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KR20190017056A - 경구 투여를 위한 타펜타돌의 수성 약제학적 제형 - Google Patents

경구 투여를 위한 타펜타돌의 수성 약제학적 제형 Download PDF

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KR20190017056A
KR20190017056A KR1020197003032A KR20197003032A KR20190017056A KR 20190017056 A KR20190017056 A KR 20190017056A KR 1020197003032 A KR1020197003032 A KR 1020197003032A KR 20197003032 A KR20197003032 A KR 20197003032A KR 20190017056 A KR20190017056 A KR 20190017056A
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그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 타펜타돌 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하고 경구 투여용으로 적합하게 된 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 당해 조성물은 다량의 보존제의 존재에 의존하지 않고 우수한 저장 안정성을 갖는다.

Description

경구 투여를 위한 타펜타돌의 수성 약제학적 제형{AQUEOUS PHARMACEUTICAL FORMULATION OF TAPENTADOL FOR ORAL ADMINISTRATION}
본 발명은 타펜타돌 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하고 경구 투여용으로 적합하게 된 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
타펜타돌은 μ-오피오이드 수용체에서의 작용제로서 그리고 노르에피네프린 재흡수 억제제로서 이중 작용 방식을 갖는 중추신경 작용성 진통제이다(참조: T. M. Tzschentke et al., Drugs of the future, 2006, 12, 1053-1061). 타펜타돌의 고체 경구 투여형은 선행 기술 분야, 예를 들면, WO 제02/067651호, WO 제03/035053호, WO 제2006/002886호, WO 제2007/128412호, WO 제2007/128413호, WO 제2008/110323호, WO 제2009/092601호, WO 제2009/067703호 및 US 제2007-128412호로부터 공지되어 있다.
그러나, 타펜타돌을 함유하는 고체 경구 투여형은 모든 면에서 만족스럽지는 않고, 공지된 고체 경구 투여형과 비교하여 이점을 갖는 약제학적 제형이 요구된다.
최종 생성물 중의 활성 성분의 안정성은 제형업자에게 주요 관심사이다. 일반적으로, 약물 물질은 고체 투여형보다 수성 매질에서 덜 안정하며, 액체 수성 제형, 예를 들면, 용액, 현탁액 및 에멀젼을 적절하게 안정화시키고 보존하는 것이 중요하다. 산-염기 반응, 산 또는 염기 촉매작용, 산화 및 환원이 이러한 생성물에서 발생할 수 있다. 이러한 반응은 약물 물질-성분 상호작용, 성분-성분 상호작용 또는 용기-생성물 상호작용으로부터 발생할 수 있다. pH 민감성 화합물의 경우, 임의의 이러한 상호작용은 pH를 변경시킬 수 있고, 침전을 유발할 수 있다.
산화 불안정한 약물 물질 또는 비타민, 에션셜 오일, 및 거의 모든 지방 및 오일은 자가-산화에 의해 산화될 수 있다. 이러한 반응은 열, 빛, 퍼옥사이드, 또는 기타 불안정한 화합물 또는 중금속, 예를 들면, 구리 또는 철에 의해 개시될 수 있다.
미량 금속의 효과는 킬레이트제, 예를 들면, EDTA를 사용하여 최소화할 수 있다. 산화방지제는 이들이 형성될 때 유리 라디칼과 신속하게 반응시킴으로써(켄칭시킴으로써) 산화를 지연시키거나 지체시킬 수 있다. 통상적인 산화방지제는 갈산의 프로필, 옥틸 및 도데실에스테르, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산, 나트륨 아스코르베이트, 모노티오글리세롤, 칼륨 또는 나트륨 메타비설파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 및 토코페롤 또는 비타민 E를 포함한다.
약제학적 제제의 화학적 및 물리적 분해에 대한 안정화 이외에, 액체 및 반고체 제제, 특히 다중 투여되는 제제는 통상적으로 미생물 오염으로부터 보호되어야 한다. 고체 제제와 대조적으로, 수용액, 시럽, 에멀젼 및 현탁액은 흔히 미생물, 예를 들면, 곰팡이, 효모 및 세균(예를 들면, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas Aeruginosa), 이. 콜리(E. Coli), 살모넬라 종(Salmonella spp.), 스타필로코커스 오레우스(Staphylococcus aureus), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스페르길러스 니거(Aspergillus niger))에 대한 탁월한 성장 배지를 제공한다. 이러한 미생물에 의한 오염은 제조 동안 또는 용량이 다중 투여되는 제형으로부터 취해질 때 발생할 수 있다. 미생물의 성장은 충분한 양의 물이 제형에 존재하는 경우에 발생한다.
안용 제제 및 주사가능한 제제는 통상적으로 오토클레이빙 또는 여과에 의해 살균된다. 그러나, 이들 중 다수는, 구체적으로 다중 투여되는 제제의 경우, 이들의 명시된 저장 수명 전반에 걸쳐 무균 상태를 유지하기 위해 항균성 보존제의 존재를 필요로 한다.
보존제가 필요할 경우, 이의 선택은 다수의 고려사항, 특히 내용, 외용 또는 안용인지에 따른 사용 부위에 기초한다(추가의 상세한 설명을 위해, 예를 들면, 문헌(참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005)을 참조할 수 있다).
다수의 경구 투여용 액체 제형, 특히 다중 투여형은 보존제로서 파라벤, 예를 들면, 메틸 파라벤(메틸-4-하이드록시벤조에이트) 및 프로필 파라벤(프로필-4-하이드록시벤조에이트)를 함유한다. 예를 들면, 독일 연방 공화국에서, 파라벤을 함유하는 액체 경구 제형은 상표명 벤-유-론(ben-u-ron®); 세티리진-라티오팜(Cetirizin-ratiopharm®); 피팜페론 헥살(Pipamperon HEXAL®); 세도투신(Sedotussin®); 탈록사(TALOXA®); 트룩살(Truxal®); 주살(XUSAL®); 탈보실렌(talvisilen®); 및 티모닐(Timonil®)로 시판된다. 기타 시판되는 액체 제형은 보존제로서 소르브산 또는 이의 칼륨염, 예를 들면, 이부프로펜 액체 제형 및 모르핀 액체 제형을 함유한다.
이들 제제 중의 부형제 및 첨가제의 수 때문에, 이들 제품이 투여되는 경우에 과민성 환자가 직면할 위험을 감소시키기 위해 모든 성분이 용기 상에 기재되도록 권장된다.
보존제 벤즈알코늄 클로라이드 및 칼륨 소르베이트가 또한, 예를 들면, 코 점적액 및 스프레이에 널리 사용된다. 최근에, 벤즈알코늄 클로라이드 및 칼륨 소르베이트에 의해 유발된 점막 손상으로부터 생성된 부작용이 보고되었다(참조: C.Y. Ho et al., Am J Rhinol. 2008, 22(2), 125-9). 국소 눈 치료에서 보존제의 과민성 반응에 관한 한, 4급 암모늄(벤즈알코늄 클로라이드)은 통상 자극성 독성 반응과 관련되는 반면, 유기 수은 화합물(티메로살) 및 알코올(클로로부탄올)은 각각 알레르기 반응과 매우 관련이 있다(참조: J. Hong et al., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009, 9(5), 447-53). 파라벤은 피부 노출과 관련된 다수의 접촉 민감성 사례에 연루되었고(참조: M.G. Soni et al., Food Chem Toxicol. 2001 , 39(6), 513-32), 약한 에스트로겐 활성을 발휘하는 것으로 보고되었다(참조: S. Oishi, Food Chem Toxicol. 2002, 40(12), 1807-13 및 M.G. Soni et al., Food Chem Toxicol. 2005, 43(7), 985-015).
공지된 보존제의 이러한 목적하지 않은 부작용에 기인하여, 보존제의 부재하에 또는 적어도 이의 비교적 적은 양의 존재하에 충분한 저장 수명 및 사용시 안정성을 나타내는 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공하는 것이 바람직하다.
WO 제2008/110323호는 NaCl의 첨가로 등장화된 주입용수 1L 중의 20g ( 1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 비경구 투여용 조성물을 개시한다.
본 발명의 목적은 선행 기술 분야의 약제학적 제형에 비해 이점을 갖는 타펜타돌의 약제학적 제형을 제공하는 것이다. 약제학적 제형은 통상적으로 보존제를 함유하는 약제학적 제형에서 관찰되는 상기 보존제 기반 부작용, 예를 들면, 알레르기 반응을 갖지 않아야 한다.
이 목적은 특허청구범위의 주제에 의해 달성되었다.
놀랍게도, 타펜타돌은 그 자체로 보존 특성을 나타내고, 따라서, 비교적 불안정한 조성물, 특히 수성 액체 또는 반고체 조성물을 제형화할 때, 보존제는 완전히 생략될 수 있거나 적어도 명시된 저장 수명을 달성하기 위한 비교적 적은 양으로 존재하는 최소한의 필요량일 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 제1 측면은 타펜타돌 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하고 경구 투여용으로 적합하게 된 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서의 목적을 위해, 용어 "타펜타돌"은 유리 염기((1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀) 뿐만 아니라 임의의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 특히 하이드로클로라이드((1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 하이드로클로라이드)를 포함한다. 따라서, 달리 명백하게 명시되지 않는 한, 용어 "타펜타돌"은 유리 염기 뿐만 아니라 임의의 생리학적으로 허용되는 염을 의미한다. 추가로, 달리 명백하게 명시되지 않는 한, 모든 양, 함량 및 농도는 타펜타돌 유리 염기에 관련된 등가물이다.
본 발명에 따르는 조성물은 수성이다. 본 명세서의 목적을 위해, 용어 "수성"이란 이의 함수량이 바람직하게는, 고체 약제학적 투여형들의 성분들의 다소 현저한 흡습 특성들에 기인하여 대기로부터 흡습되는 고체 약제학적 투여형들의 통상적 함수량 이상임을 의미한다.
바람직하게는, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 0.5중량%, 보다 바람직하게는 적어도 1.0중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 2.0중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 3.0중량%, 가장 바람직하게는 적어도 4.0중량%, 특히 적어도 5.0중량%이다.
바람직한 양태에서, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 5중량%, 보다 바람직하게는 적어도 10중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 20중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 30중량%, 가장 바람직하게는 적어도 40중량%, 특히 적어도 50중량%이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 35±30중량%, 보다 바람직하게는 35±25중량%, 보다 더 바람직하게는 35±20중량%, 보다 더 바람직하게는 35±15중량%, 가장 바람직하게는 35±10중량%, 특히 35±5중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 45±30중량%, 보다 바람직하게는 45±25중량%, 보다 더 바람직하게는 45±20중량%, 보다 더 바람직하게는 45±15중량%, 가장 바람직하게는 45±10중량%, 특히 45±5중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 55±30중량%, 보다 바람직하게는 55±25중량%, 보다 더 바람직하게는 55±20중량%, 보다 더 바람직하게는 55±15중량%, 가장 바람직하게는 55±10중량%, 특히 55±5중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 65±30중량%, 보다 바람직하게는 65±25중량%, 보다 더 바람직하게는 65±20중량%, 보다 더 바람직하게는 65±15중량%, 가장 바람직하게는 65±10중량%, 특히 65±5중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 75±24중량%, 보다 바람직하게는 75±22중량%, 보다 더 바람직하게는 75±20중량%, 보다 더 바람직하게는 75±15중량%, 가장 바람직하게는 75±10중량%, 특히 75±5중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 85±14중량%, 보다 바람직하게는 85±12중량%, 보다 더 바람직하게는 85±10중량%, 가장 바람직하게는 85±7.5중량%, 특히 85±5중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 95±4.75중량%, 보다 바람직하게는 95±4.5중량%, 보다 더 바람직하게는 95±4중량%, 보다 더 바람직하게는 95±3.5중량%, 가장 바람직하게는 95±3중량%, 특히 95±2.5중량%의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 75 내지 99.99중량%, 보다 바람직하게는 80 내지 99.98중량%, 보다 더 바람직하게는 85 내지 99.95중량%, 보다 더 바람직하게는 90 내지 99.9중량%, 가장 바람직하게는 95 내지 99.7중량%, 특히 96.5 내지 99.5중량%의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 조성물은 15±12mPas, 보다 바람직하게는 15±10mPas, 보다 더 바람직하게는 15±8mPas, 보다 더 바람직하게는 15±6mPas, 가장 바람직하게는 15±4mPas, 특히 15±2mPas 범위 내의 점도를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물은 30±28mPas, 보다 바람직하게는 30±20mPas, 보다 더 바람직하게는 30±16mPas, 보다 더 바람직하게는 30±12mPas, 가장 바람직하게는 30±8mPas, 특히 30±4mPas 범위 내의 점도를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물은 60±56mPas, 보다 바람직하게는 60±40mPas, 보다 더 바람직하게는 60±32mPas, 보다 더 바람직하게는 60±24mPas, 가장 바람직하게는 60±16mPas, 특히 60±8mPas 범위 내의 점도를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물은 120±112mPas, 보다 바람직하게는 120±80mPas, 보다 더 바람직하게는 120±64mPas, 보다 더 바람직하게는 120±48mPas, 가장 바람직하게는 120±32mPas, 특히 120±16mPas 범위 내의 점도를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물은 240±224mPas, 보다 바람직하게는 240±160mPas, 보다 더 바람직하게는 240±128mPas, 보다 더 바람직하게는 240±96mPas, 가장 바람직하게는 240±64mPas, 특히 240±32mPas 범위 내의 점도를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물은 500±400mPas, 보다 바람직하게는 500±300mPas, 보다 더 바람직하게는 500±200mPas, 보다 더 바람직하게는 500±150mPas, 가장 바람직하게는 500±100mPas, 특히 500±50mPas 범위 내의 점도를 갖는다.
숙련가는 약제학적 조성물의 점도를 측정하는 방법을 안다. 바람직하게는, 점도는 실온에서 측정된다.
본 발명에 따르는 조성물은 물 이외에 추가의 용매를 함유할 수 있다.
추가의 적합한 용매는 주위 온도 또는 실온에서 통상적으로 액체인 모든 생리학적으로 허용되는 물질을 포함한다. 바람직하게는, 추가의 용매는 수용성이거나 수혼화성이다. 추가의 용매는 프로필렌 글리콜, 에탄올, 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 PEG, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴록사머, 글리코푸롤, 글리세롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
추가의 용매는 계면활성제(유화제) 및/또는 지방을 포함한다.
바람직한 양태에서, 조성물은 계면활성제를 함유한다. 바람직한 양태에서, 조성물은 단일 계면활성제를 함유한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 조성물은 둘 이상의 계면활성제의 혼합물을 함유한다.
바람직하게는, 계면활성제는 적어도 10의 친수성-친유성 균형(HLB)을 갖는다. 보다 바람직하게는, 친수성-친유성 균형(HLB)은 적어도 12이다. 가장 바람직하게는, 친수성-친유성 균형(HLB)은 14 내지 16 이내의 범위이다.
계면활성제는 이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제 또는 비이온성 계면활성제일 수 있다.
바람직한 양태에서, 계면활성제는 이온성, 특히 음이온성이다. 적합한 음이온성의 이온성 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트(나트륨 도데실 설페이트), 나트륨 세틸 스테아릴 설페이트, 나트륨 디옥틸설포석시네이트(도쿠세이트 나트륨) 및 상응하는 이의 칼륨염 또는 칼슘염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 계면활성제는 비이온성이다. 적합한 비이온성 계면활성제는
- 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 예를 들면, 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르, 예를 들면, 명칭 "폴리소르베이트"로 공지되고 계면활성제 트윈(tween) 20[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노라우레이트], 트윈 40[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노팔미테이트], 60[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노스테아레이트], 트윈 65[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 트리스테아레이트], 트윈 80[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레에이트], 트윈 85[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 트리올레에이트], 트윈 21[폴리옥시에틸렌(4)소르비탄 모노라우레이트] 및 트윈 81[폴리옥시에틸렌(5)소르비탄 모노올레에이트]을 포함하는 상표명 "트윈(Tween®)"으로 시판되는 타입;
- 지방산이 바람직하게는 약 8 내지 약 18개의 탄소원자를 갖는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들면, 12-하이드록시스테아르산의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 예를 들면, 공지되고 상표명 "솔루톨(Solutol®)"로 시판되는 타입;
- 알파-토코페릴 석시네이트의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 예를 들면, D-알파-토코페릴-PEG-1000-석시네이트(TPGS);
- 폴리글리콜화 글리세라이드, 예를 들면, 공지되고 상표명 "겔루시르(Gelucire®)" 및 "라브라솔(Labrasol®)"로 시판되는 타입;
- 천연 또는 수소화 피마자유와 에틸렌 옥사이드의 반응 생성물, 예를 들면, 공지되고 상표명 "크레모포어(Cremophor®)"로 시판되는 각종 액체 계면활성제;
- 글리세롤 지방산 에스테르, 예를 들면, 모노-라우릴 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르, 예를 들면, 공지되고 상표명 "페세올(Peceol®)"로 시판되는 글리세릴 모노올레에이트를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
지방의 예는 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노팔미테이트, 스테아르산, 디글리콜 스테아레이트, 글리세롤 트리올레에이트, 카르나우바 왁스, 밀랍, 세틸스테아릴 알코올 등을 포함한다.
그러나, 바람직하게는, 물이 본 발명에 따르는 조성물의 유일한 액체 성분이다.
본 발명에 따르는 조성물은 경구 투여용으로 적합하게 된다. 이와 관련하여, 경구 투여는 구강, 예를 들면, 경구, 설하, 볼 등을 통한 모든 투여를 포함한다. 바람직하게는, 경구 투여는 삼킴시 타펜타돌을 전신 투여할 목적을 갖는다.
용어 "약제학적 조성물"은 사람 또는 동물에게 투여되도록 맞춰진(customized) 임의의 약제학적 제제 또는 제형을 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체, 바람직하게는 물, 및/또는 부형제를 함유한다. 약제학적 조성물은 약제학적 투여형의 아단위, 예를 들면, 캡슐제의 액체 코어일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 완충된다, 즉, 하나 이상의 완충제 및 완충 시스템(즉, 컨주게이트 산-염기 쌍)을 각각 함유한다. 바람직한 완충 시스템은 다음 산으로부터 유도된다: 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 말론산, 말산, 만델산, 시트르산, 타르트산, 또는 무기 산, 예를 들면, 인산. 시트르산 또는 시트르산 일수화물이 특히 바람직하다. 완충 시스템이 임의의 상기 산으로부터 유도되는 경우, 완충 시스템은 상기 산 및 이의 컨주게이트 염기로 구성된다.
놀랍게도, 타펜타돌의 항균 활성은 pH 값에 좌우된다는 것이 밝혀졌다.
바람직하게는, 당해 조성물은 3.0 내지 6.5, 보다 바람직하게는 3.0 내지 6.0, 보다 더 바람직하게는 3.0 내지 5.5, 보다 더 바람직하게는 3.0 내지 5.0, 가장 바람직하게는 3.2 내지 4.8, 특히 3.4 내지 4.6 범위 내의 pH 값을 갖는다. 보다 높은 pH 값, 예를 들면, 3.0 내지 9.0, 3.0 내지 8.5, 3.0 내지 8.0 또는 3.0 내지 7.5도 또한 가능하다.
바람직한 양태에서, 당해 조성물은 3.0±1.4 또는 3.0±1.3, 보다 바람직하게는 3.0±1.2 또는 3.0±1.1, 보다 더 바람직하게는 3.0±1.0 또는 3.0±0.9, 보다 더 바람직하게는 3.0±0.8 또는 3.0±0.7, 더욱 더 바람직하게는 3.0±0.6 또는 3.0±0.5, 가장 바람직하게는 3.0±0.4 또는 3.0±0.3, 특히 3.0±0.2 또는 3.0±0.1 범위 내의 pH 값을 갖는다.
바람직한 양태에서, 당해 조성물은 3.5±1.4 또는 3.5±1.3, 보다 바람직하게는 3.5±1.2 또는 3.5±1.1, 보다 더 바람직하게는 3.5±1.0 또는 3.5±0.9, 보다 더 바람직하게는 3.5±0.8 또는 3.5±0.7, 더욱 더 바람직하게는 3.5±0.6 또는 3.5±0.5, 가장 바람직하게는 3.5±0.4 또는 3.5±0.3, 특히 3.5±0.2 또는 3.5±0.1 범위 내의 pH 값을 갖는다.
바람직한 양태에서, 당해 조성물은 4.0±1.4 또는 4.0±1.3, 보다 바람직하게는 4.0±1.2 또는 4.0±1.1, 보다 더 바람직하게는 4.0±1.0 또는 4.0±0.9, 보다 더 바람직하게는 4.0±0.8 또는 4.0±0.7, 더욱 더 바람직하게는 4.0±0.6 또는 4.0±0.5, 가장 바람직하게는 4.0±0.4 또는 4.0±0.3, 특히 4.0±0.2 또는 4.0±0.1 범위 내의 pH 값을 갖는다.
바람직한 양태에서, 당해 조성물은 4.5±1.4 또는 4.5±1.3, 보다 바람직하게는 4.5±1.2 또는 4.5±1.1, 보다 더 바람직하게는 4.5±1.0 또는 4.5±0.9, 보다 더 바람직하게는 4.5±0.8 또는 4.5±0.7, 더욱 더 바람직하게는 4.5±0.6 또는 4.5±0.5, 가장 바람직하게는 4.5±0.4 또는 4.5±0.3, 특히 4.5±0.2 또는 4.5±0.1 범위 내의 pH 값을 갖는다.
바람직한 양태에서, 당해 조성물은 5.0±1.4 또는 5.0±1.3, 보다 바람직하게는 5.0±1.2 또는 5.0±1.1, 보다 더 바람직하게는 5.0±1.0 또는 5.0±0.9, 보다 더 바람직하게는 5.0±0.8 또는 5.0±0.7, 더욱 더 바람직하게는 5.0±0.6 또는 5.0±0.5, 가장 바람직하게는 5.0±0.4 또는 5.0±0.3, 특히 5.0±0.2 또는 5.0±0.1 범위 내의 pH 값을 갖는다.
바람직한 양태에서, 당해 조성물은 5.5±1.4 또는 5.5±1.3, 보다 바람직하게는 5.5±1.2 또는 5.5±1.1, 보다 더 바람직하게는 5.5±1.0 또는 5.5±0.9, 보다 더 바람직하게는 5.5±0.8 또는 5.5±0.7, 더욱 더 바람직하게는 5.5±0.6 또는 5.5±0.5, 가장 바람직하게는 5.5±0.4 또는 5.5±0.3, 특히 5.5±0.2 또는 5.5±0.1 범위 내의 pH 값을 갖는다.
바람직한 양태에서, 당해 조성물은 6.0±1.4 또는 6.0±1.3, 보다 바람직하게는 6.0±1.2 또는 6.0±1.1, 보다 더 바람직하게는 6.0±1.0 또는 6.0±0.9, 보다 더 바람직하게는 6.0±0.8 또는 6.0±0.7, 더욱 더 바람직하게는 6.0±0.6 또는 6.0±0.5, 가장 바람직하게는 6.0±0.4 또는 6.0±0.3, 특히 6.0±0.2 또는 6.0±0.1 범위 내의 pH 값을 갖는다.
바람직한 양태에서, 당해 조성물은 6.5±1.4 또는 6.5±1.3, 보다 바람직하게는 6.5±1.2 또는 6.5±1.1, 보다 더 바람직하게는 6.5±1.0 또는 6.5±0.9, 보다 더 바람직하게는 6.5±0.8 또는 6.5±0.7, 더욱 더 바람직하게는 6.5±0.6 또는 6.5±0.5, 가장 바람직하게는 6.5±0.4 또는 6.5±0.3, 특히 6.5±0.2 또는 6.5±0.1 범위 내의 pH 값을 갖는다.
바람직한 양태에서, 당해 조성물은 7.0±1.4 또는 7.0±1.3, 보다 바람직하게는 7.0±1.2 또는 7.0±1.1, 보다 더 바람직하게는 7.0±1.0 또는 7.0±0.9, 보다 더 바람직하게는 7.0±0.8 또는 7.0±0.7, 더욱 더 바람직하게는 7.0±0.6 또는 7.0±0.5, 가장 바람직하게는 7.0±0.4 또는 7.0±0.3, 특히 7.0±0.2 또는 7.0±0.1 범위 내의 pH 값을 갖는다.
바람직한 양태에서, 당해 조성물은 7.5±1.4 또는 7.5±1.3, 보다 바람직하게는 7.5±1.2 또는 7.5±1.1, 보다 더 바람직하게는 7.5±1.0 또는 7.5±0.9, 보다 더 바람직하게는 7.5±0.8 또는 7.5±0.7, 더욱 더 바람직하게는 7.5±0.6 또는 7.5±0.5, 가장 바람직하게는 7.5±0.4 또는 7.5±0.3, 특히 7.5±0.2 또는 7.5±0.1 범위 내의 pH 값을 갖는다.
바람직한 양태에서, 당해 조성물은 8.0±1.4 또는 8.0±1.3, 보다 바람직하게는 8.0±1.2 또는 8.0±1.1, 보다 더 바람직하게는 8.0±1.0 또는 8.0±0.9, 보다 더 바람직하게는 8.0±0.8 또는 8.0±0.7, 더욱 더 바람직하게는 8.0±0.6 또는 8.0±0.5, 가장 바람직하게는 8.0±0.4 또는 8.0±0.3, 특히 8.0±0.2 또는 8.0±0.1 범위 내의 pH 값을 갖는다.
바람직한 양태에서, 당해 조성물은 8.5±1.4 또는 8.5±1.3, 보다 바람직하게는 8.5±1.2 또는 8.5±1.1, 보다 더 바람직하게는 8.5±1.0 또는 8.5±0.9, 보다 더 바람직하게는 8.5±0.8 또는 8.5±0.7, 더욱 더 바람직하게는 8.5±0.6 또는 8.5±0.5, 가장 바람직하게는 8.5±0.4 또는 8.5±0.3, 특히 8.5±0.2 또는 8.5±0.1 범위 내의 pH 값을 갖는다.
바람직한 양태에서, 당해 조성물은 9.0±1.4 또는 9.0±1.3, 보다 바람직하게는 9.0±1.2 또는 9.0±1.1, 보다 더 바람직하게는 9.0±1.0 또는 9.0±0.9, 보다 더 바람직하게는 9.0±0.8 또는 9.0±0.7, 더욱 더 바람직하게는 9.0±0.6 또는 9.0±0.5, 가장 바람직하게는 9.0±0.4 또는 9.0±0.3, 특히 9.0±0.2 또는 9.0±0.1 범위 내의 pH 값을 갖는다.
바람직하게는, 완충제 및 완충 시스템 각각, 바람직하게는 시트르산 또는 이의 일수화물의 농도를 조정하여 충분한 완충 능력을 제공한다.
바람직하게는, 완충제 및 완충 시스템 각각, 바람직하게는 시트르산 또는 이의 일수화물의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.0001 내지 5.0중량%, 보다 바람직하게는 0.0005 내지 4.5중량%, 보다 더 바람직하게는 0.001 내지 4.0중량%, 보다 더 바람직하게는 0.005 내지 3.5중량%, 가장 바람직하게는 0.01 내지 3.0중량%, 특히 0.05 내지 2.5중량% 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 완충제 및 완충 시스템 각각, 바람직하게는 시트르산 또는 이의 일수화물은, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 1.0±0.6mg/mL, 보다 바람직하게는 1.0±0.5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 1.0±0.4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 1.0±0.3mg/mL, 가장 바람직하게는 1.0±0.2mg/mL, 특히 1.0±0.1mg/mL 범위 내의 농도를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 완충제 및 완충 시스템 각각, 바람직하게는 시트르산 또는 이의 일수화물은, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 1.5±0.6mg/mL, 보다 바람직하게는 1.5±0.5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 1.5±0.4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 1.5±0.3mg/mL, 가장 바람직하게는 1.5±0.2mg/mL, 특히 1.5±0.1mg/mL 범위 내의 농도를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 완충제 및 완충 시스템 각각, 바람직하게는 시트르산 또는 이의 일수화물은, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 2.0±0.6mg/mL, 보다 바람직하게는 2.0±0.5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 2.0±0.4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 2.0±0.3mg/mL, 가장 바람직하게는 2.0±0.2mg/mL, 특히 2.0±0.1mg/mL 범위 내의 농도를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 완충제 및 완충 시스템 각각, 바람직하게는 시트르산 또는 이의 일수화물은, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 2.5±0.6mg/mL, 보다 바람직하게는 2.5±0.5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 2.5±0.4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 2.5±0.3mg/mL, 가장 바람직하게는 2.5±0.2mg/mL, 특히 2.5±0.1mg/mL 범위 내의 농도를 갖는다.
숙련가는 다중양성자성 산이 하나 초과의 단일 완충 시스템을 형성할 수 있다는 것을 완전히 인지한다. 예를 들면, 시트르산은 삼양성자성 산이어서 컨주게이트 산-염기 쌍들인 시트르산-디하이드로겐시트레이트, 디하이드로겐시트레이트-하이드로겐시트레이트 및 하이드로겐시트레이트-시트레이트를 형성한다. 환언하면, 임의의 시트르산, 디하이드로겐시트레이트 및 하이드로겐시트레이트는 컨주게이트 염기를 갖는 완충 시스템의 산일 수 있다. 본 명세서의 목적을 위해, 표현 "완충제 및 완충 시스템 각각"은 바람직하게는 산 및 이의 컨주게이트 염기 둘다의 양을 의미한다. 추가로, 숙련가는, 완충 시스템, 예를 들면, 컨주게이트 시스템 시트르산/나트륨 디하이드로겐시트레이트가 시트르산 및 적합한 양의 수산화나트륨 또는 시트르산 및 나트륨 디하이드로겐시트레이트 자체를 첨가함으로써 확립될 수 있다는 것을 완전히 인지한다.
바람직한 양태에서, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.01 내지 50중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 45중량%, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 40중량%, 보다 더 바람직하게는 0.5 내지 35중량%, 가장 바람직하게는 1.0 내지 30중량%, 특히 5.0 내지 25중량% 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.0001 내지 5.0중량%, 보다 바람직하게는 0.0005 내지 4.5중량%, 보다 더 바람직하게는 0.001 내지 4.0중량%, 보다 더 바람직하게는 0.005 내지 3.5중량%, 가장 바람직하게는 0.01 내지 3.0중량%, 특히 0.05 내지 2.5중량% 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.01 내지 3.0중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 2.8중량%, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 2.6중량%, 보다 더 바람직하게는 0.2 내지 2.4중량%, 가장 바람직하게는 0.3 내지 2.2중량%, 특히 0.4 내지 2.0중량% 범위 내이다.
바람직하게는, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 200mg/mL 이하, 보다 바람직하게는 150mg/mL 이하, 보다 더 바람직하게는 100mg/mL 이하, 보다 더 바람직하게는 75mg/mL 이하, 가장 바람직하게는 50mg/mL 이하, 특히 30mg/mL 이하이다.
바람직하게는, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.5 내지 200mg/mL 범위 내, 보다 바람직하게는 1.0 내지 150mg/mL 범위 내, 보다 더 바람직하게는 1.5 내지 100mg/mL의 범위 내, 보다 더 바람직하게는 2.0 내지 75mg/mL 범위 내, 가장 바람직하게는 2.5 내지 50mg/mL 범위 내, 특히 3.0 내지 25mg/mL 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 20mg/mL 이하이다.
타펜타돌의 항균 효과, 이의 보존 효과는 pH 값의 함수라는 것이 밝혀졌다. 따라서, 소정의 pH 값에서, 특정 최소 농도의 타펜타돌은 원하는 보존 효과를 달성하기 위해 이미 충분한 반면, 또 다른 pH 값에서는 또 다른 최소 농도의 타펜타돌이 동일한 보존 효과를 달성하기 위해 필요하다. 소정의 pH 값에 대한 이러한 최소 농도는 통상적인 실험에 의해 측정될 수 있다.
바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 20±6mg/mL, 보다 바람직하게는 20±5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 20±4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 20±3mg/mL, 가장 바람직하게는 20±2mg/mL, 특히 20±1mg/mL 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 17.5±6mg/mL, 보다 바람직하게는 17.5±5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 17.5±4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 17.5±3mg/mL, 가장 바람직하게는 17.5±2mg/mL, 특히 17.5±1mg/mL 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 15±6mg/mL, 보다 바람직하게는 15±5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 15±4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 15±3mg/mL, 가장 바람직하게는 15±2mg/mL, 특히 15±1mg/mL 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 12.5±6mg/mL, 보다 바람직하게는 12.5±5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 12.5±4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 12.5±3mg/mL, 가장 바람직하게는 12.5±2mg/mL, 특히 12.5±1mg/mL 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 10±6mg/mL, 보다 바람직하게는 10±5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 10±4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 10±3mg/mL, 가장 바람직하게는 10±2mg/mL, 특히 10±1mg/mL 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 7.5±6mg/mL, 보다 바람직하게는 7.5±5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 7.5±4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 7.5±3mg/mL, 가장 바람직하게는 7.5±2mg/mL, 특히 7.5±1mg/mL 범위 내이다.
추가로 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 4±3mg/mL, 보다 바람직하게는 4±2.5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 4±2mg/mL, 보다 더 바람직하게는 4±1.5mg/mL, 가장 바람직하게는 4±1mg/mL, 특히 4±0.5mg/mL 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 20mg/mL 이상이다.
바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 22.5±6mg/mL, 보다 바람직하게는 22.5±5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 22.5±4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 22.5±3mg/mL, 가장 바람직하게는 22.5±2mg/mL, 특히 22.5±1mg/mL 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 25±6mg/mL, 보다 바람직하게는 25±5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 25±4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 25±3mg/mL, 가장 바람직하게는 25±2mg/mL, 특히 25±1mg/mL 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 27.5±6mg/mL, 보다 바람직하게는 27.5±5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 27.5±4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 27.5±3mg/mL, 가장 바람직하게는 27.5±2mg/mL, 특히 27.5±1mg/mL 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 30±6mg/mL, 보다 바람직하게는 30±5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 30±4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 30±3mg/mL, 가장 바람직하게는 30±2mg/mL, 특히 30±1mg/mL 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 32.5±6mg/mL, 보다 바람직하게는 32.5±5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 32.5±4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 32.5±3mg/mL, 가장 바람직하게는 32.5±2mg/mL, 특히 32.5±1mg/mL 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 35±6mg/mL, 보다 바람직하게는 35±5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 35±4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 35±3mg/mL, 가장 바람직하게는 35±2mg/mL, 특히 35±1mg/mL 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 당해 조성물은 어떠한 보존제도 함유하지 않는다. 본 명세서의 목적을 위해, "보존제"는 바람직하게는 약제학적 조성물을 미생물 분해 또는 미생물 성장으로부터 보존하기 위해 약제학적 조성물에 통상적으로 첨가되는 임의의 물질을 의미한다. 이와 관련하여, 미생물 성장은 통상적으로 필수적인 역할을 한다, 즉, 보존제는 미생물 오염을 피하려는 주요 목적을 충족시킨다. 부가적인 측면에서, 각각의 활성 성분 및 부형제에 대한 미생물의 임의의 효과를 피하는 것이, 즉, 미생물 분해를 피하는 것이 또한 바람직할 수 있다.
대표적인 보존제의 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 나트륨 벤조에이트, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로르부탄올, 클로로크레졸, 클로로크실레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 질산 페닐제2수은, 프로필렌 글리콜, 나트륨 프로피오네이트, 티메로살, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 이소부틸 파라벤, 벤질 파라벤, 소르브산, 및 칼륨 소르베이트를 포함한다. 나트륨 벤조에이트가 특히 바람직하다.
타펜타돌의 함량이, 이의 보존 특성에 기인하여, 원하는 저장 수명 또는 사용시 안정성이 약물의 존재 자체에 의해 달성될 수 있도록 충분히 높을 경우, 조성물 중의 보존제의 완전한 부재가 바람직하다. 바람직하게는, 이러한 상황하에, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 적어도 10mg/mL, 적어도 12.5mg/mL, 적어도 15mg/mL, 또는 적어도 17.5mg/mL이다.
수성 조성물의 pH 값이, 이의 보존 특성에 기인하여, 원하는 저장 수명 또는 사용시 안정성이 약물 존재 자체에 의해 달성될 수 있도록 충분히 높을 경우,조성물 중의 보존제의 완전한 부재가 또한 바람직하다. 바람직하게는, 이러한 상황하에, 조성물의 pH 값은 적어도 3.0, 적어도 3.5, 적어도 4.0, 또는 적어도 4.5mg/mL이다.
본 명세서의 목적을 위해, 저장 수명과 사용시 안정성을 구별하는 것이 바람직하다. 저장 수명은 바람직하게는 약제학적 조성물의 밀폐 용기의 저장 안정성에 대해 언급하는 것이다. 사용시 안정성은 바람직하게는 최초 사용되는 다중 투여 제제를 함유하는 저장 용기에 대해 언급하는 것이다. 통상적으로, 다중 투여 제제의 저장 수명은 이의 사용시 안정성보다 훨씬 더 길다.
또 다른 바람직한 양태에서, 당해 조성물은 추가로 보존제를 함유하고, 이는 바람직하게는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 나트륨 벤조에이트, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로르부탄올, 클로로크레졸, 클로로크실레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 질산 페닐제2수은, 프로필렌 글리콜, 나트륨 프로피오네이트, 티메로살, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 이소부틸 파라벤, 벤질 파라벤, 소르브산, 및 칼륨 소르베이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
놀랍게도, 나트륨 벤조에이트를 함유하는 수성 타펜타돌 조성물이 파라벤을 함유하는 수성 타펜타돌 조성물과 비교하여 50℃에서 보존제의 더 낮은 감소 및 보다 적은 분해 산물을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 나트륨 벤조에이트는 본 발명에 따르는 특히 바람직한 보존제이다.
바람직하게는, 보존제의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 최대 5.0중량%, 보다 바람직하게는 최대 4.0중량%, 보다 더 바람직하게는 최대 3.0중량%, 보다 더 바람직하게는 최대 2.0중량%, 가장 바람직하게는 최대 1.0중량%, 특히 최대 0.5중량%이다.
바람직한 양태에서, 보존제, 바람직하게는 벤조산 또는 이의 나트륨염은, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 1.0±0.6mg/mL, 보다 바람직하게는 1.0±0.5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 1.0±0.4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 1.0±0.3mg/mL, 가장 바람직하게는 1.0±0.2mg/mL, 특히 1.0±0.1mg/mL 범위 내의 농도를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 보존제, 바람직하게는 벤조산 또는 이의 나트륨염은, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 1.5±0.6mg/mL, 보다 바람직하게는 1.5±0.5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 1.5±0.4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 1.5±0.3mg/mL, 가장 바람직하게는 1.5±0.2mg/mL, 특히 1.5±0.1mg/mL 범위 내의 농도를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 보존제, 바람직하게는 벤조산 또는 이의 나트륨염은, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 2.0±0.6mg/mL, 보다 바람직하게는 2.0±0.5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 2.0±0.4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 2.0±0.3mg/mL, 가장 바람직하게는 2.0±0.2mg/mL, 특히 2.0±0.1mg/mL 범위 내의 농도를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 보존제, 바람직하게는 벤조산 또는 이의 나트륨염은, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 2.5±0.6mg/mL, 보다 바람직하게는 2.5±0.5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 2.5±0.4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 2.5±0.3mg/mL, 가장 바람직하게는 2.5±0.2mg/mL, 특히 2.5±0.1mg/mL 범위 내의 농도를 갖는다.
타펜타돌의 함량이, 이의 보존 특성 때문에, 원하는 저장 수명 또는 사용시 안정성이 약물의 존재 자체에 의해서 달성될 수 없도록 너무 낮을 경우, 조성물 중의 보존제의 추가의 존재가 바람직하다. 이미 상기 언급된 바와 같이, 타펜타돌의 보존 특성은 pH 값의 함수이고, 따라서, 하나의 pH 값에서 또 다른 보존제의 첨가가 필요할 수 있는 반면, 또 다른 pH 값에서는 이는 완전히 생략될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 상황하에, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 최대 12.5mg/mL, 최대 10mg/mL, 최대 8mg/mL, 최대 7.5mg/mL, 최대 5.0mg/mL, 최대 4.0mg/mL, 최대 3.0mg/mL 또는 최대 2.5mg/mL이다.
바람직한 양태에서, 타펜타돌 대 보존제의 상대적 중량비는 10:1 내지 0.25:1, 보다 바람직하게는 9:1 내지 0.33:1, 보다 더 바람직하게는 8:1 내지 0.5:1, 보다 더 바람직하게는 7:1 내지 0.66:1, 가장 바람직하게는 6:1 내지 0.75:1, 특히 5:1 내지 1:1의 범위 내이다. 바람직하게는, 타펜타돌 대 보존제의 상대적 중량비는 5:1 내지 1:1, 보다 바람직하게는 4.5:1 내지 1:1, 보다 더 바람직하게는 4:1 내지 1:1, 보다 더 바람직하게는 3.5:1 내지 1:1, 가장 바람직하게는 3:1 내지 1:1, 특히 2.5:1 내지 1:1의 범위 내이다.
바람직하게는, 타펜타돌의 농도와 보존제의 농도의 합은, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 50mg/mL 이하, 바람직하게는 20mg/mL 이하이다.
바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도와 보존제의 농도의 합은, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 4.0±3.5mg/mL, 보다 바람직하게는 4.0±3.0mg/mL, 보다 더 바람직하게는 4.0±2.5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 4.0±2.0mg/mL, 가장 바람직하게는 4.0±1.5mg/mL, 특히 4.0±1.0mg/mL 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도와 보존제의 농도의 합은, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 6.0±3.5mg/mL, 보다 바람직하게는 6.0±3.0mg/mL, 보다 더 바람직하게는 6.0±2.5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 6.0±2.0mg/mL, 가장 바람직하게는 6.0±1.5mg/mL, 특히 6.0±1.0mg/mL 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도와 보존제의 농도의 합은, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 8.0±3.5mg/mL, 보다 바람직하게는 8.0±3.0mg/mL, 보다 더 바람직하게는 8.0±2.5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 8.0±2.0mg/mL, 가장 바람직하게는 8.0±1.5mg/mL, 특히 8.0±1.0mg/mL 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 보존제의 함량은, 이의 저장 수명에 관련되거나, 또는 다중 투여되는 제제의 경우에는, 임의로 이의 사용시 안정성과 관련하여 타펜타돌의 부재하에 약제학적 조성물을 충분히 보존하기 위해 유럽 약전에 따라 필요로 할 함량의 최대 90%, 보다 바람직하게는 최대 80%, 보다 더 바람직하게는 최대 70%, 보다 더 바람직하게는 최대 60%, 가장 바람직하게는 최대 50%, 특히 최대 40%이다. 유럽 약전에 따르는 충분한 보존은 바람직하게는 실험 단락에서와 같이 규정된다(예를 들면, 곰팡이 및 효모의 경우, 14일 후 1의 log 감소 및 28일 후 증가 없음).
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 유럽 약전, 바람직하게는 이의 2010년판의 요건에 따르는 항균 강건성(antimicrobial robustness)을 나타낸다. 바람직하게는, 항균 강건성은 바람직하게는 14일 후 1의 log 감소 및 28일 후 증가 없음의 요건을 만족시키는 이. 콜리, 에스. 아우레우스(S. aureus), 피에스. 아에루기노사(Ps. Aeruginosa), 에스. 종(S. spp.), 씨. 알비칸스(C. albicans) 및/또는 에이. 니거(A. niger)에 대해 달성된다. 특히 바람직한 양태에서, 항균 강건성은 14일 후 3의 log 감소 요건을 만족시키는 세균 및 14일 후 1의 log 감소의 곰팡이 및 효모에 대해 달성된다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 가속화된 저장 조건하에 적어도 1개월, 보다 바람직하게는 적어도 2개월, 보다 더 바람직하게는 적어도 3개월, 보다 더 바람직하게는 적어도 4개월, 가장 바람직하게는 적어도 5개월, 특히 적어도 6개월의 저장 수명을 나타낸다. 바람직하게는, 저장 수명은 유럽 약전에 따라, 특히 실험 단락에서 기술된 바와 같이 측정된다. 가속화된 저장 조건은 바람직하게는 40℃/75% RH를 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 주위 조건하에 적어도 6개월, 보다 바람직하게는 적어도 12개월, 보다 더 바람직하게는 적어도 15개월, 보다 더 바람직하게는 적어도 18개월, 가장 바람직하게는 적어도 21개월, 특히 적어도 24개월의 저장 수명을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 주위 조건하에 적어도 1주, 보다 바람직하게는 적어도 2주, 보다 더 바람직하게는 적어도 3주, 보다 더 바람직하게는 적어도 4주, 가장 바람직하게는 적어도 5주, 특히 적어도 6주의 사용시 안정성을 나타내는 다중 투여되는 제제이다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 액체 또는 반고체이다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 시럽제, 점적액, 용액, 분산액, 현탁액 및 에멀젼으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 에멀젼은 o/w-형(수중유) 또는 w/o-형(유중수)일 수 있다.
약제학적 조성물이 용액인 경우, 이는 방향족 물(aromatic water), 수성 산, 묽은 산, 관주(douche), 관장제, 양치질 액, 구강 세정액, 쥬스 및 관류액으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 당해 조성물은 시럽, 꿀, 점액 및 젤리를 포함하는 단맛이 나는 수용액 및 기타 점성 수용액의 그룹에 속한다.
본 발명에 따르는 조성물의 기타 예는 콜로디온, 엘릭시르제, 글리세린, 도포제 및 주정을 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 조성물은, 바람직하게는 통상적인 에멀젼, 다중 에멀젼, 미세에멀젼 및 리포좀으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 에멀젼이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 조성물은, 바람직하게는 서방성 현탁액, 겔 및 마그마, 및 로션으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 현탁액이다.
바람직하게는, 당해 조성물은 다중 투여되는 형태이고, 즉, 하나 초과의 단일 투여로 맞춰진다.
본 명세서의 목적을 위해, "다중 투여되는"은 바람직하게는 당해 조성물이 하나 초과의 단일 투여 단위를 포함함을 의미한다.
예를 들면, 당해 조성물이 다중 투여되는 경구 용액인 경우, 이의 총 용적은 통상적으로 한번에 경구 투여되는 용적을 초과한다. 대신, 다중 투여되는 경구 용액은 통상적으로 수일을 포함하는 치료 간격으로 투여되는 다수의 투여 단위로 분할되도록 맞춰진다. 예를 들면, 저장 용기에 함유되는 다중 투여되는 경구 투여형이 총 250mL 용적을 갖고, 소정의 투여 단위가 1일 1회 25mL인 경우, 치료 간격 1일째에, 환자는 25mL를 복용하여 저장 용기에 225mL가 잔류하고; 치료 간격 2일째에, 환자는 또 다른 25mL를 복용하여 저장 용기에 200mL가 잔류하고; 10일째에 전량을 환자가 복용할 때까지 계속 진행한다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 조성물은 즉시 사용형이며, 즉, 상기 조성물을 환자에게 경구 투여할 수 있게 되기 전에, 특별한 처리 단계, 예를 들면, 용매 중의 용해를 필요로 하지 않는다.
숙련가는, 본 발명에 따르는 수성 조성물이 최초 사용 전에 적합한 양의 물에 용해되거나 분산되는 무수 분말 형태의 전구체로서 달리 상품화될 수 있다는 것을 인지한다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 맛 증강(taste-enhancing) 성분을 추가로 포함한다.
바람직한 양태에서, 맛 증강 성분은, 바람직하게는 사이클라메이트(E 952), 사카린(E 954) 또는 나트륨 사카린, 아스파탐(E 951), 수크랄로스(E 955), 네오탐, 타우마틴(E 957), 네오헤스페리딘(E 959), 아세설팜 칼륨(아세설팜 K, E 950) 및 아세설팜-아스파탐 염(E 962), 및 소르비톨(E 420)을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 감미제를 포함한다. 수크랄로스가 특히 바람직하다.
바람직하게는, 감미제의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 ≤ 20중량%, 보다 바람직하게는 ≤ 15중량%, 보다 더 바람직하게는 ≤ 10중량%, 가장 바람직하게는 ≤ 5.0중량%, 특히 ≤ 1.0%에 달한다.
바람직한 양태에서, 감미제, 바람직하게는 수크랄로스의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 2.0±1.5mg/mL, 보다 바람직하게는 2.0±1.25mg/mL, 보다 더 바람직하게는 2.0±1.0mg/mL, 보다 더 바람직하게는 2.0±0.75mg/mL, 가장 바람직하게는 2.0±0.5mg/mL, 특히 2.0±0.25mg/mL 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 감미제, 바람직하게는 수크랄로스의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 2.5±1.5mg/mL, 보다 바람직하게는 2.5±1.25mg/mL, 보다 더 바람직하게는 2.5±1.0mg/mL, 보다 더 바람직하게는 2.5±0.75mg/mL, 가장 바람직하게는 2.5±0.5mg/mL, 특히 2.5±0.25mg/mL 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 맛 증강 성분은 적어도 하나의 향미제를 포함한다. 향미제는 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이러한 맥락에서, 예를 들면, 문헌[참조: the European Commission: Decision of the Commission concerning a register of flavouring agents used in or on foodstuffs, of 23 February 1999; 2006년 3월 29일자로 최종 통합판]을 참조할 수 있다. 과일의 천연 또는 천연 동일 향미제가 특히 바람직하다. 적합한 향미제의 예는 오렌지향, 블러드 오렌지향, 레몬향, 라임향, 그레이프푸르츠향, 스트로베리향, 라즈베리향, 블랙커런트향, 레드커런트향, 파인애플향, 블루베리향, 체리향, 우드러프향, 바닐라향 및 이들의 혼합물, 예를 들면, 야생 베리향 또는 스트로베리-바닐라향이다. 라즈베리향이 특히 바람직하다.
바람직한 양태에서, 향미제, 바람직하게는 라즈베리향의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 2.0±1.5mg/mL, 보다 바람직하게는 2.0±1.25mg/mL, 보다 더 바람직하게는 2.0±1.0mg/mL, 보다 더 바람직하게는 2.0±0.75mg/mL, 가장 바람직하게는 2.0±0.5mg/mL, 특히 2.0±0.25mg/mL 범위 내이다.
당해 조성물은 습윤제, 유화제, 등장성화제, 계면활성제 성분, 가용화제, 증점제, 착색제 및 산화방지제 성분을 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 부형제를 포함할 수 있다.
습윤제 또는 계면활성제 성분은, 사용되는 경우, 하나 이상의 4급 암모늄 화합물, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드; TPGS, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트; 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 예를 들면, 노녹시놀 9, 노녹시놀 10 및 옥톡시놀 9; 폴록사머(폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체); 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 오일, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 (8) 카프릴산/카프르산 모노- 및 디글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 (35) 피마자유 및 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화 피마자유; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 (20) 세토스테아릴 에테르; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 (40) 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예를 들면, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 라우레에이트; 나트륨 라우릴 설페이트; 지방산 및 이의 염, 예를 들면, 올레산, 나트륨 올레에이트 및 트리에탄올아민 올레에이트; 글리세릴 지방산 에스테르, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트; 소르비탄 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 모노스테아레이트; 틸록사폴; 레시틴; 스테아릴 트리에탄올아민; 라우릴아미노프로피온산; 및 이들의 혼합물을 포함하는 본 발명의 액체 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 계면활성제 성분 또는 습윤제는, 존재하는 경우, 통상적으로 조성물의 총 중량의 약 0.25중량% 내지 약 15중량%, 바람직하게는 약 0.4중량% 내지 약 10중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 5중량%를 함께 형성할 것이다.
증점제 또는 점도 증강제는 일반적으로, 통상적으로 조성물의 식감을 향상시키는 액체 조성물을 증점시키기 위해 및/또는 위장관의 내벽을 코팅시키는 것을 돕기 위해 포함될 수 있다. 임의의 적합한 증점제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있고, 바람직한 증점제는, 사용되는 경우, 하나 이상의 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 카복시메틸-셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알코올, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 글리세린, 젤라틴 구아 검, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸트 및 크산탄 검, 및 이들의 임의의 배합물을 포함한다. 보다 바람직한 증점제는 글리세린, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 크산탄 검 및 이들의 임의의 배합물이다. 이러한 증점제는, 존재하는 경우, 통상적으로 조성물의 총 중량의 약 0.1중량% 내지 20중량%, 바람직하게는 약 0.3중량% 내지 약 15중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 4중량%를 형성할 것이다.
착색제는, 포함될 경우, 보다 미적이고/이거나 특색있는 외관을 갖는 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명에 포함시키기에 바람직한 착색제는 하나 이상의 수용성 합성 유기 식품 첨가제(예를 들면, 식품 염료, 예를 들면, 식품 적색 염료 제2호 및 제3호, 식품 황색 염료 제4호 및 제5호 및 식품 청색 염료 제1호 및 제2호), 수-불용성 레이크 염료(예를 들면, 상기 수용성 합성 유기 식품 첨가제의 알루미늄 염 등) 및 천연 안료(예를 들면, 베타-카로텐, 클로로필, 철 산화물 레드 등)를 포함한다. 이러한 착색제는, 존재하는 경우, 통상적으로 조성물의 총 중량의 약 0.001중량% 내지 약 1중량%, 바람직하게는 약 0.001중량% 내지 약 0.5중량%, 보다 바람직하게는 약 0.0075중량% 내지 약 0.25중량%를 형성할 것이다.
적합한 산화방지제 성분의 예는, 사용되는 경우, 다음 중의 하나 이상을 포함한다: 설파이트; 아스코르브산; 아스코르베이트, 예를 들면, 나트륨 아스코르베이트, 칼슘 아스코르베이트 또는 칼륨 아스코르베이트; 아스코르빌 팔미테이트; 푸마르산; 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 나트륨염 또는 칼슘염; 토코페롤; 갈레이트, 예를 들면, 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트 또는 도데실 갈레이트; 비타민 E; 및 이들의 혼합물. 산화방지제 성분은 액체 조성물에 장기간 안정성을 제공한다. 산화방지제 성분의 첨가는 조성물의 안정성을 향상시키는 것을 돕고 조성물의 안정성을 보장하고 조성물이 40℃에서 심지서 6개월 후에도 안정하도록 할 수 있다. 존재하는 경우, 산화방지제 성분의 적합한 양은 조성물의 총 중량의 약 0.01중량% 내지 약 3중량%, 바람직하게는 약 0.05중량% 내지 약 2중량%이다.
가용화제 및 유화제는 일반적으로 액체 담체에 용해되지 않는 활성 성분 또는 기타 부형제의 보다 균일한 분산을 촉진시키기 위해 포함될 수 있다. 사용되는 경우, 적합한 유화제의 예는, 예를 들면, 젤라틴, 난황, 카제인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸트, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카보머, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 가용화제의 예는 글리콜, 글리세린, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 살리실레이트, 나트륨 아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 가용화제는 글리세린을 포함한다. 가용화제 또는 유화제는 일반적으로 활성 성분, 즉, 타펜타돌을 담체에 용해시키거나 분산시키기에 충분한 양으로 존재한다. 가용화제 또는 유화제가 포함되는 경우 통상적인 양은 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 80중량%, 바람직하게는 약 20중량% 내지 약 65중량%, 보다 바람직하게는 약 25중량% 내지 약 55중량%이다.
사용되는 경우, 적합한 등장성화제는 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코스 및 이들의 혼합물을 포함한다. 포함되는 경우, 등장성화제의 적합한 양은 통상적으로 조성물의 총 중량의 약 0.01중량% 내지 약 15중량%, 보다 바람직하게는 약 0.3중량% 내지 약 4중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 3중량%이다.
본 발명에 따르는 조성물에 관한 특히 바람직한 양태 E1 내지 E8은 본원에서 이하 표에 요약된다:
Figure pat00001
본 발명에 따르는 조성물에 관한 특히 바람직한 양태 F1 내지 F8은 본원에서 이하 표에 요약된다:
Figure pat00002
본 발명의 추가의 측면은 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 투여형에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 조성물과 관련하여 상기 기술된 모든 바람직한 양태들을 또한 본 발명에 따르는 투여형에 적용한다.
바람직하게는, 투여형은 경구 용액, 경구 겔, 현탁액, 유액, 액체 또는 겔 충전 캡슐제, 액체 충전 로젠지제, 계량되는 액체 투여 장치, 분무기, 네불라이저, 스프레이 및 액체 방출 식용 캡슐제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
고체 투여형과 비교하여, 액체 투여형은 다수의 이점을 갖는다. 이들은, 예를 들면, 환자의 체중에 따라 정확하게 투여할 수 있고, 이는 소아 환자에게 특히 중요할 수 있다. 추가로, 이들은, 예를 들면, 환자가 어리거나 삼키는데 문제를 갖는 경우, 프로브에 의해 투여될 수 있다.
또한, 액체 투여형은 더 신속하게 방출하는 경향이 있다, 즉, 혈청 또는 혈장 중의 활성 성분의 농도는, 고체 투여형이 즉시 방출 투여형(IR)으로서의 자격을 갖추더라도, 고체 투여형의 투여후보다 더 신속하게 증가한다(신속한 개시). 이러한 신속한 개시는 통증 치료에서 특히 바람직한데, 이는 진통 경감이 가능한 한 빨리 달성되기 때문이다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 투여형은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 1일 6회 또는 훨씬 더 빈번하게 투여하기에 적합하게 된다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 투여형은 소아 환자에게 투여하기에 적합하다. 본 명세서의 목적을 위해, 소아 환자는 바람직하게는, 유아, 어린이 및 청소년을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 환자 나이의 상한치는 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21세이다.
이와 관련하여, 타펜타돌의 놀라운 보존 특성이 훨씬 더 유리한데, 이는 약물 승인 당국이 소아 환자의 약제 중에 보존제의 존재에 대해 더 엄격한 표준을 설정하기 때문이다. 추가로, 타펜타돌이 심각한 질환으로 고통받는 환자의 통증을 치료하는데, 예를 들면, 암 통증을 치료하는데 적합하기 때문에, 소아 환자를 포함하는 상기 환자는 통상적으로 심각한 부작용을 갖는 기타 약제, 예를 들면, 화학요법제와 동시에 치료된다. 이러한 상황하에, 이러한 소아 환자를, 피할 수 있다면, 보존제에 노출시키지 않는 것이 훨씬 더 바람직하다.
본 발명의 추가의 측면은 통증 치료에 사용하기 위한, 상기 기술된 본 발명에 따르는 약제학적 조성물 또는 상기 기술된 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 통증을 치료하기 위한 상기 기술된 본 발명에 따르는 약제학적 조성물 또는 상기 기술된 본 발명에 따르는 약제학적 투여형을 제조하기 위한 타펜타돌의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 통증 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기 기술된 본 발명에 따르는 약제학적 조성물 또는 상기 기술된 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 경구 투여를 포함하는 통증 치료 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 통증은 염증성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 내장 통증, 편두통 및 암 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 타펜타돌 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 보존제로서의 용도에 관한 것이다.
다음 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 이의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1:
타펜타돌 하이드로클로라이드의 항균 유효 농도의 측정
10mg/mL 유리 염기의 농도에서 타펜타돌 하이드로클로라이드가 높은 항균 활성 및 효모에 대한 높은 활성을 나타낸다는 것이 초기 연구에서 나타났다. 곰팡이(아스페르길러스 니거)에 대한 활성은 보다 낮지만 여전히 유럽 약전의 요건의 한계 이내이다. 아스페르길러스 니거에 대한 타펜타돌 하이드로클로라이드의 활성은 완충 시스템으로서의 시트르산 및 pH를 조정하기 위한 염산 및 수산화나트륨을 함유하는 제형에서 보다 낮은 약물 농도에서 및 pH 4.0 및 5.0에서 평가했다.
결과:
14일 및 28일 후 pH 4에서보다 pH 5에서 타펜타돌 하이드로클로라이드의 보다 우수한 항균 활성이 나타난다(표 1 참조).
Figure pat00003
경구 용액에 대한 유럽 약전의 요건(곰팡이 에이. 니거와 관련하여 14일 후 1의 log 감소 및 28일 후 증가 없음)을 pH 4에서 8mg/mL 이상의 타펜타돌 농도에 대해, pH 5에서 4mg/mL 이상의 농도에 대해 충족시켰다.
결론:
pH 4에서, 8mg/mL 타펜타돌의 최소 농도가 아스페르길러스 니거와 관련하여 유럽 약전의 요건을 충족시키기 위해 필요하다. pH에 따르는 타펜타돌의 항균 유효성에 대한 농도 한계 4 내지 8mg/mL가 존재한다.
실시예 2:
20mg/mL 타펜타돌 경구 용액의 항균 강건성 시험
타펜타돌의 20mg/mL 용액을 항균 강건성 시험에 적용했다. 약물 물질 타펜타돌 하이드로클로라이드가 보존제로서 작용하기 때문에, 제형의 항균 활성이 3개의 상이한 pH 수준(표적치, 상한치 및 하한치- 3.5 - 4 - 4.5)에서 약물 물질 100% 및 90%에서 측정했다. 제형의 다음 조성을 항균 강건성 시험에 사용했다(표 2):
Figure pat00004
시험 결과는 20mg/mL 타펜타돌 경구 용액이 모든 3개의 시험된 pH 수준에서 심지어 90%의 낮은 농도에서 높은 항균 효과 및 씨. 알비칸스의 성장 억제에 대한 높은 효과를 갖는다는 것을 나타냈다. 에이. 니거에 대한 효과는 낮지만, 보존제로서의 타펜타돌 하이드로클로라이드의 전반적인 스펙트럼을 보여주면서 두 농도에 대해 유럽 약전 및 USP의 요건을 충족시킨다.
실시예 3:
4mg/mL 타펜타돌 경구 용액(저농도의 나트륨 벤조에이트)의 항균 강건성 시험
타펜타돌의 4mg/mL 용액을 또한 항균 강건성 시험에 적용했다. 이 농도에서, 약물 물질 타펜타돌 하이드로클로라이드의 항균 효과는 충분히 표명되지 않는다. 따라서, 나트륨 벤조에이트가 제형에 보존제로서 사용되었다. 제형의 항균 활성은 표적 pH 4에서 100%의 나트륨 벤조에이트를 사용하고, pH 한계 3.5 및 4.5에서 80%의 나트륨 벤조에이트를 사용하여 측정되었다.
제형의 다음 조성이 항균 강건성 시험에 사용되었다(표 3)
Figure pat00005
시험 결과는 상기 표적 pH에서 1.77mg/mL 나트륨 벤조에이트를 포함하는 4mg/mL 타펜타돌 경구 용액이, 14일로부터 28일까지 피에스. 아에루기노사의 증가가 관찰되었기 때문에, USP 및 유럽 약전의 요건에 따르지 않았음을 나타냈다.
상기 pH 한계들에서 80% 보존제를 함유하는 두 제형은 상기 요건에 따르지만, 이. 콜리에 대해 수득된 3.3의 log 감소는 경계선상이다.
실시예 4:
4mg/mL 타펜타돌 경구 용액(고농도의 나트륨 벤조에이트)의 항균 강건성 시험
수득된 결과를 토대로 하여, 1.77mg/mL 나트륨 벤조에이트 대신 2.36mg/mL의 높은 보존제 농도를 함유하는 제형을 사용하여 시험을 반복했다.
실시예 3의 상기 연구를 4mg/mL 타펜타돌 및 2.36mg/mL 나트륨 벤조에이트(2mg/mL 벤조산에 상응함)의 제형을 사용하여 반복했다. 제형의 항균 활성은 표적 pH 4에서는 100%의 나트륨 벤조에이트를 사용하고, pH 한계 3.5 및 4.5에서는 80%의 나트륨 벤조에이트를 사용하여 측정했다.
제형의 다음 조성이 항균 강건성 시험에 사용되었다(표 4).
Figure pat00006
시험 결과는 USP 및 유럽 약전으로부터의 모든 요건이 표적 pH 4 및 100% 나트륨 벤조에이트에서 뿐만 아니라 기타 두 제형(80% 나트륨 벤조에이트에서 상기 pH 한계들)에 대해 충족되었음을 나타냈다. 따라서, 2.36mg/mL 나트륨 벤조에이트(2mg/mL 벤조산에 상응함)가 4mg/mL 타펜타돌 하이드로클로라이드 경구 용액에 대한 항균 효능을 제공하기에 충분하다고 결론지을 수 있다.
실시예 5:
20mg/mL 타펜타돌 경구 용액을 사용하는 사용시 안정성 연구
다중 투여되는 형태로서 사용되도록 의도된 타펜타돌의 경구 용액의 경우, 사용시 안정성 연구를 미생물 안정성에 초점을 맞추어 수행했다. 따라서, 4주 기간 동안, 약 1mL의 생성물을 환자의 홈 조건(home condition)을 모의 실험하는 비조절 환경에서 모든 작업일에 2회 채취했다. 시험은 총 10개 병에서 수행했다. 용액을 대표적인 방식으로(피펫으로 담음으로써) 제거하고, 병을 각각 제거 후 실온에서 저장했다. 4주 기간 후, 미생물 계수를 모든 시험된 병의 잔류 용액에 대해 수행했다.
모든 병에 대해 어떤 미생물 성장도 관찰되지 않아 20mg/mL 경구 용액 중의 타펜타돌 하이드로클로라이드의 전반적인 우수한 항균성을 나타냈다. 당해 제형이 도입된 약물 물질로부터 유래되는 충분한 항균 효과를 나타낸다는 것을 입증할 수 있었다.
실시예 6:
10mg/mL 타펜타돌 경구 용액의 화학적 안정성의 스크리닝
10mg/mL의 농도로 타펜타돌 하이드로클로라이드를 함유하는 예비 제형의 화학적 특성을 6개월의 저장 기간에 걸쳐 상이한 온도에서 평가했다. 보존제로서, 나트륨 벤조에이트가 하나의 제형 접근법에 사용된 반면, 메틸- 및 프로필 파라벤이 개별 제형 접근법에 사용되었다.
결과:
실온(25℃) 및 고온(50℃)에서 1, 3 및 6개월 후, 10mg/mL 용액을 API 타펜타돌, 분해 산물의 파라미터 검정 뿐만 아니라 보존제의 검정에 관해서 평가했다. API 검정은 6개월 저장 지속 기간 내에 변함없이 안정하다. 파라벤 제형의 경우, 분해 산물은 3개월 후 고온에서 증가된 수준으로 관찰되었다.
결론:
나트륨 벤조에이트를 함유하는 제형은 파라벤 제형과 비교하여 보다 적은 분해 산물을 나타냈다. 따라서, 나트륨 벤조에이트는 추가 발생을 위한 선택된 보존제로서 사용되었다.
실시예 7:
4 및 20mg/mL 타펜타돌 경구 용액의 화학적 안정성
상이한 농도(4 및 20mg/mL)의 타펜타돌 경구 용액의 화학적 안정성을 조사하기 위해, 안정성 연구를 3개월에 걸쳐 수행하여 다음 파라미터들 외관, 타펜타돌, 분해의 검정, 보존제의 검정(단지 4mg/mL 제형에 대해서만) 및 25℃/60% RH, 40℃/75% RH 및 50℃에서의 pH를 평가했다. 또한, 4mg/mL 용액에 대해, 2주 순환 연구(-15℃에서 30℃까지 뿐만 아니라 5℃에서 40℃까지)를 수행했다.
결과:
사용된 향미제(라즈베리 또는 차폐 향미제)에 독립적인 타펜타돌 경구 용액의 두 제형(4 및 20mg/mL)에 대한 안정성 경향은 용액 중의 API 타펜타돌 하이드로클로라이드의 우수한 안정성을 보여주는 3개월 저장 시간 후에 명백하지 않았다.
실시예 8:
pH 3 및 pH 8에서 타펜타돌의 항균 효과
15mg/mL 타펜타돌(유리 염기)의 농도를 갖는 타펜타돌 용액을 제조했다. pH 값을 각각 시트르산 및 1N NaOH 용액을 사용하여 3 또는 8의 표적 값으로 조정했다. 추가의 완충 시스템은 전혀 첨가되지 않았다. 플라세보 용액이 그 자체로 어떤 항균 효과를 나타내지 않음을 보장하기 위해, 플라세보 용액 pH 8을, 비록 상이한 양의 1N NaOH 용액이 pH 조정을 위해 사용되더라도 동일한 pH 값에 초점을 맞춰 제조했다.
제형을 제조하고, 유리 병에 충전시키고, 121℃ 및 2bar에서 30분 동안 오토클레이브에서 살균했다. 상기 살균된 유리병을 유럽 약전 6.6 모노그래프 5.1.3.을 기초로 하는 시험 "항균 보존 효능"을 위해 스타필로코커스 아우레우스(Staph, aureus), 슈도모나스 아에루기노사, 아스페르길러스 니거 및 칸디다 알비칸스로 스파이킹했다.
비경구 제제에 대한 유럽 약전 시험 허용 기준을 표에 제시한다(NI = 증가 없음, NR = 회복 없음). A 기준은, A 기준이, 예를 들면, 증가된 유해 반응의 위험 때문에 달성될 수 없을 경우 B 기준이 만족되어야 하는 정당화된 경우에, 달성될 권장 효능을 표시한다. pH 값 실험의 이러한 제1 셋업을 위한 실험 양을 감소시키기 위해, 6시간 및 24시간에서의 시험 포인트를 30분에서의 시험 포인트로 대체했다(표 5).
Figure pat00007
상기 용액의 미생물 시험 결과를 각각의 세균/진균에 대해 표 6 내지 9에 제시한다.
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
추가의 보존제의 부재하에, 타펜타돌 용액 pH 3은 아스페르길러스 니거 및 칸디다 알비칸스(Cand. albicans)에 대해 유럽 약전(기준 A 및 B)에 따라 충분히 보존되지 않은 반면, 타펜타돌 용액 pH 8은 모든 시험된 세균 및 진균에 대해 기준 A 및 B에 합격했다. 플라세보 pH 8 용액은 용액 그 자체로 보존 효과를 나타내지 않아서 타펜타돌 HCl을 함유하는 제형의 항균 효과는 타펜타돌 HCl의 첨가량의 결과이다. 이 결과를 고려하여, 타펜타돌 HCl 용액의 보존 효과에 대한 pH 값의 명백한 의존성이 제시될 수 있었다.
8의 높은 pH 값을 갖는 타펜타돌 HCl 용액은 pH 3 용액에 비해 향상된 항균 효과를 갖고, 따라서 타펜타돌의 보존 효과에 대한 용액의 pH 값의 명백한 의존성이 밝혀졌다.

Claims (15)

  1. 타펜타돌 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하고 경구 투여용으로 적합하게 된 수성 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    (i) 추가로 완충제를 함유하고/하거나;
    (ii) 3.0 내지 6.5 범위 내의 pH 값을 갖는, 수성 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 타펜타돌의 농도가, 상기 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 50mg/mL 이하인, 수성 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    (i) 어떠한 보존제도 함유하지 않거나;
    (ii) 보존제를 추가로 함유하는, 수성 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 보존제가 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 나트륨 벤조에이트, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로르부탄올, 클로로크레졸, 클로로크실레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 질산 페닐제2수은, 프로필렌 글리콜, 나트륨 프로피오네이트, 티메로살, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 이소부틸 파라벤, 벤질 파라벤, 소르브산 및 칼륨 소르베이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 수성 약제학적 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 보존제의 함량이, 상기 수성 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 최대 5.0중량%인, 수성 약제학적 조성물.
  7. 제4항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 타펜타돌 농도와 상기 보존제 농도의 합이, 상기 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 50mg/mL 이하인, 수성 약제학적 조성물.
  8. 제4항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 보존제의 함량이, 타펜타돌의 부재하에 약제학적 조성물을 충분히 보존하기 위해 유럽 약전에 따라 필요로 할 함량의 최대 90%인, 수성 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 가속화된 저장 조건하에 적어도 3개월의 저장 수명을 나타내는, 수성 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 시럽, 점적액, 용액, 분산액, 현탁액 및 에멀젼으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 수성 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 투여형.
  12. 제11항에 있어서, 경구 용액, 경구 겔, 현탁액, 에멀젼 및 액체 또는 겔 충전된 캡슐제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 투여형.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 소아 환자에게 투여하기에 적합하게 된, 약제학적 투여형.
  14. 통증 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 수성 약제학적 조성물 또는 제11항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 투여형.
  15. 제14항에 있어서, 상기 통증이 급성 통증 및 만성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 수성 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형.
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