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KR20190032677A - 유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는 건망증 또는 기억장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는 건망증 또는 기억장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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KR20190032677A
KR20190032677A KR1020170119556A KR20170119556A KR20190032677A KR 20190032677 A KR20190032677 A KR 20190032677A KR 1020170119556 A KR1020170119556 A KR 1020170119556A KR 20170119556 A KR20170119556 A KR 20170119556A KR 20190032677 A KR20190032677 A KR 20190032677A
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마진열
박희라
이정진
조원경
이희은
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한국 한의학 연구원
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Abstract

본 발명은 유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는 건망증 또는 기억장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는 건망증 또는 기억장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물, 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선용 건강기능식품 조성물, 및 유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 건망증 또는 기억장애의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 학습 또는 기억력을 증진 및 개선시키며, 다양한 뇌신경계 이상으로 인한 건망증 또는 기억장애의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물 및 건강기능식품으로써 유용하게 이용될 수 있다.

Description

유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는 건망증 또는 기억장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 {Pharmaceutical Compositions for preventing or treating memory impairment or memory disorder comprising extract of Ulmi Cortex as an active ingredient}
본 발명은 유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는 건망증 또는 기억장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는 건망증 또는 기억장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물, 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선용 건강기능식품 조성물, 및 유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 건망증 또는 기억장애의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
과학의 발달로 인해 생활이 고차원화되고 의학의 발달로 인해 평균수명이 증가되는 현대 사회에서 인지기능과 기억력은 학습량이 큰 청소년에서부터 노인에 이르기까지 중요한 관심 대상이 되고 있다. 기억력의 저하는 현대 사회 활동에서 문제점을 일으키고, 치매와 같은 퇴행성 질환으로 발달하는 경우에는 사회생활 자체를 불가능하게 할 수 있기 때문에 이에 대한 연구의 중요성은 날로 증대되고 있다.
이러한 기억력의 저하는 콜린성 신경세포 퇴화에 의한 아세틸콜린의 부족이 중요한 원인 중의 하나이며, 이러한 현상은 아세틸콜린 분해효소인 아세틸콜린 에스터라제(AChE)의 활성 증가로 더욱 심화된다. 따라서 그동안 타크린, 도네페질, 리바스티그닌, 갈란타민 등의 AChE 억제제가 알츠하이머 치료제로 개발되어 왔다. 하지만 아직 직접 뇌세포를 재생시키거나 뇌세포 손상을 억제하기가 어렵기 때문에, 효과적인 건망증 또는 기억장애 치료제를 개발하는 것은 치매 환자의 증상 호전뿐만 아니라 정상인의 기억력 증진제로도 의미가 있다.
한편, 뇌(brain)와 척수(spinal cord)로 구성된 중추신경계는 생명현상을 운영하는 중심 센터로서 감각과 (불)수의적인 운동에서부터 사고, 기억, 감정, 언어 등에 이르기까지 인체의 모든 기능을 총괄하는 아주 필수적인 기관이다. 따라서 뇌졸중, 외상 등으로 유발된 급행적인 신경세포의 사멸이나, 퇴행성 뇌질환을 유발시키는 서행적인 신경세포의 사멸 등과 같은 모든 경우에서는 곧바로 신경회로망의 비가역적인 기능장애를 초래하게 되며 결국에는 건망증 또는 기억장애 등과 관련한 질환이 발병하게 된다.
현재까지 국내에는 많은 기억력 또는 학습능력을 향상시키는 효능을 갖는 조성물 관련 특허가 공개, 등록되어 있으며, 대표적인 공개 특허는 아래와 같다. 공개번호 제2014-0144785호는 유자 추출물을 유효성분으로 포함하는 기억력 및 학습능력 증진용 조성물에 관한 것이며, 공개번호 제2014-0132469호는 가시오가피, 당귀, 백복신, 석창포, 녹용으로 이루어진 혼합 추출물을 함유하는 기억력 및 집중력 증진 조성물에 관한 것이다. 하지만, 이러한 화학약제 및 천연 조성물이 시중에 나와 있어도, 아직은 효능이 확실한 우수한 제제가 개발되지 못하고 있는 실정이다. 또한, 시판중인 약제들은 간독성, 불면증, 고혈압, 구토 등의 많은 부작용을 유발하고 있다. 따라서, 부작용이 적으며, 건망증 또는 기억장애를 효과적으로 치료하면서도, 기억력 증진 및 학습능력 향상에 뛰어난 효과를 갖는 제제의 개발이 절실하다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 예의 연구노력한 결과, 유백피 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물이 기억력 개선 효능 및 해마신경 재생성 증진 효능이 우수함을 확인하여, 건망증 또는 기억장애의 예방 및 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은, 유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는 건망증 또는 기억장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은, 유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는, 건망증 또는 기억장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은, 유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는, 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은, 유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 건망증 또는 기억장애의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는 유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는, 건망증 또는 기억장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "유백피"는 Ulmus macrocarp의 학명, Ulmi Cortex의 생약명을 갖고, 유근피로도 불리며, 느릅나무과의 왕느릅나무(Ulmus macrocarpa Hance)의 코르크층을 벗긴 수피를 의미한다. 생김새로는 관상 또는 판상으로 바깥면은 흑갈색으로 반점이 있고 코르크층이 있다. 꺾은면은 거칠고 엷은 갈색이며, 섬유상의 가는 무늬가 뚜렷하고 질은 단단하며 흑황색의 가루가 있다. 이러한 유백피는 소변 불량, 종기 등에 사용되는 것으로 알려져 있으나, 건망증 또는 기억장애의 예방 및 치료, 기억력, 인지기능 및 학습능력의 증진 용도에 대해서는 알려진 바 없으며, 본 발명자들에 의해 최초로 확인되었다.
상기 추출방법으로는, 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게 열탕 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 방법을 사용할 수 있다.
상기 추출물은 추출용매로 추출하거나 추출용매로 추출하여 제조한 추출물에 분획용매를 가하여 분획함으로써 제조할 수 있다. 상기 추출용매는 이에 제한되지 않으나, 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매 등을 사용할 수 있으며, 상기 유기용매는 탄소수 1 내지 4의 알코올이나, 에틸아세테이트 또는 아세톤 등의 극성용매, 헥산 또는 디크로로메탄의 비극성용매 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 또한, 바람직하게는 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다.
상기 추출물은 각각 약학 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 100 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 80 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "건망증(memory impairment)"은 새롭게 알게 된 사실을 기억하지 못하거나, 사물이나 사람의 이름을 기억할 수 없거나, 과거의 경험을 생각해내는 일이 어렵거나 불가능한 상태를 의미하는 퇴행성 질환이다.
본 발명에서 사용되는 용어, "기억장애(memory disorder)"는 정보, 경험, 자극을 유지하고 인지하는 능력이 상실 또는 손상되는 질환으로서, 기억과다증 또는 기억감퇴를 포함한다. 기억장애는 기억의 기명(記銘), 유지, 재생의 3과정 중 어느 하나가 손상되더라도 발병할 수 있다.
본 발명의 목적상, 상기 건망증 또는 기억장애는 퇴행성 뇌질환에 의해 발병되는 것일 수 있다.
상기 퇴행성 뇌질환은 퇴행성 질환 중에서도 뇌에서 발생하는 질환으로서, 치매, 알츠하이머 병, 파킨슨 병 등이 퇴행성 뇌질환에 해당한다.
상기 퇴행성 뇌질환은 뇌혈관이 막히거나 터져서 발생하는 뇌혈관질환과는 구분된다. 뇌혈관질환은 뇌졸중으로도 불리며, 이의 구체적인 예로는 뇌혈관이 막혀 발생하는 뇌경색, 뇌혈관이 터져 발생하는 뇌출혈, 뇌혈관에 결손이 생겨 비정상적으로 부풀어 올라 발생하는 뇌동맥류 등이 있다. 상술한 뇌혈관질환은 혈관 질환인바, 이의 치료에는 항응고제, 항혈소판제제, 혈액점도강하, 기타 허혈진행차단제제 등의 약물을 사용한다. 반면, 본 발명의 건망증 또는 기억장애를 야기하는 퇴행성 뇌질환은, 뇌 신경세포의 손상 또는 파괴에 의해 야기되는 질환인바, 이의 치료에는 뇌 신경세포의 재생 및 증식 등을 촉진하는 약물을 사용한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"은 본 발명에 따른 유백피 추출물을 개체에 투여하여 건망증 또는 기억장애를 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"는 본 발명에 따른 유백피 추출물을 건망증 또는 기억장애 의심 개체에 투여하여 건망증 또는 기억장애의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 기억력 저해 동물 모델을 제조하여 수동회피실험 및 수중미로실험을 통해 유백피 추출물의 기억력 개선 효능을 확인한 결과, 유백피 추출물을 투여하는 경우에는 이를 투여하지 않은 경우에 비하여 학습 및 기억력 개선 효과가 우수하게 나타남을 확인하였다(도 2 및 3).
이는, 상기 유백피 추출물을 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 건망증 또는 기억장애의 예방 및 치료 용도, 나아가 학습 또는 기억력 개선 용도로서 유용하게 사용될 수 있음을 시사하는 것이다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 해마신경재생성(hippocampal neurogenesis)을 촉진하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 일 실시예에서는, 면역염색 및 BrdU 표적 세포 분석을 통하여 유백피 추출물의 해마신경 재생성 증진 효능 확인한 결과, 유백피 추출물을 투여하는 경우에는 BrdU 표적 세포의 수가 유의하게 증가하여, 해마의 치아이랑에서 새로 생성되는 세포의 생존 및 재생이 현저히 증가됨을 확인하였다(도 4). 이에 따라, 상기 유백피 추출물이 학습 및 기억력에 영향을 미치는 신경세포의 생성을 현저히 촉진시키는 활성을 더욱 구체적으로 확인하였다.
본 발명의 약학 조성물은 단일제제로도 사용할 수 있고, 건망증 또는 기억장애 치료 효과를 가진다고 알려진 공인된 약물을 추가로 포함하여 복합제제로 제조하여 사용할 수 있으며, 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용 가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않으면서, 주입되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미할 수 있다. 본 발명에 사용 가능한 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다.
또한, 필요한 경우 항산화제, 완충액 및/또는 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가하여 사용할 수 있으며, 희석제, 분산제, 계면 활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제 등으로 제제화하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 유효한 양의 유백피 추출물을 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 일반적으로 0.25 내지 1000 mg/kg의 양, 구체적으로는 0.25 내지 500 mg/kg, 더욱 구체적으로는0.5 내지 400 mg/kg의 양, 가장 구체적으로는 1 내지 300 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
예를 들어, 유백피 추출물은 50 mg/kg 내지 500 mg/kg의 투여량으로 포함되는 것인, 약학 조성물일 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 하나의 양태는 유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는, 건망증 또는 기억장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 하나의 양태는 유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는, 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 유백피 추출물, 건망증, 기억장애 및 예방에 대해서는 상기 설명한 바와 같다.
본 발명에서 사용되는 용어, "학습"(learning)은 자신의 행동을 지각하고 변화시킬 수 있는 능력 또는 행동을 말하며, 공간지각력, 인지력, 집중력 등을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "인지기능"은 정보를 획득하고 유지하고 활용할 수 있는 능력을 말하며, 기억능력, 시공간 파악능력, 판단력, 언어능력, 계산능력 등의 인지능력을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "기억" 또는 "기억력"은 주위 환경으로부터 얻은 새로운 정보나 학습된 경험, 지식을 습득하여 뇌의 특정부위에 부호화하여 저장하고 이를 다시 회상할 수 있는 능력을 말한다.
본 발명에서 건강기능식품(functional food)이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미하는데, 상기 식품은 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선에 유용한 효과를 얻기 위하여 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 및 음료 형태로 이루어지는 군에서 선택되는 것으로 제형화된 것으로 제조될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 식품학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 유백피 추출물을 포함하는 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 종류에는 별다른 제한이 없으며, 예를 들어 각종 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다. 상기 식품 조성물에는 건망증 또는 기억장애의 예방 또는 개선 효과에 방해가 되지 않는 다른 성분을 추가할 수 있으며, 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 통상의 식품과 같이 여러 가지 생약 추출물, 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 식품보조첨가제는 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 예를 들어 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 그 종류가 제한되는 것은 아니다.
이때, 상기 식품에 포함되는 추출물의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 식품 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 80 중량%로 포함될 수 있다.
식품이 음료인 경우에는 100㎖를 기준으로 1 내지 30g, 바람직하게는 3 내지 20g의 비율로 포함될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 첨가할 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 하나의 양태는 유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 건망증 또는 기억장애의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
상기 유백피 추출물, 건망증, 기억장애, 예방 및 치료에 대해서는 상기 설명한 바와 같다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"는 건망증 또는 기억장애가 발병되었거나 발병할 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 상기 예방 또는 치료 방법은 구체적으로, 건망증 또는 기억장애가 발병하였거나 발병할 위험이 있는 개체에 상기 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여 방식은 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방식에 따를 수 있다. 상기 투여 방식의 비제한적인 예로, 조성물을 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 목적하는 투여 방식에 따라 다양한 제형으로 제작될 수 있다.
본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여할 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용을 유발하지 않으면서 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 학습 또는 기억력을 증진 및 개선시키며, 다양한 뇌신경계 이상으로 인한 건망증 또는 기억장애의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물 및 건강기능식품으로써 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 유백피 추출물의 기억 개선 효과를 확인하기 위한 실험의 개략도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 유백피 추출물을 투여한 실험동물을 대상으로 수동회피실험을 수행하여, 실험동물이 밝은 방에서 머무른 시간(latency time)을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다(* p<0.05, ** 또는 ## p<0.01, *는 정상군 대비, #는 실험군 2 대비). 전기 쇼크를 받은 날(학습 당일, 실험 16일째), 학습 당일로부터 1일 후(기억력 측정 Ⅰ, 실험 17일째) 및 학습 당일로부터 10일 후(기억력 측정 Ⅱ, 실험 26일째)에 각각 시간을 측정하였다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 유백피 추출물을 투여한 실험동물을 대상으로 수중미로실험(히든 플랫폼 테스트, 프로브 테스트, 리버설 플랫폼 테스트)을 수행하여, 실험동물이 목적지를 찾아가는데 걸리는 시간(latency time)을 측정한 그래프이다(* 또는 # p<0.05, ** 또는 ## p<0.01, *는 정상군 대비, #는 실험군 2 대비). 수중미로실험 1일차(실험 18일째), 3일차(실험 20일째), 5일차(실험 22일째) 및 7일차(실험 24일째)에 각각 시간을 측정하였다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 유백피 추출물을 실험동물에 투여한 후, 실험동물 해마의 치아이랑에서 BrdU 표적 세포의 수를 확인한 결과를 나타내는 것으로서, A는 BrdU 표적 세포의 염색 결과를 보여주는 이미지이며, B는 BrdU 표적세포의 수를 정량적으로 보여주는 그래프이다(# p<0.05, ** p<0.01, *는 정상군 대비, #는 실험군 2 대비).
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 유백피 추출물의 제조방법
현대약업사(Hyundai Herbal Market, Yeongcheon, Korea)에서 입수한 유백피를 분쇄하여 얻은 분쇄물 1 kg을 70% 에탄올 6 ℓ에 넣고 100 rpm, 40℃에서 24시간 동안 교반한 후, 필터하고 70% 에탄올 1.8 ℓ로 헹구고 여과하였다. 이후, 이를 감압농축하고 동결 건조하여 유백피 에탄올 추출물 36.35 g을 수득하였다.
실시예 1. 기억력 저해 동물모델의 제조 및 사용 방법
생후 35일된 C57BL/6 마우스를 구입 후 1주일 동안 안정화시킨 이후에, 항콜린성 물질인 스코폴라민(scopolamine)을 2 mg/kg의 농도로 2주간(0~14일간) 매일 복강주사하여 기억력 저해 동물모델을 제조하였다. 이때, 상기 제조예 1에서 제조한 유백피 추출물을 400 mg/kg의 농도로 2주간 매일 경구투여하였다. 양성 대조군으로는 콜린에스테라제 억제제 계열의 알츠하이머병 치료제인 도네페질(donepezil)을 5 mg/kg의 농도로 동일하게 경구투여하였다.
구체적으로 실험군을 다음과 같이 나누어 이후의 실험을 진행하였다.
- 정상군: 스코폴라민, 도네페질, 또는 추출물을 투여하지 않은 군
- 실험군 1: 유백피 추출물(400 mg/kg)을 투여한 군
- 실험군 2: 스코폴라민(2 mg/kg)을 투여한 군
- 실험군 3: 유백피 추출(400 mg/kg)을 투여한 후, 스코폴라민(2 mg/kg)을 투여한 군
- 실험군 4: 도네페질(5 mg/kg)을 투여한 후, 스코폴라민(2 mg/kg)을 투여한 군
일부 마우스에 대해서는 2주간의 투여 후 조직학적 검사를 위해 심장을 통해 관류를 고정시켜 희생시키고, 뇌를 적출하였다. 또한, 일부 마우스에 대해서는 마지막 투여 2주 후 행동학적 검사를 위해 수중미로실험과 수동회피실험을 진행하였다. 상기의 실험 과정은 도 1에 나타내었다.
실시예 2. 행동학적 검사
유백피 추출물이 뇌 인지기능에 미치는 영향과, 손상된 상태에서의 뇌 인지기능에 미치는 영향을 확인하는 실험을 하기 실시예 2-1 및 2-2와 같이 진행하였다. 모든 행동학적 검사를 수행하기 30분 전에 스코폴라민을 2 mg/kg 농도로 복강주사하였다.
실시예 2-1. 수동회피실험을 통한 유백피 추출물의 기억력 개선 효능 확인
수동회피실험(Passive avoidance test)은 다음과 같은 방법으로 수행하였다.
구체적으로, 밝은 방에 놓여진 실험동물이 어두운 방에 들어가면 발판 그리드(grid)에서 전기 충격(electric foot shock)을 받게 되는데(Training day), 전기 충격을 받은 다음날과 일주일 후에 각각 동일한 실험을 진행하여 밝은 방에 머무르는 시간을 측정하는 방식으로 진행하였다. 학습 및 기억능력이 좋은 실험동물일수록 전기 충격을 기억하여 밝은 방에 오래 머물러 어두운 방으로 넘어가는 시간이 길게 걸린다. 반면 기억력이 감퇴한 실험동물은 어두운 방에 전기 충격 장치가 있다는 것을 잊고 어두운 방으로 들어가게 된다. 상기와 같은 수동회피실험은 2주간의 약물 투여 이후인 실험 16일, 17일 및 26일째에, 1일 1회, 300초간 테스트하였다.
그 결과, 도 2 및 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 전기 쇼크를 받은 학습 당일로부터 1일 후(실험 17일째, 기억력 측정 Ⅰ) 및 10일 후(실험 26일째, 기억력 측정 Ⅱ)에 정상군의 대기 시간(latency time)은 각각 196.8초 및 257.6임을 확인하였다.
또한, 정상 실험동물에 유백피 추출물을 투여한 실험군 1의 경우, 정상군보다 대기 시간이 유의하게 증가하는 것을 확인하였고, 구체적으로 기억력 측정 Ⅰ 및 기억력 측정 Ⅱ의 대기 시간은 각각 287.7초 및 249.0초임을 확인하였다.
한편, 스코폴라민 투여로 기억력이 저해된 실험군 2의 경우, 정상군보다 대기 시간이 현저하게 감소하는 것을 확인하였고, 구체적으로 기억력 측정 Ⅰ 및 기억력 측정 Ⅱ의 대기 시간은 각각 26.2초 및 53.6초임을 확인하였다.
반면, 스코폴라민에 유백피 추출물을 함께 투여한 실험군 3의 경우, 스코폴라민 투여에 의해 감소된 대기 시간이 정상군과 유사한 정도로 회복되는 것을 확인하였고, 구체적으로 기억력 측정 Ⅰ 및 기억력 측정 Ⅱ의 대기 시간은 각각 239.5초 및 265.1초임을 확인하였다.
특히, 양성 대조군인 도네페질을 투여한 실험군 4의 경우, 기억력 측정 Ⅰ 및 기억력 측정 Ⅱ의 대기 시간은 각각 258.4초 및 241.7초로서, 유백피 추출물의 대기 시간 증가 효과는 도네페질을 투여한 것과 유사하거나 더 우수함을 확인하였다.
실험군 유백피 추출물
(mg/kg)		 학습 당일
(초)		 기억력 측정 Ⅰ
(초)		 기억력 측정 Ⅱ
(초)
대조군 대조군 - 46.7 ± 11.5 196.8 ± 15.8 257.6 ± 9.4
실험군 1 400 64.6 ± 30.9 287.7 ± 7.6 * 249.0 ± 20.9
스코폴라민
투여군		 실험군 2 - 26.3 ± 6.0 26.2 ± 4.8 ** 53.6 ± 7.8 **
실험군 3 400 51.6 ± 23.0 239.5 ± 39.1 ## 265.1 ± 15.2 ##
실험군 4 -
(도네페질 5mg/kg)		 17.2 ± 4.7 258.4 ± 18.5 ## 241.7 ± 15.7 ##
상기 결과를 통해, 유백피 추출물은 손상 및 저해된 기억력을 개선할 뿐만 아니라, 손상되지 않은 정상 상태에서 기억을 유지하는 것에도 우수한 효과가 있음을 알 수 있었다.
실시예 2-2. 수중미로실험을 통한 유백피 추출물의 기억력 개선 효능 확인
수중미로실험(Morris water maze test)은 다음과 같은 방법으로 수행하였다.
구체적으로, 수중미로실험은 공간학습능력 및 기억력 검사방법으로서, 물을 채운 수조에 쥐를 빠뜨린 후 숨겨진 플랫폼을 찾아가는데 걸리는 시간을 측정하였다. 학습 및 기억능력이 좋은 실험동물일수록 숨겨진 플랫폼을 찾아가는 시간이 짧다. 각 실험군의 실험동물을 원형의 숨겨진 플랫폼을 가지는 풀(pool)에 4방위에 임의로 놓은 후 숨겨진 플랫폼을 찾아가게 하였다. 실험동물이 60초 이내에 숨겨진 플랫폼을 찾아 탈출하는 경우, 약 5초간 플랫폼에 머무르도록 하였다. 반면, 실험동물이 60초 이내에 플랫폼을 찾지 못하는 경우, 실험자가 안내하여 플랫폼에 10초간 두었다가 실험을 종료하였다. 플랫폼을 찾아가는 동기는 물에서의 탈출이며, 이미지 추적 시스템을 통해 실험결과를 수집하였다. 상기와 같은 수중미로실험은 2주간의 약물 투여 이후인 실험 18 내지 25일째에, 1일 3회씩 총 8일간 실시하였다.
더욱 구체적으로, 수중미로실험 1일차(실험 18일째)부터 3일차(실험 20일째)까지 3일간은 히든 플랫폼 테스트(Hidden platform test)를 수행하였으며, 수면 아래에 설치된 숨겨진 플랫폼을 찾아가는데 걸리는 시간을 측정하였다.
또한, 수중미로실험 5일차(실험 22일째)부터 7일차(24일째)까지 3일간은 리버설 플랫폼 테스트(Reversal platform test)를 수행하였으며, 기존에 플랫폼을 설치한 구역의 대각선 반대편에 플랫폼을 재설치하고 실험동물에게 재학습 및 재기억을 시켜 숨겨진 플랫폼을 찾아가는데 걸리는 시간을 측정하였다.
한편, 수중미로실험 4일차(실험 21일째)와 8일차(실험 25일째)에는 프로브 테스트(Probe test)를 수행하였으며, 숨겨진 플랫폼을 제거하고 1분간 자유수영을 시켰다.
그 결과, 도 3 및 하기 표 2에서 나타낸 바와 같이, 정상군이 목적지에 도달하는 시간은 수중미로실험 수행 1일차 및 3일차에 각각 36.9초 및 13.1초이며, 5일째 및 7일째에 각각 27.7초 및 8.3초임을 확인하였다.
한편, 스코폴라민 투여에 의해 뇌인지기능이 손상된 실험군 2의 경우에는 수중미로실험 수행 1일차 및 3일차에 각각 58.6초 및 9.6초이며, 5일차 및 7일차에 각각 35초 및 21.7초로서, 정상군에 비해 목적지를 찾기까지 오랜 시간이 걸리는 것을 확인하였다.
반면, 스코폴라민에 유백피 추출물을 함께 투여한 실험군 3의 경우, 스코폴라민 투여에 의해 증가된 시간이 정상군과 유사하거나 더 우수한 정도로 회복되는 것을 확인하였고, 구체적으로 수행 1일차 및 3일차에 각각 58.1초 및 9.6초이며, 5일차 및 7일차에 각각 32.8초 및 6.6초임을 확인하였다.
특히, 양성 대조군인 도네페질을 투여한 실험군 4의 경우, 목적지에 도달하는 시간은 수행 1일차 및 3일차에 각각 59.9초 및 26.1초이며, 5일차 및 7일차에 각각 29.7초 및 4.4초로서, 유백피 추출물의 시간 감소 효과는 도네페질을 투여한 것과 유사하거나 더 우수함을 확인하였다.
실험 조건 수중미로실험
히든 플랫폼 테스트 리버설 플랫폼 테스트
실험군 유백피 추출물 (mg/kg) 1일차
(초)		 3일차
(초)		 5일차
(초)		 7일차
(초)
대조군 - 36.9 ± 3.2 13.1 ± 1.6 27.7 ± 2.5 8.3 ± 0.9
400 39.9 ± 6.6 13.3 ± 2.5 9.6 ± 6.6 8.9 ± 0.8
스코폴라민
투여군		 - 58.6 ± 1.4 ** 23.2 ± 3.2 * 35.0 ± 4.3 21.7 ± 4.8 **
400 58.1 ± 1.8 9.6 ± 1.4 # 32.8 ± 6.1 6.6 ± 1.4 ##
-
(도네페질 5mg/kg)		 59.9 ± 0.1 26.1 ± 6.1 29.7 ± 8.8 4.4 ± 5.4 ##
상기 결과를 통해, 유백피 추출물은 손상 및 저해된 기억력 개선에 우수한 효과가 있으며, 또한 재학습 및 재기억에 대한 우수한 유지 및 개선 효과가 있음을 알 수 있었다.
실시예 3. 유백피 추출물의 해마신경 재생성 증진 효능 확인
학습 및 기억력은 뇌의 측두엽 부위와 밀접한 관련이 있으며, 특히 해마(hippocampus)에서 학습 및 기억력을 관여한다. 특히 해마의 치아이랑(dentate gyrus)은 학습 및 기억력뿐만 아니라 평생에 걸쳐 새로운 신경세포가 생성되는 해마신경 재생성(hippocampal neurogenesis)이 일어나는 부위로 알려져 있다. 이에, 유백피 추출물의 뇌의 해마에서 새로 생겨나는 세포의 생존 및 재생 증가 효과를 확인하고자 하였다.
구체적으로, 실험동물에 100 mg/kg 농도의 BrdU를 6 펄스(pulse)로 3일간 복강 주사한 다음 2주째 실험동물을 안락사하였다. 한편, 상기 BrdU는 DNA 복제가 일어나는 S기에 티미딘(Thymidine)을 대체할 수 있어 새롭게 증식하는 세포를 탐지할 수 있는 마커이다. 이후, 적출한 뇌를 크라이오스탯(cryostat)에서 절편하였고, 세포 내 퍼옥시다제를 비활성화시키기 위해 0.6% 과산화수소를 처리하고 가열, 산, 염기 순으로 뇌조직 절편을 노출함으로써 DNA를 변성시켰다. 이를 세척하고 블로킹한 다음 항-래트 BrdU 항체로 4℃에서 밤새 반응시킨 후 비오티닐화된 항-래트 2차 항체로 실온에서 3시간 반응시켰다. 세척 후 ABC 용액과 실온에서 한 시간 반응한 후 DAB kit로 염색하여 광학현미경으로 관찰하였으며, 전체 해마의 로스토-카우달(rostro-caudal) 절편의 6-10 번째 부분을 검사하였다. 또한, 각 해마의 치아이랑에 존재하는 총 BrdU 표적 세포의 수를 측정한 후, 샘플을 분획별로 계산하여 해마 내 새로 형성된 세포의 수를 정량화하였으며, 정량분석 실험은 그룹을 블라인드한 샘플을 사용하여 2인 이상의 연구자에 의해 실험의 정확성을 높였다.
그 결과, 도 4의 A 및 B에 나타낸 바와 같이, 스코폴라민을 투여한 실험군 2에서는 정상군에 비해서 BrdU 표적 세포의 수가 감소함을 확인하였으며, 이를 통해 해마의 치아이랑에 새로 생겨나는 세포의 생존 및 재생이 감소하였음을 확인하였다.
반면, 스코폴라민에 유백피 추출물을 함께 투여한 실험군 3의 경우, 스코폴라민에 의해 감소한 BrdU 표적 세포의 수가 유의하게 증가함을 확인하였으며, 이를 통해 해마의 치아이랑에서 새로 생성되는 세포의 생존 및 재생이 증가되었음을 확인하였다. 특히, 상기와 같은 유백피 추출물의 BrdU 표적 세포의 수 증가 효과, 즉 해마 내 치아이랑에 존재하는 세포의 생존 및 재생 효과는 양성 대조군인 도네페질을 투여한 실험군 4보다 더 우수함을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 유백피 추출물은 손상된 해마신경을 재생 및 회복시키는 우수한 효과가 있으므로, 손상 및 저하된 기억력을 개선할 뿐만 아니라 신경세포의 손상에 의해 발병되는 건망증 또는 기억장애의 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
한편, 정상 실험동물에 유백피 추출물을 투여한 실험군 1의 경우, 정상군보다 BrdU 표적 세포 수가 유의하게 증가함을 확인하였으며, 이를 통해 해마의 치아이랑에 새로 생성되는 세포의 생존 및 재생이 증가되었음을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 유백피 추출물은 손상된 신경세포를 재생 및 회복시키는 효과를 가지고 있을 뿐만 아니라, 손상되지 않은 정상 상태에서도 해마신경의 재생성을 증가시켜 기억력을 증진시키는 유리한 효과가 있음을 있음을 알 수 있었다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (7)

  1. 유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는, 건망증 또는 기억장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유백피 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올, 및 이들의 혼합용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매로 추출하여 제조되는 것인, 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 건망증 또는 기억장애는 퇴행성 뇌질환에 의해 발병되는 것인, 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 해마신경재생성(hippocampal neurogenesis)을 촉진하는 것인, 약학 조성물.
  5. 유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는, 건망증 또는 기억장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  6. 유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는, 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선용 건강기능식품 조성물.
  7. 유백피 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 건망증 또는 기억장애의 예방 또는 치료방법.
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