[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR20190037238A - 신규한 환형 펩타이드 및 이의 용도 - Google Patents

신규한 환형 펩타이드 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20190037238A
KR20190037238A KR1020197002402A KR20197002402A KR20190037238A KR 20190037238 A KR20190037238 A KR 20190037238A KR 1020197002402 A KR1020197002402 A KR 1020197002402A KR 20197002402 A KR20197002402 A KR 20197002402A KR 20190037238 A KR20190037238 A KR 20190037238A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
ester
acceptable salt
cyclic peptide
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020197002402A
Other languages
English (en)
Inventor
윌리엄 디. 루벨
후이 옹
진치앙 짱
디란 무칸디라 물룸바
실비 말로
라근힐드 가드 옴
- 아산눌라
새미 옴리
라메쉬 칭글
Original Assignee
발로리제이션-리쉐르쉐, 리미티드 파트너쉽
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 발로리제이션-리쉐르쉐, 리미티드 파트너쉽 filed Critical 발로리제이션-리쉐르쉐, 리미티드 파트너쉽
Publication of KR20190037238A publication Critical patent/KR20190037238A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

식 (I)의 신규한 환형 펩타이드 GHRP-6 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 염:
Figure pct00125

이 기재되어 있다. 이들 환형 펩타이드 GHRP-6 유사체는 CD36 활성을 조절하기 위해, 예를 들어 대상체에서 CD36-관련된 질환, 장애 또는 병태, 예컨대 죽상경화증 및 연령 관련 황반 변성의 치료를 위해 사용될 수 있다.

Description

신규한 환형 펩타이드 및 이의 용도
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 미국 가출원 일련 번호 62/355,496(2016년 6월 28일 출원), 및 미국 가출원 일련 번호 62/823,016(2016년 9월 2일 출원)의 이점을 주장하며, 이들은, 전체적으로 참고로 본 명세서에 통합되어 있다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 CD36의 조절, 및 더 구체적으로 CD36의 억제제 및 그의 용도에 관한 것이다.
FAT, SCARB3, GP88, 당단백질 IV (gpIV) 및 당단백질 IIIb (gpIIIb)로도 공지된, CD36은, 척추동물 동물에서, 많은 세포 유형, 현저히 대식세포 포말 세포의 표면에서 발견된 내재성 막 단백질이다. CD36은 세포 표면 단백질의 부류 B 포착제 수용체 계열의 구성원이다. CD36은 콜라겐, 트롬보스폰딘, 플라스모디엄 팔시파럼으로 기생된 적혈구, 산화된 저밀도 지질단백질, 원상태 지질단백질, 산화된 인지질, 베타-아밀로이드 및 장쇄 지방산을 포함하는 많은 리간드를 결합하는 것으로 나타났다. Toll-유사 수용체-2 (TLR2)는, TLR2-보유 세포, 예컨대 대식세포 및 미세혈관 내피 세포에서 공-수용체의 역할을 하는, CD36과 공-발현된다. 게다가, CD36은 TLR2에 의해 매개된 염증 반응을 조절하는 것으로 나타났다. CD36과 상호작용하는 리간드는 따라서 알로스테릭 기전에 의해 TLR2 신호전달 경로를 조절하는 잠재력을 가질 수 있다. 항-Toll-유사 수용체-2 항체로 TLR2 길항작용은 허혈 재관류 손상의 위험, 뿐만 아니라 신장 이식10이후 후속적인 염증을 감소시킨다고 밝혀졌다. 항체로 성공을 고려하여, TLR2-매개된 신호전달의 길항제는 매력적인 치료 표적이다.
이상조절된 또는 조절되지 않은 CD36 활성은 죽상경화증, 염증 (예를 들어, TLR2-관련된 염증), 비정상 혈관신생, 연령 관련 황반 변성 (건조 및/또는 습성 형태), 비정상 지질 대사, 비알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비알코올성 지방간염 (NASH), 세포자멸적 세포의 비정상 제거, 허혈 예컨대 뇌 허혈 및 심근 허혈, 허혈-재관류 손상, 요관 폐색, 만성 신장 질환에서의 섬유생성, 뇌졸중, 알츠하이머병, 당뇨병, 당뇨병성 신병증 및 비만1-14을 포함하는 몇 개의 병리 상태와 관련되고 있다.
따라서 이상조절된 또는 조절되지 않은 CD36 활성과 관련된 병리 상태의 치료에 유용할 수 있는 CD36의 신규한 조절제의 개발이 필요하다.
본 명세서는 수많은 문서를 언급하고, 이들의 내용은 전체적으로 참고로 본 명세서에 통합되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 provide 하기 항목 1 내지 176을 제공한다:
1. 식 (I)의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
Figure pct00001
식 중:
· R1는 수소 원자 또는 아미노-말단 변형 기를 나타내고;
· R2는 -CO2H, -C(=O)-NH2 또는 카복시-말단 변형 기를 나타내고;
· R3는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알케니닐, 또는 아릴을 나타내고;
· A'는 -C(R10)(R16)-, -N(R10)-, 또는 -X-를 나타내고;
· B'는 공유결합 또는 -N(R3)-X-C(=O)-를 나타내고;
· C'는 -C(R11)(R16)-, -N(R11)-, 또는 -X-를 나타내고;
· D'는 -C(R12)(R16)-, -N(R12)-, 또는 -X-를 나타내고;
· E'는 -C(R13)(R16)-, -N(R13)-, -X-, 또는 -Y-를 나타내고;
· F'는 -C(R14)(R16)- 또는 -N(R14)-를 나타내고; 그리고
· G'는 -C(R15)(R16)-, -N(R15)-, 또는 -Y-를 나타내고;
여기서:
· R10는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
· R11는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
· R12는 수소 원자, -N(R3)- 및/또는 -O-에 의해 선택적으로 차단된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
· R13는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
· R14는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
· R15는 -알킬-N(R4)2을 나타내되, 각각의 R4는 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알케니닐, 아릴, 또는 C(=NH)-NH2을 나타내고; 그리고
· R16는 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
상기 R10, R11, R12, R13, R14, 및 R16에서의 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬은 하기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; 하이드록시, 할로겐 원자, 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 니트로, -N(할로알킬)2, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 또는 -C(=O)아릴,
단, 상기 환형 펩타이드는 정확히 하나의 -X- 및 정확히 하나의 -Y-를 포함하고,
그리고
단, R11, R13, 및 R14는 중 2개 이하는 수소 원자이고,
여기서 -X- 및 -Y-는 함께 식 (II) 또는 (II')의 브릿지를 형성하고:
Figure pct00002
식 중:
· *는 -X-의 첫 번째 원자를 식별하고,
· **는 -Y-의 첫 번째 원자를 식별하고,
· R5는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌을 나타내되, 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌은 -N(R9)- 및/또는 -C(=O)-에 의해 선택적으로 차단되고, 그리고 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌은 하나 이상의 알킬 또는 하이드록실로 선택적으로 치환되고,
· R6는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 알케닐렌, 또는 아릴알킬렌을 나타내고,
· R7는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬알킬, 또는 아릴알킬을 나타내고,
· R8는 수소 원자 또는 알킬을 나타내고, 그리고
· R9는 수소 원자, 알킬, 또는 아릴을 나타낸다.
2. 항목 1의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 아미노-말단 변형 기는 하기이다:
· 1 내지 8개의 탄소의 직쇄형 또는 분지형 알킬기,
· 아실기 RA-CO- (식 중, RA는 소수성 모이어티임), 또는
· 아로일 기 (Ar-CO-) (식 중, Ar는 아릴기임);
바람직하게는 상기 아미노-말단 변형 기는 상기 아실기이다.
3. 항목 2의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 아실기는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 C1-C16 또는 C3-C16 아실기; 바람직하게는 선형 또는 분지형, 포화된 C1-C6 아실기 또는 선형 또는 분지형 불포화된 C3-C6 아실기, 더 바람직하게는 포화된 C1-C6 아실기, 및 가장 바람직하게는 아세틸기이다.
4. 항목 1 내지 3 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R1는 수소 원자를 나타낸다.
5. 항목 1 내지 4 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 카복시-말단 변형 기는 하기이다:
· -C(=O)-NHOH,
· -C(=O)-NR20R21 (식 중, R20 및 R21 독립적으로 수소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소의 알킬, 아릴 또는 아릴알킬을 나타냄),
· 니트릴 기, 또는
· 하이드록시알킬, 바람직하게는 CH2OH.
6. 항목 5의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, -NR20R21는 지방족 아민, 바람직하게는 메틸 아민, 이소-부틸아민, 이소-발레릴아민 또는 사이클로헥실아민이다.
7. 항목 5 또는 6의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, -NR20R21는 방향족 아민 또는 아릴알킬 아민, 바람직하게는 아닐린, 나프틸아민, 벤질아민, 신나밀아민, 또는 페닐에틸아민이다.
8. 항목 1 내지 7 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R2는 -CO2H를 나타낸다.
9. 항목 1 내지 7 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R2는 카복시-말단 변형 기를 나타낸다.
10. 항목 1 내지 7 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R2는 -C(=O)-NH2를 나타낸다.
11. 항목 1 내지 10 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R3는 수소 원자를 나타낸다.
12. 항목 1 내지 11 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R5 중 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알케닐렌은 C3-C6, 바람직하게는 C3-C5, 및 더 바람직하게는 C4이다.
13. 항목 1 내지 12 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R5는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌, 바람직하게는 알킬렌 또는 알키닐렌, 더 바람직하게는 알키닐렌을 나타낸다.
14. 항목 1 내지 13 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R5 중 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌은 -N(R9)- 및/또는 -C(=O)-에 의해 차단된다.
15. 항목 1 내지 13 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R5 중 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌은 중단되지 않는다.
16. 항목 1 내지 15 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R5 중 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌은 하나 이상의 알킬 또는 하이드록실로 치환된다.
17. 항목 1 내지 15 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R5 중 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌은 비치환된다.
18. 항목 1 내지 17 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R5는 C4 알키닐렌 또는 C4 알키닐렌, 바람직하게는 n-부트-2-이닐렌 또는 n-부틸렌, 더 바람직하게는 n-부트-2-이닐렌을 나타낸다.
19. 항목 1 내지 18 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R6는 C3-C6 알킬렌, C3-C6 알케닐렌, C3-C6 알키닐렌, C3-C6 알케닐렌, 또는 아릴-C3-C6 알킬렌, 바람직하게는 C3-C5 알킬렌, C3-C5 알케닐렌, C3-C5 알키닐렌, C3-C5 알케닐렌, 또는 아릴-C3-C5알킬렌, 및 더 바람직하게는 C3-C4 알킬렌, C3-C4 알케닐렌, C3-C4 알키닐렌, C3-C6 알케닐렌, 또는 아릴-C3-C4 알킬렌을 나타낸다.
20. 항목 1 내지 19 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R6는 알킬렌, 바람직하게는 C3-C6 알킬렌 또는 C3-C5 알킬렌, 더 바람직하게는 C3-C4 알킬렌, 및 가장 바람직하게는 n-프로필렌 또는 n-부틸렌을 나타낸다.
21. 항목 1 내지 20 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R7 중 아릴알킬은 아릴메틸, 바람직하게는 벤질이다.
22. 항목 1 내지 21 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R7 중 알킬은 C2-C6 알킬, 바람직하게는 C2-C4 알킬, 더 바람직하게는 C3 알킬, 가장 바람직하게는 n-프로필 및 i-프로필이다.
23. 항목 1 내지 22 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R7 중 알케닐은 C2-C6 알케닐, 바람직하게는 C2-C4 알케닐, 더 바람직하게는 C3 알케닐, 가장 바람직하게는 n-프로프-2-에닐이다.
24. 항목 1 내지 23 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R7에서의 사이클로알킬알킬 중 사이클로알킬은 C3-6 사이클로알킬, 바람직하게는 C3-5 사이클로알킬, 및 더 바람직하게는 C3 사이클로알킬이다.
25. 항목 1 내지 24 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R7에서의 사이클로알킬알킬 중 알킬은 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C3 알킬, 및 더 바람직하게는 메틸이다.
26. 항목 1 내지 25 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R7 중 사이클로알킬알킬은 사이클로프로필메틸이다.
27. 항목 1 내지 26 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R7는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬알킬, 또는 아릴알킬, 바람직하게는 알케닐을 나타낸다.
28. 항목 1 내지 27 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R8는 알킬을 나타낸다.
29. 항목 1 내지 27 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R8는 수소 원자를 나타낸다.
30. 항목 1 내지 29 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 식 (II)의 브릿지는 식 (II)의 브릿지의 (S)-거울상이성질체이다.
31. 항목 1 내지 29 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 식 (II)의 브릿지는 식 (II)의 브릿지의 (R)-거울상이성질체이다.
32. 항목 1 내지 29 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 식 (II)의 브릿지는 식 (II)의 브릿지의 거울상이성질체의 혼합물이다.
33. 항목 1 내지 32 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 식 (II)의 브릿지는 식 (III)의 브릿지이다:
Figure pct00003
식 중, *는 -X-의 첫 번째 원자를 식별하고, 그리고 **는 -Y-의 첫 번째 원자를 식별한다.
34. 항목 1 내지 33 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 식 (II)의 브릿지는 식 (IV)의 브릿지이다:
Figure pct00004
식 중, *는 -X-의 첫 번째 원자를 식별하고, **는 -Y-의 첫 번째 원자를 식별하고, 그리고 파운드 기호 (#)는 인접 카보닐기에 부착된 -Y- 기의 결합을 식별한다.
35. 항목 1 내지 34 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 식 (II')의 브릿지는 식 (II')의 브릿지의 시스-부분입체이성질체이다.
36. 항목 1 내지 34 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 식 (II')의 브릿지는 식 (II')의 브릿지의 트랜스-부분입체이성질체이다
37. 항목 1 내지 36 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 식 (II')의 브릿지는 식 (II')의 브릿지의 부분입체이성질체의 혼합물이다.
38. 항목 1 내지 37 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 식 (II')의 브릿지는 식 (V)의 브릿지이다:
Figure pct00005
식 중, *는 -X-의 첫 번째 원자를 식별하고, 그리고 **는 -Y-의 첫 번째 원자를 식별한다.
39. 항목 1 내지 38 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 식 (II')의 브릿지는 식 (VI)의 브릿지이다:
Figure pct00006
식 중:
*는 -X-의 첫 번째 원자를 식별하고,
**는 -Y-의 첫 번째 원자를 식별하고,
파운드 기호 (#)는 인접 카보닐 (C=O) 기에 부착된 -Y- 기의 결합을 식별하고, 그리고
2개의 파운드 기호 (##)는 인접 카보닐 (C=O) 기에 부착된 -X- 기의 결합을 식별한다.
40. 항목 1 내지 39 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 -X- 및 상기 -Y-는 식 (II)의 브릿지를 형성한다.
41. 항목 1 내지 39 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 -X- 및 상기 -Y-는 식 (II')의 브릿지를 형성한다.
42. 항목 1 내지 41 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 탄소 원자 보유 R10 및 R16는 D- 또는 L-배치형태 또는 이들의 임의의 혼합물이다.
43. 항목 1 내지 41 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 탄소 원자 보유 R10 및 R16는 L 배치형태이다.
44. 항목 1 내지 41 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 탄소 원자 보유 R10 및 R16는 D 배치형태이다.
45. 항목 1 내지 44 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 탄소 원자 보유 R11 및 R16는 D- 또는 L-배치형태 또는 이들의 임의의 혼합물이다.
46. 항목 1 내지 44 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 탄소 원자 보유 R11 및 R16는 L 배치형태이다.
47. 항목 1 내지 44 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 탄소 원자 보유 R11 및 R16는 D 배치형태이다.
48. 항목 1 내지 47 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 탄소 원자 보유 R12 및 R16는 D- 또는 L-배치형태 또는 이들의 임의의 혼합물이다.
49. 항목 1 내지 47 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 탄소 원자 보유 R12 및 R16는 L 배치형태이다.
50. 항목 1 내지 47 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 탄소 원자 보유 R12 및 R16는 D 배치형태이다.
51. 항목 1 내지 50 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 탄소 원자 보유 R13 및 R16는 D- 또는 L-배치형태 또는 이들의 임의의 혼합물이다.
52. 항목 1 내지 50 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 탄소 원자 보유 R13 및 R16는 L 배치형태이다.
53. 항목 1 내지 50 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 탄소 원자 보유 R13 및 R16는 D 배치형태이다.
54. 항목 1 내지 53 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 탄소 원자 보유 R14 및 R16는 D- 또는 L-배치형태 또는 이들의 임의의 혼합물이다.
55. 항목 1 내지 53 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 탄소 원자 보유 R14 및 R16는 L-배치형태이다.
56. 항목 1 내지 53 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 탄소 원자 보유 R14 및 R16는 D-배치형태이다.
57. 항목 1 내지 56 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 탄소 원자 보유 R15 및 R16는 D- 또는 L-배치형태 또는 이들의 임의의 혼합물이다.
58. 항목 1 내지 56 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 탄소 원자 보유 R15 및 R16는 L-배치형태이다.
59. 항목 1 내지 56 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 탄소 원자 보유 R15 및 R16는 D-배치형태이다.
60. 항목 1 내지 59 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기에서의 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬을 선택적으로 치환하는 알킬, 할로알킬, 및/또는 알콕시는 R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16는 C1-6, 바람직하게는 C1-4, 더 바람직하게는 C1-2, 바람직하게는 C1 알킬, 할로알킬, 또는 알콕시이다.
61. 항목 1 내지 60 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16에서의 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬을 선택적으로 치환하는 할로알킬은 퍼할로알킬, 바람직하게는 퍼플루오로알킬, 더 바람직하게는 -CF3.
62. 항목 1 내지 61 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16에서의 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬을 선택적으로 치환하는 -N(할로알킬)2은 -N(2-클로로에틸)2이다.
63. 항목 1 내지 62 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬을 선택적으로 치환하는 아릴은 페닐이다.
64. 항목 1 내지 63 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬을 선택적으로 치환하는 아릴알킬옥시는 R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16는 벤질옥시이다.
65. 항목 1 내지 64 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬을 선택적으로 치환하는 -C(=O)아릴은 벤조일이다.
66. 항목 1 내지 65 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16에서의 아릴알킬 및/또는 헤테로아릴알킬 중 알킬은 알킬, 하이드록시, 또는 아릴로 선택적으로 치환된다.
67. 항목 1 내지 66 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬은 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되되, 이는 동일 또는 상이하고, 바람직하게는 동일하고, 그리고 바람직하게는 할로겐 원자, 하이드록시, 또는 알콕시이다.
68. 항목 1 내지 67 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16에서의 아릴알킬 및/또는 헤테로아릴알킬 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 C1-2 알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸이다.
69. 항목 1 내지 68 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16에서의 아릴 및/또는 아릴알킬 중 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이다.
70. 항목 1 내지 69 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16에서의 아릴 및/또는 아릴알킬 중 아릴은 비치환되거나 치환되거, 바람직하게는 비치환되거나 바람직하게는 페닐 상의 4번 위치에서 하나의 하이드록시기로 치환된다.
71. 항목 1 내지 70 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16 중 아릴알킬은 하기이다:
· 비치환된 벤질 (따라서 페닐알라닌 잔기의 측쇄를 형성함),
· 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 (4) 위치에서 하이드록시로 치환된 벤질 (따라서 티로신 잔기의 측쇄를 형성함), 또는
· -CH2-CH2-페닐 (따라서 호모페닐알라닌 잔기의 측쇄를 형성함).
72. 항목 1 내지 71 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16에서의 헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬 중 헤테로아릴은 트리아졸릴, 이미다졸릴 또는 인돌릴, 바람직하게는 이미다졸릴 또는 인돌릴, 바람직하게는 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-인돌-3-일-이다.
73. 항목 1 내지 72 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16 중 헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬은 비치환된다.
74. 항목 1 내지 73 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16 중 헤테로아릴알킬은 하기이다:
· 1H-인돌-3-일-메틸 (따라서 트립토판 잔기의 측쇄를 형성함), 또는
· 1H-이미다졸-4-일-메틸 (따라서 히스티틴 잔기의 측쇄를 형성함).
75. 항목 1 내지 74 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R16 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 C1-2 알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸이다.
76. 항목 1 내지 75 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R16는 수소 원자 또는 알킬을 나타내고, 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
77. 항목 1 내지 76 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, A'는 -C(R10)(R16)- 또는 -N(R10)-을 나타낸다.
78. 항목 1 내지 76 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, A'는 -C(R10)(R16)-을 나타낸다.
79. 항목 1 내지 76 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, A'는 -N(R10)-을 나타낸다.
80. 항목 1 내지 76 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, A'는 -X-를 나타낸다.
81. 항목 1 내지 80 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R10 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 더 바람직하게는 C1-4 알킬, 더욱더 바람직하게는 메틸, 프로필, 또는 부틸, 더욱더 바람직하게는 메틸 (따라서 알라닌 잔기, 바람직하게는 L-알라닌 잔기의 측쇄를 형성함), 이소프로필 (따라서 발린 잔기, 바람직하게는 L-발린 잔기의 측쇄를 형성함), sec-부틸 (따라서 류신 잔기, 바람직하게는 L-류신 잔기의 측쇄를 형성함) 및 이소부틸 (따라서 이소류신 잔기, 바람직하게는 L-이소류신 잔기의 측쇄를 형성함), 더 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필 및 가장 바람직하게는 메틸이다.
82. 항목 1 내지 81 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R10에서의 헤테로아릴알킬 중 헤테로아릴은 이미다졸릴, 바람직하게는 1H-이미다졸-4-일이다.
83. 항목 1 내지 84 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R10에서의 아릴알킬 및/또는 헤테로아릴알킬 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 C1-2 알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸이다.
84. 항목 1 내지 83 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R10 중 헤테로아릴알킬은 1H-이미다졸-4-일-메틸 (따라서 히스티틴 잔기, 바람직하게는 L-히스티틴 잔기의 측쇄를 형성함)이다.
85. 항목 1 내지 84 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R10는 수소 원자, 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬, 더 바람직하게는 수소 원자, 알킬, 또는 헤테로아릴알킬, 가장 바람직하게는 알킬이다.
86. 항목 1 내지 85 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R10은 글리신 잔기, 알라닌 잔기 (바람직하게는 L-알라닌 잔기), 발린 잔기 (바람직하게는 L-발린 잔기), 또는 히스티틴 잔기 (바람직하게는 L-히스티틴 잔기)의 측쇄를 형성한다;
87. 항목 1 내지 86 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R10은 알라닌 잔기 (바람직하게는 L-알라닌 잔기)를 형성한다.
88. 항목 1 내지 87 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, B'는 공유결합을 나타낸다.
89. 항목 1 내지 87 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, B'는 -N(R3)-X-C(=O)-을 나타낸다.
90. 항목 1 내지 89 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, C'는 -C(R11)(R16)- 또는 -X-를 나타낸다.
91. 항목 1 내지 89 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, C'는 -C(R11)(R16)-을 나타낸다.
92. 항목 1 내지 89 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, C'는 -N(R11)-을 나타낸다.
93. 항목 1 내지 89 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, C'는 -X-를 나타낸다.
94. 항목 1 내지 93 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R11 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬은 바람직하게는 하이드록시로 치환된다.
95. 항목 1 내지 93 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R11 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬 기는 비치환된다.
96. 항목 1 내지 95 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R11에서의 아릴알킬 중 아릴기는 치환된, 더 바람직하게는 바람직하게는 4번 위치에서 하나의 하이드록시기로 치환된다.
97. 항목 1 내지 96 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R11에서의 아릴 및/또는 아릴알킬을 형성하는 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이되, 이는 비치환되거나 바람직하게는 4번 위치에서 하이드록시로 치환된다.
98. 항목 1 내지 97 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R11에서의 헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬을 형성하는 헤테로아릴은 치환되거나 또는 비치환된 트리아졸릴, 이미다졸릴 또는 인돌릴, 바람직하게는 이미다졸릴 또는 인돌릴, 더 바람직하게는 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-인돌-3-일-이고, 더 바람직하게는 비치환된다.
99. 항목 1 내지 98 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R11에서의 아릴알킬 및/또는 헤테로아릴알킬 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 C1-2 알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸이다.
100. 항목 1 내지 99 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R11 중 헤테로아릴알킬은 1H-인돌-3-일-메틸 (따라서 트립토판 잔기, 바람직하게는 D-트립토판 잔기의 측쇄를 형성함) 또는 1H-이미다졸-4-일-메틸 (따라서 히스티틴 잔기, 바람직하게는 D-히스티틴 잔기의 측쇄를 형성함), 바람직하게는 1H-이미다졸-4-일-메틸이다.
101. 항목 1 내지 100 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R11 중 아릴알킬은 하기이다:
· 비치환된 벤질 (따라서 페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 D-페닐알라닌 잔기의 측쇄를 형성함),
· 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 위치에서 하이드록시로 치환된 페닐 (따라서 티로신 잔기, 바람직하게는 D-티로신 잔기의 측쇄를 형성함), 또는
· -CH2-CH2-페닐 (따라서 호모페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 D-호모페닐알라닌 잔기의 측쇄를 형성함).
102. 항목 1 내지 101 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R11는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬, 및 더 바람직하게는 헤테로아릴알킬을 나타낸다.
103. 항목 1 내지 102 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R11은 트립토판 잔기 (바람직하게는 D-트립토판 잔기)의 측쇄를 나타낸다.
104. 항목 1 내지 103 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, D'는 -C(R12)(R16)- 또는 -X-를 나타낸다.
105. 항목 1 내지 103 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, D'는 -C(R12)(R16)-을 나타낸다.
106. 항목 1 내지 103 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, D'는 -N(R12)-을 나타낸다.
107. 항목 1 내지 103 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, D'는 -X-를 나타낸다.
108. 항목 1 내지 107 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R12는 -N(R3)- 및/또는 -O-에 의해 선택적으로 차단된 알킬이되, 상기 R12 중 알킬은 바람직하게는 중단되지 않는다.
109. 항목 1 내지 108 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R12 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 더 바람직하게는 C1-3 알킬, 및 더욱더 바람직하게는 메틸 (따라서 알라닌 잔기, 바람직하게는 L-알라닌 잔기의 측쇄를 형성함)이다.
110. 항목 1 내지 109 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, E'는 -C(R13)(R16)-을 나타낸다.
111. 항목 1 내지 109 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, E'는 -N(R13)-을 나타낸다.
112. 항목 1 내지 109 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, E'는 -X-를 나타낸다.
113. 항목 1 내지 109 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, E'는 -Y-를 나타낸다.
114. 항목 1 내지 113 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R13 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬은 하이드록시 또는 알콕시, 바람직하게는 알콕시, 더 바람직하게는 메톡시로, 바람직하게는 파라 위치에서 치환된다.
115. 항목 1 내지 113 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R13에서의 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬 기는 비치환된다.
116. 항목 1 내지 115 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R13에서의 아릴 및/또는 아릴알킬을 형성하는 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이되, 이는 비치환되거나 하이드록시 또는 알콕시, 바람직하게는 알콕시, 더 바람직하게는 메톡시로, 바람직하게는 파라 위치에서 치환된다.
117. 항목 1 내지 116 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R13에서의 헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬을 형성하는 헤테로아릴은 치환되거나 또는 비치환된 트리아졸릴, 이미다졸릴 또는 인돌릴, 바람직하게는 이미다졸릴 또는 인돌릴, 더 바람직하게는 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-인돌-3-일-이고, 가장 바람직하게는 비치환된다.
118. 항목 1 내지 117 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R13에서의 아릴알킬 및/또는 헤테로아릴알킬 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 C1-2 알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸이다.
119. 항목 1 내지 118 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R13 중 헤테로아릴알킬은 1H-인돌-3-일-메틸 (따라서 트립토판 잔기, 바람직하게는 L-트립토판 잔기의 측쇄를 형성함), 또는 1H-이미다졸-4-일-메틸 (따라서 히스티틴 잔기, 바람직하게는 L-히스티틴 잔기의 측쇄를 형성함), 바람직하게는 1H-인돌-3-일-메틸이다.
120. 항목 1 내지 119 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R13 중 아릴알킬은 하기이다:
· 비치환된 벤질 (따라서 페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 L-페닐알라닌 잔기의 측쇄를 형성함),
· 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 위치에서 하이드록시로 치환된 페닐 (따라서 티로신 잔기, 바람직하게는 L-티로신 잔기의 측쇄를 형성함), 또는
· 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 위치에서 알콕시, 바람직하게는 메톡시로 치환된 벤질 (따라서 O-메틸티로신 잔기, 바람직하게는 L-O-메틸티로신 잔기의 측쇄를 형성함), 또는
· -CH2-CH2-페닐 (따라서 호모페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 L-호모페닐알라닌 잔기의 측쇄를 형성함),
바람직하게는, 상기 아릴알킬은 파라 위치에서 메톡시로 치환된 벤질이다.
121. 항목 1 내지 120 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R13 은 트립토판 잔기 (바람직하게는 L-트립토판 잔기), 또는 O-메틸티로신 잔기 (바람직하게는 L-O-메틸티로신 잔기)를 형성하고, 더 바람직하게는 R13은 트립토판 잔기 (바람직하게는 L-트립토판 잔기)를 형성한다.
122. 항목 1 내지 121 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R13는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 헤테로아릴알킬 또는 아릴알킬을 나타내고, 그리고 더 바람직하게는 헤테로아릴알킬을 나타낸다.
123. 항목 1 내지 122 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, F'는 -C(R14)-을 나타낸다.
124. 항목 1 내지 122 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, F'는 -N(R14)-을 나타낸다.
125. 항목 1 내지 124 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R14 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬은 바람직하게는 하이드록시로, 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 위치에서 치환된다.
126. 항목 1 내지 124 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R14에서의 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬 기는 비치환된다.
127. 항목 1 내지 126 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R14에서의 아릴 및/또는 아릴알킬을 형성하는 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이되, 이는 비치환되거나 하이드록시로, 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 위치에서 치환된다.
128. 항목 1 내지 127 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R14에서의 헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬을 형성하는 헤테로아릴은 치환되거나 또는 비치환된 트리아졸릴, 이미다졸릴 또는 인돌릴, 바람직하게는 이미다졸릴 또는 인돌릴, 더 바람직하게는 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-인돌-3-일-이고, 더 바람직하게는 비치환된다.
129. 항목 1 내지 128 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R14에서의 아릴알킬 및/또는 헤테로아릴알킬 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 C1-2 알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸이다.
130. 항목 1 내지 129 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R14 중 헤테로아릴알킬은 1H-인돌-3-일-메틸 (따라서 트립토판 잔기, 바람직하게는 D-트립토판 잔기를 형성함), 또는 1H-이미다졸-4-일-메틸 (따라서 히스티틴 잔기, 바람직하게는 D-히스티틴 잔기를 형성함)이다.
131. 항목 1 내지 130 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R14 중 아릴알킬은 하기이다:
· 비치환된 벤질 (페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 D-페닐알라닌 잔기를 형성함),
· 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 위치에서 하이드록시로 치환된 페닐 (따라서 티로신 잔기, 바람직하게는 D-티로신 잔기를 형성함), 또는
· 바람직하게는 파라 위치에서 알콕시, 바람직하게는 메톡시로 치환된 벤질 (따라서 O-메틸티로신 잔기, 바람직하게는 D-O-메틸티로신 잔기를 형성함), 또는
· -CH2-CH2-페닐 (따라서 호모페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 D-호모페닐알라닌 잔기를 형성함),
바람직하게는 상기 아릴알킬은 비치환된 벤질이다.
132. 항목 1 내지 131 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R14는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 아릴알킬을 나타낸다.
133. 항목 1 내지 132 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R14 는 페닐알라닌 잔기 (바람직하게는 D-페닐알라닌 잔기)를 형성한다.
134. 항목 1 내지 133 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, G'는 -C(R15)(R16)- 또는 -Y-를 나타낸다.
135. 항목 1 내지 133 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, G'는 -C(R15)-을 나타낸다.
136. 항목 1 내지 133 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, G'는 -N(R15)-을 나타낸다.
137. 항목 1 내지 133 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, G'는 -Y-를 나타낸다.
138. 항목 1 내지 137 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 상기 R15에서의 -알킬-N(R4)2 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C3-5 알킬, 더 바람직하게는 C4 알킬, 바람직하게는 n-부틸이다.
139. 항목 1 내지 138 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R4 중 하나 또는 둘 모두, 바람직하게는 둘 모두는 수소 원자를 나타낸다.
140. 항목 1 내지 139 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, R15는 아미노부틸을 나타내고 (따라서 라이신 잔기, 바람직하게는 L-라이신 잔기를 형성한다).
141. 항목 1 내지 140 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, A'는 -C(R10)- 또는 -N(R10)-을 나타낸다.
142. 항목 1 내지 140 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, A'는 -X-를 나타낸다.
143. 항목 1 내지 141 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, B'는 -N(R3)-X-C(=O)-을 나타낸다.
144. 항목 1 내지 141 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, C'는 -X-를 나타낸다.
145. 항목 1 내지 141 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, D'는 -X-를 나타낸다.
146. 항목 1 내지 141 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, E'는 -X-를 나타낸다.
147. 항목 1 내지 145 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, E'는 -Y-를 나타낸다.
148. 항목 1 내지 146 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, G'는 -Y-를 나타낸다.
149. 항목 1 내지 148 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 단, E'가 -Y-를 나타낼 때, A'는 -X-를 나타내거나 B'는 -N(R3)-X-C(=O)-을 나타낸다.
150. 항목 1 내지 149 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 단, A'가 -X-를 나타낼 때, G'는 -C(R15)- 또는 -N(R15)-을 나타낸다.
151. 항목 1 내지 150 중 임의의 하나의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 이는 하기이다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
152. 항목 151의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 이는 MPE-075, MPE-111, MPE-189, MPE-191, MPE-192, MPE-266, MPE-267, MPE-298, MPE-300, MPE-308, 또는 MPE-310 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
153. 항목 152의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, 이는 MPE-267, MPE-298, MPE-075, 또는 MPE-192 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
154. 항목 153의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, MPE-267 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
155. 항목 153의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, MPE-075 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
156. 항목 53의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, MPE-298 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
157. 항목 153의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서, MPE-192 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
158. 항목 1 내지 157 중 임의의 하나의 환형 펩타이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
159. CD36-관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 항목 1 내지 157 중 임의의 하나의 환형 펩타이드, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 항목 158의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
160. 항목 159의 방법으로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 TLR2-매개된 염증성 질환, 장애 또는 병태이다.
161. 항목 159 또는 160의 방법으로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 죽상경화증, 비정상 혈관신생, 연령 관련 황반 변성, 비정상 지질 대사, 비알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비알코올성 지방간염 (NASH), 세포자멸적 세포의 비정상 제거, 허혈, 허혈-재관류 손상, 요관 폐색, 만성 연신 질환에서의 섬유생성, 뇌졸중, 알츠하이머병, 당뇨병, 당뇨병성 신병증 또는 비만이다.
162. 항목 161의 방법으로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 죽상경화증이다.
163. 항목 161의 방법으로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 연령 관련 황반 변성이다.
164. 항목 159 내지 163 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 대상체는 인간 대상체이다.
165. 대상체에서 CD36-관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한, 항목 1 내지 157 중 임의의 하나의 환형 펩타이드, 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 염, 또는 항목 158의 약제학적 조성물의 용도.
166. 대상체에서 CD36-관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 약제의 제조를 위한 항목 1 내지 157 중 임의의 하나의 환형 펩타이드, 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 염, 또는 항목 158의 약제학적 조성물의 용도.
167. 항목 165 또는 166의 용도로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 TLR2-매개된 염증성 질환, 장애 또는 병태이다.
168. 항목 165 내지 167 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 죽상경화증, 비정상 혈관신생, 연령 관련 황반 변성, 비정상 지질 대사, 비알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비알코올성 지방간염 (NASH), 세포자멸적 세포의 비정상 제거, 허혈, 허혈-재관류 손상, 요관 폐색, 만성 연신 질환에서의 섬유생성, 뇌졸중, 알츠하이머병, 당뇨병, 당뇨병성 신병증 또는 비만이다.
169. 항목 168의 용도로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 죽상경화증이다.
170. 항목 168의 용도로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 연령 관련 황반 변성이다.
171. 항목 165 내지 170 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 대상체는 인간 대상체이다.
172. 대상체에서 CD36-관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용되는, 항목 1 내지 157 중 임의의 하나의 환형 펩타이드, 이의 약제학적 허용가능한 에스테르 또는 염, 또는 항목 158의 약제학적 조성물.
173. 항목 172에 따라 사용되는 환형 펩타이드, 이의 약제학적 허용가능한 에스테르 또는 염, 또는 약제학적 조성물로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 TLR2-매개된 염증성 질환, 장애 또는 병태이다.
174. 항목 172 또는 173에 따라 사용되는 환형 펩타이드, 이의 약제학적 허용가능한 에스테르 또는 염, 또는 약제학적 조성물로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 죽상경화증, 비정상 혈관신생, 연령 관련 황반 변성, 비정상 지질 대사, 비알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비알코올성 지방간염 (NASH), 세포자멸적 세포의 비정상 제거, 허혈, 허혈-재관류 손상, 요관 폐색, 만성 연신 질환에서의 섬유생성, 뇌졸중, 알츠하이머병, 당뇨병, 당뇨병성 신병증 또는 비만이다.
175. 항목 174에 따라 사용되는 환형 펩타이드, 이의 약제학적 허용가능한 에스테르 또는 염, 또는 약제학적 조성물로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 죽상경화증이다.
176. 항목 174에 따라 사용되는 환형 펩타이드, 이의 약제학적 허용가능한 에스테르 또는 염, 또는 약제학적 조성물로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 연령 관련 황반 변성이다.
본 발명의 다른 목적, 이점 및 특징은, 수반되는 도면들과 관련하여 단지 예로써 주어지면, 이의 특정 구현예의 하기 비-제한적 설명의 판독시 더욱 분명해질 것이다.
첨부된 도면에서:
도 1은 펩타이드 서열 완료 후 'A3-거대환화'에 의해 합성된 대표적인 환형 아자펩타이드의 구조를 도시한다. 18 = MPE-266; 24 = MPE-267; 25 = MPE-298.
도 2는 펩타이드 서열의 중심에서 ε-N-알킬화된 라이신을 가진 대표적인 환형 아자펩타이드의 구조를 도시한다. 30 = MPE-290; 31 = MPE-291; 32 = MPE-293; 33 = MPE-300.
도 3A 내지 3E는 대식세포에서 TLR2 효능제 R-FSL-1에 의해 유도된 산화질소 (NO) 생산을 조절하기 위한 그것의 능력에 대하여 및/또는 CD36에 그것의 결합에 대하여 시험된 환형 펩타이드의 구조를 도시한다. 화합물 MPE-315 및 MPE-316은 특정 실험에서 대조군으로서 사용된 비-환형 아자펩타이드이다.
도 4A 내지 4G는 RAW 대식세포 세포주에서 TLR2 효능제 R-FSL-1에 의해 유도된 산화질소 (NO) 생산에서 환형 펩타이드의 효과를 도시한다. 도 4A 내지 4C: μM로 생산 없음). 도 4D 내지 4G: 대조군의 백분율 (R-FSL-1 단독). 데이터는 평균 ± 표준오차로서 표시된다. 통계적 유의도는 바틀렛 사후-시험이 있는 원-웨이 ANOVA를 사용하여 시험되었다. **, P < 0.01 대. 대조군. 1 X 10-6 M의 펩타이드는 도 4C 및 4G에서 기재된 실험에 사용되었다.
도 5A 내지 5E는 랫트 심장 막에서 CD36에 광활성 [125I]-Tyr-Bpa-Ala-헥사렐린의 결합용 환형 펩타이드에 대하여 경쟁 곡선을 도시한다.
도 6A 및 6B는 쥣과 RAW 대식세포로부터 TLR2-매개된 전-염증 사이토카인 (TNF-α, 도 6A) 및 케모카인 (CCL-2, 도 6B) 분비에서 환형 아자펩타이드의 조절 효과를 도시한다. * P < 0.05; ** P < 0.01; *** P < 0.001 대. R-FSL-1 대조군; + P < 0.05 대. 양성 대조군 MPE-001 (DBG178).
도 7A는 TLR 리간드로 프라이밍된 골수 유래된 대식세포 (BMDM)에 의해 IL-1b 및 TNF-α 분비에서 환형 펩타이드 MPE-298의 효과 평가를 위하여 실험적 프로토콜 설계의 반응식을 도시한다.
도 7B 및 7C는 환형 펩타이드 MPE-298의 증가하는 양의 존재 하에서 TLR 리간드로 프라이밍된 쥣과 BMDM에 의해 IL-1b (도 7B) 및 TNF-α (도 7C)의 분비를 도시하는 그래프이다. *, P < 0.05; **, P < 0.01 및 ***, P < 0.001 대. R-FSL-1 대조군.
도 8A는 쥣과 죽상경화증 모델에서 환형 펩타이드의 효과 평가를 위하여 실험적 프로토콜 설계의 반응식을 도시한다. 환형 펩타이드 또는 0.9% NaCl은 4 주령부터 고지방 고 콜레스테롤 식이가 공급된 ApoE-/- 마우스에 피하 주입에 의해 매일 투여되었다.
도 8B는 비히클- (0.9% NaCl), MPE-298- 및 MPE-267-처리된 ApoE-/- 마우스에서 % 대동맥활 면적으로서 표현된 대동맥활 병변의 정량적 평가를 도시하는 그래프이다. ** P < 0.01 대 0.9% NaCl. n = 11 비히클용 및 MPE-298, 및 n = 10 MPE-267용.
도 9A는 쥣과 건조 AMD 모델에서 환형 펩타이드 MPE-298의 효과 평가를 위하여 실험적 프로토콜 설계의 반응식을 도시한다.
도 9B는 야생형 (WT) 또는 CD36-/- (KO) 마우스로부터 시신경의 양측으로부터 외부 핵 층 (ONL) 두께를 나타내는 거미 그래프이다. WT CTL = 청색광에 노출되지 않은, 무 처리 WT 마우스; WT 6000Lux + NaCl = 청색광에 노출된 및 염수 용액으로 처리된 WT 마우스; WT 6000Lux + MPE-001 = 청색광에 노출된 및 MPE-001 펩타이드로 처리된 WT 마우스; WT 6000Lux + MPE-298 = 청색광에 노출된 및 MPE-298 환형 펩타이드로 처리된 WT 마우스; CD36KO 6000Lux + NaCl = 청색광에 노출된 및 염수 용액으로 처리된 CD36-/- 마우스.
도 9C는 마우스의 상이한 그룹에서 ONL 두께 측정으로부터 곡선하 면적 (AUC)를 도시하는 그래프이다. ** P<0.01, * P<0.05 대 WT 6000Lux + NaCl.
도 10A는 마우스의 상이한 그룹에서 대표적인 ERG 반응을 도시한다.
도 10B 및 10C는 3.0 cd-s/m² (어둠 적응됨)의 빛의 세기에서 측정된 마우스의 상이한 그룹에서 a 파 (도 10B) 및 b 파 (도 10B) 진폭의 정량화를 도시하는 그래프이다. *** P<0.001, ** P<0.01 vs WT 6000Lux + NaCl.
도 11A는 염수, MPE-001 또는 MPE-298로 처리된 청색-광 조사에 노출된, 그리고 항-F4/80 항체 (백색)으로 염색된 마우스로부터 RPE 플랫마운트의 공초점 현미경검사 이미지이다. O.N. = 시신경.
도 11B 및 11C는 염수, MPE-001 또는 MPE-298로 처리된 청색-광 조사에 노출된 마우스로부터 RPE 플랫마운트에서 총 F4/80-양성 세포 (도 11B) 및 IL-1β-발현 F4/80-양성 세포 (도 11C)의 정량화를 도시하는 그래프이다. *** P<0.001, ** P<0.01 대 WT 6000Lux + NaCl.
본 발명 기재의 문맥에서 용어들 "한" 및 "하나" 및 "그" 및 유사한 지시대상의 용도는, 본 명세서에서 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥에 의해 명확히 반박되지 않는 한, 양쪽 단수 및 복수를 포함하도록 해석되어야 한다.
용어들 "포함하는", "갖는", "포함한", 및 "함유하는"은 달리 지적되지 않는 한 (즉, "비제한적으로, 포함하는"을 의미하는) 개방형 용어들로서 해석되어야 한다.
본 명세서에서 값의 범위의 인용은, 본 명세서에서 달리 나타내지 않는 한, 그 범위 내에 해당하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 지칭의 속기 방법의 역할을 하도록 단지 의도되고, 각각의 별개의 값은 본 명세서에서 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 편입된다. 그 범위 내에 값의 모든 서브셋은 본 명세서에서 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 또한 편입된다.
유사하게, 이들 치환체에 대하여 열거된 다양한 치환체 및 다양한 라디칼을 가진 본 명세서에서 일반적인 화학 구조는 임의의 치환체용 임의의 라디칼의 조합에 의해 수득된 각각의 모든 분자를 개별적으로 지칭하는 속기 방법의 역할을 하도록 의도된다. 각각의 개별 분자는 본 명세서에서 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 편입된다. 또한, 일반적인 화학 구조 내에 분자의 모든 서브셋은 이들이 본 명세서에서 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 또한 편입된다.
본 명세서에서 기재된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥에 의해 명확히 반박되지 않는 한 임의의 적합한 차례로 수행될 수 있다.
본 명세서에서 제공된 임의의 및 모든 실시예, 또는 예시적인 언어 ("예를 들어", "예컨대", 등)의 용도는 본 발명을 단지 더 잘 설명하기 위해 의도되고 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범위에서 제한을 두지 않는다.
본 명세서에서, 용어 "약"은 그것의 통상적인 의미를 갖는다. 용어 "약"은 값이 그 값을 결정하기 위해 이용되고 있는 방법 또는 디바이스의 오차의 고유한 변화를 포함하는, 또는 인용된 값에 가까운 값, 예를 들어 인용된 값의 10% 또는 5% 이내 (또는 값의 범위)를 포괄하는 것을 나타내는데 사용된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 개시된 구현예 및 특질의 임의의 및 모든 조합 및 하위조합은 본 발명에 의해 포괄된다.
본 명세서에서, 용어들 "알킬", "알킬렌", "알케닐", "알케닐렌", "알키닐", "알키닐렌" 및 그것의 유도체 (예컨대 알콕시, 알킬렌옥시, 등)은 당해 분야에서 그것의 통상적인 의미를 갖는다. 더욱 확실히 하기 위해, 본 명세서에서 :
Figure pct00015
달리 구체화되지 않는 한, 이들 기의 탄화수소 사슬이 선형 또는 분지형일 수 있다는 것이 언급되어야 한다. 또한, 달리 구체화되지 않는 한, 이들 기는 1 내지 18개의 탄소 원자, 더 구체적으로 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있거나, 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다.
본 명세서에서, "작용기에 의해 선택적으로 차단된 알킬렌"에서처럼 용어 "차단된"은 상기 작용기 중 적어도 하나가 차단되고 있는 라디칼 (상기 예에서 알킬렌)의 2 인접한 탄소 원자 사이 삽입되는 것을 의미한다.
본 명세서에서, 용어들 "사이클로알킬 ", "아릴", "헤테로사이클로알킬", "헤테로아릴"은 당해 분야에서 그것의 통상적인 의미를 갖는다. 더욱 확실히 하기 위해, 본 명세서에서
Figure pct00016
달리 구체화되지 않는 한, 상기 기의 고리가 4 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6 고리 원자를 포함할 수 있다는 것이 언급된다. 또한, 달리 구체화되지 않는 한, 이들 기는 단일 고리에 배치된 5 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자, 또는 2 고리에 배치된 9 내지 12개의 탄소 원자의 총계를 함유할 수 있다. 바람직한 아릴 기는 페닐이다.
본 명세서에서 기재된 연구에서, 본 발명자들은 신규한 환형 펩타이드 GHRP-6 유사체의 합성 및 특성규명을 기재하였고, 그와 같은 환형 펩타이드가, CD36-발현 대식세포 세포주에서 TLR2 효능제 섬유모세포-자극 리포펩타이드 (R-FSL-1)에 의해 유도된, 산화적 스트레스의 측정인, 산화질소 (NO)의 과잉생산을 억제시키는 능력을 갖는다는 것을 보여주었다. 대표적인 환형 펩타이드는 동물 모델에서 AMD 및 죽상경화증의 병리적 특질을 감소시키는 것으로 나타났다.
환형 펩타이드
제1 양태에서, 본 발명은 식 (I)의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure pct00017
식 중:
· R1는 수소 원자 또는 아미노-말단 변형 기를 나타내고;
· R2는 -CO2H, -C(=O)-NH2 또는 카복시-말단 변형 기를 나타내고;
· R3는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알케니닐, 또는 아릴을 나타내고;
· A'는 -C(R10)(R16)-, -N(R10)-, 또는 -X-를 나타내고;
· B'는 공유결합 또는 -N(R3)-X-C(=O)-를 나타내고;
· C'는 -C(R11)(R16)-, -N(R11)-, 또는 -X-를 나타내고;
· D'는 -C(R12)(R16)-, -N(R12)-, 또는 -X-를 나타내고;
· E'는 -C(R13)(R16)-, -N(R13)-, -X-, 또는 -Y-를 나타내고;
· F'는 -C(R14)(R16)- 또는 -N(R14)-를 나타내고; 그리고
· G'는 -C(R15)(R16)-, -N(R15)-, 또는 -Y-를 나타내고;
여기서:
· R10는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
· R11는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
· R12는 수소 원자, -N(R3)- 및/또는 -O-에 의해 선택적으로 차단된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴alky;
· R13는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
· R14는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
· R15는 -알킬-N(R4)2을 나타내되, 각각의 R4는 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알케니닐, 아릴, 또는 C(=NH)-NH2을 나타내고; 그리고
· R16는 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
R10, R11, R12, R13, R14 및 R16 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬은 하기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; 하이드록시, 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시아노 (-C≡N), 알킬아미노, 아미노 (NH2), 니트로 (NO2), -N(할로알킬)2, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 또는 -C(=O)아릴,
단, 상기 환형 펩타이드는 정확히 하나의 -X- 및 정확히 하나의 -Y-를 포함하고,
그리고
단, R11, R13, 및 R14는 중 2개 이하는 수소 원자이고,
여기서 -X- 및 -Y-는 함께 식 (II) 또는 (II')의 브릿지를 형성하고:
Figure pct00018
식 중:
· *는 -X-의 첫 번째 원자를 식별하고,
· **는 -Y-의 첫 번째 원자를 식별하고,
· R5는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌을 나타내되, 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌은 -N(R9)- 및/또는 -C(=O)-에 의해 선택적으로 차단되고, 그리고 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌은 하나 이상의 알킬 또는 하이드록실로 선택적으로 치환되고,
· R6는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 알케닐렌, 또는 아릴알킬렌을 나타내고,
· R7는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬알킬, 또는 아릴알킬을 나타내고,
· R8는 수소 원자 또는 알킬을 나타내고, 그리고
· R9는 수소 원자, 알킬, 또는 아릴을 나타낸다.
R 1 , R 2 및 R 3
용어 "아미노-말단 변형 기"는 펩타이드의 원상태 NH2 말단기를 대체 또는 변형시키기 위해, 예를 들어 프로테아제 소화에 대한 그것의 안정성 및/또는 감수성을 증가시키기 위해 펩타이드 화학의 분야에서 통상적으로 사용되는 모이어티를 지칭한다. 일 구현예에서, R1는 1 내지 8개의 탄소의 직쇄형 또는 분지형 알킬기, 또는 아실기 (RA-CO-) (식 중, RA는 소수성 모이어티 (예를 들어, 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부타닐, 이소-프로필, 또는 이소-부탄일)임), 또는 아로일 기 (Ar-CO-) (식 중, Ar는 아릴기임)이다. 일 구현예에서, 아실기는 C1-C16 또는 C3-C16 아실기 (선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화됨)이고; 추가 구현예에서, 포화된 C1-C6 아실기 (선형 또는 분지형) 또는 불포화된 C3-C6 아실기 (선형 또는 분지형), 예를 들어 아세틸기 (CH3-CO-, Ac)이다. 일 구현예에서, R1는 수소 원자 (즉, 환형 펩타이드는 원상태 NH2 말단기를 가짐) 또는 아실기 (선형 또는 분지형), 예컨대 C1-C6 아실기, 바람직하게는 아세틸기 (CH3-CO-, Ac)를 나타낸다. 더 바람직한 구현예에서, R1는 수소 원자를 나타낸다.
용어 "카복시-말단 변형 기"는 펩타이드/펩타이드모사체의 원상태 CO2H 말단기를 대체 또는 변형시키기 위해, 예를 들어 프로테아제 소화에 대한 그것의 안정성 및/또는 감수성을 증가시키기 위해 펩타이드 화학의 분야에서 통상적으로 사용되는 모이어티를 지칭한다. 구현예에서, 카복시-말단 변형 기는 하기이다:
· 카복실기 (-C(=O)-NHOH)에 부착된 하이드록실아민기 (NHOH),
· 카복실기 (-C(=O)-NR20R21)에 부착된 아민으로서, 상기 아민은 1차, 2차 또는 3차 아민이고, 바람직하게는 상기 아민은 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소의 지방족 아민, 예컨대 메틸 아민, 이소-부틸아민, 이소-발레릴아민 또는 사이클로헥실아민, 방향족 아민 또는 아릴알킬 아민, 예컨대 아닐린, 나프틸아민, 벤질아민, 신나밀아민, 또는 페닐에틸아민이며, 바람직한 아민은 -NH2인 상기 아민,
· 니트릴 기 (C≡N), 또는
· 하이드록시알킬 (즉 알코올), 바람직하게는 CH2OH.
일 구현예에서, R2는 CO2H (즉, 환형 펩타이드는 원상태 CO2H 말단기를 가짐)를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, R2는 카복시-말단 변형 기, 바람직하게는 -C(=O)-NR20R21, 더 바람직하게는 -C(=O)-NH2이다.
일 구현예에서, R3는 수소 원자를 나타낸다.
식 (II) 또는 (II')의 브릿지
상기 환형 펩타이드에서, 정확히 하나의 -X- 및 정확히 하나의 -Y-가 있다. 환언하면, 식 (II) 또는 (II')의 단 하나의 브릿지가 있고; 환형 펩타이드는 따라서 단 하나의 사이클을 함유하고, 즉 단환형이다.
식 (II) 또는 (II')의 브릿지는, 4개의 상이한 치환체 (식 (II) 및 (II')에서 원자 C** 뿐만 아니라 식 (II')에서 C*)를 갖는 1개의 (식 (II)) 또는 2개의 (식 (II')) 사면체 탄소 원자를 포함하기 때문에 키랄성이다. 상기 식 (II) 및 (II')은 브릿지의 모든 이성질체 브릿지 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 것을 의미한다. 식 (II)의 바람직한 구현예에서, 상기 -X- 및 상기 -Y-는 함께 식 (II)의 브릿지의 (S)-거울상이성질체를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 상기 -X- 및 상기 -Y-는 함께 식 (II)의 브릿지의 (R)-거울상이성질체를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 상기 -X- 및 상기 -Y-는 함께 라세미 혼합물을 포함하는 식 (II)의 브릿지의 거울상이성질체의 혼합물를 형성한다. 식 (II')의 바람직한 구현예에서, 상기 -X- 및 상기 -Y-는 함께 식 (II')의 브릿지의 시스-부분입체이성질체를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 상기 -X- 및 상기 -Y-는 함께 식 (II')의 브릿지의 트랜스-부분입체이성질체를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 상기 -X- 및 상기 -Y-는 함께 식 (II')의 브릿지의 부분입체이성질체의 혼합물을 형성한다.
-X- 기의 질소 원자 (식 (II)에서의 N*)가 "규칙적" 펩타이드에서 보통 발견될 수 있는 αC 원자를 대체함은 숙련가에게 분명할 것이다. 이와 같이, 이러한 질소 원자는 아미노산의 α 아미노기를 갖는-N-N- 기를 형성함으로써, "아자" 아미노산 및 환형 아자펩타이드를 형성한다.
식 (II) 및 (II')의 일 구현예에서, R5는 알킬렌 또는 알케닐렌 또는 알키닐렌, 바람직하게는 알킬렌 또는 알키닐렌, 더 바람직하게는 알키닐렌을 나타낸다. 일 구현예에서, R5 중 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알케닐렌은 C3-C6, 바람직하게는 C3-C5, 및 더 바람직하게는 C4이다. 일 구현예에서, R5는 C4 알키닐렌 또는 C4 알키닐렌, 바람직하게는 n-부트-2-이닐렌 (즉 -CH2-C≡C-CH2-) 또는 n-부틸렌, 더 바람직하게는 n-부트-2-이닐렌을 나타낸다. 일 구현예에서, R5 중 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌은 -N(R9)- 및/또는 -C(=O)-에 의해 차단된다. 일 구현예에서, R5 중 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌은 중단되지 않는다. 일 구현예에서, R5 중 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌은 하나 이상의 알킬 또는 하이드록실로 치환된다. 일 구현예에서, R5 중 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌은 비치환된다.
식 (II) 및 (II')의 일 구현예에서, R6는 C3-C6 알킬렌, C3-C6 알케닐렌, C3-C6 알키닐렌, C3-C6 알케닐렌, 또는 아릴-C3-C6 알킬렌, 바람직하게는 C3-C5 알킬렌, C3-C5 알케닐렌, C3-C5 알키닐렌, C3-C5 알케닐렌, 또는 아릴-C3-C5-알킬렌, 및 더 바람직하게는 C3-C4 알킬렌, C3-C4 알케닐렌, C3-C4 알키닐렌, C3-C6 알케닐렌, 또는 아릴-C3-C4-알킬렌을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, R6는 알킬렌, 예컨대 C3-C6 알킬렌 또는 C3-C5 알킬렌, 바람직하게는 C3-C4 알킬렌, 및 더 바람직하게는 n-프로필렌 (-CH2-CH2-CH2-) 또는 n-부틸렌 (즉 -CH2-CH2-CH2-CH2-)을 나타낸다.
식 (II) 및 (II')의 일 구현예에서, R7 중 아릴알킬은 아릴메틸 (즉 아릴로 치환된 메틸), 바람직하게는 벤질이다. 일 구현예에서, R7 중 알킬은 C2-C6 알킬, 바람직하게는 C2-C4 알킬, 더 바람직하게는 C3 알킬 (n-프로필 및 i-프로필 포함)이다. 일 구현예에서, R7 중 알케닐은 C2-C6 알케닐, 바람직하게는 C2-C4 알케닐 및 더 바람직하게는 C3 알케닐, 가장 바람직하게는 n-프로프-2-에닐 (-CH2-CH=CH2)이되, 이는 또한 소위 "알릴"이다. 일 구현예에서, R7에서의 사이클로알킬알킬 중 사이클로알킬은 C3-6사이클로알킬, 바람직하게는 C3-5 사이클로알킬, 및 더 바람직하게는 C3 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, R7에서의 사이클로알킬알킬 중 알킬은 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C3 알킬, 더 바람직하게는 메틸이다. 바람직한 사이클로알킬알킬은 따라서 사이클로프로필메틸이다 (
Figure pct00019
여기서, *는 R7 치환체를 보유하는 질소 원자에 대한 부착점을 나타낸다). 바람직한 구현예에서, R7는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬알킬, 또는 아릴알킬, 바람직하게는 알케닐을 나타낸다.
식 (II) 및 (II')의 일 구현예에서, R8는 알킬을 나타낸다.
식 (II) 및 (II')의 일 구현예에서, R8는 수소 원자를 나타낸다.
일 구현예에서, -X- 및 -Y-는 함께 식 (II)의 브릿지를 형성한다.
일 구현예에서, -X- 및 -Y-는 함께 식 (III)의 브릿지를 형성한다:
Figure pct00020
식 중, *는 -X-의 첫 번째 원자를 식별하고, 그리고 **는 -Y-의 첫 번째 원자를 식별하고, 그리고 브릿지의 (R) 및 (S) 거울상이성질체 둘 모두 뿐만 아니라 이들의 임의의 혼합물 (라세미 혼합물 포함)를 포함한다. 바람직하게는, 상기 -X- 및 상기 -Y-함께 식 (III)의 브릿지의 (S)-거울상이성질체를 형성하고, 즉:
Figure pct00021
식 중, *는 -X-의 첫 번째 원자를 식별하고, **는 -Y-의 첫 번째 원자를 식별하고, 그리고 파운드 기호 (#)는 (인접 질소 원자에 부착된 결합과 구별하기 위해) 인접 카보닐 (C=O) 기에 부착된 -Y- 기의 결합을 식별한다.
일 구현예에서, -X- 및 -Y-는 함께 식 (II')의 브릿지를 형성한다.
일 구현예에서, -X- 및 -Y-는 함께 식 (V)의 브릿지를 형성한다:
Figure pct00022
식 중, *는 -X-의 첫 번째 원자를 식별하고, 그리고 **는 -Y-의 첫 번째 원자를 식별하고, 그리고 C* 및 C**은 D- 또는 L-배치형태 또는 이들의 임의의 혼합물이다. 구현예에서, C*는 L-배치형태이다. 다른 구현예에서, C**는 L-배치형태이다. 구현예에서, C*는 L-배치형태이다. 다른 구현예에서, C**는 L-배치형태이다. 가장 바람직한 구현예에서, C* 및 C**은 둘 모두는 L-배치형태이고, 즉 상기 -X- 및 상기 -Y-는 함께 식 (IV)의 브릿지의(시스)-부분입체이성질체를 형성하고, 즉:
Figure pct00023
식 중:
*는 -X-의 첫 번째 원자를 식별하고,
**는 -Y-의 첫 번째 원자를 식별하고,
파운드 기호 (#)는 (인접 질소 원자에 부착된 결합과 구별하기 위해) 인접 카보닐 (C=O) 기에 부착된 -Y- 기의 결합을 식별한다.
2개의 파운드 기호 (##)는 (인접 질소 원자에 부착된 결합과 구별하기 위해)인접 카보닐 (C=O) 기에 부착된 -X- 기의 결합을 식별한다.
A' 내지 G'
전술한 바와 같이, A'는 -C(R10)(R16)-를 나타낼 수 있고, C'는 -C(R11)(R16)-를 나타낼 수 있고, D'는 -C(R12)(R16)-를 나타낼 수 있고, E'는 -C(R13)(R16)-를 나타낼 수 있고, F'는 -C(R14)(R16)-를 나타낼 수 있고/거나, G'는 -C(R15)(R16)-을 나타낸다. 이경우, R10 내지 R15 및 R16 치환체를 보유하는 탄소는, -C(=O)- 기 및 이것이 부착된 -NH- 또는 -NR3-와 함께, 아미노산 잔기를 형성한다.
구현예들에서, 환형 펩타이드는 상기에 정의된 바와 같고, 단, R11, R13, 및 R14 중 1개 이하 (2), 및 바람직하게는 1개 이하 (1), 및 바람직하게는 어떤 것도 수소 원자를 나타내지 않는다. 구현예들에서, 환형 펩타이드는 상기에 정의된 바와 같고, 단, R11, R13, 및 R14는 중 1개 이하 (2), 및 바람직하게는 1개 이하 (1), 및 바람직하게는 어떤 것도 수소 원자 또는 알킬이 아니다. 구현예들에서, 환형 펩타이드는 상기에 정의된 바와 같고, 단, R11, R13, 및 R14는 중1 이하 (1), 및 바람직하게는 어떤 것도 수소 원자 또는 알킬이 아니다.
상기 언급된 기에서, R10 내지 R15 및 R16 치환체를 보유하는 탄소는 입체 중심이고, 따라서 D- 또는 L-배치형태, 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 구현예들에서, 상기 탄소 원자는 L-배치형태이다. 다른 구현예에서, 상기 탄소 원자는 D 배치형태이다. 구현예들에서, 탄소 원자 보유 (R10) 및 (R16)는 D- 또는 L-배치형태 또는 이들의 임의의 혼합물, 바람직하게는 L-배치형태이다. 구현예들에서, 탄소 원자 보유 (R11) 및 (R16)는 D- 또는 L-배치형태 또는 이들의 임의의 혼합물, 바람직하게는 D-배치형태이다. 구현예들에서, 탄소 원자 보유 (R12) 및 (R16)는 D- 또는 L-배치형태 또는 이들의 임의의 혼합물, 바람직하게는 L 배치형태이다. 구현예들에서, 탄소 원자 보유 (R13) 및 (R16)는 D- 또는 L-배치형태 또는 이들의 임의의 혼합물, 바람직하게는 L-배치형태이다. 구현예들에서, 탄소 원자 보유 (R14) 및 (R16)는 D- 또는 L-배치형태 또는 이들의 임의의 혼합물, 바람직하게는 D-배치형태이다. 구현예들에서, 탄소 원자 보유 (R15) 및 (R16)는 D- 또는 L-배치형태 또는 이들의 임의의 혼합물, 바람직하게는 L-배치형태이다.
전술한 바와 같이, 상기 R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16에서의 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬은 하나 이상의: 하이드록시, 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시아노 (-C≡N), 아미노 (NH2), 니트로 (NO2), 알킬아미노 (-알킬-NH2), -N(할로알킬)2, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 또는 -C(=O)아릴로 선택적으로 치환된다. 바람직한 알킬, 할로알킬, 및 알콕시는 C1-6, 바람직하게는 C1-4, 더 바람직하게는 C1-2, 바람직하게는 C1. 바람직한 할로알킬은 퍼할로알킬, 바람직하게는 퍼플루오로알킬, 더 바람직하게는 -CF3이다. 바람직한 -N(할로알킬)2는 -N(2-클로로에틸)2을 포함한다. 바람직한 아릴 (아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬에 대한 치환체로서)은 페닐을 포함한다. 바람직한 아릴알킬옥시는 벤질옥시를 포함한다. 바람직한 -C(=O)아릴은 벤조일을 포함한다. 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 중 아릴에 대한 바람직한 치환체는 알킬, 하이드록시, 및 아릴을 포함한다.
구현예들에서, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬 중 아릴 또는 헤테로아릴은 2 또는 3개의 치환체를 포함하되, 이는 동일 또는 상이하고, 바람직하게는 동일하고, 그리고 바람직하게는 할로겐 원자, 하이드록시, 또는 알콕시이다.
구현예들에서, R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16에서의 아릴알킬 및/또는 헤테로아릴알킬 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 C1-2 알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸이다.
구현예들에서, R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16에서의 아릴 및 아릴알킬 중 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이다.
R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16에서의 아릴 및 아릴알킬 중 아릴은 전술한 바와 같이 비치환되거나 치환되고, 바람직하게는 비치환되거나 하나의 하이드록시기로, 바람직하게는 페닐 상의 4번 위치에서 치환된다.
구현예들에서, 아릴알킬은 하기이다:
· 비치환된 벤질 (-CH2-페닐) (따라서 페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 L-페닐알라닌 잔기의 측쇄를 형성함),
· 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 (4) 위치에서 하이드록시로 치환된 벤질 (따라서 티로신 잔기, 바람직하게는 L-티로신 잔기의 측쇄를 형성함), 또는
· -CH2-CH2-페닐 (따라서 호모페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 L-호모페닐알라닌 잔기의 측쇄를 형성함).
구현예들에서, R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16에서의 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 중 헤테로아릴은 트리아졸릴, 이미다졸릴 또는 인돌릴, 바람직하게는 이미다졸릴 또는 인돌릴, 바람직하게는 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-인돌-3-일-이다.
R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 R16에서의 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 중 헤테로아릴은 전술한 바와 같이 치환 또는 비치환되고, 바람직하게는 비치환된다.
구현예들에서, 헤테로아릴알킬은 하기이다:
· 1H-인돌-3-일-메틸 (
Figure pct00024
식 중, *는 부착점을 나타냄), 트립토판 잔기, 바람직하게는 L-트립토판 잔기의 측쇄를 형성함, 또는
· 1H-이미다졸-4-일-메틸 (
Figure pct00025
식 중, *는 부착점을 나타냄), 따라서 히스티틴 잔기, 바람직하게는 L-히스티틴 잔기의 측쇄를 형성함.
구현예들에서, R16 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 C1-2알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸이다. 바람직한 구현예에서, R16 (모든 사례)는 수소 원자 또는 알킬, 바람직하게는 수소를 나타낸다.
전술한 바와 같이, A'는 -C(R10)(R16)-, -N(R10)-, 또는 -X-를 나타낸다. 바람직한 구현예에서, A'는 -C(R10)(R16)- 또는 -X-를 나타낸다. 구현예들에서, A'는 -C(R10)(R16)-을 나타낸다. 구현예들에서, A'는 -N(R10)-을 나타낸다. 구현예들에서, A'는 -X-를 나타낸다.
전술한 바와 같이, R10는 수소 원자 (따라서 글리신 잔기를 형성함), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, R10는 수소 원자, 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬, 더 바람직하게는 수소 원자, 알킬, 또는 헤테로아릴알킬, 가장 바람직하게는 알킬이다. 바람직한 구현예에서, R10 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 더 바람직하게는 C1-2 알킬, 더욱더 바람직하게는 메틸, 프로필, 또는 부틸, 더욱더 바람직하게는 메틸 (따라서 알라닌 잔기, 바람직하게는 L-알라닌 잔기의 측쇄를 형성함), 이소프로필 (따라서 발린 잔기, 바람직하게는 L-발린 잔기를 형성함), sec-부틸 (따라서 류신 잔기, 바람직하게는 L-류신 잔기를 형성함) 및 이소부틸 (따라서 이소류신 잔기, 바람직하게는 L-이소류신 잔기를 형성함), 및 더 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필 및 가장 바람직하게는 메틸이다. 바람직한 구현예에서, R10에서의 헤테로아릴알킬 중 헤테로아릴은 이미다졸릴, 바람직하게는 1H-이미다졸-4-일이다. 구현예들에서, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 C1-2 알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸이다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 헤테로아릴알킬은 1H-이미다졸-4-일-메틸, 따라서 히스티틴 잔기, 바람직하게는 L-히스티틴 잔기의 측쇄를 형성한다.
바람직한 구현예에서, R10은 글리신 잔기, 알라닌 잔기 (바람직하게는 L-알라닌 잔기), 발린 잔기 (바람직하게는 L-발린 잔기), 또는 히스티틴 잔기 (바람직하게는 L-히스티틴 잔기)를 형성하고; 더 바람직하게는 R10은 알라닌 잔기 (바람직하게는 L-알라닌 잔기)의 측쇄를 형성한다.
구현예들에서, B'는 공유결합을 나타낸다. 구현예들에서, B'는 -N(R3)-X-C(=O)-을 나타낸다.
전술한 바와 같이, C'는 -C(R11)(R16)-, -N(R11)-, 또는 -X-를 나타낸다. 바람직한 구현예에서, C'는 -C(R11)(R16)- 또는 -X-를 나타낸다. 구현예들에서, C'는 -C(R11)(R16)-을 나타낸다. 구현예들에서, C'는 -N(R11)-을 나타낸다. 구현예들에서, C'는 -X-를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, R11는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬, 및 더 바람직하게는 헤테로아릴알킬을 나타낸다. 더 일반적으로, 구현예들에서, 상기 R11에서의 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬은 바람직하게는 하이드록시로 치환된다. 다른 구현예에서, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬기는 비치환된다. 바람직한 구현예에서, 아릴알킬 중 아릴기는 전술한 바와 같이 선택적으로 치환되고, 더 바람직하게는 하나의 하이드록시기로 치환되고, 4번 위치에서 치환된다. 구현예들에서, 아릴 또는 아릴알킬를 형성하는 아릴 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이되, 이는 비치환되거나 바람직하게는 4번 위치에서 하이드록시로 치환된다. 구현예들에서, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 형성하는 헤테로아릴은 치환되거나 또는 비치환된 트리아졸릴, 이미다졸릴 또는 인돌릴, 바람직하게는 이미다졸릴 또는 인돌릴, 더 바람직하게는 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-인돌-3-일-이고, 더 바람직하게는 비치환된다. 구현예들에서, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 C1-2 알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸이다. 따라서, 구현예들에서, 헤테로아릴알킬은 1H-인돌-3-일-메틸 (따라서 트립토판 잔기, 바람직하게는 D-트립토판 잔기의 측쇄를 형성함), 또는 1H-이미다졸-4-일-메틸 (따라서 히스티틴 잔기, 바람직하게는 D-히스티틴 잔기의 측쇄를 형성함)이다. 바람직하게는, 헤테로아릴알킬은 1H-이미다졸-4-일-메틸. 또한, 구현예들에서, 아릴알킬은 따라서 비치환된 벤질 (따라서 페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 D-페닐알라닌 잔기의 측쇄를 형성함), 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 위치에서 하이드록시로 치환된 페닐 (따라서 티로신 잔기, 바람직하게는 D-티로신 잔기의 측쇄를 형성함), 또는 -CH2-CH2-페닐 (따라서 호모페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 D-호모페닐알라닌 잔기의 측쇄를 형성함)이다.
바람직한 구현예에서, R11은 트립토판 잔기, 바람직하게는 D-트립토판 잔기의 측쇄를 형성한다.
전술한 바와 같이, D'는 -C(R12)(R16)-, -N(R12)-, 또는 -X-를 나타낸다. 바람직한 구현예에서, D'는 -C(R12)(R16)- 또는 -X-를 나타낸다. 구현예들에서, D'는 -C(R12)(R16)-을 나타낸다. 구현예들에서, D'는 -N(R12)-을 나타낸다. 구현예들에서, D'는 -X-를 나타낸다.
전술한 바와 같이, R12는 수소 원자, -N(R3)- 및/또는 -O-에 의해 선택적으로 차단된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 -N(R3)- 및/또는 -O-에 의해 선택적으로 차단된 알킬을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, 알킬은 중단되지 않는다. 바람직한 구현예에서, 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 더 바람직하게는 C1-3 알킬, 및 더욱더 바람직하게는 메틸 (따라서 알라닌 잔기, 바람직하게는 L-알라닌 잔기의 측쇄를 형성함)이다.
전술한 바와 같이, E'는 -C(R13)(R16)-, -N(R13)-, -X-, 또는 -Y-를 나타낸다. 구현예들에서, E'는 -C(R13)(R16)-을 나타낸다. 구현예들에서, E'는 -N(R13)-을 나타낸다. 구현예들에서, E'는 -X-를 나타낸다. 구현예들에서, E'는 -Y-를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, R13는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 헤테로아릴알킬 (특히 E'가 -N(R13)-을 나타낼 때) 또는 아릴알킬 (특히 E'가 -N(R13)-을 나타낼 때), 및 더 바람직하게는 헤테로아릴알킬을 나타낸다. 구현예들에서, 상기 R13에서의 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬은 치환된, 바람직하게는 하이드록시 또는 알콕시로, 바람직하게는 알콕시, 더 바람직하게는 메톡시로, 바람직하게는 파라 위치에서 치환된다. 구현예들에서, R13에서의 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬 기는 비치환된다. 구현예들에서, R13 중 아릴 또는 아릴알킬을 형성하는 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이되, 이는 비치환되거나 하이드록시 또는 알콕시, 바람직하게는 알콕시, 더 바람직하게는 메톡시로, 바람직하게는 파라 위치에서 치환된다. 구현예들에서, R13 중 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 형성하는 헤테로아릴은 치환되거나 또는 비치환된 치환되거나 또는 비치환된 트리아졸릴, 이미다졸릴 또는 인돌릴, 바람직하게는 이미다졸릴 또는 인돌릴, 더 바람직하게는 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-인돌-3-일-이고, 가장 바람직하게는 비치환된다. 구현예들에서, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 C1-2 알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸이다. 따라서, 구현예들에서, 헤테로아릴알킬은 1H-인돌-3-일-메틸, 따라서 트립토판 잔기, 바람직하게는 L-트립토판 잔기, 또는 1H-이미다졸-4-일-메틸을 형성하고, 따라서 히스티틴 잔기, 바람직하게는 L-히스티틴 잔기의 측쇄를 형성한다. 바람직하게는, 헤테로아릴알킬은 1H-인돌-3-일-메틸이다. 또한, 구현예들에서, 아릴알킬은 따라서 하기이다:
· 비치환된 벤질 (따라서 페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 L-페닐알라닌 잔기의 측쇄를 형성함),
· 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 위치에서 하이드록시로 치환된 페닐 (따라서 티로신 잔기, 바람직하게는 L-티로신 잔기의 측쇄를 형성함), 또는
· 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 위치에서 알콕시, 바람직하게는 메톡시로 치환된 벤질 (따라서 O-메틸티로신 잔기, 바람직하게는 L-O-메틸티로신 잔기의 측쇄를 형성함), 또는
· -CH2-CH2-페닐 (따라서 호모페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 L-호모페닐알라닌 잔기를 형성함).
바람직하게는, 상기 아릴알킬은 파라 위치에서 메톡시로 치환된 벤질이다.
바람직한 구현예에서, R13은 트립토판 잔기 (바람직하게는 L-트립토판 잔기)의 측쇄, 또는 O-메틸티로신 잔기 (바람직하게는 L-O-메틸티로신 잔기)의 측쇄를 형성하고, 더 바람직하게는 R13은 트립토판 잔기 (바람직하게는 L-트립토판 잔기)의 측쇄를 형성한다.
전술한 바와 같이, F'는 -C(R14)(R16)- 또는 -N(R14)-을 나타낸다. 구현예들에서, F'는 -C(R14)-을 나타낸다. 구현예들에서, F'는 -N(R14)-을 나타낸다.
바람직한 구현예에서, R14는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 아릴알킬을 나타낸다. 구현예들에서, 상기 R14에서의 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬은 바람직하게는 하이드록시로, 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 위치에서 치환된다. 구현예들에서, R14에서의 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬 기는 비치환된다. 구현예들에서, R14 중 아릴 또는 아릴알킬을 형성하는 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이되, 이는 비치환되거나 하이드록시로, 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 위치에서 치환된다. 구현예들에서, R14 중 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 형성하는 헤테로아릴은 치환되거나 또는 비치환된 트리아졸릴, 이미다졸릴 또는 인돌릴, 바람직하게는 이미다졸릴 또는 인돌릴, 더 바람직하게는 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-인돌-3-일-이고, 더 바람직하게는 비치환된다. 구현예들에서, R14에서의 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 C1-2 알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸이다. 따라서, 구현예들에서, 헤테로아릴알킬은 1H-인돌-3-일-메틸 (따라서 트립토판 잔기, 바람직하게는 D-트립토판 잔기의 측쇄를 형성함), 또는 1H-이미다졸-4-일-메틸 (따라서 히스티틴 잔기, 바람직하게는 D-히스티틴 잔기의 측쇄를 형성함)이다. 또한, 구현예들에서, 아릴알킬은 따라서 하기이다:
· 비치환된 벤질 (따라서 페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 D-페닐알라닌 잔기의 측쇄를 형성함),
· 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 위치에서 하이드록시로 치환된 페닐 (따라서 티로신 잔기, 바람직하게는 D-티로신 잔기의 측쇄를 형성함), 또는
· 바람직하게는 파라 위치에서 알콕시, 바람직하게는 메톡시로 치환된 벤질 (따라서 O-메틸티로신 잔기, 바람직하게는 D-O-메틸티로신 잔기의 측쇄를 형성함), 또는
· -CH2-CH2-페닐 (따라서 호모페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 D-호모페닐알라닌 잔기의 측쇄를 형성함).
바람직하게는, 상기 아릴알킬은 비치환된 벤질이다. 그러므로, 바람직한 구현예에서,
바람직한 구현예에서, R14는 페닐알라닌 잔기 (바람직하게는 D-페닐알라닌 잔기)의 측쇄르르 형성한다.
전술한 바와 같이, G'는 -C(R15)(R16)-, -N(R15)-, 또는 -Y-를 나타낸다. 바람직한 구현예에서, G'는 -C(R15)(R16)- 또는 -Y-를 나타낸다. 구현예들에서, G'는 -C(R15)-을 나타낸다. 구현예들에서, G'는 -N(R15)-을 나타낸다. 구현예들에서, G'는 -Y-를 나타낸다.
전술한 바와 같이, R15는 -알킬-N(R4)2를 나타내되, 각각의 R4는 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알케니닐, 아릴, 또는 C(=NH)-NH2를 나타낸다. 바람직한 구현예에서, -알킬-N(R4)2 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C3-5 알킬, 더 바람직하게는 C3 알킬 또는 C4 알킬, 바람직하게는 n-부틸이다. 바람직한 구현예에서, R4 중 하나 또는 둘 모두, 바람직하게는 둘 모두는 수소 원자를 나타낸다. 따라서, 바람직한 구현예에서, R15는 아미노부틸 (-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2)를 나타냄으로써, 라이신 잔기, 바람직하게는 L-라이신 잔기의 측쇄를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R15는 아미노프로필 (-CH2-CH2-CH2-NH2)를 나타냄으로써, 오르니틴 잔기, 바람직하게는 L-오르니틴 잔기의 측쇄를 형성한다.
-X- 및 -Y-의 위치
전술한 바와 같이, 상기 환형 펩타이드는 정확히 하나의 -X- 및 정확히 하나의 -Y-를 포함한다.
일 구현예에서, A'는 -X-를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, B'는 -N(R3)-X-C(=O)-을 나타낸다. 대안적인 구현예에서, C'는 -X-를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, D'는 -X-를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, E'는 -X-를 나타낸다. 일 구현예에서, E'는 -Y-를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, G'는 -Y-를 나타낸다.
그러므로, 상기 식 중 X 및 Y는 (A', C', D', E', 및 G'에 대해) 또는은 구성되고, (B'에 대한) 하기 기들 중 일부이다:
Figure pct00026
일 구현예에서, 환형 펩타이드는 상기 구현예 I 내지 IX, 모든 상기의 구현예 I 내지 IX, 또는 임의의 서브셋 구현예 I 내지 IX 중 임의의 하나를 따른다. 바람직한 구현예에서, 환형 펩타이드는 구현예 II, IV, IV, VIII, 또는 IX, 바람직하게는 구현예 IV, IV, VIII, 또는 IX, 더 바람직하게는 구현예 IV 또는 VI, 가장 바람직하게는 구현예 IV를 따른다. 일 구현예에서, 환형 펩타이드는 상기에 정의된 바와 같고, 추가 조건으로 E'가 -Y-를 나타낼 때, A'는 -X-를 나타내거나 B'는 -N(R3)-X-C(=O)-를 나타냄으로써, 구현예 V 및 VII를 제외한다.
일 구현예에서, 환형 펩타이드는 상기에 정의된 바와 같고, 추가 조건으로 A'가 -X-를 나타낼 때, G'는 -Y- (즉 G'는 -C(R15)- 또는 -N(R15)-를 나타냄)를 나타내지 않음으로써 구현예 II를 제외한다.
바람직한 구현예에서, A'는 -C(R10)- 또는 -N(R10)-을 나타낸다. 환언하면, A'는 -X-를 나타내지 않음으로써, 구현예 I 및 II를 제외한다.
바람직한 구현예에서, G'는 -Y-를 나타냄으로써, 구현예 I, III, V, 및 VII를 제외한다. 가장 바람직한 구현예에서, B'는 -N(R3)-X-C(=O)-를 나타내고 G'는 -Y-를 나타냄으로써, 구현예 IV를 제외한다.
구현예에서, 환형 펩타이드는 하기:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고; 바람직하게는 환형 펩타이드는 MPE-075, MPE-111, MPE-189, MPE-191, MPE-192, MPE-266, MPE-267, MPE-298, MPE-300, MPE-308, 또는 MPE-310 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고; 더 바람직하게는 환형 펩타이드는 MPE-267, MPE-298, MPE-075, 또는 MPE-192 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일 구현예에서, 환형 펩타이드는 MPE-267 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 또 다른 구현예에서, 환형 펩타이드는 MPE-075 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 또 다른 구현예에서, 환형 펩타이드는 MPE-298 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 또 다른 구현예에서, 환형 펩타이드는 MPE-192 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 구현예에서, 환형 펩타이드는 상기에 정의된 바와 같고, 추가 조건으로 환형 펩타이드는 하기가 아니다:
Figure pct00034
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
추가 구현예에서, 환형 펩타이드는 상기에서 정의된 바와 같은 식 I의 것이고, 단, 펩타이드 주쇄에서-C(=O)- 기 또는 -N(R3)- 기 중 하나 이상, 즉 펩타이드 결합을 형성하는-C(=O)- 또는 -N(R3)- 기 중 하나는 유사하게 반응성 기에 의해 대체된다. 바람직한 구현예에서, 펩타이드 주쇄에서의 -C(=O)- 기 중 하나 이상은 -S(=O)2-에 의해 대체된다. 바람직한 구현예에서, -S(=O)2- 기는 환형 펩타이드 주쇄 중 아자 작용기에 인접한다. 또 다른 구현예에서, -S(=O)2- 기는 C'와 D' 사이의 C(=O)-를 대체한다.
추가 구현예에서, 환형 펩타이드는 상기에서 정의된 바와 같은 식 I의 것이고, 단, 펩타이드 주쇄에서 -N(R3)- 기 중 하나 이상, 즉 펩타이드 결합을 형성하는-N(R3)- 기 중 하나는 α 탄소 원자에 부착되기 보다는 β-탄소 원자에 부착된다. α 및 β 탄소 원자는 아래와 같다 (보여진 예는 류신이다):
Figure pct00035
전술한 바와 같이, 본 발명에서, 제공된 상기에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 환형 펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 제공된다. 일 구현예에서, 식 (I)의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다 (즉 이 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 에스테르는 배제된다). 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 환형 펩타이드가 제공된다 (즉, 이 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 에스테르 및 염은 배제된다).
본 명세서에서 이용된 바와 같은 용어 "염(들)"은, 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기으로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 약제학적 조성물에 사용되는 염은 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있지만, 다른 염은 본 명세서에서 기재된 화합물의 생성에 유용할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약리적으로 허용가능하고 투여되는 대상체에 실질적으로 무독성인 본 명세서에서 기재된 화합물의 염을 지칭한다. 더 구체적으로, 이들 염은 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 적합한 무독성 유기 또는 무기 산 또는 염기로부터 형성된다.
예를 들어, 이들 염은 충분히 염기성이어서 그와 같은 염을 형성하는 본 명세서에서 기재된 화합물의 산 부가 염을 포함한다. 그와 같은 산 부가 염은 하기를 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 저급 알칸설포네이트 예컨대 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 또는 에탄설포네이트, 아릴설포네이트 예컨대 벤젠설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 또는 톨루엔설포네이트 (로도 공지된다 토실레이트), 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 신나메이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 수소 설페이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 이타코네이트, 락테이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼클로레이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 운데카노에이트 및 기타 동종의 것.
추가로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 적으로 일반적으로 간주되는 산은 예를 들어, 하기에 의해 논의된다: P. Stahl 등, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge 등, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson 등, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.).
또한, 본 명세서에서 기재된 화합물이 충분히 산성인 경우, 본 발명의 염은 무기 또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 포함한다. 그와 같은 염은 하기를 포함한다: 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염; 알칼리토 금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 금속 염 예컨대 알루미늄 염, 철 염, 아연 염, 구리 염, 니켈 염 및 코발트 염; 무기 아민 염 예컨대 암모늄 또는 치환된 암모늄 염, 예컨대 트리메틸암모늄 염; 및 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민)를 갖는 염 예컨대 클로로프로카인 염, 디벤질아민 염, 디사이클로헥실아민 염, 디에탄올아민 염, 에틸아민 염 (디에틸아민 염 및 트리에틸아민 염 포함), 에틸렌디아민 염, 글루코사민 염, 구아니딘 염, 메틸아민 염 (디메틸아민 염 및 트리메틸아민 염 포함), 모폴린 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염, N-벤질-펜에틸아민 염, N-메틸글루카민 염, 페닐글리신 알킬 에스테르 염, 피페라진 염, 피페리딘 염, 프로카인 염, t-부틸 아민 염, 테트라메틸암모늄 염, t-옥틸아민 염, 트리스-(2-하이드록시에틸)아민 염, 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염.
그와 같은 염은 표준 기술을 사용하여 당해 분야의 숙련가에 의해 아주 쉽게 형성될 수 있다. 사실상, 약제학적 화합물 (즉 약물)의 염으로의 화학 변형은 약제학적 화학자에게 잘 알여진 기술이다 (참조, 예를 들어, H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995; pp. 196 및 1456-1457). 본 명세서에서 기재된 화합물의 염은, 예를 들어, 매질 예컨대 염이 침전되는 것 또는 수성 매질에서 화합물을 산 또는 염기의 양, 예컨대 동등량과 반응시키고 이어서 동결건조함으로써 형성될 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에서 정의된 환형 펩타이드의 약제학적으로 허용가능한 전구약물 또는 에스테르의 사용을 포괄한다. 본 명세서에서 이용된 바와 같은 용어 "에스테르(들)"은, 예를 들어, 무기 또는 유기 무수물, 산, 또는 산 염화물을 사용하여 상응하는 에스테르로 전화된 본 발명의 환형 펩타이드 또는 이의 염을 지칭한다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 에스테르"는 약리적으로 허용가능하고 투여된 대상체에 실질적으로 무독성인 본 명세서에 기재된 환형 펩타이드의 에스테르를 지칭한다. 더 구체적으로, 이들 에스테르는 본 명세서에 기재된 환형 펩타이드의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고, 생체내에서 투여될 때, 모 환형 펩타이드를 생성하는 방식으로 대사작용된 또는 절단된 전구약물로서 작용한다.
에스테르의 예는 그 중에서도 하기의 기를 포함한다: (1) 카복실산 에스테르; (2) 설포네이트 에스테르, 예컨대 알킬- 또는 아릴알킬-설포네이트 에스테르 (예를 들어, 메탄설포네이트 에스테르); (3) 포스포네이트 에스테르; (4) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르 (포스포르아미드산 환형 에스테르 포함); (5) 카밤산 에스테르 (예를 들어 N-메틸카밤산 에스테르); 및 (6) 하이드록시기의 에스테르화에 의해 수득된 카본산 에스테르 (예를 들어 메틸카보네이트), 상기 에스테르기는 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어, 에틸, n-프로필, t-부틸, n-부틸, 메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 펜틸), 알콕시알킬 (예를 들어, 메톡시메틸, 아세톡시메틸 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸), 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페녹시메틸), 아릴 (예를 들어, 예를 들어, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시 또는 아미노로 선택적으로 치환된 페닐)를 포함함. 약제학적 화합물의 전달에 대한 에스테르의 제조 및 사용에 관한 추가 정보는 Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985)에서 이용가능하다. 또한 하기를 참조한다: H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995; pp. 108-109); Krogsgaard-Larsen, 등, Textbook of Drug Design and Development (2nd Ed. 1996; pp. 152-191); Jarkko Rautio 등, Nat. Rev. Drug Discov., 7, pp. 255-270 (2008); and Pen-Wei Hsieh 등, Curr. Pharm. Des., 15(19), pp. 2236-2250 (2009).
본 명세서에 기재된 환형 펩타이드는 적절한 무수물, 카복실산 또는 산 염화물을 본 명세서에서 기재된 화합물의 알코올 기와 반응시키는 것으로 포함하는 여러 가지의 종래의 절차에 의해 에스테르화될 수 있다. 예를 들어, 적절한 무수물은 염기, 예컨대 1,8-비스[디메틸아미노]나프탈렌 또는 N,N-디메틸아미노피리딘의 존재에서 알코올과 반응되어, 아실화를 용이하게 할 수 있다. 또한, 적절한 카복실산은 탈수제 예컨대 디사이클로헥실카보디이미드, 1-[3-디메틸아미노프로필]-3-에틸카보디이미드 또는 물의 제거에 의해 반응을 유도하기 위해 사용된 다른 수용성 탈수제, 및, 선택적으로, 아실화 촉매의 존재에서 알코올과 반응될 수 있다. 에스테르화는 또한 적절한 카복실산을 사용함으로써 영향을 받을 수 있다. 산 염화물과 알코올과의 반응이 또한 수행될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 화합물이 수많은 유리 하이드록시기를 함유할 때, 전구약물 작용기로 전환되지 않는 기들은 (예를 들어, t-부틸-디메틸실릴 기를 사용하여) 보호될 수 있고, 나중에 탈보호될 수 있다. 또한, 효소적 방법은 선택적으로 알코올 작용기를 인산화 또는 탈인산화시키기 위해 사용될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 이들 뿐만 아니라 알코올의 에스테르화의 다른 공지된 방법을 어떻게 성공적으로 수행하는 지를 쉽게 알고 있다.
본 명세서에서 기재된 화합물은 용매 예컨대 물 (수화물), 에탄올 (에탄올레이트), 및 기타 동종의 것을 사용하여 불용매화된 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명이 용매화된 및 불용매화된 형태 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
아래에서 상세히 설명되는 것처럼, 구현예들에서, 상기 환형 펩타이드는 GHRP-6 유사체이다. 이와 같이, 이들 화합물은 "환형 GHRP-6 유사체" 또는 "환형 펩타이드 GHRP-6 유사체"로 칭할 수 있다.
일 구현예에서, 환형 펩타이드 아래의 실시예에서 기재된 경쟁 CD36 결합 검정에서 약 1 X 10-5 M 이하의 IC50를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 환형 펩타이드는 아래의 실시예에서 기재된 경쟁 CD36 결합 검정에서 약 0.5 X 10-6 M 이하의 IC50를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 환형 펩타이드는 아래의 실시예에서 기재된 경쟁 CD36 결합 검정에서 약 1 X 10-6 M 이하의 IC50를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 환형 펩타이드는 아래의 실시예에서 기재된 경쟁 CD36 결합 검정에서 약 0.5 X 10-6 M 이하의 IC50를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 환형 펩타이드는 아래의 실시예에서 기재된 경쟁 CD36 결합 검정에서 1 X 10-7 M 이하의 IC50를 나타낸다.
CD36 조절
구현예들에서, (본 명세서에서 또한 일명 "화합물"인) 상기 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 염은 CD36 활성을 조절하는 (예를 들어, 억제하는) 능력 (CD36 조절제)를 갖는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "조절제"는 CD36의 활성을 변경 또는 도출시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 조절제의 존재는 조절제의 부재 하에서 활성의 규모에 비교된 특정 활성의 규모에서 증가 또는 감소를 초래할 수 있다. 특정 구현예에서, 조절제는, 하나 이상의 활성의 규모를 감소시키는, 억제제 또는 길항제이다. 특정 구현예에서, 억제제는 하나 이상의 생물학적 활성을 완전히 예방시킨다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "억제하는", "감소하는", "예방하는", 또는 "길항하는", 또는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 이들 용어들의 임의의 변화는 생물학적 활성의 측정가능한 감소를 지칭한다. 일부 구현예에서, 감소는 대조군에 대한 생물학적 활성에서 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95% 감소이다.
FAT, SCARB3, SR-B2, GP88, 당단백질 IV (gpIV) 및 당단백질 IIIb (gpIIIb)로도 공지된, CD36은 척추동물에서 많은 세포 유형의 표면에서 발견된 내재성 막 단백질이다. CD36은 세포 표면 단백질의 부류 B 포착제 수용체 계열의 구성원이다. CD36은 콜라겐, 트롬보스폰딘, 플라스모디엄 팔시파럼 으로 기생된 적혈구, 산화된 저밀도 지질단백질, 원상태 지질단백질, 산화된 인지질, 베타-아밀로이드 및 장쇄 지방산을 포함하는 많은 리간드를 결합하는 것으로 나타났다. CD36은 또한 TLR2/TLR6 이종이량체를 통해 (즉, TLR2에 대하여 공-수용체로서 작용하기 위해) Toll-유사 수용체 2 (TLR2) 신호전달, 및 더 구체적으로 신호전달에서 관여되는 것으로 나타났다. TLR2는 그램-양성 박테리아의 몇 개의 성분 예컨대 펩티도글리칸, 리포테이코산 (LTA), 리포아라비노마난, 지질단백질, 뿐만 아니라 특정 그램-음성 박테리아, 효모, 스피로헤타, 및 진균으로부터 상이한 LPS 형태를 포함하는 병원체-관련된 모티프의 다양한 세트를 인식할 수 있다. 그것의 난교는 TLRs 1 및 6과 이종이량체화하는 그것의 특유의 능력에 기인되어 왔다. TLR2 헤테로머 용법은 주로 박테리아 지질단백질을 사용하여 조사되어 왔다. 디아실화된 및 트리아실화된 지질단백질을 사용하는 연구는 TLR2/6 이종이량체가 디아실화된 지질단백질에 의해 활성화에 관여되고, 반면에 트리아실화된 지질단백질이 TLR6과 독립적으로, 그리고 주로 TLR2/TLR1 이종이량체를 통해 선천적인 면역계의 활성화를 유도한다는 것이 드러났다. Hoebe　등　(Nature 433 , 523-527) 및 Triantafilou (The Journal of Biological Chemistry, 281: 31002-31011)에 의한 연구는 TLR2/TLR6 이종이량체가 또한 디아실화된 지질단백질을 감지하기 위해 CD36을 요구하고, 반면에 TLR2/TLR1 이종이량체가 그렇지 않다는 것을 입증함으로써 TLR2 이형 회합을 더 많이 조명하였다. TLR4 및 CD36이, 죽상경화증 (Chavez-Sanchez, Hum Immunol.　2014 Apr;75(4):322-9)의 발병에서 관여되는, 산화된 저밀도 지질단백질 (oxLDL)에 의해 유도된 포말 세포의 형성에서 관련된 역할을 한다는 증거가 또한 있다. CD36-TLR4-TLR6 활성화가, 죽상경화증 및 알츠하이머병, 각각 (Stewart 등, Nature Immunology 11, 155-161 (2010))과 관련되는, 죽종형성 지질 및 β-아밀로이드에 의해 유도된 멸균된 염증에서 관여되는 증거가 또한 있다. CD36 발현/활성은 또한 지방 간 질환 및 간 지방증, 및 더 상세하게는 비알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염 (NASH)와 관련되어 왔다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 세포에서 CD36 활성의 조절 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 명세서에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 염의 유효량과 세포의 접촉을 포함한다. 본 발명은 또한 세포에서 CD36 활성 조절을 위하여 본 명세서에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 세포에서 CD36 활성 조절용 약제의 제조를 위하여 본 명세서에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 세포에서 CD36 활성 조절을 위하여 본 명세서에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 염을 제공한다. 일 구현예에서, 조절은 억제이다.
동물내 수많은 경로 및 상태에서 CD36의 중요성의 면에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 염은 CD36-관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료에 유용하다. 본 발명은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 염과 그것의 상호작용을 통해 CD36 활성의 억제 또는 길항 방법에 관한 것이다.
CD36 활성과 관련된 질환 및 병태의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 죽상경화증, 염증 (TLR2-, TLR4- 및/또는 TLR6-관련된 염증), 비정상 혈관신생, 연령 관련 황반 변성 (건조 및/또는 습성 형태), 비정상 지질 대사, 비알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비알코올성 지방간염 (NASH), 세포자멸적 세포의 비정상 제거, 허혈 예컨대 뇌 허혈 및 심근 허혈, 허혈-재관류 손상, 요관 폐색, 만성 연신 질환에서의 섬유생성, 뇌졸중, 알츠하이머병, 당뇨병, 당뇨병성 신병증 및 비만.
또 다른 양태에서, 본 발명은 생물학적 시스템 (세포, 대상체)에서 염증, 예컨대 TLR2-, TLR4- 및/또는 TLR6-관련된 염증 (예를 들어, TLR2/6-관련된 염증)을 감소 또는 억제하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 상기 생물학적 시스템을 본 명세서에서 기재된 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 염과 접촉시키는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 세포은 면역 세포, 예컨대 대식세포 또는 단핵구. 또 다른 양태에서, 본 발명은 세포 (예를 들어, 면역 세포 예컨대 대식세포 또는 단핵구)에서 TLR2 활성화/자극에 의해 유도된 산화질소 (NO) 및/또는 전-염증 사이토카인/케모카인 (예를 들어, TNFα, IL-1β, CCL2)의 생성을 감소 또는 억제하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 상기 세포를 본 명세서에서 기재된 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 염과 접촉시키는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 TLR2 (예를 들어, TLR2/6), 및 특히 면역-매개된 및 염증성 질환의 활성화를 수반하는 의료 병태의 치료에 관한 것이다. TLR2는 또한 다양한 알러지성- 및 면역-매개된 염증성 질환 예컨대 패혈증, 심장 또는 신장에 대한 허혈/재관류 손상, 심혈관 질환, 대사성 질환, 및 죽상경화증, 알러지, 천식, 아토피, 아토피 피부염, 관절염 (류마티스성 관절염), 전신 홍반성 낭창 (SLE), 및 당뇨병에서 역할을 하는 것에 연루되었다 (O'Neill 등, 2009, Pharmacol. Rev., vol. 61, p. 177). 또 다른 구현예에서, 질환은 NLPR3 인플라마솜과 관련된다.
일 구현예에서, CD36-관련된 질환, 장애 또는 병태는 죽상경화증, 연령 관련 황반 변성 (건조 및/또는 습성 형태), 만성 연신 질환에서의 섬유생성 또는 심근 허혈/재관류 손상이다.
약제학적 조성물
일 구현예에서, 상기-언급된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 염은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물 내에 포함된다. 그와 같은 조성물은 약제학적 기술에서 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있다. 보충의 활성 화합물/제제는 또한 조성물에 편입된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "약제학적으로 허용가능한 담체", "희석제" 또는 "부형제"는 하기를 포함한다: 임의의 및 모든 용매, 완충액, 분산매, 결합제, 윤활제, 희석제, 충전제, 증점제, 붕해제, 가소제, 코팅물, 배리어층 제형, 윤활제, 안정화제, 방출-지연제, 코팅물, 항균, 항진균제, 및 생리적으로 양립가능하고 활성 성분의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않는 기타 동종의 것. 기술자가 인식할 것이기 때문에, 단일 부형제는 한번에 2개 초과의 기능을 수행할 수 있고, 예를 들어 결합제 및 증점제 둘 모두로서 작용할 수 있다. 기술자가 또한 인식할 것이기 때문에, 이들 용어들은 반드시 상호 배타적인 것은 아니다. 담체, 희석제 및/또는 부형제는, 예를 들어, 경구, 정맥내, 비경구, 국소, 진피내, 피하, 근육내, 두개내, 안와내, 결막하, 안과, 심실내, 관절내, 척수내, 척추강내, 경막외, 낭내, 복강내, 비강내, 자궁내, 자궁근내, 설하, 질, 직장, 경막외 또는 폐 (예를 들어, 에어로졸) 투여에 적합할 수 있다 (참조 Remington: The Science and Practice of Pharmacy by Alfonso R. Gennaro, 2003, 21st edition, Mack Publishing Company).
유용한 희석제, 예를 들어, 충전제는, 예를 들어 및 비제한적으로, 인산제2칼슘, 칼슘 디포스페이트, 탈산칼슘, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 염화나트륨, 전분, 분말화된 당, 콜로이드성 이산화규소, 산화티타늄, 알루미나, 탈크, 콜로이드 실리카, 미세결정성 셀룰로스, 규화된 미세결정성 셀룰로스 및 이들의 조합을 포함한다. 적절한 크기 및 중량의 정제를 생성하기 위해 최소 약물 투약량을 갖는 정제 벌크를 첨가할 수 있는 충전제는 크로스카르멜로스 나트륨 NF/EP (예를 들어, Ac-Di-SoI®); 무수 락토스 NF/EP (예를 들어, PharmatoseTM DCL 21); 및/또는 포비돈 USP/EP을 포함한다.
결합제 물질은, 예를 들어 및 비제한적으로, 하기를 포함한다: 전분 (옥수수 전분 및 사전절라틴화된 전분 포함), 젤라틴, 당류 (수크로스, 글루코스, 덱스트로스 및 락토스 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 포비돈, 왁스, 및 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 셀룰로스 폴리머 (예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소 NF/EP (예를 들어, Cab-O-SilTM M5P), 규화된 미세결정성 셀룰로스 (SMCC), 예를 들어, 규화된 미세결정성 셀룰로스 NF/EP (예를 들어, ProsolvTM SMCC 90), 및 이산화규소, 이들의 혼합물, 및 기타 동종의 것), 비검, 및 이들의 조합.
유용한 윤활제는, 예를 들어, 하기를 포함한다: 카놀라 오일, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 식물성 오일 (유형 I), 산화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 광유, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산나트륨 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및, 스테아르산아연, 글리세릴 베하페이트, 글리세릴 베헤네이트 마그네슘 라우릴 설페이트, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨, 나트륨 벤조에이트/아세트산나트륨 (조합으로), DL-류신, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 이들의 혼합물, 및 기타 동종의 것.
증량제는, 예를 들어 하기를 포함한다: 미세결정성 셀룰로스, 예를 들어, AVICEL® (FMC Corp.) 또는 EMCOCEL® (Mendell Inc.) (이는 또한 결합제 특성을 가짐); 인산제2칼슘, 예를 들어, EMCOMPRESS® (Mendell Inc.); 황산칼슘, 예를 들어, COMPACTROL® (Mendell Inc.); 및 전분, 예를 들어, 전분 1500; 및 폴리에틸렌 글리콜 (CARBOWAX®).
붕해 또는 용해 촉진제는 하기를 포함한다: 전분, 점토, 셀룰로스, 알기네이트, 검, 가교결합된 폴리머, 콜로이드성 이산화규소, 오스모겐, 이들의 혼합물, 및 기타 동종의 것, 예컨대 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 (AC-DI-SOL®), 나트륨 크로스카멜로스, 나트륨 전분 글라이콜레이트 (EXPLOTAB®, PRIMO JEL®) 가교결합된 폴리비닐폴리피롤리돈 (PLASONE-XL®), 염화나트륨, 수크로스, 락토스 및 만니톨.
고체 경구 투약 형태의 코어 및/또는 코팅물에서 이용가능한 부착방지제 및 활택제는 탈크, 전분 (예를 들어, 옥수수녹말), 셀룰로스, 이산화규소, 나트륨 라우릴 설페이트, 콜로이드 실리카 디옥사이드, 및 금속 스테아레이트를, 그 중에서도 포함할 수 있다.
실리카 유동 컨디셔너의 예는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 구아르 검을 포함한다.
적합한 계면활성제는 약제학적으로 허용가능한 비-이온성, 이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다. 계면활성제의 예는 나트륨 라우릴 설페이트이다. 요망하는 경우, 투여될 약제학적 조성물은 또한, 소량의 비독성 보조 물질 예컨대 습윤 또는 유화제, pH-완충제 및 기타 동종의 것, 예를 들어, 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산나트륨, 트리에탄올아민 올레이트, 등을 함유할 수 있다. 요망하는 경우, 풍미제, 착색제 및/또는 감미제가 또한 첨가될 수 있다.
안정화제의 예는 하기를 포함한다: 아카시아, 알부민, 폴리비닐 알코올, 알긴산, 벤토나이트, 인산제2칼슘, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC), 콜로이드성 이산화규소, 사이클로덱스트린, 글리세릴 모노스테아레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 카르나우바 왁스, 크산탄 검, 전분, 스테아레이트(들), 스테아르산, 스테아르산 모노글리세라이드 및 스테아릴 알코올.
증점제의 예는는 예를 들어 탈크 USP/EP, 천연 검, 예컨대 구아르 검 또는 아라비아검, 또는 셀룰로스 유도체 예컨대 미세결정성 셀룰로스 NF/EP (예를 들어, AvicelTM PH 102), 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 또는 하이드록시에틸셀룰로스일 수 있다. 유용한 증점제는, 다양한 점도 등급으로 이용가능한 아쥬반트인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
가소제의 예는 아세틸화된 모노글리세라이드르르 포함하고; 이들은 하기로서 사용될 수 있다: 식품 첨가물; 음식 포장, 의료 제품 및 화장품에서 사용되는 알킬 시트레이트; 트리에틸 시트레이트 (TEC); TEC; 트리부틸 시트레이트 (TBC)보다 더 높은 비점 및 더 낮은 휘발성을 갖는 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC); PVC 및 염화비닐 코폴리머와 양립가능한 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC); 또한 검 및 조절 방출 의약에 사용되는 트리옥틸 시트레이트 (TOC); 또한 인쇄 잉크에 사용되는 아세틸 트리옥틸 시트레이트 (ATOC); PVC와 양립가능하고, 또한 조절 방출 의약에 사용되는 트리헥실 시트레이트 (THC); PVC와 양립가능한 아세틸 트리헥실 시트레이트 (ATHC); PVC와 양립가능한 부티릴 트리헥실 시트레이트 (BTHC, 트리헥실 o-부티릴 시트레이트); PVC와 양립가능한 트리메틸 시트레이트 (TMC); 알킬 설폰산 페닐 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 이들의 임의의 조합물. 선택적으로, 가소제는 트리에틸 시트레이트 NF/EP를 포함할 수 있다.
투과 증강제의 예는 하기를 포함한다: 설폭사이드 (예컨대 디메틸설폭사이드, DMSO), 아존 (예를 들어 라우로카프람), 피롤리돈 (예를 들어 2-피롤리돈, 2P), 알코올 및 알칸올 (에탄올, 또는 데칸올), 글리콜 (예를 들어 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 계면활성제 및 테르펜.
경구 투여에 적합한 제형은 하기를 포함할 수 있다: (a) 액체 용액, 예컨대 희석제, 예컨대 물, 염수 또는 PEG 400에 현탁된 유효량의 활성제(들)/조성물(들); (b) 캡슐, 샤세트 또는 정제 (이들 각각은 예정된 양의 활성 성분을, 액체, 고체, 과립 또는 젤라틴으로서 함유함); (c) 적절한 액체 중 현탁액; 및 (d) 적합한 에멀젼. 정제 형태는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 인산칼슘, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정성 셀룰로스, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 다른 부형제, 착색제, 충전제, 결합제, 희석제, 완충제, 흡윤제, 보존제, 풍미제, 염료, 붕해제, 및 약제학적으로 양립가능한 담체. 로젠지 형태는 풍미제, 예를 들어, 수크로스 중 활성 성분, 뿐만 아니라 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 에멀젼, 겔, 및 활성 성분 외에, 당해 분야에서 공지된 담체를 함유하는 기타 동종의 것에서 활성 성분을 포함하는 사탕형 알약을 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제형은, 예를 들어, 부형제, 멸균수, 또는 염수로 세정하고, 폴리알킬렌 글리콜 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 기원의 오일, 또는 수소화된 나프탈렌을 함유할 수 있다. 생체적합성, 생분해성 락타이드 폴리머, 락타이드/글라이콜라이드 코폴리머, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머는 화합물의 방출을 조절하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물/조성물용 다른 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템은 에틸렌비닐 아세테이트 코폴리머 입자, 삼투 펌프, 이식가능 주입 시스템, 및 리포좀을 포함한다. 흡입형 제형은 부형제, (예를 들어, 락토스)를 함유할 수 있거나 또는예를 들어, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액일 수 있거나, 또는 점비액의 형태로, 또는 겔로서 투여용 유성 용액일 수 있다.
투약량
본 발명의 범위 내의 조성물은 활성제 (예를 들어, 상기-언급된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 염)을, 유해한 부작용을 최소화하면서 원하는 치료 효과를 달성하는데 효과적인 양으로 함유해야 한다. 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 염의 투여에 대해, 투여된 양은 유해한 부작용을 최소화하도록 선택되어야 한다. 특정 질환, 장애 또는 병태의 치료에 효과적인 치료 또는 약제학적 조성물의 양은 질환의 본성 및 중증도, 상기 표적 작용 부위, 환자의 체중, 환자가 따른 특별한 다이어트, 사용되고 있는 동반 약물, 투여 경로 및 당해 분야의 숙련가에 의해 인식될 다른 인자에 좌우될 것이다. 투약량은 종래의 인자 예컨대 환자로부터의 질환의 규모 및 상이한 파라미터에 따라 임상의에 의해 적응될 것이다. 전형적으로, 0.001 내지 100 mg/kg/1일이 상기 대상체에게 투여될 것이다. 또한, 효과적인 용량은 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg/ 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 75 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg 또는 100 mg/kg일 수 있거나, 또는 전술한 값 중 임의의 2개 사이의 범위일 수 있다. 효과적인 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량 반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 예를 들어, 랫트 연구로부터 생성된 데이터를 기반으로 하는 인간에 대한 효과적인 mg/kg 용량을 얻기 위해, 랫트에서 효과적인 mg/kg 투약량은 6개로 분할된다.
발명을 실시하는 방식(들)
본 발명은 하기 비-제한적 예에 의해 더욱 상세하게 설명된다.
실시예 1: 물질 및 방법
1. 일반적인 실험적 절차.
화학물질: 화학물질은 달리 언급되지 않는 한 추가 정제없이 상업적 공급원으로부터 받은 채로 사용되었다. 폴리스티렌 링크 아미드 수지 (0.50 mmol/g)은 Advanced ChemtechTM로부터 구매되었고, 수지의 제조자의 보고된 장입은 최종 생성물의 수율의 계산에서 사용되었다. MPE-308 (26), MPE-310 (27) 및 MPE-312 (34)의 합성은 CEM SpheriTide 수지 (0.85 mmol/g)에서 수행되었다. CuI, 알릴 알코올, 이소프로필 알코올, aq. 37% 포름알데하이드, 벤조페논 하이드라존, Cs2CO3, 트리페닐포스핀, 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD), 톨루엔내 80% 프로파르길 브로마이드, 하이드록실아민 하이드로클로라이드, 피리딘, 포름산 (FA), 2-메르캅토에탄올 및 DBU (1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔)을 포함하는 시약은 Aldrich®로부터 구매되었다. Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)OH, Boc-His(Trt)-OH, Boc-Lys-OH 그리고 디이소프로필카보디이미드 (DIC), N,N′-디석신이미딜 카보네이트 (DSC), 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt)를 포함하는 커플링 시약은 CS BioTM로부터 구매되었다. Fmoc-Lys(o-NBS)-OH 및 Boc-Lys(o-NBS)-OH는 문헌 프로토콜 (D. R. Halpin, J. A. Lee, S. J. Wrenn, P. B. Harbury,　Plos Biol.　2004,　2, 1031-1038)에 따라 합성되었다. 모든 용매는 Fisher Scientific으로부터 수득되었다. 무수 테트라하이드로푸란 (THF) 및 메탄올은 용매 여과 시스템 (Glass-Contour, Irvine, CA)를 통한 통과에 의해 수득되었다. 박-층 크로마토그래피는 MerckTM로부터 실리카겔 60 F254 플레이트에서 수행되었다. LCMS에 의한 분석은 어느 한쪽 ESI 이온-공급원, 단일 쌍극자 질량 검출 및 양성 방식 이온화를 가진 AgilentTM Technologies 1100 시리즈 기기 또는 ESI 이온-공급원, 이온-포획 질량 검출, 양성 방식 이온화를 가진 그리고 오토-샘플러 및 주사기를 함유하는 GilsonTM LC 322 펌프가 구비된 ThermoFinniganTM LCQ Advantage MS에서 수행되었다. 미정제 펩타이드 샘플의 분석은 물내 0.1% FA를 함유하는 MeOH 또는 CH3CN의 선형 구배를 사용하는 0.4 mL/min의 유량에서 SunfireTM C18 칼럼 (기공 크기: 110 Å, 입자 크기: 3.5 mm; 50 Υ 2.1 mm)로 결정되었다. 분취 RP-HPLC는 10 mL/min의 유량에서 역상 SunfireTM C18 칼럼 (기공 크기: 110
Figure pct00036
, 입자 크기: 5 mm; 150 Υ 19 mm)를 가진 WatersTM PrepLC 기기에서 수행되었고 214 nm 및 254 nm에서 UV 검출기로 모니터링되었다. 0.1% FA를 함유하는 물내 0.1% FA를 함유하는 5-40% MeOH의 선형 구배는 펩타이드 정제에 사용되었다. 프로판올은 JT Baker Inc.로부터 구매되었고, Fmoc-염화물은 Chem-Impex International, Inc.로부터 구매되었다. 하이드라진 수화물, 사이클로프로필메틸 알코올, 및 4-메톡시벤즈알데하이드는 Sigma Aldrich로부터 구매되었다.
Fmoc-기반 펩타이드 합성. Fmoc-기반 펩타이드 합성은 폴리스티렌 링크 아미드 수지 (0.50 mmol/g)을 사용하는 자동화 진탕기에서 표준 조건 (W. D. Lubell, J. W. Blankenship, G. Fridkin, 및 R. Kaul (2005) "Peptides." Science of Synthesis 21.11, Chemistry of Amides. Thieme, Stuttgart, 713-809) 하에서 수행되었다. 아미노산 (3 당량)의 커플링은 DIC (3 당량) 및 HOBt (3 당량)을 사용하여 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)에서 수행되었다. Fmoc 탈보호는 30분 동안 DMF에서 수지를 20% 피페리딘으로 처리함으로써 수행되었다. 수지는 각각의 커플링 및 탈보호 단계 후 순차적으로 DMF (3 Υ 10 mL), MeOH (3 Υ 10 mL), THF (3 Υ 10 mL), 및 DCM (3 Υ 10 mL)로 세정되었다.
세미카바자이드의 아미노 아실화. 세미카바자이드에 커플링은 원위치 생성된 아미노산 대칭 무수물을 사용함으로써 수행되었다 (J. Zhang, C. Proulx, A. Tomberg, W. D. Lubell,　Org. Lett.　2013, 16, 298-301). 아미노산 (5 당량)은 DCM (6 mL)에서 30분 동안 DIC (2.5 당량)으로 처리되었다. 회전식 증발기를 사용하는 반응 혼합물의 농축 후, 무수물을 함유하는 수득한 잔류물은 DMF (6 mL)에 용해되었고 TeflonTM 필터, 스토퍼 및 팽윤된 수지 (~300 mg, 0.15 mmol)가 있는 스톱콕이 구비된 플라스틱 주사기 튜브에 전달되었다. 수지 혼합물은 12시간 동안 자동화 진탕기에서 진탕되었다. 여과 후, 수지는 DMF (3 Υ 10 mL), MeOH (3 Υ 10 mL), THF (3 Υ 10 mL), 및 DCM (3 Υ 10 mL)로 순차적으로 세정되었다.
세미카바존 탈보호. 세미카바존 탈보호는 초음파처리하면서 12시간 동안 60 ℃에서 피리딘 (6 mL)내 NH2OHㆍHCl의 1.5 M 용액으로 처리에 의해 수행되었다 (D. Sabatino, C. Proulx, S. Klocek, C. B. Bourguet, D. Boeglin, H. Ong, W. D. Lubell,　Org. Lett.　2009,　11, 3650-3653). 수지는 여과되었고 DMF (3 Υ 10 mL), MeOH (3 Υ 10 mL), THF (3 Υ 10 mL), 및 DCM (3 Υ 10 mL)로 세정되었다.
수지-결합된 펩타이드의 절단 시험. 펩타이드 결합된 수지 (3-5 mg)의 분취액은 30분 동안 실온에서 TFA/H2O/TES (95:2.5:2.5, v/v/ v, 0.5 mL)의 새롭게 제조된 용액으로 처리되었다. 절단 혼합물은 여과되었고 여과물은 미정제 펩타이드가 차가운 에테르 (1.5 mL)로 침전되었던 감소된 용적으로 농축되었다. 와류 진탕기에서 진탕 후, 혼합물은 원심분리기에서 회전되었고, 상청액은 펠릿을 떠라 경사분리되었고, 이것은 메탄올 (또는 H2O, 1 mg/mL)에 용해되었고 LCMS 분석을 거치게 되었다.
수지로부터의 아자펩타이드 탈보호 및 절단. 링크-아미드 수지-결합된 펩타이드는 rt에서 2시간 동안 TFA/H2O/TES (95:2.5:2.5, v/v/v, 20 mL/g의 펩타이드 수지)의 새롭게 제조된 용액을 사용하여 지지체로부터 탈보호 및 절단되었다. 수지는 여과되었고 5 mL의 TFA로 린스되었다. 여과물 및 린스는 원유가 지속되는 때가지 농축되었고, 이것으로부터 침전물은 차가운 에테르 (10-15 mL)의 첨가에 의해 수득되었다. 원심분리 (10분 동안 1200 rpm) 후, 상청액은 제거되었고 미정제 펩타이드 침전물은 수성 아세토니트릴 (10% v/v)에서 용해되었고 분석 및 정제에 앞서 냉동건조되었다.
2. 고상에서 'A 3 -거대환화'를 이용하여 환형 아자-GHRP-6 유사체의 합성
일련의 접근법은 환형 아자-GHRP-6 유사체를 합성하는데 이용되었다. 접근법 I은 고상에서 'A3-거대환화' 수행후 완료까지 펩타이드 서열 신장을 관여하였고, 환형 유사체 8, 9, 17, 18, 19, 30, 31, 및 32를 합성하는데 이용되었다. 접근법 II는 펩타이드 서열 완료 후 끝에서 두 번째 단계로서 'A3-거대환화'를 특성화하였고, 환형 유사체 17, 18, 24, 25, 33, 26, 27, 34, 및 35를 합성하는데 이용되었다.
접근법 I 을 사용하여 환형 유사체 8 및 9 의 합성:
Figure pct00037
접근법 I 을 사용하여 환형 유사체 17 , 18 및 19 의 합성
Figure pct00038
'A 3 -거대환화' 를 사용하는 환형 아자펩타이드의 합성에 대한 대표로서 환형 아자펩타이드 17의 합성
세미카바존 11a 의 고상 합성에 대한 세미카바존-보호된 아자-Gly의 대표적인 합성.
DMF (3 mL) 중 N,N'-디석신이미딜 카보네이트 (DSC, 115 mg, 0.45 mmol)의 용액을 3 mL의 DCM 중 벤조페논 하이드라존 (88 mg, 0.45 mmol)의 용액으로15분에 걸쳐 적가 처리하고, 1시간 동안 rt에서 교반하고, 팽윤된 D-Phe-Lys(o-NBS) 수지 (~300 mg, 0.15 mmol)를 수용하고 있는, TeflonTM 필터, 스토퍼 및 스톱콕이 구비된 주사기 튜브로 전달했다. 수지 혼합물을 DIEA (157 mL, 0.90 mmol)으로 처리하고, 자동화 진탕기 상에서 12시간 동안 진탕시키고 여과했다. 여과 후, 수지를 DMF (3 Υ 10 mL), MeOH (3 Υ 10 mL), THF (3 Υ 10 mL), 및 DCM (3 Υ 10 mL)로 순차적으로 세정했다. 절단된 수지 샘플의 LCMS에 의한 시험은 완전한 커플링을 나타내었다; LCMS (8분에 걸쳐 0.1% FA 함유 물 중 0.1% FA 함유 70-95% MeOH) R.T. = 3.40분; C35H38N7O7S [M+H]+에 대한 ESI-MS m/z 계산치 700.3, 실측치 700.2.
아자트리펩타이드 12a 의 고상 합성에 대한 o-NBS-보호된 라이신 잔기의 대표적인 -N-알킬화
진공 건조된 세미카바존 수지 11a (~300 mg, 0.15 mmol)을 밀봉된 플라스크에서 아르곤 하에서 무수 THF (3 mL)에 현탁시켰다. 무수 THF (1 mL) 중 알릴 알코올 (102 mL, 1.5 mmol), 무수 THF (1 mL) 중 PPh3 (197 mg, 0.75 mmol) 및 무수 THF (1 mL) 중 DIAD (148 mL, 0.75 mmol)을 순차적으로 수지 혼합물에 첨가했다. 수지 혼합물을 30분 동안 자동화 진탕기 상에서 진탕시키고, 여과했다. 여과 후, 수지를 DMF (3 Υ 10 mL), MeOH (3 Υ 10 mL), THF (3 Υ 10 mL), 및 DCM (3 Υ 10 mL)로 순차적으로 세정했다. 절단된 수지 샘플의 LCMS에 의한 시험은 완전한 알릴화를 나타내었다: LCMS (8분에 걸쳐 0.1% FA 함유 물 중 0.1% FA 함유 70-95% MeOH) R.T. = 4.97분; C38H42N7O7S [M+H]+에 대한 ESI-MS m/z 계산치 740.3, 실측치 740.2.
아자트리펩타이드 13a 의 고상 합성에 대한 세미카바존-보호된 아자-Gly의 대표적인 프로파르길화
아자트리펩타이드 수지 12a (~300 mg, 0.15 mmol)을 D 30분 동안 TeflonTM 필터, 스토퍼 및 스톱콕가 구비된 주사기 튜브에서MF (6 mL)에서 팽윤시켰다. 수지 혼합물을 Cs2CO3 (293 mg, 0.90 mmol) 및 프로파르길 브로마이드 (100 mL, 0.90 mmol, 톨루엔 중 80%)으로 처리하고, 자동화 진탕기 상에서 24시간 동안 진탕시키고, 여과했다. 여과 후, 수지를 DMF (3 Υ 10 mL), MeOH (3 Υ 10 mL), THF (3 Υ 10 mL), 및 DCM (3 Υ 10 mL)로 순차적으로 세정했다. 절단된 수지 샘플의 LCMS에 의한 시험은 완전한 프로파르길화를 나타내었다: LCMS (8분에 걸쳐 0.1% FA 함유 물 중 0.1% FA 함유 70-95% MeOH) R.T. = 5.40분; C41H44N7O7S [M+H]+에 대한 ESI-MS m/z 계산치 778.3, 실측치 778.2.
아자트리펩타이드 14a 의 고상 합성에 대한 o-NBS-보호기의 제거를 위한 대표적인 프로토콜
아자트리펩타이드 수지 13a (~300 mg, 0.15 mmol)을 30분 동안 TeflonTM 필터, 스토퍼 및 스톱콕가 구비된 주사기 튜브에서 DMF (6 mL)에서 팽윤시키고, DBU (224 mL, 0.1.5 mmol) 및 2-메르캅토에탄올 (53 mL, 0.75 mmol)으로 처리하고, 30분 동안 자동화 진탕기 상에서 진탕시키고, 여과했다. 여과 후, 수지를 DMF (3 Υ 10 mL), MeOH (3 Υ 10 mL), THF (3 Υ 10 mL), 및 DCM (3 Υ 10 mL)로 순차적으로 세정했다. 절단된 수지 샘플의 LCMS에 의한 시험은 완전한 탈보호를 나타내었다: LCMS (8분에 걸쳐 0.1% FA 함유 물 중 0.1% FA 함유 50-95% MeOH) R.T. = 1.99분; C35H41N6O3 [M+H]+에 대한 ESI-MS m/z 계산치 593.3, 실측치 593.3.
환형 아자트리펩타이드 15a 의 고상 합성에 대한 'A 3 -거대환화'를 위한 대표적인 프로토콜
아자트리펩타이드 수지 14a (~300 mg, 0.15 mmol)을 30분 동안 TeflonTM 필터, 및 스토퍼가 구비된 주사기 튜브에서 DMSO (6 mL)에서 팽윤시키고, CuI (5.7 mg, 0.03 mmol) 및 수성 포름알데하이드 (78 mL, 0.90 mmol, H2O 중 37%)으로 처리하고, 자동화 진탕기 상에서 24시간 동안 진탕시키고, 여과했다. 여과 후, 수지를 AcOH/H2O/DMF (5:15:80, v/v/v, 3 Υ 10 mL), THF (3 Υ 10 mL), MeOH (3 Υ 10 mL), 및 DCM (3 Υ 10 mL)로 순차적으로 세정했다. 절단된 수지 샘플의 LCMS에 의한 시험은 완전한 전환을 나타내었고 환형 아자트리펩타이드 15a와 일치하는 분지 이온을 갖는 피크가 관측되었다: LCMS (8분에 걸쳐 0.1% FA 함유 물 중 0.1% FA 함유 30-95% MeOH) R.T. = 6.37분; C36H41N6O3 [M+H]+에 대한 ESI-MS m/z 계산치 605.3, 실측치 605.3.
세미카바자이드 16a을 상기의 일반적인 실험적 절차에 기재된 바와 같이 세미카바존의 제거에 의해 수득했다. 그 다음 펩타이드 연신 및 아실화를 상기에 기재된 일반적인 절차를 사용하여 수행했다. 수지로부터의 최종 절단 후, 환형 아자펩타이드 17을 단리하고 prep-HPLC로 정제했다.
접근법 II 를 사용하는 환형 유사체 17 , 18 , 24 , 25 , 26 및 27의 합성 :
Figure pct00039
고상에서 접근법 II를 사용하는 환형 유사체 17, 18, 24, 25, 26 및 27의 합성을 환형 유사체 17의 합성에 대해 상기에 기재된 프로토콜과 유사하게 수행했다.
환형 유사체 30 , 31 , 32 , 33 , 34 및 35 의 합성.
Figure pct00040
고상에서 환형 유사체 30, 31 및 32의 합성을, 접근법 I을 사용하여 환형 유사체 17의 합성에 대해 상기에 기재된 것과 유사하게 수행했다. 고상에서 환형 유사체 33, 34 및 35의 합성을, 접근법 II을 사용하여 환형 유사체 17의 합성에 대해 상기에 기재된 것과 유사하게 수행했다.
정제된 환형 아자펩타이드의 분석적 LCMS 특성규명
Figure pct00041
환형 아자펩타이드 8의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 5-60% MeOH, 그 다음 5분 동안 5% MeOH에서, R.T = 4.49분; b) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 5-60% MeCN, 그 다음 5분 동안 5% MeCN에서, R.T = 8.39분; C41H53N12O6 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 809.4205, 실측치 809.4201.
Figure pct00042
환형 아자펩타이드 17의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 0-95% MeOH, 그 다음 5분 동안 100% H2O에서, R.T = 5.98 min b) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 0-95% MeCN, 그 다음 5분 동안 100% H2O에서, R.T = 5.87분; C43H55N12O6 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 835.4362.4205, 실측치 835.4376.
Figure pct00043
환형 아자펩타이드 9 (MPE-210)의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 5-60% MeOH, 그 다음 5분 동안 5% MeOH에서, R.T = 5.89분; b) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 5-60% MeCN, 그 다음 5분 동안 5% MeCN에서, R.T = 4.40분; C49H58N13O6 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 924.4628, 실측치 924.4627.
Figure pct00044
환형 아자펩타이드 18의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 0-95% MeOH, 그 다음 5분 동안 100% H2O에서, R.T = 6.92분; b) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 0-95% MeCN, 그 다음 5분 동안 100% H2O에서, R.T = 4.67분; C51H60N13O6 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 950.4784, 실측치 950.4787.
Figure pct00045
환형 아자펩타이드 19의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 10-80% MeOH, 그 다음 5분 동안 10% MeOH에서, R.T = 9.57분; b) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 5-60% MeCN, 그 다음 5분 동안 5% MeCN에서, R.T = 7.98분; C48H58N11O6 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 884.4566, 실측치 884.4549.
Figure pct00046
환형 아자펩타이드 24의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 10-95% MeOH, 그 다음 5분 동안 10% MeOH에서, R.T = 4.99분; b) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 10-95% MeCN, 그 다음 5분 동안 10% MeCN에서, R.T = 5.28분; C40H53N10O6 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 769.4144, 실측치 769.4140.
Figure pct00047
환형 아자펩타이드 25의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 10-95% MeOH, 그 다음 5분 동안 10% MeOH에서, R.T = 6.29분; b) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 10-95% MeCN, 그 다음 5분 동안 10% MeCN에서, R.T = 6.10분; C51H63N12O7 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 955.4937, 실측치 955.4942.
Figure pct00048
환형 아자펩타이드 26의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 10-95% MeOH, 그 다음 5분 동안 10% MeOH에서, R.T = 6.46분; b) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 10-95% MeCN, 그 다음 5분 동안 10% MeCN에서, R.T = 5.66분; C53H65N12O8 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 997.5043, 실측치 997.5031.
Figure pct00049
환형 아자펩타이드 27의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 10-95% MeOH, 그 다음 5분 동안 10% MeOH에서, R.T = 8.33분; b) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 10-95% MeCN, 그 다음 5분 동안 10% MeCN에서, R.T = 5.63분; C50H60N11O7 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 926.4671, 실측치 926.4558.
Figure pct00050
환형 아자펩타이드 30의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 10-95% MeOH, 그 다음 5분 동안 10% MeOH에서, R.T = 4.92분; b) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 10-95% MeCN, 그 다음 5분 동안 10% MeCN에서, R.T = 5.88분; C41H58N11O6 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 800.4566, 실측치 800.4553.
Figure pct00051
환형 아자펩타이드 31의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 10-95% MeOH, 그 다음 5분 동안 10% MeOH에서, R.T = 5.04분; b) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 10-95% MeCN, 그 다음 5분 동안 10% MeCN에서, R.T = 4.71분; C43H60N11O6 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 826.4723, 실측치 826.4718.
Figure pct00052
환형 아자펩타이드 32의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 10-95% MeOH, 그 다음 5분 동안 10% MeOH에서, R.T = 4.97분; b) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 10-95% MeCN, 그 다음 5분 동안 10% MeCN에서, R.T = 4.70분; C43H62N11O6 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 828.4879, 실측치 828.4875.
Figure pct00053
환형 아자펩타이드 33의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 0-95% MeOH, 그 다음 5분 동안 100% H2O에서, R.T = 4.62분; b) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 0-95% MeCN, 그 다음 5분 동안 100% H2O에서, R.T = 4.47분; C46H65N12O7 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 897.5094, 실측치 897.5092.
Figure pct00054
환형 아자펩타이드 34의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 10-95% MeOH, 그 다음 5분 동안 10% MeOH에서, R.T = 5.50분; b) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 10-95% MeCN, 그 다음 5분 동안 10% MeCN에서, R.T = 3.95분; C45H62N11O7 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 939.5199, 실측치 939.5186.
Figure pct00055
환형 아자펩타이드 35의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 10-95% MeOH, 그 다음 5분 동안 10% MeOH에서, R.T = 6.07분; b) 10 분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 10-95% MeCN, 그 다음 5분 동안 10% MeCN에서, R.T = 4.96분; C48H67N12O8 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 868.4828, 실측치 868.4804.
RAW 대식세포 세포주에서 TLR2 효능제 R-FSL-1에 의해 유도된 산화질소 (NO)의 방출에서 환형 펩타이드의 효과
쥣과 RAW1 대식세포 세포주는 American Type Cell Collection (ATCC #TIB-71)로부터 수득되었고, 48-웰 플레이트 (Costar® #3548)에서 100U/mL의 페니실린 (Pen) 및 100 mg/mL의 스트렙토마이신 (Strep)을 함유하는 둘베코 변형된 이글 배지 (DMEM)에 1.5 x 105 세포/웰로 씨딩되었고, 37 °C에서 5% CO2로 인큐베이션되었다. 2 시간 후, 부착된 세포의 세포 배양 배지는 제거되었고 0.2%의 소 혈청 알부민 (BSA)를 함유하는 DMEM-Pen/Strep 배지에 의해 대체되었고, 10-6 또는 10-7 M의 농도에서 환형 펩타이드로 보충되었다. 10-6 M에서 MPE-001 (DBG178, His-D-Trp-Ala-AzaTyr-D-Phe-Lys-NH2) 및 [azaLys6]-GHRP-6 (His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-azaLys-NH2, 음성 대조군)은 양성 및 음성 대조군으로서, 각각 사용되었다. 1 시간 사전-인큐베이션 후, 세포는 300 ng/mL의 농도에서 TLR2 리간드 섬유모세포-자극 리포펩타이드 (R-FSL-1) (Invivogen® #L7022)를 사용하여 밤새 자극되었다. 상청액은 그 다음 2,3-디아미노나프탈렌 (DAN)을 사용하여 형광에 의한 아질산염 생산 분석을 위하여 수집되었다. 간단히, 25 mL의 샘플은 암실에서 실온에서 인산염 버퍼 (50 mM, pH 7.5)의 100 mL 최종 용적내 0.5 mg의 DAN으로 인큐베이션되었다. 15 분 후, 반응은 20 mL의 NaOH (2.8N)으로 중단되었고 플레이트는 형광 플레이트 리더 (TECAN® Safire, lexc 365 nm 및 lem 430 nm)를 사용하여 판독되었다.
결합 실험.
결합 연구용 CD36의 공급원으로서 랫트 심장 막 제조. Charles River로부터 스프래그 다우리 랫트 (300-325 g)으로부터 심장은 작은 조각으로 컷팅되었고 5ml/g의 조직의 농도에서 완충액 A (10 mM NaHCO3, 5 mM NaN3, 10 μM Pefabloc®, 0.1 μM 아프로티닌, 1 μM 펩스타틴 A, 1 μM 류펩틴, pH 7.0)내 저속, 3 x 15 초에서 Polytron®로 균질화되었다. 균질물은 Sorvall® 원심분리기에서 20 분 동안 8,700 x g에서 제1 원심분리되었고 상청액은 빙상에서 수집되었다. 펠릿은 재현탁되었고 5 스트로크만큼 Glass-Teflon® Potter로 재-균질화되었다. 이러한 균질물은 10분 동안 8,700 x g로 재원심분리되었고 수득한 상청액은 제1 수집된 상청액과 조합되었다. 조합된 상청액은 20 분 동안 35,000 x g로 원심분리되었다. 수득된 펠릿 분획은 테플론 막자가 있는 유리 균질기를 사용하여 20 mL/g의 신선한 조직에 상응하는 용적으로 완충액 B (20 mM 트리스-말레에이트, 0.6M KCl, pH 6.8)에서 재현탁되었다. 수득한 현탁액은 60 분 동안 35,000 x g로 재차 원심분리되었고 수득된 펠릿 분획은 완충액 C (10 mM Tris/HCl 완충액 pH 7.4)에서 재현탁되었고 Teflon® 막자로 유리에서 철저하게 균질화되었다 (20 ml/g의 신선한 조직). 이러한 현탁액은 60 분 동안 35,000 x g로 또 다른 원심분리를 하게 되었다. 수집된 펠릿은 1-2mL/g의 신선한 조직에 상응하는 최종 용적으로 2 mM EGTA를 함유하는 50 mM Tris/HCl 완충액 pH 7.4)에서 재현탁되었다. 수득된 막 제제는 -80oC에서 냉동되었다. 단백질 농도는, 표준으로서, BSA를 이용하는, 비시코닌산 (BCA) 방법을 사용하여 결정되었다.
수용체 결합 검정용 추적자로서 광활성 리간드의 방사성요오드화. Tyr-Bpa-Ala-헥사렐린의 방사성요오드화는 이전에 기재된 바와 같이 수행되었다 (Ong, H 등 Endocrinology 139: 432-435. 1998). 간단히, 10 nmol의 Tyr-Bpa-Ala-헥사렐린은 30 μl의 0.1M 아세트산나트륨 완충액 pH 5.6의 용적으로 100 ng의 락토페록시다아제 및 1mCi의 Na125I와 혼합되었다. 반응은 실온에서 5분 동안 3 nmol의 H2O2 첨가에 의해 개시되었다. 이 단계는 각각의 첨가 동안 5 분의 인큐베이션의 기간으로 2회 반복되었다. 반응은 1 mL의 0.1% TFA로 혼합물 희석에 의해 중단되었다. 방사성요오드화된 펩타이드는 0.1% TFA내 20% 내지 50%의 아세토니트릴의 60-분 선형 구배를 가진 역상 Vydac® C18 칼럼에서 HPLC에 의해 정제되었다. 용출된 방사선표지된 추적자는 수집되었고, 분취되었고 (50 x 106cpm/분획) -80°C에서 저장되었다.
경쟁 결합 곡선. 광활성 리간드의 수용체 결합 검정은 아래와 같이 수행되었다: 막 (50 μg/25 μl)는 완충액 B (2 mM EGTA 및 0.05% 바시트라신을 함유하는 50 mM 트리스-HCl pH 7.4)내 [125I] -Tyr-Bpa- Ala-헥사렐린 (250,000 cpm/25 μl)의 고정된 농도의 존재 하에서 그리고 0.1 내지 10 μM의 경쟁 리간드: 헥사렐린 (참조 표준으로서), 환형 펩타이드 26 (MPE-266) 28 (MPE-268), 32 (MPE-267), 33 (MPE-298), 25 (MPE-210), 38 (MPE-308), 35 (MPE-300) 39 (MPE-310), MPE-189, MPE-191, MPE-192, MPE-193, MPE-201, MPE-202, MPE-203, MPE-048, MPE-074, MPE-075, MPE-110, MPE-111 및 MPE-400의 증가하는 농도의 존재 하에서 2 mM EGTA (완충액 A)를 함유하는 175 μl의 50 mM 트리스-HCl pH 7.4에서, 암실에서 인큐베이션되었다. MPE-298로 결합 연구는 0.01 내지 5 μM의 경쟁 리간드의 증가하는 농도로 실시되었다. 비특이적 결합은 50 μM 상응하는 펩타이드에 의해 대체되지 않은 결합으로서 정의되었다. 모든 펩타이드 함유 용액은 완충액 B에서 희석되었다. 완충액 A 및 B는 진공 하에서 탈기되었고, 지질 과산화를 최소화하기 위해 캡핑된 튜브에서 사용되었다. 인큐베이션 기간 전, 모든 튜브는 질소의 낮은 유동 하에 배치되었다. 모든 물질은 빙상에서 유지되었고 결합 검정은 암실에서 수행되었다. 22oC에서 60 분의 인큐베이션 기간 (와동 매 15 분) 후, 막은 40C에서 15 분 동안 UV 램프 (365 nm)로 조사를 하게 되었다. 15분 동안 12,000 x g로 원심분리 후, 펠릿은 40 μl의 샘플 완충액 (62 mM 트리스-HCl, pH 6.8, 2% SDS, 10% 글리세롤, 15% 2-메르캅토에탄올, 및 0.05% 브로모페놀 블루)에서 재현탁되었고, 전기영동을 거침에 앞서 5분 동안 비등되었다. 단백질 (50 μg/40 μl)는 7.5% SDS-PAGE Bio-Rad® Mini-Protean 전기영동 시스템 (1 시간 동안 150 V)에서 분리되었다. SDS/PAGE에서 비롯한 겔은 고정되었고, 쿠마씨 브릴리언트 블루 R-250에서 착색되었고, 건조되었고, 저장 포스포르 증감 스크린 (Amersham Biosciences)에 노출되었고 Typhoon® Phosphorlmager (GE Healthcare Life Sciences®)을 사용하여 분석되었다. 단백질 밴드는 밀도측정에 의해 정량화되었고 87 kDa의 공유 결합 신호는 밀도측정 및 ImageQuantTM 5.0 소프트웨어에 의해 분석되어 경쟁 곡선을 셋팅하였다. 곡선은 소프트웨어 패키지 (Graphpad® 프리즘 버전 7.0) 사용에 의해 분석되었다.
RAW 대식세포 모델에서 환형 펩타이드에 의한 R-FSL-1 유도된 전-염증 사이토카인 (TNF-α) 및 케모카인 (CCL2) 방출의 조절
쥣과 RAW1 대식세포 세포주는 American Type Cell Collection (ATCC #TIB-71)로부터 수득되었다. RAW 세포는 48-웰 플레이트 (Costar® #3548)에서 150,000 세포/웰로 씨딩되었고 37°C에서 5% CO2로 배지 (1% 페니실린/스트렙토마이신 보충된 DMEM)에서 밤새 이유되었다. 다음 날, 배지는 0.2% BSA로 보충된 DMEM-1% 페니실린/스트렙토마이신으로 변화되었다. 세포는 먼저 30분 동안 10-7M에서 300 μl의 아자펩타이드 DBG178 (MPE-133, 참조 표준), 25 (MPE-210), 26 (MPE-266), 28 (MPE-268), 32 (MPE-267), 33 (MPE-298), 38 (MPE-308), 35 (MPE-300), 39 (MPE-310) 및 azaLys6-GHRP-6 (음성 대조군으로서)으로 전처리되었다. 그 다음, 100 mL의 TLR2 효능제, R-FSL-1 (300 ng/ml 최종 농도, R-FSL-1, Invivogen® #L7022)는 37°C에서 5% CO2로 인큐베이션의 4시간 기간 동안 첨가되었다. 인큐베이션 기간의 마지막에, 배지는 수집되었고 ELISA 키트 (EbioScience® #88-7391 및 #88-7324)를 사용하여 TNF-α 및 CCL-2 검정을 위하여 -80°C에서 저장되었다. 결과는 통계적인 소프트웨어 패키지 (그래프 패드 Prism® 버전 7.0)으로 던넷 시험을 사용하는 사후 비교로 변동의 분석 (ANOVA)에 의해 분석되었다. P<0.05는 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다.
골수-유래된 대식세포에서 IL-1β 및 TNF-α 분비의 조절
골수-유래된 대식세포 단리 및 정제. 골수-유래된 대식세포 (BMDM)은 4-월령 C57Bl/6 마우스의 정강뼈 및 대퇴골로부터 단리되었다. 마우스는 개별적으로 CO2 챔버에서 안락사되었다. 정강뼈 및 대퇴골은 피부 및 근육 제거 후 사망한 마우스로부터 해부되었고 사용 전 차가운 DMEM에서 저장되었다. 뼈는 멸균된 PBS를 함유하는 페트리 접시에서 배치되었고 얼음에서 액침되었다. 배양물의 층상 유동에서, 뼈는 1 분 동안 70% 에탄올에 액침되었고, 그 다음 멸균된 PBS에서 린스되었다. 뼈는 멸균된 겸자 및 가위를 사용하여 2 조각으로 컷팅되었고 200 μl의 DMEM을 함유하는 2 mL 원심관에 배치된 관통형 0.6 mL 튜브에 배치되었다. 6500 RPM으로 1 분의 원심분리 후, 골수 세포의 펠릿은 부드럽게 재현탁되었고 50 mL 튜브에서 풀링되었다. 세포는 카운트되었고 단핵구는 제조자 지침에 따라 EasySepTM 마우스 단핵구 단리 키트 (StemCell Technologies, # 19861)을 사용하여 골수 세포로부터 정제되었다. 정제 후, 단핵구는 씨딩되었고 6 일 동안 40 ng/mL의 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF, Biolegend #576406)으로 보충된 1% Pen/Strep 및 10% FBS를 함유하는 DMEM을 가진 100 mm 비-부착 페트리 접시에서 대식세포에 유도되었다. 배양 배지는 변화되었고 2 일 후 재생되었다.
일단 유도되면, 부착 BMDM은 인산염 버퍼 염수 (PBS)로 세정되었고, 세포 리프터로 기계적으로 탈착되었고, 4°C에서 10분 동안 400 g로 원심분리되었고 48-웰 플레이트 (Costar® # 3548)에서 5 x 105 세포/웰 플레이팅되었고 3 시간 동안 리포폴리사카라이드 (E. 콜리로부터 LPS 200ng/mL, Sigma-Aldrich, #L4391)로 프라이밍되었다. 프라이밍 기간 후 세포는 세정되었고 1% 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 DMEM에서 밤새 이유되었다. 다음 날, 배지는 0.2% BSA로 보충된 DMEM-1% 페니실린/스트렙토마이신에 대하여 변화되었다. 세포는 먼저 30분 동안 10-6 내지 10-11M에서 개시하는 농도에서 300 μl의 MPE-298로 전처리되었다. 그 다음, 100 mL의 TLR2 효능제, R-FSL-1 (300 ng/ml 최종 농도, R-FSL-1, Invivogen® # L7022)는 37°C에서 5% CO2로 인큐베이션의 4시간 기간 동안 첨가되었다. 인큐베이션 시간의 끝 30 분 전, 아데노신 삼인산 (0.5 mM ATP, Sigma-Aldrich # A2383)은 첨가되어 세포로부터 IL-1β의 방출을 유도하였다. 인큐베이션 기간의 끝에, 배지는 수집되었고 ELISA 키트 (EbioScience # 88-7013-88 및 # 88-7391)을 사용하여 IL-1β 및 TNF-α 검정에 대하여 -80°C에서 저장되었다. 데이터의 통계적 유의도는 통계적인 소프트웨어 패키지 (그래프 패드 Prism 버전 7.0)으로 던넷 시험을 사용하여 사후 비교로 변동의 분석 (ANOVA)에 의해 분석되었다. P<0.05는 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다.
실시예 2: A 3 -거대환화에 의한 환형 아자-GHRP-6 유사체의 합성
3차 프로파르길아민 브릿지는 GHRP-6 펩타이드 서열에 아자-프로파르길글리신 및 ε-N-알킬-라이신 잔기의 초기 편입에 의해 펩타이드에 도입되었고, 이어서 알데하이드 린치핀을 사용하여 구리-촉매접촉된 거대환화되었다. A3-거대환화는 아자프로파르길글리신 잔기의 도입 후, 뿐만 아니라 펩타이드 서열의 완료 후 즉시 검사되었다. 다양성-배향된 합성을 구하기 위해, 2개의 전략은 이용되었고, 여기에서 ε-N-알킬-라이신 잔기는 펩타이드 서열의 C-말단 및 중심 잔기에서 각각 도입되었다. C-말단에서 ε-N-알킬-라이신 잔기로, 매크로사이클 고리-크기 다양성은 아자프로파르길글리신 위치 스캐닝에 의해 다양화되었고, 여기에서 아자프로파르길글라이실 잔기는 포름알데하이드로 거대환화에 앞서 GHRP-6 서열의 N-말단에 체계적으로 진행되었다. 서열에서 중심에 있는 ε-N-알킬-라이신 잔기로, 다양한 -아미노 치환체의 영향은 거대환화에서 검사되었다.
A3-거대환화에 의한 환형 아자펩타이드의 효과적인 다양성-배향된 합성에 대하여 중요한 단계는 알데하이드 린치핀을 사용하여 구리-촉매접촉된 거대환화에 앞서 펩타이드 서열에 아자프로파르길글리신 잔기 및 ε-N-알킬-라이신 잔기를 장착하기 위한 고체상 방법의 개발이었다. 아자프로파르길글리신은 고상에서 아자펩타이드의 하위단량체 합성에 의해 삽입될 수 있다.[13] ε-N-알킬화된 라이신은 용액에서 제조되었고 그 다음 수지-결합된 펩타이드에 커플링되었지만; 그러나, 라이신의 고체상 ε-N-알킬화는 또한 상응하는 ε-N-o-니트로벤젠설포닐 (o-NBS) 아민에서 미츠노부 화학에 의해 수행되었다.[20]
A3-거대환화의 개념증명으로서, 환형 아자트리펩타이드 8은 펩타이드 C-말단에서 ε-N-메틸 라이신 배치 그리고 i+2 위치에서 아자프로파르길글리신 삽입에 의해 추구되었다. 링크 아미드 수지에 부착에 앞서, Fmoc-Lys(메틸, o-NBS)-OH 1은 용액내 Boc-Lys-OH로부터 합성되었다. Fmoc 기 제거 그리고 DIC 및 HOBt를 사용하여 Fmoc-D-Phe-OH로 신장 후, 디펩타이드 2a는 벤조페논 하이드라존 및 N,N'-디석신이미딜 카보네이트 (DSC)로부터 제조된 활성 카바제이트에 의해 아실화되어 세미카바존 3a를 제공하였다.[14] 프로파르길화는 절단된 분취액의 LCMS 분석에 의해 접근된 바와 같이 양호한 순도로 아자-프로파르길글리신 4a를 제공하기 위해 Cs2CO3 (300 mol%) 및 프로파릴 브로마이드 (600 mol%)를 사용하여 수행되었다. 2-메르캅토에탄올 및 DBU로 o-NBS-기의 제거 후, 2차 ε-N-메틸아민 5a는 A3-거대환화를 시험하기 위해 준비되었다. 매크로사이클 6a는, LCMS 분석에 의해 확인된 바와 같이, 24시간 동안 rt에서 DMSO내 CuI (20 mol%) 및 37% 수성 포름알데하이드 (600 mol%)로 아자-펩타이드 5a 처리에 의해 성공적으로 제조되었다. 매크로사이클 6a의 환형 GHRP-6 유사체 8로의 신장은 피리딘내 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 세미카바존의 제거, DIC로 Fmoc-Ala-OH 처리로부터 대칭 무수물을 사용하여 수득한 세미카바자이드 7a의 아실화, 그리고 표준 고체상 펩타이드 합성, 탈보호 및 수지 절단에 의해 달성되었다. GHRP-6 매크로사이클 8은 분취 HPLC에 의한 정제 후 3.5% 전체 수율로 단리되었다. 동일한 전략을 이용하여, 매크로사이클 9는 2.4% 전체 수율로 수득되었다.
Figure pct00056
반응식 1. 용액에서 이전에 합성된 ε-N-메틸-라이신를 사용하는 'A3-거대환화'에 의한 환형 아자펩타이드의 합성.
다루고 있는 거대환형 GHRP-6 유사체 8 및 9를 사용하여, 고리-크기 범위을, 아자프로파르길글리신 잔기를 서열의 N-말단을 향해 체계적으로 이동시킴으써 조사했다. 또한, ε-N-알킬-라이신 잔기를, ε-아민 치환체의 다양성을 확장시키기 위해 설계된 방법으로 고상으로 제조했다. Fmoc-Lys(o-NBS)-OH 10 [19]를 링크 아미드 수지 및 펩타이드 연신에 커플링한 후, 세미카바존 11a-d을 합성했다. ε-N-o-(NBS)아민 질소의 화학선택적 변형을, 알킬레이트 전자를 알킬화하기 위해 미츠노부 화학를 이용하여 달성했다. 알릴 알코올, PPh3, 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD)에 의한 설폰아미드 11a-d의 처리로, 절단된 분취액의 LCMS 분석에 의해 확인된 바와 같이 선택적으로 ε-N-(알릴)라이시닐 펩타이드 12a-d를 제공했다. 후속적으로, 세미카바존의 프로파르길화를 Cs2CO3 (300 mol%) 및 프로파르길 브로마이드 (600 mol%)로 수행하여 아자-프로파르길글리신 펩타이드 13a-d를 얻었다. 그 다음 A3-거대환화을 상기에 논의된 바와 같은 동일한 조건으로 수행하여 LCMS 분석에 의해 확인된 바와 같이 각각의 16-, 19, 21, 및 24-원 매크로사이클 15a-d를 제공했다. 고리화 후, 세미카바존 제거, 세미카바자이드 아실화, 펩타이드 연신 및 수지 절단을 상기에 기재된 바와 같이 수행하여 분취 HPLC에 의한 정제 후에 환형 GHRP-6 유사체 17 및 18을 얻었다 (표 1). 세미카바자이드 매크로사이클 16c 및 16d을에 대한 커플링은 그러나 상응하는 환형 GHRP-6 유사체의 합성에서 성공적이지 못했다. 입체 장애는 분명하게, 더 큰 고리-크기의 세미카바자이드에 대한 커플링을 억제했다. 세미카바자이드 16d을 그러나 수지로붙 절단하여 분취 HPLC에 의한 정제 후 N-말단 세미카바자이드를 갖는 환형 아자-헥사펩타이드 19를 얻었다.
Figure pct00057
반응식 2. 고상에서 합성된 ε- N -알릴-라이신를 사용하는 'A3-거대환화' 에 의한 환형 아자트리펩타이드의 합성.
Figure pct00058
반응식 3. 펩타이드 서열 완료 후 'A3-거대환화'에 의한 환형 아자트리펩타이드의 합성.
고리화 후 세미카바자이드 16c 및 16d의 연신 실패는 동시 탈보호 및 수지 절단 전의 끝에서 두 번째 단계로서 A3-거대환화 전의 완전한 선형 펩타이드의 연신을 특징으로 하는 전략의 조사를 촉진했다. 세미카바존 13a을 따라서 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처기하여 세미카바자이드 20a를 유리시키고, 선형 펩타이드을 상기의 그것의 환형 대응물에 대해 기재된 바와 같이 연신시켰다. 아자-헥사펩타이드 21a을 DBU 및 2-메르캅토에탄올로 처리하여 선택적으로 o-NBS 그룹을 제거했다. 후속적으로, 아자-헥사펩타이드 23a을, 표준 A3-거대환화 조건을 사용하여 매크로사이클 17로 효과적으로 전환시켰다. 수지 절단으로, 고리화 후의 펩타이드 연신을 수반하는 초기의 접근법보다 약 2-배 고수율 (1.2%)로 환형 아자펩타이드 17를 얻었다.
펩타이드 연신/A3-거대환화 접근법을 이용하여, 선형 펩타이드 22b-d을 또한 거대환형 아자-GHRP-6 유사체 18, 24 및 25로 성공적으로 전환시켰다. 환형 아자펩타이드 24 및 25 각각을 N-말단 알라닌 잔기로 제조하여 세미카바자이드와 히스티딘과의 커플링 동안에 라세미화를 피하고, 생물학적 활성을 선호할 수 있는 N-말단 염기성 아민을 첨가했다.
ε-아민 치환체의 다양성을, 상이한 알코올을 미츠노부 반응에서의 친전자체: 메탄올, 알릴 알코올 및 이소프로필 알코올로서 이용하여 환형 아자테트라펩타이드 30-32의 합성에 의해 탐구했다. ε-N-알킬화된 라이신을 트립토판 잔기를 대체하기 위해 펩타이드 서열로 삽입하고 아자프로파르길글리신을 GHRP-6 서열에서 히스티딘 잔기를 대체하기 위해 i+3 위치에 배치했다. 환형 유사체 33을 N-말단 염기성 아민의 중요성을 연구하기 위해 유사체 31과 비교하기 위해 N-말단에서 추가의 알라닌과 합성했다.
Figure pct00059
반응식 4. 펩타이드 서열에서 ε-N-알킬화된 라이신을 갖는 환형 아자펩타이드의 합성.
환형 아자펩타이드 GHRP-6 유사체를 생물학적 평가에 적합한 수율 및 순도로 A3-거대환화 방법으로 합성했다 (표 1).
Figure pct00060
환형 유사체 MPE-110, MPE-111, MPE-074 및 MPE-048의 합성
용액-상 화학
오르니틴 빌딩 블록 합성
Figure pct00061
Fmoc-Orn( o -NBS)-OH (RGO1): Fmoc-Orn(Boc)-OH (2.02 g, 4.44 mmol)을 실온에서 3시간 동안 TFA (20 mL)로 처리된 CH2Cl2 (30 mL)에 용해시키고, 휘발성물질을 회전식 증발로 제거했다. 수득한 황색 오일을 톨루엔으로 동시 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 THF (40 mL) 및 물 (40 mL)에 용해시키고 iPr2NEt (7.70 mL, 44.2 mmol) 및 o-NBSCl (1.13 g, 5.08 mmol)으로 한번에 처리했다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고 수성 HCl (1 M, 100 mL Υ 3), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 순차적으로 세정했다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 휘발성물질을 회전식 증발로 제거하여 설폰아미드 RGO1 (2.4 g, quant.)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. 아미노산을 추가 정제없이 사용했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.10 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.92 - 7.81 (m, 4H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34 - 4.16 (m, 3H), 3.89 (td, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 2.90 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.65 - 1.43 (m, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 173.7, 156.1, 147.8, 143.8, 140.7, 134.0, 132.7, 132.6, 129.4, 127.7, 127.1, 125.3, 124.4, 120.1, 65.6, 53.5, 46.7, 42.3, 27.9, 26.0. LCMS (0.1% 포름산 함유 10-90% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 11.04 분. ESI-MS m/z: C26H26N3O8S+ [M+H]+에 대한 계산치 540.1, 실측치 540.1. 용융점: 108-110 ℃.
고체상 화학
Fmoc-기반 펩타이드 합성을, 폴리스티렌 링크 아미드 수지를 사용하는 자동화 진탕기 상에서 표준 조건을 사용하여 수행했다 (W. D. Lubell, J. W. Blankenship, G. Fridkin, 및 R. Kaul (2005) "Peptides." Science of Synthesis 21.11, Chemistry of Amides. Thieme, Stuttgart, 713-809). 장입을, 제1 아미노산의 커플링 후 Fmoc-탈보호에 대한 UV 흡광도로부터 계산했다. 아미노산 (3 equiv.)의 커플링을 3 내지 6시간 동안 DIC (3 equiv.) 및 HOBt (3 equiv.)을 사용하여 DMF에서 수행했다. Fmoc-탈보호을, 수지를 DMF 중20% 피페리딘로 30분 동안 처리하여 수행했다. 수지를, 각각의 커플링 및 탈보호 단계 후에 DMF (Υ3), MeOH (Υ3) THF (Υ3) 및 CH2Cl2 (Υ3)로 순차적으로 세정했다.
AA1로서 라이신
Figure pct00062
Fmoc-Lys( o -NBS)-링크 아미드 수지 RGO7: TeflonTM 필터가 구비된 주사기 중 링크 아미드 수지 (3.00 g)에 대해, Fmoc 제거를, 수지를 DMF 중 20% 피페리딘의 용액으로 30분에 걸쳐 처리하여 수행했다. 수지를 여과하고 DMF (Υ3), MeOH (Υ3) 및 CH2Cl2 (Υ3)로 순차적으로 세정했다. Fmoc-Lys(o-NBS)-OH (1.62 g, 2.93 mmol)을 DMF (20 mL)에 용해시키고 DIC (0.7 mL, 4.52 mmol) 및 HOBt (611 mg, 4.52 mmol)으로 처리하고, 3분 동안 교반했다. 및 수지를 수용하는 주사기에 첨가했다. 혼합물을 14시간 동안 진탕했다. 그 다음 수지를 여과하고 DMF (Υ3), MeOH (Υ3) 및 CH2Cl2 (Υ3)로 순차적으로 세정했다. 수지를 건조시키고 장입을 0.345 mmol/g 수지로 측정했다.
Figure pct00063
Fmoc-Lys( o -NBS, 알릴)-링크 아미드 수지 RGO8: 진공 건조된 Fmoc-Lys(o-NBS)-수지 RGO7 (0.441 mmol)을 TeflonTM 필터가 구비된 주사기에 넣었고, THF (건조, 5 mL)에 현탁시키고 THF (건조, 1 mL) 중 알릴 알코올 (206 μL, 3.03 mmol), THF (건조, 1 mL) 중 PPh3 (397 mg, 1.51 mmol), 및 THF (건조, 1 mL) 중 DIAD (298 μL, 1.51 mmol)이 용액으로 순차적으로 처리했다. 주입기 중 혼합물을 90분 동안 진탕했다. 수지를 여과하고 DMF (Υ3), MeOH (Υ3), THF (Υ3) 및 CH2Cl2 (Υ3)로 순차적으로 세정했다. 절단된 수지 샘플 (5 mg)의 LCMS에 의한 시험은 완전한 알릴화를 나타내었다: LCMS (0.1% 포름산 함유 물 중 0.1% 포름산 함유 30-95% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 8.65 분. ESI-MS m/z: C30H33N4O7S+ [M+H]+에 대한 계산치 593.2, 실측치 593.2.
Figure pct00064
Boc-Ala-D-Pra-Ala-Trp(Boc)-D-Phe-Lys( o -NBS, 알릴)-링크 아미드 수지 RGO99: LCMS (0.1% 포름산 함유 물 중 0.1% 포름산 함유 30-95% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 5.73 분. ESI-MS m/z: C46H57N10O10S+ [M-2Boc+H]+에 대한 계산치 941.4, 실측치 941.4.
Figure pct00065
Boc-Ala-L-Pra-Ala-Trp(Boc)-D-Phe-Lys( o -NBS, 알릴)-링크 아미드 수지 RGO100: LCMS (0.1% 포름산 함유 물 중 0.1% 포름산 함유 30-95% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 5.77 분. ESI-MS m/z: C46H57N10O10S+ [M-2Boc+H]+에 대한 계산치 941.4, 실측치 941.4.
Figure pct00066
Boc-Ala-D-Pra-D-Trp(Boc)-Ala-Trp-D-Phe-Lys( o -NBS, 알릴)-링크 아미드 수지 RGO65: LCMS (0.1% 포름산 함유 물 중 0.1% 포름산 함유 30-95% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 6.48 분. ESI-MS m/z: C57H67N12O11S+ [M-3Boc+H]+에 대한 계산치 1127.5, 실측치 1127.5.
Figure pct00067
Boc-Ala-L-Pra-D-Trp(Boc)-Ala-Trp-D-Phe-Lys( o -NBS, 알릴)-링크 아미드 수지 RGO66: LCMS (0.1% 포름산 함유 물 중 0.1% 포름산 함유 30-95% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 6.66 분. ESI-MS m/z: C57H67N12O11S+ [M-3Boc+H]+에 대한 계산치 1127.5, 실측치 1127.5.
Figure pct00068
Boc-Ala-D-Pra-Ala-Trp(Boc)-D-Phe-Lys(알릴)-링크 아미드 수지 RGO104: TeflonTM 필터가 구비된 주사기 내의 o-NBS-보호된 헥사펩타이드 RGO99 (~600 mg, 0.156 mmol)를 DMF (5 mL)에서 팽윤시키고 DBU (210 μL, 1.40 mmol) 및 2-메르캅토에탄올 (50 μL, 0.71 mmol)으로 처리했다. 주입기 중 혼합물을 1시간 동안 진탕했다. 수지를 여과하고 DMF (Υ3), MeOH (Υ3), THF (Υ3) 및 CH2Cl2 (Υ3)로 순차적으로 세정했다. 절단된 수지 샘플 (5 mg)의 LCMS에 의한 시험은 완전한 o-NBS-제거를 나타내었다: LCMS (0.1% 포름산 함유 물 중 0.1% 포름산 함유 30-95% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 1.50 분. ESI-MS m/z: C40H54N9O6 + [M-2Boc+H]+에 대한 계산치 756.4, 실측치 756.4.
Figure pct00069
Boc-Ala-L-Pra-Ala-Trp(Boc)-D-Phe-Lys(알릴)-링크 아미드 수지 RGO105: TeflonTM 필터가 구비된 주사기 내의 o-NBS-보호된 헥사펩타이드 RGO100 (~600 mg, 0.14 mmol)를 DMF (5 mL)에서 팽윤시키고 DBU (210 μL, 1.40 mmol) 및 2-메르캅토에탄올 (50 μL, 0.71 mmol)으로 처리했다. 주입기 중 혼합물을 1시간 동안 진탕했다. 수지를 여과하고 DMF (Υ3), MeOH (Υ3), THF (Υ3) 및 CH2Cl2 (Υ3)로 순차적으로 세정했다. 절단된 수지 샘플 (5 mg)의 LCMS에 의한 시험은 완전한 o-NBS-제거를 나타내었다: LCMS (0.1% 포름산 함유 물 중 0.1% 포름산 함유 30-95% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 1.51 분. ESI-MS m/z: C40H54N9O6 + [M-2Boc+H]+에 대한 계산치 756.4, 실측치 756.4.
Figure pct00070
Boc-Ala-D-Pra-D-Trp(Boc)-Ala-Trp(Boc)-D-Phe-Lys(알릴)-링크 아미드 수지 RGO69: TeflonTM 필터가 구비된 주사기 내의 o-NBS-보호된 헵타펩타이드 RGO65 (~300 mg, 0.10 mmol)를 DMF (6 mL)에서 팽윤시키고 DBU (150 μL, 1.00 mmol) 및 2-메르캅토에탄올 (35 μL, 0.50 mmol)으로 처리했다. 주입기 중 혼합물을 1시간 동안 진탕했다. 수지를 여과하고 DMF (Υ3), MeOH (Υ3), THF (Υ3) 및 CH2Cl2 (Υ3)로 순차적으로 세정했다. 절단된 수지 샘플 (5 mg)의 LCMS에 의한 시험은 완전한 o-NBS-제거를 나타내었다: LCMS (0.1% 포름산 함유 물 중 0.1% 포름산 함유 20-80% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 4.79 분. ESI-MS m/z: C51H64N11O7 + [M-3Boc+H]+에 대한 계산치 942.5, 실측치 942.5.
Figure pct00071
Boc-Ala-L-Pra-D-Trp(Boc)-Ala-Trp(Boc)-D-Phe-Lys(알릴)-링크 아미드 수지 RGO70: TeflonTM 필터가 구비된 주사기 내의 o-NBS-보호된 헵타펩타이드 RGO66 (~300 mg, 0.09 mmol)를 DMF (6 mL)에서 팽윤시키고 DBU (130 μL, 0.87 mmol) 및 2-메르캅토에탄올 (30 μL, 0.43 mmol)으로 처리했다. 주입기 중 혼합물을 1시간 동안 진탕했다. 수지를 여과하고 DMF (Υ3), MeOH (Υ3), THF (Υ3) 및 CH2Cl2 (Υ3)로 순차적으로 세정했다. 절단된 수지 샘플 (5 mg)의 LCMS에 의한 시험은 완전한 o-NBS-제거를 나타내었다: LCMS (0.1% 포름산 함유 물 중 0.1% 포름산 함유 20-80% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 5.05 분. ESI-MS m/z: C51H64N11O7 + [M-3Boc+H]+에 대한 계산치 942.5, 실측치 942.5.
Figure pct00072
환형 펩타이드 MPE-110: 헥사펩타이드 수지 RGO104 (~600 mg, 0.156 mmol)을 30분 동안 TeflonTM 필터, 및 스토퍼가 구비된 주사기 튜브에서 DMSO (6 mL)에서 팽윤시키고, CuI (5.0 mg, 0.03 mmol) 및 수성 포름알데하이드 (70 μL, 0.94 mmol, H2O 중 37%)으로 처리하고, 자동화 진탕기 상에서 30시간 동안 진탕시키고, 여과했다. 여과 후, 수지를 AcOH/H2O/DMF (5:15:80, v/v/v, Υ3), DMF (Υ3), THF (Υ3), MeOH (Υ3), 및 DCM (Υ3)로 순차적으로 세정했다. 절단된 수지 샘플 (5 mg)의 LCMS에 의한 시험은 완전한 전환을 나타내었고, 환형 헥사펩타이드 MPE-110와 일치하는 분지 이온을 갖는 피크가 관측되었다: MS m/z: C41H54N9O6 + [M+H]+에 대한 계산치 768.4, 실측치 768.4.
수지-결합된 환형 펩타이드 MPE-110을 탈보호하고 rt에서 2시간 동안 TFA/H2O/TES (95:2.5:2.5, v/v/v, 5 mL)의 새로 만들어진 용액을 사용하여 지지체로부터 절단했다. 수지를 여과하고 TFA (5 mL)로 린스했다. 여과물과 헹굼물을 원유가 지속될 때까지 농축하고, 이것으로부터 침전물을 차가운 에테르 (10 mL)의 첨가로 수득했다. 원심분리 후 (1200 rpm 10분 동안), 상청액을 제거하고 미정제 펩타이드 침전물을 수성 MeOH (10% v/v)에 용해시키고 냉동건조 후 정제했다. 수득한 밝은 갈색 솜털 같은 물질을 분취 HPLC로 정제하여 환형 펜타펩타이드 MPE-110 (2.0 mg, 2%)를 백색 솜털 같은 물질로서 얻었다.
환형 펩타이드 MPE-110의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 10 분에 걸쳐 H2O (0.1% 포름산) 중0.1% 포름산 함유 10-90% MeOH, 그 다음 5분 동안 10% MeOH (0.1% 포름산), Rt = 4.24분; b) 10 분에 걸쳐 0.1% 포름산 함유 H2O 중0.1% 포름산 함유 10-90% MeCN, 그 다음 5분 동안 10% MeCN (0.1% 포름산), Rt = 1.70분; HRMS m/z: C41H54N9O6 + [M+H]+에 대한 계산치 768.4192, 실측치 768.4176.
Figure pct00073
환형 펩타이드 MPE-111: 헥사펩타이드 수지 RGO105 (~600 mg, 0.14 mmol)을 30분 동안 TeflonTM 필터, 및 스토퍼가 구비된 주사기 튜브에서 DMSO (6 mL)에서 팽윤시키고, CuI (5.0 mg, 0.03 mmol) 및 수성 포름알데하이드 (60 μL, 0.84 mmol, H2O 중37%)으로 처리하고, 자동화 진탕기 상에서 30시간 동안 진탕시키고, 여과했다. 여과 후, 수지를 AcOH/H2O/DMF (5:15:80, v/v/v, Υ3), DMF (Υ3), THF (Υ3), MeOH (Υ3), 및 DCM (Υ3)로 순차적으로 세정했다. 절단된 수지 샘플 (5 mg)의 LCMS에 의한 시험은 완전한 전환을 나타내었고, 환형 헥사펩타이드 MPE-111와 일치하는 분지 이온을 갖는 피크가 관측되었다: MS m/z: C41H54N9O6 + [M+H]+에 대한 계산치 768.4, 실측치 768.4.
수지-결합된 환형 펩타이드 MPE-111을 탈보호하고 rt에서 2시간 동안 TFA/H2O/TES (95:2.5:2.5, v/v/v, 5 mL)의 새로 만들어진 용액을 사용하여 지지체로부터 절단했다. 수지를 여과하고 TFA (5 mL)로 린스했다. 여과물과 헹굼물을 원유가 지속될 때까지 농축하고, 이것으로부터 침전물을 차가운 에테르 (10 mL)의 첨가로 수득했다. 원심분리 후 (1200 rpm 10분 동안), 상청액을 제거하고 미정제 펩타이드 침전물을 수성 MeOH (10% v/v)에 용해시키고 냉동건조 후 정제했다. 수득한 밝은 갈색 솜털 같은 물질을 분취 HPLC로 정제하여 환형 헥사펩타이드 MPE-111 (2.9 mg, 3%)를 백색 솜털 같은 물질로서 얻었다.
환형 펩타이드 MPE-111의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) MeOH 10 분에 걸쳐 H2O (0.1% 포름산) 중 0.1% 포름산 함유 10-90%, 그 다음 5분 동안 10% MeOH (0.1% 포름산), Rt = 4.50분; b) 10 분에 걸쳐 0.1% 포름산 함유 H2O 중 0.1% 포름산 함유 10-90% MeCN, 그 다음 5분 동안 10% MeCN (0.1% 포름산), Rt = 2.03분; HRMS m/z: C41H54N9O6 + [M+H]+에 대한 계산치 768.4192, 실측치 768.4172.
Figure pct00074
환형 펩타이드 MPE-074: 헵타펩타이드 수지 RGO69 (~300 mg, 0.10 mmol)을 30분 동안 TeflonTM 필터, 및 스토퍼가 구비된 주사기 튜브에서 DMSO (5 mL)에서 팽윤시키고, CuI (4.0 mg, 0.02 mmol) 및 수성 포름알데하이드 (50 μL, 0.69 mmol, H2O 중 37%)으로 처리하고, 29시간 동안 자동화 진탕기 상에서 진탕시키고, 여과했다. 여과 후, 수지를 AcOH/H2O/DMF (5:15:80, v/v/v, Υ3), DMF (Υ3), THF (Υ3), MeOH (Υ3), 및 DCM (Υ3)로 순차적으로 세정했다. 절단된 수지 샘플 (5 mg)의 LCMS에 의한 시험은 완전한 전환을 나타내었고, 환형 헵타펩타이드 MPE-074와 일치하는 분지 이온을 갖는 피크가 관측되었다: MS m/z: C52H63N11NaO7 + [M+Na]+에 대한 계산치 976.5, 실측치 976.4.
수지-결합된 환형 펩타이드 MPE-074을 탈보호하고 rt에서 2시간 동안 TFA/H2O/TES (95:2.5:2.5, v/v/v, 5 mL)의 새로 만들어진 용액을 사용하여 지지체로부터 절단했다. 수지를 여과하고 TFA (5 mL)로 린스했다. 여과물과 헹굼물을 원유가 지속될 때까지 농축하고, 이것으로부터 침전물을 차가운 에테르 (10 mL)의 첨가로 수득했다. 원심분리 후 (1200 rpm 10분 동안), 상청액을 제거하고 미정제 펩타이드 침전물을 수성 MeOH (10% v/v)에 용해시키고 냉동건조 후 정제했다. 수득한 밝은 갈색 솜털 같은 물질을 분취 HPLC로 정제하여 환형 헵타펩타이드 MPE-074 (0.7 mg, 1%)를 백색 솜털 같은 물질로서 얻었다.
환형 펩타이드 MPE-074의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 10 분에 걸쳐 H2O (0.1% 포름산) 중 0.1% 포름산 함유 10-90% MeOH, 그 다음 5분 동안 10% MeOH (0.1% 포름산), Rt = 1.72분; b) 10 분에 걸쳐 0.1% 포름산 함유 H2O 중0.1% 포름산 함유 10-90% MeCN, 그 다음 5분 동안 10% MeCN (0.1% 포름산), Rt = 4.24분; HRMS m/z: C52H63N11NaO7 + [M+Na]+에 대한 계산치 976.4804, 실측치 976.4817.
Figure pct00075
환형 펩타이드 MPE-075: 헵타펩타이드 수지 RGO69 (~300 mg, 0.09 mmol)을 30분 동안 TeflonTM 필터, 및 스토퍼가 구비된 주사기 튜브에서 DMSO (5 mL)에서 팽윤시키고, CuI (3.0 mg, 0.02 mmol) 및 수성 포름알데하이드 (50 μL, 0.69 mmol, H2O 중 37%)으로 처리하고, 29시간 동안 자동화 진탕기 상에서 진탕시키고, 여과했다. 여과 후, 수지를 AcOH/H2O/DMF (5:15:80, v/v/v, Υ3), DMF (Υ3), THF (Υ3), MeOH (Υ3), 및 DCM (Υ3)로 순차적으로 세정했다. 절단된 수지 샘플 (5 mg)의 LCMS에 의한 시험은 완전한 전환을 나타내었고, 환형 헵타펩타이드 MPE-075와 일치하는 분지 이온을 갖는 피크가 관측되었다: MS m/z: C52H64N11O7 + [M+H]+에 대한 계산치 954.5, 실측치 954.5.
수지-결합된 환형 펩타이드 MPE-075을 탈보호하고 rt에서 2시간 동안 TFA/H2O/TES (95:2.5:2.5, v/v/v, 5 mL)의 새로 만들어진 용액을 사용하여 지지체로부터 절단했다. 수지를 여과하고 TFA (5 mL)로 린스했다. 여과물과 헹굼물을 원유가 지속될 때까지 농축하고, 이것으로부터 침전물을 차가운 에테르 (10 mL)의 첨가로 수득했다. 원심분리 후 (1200 rpm 10분 동안), 상청액을 제거하고 미정제 펩타이드 침전물을 수성 MeOH (10% v/v)에 용해시키고 냉동건조 후 정제했다. 수득한 밝은 갈색 솜털 같은 물질을 분취 HPLC로 정제하여 환형 헵타펩타이드 MPE-075 (1.5 mg, 2%)를 백색 솜털 같은 물질로서 얻었다.
환형 펩타이드 MPE-075의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 10 분에 걸쳐 H2O (0.1% 포름산) 중 0.1% 포름산 함유 10-90% MeOH, 그 다음 5분 동안 10% MeOH (0.1% 포름산), Rt = 1.89분; b) 10 분에 걸쳐 0.1% 포름산 함유 H2O 중 0.1% 포름산 함유 10-90% MeCN, 그 다음 5분 동안 10% MeCN (0.1% 포름산), Rt = 4.47분; HRMS m/z: C52H64N11O7 + [M+H]+에 대한 계산치 954.4985, 실측치 954.4973.
AA1로서 오르니틴
Figure pct00076
Fmoc-Orn( o -NBS)-링크 아미드 수지 RGO3: 링크 아미드 수지 (2.51 g)을 TeflonTM 필터가 구비된 주사기에 넣었다. Fmoc 기을 30분에 걸쳐 수지를 DMF 중 20% 피페리딘의 용액으로 처리하여 제거했다. 수지를 여과하고 DMF (Υ3), MeOH (Υ3) 및 CH2Cl2 (Υ3)로 순차적으로 세정했다. Fmoc-Orn(o-NBS)-OH (1.33 g, 2.46 mmol)을 DMF (20 mL)에 용해시키고 DIC (0.57 mL, 3.68 mmol) 및 HOBt (494 mg, 3.66 mmol)으로 처리하고 3분 동안 교반하고, 팽윤된 수지를 수용하고 있는 주사기로 전달하고, 혼합물을 14시간 동안 진탕시켰다. 수지를 여과하고 DMF (Υ3), MeOH (Υ3) 및 CH2Cl2 (Υ3)로 순차적으로 세정했다. 수지를 건조시키고 장입을 0.187 mmol/g 수지로 측정했다.
Figure pct00077
Fmoc-Orn( o -NBS, 알릴)-링크 아미드 수지 RGO4: 진공 건조된 Fmoc-Orn(o-NBS)-수지 (0.362 mmol)을 TeflonTM 필터가 구비된 주사기에 넣었고, THF (건조, 20 mL)에 현탁시키고 THF (건조, 1 mL) WND 알릴 알코올 (250 μL, 3.68 mmol), THF (건조, 2 mL) 중 PPh3 (482 mg, 1.84 mmol) 및 THF (건조, 1 mL) 중 DIAD (360 μL, 1.83 mmol)의 용액으로 순차적으로 처리했다. 수지 주입기 중 혼합물을 90분 동안 진탕했다. 수지를 여과하고 DMF (Υ3), MeOH (Υ3), THF (Υ3) 및 CH2Cl2 (Υ3)로 순차적으로 세정했다. 절단된 수지 샘플 (5 mg)의 LCMS에 의한 시험은 완전한 알릴화를 나타내었다: LCMS (0.1% 포름산 함유 물 중 0.1% 포름산 함유 30-95% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 8.47 분. ESI-MS m/z: C29H31N4O7S+ [M+H]+에 대한 계산치 579.2, 실측치 579.2.
Figure pct00078
Fmoc-D-Trp(Boc)-Ala-Trp(Boc)-D-Phe-Orn( o -NBS, 알릴)-링크 아미드 수지 RGO22: LCMS (0.1% 포름산 함유 물 중 0.1% 포름산 함유 30-95% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 6.13 분. ESI-MS m/z: C48H55N10O9S+ [M-Fmoc-2Boc +H]+에 대한 계산치 947.4, 실측치 947.3.
Figure pct00079
Fmoc-azaPra-D-Trp(Boc)-Ala-Trp(Boc)-D-Phe-Orn( o -NBS, 알릴)-링크 아미드 수지 RGO79: N'-프로파르길-플루오레닐메틸카바제이트 (248 mg, 0.849 mmol, 아래에 기재된 -N(R10)-로서 프로파르길브로마이드에 의한 플루오레닐메틸카바제이트의 알킬화에 의해 제조됨)을 CH2Cl2 (건조, 40 mL)에 아르곤 분위기 하에서 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 톨루엔 (1 mL, 1.87 mmol) 중 포스겐의 용액으로 처리하고, rt로 가온시키고, 50분 동안 교반하고, 휘발성물질을 회전식 증발로 제거했다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL)에 재용해시키고 휘발성물질을 다시 한번 회전식 증발로 제거했다. 수득한 백색 고체를 CH2Cl2 (건조, 7 mL)에 용해시키고 TeflonTM 필터가 구비된 주사기에서 Fmoc-탈보호된 펜타펩타이드 RGO22 에 첨가했다. 주입기 중 혼합물을 28시간 동안 진탕했다. 수지를 여과하고 DMF (Υ3), MeOH (Υ3), THF (Υ3) 및 CH2Cl2 (Υ3)로 순차적으로 세정했다. 절단된 수지 샘플 (5 mg)의 LCMS에 의한 시험은 완전한 커플링을 나타내었다: LCMS (0.1% 포름산 함유 물 중 0.1% 포름산 함유 30-95% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 8.26 분. ESI-MS m/z: C52H59N12O10S+ [M-Fmoc-2Boc +H]+에 대한 계산치 1043.4, 실측치 1043.3.
Figure pct00080
Boc-Ala-azaPra-D-Trp(Boc)-Ala-Trp(Boc)-D-Phe-Orn( o -NBS, 알릴)-링크 아미드 RGO29: 세미카바자이드 RGO79에 대한 커플링을 원위치에서 생성된 아미노산 대칭 무수물을 사용하여 수행했다 (J. Zhang, C. Proulx, A. Tomberg, W. D. Lubell, Org. Lett. 2013, 16, 298-301). 절차을 세미카바자이드 RGO79 에 대해 2회 반복했다. 절단된 수지 샘플 (5 mg)의 LCMS에 의한 시험은 완전한 커플링를 나타내었다: LCMS (0.1% 포름산 함유 물 중 0.1% 포름산 함유 30-95% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 6.39 분. ESI-MS m/z: C55H64N13O11S+ [M-3Boc+H]+에 대한 계산치 1114.5, 실측치 1114.4.
Figure pct00081
Boc-Ala-azaPra-D-Trp(Boc)-Ala-Trp(Boc)-D-Phe-Orn(알릴)-링크 아미드 RGO30: TeflonTM 필터가 구비된 주사기 내의 o-NBS-보호된 헤타펩타이드 RGO29 (~1 g, 0.2 mmol)를 DMF (6 mL)에서 팽윤시키고 DBU (300 μL, 2.01 mmol) 및 2-메르캅토에탄올 (70 μL, 1.00 mmol)으로 처리했다. 주입기 중 혼합물을 1시간 동안 진탕했다. 수지를 여과하고 DMF (Υ3), MeOH (Υ3), THF (Υ3) 및 CH2Cl2 (Υ3)로 순차적으로 세정했다. 절단된 수지 샘플 (5 mg)의 LCMS에 의한 시험은 완전한 o-NBS-제거를 나타내었다: LCMS (0.1% 포름산 함유 물 중 0.1% 포름산 함유 30-95% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 4.49 분. ESI-MS m/z: C49H61N12O7 + [M-3Boc+2Na]2+에 대한 계산치 487.2, 실측치 487.3.
Figure pct00082
환형 아자펩타이드 MPE-048: 아자헵타펩타이드 수지 RGO30 (~1 g, 0.2 mmol)을 30분 동안 TeflonTM 필터, 및 스토퍼가 구비된 주사기 튜브에서 DMSO (8 mL)에서 팽윤시키고, CuI (7.0 mg, 0.04 mmol) 및 수성 포름알데하이드 (90 μL, 1.2 mmol, H2O 중 37%)으로 처리하고, 자동화 진탕기 상에서 31시간 동안 진탕시키고, 여과했다. 여과 후, 수지를 AcOH/H2O/DMF (5:15:80, v/v/v, Υ3), DMF (Υ3), THF (Υ3), MeOH (Υ3), 및 DCM (Υ3)로 순차적으로 세정했다. 절단된 수지 샘플 (5 mg)의 LCMS에 의한 시험은 완전한 전환을 나타내었고, 환형 아자헵타펩타이드 MPE-048와 일치하는 분지 이온을 갖는 피크가 관측되었다: MS m/z: C50H61N12O7 + [M+H]+에 대한 계산치 941.5, 실측치 941.4.
수지-결합된 환형 아자펩타이드 MPE-048을 탈보호하고의 새로 만들어진 용액을 사용하여 지지체로부터 절단했다 TFA/H2O/TES (95:2.5:2.5, v/v/v, 5 mL) rt에서 2시간 동안 교반했다. 수지를 여과하고 TFA (5 mL)로 린스했다. 여과물과 헹굼물을 원유가 지속될 때까지 농축하고, 이것으로부터 침전물을 차가운 에테르 (10 mL)의 첨가로 수득했다. 원심분리 후 (1200 rpm 10분 동안), 상청액을 제거하고 미정제 펩타이드 침전물을 수성 MeOH (10% v/v)에 용해시키고 냉동건조 후 정제했다. 수득한 밝은 갈색 솜털 같은 물질을 분취 HPLC로 정제하여 환형 아자헵타펩타이드 MPE-048 (1.3 mg, 1%)를 백색 솜털 같은 물질로서 얻었다.
환형 펩타이드 MPE-048의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 10 분에 걸쳐 H2O (0.1% 포름산) 중0.1% 포름산 함유 10-90% MeOH, 그 다음 5분 동안 10% MeOH (0.1% 포름산), Rt = 1.80분; b) 10 분에 걸쳐 0.1% 포름산 함유 H2O 중 0.1% 포름산 함유 10-90% MeCN, 그 다음 5분 동안 10% MeCN (0.1% 포름산), Rt = 4.30분; HRMS m/z: C50H60N12O7Na+ [M+Na]+에 대한 계산치 963.4600, 실측치 963.4573.
환형 유사체 MPE-189, MPE-201, MPE-202, 및 MPE-203의 합성
카바제이트 2 및 3 의 합성
Figure pct00083
건조 DMF (280 mL) 중 플루오레닐메틸 카바제이트 (1, 1 eq., 2.8 g, 11 mmol, 참조 1에 따라 제조됨) 및 DIEA (2 eq., 2.85 g, 3.64 mL, 22 mmol)의 잘 교반된 용액에 0 ℃에서, 건조 DMF (10 mL) 중 3-브로모프로핀 (0.9 eq., 1.47 g, 1.07 mL, 9.91 mmol, 톨루엔 중 80 wt. %)의 용액을 30분에 걸쳐 캐뉼라로 적가했다. 냉각욕을 제거했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 염수 사이에서 분할시켰다. 수성층을 분리하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 증발시켰다. 잔류물을 용매계로서 헥산 중 40 % EtOAc로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N'-프로파르길-플루오레닐메틸카바제이트 3 (1.8 g, 62 %)을, 백색 고체로서 얻었다: Rf 0.42 (60% EtOAc); mp 148-149 °C; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 4.89 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (t, J = 2.3 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 156.7, 143.8, 140.7, 127.7 (2C), 127.1 (2C), 125.3 (2C), 120.1 (2C), 81.2, 74.2, 65.6 (2C), 46.6, 39.6 (2C). IR (순수) vmax/cm-1 3304, 3290, 2947, 1699, 1561, 1489, 1448, 1265, 1159, 1021; C18H17N2O2 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 293.1285; 실측치 293.1275.
N' -4-메톡시벤질-플루오레닐메틸카바제이트 (2)
N'-4-메톡시벤질-플루오레닐메틸카바제이트 2을 for 카바제이트 합성에 대한 환원성 아미노화 절차의 변형에 따라 제조했다 (Boeglin, D.; Lubell, W. D. "Aza-Amino Acid Scanning of Secondary Structure Suited for Solid-Phase Peptide Synthesis with Fmoc Chemistry and Aza-Amino Acids with Heteroatomic Side-Chains" J. Comb. Chem. 2005, 7(6), 864-878). EtOH (0.2 M) 중 플루오레닐메틸카바제이트 (1)의 현탁액을 100 mol %의 4-메톡시벤즈알데하이드로 처리하고, 환류에서 2시간 동안 가열하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 메틸리덴 카바제이트를 THF (0.2 M)에 용해시키고, 110 mol % AcOH 및 110 mol % NaBH3CN로 연속으로 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 필요하면 반응의 완료가 TLC로 관측될 때까지 추가의 NaBH3CN으로 처리했다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, 수성 KHSO4 (1 M) 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하고 백색 고체를 얻었고, 이것을 EtOH 에 용해시키고 환류에서 1시간 동안 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 카바제이트 2 (76 %)을 백색 고체로서 얻었다: Rf 0.53 (30% EtOAc); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45-7.27 (m, 6H), 6.87 (d, J = 7.2, 2H), 6.35 (bs, 1H), 4.48 (bs, 2H), 4.24 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.94 (bs, 2H), 3.81 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 159.2, 157.2, 143.7, 141.4, 130.3, 129.4, 127.8, 127.1, 125.0, 120.1, 113.9, 66.9, 55.4, 47.2; C23H22N2O3 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 375.1703; 실측치 375.1697.
N -(Fmoc)아자-아미노 산 염화물을 이용하는 환형 아자펩타이드 MPE-298 , MPE-191 및 MPE-192 의 합성
Figure pct00084
Fmoc-Lys(o-NBS, 알릴)-링크 아미드 수지 프로토콜을 상기 RG08 에 대해 기재했다.
Fmoc-Lys(o-NBS, 알릴)-링크 아미드 수지 7a: 7a의 절단된 수지 샘플의 LCMS 분석 은 하기를 나타내었다: 완전한 알킬화; LCMS (0.1% FA 함유 물 중 0.1% FA 함유 10-95% MeOH, 10분에 걸쳐); Rt= 8.67분; C30H32N4O7S [M+H]+에 대한 ESI-MS m/z 계산치 593.2, 실측치 593.2.
Fmoc-Lys(o-NBS, 프로필)-링크 아미드 수지 7b: 7b의 절단된 수지 샘플의 LCMS에 의한 시험 은 하기를 나타내었다: 완전한 알킬화; LCMS (0.1% FA 함유 물 중 0.1% FA 함유 10-95% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 8.74분; C30H34N4O7S [M+H]+에 대한 ESI-MS m/z 계산치 595.2, 실측치 595.2.
Fmoc-Lys(o-NBS, 사이클로프로필메틸)-링크 아미드 수지 7c: 7c의 절단된 수지 샘플의 LCMS 분석은 하기를 나타내었다: 완전한 알킬화; LCMS (0.1% FA 함유 물 중 0.1% FA 함유 10-95% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 10.46분; C31H34N4O7S [M+H]+에 대한 ESI-MS m/z 계산치 607.2, 실측치 607.2.
N -(Fmoc)아자-아미노 산 염화물의 수지-결합된 펩타이드에의 커플링에 대한 대표적인 프로토콜.
건조 DCM (30 mL) 중 N'-프로파르길-플루오레닐메틸카바제이트 (2, 2.97 mmol)의 용액에, 아르곤 하에서 0 ℃에서, 톨루엔 (3.0 mL, 5.93 mmol, 1.93 M) 중 포스겐의 용액을 적가했다. 개시 물질 2 (일반적으로 TLC에 의해 나타난 바와 같이 약 15분)의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 상응하는 Fmoc-아자-아미노 산 염화물 4를 얻었고, 이것을 추가 정제없이 이용했다. N-(Fmoc)아자-아미노 산 염화물을 건조 DCM (10 mL)에 현탁시키고 팽윤된 수지 8a, 이어서 DIEA (5.93 mmol, 1.03 mL)를 수용하고 있는 주사기 튜브에 첨가했다. 수지 혼합물을 16시간 동안 진탕하고, 여과하고, 그리고 DMF (3 Υ 10 mL), MeOH (3 Υ 10 mL), THF (3 Υ 10 mL), 및 DCM (3 Υ 10 mL)로 순차적으로 세정했다. 수지 9a (5 mg)의 절단된 샘플의 LCMS에 의한 시험은 하기를 나타내었다: 완전한 커플링; LCMS (0.1% FA 함유 물 중 0.1% FA 함유 30-95% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 9.66분; C68H70N12O12S [M+H]+에 대한 ESI-MS m/z 계산치 1279.5, 실측치 1279.5.
Fmoc-아자-Tyr(Me)-D-Phe-Lys( o -NBS, 알릴)-링크 아미드 수지 16을, N'-메톡시벤질-플루오레닐메틸카바제이트 2를 사용하여 N-(Fmoc)아자-아미노 산 염화물 커플링에 대한 대표적인 프로토콜을 사용하여 기재된 바와 같이 제조했다: 16의 절단된 수지 샘플의 LCMS은 하기를 나타내었다: 완전한 커플링; LCMS (0.1% FA 함유 물 중 0.1% FA 함유 30-95% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 9.48분; C48H51N7O10S [M+H]+에 대한 ESI-MS m/z 계산치 918.3, 실측치 918.3.
o-NBS 기 제거, 세미카바자이드 아미노 아실화 및 A3-거대환화를 포함하는 모든 다른 합성 단계를 상기에 기재된 접근법 I 및 II에 따라 수행하여 최종 펩타이드 MPE-189를 얻었다.
접근법 III를 사용하는 환형 유사체 MPE-189 의 합성
Figure pct00085
환형 유사체 MPE-201, MPE-202, MPE-203 의 합성
Figure pct00086
Boc-Gly-아자-Pra-D-Trp(Boc)-Ala-Trp(Boc)-D-Phe-Lys( o -NBS, 알릴)-링크 아미드 수지 22a: 22a의 절단된 수지 샘플의 LCMS 분석은 하기를 나타내었다: 완전한 커플링; LCMS (0.1% FA 함유 물 중 0.1% FA 함유 30-95% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 8.58분; C55H63N13O11S [M+H]+에 대한 ESI-MS m/z 계산치 1114.4, 실측치 1114.4.
Boc-D-Ala-아자-Pra-D-Trp(Boc)-Ala-Trp(Boc)-D-Phe-Lys( o -NBS, 알릴)-링크 아미드 수지 22b: 22b의 절단된 수지 샘플의 LCMS 분석은 하기를 나타내었다: 완전한 커플링; LCMS (0.1% FA 함유 물 중 0.1% FA 함유 30-95% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 8.64분; C56H65N13O11S [M+H]+에 대한 ESI-MS m/z 계산치 1128.4, 실측치 1128.4.
Boc-Val-아자-Pra-D-Trp(Boc)-Ala-Trp(Boc)-D-Phe-Lys( o -NBS, 알릴)-링크 아미드 수지 22c: 22c의 절단된 수지 샘플의 LCMS 분석은 하기를 나타내었다: 반복에도 불구하고 불완전한 커플링; LCMS (0.1% FA 함유 물 중 0.1% FA 함유 30-95% MeOH, 10분에 걸쳐) Rt = 8.73분; C58H69N13O11S [M+H]+에 대한 ESI-MS m/z 계산치 1156.4, 실측치 1156.4.
포화된 환형 아자펩타이드 (MPE-193)
팔라듐-온-탄소 (10 wt % 장입, 1 mg, 0.005 mmol, 100 mol %)을 EtOH (0.5 mL) 중 펩타이드 MPE-298 (5 mg, 0.005 mmol)의 용액에 현탁시키고, 수소의 밸룬 하에 배치하고 3시간 동안 교반했다. MPE-298의 완전한 사라짐이 반응 혼합물의 LCMS 분석에 의해 관측된 후, Pd/C을 여과 제거하고, 휘발성물질을 증발시켜 잔류물을 얻었고, 그 다음 이것을 역상 HPLC (0.1 % FA 함유 물 중 0.1 % FA 함유 5-50 % MeOH의 선형 구배, 30분에 걸쳐)로 정제하여 MPE-193 (3.7 mg, 74 % 수율)을 얻었다.
Figure pct00087
반응식 9
환형 펩타이드 MPE-298 , MPE-191 , MPE-192 , MPE-189 , MPE-201 , MPE-202 , MPE-203 및 MPE-193 의 LCMS 분석
Figure pct00088
환형 아자펩타이드 MPE-191의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 9분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 5-50% MeOH, 그 다음 5분 동안 5% MeOH에서, R.T =8.01분; b) 9분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 5-50% MeCN, 그 다음 5분 동안 5% MeCN에서, Rt = 5.86분; C51H65N12O7 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 957.5094, 실측치 955.5100.
Figure pct00089
환형 아자펩타이드 MPE-192의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 9분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 5-50% MeOH, 그 다음 5분 동안 5% MeOH에서, R.T =8.12분; b) 9분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 5-50% MeCN, 그 다음 5분 동안 5% MeCN에서, Rt = 8.09분; C52H62N12O7 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 969.5094, 실측치 969.5057.
Figure pct00090
환형 아자펩타이드 MPE-189의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 9분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 5-50% MeOH, 그 다음 5분 동안 5% MeOH에서, R.T =7.83분; b) 9분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 5-50% MeCN, 그 다음 5분 동안 5% MeCN에서, Rt = 5.65분; C49H62N12O8 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 947.4886, 실측치 947.4893.
Figure pct00091
환형 아자펩타이드 MPE-201의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 9분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 5-50% MeOH, 그 다음 5분 동안 5% MeOH에서, R.T =8.01분; b) 9분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 5-50% MeCN, 그 다음 5분 동안 5% MeCN에서, Rt = 5.77분; C50H61N12O7 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 941.4781, 실측치 941.4758.
Figure pct00092
환형 아자펩타이드 MPE-202의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 9분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 5-50% MeOH, 그 다음 5분 동안 5% MeOH에서, R.T =7.93분; b) 9분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 5-50% MeCN, 그 다음 5분 동안 5% MeCN에서, Rt = 5.75분; C51H63N12O7 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 955.4937, 실측치 955.4924.
Figure pct00093
환형 아자펩타이드 MPE-203의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 9분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 5-50% MeOH, 그 다음 5분 동안 5% MeOH에서, R.T =8.45분; b) 9분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 5-50% MeCN, 그 다음 5분 동안 5% MeCN에서, Rt = 5.95분; C53H66N12O7 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 983.5250, 실측치 983.5213.
Figure pct00094
환형 아자펩타이드 MPE-193의 LCMS 분석을 하기의 선형 구배를 사용하여 수행했다: a) 9분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 5-50% MeOH, 그 다음 5분 동안 5% MeOH에서, R.T =8.09분; b) 9분에 걸쳐 0.1% FA 함유 H2O 중 0.1% FA 함유 5-50% MeCN, 그 다음 5분 동안 5% MeCN에서, Rt = 5.83분; C51H69N12O7 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 961.5407, 실측치 961.5391.
Figure pct00095
환형 아자설푸릴펩타이드 MPE-400의 합성
환형 아자설푸릴펩타이드 MPE-400을 용액 중 보호된 아자설푸릴 트리펩타이드 전구체의 경로 특징화 어셈블리, 수지-결합된 선형 펩타이드 서열에 대한 커플링, o-NBS 기의 제거, A3-거대환화 및 수지 절단에 의해 제조했다 (반응식 10)
반응식 10 환형 아자설푸릴펩타이드 MPE-400의 합성
Figure pct00096
N' -프로파르길- tert -부틸카바제이트 (1):
Figure pct00097
tert-부틸 카바제이트 (1 eq., 2 g, 15.1 mmol) 및 분말화된 K2CO3 (1.5 eq., 3.14 g, 22.7 mmol)을 30 mL의 9:1 THF:DMF에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, THF (10 mL) 중 프로파르길 브로마이드 (0.8 eq., 1.3 mL, 12.1 mmol, 톨루엔 중 80%)의 용액으로 느리게 첨가했다. 빙욕을 제거했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 H2O 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 헥산 중 30-40% EtOAc의 용액으로 용출하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제했다. 수집된 분획의 증발로 카바제이트 1 (1.91 g, 6.54 mmol, 54 %)을 백색 고체로서 얻었다: mp 54-55 °C; R f = 0.24 (EtOAc:헥산 1:4). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.20 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.62 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 156.5, 81.0, 80.1, 72.5, 41.4, 28.5 (3C); C8H15N2O2 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 171.1128; 실측치 171.1122.
N' -프로파르길- N '-Fmoc- tert -부틸카바제이트 (2):
Figure pct00098
CH2Cl2 (40 mL) 중 N'-프로파르길-tert-부틸카바제이트 (1, 1 eq., 0.57 g, 3.35 mmol) 및 DIEA (1.5 eq., 0.83 mL, 5.02 mmol)의 -40 ℃에서 교반된 용액을 CH2Cl2 (10 mL) 중 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트 (1.1 eq., 0.95 g, 3.68 mmol)의 용액으로 느리게 처리했다. 냉각욕을 제거했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하고,로 세정하고 H2O 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 잔류물을 얻었고, 이것을 헥산 중 10-15% EtOAc의 용액으로 용출하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제했다. 수집된 분획의 증발로 카바제이트 2 (1.24 g, 3.15 mmol, 94 %)을 백색 고체로서 얻었다: mp 93-94°C R f = 0.4 (EtOAc:헥산 1:4). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.41 (brs, 4H), 4.26 (brs, 1H), 2.30 (s, 1H), 1.50 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.7, 154.4, 143.7 (2C), 141.4 (2C), 128.0 (2C), 127.3 (2C), 125.4 (2C), 120.2 (2C), 82.2, 78.1, 72.9, 69.1, 47.1, 39.9, 28.3 (3C); C23H25N2O4 [M+Na]+에 대한 HRMS m/z 계산치 415.1628; 실측치 415.1621.
N -프로파르길-플루오레닐메틸카바제이트 (3):
Figure pct00099
건조 HCl 가스로 tert-부틸카바제이트 2 (1 eq., 1.1 g, 2.8 mmol)의 교반 용액에 거품을 일으켰다. 2시간 후, 개시 물질의 완전한 소비를 TLC로 관측했다. 수득한 용액을 감압 하에서 농축하여 순수한 플루오레닐메틸카바제이트 3 (1.09 g, 2.77 mmol, 99 %)을 백색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. mp 176 °C; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 4.64 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.37-4.31 (m, 3H), 3.03 (t, J = 2.5 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 155.7, 144.5 (2C), 142.7 (2C), 129.1 (2C), 128.3 (2C), 126.0 (2C), 121.1 (2C), 77.1, 76.2, 70.9, 48.0, 39.7; C18H17N2O2 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 293.1285; 실측치 293.1274.
플루오레닐메틸 N -(Boc)-알라니닐-아자-프로파르길글리시네이트 (4):
Figure pct00100
THF (10 mL) 중 N-(Boc)-L-알라닌 (1.1 eq., 0.513 g, 2.71 mmol)의 용액을 -15 °C으로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 (1.1 eq., 0.353 mL, 2.71 mmol) 및 N-메틸모폴린 (NMM, 2 eq., 0.542 mL, 4.93 mmol)로 순차적으로 처리하고, 15분 동안 교반하고, THF (15 mL) 중 카바제이트 3 (1 eq., 0.72 g, 2.46 mmol)의 용액 및 DIEA (1 eq., 0.407 mL, 2.46 mmol)으로 처리했다. -15 °C에서 1시간 동안 교반한 후, 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 헥산 중 30-35% EtOAc의 용액으로 용출하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하고 아자-디펩타이드 4 (0.82 g, 1.77 mmol, 72 %)을 백색 고체로서 얻었다: mp 78-79 °C; R f = 0.33 (헥산 중 40% EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (brs, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 4.81 (brs, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.23 (brs, 2H), 2.25 (brs, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (brs, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 180.1, 156.0, 143.7, 143.6 (2C), 141.4 (2C), 128.0 (2C), 127.3 (2C), 125.2 (2C), 120.2 (2C), 80.9, 77.7, 73.2, 68.5, 48.5, 47.1, 39.4, 28.5 (3C), 17.4; C26H30N3O5 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 464.2180; 실측치 464.2178.
N -(Boc)알라닌 -N '-프로파르길-하이드라자이드 (5):
Figure pct00101
MeCN (15 mL) 중 아자-디펩타이드 4 (1 eq., 0.82 g, 1.77 mmol)의 용액을, 디에틸아민 (DEA, 27.4 eq., 3.55 g, 5 mL, 48.5 mmol)으로 처리하고, rt에서 1.5시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 2% 트리에틸아민을 함유하는 헥산 중 60-80% EtOAc의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 하이드라자이드 5 (0.265 g, 1.1 mmol, 62 %)을 백색 고체로서 얻었다: mp 75-76 °C; R f 0.21 (2% 트리에틸아민을 함유하는 헥산 중 40% EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 4.99 (brs, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.23 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 172.4, 155.6, 80.6, 79.7, 72.7, 48.9, 41.2, 28.5 (3C), 18.2; C11H20N3O3 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 242.1499; 실측치 242.1494.
N -(Fmoc)- N in -(Boc)-D-트립토판 2,4-디메톡시벤질 에스테르 (6):
Figure pct00102
N-(Fmoc)-N in -(Boc)-D-트립토판 (1 eq., 4.5 g, 8.55 mmol), TBTU (1 eq., 2.74 g, 8.55 mmol) 및 디-이소-프로필에틸아민 (DIEA, 2 eq., 2.82 mL, 17.1 mmol)을 DMF (20 mL)에 용해시키고, rt에서 30분 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하고, DMF (5 mL) 중 2,4-디메톡시벤질 알코올 (1.1 eq., 1.58 g, 9.4 mmol, prepared according to Feng, L.; Lv, K.; Liu, M.; Wang, S.; Zhao, J.; You, X.; Li, S.; Cao, J.; Guo, H. Eur. J. Med. Chem. 2012, 55, 125-136)의 용액의 주입으로 처리하고, rt에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (2 x 100 mL)로 세정했다. 유기상을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 헥산 중 20% EtOAc로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 에스테르 6 (4.97 g, 7.35 mmol, 86 %)을 백색 고체로서 얻었다: mp 67-68 °C; Rf 0.29 (헥산 중 20% EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 (brs, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 2H), 5.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.78 (dd, J = 13.6, 5.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 1.65 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.7, 161.7, 159.2, 155.8, 149.7, 144.0, 143.9, 141.4 (2C), 131.7 (2C), 127.8 (2C), 127.2 (2C), 125.3 (2C), 124.6 (2C), 124.5, 124.4, 122.8, 120.1, 119.0, 115.8, 115.4, 115.1, 104.2, 98.7, 83.8, 67.3, 63.4, 55.5 (2C), 54.4, 47.3, 28.3 (3C), 28.0; C40H41N2O8 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 677.2857; 실측치 677.2859.
N in -(Boc)-D-트립토판 2,4-디메톡시벤질 에스테르 (7):
Figure pct00103
에스테르 6 (1 eq., 4.2 g, 6.21 mmol)을 MeCN (62 mL)에 용해시키고, 디에틸아민 (18.3 mL, 334 mmol)으로 처리하고, rt에서 2시간 동안 교반하고, 용액을 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 2% 트리에틸아민을 함유하는 헥산 중 40% EtOAc로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 아민 7 (2.48 mg, 5.46 mmol, 88 %)을 오일로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 - 6.43 (m, 2.3 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 1.66 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 175.3, 161.5, 159.2, 149.7, 135.6, 131.6, 130.6, 124.5, 124.3, 122.6, 119.1, 116.4, 116.2, 115.4, 104.1, 98.7, 83.6, 62.6, 55.53, 55.50, 54.7, 30.5, 28.3 (3C); C25H31N2O6 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 455.2177; 실측치 455.2172.
4-니트로페닐 설파미데이트 of- N in -(Boc)-D-트립토판 2,4-디메톡시벤질 에스테르 (8):
Figure pct00104
건조 DCM (25 mL) 중 4-니트로페닐 클로로설페이트 (2 eq., 2.3 g, 9.68 mmol, prepared according to Fettes, K. J.; Howard, N.; Hickman, D. T.; Adah, S.; Player, M. R.; Torrence, P. F.; Micklefield, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002, 485-495)의 용액을 -78 ℃에서 건조 DCM (100 mL) 중 아민 7 (1 eq., 2.2 g, 4.84 mmol), 4-니트로페놀 (3 eq., 2.02 g, 14.5 mmol) 및 트리에틸아민 (TEA, 6 eq., 4.04 mL, 29 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 1.5시간 동안 교반했다. 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 rt로 가온되도록 했다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 40% Et2O로 용출화는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-니트로페놀로 오염된 분획을 얻었다. 수집된 분획을 증발시키고, DCM (25 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (aq, 3 x 25 mL)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 설파미데이트 8 (1.08 g, 1.65 mmol, 34 %)을 백색 고체로서 얻었다: mp 48-50°C; Rf 0.30 (석유 에테르 중 40% Et2O); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 - 8.10 (m, 1H), 8.10 - 8.09 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.46 - 6.41 (m, 2H), 5.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 2H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 1.67 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.6, 162.0, 161.5, 159.4, 154.4, 149.6, 146.0, 132.2, 130.2, 126.4, 125.5, 124.91, 124.86, 122.9, 122.3, 118.9, 115.8, 115.5, 115.2, 113.7, 104.3, 98.7, 84.3, 64.2, 57.2, 55.59, 55.55, 28.8, 28.3 (3C). C31H33N3O11S [M+Na]+에 대한 HRMS m/z 계산치 678.1728; 실측치 678.1720.
N -(Boc)-알라니닐-아자-프로파르길설푸릴글라이시닐- N in -(Boc)-D-트립토판 2,4-디메톡시벤질 에스테르 (9):
Figure pct00105
하이드라자이드 5 (1.2 eq., 0.2 g, 0.829 mmol)을 디클로로에탄 (4.5 mL) 중 설파미데이트 8 (1 eq., 0.453 g, 0.691 mmol)의 용액을 수용하는 마이크로웨이브 용기에 첨가했다. 혼합물을 TEA (2 eq., 0.14 g, 0.192 mL, 1.38 mmol)으로 처리하고, 이 시점에서 용액은 황색으로 변했다. 용기를 밀봉하고 3시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용하여 60 ℃로 가열했다. 휘발성물질을 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 40-50% EtOAc의 용액으로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 수집된 분획을 잔류물로 증발시키고, 이것을 DCM (25 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (3 x 25 mL)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 아자설푸릴 트리펩타이드 9 (0.29 g, 0.383 mmol, 55 %)을 백색 고체로서 얻었다: Rf 0.25 (헥산 중 40% EtOAc); mp 79 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.08 (brs, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.46 - 6.41 (m, 2H), 5.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.95 (brs, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.27 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.66 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.8, 171.6, 161.7, 159.2, 149.7, 131.9, 130.7 126.3, 124.8, 124.6, 122.8, 119.4, 115.8, 115.5, 115.3, 114.4, 104.3, 98.7, 83.8, 81.0, 76.4, 75.0, 63.9, 56.4, 55.5 (2C), 49.2, 42.0, 28.49, 28.42 (3C), 28.35 (3C), 17.3; C36H48N5O11S [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치 758.3066; 실측치 758.3061.
Ala-Trp-D-Phe-Lys( o -NBS, 알릴)-NH-링크 수지 (11):
Figure pct00106
TeflonTM 필터가 구비된 주사기 내의 진공 건조된 수지 10 (1 eq., 4.26 g, 1.5 mmol)를 무수 THF (42.6 mL)에 현탁시키고, 아르곤 하에 배치하고, 무수 THF (14.2 mL) 알릴 알코올 (10 eq., 1.02 mL, 15 mmol), 무수 THF (14.2 mL) 중 PPh3 (5 eq., 1.97 g, 7.5 mmol), 및 무수 THF (14.2 mL) 중 DIAD (5 eq., 1.49 mL, 7.5 mmol)의 용액으로 순차적으로 처리했다. 수지 혼합물을 30분 동안 자동화 진탕기 상에서 진탕시키고, 여과하고, 그리고 DMF (3 회), MeOH (3 회) 및 DCM (3 회) 와 함께 15초 진탕을 사용하여 연속으로 순차적으로 세정했다. 수지를 진공 건조시켰다. 0.5g 수지 샘플을 DMF (10 mL) 중 20% 피페리딘으로 처리하여 수지 11을 얻었다. 절단된 수지 샘플(2-3mg)의 LCMS에 의한 시험은 완전한 알릴화를 나타내었다: LCMS [9분에 걸쳐 물 (0.1% FA) 중 0.1% 포름산(FA) 함유 10-90% MeOH, 그 다음 5분 동안 물 (0.1% FA) 중 10% MeOH (0.1% FA)] R t = 7.937 분. ESI-MS m/z: C38H47N8O8S [M-Boc+H]+에 대한 계산치 775.32; 실측치 775. 3.
N -(Boc)-Ala-아자설푸릴프로파르길글라이시닐-D-Trp(Boc)-Ala-Trp-D-Phe-Lys( o -NBS, 알릴)-NH-링크 수지 (13):
Figure pct00107
2,4-디메톡시벤질 에스테르 9 (180 mg, 0.238 mmol)을 1시간 동안 rt에서 DCM (5 mL) 중 TFA의 1%로 처리했다. 휘발성물질을 증발시키고 잔류물을 Et2O (5 mL)로 처리하여 침전물을 얻었고, 이를 여과했다. 여과물을 증발시켜 N-(Boc)알라니닐-아자설푸릴프로파르길글라이시닐-D-N in(Boc)트립토판 (12)을 얻었다. TeflonTM 필터가 구비된 주사기에서, 수지 11 (1 eq., 460 mg, 0.173 mmol)을 DMF (5 mL)에서 팽윤시켰다. 그 동안에, DMF (5 mL) 중 트리펩타이드 12 (1.2 eq., 126 mg, 0.208 mmol), 및 HOBt (1.2 eq., 28.1 mg, 0.208 mmol)의 용액을 5분 동안 교반하고, 고 5분 동안 교반된 DIC (1.2 eq., 32.4 μL, 0.208 mmol)으로 처리하고 및 그 다음 수지에 첨가했다. 수지 혼합물을 18시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 수지를 여과하고, 세정하고 DMF (3 회), MeOH (3 회) 및 DCM (3 회) 와 함께 15초 진탕을 사용하여 연속으로, 순차적으로 여과하여 수지 13을 얻었다. 절단된 수지 샘플의 LCMS (2-3 mg)에 의한 시험은 커플링 생성물을 나타내었다: LCMS [8.5분에 걸쳐 물 (0.1% FA) 중 0.1% FA 함유 50-90% MeOH, 그 다음 5.5분 동안 물 (0.1% FA) 중 50% MeOH (0.1% FA)] R t = 6.251 분. ESI-MS m/z: C55H66N13O12S [M-3Boc+H]+에 대한 계산치 1164.43; 실측치 1164.3.
N -(Boc)-Ala-아자설푸릴프로파르길글라이시닐-D-Trp(Boc)-Ala-Trp-D-Phe-Lys(알릴)-NH-링크 수지 14:
Figure pct00108
아자트리펩타이드 수지 13 (1 eq., 300 mg, 0.0925 mmol)을 30분 동안 TeflonTM 필터, 스토퍼 및 스톱콕이 구비된 주사기 튜브에서 DMF　(6 mL)에서 팽윤시키고, DBU (10 eq., 138 μL, 0.925 mmol) 및 2-메르캅토에탄올 (5 eq., 32.5 μL, 0.462 mmol)으로 처리하고, 30분 동안 자동화 진탕기 상에서 진탕시키고, 여과했다. 여과 후, 수지를 세정하고 DMF (3 회), MeOH (3 회) 및 DCM (3 회) 와 함께 15초 진탕을 사용하여 연속으로, 순차적으로 여과하여, 수지 14를 얻었다. 절단된 수지 샘플 (2-3 mg)의 LCMS에 의한 시험은 o-NBS 기의 완전한 제거를 나타내었다: LCMS [10 분에 걸쳐 물 (0.1% FA) 중 10-90% MeOH (0.1% FA), 그 다음 5분 동안 물 (0.1% FA) 중 10% MeOH (0.1% FA)] R t = 7.464 분. ESI-MS m/z: C49H63N13O8S [M-3Boc+H]+에 대한 계산치 979.45; 실측치 979.4.
환형 아자설푸릴펩타이드 MPE-400:
Figure pct00109
아자설푸릴펩타이드　수지 14 (1 eq., 282 mg, 0.0925 mmol)을 30분 동안　TeflonTM 필터 및 스토퍼가 구비된 주사기 튜브에서 DMSO (6　mL)에서 팽윤시키고, CuI (0.2 eq., 3.52mg, 0.0185 mmol) 및 수성 포름알데하이드 (6 eq., 41.6 μL, 0.555 mmol)으로 처리하고　, 24시간 동안 자동화 진탕기 상에서 진탕시키고,　여과했다. 여과 후, 수지를 AcOH/H2O/DMF (5:15:80, v/v/v,　3 Υ 10 mL), THF (3 Υ 10　mL),　MeOH　(3 Υ 10　mL),　및　DCM　(3 Υ 10 mL)로 순차적으로 세정했다. 절단된 수지 샘플 (2-3 mg)의 LCMS에 의한 시험은 완전한 전환을 나타내었고, 환형 아자설푸릴트리펩타이드 MPE-400 와 일치하는 분자 이온을 갖는 피크가 관측되었다: LCMS [10 분에 걸쳐 물 (0.1% FA) 중 10-90% MeOH (0.1% FA), 그 다음 5분 동안 물 (0.1% FA) 중 10% MeOH (0.1% FA)] Rt = 7.75; C50H63N12O8S [M+H]+에 대한 ESI-MS m/z 계산치 991.45; 실측치 991.4.
수지-결합된 환형 펩타이드을 탈보호하고 3시간 동안 4°C의 냉장실에서 TFA:H2O:TES (95:2.5:2.5, v/v/v, 6 mL)의 용액으로 새로 만들어진 지지체로부터 절단했다. 수지를 여과하고 TFA (6 mL)로 린스했다. 원유가 잔류할 때까지 여과물과 헹굼물을을 농축하고, 이로부터, 침전물을 차가운 에테르 (10-15 mL)의 첨가로 수득했다. 원심분리 (1200 rpm 10분 동안) 후, 에테르성 용매를 경사분리하고 미정제 펩타이드 침전물을 회수하고, 수성 아세토니트릴 (10% v/v)에 용해시키고 냉동건조시켰. 수득한 밝은 갈색 솜털 같은 물질을 분취 HPLC로 정제하여 환형 펩타이드 MPE-400 (1.0 mg, 1%)을 백색 솜털 같은 물질로서 얻었다: 정제된 환형 아자설푸릴펩타이드 MPE-400의 LCMS 분석을, 하기의 선형 구배를 사용하여 SunfireTM 칼럼 상에서 수득했다: [9분에 걸쳐 물 (0.1% FA) 중 5%-50% MeOH (0.1% FA), 그 다음0.5분 동안 물 (0.1% FA) 중 5% MeOH (0.1% FA)] >99% 순도, Rt 8.115분; [9분에 걸쳐 5%-50% MeCN (0.1% FA), 그 다음 0.5분 동안 5% MeCN (0.1% FA)] >99% 순도, Rt 5.987분; [M+H]+ C50H63N12O8S에 대한 HRMS m/z 계산치 991.4607; 실측치 991.4657.
실시예 3: R-FSL-1-매개된 산화질소 생산에서 환형 펩타이드의 효과
TLR2 효능제 섬유모세포-자극 리포펩타이드 (R-FSL-1)에 의해 유도된, 산화적 스트레스의 측정인, 산화질소 (NO)의 과잉생산을 조절하기 위한 환형 펩타이드 GHRP-6 유사체의 수용력은 RAW 대식세포 세포주에서 아질산염 생산 측정에 의해 검사되었다. 도 4A 내지 4F에서 나타난 바와 같이, 환형 펩타이드 18 (MPE-266), 24 (MPE-267), 25 (MPE-298), 33 (MPE-300), MPE-189, MPE-191, MPE-192, MPE-075, 및 MPE-111로 처리는 시험된 농도에서 R-FSL-1-매개된 NO 생산의 상당한 억제를 초래하였다. NO 생산의 현저한 감소는 또한, 사용된 통계적 시험 및 역치 (P < 0.01 대. 대조군, 바틀렛 사후-시험이 있는 원-웨이 ANOVA)에 따라 유의성 달성 없음에도 불구하고, 환형 펩타이드 19 (MPE-268), 26 (아세틸화됨, MPE-308) 및 27 (MPE-310) (대조군의 약 80%)를 사용하여 관측되었다. 선택된 환형 펩타이드 (MPE-298, MPE-268, MPE-308, MPE-310 및 MPE-315)에 관한 추가 분석은 환형 펩타이드 MPE-268, MPE-298, MPE-308 및 MPE-310으로 처리가 10-7 M의 농도에서 R-FSL-1-매개된 NO 생산의 상당한 억제를 초래하였음을 드러냈고, 이것은 동일한 농도에서 양성 대조군 MPE-001로 수득된 것보다 더욱 중요하였다 (도 4F). R-FSL-1-매개된 NO 생산에 관한 상당한 효과는, 도 4B 및 4E에서 묘사된 결과와 일치하는, 비-환형 아자펩타이드 MPE-315로 처리된 세포에서 측정되었다.
실시예 4: CD36에 대한 환형 펩타이드의 친화성
RAW 세포에서 R-FSL-1-유도된 NO 생산의 상당한 또는 현저한 억제를 특성화하는 것을 포함하는, 대표적인 환형 펩타이드의 CD36에 대한 결합 친화도는 랫트 심장으로부터 정제된 막에서 CD36에 대하여 방사선표지된 [125I]-Tyr-Bpa-Ala-헥사렐린으로 완료하는 그것의 능력에 기반하여 평가되었다. 도 5A-G 및 표 2에서 나타난 결과는 환형 아자펩타이드 25 (MPE-298) 및 24 (MPE-267)이 0.07 및 0.24 μM의 IC50, 각각으로 헥사렐린에 비교된 CD36에 대하여 최고 결합 친화도를 특성화하는 것을 보여준다. MPE-298의 N-말단 아실화에서 비롯하는, 환형 아자펩타이드 26 (MPE-308)은 0.67 μM의 IC50으로 CD36에 대하여 친화도 결합의 이동을 특성화하였다. 환형 아자펩타이드 18 (MPE-266) 및 27 (MPE-310)은 또한 헥사렐린의 것(0.5-0.89 μM)과 유사한 친화도를 나타냈다. 헥사렐린 환형 아자펩타이드 9 (MPE-210) 및 33 (MPE-300)은 더 낮은 친화도 (2.06 및 10 μM의 IC50, 각각)에도 불구하고, CD36에 결합할 수 있었다. 시험된 몇 개의 다른 환형 펩타이드 (MPE-189, MPE-191, MPE-192, MPE-193, MPE-048, MPE-074, MPE-075, MPE-110, MPE-111, MPE-201, MPE-202, MPE-203 및 MPE-400)은 0.24 μM (MPE-111용) 내지 14.3 μM (MPE-202용) 범위의 IC50으로 CD36에 검출가능한 결합을 나타냈다 (도 5C-5G). 시험된 환형 펩타이드의 친화도는 전형적으로 양성 대조군 MPE-001의 것보다 더 높거나 비교할만한 하였고, 이는 약 2 μM의 IC50을 나타낸다.
Figure pct00110
NO 생산의 상당한 또는 현저한 억제를 특성화하였던 대표적인 환형 펩타이드는 R-FSL-1-유도된 전-염증 사이토카인 (TNF-α) 및 케모카인 (CCL-2) 방출을 조절하는 능력에 대하여 각각 시험되었고; 결과는 도 6A 및 6B, 각각에서 묘사된다. 환형 아자펩타이드 18 (MPE-266), 24 (MPE-267), 25 (MPE-298), 26 (MPE-308) 및 27 (MPE-310)은 시험된 농도 (10-7 M)에서 R-FSL-1-유도된 TNF-α 및 CCL-2 방출에 관해 상당한 억제성 효과를 나타냈다. R-FSL-1 유도된 CCL-2 방출에 관해 환형 아자펩타이드 25 (MPE-298) 및 27 (MPE-310)의 억제성 효과는 참조 표준 아자펩타이드 DBG178 (MPE-001)의 것보다 상당히 더 높았다. 상기 기재된 검정에서, CD36에 대하여 상당한 결합 친화도를 표시하지 않았던, 환형 아자펩타이드 19 (MPE-268), 및 화합물 9 (MPE-210)은 시험된 농도 (10-7 M)에서 R-FSL-1-유도된 TNF-α 및 CCL-2 방출에 관해 상당한 효과가 없었다.
환형 펩타이드 298은 또한 골수-유래된 대식세포에서 R-FSL-1에 의해 유도된 전-염증 사이토카인 IL-1β 및 TNF-α의 분비를 억제시킬 수 있었고 (도 7B-7C), 따라서 환형 펩타이드가 NLRP3 인플라마솜 활성을 방해한다는 입증을 제공한다.
실시예 5: 죽상경화증의 모델에서 환형 펩타이드 MPE-298의 효과
방법. 실험은 4 주령부터 죽종형성 다이어트 공급된 숫컷 apoE-/- 마우스 (D12108, 콜레이트 없는 AIN-76A 절반-정제된 식이, Research Diets Inc., New Brunswick, NJ)에서 수행되었다. MPE-298 (300 nmol/kg), MPE-267 (300 nmol/kg) 또는 비히클 (0.9% NaCl)은, 도 8A에서 개략적으로 도시된 바와 같이, 12 주령부터 8 주 동안 피하 (s.c.) 주입으로 매일 투여되었다.
결과 및 논의. 도 8B에서 묘사된 결과는 환형 펩타이드 MPE-267 및 MPE-298로 동물의 만성 치료가 0.9% NaCl (비히클)에 비하여 28% 및 42% (p < 0.01)만큼, 각각 대동맥 병변을 감소시켰다는 것을 보여주고, 환형 펩타이드가 항-죽상경화성 활성을 나타내는 입증을 제공한다.
실시예 6: 건조 연령 관련　황반 변성 (AMD)의 모델에서 환형 펩타이드 MPE-298의 효과
실험적 모델. 광-유도된 망막 퇴행의 급성 모델은 시력의 상실을 초래하는 광수용체 세포사를 유도하기 위해 청색광에 짧은 노출을 사용한다 (Grimm and Remι, Methods Mol Biol. 2013; 935: 87-97). 마우스는 오 (5) 연속 일 동안 강렬한 청색광 (파장 = 425 nm; 노출 강도 = 6000 lux)에 노출된 마우스이었다. 치료는 청색-광노출 (D1)의 개시 1 일 후 개시되었고, 시험 항목 용액 (MPE-001 및 MPE-298)의 289 nmol/kg에서 매일 피하 (s.c) 투여의 칠 (7) 연속 일 동안이었다. 일 7에서, 마우스는 망막전위검사 (ERG) 분석에 적합한 어둠이었다. 일 8에서, 일련의 전극은 마우스에 배치되었고, ERG 기록을 위하여 불빛에 노출되었다. 그 다음, 마우스는 희생되었고 눈은 조직학 및 면역형광 연구를 위하여 수집되었다 (도 9A).
망막전위검사 (ERG) 분석. ERGs는 Espion® ERG Diagnosys 기계 및 ColorDome® Ganzfeld 자극인자 (Diagnosys LLC, Lowell, MA)에서 야생형 및 연령 매칭된 넉아웃 마우스로부터 기록되었다. 마우스는 밤새 어둠 적응되었고 케타민 (100mg/kg) 및 크실라진 용액 (20m/kg)의 혼합물로 복강내로 마취되었다. 동공은 아트로핀 및 페닐에프린을 사용하여 팽창되었다. 한 방울의 메틸셀룰로스는 각막 탈수를 예방하기 위해 각막 표면에서 배치되었다. 마우스 체온은 가열된 물 패드를 사용하여 37°C에서 유지되었다.
플래시 ERG는 각막 DTL 플러스 전극 (Diagnosys® LLC)를 사용하여 측정되었다. 전극은 각막의 표면에서 배치되었다. 이마에서 바늘 전극은 참조 전극으로서 제공하였고, 꼬리의 맨 아래 근처 바늘 전극은 바탕으로서 제공하였다. 암소시 반응은 하기 증가하는 광 강도: 0.5, 1.0, 3.0 및 10.0 cd-s/m²에서 어둠-적응된 동물의 양쪽 눈으로부터 동시에 기록되었다. 10개의 파형 반응은 각각의 단계에서 평균화되었다. 모든 절차는 흐릿한 적색-광 조명 하에 암실에서 수행되었다. 주요 ERG 성분의 진폭 및 잠복은 Espion® 소프트웨어 (Diagnosys® LLC)로 측정되었다. ERG 결과는 3.0 cd-s/m²의 광 강도에서 나타났다. ERG a-파 진폭은 기준선부터 1차 음성 피크까지 측정되었고 b-파는 a-파의 트러프부터 제4 양성 피크의 최대까지 측정되었다.
망막 조직 제조 및 면역형광. 동결절편을 위하여, 마우스 눈은 4% 파라포름알데하이드에서 고정되었고 30% 수크로스를 사용하여 동결보호되었다. 이들은 최적의 컷팅 온도 (OCT) 화합물 (Leica®)에서 포매되었고, 액체 질소에서 냉동되었고, 80°C에서 저장되었다. 저온유지 냉동 섹션 (10 μm 두께; Leica® CM 3050S)는 제조되었고 면역형광 분석을 위하여 젤라틴-코팅된 슬라이드상에 실장되었다. 플랫마운트를 위하여, 마우스 눈은 실온에서 15분 동안 4% 파라포름알데하이드에서 고정되었고, 둘레에서 절단되었고; 전측 분절은 폐기되었다. RPE/맥락막/ 공막 복합체로 구성되는 후측 안구 컵은 수집되었고 면역형광 분석을 위하여 제조되었다.
망막 섹션 및 RPE/ 맥락막 플랫마운트는 45 분 동안 0.1% Triton® x100 및 10% FBS 또는 5% BSA (포화 완충액)을 함유하는 PBS 용액으로 처리되었다. 시료는 포화 완충액에서 희석된 1차 항체로 4°C에서 밤새 인큐베이션되었다. 우리는 단클론성 랫트 항-F4/80 (ab6640, Abcam®) 및 다클론성 토끼 항-IL-1β (ab9722, Abcam)을 사용하여 면역형광을 수행하였다 상응하는 2차 항체: AlexaFluor® 488-접합 (Invitrogen Life Technology®) 및 AlexaFluor® 647-접합 (New England Biolabs®)은 1차 항체를 드러내는데 사용되었고, 섹션은 DAPI (Sigma-Aldrich®)로 대조염색되었다. 제조 조직은 포화 완충액에서 5 분 세정 사이클로 3회 세정되었고 플랫마운트는 형광 현미경검사 (IX81 Olympus®, Richmond Hill, Canada)를 위하여 제조되었다. 모든 면역염색은 적어도 3회 반복되었고, 1차 항체를 생략하였던 염색은 음성 대조군으로서 제공하였다.
망막하 공간내 활성화된 미세아교/대식세포의 정량화. 적어도 3 망막 플랫마운트는 망막하 면역 세포를 카운트하는데 사용되었다. F4/80-염색된 세포는 대조군으로부터 RPE 플랫마운트에서 카운트되었고 광을 비춘 마우스는 염수, MPE-001 또는 MPE-298로 주입되었다. 세포 수는 F4/80-양성 세포의 평균 수 / mm2로서 표현되었다.
광수용체 층 두께의 정량화. 적어도 3 망막 동결절편 / 눈 및 / 조건은 광수용체 층의 두께를 측정하는데 사용되었다. 12 측정 / 망막 섹션은 광학 신경 주위 우월한 및 열등한 극에서 수행되었다. 층 두께의 분석은 이미지 J 소프트웨어 (http://imagej.nih.gov/)를 사용하여 수행되었다. 곡선하 면적은 통계적 분석 프로그램 (Prism® 소프트웨어 버전 5.01; Graphpad® Software, San Diego, CA)를 사용하여 통합되었다..
통계적 분석. 모든 실험은 적어도 3회 반복되었다. 통계적 분석은 GraphPad® Prism 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. 3 조건을 가진 데이터는 뉴먼 쿨스 사후-시험이 있는 원-웨이 ANOVA를 사용하여 분석되었다. 3 초과 조건을 가진 데이터는 던넷 사후-시험이 있는 원-웨이 ANOVA를 사용하여 분석되었다. 수치 결과는 평균 ± 표준오차로서 표현되었다. 통계적 유의도는 P 값에 근거하여 셋팅되었다. n.s. P > 0.05; * P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.001.
결과. 강렬한 청색광에 노출은 연령 관련 황반 변성 (AMD)와 관련된 손상에 비교할만한 망막 손상을 유도한다. AMD에서 CD36의 관여의 면에서, 대표적인 환형 GHRP-6 유사체 (MPE-298)은 강렬한 청색 광노출에 의해 유도된 손상을 예방 또는 감소시킬 수 있는 잠재력에 대하여 검사되었다. 도 9B 및 9C에서 나타난 결과는 환형 아자펩타이드 MPE-298로 처리가 강렬한 청색광에 노출된 마우스에서 ONL 두께를 보존하였고, 따라서 이러한 모델에서 광수용체 퇴행에 대한 보호를 유도하였다는 것을 보여준다. MPE-298-처리된 마우스에서 ONL 두께는 CD36KO 마우스에서 측정된 것과 비교할만 하였다. 광수용체 퇴행에 대한 그와 같은 보호가 개선된 망막 기능과 관련되었는지 여부를 결정하기 위해, ERG 분석은 마우스의 상이한 그룹에서 수행되었다. 도 10A-10C에서 나타낸 바와 같이, MPE-298 처리는, a 파 및 b 파 진폭에서 증가됨에 의해 입증된 바와 같이, 염수 용액으로 대조군 치료에 비하여 망막 기능의 상당한 개선과 관련되었다. MPE-298 처리는, 망막에서, 면역 세포 침윤, 및 현저히 IL-1β-발현 (전-염증) 면역 세포에서 감소에 의해 실증된 바와 같이, 청색 광노출에 의해 유도된 망막하 염증을 감소시키는 것으로 나타났다 (도 11A-C).
결과는 따라서 본 명세서에서 기재된 환형 GHRP-6 유사체가 망막의 염증성 장애, 예컨대 AMD의 치료에 유용할 수 있다는 입증을 제공한다.
본 발명이 이의 특정 구현예로서 위에서 기재되었어도, 첨부된 청구항들에서 정의된 바와 같이 본 발명의 사상 및 본질로부터 이탈 없이, 변형될 수 있다. 청구항들에서, 단어 "포함하는"은, 실질적으로 어구 "비제한적으로, 포함한"과 등가인, 개방형 용어로서 사용된다. 단수 형태 "한", "하나" 및 "그"는 문맥이 명확히 달리 지시하지 않는 한 상응하는 복수의 참조를 포함한다.
참조문헌
(1) Akira, S.; Uematsu, S.; Takeuchi, O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell 2006, 124, 783.
(2) Kawai, T.; Akira, S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nat. Immunol. 2010, 11, 373.
(3) Piccinini, A.; Midwood, K. DAMPening inflammation by modulating TLR signalling. Mediators of inflammation 2010, 2010, 1.
(4) Brown, K. L; Cosseau, C; Gardy, J. L; Hancock, R. E. Complexities of targeting innate immunity to treat infection. Trends Immunol. 2007, 28, 260.
(5) Connolly, D. J.; O'Neill, L. A. New developments in Toll-like receptor targeted therapeutics. Curr. Opin. Pharmacol. 2012, 12, 510.
(6) Keogh, B.; Parker, A. E. Toll-like receptors as targets for immune disorders. Trends Pharmacol. Sci. 2011, 32, 435.
(7) Dunne, A.; Marshall, N. A.; Mills, K. H. TLR based therapeutics. Curr. Opin. Pharmacol. 2011, 11, 404.
(8) Schneider, A. R.; Sari, Y. Therapeutic Perspectives of Drugs Targeting Toll-Like Receptors Based on Immune Physiopathology Theory of Alzheimer's Disease. CNS Neurol. Disord. Drug Targets 2014, 13, 909.
(9) Arslan, F.; Smeets, M. B.; O'Neill, L. A.; Keogh, B.; McGuirk, P.; Timmers, L.; Tersteeg, C; Hoefer, I. E.; Doevendans, P. A.; Pasterkamp, G. Myocardial ischemia/reperfusion injury is mediated by leukocytic Toll-like receptor-2 and reduced by systemic administration of a novel anti― Toll-like receptor-2 antibody. Circulation 2010, 121, 80.
(10) Opsona Therapeutics (May 19, 2014). Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of OPN-305 in Preventing Delayed Renal Graft Function. Retrieved from http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01794663?term=opsona&rank=1
(11) Triantafilou, M.; Gamper, F. G.; Lepper, P. M.; Mouratis, M. A.; Schumann, C; Harokopakis, E.; Schifferle, R. E.; Hajishengallis, G.; Triantafilou, K. Lipopolysaccharides from atherosclerosis-associated bacteria antagonize TLR4, induce formation of TLR2/1/CD36 complexes in lipid rafts and trigger TLR2-induced inflammatory responses in human vascular endothelial cells. Cell. Microbiol. 2007, 9, 2030.
(12) Picard, E.; Houssier, M.; Bujold, K.; Sapieha, P.; Lubell, W.; Dorfman, A.; Racine, J.; Hardy, P.; Febbraio, M.; Lachapelle, P. CD36 plays an important role in the clearance of oxLDL and associated age-dependent sub-retinal deposits. Aging (Albany NY) 2010, 2, 981.
(13) Sheedfar 등, Aging (Albany NY). 2014 Apr;6(4):281-95.
(14) Wilson 등, Endocrinology. 2016 Feb;157(2):570-85.

Claims (176)

  1. 식 (I)의 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    Figure pct00111

    식 중:
    · R1는 수소 원자 또는 아미노-말단 변형 기를 나타내고;
    · R2는 -CO2H, -C(=O)-NH2 또는 카복시-말단 변형 기를 나타내고;
    · R3는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알케니닐, 또는 아릴을 나타내고;
    · A'는 -C(R10)(R16)-, -N(R10)-, 또는 -X-를 나타내고;
    · B'는 공유결합 또는 -N(R3)-X-C(=O)-를 나타내고;
    · C'는 -C(R11)(R16)-, -N(R11)-, 또는 -X-를 나타내고;
    · D'는 -C(R12)(R16)-, -N(R12)-, 또는 -X-를 나타내고;
    · E'는 -C(R13)(R16)-, -N(R13)-, -X-, 또는 -Y-를 나타내고;
    · F'는 -C(R14)(R16)- 또는 -N(R14)-를 나타내고; 그리고
    · G'는 -C(R15)(R16)-, -N(R15)-, 또는 -Y-를 나타내고;
    여기서:
    · R10는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
    · R11는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
    · R12는 수소 원자, -N(R3)- 및/또는 -O-에 의해 선택적으로 차단된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
    · R13는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
    · R14는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
    · R15는 -알킬-N(R4)2을 나타내되, 각각의 R4는 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알케니닐, 아릴, 또는 C(=NH)-NH2을 나타내고; 및
    · R16는 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
    R10, R11, R12, R13, R14 및 R16 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬은 하기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; 하이드록시, 할로겐 원자, 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 니트로, -N(할로알킬)2, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 또는 -C(=O)아릴,
    단, 상기 환형 펩타이드는 정확히 하나의 -X- 및 정확히 하나의 -Y-를 포함하고, 그리고
    단, R11, R13, 및 R14는 중 2개 이하는 수소 원자이고,
    여기서 -X- 및 -Y-는 함께 식 (II) 또는 (II’)의 브릿지를 형성하고:
    Figure pct00112

    식 중:
    · *는 -X-의 첫 번째 원자를 식별하고,
    · **는 -Y-의 첫 번째 원자를 식별하고,
    · R5는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌을 나타내되, 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌은 -N(R9)- 및/또는 -C(=O)-에 의해 선택적으로 차단되고, 그리고 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌은 하나 이상의 알킬 또는 하이드록실로 선택적으로 치환되고,
    · R6는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 알케닐렌, 또는 아릴알킬렌을 나타내고,
    · R7는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬알킬, 또는 아릴알킬을 나타내고,
    · R8는 수소 원자 또는 알킬을 나타내고, 그리고
    · R9는 수소 원자, 알킬, 또는 아릴을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 아미노-말단 변형 기는 하기:
    · 1 내지 8개의 탄소의 직쇄형 또는 분지형 알킬기,
    · 아실기 RA-CO- (식 중, RA는 소수성 모이어티임), 또는
    · 아로일 기 (Ar-CO-) (식 중, Ar는 아릴기임)이고;
    바람직하게는 상기 아미노-말단 변형 기는 상기 아실기인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 아실기는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 C1-C16 또는 C3-C16 아실기; 바람직하게는 선형 또는 분지형, 포화된 C1-C6 아실기 또는 선형 또는 분지형 불포화된 C3-C6 아실기, 더 바람직하게는 포화된 C1-C6 아실기, 및 가장 바람직하게는 아세틸기인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R1는 수소 원자를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카복시-말단 변형 기는 하기인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    · -C(=O)-NHOH,
    · -C(=O)-NR20R21(식 중, R20 및 R21 독립적으로는 수소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소의 알킬, 아릴 또는 아릴알킬을 나타냄),
    · 니트릴 기, 또는
    · 하이드록시알킬, 바람직하게는 CH2OH.
  6. 청구항 5에 있어서, -NR20R21는 지방족 아민, 바람직하게는 메틸 아민, 이소-부틸아민, 이소-발레릴아민 또는 사이클로헥실아민인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  7. 청구항 5 또는 6에 있어서, -NR20R21는 방향족 아민 또는 아릴알킬 아민, 바람직하게는 아닐린, 나프틸아민, 벤질아민, 신나밀아민, 또는 페닐에틸아민인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CO2H를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  9. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, R2는 카복시-말단 변형 기를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  10. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(=O)-NH2를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, R3는 수소 원자를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5 중 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알케닐렌은 C3-C6, 바람직하게는 C3-C5, 및 더 바람직하게는 C4인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, R5는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌, 바람직하게는 알킬렌 또는 알키닐렌, 더 바람직하게는 알키닐렌을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5 중 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌은 -N(R9)- 및/또는 -C(=O)-에 의해 차단되는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  15. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5 중 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌은 중단되지 않는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5 중 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌은 하나 이상의 알킬 또는 하이드록실로 치환되는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  17. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5 중 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 알케닐렌은 비치환되는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C4 알키닐렌 또는 C4 알키닐렌, 바람직하게는 n-부트-2-이닐렌 또는 n-부틸렌, 더 바람직하게는 n-부트-2-이닐렌을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, R6는 C3-C6 알킬렌, C3-C6 알케닐렌, C3-C6 알키닐렌, C3-C6 알케닐렌, 또는 아릴-C3-C6 알킬렌, 바람직하게는 C3-C5 알킬렌, C3-C5 알케닐렌, C3-C5 알키닐렌, C3-C5 알케닐렌, 또는 아릴-C3-C5알킬렌, 및 더 바람직하게는 C3-C4 알킬렌, C3-C4 알케닐렌, C3-C4 알키닐렌, C3-C6 알케닐렌, 또는 아릴-C3-C4알킬렌을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, R6는 알킬렌, 바람직하게는 C3-C6 알킬렌 또는 C3-C5 알킬렌, 더 바람직하게는 C3-C4 알킬렌, 및 가장 바람직하게는 n-프로필렌 또는 n-부틸렌을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  21. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R7 중 아릴알킬은 아릴메틸, 바람직하게는 벤질인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R7 중 알킬은 C2-C6 알킬, 바람직하게는 C2-C4 알킬, 더 바람직하게는 C3 알킬, 가장 바람직하게는 n-프로필 및 i-프로필인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  23. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R7 중 알케닐은 C2-C6 알케닐, 바람직하게는 C2-C4 알케닐, 더 바람직하게는 C3 알케닐, 가장 바람직하게는 n-프로프-2-에닐인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  24. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R7에서의 사이클로알킬알킬 중 사이클로알킬은 C3-6 사이클로알킬, 바람직하게는 C3-5 사이클로알킬, 및 더 바람직하게는 C3 사이클로알킬인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  25. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R7에서의 사이클로알킬알킬 중 알킬은 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C3 알킬, 및 더 바람직하게는 메틸인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  26. 청구항 1 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R7 중 사이클로알킬알킬은 사이클로프로필메틸인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  27. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, R7는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬알킬, 또는 아릴알킬, 바람직하게는 알케닐을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, R8는 알킬을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  29. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, R8는 수소 원자를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (II)의 브릿지는 식 (II)의 브릿지의 (S)-거울상이성질체인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  31. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (II)의 브릿지는 식 (II)의 브릿지의 (R)-거울상이성질체인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  32. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (II)의 브릿지는 식 (II)의 브릿지의 거울상이성질체의 혼합물인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  33. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (II)의 브릿지는 식 (III)의 브릿지인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    Figure pct00113

    식 중, *는 -X-의 첫 번째 원자를 식별하고, 그리고 **는 -Y-의 첫 번째 원자를 식별한다.
  34. 청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (II)의 브릿지는 식 (IV)의 브릿지인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    Figure pct00114

    식 중, *는 -X-의 첫 번째 원자를 식별하고, **는 -Y-의 첫 번째 원자를 식별하고, 그리고 파운드 기호 (#)는 인접 카보닐기에 부착된 -Y- 기의 결합을 식별한다.
  35. 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (II')의 브릿지는 식 (II’)의 브릿지의 시스-부분입체이성질체인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  36. 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (II')의 브릿지는 식 (II’)의 브릿지의 트랜스-부분입체이성질체이다
  37. 청구항 1 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (II')의 브릿지는 식 (II’)의 브릿지의 부분입체이성질체의 혼합물인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  38. 청구항 1 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (II')의 브릿지는 식 (V)의 브릿지인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    Figure pct00115

    식 중, *는 -X-의 첫 번째 원자를 식별하고, 그리고 **는 -Y-의 첫 번째 원자를 식별한다.
  39. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (II')의 브릿지는 식 (VI)의 브릿지인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    Figure pct00116

    식 중:
    *는 -X-의 첫 번째 원자를 식별하고,
    **는 -Y-의 첫 번째 원자를 식별하고,
    파운드 기호 (#)는 인접 카보닐 (C=O) 기에 부착된 -Y- 기의 결합을 식별하고, 및
    2개의 파운드 기호 (##)는 인접 카보닐 (C=O) 기에 부착된 -X- 기의 결합을 식별한다.
  40. 청구항 1 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 -X- 및 상기 -Y-는 식 (II)의 브릿지를 하는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  41. 청구항 1 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 -X- 및 상기 -Y-는 식 (II')의 브릿지를 하는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  42. 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 보유 R10 및 R16는 D- 또는 L-배치형태 또는 이들의 임의의 혼합물인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  43. 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 보유 R10 및 R16는 L-배치형태인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  44. 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 보유 R10 및 R16는 D-배치형태인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  45. 청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 보유 R11 및 R16는 D- 또는 L-배치형태 또는 이들의 임의의 혼합물인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  46. 청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 보유 R11 및 R16는 L-배치형태인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  47. 청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 보유 R11 및 R16는 D-배치형태인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  48. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 보유 R12 및 R16는 D- 또는 L-배치형태 또는 이들의 임의의 혼합물인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  49. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 보유 R12 및 R16는 L-배치형태인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  50. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 보유 R12 및 R16는 D-배치형태인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  51. 청구항 1 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 보유 R13 및 R16는 D- 또는 L-배치형태 또는 이들의 임의의 혼합물인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  52. 청구항 1 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 보유 R13 및 R16는 L-배치형태인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  53. 청구항 1 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 보유 R13 및 R16는 D-배치형태인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  54. 청구항 1 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 보유 R14 및 R16는 D- 또는 L-배치형태 또는 이들의 임의의 혼합물인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  55. 청구항 1 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 보유 R14 및 R16는 L-배치형태인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  56. 청구항 1 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 보유 R14 및 R16는 D-배치형태인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  57. 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 보유 R15 및 R16는 D- 또는 L-배치형태 또는 이들의 임의의 혼합물인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  58. 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 보유 R15 및 R16는 L-배치형태인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  59. 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 보유 R15 및 R16는 D-배치형태인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  60. 청구항 1 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14, 및/또는 R16 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬을 선택적으로 치환하는 알킬, 할로알킬, 및/또는 알콕시 C1-6, 바람직하게는 C1-4, 더 바람직하게는 C1-2, 바람직하게는 C1 알킬, 할로알킬, 또는 알콕시인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  61. 청구항 1 내지 60 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14, 및/또는 R16 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬을 선택적으로 치환하는 할로알킬은 퍼할로알킬, 바람직하게는 퍼플루오로알킬, 더 바람직하게는 -CF3인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  62. 청구항 1 내지 61 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14, 및/또는 R16 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬을 선택적으로 치환하는 -N(할로알킬)2은 -N(2-클로로에틸)2인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  63. 청구항 1 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14, 및/또는 R16 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬을 선택적으로 치환하는 아릴은 페닐인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  64. 청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14, 및/또는 R16 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬을 선택적으로 치환하는 아릴알킬옥시는 벤질옥시인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  65. 청구항 1 내지 64 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14, 및/또는 R16 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬을 선택적으로 치환하는 -C(=O)아릴은 벤조일인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  66. 청구항 1 내지 65 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14, 및/또는 R16에서의 아릴알킬 및/또는 헤테로아릴알킬 중 알킬은 알킬, 하이드록시, 또는 아릴로 선택적으로 치환되는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  67. 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14, 및/또는 R16 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬은 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되되, 이는 동일 또는 상이하고, 바람직하게는 동일하고, 그리고 바람직하게는 할로겐 원자, 하이드록시, 또는 알콕시인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  68. 청구항 1 내지 67 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14, 및/또는 R16에서의 아릴알킬 및/또는 헤테로아릴알킬 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 C1-2 알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  69. 청구항 1 내지 68 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14, 및/또는 R16에서의 아릴 및/또는 아릴알킬 중 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  70. 청구항 1 내지 69 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14, 및/또는 R16에서의 아릴 및/또는 아릴알킬 중 아릴은 비치환되거나 치환되거, 바람직하게는 비치환되거나 바람직하게는 페닐 상의 4번 위치에서 하나의 하이드록시기로 치환되는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  71. 청구항 1 내지 70 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14, 및/또는 R16 중 아릴알킬은 하기인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    · 비치환된 벤질 (따라서 페닐알라닌 잔기의 측쇄를 형성함),
    · 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 (4) 위치에서 하이드록시로 치환된 벤질 (따라서 티로신 잔기의 측쇄를 형성함), 또는
    · -CH2-CH2-페닐 (따라서 호모페닐알라닌 잔기의 측쇄를 형성함).
  72. 청구항 1 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14, 및/또는 R16에서의 헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬 중 헤테로아릴은 트리아졸릴, 이미다졸릴 또는 인돌릴, 바람직하게는 이미다졸릴 또는 인돌릴, 바람직하게는 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-인돌-3-일-인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  73. 청구항 1 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14, 및/또는 R16 중 헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬은 비치환되는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  74. 청구항 1 내지 73 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10, R11, R12, R13, R14, 및/또는 R16 중 헤테로아릴알킬은 하기인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    · 1H-인돌-3-일-메틸 (따라서 트립토판 잔기의 측쇄를 형성함), 또는
    · 1H-이미다졸-4-일-메틸 (따라서 히스티틴 잔기의 측쇄를 형성함).
  75. 청구항 1 내지 74 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R16 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 C1-2 알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  76. 청구항 1 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, R16는 수소 원자 또는 알킬을 나타내고, 바람직하게는 수소 원자를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  77. 청구항 1 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, A'는 -C(R10)(R16)- 또는 -X-를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  78. 청구항 1 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, A'는 -C(R10)(R16)-을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  79. 청구항 1 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, A'는 -N(R10)-을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  80. 청구항 1 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, A'는 -X-를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  81. 청구항 1 내지 80 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 더 바람직하게는 C1-4 알킬, 더욱더 바람직하게는 메틸, 프로필, 또는 부틸, 더욱더 바람직하게는 메틸 (따라서 알라닌 잔기, 바람직하게는 L-알라닌 잔기의 측쇄를 형성함), 이소프로필 (따라서 발린 잔기, 바람직하게는 L-발린 잔기의 측쇄를 형성함), sec-부틸 (따라서 류신 잔기, 바람직하게는 L-류신 잔기의 측쇄를 형성함) 및 이소부틸 (따라서 이소류신 잔기, 바람직하게는 L-이소류신 잔기의 측쇄를 형성함), 더 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필 및 가장 바람직하게는 메틸인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  82. 청구항 1 내지 81 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10에서의 헤테로아릴알킬 중 헤테로아릴은 이미다졸릴, 바람직하게는 1H-이미다졸-4-일인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  83. 청구항 1 내지 84 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10에서의 아릴알킬 및/또는 헤테로아릴알킬 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 C1-2 알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  84. 청구항 1 내지 83 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10 중 헤테로아릴알킬은 1H-이미다졸-4-일-메틸 (따라서 히스티틴 잔기, 바람직하게는 L-히스티틴 잔기의 측쇄를 형성함).
  85. 청구항 1 내지 84 중 어느 한 항에 있어서, R10는 수소 원자, 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬, 더 바람직하게는 수소 원자, 알킬, 또는 헤테로아릴알킬, 가장 바람직하게는 알킬인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  86. 청구항 1 내지 85 중 어느 한 항에 있어서, R10은 글리신 잔기, 알라닌 잔기 (바람직하게는 L-알라닌 잔기), 발린 잔기 (바람직하게는 L-발린 잔기), 또는 히스티틴 잔기 (바람직하게는 L-히스티틴 잔기)의 측쇄를 하는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  87. 청구항 1 내지 86 중 어느 한 항에 있어서, R10은 알라닌 잔기 (바람직하게는 L-알라닌 잔기)를 하는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  88. 청구항 1 내지 87 중 어느 한 항에 있어서, B'는 공유결합을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  89. 청구항 1 내지 87 중 어느 한 항에 있어서, B'는 -N(R3)-X-C(=O)-을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  90. 청구항 1 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, C'는 -C(R11)(R16)- 또는 -X-를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  91. 청구항 1 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, C'는 -C(R11)(R16)-을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  92. 청구항 1 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, C'는 -N(R11)-을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  93. 청구항 1 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, C'는 -X-를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  94. 청구항 1 내지 93 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R11 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬은 바람직하게는 하이드록시로 치환되는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  95. 청구항 1 내지 93 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R11 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬 기는 비치환되는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  96. 청구항 1 내지 95 중 어느 한 항에 있어서, R11에서의 아릴알킬 중 아릴기는 치환되고, 더 바람직하게는 바람직하게는 4번 위치에서 하나의 하이드록시기로 치환되는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  97. 청구항 1 내지 96 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R11에서의 아릴 및/또는 아릴알킬을 형성하는 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이되, 이는 비치환되거나 바람직하게는 4번 위치에서 하이드록시로 치환되는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  98. 청구항 1 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R11에서의 헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬을 형성하는 헤테로아릴은 치환되거나 또는 비치환된 트리아졸릴, 이미다졸릴 또는 인돌릴, 바람직하게는 이미다졸릴 또는 인돌릴, 더 바람직하게는 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-인돌-3-일-이고, 더 바람직하게는 비치환되는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  99. 청구항 1 내지 98 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R11에서의 아릴알킬 및/또는 헤테로아릴알킬 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 C1-2 알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  100. 청구항 1 내지 99 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R11 중 헤테로아릴알킬은 1H-인돌-3-일-메틸 (따라서 트립토판 잔기, 바람직하게는 D-트립토판 잔기의 측쇄를 형성함) 또는 1H-이미다졸-4-일-메틸 (따라서 히스티틴 잔기, 바람직하게는 D-히스티틴 잔기의 측쇄를 형성함), 바람직하게는 1H-이미다졸-4-일-메틸인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  101. 청구항 1 내지 100 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R11 중 아릴알킬은 하기인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    · 비치환된 벤질 (따라서 페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 D-페닐알라닌 잔기의 측쇄를 형성함),
    · 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 위치에서 하이드록시로 치환된 페닐 (따라서 티로신 잔기, 바람직하게는 D-티로신 잔기의 측쇄를 형성함), 또는
    · -CH2-CH2-페닐 (따라서 호모페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 D-호모페닐알라닌 잔기의 측쇄를 형성함).
  102. 청구항 1 내지 101 중 어느 한 항에 있어서, R11는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬, 더 바람직하게는 헤테로아릴알킬을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  103. 청구항 1 내지 102 중 어느 한 항에 있어서, R11은 트립토판 잔기 (바람직하게는 D-트립토판 잔기)의 측쇄를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  104. 청구항 1 내지 103 중 어느 한 항에 있어서, D'는 -C(R12)(R16)- 또는 -X-를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  105. 청구항 1 내지 103 중 어느 한 항에 있어서, D'는 -C(R12)(R16)-을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  106. 청구항 1 내지 103 중 어느 한 항에 있어서, D'는 -N(R12)-을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  107. 청구항 1 내지 103 중 어느 한 항에 있어서, D'는 -X-를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  108. 청구항 1 내지 107 중 어느 한 항에 있어서, R12는 -N(R3)- 및/또는 -O-에 의해 선택적으로 차단된 알킬이되, R12 중 알킬은 바람직하게는 중단되지 않는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  109. 청구항 1 내지 108 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R12 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 더 바람직하게는 C1-3 알킬, 및 더욱더 바람직하게는 메틸 (따라서 알라닌 잔기, 바람직하게는 L-알라닌 잔기의 측쇄를 형성함)인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  110. 청구항 1 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, E'는 -C(R13)(R16)-을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  111. 청구항 1 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, E'는 -N(R13)-을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  112. 청구항 1 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, E'는 -X-를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  113. 청구항 1 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, E'는 -Y-를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  114. 청구항 1 내지 113 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R13 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬은, 바람직하게는 하이드록시 또는 알콕시, 바람직하게는 알콕시, 더 바람직하게는 메톡시로, 바람직하게는 파라 위치에서 치환되는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  115. 청구항 1 내지 113 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R13 에서의 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬 기는 비치환되는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  116. 청구항 1 내지 115 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R13에서의 아릴 및/또는 아릴알킬을 형성하는 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이되, 이는 비치환되거나 하이드록시 또는 알콕시, 바람직하게는 알콕시, 더 바람직하게는 메톡시로, 바람직하게는 파라 위치에서 치환되는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  117. 청구항 1 내지 116 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R13에서의 헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬을 형성하는 헤테로아릴은 치환되거나 또는 비치환된 트리아졸릴, 이미다졸릴 또는 인돌릴, 바람직하게는 이미다졸릴 또는 인돌릴, 더 바람직하게는 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-인돌-3-일-이고, 가장 바람직하게는 비치환되는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  118. 청구항 1 내지 117 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R13에서의 아릴알킬 및/또는 헤테로아릴알킬 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 C1-2 알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  119. 청구항 1 내지 118 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R13 중 헤테로아릴알킬은 1H-인돌-3-일-메틸 (따라서 트립토판 잔기, 바람직하게는 L-트립토판 잔기의 측쇄를 형성함), 또는 1H-이미다졸-4-일-메틸 (따라서 히스티틴 잔기, 바람직하게는 L-히스티틴 잔기의 측쇄를 형성함), 바람직하게는 1H-인돌-3-일-메틸인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  120. 청구항 1 내지 119 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R13 중 아릴알킬은 하기:
    · 비치환된 벤질 (따라서 페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 L-페닐알라닌 잔기의 측쇄를 형성함),
    · 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 위치에서 하이드록시로 치환된 페닐 (따라서 티로신 잔기, 바람직하게는 L-티로신 잔기의 측쇄를 형성함), 또는
    · 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 위치에서 알콕시, 바람직하게는 메톡시로 치환된 벤질 (따라서 O-메틸티로신 잔기, 바람직하게는 L-O-메틸티로신 잔기의 측쇄를 형성함), 또는
    · -CH2-CH2-페닐 (따라서 호모페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 L-호모페닐알라닌 잔기의 측쇄를 형성함)이고,
    바람직하게는, 상기 아릴알킬은 파라 위치에서 메톡시로 치환된 벤질인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  121. 청구항 1 내지 120 중 어느 한 항에 있어서, R13은 트립토판 잔기 (바람직하게는 L-트립토판 잔기), 또는 O-메틸티로신 잔기 (바람직하게는 L-O-메틸티로신 잔기)를 형성하고, 더 바람직하게는 R13은 트립토판 잔기 (바람직하게는 L-트립토판 잔기)를 하는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  122. 청구항 1 내지 121 중 어느 한 항에 있어서, R13는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 헤테로아릴알킬 또는 아릴알킬을 나타내고, 그리고 더 바람직하게는 헤테로아릴알킬을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  123. 청구항 1 내지 122 중 어느 한 항에 있어서, F'는 -C(R14)-을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  124. 청구항 1 내지 122 중 어느 한 항에 있어서, F'는 -N(R14)-을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  125. 청구항 1 내지 124 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R14 중 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬은 바람직하게는 하이드록시로, 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 위치에서 치환되는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  126. 청구항 1 내지 124 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R14 에서의 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬 기는 비치환되는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  127. 청구항 1 내지 126 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R14에서의 아릴 및/또는 아릴알킬을 형성하는 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이되, 이는 비치환되거나 하이드록시로, 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 위치에서 치환되는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  128. 청구항 1 내지 127 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R14에서의 헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬을 형성하는 헤테로아릴은 치환되거나 또는 비치환된 트리아졸릴, 이미다졸릴 또는 인돌릴, 바람직하게는 이미다졸릴 또는 인돌릴, 더 바람직하게는 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-인돌-3-일-이고, 더 바람직하게는 비치환되는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  129. 청구항 1 내지 128 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R14에서의 아릴알킬 및/또는 헤테로아릴알킬 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 C1-2 알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  130. 청구항 1 내지 129 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R14 중 헤테로아릴알킬은 1H-인돌-3-일-메틸 (따라서 트립토판 잔기, 바람직하게는 D-트립토판 잔기를 형성함), 또는 1H-이미다졸-4-일-메틸 (따라서 히스티틴 잔기, 바람직하게는 D-히스티틴 잔기를 형성함)인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  131. 청구항 1 내지 130 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R14 중 아릴알킬 하기:
    · 비치환된 벤질 (페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 D-페닐알라닌 잔기를 형성함),
    · 바람직하게는 페닐 고리 상의 파라 위치에서 하이드록시로 치환된 페닐 (따라서 티로신 잔기, 바람직하게는 D-티로신 잔기를 형성함), 또는
    · 바람직하게는 파라 위치에서 알콕시, 바람직하게는 메톡시로 치환된 벤질 (따라서 O-메틸티로신 잔기, 바람직하게는 D-O-메틸티로신 잔기를 형성함), 또는
    · -CH2-CH2-페닐 (따라서 호모페닐알라닌 잔기, 바람직하게는 D-호모페닐알라닌 잔기를 형성함)이고,
    바람직하게는 상기 아릴알킬은 비치환된 벤질인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  132. 청구항 1 내지 131 중 어느 한 항에 있어서, R14는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 아릴알킬을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  133. 청구항 1 내지 132 중 어느 한 항에 있어서, R14 는 페닐알라닌 잔기 (바람직하게는 D-페닐알라닌 잔기)를 하는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  134. 청구항 1 내지 133 중 어느 한 항에 있어서, G'는 -C(R15)(R16)- 또는 -Y-를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  135. 청구항 1 내지 133 중 어느 한 항에 있어서, G'는 -C(R15)-을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  136. 청구항 1 내지 133 중 어느 한 항에 있어서, G'는 -N(R15)-을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  137. 청구항 1 내지 133 중 어느 한 항에 있어서, G'는 -Y-를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  138. 청구항 1 내지 137 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R15에서의 -알킬-N(R4)2 중 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C3-5 알킬, 더 바람직하게는 C4 알킬, 바람직하게는 n-부틸인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  139. 청구항 1 내지 138 중 어느 한 항에 있어서, R4 중 하나 또는 둘 모두, 바람직하게는 둘 모두는 수소 원자를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  140. 청구항 1 내지 139 중 어느 한 항에 있어서, R15는 아미노부틸을 나타내고 (따라서 라이신 잔기, 바람직하게는 L-라이신 잔기를 형성하는) 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  141. 청구항 1 내지 140 중 어느 한 항에 있어서, A'는 -C(R10)- 또는 -N(R10)-을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  142. 청구항 1 내지 140 중 어느 한 항에 있어서, A'는 -X-를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  143. 청구항 1 내지 141 중 어느 한 항에 있어서, B'는 -N(R3)-X-C(=O)-을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  144. 청구항 1 내지 141 중 어느 한 항에 있어서, C'는 -X-를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  145. 청구항 1 내지 141 중 어느 한 항에 있어서, D'는 -X-를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  146. 청구항 1 내지 141 중 어느 한 항에 있어서, E'는 -X-를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  147. 청구항 1 내지 145 중 어느 한 항에 있어서, E'는 -Y-를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  148. 청구항 1 내지 146 중 어느 한 항에 있어서, G'는 -Y-를 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  149. 청구항 1 내지 148 중 어느 한 항에 있어서, 단, E'가 -Y-를 나타낼 때, A'는 -X-를 나타내거나 B'는 -N(R3)-X-C(=O)-을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  150. 청구항 1 내지 149 중 어느 한 항에 있어서, 단, A'가 -X-를 나타낼 때, G'는 -C(R15)- 또는 -N(R15)-을 나타내는, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  151. 청구항 1 내지 150 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119

    Figure pct00120


    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123
    또는
    Figure pct00124

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  152. 청구항 151에 있어서, MPE-075, MPE-111, MPE-189, MPE-191, MPE-192, MPE-266, MPE-267, MPE-298, MPE-300, MPE-308, 또는 MPE-310 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  153. 청구항 152에 있어서, MPE-267, MPE-298, MPE-075, 또는 MPE-192 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  154. 청구항 153에 있어서, MPE-267 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  155. 청구항 153에 있어서, MPE-075 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  156. 청구항 153에 있어서, MPE-298 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  157. 청구항 153에 있어서, MPE-192 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  158. 청구항 1 내지 157 중 어느 한 항의 환형 펩타이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  159. CD36-관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 청구항 1 내지 157 중 어느 한 항의 환형 펩타이드, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 청구항 158의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  160. 청구항 160에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 TLR2-매개된 염증성 질환, 장애 또는 병태인, 방법.
  161. 청구항 160 또는 161에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 죽상경화증, 비정상 혈관신생, 연령 관련 황반 변성, 비정상 지질 대사, 비알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비알코올성 지방간염 (NASH), 세포자멸적 세포의 비정상 제거, 허혈, 허혈-재관류 손상, 요관 폐색, 만성 신장 질환에서의 섬유생성, 뇌졸중, 알츠하이머병, 당뇨병, 당뇨병성 신병증 또는 비만인, 방법.
  162. 청구항 162에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 죽상경화증인, 방법.
  163. 청구항 162에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 연령 관련 황반 변성인, 방법.
  164. 청구항 160 내지 164 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간 대상체인, 방법.
  165. 대상체에서 CD36-관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한, 청구항 1 내지 158 중 어느 한 항의 환형 펩타이드, 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 염, 또는 청구항 159의 약제학적 조성물의 용도.
  166. 대상체에서 CD36-관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 약제의 제조를 위한, 청구항 1 내지 158 중 어느 한 항의 환형 펩타이드, 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 염, 또는 청구항 159의 약제학적 조성물의 용도.
  167. 청구항 166 또는 167에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 TLR2-매개된 염증성 질환, 장애 또는 병태인, 용도.
  168. 청구항 166 내지 168 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 죽상경화증, 비정상 혈관신생, 연령 관련 황반 변성, 비정상 지질 대사, 비알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비알코올성 지방간염 (NASH), 세포자멸적 세포의 비정상 제거, 허혈, 허혈-재관류 손상, 요관 폐색, 만성 신장 질환에서의 섬유생성, 뇌졸중, 알츠하이머병, 당뇨병, 당뇨병성 신병증 또는 비만인, 용도.
  169. 청구항 169에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 죽상경화증인, 용도.
  170. 청구항 169에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 연령 관련 황반 변성인, 환형 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  171. 청구항 166 내지 171 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간 대상체인, 용도.
  172. 대상체에서 CD36-관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용되는, 청구항 1 내지 158 중 어느 한 항의 환형 펩타이드, 이의 약제학적 허용가능한 에스테르 또는 염, 또는 청구항 159의 약제학적 조성물의 용도.
  173. 청구항 173에 따라 사용하기 위한 환형 펩타이드, 이의 약제학적 허용가능한 에스테르 또는 염, 또는 약제학적 조성물로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 TLR2-매개된 염증성 질환, 장애 또는 병태인, 환형 펩타이드, 이의 약제학적 허용가능한 에스테르 또는 염, 또는 약제학적 조성물.
  174. 청구항 173 또는 174에 따라 사용하기 위한 환형 펩타이드, 이의 약제학적 허용가능한 에스테르 또는 염, 또는 약제학적 조성물로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 죽상경화증, 비정상 혈관신생, 연령 관련 황반 변성, 비정상 지질 대사, 비알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비알코올성 지방간염 (NASH), 세포자멸적 세포의 비정상 제거, 허혈, 허혈-재관류 손상, 요관 폐색, 만성 신장 질환에서의 섬유생성, 뇌졸중, 알츠하이머병, 당뇨병, 당뇨병성 신병증 또는 비만인, 환형 펩타이드, 이의 약제학적 허용가능한 에스테르 또는 염, 또는 약제학적 조성물.
  175. 청구항 175에 따라 사용하기 위한 환형 펩타이드, 이의 약제학적 허용가능한 에스테르 또는 염, 또는 약제학적 조성물로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 죽상경화증인, 환형 펩타이드, 이의 약제학적 허용가능한 에스테르 또는 염, 또는 약제학적 조성물.
  176. 청구항 175에 따라 사용하기 위한 환형 펩타이드, 이의 약제학적 허용가능한 에스테르 또는 염, 또는 약제학적 조성물로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 연령 관련 황반 변성인, 환형 펩타이드, 이의 약제학적 허용가능한 에스테르 또는 염, 또는 약제학적 조성물.
KR1020197002402A 2016-06-28 2017-06-28 신규한 환형 펩타이드 및 이의 용도 KR20190037238A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662355496P 2016-06-28 2016-06-28
US62/355,496 2016-06-28
US201662383016P 2016-09-02 2016-09-02
US62/383,016 2016-09-02
PCT/CA2017/000163 WO2018000079A1 (en) 2016-06-28 2017-06-28 Novel cyclic peptides and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190037238A true KR20190037238A (ko) 2019-04-05

Family

ID=60785020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197002402A KR20190037238A (ko) 2016-06-28 2017-06-28 신규한 환형 펩타이드 및 이의 용도

Country Status (8)

Country Link
US (1) US11879021B2 (ko)
EP (1) EP3475293A4 (ko)
JP (1) JP2019524673A (ko)
KR (1) KR20190037238A (ko)
CN (1) CN109563134A (ko)
AU (1) AU2017290096A1 (ko)
CA (1) CA3028807A1 (ko)
WO (1) WO2018000079A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2021014051A (es) * 2019-05-21 2022-02-11 Eyebio Korea Nuevo compuesto peptidico o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002531456A (ja) * 1998-11-27 2002-09-24 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン及び−オクタン誘導体
WO2004017986A1 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Valorisation-Recherche, Societe En Commandite Growth hormone-releasing peptides in the treatment of prevention of atherosclerosis and hypercholesterolemia
CA2399548A1 (en) 2002-08-23 2004-02-23 Andre Tremblay Growth hormone-releasing peptides as negative modulators of atherosclerosis and hypercholesterolemia
CA2727391C (en) * 2007-06-18 2018-05-22 Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine Azapeptides as cd36 binding compounds
CA2779949A1 (en) 2012-06-05 2013-12-05 Universite De Montreal Peptidomimetics comprising n-amino cyclic urea residues and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN109563134A (zh) 2019-04-02
JP2019524673A (ja) 2019-09-05
EP3475293A1 (en) 2019-05-01
EP3475293A4 (en) 2020-03-11
WO2018000079A1 (en) 2018-01-04
CA3028807A1 (en) 2018-01-04
AU2017290096A1 (en) 2019-02-07
US11879021B2 (en) 2024-01-23
US20190202863A1 (en) 2019-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6084207B2 (ja) 虚血性脳損傷及び疼痛治療用の効率的な神経保護剤としてのｐｓｄ−９５の高親和性二量体阻害剤
CA3226539A1 (en) Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor
JPH10502078A (ja) タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤としてのヒスチジンおよびホモヒスチジン誘導体
JPH11508604A (ja) カテプシンｄならびにプラスメプシン▲ｉ▼および▲ｉｉ▼のペプチド模倣インヒビター
JPH06234737A (ja) 免疫抑制剤としての新規なアミノメチレン−ペプチド類
US20240033318A1 (en) Peptidyl inhibitors of calcineurin-nfat interaction
JP4896728B2 (ja) ブラジキニンｂ１受容体の拮抗薬
TW202321275A (zh) 介白素—２３受體之雙環肽抑制劑
US5817756A (en) Pseudo- and non-peptide bradykinin receptor antagonists
JPH06506699A (ja) 抗血栓性ペプチドおよび偽ペプチド
AU2017246706A1 (en) Neuropeptide s receptor (NPSR) agonists
US20050090449A1 (en) Novel statine derivatives for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
US20230174582A1 (en) Vipr2 antagonist peptide
US7238774B2 (en) Statine derivatives for the treatment of Alzheimer&#39;s disease III
NZ219764A (en) Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
KR20190037238A (ko) 신규한 환형 펩타이드 및 이의 용도
HRP20000265A2 (en) Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis
JP6143270B2 (ja) マイオスタチン阻害ペプチド
CN106659764B (zh) 环状鞘脂激活蛋白原肽及其用途
CN115768456A (zh) Tslp特异性的双环肽配体
WO2024043249A1 (ja) 環状ペプチドまたはその塩、およびｍｄｍｘ阻害剤
CA2779949A1 (en) Peptidomimetics comprising n-amino cyclic urea residues and uses thereof
WO2024043250A1 (ja) 環状ペプチドまたはその塩、およびｍｄｍｘ阻害剤
JPWO2002102833A1 (ja) 新規エンドモルフィン誘導体
JP2023544842A (ja) 新規ペプトイド及び慢性疼痛の予防又は治療におけるそれらの使用

Legal Events

Date Code Title Description
WITB Written withdrawal of application