. 3-(7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-메틸피롤리딘-1-술폰아미드(14 mg, 32 μmol, 5% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.16 (d, J =8.4 HZ, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.18 (d, J =8.0 HZ, 2H), 6.88-6.82 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.30 (d, J =10.4 HZ, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 5H), 1.65-1.59 (m, 4H).
LC-MS: t R=2.055분(방법 13), m/z=432.2[M+H]+.
실시예 92:
Figure pct00140
6-(사이클로펜틸메틸)-7-(4-메톡시벤질)-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
-78℃에서 6-(브로모메틸)-7-(4-메톡시벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(250 mg, 0.439 mmol)을 THF(20 mL)에 용해시켰다. 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드(0.9 mL, 1.8 mmol, 에테르 내 2몰)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드(0.9 mL, 1.8 mmol, 에테르 내 2몰)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, AcOEt로 추출하고, 유기물을 염수로 세척하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 제조용 LC-MS를 통해 정제하고, 및 6-(사이클로펜틸메틸)-7-(4-메톡시벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(26 mg, 0.049 mmol)을 TFA 염으로서 11% 수율로 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 13.26 (bs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.16 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.57 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.23 (dt, J = 13.2, 7.1 Hz, 2H).
LC-MS: t R=0.69분(방법 5), m/z=422.0[M+H]+.
실시예 93:
Figure pct00141
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-모르폴리노이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMSO(5 mL) 내 3-브로모-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(300 mg, 0.86 mmol) 및 모르폴린(150 mg, 1.72 mmol)의 혼합물에 CsF(261 mg, 1.72 mmol) 및 K2CO3(238 mg, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 24시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, DCM(10 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(10 mL×2)로 세척하고; Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(에틸 아세테이트)로 정제하여 7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-모르폴리노이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(18 mg, 6% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.76 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.21 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.18 (s, 3H).
LC-MS: t R=2.03분(방법 13), m/z=355.1[M+H]+.
실시예 94:
Figure pct00142
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
3-브로모-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(60 mg, 0.172 mmol) 및 테트라하이드로푸란-3-아민(0.04 mL, 0.465 mmol)을 NMP(2 mL) 및 DIPEA(0.23 mL, 1.317 mmol) 중에 혼합하였다.
반응물을 전자 레인지에서 250℃에서 4시간동안 가열하였다.
반응물을 실리카 겔 상에서, 제조용 LC-MS 및 제조용 TLC(에틸 아세테이트 내 10% EtOH)를 통해 정제하여 7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(2 mg, 0.005 mmol)을 3% 수율로 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, 디메틸술폭시드-d 6 ) δ 8.50 (m, NH), 7.68 (s, 1H), 7.31 (s, 1H) 7.22 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.35 (d, J = 14 Hz, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.5 (m, 1H) 2.31 (s, 3H).
LC-MS: t R=0.54분(방법 19), m/z=355.2[M+H]+.
실시예 95:
Figure pct00143
( R )-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
3-브로모-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(80 mg, 0.23 mmol) 및 (R)-3-메틸모르폴린(34.7 mg, 0.039 mL, 0.343 mmol)를 NMP(2.0 mL)에서 혼합하고, DIPEA(0.2 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다.
반응물을 전자 레인지에서 250℃에서 6.5시간동안 가열하였다.
반응물을 제조용 LC-MS에 의해 직접 정제하여 (R)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(10 mg, 0.024 mmol)을 10% 수율로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.00 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.1 Hz,, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.23 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 11.7, 7.9 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.29 (td, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 1.00 (dd, J = 6.4, 1.5 Hz, 3H).
LC-MS: t R=0.65분(방법 7), m/z=369.1[M+H]+.
실시예 96:
Figure pct00144
(S)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
3-브로모-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(80 mg, 0.230 mmol) 및 (S)-3-메틸모르폴린(0.039 mL, 0.343 mmol)을 NMP(2 mL) 및 DIPEA(148 mg, 0.2 mL, 1.1 mmol)내에서 혼합하였다.
반응물을 전자 레인지에서 250℃에서 6.5시간동안 가열하였다. 반응물을 제조용 LC-MS로 직접 정제하여 (S)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(10 mg, 0.028 mmol)을 12% 수율로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.00 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.1 Hz,, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.23 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 11.7, 7.9 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.29 (td, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 1.00 (dd, J = 6.4, 1.5 Hz, 3H).
LC-MS: t R=0.65분(방법 7), m/z=369.1[M+H]+.
실시예 97:
Figure pct00145
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(1,4-옥사제판-4-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
3-브로모-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(149 mg, 0.428 mmol) 및 1,4-옥사제판 하이드로클로라이드(100 mg, 0.727 mmol)를 NMP(2.2 mL) 및 DIPEA(296 mg, 0.4 mL, 2.29 mmol) 내에서 혼합하였다. 반응물을 250℃에서 3시간동안 가열하였다.
반응물을 제조용 LC-MS를 통해 직접 정제하여 7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(1,4-옥사제판-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(27 mg, 0.073 mmol)을 17% 수율로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.80 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.73 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (m, 2H).
LC-MS: t R=0.56분(방법 7), m/z=369.1[M+H]+.
실시예 98:
Figure pct00146
3-(2,2-디메틸모르폴리노)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온:
DMSO(5 mL) 내 3-브로모-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(500 mg, 1.44 mmol) 및 2,2-디메틸모르폴린(331 mg, 2.88 mmol)의 혼합물에 CsF(328 mg, 2.88 mmol) 및 K2CO3(299 mg, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 24시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, DCM(10 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(10 mL×2)로 세척하고; Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(2,2-디메틸모르폴리노)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(15 mg, 3% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.75 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
LC-MS: t R=2.26분(방법 13), m/z=383.1[M+H]+.
실시예 99:
Figure pct00147
7-(3-플루오로벤질)-3-(헥사하이드로-4 H -푸로[3,2-b]피롤-4-일)-6-메틸이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온, 입체 이성질체 1 및 2:
단계 1: DMF(50 mL) 내 3-브로모-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(3 g, 13.16 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(2.99 g, 15.79 mmol)의 용액에 K2CO3(3.64 g, 26.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL×3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(50 mL×2)로 세척하고; Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(10 mL)로 세척하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 3-브로모-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(2 g, 45% 수율)을 수득하였다.
단계 2: DMSO(20 mL) 내 3-브로모-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(1.2 g, 3.57 mmol) 및 헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤(0.5 옥살산 염)(678 mg, 4.28 mmol)의 용액에 CsF(542 mg, 3.57 mmol) 및 K2CO3(1.23 g, 8.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 72시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, DCM(50 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(50 mL×2)로 세척하고; Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 3(200 mg, 15% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 7-(3-플루오로벤질)-3-(헥사하이드로-4H-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 0.54 mmol)을 SFC로 정제하여 입체 이성질체 1(48 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.72 - 4.66 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.75 - 3.73 (m, 1H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 6H), 1.91 - 1.86 (m, 1H).
LC-MS: t R=1.90분(방법 12), m/z=369.1[M+H]+. SFC-MS: t R=4.44분, ee% > 99%. [α]D 20+133.00(C=0.10, DCM).
입체 이성질체 2(32 mg).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.74 - 4.67 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 1H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 6H), 1.91 - 1.86 (m, 1H).
LC-MS: t R=1.89분(방법 12), m/z=369.1[M+H]+. SFC-MS: t R=5.71분, ee% > 99%. [α]D 20-82.00(C=0.10, DCM).
실시예 100:
Figure pct00148
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-3-일)이미다조[1,5- a ]피라진-8(7 H )-온, 입체 이성질체 1 및 2:
단계 1: DCM(10 mL) 내 (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메탄아민(150 mg, 979.2 μmol), 테트라하이드로-2H-피란-3-카르복실산(127.4 mg, 979.2 μmol)의 용액에 HATU(670.2 mg, 1.8 mmol) 및 트리에틸아민(198.2 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(15 mL)로 희석시키고, DCM(3×30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(EA/MeOH=20/1)로 정제하여 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카르복스아미드(130 mg, 50% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 디옥산(3 mL) 내 N-((3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카르복스아미드(130 mg, 490 μmol)의 용액에 POCl3(1.28g, 490 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, 에틸 아세테이트(2×20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질의 8-메톡시-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진(120 mg, 99% 수율)을 얻었다. 조 생성물은 다음 단계를 위해 직접 사용되었다.
단계 3: 디옥산(3 mL) 내 8-메톡시-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진(120 mg, 485.3 μmol)의 용액에 HCl(2M, 3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, DCM(3×30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질의 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(110 mg, 97% 수율)을 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: DMF(5 mL) 내 6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(100.0 mg, 428.7 μmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(121.6 mg, 643.0 μmol)의 용액에 K2CO3(118.5 mg, 857.4 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3×30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(PE/EA=1/1)로 정제하여 7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(80 mg, 54% 수율)을 수득하였다.
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(80 mg, 234.3 μmol)을 SFC로 정제하였다.
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 1(26 mg, 33% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.69 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 5H),1.85-1.79 (m, 2H).
LC-MS: t R=2.06분(방법 3), m/z=342.1[M+H]+. SFC: t R=5.286분, ee% > 99%. [α]D 20= -3.0(c=0.10, CHCl3).
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온, 입체 이성질체 2(28 mg, 수율: 35%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.68 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 5H), 1.84-1.78 (m, 2H).
LC-MS: t R=2.06분(방법 3), m/z=342.2[M+H]+. SFC: t R=6.404분, ee% > 99%. [α]D 20=+3.0(c=0.10, CHCl3).
시험관내 시험
PDE1 억제 분석
PDE1A, PDE1B 및 PDE1C 분석은 다음과 같이 수행하였다: 고정된 양의 PDE1 효소(환형 뉴클레오타이드 기질의 20-25%를 전환시키기에 충분함), 완충액(50 mM HEPES pH 7.6; 10 mM MgCl2; 0.02% Tween20), 0.1 mg/mL BSA, 15 nM 삼중수소 표지된 cAMP 및 다양한 양의 억제제를 함유하는 60 μL 샘플에서 수행하였다. 환형 뉴클레오타이드 기질의 첨가에 의해 반응을 개시하고, 20 μL(0.2 ㎎)의 이트륨 실리케이트 SPA 비드(PerkinElmer)와의 혼합을 통해 반응을 종결시키기 전에, 반응을 실온에서 1시간동안 진행시켰다. 비드를 암실에서 1시간동안 정치시킨 후, 플레이트를 Wallac 1450 Microbeta 카운터에서 계수하였다. 측정된 신호를 억제되지 않은 대조군(100%)에 대한 활성으로 전환시키고, XIFit(모델 205, IDBS)를 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
PDE9 억제 분석
PDE9 분석은 예를 들어 다음과 같이 수행될 수 있다: 고정된 양의 관련 PDE 효소(환형 뉴클레오타이드 기질의 20-25%를 전환시키기에 충분함), 완충액(50 mM HEPES pH 7.6; 10 mM MgCl2; 0.02% Tween20), 0.1 mg/mL BSA, 225 pCi의 3H-표지된 환형 뉴클레오타이드 기질, 최종 농도 5 nM 및 다양한 양의 억제제에 대한 삼중수소 표지된 cAMP를 함유하는 60 μL 샘플내에서 분석을 수행한다. 반응은 환형 뉴클레오타이드 기질의 첨가에 의해 개시되고, 반응을 실온에서 1시간동안 진행시킨 후, 15 ㎕ 8 mg/mL 이트륨 실리케이트 SPA 비드(Amersham)와 혼합함으로써 종결시킨다. 비드를 암실에서 1시간동안 정치시킨 후, 플레이트를 Wallac 1450 Microbeta 카운터에서 계수하였다. 측정된 신호는 억제되지 않은 대조군(100%)에 대한 활성으로 전환될 수 있으며, EXCEL에 대한 Xlfit 확장을 사용하여 IC50 값을 계산할 수 있다.
본 발명과 관련하여, 10 nM 3H-cAMP 20-25%를 전환시키기에 충분한 PDE9 및 다양한 양의 억제제를 함유하는 60 μL 분석 완충액(50 mM HEPES pH 7.6; 10 mM MgCl2; 0.02% Tween20)에서 분석을 수행하였다. 1시간 배양한 후, 15 ㎕ 8 mg/mL 이트륨 실리케이트 SPA 비드(Amersham)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 비드를 암실에서 1시간동안 정치시킨 후, 플레이트를 Wallac 1450 Microbeta 카운터에서 계수하였다.

Claims (14)

1) 화학식 (I)의 화합물 및 이의 호변이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 부가염:
Figure pct00149

상기 화학식 (I)에서,
n은 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
R1은 벤질, 인다닐, 인돌린 및 5원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 할로겐 및 C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있거나;
R1은 4 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 포화된 단일환 고리로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 메틸, 불소 및 술폰아미드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R1은 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 락탐으로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 메틸 및 불소로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R1은 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄과 같은 이환 에테르로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 메틸 및 불소로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R1은 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 포화된 단일환 C3-C8 사이클로알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 메틸, 불소, 하이드록시, 시아노 또는 메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R1은 페닐 및 5원 헤테로아릴로부터 선택된 치환기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬이고, 상기 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-C3 알킬로 치환될 수 있거나;
R1은 모르폴린, 테트라하이드로푸란-3-아민, 헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤 및 호모모르폴린으로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 페닐, 포화된 단일환 C3-C8 사이클로알킬, 옥세타닐, 벤조[d][1,3]디옥솔일, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 구성된 군으로부터 선택되거나;
R2는 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C5 사이클로알콕시, C3-C5 사이클로알킬-메톡시, C1-C3 플루오로알콕시 및 -NC(O)CH3로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이거나;
R2는 하나 이상의 C1-C3 알킬로 치환될 수 있는 5원 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C3-C5 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되거나;
R3은 C1-C3 알킬로 1회 이상 치환된 페닐; 불소로 1, 2 또는 3회 치환된 메틸; 불소로 1, 2 또는 3회 치환된 에틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 수소이며;
단, R2 및 R3은 동시에 수소일 수 없음; 및
2) 정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물;
여기서, 1) 및 2)는 정신 및/또는 인지 장애의 치료에 조합 사용하기 위한 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
R1이 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 포화된 단일환 C3-C8 사이클로알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2가 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 페닐 및 포화된 단일환 C3-C8 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나;
R2가 할로겐, C1-C3 알킬 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3이 수소, C1-C3 알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4가 수소인, 화합물.
제1항에 있어서,
상기 화학식 (I)의 화합물이
7-(3-플루오로벤질)-3-프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-벤질-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-벤질-7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(사이클로헥실메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-사이클로프로필-7-(3-플루오로벤질)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(사이클로펜틸메틸)-3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(사이클로헥실메틸)-3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(사이클로펜틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(사이클로헵틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(사이클로헵틸메틸)-3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-클로로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-벤질-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(2-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-클로로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(2-클로로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-7-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-7-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-7-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
4-(7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴;
7-(3-플루오로벤질)-3-(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-3-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(R)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(S)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(R)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(S)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(R)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(S)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(1-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-((1R,2S)-2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-((1R,2R)-2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-((1S,2S)-2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-((1S,2R)-2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-((2S,3R)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-((2S,3S)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-((2R,3R)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-((2R,3S)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-3-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-3-((1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-3-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-3-((1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-사이클로프로폭시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-(사이클로프로필메톡시)벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-벤질-6-에틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-에틸-7-(4-메톡시벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-((6-메틸-8-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤조니트릴;
4-((6-메틸-8-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤조니트릴;
N-(4-((6-메틸-8-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)페닐)아세타미드;
7-(4-클로로-3-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(2-에틸벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-클로로-4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-아미노벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-하이드록시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-에틸-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-((2S,3R)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-((2S,3S)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-((2R,3R)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-((2R,3S)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6,7-디메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-에틸-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-7-프로필-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-이소프로필-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-이소펜틸-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(사이클로펜틸메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
2-((6-메틸-8-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤조니트릴;
7-(사이클로헵틸메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(3-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-((1R,2R,4S)-2-메틸-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(S)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(1-페닐에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(R)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(1-페닐에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(1,4-디메틸피페리딘-4-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(6-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-이소프로필-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-7-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(티오펜-3-일메틸)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(티아졸-4-일메틸)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-7-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-7-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(2,6-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(사이클로헥실메틸)-6-메틸-3-프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(2-하이드록시프로판-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(2-플루오로프로판-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(7-옥소아제판-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(5-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(1-(4-메틸티아졸-2-일)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-메틸피롤리딘-1-술폰아미드;
6-(사이클로펜틸메틸)-7-(4-메톡시벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(모르폴리노)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(R)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(S)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(1,4-옥사제판-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(2,2-디메틸모르폴리노)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-3-((3aS,6aS)-헥사하이드로-4H-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-3-((3aR,6aR)-헥사하이드로-4H-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(R)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(S)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온; 또는
이들 화합물 중 임의의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 정신 및/또는 인지 장애가 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 우울증, 불안, 기면증, 정신분열증, 인지 장애, 및 정신분열증 관련 인지 장애(CIAS)로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 상기 제2 화합물이 하기 기전들: 표적 도파민 D1 수용체, 도파민 D2 수용체, 도파민 D3 수용체, 포스포디에스터라제 PDE10, 세로토닌 5-HT2A 수용체, 세로토닌 5-HT6 수용체 및 글리신 수송체 GlyT1 중 하나 이상의 길항제/역(inverse) 효능제(agonist)/음성 조정제/부분 효능제/억제제; 또는 표적 KCNQ 채널, NMDA 수용체, AMPA 수용체 및 니코티닉(nicotinic) 알파-7 수용체 중 하나 이상의 효능제/양성 조정제/부분 효능제 중 하나 이상으로부터 선택된 약물학적 활성을 갖는, 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 상기 제2 화합물이 클로자핀(clozapine), 리스페리돈(risperidone), 팔리페리돈(paliperidone), 올란자핀(olanzapine), 퀘티아핀(quetiapine), 아미술프리드(amisulpride), 지프라시돈(ziprasidone), 아리피프라졸(aripiprazole), 브렉스피프라졸(brexpiprazole), 아세나핀(asenapine), 할로페리돌(haloperidole), 일로페리돈(iloperidone), 루라시돈(lurasidone), 클로프로마진(chlorpromazine), 블로난세린(blonanserin), 퍼페나진(perphenazine), 레보메프로마진(levomepromazine), 술피리드(sulpiride), 플루페나진(fluphenazine), 주클로펜틱솔(zuclopenthixol), 플루펜틱솔(flupenthixol) 및 카리프라진(cariprazine)을 포함하는 목록으로부터 선택되는, 화합물.
약제학적 조성물로서,
1) 화학식 (I)의 화합물 및 이의 호변이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 부가염:
Figure pct00150

상기 화학식 (I)에서,
n은 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
R1은 벤질, 인다닐, 인돌린 및 5원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 할로겐 및 C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있거나;
R1은 4 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 포화된 단일환 고리로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 메틸, 불소 및 술폰아미드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R1은 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 락탐으로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 메틸 및 불소로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R1은 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄과 같은 이환 에테르로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 메틸 및 불소로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R1은 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 포화된 단일환 C3-C8 사이클로알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 메틸, 불소, 하이드록시, 시아노 또는 메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R1은 페닐 및 5원 헤테로아릴로부터 선택된 치환기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬이고, 상기 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-C3 알킬로 치환될 수 있거나;
R1은 모르폴린, 테트라하이드로푸란-3-아민, 헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤 및 호모모르폴린으로 구성된 군으로부터 선택되고; 이들 모두는 C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 페닐, 포화된 단일환 C3-C8 사이클로알킬, 옥세타닐, 벤조[d][1,3]디옥솔일, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 구성된 군으로부터 선택되거나;
R2는 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C5 사이클로알콕시, C3-C5 사이클로알킬-메톡시, C1-C3 플루오로알콕시 및 -NC(O)CH3로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이거나;
R2는 하나 이상의 C1-C3 알킬로 치환될 수 있는 5원 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C3-C5 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되거나;
R3은 C1-C3 알킬로 1회 이상 치환된 페닐; 불소로 1, 2 또는 3회 치환된 메틸; 불소로 1, 2 또는 3회 치환된 에틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 수소이며;
단, R2 및 R3은 동시에 수소일 수 없음; 및
2) 정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 제2 화합물; 및
하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서,
R1이 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 포화된 단일환 C3-C8 사이클로알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2가 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 페닐 및 포화된 단일환 C3-C8 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나;
R2가 할로겐, C1-C3 알킬 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3이 수소, C1-C3 알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4가 수소인, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서,
상기 화학식 (I)의 화합물이
7-(3-플루오로벤질)-3-프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-벤질-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-벤질-7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(사이클로헥실메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-사이클로프로필-7-(3-플루오로벤질)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(사이클로펜틸메틸)-3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(사이클로헥실메틸)-3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(사이클로펜틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(사이클로헵틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(사이클로헵틸메틸)-3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-클로로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-벤질-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(2-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-클로로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(2-클로로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-7-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-7-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-7-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
4-(7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴;
7-(3-플루오로벤질)-3-(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-3-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(R)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(S)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(R)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(S)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(R)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(S)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(1-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-((1R,2S)-2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-((1R,2R)-2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-((1S,2S)-2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-((1S,2R)-2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-((2S,3R)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-((2S,3S)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-((2R,3R)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-((2R,3S)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-3-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-3-((1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-3-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-3-((1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-사이클로프로폭시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-(사이클로프로필메톡시)벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-벤질-6-에틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-에틸-7-(4-메톡시벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-((6-메틸-8-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤조니트릴;
4-((6-메틸-8-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤조니트릴;
N-(4-((6-메틸-8-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)페닐)아세타미드;
7-(4-클로로-3-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(2-에틸벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-클로로-4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-아미노벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-하이드록시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-에틸-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-((2S,3R)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-((2S,3S)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-((2R,3R)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-((2R,3S)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6,7-디메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-에틸-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-7-프로필-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-이소프로필-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-이소펜틸-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(사이클로펜틸메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
2-((6-메틸-8-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤조니트릴;
7-(사이클로헵틸메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(3-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-((1R,2R,4S)-2-메틸-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(S)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(1-페닐에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(R)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(1-페닐에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(1,4-디메틸피페리딘-4-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(6-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-이소프로필-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-7-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(티오펜-3-일메틸)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(티아졸-4-일메틸)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-7-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
6-메틸-7-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(2,6-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(사이클로헥실메틸)-6-메틸-3-프로필이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(2-하이드록시프로판-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(2-플루오로프로판-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(7-옥소아제판-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(5-메틸테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(1-(4-메틸티아졸-2-일)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-메틸피롤리딘-1-술폰아미드;
6-(사이클로펜틸메틸)-7-(4-메톡시벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(모르폴리노)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(R)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(S)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(1,4-옥사제판-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
3-(2,2-디메틸모르폴리노)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-3-((3aS,6aS)-헥사하이드로-4H-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
7-(3-플루오로벤질)-3-((3aR,6aR)-헥사하이드로-4H-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(R)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
(S)-7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온;
또는 이들 화합물 중 임의의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물이 치료적 유효량의 제1항에서 화학식 (I)의 화합물 및 항목 2) 하에 열거된 화합물 중 임의의 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물이 정신 및/또는 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
제11항에 있어서,
상기 정신 및/또는 인지 장애가 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 우울증, 불안, 기면증, 정신분열증, 인지 장애, 및 정신분열증 관련 인지 장애(CIAS)로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 상기 제2 화합물이 하기 기전들: 표적 도파민 D1 수용체, 도파민 D2 수용체, 도파민 D3 수용체, 포스포디에스터라제 PDE10, 세로토닌 5-HT2A 수용체, 세로토닌 5-HT6 수용체 및 글리신 수송체 GlyT1 중 하나 이상의 길항제/역 효능제/음성 조정제/부분 효능제/억제제; 또는 표적 KCNQ 채널, NMDA 수용체, AMPA 수용체 및 니코티닉 알파-7 수용체 중 하나 이상의 효능제/양성 조정제/부분 효능제 중 하나 이상으로부터 선택된 약물학적 활성을 갖는, 약제학적 조성물.
제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
정신 장애의 치료에 유용한 화합물인 상기 제2 화합물이 클로자핀, 리스페리돈, 팔리페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 아미술프리드, 지프라시돈, 아리피프라졸, 브렉스피프라졸, 아세나핀, 할로페리돌, 일로페리돈, 루라시돈, 클로프로마진, 블로난세린, 퍼페나진, 레보메프로마진, 술피리드, 플루페나진, 주클로펜틱솔, 플루펜틱솔 및 카리프라진을 포함하는 목록으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
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