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KR20190015745A - 항암제로서 유용한 치환된 카르보뉴클레오시드 유도체 - Google Patents

항암제로서 유용한 치환된 카르보뉴클레오시드 유도체 Download PDF

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KR20190015745A
KR20190015745A KR1020197000054A KR20197000054A KR20190015745A KR 20190015745 A KR20190015745 A KR 20190015745A KR 1020197000054 A KR1020197000054 A KR 1020197000054A KR 20197000054 A KR20197000054 A KR 20197000054A KR 20190015745 A KR20190015745 A KR 20190015745A
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South Korea
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로버트 아놀드 쿰프
인드라완 제임스 맥알파인
미쉘 앤 맥티그
라이언 팻만
유진 유안진 루이
존 하워드 탯록
미쉘 비치 트랜-듀브
마틴 제임스 위테스
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
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Abstract

하기 화학식의 화합물:
Figure pct00300

이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 조성물, 및 암 치료에 사용되는 화합물에 관한 것이다.

Description

항암제로서 유용한 치환된 카르보뉴클레오시드 유도체
본 발명은 포유동물에서 비정상적 세포 성장, 예컨대 암의 치료에 유용한 신규 카르보뉴클레오시드 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간에서, 비정상적 세포 성장의 치료에 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 항암제로서의 제약 조성물에 관한 것이다.
메틸화에 의한 아르기닌 잔기의 번역후 변형은 염색질 재형성, 유전자 전사, 단백질 번역, 신호 전달, RNA 스플라이싱 및 세포 증식을 비롯한 다수의 중요한 세포 과정에 중요하다. 아르기닌 메틸화는 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 (PRMT) 효소에 의해 촉매된다. 모두 9종의 PRMT 구성원이 존재하고, 8종은 표적 기질에 대한 효소적 활성이 보고된 바 있다.
효소의 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 (PRMT) 패밀리는 S-아데노실 메티오닌 (SAM)을 이용하여 메틸 기를 표적 단백질 상의 아르기닌 잔기로 전달한다. 유형 I PRMT는 모노-메틸 아르기닌 및 비대칭 디-메틸 아르기닌의 형성을 촉매하는 반면에, 유형 II PRMT는 모노-메틸 아르기닌 및 대칭 디-메틸 아르기닌을 촉매한다. PRMT5는 유형 II 효소이고, 메틸 기를 SAM으로부터 아르기닌의 2개의 ω-구아니디노 질소 원자로 2회 전달하여, 단백질 기질의 ω-NG, N'G 이-대칭 메틸화를 유도한다.
PRMT5 단백질은 핵 및 세포질 둘 다에 존재하고, 다중 단백질 기질 예컨대 히스톤, 전사 인자 및 스플라이세오솜 단백질을 갖는다. PRMT5는 결합 파트너인 Mep50 (메틸로솜 단백질 50)을 갖고, 다중 단백질 복합체에서 기능한다. PRMT5는 염색질 재형성 복합체 (SWI/SNF, NuRD)와 회합하고, 또한 히스톤의 메틸화를 통해, 종양 억제자를 비롯한 발생, 세포 증식 및 분화에 수반되는 유전자를 후성적으로 제어한다 (Karkhanis, V. et al., Versatility of PRMT5 Induced Methylation in Growth Control and Development,Trends Biochem Sci 36(12) 633-641 (2011)). PRMT5는 또한 PRMT5를 동원하여 여러 전사 인자 p53 (Jansson, M. et al., Arginine Methylation Regulates the p53 Response, Nat. Cell Biol. 10, 1431-1439 (2008)); E2F1 (Zheng, S. et al., Arginine Methylation-Dependent Reader-Writer Interplay Governs Growth Control by E2F-1, Mol Cell 52(1), 37-51 (2013)); HOXA9 (Bandyopadhyay, S. et al., HOXA9 Methylation by PRMT5 is Essential for Endothelial Cell Expression of Leukocyte Adhesion Molecules, Mol. Cell. Biol. 32(7):1202-1213 (2012)); 및 NFκB (Wei, H. et al., PRMT5 dimethylates R30 of the p65 Subunit to Activate NFκB, PNAS 110(33), 13516-13521 (2013)를 메틸화하는 단백질 복합체와의 회합을 통해 유전자 발현을 제어한다. 세포질에서, PRMT5는 RNA 스플라이싱 (Sm 단백질), 골지 어셈블리 (gm130), 리보솜 생물발생 (RPS10), piRNA 매개 유전자 침묵 (Piwi 단백질) 및 EGFR 신호전달을 비롯한 다른 세포 기능에 수반되는 다양한 기질 세트를 갖는다 (Karkhanis, 2011).
PRMT5와 관련된 추가의 페이퍼는 다음을 포함한다: Aggarwal, P. et al., (2010) Nuclear Cyclin D1/CDK4 Kinase Regulates CUL4B Expression and Triggers Neoplastic Growth via Activation of the PRMT5 Methyltransferase, Cancer Cell 18: 329-340; Bao, X. et al., Overexpression of PRMT5 Promotes Tumor Cell Growth and is Associated with Poor Disease Prognosis in Epithelial Ovarian Cancer, J Histochem Cytochem 61: 206-217 (2013); Cho E. et al., Arginine Methylation Controls Growth Regulation by E2F1, EMBO J. 31(7) 1785-1797 (2012); Gu, Z. et al., Protein Arginine Methyltransferase 5 Functions in Opposite Ways in the Cytoplasm and Nucleus of Prostate Cancer Cells, PLoS One 7(8) e44033 (2012); Gu, Z. et al., Protein Arginine Methyltransferase 5 is Essential for Growth of Lung Cancer Cells, Biochem J. 446: 235-241 (2012); Kim, J. et al., Identification of Gastric Cancer Related Genes Using a cDNA Microarray Containing Novel Expressed Sequence Tags Expressed in Gastric Cancer Cells, Clin Cancer Res. 11(2) 473-482 (2005); Nicholas, C. et al., PRMT5 is Upregulated in Malignant and Metastatic Melanoma and Regulates Expression of MITF and p27(Kip1), PLoS One 8(9) e74710 (2012); Powers, M. et al., Protein Arginine Methyltransferase 5 Accelerates Tumor Growth by Arginine Methylation of the Tumor Suppressor Programmed Cell Death 4, Cancer Res. 71(16) 5579-5587 (2011); Wang, L. et al., Protein Arginine Methyltransferase 5 Suppresses the Transcription of the RB Family of Tumor Suppressors in Leukemia and Lymphoma Cells, Mol. Cell Biol. 28(20), 6262-6277 (2008).
PRMT5는 많은 암에서 과다발현되고, B-세포 림프종 및 백혈병 (Wang, 2008) 및 하기 고형 종양: 위 (Kim 2005), 식도 (Aggarwal, 2010), 유방 (Powers, 2011), 폐 (Gu, 2012), 전립선 (Gu, 2012), 흑색종 (Nicholas 2012), 결장 (Cho, 2012) 및 난소 (Bao, 2013)를 비롯한 환자 샘플 및 세포주에서 관찰된 바 있다. 많은 이들 암에서, PRMT5의 과다발현은 불량한 예후와 상관관계가 있었다. PRMT5 기질의 이상 아르기닌 메틸화는 암뿐만 아니라 다른 적응증, 예컨대 대사 장애, 염증성 및 자가면역 질환 및 혈색소병증에 관련지워진 바 있다.
다양한 생물학적 과정 조절에서의 역할을 고려하면, PRMT5는 소분자 억제제에 의한 조정을 위한 매력적인 표적이다. 지금까지, 효과적 PRMT5 억제제는 거의 개발된 바 없고 어떠한 PRMT5 억제제도 임상에 진입한 바 없다.
하기 기재된 본 발명의 화합물의 각각의 실시양태는, 조합되는 실시양태와 일치하지 않은 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 임의의 다른 실시양태와 조합될 수 있다. 게다가, 하기 본 발명을 기재하는 실시양태 각각은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 그의 범위 내에 고려한다. 따라서, 어구 "또는 그의 제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 모든 화합물의 설명에 내포되어 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 제공되는 실시양태를 포함한다:
본 발명의 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00001
여기서
R1은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, OR4, SR4 및 N(R4)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 A-R14이고, 여기서 A는 부재하거나, 또는 (C1-C3)알킬, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R14는 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 3-12 원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R4는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시 또는 N(R5)2이고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이거나, 또는 2개의 R5는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 히드록시, NH2; (C1-C8)알킬 또는 1-8개의 원자를 갖는 헤테로알킬로부터 선택되거나, 또는 D가 C(R3)2인 경우에, R3은 추가적으로 플루오린, G 상의 원자에 결합되어 G에 융합된 고리를 형성하는 (C1-C8)알킬렌 또는 헤테로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 R3은 1-6개의 R8로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 플루오린이고;
D는 C(R3)2, NR3, O, S 또는 S(O)1-2이고;
G는, (C3-C10)시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리계에 융합된 (C5-C12)아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴 고리계이고;
각각의 R8은 부재하거나 또는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, OR4, SR4, N(R4)2, CN, 할로겐 및 CON(R4)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개의 R8은 임의로 연결되어 4-6 원 스피로-시클로알킬 고리, 시클로알킬 융합된 고리, 또는 G에 걸쳐있는 알킬렌 가교를 형성하고, 여기서 2개의 R8은 임의로 연결되어 카르보닐을 형성하고;
여기서 각각의 R4는 독립적으로 A-R14이고, 여기서 A는 부재하거나, 또는 (C1-C3)알킬, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R14는 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 3-12 원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R4는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Q는 부재하거나 또는 O, S, NH 및 (C1-C8)알킬렌으로부터 선택된 2가 모이어티이고;
Z가 존재하는 경우에 V는 N 또는 C이고, 여기서 V가 이중 결합을 형성하는 경우에 V는 탄소이거나, 또는 Z가 부재하는 경우에 V는 N 또는 CH이고 W와 이중 결합을 형성하고;
W는 N 또는 C이고, 여기서 W가 이중 결합을 형성하는 경우에 W는 탄소이고;
Y가 존재하는 경우에 X는 N 또는 C이고, 여기서 X가 이중 결합을 형성하는 경우에 X는 탄소이거나, 또는 Y가 부재하는 경우에 X는 O, NR16 또는 C(R16)2이며, 여기서 R16은 H 또는 메틸이고;
Y는 부재하거나, 또는 CR10, N, NR10, O 또는 S이거나, 또는 Z가 부재하는 경우에 Y는 부재하거나, 또는 수소 또는 (C1-C8)알킬이고, 여기서 Y가 CR10인 경우에 각각의 R10은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, 할로겐, SH, S-(C1-C8)알킬 및 N(R11)2로부터 선택되고, 여기서 Y가 CR10 또는 N인 경우에 Y는 인접한 고리원과 이중 결합을 형성하고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나 또는 2개의 R11은 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는 Y는 C(R10)2이고 2개의 R10과 이들이 회합되어 있는 탄소는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 형성하고;
Z는 부재하거나, 또는 CR12, N, NR12, O 또는 S이거나, 또는 Y가 부재하는 경우에 Z는 부재하거나, 또는 수소 또는 (C1-C8)알킬이고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, SH, S-(C1-C8)알킬 및 N(R13)2로부터 선택되고, 여기서 Z는 CR12 또는 N인 경우에 인접한 고리원과 이중 결합을 형성하고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R13은 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 X가 N이고, V는 C이고, W는 C이고 Y는 CR10인 경우에 Z는 NR12가 아니거나, 또는 Z는 C(R12)2이고 2개의 R12와 이들이 회합되어 있는 탄소는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 형성하고;
각각의 -----는 부재 또는 임의적인 결합이고, 여기서 2개 이하의 비-인접한 -----가 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00002
여기서
R1은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, OR4, SR4 및 N(R4)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 A-R14이고, 여기서 A는 부재하거나, 또는 (C1-C3)알킬, -C(O)- 또는 -SO2-이고 R14는 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 3-12 원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R4는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시 또는 N(R5)2이고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이거나, 또는 2개의 R5는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 히드록시, NH2; (C1-C8)알킬 또는 1-8개의 원자를 갖는 헤테로알킬로부터 선택되거나, 또는 D가 C(R3)2인 경우에, R3은 추가적으로 플루오린, G 상의 원자에 결합되어 G에 융합된 고리를 형성하는 (C1-C8)알킬렌 또는 헤테로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 R3은 1-6개의 R8로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 플루오린이고;
D는 C(R3)2, O, 또는 S(O)1-2이고;
G는 (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴 고리계이고;
R15는 G 상의 원자에 결합된 1-8개의 원자를 갖는 헤테로알킬이며, 1-6개의 R8로 임의로 치환되거나, 또는 R15는 G 상의 원자에 결합된 헤테로알킬렌이고, 1-6개의 R8로 임의로 치환되며, G 상의 인접한 원자에 결합되고 (즉, R15이 헤테로알킬렌인 경우에 R15의 2개 말단은 G 고리 상의 인접한 탄소에 결합되고);
각각의 R8은 부재하거나 또는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, OR4, SR4, N(R4)2, CN, 할로겐 및 CON(R4)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개의 R8은 임의로 연결되어 4-6 원 스피로-시클로알킬 고리, 시클로알킬 융합된 고리, 또는 G에 걸쳐있는 알킬렌 가교를 형성하고, 여기서 2개의 R8은 임의로 연결되어 카르보닐을 형성하고;
여기서 각각의 R4는 독립적으로 A-R14이고, 여기서 A는 부재하거나, 또는 (C1-C3)알킬, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R14는 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 3-12 원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R4는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Q는 부재하거나 또는 O, S, NH 및 (C1-C8)알킬렌으로부터 선택된 2가 모이어티이고;
V는 N 또는 C이고, 여기서 V가 이중 결합을 형성하는 경우에 V는 탄소이고;
W는 N 또는 C이고, 여기서 W가 이중 결합을 형성하는 경우에 W는 탄소이고;
X는 N 또는 C이고, 여기서 X가 이중 결합을 형성하는 경우에 X는 탄소이고;
Y는 CR10, N, NR10, O 또는 S이고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시로부터 선택되거나, 또는 Y가 CR10인 경우에 R10은 할로겐, SH, S-(C1-C8)알킬 및 N(R11)2로부터 임의로 선택되고, 여기서 Y가 CR10 또는 N인 경우에 Y는 인접한 고리원과 이중 결합을 형성하고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나 또는 2개의 R11은 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는 Y는 C(R10)2이고 2개의 R10과 이들이 회합되어 있는 탄소는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 형성하고;
Z는 CR12, N, NR12, O 또는 S이고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시로부터 선택되거나, 또는 Z가 CR12인 경우에 R12는 임의로 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, SH, S-(C1-C8)알킬 및 N(R13)2로부터 선택되고, 여기서 Z는 CR12 또는 N인 경우에 인접한 고리원과 이중 결합을 형성하고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R13은 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 X가 N이고, V는 C이고, W는 C이고 Y는 CR10인 경우에 Z는 NR12가 아니거나, 또는 Z는 C(R12)2이고 2개의 R12와 이들이 회합되어 있는 탄소는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 형성하고;
각각의 -----는 임의적인 결합이고, 여기서 2개 이하의 비-인접한 -----가 존재할 수 있고,
단 G가 C10아릴 또는 10-원 헤테로아릴인 경우에 D는 S(O)1-2이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00003
여기서
각각의 R1은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, OR4, SR4 및 N(R4)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 A-R14이고, 여기서 A는 부재하거나, 또는 (C1-C3)알킬, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R14는 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 3-12 원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R4는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시 또는 N(R5)2이고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이거나, 또는 2개의 R5는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 히드록시 또는 NH2이거나; 또는 D가 C(R3)2인 경우에, R3은 플루오린으로부터 추가적으로 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 플루오린이고;
D는 C(R3)2, O, 또는 S(O)1-2이고;
E는 NR1, CH2, C(R1)2, O 또는 -S(O)2이고;
각각의 R8은 부재하거나 또는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, OR4, SR4, N(R4)2, CN, 할로겐 및 CON(R4)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개의 R8은 임의로 연결되어 4-6 원 스피로-시클로알킬 고리, 시클로알킬 융합된 고리, 또는 G에 걸쳐있는 알킬렌 가교를 형성하고, 여기서 2개의 R8은 임의로 연결되어 카르보닐을 형성하고;
여기서 각각의 R4는 독립적으로 A-R14이고, 여기서 A는 부재하거나, 또는 (C1-C3)알킬, -C(O)- 또는 -SO2-이고 R14는 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 3-12 원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R4는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Q는 부재하거나 또는 O, S, NH 및 (C1-C8)알킬렌으로부터 선택된 2가 모이어티이고;
V는 N 또는 C이고, 여기서 V가 이중 결합을 형성하는 경우에 V는 탄소이고;
W는 N 또는 C이고, 여기서 W가 이중 결합을 형성하는 경우에 W는 탄소이고;
X는 N 또는 C이고, 여기서 X가 이중 결합을 형성하는 경우에 X는 탄소이고;
Y는 CR10, N, NR10, O 또는 S이고, 여기서 Y가 CR10인 경우에 각각의 R10은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, 할로겐, SH, S-(C1-C8)알킬 및 N(R11)2로부터 선택되고, 여기서 Y가 CR10 또는 N인 경우에 Y는 인접한 고리원과 이중 결합을 형성하고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나 또는 2개의 R11은 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는 Y는 C(R10)2이고 2개의 R10과 이들이 회합되어 있는 탄소는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 형성하고;
Z는 CR12, N, NR12, O 또는 S이고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, SH, S-(C1-C8)알킬 및 N(R13)2로부터 선택되고, 여기서 Z는 CR12 또는 N인 경우에 인접한 고리원과 이중 결합을 형성하고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R13은 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 X가 N이고, V는 C이고, W는 C이고 Y는 CR10인 경우에 Z는 NR12가 아니거나, 또는 Z는 C(R12)2이고 2개의 R12와 이들이 회합되어 있는 탄소는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 형성하고;
각각의 -----는 임의적인 결합이고, 여기서 2개 이하의 비-인접한 -----가 존재할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00004
여기서
각각의 R1은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, OR4, SR4 및 N(R4)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 A-R14이고, 여기서 A는 부재하거나, 또는 (C1-C3)알킬, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R14는 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 3-12 원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R4는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시 또는 N(R5)2이고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이거나, 또는 2개의 R5는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 히드록시 또는 NH2이거나; 또는 D가 C(R3)2인 경우에, R3은 플루오린으로부터 추가적으로 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 플루오린이고;
B는 N 또는 C이고;
E는 NR1, CH2, C(R1)2, O 또는 -S(O)2이고;
각각의 R8은 부재하거나 또는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, OR4, SR4, N(R4)2, CN, 할로겐 및 CON(R4)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개의 R8은 임의로 연결되어 4-6 원 스피로-시클로알킬 고리, 시클로알킬 융합된 고리, 또는 G에 걸쳐있는 알킬렌 가교를 형성하고, 여기서 2개의 R8은 임의로 연결되어 카르보닐을 형성하고;
여기서 각각의 R4는 독립적으로 A-R14이고, 여기서 A는 부재하거나, 또는 (C1-C3)알킬, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R14는 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 3-12 원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R4는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Q는 부재하거나 또는 O, S, NH 및 (C1-C8)알킬렌으로부터 선택된 2가 모이어티이고;
V는 N 또는 C이고, 여기서 V가 이중 결합을 형성하는 경우에 V는 탄소이고;
W는 N 또는 C이고, 여기서 W가 이중 결합을 형성하는 경우에 W는 탄소이고;
X는 N 또는 C이고, 여기서 X가 이중 결합을 형성하는 경우에 X는 탄소이고;
Y는 CR10, N, NR10, O 또는 S이고, 여기서 Y가 CR10인 경우에 각각의 R10은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, 할로겐, SH, S-(C1-C8)알킬 및 N(R11)2로부터 선택되고, 여기서 Y가 CR10 또는 N인 경우에 Y는 인접한 고리원과 이중 결합을 형성하고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나 또는 2개의 R11은 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는 Y는 C(R10)2이고 2개의 R10과 이들이 회합되어 있는 탄소는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 형성하고;
Z는 CR12, N, NR12, O 또는 S이고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, SH, S-(C1-C8)알킬 및 N(R13)2로부터 선택되고, 여기서 Z는 CR12 또는 N인 경우에 인접한 고리원과 이중 결합을 형성하고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R13은 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 X가 N이고, V는 C이고, W는 C이고 Y는 CR10인 경우에 Z는 NR12가 아니거나, 또는 Z는 C(R12)2이고 2개의 R12와 이들이 회합되어 있는 탄소는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 형성하고;
각각의 -----는 임의적인 결합이고, 여기서 2개 이하의 비-인접한 -----가 존재할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 하기 화합물을 포함하며, 여기서
Figure pct00005
는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00006
Figure pct00007
특정 실시양태에서,
Figure pct00008
는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00009
본 발명의 추가의 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 하기 화합물을 포함하며, 여기서
Figure pct00010
는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
특정 실시양태에서,
Figure pct00014
는 하기이다:
Figure pct00015
본 발명의 추가의 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00032
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 추가의 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
또한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본 발명에 제공된다.
추가적으로, 포유동물에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법이 본 발명에 제공된다. 비정상적 세포 성장은 암이다. 본원에 지칭되는 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우의 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종일 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료에 유용한 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다. 비정상적 세포 성장은 암이다. 본원에서 지칭되는 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우의 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종일 수 있다.
본 발명은 추가로 하기의 실시양태를 제공한다:
여기서
화학식 I 또는 화학식 II에 존재하는 바와 같은
Figure pct00049
는
하기로부터 선택된다:
Figure pct00050
본 발명의 추가의 실시양태는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 포유동물에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 추가의 실시양태는, 비정상적 세포 성장이 암인 본원에 기재된 바와 같은 이러한 치료 방법을 포함한다. 특히 이러한 방법에서, 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우의 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종이다.
또한 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료에 유용한 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도인 본 발명의 한 실시양태가 제공되며, 특히 여기서 비정상적 세포 성장은 암이고, 보다 상세하게는 여기서 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우의 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 인간을 비롯한 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우의 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종이다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 다음의 용어는 이하에서 논의되는 의미를 갖는다. 본 섹션에서 정의된 가변기, 예컨대 R, X, n 등은 단지 본 섹션 내에서 참조를 위한 것이고, 본 정의 섹션 밖에서 사용될 경우에 동일한 의미를 갖는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 여기 정의된 많은 기는 임의로 치환될 수 있다. 본 정의 섹션에서 전형적인 치환기의 목록은 예시적인 것이고, 본 명세서 및 청구 범위 내의 다른 곳에 정의된 치환기를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
"알케닐"은, 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2-, 또는 3-부테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "알케닐렌"은 알케닐의 2가 형태를 지칭한다.
"알콕시"는 -O-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 바람직하게는 C1-C8, C1-C7, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2 또는 C1 알킬이다.
"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자 ("(C1-C20)알킬"), 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자 ("(C1-C12)알킬"), 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자 ("(C1-C8)알킬") 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 ("(C1-C6)알킬") 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 ("(C1-C4)알킬")의 직쇄 및 분지쇄 기를 포함한 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 전형적 치환기는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 니트로, 실릴, 아미노 및 -NRxRy를 포함하고, 여기서 Rx 및 Ry는 예를 들어 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 카르보닐, 아세틸, 술포닐, 트리플루오로메탄술포닐 및, 조합되는 경우, 5- 또는 6원 헤테로지환족 고리를 포함한다. "할로알킬" 예를 들어 (C1-C8)할로알킬은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알킬을 지칭한다. "알킬렌"은 알킬의 2가 형태를 지칭한다.
"알키닐"은, 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-, 2-, 또는 3-부티닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "알키닐렌"은 알키닐의 2가 형태를 지칭한다.
"아미노"는 -NRxRy 기를 지칭하고, 여기서 Rx 및 Ry는 둘 다 수소이다.
"(C6-C12)아릴"은 완전 공액 파이-전자계를 갖는 6 내지 12개의 탄소 원자의 전부-탄소 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 기를 지칭한다. 유사하게, "(C5-C12)아릴"은 완전 공액 파이-전자계를 갖는 5 내지 12개의 탄소 원자의 전부-탄소 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 기를 지칭한다. 아릴 기의 예는 제한 없이 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이다. 아릴 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 전형적 치환기는 할로, 트리할로메틸, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, C-카르복시, O-카르복시, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 술피닐, 술포닐, 아미노 및 -NRxRy를 포함하며, Rx 및 Ry는 상기에 정의된 바와 같다.
"시아노"는 -C≡N 기를 지칭한다. 시아노는 CN으로 표현될 수 있다.
"(C3-C10)시클로알킬"은 3 내지 10 원 전부-탄소 모노시클릭 고리, 3 내지 10 원 전부-탄소 비시클릭 고리, 전부-탄소 5-원/6-원 또는 6-원/6-원 융합된 비시클릭 고리, 고리 중 1개 이상이 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나 어떠한 고리도 완전 공액 파이-전자계를 갖지 않는 멀티시클릭 융합된 고리 ("융합된" 고리계는 계내 각각의 고리가 계내 각각의 다른 고리와 인접 탄소 원자쌍을 공유하는 것을 의미한다), 및 가교된 전부-탄소 고리계를 지칭한다. 시클로알킬 기의 예는, 제한 없이, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥사디엔, 아다만탄, 시클로헵탄, 시클로헵타트리엔 등이다. 시클로알킬 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 전형적 치환기는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, C-카르복시, O-카르복시, O-카르바밀, N-카르바밀, C-아미도, N-아미도, 니트로, 아미노 및 -NRxRy를 포함하며, Rx 및 Ry는 상기에 정의된 바와 같다.
"할로겐" 또는 접두어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다. 바람직하게는 할로겐은 플루오로 또는 클로로를 지칭한다.
"헤테로알킬"은, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자가 NRx, N, O, 및 S(O)n (여기서 n은 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 1개 초과의 헤테로원자가 존재하는 경우, 전형적으로 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 예시적인 헤테로알킬은 알킬 에테르, 이차 및 삼차 알킬 아민, 아미드, 알킬 술피드 등을 포함한다. 상기 기는 말단 기 또는 가교 기일 수 있다. 본원에 사용된 노르말 쇄에 대한 언급은, 가교 기와 관련하여 사용되는 경우에 가교 기의 2개 말단 위치들을 연결하는 원자들의 직접 쇄를 지칭한다. "알킬"에서와 같이, "헤테로알킬" 상의 전형적 치환기는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 니트로, 실릴, 아미노 및 -NRxRy를 포함하고, 여기서 Rx 및 Ry는 예를 들면 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 카르보닐, 아세틸, 술포닐, 트리플루오로메탄술포닐 및, 조합되는 경우, 5- 또는 6원 헤테로지환족 고리이다. "헤테로알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 보유하는 헤테로알킬을 지칭한다. "헤테로알킬렌"은 헤테로알킬의 2가 형태를 지칭한다. "헤테로알케닐렌"은 헤테로알케닐의 2가 형태를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 NRx, N, O, 및 S(O)n (여기서 n은 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 고리 헤테로원자를 함유하고, 또한 완전 공액 파이-전자계를 갖는 5 내지 12개의 탄소 고리 원자의 모노시클릭 또는 융합된 고리 기를 지칭한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 상기 정의에 따라 (C2-C7) 헤테로아릴을 포함한다. 비치환된 헤테로아릴 기의 예는, 제한 없이 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 테트라졸, 트리아진 및 카르바졸이다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 전형적 치환기는 알킬, 시클로알킬, 할로, 트리할로메틸, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, 술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 아미노 및 -NRxRy를 포함하며, Rx 및 Ry는 상기 정의된 바와 같다. 제약상 허용되는 헤테로아릴은 본 발명의 화합물에 부착되어 제약 조성물로 제제화하고 후속적으로 그를 필요로 하는 환자에게 투여되기에 충분하게 안정한 것이다. 전형적인 모노시클릭 헤테로아릴 기의 예는
Figure pct00051
를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 융합된 고리 헤테로아릴 기의 예는
Figure pct00052
Figure pct00053
를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:
"헤테로시클릴"은 N, O, 및 S(O)n (여기서 n은 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자 및 1-9개의 탄소 원자를 함유하는 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 또는 융합된 고리계를 지칭한다. 고리는 또한 1개 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 그러나, 고리는 완전 공액 파이-전자계를 갖지 않는다. 바람직한 헤테로사이클은 상기 정의에 따라 (C2-C6)헤테로사이클을 포함한다. 적합한 포화 헤테로지환족 기의 예는
Figure pct00054
를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 부분 불포화 헤테로지환족 기의 예는
Figure pct00055
를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로시클릴 기는 독립적으로 할로, 저급 알킬, 카르복시로 치환된 저급 알킬, 에스테르 히드록시 또는 모노 또는 디알킬아미노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다. 더욱이, 헤테로사이클은 가교, 예컨대 헤테로사이클 상의 비-인접 탄소들 사이의 가교를 함유할 수 있으며, 가교는 1-2개의 탄소와 NRx, O, 및 S(O)n (여기서 n은 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 0-1개의 헤테로원자를 함유한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
"시험관내"는 예를 들어 제한 없이 시험 튜브 또는 배양 배지와 같은 인공 환경에서 수행되는 절차를 지칭한다.
"생체내"는 제한 없이 마우스, 래트 또는 토끼와 같은 살아있는 유기체 내에서 수행되는 절차를 지칭한다.
"임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있으나 반드시 일어날 필요는 없으며, 상기 기재는 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "알킬기로 임의로 치환된 헤테로사이클 기"는 알킬이 존재할 수 있으나 반드시 존재할 필요는 없으며, 상기 기재는 헤테로사이클 기가 알킬 기로 치환되는 상황 및 헤테로시클로 기가 알킬 기로 치환되지 않는 상황을 포함함을 의미한다.
"유기체"는 적어도 하나의 세포로 구성되는 임의의 살아있는 실체를 지칭한다. 살아있는 유기체는 예를 들어, 단일의 진핵 세포만큼 단순하거나 인간을 포함하는 포유동물만큼 복잡할 수 있다.
"제약상 허용되는 부형제"는 화합물의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 제약 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예는 제한 없이 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류 및 전분의 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 기름 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 그러한 염을 지칭한다. 이러한 염은 다음을 포함한다:
(i) 모 화합물의 유리 염기와 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 질산, 인산, 황산 및 과염소산 등, 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산 등의 반응에 의해 수득될 수 있는 산 부가염; 또는
(ii) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위 화합물을 형성할 경우에 형성된 염.
"제약 조성물"은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 생리학상/제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물 중 1종 이상과, 다른 화학적 성분, 예컨대 생리학상/제약상 허용되는 담체 및 부형제의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물의 목적은 유기체에의 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이다.
본원에서 사용된 "생리학상/제약상 허용되는 담체"는 유기체에 상당한 자극을 일으키지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.
"치료 유효량"은 치료될 장애의 증상 중 1종 이상을 어느 정도까지 경감시킬, 투여되는 화합물의 그러한 양을 지칭한다. 암의 치료에 관하여, 치료 유효량은 하기 효과 중 적어도 하나를 갖는 그러한 양을 지칭한다:
종양의 크기 감소;
종양 전이 억제 (즉, 어느 정도까지 늦추거나 바람직하게는 정지시킴);
어느 정도까지 종양 성장 억제 (즉, 어느 정도까지 늦추거나 바람직하게는 정지시킴), 및
암과 연관된 1종 이상의 증상을 어느 정도까지 완화 (또는 바람직하게는 제거).
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 메틸트랜스퍼라제 매개 세포 장애 및/또는 그에 수반하는 증상을 경감 또는 중지시키는 방법을 지칭한다. 특히 암에 관하여, 이러한 용어는 단순히 암이 이환된 개체의 기대 수명이 증가할 것이라는 것 또는 질환의 증상 중 1종 이상이 감소할 것이라는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물을 합성하는 일반 반응식은 본원의 실시예 섹션에서 찾을 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에서 본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은, 그의 염, 용매화물, 수화물 및 복합체, 및 그의 염의 용매화물, 수화물 및 복합체, 예컨대 그의 다형체, 입체이성질체 및 동위원소 표지된 버전에 대한 언급을 포함한다.
제약상 허용되는 염은 산 부가염 및 염기 염 (2염을 포함)을 포함한다. 적합한 산 부가염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다. 적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]를 참조하고, 그의 개시내용은 그 전문이 참조로 본원에 포함된다.
토실레이트, 히드로클로라이드 및 메실레이트 염이 관심이 있다.
본 발명 화합물의 제약상 허용되는 염은 화합물의 용액과 목적하는 산 또는 염기를 적절하게 서로 혼합하는 것에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전시켜 여과에 의해 수집할 수 있거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수할 수 있다. 염의 이온화 정도는 완전히 이온화된 것에서부터 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물과 1개 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들면, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에서 사용된다. 용어 '수화물'은 용매가 물인 경우에 사용된다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환된 것 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO일 수 있는 수화물 및 용매화물을 포함한다.
또한 상기 언급된 용매화물과 달리 약물 및 호스트(host)가 화학량론 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 약물-호스트 포접 복합체인 클라트레이트와 같은 복합체가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있는 2종 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 복합체가 또한 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 검토를 위해서는, 문헌 [J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조하며, 그 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
또한 본 발명의 화합물의 다형체, 전구약물 및 이성질체 (광학, 기하학적 및 호변이성질체 이성질체를 포함)는 본 발명의 범주 내에 있다.
그 자체로는 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않지만, 환자에게 투여되는 경우에 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 본 발명의 화합물으로 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 유도체. 이러한 유도체는 "전구약물"로 지칭된다. 전구약물의 사용에 관한 추가 정보는 문헌 ['Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있고, 그 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같은 "전구-모이어티"로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있으며, 그 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 예는 다음을 포함한다:
(i) 화합물이 카르복실산 관능기 -(COOH)를 함유하는 경우, 그의 에스테르, 예를 들어 수소의 (C1-C8)알킬로의 대체;
(ii) 화합물이 알콜 관능기 (-OH)를 함유하는 경우, 그의 에테르, 예를 들면, 수소의 (C1-C6)알카노일옥시메틸로의 대체; 및
(iii) 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기 (-NH2 또는 -NHR 여기서 R ≠ H)를 함유하는 경우, 그의 아미드, 예를 들어 1개 또는 2개의 수소의 (C1-C10)알카노일로의 대체
상기 예에 따른 대체 기의 추가의 예 및 다른 전구약물 유형의 예는 상기 언급된 참고문헌에서 찾을 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 특정 화합물은 그 자체로 본 발명의 화합물 중 다른 화합물의 전구약물로서의 역할을 할 수 있다.
1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 둘 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 적어도 1개의 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 보유하는 경우, 이들은 추가적으로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물이 시클로프로필 기 또는 다른 시클릭 기 (키랄성이 존재하는 경우) 및 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우에, 기하학적 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 화합물이, 예를 들어 케토 또는 옥심 기 또는 방향족 모이어티를 함유하는 경우에, 호변이성질체 이성질현상 ('호변이성질현상')이 발생할 수 있다. 단일 화합물은 1종 초과의 유형의 호변이성질현상을 나타낼 수 있다.
1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타내는 화합물을 포함한 본 발명 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태, 및 그의 1종 이상의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 반대이온이 광학 활성인 산 부가염 또는 염기 염, 예를 들어, D-락테이트 또는 L-리신 또는 라세미, 예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 또한 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익히 공지된 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리에 대한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들면 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)를 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어, 알콜과 반응시키거나 또는 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에, 산 또는 염기 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리되고 부분입체이성질체 중 1종 또는 둘 다를 익히 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환시킬 수 있다.
입체이성질체 집성체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술로 분리될 수 있고; 예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)]을 참조하며, 그 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소 예컨대, 2H 및 3H, 탄소의 동위원소 예컨대, 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소 예컨대, 36Cl, 플루오린의 동위원소 예컨대, 18F, 아이오딘의 동위원소 예컨대, 123I 및 125I, 질소의 동위원소 예컨대, 13N 및 15N, 산소의 동위원소 예컨대, 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 3H, 및 탄소-14, 14C가 그의 혼입 용이성 및 신속한 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양성자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은, 결정화의 용매가 동위원소 치환된 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO일 수 있는 용매화물을 포함한다.
제약 용도를 위해 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물 또는 그의 혼합물로서 투여될 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해, 예를 들어 고체 플러그, 분말, 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로웨이브 또는 고주파 건조가 이 목적을 위해 사용될 수 있다.
화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 회합된 제제로서 투여될 것이다. 용어 "부형제"는 본원에서 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 기재하기 위해 사용된다. 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 따라 크게 달라질 것이다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 그의 제조 방법은 예를 들면, 문헌 ['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾을 수 있으며, 그 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
경구 투여: 본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 수반할 수 있거나, 또는 화합물이 구강으로부터 혈류에 직접 들어가게 하는 협측 또는 설하 투여가 사용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제에는 고체 제제 예컨대 정제, 미립자를 함유하는 캡슐, 액체 또는 분말, 로젠지 (액체-충전 포함), 츄잉제(chews), 다중- 및 나노-미립자, 겔, 고용체, 리포솜, 필름 (점막-접착제 포함), 오뷸(ovule), 스프레이 및 액체 제제가 포함된다.
액체 제제는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있고 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제제는 또한 고체, 예를 들어, 사쉐로부터 재구성에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 개시내용이 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 by Liang 및 Chen (2001)]에 기재되어 있는 것들과 같이 빠르게 용해되는 속붕해성 투여 형태로 사용될 수도 있다.
정제 투여 형태의 경우, 용량에 따라, 약물은 투여 형태의 1 중량% 내지 80 중량%, 보다 전형적으로 투여 형태의 5 중량% 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 소듐 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%를 구성하게 된다.
결합제는 일반적으로 정제 제제에 응집 품질을 부여하는데 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스 (1수화물, 분무-건조된 1수화물, 무수물 등), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 2수화물을 함유할 수 있다.
정제는 임의로 표면 활성제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제 예컨대 이산화규소 및 활석을 포함할 수도 있다. 존재할 경우, 표면 활성제는 전형적으로 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량%의 양이며, 활택제는 전형적으로 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량%이다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 스테아르산마그네슘과 소듐 라우릴 술페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량%의 양으로 존재한다.
다른 통상적인 성분에는 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차단제가 포함된다.
예시적인 정제는 약 80 중량% 이하의 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 블렌드는 직접적으로 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 대안적으로, 정제 블렌드 또는 블렌드의 부분을 정제화 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화하거나, 용융 응결하거나 또는 압출할 수 있다. 최종 제제는 하나 이상의 층을 포함할 수 있으며, 코팅되거나 또는 코팅되지 않거나; 또는 캡슐화될 수 있다.
정제의 제제화에 대해서는 그의 개시내용이 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에 상세하게 논의되어 있다.
경구 투여를 위한 고체 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다.
적합한 변형 방출 제제는 미국 특허 번호 6,106,864에서 기재되어 있다. 고에너지 분산, 및 삼투 및 코팅 입자와 같은 다른 적합한 방출 기술에 대한 세부사항은 문헌 [Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 찾아볼 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 사용이 WO 00/35298에 기재되어 있다. 이들 참고문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
비경구 투여
본 발명의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로, 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치에는 바늘 (미세 바늘 포함) 주사기, 무-바늘 주사기 및 주입 기술이 포함된다.
비경구 제제는 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 pH 3 내지 9)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용을 위해서는 멸균 비-수성 용액으로 제제화하거나, 또는 적합한 비히클, 예컨대 발열원 무함유 멸균수와 함께 사용되는 건조된 형태로 제제화하는 것이 보다 적합할 수 있다.
예를 들어, 동결건조에 의한 멸균 조건 하에서의 비경구 제제의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익히 공지된 표준의 제약 기술을 사용하여 용이하게 수행될 수 있다.
비경구 용액의 제조로 사용된 본 발명의 화합물의 용해도는 적합한 제제화 기술, 예컨대 용해도-증진제의 혼입을 사용하여 증가될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식 데포로서 투여하기 위해 고체, 반고체, 또는 요변성 액체로서 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예에는 약물-코팅된 스텐트 및 PGLA 마이크로구체가 포함된다.
국소 투여
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소로, 즉 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 이 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있는데; 예를 들면 문헌 [J Pharm Sci, 88(10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참조. 다른 국소 투여 수단에는 전기천공, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 및 미세 바늘 또는 무-바늘 (예컨대 파우더젝트(Powderject)TM, 바이오젝트(Bioject)TM 등) 주사에 의한 전달이 포함된다. 이들 참고문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
국소 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다.
흡입/비강내 투여
본 발명의 화합물은 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 (단독, 예컨대 락토스와의 건조 블렌드 내 혼합물로서, 또는 예컨대 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 혼합된 혼합 성분 입자로서)의 형태로, 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 같은 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 전기유체역학을 사용하여 미세 연무를 생성시키는 아토마이저) 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이로서, 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 비강내 사용의 경우, 분말은 생체접착제, 예를 들면 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저, 또는 네뷸라이저는, 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성물질의 분산, 가용화 또는 연장 방출을 위한 적합한 대안적 작용제, 용매로서의 추진제(들) 및 임의적인 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제제에서 사용하기 전에, 약물 제품은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기 (전형적으로 5 마이크로미터 미만)로 미분화된다. 이는 임의의 적절한 파분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 (예컨대 젤라틴 또는 HPMC로 제조), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 베이스 예컨대 락토스 또는 전분, 및 성능 개질제 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘의 분말 믹스를 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 1수화물의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 후자이다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
전기유체역학을 사용하여 미세 연무를 생성하는 아토마이저에 사용하기에 적합한 용액 제제는 작동당 1 μg 내지 20 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 작동 부피는 1 μL 내지 100 μL로 달라질 수 있다. 전형적인 제제는 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함한다. 프로필렌 글리콜 대신 사용될 수 있는 대안적 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 소듐이 흡입/비강내 투여를 위해 의도된 본 발명의 제제에 첨가될 수 있다.
흡입/비강내 투여용 제제는 즉시 방출되도록, 및/또는 예컨대 폴리(DL-락트산-코글리콜산) (PGLA)을 사용하여 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 통상적으로 원하는 양의 본 발명 화합물을 함유하는 계량된 용량 또는 "퍼프(puff)"를 투여하도록 설정된다. 전체 1일 용량은 단일 용량으로, 또는 보다 통상적으로는 하루에 걸친 분할 용량으로 투여될 수 있다.
직장/질내 투여: 본 발명의 화합물은 예를 들면 좌제, 페사리 또는 관장제의 형태로 직장 또는 질내 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우에 다양한 대체물이 사용될 수 있다. 직장/질내 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다.
안구 투여: 본 발명의 화합물은 또한 전형적으로 등장성 pH-조정된 멸균 염수 중의 마이크로화 현탁액 또는 용액의 점적제 형태로, 직접적으로 눈 또는 귀에 투여될 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (예를 들어 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체 예컨대 가교 결합 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어, 겔란 검이 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
안구/이내 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 또는 프로그램형 방출을 포함한다.
다른 기술
본 발명의 화합물은 상기 언급된 투여 방식들 중 어느 것에서의 사용을 위해 그의 용해도, 용해 속도, 맛-차단, 생체이용률 및/또는 안정성을 향상시키기 위하여, 가용성 거대분자체, 예컨대 시클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합될 수 있다.
약물-시클로덱스트린 복합체는, 예를 들어, 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 및 비-포접 복합체 둘 다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접 복합체화에 대한 대안으로서, 시클로덱스트린은 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제, 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적으로 가장 흔히 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이고, 그 예는 PCT 공개 번호 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148호에서 찾아볼 수 있으며, 그 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
투여량: 활성 화합물이 투여되는 양은 치료받을 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여율, 화합물의 성질, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 그러나, 효과적인 투여량은 전형적으로는 단일 또는 분할 용량으로 1일 당 체중 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg 인간의 경우, 이는 약 0.07 내지 약 7000 mg/일, 바람직하게는 약 0.7 내지 약 2500 mg/일에 달하게 된다. 일부 경우에서는 상기 언급된 범위의 하한치 미만인 투여량 수준이 더 적정할 수 있는 반면, 다른 경우에서는 어떠한 유해 부작용도 야기하지 않으면서 더 많은 용량이 사용될 수 있는데, 이러한 더 많은 용량은 전형적으로 하루에 걸친 투여를 위하여 수회의 더 적은 용량으로 분할된다.
부분의 키트: 예를 들어 특정한 질환 또는 상태를 치료하기 위한 목적으로 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있으므로, 2종 이상의 제약 조성물 (이 중 적어도 1종은 본 발명에 따른 화합물을 함유함)이 편리하게는 조성물의 공투여에 적합한 키트의 형태로 조합될 수 있다는 것이 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 본 발명의 키트는 2종 이상의 개별 제약 조성물 (이 중 적어도 1종은 본 발명의 화합물을 함유함), 및 상기 조성물들을 개별적으로 유지하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 친숙한 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예컨대 경구 및 비경구 투여 형태를 투여하거나, 개별적인 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하거나, 개별적인 조성물을 서로에 대하여 적정하기에 특히 적합하다. 순응도를 보조하기 위해, 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함하고, 기억 보조물이 제공될 수도 있다.
실시예:
기재된 일부의 단계에 대해 반응하길 원하지 않는 잠재적 반응성 관능기를 보호하거나 또는 상기 보호기를 후속적으로 절단하는 것이 필요할 수 있다. 그러한 경우에서, 임의의 적합한 보호 라디칼이 사용될 수 있다. 특히, 보호 및 탈보호의 방법, 예컨대 문헌 [T.W. Greene (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) 또는 P. J. Kocienski (Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994)]에 기재된 것을 사용할 수 있다.
본원에 기재된 모든 반응 및 본원에 사용된 신규 출발 물질의 제조는 통상적이고, 그의 수행 또는 제조를 위한 적절한 시약 및 반응 조건뿐만 아니라 목적 생성물을 단리하기 위한 절차는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 문헌 선례 및 본원의 실시예 및 제조예를 참조로 하여 잘 알려진 것이다.
하기 약어가 본원에 사용될 수 있다:
Ac (아세틸); AcCl (아세틸 클로라이드); AcOH 또는 HOAc (아세트산); Ac2O (아세트산 무수물); aq (수성); Boc 또는 boc (tert-부톡시카르보닐); ca. (약 또는 대략); CDCl3 (중수소화 클로로포름); CH2Cl2 및/또는 DCM (디클로로메탄); DAST (디에틸아미노황 트리플루오라이드); DCE (디클로로에탄); DEA (디에틸아민); DIBAL 또는 DIBAL-H (디이소부틸알루미늄 히드라이드); DIC (디이소프로필카르보디이미드); DIPEA 또는 휘니그 염기 (N,N-디이소프로필에틸아민); DMA (디메틸아세트아미드); DMF (디메틸포름아미드);DME (에틸렌 글리콜); DMP (데스-마르틴 퍼아이오디난); DMAP (4-디메틸아미노피리딘); DMSO (디메틸술폭시드); DMSO-d6 (중수소화 디메틸술폭시드); EDC 또는 EDCI (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드); Et (에틸); Et3N 또는 TEA (트리에틸아민); EtOH (에탄올); EtOAc (에틸 아세테이트); Et2O (디에틸 에테르); g 또는 gm (그램 또는 그램); HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트); HBTU (o-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트); HMPT (트리스(디메틸아미노)포스핀); HPLC (고성능 액체 크로마토그래피); HOBT (1-히드록시 벤조트리아졸); h 또는 hr (적절한 것으로, 시간); iBu (이소부틸); IPA (이소-프로필 알콜); iPr (이소프로필); iPrOAc (이소프로필 아세테이트); KHMDS (칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드); KOAc (아세트산칼륨); LCMS (액체 크로마토그래피-질량 분광측정법); LiHMDS (리튬 비스(트리메틸실릴)아미드); Me (메틸); MeOH (메탄올); MeOD (중수소화 메탄올); MeCN (아세토니트릴); m 또는 min (적절한 것으로, 분 또는 분); mg (밀리그램 또는 밀리그램); Ms (메틸술포닐); MsCl (메탄술포닐 클로라이드); N (노르말); NBS (N-브로모숙신이미드); NFSI (N-플루오로디벤젠술폰이미드); NMR (핵 자기 공명); nBu (n-부틸); nBuLi (n-부틸 리튬); nPr (n-프로필); Pd/C (탄소 상 팔라듐); Pd2(dba)3 (트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)); Pd(dppf)Cl2 ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)); PH (페닐); PTSA 또는 pTSA (p-톨루엔 술폰산); Rt (체류 시간); rt (실온); RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN] ([N-[(1R,2R)-2-(아미노-κN)-1,2-디페닐에틸]-4-메틸벤젠술폰아미데이토-κN]클로로[(1,2,3,4,5,6-η)-1-메틸-4-(1-메틸에틸)벤젠]-루테늄); s 또는 sec (적절한 것으로, 초 또는 초); 셀렉트플루오르 (N-클로로메틸-N'-플루오로트리에틸렌디암모늄 비스(테트라플루오로보레이트)); SEM (2-트리메틸실릴에톡시메톡시); SFC (초임계 유체 크로마토그래피); Si-티올 (실리카 1-프로판티올); T3P (프로필포스폰산 무수물); TBAF (테트라부틸 암모늄 플루오라이드); TBDMSCl (t-부틸-디메틸실릴 클로라이드); TBME 또는 MTBE (tert-부틸 메틸 에테르); t-BuOH (2-메틸-2-프로판올, tert-부탄올 또는 tert-부틸 알콜); TDA-1 (트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민 또는 트리스(3,6-디옥사헵틸)아민); TEA, NEt3 또는 Et3N (트리에틸아민); TFA (트리플루오로아세트산); THF (테트라히드로푸란); THP (테트라히드로피란); TLC (박층 크로마토그래피); TMS (트리메틸실릴); TMSCl (트리메틸실릴 클로라이드); TMSCF3 (트리메틸(트리플루오로메틸)실란); Tos 또는 토실 (4-톨루엔술포닐); TOSMIC (p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드); UV (자외선).
카르보뉴클레오시드 화합물에 대한 일반적 합성 반응식
반응식 1:
Figure pct00056
반응식 1에 예시된 바와 같은 화합물 예컨대 1a는 구입하거나 또는 합성할 수 있다 (Chem. Rev., 2012, 112 (8), pp 4642-4686). 전형적으로, 메틸 (1S,2R,3S,4R)-4-아미노-2,3-디히드록시시클로펜탄-1-카르복실레이트는 적절하게 관능화된 피리미딘 또는 다른 헤테로사이클과 반응하여 화합물 예컨대 1b를 수득할 수 있다. 이 반응은 DMSO, DMA 또는 DMF 중 디이소프로필에틸아민 또는 트리메틸아민과 같은 조건 또는 DMSO 중 플루오린화세슘을 사용하는 조건을 사용한 표준 친핵성 방향족 치환을 통해 달성할 수 있다. 대안적 반응 조건은 금속 커플링 반응, 예컨대 팔라듐 커플링을 포함할 수 있다. 1b와 같은 화합물의 1c와 같은 화합물로의 고리화는 다양한 조건 예를 들어 A의 원자 유형에 따라 축합 또는 금속 커플링 하에 일어날 수 있다. 온화한 산 중 아세톤 또는 2,2-디메톡시프로판을 사용하여 디올의 보호를 수행하여 1d를 생성할 수 있다. 알킬 및 아릴 금속 시약 예컨대 알킬 및 아릴 그리냐르 (M= Mg), 알킬 및 아릴 리튬 시약, 알킬 및 아릴 큐프레이트, 알킬 및 아릴 아연산염뿐만 아니라 다른 유기금속 시약을 사용하여, 1d와 같은 에스테르를 알킬 및 아릴 케톤 예컨대 1e로 전환할 수 있다. 전형적으로, 이러한 반응은 에테르성 용매 예컨대 THF, MeTHF, 디옥산 또는 유사한 용매 중에서 -78℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행한다. 환원 시약 예컨대 NaBH4, LiBH4, LiAlH4, DIBAL 등을 사용하여 알킬 및 아릴 케톤 예컨대 1e를 2급 알콜 예컨대 1f로 전환할 수 있다. 이들 반응은 전형적으로 다양한 용매 예컨대 DCM, THF, MeOH, EtOH 등 중에서 다양한 온도에서 수행할 수 있다. 키랄 환원 조건 예컨대 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN] 및 포름산나트륨을 사용하여, 알킬 및 아릴 케톤 예컨대 1e는 우선적으로 부분입체이성질체적으로 풍부한 2급 알콜 예컨대 1f로 전환할 수 있다 (J. Org. Chem, 2014, 79, 3238-3243). 전형적으로 이들 반응은 EtOAc 용매 중에서 수행하고 실온에서 실행한다. 최종적으로, 산 예컨대 TFA 또는 묽은 HCl로 처리하여 화합물 예컨대 1f를 탈보호 하여 트리올 화합물 예컨대 1g를 수득할 수 있다. 전형적으로 이들 반응은 물의 존재 하에 0℃ 또는 실온에서 수행한다. 화합물은 매 단계에서 표준 기술 예컨대 예컨대 칼럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC에 의해 정제할 수 있다. 필요한 경우에, 1f 또는 1g의 부분입체이성질체의 분리는 관련 기술분야에 알려진 표준 방법 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에 수행하여 단일 부분입체이성질체를 수득할 수 있다.
반응식 2:
Figure pct00057
반응식 2에 예시된 바와 같이, 화합물 예컨대 1d를 염기로 가수분해하여 산 2a를 수득할 수 있다. 전형적으로 이들 반응은 수산화물 공급원, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 등을 사용하여 수행한다. 카르복실산 2a와 유사한 화합물은 N,O-디메틸히드록실아민 HCl 및 표준 아미드 커플링 시약, 예컨대 HOBT 및 EDCI, T3P 또는 HATU와 염기 예컨대 DIPEA 또는 TEA로 처리하여 화합물 예컨대 웨인렙 아미드 2b로 전환한다. 전형적으로, 이들 반응은 용매 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 수행하고, 0℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행한다. 알킬 및 아릴 금속 시약 예컨대 알킬 및 아릴 그리냐르 (M= Mg), 알킬 및 아릴 리튬 시약, 알킬 및 아릴 큐프레이트, 알킬 및 아릴 아연산염뿐만 아니라 다른 유기금속 시약을 사용하여, 웨인렙 아미드 예컨대 2b를 알킬 및 아릴 케톤 예컨대 1e로 전환한다. 전형적으로 이들 반응은 에테르성 용매 예컨대 THF, MeTHF, 디옥산 또는 유사한 용매 중에서 -78℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행한다.
반응식 3:
Figure pct00058
반응식 3에 예시된 바와 같이, 화합물, 예컨대 3a [(3aS,4R,7S,7aR)-2,2-디메틸테트라히드로-4,7-메타노[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-6(3aH)-온]을 구입하거나 또는 합성하여 (Chem. Rev., 2012, 112 (8), 4642-4686), 시약 예컨대 Boc 무수물 또는 벤조일 클로라이드를 사용하여 카르바메이트로서 보호하여 락탐 예컨대 3b를 생성할 수 있다. 알킬 및 아릴 금속 시약 예컨대 알킬 및 아릴 그리냐르 (M= Mg), 알킬 및 아릴 리튬 시약, 알킬 및 아릴 큐프레이트, 알킬 및 아릴 아연산염뿐만 아니라 다른 유기금속 시약을 사용하여, 이들 활성화 락탐 (3b)을 알킬 및 아릴 케톤 예컨대 3c로 전환한다. 전형적으로 이들 반응은 에테르성 용매 예컨대 THF, MeTHF, 디옥산 또는 유사한 용매 중에서 -78℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행한다. 환원 시약 예컨대 NaBH4, LiBH4, LiAlH4, DIBAL 등을 사용하여 알킬 및 아릴 케톤 예컨대 3c를 2급 알콜 예컨대 3d로 전환할 수 있다. 이들 반응은 전형적으로 다양한 용매 예컨대 DCM, THF, MeOH, EtOH 등 중에서 다양한 온도에서 수행할 수 있다. 키랄 환원 조건 예컨대 RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN] 및 포름산나트륨을 사용하여, 알킬 및 아릴 케톤 예컨대 3c는 우선적으로 부분입체이성질체적으로 풍부한 2급 알콜 예컨대 3d로 전환할 수 있다 (J. Org. Chem, 2014, 79, 3238-3243). 전형적으로 이들 반응은 EtOAc 용매 중에서 수행하고 실온에서 실행한다. 생성된 2급 알콜 예컨대 3d는 직각 탈보호 전략을 제공하는 다양한 시약을 사용하여 반응 중 이전에 도입된 카르바메이트로 보호할 수 있다. 이러한 시약은 TMSCl, TESCl, TBDMSCl, TIPSCl 등을 포함한다. 어떤 카르바메이트가 도입되었는지에 따라 다양한 방법을 통해 화합물 예컨대 3e를 탈보호 하여 화합물 예컨대 3f를 수득할 수 있다. 예는 Boc 카르바메이트의 경우 묽은 트리플루오로아세트산 용액을 사용하는 것 또는 벤조일 카르바메이트의 경우 Pd 촉매 및 수소 기체를 사용한 가수소분해를 포함한다. 화합물 예컨대 3f는 적절하게 치환된 헤테로사이클과 친핵성 방향족 치환으로 반응하여 화합물 예컨대 3g를 수득할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 DMSO, DMA 또는 DMF 중 유기 염기 예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 트리메틸아민 또는 DMSO 중 플루오린화세슘을 사용하는 조건을 사용하여 달성한다. 대안적 반응 조건은 금속 커플링 반응, 예컨대 팔라듐 커플링을 포함할 수 있다. 3g와 같은 화합물의 3h와 같은 화합물로의 고리화는 다양한 조건 예를 들어 A의 원자 유형에 따라 축합 또는 금속 커플링 하에 일어날 수 있다. 최종적으로, 산 예컨대 TFA 또는 묽은 HCl로 처리하여 화합물 예컨대 3h를 탈보호 하여 트리올 화합물 예컨대 3i를 수득할 수 있다. 전형적으로 이들 반응은 물의 존재 하에 0℃ 또는 실온에서 수행한다. 화합물은 매 단계에서 표준 기술 예컨대 예컨대 칼럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC에 의해 정제할 수 있다. 필요한 경우에, 3d 또는 이후 임의의 화합물의 부분입체이성질체의 분리는 관련 기술분야에 알려진 표준 방법 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에 수행하여 단일 부분입체이성질체를 수득할 수 있다.
반응식 4:
Figure pct00059
반응식 4에 예시된 바와 같은 화합물, 예컨대 4a [(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올]은 구입하거나 또는 합성할 수 있다 [J. Perkin Trans. I, 1985, 1437; Tetrahedron Letters, 2000, (41) 9537-9530]. 화합물 예컨대 4a는 적절하게 치환된 헤테로사이클과 친핵성 방향족 치환을 통해 화합물 예컨대 4b를 수득할 수 있다. 4b와 같은 화합물의 4c와 같은 화합물로의 고리화는 다양한 조건 예를 들어 A의 원자 유형에 따라 축합 또는 금속 커플링 하에 일어날 수 있다. 화합물 예컨대 4c는 적절하게 치환된 플루오로벤젠과 친핵성 방향족 치환을 통해 페놀 에테르 예컨대 4d를 수득할 수 있다. 최종적으로, 산 예컨대 TFA 또는 묽은 HCl로 처리하여 화합물 예컨대 4d를 탈보호 하여 디올 화합물 예컨대 4e를 수득할 수 있다. 전형적으로 이들 반응은 물의 존재 하에 0℃ 또는 실온에서 수행한다. 화합물은 매 단계에서 표준 기술 예컨대 예컨대 칼럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC에 의해 정제할 수 있다. 필요한 경우에, 4a 또는 이후 임의의 화합물의 부분입체이성질체의 분리는 관련 기술분야에 알려진 표준 방법 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에 수행하여 단일 부분입체이성질체를 수득할 수 있다.
반응식 5:
Figure pct00060
반응식 5에 예시된 바와 같은 화합물, 예컨대 5a는 구입하거나 또는 합성할 수 있다 (Chemical Science, 2010, 1, p427; Journal of American Chemical Society, 2000, 122, p5947; Organic Letters, 2012, 14(9), p2254). 다양한 팔라듐 촉매 및 키랄 리간드를 사용하여 화합물 예컨대 5a는 적절하게 치환된 헤테로사이클과 비대칭 알릴 알킬화하여 화합물 예컨대 5b를 형성할 수 있다. 다양한 팔라듐 촉매 및 리간드를 사용하여 화합물 예컨대 5b는 적절하게 치환된 페놀 또는 히드록시헤테로사이클과 알릴 알킬화를 통해 화합물 예컨대 5c를 형성할 수 있다. 시약 예컨대 사산화오스뮴 또는 과망가니즈산칼륨을 사용하여 화합물 예컨대 5c를 디히드록실화하여 디올 예컨대 5d를 형성할 수 있다. 화합물은 매 단계에서 표준 기술 예컨대 예컨대 칼럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC에 의해 정제할 수 있다. 필요한 경우에, 5d의 부분입체이성질체의 분리는 관련 기술분야에 알려진 표준 방법 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에 수행하여 단일 부분입체이성질체를 수득할 수 있다.
반응식 6:
Figure pct00061
반응식 6에 예시된 바와 같이, 다양한 팔라듐 촉매 및 키랄 리간드를 사용하여 화합물 예컨대 5a는 적절하게 치환된 페놀 또는 히드록시헤테로사이클과 비대칭 알릴 알킬화를 통해 화합물 예컨대 6a를 형성할 수 있다. 다양한 팔라듐 촉매 및 키랄 리간드를 사용하여 화합물 예컨대 6a는 적절하게 치환된 헤테로사이클과 알릴 알킬화를 통해 화합물 예컨대 5c를 형성할 수 있다. 시약 예컨대 사산화오스뮴 또는 과망가니즈산칼륨을 사용하여 화합물 예컨대 5c를 디히드록실화하여 디올 예컨대 5d를 형성할 수 있다.
반응식 7:
Figure pct00062
반응식 7에 예시된 바와 같이, 수산화물 공급원 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 등을 사용하여 화합물 예컨대 5b는 화합물 예컨대 7a로 가수분해될 수 있다. 화합물 예컨대 7a는 적절하게 치환된 헤테로사이클과 친핵성 방향족 치환을 통해 화합물 예컨대 7b를 수득할 수 있다. 시약 예컨대 사산화오스뮴 또는 과망가니즈산칼륨을 사용하여 화합물 예컨대 7b를 디히드록실화하여 디올 예컨대 7c를 형성할 수 있다. 화합물은 매 단계에서 표준 기술 예컨대 예컨대 칼럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC에 의해 정제할 수 있다. 필요한 경우에, 7c의 부분입체이성질체의 분리는 관련 기술분야에 알려진 표준 방법 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에 수행하여 단일 부분입체이성질체를 수득할 수 있다.
반응식 8:
Figure pct00063
반응식 8에 예시된 바와 같이, 수산화물 공급원 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 등을 사용하여 화합물 예컨대 6a는 화합물 예컨대 8a로 가수분해될 수 있다. 화합물 예컨대 8a는 적절하게 치환된 헤테로사이클과 친핵성 방향족 치환을 통해 화합물 예컨대 8b를 수득할 수 있다. 시약 예컨대 사산화오스뮴 또는 과망가니즈산칼륨을 사용하여 화합물 예컨대 8b를 디히드록실화하여 디올 예컨대 8c를 형성할 수 있다. 화합물은 매 단계에서 표준 기술 예컨대 예컨대 칼럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC에 의해 정제할 수 있다. 필요한 경우에, 8c의 부분입체이성질체의 분리는 관련 기술분야에 알려진 표준 방법 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에 수행하여 단일 부분입체이성질체를 수득할 수 있다.
실시예 1 (반응식 A): (1S,2R,3R,5R)-3-((R)-1-히드록시에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (A-12)의 합성
실시예 2 (반응식 A): (1S,2R,3R,5R)-3-((S)-1-히드록시에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (A-13)의 합성
반응식 A
Figure pct00064
단계 1
(1R,4S,5R,6S)-5,6-디히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 (A-2)의 합성
이소아밀 알콜 (500 mL) 및 물 (500 mL) 중 (1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 A-1 (Chemical Reviews, 2012, 112 (8), pp 4642-4686) (100 g, 916 mmol) 및 NMO (118 g, 1.01 mol)의 담황색 2상 혼합물에 실온 (15℃)에서 t-BuOH (1.5 g, 5.9 mmol, 76 mL) 중 2.5% OsO4을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온 (15℃)으로 냉각시켰다. NaHSO3 (12 g)을 첨가하고, 실온에서 (15℃)을 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 물질 (150 g)을 암색 고체로서 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 MeOH 중 DCM = 10%로 용리시키면서 정제하여 A-2 (90 g, 69%)을 담분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 (br. s., 1H), 5.00 (dd, J=21.3, 22.6 Hz, 2H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.93 - 1.67 (m, 2H)
단계 2
메틸 (1S,2R,3S,4R)-4-아미노-2,3-디히드록시시클로펜탄-1-카르복실레이트-HCl (A-3)의 합성
실온 (15℃)에서 화합물 A-2 (33 g, 231 mmol)를 MeOH (500 mL) 중 4N HCl에 첨가하였다. 현탁액을 실온 (15℃)에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 현탁시키고, 여과하였다. 고체를 DCM으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 A-3 (45 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 176; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 4.27 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (q, J=8.4 Hz, 1H), 2.97 (dt, J=5.0, 8.8 Hz, 1H), 2.49 (td, J=8.5, 13.8 Hz, 1H), 1.83 (td, J=9.2, 13.7 Hz, 1H)
단계 3
메틸 (1S,2R,3S,4R)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시시클로펜탄-1-카르복실레이트 (A-4)의 합성
EtOH (400 mL) 중 백색 현탁액 화합물 A-3 (42 g, 200 mmol) 및 2-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)아세트알데히드 (40 g, 209 mmol)에 Et3N (40.4 g, 400 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 약 100 mL로 농축시켰다. 잔류물을 NH4Cl 수성 (500 mL)에 붓고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 A-4 (60 g, >99%)을 적색 검으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1] 312
단계 4
메틸 (3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르복실레이트 (A-5)의 합성
2,2-디메톡시프로판 (300 mL) 및 아세톤 (300 mL) 중 조 화합물 A-4 (60 g, 192 mmol)의 용액에 TsOH.H2O (40 g, 212 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온 (15℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3 (1000 mL)에 붓고, EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc 0-100%로 용리시키면서 정제하여 A-5 (42 g, 62%)을 황색 검으로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하였다. LCMS [M+1] 352; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.29 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 2H), 5.03 - 4.98 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.12 (ddd, J=5.3, 7.6, 10.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
단계 5
메틸 (3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르복실레이트 (A-6)의 합성
건조 THF (125 mL) 중 A-5 (15 g, 42.6 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (1.97 g, 1.71 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액에 Zn(Me)2의 1M 용액 (171 mL, 171 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 4회 탈기하였다. 황색 용액을 환류 하에 3시간 동안 가열하였고, 이는 암색 용액으로 변했다. 혼합물을 냉각된 수성 NH4Cl (200 mL)에 조심스럽게 붓고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질 (18 g)을 황색 검으로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 석유 에테르 0에서 100%로 용리시키면서 정제하여 A-6 (13.5 g, 96%)을 황색 검으로서 수득하였다. [α]20 D -21.57° (c= 8.4 mg/mL, 메탄올). LCMS [M+1] 332; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.74 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.06 (m, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)
단계 6
(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (A-7)의 합성
THF (100 mL)/H2O (100 mL) 중 A-6 (13 g, 33 mmol) 및 LiOH (2.8 g, 66.7 mmol)의 혼합물을 실온 (15℃)에서 4시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)는 대부분의 출발 물질이 소모되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 2)로 세척하였다. 수성 층에 H3PO4 (3.6 g, 37 mmol)를 첨가하고, EtOAc/THF (50 mL/50 mL x 5)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 A-7 (8.9 g, 84%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 318; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.26 (br. s, 1H), 6.59 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.25 (t, J=5.3 Hz, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 2H), 3.18 (ddd, J=4.8, 7.8, 10.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 5H), 1.60 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)
단계 7
(3aR,4S,6R,6aS)-N-메톡시-N,2,2-트리메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르복스아미드 (A-8)의 합성
THF 중 조 A-7 (7 g, 22.1 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민-HCl (4.30 g, 44.1 mmol)의 현탁액 (140 mL)에 DIPEA (11.4 g, 88.2 mmol) 및 50% T3P (28.1 g, 25.8 mL, 44.1 mmol)을 실온 (15℃)에서 첨가하였다. 생성된 적색 용액을 실온 (15℃)에서 20시간 동안 교반하였다. LCMS는 주요 피크가 목적 화합물임을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 NH4Cl, 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 A-8 (7.3 g, 91.8%)을 황색 검으로서 수득하였다. [α]20 D +27.30° (c= 2.82 mg/mL, 메탄올); LCMS [M+1] 361; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.31 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 4.91 (dd, J=5.6, 7.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)
단계 8
1-((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄-1-온 (A-9)의 합성
THF (5.39 mL) 중 A-8 (130 mg, 0.361 mmol)의 담황색 용액에 0℃에서 MeMgBr (디에틸 에테르 중 3.0 M 용액, 0.144 mL, 0.433 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 수성 NH4Cl (40 mL)로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A-9 (110 mg, 97%)를 황색 오일로서 수득하였고 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 9
(R)-1-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄-1-올 (A-10) 및 (S)-1-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄-1-올 (A-11)의 합성
건조 MeOH (6 mL) 중 A-9 (110 mg, 0.349 mmol)의 황색 용액에 0℃에서 NaBH4 (26 mg, 0.698 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 백색 고체 (150 mg)를 수득하였으며, 이를 키랄 SFC에 의해 분리하여 A-10 (62 mg, 56%) 및 A-11 (61 mg, 55%)을 수득하였고 이를 그대로 사용하였다.
단계 10
(1S,2R,3R,5R)-3-((R)-1-히드록시에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (A-12) 및 (1S,2R,3R,5R)-3-((S)-1-히드록시에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (A-13)의 합성
H2O (1 mL) 중 A-10 (74 mg, 0.02 mmol)의 황색 현탁액에 0℃에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온 (15℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 K2CO3 (10 mL)을 pH 7-8이 될 때까지 혼합물 (0℃)에 천천히 첨가하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 A-12 (34 mg, 53%)를 수득하였다. LCMS [M+1] 278; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.37 (dd, J=5.8, 9.3 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=2.9, 5.6 Hz, 1H), 3.81 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.31 (td, J=8.3, 12.7 Hz, 1H), 2.07 (ddt, J=2.8, 5.9, 9.0 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J=9.3, 10.9, 12.7 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H)
H2O (1.5 mL) 중 A-11 (74 mg, 0.23 mmol)의 황색 현탁액에 TFA (1.5 mL)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온 (20℃)에서 2시간 동안 교반하고 이어서 20% K2CO3로 pH=7로 조정하였다. 수성 상을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 A-13 (45 mg, 70%)을 수득하였다. LCMS [M+1] 278; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.59 (s, 1 H), 7.61 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 5.03 - 5.12 (m, 1 H), 3.92 - 4.30 (dd, J=8.60, 5.95 Hz, 1 H), 3.92 - 4.03 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.28 (dt, J=12.57, 8.27 Hz, 1 H), 2.06 (tt, J=8.71, 4.30 Hz, 1 H), 1.88 - 1.99 (m, 1 H), 1.22 (d, J=6.62 Hz, 3 H)
실시예 3-16을 반응식 A와 유사한 화학을 사용하여 단계 8에 대한 적절한 그리냐르 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
(3,4,5-트리플루오로페닐)마그네슘 브로마이드의 합성 (실시예 13 & 14의 경우)
Figure pct00071
마그네슘 (264 mg, 11.0 mmol) 및 THF의 혼합물 (5 mL)에 아이오딘 (5.0 mg) 및 THF (0.5 mL) 중 5-브로모-1,2,3-트리플루오로벤젠 (211 mg, 1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, THF (4.5 mL) 중 5-브로모-1,2,3-트리플루오로벤젠 (1.9 g, 9 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 가열하고, 용액을 실온으로 냉각시키고, 직접 후속 단계에 사용하였다.
실시예 15 & 16 (반응식 B)을 단계 8에서 메틸마그네슘 브로마이드 대신 2,6-디메틸피리딘 및 반응식 nBuLi를 사용하여 반응식 A와 유사한 화학을 사용하여 제조하였다.
반응식 B
Figure pct00072
-75℃에서 건조 THF (8 mL) 중 2.6-디메틸 피리딘 (168 mg, 1.56 mmol)의 용액에 n-BuLi (125 mg, 1.96 mmol, 1.22 mL, 1.6 M)를 적가하고, 온도를 약 -70℃에서 유지하였다. 생성된 현탁액을 -75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 건조 THF (4 mL) 중 A-8 (282 mg, 0.782 mmol)의 용액을 -75℃에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 -75℃에서 교반하고 실온으로 가온되도록 하고 실온에서 교반하고, 밤새 교반하였다. THF을 증발시키고, 조 생성물에 H2O를 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% MeOH/EtOAc로 정제하여 169 mg의 B-1 (53% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1] 407.15.
Figure pct00073
실시예 17 (반응식 C): (1S,2R,3S,5R)-3-(1-히드록시시클로프로필)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (C-2)
반응식 C
Figure pct00074
단계 1
1-((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)시클로프로판-1-올 (C-1)의 합성
건조 THF (6.32 mL) 중 A-6 (140 mg, 0.422 mmol)의 담황색 용액에 실온 (13℃)에서 Ti(OiPr)4 (168 mg, 0.591 mmol) 및 EtMgBr (디에틸 에테르 중 3.0 M 용액, 0.845 mL, 2.53 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 13℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 H2O (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc/DCM 0-100%로 용리시키면서 정제하여 C-1 (90 mg, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 330; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.94 (dd, J=3.3, 6.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.11 (d, J=3.0 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.25 (d, J=3.8 Hz, 1H), 0.93 (d, 1H), 0.88 - 0.78 (m, 1H), 0.77 - 0.67 (m, 1H), 0.60 - 0.51 (m, 1H)
단계 2
(1S,2R,3S,5R)-3-(1-히드록시시클로프로필)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (C-2)의 합성
H2O 중 C-1 (65 mg, 0.20 mmol)의 현탁액 (3 mL)에 0℃에서 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온 (13℃)에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20% K2CO3 수성 (50 mL)에 붓고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 C-2 (50 mg, 88%)를 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 290; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.77 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.19 (td, J=6.3, 8.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.19 (td, J=8.5, 12.8 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.63 (dt, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 0.67 - 0.60 (m, 1H), 0.57 - 0.48 (m, 2H), 0.46 - 0.39 (m, 1H)
실시예 18 (반응식 D): (1S,2R,3S,5R)-3-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (D-2)
반응식 D
Figure pct00075
단계 1
2-((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)프로판-2-올 (D-1)의 합성
건조 THF (6.77 mL) 중 A-6 (150 mg, 0.453 mmol)의 담황색 용액에 MeMgBr (디에틸 에테르 중 3.0 M 용액, 0.905 mL, 2.72 mmol)을 실온 (13℃)에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 13℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 H2O (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 (160 mg)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc/DCM 0-100%로 용리시키면서 정제하여 D-1 (120 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 332; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (s, 1H), 7.26 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J=6.0, 8.3, 10.8 Hz, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.84 (dd, J=5.3, 7.3 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)
단계 2
(1S,2R,3S,5R)-3-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (D-2)의 합성
H2O 중 D-1 (100 mg, 0.302 mmol)의 현탁액 (5 mL)에 0℃에서 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온 (13℃)에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20% K2CO3 수성 (50 mL)에 붓고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 D-2 (70mg, 80%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 292; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.65 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.92 (dt, J=7.3, 10.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.08 (td, J=6.7, 9.7 Hz, 1H), 3.92 (t, J=6.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.03 (td, J=7.8, 11.5 Hz, 1H), 1.88 (dt, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)
실시예 19 (반응식 E): (1S,2R,3S,5R)-3-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시에틸]-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (E-3)
실시예 20 (반응식 E): (1S,2R,3S,5R)-3-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시에틸]-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (E-4)
반응식 E
단계 1
((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (E-1)의 합성
반응식 A의 단계 8과 유사한 절차에 따라 (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드를 사용하여 E-1 (240 mg, 95%)을 수득하였다. LCMS [M+1] 395.80. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.75 (s, 1 H) 8.12 (dd, J=8.86, 5.44 Hz, 2 H) 7.34 (dd, J=8.56, 5.50 Hz, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 2 H) 6.61 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 5.28 - 5.37 (m, 1 H) 4.98 - 5.08 (m, 2 H) 3.71 (br. s., 1 H) 2.70 - 2.76 (m, 4 H) 2.60 - 2.70 (m, 1 H) 1.68 (s, 3 H) 1.33 (s, 3 H)
단계 2
1-((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-올 (E-2)의 합성
50℃에서 건조 THF (6.0 mL, c=0.106 M) 중 E-1 (66 mg, 0.17 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (99.5 mg, 0.835 mmol, 0.278 mL, 3.0 M)를 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 std NH4Cl (20 mL)에 천천히 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (25 mLx3)로 추출하였다. 추출물을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 E-2 70 mg을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1] 411.80.
단계 3
(1S,2R,3S,5R)-3-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시에틸]-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (E-3) 및 (1S,2R,3S,5R)-3-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시에틸]-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (E-4)의 합성
반응식 A의 단계 10과 유사한 절차에 따르고 키랄 SFC에 의해 후속 분리하여 E-3 (19 mg, 31%). LCMS [M+1] 371.90. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1 H) 7.61 (d, J=3.74 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.58, 5.72 Hz, 2 H) 7.13 (t, J=8.80 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 5.26 (s, 1 H) 4.97 - 5.06 (m, 1 H) 4.70 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 4.17 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 4.04 - 4.12 (m, 1 H) 3.54 (br. s., 1 H) 2.64 (s, 3 H) 2.39 (t, J=8.91 Hz, 1 H) 2.19 (dt, J=12.54, 8.58 Hz, 1 H) 1.95 (td, J=11.83, 8.91 Hz, 1 H) 1.35 (s, 3 H)
및 E-4 (12 mg, 19%)를 수득하였다. LCMS [M+1] 371.90. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 - 8.59 (m, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 6.65 (dd, J=3.52, 1.54 Hz, 1 H) 5.24 (s, 1 H) 4.78 - 4.88 (m, 2 H) 4.67 - 4.74 (m, 1 H) 4.10 - 4.19 (m, 2 H) 2.57 - 2.65 (m, 3 H) 2.35 (t, J=9.35 Hz, 1 H) 1.54 (s, 3 H) 1.39 - 1.51 (m, 2 H)
실시예 21 (반응식 F): (1S,2R,3S,5R)-3-[플루오로(4-플루오로페닐)메틸]-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (F-3 이성질체 A)
실시예 22 (반응식 F): (1S,2R,3S,5R)-3-[플루오로(4-플루오로페닐)메틸]-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (F-4 이성질체 B)
반응식 F
Figure pct00077
단계 1
((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)(4-플루오로페닐)메탄올 (F-1)의 합성
반응식 A의 단계 8의 유사한 절차에 따라 F-1 (110 mg, 99%)을 수득하였다. LCMS [M+1] 398.15.
단계 2
7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(플루오로(4-플루오로페닐)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (F-2)의 합성
5 mL DCM 중 F-1 (110 mg, 0.277 mmol)의 용액에 DAST (223 mg, 1.38 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 std NaHCO3로 켄칭하고, 상을 분리하고, 수성 상을 3 부분의 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 농축하여 조 F-2를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS [M+1] 400.10.
단계 3
(1S,2R,3S,5R)-3-[플루오로(4-플루오로페닐)메틸]-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올의 합성
반응식 A의 단계 10과 유사한 절차에 따르고 키랄 SFC에 의해 후속 분리하여 하기를 수득하였다.
F-3 이성질체 A (7.7 mg, 7.8% 2 단계)
LCMS [M+1] 360.10. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.49 (m, 1 H) 1.91 (dt, J=12.87, 8.64 Hz, 1 H) 2.55 (dd, J=17.39, 8.58 Hz, 1 H) 2.62 (s, 3 H) 4.07 (br. s., 1 H) 4.36 - 4.48 (m, 1 H) 4.91 - 5.02 (m, 3 H) 5.59 (dd, J=1.00 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=8.58 Hz, 2 H) 7.45 - 7.56 (m, 2 H) 7.65 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H)
및 F-4 이성질체 B (1.3 mg, 1.3% 2 단계)
LCMS [M+1] 360.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.09 - 2.16 (m, 1 H) 2.64 (s, 3 H) 3.83 (q, J=4.40 Hz, 1 H) 4.24 - 4.35 (m, 1 H) 4.80 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 4.89 - 5.04 (m, 2 H) 5.72 - 5.83 (m, 1 H) 6.71 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.47 (dd, J=8.13, 5.81 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H)
실시예 23 (반응식 G): (1R,2S,3R,5R)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((S)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(히드록시)메틸)시클로펜탄-1,2-디올 (G-7)
실시예 24 (반응식 G): (1R,2S,3R,5R)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(히드록시)메틸)시클로펜탄-1,2-디올 (G-9)
반응식 G
Figure pct00078
단계 1
(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (G-1)의 합성
THF (2 mL)/H2O (2 mL) 중 A-5 (200 mg, 0.48 mmol) 및 LiOH (40.6 mg, 0.966 mmol)의 혼합물을 실온 (25℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH=2로 조정하고 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 G-1 (200 mg)을 황색 검으로서 수득하였고, 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1] 338; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.97 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)
단계 2
(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-N-메톡시-N,2,2-트리메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르복스아미드 (G-2)의 합성
THF 중 조 G-1 (200 mg, 461 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민- HCl (70 mg, 0.72 mmol)의 현탁액 (4 mL)에 DIPEA (186 mg, 1.44 mmol) 및 50% T3P (458 mg, 0.42 mL, 1.5 mmol)을 실온 (15℃)에서 첨가하였다. 생성된 적색 용액을 실온 (15℃)에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 중에 일부 고체가 형성되었다. 혼합물을 수성 NaHCO3 (15 mL)에 붓고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 G-2 (150 mg, 82%, 2 단계)을 황색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+1] 381; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.66 (s, 1H), 7.42 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=5.1, 7.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=5.0, 7.0 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=5.5, 7.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.70 - 2.42 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)
단계 3
(4-클로로-3-플루오로페닐)((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메타논 (G-3)의 합성
건조 THF (3 mL) 중 G-2 (150 mg, 0.394 mmol)의 용액에 0℃에서 (4-클로로-3-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드 (3.1 mL, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 2)로 희석하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 G-3 (250 mg, >99%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1] 450
단계 4
(S)-(4-클로로-3-플루오로페닐)((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (G-4) 및 (R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (G-5)의 합성
MeOH (5 mL) 중 조 G-3 (150 mg, 0.4 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (45 mg, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 3)로 희석하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시키고 이어서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc 0에서 60%로 용리시키면서 정제하여 G-4 (30 mg, 17%) 및 G-5 (50 mg, 28%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
G-4: LCMS [M+1] 452
G-5: LCMS [M+1] 452
단계 5
(S)-((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)(4-클로로-3-플루오로페닐)메탄올 (G-6)의 합성
디옥산/NH3.H2O (1 mL/1 mL) 중 G-4 (30 mg, 0.0663 mmol)의 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 하에 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 대부분의 출발 물질이 소모되었음을 나타냈고 우수한 반점이 형성되었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 G-6 (50 mg, >100%)을 황색 고체로서 수득하였고, 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1] 433
단계 6
(1R,2S,3R,5R)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((S)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(히드록시)메틸)시클로펜탄-1,2-디올 (G-7)의 합성
TFA/H2O (1 mL/ 1 mL) 중 G-6 (30 mg, 0.0663mmol)의 혼합물을 실온 (25℃)에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 대부분의 출발 물질이 소모되었음을 나타냈고 주요 피크는 목적 화합물이었다. 혼합물을 20% 수성 K2CO3 (10 mL)에 붓고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 G-7 (10 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 393; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=1.6, 10.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.55 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 4.62 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 3.91 (q, J=4.9 Hz, 1H), 2.21 (td, J=4.3, 8.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.64 (m, 2H)
G-7를 G-4로부터 제조한 것과 유사한 방법으로 화합물 G-9를 G-5 (10 mg, 37%)로부터 백색 고체로서 제조하였다.
G-9: LCMS [M+1] 393; 1H NMR (40 0MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.6, 10.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 2H), 4.61 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 2.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H)
실시예 25 (반응식 H): (1R,2S,3R,5R)-3-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]시클로펜탄-1,2-디올 (H-5)
실시예 26 (반응식 H): (1R,2S,3R,5R)-3-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(R)-(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]시클로펜탄-1,2-디올 (H-6)
반응식 H
Figure pct00079
단계 1
(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-N-메톡시-N,2,2-트리메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르복스아미드 (H-1)의 합성
20 mL 무수 CH3CN 중 G-2 (반응식 G) (400 mg, 1.05 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르 (558 mg, 1.58 mmol) 및 AcOH (10 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 N2의 분위기 하에 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, H2O 및 EtOAc을 첨가하고, 수층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다.
상기 갈색 오일에 2,2-디메톡시프로판 (109 mg, 1.05 mmol, 3.50 mL, 0.3 M) 및 톨루엔술폰산 1수화물 (599 mg, 3.15 mmol)을 첨가하고, 황색 갈색 현탁액을 실온에서 15분 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL H2O으로 희석하고, 고체 NaHCO3으로 중화하고, 휘발성 물질을 진공 하에 조심스럽게 제거하고, 생성된 갈색 수용액을 EtOAc 20 mL로 3회 추출하고, 유기부를 합하고 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 60% EtOAc/헵탄으로 정제하여 100 mg의 H-1 (24% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+1] 398.80. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 7.22 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 5.25 - 5.36 (m, 1 H) 5.01 (dd, J=7.03, 4.95 Hz, 1 H) 4.83 (dd, J=6.97, 5.50 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 3.25 (s, 3 H) 2.58 - 2.68 (m, 1 H) 2.38 - 2.52 (m, 1 H) 1.61 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H)
단계 2
((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (H-2)의 합성
반응식 A의 단계 8과 유사한 절차에 따라 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 및 H-1을 사용하여 H-2 (100 mg, 92%)를 수득하였다. LCMS [M+1] 433.70. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.62 (s, 1 H) 8.07 - 8.16 (m, 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 3 H) 5.25 - 5.37 (m, 1 H) 4.98 (dd, J=6.91, 4.58 Hz, 1 H) 4.86 - 4.93 (m, 1 H) 4.03 (ddd, J=10.30, 7.79, 4.52 Hz, 1 H) 2.58 - 2.76 (m, 2 H) 1.67 (s, 3 H) 1.32 (s, 3 H)
단계 3
((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)(4-플루오로페닐)메탄올 (H-3)의 합성
반응식 G의 단계 4와 유사한 절차에 따라, H-2를 H-3 (88 mg, 88%)으로 환원시켰다. LCMS [M+1] 435.70.
단계 4
((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)(4-플루오로페닐)메탄올 (H-4)의 합성
반응식 G의 단계 5와 유사한 절차에 따라, H-3을 H-4로 후속 단계를 위해 조 물질로서 변환하였다. LCMS [M+1] 417.80.
단계 5
(1R,2S,3R,5R)-3-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]시클로펜탄-1,2-디올 (H-5) 및 (1R,2S,3R,5R)-3-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(R)-(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]시클로펜탄-1,2-디올 (H-6)의 합성
반응식 G의 단계 6과 유사한 절차에 따르고 키랄 SFC에 의해 후속 정제하여, H-4를 탈보호하고 이성질체를 H-5 및 H-6 (26.5 mg, 35%)으로 분리하였다.
H-5: LCMS [M+1] 376.90. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1 H) 7.40 (dd, J=8.36, 5.72 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.13 (t, J=8.80 Hz, 1 H) 6.85 (br. s., 1 H) 5.52 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 4.87 (q, J=9.68 Hz, 1 H) 4.77 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 4.53 (dd, J=7.04, 4.62 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 4.16 (dt, J=9.63, 5.97 Hz, 1 H) 3.93 (br. s., 1 H) 2.16 - 2.22 (m, 1 H) 1.86 (dt, J=13.04, 8.78 Hz, 1 H) 1.42 (ddd, J=12.98, 10.56, 8.14 Hz, 1 H)
H-6: LCMS [M+1] 376.90. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1 H) 7.37 (dd, J=8.47, 5.61 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=8.80 Hz, 1 H) 6.87 (br. s., 1 H) 5.51 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 4.82 - 4.88 (m, 1 H) 4.79 - 4.82 (m, 1 H) 4.76 (t, J=4.84 Hz, 1 H) 4.58 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 4.10 (dt, J=8.36, 6.05 Hz, 1 H) 3.80 - 3.86 (m, 1 H) 2.17 (tt, J=8.64, 4.46 Hz, 1 H) 1.79 (dt, J=13.09, 8.53 Hz, 1 H) 1.68 (dt, J=12.93, 9.60 Hz, 1 H)
실시예 27 (반응식 I) - (1S,2R,3R,5R)-3-[(S)-(3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)시클로펜탄-1,2-디올 (I-12)
실시예 28 (반응식 I) - (1S,2R,3R,5R)-3-[(R)-(3,4-디플루오로페닐)(히드록시) 메틸]-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)시클로펜탄-1,2-디올 (I-13)
반응식 I
Figure pct00080
단계 1
tert-부틸 (3aS,4R,7S,7aR)-2,2-디메틸-6-옥소테트라히드로-4,7-메타노[1,3] 디옥솔로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (I-2)의 합성
THF (54.6 mL, c=0.5 M) 중 (3aS,4R,7S,7aR)-2,2-디메틸테트라히드로-4,7-메타노[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-6(3aH)-온 I-1 (Chemical Reviews, 2012, 112 (8), pp 4642-4686) (5000 mg, 27.29 mmol) 및 Boc 무수물 (7.15 g, 32.7 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.31 g, 32.7 mmol, 4.56 mL) 및 DMAP (333 mg, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 황갈색 고체로 농축시키고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 30% EtOAc/헵탄을 사용하여 정제하여 I-2 7.9 g (100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1-tBu] 228. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.60 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
단계 2
tert-부틸 ((3aS,4R,6S,6aR)-6-(3,4-디플루오로벤조일)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)카르바메이트 (I-3)의 합성
빙수조에서 냉각시킨 THF (10.0 mL, c=0.5 M) 중 I-2 (1.42 g, 5.00 mmol)의 용액에 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (997 mg, 5 mmol, 5.00 mL, 1 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 10분 동안 교반하고, 빙조에서 냉각시키면서 50 mL MeOH 및 50 mL std. NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 30% EtOAc/헵탄으로 정제하고 농축하여 4.15 g의 I-3 (93% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1-Boc] 298. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.84 - 7.95 (m, 2 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 5.43 (br. s., 1 H) 4.77 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 4.18 (br. s., 1 H) 3.87 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 2.53 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 2.04 (d, J=13.94 Hz, 1 H) 1.55 (s, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 1.31 (s, 3 H)
단계 3
tert-부틸 ((3aS,4R,6R,6aR)-6-((3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)카르바메이트 (I-4)의 합성
EtOH (57.0 mL, c=0.2 M) 중 I-3 (4531 mg, 11.40 mmol)의 용액에 NaBH4 (2160 mg, 57.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 std NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 50% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하여 I-4 (90% 수율) 4120 mg을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1-Boc] 300.
단계 4
tert-부틸 ((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)(3,4-디플루오로페닐)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)카르바메이트 (I-5)의 합성
DMF (53.8 mL, c=0.2 M) 중 I-4 (4300 mg, 10.77 mmol) 및 이미다졸 (2200 mg, 32.3 mmol)의 용액에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (4870 mg, 32.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 TBSCI (1620 mg, 10.8 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 15-20% EtOAc/헵탄으로 정제하여 I-5 5.27 g (87% 수율)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 진공 하에 응고시켰다. LCMS [M+1-Boc] 414.
단계 5
(3aS,4R,6S,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)(3,4-디플루오로페닐)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아민 (I-6) 및 (1R,2S,3R,5S)-3-아미노-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)(3,4-디플루오로페닐)메틸)시클로펜탄-1,2-디올의 혼합물 (I-7)의 합성
TFA (5.0 mL, c=0.5 M) 중 I-5 (1250 mg, 2.433 mmol)를 실온에서 10-15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc를 첨가하고 pH 약 7이 될 때까지 std. NaHCO3로 중화하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기부를 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1 g (99% 수율)을 2종의 화합물 I-6 및 I-7의 혼합물로서 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 6
N-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)(3,4-디플루오로페닐)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (I-8) 및 (1R,2S,3R,5S)-3-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)(3,4-디플루오로페닐)메틸)시클로펜탄-1,2-디올의 혼합물 (I-9)의 합성
4 mL nBuOH 용액 중 상기 화합물 I-6 및 I-7 (154 mg, 0.372 mmol)에 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (85.8 mg, 0.559 mmol) 및 DIPEA (96.3 mg, 0.745 mmol, 0.123 mL)를 첨가하고, 100℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc을 첨가하였다. 유기 층을 H2O 3회에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 80% EtOAc/헵탄에서 10% EtOAc/MeOH로용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2종의 화합물 I-8 및 I-9의 혼합물 35.3 mg (19% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 7
((3aR,4R,6R,6aS)-6-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)(3,4-디플루오로페닐)메탄올 (I-10) 및 (1R,2S,3R,5R)-3-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-((3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸) 시클로펜탄-1,2-디올(I-11)의 혼합물의 합성
1 mL THF 중 상기 화합물 I-8 및 I-9 (49 mg, 0.10 mmol)의 혼합물에 TBAF (39.2 mg, 0.150 mmol, 0.15 mL, 1.0 M)을 적가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 농축시키고, 후속 단계에 조 물질로 사용하였다.
단계 8
(1S,2R,3R,5R)-3-[(S)-(3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)시클로펜탄-1,2-디올 (I-12) 및 (1S,2R,3R,5R)-3-[(R)-(3,4-디플루오로페닐) (히드록시)메틸]-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)시클로펜탄-1,2-디올 (I-13)의 합성
상기 화합물 I-10 및 I-11의 혼합물 (42 mg, 0.10 mmol)을 TFA/H2O (1 mL/1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 농축시켜 조 오일을 수득하였으며, 이를 H2O 중에 용해시키고, EtOAc (1 mL x 2)로 세척하였다. 수층을 동결건조하고 혼합물을 초임계 CO2 유체 크로마토그래피로 분리하여 (1S,2R,3R,5R)-3-[(S)-(3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)시클로펜탄-1,2-디올 I-12 (5.88 mg, 15%) 및 (1S,2R,3R,5R)-3-[(R)-(3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)시클로펜탄-1,2-디올 I-13 (5.72 mg, 15%)을 수득하였다.
I-12: LCMS [M+1] 376.90. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.12 (m, 1 H) 1.88 - 1.96 (m, 1 H) 2.15 - 2.21 (m, 1 H) 2.88 (q, J=6.83 Hz, 1 H) 3.77 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 3.88 (br. s., 1 H) 4.24 - 4.32 (m, 1 H) 4.47 (d, J=5.98 Hz, 1 H) 6.53 (br. s., 1 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.15 (br. s., 1 H) 7.25 - 7.36 (m, 3 H) 7.99 (br. s., 1 H)
I-13: LCMS [M+1] 376.90. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 - 1.40 (m, 1 H) 1.81 (dt, J=12.55, 8.07 Hz, 1 H) 2.10 - 2.20 (m, 1 H) 2.88 (q, J=6.83 Hz, 1 H) 3.75 - 3.81 (m, 1 H) 3.83 (br. s., 1 H) 4.18 - 4.31 (m, 1 H) 4.73 (br. s., 1 H) 6.55 (br. s., 1 H) 7.07 (br. s., 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 7.24 - 7.41 (m, 3 H) 8.00 (br. s., 1 H)
실시예 29 및 30을 반응식 I과 유사한 화학을 사용하여 단계 6에서 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신 4-클로로퀴나졸린-8-카르보니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00081
실시예 31 (반응식 J) - (1S,2R,3R,5R)-3-[(S)-(3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]-5-[메틸(피리미딘-4-일) 아미노]시클로펜탄-1,2-디올 (J-5)
실시예 32 (반응식 J) - (1S,2R,3R,5R)-3-[(R)-(3;4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]-5-[메틸(피리미딘-4-일)아미노]시클로펜탄-1,2-디올 (J-5)
반응식 J
Figure pct00082
단계 1
tert-부틸 ((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)(3,4-디플루오로페닐)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)(메틸)카르바메이트 (J-1)의 합성
수소화나트륨 (304 mg, 7.59 mmol)을 질소의 분위기 하에 DMF (15 mL, 0.1 M) 중 I-5 (1300 mg, 2.531 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 5분 후에 아이오도메탄 (1080 mg, 7.59 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc/헵탄으로 정제하여 1290 mg의 J-1 (96% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1-Boc] 428.1.
단계 2
(3aS,4R,6S,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)(3,4-디플루오로페닐)메틸)-N,2,2-트리메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아민 (J-2)의 합성
TFA (5.0 mL, c=0.1 M) 중 J-1 (967 mg, 1.83 mmol)을 실온에서 10-15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc를 첨가하고, std. NaHCO3로 pH 약 7로 중화하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 무색 오일을 수득하였다.
상기 오일을 아세톤 디메틸 아세탈 (10 mL, c=0.1 M) 중에 용해시키고, 톨루엔-4-술폰산 (349 mg, 1.83 mmol)을 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 std NaHCO3을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 J-2 0.78 g (99% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1] 428.15.
단계 3
N-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)(3,4-디플루오로페닐) 메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-메틸피리미딘-4-아민 (J-3)의 합성
n-부탄올 (2.0 mL, c=0.2 M) 중 J-2 (200 mg, 0.468 mmol), 4-클로로피리미딘 (64.3 mg, 0.561 mmol) 및 DIPEA (121 mg, 0.935 mmol, 0.155 mL)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물에 EtOAc를 첨가하고, H2O로 3회 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 70% EtOAc/헵탄로 정제하여 64 mg의 J-3 (27% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1] 506.20.
단계 4
(3,4-디플루오로페닐)((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(메틸(피리미딘-4-일) 아미노)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (J-4)의 합성
반응식 I의 단계 7과 유사한 절차에 따라, J-3을 탈보호하여 후속 단계를 위해 조 물질로서 J-4를 수득하였다. LCMS [M+1] 392.15.
단계 5
(1S,2R,3R,5R)-3-[(S)-(3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]-5-[메틸 (피리미딘-4-일)아미노]시클로펜탄-1,2-디올 (J-5) 및 (1S,2R,3R,5R)-3-[(R)-(3;4-디플루오로페닐) (히드록시)메틸]-5-[메틸(피리미딘-4-일)아미노]시클로펜탄-1,2-디올 (J-6)의 합성
반응식 I의 단계 8과 유사한 절차에 따라 J-4 (50 mg, 0.13 mmol)를 탈보호하여 J-5 (19.73 mg, 44%) 및 J-6 (3.14 mg, 7%)을 수득하였다.
J-5: LCMS [M+1] 351.90. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.31 (m, 1 H) 1.63 (d, J=9.68 Hz, 1 H) 2.08 - 2.19 (m, 1 H) 2.90 (br. s., 3 H) 3.73 - 3.82 (m, 1 H) 3.90 (dd, J=9.35, 5.17 Hz, 1 H) 4.38 (br. s., 1 H) 4.49 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 4.63 (br. s., 1 H) 5.60 (br. s., 1 H) 6.57 - 6.69 (m, 1 H) 7.21 (br. s., 1 H) 7.31 - 7.42 (m, 2 H) 8.02 - 8.14 (m, 1 H) 8.41 (br. s., 1 H)
J-6: LCMS [M+1] 351.90. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (br. s., 2 H) 2.10 (br. s., 1 H) 2.90 (br. s., 3 H) 3.76 (br. s., 1 H) 3.86 - 3.97 (m, 1 H) 4.54 (br. s., 1 H) 4.65 (br. s., 1 H) 4.70 - 4.78 (m, 1 H) 5.58 (br. s., 1 H) 6.63 (br. s., 1 H) 7.17 (br. s., 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 2 H) 8.09 (br. s., 1 H) 8.41 (br. s., 1 H)
실시예 33-36을 반응식 J와 유사한 화학을 사용하여 단계 3에 열거된 클로로피리미딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00083
Figure pct00084
실시예 37 (반응식 K) - (1R,2S,3R,5R)-3-[(4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)(메틸)아미노]-5-[(S)-(3,4-디플루오로페닐) (히드록시)메틸]시클로펜탄-1,2-디올 (K-4)
실시예 38 (반응식 K) - (1R,2S,3R,5R)-3-[(4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)(메틸) 아미노]-5-[(R)-(3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]시클로펜탄-1,2-디올 (K-5)
반응식 K
Figure pct00085
단계 1
N-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)(3,4-디플루오로페닐) 메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-N-메틸-1,3,5-트리아진-2-아민 (K-1)의 합성
반응식 J의 단계 3과 유사한 절차에 따라 2,4-디클로로-[1,3,5]트리아진과 J-2를 사용하여 K-1 (267 mg, 58%)을 생성하였다.
단계 2
N2-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)(3,4-디플루오로페닐) 메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-N2-메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (K-2)의 합성
반응식 G의 단계 5와 유사한 절차에 따라, K-1을 K-2 (86 mg, 81%)로 전환시켰다. LCMS [M+1] 522.
단계 3
((3aR,4R,6R,6aS)-6-((4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)(메틸)아미노)-2,2-디메틸 테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)(3,4-디플루오로페닐)메탄올 (K-3)의 합성
반응식 J의 단계 4와 유사한 절차에 따라, K-2를 TBAF로 탈보호하여 후속 단계를 위해 조 물질로서 K-3을 수득하였다.
단계 4
(1R,2S,3R,5R)-3-[(4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)(메틸)아미노]-5-[(S)-(3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]시클로펜탄-1,2-디올 (K-4) 및 (1R,2S,3R,5R)-3-[(4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)(메틸)아미노]-5-[(3R)-(3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]시클로펜탄-1,2-디올 (K-5)의 합성
반응식 J의 단계 5와 유사한 절차에 따르고 키랄 SFC에 의해 후속 분리하여 K-3을 K-4 (12 mg, 20%) 및 K-5 (48 mg, 80%)로 전환시켰다.
K-4: LCMS [M+1] 367.90. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.23 (m, 1 H) 1.52 - 1.64 (m, 1 H) 2.08 (br. s., 1 H) 2.96 (d, J=9.78 Hz, 3 H) 3.78 (br. s., 1 H) 3.87 (br. s., 1 H) 4.48 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 4.94 (br. s., 1 H) 5.55 (br. s., 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.08 (br. s, 2 H) 7.21 (br. s, 1 H) 7.30 - 7.45 (m, 2 H) 8.07 (br. s., 1 H)
K-5: LCMS [M+1] 367.90. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.45 (m, 2 H) 2.05 (br. s., 1 H) 2.93 (m, 3 H) 3.72 (br. s., 1 H) 3.90 (br. s., 1 H) 4.65 - 4.72 (m, 1 H) 4.86 (d, J=15.03 Hz, 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 7.98 (br. s., 1 H) 8.30 (br. s., 2 H)
실시예 39-42을 반응식 K와 유사한 화학에 따라 단계 1에 열거된 2,4-디클로로피리미딘 (실시예 39 & 40) 또는 2,4-디클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진 (실시예 41 & 42)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00086
Figure pct00087
실시예 43 (반응식 L) - (1R,2S,3R,5R)-3-[(6-아미노피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-5-[(S)-(3,4-디플루오로페닐) (히드록시)메틸]시클로펜탄-1,2-디올 (L-4)
실시예 44 (반응식 L) - (1R,2S,3R,5R)-3-[(6-아미노피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-5-[(R)-(3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]시클로펜탄-1,2-디올 (L-5)
반응식 L
Figure pct00088
단계 1
N-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)(3,4-디플루오로페닐)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-6-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민 (L-1)의 합성
반응식 K의 단계 1과 유사한 절차에 따라, J-2를 n-부탄올 및 DIPEA 중 4,6-디클로로피리미딘으로 처리하여 L-1 (188 mg, 60%)을 수득하였다. LCMS [M+1] 540.20.
단계 2
N4-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)(3,4-디플루오로페닐) 메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-N4-메틸피리미딘-4,6-디아민 (L-2)의 합성
THF (10 mL, c=0.035 M) 중 L-1 (188 mg, 0.348 mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (41.4 mg, 0.045 mmol) 및 디시클로헥실(2-페닐페닐)포스판 (33.7 mg, 0.092 mmol)을 첨가하고, 마개를 막고, 질소로 퍼징하고 이어서 LHMDS (153 mg, 0.905 mmol, 0.90 mL, 1.0 M)을 첨가하고, 75℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 80%-100% EtOAc/헵탄을 사용하여 정제하여 L-2 180 mg (99% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1] 521.30.
단계 3
((3aR,4R,6R,6aS)-6-((6-아미노피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2,2-디메틸 테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)(3,4-디플루오로페닐)메탄올 (L-3)의 합성
반응식 K의 단계 3과 유사한 절차에 따라 L-2를 TBAF로 처리하여 후속 단계를 위한 조 물질로서 L-3을 수득하였다. LCMS [M+1] 407.20.
단계 4
(1R,2S,3R,5R)-3-[(6-아미노피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-5-[(S)-(3,4-디플루오로 페닐)(히드록시)메틸]시클로펜탄-1,2-디올 (L-4) 및 (1R,2S,3R,5R)-3-[(6-아미노피리미딘-4-일)(메틸) 아미노]-5-[(R)-(3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]시클로펜탄-1,2-디올 (L-5)의 합성
반응식 K의 단계 4와 유사한 절차에 따라, L-3을 물 중 TFA로 처리하였다. 후처리 및 키랄 SFC에 의한 정제 후에, L-4 (31 mg, 25%) 및 L-5 (11 mg, 9%)를 단리하였다.
L-4: LCMS [M+1] 366.90. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.26 (m, 1 H) 1.55 (dt, J=12.60, 8.56 Hz, 1 H) 2.04 - 2.13 (m, 1 H) 2.77 (s, 2 H) 3.71 - 3.79 (m, 1 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 4.27 - 4.35 (m, 1 H) 4.47 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=5.72 Hz, 1 H) 5.47 (s, 1 H) 5.58 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 6.03 (br. s., 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H)
L-5: LCMS [M+1] 366.90. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 - 1.42 (m, 2 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.78 (br. s., 3 H) 3.74 (br. s., 1 H) 3.86 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 4.41 - 4.49 (m, 1 H) 4.52 - 4.60 (m, 1 H) 4.72 (br. s., 1 H) 5.47 (s, 1 H) 5.56 (d, J=3.96 Hz, 1 H) 6.03 (br. s., 1 H) 7.15 (br. s., 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H)
실시예 46 (반응식 M) - (1S,2R,3R,5R)-3-[(S)-(3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]-5-[메틸(4-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]시클로펜탄-1,2-디올 (M-4)
실시예 47 (반응식 M) - (1S,2R,3R,5R)-3-[(R)-(3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]-5-[메틸(4-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]시클로펜탄-1,2-디올 (M-5)
반응식 M
Figure pct00089
단계 1
N-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)(3,4-디플루오로페닐) 메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-N-메틸-1,3,5-트리아진-2-아민 (M-1)의 합성
DMA (5 mL, 0.16 M) 중 J-2 (360 mg, 0.842 mmol), 2,4-디클로로-[1,3,5] 트리아진 (152 mg, 1.01 mmol) 및 DIPEA (218 mg, 1.68 mmol, 0.279 mL)의 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc를 첨가하고, H2O로 3회에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc/헵탄으로 정제하여 267 mg의 M-1 (58.6% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1] 541.
단계 2
N-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)(3,4-디플루오로페닐) 메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-N,4-디메틸-1,3,5-트리아진-2-아민 (M-2)의 합성
M-2 (176 mg, 99%)를 반응식 A의 단계 5와 유사한 절차에 따라 M-1로부터 제조하였다. LCMS [M+1] 521.
단계 3
(3,4-디플루오로페닐)((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(메틸(4-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (M-3)의 합성
반응식 K의 단계 3과 유사한 절차에 따라 M-2를 TBAF로 처리하여 M-3을 후속 단계를 위한 조 물질로서 수득하였다. LCMS [M+1] 407.
단계 4
(1S,2R,3R,5R)-3-((S)-(3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸)-5-(메틸(4-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)시클로펜탄-1,2-디올 (M-4) 및 (1S,2R,3R,5R)-3-((R)-(3,4-디플루오로페닐) (히드록시)메틸)-5-(메틸(4-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)시클로펜탄-1,2-디올 (M-5)의 합성
반응식 K의 단계 4와 유사한 절차에 따라 M-3를 물 중 TFA로 처리하였다. M-4 (78.97 mg, 64%) 및 M-5 (24.48 mg, 20%)를 후속 후처리 및 키랄 SFC에 의한 정제 후에 단리하였다.
M-4: LCMS [M+1] 366.90. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 - 1.34 (m, 1 H) 1.56 - 1.69 (m, 1 H) 2.13 (br. s., 1 H) 2.24 - 2.32 (m, 3 H) 3.00 (s, 3 H) 3.78 (br. s., 1 H) 3.91 (br. s., 1 H) 4.33 (d, J=15.89 Hz, 1 H) 4.48 (br. s., 1 H) 4.60 (br. s., 1 H) 4.92 - 5.04 (m, 1 H) 5.56 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 2 H) 8.39 (d, J=14.67 Hz, 1 H)
M-5: LCMS [M+1] 366.90. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.48 (m, 2 H) 2.09 (br. s., 1 H) 2.27 (d, J=23.74 Hz, 3 H) 2.98 (d, J=4.10 Hz, 3 H) 3.73 (br. s., 1 H) 3.90 (m, 1 H) 4.70 (br. s., 1 H) 4.93 (t, J=9.99 Hz, 1 H) 7.15 (br. s., 1 H) 7.31 (d, J=9.39 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=33.65 Hz, 1 H)
실시예 48 (반응식 N) - (1R,2S,3R,5R)-3-(2-아미노-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(S)-(3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]시클로펜탄-1,2-디올 (N-5)
실시예 49 (반응식 N) - (1R,2S,3R,5R)-3-(2-아미노-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(R)-(3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]시클로펜탄-1,2-디올 (N-6)
반응식 N
Figure pct00090
단계 1
((3aR,4R,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3] 디옥솔-4-일)(3,4-디플루오로페닐)메탄올 (N-1)의 합성
TFA (3 mL, c=0.5 M) 중 I-5 (616 mg, 1.54 mmol)를 실온에서 10-15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc를 첨가하고, std. NaHCO3로 pH 약 7로 중화하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 N-1 460 mg (100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였고, 후속 단계에 사용하였다. LCMS [M+1] 300.15.
단계 2
((3aR,4R,6R,6aS)-6-((2-아미노-6-클로로-5-(2,2-디에톡시에틸)피리미딘-4-일) 아미노)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)(3,4-디플루오로페닐)메탄올 (N-2)의 합성
10 mL nBuOH 중 N-1 (214 mg, 0.714 mmol), 4,6-디클로로-5-(2,2-디에톡시에틸)피리미딘-2-아민 (200 mg, 0.714 mmol), 및 트리에틸아민 (289 mg, 2.86 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 135℃에서 40시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, H2O를 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 50-60% EtOAc/헵탄을 사용하여 정제하여 N-2 200 mg (51% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 543.20.
단계 3
((3aR,4R,6R,6aS)-6-(2-아미노-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)(3,4-디플루오로페닐)메탄올 (N-3)의 합성
N-2 (200 mg, 0.368 mmol)를 아세트산 (15 mL, c=0.025 M)에 첨가하고, 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물에 EtOAc를 첨가하고, std. NaHCO3로 중화하고, 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 50% EtOAc/헵탄으로 정제하여 100 mg의 N-3 (60% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 451.10.
단계 4
((3aR,4R,6R,6aS)-6-(2-아미노-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)(3,4-디플루오로페닐)메탄올 (N-4)의 합성
반응식 A의 단계 5와 유사한 절차에 따라 N-3을 N-4 (69 mg, 85%)로 전환시켰다. LCMS [M+1] 431.15.
단계 5
(1R,2S,3R,5R)-3-(2-아미노-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(S)-(3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]시클로펜탄-1,2-디올 (N-5) 및 (1R,2S,3R,5R)-3-(2-아미노-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(R)-(3,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]시클로펜탄-1,2-디올 (N-6)의 합성
반응식 K의 단계 4와 유사한 절차에 따라 N-4를 물 중 TFA로 처리하였다. N-5 (14.6 mg, 23%) 및 N-6 (6.6 mg, 11%)을 후속 후처리 및 키랄 SFC에 의한 정제 후에 단리하였다.
N-5: LCMS [M+1] 390.85. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.21 (br. s., 1 H) 7.07 (d, J=3.74 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 5.90 (s, 2 H) 5.74 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 4.83 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 4.71 - 4.79 (m, 1 H) 4.51 - 4.58 (m, 2 H) 4.15 - 4.21 (m, 1 H) 3.90 (br. s., 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.18 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 1.44 (d, J=10.34 Hz, 1 H)
N-6: LCMS [M+1] 390.90. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 7.16 (br. s., 1 H) 7.12 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 5.89 (s, 2 H) 5.76 (br. s., 1 H) 4.86 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 4.76 (t, J=4.62 Hz, 1 H) 4.73 (q, J=8.88 Hz, 1 H) 4.68 (br. s., 1 H) 4.08 - 4.12 (m, 1 H) 3.83 - 3.86 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.16 (dt, J=8.53, 4.21 Hz, 1 H) 1.76 (dt, J=12.98, 8.47 Hz, 1 H) 1.57 - 1.64 (m, 1 H)
실시예 50 (반응식 O) - (1S,2R,3S,5R)-3-[2-아미노-1-플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸]-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (O-5)
실시예 51 (반응식 O) - (1S,2R,3R,5R)-3-[(1S)-2-아미노-1-(4-플루오로페닐)에틸]-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (O-6)
실시예 52 (반응식 O) - (1S,2R,3R,5R)-3-[(1R)-2-아미노-1-(4-플루오로페닐)에틸]-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (O-7)
반응식 O
Figure pct00091
단계 1
2-((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세토니트릴 (O-1)의 합성
밀봉가능한 튜브에 들은 E-1 (175 mg, 0.443 mmol) 및 아이오딘화아연(II)의 혼합물 (2.12 mg, 0.00664 mmol)에 질소 하에 무수 2 mL CH2Cl2에 이어서 트리메틸실릴 시아나이드 (0.25 mL)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 50℃에서 2일 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, DAST (78.5 mg, 0.487 mmol)를 적가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O, 0.5 N HCl, std. NaHCO3, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 50% EtOAc/헵탄을 사용하여 정제하여 O-1 80 mg (43% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1] 425.10.
단계 2
2-((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-플루오로-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-아민 (O-2) 및 2-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-아민 (O-3)의 합성
O-1 (70 mg, 0.16 mmol)을 0.5 mL MeOH 중에 용해시켰다. 염화코발트(II) 6수화물 (118 mg, 0.495 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. NaBH4 (32.8 mg, 0.825 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 std. NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc를 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 농축하고, 정제용 TLC 플레이트에 의해 5% MeOH/CH2Cl2로 정제하여 O-2 20 mg (28% 수율)을 황색 오일로서, (LCMS [M+1] 429.10), 그리고 O-3 22 mg (32% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. (LCMS [M+1] 411.20)
단계 3
(1S,2R,3S,5R)-3-[2-아미노-1-플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸]-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (O-4)의 합성
반응식 K의 단계 4와 유사한 절차에 따라 O-2를 물 중 TFA로 처리하였다. O-4 (1.2 mg, 6.6%)을 후속 후처리 및 SFC에 의한 정제 후 단리하였다. LCMS [M+1] 388.90. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.62 - 1.73 (m, 1 H) 1.81 (s, 3 H) 2.54 - 2.73 (m, 4 H) 4.17 (br. s., 1 H) 4.76 - 4.94 (m, 2 H) 6.59 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=8.68 Hz, 2 H) 7.29 - 7.42 (m, 3 H) 8.46 (s, 1 H)
단계 4
(1S,2R,3R,5R)-3-[(1S)-2-아미노-1-(4-플루오로페닐)에틸]-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (O-5) 및 (1S,2R,3R,5R)-3-[(1R)-2-아미노-1-(4-플루오로페닐)에틸]-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (O-6)의 합성
반응식 K의 단계 4와 유사한 절차에 따라 O-3을 물 중 TFA로 처리하였다. O-5 (5.4 mg, 27%) 및 O-6 (3.7 mg, 19%)을 후속 후처리 및 키랄 SFC에 의한 정제 후에 단리하였다.
O-5: LCMS [M+1] 370.90. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.42 - 1.57 (m, 1 H) 1.65 - 1.79 (m, 1 H) 2.24 (br. s., 1 H) 2.49 - 2.68 (m, 3 H) 2.83 (br. s., 1 H) 2.96 - 3.10 (m, 1 H) 3.31 (d, J=13.20 Hz, 1 H) 4.02 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 4.27 (t, J=6.79 Hz, 1 H) 4.75 (br. s., 1 H) 6.56 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 6.98 (t, J=8.38 Hz, 2 H) 7.13 - 7.28 (m, 2 H) 7.31 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H)
O-6: LCMS [M+1] 370.90. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.78 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 2.26 - 2.40 (m, 2 H) 2.53 - 2.67 (m, 4 H) 2.91 - 3.00 (m, 1 H) 3.24 - 3.25 (m, 1 H) 3.67 - 3.78 (m, 1 H) 4.19 - 4.32 (m, 1 H) 4.82 - 4.89 (m, 1 H) 6.60 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=8.68 Hz, 2 H) 7.27 - 7.40 (m, 3 H) 8.44 - 8.52 (m, 1 H)
실시예 53 (반응식 P) - (1S,2R,3R,5R)-3-((S)-(2-(아미노메틸)-4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (P-8)
실시예 54 (반응식 P) - (1S,2R,3R,5R)-3-((R)-(2-(아미노메틸)-4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (P-9)
반응식 P
Figure pct00092
단계 1
(1R,2S,3R,5R)-3-((6-클로로-5-(2,2-디에톡시에틸)피리미딘-4-일)아미노)-5-(히드록시메틸)시클로펜탄-1,2-디올 (P-1)의 합성
밀봉된 플라스크에서 40 mL 무수 에탄올 중 (1R,2S,3R,5R)-3-아미노-5-(히드록시메틸)시클로펜탄-1,2-디올 (4160 mg, 22.6 mmol) 및 4,6-디클로로-5-(2,2-디에톡시에틸)피리미딘 (J. Med. Chem. 10, 665, 1967) (5000 mg, 18.86 mmol)을 Et3N (7630 mg, 75.4 mmol)으로 처리하고, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 고체를 여과하고, 모액을 농축시켜 P-1을 갈색 슬러리로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS [M+1] 375.80.
단계 2
(1R,2S,3R,5R)-3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(히드록시메틸) 시클로펜탄-1,2-디올 (P-2)의 합성
30 mL 디옥산 중 P-1 (7088 mg, 18.86 mmol)의 현탁액을 10 mL 1 N HCl로 처리하고, 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 NH4OH으로 pH 7로 중화시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 P-2을 갈색 슬러리로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS [M+1] 283.85.
단계 3
((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (P-3)의 합성
P-2 (5350 mg, 18.86 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판 (50 mL, c=0.38 M)을 p-톨루엔술폰산 1수화물 (7170 mg, 37.7 mmol)로 처리하고, 황색 갈색 현탁액을 pH 4-5로 조정하고, 15분 동안 실온에서 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL H2O로 희석하고, 고체 NaHCO3으로 중화하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 조심스럽게 제거하고, 생성된 갈색 수용액을 20% 이소프로판올/DCM으로 추출하고, 유기부를 합하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 50% EtOAc/DCM에서 100% EtOAc으로 정제하여 4.4 g의 P-3을 황색 검 (72% 총 수율)으로서 수득하였다. LCMS [M+1] 324.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 7.33 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 4.94 - 5.06 (m, 2 H) 4.72 (dd, J=6.66, 4.46 Hz, 1 H) 3.85 - 3.92 (m, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 2.43 - 2.56 (m, 2 H) 2.28 - 2.42 (m, 1 H) 2.09 (br. s., 1 H) 1.55 - 1.64 (m, 3 H) 1.33 (s, 3 H)
단계 4
((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (P-4)의 합성
반응식 A의 단계 5와 유사한 절차에 따라 P-3을 P-4 (930 mg, 88%)로 전환시켰다. LCMS [M+1] 304.15. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.25 (s, 3 H) 1.53 (s, 3 H) 2.21 - 2.34 (m, 2 H) 2.38 - 2.47 (m, 2 H) 2.75 (s, 3 H) 3.75 (br. s., 1 H) 3.80 (br. s., 1 H) 4.65 (dd, J=6.66, 4.10 Hz, 1 H) 4.86 - 5.00 (m, 2 H) 6.57 (br. s., 1 H) 7.25 (br. s., 1 H) 8.71 (s, 1 H)
단계 5
(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르브알데히드 (P-5)의 합성
EDC.HCl (3110 mg, 16.2 mmol)을 무수 디메틸 술폭시드 (22.5 mL, c=0.18 M) 중 P-4 (1230 mg, 4.055 mmol)의 용액에 첨가하였다. 피리딘 (641 mg, 8.11 mmol)을 첨가하고, 이어서 TFA (462 mg, 4.05 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기부를 H2O로 3회, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 P-5 (950 mg)를 갈색 오일 (78% 수율)로서 수득하였다. LCMS [M+1] 302.15. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.28 (s, 3 H) 1.53 (s, 3 H) 2.47 - 2.57 (m, 1 H) 2.58 - 2.69 (m, 1 H) 2.85 (s, 3 H) 3.13 (td, J=8.68, 4.28 Hz, 1 H) 4.94 (dd, J=6.60, 4.16 Hz, 1 H) 5.04 (td, J=8.04, 4.34 Hz, 1 H) 5.14 (dd, J=6.42, 4.22 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 8.73 (s, 1 H) 9.80 (s, 1 H)
단계 6
5-클로로-2-(((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)(히드록시)메틸)벤조니트릴 (P-6)의 합성
-78℃에서 건조 THF (29.9 mL, c=0.2 M) 중 5-클로로-2-아이오도벤조니트릴 (1570 mg, 5.97 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (1080 mg, 7.47 mmol, 5.74 mL, 1.3 M)를 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, THF (5.0 mL) 중 P-5 (900 mg, 2.99 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 빙조로 옮기고, 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 std NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하고; 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 P-6 (700 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1] 439.10.
단계 7
(2-(아미노메틸)-4-클로로페닐)((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (P-7)의 합성
MeOH (5 mL, c=0.09 M) 중 P-6 (200 mg, 0.456 mmol)의 용액에 염화코발트(II) 6수화물 (545 mg, 2.28 mmol), 및 NaBH4 (181 mg, 4.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, std. NH4Cl로 켄칭하였다. 수층을 고체 NaCl로 포화시키고, 20% 이소프로필 알콜/DCM으로 다중회 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 P-7을 무색 오일 (13% 2 단계) 50 mg으로서 수득하였다. LCMS [M+1] 443.10.
단계 8
(1S,2R,3R,5R)-3-((S)-(2-(아미노메틸)-4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (P-8) 및 (1S,2R,3R,5R)-3-((R)-(2-(아미노메틸)-4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (P-9)의 합성
반응식 K의 단계 4와 유사한 절차에 따라 P-7을 물 중 TFA로 처리하였다. P-8 (5.5 mg, 12% 수율) 및 P-9 (0.2 mg, 0.4% 수율)을 후속 후처리 및 키랄 SFC에 의한 정제 후에 단리하였다. LCMS [M+1] 403.00.
실시예 55 (반응식 Q) - (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(아미노메틸)-4-클로로벤질)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (Q-4)
Figure pct00093
단계 1
7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(아이오도메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d] [1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (Q-1)의 합성
메틸렌 클로라이드 (8.24 mL, c=0.2 M) 중 트리페닐포스핀 (529 mg, 1.98 mmol) 및 이미다졸 (135 mg, 1.98 mmol)의 용액에 I2 (502 mg, 1.98 mmol)에 이어서 2 mL 메틸렌 클로라이드 중 P-4 (500 mg, 1.65 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, 메틸렌 클로라이드 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 60% EtOAc/헵탄을 사용하여 정제하여 Q-1을 황색 오일로서 280 mg (25% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+1] 414.00. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.33 (s, 3 H) 1.60 (s, 3 H) 2.26 - 2.37 (m, 1 H) 2.40 (dd, J=11.55, 5.93 Hz, 1 H) 2.59 (dt, J=12.29, 6.08 Hz, 1 H) 2.80 (s, 3 H) 3.41 (dd, J=10.03, 6.72 Hz, 1 H) 3.50 (dd, J=10.09, 4.83 Hz, 1 H) 4.56 (t, J=6.11 Hz, 1 H) 5.02 - 5.13 (m, 2 H) 6.64 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 8.79 (s, 1 H)
단계 2
5-클로로-2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)벤조니트릴 (Q-2)의 합성
건조 탈기 DMF (8.11 mL, c=0.1 M) 중 아연 (318 mg, 4.87 mmol)의 현탁액에 1,2-디브로모에탄 (33 mg, 0.17 mmol, 15 uL)을 질소 하에 첨가하였다. 용액으로부터 기체가 발생하기 시작하여 아연의 활성화를 나타낼 때까지 혼합물을 열선총으로 약 30초 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. TMSCl (19 mg, 0.18 mmol, 23 uL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하고 이어서 건조 탈기 DMF (1 mL) 중 Q-1 (335 mg, 0.811 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 5분 동안 가열한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아연 고체가 침강되도록 한 후, 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 1 mL 건조 탈기 DMF 중 5-클로로-2-아이오도벤조니트릴 (214 mg, 0.812 mmol), Pd2(dba)3 (37.2 mg, 0.0406 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (49.4 mg, 0.162 mmol)의 혼합물로 여과하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O (30 mL)와 EtOAc (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, H2O (3 x 30mL) 및 염수 (1 x 30mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 70% EtOAc/헵탄을 사용하여 정제하여 Q-2 (7.3% 수율) 25 mg을 수득하였다. LCMS [M+1] 423.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.29 (s, 3 H) 1.56 (s, 3 H) 2.21 - 2.38 (m, 2 H) 2.48 - 2.60 (m, 1 H) 2.78 (s, 3 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.24 (dd, J=14.18, 6.72 Hz, 1 H) 4.62 (t, J=6.72 Hz, 1 H) 4.92 - 5.01 (m, 1 H) 5.04 (dd, J=7.09, 5.38 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.44, 2.20 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H)
단계 3
(5-클로로-2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)페닐)메탄아민 (Q-3)의 합성
반응식 P의 단계 7과 유사한 절차에 따라 Q-2를 환원시켜 후속 단계를 위한 조 물질로서 Q-3을 수득하였다. LCMS [M+1] 427.10.
단계 4
(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(아미노메틸)-4-클로로벤질)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (Q-4)의 합성
반응식 K의 단계 4와 유사한 절차에 따라 Q-3을 물 중 TFA로 처리하였다. Q-4 (9.5 mg, 35%)를 후속 후처리 및 키랄 SFC에 의한 정제 후에 단리하였다.
Q-4: LCMS [M+1] 386.85. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.56 (m, 1 H) 1.97 - 2.04 (m, 1 H) 2.11 (br. s., 1 H) 2.53 - 2.60 (m, 5 H) 2.91 (dd, J=14.09, 5.72 Hz, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 2 H) 4.29 (t, J=6.23 Hz, 1 H) 4.84 (q, J=8.37 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 7.41 (br. s., 1 H) 7.62 (d, J=2.22 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H)
실시예 56 (반응식 R) - (1S,2R,3R,5R)-3-((S)-히드록시(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (R-7)
실시예 57 (반응식 R) - (1S,2R,3R,5R)-3-((R)-히드록시(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (R-8)
반응식 R
Figure pct00094
단계 1
tert-부틸 8-아이오도-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (R-2)의 합성
디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 8-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (R-1) (1100 mg, 3.52 mmol), NaI (4.76 g, 31.8 mmol), CuI (402 mg, 2.12 mmol) 및 트랜스-N,N-디메틸시클로헥산 (602 mg, 4.22 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징하였다. 생성된 황색 현탁액을 110℃에서 밀봉된 튜브에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 석유 에테르 (50 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAC 0에서 20%로 용리시키면서 정제하여 R-2 (1200 mg, 94.8%)를 담황색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+1-tBu] 304; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.44 (br. s., 2H), 3.62 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.81 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)
단계 2
(2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)보론산 (R-3)의 합성
건조 THF (8 mL) 중 R-2 (250 mg, 0.696 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (262 mg, 0.321 mmol)의 용액에 -60℃에서 2.5 M n-BuLi (0.418 mL, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -60 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl (15 mL)에 붓고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH 0에서 10%로 용리시키면서 정제하여 R-3 (180 mg, 93%)을 담황색 검으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3
S-(p-톨릴) (3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르보티오에이트 (R-4)의 합성
THF 중 화합물 A-7 (270 mg, 0.851 mmol)에 4-메틸벤젠티올 (211 mg, 1.7 mmol), DIPEA (440 mg, 3.4 mmol) 및 T3P (1.08 g, 1.7 mmol)을 실온 (15℃)에서 첨가하였다. 혼합물을 실온 5-10℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3 (20 mL)에 붓고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 염수 (15 mL)로 세척하고 진공 하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc 0에서 100%로 용리시키면서 정제하여 R-4 (320 mg, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 424
단계 4
tert-부틸 8-((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르보닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (R-5)의 합성
건조 THF (5 mL) 중 R-4 (125 mg, 0.3 mmol) 및 R-3 (180 mg, 0.32 mmol), CuTC (90 mg, 0.47 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (31 mg, 0.03 mmol) 및 TFP (20.6 mg, 0.0886 mmol)의 혼합물을 N2로 4회 탈기하였다. 혼합물을 50℃에서 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc 0에서 100%로 용리시키면서 정제하여 R-5 (70 mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 533
단계 5
tert-부틸 8-(((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)(히드록시)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (R-6)의 합성
MeOH (2 mL) 중 R-5 (70 mg, 0.131 mmol)의 용액에 실온 15℃에서 NaBH4 (86.9 mg, 2.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 R-6 (60 mg, 85%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 6
(1S,2R,3R,5R)-3-((S)-히드록시(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (R-7) 및 (1S,2R,3R,5R)-3-((R)-히드록시(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (R-8)의 합성
화합물 R-6 (60 mg, 0.1 mmol)에 TFA/H2O (1 mL/ 1 mL, 사전에 0℃로 냉각됨)을 첨가하였다. 혼합물을 실온 (15℃)에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 SFC에 의해 정제하였다. SFC 후, 생성물을 정제용 TLC로 다시 정제하여 R-7 (4.5 mg, 13%) 및 R-8 (3.5 mg, 9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
R-7: LCMS [M+1] 395; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.59 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=5.3, 9.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=2.0, 5.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.92 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.22 (td, J=8.8, 13.1 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J=8.3, 10.7, 13.1 Hz, 1H)
R-8: LCMS [M+1] 395; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H) 2.09 - 1.99 (m, 1H)
실시예 58 (반응식 S) - (1S,2R,3S,5R)-3-(4-플루오로벤질)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (S-1)
반응식 S
Figure pct00095
(1S,2R,3R,5R)-3-((R)-(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 10) (30 mg, 0.084 mmol), 트리플루오로아세트산 (302 ul) 및 트리에틸실란의 혼합물 (268 ul, 1.68 mmol)을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시키고, 이어서 수산화리튬 1수화물 (20 mg, 0.48 mmol) 및 메탄올 (1 ml)을 첨가하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거한 다음, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 S-1을 오일로서 52% 수율로 수득하였다. LCMS-APCI(+): MH+=342, 1H NMR (700MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.64 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=5.9, 8.1 Hz, 2H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.98 - 4.84 (m, 2H), 4.77 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.23 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 2.92 (dd, J=6.6, 13.6 Hz, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 4H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.06 (td, J=8.3, 13.0 Hz, 1H), 1.60 - 1.41 (m, 1H)
실시예 59 (반응식 T) - (+/-)-(1S,2S,3S,5R)-3-메톡시-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (T-5)
실시예 60 (반응식 T) - (1S,2S,3S,5R)-3-메톡시-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (T-6)
실시예 61 (반응식 T) - (1R,2R,3R,5S)-3-메톡시-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (T-7)
반응식 T
Figure pct00096
단계 1
(+/-)-(3aR,4S,6R,6aS)-6-((5-브로모-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올. (T-2)
에탄올 (9.0 ml, 0.5 M) 중 (+/-)-(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (T-1) (786 mg, 4.54 mmol), 5-브로모-4-클로로-6-메틸피리미딘 (1.04 g, 4.99 mmol) 및 트리메틸아민 (0.822 ml, 5.9 mmol)의 혼합물을 80℃로 20시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 고체로 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 구배 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc을 사용하여 정제하여 T-2, 1.35 g (87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS-ESI(+): MH+=344/346, 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.29 (s, 1H), 4.60 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.22 (d, J=3.9 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.76 (d, J=14.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
단계 2
(+/-)-(3aR,4S,6R,6aS)-6-((5-((E)-2-에톡시비닐)-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올. (T-3)의 합성
디옥산 (19.9 ml, 0.3 M) 중 T-2 (2.06 g, 5.98 mmol) 및 (E)-2-(2-에톡시비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.19 g, 5.98 mmol)의 용액을 질소로 진공 플러싱하고 이어서 2N 탄산나트륨 (수성) (8.98 ml)을 첨가하고, 이어서 S-Phos 전-촉매 (136 mg, 0.180 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 23시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축하고 이어서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여, 1.21 g의 T-3 (60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS-ESI(+): MH+=336, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (s, 1H), 6.66 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 3H), 4.07 (br. s., 1H), 3.87 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (td, J=5.2, 13.6 Hz, 1H), 1.62 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H)
단계 3
(+/-)-7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘. (T-4)의 합성
아세톤 (3.31 ml, 0.1 M) 중 (+/-)-(3aR,4S,6R,6aS)-6-((5-((E)-2-에톡시비닐)-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (111 mg, 0.331 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (127 ul, 1.65 mmol)의 혼합물을 60℃로 43시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시킨 다음, 톨루엔과 공비혼합하였다. 조 오일을 아세톤 (3.31 ml)에 이어서 DMP (81 ul, 0.662 mmol) 중에 용해시키고, PTSA (3.1 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시킨 다음, EtOAc 중에 재용해시켰다. EtOAc 층을 포화 NaHCO3(수성), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 (3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올을 백색 고체, 76 mg (79% 수율, 80% 순도)으로서 수득하였다.
실온에서 2-메틸-테트라히드로푸란 (1ml) 중 (3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (76 mg, 80% 순도)의 현탁액에 60% 수소화나트륨 (26 mg)을 첨가하였다. 15분 후, 메틸 아이오다이드 (200 ul)를 첨가하였다. 1시간 후, 추가의 메틸 아이오다이드 (200 ul)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (수성)로 켄칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 (+/-)-7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 무색 오일, 39 mg (39% 수율)으로서 수득하였다. LCMS-ESI(+): MH+=304, 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.43 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.30 (ddd, J=2.6, 5.3, 7.8 Hz, 1H), 4.84 (dd, J=2.1, 6.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J=4.2 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.80 - 2.65 (m, 4H), 2.24 (td, J=4.6, 14.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
단계 4
(+/-)-(1S,2S,3S,5R)-3-메톡시-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (T-5), (1S,2S,3S,5R)-3-메톡시-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (T-6) 및 (1R,2R,3R,5S)-3-메톡시-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (T-7)의 합성.
T-4 (39 mg, 0.13 mmol) 및 50% 수성 TFA의 혼합물 (800 ul)을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시킨 다음, SFC (3HOP 칼럼)에 의해 정제하여 (+/-)-(1S,2S,3S,5R)-3-메톡시-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (T-5)을 백색 고체, 25 mg (75% 수율)으로서 수득하였다.
T-5: LCMS-APCI(+): MH+=264, 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.31 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.95 (q, J=8.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 1H), 4.23 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.87 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.09 (ddd, J=5.1, 9.0, 13.8 Hz, 1H).
T-5를 키랄 SFC (룩스 셀룰로스-4 4.6 x 100 mm 3u 칼럼, 30% MeOH/DEA @ 120 bar, 4 mL/분)에 의해 분해하여 (1S,2S,3S,5R)-3-메톡시-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (T-6)을 백색 고체, 6 mg (19% 수율)으로서 수득하였다.
T-6: LCMS-APCI(+): MH+=264, 1H NMR (700MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.11 - 4.83 (m, 3H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 3.91 (br. s., 1H), 3.61 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.56 (td, J=8.0, 14.0 Hz, 1H), 1.77 (ddd, J=4.8, 9.1, 13.8 Hz, 1H)
및 (1R,2R,3R,5S)-3-메톡시-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (T-7)을 백색 고체, 6 mg (19% 수율)으로서.
T-7: LCMS-APCI(+): MH+=264, 1H NMR (700MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 3H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.91 (br. s., 1H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.56 (td, J=8.1, 13.8 Hz, 1H), 1.76 (ddd, J=4.6, 8.9, 13.8 Hz, 1H)
실시예 62
(반응식 U) - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(아미노메틸)페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (U-6)
실시예 63
(반응식 U) - (1R,2R,3R,5S)-3-(2-(아미노메틸)페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (U-7)
반응식 U
Figure pct00097
단계 1
2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((5-((E)-2-에톡시비닐)-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)벤조니트릴. (U-1)의 합성
실온에서 THF (1.8 ml, 0.3 M) 중 T-3 (181 mg, 0.54 mmol) 및 2-플루오로벤조니트릴 (57.4 ul, 65.4 mg, 0.54 mmol)의 혼합물에 60% 수소화나트륨 (45.3 mg, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 70℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 포화 NH4Cl(수성)로 켄칭하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 오일로 농축시켰다. 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc-헵탄으로 용리시키면서 정제하여 U-1을 호박색 오일, 210 mg (89% 수율)으로서 수득하였다. LCMS-ESI(+): MH+=437, 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 2H), 7.19 - 6.98 (m, 2H), 6.47 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 4H), 3.86 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.70 (td, J=6.1, 15.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (d, J=15.2 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.0 Hz, 4H).
단계 2
2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)벤조니트릴. (U-2)
아세트산 (4.81 ml, 0.1 M) 중 U-1 (210 mg, 0.481 mmol의 용액을 110℃로 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc-헵탄으로 용리시키면서 정제하여 U-2를 암호박색 유리, 166 mg (88% 수율)으로서 수득하였다. LCMS-ESI(+): MH+=391, 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.69 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.48 (dd, J=3.2, 6.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=2.7, 6.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.06 (td, J=7.6, 14.7 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.57 (d, J=14.9 Hz, 1H), 1.62 (s, 4H), 1.34 (s, 4H).
단계 3
(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)페닐)메탄아민 (U-3)의 합성
에탄올 (7.12 ml, 0.05 M) 중 U-2 (139 mg, 0.356 mmol)의 혼합물을 28% NH4OH (3 ml) 및 라니 니켈 (70 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 스테인레스강 용기에서 50 psi로 24시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 여과물을 오일로 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 0-100% MeOH로 용리시키면서 정제하여 U-3을 무색 오일, 81 mg (58% 수율)으로서 수득하였다. LCMS-APCI(+): MH+=395, 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.62 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.28 (dt, J=3.5, 7.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J=3.4, 6.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.87 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.72 (br. s., 2H), 2.95 (td, J=7.0, 14.1 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
단계 4
tert-부틸 (2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)벤질)카르바메이트 (U-4) 및 tert-부틸 (2-(((1R,2R,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)벤질)카르바메이트 (U-5)의 합성
50% TFA (수성) (600 ul) 중 U-3 (81 mg, 0.21 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 오일로 농축시켰다. DCM 30.8 mg, 0.141 mmol) 중 조 오일 및 Boc2O (30.8 mg, 1.41 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 40에서 100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 0-20% MeOH로 용리시키면서 정제하여 U-4 및 U-5의 라세미 혼합물을 무색 오일, 73 mg로서 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄 SFC (키랄팩 IC-3 4.6 x 100 mm 3u 칼럼, 30% MeOH @ 120 bar, 4 mL/분)로 분리하여 U-4 (25.4 mg, 40% 수율) 및 U-5 (24.4 mg, 38% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
U-4: LCMS-ESI(+): MH+=455, 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.15 (q, J=8.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 2H), 4.34 - 4.15 (m, 2H), 4.11 (d, J=4.4 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J=7.3, 9.4, 14.5 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). [α]D22= +61.3° (c=0.1, MeOH).
U-5: LCMS-ESI(+): MH+=455, 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.33 - 7.17 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.25 (q, J=9.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.43 - 4.25 (m, 2H), 4.21 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J=7.3, 9.5, 14.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.38 - 2.12 (m, 1H), 1.43 (s, 9H). [α]D22= -86.1° (c=0.1, MeOH)
단계 5
(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(아미노메틸)페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (U-6)의 합성
DCM (0.176 ml, 0.3 M) 중 U-4 (24 mg, 0.053 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (120 mg, 1.06 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이어서 오일로 농축하고, SFC (ZymorSpher 피리딘 디올 150 x 21.2mm 칼럼에 의해 20-40% MeOH @ 5%/분, 100 bar, 60 mL/분)을 사용하여 정제하여 U-6을 백색 고체, 6.54 mg (35% 수율)으로서 수득하였다. LCMS-APCI(+): MH+=355, 1H NMR (700MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.66 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.12 (q, J=8.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.06 (br. s., 1H), 2.94 - 2.75 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.03 (t, J=9.7 Hz, 1H)
단계 6
(1R,2R,3R,5S)-3-(2-(아미노메틸)페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (U-7)의 합성
U-7을 U-5로부터 출발하여 U-6과 유사한 방식으로 제조하여 백색 고체, 9 mg (50% 수율)을 수득하였다. LCMS-APCI(+): MH+=355, 1H NMR (700MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 4.63 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.08 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.87 (td, J=8.3, 14.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.06 (ddd, J=4.0, 9.5, 13.9 Hz, 1H)
실시예 64 (반응식 V) - 2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)벤조니트릴 (V-1)
실시예 65 (반응식 V) - 2-(((1R,2R,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)벤조니트릴 (V-2)
반응식 V
Figure pct00098
단계 1
2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)벤조니트릴 (V-1) 및 2-(((1R,2R,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)벤조니트릴 (V-2)의 합성
V-1 (9.5 mg, 47% 수율) 및 V-2 (9.4 mg, 47% 수율)을 반응식 U의 단계 5와 유사한 방식으로 U-2로부터 제조하였다.
V-1: LCMS-ESI(+): MH+=351, 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.68 (br. s., 1H), 7.75 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.36 (q, J=8.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=4.6, 8.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.18 (ddd, J=2.4, 7.6, 14.7 Hz, 1H).
V-2: LCMS-ESI(+): MH+=351, 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.73 (br. s., 1H), 7.79 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.43 - 5.31 (m, 1H), 4.90 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=4.6, 8.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.19 (ddd, J=2.3, 7.6, 14.8 Hz, 1H)
실시예 66 (반응식 W) - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(아미노메틸)-4-플루오로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (W-5)
실시예 67 (반응식 W) - (1R,2R,3R,5S)-3-(2-(아미노메틸)-4-플루오로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올. (W-6)
반응식 W
Figure pct00099
단계 1
(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (W-1)의 합성
아세톤 (3.31 ml, 0.1 M) 중 T-3 (111 mg, 0.331 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (127 ul, 1.65 mmol)의 혼합물을 60℃로 43시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시킨 다음, EtOAc 중에 용해시켰다. EtOAc 층을 포화 NaHCO3(수성), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 W-1을 백색 고체, 76 mg (79% 수율, 80% 순도)으로서 수득하였다.
단계 1
2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴 (W-2)의 합성
실온에서 THF (1.01 mL, c=0.3 M) 중 W-1 (67.1 mg, 0.2 mmol) 및 2,5-디플루오로벤조니트릴 (55.0 mg, 0.395 mmol, 55.0 uL)의 혼합물에 60% 수소화나트륨 (24.3 mg, 0.608 mmol)을 첨가하였다. 3분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 70℃로 6시간 동안 가열한 다음, 포화 NH4Cl(수성)로 켄칭한 다음, EtOAc 및 물로 희석하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음, 오일로 농축시켰다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 W-2를 백색 발포체, 101 mg (81% 수율)으로서 수득하였다. LCMS-ESI(+): MH+=409, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.34 (s, 3 H) 1.61 (s, 3 H) 2.59 (d, J=15.41 Hz, 1 H) 2.78 (s, 3 H) 3.05 (dt, J=15.16, 7.34 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 4.86 - 4.92 (m, 1 H) 5.04 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 5.35 - 5.53 (m, 1 H) 6.68 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.78, 3.67 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.66 (br. s., 1 H) 8.80 (s, 1 H).
단계 2
tert-부틸 (2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)-5-플루오로벤질)카르바메이트 (W-3) 및 tert-부틸 (2-(((1R,2R,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)-5-플루오로벤질)카르바메이트 (W-4)의 합성
에탄올 중 W-2 (101 mg, 0.247 mmol)의 혼합물 (7.0 mL)에 28% 수산화암모늄 (3.0 mL) 및 라니 니켈 (70 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 스테인레스강 용기에서 50 psi로 24시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 발포체로 농축시켰다.
이 조 아민에 DCM (3 ml, 0.3 M) 중 boc 무수물 (54 mg, 0.247 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 발포체로 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 W-3 및 W-4의 라세미 혼합물을 무색 오일, 104 mg 982% 수율)로서 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄 SFC (키랄팩 AS-3 4.6 x 100 mm 3u 칼럼, 8% MeOH + 10mM NH3 @ 120 bar, 4 mL/분)로 분리하여 W-3 (34.2 mg, 27% 수율) 및 W-4 (35.9 mg, 28% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
W-3: LCMS-ESI(+): MH+=513, 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.86 - 8.76 (m, 1H), 7.45 (br. s., 1H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=5.1 Hz, 2H), 6.67 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.07 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.89 - 4.71 (m, 3H), 4.21 (br. s., 1H), 2.98 (td, J=7.2, 14.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.54 (d, J=15.2 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.50 - 1.38 (m, 10H), 1.34 (s, 3H), [α]D22= +28.2° (c=0.1, MeOH)
W-4: LCMS-ESI(+): MH+=513 ~80% 순도.
단계 3
(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(아미노메틸)-4-플루오로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올. (W-5)의 합성
50% TFA(수성)의 혼합물 (0.4 ml) 중 W-3 (34 mg, 0.066 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이어서 농축하고, SFC (ZymorSpher 피리딘 디올 150 x 21.2mm 칼럼에 의해 20-40% MeOH @ 5%/분, 100 bar, 60 mL/분)을 사용하여 정제하여 W-5를 백색 고체, 16.5 mg (67% 수율)으로서 수득하였다. LCMS-ESI(+): MH+=373, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.65 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.03 (m, 2H), 6.72 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.19 - 4.98 (m, 2H), 4.69 - 4.48 (m, 2H), 4.06 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.04 (ddd, J=4.0, 9.5, 13.8 Hz, 1H)
단계 4
(1R,2R,3R,5S)-3-(2-(아미노메틸)-4-플루오로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올. (W-6)의 합성
W-6을 반응식 W의 단계 3과 유사한 방식으로 W-4로부터 제조하여 백색 고체, 17.2 mg (70% 수율)을 수득하였다. LCMS-ESI(+): MH+=373, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.65 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 6.72 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.18 - 5.02 (m, 2H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.06 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.94 - 2.74 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.04 (ddd, J=4.2, 9.5, 13.7 Hz, 1H).
실시예 68 (반응식 X) - 2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)-5-플루오로벤조니트릴 (X-2)
실시예 69 (반응식 X) - 2-(((1R,2R,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)-5-플루오로벤조니트릴 (X-3)
반응식 X
Figure pct00100
단계 1
2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((5-((Z)-2-에톡시비닐)-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴. (X-1)의 합성
실온에서 THF (0.67 ml, 0.3 M) 중 T-3 (67.1 mg, 0.2 mmol) 및 O-플루오로벤조니트릴 (25.5 ul, 0.240 mmol)의 혼합물을 60% 수소화나트륨 (16.8 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 70℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(수성)으로 켄칭하고 이어서 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축하고 이어서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하여 X-1을 호박색 오일, 58 mg (64% 수율)으로서 수득하였다. LCMS-ESI(+): MH+=455, 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.47 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.39 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.65 (m, 4H), 3.87 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.69 (td, J=6.1, 14.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.11 (d, J=14.9 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.31 (s, 2H), 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 2
2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)-5-플루오로벤조니트릴 (X-2) 및 2-(((1R,2R,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)-5-플루오로벤조니트릴 (X-3)의 합성
1,4-디옥산 (0.382 ml, 0.15 M) 중 X-1 (58 mg, 0.13 mmol) 및 1N HCl(수성) (255 ul, 0.255 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (200 ul)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 60℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시킨 다음, EtOAc과 물 사이에 분배하였다. 포화 NaHCO3(수성)을 첨가하고, EtOAc 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 백색 고체, 44 mg로 농축시켰다. 거울상이성질체를 키랄 SFC (룩스 셀룰로스-2 4.6 x 100 mm 3u 칼럼, 30% MeOH @ 120 bar, 4 mL/분)로 분리하여 X-2 (17 mg, 36% 수율) 및 X-3 (16.2 mg, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
X-2: LCMS-ESI(+): MH+=369, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.79 (dd, J=3.1, 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (dd, J=4.2, 9.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.41 (br. s., 1H), 5.15 (q, J=8.9 Hz, 1H), 4.77 (br. s., 1H), 4.53 (br. s., 1H), 4.05 (br. s., 1H), 2.97 - 2.75 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), [α]D22= +47.3° (c=0.1, MeOH).
X-3: LCMS-ESI(+): MH+=369, 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.72 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=2.9, 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.32 (dd, J=4.0, 9.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.33 (q, J=8.6 Hz, 1H), 4.85 (br. s., 1H), 4.71 (dd, J=4.8, 8.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.74 (br. s., 3H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), [α]D22= -53.5° (c=0.1, MeOH).
실시예 70 (반응식 Y) - 2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)-5-플루오로벤즈아미드 (Y-3)
반응식 Y
Figure pct00101
단계 1 - 2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴 (Y-1)의 합성
디메톡시프로판 (60 mL)/DMF 중 X-2 (4 g, 9.8 mmol)의 현탁액 (20 mL)에 TsOH.H2O (2990 mg, 15.75 mmol)을 실온 (20℃)에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온 (20℃)에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 석유 에테르 중 0에서 100% EtOAc으로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 Y-1 (2.2 g, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 409 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 6.63 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.44 (ddd, J=2.5, 5.0, 7.8 Hz, 1H), 5.02 (dd, J=2.3, 6.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.82 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J=6.8, 8.0, 15.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
단계 2 - 2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)-5-플루오로벤즈아미드 (Y-2)의 합성
DMSO (0.25 mL) 중 Y-1 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 K2CO3 (20 mg, 0.15 mmol)에 이어서 H2O2 (0.25 mL)를 빙수에서 적가한 다음, 반응물이 2시간 동안 실온으로 가온되도록 하고 기체가 관찰되었다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 Y-2 (36 mg, 69%)를 수득하였고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 3 - 2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)-5-플루오로벤즈아미드 (Y-3)의 합성
H2O 중 Y-2 (42 mg, 0.1 mmol)의 현탁액 (0.3 mL)에 TFA (0.3 mL)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온 (20℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 20% K2CO3로 pH 7로 조정하고 고체가 형성되었고, 이어서 여과하고 물 및 MTBE로 세척하였다. 고체를 건조시켜 Y-3 (32 mg, 84%)을 수득하였다. LCMS 387 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.60 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 6.75 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.16 (q, J=8.8 Hz, 1H), 4.82-4.87 (m, 2H), 4.27 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.02 (ddd, J=14.6, 9.6, 7.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.42 ppm (ddd, J=13.7, 9.2, 4.3 Hz, 1H)
실시예 71 (반응식 Z) - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-((디메틸아미노)메틸)-4-플루오로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (8)
반응식 Z
Figure pct00102
단계 1 - (2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)-5-플루오로페닐)메탄아민 (Z-1)의 합성
EtOH (30 mL)/NH3.H2O (3 mL) 중 Y-1 (500 mg, 1.22 mmol) 및 Ra-Ni (100 mg)의 혼합물을 H2로 4회 탈기하였다. 혼합물을 실온 (20℃)에서 H2 풍선 하에 20시간 동안 교반하고 이어서 실온에서 20시간 동안 정치되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 Z-1 (510 mg, >99%)을 담황색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+1] 413; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.37 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.58 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.33 (ddd, J=2.6, 5.5, 8.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=2.9, 6.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 3.76 (br. s., 2H), 3.06 - 2.89 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
단계 2 - 1-(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)-5-플루오로페닐)-N,N-디메틸메탄아민 (Z-2)의 합성
THF (2 mL) 중 Z-1 (100 mg, 0.24 mmol), 37% CH2O (59 mg, 0.73 mmol) 및 NaBHOAc3 (206 mg, 0.970 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3 (10 mL)에 붓고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 Z-2 (100 mg, 94%)을 무색 검으로서 수득하였다. LCMS 441 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.49 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 6.55 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.37 (t, J=2.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.77 (dd, J=3.3, 5.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.54 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
단계 3 - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-((디메틸아미노)메틸)-4-플루오로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (Z-3)의 합성
TFA/H2O (1 mL/2 mL)에 실온에서 Z-2 (100 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20% K2CO3 (10 mL)에 부었다. 혼합물을 포화 NaCl로 세척하고, EtOAc/THF (20 mL/ 20 mL)로 2회 추출하였다. 추출물을 세척하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 CH3CN/H2O (10 mL/ 50 mL) 중에 용해시키고, 동결건조시켜 Z-3 (70 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 404 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.69 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=5.5 Hz, 2H), 6.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.36 (br. s., 1H), 5.16 - 5.09 (m, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.01 (d, J=3.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.44 (br. s., 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.96 - 1.86 (m, 1H)
실시예 72 (반응식 AA) - (1S,2S,3S,5R)-3-(4-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (11)
반응식 AA
Figure pct00103
단계 1 - tert-부틸 (2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)-5-플루오로벤질)카르바메이트 (AA-1)의 합성
DCM (5 mL) 중 Z-1 (140 mg, 0.34 mmol) 및 Et3N (34 mg, 0.34 mmol)의 용액에 Boc2O (74 mg, 0.34 mmol)을 실온 (20℃)에서 첨가하였다. 혼합물을 실온 (20℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAC 0에서 100%로 용리시키면서 정제하여 AA-1 (140 mg, 81%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS 513 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=5.2Hz, 2H), 6.58 (d, J=3.6Hz, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 5.06-5.05 (m, 1H), 4.81 (d, J=6Hz, 2H), 4.76-4.75 (m, 1H), 4.18 (d, J=3.2Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (s, 3H)
단계 2 - tert-부틸 (2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)-5-플루오로벤질)(메틸)카르바메이트 (AA-2)의 합성
건조 DMF (3 mL) 중 AA-1 (140 mg, 0.27 mmol)의 용액에 60% NaH (16.4 mg, 0.41 mmol)을 실온 (0℃)에서 첨가하였다. 혼합물을 실온 (20℃)에서 1시간 동안 교반하였다. CH3I (56 mg, 0.4 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 (20℃)을 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 수성 (10 mL)에 붓고, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질 (200 mg)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc 0에서 100%로 용리시키면서 정제하여 AA-2 (100 mg, 70%)를 무색 검으로서 수득하였다. LCMS 527 [M+1]
단계 3 - (1S,2S,3S,5R)-3-(4-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (AA-3)의 합성
TFA/H2O (1 mL/2 mL)에 실온에서 AA-2 (89 mg, 0.169 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 20% 수성 K2CO3 (5 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN/H2O (4 mL/10 mL) 중에 용해시키고, 동결건조시켜 AA-3 (55 mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 387 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.67 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.12 (q, J=9.1 Hz, 2H), 4.57 (br. s., 2H), 4.02 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 1H)
실시예 73 (반응식 BB) - (1S,2S,3S,5R)-3-(4-플루오로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (BB-4)
반응식 BB
Figure pct00104
단계 1
tert-부틸-((1S,4R)-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일)-카르보네이트 (BB-2)의 합성
바이알 A: 자기 교반 막대가 구비되고 아르곤 스트림 하에 냉각된, 오븐 건조된 반응 바이알에 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)클로로포름 부가물 (78.7 mg, 0.0760 mmol) 및 (S,S)-DACH-나프틸 트로스트 리간드 (MFCD02684552) (180 mg, 0.228 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 동적 진공 하에 아르곤으로 진공 퍼징하고, DCE (7.5 mL)를 아르곤으로 30분 동안 폭기하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고 이 시점에서 라이게이션된 촉매의 밝은 오렌지색 용액을 수득하였다. 이 단계에서 바이알 B를 제조하였다.
바이알 B: 자기 교반 막대가 구비되고 아르곤 스트림 하에 냉각된, 오븐 건조된 반응 바이알에 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (HG-1) (506 mg, 3.8 mmol), 디-tert-부틸-((1R,3S)-시클로펜트-4-엔-1,3-디일)-비스(카르보네이트) (BB-1) (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6054-6055]에 보고된 바와 같이 제조함) (1.37 g, 4.56 mmol), 및 탄산세슘 (1.36 g, 4.18 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 동적 진공 하에 아르곤으로 진공 퍼징하고, DCE (7.5 mL)를 아르곤으로 30분 동안 폭기하고, 이를 첨가하고, 이어서 기밀 시린지를 통해 바이알 A의 내용물을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하에 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 분리 깔때기에 DCM으로 옮겼다. 용액을 2 부분의 물 및 1 부분의 염수로 세척하였다. 최종 세척에서 소량의 1M HCl을 사용하여 에멀전을 소산시켰다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 100% EtOAc, 20 mL 분획)에 의해 정제하여 화합물 BB-2 (814 mg, 68%, >99% ee)를 갈색 검으로서 수득하였고 이는 정치 시 응고하였다. LCMS [M+H] = 316 관찰치; 키랄 LCMS (키랄셀 OJ-3 4.6x100 mm 3μ 칼럼, 4% MeOH+10nM NH3 @ 120 bar, 4 mL/분) 피크 1 @ 0.63분, 피크 2 @ 0.77분, 관찰된 주요 피크 @ 0.65분, 99.8:0.2%, MS 영역; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 6.60 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.35 - 6.23 (m, 1H), 6.10 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.66 - 5.57 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.89 (d, J=14.9 Hz, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 9H).
단계 2
7-((1R,4S)-4-(4-플루오로페녹시)시클로펜트-2-엔-1-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (BB-3)의 합성
자기 교반 막대가 구비된 섬광 바이알에 BB-2 (56.8 mg, 0.180 mmol), 4-플루오로페놀 (22.2 mg, 0.198 mmol), 디페닐포스피노프로판 (dppp) (4.5 mg, 0.0108 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)클로로포름 부가물 (4.7 mg, 0.0045 mmol), 및 탄산세슘 (64.6 mg, 0.198 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 동적 진공 하에 아르곤으로 퍼징하고 이어서 아르곤으로 30분 동안 폭기한 DCE (0.9 mL)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 녹이고, 사전 패킹된 실리카 칼럼 상에 직접 로딩하였다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 100% EtOAc, 9 mL 분획)에 의해 정제하여 화합물 BB-3 (38.8 mg, 70% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 310 관찰치; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.34 (d, J=3.55 Hz, 1H), 6.92-7.04 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 6.57 (d, J=3.55 Hz, 1H), 6.37 (d, J=5.38 Hz, 1H), 6.14 (d, J=4.03 Hz, 1H), 5.97-6.09 (m, 1H), 5.17-5.34 (m, 1H), 3.02-3.18 (m, 1H), 2.56-2.91 (m, 3H), 1.97 (td, J=3.35, 14.70 Hz, 1H).
단계 3
(1S,2S,3S,5R)-3-(4-플루오로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (BB-4)의 합성
BB-3 (38.8 mg, 0.125 mmol)이 들은 자기 교반 막대가 구비된 섬광 바이알에 DCM (0.73 mL) 및 물 (0.03 mL)을 첨가하였다. 용액에 4-메틸모르폴린-N-옥시드 (NMO) (44.1 mg, 0.376 mmol)를 첨가하고, 이어서 물 중 4 wt% 용액으로서의 사산화오스뮴 (32 μL, 0.005 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M 수성 NaHSO3으로 켄칭하고, 30분 동안 교반하고, DCM으로 분리 깔때기로 옮겼다. 용액을 추가로 물로 희석하고, 생성물을 CHCl3/i-PrOH의 3:1 혼합물의 4 부분으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (룩스 셀룰로스-1 4.6x100 mm 3μ 칼럼, 15% MeOH @ 120 bar, 4 mL/분)에 의해 정제하여 화합물 BB-4 (30.4 mg, 71%, >99% de)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 344 관찰치; [α]22D = -36.0° (c=0.1, MeOH); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.58 (d, J=3.67 Hz, 1H), 6.94-7.09 (m, 4H), 6.75 (d, J=3.67 Hz, 1H), 5.27 (q, J=8.64 Hz, 1H), 4.58-4.68 (m, J=3.67 Hz, 2H), 4.17 (d, J=4.89 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J=7.15, 9.32, 14.46 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.09 (ddd, J=3.85, 8.53, 14.03 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d4) δ ppm = -125.65 (s, 1F).
실시예 74-77을 반응식 BB에 도시된 화학을 사용하여 단계 2에서 적절한 상업적 페놀 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
실시예 78 (반응식 CC) - (1S,2S,3S,5R)-3-((6-클로로-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (CC-3)
반응식 CC
Figure pct00108
단계 1 - tert-부틸 8-(((1S,4R)-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (CC-1)의 합성
DCE (15 mL) 중 BB-2 (600 mg, 1.9 mmol) 및 tert-부틸 8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (474 mg, 1.9 mmol), Cs2CO3(682 mg, 2.09 mmol) 및 DPPP (47.1 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 N2로 40분 동안 폭기하였다. 혼합물에 N2 하에 Pd2(dba)3.CHCl3 (49 mg, 0.048 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 5분 동안 폭기한 다음, 실온에서 (20℃) N2 하에 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 즉시 (직접 정제된 용액) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc=8/1에서 1/1에 이어서 DCM/MeOH=12/1로 용리시키면서 정제하여 CC-1 (735 mg, 87%)을 황색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+1] 447; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.33 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 6.62 - 6.52 (m, 1H), 6.44 - 6.33 (m, 1H), 6.21 - 6.11 (m, 1H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 4.71 - 4.40 (m, 2H), 3.71 - 3.48 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.82 (br. s., 2H), 2.73 (s, 3H), 1.98 (d, J=15.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H)
단계 2 - tert-부틸 8-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (CC-2)의 합성
DCM (15 mL)/H2O 중 CC-1 (730 mg, 1.63 mmol)의 혼합물 (0.5 mL)에 NMO (575 mg, 4.9 mmol) 및 OsO4 (t-BuOH 중 4%, 832 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온 (25℃)에서 3시간 동안 교반하였다. Na2SO3 (500 mg) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mLx2)로 추출하였다. 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH 0에서 10%로 용리시키면서 정제하여 CC-2 (560 mg, 71%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 481; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (s, 1H), 7.24 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.61 - 4.39 (m, 3H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)
단계 3 - (1S,2S,3R,5S)-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)시클로펜탄-1,2-디올 (CC-3)의 합성
DCM (15 mL) 중 CC-2 (560 mg, 1.17 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (4.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물 (30 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 (1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 염수 (30 mL)로 희석하고, EtOAc/THF (1/1, 30 mLx3)로 추출하였다. 추출물을 염수 (30 mLx2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 CC-3 (400 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 381; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.62 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 5.19 - 5.08 (m, 2H), 4.56 (br. s., 2H), 3.99 (br. s., 1H), 3.85 (s, 2H), 2.93 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H)
실시예 79 & 80을 반응식 CC에 도시된 화학을 사용하여 단계 1에서 적절한 상업용 NBoc-보호된 페놀 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00109
실시예 81 (반응식 DD) - (1S,2S,3R,5S)-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)옥시]시클로펜탄-1,2-디올 (DD-1)
반응식 DD
Figure pct00110
단계 1
(1S,2S,3R,5S)-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)옥시]시클로펜탄-1,2-디올 (DD-1)의 합성
THF (1.2 mL) 중 화합물 실시예 80 (42 mg, 0.11 mmol), 37% CH2O (26.9 mg, 0.331 mmol) 및 NaBHOAc3 (93.6 mg, 0.442 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 수성 (10 mL)에 붓고, EtOAc (20 mL x 4)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물 (50 mg)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제용-TLC (DCM:MeOH=10:1, NH3.H2O 함유)을 사용하여 정제하여 DD-1 (35 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 395 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.63 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 2H), 5.36 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 2H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 4.02 (br. s., 1H), 3.83 (br. s., 2H), 2.99 (br. s., 2H), 2.92 - 2.82 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.58 (br. s., 3H), 1.95 (ddd, J=3.8, 9.5, 13.8 Hz, 1H)
실시예 82 & 83을 실시예 79 & 78로부터 각각 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00111
tert-부틸 6-플루오로-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-1)의 합성
반응식 EE
Figure pct00112
단계 1 - 5-플루오로-7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (EE-2)의 합성
건조 DMF (10 mL) 중 5-플루오로-7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (문헌 [Bio. Med. Chem Letters, 20, 1004-1007, 2010]과 유사한 방식으로 제조됨) (1 g, 6.02 mmol) 및 K2CO3 (2.5 g, 18 mmol)의 용액에 0℃에서 MeI (1710 mg, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 EE-2 (1 g, 92%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS 181 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.73 - 6.69 (m, 1H), 6.51 (dd, J=2.0, 11.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H)
단계 2 - 6-플루오로-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (EE-3)의 합성
0℃에서 1,2-DCE/MeSO3H (38 mL/29 mL) 중 EE-2 (950 mg, 5.27 mmol)의 용액에 NaN3 (1.4 mg, 21.1 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 NaHCO3(포화)을 첨가하여 pH 7-8로 조정하였다. 혼합물을 DCM (15 mL x 2)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 EE-3 (1.15 g, 74%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS 196 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 (br. s., 1H), 6.85 (dd, J=2.4, 11.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.4, 8.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.21 (dt, J=3.5, 6.3 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.3 Hz, 2H)
단계 3 - 6-플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (EE-4)의 합성
화합물 EE-4를 EE-3으로부터 반응식 FF의 단계 5와 유사한 방법으로 제조하여 조 EE-4 (455 mg, >99%)를 황색 오일로서 수득하여 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS 182 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.63 (dd, J=2.3, 11.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=2.3, 9.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 2.85 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J=5.6 Hz, 2H)
단계 4 - 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올 (EE-5)의 합성
화합물 EE-5를 EE-4로부터 반응식 FF의 단계 6과 유사한 방법으로 제조하여 조 EE-5 (228 mg, 54%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS 168 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.39 - 6.28 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.85 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 2H)
단계 5 - tert-부틸 6-플루오로-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-1)의 합성
화합물 TP-1을 EE-5로부터 반응식 FF의 단계 7과 유사한 방법으로 제조하여 TP-1 (182 mg, 50%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS 212 [M-56+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.11 (s, 1H), 6.45 (d, J=10.5 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.51 (m, J=5.8 Hz, 2H), 2.69 (m, J=5.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
tert-부틸 5-플루오로-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-2)의 합성
반응식 FF
Figure pct00113
단계 1 - tert-부틸 (피발로일옥시)카르바메이트 (FF-2)의 합성
빙조에서 CHCl3 (200 mL) 중 화합물 FF-1 (20 g, 150 mmol)의 용액에 피발산 무수물 (34 g, 180 mmol)을 천천히 첨가하고, 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (200 mL x 2)으로 pH~7이 될 때까지 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 담황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 석유 에테르 (20 mL)로 결정화하여 FF-2 (18 g, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.8 (br. s., 1H), 1.5 (s, 9H), 1.3 (s, 9H)
단계 2 - O-피발로일히드록실아민 (FF-3)의 합성
TBME (32 mL) 중 FF-2 (16 g, 70 mmol)의 용액에 0℃에서 CF3SO3H (10.6 g, 70.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 생성물 FF-3 (20 g, >99%)을 백색 고체로서 수득하고 후속 반응에 직접 사용하였다.
단계 3 - 5-플루오로-2-메톡시-N-(피발로일옥시)벤즈아미드 (FF-4)의 합성
THF (90.0 mL) 중 5-플루오로-2-메톡시벤조산 (4.50 g, 26.4 mmol)의 용액에 0℃에서 T3P (19 g, 29.1 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DIPEA (13.8 mL, 8.82 mmol)에 이어서 FF-3 (7.28 g, 29.1 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc: 석유 에테르 = 1~100%에 이어서 MeOH: DCM = 1%~10%)에 의해 정제하여 FF-4 (9 g, >99%)을 백색 고체로서 수득하고 후속 반응에 직접 사용하였다.
단계 4 - 5-플루오로-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (FF-5)의 합성
용기에 들은 MeCN (100 mL) 중 FF-4 (8.00 g, 28.0 mmol), KOAc (6.06 g, 61.7 mmol) 및 [Cp*RhCl2]2 (867 mg, 1.40 mmol)의 현탁액을 N2로 5분 동안 퍼징한 다음, 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 -40℃로 냉각시켰다. 에틸렌을 용기에서 30분 동안 퍼징하고 이어서 밀봉하고 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 암적색 현탁액을 여과하고, 여과물 케이크를 CH3CN로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르 = 1%~100%에 이어서 MeOH:DCM =1~8%)에 의해 정제하여 FF-5 (4.62 g, 84%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (br. s., 1H), 7.32 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=4.3, 9.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.79 (t, J=6.3 Hz, 2H)
단계 5 - 5-플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (FF-6)의 합성
건조 THF (240 mL) 중 FF-5 (4.66 g, 23.9 mmol)의 용액에 LiAlH4 (3.62 g, 95.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 65℃ (환류)에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O 4 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc 중에서 증류하고 여과하였다. 여과물 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (MeOH: DCM = 1~8%)에 의해 정제하여 FF-6 (2.9 g, 66%)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.92 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=4.4, 8.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.88 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J=5.8 Hz, 2H)
단계 6 - 5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올 (FF-7)의 합성
DCM (28.6 mL) 중 FF-6 (2.86 g, 15.8 mmol)의 용액에 BBr3 (2.86 mL, 30.3 mmol)을 -10℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, MeOH로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 H2O로 희석하고, 포화 K2CO3으로 pH 9~10으로 염기성화한 다음, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (MeOH: DCM = 1:10)에 의해 정제하여 FF-7 (1.0 g, 38%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (br. s., 1H), 6.76 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=4.6, 8.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.90 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.54 (t, J=6.4 Hz, 2H)
단계 7 - tert-부틸 5-플루오로-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-2)의 합성
DCM (25.00 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 FF-7 (1.0 g, 6 mmol)의 용액에 0℃에서 Boc2O (1.4 g, 6.6 mmol)에 이어서 Et3N (2.08 mL, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 시트르산을 사용하여 pH 3~4로 산성화시키고, 생성된 혼합물을 DCM와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10)에 의해 정제하여 TP-2 (744 mg, 47%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS 212 [M-55+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.55 (s, 1H), 6.83 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=4.6, 8.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.52 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.63 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
반응식 FF의 상기 절차를 사용하여 히드록시테트라히드로이소퀴놀린 중간체 TP-3 내지 TP-7을 합성하였다.
Figure pct00114
tert-부틸 8-히드록시-6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-9)의 합성
반응식 GG
Figure pct00115
단계 1
벤질 2-(벤질옥시)-4-브로모벤조에이트 (GG-2)의 합성
THF (1000 mL) 중 살리실산 GG-1 (50 g, 230 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (95.5 g, 691 mmol), 테트라부틸 브로민화암모늄 (14.9 g, 46.1 mmol) 및 벤질 브로마이드 (95.8 g, 576 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 GG-2를 조 갈색 고체 (150 g)로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. TLC (PE./EA=10:1, Rf~0.5)
단계 2
2-(벤질옥시)-4-브로모벤조산 (GG-3)의 합성
MeOH/물/DCM (500 mL/500 mL/500 mL) 중 GG-2 (140 g, 352 mmol, 조 물질, ~53%의 순도)의 용액에 10℃에서 수산화리튬 (44.4 g, 1060 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 황색 고체를 용액으로부터 침전하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 물 (50 mL X 2)로 세척하였다. 황색 고체를 1N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화시켰다. 황색 고체를 여과하고, 적외선 오븐 중에서 건조시켜 화합물 GG-3 (43.3 g, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.76 (bs, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.23 (dd, J=1.8, 8.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H).
단계 3
2-(벤질옥시)-4-브로모-N-(피발로일옥시)-벤즈아미드 (GG-4)의 합성
THF (630 mL) 중 GG-3 (31.2 g, 101.58 mmol)의 용액에 0℃에서 T3P (71.1 g, 112 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 DIPEA (78.8 g, 609 mmol)에 이어서 O-피발로일히드록실아민 (28 g, 112 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc (500 mL)로 분리 깔때기에 옮기고, 1 부분 물 (300 mL), 1 부분 수성 시트르산 (300 mL), 1 부분 포화 NaHCO3, 및 1 부분 염수 (300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르:EtOAc=7:1)에 의해 정제하여 화합물 GG-4 (30.4 g, 74%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.74 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 5H), 7.28 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 1.34 (s, 9H)
단계 4
8-(벤질옥시)-6-브로모-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일 피발레이트 (GG-5)의 합성
MeCN 중 GG-4 (40.7 g, 100.18 mmol), KOAc (10.8 g, 110 mmol) 및 Cp2RhCl2 (3.1 g, 5.01 mmol)의 현탁액 (1300 mL)을 0℃로 냉각시키고, 용액을 에틸렌 기체로 45분 동안 폭기하였다. 용기를 밀봉하고, 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 현탁액을 여과하고, 케이크를 2 부분의 DCM/MeOH (100 mL)의 5:1 혼합물로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 (50 g)을 황색 고체로서 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM:MeOH=40:1)에 의해 정제하여 화합물 GG-5 (28 g, 84%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H+Na] 356 관찰치; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (t, J=3.1 Hz, 1H) 7.53 - 7.59 (m, 2H) 7.35 - 7.42 (m, 2H) 7.30 - 7.34 (m, 1H) 7.26 (d, J=2.0 Hz, 1H) 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1H) 5.20 (s, 2H) 3.25 (td, J=6.1, 3.6 Hz, 2H) 2.83 (t, J=6.3 Hz, 2H).
단계 5
8-(벤질옥시)-6-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (GG-6)의 합성
무수 THF 중 GG-5 (36.5 g, 110 mmol)의 혼합물 (700 mL)에 N2 하에 BH3·Me2S (10M, 33 mL, 330 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응물을 5℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 단계에서, 반응 혼합물을 78℃ (환류)에서 3시간 내지 구동기 완결 동안 가열하였다. 반응물을 서서히 실온으로 냉각되도록 하고 70 mL의 MeOH로 0℃에서 조심스럽게 켄칭하였다. 용액을 농축시킨 다음, THF (2 mL) 및 MeOH (10 mL) 중에 녹이고, 마이크로웨이브 바이알로 옮겼다. 용액을 마이크로웨이브 반응기 중에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켜 흑색 고체를 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 x 3, MeOH/DCM=10%~20%)에 의해 정제하여 화합물 GG-6 (8.28 g, 24%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] 319 관찰치; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 (br. s, 1H) 7.37 - 7.50 (m, 5H) 7.23 (d, J=1.3 Hz, 1H) 7.11 (d, J=1.3 Hz, 1H) 5.21 (s, 2H) 4.11 (s, 2H) 2.97 (t, J=5.9 Hz, 2H).
단계 6
tert-부틸 8-(벤질옥시)-6-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (GG-7)의 합성
DCM (110 mL) 및 THF 중 GG-6 (10.99 g, 34.537 mmol)의 혼합물 (22 mL)에 10℃에서 Et3N (10.5 g, 104 mmol) 및 (Boc)2O (11.3 g, 51.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 흑색 검으로서 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g의 실리카 겔, 4%에서 7%의 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 화합물 GG-7 (9.9 g, 68.5%)을 황색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+H-Boc] 319 관찰치; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.48 - 7.30 (m, 5H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.15 - 4.96 (m, 2H), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 7
2-(tert-부틸) 6-메틸 8-(벤질옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,6(1H)-디카르복실레이트 (GG-8)의 합성
MeOH (20 mL) 및 DMF (20 mL) 중 GG-7 (600 mg, 1.43 mmol), DPPP (296 mg, 0.717 mmol), TEA (435 mg, 4.30 mmol) 및 Pd(OAc)2 (161 mg, 0.717 mmol)의 혼합물을 22 bar의 일산화탄소 하에 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 분리 깔때기에 옮겼다. 용액을 5 부분 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g, 실리카 겔, 20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 화합물 GG-8 (440 mg, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.54 - 7.28 (m, 7H), 5.22 - 5.08 (m, 2H), 4.67 - 4.54 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 8
tert-부틸 8-(벤질옥시)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (GG-9)의 합성
건조 THF (15 mL) 중 GG-8 (327 mg, 0.823 mmol)의 무색 용액에 MeMgBr (디에틸 에테르 중 3.0 M 용액, 1.65 mL, 4.94 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 17℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc이 들은 분리 깔때기로 옮기고, 상을 분리하였다. 수성 상을 2 부분 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 부분 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 12 g, 석유 에테르:EA=3:1)에 의해 정제하여 화합물 GG-9 (320 mg, 98%)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.29 - 7.49 (m, 5H) 6.97 (s, 1H) 6.84 (s, 1H) 5.12 (br. s., 2H) 4.58 (s, 2H) 3.65 (br. s., 2H) 2.82 (br. s., 2H) 1.57 (s, 6H) 1.49 (s, 9H).
단계 9
tert-부틸 8-히드록시-6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-9)의 합성
MeOH (10 mL) 중 GG-9 (290 mg, 0.73 mmol) 및 Pd/C (105 mg)의 혼합물을 수소의 풍선 하에 15℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4 g, 실리카 겔, 60% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 화합물 TP-9 (144 mg, 64%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.91 (br. s., 1H), 6.76 (s, 1H), 4.53 (br. s., 2H), 3.63 (br. s., 2H), 2.80 (br. s., 2H), 1.55 (s, 6H), 1.50 (s, 9H).
반응식 GG로부터의 단계 1-6 & 9로 이루어진 순서를 사용하여 적절한 살리실산으로부터 히드록시테트라히드로이소퀴놀린 중간체 TP-8 (반응식 III), TP-10 - 12를 합성하였다.
Figure pct00116
tert-부틸 6-에틸-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-13)의 합성
반응식 HH
Figure pct00117
단계 1 - tert-부틸 8-(벤질옥시)-6-비닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (HH-1)의 합성
디옥산 (20 mL) 및 H2O (5 mL) 중 GG-7 (530 mg, 1.27 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (410 mg, 2.67 mmol), K3PO4.3H2O (675 mg, 2.53 mmol), PdCl2(dppf) (93 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기하고 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용-TLC (석유 에테르/EtOAc=8/1)에 의해 정제하여 HH-1 (370 mg, 80%)을 무색 검으로서 수득하였다. LCMS 266 [M-Boc+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.51 - 7.28 (m, 5H), 6.83 (d, J=12.0 Hz, 2H), 6.65 (dd, J=10.9, 17.4 Hz, 1H), 5.69 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.12 (br. s., 2H), 4.58 (br. s., 2H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 2.90 - 2.73 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
단계 2 - tert-부틸 6-에틸-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-13)의 합성
MeOH (20 mL) 중 HH-1 (370 mg, 1.01 mmol) 및 Pd/C (370 mg)의 혼합물을 H2로 탈기하고, H2 (50 psi) 하에 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc 0에서 20%로 용리시키면서 정제하여 TP-12 (210 mg, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 222 [M-55+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.57 (br. s., 1H), 6.48 (s, 1H), 4.51 (br. s., 2H), 3.63 (br. s., 2H), 2.78 (br. s, 2H), 2.62 - 2.45 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H)
tert-부틸 6-(디플루오로메틸)-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-14)의 합성
반응식 II
Figure pct00118
단계 1
tert-부틸 8-(벤질옥시)-6-포르밀-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (II-1)의 합성
온도계가 구비된, 오븐 건조된 2구 플라스크에 들은 GG-7 (1000 mg, 2.390 mmol)을 테트라히드로푸란 (22.0 mL, c=0.109 M) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 내부 온도를 약 -70℃로 유지하면서 tert-부틸리튬 (459 mg, 7.17 mmol, 4.22 mL, 1.7 M)을 천천히 N2 하에 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 교반하고, N,N-디메틸 포름아미드 (262 mg, 3.59 mmol)를 적가하고, -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 std. NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 15% EtOAc/헵탄을 사용하여 정제하여 II-1 (300 mg, 34% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1-Boc] 268.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.91 (t, J=5.38 Hz, 2 H) 3.68 (t, J=5.69 Hz, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 5.17 (br. s., 2 H) 7.29 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.40 (t, J=7.27 Hz, 2 H) 7.43 - 7.48 (m, 2 H) 9.92 (s, 1 H)
단계 2
tert-부틸 8-(벤질옥시)-6-(디플루오로메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (II-2)의 합성
0℃에서 DCM (16.3 mL, c=0.05 M) 중 II-1 (300 mg, 0.816 mmol)의 용액에 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (1320 mg, 8.16 mmol, 1070 uL)를 첨가하였다. 반응물을 빙조로부터 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, std NaHCO3로 켄칭하고, 실온에서 CO2 발생이 멈출 때까지 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 15% EtOAc/헵탄으로 정제하여 II-2 (240 mg, 75% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1-Boc] 290.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.86 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.66 (t, J=5.62 Hz, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 5.13 (br. s., 2 H) 6.58 (t, J=57.22 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.31 - 7.48 (m, 5 H)
단계 3
tert-부틸 6-(디플루오로메틸)-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-14)의 합성
메탄올 (10 mL) 중 II-2 (240 mg, 0616 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (66 mg, 0.616 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 탈기하고, 수소 기체로 재충전하였다. 혼합물에 수소 풍선을 끼우고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 이 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc/헵탄을 사용하여 정제하여 TP-14 (175 mg, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1-tBu] 242. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 2.84 (br. s., 2 H) 3.66 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 4.56 (br. s., 2 H) 6.53 (t, J=57.22 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.84 (br. s., 1 H)
tert-부틸 6-(1,1-디플루오로에틸)-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-15)의 합성
반응식 JJ
Figure pct00119
단계 1
벤질 4-아세틸-2-(벤질옥시)벤조에이트 (JJ-1)의 합성
톨루엔 (108 mL, c=0.2 M) 중 GG-2 (8544 mg, 21.51 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (8160 mg, 22.6 mmol), Pd2(dba)3 (394 mg, 0.430 mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (536 mg, 0.860 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 톨루엔을 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
조 물질을 THF (108 mL, c=0.20 M) 중에 용해시키고, 염산 (6670 mg, 183 mmol, 45.7 mL, 4.0 M)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하고; H2O를 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 15% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하여 7180 mg 황색 오일을 수득하였다. LCMS [M+1] 361.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.60 (s, 3 H) 5.23 (s, 2 H) 5.37 (s, 2 H) 7.29 - 7.42 (m, 8 H) 7.45 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 7.54 (dd, J=8.01, 1.28 Hz, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 1 H) 7.90 (d, J=7.95 Hz, 1 H)
단계 2
벤질 2-(벤질옥시)-4-(1,1-디플루오로에틸)벤조에이트 (JJ-2)의 합성
JJ-1 (7.380 g, 20.48 mmol)에 데옥소플루오르 (22.7 g, 102 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 4.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, std. NaHCO3에 붓고, CO2 발생이 멈춘 후, 수성 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% EtOAc/헵탄으로 정제하여 JJ-2 (5.94 g, 76% 수율)를 무색 오일로서 수득하였으며, 진공 하에 응고하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.89 (t, J=18.16 Hz, 3 H) 5.19 (s, 2 H) 5.36 (s, 2 H) 7.12 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.29 - 7.42 (m, 8 H) 7.45 (d, J=6.72 Hz, 2 H) 7.89 (d, J=8.07 Hz, 1 H)
단계 3
2-(벤질옥시)-4-(1,1-디플루오로에틸)벤조산 (JJ-3)의 합성
반응식 GG의 단계 2와 유사한 절차에 따라 JJ-2를 가수분해하여 JJ-3 (4.49 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 (t, J=18.89 Hz, 3 H) 5.26 (s, 2 H) 7.19 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 7.40 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=7.21 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 12.89 (br. s., 1 H)
단계 4-8: tert-부틸 6-(1,1-디플루오로에틸)-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-15)의 합성
반응식 GG 중 단계 3 (1.30 g, 70%), 반응식 GG 중 단계 4 (684 mg, 65%), 반응식 FF 중 단계 5 및 반응식 GG 중 단계 6 (575 mg, 77%), 반응식 GG 중 단계 9 (400 mg, 90%)와 유사한 절차에 따라 JJ-3을 TP-15로 전환시켰다. LCMS [M+1-Boc] 214.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 1.87 (t, J=18.10 Hz, 3 H) 2.83 (br. s., 2 H) 3.65 (t, J=5.69 Hz, 2 H) 4.56 (br. s., 2 H) 6.76 (s, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H)
tert-부틸 8-히드록시-3,4-디히드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 (TP-16)의 합성
반응식 KK
Figure pct00120
단계 1-3: 8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2,6-나프티리딘 (KK-4)의 합성
반응식 GG 중 단계 3 (939 mg, 57%), 반응식 GG 중 단계 4와 유사한 절차에 따라, 아세트산칼륨 및 아세토니트릴 (290 mg, 70%) 대신 세슘 피볼레이트 및 디클로로에탄을 사용하여, 반응식 FF 중 단계 5 (136 mg, 50%)에 따라 KK-1을 KK-4로 전환시켰다. LCMS [M+1] 165.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.77 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.11 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.94 (s, 2 H) 8.03 (d, J=2.93 Hz, 2 H)
단계 4
5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-4-올 (KK-5)의 합성
5 mL 48% HBr 및 3 mL 빙초산 중 KK-4 (136.0 mg, 0.828 mmol)를 밀봉하고, 120℃에서 4일 동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 헵탄으로부터 3회 공비혼합함으로써 아세트산을 농축제거하고, pH 약 9가 될 때까지 5 N NaOH을 조심스럽게 첨가하여 중화하였다. 회전증발하여 대부분의 H2O를 제거하고, MeOH를 첨가하고, 실리카 겔로 건조패킹하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% MeOH/DCM (0.5%NH4OH 함유)을 사용하여 정제하여 KK-5 (124 mg, 100%)를 수득하였다. LCMS [M+1] 151.10.
단계 5
tert-부틸 8-히드록시-3,4-디히드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 (TP-16)의 합성
반응식 GG 중 단계 6과 유사한 절차에 따라, KK-5를 TP-16 (106 mg, 51%)로 전환시켰다. LCMS [M-55+1] 228. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.13 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.53 - 3.45 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.74 - 2.64 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)
tert-부틸 8-히드록시-5-메틸-3,4-디히드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 (TP-17)의 합성
반응식 LL
Figure pct00121
단계 1
(5-(벤질옥시)-2-메틸피리딘-4-일)(에톡시)메탄올 (LL-2)의 합성
20 mL DMF 중 에틸 5-히드록시-2-메틸이소니코티네이트 (LL-1) (WO10100475에 기재된 합성) (2190 mg, 17.22 mmol) 및 N-벤질 브로마이드 (3540 mg, 20.7 mmol), K2CO3 (4810 mg, 34.4 mmol)을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc을 첨가하고, H2O로 3회 세척하였다. 유기 층을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 30% EtOAc/헵탄으로 정제하여 LL-2 (16 g, 48% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 272.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.37 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 4.39 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 7.34 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 7.44 - 7.51 (m, 3 H) 8.35 (s, 1 H)
단계 2
(5-(벤질옥시)-2-메틸피리딘-4-일)메탄디올 (LL-3)의 합성
20 mL MeOH 중 LL-2 (2160 mg, 7.961 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1590 mg, 39.8 mmol, 7.96 mL, 5.0 M)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH을 증발시키고, H2O를 첨가하고, pH 약 4까지 1 N HCl로 중화하고, 황색 고체가 석출되었고 이를 여과하고, H2O로 헹구어 LL-3 (1.66 g, 86% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+1] 244.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 5.27 (s, 2 H) 7.33 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 3 H) 7.44 - 7.52 (m, 2 H) 8.41 (s, 1 H)
단계 3-7: - tert-부틸 8-히드록시-5-메틸-3,4-디히드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 (TP-17)의 합성
반응식 GG 중 단계 3 (1.60 g, 68%), 반응식 GG 중 단계 4와 유사한 절차에 따라, 아세트산칼륨 및 아세토니트릴 대신 세슘 피볼레이트 및 디클로로에탄 (620 mg, 49%)을 사용하여, 반응식 FF 중 단계 5 (366 mg, 64%), 반응식 GG 중 단계 6 (483 mg, 96%), 및 반응식 GG 중 단계 9 (386 mg, 100%)에 따라 LL-3을 TP-17로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.41 (s, 3 H) 2.71 (t, J=5.38 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=5.75 Hz, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 7.95 (s, 1 H)
tert-부틸 6-시아노-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-18)의 합성
반응식 MM
Figure pct00122
단계 1
tert-부틸 8-(벤질옥시)-6-시아노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (MM-1)의 합성
화합물 GG-7 (700 mg, 1.67 mmol)을 DMF (5.00 mL) 중에 용해시켰다. Zn(CN)2 (236 mg, 2.01 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 2분 동안 탈기하였다. Pd(PPh3)4 (580 mg, 0.502 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3분 동안 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에 의해 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 용액은 황색에서 흑색이 되었다. 반응 용액을 냉각시키고, EtOAc/H2O (8 mL/ 8mL)로 희석한 다음, 혼합물을 여과하고, 여과물을 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-25%의 석유 에테르/EtOAc을 사용하여 정제하여 MM-1 (350 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 265 [M-Boc]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 - 7.32 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 5.22 (br. s., 2H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 3.54 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
단계 2
tert-부틸 6-시아노-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-18)의 합성
화합물 MM-1 (320 mg, 0.878 mmol)을 MeOH (3 mL) 중에 용해시켰다. Pd/C (93 mg, 0.44 mmol)를 반응 용액에 첨가하고 H2 풍선으로 3회 탈기하고, H2 풍선 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. DCM (5 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-50%의 석유 에테르/EtOAc을 사용하여 정제하여 TP-18을 백색 고체 (125 mg, 51.9%)로서 수득하였다. LCMS [219-tBu]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 - 7.28 (m, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 4.57 (br. s., 2H), 3.66 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.82 (br. s., 2H), 1.53 (s, 9H)
실시예 84-98을 반응식 CC 중 실시예 78과 유사한 방식으로 단계 1에서 적절한 NBoc-보호된 테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
실시예 99 (반응식 NN) - (1S,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)시클로펜탄-1,2-디올 (NN-5)
반응식 NN
Figure pct00128
단계 1 - tert-부틸 ((1S,4R)-4-(4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일) 카르보네이트 (NN-1)의 합성
바이알 A: 건조 둥근 바닥 플라스크 (N2로 퍼징함)에 (S,S)-DACH-나프틸 트로스트 리간드 (1.13 g, 1.43 mmol) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (493 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 N2로 4회 퍼징하고, DCE (50 mL, N2로 30분 동안 퍼징함)을 첨가하였다. 흑색 용액을 30분 동안 12℃에서 교반하고 이 시점에서 적갈색 용액을 수득하였다.
바이알 B: 건조 둥근 바닥 플라스크 (N2로 퍼징함)에 BB-1 (7155 mg, 23.82 mmol), 4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (4.5 g, 26.23 mmol) 및 Cs2CO3 (8.54 g, 26.2 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 N2로 5회 퍼징하고, DCE (50 mL)를 첨가하고, 이어서 바이알 A의 내용물을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 12℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 갈색 검으로 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 바이오타지 (120 g, 실리카 겔, EtOAc/석유 에테르 = 15%)에 의해 정제하여 NN-1 (6.4 g, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 354; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.08 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.35 - 6.29 (m, 1H), 6.10 - 6.00 (m, 2H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 3.11 (td, J=7.8, 15.4 Hz, 1H), 1.87 (td, J=3.8, 15.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H)
단계 2 - tert-부틸 8-(((1S,4R)-4-(4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (NN-2)의 합성
건조 마이크로웨이브 바이알 (N2로 퍼징함)에 NN-1 (200 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(141 mg, 0.57 mmol), Cs2CO3 (203 mg, 0.622 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3 (15 mg, 0.014 mmol) 및 DPPP (14 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 바이알을 N2로 3회 퍼징하고, DCE (2.6 mL, N2로 30분 동안 퍼징함)을 첨가하였다. 흑색 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용-TLC (석유 에테르:EtOAc=4:1)에 의해 정제하여 NN-2 (260 mg, 95%)을 백색 발포체로서 수득하였다. LCMS [M+23] 507; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.79 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.46 - 6.40 (m, 1H), 6.15 - 6.06 (m, 2H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 4.74 - 4.42 (m, 2H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 1.97 (d, J=14.6 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H)
단계 2 - tert-부틸 8-(((1S,2S,3S,4R)-4-(4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시시클로펜틸)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (NN-3)의 합성
DCM (9 mL)/H2O 중 NN-2 (260 mg, 0.536 mmol)의 혼합물 (0.3 mL)에 20℃에서 NMO (188 mg, 1.61 mmol) 및 OsO4 (t-BuOH 중 4%, 204 mg, 0.0322 mmol)을 첨가하였다. 흑색 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 포화 Na2SO3 (5 mL)으로 켄칭하고 분리하였다. 수성 층을 DCM (10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 여과하고, 이스코 (12 g, 실리카 겔, EtOAc:석유 에테르 =1:1)에 의해 정제하여 NN-3 (230 mg, 83%)을 무색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+23] 541; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 5.21 - 5.05 (m, 1H), 5.02 - 4.75 (m, 2H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 3.32 - 2.99 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 1.50 - 1.44 (m, 9H)
단계 3 - tert-부틸 8-(((1S,2S,3S,4R)-4-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시시클로펜틸)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (NN-4)의 합성
NH3.H2O 및 디옥산 (2.8 mL /2.8 mL) 중 NN-3 (105 mg, 0.202 mmol)의 용액을 강철 튜브에서 90℃에서 15시간 동안 밀봉하였다. 반응물을 농축시켜 NN-4 (101 mg, >99%)을 황색 검으로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS [M+23] 522
단계 4 - (1S,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)시클로펜탄-1,2-디올 (NN-5)의 합성
DCM (5 mL) 중 NN-4 (101 mg, 0.202 mmol)의 담황색 용액에 TFA (1 mL)를 0℃에서 적가하였다. 황색 용액 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 MeOH (4 mL)을 잔류물에 첨가하고, 고체 K2CO3에 의해 pH 7-8로 염기성화시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축하고 정제용 HPLC에 의해 정제하여 NN-5 (35 mg, 39%)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 400; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H)
실시예 100-111을 단계 2에서 적절한 NBoc-보호된 테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여 반응식 NN 중 실시예 99와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
실시예 114 (반응식 OO) - (1S,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)시클로펜탄-1,2-디올 (OO-1)
반응식 OO
Figure pct00135
단계 1 - (1S,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)시클로펜탄-1,2-디올 (OO-1)의 합성
THF (6 mL) 중 NN-5 (100 mg, 0.25 mmol), 37% CH2O (31 mg, 0.38 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (212 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 정제용 HPLC로 처리하여 OO-1 (65 mg, 53%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS 414 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H)
실시예 115 & 116을 실시예 110 & 111으로부터 각각 반응식 OO와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00136
5-플루오로-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (HG-3)의 합성
반응식 PP
Figure pct00137
단계 1 - 2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (PP-2)의 합성
CH3CN (500 mL) 중 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘 (PP-1) (8.5 g, 55 mmol) 및 셀렉트플루오르(29.4 g, 83.0 mmol)의 용액에 N2 하에 AcOH (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 색상은 황색에서 오렌지색이 되었다. 반응물을 농축시키고, 톨루엔 (30 mL x 3)과 공비혼합하였다. 이어서, 고체를 CH2Cl2/EtOAc (1/1, 200 mL)로 희석하고 실온 (25℃)에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, DCM으로 세척하여 조 물질을 갈색 고체로서 수득하였다. MBTE을 첨가하고, 밤새 교반하고, 여과하여 PP-2 (1.5 g, 15%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS 172 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.89 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.5 Hz, 1H)
단계 2 - 5-플루오로-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (HG-3)의 합성
Pd(PPh3)4 (835 mg, 0.723 mmol)를 10℃에서 건조 THF (36 mL) 중 용액 PP-2 (2.48 g, 14.46 mmol)에 첨가하였다. 현탁액을 N2로 탈기하였다. Me3Al의 용액 (2M, 14.5 mL, 28.9 mmol)을 상기 혼합물에 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 수득하고, 플래쉬 칼럼 (MeOH: DCM = 1%~7.5%)에 의해 정제하여 생성물 HG-3 (1.2 g, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS 152 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 11.76 (br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 7.44 (t, J=2.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H)
5-플루오로-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (HG-4)의 합성
반응식 QQ
Figure pct00138
Pd(PPh3)4 (2 g, 1.75 mmol)에 건조 THF (75 mL) 중 HG-2 (7.5 g, 43.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 현탁액을 N2로 탈기하였다. AlMe3의 용액 (43.7 mL, 87.5 mmol, 2M)을 상기 혼합물에 빙수에서 첨가하였다. 첨가한 후, 황색 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 수성 로쉘 염으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물 케이크를 EtOAc (100 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축하고, 플래쉬 칼럼 (MeOH:DCM = 1%~4%)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물을 DCM으로 연화처리하고, 여과하였다. 여과물 케이크를 TBME로 세척하고, 수집하여 생성물 HG-4 (2.00 g, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다. 여과물을 농축하고 플래쉬 칼럼 (MeOH: DCM = 1%~5%)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. LCMS 152 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 11.89 (br. s., 1H), 8.62 (s, 1H), 7.48 (t, J=2.5 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H)
4-클로로-5-플루오로-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (HG-5)의 합성
반응식 RR
Figure pct00139
단계 1 - 4-클로로-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (RR-2)의 합성
POCl3 중 2-메틸-3,7-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (RR-1) (2.7 g, 18.1 mmol)의 혼합물 (35 mL)을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물에 빙수 (20 mL)를 첨가하고, 고체 Na2CO3에 의해 pH~8로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (60 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 RR-2 (2.4 g, 78%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 168 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.70 - 10.41 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 6.67 - 6.56 (m, 1H), 2.81 (s, 3H)
단계 2 - 4-클로로-5-플루오로-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (HG-5)의 합성
CH3CN (110 mL) 및 AcOH (22 mL) 중 RR-2 (2.35 g, 14 mmol) 및 셀렉트플루오르 (7.45 g, 21 mmol)의 혼합물을 70℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하고 반응물은 분홍색에서 갈색이 되었다. 혼합물을 농축시키고 톨루엔 (50 ml x 2)과 공비혼합하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 HG-5 (600 mg, 23%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS 186 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 12.27 - 12.18 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 2.61 (s, 3H)
실시예 117-119를 CC-3 (실시예 78)과 유사한 방식으로 반응식 BB 중 단계 1에서 적절한 피롤로피리미딘을 사용하고 반응식 CC 중 단계 1에서 적절한 N-Boc 보호된 테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00140
Figure pct00141
실시예 120을 반응식 NN-5 (실시예 99)와 유사한 방식으로 반응식 BB의 단계 1에서 적절한 피롤로피리미딘을 사용하여 반응식 NN의 단계 1에서 적절한 N-Boc 보호된 테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00142
실시예 121 (반응식 SS) - (1S,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)시클로펜탄-1,2-디올 (SS-5)
반응식 SS
Figure pct00143
단계 1
tert-부틸 8-(((1S,4R)-4-((tert-부톡시카르보닐)옥시)시클로펜트-2-엔-1-일)옥시)-5-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (SS-1)의 합성
바이알 A: 자기 교반 막대가 구비되고 아르곤 스트림 하에 냉각된, 오븐 건조된 반응 바이알에 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)클로로포름 부가물 (62 mg, 0.060 mmol) 및 MFCD02684551 (R,R)-DACH-나프틸 트로스트 리간드 (142 mg, 0.180 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 동적 진공 하에 아르곤으로 진공 퍼징하고, DCE (5.0 mL)를 아르곤으로 30분 동안 폭기하고 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고 이 시점에서 라이게이션된 촉매의 밝은 오렌지색 용액을 수득하였다. 이 단계에서 바이알 B를 제조하였다.
바이알 B: 자기 교반 막대가 구비되고 아르곤 스트림 하에 냉각된, 오븐 건조된 반응 바이알에 TP-2 (800 mg, 2.99 mmol), 및 디-tert-부틸-((1R,3S)-시클로펜트-4-엔-1,3-디일)-비스(카르보네이트) (BB-1) (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6054-6055]에 보고된 바와 같이 제조함) (1.08 g, 3.59 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 동적 진공 하에 아르곤으로 진공 퍼징하고, DCE (5.0 mL)를 아르곤으로 30분 동안 폭기하고, 이를 첨가하고, 이어서 기밀 시린지를 통해 바이알 A의 내용물을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (24 g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 100% EtOAc, 20 mL 분획)에 의해 정제하여 SS-1 (1.33 g, >95%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H-Boc-이소부틸렌] = 294 관찰치; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.84 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=4.3, 8.9 Hz, 1H), 6.20 (td, J=1.5, 5.7 Hz, 1H), 6.17 - 6.11 (m, 1H), 5.46 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.09 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 3.02 (td, J=7.4, 14.5 Hz, 1H), 2.77 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.94 (td, J=4.5, 14.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J=1.6 Hz, 18H).
단계 2
tert-부틸 8-(((1S,4R)-4-(4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일)옥시)-5-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (SS-2)의 합성
자기 교반 막대가 구비된 섬광 바이알에 HG-6 (113 mg, 0.674 mmol), SS-1 (303 mg, 0.674 mmol), 디페닐포스피노프로판 (dppp) (13.9 mg, 0.034 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)클로로포름 부가물 (14 mg, 0.014 mmol) 및 탄산세슘 (242 mg, 0.741 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 동적 진공 하에 아르곤으로 퍼징하고 이어서 아르곤으로 30분 동안 폭기한 DCE (2.25 mL)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 분리 깔때기에 DCM으로 옮기고, 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 2 부분 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 100% EtOAc, 9 mL 분획)에 의해 정제하여 SS-2 (287.6 mg, 86%)를 무색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 499 관찰치; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.86 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=3.7, 8.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.06 - 5.96 (m, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 4.69 - 4.41 (m, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 2H), 3.22 - 3.03 (m, 1H), 2.79 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.95 (td, J=3.6, 14.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H).
단계 3
tert-부틸 8-(((1S,2S,3S,4R)-4-(4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시시클로펜틸)옥시)-5-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (SS-3)의 합성
SS-2 (278 mg, 0.557 mmol)가 들은 자기 교반 막대가 구비된 섬광 바이알에 DCM (2.79 mL)를 첨가하였다. 용액에 물 중 50 wt% 용액으로서의 4-메틸모르폴린-N-옥시드 (NMO) (0.13 mL, 0.613 mmol)을 첨가하고, 이어서 물 중 4 wt% 용액으로서의 사산화오스뮴 (100 μL, 0.022 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 분리 깔때기에 DCM으로 옮기고, 물로 희석하고 1M NaHSO3으로 추가로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM의 3 부분으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 100% EtOAc, 9 mL 분획)에 의해 정제하여 SS-3 (169 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 533 관찰치; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.09 (br. s., 1H), 6.89 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=4.2, 8.8 Hz, 1H), 5.03 (q, J=8.9 Hz, 1H), 4.73 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=5.2, 8.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.30 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.73 - 3.54 (m, 2H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.79 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (ddd, J=4.6, 9.4, 14.1 Hz, 1H), 1.48 (br. s., 9H).
단계 4
tert-부틸 8-(((1S,2S,3S,4R)-4-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시시클로펜틸)옥시)-5-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (SS-4)의 합성
자기 교반 막대가 구비된 반응 바이알에 디옥산 (0.8 mL) 및 수산화암모늄 (0.8 mL, 5.00 mmol) 중 용액으로서 SS-3 (159 mg, 0.298 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에 두고, 120℃로 6시간 동안 가열하였다. 용액을 분리 깔때기에 DCM으로 옮기고, 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM:IPA의 3:1 혼합물의 3 부분으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 10% MeOH/EtOAc, 9 mL 분획)에 의해 정제하여 SS-4 (98.4 mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 514 관찰치; [α]22D = -70.0° (C=0.1, MeOH); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.13 (s, 1H), 6.98 - 6.81 (m, 2H), 6.76 (br. s., 1H), 5.32 (br. s., 2H), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 4.73 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 4.44 (d, J=16.8 Hz, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 3.75 - 3.51 (m, 2H), 3.11 - 2.92 (m, 1H), 2.79 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 1.48 (br. s., 9H).
단계 5
(1S,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)시클로펜탄-1,2-디올 (SS-5)의 합성
SS-4 (79.4 mg, 0.155 mmol)가 들은 자기 교반 막대가 구비된 섬광 바이알에 디옥산 (0.4 mL)을 첨가하였다. 용액에 디옥산 중 4M 용액으로서의 염산 (0.4 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 반포화 NaHCO3 수성으로 켄칭하고, 분리 깔때기에 DCM으로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM/IPA의 3:1 혼합물의 3 부분으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 단리된 물질을 최소량의 메탄올 중에 용해시키고, 물로 희석하였다. 샘플을 결빙시키고, 밤새 동결건조시켜 SS-5 (51.3 mg, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] 414 관찰치; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.03 (s, 1H), 6.98 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 5.07 (q, J=8.7 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J=1.8, 4.0, 7.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=5.0, 8.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.10 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.93 (ddd, J=7.3, 9.3, 14.5 Hz, 1H), 2.77 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.43 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.99 (ddd, J=4.0, 8.4, 13.8 Hz, 1H); 19F NMR (376MHz, 메탄올-d4) d = -131.36 (s, 1F).
실시예 122-129를 SS-5 (실시예 121)와 유사한 방식으로 단계 1 S에서 적절한 N-Boc 보호된 테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여 반응식 SS의 단계 2에서 적절한 피롤로피리미딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
실시예 130 - 132을 반응식 SS에 도시된 화학을 사용하여 단계 1에서 적절한 테트라히드로이소퀴놀린 및 단계 2에서 피롤로피리미딘을 사용함으로써 제조하였다. 단계 5에 대한 변형에서, 트리플루오로아세트산 (TFA)을 탈보호에 사용하였다.
실시예 130 (반응식 TT) - (1S,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-5-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)시클로펜탄-1,2-디올 (TT-2)
반응식 TT
Figure pct00148
DCM (2.0 mL) 중 TT-1 (50.0 mg, 0.091 mmol)의 냉각 용액에 TFA (0.50 mL)를 첨가하였다. 황색 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 포화 수성 NaHCO3 (2 mL)를 사용하여 용액의 pH를 7~8로 조정하였다. 이어서, 수성 FA (1%) (2 mL)를 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 목적 분획을 합하고, 동결건조시켜 TT-2 (35.0 mg, 86%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00149
Figure pct00150
실시예 133 & 134를 반응식 SS에 도시된 화학을 사용하여 단계 1에서 적절한 테트라히드로이소퀴놀린 및 단계 2에서 피롤로피리미딘을 사용함으로써 제조하였다. 단계 4의 일반적 절차에 대한 변형에서, HOBt를 반응식 UU에 기재된 바와 같은 촉매로서 사용하였다.
tert-부틸 8-(((1S,2S,3S,4R)-4-(4-아미노-5-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시시클로펜틸)옥시)-5-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (UU-2)의 합성
반응식 UU
Figure pct00151
자기 교반 막대가 구비된 반응 바이알에 DMA 중 용액 (2.5 mL)로서의 UU-1 (147 mg, 0.266)를 첨가하고 이어서 HOBt.수화물 (8.13 mg, 0.053 mmol)을 첨가하였다. 용액에 수산화암모늄 (1.0 mL, 7.96 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 테플론 마개로 밀봉하고 가열 블록에 두었다. 반응물을 100℃에서 19시간 동안 가열하였다. 용액을 분리 깔때기에 DCM으로 옮기고, 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM의 3 부분으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 10% MeOH/EtOAc, 9 mL 분획)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 동결건조시켜 부차적인 불순물을 함유하는 생성물을 회백색 고체 (140.7 mg, 99%)로서 수득하였다. 추가 정제 없이, 물질을 단계 5에서 사용하고, 반응식 TT에 도시된 바와 같이 탈보호에 TFA/DCM를 사용하였다.
Figure pct00152
Figure pct00153
실시예 135 (반응식 VV) - (1S,2S,3S,5R)-3-(4-플루오로-2-(히드록시메틸)페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (2)
반응식 VV
Figure pct00154
화합물 VV-1을 반응식 BB로부터의 단계 2 및 3의 절차를 사용하여, BB-2로부터 출발하고 상업적으로 입수가능한 메틸 5-플루오로-2-히드록시벤조에이트를 사용하여 제조하였다. 건조 THF (5 mL) 중 VV-1 (90 mg, 0.22 mmol)의 용액에 LiAlH4 (30 mg, 0.79 mmol)를 0℃에서 2시간 동안 첨가하였다. H2O (30 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL x 4)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하고 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 VV-2 (60 mg, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 374 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.65 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.23 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 2H), 4.58 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.56 - 4.50 (m, 2H), 3.99 (br. s., 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 1H)
실시예 136 (반응식 WW) - (1S,2S,3S,5R)-3-(4-플루오로-2-히드록시페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (WW-6)
반응식 WW
Figure pct00155
단계 1 - 1-(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)-5-플루오로페닐)에탄-1-온 (WW-2)의 합성
화합물 WW-1을 반응식 BB로부터의 단계 2 및 3의 절차를 사용하여 BB-2로부터 출발하고 상업적으로 입수가능한 1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)에탄-1-온을 사용하여 제조하였다. 아세톤 (6 mL) 중 WW-1 (1.06 g, 2.75 mmol)의 교반 백색 현탁액 용액에 2,2-디메톡시프로판 (16 mL) 및 p-톨루엔술폰산 (523 mg, 실온 (25℃에서 2.75 mmol))을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3을 반응 혼합물에 pH가 8.0이 될 때까지 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (15 mL x 5)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM 0-5%로 용리시키면서 정제하여 WW-2 (1.06 g, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다. 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2 - 7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-아세틸-4-플루오로페녹시)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 3-옥시드 (WW-3)의 합성
화합물 WW-2 (1.03 g, 2.42 mmol)를 DCM (15 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, m-CPBA (1.97 g, 9.68 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석한 다음, 포화 티오황산나트륨 (15 mL)을 첨가하고 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-10% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 WW-3 (600 mg, 56%)을 황색 오일로서 수득하고 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3 - 7-((1R,2S,3S,4S)-4-(2-아세톡시-4-플루오로페녹시)-2,3-디히드록시시클로펜틸)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 3-옥시드 (WW-4)의 합성
트리플루오로아세트산 무수물 (3.56 g, 16.9 mmol)을 -10℃로 약 10-20분 동안 냉각하고 30% H2O2 (457 mg, 3.13 mL)를 적가하고 10분 동안 교반하였다 (온도를 0 내지 -10℃로 유지하면서). 이 혼합물에 DCM (5 mL) 중 화합물 WW-3 (570 mg, 1.29 mmol)을 적가하고, 25℃에서 10-30분 동안 교반하였다. 포화 수성 Na2S2O3/NaHCO3 (15 mL)를 상기 혼합물에 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 용액을 DCM (10 mL x 2)으로 추출하고, 건조시키고, 증발시켜 조 WW-4 (540 mg, >99%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS 418 [M+1]
단계 4 - 2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)-5-플루오로페닐 아세테이트 (WW-5)의 합성
화합물 WW-4 (540 mg, 1.22 mmol)를 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 하이포이붕산 (658 mg, 7.34 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. WW-5의 반응 용액을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS 402 [M+1]
단계 5 - (1S,2S,3S,5R)-3-(4-플루오로-2-히드록시페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (WW-6)의 합성
DMF 중 화합물 WW-5 (490 mg, 1.11 mmol)의 용액을 MeOH (2 mL)를 첨가하였다. K2CO3 (2.30 g, 16.6 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 WW-6 (62 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 360 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.75 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=5.9, 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.56 (dt, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 5.26 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.16 (q, J=8.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 2H), 4.00 (br. s., 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 1H)
실시예 137 (반응식 XX) - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-((R)-1-아미노에틸)-4-플루오로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (XX-3)
실시예 138 (반응식 XX) - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-((S)-1-아미노에틸)-4-플루오로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (XX-4)
반응식 XX
Figure pct00156
단계 1 - 1-(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)-5-플루오로페닐)에탄-1-아민 (XX-1)의 합성
화합물 WW-2 (100 mg, 0.235 mmol)를 MeOH (1 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, NH4OAc (181 mg, 2.35 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN (89 mg, 1.41 mmol)을 첨가하고, 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시킨 다음, 1 mL 포화 NaHCO3을 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5 mL x 3)으로 추출하고, 분리하고 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC (MeOH/DCM 0-10%)에 의해 정제하여 XX-1 (35 mg, 35%)을 무색 오일로서 수득하고 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2 - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(1-아미노에틸)-4-플루오로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (XX-2)의 합성
H2O (0.5 mL) 중 화합물 XX-1 (100 mg, 0.234 mmol)에 0℃에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 용액의 pH를 포화 수성 K2CO3를 첨가하여 pH=9로 조정하였다. 최종 용액을 정제용 HPLC로 분리하여 XX-2 (90 mg, 99%)를 백색 고체 90 mg으로서 수득하였다.
단계 3 - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-((R)-1-아미노에틸)-4-플루오로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (XX-3) 및 (1S,2S,3S,5R)-3-(2-((S)-1-아미노에틸)-4-플루오로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (XX-4)의 분리
키랄 SFC에 의한 화합물 XX-2의 분리
XX-3: LCMS 370 [M-NH2]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.61 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=3.0, 10.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 6.72 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 5.18 - 5.01 (m, 2H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.33 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J=4.5 Hz, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.00 (ddd, J=4.0, 9.4, 13.8 Hz, 2H), 1.25 (d, J=6.5 Hz, 3H)
XX-4: LCMS 370 [M-NH2]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=3.0, 10.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.87 (m, 2H), 6.71 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.20 - 5.03 (m, 2H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 4.33 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.6 Hz, 3H)
실시예 139-142을 BB-2 및 적절한 페놀계 케톤으로부터 출발하여 XX-3 & XX-4과 유사한 방식으로 제조하였다. 순서는 반응식 BB로부터의 단계 2 (알릴 알킬화) & 3 (디히드록실화)에 이어서 반응식 WW로부터의 단계 1 (아세토니드 형성)에 이어서 반응식 XX 중 단계 1 (환원성 아미노화), 2 (탈보호) 및 3 (키랄 분리)로 제조하였다.
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
실시예 143 (반응식 YY) - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(아미노메틸)-4-클로로-3-플루오로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (YY-6)
반응식 YY
Figure pct00160
단계 1 - 3-클로로-2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 (YY-2)의 합성
무수 THF 중 4-클로로-3-플루오로아니솔 (YY-1) (250 mg, 1.56 mmol)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 LDA (0.86 mL, 2M, 1.71 mmol)를 적가하고 -78℃에서 30분 동안 N2 하에 교반하였다. 상기 용액에 DMF (125 mg, 1.71 mmol)를 -78℃에서 N2 하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 -78℃에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 가온하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 (EtOAc:석유 에테르 = 1%-12%)에 의해 정제하여 YY-2 (178 mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.41 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.0, 9.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=1.5, 9.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H)
단계 2 - (3-클로로-2-플루오로-6-메톡시페닐)메탄아민 (YY-3)의 합성
무수 MeOH (20.0 mL) 중 YY-2 (400 mg, 2.12 mmol)의 용액에 NH4OAc (1.63 g, 21.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 25℃에서 NaCNBH3 (533 mg, 8.48 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 (MeOH: DCM = 1%-15%)에 의해 정제하여 YY-3 (270 mg, 67%)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 2H)
단계 3 - 2-(아미노메틸)-4-클로로-3-플루오로페놀 (YY-4)의 합성
H2O (15.0 mL) 중 YY-3 (180 mg, 0.949 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 수성 HBr (1.50 mL)을 적가하였다. 첨가한 후, 반응물을 환류 (110℃) 하에 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O로 희석하고, 포화 NaOH로 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 pre-TLC (MeOH: DCM = 1:10)에 의해 정제하여 YY-4 (50 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.18 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J=1.3 Hz, 2H)
단계 4 - tert-부틸 (3-클로로-2-플루오로-6-히드록시벤질)카르바메이트 (YY-5)의 합성
DCM (5.00 mL) 및 MeOH (1.0 mL) 중 YY-4 (50.0 mg, 0.285 mmol)의 용액에 0℃에서 Boc2O (68.4 mg, 0.313 mmol)에 이어서 Et3N (72 mg, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 시트르산에 의해 pH 5~6으로 산성화시켰다. 혼합물을 DCM와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 pre-TLC (EtOAc: 석유 에테르 = 1:2)에 의해 정제하여 YY-5 (45 mg, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22 (s, 1H), 7.27 (t, J=8.4Hz), 7.02 (br. s, 1H), 6.67 (d, J=9.2 Hz), 4.14 (s, 2H), 1.37 (s, 9H)
단계 5 - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(아미노메틸)-4-클로로-3-플루오로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (YY-6)의 합성
화합물 YY-6을 반응식 BB 중 절차 단계 2 & 3에 따라 YY-5 및 BB-2를 사용하여 합성하였다. LCMS 407 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.61 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 5.14 - 4.99 (m, 1H), 4.64 (br. s., 1H), 4.59 (dd, J=4.6, 9.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.06 (t, J=10.4 Hz, 1H)
실시예 144 - 146을 YY-6과 유사한 방식으로 적절한 아니솔 시약으로 출발하여 반응식 YY 중 단계 3 & 4에 따라 제조하였다.
Figure pct00161
실시예 147 (반응식 ZZ) - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(아미노메틸)-4,5-디클로로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (ZZ-7)
반응식 ZZ
Figure pct00162
단계 1 - (4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메탄올 (ZZ-2)의 합성
무수 THF (23 mL) 중 메톡시벤조산 (ZZ-1) (500 mg, 2.26 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 BH3.THF (6.79 mL, 6.79 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 N2 하에 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc: 석유 에테르 = 1%-35%)에 의해 정제하여 ZZ-2 (383 mg, 81.8%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.28 (t, J=5.6 Hz), 4.44 (d, J=6 Hz), 3.31 (s, 3H)
단계 2 - 2-(4,5-디클로로-2-메톡시벤질)이소인돌린-1,3-디온 (ZZ-3)의 합성
무수 THF (12 mL) 중 ZZ-2 (230 mg, 1.11 mmol) 및 프탈이미드 (163 mg, 1.11 mmol)의 용액에 PPh3 (291 mg, 2.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 -20℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 -10℃~-20℃에서 DEAD (193 mg, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물이 황색 용액이 되었고, 이를 25℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 (12.0 g 겔, EtOAc: 석유 에테르 = 10%-35%)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였고 정제용-TLC (EtOAc: 석유 = 1%~15%)로 추가 정제하여 생성물 ZZ-3 (30 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 3 - 2-(4,5-디클로로-2-히드록시벤질)이소인돌린-1,3-디온 (ZZ-4)의 합성
DCM (2.00 mL) 중 ZZ-3 (50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 BBr3 (0.20 mL)을 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 조심스럽게로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC (EtOAc: 석유 에테르 = 1:1)에 의해 정제하여 ZZ-4 (43 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.50 (s, 1H), 7.94 - 7.76 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.68 (s, 2H)
단계 4 - 2-(4,5-디클로로-2-(((1S,4R)-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일)옥시)벤질)이소인돌린-1,3-디온 (ZZ-5)의 합성
DCE (1.50 mL) 중 ZZ-4 (43 mg, 0.13 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,4R)-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일) 카르보네이트 (42 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (52 mg, 0.16 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3, (3.5 mg, 0.003 mmol) 및 dppp (3.3 mg, 0.008 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용-TLC (EtOAc: 석유 에테르 = 1:1)에 의해 정제하여 생성물 ZZ-5 (62 mg, 89%)를 황색 검으로서 수득하였고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 5 - 2-(4,5-디클로로-2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)벤질)이소인돌린-1,3-디온 (ZZ-6)의 합성
THF (2.50 mL) 및 H2O (0.50 mL) 중 ZZ-5 (62 mg, 0.12 mmol)의 용액에 NMO (29.4 mg, 0.251 mmol)에 이어서 OsO4 (136 mg, 0.02 mmol, t-BuOH 중 4% w/w)을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 28℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 포화 NaHSO3으로 켄칭하였다. 암색 용액을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC (MeOH: DCM = 1:10, UV)에 의해 정제하여 ZZ-6 (30 mg, 45%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 4H), 7.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.73 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.70 - 4.61 (m, J=6.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H)
단계 6 - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(아미노메틸)-4,5-디클로로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (ZZ-7)의 합성
THF (2.5 mL) 중 ZZ-6 (30 mg, 0.05 mmol)의 용액에 NH2NH2 (31 mg, 0.81 mmol)를 적가하였다. 첨가한 후, 반응 용액을 28℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 ZZ-7 (11 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 423 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.72 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.02 (m, 1H)
실시예 148 (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(아미노메틸)-4,5-디플루오로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 ZZ-7과 유사한 방식으로 (4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)메탄올로 출발하여 반응식 ZZ 중 단계 2 내지 6에 따라 제조하였다.
Figure pct00163
실시예 149 (반응식 AAA) - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(2-아미노-1-히드록시에틸)-4-클로로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (AAA-9)
반응식 AAA
Figure pct00164
단계 1 - 2-브로모-1-(5-클로로-2-히드록시페닐)에탄-1-온 (AAA-2)의 합성
THF (60 mL) 중 1-(5-클로로-2-히드록시페닐)에탄-1-온 (AAA-1) (2 g, 11.72 mmol)의 황색 용액에 PhMe3NBr3 (4.85 g, 12.9 mmol)을 실온 (25℃)에서 첨가하였다. 생성된 적색 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였고 고체가 형성되었고, 이어서 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc 0에서 10%로 용리시키면서 정제하여 AAA-2 (2.4 g)를 황색 오일로서 수득하였고 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2 - 2-((3r,5r,7r)-1l4,3,5,7-테트라아자아다만탄-1-일)-1-(5-클로로-2-히드록시페닐)에탄-1-온, 브로마이드 염 (AAA-3)의 합성
CHCl3 (40 mL) 중 1,3,5,7-테트라아자아다만탄 (4.67 g, 33.3 mmol)의 용액에 내지 AAA-2 (2.6 g, 10 mmol)을 실온 (25℃)에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 고체가 형성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고 DCM으로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 조 AAA-3 (3 g, 74%)을 백색 고체로서 수득하고 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3 - 2-아미노-1-(5-클로로-2-히드록시페닐)에탄-1-온 (AAA-4)의 합성
EtOH 중 SM1 (3 g, 8 mmol)의 현탁액 (15 mL)에 진한 HCl (3 mL)을 실온 (25℃)에서 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시켜 AAA-4 (1.5 g, >100%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS 186 [M+1]
단계 4 - tert-부틸 (2-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2-옥소에틸)카르바메이트 (AAA-5)의 합성
디옥산 (15 mL) 중 (Boc)2O (2.29 g, 10.5 mmol)의 용액에 0℃에서 AAA-4의 용액 (200 mg, 용액, 수성 NaHCO3으로 중화함)을 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc (6 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-25% EtOAc/석유 에테르로 정제하여 AAA-5 (600 mg, 22%)를 백색 고체로서 수득하였고 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 5 - tert-부틸 (2-(5-클로로-2-(((1S,4R)-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일)옥시)페닐)-2-옥소에틸)카르바메이트 (AAA-6)의 합성
BB-2를 사용하여 반응식 BB 중 단계 2와 유사한 절차에 따라 AAA-6 (288 mg, 31%)을 황색 검으로서 수득하였고 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 6 - tert-부틸 (2-(5-클로로-2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)페닐)-2-옥소에틸)카르바메이트 (AAA-7)의 합성
AAA-6으로 출발하여, 반응식 BB 중 단계 3과 유사한 절차에 따라 AAA-7 (70 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 517 [M+1]
단계 7 - tert-부틸 (2-(5-클로로-2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트 (AAA-8)의 합성
MeOH 중 AAA-7 (70 mg, 0.14 mmol)의 혼합물 (1 mL)에 NaBH4 (15.4 mg, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 증발시켜 조 생성물 AAA-8 (70 mg, >99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 8 - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(2-아미노-1-히드록시에틸)-4-클로로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (AAA-9)의 합성
화합물 AAA-8 (62 mg, 0.12 mmol)을 DCM (0.6 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. TFA (0.2 mL)를 상기 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 수성 NaHCO3 (1 mL)로 중화시키고, 여과하고, 여과물을 직접 정제용 HPLC에 의해 정제하여 AAA-9 (21 mg, 42%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 441 [M+23]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.62 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=3.3, 11.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.75 (t, J=3.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.10 (br. s., 1H), 4.70 (br. s., 2H), 4.22 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.77 (br. s., 1H), 2.71 (s, 3H), 2.26 (br. s., 1H)
실시예 150 (반응식 BBB) - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(아미노메틸)-3,4-디클로로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (BBB-8)
반응식 BBB
Figure pct00165
단계 1 - 2,3-디클로로-6-플루오로벤즈알데히드 (BBB-2)의 합성
무수 THF (30 mL) 중 1,2-디클로로-4-플루오로벤젠 (BBB-1) (2 g, 12.12 mmol)의 용액에 N2 하에 -65℃에서 LDA (6.67 mL, 2M, 13.3 mmol)을 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 -65℃에서 30분 동안 N2 하에 교반하였다. 생성된 적색 용액에 DMF (1.77 g, 24.2 mmol)를 -65℃에서 N2 하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 -65℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 1 N HCl (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 (30 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 진공 하에 농축시켜 BBB-2 (2.2 g, 94%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.44 (s, 1H), 7.66 (dd, J=5.3, 9.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J=9.2 Hz, 1H)
단계 2 - 2,3-디클로로-6-히드록시벤즈알데히드 (BBB-3)의 합성
DMSO (10 mL) 중 조 BBB-2 (2.2 g, 11.4 mmol)의 황색 용액에 KOH (1280 mg, 22.8 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물이 적색 혼합물로 변했고 이를 실온 (20℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MTBE (100 mL)로 희석하였다. 액체를 경사분리하고 잔류물을 MTBE (100 mL)로 세척하였다. 이어서, 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고, 1 N HCl를 사용하여 pH 2로 조정하고 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 BBB-3 (390 mg, 18%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.98 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.3 Hz, 1H)
단계 3 - (R,E)-N-(2,3-디클로로-6-히드록시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (4)의 합성
CHCl3 (3 mL) 중 조 BBB-3 (150 mg, 0.79 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (143 mg, 1.2 mmol) 및 CuSO4 (376 mg, 2.36 mmol)의 혼합물을 실온 (30℃)에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc 0에서 30%로 용리시키면서 정제하여 BBB-4 (70 mg, 30%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.98 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H)
단계 4 - (R)-N-(2,3-디클로로-6-히드록시벤질)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (BBB-5)의 합성
MeOH (3 mL) 중 BBB-4 (70 mg, 0.238 mmol)의 용액에 NaBH4 (27 mg, 0.714 mol)을 실온 (30℃)에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고 물 (5 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물에 NH4Cl 수성 (2 mL)을 첨가하고 일부 고체가 형성되었다. 혼합물을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 BBB-5 (55 mg, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.31 (br. s., 1H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 1.27 (s, 9H)
단계 5 - (R)-N-(2,3-디클로로-6-(((1S,4R)-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일)옥시)벤질)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (BBB-6)의 합성
화합물 BBB-6 (130 mg, 98%, 1 당량의 DCM 함유)을 BBB-5 및 BB-2로부터 반응식 BB의 단계 2와 유사한 절차를 사용하여 황색 검으로서 제조하였다. LCMS 493 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.13 - 6.01 (m, 1H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 4.63 - 4.39 (m, 2H), 3.65 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.09 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.98 (td, J=3.8, 14.7 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H)
단계 6 - N-(2,3-디클로로-6-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)벤질)-2-메틸프로판-2-술폰아미드 (BBB-7)의 합성
화합물 BBB-6을 반응식 BB 중 단계 3의 절차와 유사한 방식으로 처리하여 BBB-7 (70 mg, 58%)을 수득하였다. LCMS 543 [M+16+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.64 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.47 (dd, J=4.8, 8.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.04 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.20 (s, 9H)
단계 7 - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(아미노메틸)-3,4-디클로로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (BBB-8)의 합성
건조 DCM (5 mL) 중 BBB-7 (35 mg, 0.064 mmol)의 용액에 아니솔 (170 mg, 1.56 mmol) 및 AlCl3 (86 mg, 0.64 mmol)을 실온 (25℃)에서 첨가하였다. 백색 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3 (3 mL)에 이어서 수성 타르타르산나트륨칼륨 (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 진공 하에 농축시키고, TLC (DCM/MeOH=10/1)에 의해 정제하여 BBB-8 (8 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 423 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.69 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.44 (br. s., 1H), 5.10 (q, J=9.0 Hz, 2H), 4.64 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.06 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.05 (ddd, J=4.1, 9.2, 13.8 Hz, 1H)
실시예 151 (반응식 CCC) - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(2-아미노에톡시)-4,5-디클로로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (CCC-4)
반응식 CCC
Figure pct00166
단계 1 - 4,5-디클로로-2-(((1S,4R)-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일)옥시)페놀 (CCC-1)의 합성
화합물 CCC-1을 반응식 BB 중 단계 2와 유사한 절차를 사용하여 상업적으로 입수가능한 4,5-디클로로벤젠-1,2-디올 및 BB-2로 제조하였다.
단계 2 - tert-부틸 (2-(4,5-디클로로-2-(((1S,4R)-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일)옥시)페녹시)에틸)카르바메이트 (CCC-2)의 합성
건조 DMF (5 mL) 중 CCC-1 (78 mg, 0.21 mmol)의 교반 황색 용액에 K2CO3 (86 mg, 0.62 mmol) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (923 mg, 0.42 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 20시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 CCC-2 (108 mg, >99%)을 무색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+1] 519; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.42 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.39 (td, J=1.9, 5.5 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=2.3, 5.3 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=2.0, 4.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.03 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.10 (td, J=7.7, 15.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.07 (t, J=2.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)
단계 3 - tert-부틸 (2-(4,5-디클로로-2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)페녹시)에틸)카르바메이트 (CCC-3)의 합성
화합물 CCC-2을 반응식 BB 중 단계 3과 유사한 절차로 처리하여 CCC-3 (55 mg, 48%)을 갈색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+23] 575
단계 4 - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(2-아미노에톡시)-4,5-디클로로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (CCC-4)의 합성
화합물 CCC-3을 반응식 AAA 중 단계 8과 유사한 표준 TFA/물 탈보호 방법에 이어서 정제용 HPLC으로 처리하여 CCC-4 (35 mg, 75%)를 수득하였다. LCMS [M+23] 475; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.20 (q, J=8.9 Hz, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.66 (dd, J=5.3, 8.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.29 (ddd, J=5.0, 8.8, 14.3 Hz, 1H)
실시예 152 (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(2-아미노에톡시)-4,5-디플루오로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 CCC-4와 유사한 방식으로 4,5-디플루오로벤젠-1,2-디올로 출발하여 반응식 CCC 중 단계 1 내지 4와 유사한 방식에 따라 제조하였다.
Figure pct00167
실시예 153 (반응식 DDD) - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(2-아미노에톡시)-4-클로로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (DDD-6)
반응식 DDD
Figure pct00168
단계 1 - 1-(5-클로로-2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)페닐)에탄-1-온 (DDD-1)의 합성
화합물 DDD-1을 반응식 BB 중 단계 2 & 3과 유사한 절차를 사용하여 상업적으로 입수가능한 1-(5-클로로-2-히드록시페닐)에탄-1-온 및 BB-2로 제조하였다.
단계 2 - 5-클로로-2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)페닐 아세테이트 (DDD-2)의 합성
-10℃로 냉각된 트리플루오로아세트산 무수물 (1.46 g, 6.95mmol)을 적가하고, 30% H2O2 (185 mg, 1.63 mmol) 및 용액을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 DCM (3.5 mL) 중 DDD-1 (210 mg, 0.523 mmol)을 0℃에서 적가하고, 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 티오황산나트륨 (2 mL)을 반응 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 포화 NaHCO3로 pH=7~8로 염기성화시키고, DCM (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이스코 (실리카 겔, 12 g, MeOH/DCM=10%~14%)에 의해 정제하여 목적 생성물 DDD-2 (160 mg, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 418; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.21 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.60 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.97 (q, J=8.5 Hz, 1H), 4.78 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J=5.3, 8.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)
단계 2 - 5-클로로-2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)페닐 아세테이트 (DDD-3)의 합성
아세톤 (0.64 mL) 중 DDD-2 (160 mg, 0.38 mmol)의 교반 무색 용액에 25℃에서 2,2-디메톡시프로판 (6.4 mL) 및 p-톨루엔술폰산 (73 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 NaHCO3 (3 mL)을 반응 혼합물에 pH 8.0이 될 때까지 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 층을 증발시켜 조 생성물을 무색 검으로서 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (에테르:EtOAc=1:1, Rf~0.55)에 의해 정제하여 DDD-3 (126 mg, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 458; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.43 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.58 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 4.93 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 2H), 3.06 - 2.89 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.52 - 2.37 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.60 (br. s., 3H), 1.32 (s, 3H)
단계 3 - 5-클로로-2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)페놀 (DDD-4)의 합성
화합물 DDD-3 (142 mg, 0.31 mmol)을 MeOH (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (85.7 g, 0.62 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 시트르산을 사용하여 pH 6-7로 중화시켰다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 DDD-4 (140 mg, >99%)을 무색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+1] 416; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.61 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.95 - 5.74 (m, 1H), 5.27 - 5.19 (m, 2H), 4.87 - 4.78 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
단계 4 - tert-부틸 (2-(5-클로로-2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)페녹시)에틸)카르바메이트 (DDD-5)의 합성
건조 DMF (5 mL) 중 DDD-4 (140 mg, 0.34 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 K2CO3 (140 mg, 1.0 mmol) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (151 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL x 5)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이스코 (EtOAc/석유 에테르 =60%)에 의해 정제하여 DDD-5 (170 mg, 90%)을 무색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+23] 581; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (s, 1H), 7.77 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 3H), 6.59 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.47 (d, J=14.6 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.31 (s, 3H)
단계 5 - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(2-아미노에톡시)-4-클로로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (DDD-6)의 합성
화합물 DDD-5를 표준 TFA/물 탈보호 방법에 이어서 정제용 HPLC로 처리하여 DDD-6 (40 mg, 31%)을 수득하였다. LCMS [M+23] 441; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.78 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.41 - 5.27 (m, 1H), 4.74 - 4.70 (m, J=5.5 Hz, 1H), 4.67 (dd, J=4.6, 7.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.14 (dd, J=6.8, 14.1 Hz, 1H)
tert-부틸 5-클로로-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-19)의 (반응식 EEE) - 합성
반응식 EE
Figure pct00169
단계 1 - (2-클로로-5-메톡시페닐)메탄올 (EEE-2)의 합성
무수 THF (200 mL) 중 메틸 2-클로로-5-메톡시벤조에이트 EEE-1 (4.55 g, 22.7 mmol)의 용액에 LiAlH4 (1.72 g, 45.4 mmol)을 -10℃~-5℃에서 조금씩 첨가하였다. 온도를 0℃로 상승시켰다. 첨가한 후, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% NaOH로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 케이크에 THF (100 mL) 및 EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 포화 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하고 조 EEE-2 (4.5 g)를 무색 오일로서 수득하였고, 직접 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.25 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=2.9, 8.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J=3.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H)
단계 2 - 2-클로로-5-메톡시벤즈알데히드 (EEE-3)의 합성
CH3CN (120 mL) 중 EEE-2 (3.63 g, 16.16 mmol)의 용액에 25℃에서 IBX (17.7 g, 63.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 여과하고, DCM (50 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이스코 (실리카 겔, 80 g, EtOAc/석유 에테르 =17%)에 의해 정제하여 EEE-3 (1.76 g, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.45 (s, 1H), 7.42 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=3.3, 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)
단계 3 - (E)-1-클로로-4-메톡시-2-(2-니트로비닐)벤젠 (EEE-4)의 합성
AcOH (17.0 mL) 중 EEE-3 (1.76 g, 10.3 mmol)의 용액에 NH4OAc (0.795 g, 10.3 mmol)에 이어서 MeNO2 (3.15 g, 51.6 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 85℃에서 10시간 동안 가열한 다음, 28℃로 냉각시켰다. 반응물을 DCM으로 희석하고, AcOH를 제거하여 조 생성물로 농축시키고, 이를 플래쉬 칼럼 (12 g 겔, EtOAc: 석유 에테르 = 1%~10%)에 의해 정제하여 EEE-4 (1.78 g, 81%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.36 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)
단계 4 - 2-(2-클로로-5-메톡시페닐)에탄-1-아민 (EEE-5)의 합성
무수 THF (40 mL) 중 EEE-4 (862 mg, 4.04 mmol)의 용액에 N2 하에 -20℃에서 LiAlH4 (613 mg, 16.1 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 점적제로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAx로 희석하고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g 겔, MeOH: DCM = 1%~8.0%)에 의해 정제하여 EEE-5 (290 mg, 38.7%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27 - 7.24 (m, 1H), 6.79 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 2H)
단계 5 - 5-클로로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (EEE-6)의 합성
DCM (7.00 mL) 중 EEE-5 (195.0 mg, 0.679 mmol)의 용액에 TFA (0.70 mL)에 이어서 수성 HCHO (37%, 110 mg, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 포화 Na2CO3으로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc 및 H2O를 사용하여 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC (EtOAc:석유 에테르 = 1:1)에 의해 정제하여 중간체 (170 mg)를 수득하였으며, 이를 수성 HCl (24%, 2 mL) 중에 현탁시키고, 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3으로 중화시킨 다음, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC 박층 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르 = 1:0)에 의해 정제하여 생성물 EEE-6 (50.0 mg, 37%)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.91 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J=5.8 Hz, 2H)
단계 6 - 5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올 (EEE-7)의 합성
DCM (4.00 mL) 중 EEE-6 (50.0 mg, 0.253 mmol)의 용액에 0℃에서 BBr3 (0.40 mL, 4.20 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 포화 K2CO3에 의해 pH 11-12로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC (MeOH: DCM = 1:10)에 의해 정제하여 EEE-7 (50 mg, >99%)을 황색 검으로서 수득하였고, 직접 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.16 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J=6.1 Hz, 2H)
단계 7 - tert-부틸 5-클로로-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-19)의 합성
DCM (5.00 mL) 및 MeOH (1.00 mL) 중 EEE-7 (50 mg, 0.272 mmol)의 용액에 Boc2O (65 mg, 0.300 mmol)에 이어서 Et3N (68.9 mg, 0.681 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 수성 HCl (0.1 M)에 의해 pH 4-5로 중화하였다. 생성된 혼합물을 DCM와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC (MeOH: DCM = 1:10)에 의해 정제하여 TP-19 (50 mg, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 154 & 155를 반응식 CC 중 실시예 78과 유사한 방식으로 단계 1에 적절한 NBoc-보호된 테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00170
실시예 156 (반응식 FFF) - (1S,2S,3R,5S)-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)옥시)시클로펜탄-1,2-디올 (FFF-4)
반응식 FFF
Figure pct00171
단계 1
(1S,4R)-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-올 (FFF-1)의 합성
디옥산 (0.3 mL) 및 H2O (0.3 mL) 중 BB-2 (650 mg, 2.06 mmol)의 용액에 수산화리튬 (494 mg, 20.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고, 20% 이소프로필 알콜/DCM으로 추출하고, 유기 층을 합하고 이스코 4 g에 의해 100% EtOAc에서 10% MeOH/EtOAc로 정제하여 FFF-1 424 mg (96% 수율)을 무색 오일로서 수득하였고, 정치 시 응고하였다.
LCMS [M+1] 216.15. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.22 (dt, J=15.16, 2.14 Hz, 1 H) 2.73 (s, 3 H) 3.00 (ddd, J=15.25, 9.20, 7.70 Hz, 1 H) 4.89 (br. s., 1 H) 5.37 (dq, J=9.23, 2.22 Hz, 1 H) 5.58 (br. s., 1 H) 5.85 (dd, J=5.50, 2.45 Hz, 1 H) 6.25 - 6.33 (m, 1 H) 6.54 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H)
단계 2
tert-부틸 4-(((1S,4R)-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일)옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (FFF-2)의 합성
작은 배치에서 THF (3 mL, c=0.2 M) 중 FFF-1 (100 mg, 0.465 mmol)에 수소화나트륨 (27.9 mg, 0.697 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, tert-부틸 4-클로로-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (TP-20) (125 mg, 0.465 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, H2O로 켄칭하고, EtOAc (20 mL) 및 H2O (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 5-10% MeOH/EtOAc로 정제하여 FFF-2 150 mg (72% 수율)을 담황색 발포체 고체로서 수득하였다.
LCMS [M+1] 449.15. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.87 (d, J=15.04 Hz, 1 H) 2.66 (s, 3 H) 2.80 (t, J=4.77 Hz, 2 H) 3.15 (dt, J=15.31, 7.81 Hz, 1 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 4.33 (d, J=17.61 Hz, 1 H) 4.44 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.98 (dt, J=4.31, 1.94 Hz, 1 H) 6.01 - 6.07 (m, 1 H) 6.07 - 6.14 (m, 1 H) 6.33 (br. s., 1 H) 6.52 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H)
단계 3
tert-부틸 4-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (FFF-3)의 합성
화합물 FFF-2을 반응식 BB 중 단계 3과 유사한 절차로 처리하여 FFF-3 (50 mg, 33%)을 수득하였다.
LCMS [M+1] 483.20. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.36 - 2.50 (m, 1 H) 2.76 (s, 3 H) 2.91 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.06 - 3.22 (m, 1 H) 3.62 - 3.84 (m, 2 H) 4.13 (s, 1 H) 4.36 - 4.50 (m, 2 H) 4.53 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 4.93 - 5.05 (m, 1 H) 5.45 (td, J=7.12, 3.12 Hz, 1 H) 5.64 (br. s., 1 H) 6.61 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.76 (s, 1 H)
단계 4
(1S,2S,3R,5S)-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)옥시)시클로펜탄-1,2-디올 (FFF-4)의 합성
화합물 FFF-3을 반응식 CC 중 단계 3과 유사한 표준 탈보호 조건으로 처리하여 FFF-4 (24 mg, 100%)를 수득하였다.
LCMS [M+1] 383.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.92 (s, 3 H) 2.94 - 3.02 (m, 1 H) 3.06 (br. s., 2 H) 3.48 (br. s., 2 H) 4.11 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 4.25 (br. s., 2 H) 4.66 (dd, J=8.86, 4.58 Hz, 1 H) 5.22 (q, J=8.93 Hz, 1 H) 5.28 - 5.37 (m, 1 H) 7.20 (br. s., 1 H) 8.09 (br. s., 1 H) 8.69 (s, 1 H) 9.18 (br. s., 1 H) 9.71 (br. s., 1 H) 9.87 (br. s., 1 H)
실시예 157 (반응식 GGG) - (1S,2S,3R,5S)-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-1-일)옥시)시클로펜탄-1,2-디올 (GGG-5)
반응식 GGG
Figure pct00172
단계 1
tert-부틸 8-클로로-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 (GGG-2)의 합성
CH3CN (2.5 mL) 중 tert-부틸 8-히드록시-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 (GGG-1) (250 mg, 0.999 mmol)의 용액에 POCl3 (2.5 mL)를 천천히 첨가하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 std. NaHCO3로 중화하고, 용매를 회전증발기에 의해 제거하였다. 잔류물에 MeOH 10 mL를 첨가하고, 슬러리에 (BOC)2 (337 mg, 1.50 mmol, 0.355 mL) 및 DIPEA (258 mg, 2.00 mmol, 0.331 mL)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기 용매를 회전증발하고, EtOAc 및 H2O를 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 30% EtOAc/헵탄으로 정제하여 GGG-2 240 mg (89% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS [M+1] 269.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.84 (t, J=5.69 Hz, 2 H) 3.66 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 7.03 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=5.01 Hz, 1 H)
단계 2
tert-부틸 8-(((1S,4R)-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일)옥시)-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 (GGG-3)의 합성
DMSO (4.27 mL, c=0.1 M) 중 FFF-1 (92 mg, 0.43 mmol) 및 GGG-2 (115 mg, 0.427 mmol)의 용액을 칼륨 부톡시드 (61.8 mg, 0.534 mmol, 0.534 mL, 1.0 M)로 처리하였다. 반응물을 120℃로 15분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O 및 EtOAc (각각 10 mL)로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O (2 x 15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 샘플을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 GGG-3을 갈색 고체로서 40 mg (21% 수율) 수득하였다.
LCMS [M+1] 448.20. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.45 - 1.56 (m, 9 H) 1.94 (d, J=14.92 Hz, 1 H) 2.63 (s, 3 H) 2.68 - 2.81 (m, 2 H) 3.20 (dt, J=15.13, 7.78 Hz, 1 H) 3.55 - 3.69 (m, 2 H) 4.33 - 4.45 (m, 1 H) 4.49 (br. s., 1 H) 6.06 (br. s., 2 H) 6.11 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 6.45 (br. s., 1 H) 6.62 (br. s., 1 H) 6.68 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 7.39 (br. s., 1 H) 7.92 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.84 (br. s., 1 H)
단계 3
tert-부틸 8-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 (GGG-4)의 합성
화합물 GGG-3을 반응식 BB 중 단계 3과 유사한 절차로 처리하여 GGG-4 (7.3 mg, 17%)을 수득하였다.
LCMS [M+1] 481.90. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.49 (s, 10 H) 2.43 - 2.54 (m, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 2.81 (t, J=5.75 Hz, 2 H) 3.03 (br. s., 1 H) 3.63 - 3.71 (m, 2 H) 4.38 (br. s., 1 H) 4.47 (br. s., 3 H) 4.66 (br. s., 1 H) 5.03 - 5.12 (m, 1 H) 5.25 - 5.32 (m, 1 H) 5.48 (s, 1 H) 6.60 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H)
단계 4
(1S,2S,3R,5S)-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-1-일)옥시)시클로펜탄-1,2-디올 (GGG-5)의 합성
화합물 GGG-4를 반응식 CC 중 단계 3과 유사한 표준 탈보호 조건으로 처리하여 GGG-5 (6 mg, 90%)를 수득하였다.
LCMS [M+1] 382.20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 - 2.02 (m, 1 H) 2.86 - 2.92 (m, 3 H) 2.92 - 2.98 (m, 1 H) 3.01 (t, J=5.99 Hz, 2 H) 3.57 (s, 2 H) 4.08 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 4.20 (br. s., 2 H) 4.66 (dd, J=8.93, 4.52 Hz, 1 H) 5.15 - 5.23 (m, 1 H) 5.23 - 5.29 (m, 1 H) 6.91 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 7.99 - 8.06 (m, 2 H) 9.13 (s, 1 H) 9.52 (br. s., 1 H) 9.64 (br. s., 1 H)
실시예 158 (반응식 HHH) - (1S,2R,3R,5S)-3-((2-메틸피리미딘-4-일)옥시)-5-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)시클로펜탄-1,2-디올 (HHH-6)
반응식 HHH
Figure pct00173
단계 1
tert-부틸 8-(((1S,4R)-4-((tert-부톡시카르보닐)옥시)시클로펜트-2-엔-1-일)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (HHH-1)의 합성
바이알 A: 자기 교반 막대가 구비되고 아르곤 스트림 하에 냉각된, 오븐 건조된 반응 바이알에 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)클로로포름 부가물 (44.7 mg, 0.043 mmol) 및 MFCD02684551 (R,R)-DACH-나프틸 트로스트 리간드 (102 mg, 0.129 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 동적 진공 하에 아르곤으로 진공 퍼징하고, DCE (3.6 mL)를 아르곤으로 30분 동안 폭기하고 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고 이 시점에서 라이게이션된 촉매의 밝은 오렌지색 용액을 수득하였다. 이 단계에서 바이알 B를 제조하였다.
바이알 B: 자기 교반 막대가 구비되고 아르곤 스트림 하에 냉각된, 오븐 건조된 반응 바이알에 tert-부틸 8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (538 mg, 2.16 mmol), 및 디-tert-부틸-((1R,3S)-시클로펜트-4-엔-1,3-디일)-비스(카르보네이트) (BB-1) (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6054-6055]에 보고된 바와 같이 제조함) (778 mg, 2.59 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 동적 진공 하에 아르곤으로 진공 퍼징하고, DCE (3.6 mL)를 아르곤으로 30분 동안 폭기하고, 이를 첨가하고, 이어서 기밀 시린지를 통해 바이알 A의 내용물을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하에 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (24 g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 100% EtOAc, 20 mL 분획)에 의해 정제하여 HHH-1 (973 mg, >95%)을 황색 발포체로서 수득하였다. LCMS [M+H-Boc-이소부틸렌] = 276 관찰치; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.12 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.22 (td, J=1.4, 5.7 Hz, 1H), 6.18 - 6.09 (m, 1H), 5.47 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.15 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.40 (m, J=8.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 3.05 (td, J=7.4, 14.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.96 (td, J=4.5, 14.5 Hz, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 18H).
단계 2
tert-부틸 8-(((1S,2S,3R,4R)-4-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-2,3-디히드록시시클로펜틸)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (HHH-2)의 합성
HHH-1 (225 mg, 0.521 mmol)이 들은 자기 교반 막대가 구비된 섬광 바이알에 DCM (2.6 mL)을 첨가하였다. 용액에 물 중 50 wt% 용액으로서의 4-메틸모르폴린-N-옥시드 (NMO) (0.32 mL, 1.50 mmol)을 첨가하고, 이어서 물 중 4 wt% 용액으로서의 사산화오스뮴 (130 μL, 0.02 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 반응물을 분리 깔때기에 DCM로 옮기고, 물로 희석하고 1M NaHSO3으로 추가 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM의 3 부분으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 100% EtOAc, 9 mL 분획)에 의해 정제하여 HHH-2 (211 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H-Boc-이소부틸렌] = 310 관찰치; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.12 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.90 (td, J=5.8, 9.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.26 (br. s., 1H), 3.63 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.81 (t, J=5.7 Hz, 3H), 2.03 - 1.91 (m, J=5.7, 9.3 Hz, 1H), 1.53 - 1.48 (m, 18H).
단계 3
tert-부틸 8-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (HHH-3)의 합성
HHH-2 (211 mg, 0.453 mmol)가 들은 자기 교반 막대가 구비된 반응 바이알에 아세톤 (0.29 mL), 4-톨루엔술폰산 1수화물 (172 mg, 0.906 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판 (0.56 mL, 4.53 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 분리 깔때기에 EtOAc 및 물로 옮겼다. 2상 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 1 부분 반포화 NaHCO3으로 세척하고, 합한 수층을 1 부분 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 100% EtOAc, 9 mL 분획)에 의해 정제하여 HHH-3 (140.5 mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H-Boc-이소부틸렌] = 350 관찰치; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.12 (s, 1H), 6.73 (t, J=8.1 Hz, 2H), 4.94 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.80 - 4.66 (m, 3H), 4.61 - 4.43 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.80 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.47 (td, J=5.4, 15.4 Hz, 1H), 2.25 (td, J=1.5, 15.4 Hz, 1H), 1.49 (s, 12H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (s, 3H).
단계 4
tert-부틸 8-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (HHH-4)의 합성
HHH-3 (134.5 mg, 0.266 mmol)이 들은 자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 디옥산 (1.3 mL) 및 물 (1.3 mL)을 첨가하였다. 용액에 수산화리튬 (63.7 mg, 2.66 mmol)을 첨가하고, 바이알을 테플론 마개로 밀봉하였다. 바이알을 가열 블록에 두고, 100℃에서 19시간 동안 교반하였다. 바이알을 가열 블록으로부터 제거하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 용액을 EtOAc로 분리 깔때기에 옮기고, 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc의 3 부분으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 100% EtOAc, 9 mL 분획)에 의해 정제하여 HHH-4 (97.3 mg, 90%)을 백색 발포체로서 수득하였다. LCMS [M+H-Boc] = 306 관찰치; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.17 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=5.4, 7.8 Hz, 2H), 4.67 (dd, J=1.3, 5.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 2H), 4.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.49 (m, 2H), 2.82 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.42 (td, J=5.0, 15.0 Hz, 1H), 2.10 (d, J=15.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
단계 5
tert-부틸 8-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-((2-메틸피리미딘-4-일)옥시)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (HHH-5)의 합성
HHH-4 (43 mg, 0.110 mmol)가 들은 자기 교반 막대가 구비된, 오븐 건조 반응 바이알에 DMF (0.53 mL) 및 수소화나트륨 (8.5 mg, 0.210 mmol)을 미네랄 오일 중 60 wt% 분산액으로서 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하여 소듐 알콕시드의 암갈색 용액을 생성하였다. 용액에 4-클로로-2-메틸피리미딘 (16.4 mg, 0.127 mmol)을 첨가하고, 바이알을 가열 블록에 두고, 115℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 물을 적가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 용액을 추가로 물로 희석하고, EtOAc로 분리 깔때기에 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM/IPA의 3:1 혼합물의 4 부분으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 부분 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 HHH-5를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+H-Boc] = 398 관찰치
단계 6
(1S,2R,3R,5S)-3-((2-메틸피리미딘-4-일)옥시)-5-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)시클로펜탄-1,2-디올 (HHH-6)의 합성
HHH-5 (53 mg, 0.11 mmol, 단계 5로부터의 조 물질)이 들은 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 물 (1.0 mL) 및 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 분리 깔때기에 DCM으로 옮기고 포화 수성 NaHCO3으로 염기성 pH로 조정하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM/IPA의 3:1 혼합물의 4 부분으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 부분 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (룩스 셀룰로스-1 4.6 x 100 mm 3μ 칼럼, 20% MeOH/DEA @ 120 bar, 4 mL/분)에 의해 정제하여 HHH-6 (2 단계에 걸쳐 7.06 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 358 관찰치; [α]22D= +3.7° (c=0.1, MeOH); 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.05 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.68 (br. s, 2H), 4.61 (td, J=4.2, 8.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J=4.3 Hz, 1H), 4.12 (td, J=4.9, 7.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 3H), 2.90 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.74 (td, J=7.7, 15.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.62 (td, J=4.7, 14.6 Hz, 1H).
2-(벤질옥시)-5-플루오로-4-메틸벤조산 (III-4)의 합성
반응식 III
Figure pct00174
단계 1 - 메틸 2-(벤질옥시)-4-브로모-5-플루오로벤조에이트 (III-2)의 합성
DMF (20 mL) 중 메틸 4-브로모-5-플루오로-2-히드록시벤조에이트 III-1 (1.62 g, 6.505 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.7 g, 19.5 mmol) 및 BnBr (2.23 g, 13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-10%의 석유 에테르/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 III-2 (1.8 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였고 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2 - 메틸 2-(벤질옥시)-5-플루오로-4-메틸벤조에이트 (III-3)의 합성
THF 중 III-2 (2 g, 5.87 mmol), Pd(Ph3P)4 (339 mg, 0.293 mmol)의 혼합물 (2 0mL)을 N2로 4회 탈기하고 AlMe3 (7.87 mL, 15.7 mmol, 2M)을 0℃에서 첨가하고 이어서 반응물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수성 타르타르산나트륨칼륨 4수화물로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 바이오타지 (석유 에테르/EtOAc=0-5%)에 의해 정제하여 III-3 (660 mg, 41%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.84 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.29 (d, J=2.0 Hz, 3H)
단계 3 - 2-(벤질옥시)-5-플루오로-4-메틸벤조산 (III-4)의 합성
MeOH (4 mL) 중 III-3 (0.71 g, 2.59 mmol)의 용액에 H2O (4 mL) 중 LiOH.H2O (326 gm, 7.77 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 증발시켜 대부분의 메탄올을 제거한 다음, 잔류물을 1N HCl을 사용하여 pH~2로 조정하였다. 백색 고체를 형성하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 III-4 (670 mg, 99.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.76 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 5H), 6.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)
실시예 159 (반응식 JJJ) - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(아미노메틸)-4-클로로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (JJJ-3)
Figure pct00175
단계 1 - 5-클로로-2-(((1S,4R)-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일)옥시)벤조니트릴 (JJJ-1)의 합성
건조 마이크로웨이브 바이알 (N2로 퍼징함)에 BB-2 (100 mg, 0.317 mmol), 5-클로로-2-히드록시벤조니트릴 (56 mg, 0.37 mmol), Cs2CO3 (114 mg, 0.35 mmol), Pd2(dba)3 (8.2 mg, 0.008 mmol) 및 DPPP (7.85 mg, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 바이알을 N2로 3회 퍼징하고, DCE (1.5 mL, N2로 30분 동안 퍼징함)을 첨가하였다. 흑색 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용-TLC (석유 에테르:EtOAc=1/4)에 의해 정제하여 JJJ-1 (83 mg, 75%)을 황색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+1] 351; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.56 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.40 (td, J=1.9, 5.5 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=2.4, 5.6 Hz, 1H), 6.14 - 6.08 (m, 1H), 5.44 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.04 (td, J=3.2, 14.9 Hz, 1H)
단계 2 - 5-클로로-2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)벤조니트릴 (JJJ-2)의 합성
DCM (6 mL)/H2O 중 JJJ-1 (83 mg, 0.237 mmol)의 혼합물 (0.2 mL)에 20℃에서 NMO (96 mg, 0.71 mmol) 및 OsO4 (t-BuOH 중 4%, 80 mg, 0.013 mmol)을 첨가하였다. 갈색 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (5 mL)으로 희석하고, 포화 Na2SO3 (2 mL)으로 켄칭하고 분리하였다. 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하였다. 합한 수층을 DCM (5 mL X 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (100 mg)을 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제용-TLC (EtOAc:MeOH=10:1)에 의해 정제하여 JJJ-2 (40 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 385; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.73 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 4.69 (dd, J=4.9, 8.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J=6.8, 9.8, 14.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.17 (ddd, J=3.0, 7.7, 14.7 Hz, 1H)
단계 3 - (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(아미노메틸)-4-클로로페녹시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (JJJ-3)의 합성
EtOH (7 mL)/NH3.H2O (0.5 mL) 중 JJJ-2 (40 mg, 0.104 mmol) 및 라니-Ni (8 mg)의 혼합물을 H2로 4회 탈기하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 정제용-TLC (DCM:MeOH:NH3.H2O=10:1:0.1)에 의해 정제하여 생성물 (~20 mg)을 황색 검으로서 수득하였고, 동결건조시켰다. 물질을 다시 정제용 HPLC에 의해 정제하여 JJJ-3 (9 mg, 22%)을 수득하였다. LCMS [M+1] 389; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.56 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.11 (q, J=9.1 Hz, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 2H), 4.29 (dd, J=2.1, 5.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.37 (ddd, J=5.0, 9.7, 14.4 Hz, 1H)
실시예 160 & 161을 반응식 A와 유사한 화학을 사용하여 단계 8에서 (4-클로로-3-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00176
실시예 162을 반응식 NN 중 실시예 99와 유사한 방식으로 단계 2에서 이소퀴놀린-8-올을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00177
6-히드록시-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (TP-21) 및 tert-부틸 6-히드록시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (TP-22)의 합성 (반응식 KKK)
반응식 KKK
Figure pct00178
단계 1 - 메틸 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)-6-히드록시벤조에이트 (KKK-2)의 합성
DMF(10 mL) 중 메틸 2,6-디히드록시벤조에이트 (1.2 g, 7.14 mmol), tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (2.33 g, 7.14 mmol) 및 K2CO3 (2.5 g, 17.8 mmol)의 용액을 15℃에서 32시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc=10-20%)에 의해 정제하여 화합물 KKK-2 (900 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하고 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2 - 메틸 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)-6-히드록시벤조에이트 (KKK-3)의 합성
DCM (10 ml) 중 화합물 KKK-2 (900 mg, 2.89 mmol)의 용액에 0-5℃에서 TFA (2 mL)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물 (700 mg, >99%)을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3 - 6-히드록시-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (TP-21)의 합성
i-PrOH (6 mL) 중 화합물 KKK-3 (700 mg, 3.31 mmol)의 용액에 15℃에서 TEA (3.35 g, 33.1 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 95℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (20 g, 석유 에테르/EtOAc=10-50%)에 의해 정제하여 화합물 TP-21 (480 mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.61 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (br. s., 1H), 6.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 2H), 3.57 (q, J=4.8 Hz, 2H)
단계 4 - 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-6-올 (KKK-4)의 합성
무수 THF (2 mL) 중 화합물 TP-21 (100 mg, 0.56 mmol)의 용액에 N2 하에 BH3-Me2S (127 mg, 1.67 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 70℃ (환류)로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -10~20℃에서 MeOH 1 mL로 조심스럽게 켄칭하고 이어서 추가의 6N HCl 10 mL를 첨가하고 이어서 3시간 동안 환류하고, 대부분의 용매를 진공 하에 제거하고 이어서 잔류물을 K2CO3로 pH 8-9로 조정하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물 KKK-4 (0.5 g, >99%)를 수득하였다. LCMS [M+1] 166
단계 5 - tert-부틸 6-히드록시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (TP-22)의 합성
조 화합물 KKK-4 (500 mg, 0.61 mmol)를 DCM (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중에 용해시켰다. (Boc)2O (132 mg, 0.605 mmol) 및 Et3N (184 mg, 1.82 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. DCM (10 mL)을 첨가한 다음, 아세트산 (5 mL) 및 포화 NaCl (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 이어서, 10 mL MeOH을 첨가하여 잔류물을 용해시킨 다음, K2CO3 (200 mg)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. DCM (25 mL x 2)을 용액에 첨가하고, 용액을 아세트산 (5 mL,pH <7) 및 포화 NaCl (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 수득하였고 이를 정제용-TLC에 의해 정제하여 화합물 TP-22 (13 mg, 8%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (br s, 1H), 7.07 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H) LCMS [M-Boc+1] 210.
tert-부틸 6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-4-일)-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-23) (반응식 LLL)의 합성
반응식 LLL
Figure pct00179
N2 분위기 하에, TP-12 (50 mg, 0.15 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (67 mg, 0.23 mmol), K3PO4 (97 mg, 0.46 mmol) 및 XPhos-팔라다사이클 (13 mg, 0.015 mmol)을 바이알에 첨가하였다. DMF (1.60 mL)를 첨가하고, 반응 용액을 마이크로웨이브에서 50℃로 16시간 동안 가열하였다. EtOAc 및 H2O를 묽은 반응 용액에 첨가하였다. 수층을 EtOAc (3 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC (석유 에테르/EtOAc=1/1)에 의해 정제하여 목적 화합물 TP-23 (33 mg, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M-Boc+1] 316.
tert-부틸 6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-24) (반응식 MMM)의 합성
반응식 MMM
Figure pct00180
TP-24를 TP-23 (반응식 LLL)과 유사한 방식으로 TP-11로부터 출발하여 합성하였다. LCMS [M-Boc+1] 334.
tert-부틸 8-히드록시-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-25)의 합성 (반응식 NNN)
Figure pct00181
단계 1 - tert-부틸 8-(벤질옥시)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (NNN-1)의 합성
디옥산 (30.0 mL) 중 GG-7 (3.00 g, 7.17 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.73 g, 10.8 mmol), KOAc (1.4 g, 14.3 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (262 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 물 (30 mL)을 묽은 반응 용액에 첨가한 다음, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔)에 의해 석유 에테르/EtOAc 0-20%로 용리시키면서 정제하여 NNN-1 (3 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M-Boc+1] 366; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.5 Hz, 2H), 5.15 (br. s., 2H), 4.54 - 4.38 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 2.77 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.29 (s, 12H)
단계 2 - tert-부틸 8-(벤질옥시)-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (NNN-2)의 합성
아르곤 하에 NNN-1 (800 mg, 1.72 mmol), 5-아이오도-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (467 mg, 2.23 mmol), PdCl2(dppf)-DCM (126 mg, 0.172 mmol), K2CO3 (475 mg, 3.44 mmol), DME (10.0 mL) 및 물 (1.00 mL)을 함유하는 바이알을 마개를 막고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 물 (10.0 mL)을 반응물에 첨가하고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (80 g)에 의해 석유 에테르/EtOAc (1:1)로 용리하여 정제하여 NNN-2 (640 mg, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1] 421.
단계 3 - tert-부틸 8-히드록시-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-25)의 합성
화합물 NNN-2 (640 mg, 1.52 mmol)를 EtOAc (3 mL) 중에 용해시켰다. Pd/C (162 mg, 1.52 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-30%의 석유 에테르/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 TP-25 (320 mg, 64%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 331; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.91 - 6.77 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
tert-부틸 8-히드록시-6-(티아졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-26)의 합성 (반응식 OOO)
반응식 OOO
Figure pct00182
단계 1 - tert-부틸 8-(벤질옥시)-6-(티아졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (OOO-1)의 합성
화합물 NNN-1 (800 mg, 1.72 mmol), 4-브로모티아졸 (367 mg, 2.23 mmol), Pd(PPh3)4 (278 mg, 0.241 mmol), K2CO3 (523 mg, 3.78 mmol), 디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL)을 함유하는 바이알을 아르곤 하에 마개를 막고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 물 (10 mL)을 반응물에 첨가하고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-20%의 석유 에테르/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 OOO-1 (370 mg, 51%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+23] 445
단계 2 - 6-(티아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올 (OOO-2)의 합성
화합물 OOO-1 (320 mg, 0.76 mmol)을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. BBr3 (1.14 g, 4.54 mmol)을 반응 용액에 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메탄올 (3.00 mL)을 반응 용액에 적가하고, 이어서 물 (20 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 DCM (10 mL x 2)으로 세척하였다. 수성 층을 분리하였다. Na2CO3 고체를 사용하여 pH를 9로 조정하였다. 화합물 OOO-2의 최종 용액을 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1] 233.
단계 3 - tert-부틸 8-히드록시-6-(티아졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-26)의 합성
MeOH (5.00 mL) 및 디옥산 (5.00 mL)을 화합물 OOO-2 (180 mg, 수성 반응 용액, 40.0 mL)의 용액에 첨가한 다음, (Boc)2O (335 mg, 1.55 mmol)를 반응에 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. DCM (20 mL)을 묽은 용액에 첨가하였다. pH를 1N 수성 HCl를 첨가하여 pH~3로 조정하였다. 용액을 분리하고, 수성 층을 DCM (10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaCl (20.0 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc 0-50%로 용리시키면서 정제하여 TP-26 (180 mg, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 333; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.78 (s, 1H), 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
tert-부틸 8-히드록시-3-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-28)의 합성 (반응식 PPP)
반응식 PPP
Figure pct00183
단계 1
3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올 (PPP-1)의 합성
EtOH/AcOH (6mL/0.2mL) 중 3-메틸이소퀴놀린-8-올 (TP-27) [문헌 [Tetrahedron Letters 49 (2008) 3725-3728]으로부터 제조됨] (100 mg, 0.628 mmol)의 용액에 PtO2 (80 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 45 psi H2 하에 실온에서 16시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOH로 세척하고, 용매를 증발시켜 조 PPP-1 (103 mg, 100%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+1] 163.9.
단계 2
tert-부틸 8-히드록시-3-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-28)의 합성
THF (6 mL, 0.1 M) 중 PPP-1 (103 mg, 0.628 mmol)의 용액에 Boc2O (225 mg, 1.03 mmol) 및 K2CO3 (356 mg, 2.57 mmol)를 15℃에서 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 0.1 g K2CO3를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 농축시키고, 정제용 TLC에 의해 정제하여 TP-28 (70 mg, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS [M+1-tBu] 207.9. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.81 (br d, J=17.6 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.18 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.08 (br dd, J=5.5, 16.1 Hz, 1H), 2.55 (br ddd, J=1.8, 14.6, 16.3 Hz, 1H), 1.54 - 1.43 (s, 9H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H)
tert-부틸 8-히드록시-6-(옥사졸-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-29)의 합성 (반응식 QQQ)
반응식 QQQ
Figure pct00184
단계 1
tert-부틸 8-(벤질옥시)-6-(옥사졸-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (QQQ-1)의 합성
메탄올 (14.4 mL, c=0.05 M) 중 II-1 (265 mg, 0.721 mmol) 및 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (465 mg, 2.38 mmol)의 용액에 K2CO3 (199 mg, 1.44 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 H2O를 첨가하였다. 층을 분리하고; 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 35% EtOAc/헵탄으로 정제하여 QQQ-1 (100 mg, 34%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS [M+1-Boc] 307.15. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.86 (t, J=5.01 Hz, 2 H) 3.67 (t, J=5.62 Hz, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 5.16 (br. s., 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.35 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H)
단계 2
tert-부틸 8-히드록시-6-(옥사졸-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-29)의 합성
화합물 TP-29를 반응식 GG 중 단계 9와 유사한 방법으로 QQQ-1로부터 제조하였다 (79 mg, 100%). LCMS [M+1-Boc] 217.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.54 (s, 9 H) 2.83 (br. s., 2 H) 3.67 (t, J=5.69 Hz, 2 H) 4.60 (br. s., 2 H) 6.95 (br. s., 2 H) 7.27 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H)
tert-부틸 8-히드록시-6-(1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-30)의 합성 (반응식 RRR)
반응식 RRR
Figure pct00185
단계 1
tert-부틸 6-아세틸-8-(벤질옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (RRR-1)의 합성
화합물 RRR-1을 반응식 JJ 중 단계 1과 유사한 방법으로 GG-7로부터 제조하였다 (360.0 mg, 80.2%).
단계 2
tert-부틸 (E)-8-(벤질옥시)-6-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (RRR-2)의 합성
RRR-1 (65 mg, 0.17 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸세탈 (0.5 mL)을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 70% EtOAc/헵탄으로 정제하여 RRR-2 70 mg (94% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS [M+1] 437.20. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.50 (s, 9 H) 2.77 - 2.92 (m, 2 H) 2.92 - 3.22 (m, 6 H) 3.66 (t, J=5.01 Hz, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 5.17 (br. s., 2 H) 5.66 (d, J=12.35 Hz, 1 H) 7.28 (br. s., 1 H) 7.32 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.27 Hz, 3 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 7.80 (d, J=12.35 Hz, 1 H)
단계 3
tert-부틸 8-(벤질옥시)-6-(1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (RRR-3)의 합성
2 mL EtOH 중 RRR-2 (70 mg, 0.16 mmol) 및 히드라진 1수화물 (183 mg, 1.28 mmol, 0.178 mL)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc 및 H2O를 첨가하고, 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 RRR-3 58.8 mg (90% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LCMS [M+1-tBu] 350.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.76 - 2.93 (m, 2 H) 3.67 (t, J=5.50 Hz, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 5.16 (br. s., 2 H) 6.59 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 7.39 (t, J=7.27 Hz, 2 H) 7.44 - 7.49 (m, 2 H) 7.62 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
단계 4
tert-부틸 8-히드록시-6-(1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-30)의 합성
화합물 TP-30을 반응식 GG 중 단계 9와 유사한 방법으로 RRR-3으로부터 제조하였다 (32 mg, 70%).
LCMS [M+1-Boc] 216.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.77 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.62 (t, J=5.50 Hz, 2 H) 4.58 (br. s., 2 H) 6.46 (br. s., 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.12 (br. s., 1 H) 7.50 - 7.63 (m, 1 H)
실시예 163-171을 반응식 CC 중 실시예 78과 유사한 방식으로 단계 1에 적절한 NBoc-보호된 테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
실시예 172 (반응식 SSS) - (1S,2S,3S,5R)-3-(이소퀴놀린-8-일옥시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (SSS-6)의 합성
반응식 SSS
Figure pct00191
단계 1
tert-부틸 ((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸) 카르보네이트 (SSS-1)의 합성
화합물 SSS-1을 BB-2로부터 반응식 CC 중 단계 2와 유사한 방법으로 274 mg (82% 수율)을 무색 오일로서 제조하였다.
LCMS [M+1] 350.10. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.18 (ddd, J=14.21, 9.14, 5.26 Hz, 1 H) 2.71 (s, 3 H) 3.02 (dt, J=14.18, 8.07 Hz, 1 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 4.30 (dd, J=5.38, 2.08 Hz, 1 H) 4.51 (dd, J=7.82, 5.50 Hz, 1 H) 4.96 - 5.08 (m, 2 H) 6.61 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 8.66 (s, 1 H)
단계 2
tert-부틸 ((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일) 카르보네이트 (SSS-2)의 합성
화합물 SSS-2을 SSS-1로부터 반응식 P 중 단계 3과 유사한 방법으로 181 mg (59% 수율)을 무색 오일로서 제조하였다.
LCMS [M+1] 390.15. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.32 (s, 3 H) 1.50 (s, 9 H) 1.58 (s, 3 H) 2.38 - 2.48 (m, 1 H) 2.73 (s, 3 H) 2.84 - 2.95 (m, 1 H) 4.82 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 4.99 (dd, J=6.54, 3.12 Hz, 1 H) 5.06 - 5.13 (m, 1 H) 5.21 - 5.29 (m, 1 H) 6.57 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H)
단계 3
(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (SSS-3)의 합성
화합물 SSS-3을 SSS-2로부터 반응식 FFF 중 단계 1과 유사한 방법으로 127 mg (94% 수율)을 백색 고체로서 제조하였다.
LCMS [M+1] 290.15. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.33 (s, 3 H) 1.55 (s, 3 H) 2.20 (dd, J=15.65, 1.34 Hz, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 2.95 - 3.08 (m, 1 H) 4.44 - 4.50 (m, 1 H) 4.80 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 4.84 (dt, J=10.58, 2.48 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 6.15 (d, J=9.41 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H)
단계 4
tert-부틸 8-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 (SSS-4) 및 1-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)-2,7-나프티리딘 (SSS-5)의 합성
DMF (5.58 mL, c=0.05 M) 중 SSS-3 (80.7 mg, 0.279 mmol)의 용액에 NaH (16.7 mg, 0.419 mmol, 60%)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, GGG-2 (75.0 mg, 0.279 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 희석 NaHCO3으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 60% EtOAc/헵탄으로 정제하여 SSS-4 (15 mg, 10%)을 수득하였고
LCMS [M+1] 522.20. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.34 (s, 3 H) 1.50 (s, 9 H) 1.60 (s, 3 H) 2.45 (d, J=14.18 Hz, 1 H) 2.72 (s, 3 H) 2.76 (t, J=5.38 Hz, 2 H) 3.05 (dt, J=14.61, 7.12 Hz, 1 H) 3.60 (br. s., 1 H) 3.65 (br. s., 1 H) 4.39 (br. s., 2 H) 4.94 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 5.05 (dd, J=6.17, 1.90 Hz, 1 H) 5.34 (ddd, J=7.70, 4.95, 2.38 Hz, 1 H) 5.60 (br. s., 1 H) 6.61 (br. s., 1 H) 6.69 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.79 (m, 1 H)
5% MeOH/EtOAc로 용리하여 SSS-5 (35 mg, 30%)를 수득하였다.
LCMS [M+1] 418.15. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.38 (s, 3 H) 1.63 (s, 3 H) 2.56 (dt, J=14.98, 3.82 Hz, 1 H) 2.72 (s, 3 H) 3.04 - 3.19 (m, 1 H) 5.11 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 5.21 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 5.35 - 5.46 (m, 1 H) 5.83 (dt, J=3.97, 2.05 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.70 (br. s., 1 H) 8.77 (s, 1 H) 9.38 (br. s., 1 H)
단계 5
(1S,2S,3S,5R)-3-(이소퀴놀린-8-일옥시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (SSS-6)의 합성
화합물 SSS-6을 SSS-5로부터 반응식 A 중 단계 10과 유사한 방법으로 11.6 mg (36% 수율)을 백색 고체로서 제조하였다.
LCMS [M+1] 378.10. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 3 H) 2.98 (ddd, J=14.75, 9.24, 7.48 Hz, 1 H) 4.25 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 4.72 (dd, J=8.69, 4.73 Hz, 1 H) 5.21 (q, J=8.88 Hz, 1 H) 5.48 (dd, J=5.94, 3.30 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 7.78 - 7.89 (m, 2 H) 8.24 (d, J=5.72 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.80 (br. s., 1 H) 9.72 (br. s., 1 H)
실시예 173을 CC-3 (실시예 78)과 유사한 방식으로 반응식 BB의 단계 1에서 적절한 피롤로피리미딘 및 반응식 CC의 단계 1에서 적절한 N-Boc 보호된 테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00192
실시예 174를 NN-5 (실시예 99)와 유사한 방식으로 반응식 BB의 단계 1에서 적절한 피롤로피리미딘 및 반응식 NN의 단계 1에서 적절한 N-Boc 보호된 테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00193
실시예 175 - 179를 SS-5 (실시예 121)와 유사한 방식으로 단계 1에서 적절한 N-Boc 보호된 테트라히드로이소퀴놀린 및 반응식 SS의 단계 2에서 적절한 피롤로피리미딘을 사용하여 제조하였다. 반응식 SS 중 단계 4는 이들 실시예에 필요하지 않다.
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
실시예 180 (반응식 TTT) - (1S,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)시클로펜탄-1,2-디올 (TTT-5)
반응식 TTT
Figure pct00197
단계 1
tert-부틸 8-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)-5-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TTT-2)의 합성
중간체 TTT-1을 반응식 SS 중 단계 1-3에 대한 일반적 절차에 따라 TP-2 및 5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 적절한 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
중간체 TTT-2 (281 mg, 0.470 mmol)가 들은 자기 교반 막대가 구비된 섬광 바이알에 DCM (5.0 mL), 2,2-디메톡시프로판 (0.58 mL, 4.70 mmol), 및 PPTS (11.8 mg, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 용액을 분리 깔때기에 DCM으로 옮기고, 2 부분 반포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 TTT-2 (266 mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 637 관찰치. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.68 (s, 1H), 7.49 (br. s., 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 6.84 - 6.71 (m, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 4.95 (dd, J=2.1, 6.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.48 (br. s., 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.07 - 2.89 (m, 1H), 2.80 (br. s., 2H), 2.50 (d, J=15.3 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.47 (br. s., 9H), 1.34 (s, 3H).
단계 2
tert-부틸 8-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)-5-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TTT-3)의 합성
자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 디옥산 중 용액 (0.60 mL)로서의 TTT-2 (152 mg, 0.238 mmol)를 첨가하였다. 용액에 수산화암모늄 (0.6 mL, 5.00 mmol)을 첨가하고, 바이알을 테플론 마개로 밀봉하였다. 바이알을 마이크로웨이브 반응기에 두고 12℃에서 6시간 동안 가열하고, 밤새 실온으로 냉각되도록 하였다. 용액을 분리 깔때기에 DCM으로 옮기고, 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM의 3 부분으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 100% EtOAc, 9 mL 분획)에 의해 정제하여 표제 화합물 TTT-3 (81 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 618 관찰치. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 1H), 5.61 (br. s., 2H), 5.36 - 5.18 (m, 1H), 4.94 (dd, J=2.5, 6.1 Hz, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 2H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 3.90 - 3.42 (m, 2H), 3.02 - 2.87 (m, 1H), 2.80 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.46 (td, J=4.4, 14.8 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 9H), 1.33 (s, 3H).
단계 3
tert-부틸 8-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)-5-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TTT-4)의 합성
자기 교반 막대가 구비된 반응 바이알에 TTT-3 (81.0 mg, 0.131 mmol), 탄산칼륨 (54.3 mg, 0.393 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (15.1 mg, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 테플론 마개로 밀봉하고 동적 진공 하에 아르곤으로 퍼징하였다. 바이알에 디옥산 (0.58 mL) 및 물 (0.07 mL)을 첨가하였다. 바이알을 가열 블록으로 옮기고, 100℃에서 3.5일 동안 가열하였다. 바이알을 가열 블록으로부터 제거하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 물로 희석하고, 분리 깔때기에 DCM으로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM의 3 부분으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 고성능 액체 크로마토그래피 (룩스 5u 셀룰로스-2 30x250mm 칼럼, CO2 중 33% MeOH w/ 0.05% DEA, 100 bar, 80 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 TTT-4 (17.1 mg, 24%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 540 관찰치. [α]D22 = +2.2° (C=0.1, MeOH). 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.19 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 5.19 (br. s., 2H), 5.01 (dd, J=2.6, 6.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.75 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.07 - 2.86 (m, 1H), 2.78 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.59 - 2.42 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.49 (br. s., 9H), 1.33 (s, 3H).
단계 4
(1S,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)시클로펜탄-1,2-디올 (TTT-5)의 합성
TTT-4 (17.1 mg, 0.032 mmol)가 들은 자기 교반 막대가 구비된 섬광 바이알에 물 (0.08 mL)을 첨가하였다. 용액에 염산 (0.4 mL, 디옥산 중 4.0 M, 2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용액을 분리 깔때기에 DCM으로 옮기고, 물로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM:IPA의 3:1 혼합물의 3 부분으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 물질을 동결건조시켜 표제 화합물 TTT-5 (12.5 mg, >95%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 400 관찰치. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.79 (m, 2H), 6.63 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.12 (q, J=8.6 Hz, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.57 (dd, J=4.8, 8.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.96 (br. s., 2H), 3.08 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J=7.3, 9.3, 14.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.04 (ddd, J=3.9, 8.4, 14.1 Hz, 1H).
실시예 181 - (1S,2S,3S,5R)-3-((3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-1-일)옥시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올
반응식 UUU
Figure pct00198
단계 1 - 2-벤질-6-메틸-8-옥소-7,8-디히드로-2,7-나프티리딘-2-윰 브로마이드 (UUU-2)의 합성
CH3CN (50 mL) 중 3-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 UUU-1 (특허 WO2002068393와 유사한 방법으로 제조함) (3.9 g, 21.85 mmol)의 혼합물에 실온 (25℃)에서 BnBr (6.25 g, 36.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 16시간 동안 환류 (85℃) 하에 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (30 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 UUU-2 (4.8 g, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M-Br] 251; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 12.57 (br s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.88 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.55 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 7.44 (br d, J=7.3 Hz, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)
단계 2 - 7-벤질-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (UUU-3)의 합성
MeOH (50 mL) 중 화합물 UUU-2 (4.8 g, 14.49 mmol)의 용액에 NaBH4 (7.68 g, 203 mmol)을 0℃에서 10분 동안 부분으로 첨가한 다음, 실온(25℃)에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. DCM (40 mL)을 첨가하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM=0~10%)에 의해 정제하여 UUU-3 (2.65 g,72%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 255; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 11.33 (br s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.59 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 2.56 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H)
단계 3 - 2-벤질-8-브로모-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘 (UUU-4)
CH3CN (20 mL) 및 Ph2O (40mL) 중 UUU-3 (2.15 g, 8.45 mmol)의 용액에 실온 (25℃)에서. 이어서, POBr3 (12.1 g, 42.3 mmol)을 조금씩 첨가하고 N2 하에 환류 (85℃) 하에 4시간 동안 가열하고, 20분 후 오렌지색 고체가 형성되기 시작했다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (20 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 용액을 사용하여 pH 8로 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 TBME (50mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (25 mLx2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔 EtOAc/석유 에테르 =0~40%)에 의해 정제하여 UUU-4 (1.55 g, 58%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 317; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.47 (s, 3H)
단계 4 - tert-부틸 8-브로모-6-메틸-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 (UUU-5) 및 tert-부틸 8-클로로-6-메틸-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 (UUU-6)의 합성
DCM (15 mL) 중 화합물 UUU-4 (1.30 g, 4.1 mmol)의 용액에 실온 (0℃)에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.62 mL, 5.74 mmol)를 1분 동안 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온 (20℃)으로 가온되도록 하고 10분 동안 교반하고 2시간 동안 환류 (40℃) 하에 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 이어서, 고체를 MeOH (15 mL) 중에 용해시키고 1.5시간 동안 환류 (63℃) 하에 가열하였다. 이어서, (Boc)2O (1.07 g 4.92 mmol) 및 Et3N (1.71 mL,12.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 (63℃)에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔 MeOH/DCM=0~10% )에 의해 정제하여 생성물을 ~1:1 비율의 화합물 UUU-5 및 UUU-6의 혼합물 (872 mg)을 백색 고체로서 수득하였고, 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS [M+1] 327 및 283.
단계 5-7을 반응식 GGG 중 단계 2-4와 유사한 방식으로 FFF-1을 사용하여 수행하였다.
Figure pct00199
tert-부틸-5-플루오로-8-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-31)의 합성
반응식 VVV
Figure pct00200
단계 1
메틸 2-(벤질옥시)-5-플루오로벤조에이트 (VVV-2)의 합성
자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 메틸 5-플루오로-2-히드록시벤조에이트 VVV-1 (3.68 g, 21.6 mmol), 탄산칼륨 (10.5 g, 75.7 mmol), 및 아세톤 (108 mL)을 첨가하였다. 용액에 벤질 브로마이드 (2.70 mL, 22.7 mmol)를 첨가하고, 플라스크에 핀덴서(Findenser)™를 끼웠다. 플라스크를 가열 맨틀에 두고, 65℃에서 13시간 동안 가열하였다. 플라스크를 가열 블록으로부터 제거하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 고체를 셀라이트의 층 상에서 여과하고, 여러 부분의 아세톤으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 분리 깔때기에 EtOAc (~100 mL)로 옮겼다. 용액을 반포화 염수의 2 부분으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 VVV-2 (5.64 g, >95% 수율)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.54 (dd, J=3.3, 8.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.14 (ddd, J=3.2, 7.5, 9.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=4.3, 9.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ ppm -122.59 (s, 1F).
단계 2
2-(벤질옥시)-5-플루오로-N-히드록시벤즈아미드 (VVV-3)의 합성
VVV-2 (5.64 g, 21.7 mmol)가 들은 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (4.52 g, 65.0 mmol), 수산화칼륨 (7.29 g, 130 mmol), 및 메탄올 (108 mL)을 첨가하였다. 플라스크에 핀덴서™를 끼우고 가열 맨틀에 두었다. 반응물을 75℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 가열 맨틀로부터 제거하고 서서히 실온으로 냉각되도록 하였다. 용액을 아세트산으로 중화시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 분리 깔때기에 옮기고, 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc의 100 mL 부분으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 VVV-3 (5.62 g, >95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+H] = 262 관찰치. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.71 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (dd, J=3.2, 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 5.20 (s, 2H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ ppm -123.18 (s, 1F).
단계 3
2-(벤질옥시)-5-플루오로-N-(피발로일옥시)벤즈아미드 (VVV-4)의 합성
VVV-3 (3.0 g, 11.5 mmol)이 들은 교반용 자석 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 THF (35 mL) 및 트리에틸 아민 (1.60 mL, 11.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 피발로일 클로라이드 (1.55 mL, 12.6 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 분리 깔때기에 옮겼다. 용액을 2 부분 1 M HCl 수성, 1 부분 반포화 NaHCO3, 및 2 부분 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 100% EtOAc, 20 mL 분획)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.83 g, >95%)을 무색 오일로서 수득하였고 EtOAc로 용해시켰다. 오일을 DCM 중에 녹이고, 헵탄으로 희석하고 이어서 진공 하에 농축하였다. 수득된 물질을 추가로 고진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 VVV-4 (3.59 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 346 관찰치. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.95 (s, 1H), 7.89 (dd, J=3.2, 9.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.33 (m, 5H), 7.16 (ddd, J=3.3, 7.2, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=4.1, 9.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 1.35 (s, 9H).
단계 4
8-(벤질옥시)-5-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (VVV-5)의 합성
자기 교반 막대가 구비된 섬광 바이알에 VVV-4 (500 mg, 1.45 mmol), 세슘 피발레이트 (678 mg, 2.90 mmol), 및 [CptRhCl2]2 (25.4 mg, 0.036 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 내용물을 고압 반응기로 옮기고, TFE (7.0 mL)를 첨가하였다. 반응기를 질소로 3회 퍼징하고 이어서 프로필렌 기체로 3 사이클 퍼징하였다. 반응물을 프로필렌 기체의 4 bar 압력 하에 45℃로 20시간 동안 가열하였다. 용액을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (24 g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 100% EtOAc, 9 mL 분획)에 의해 정제하여 표제 화합물 VVV-5 (270 mg, 65%, 93:7 r.r.)을 담분홍색 고체로서 수득하였다. HSCQC 및 HOESY 분석은 할당된 위치이성질체와 일치하였다. LCMS [M+H] = 286 관찰치. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.55 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=4.3, 9.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 1H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 3.70 (ddd, J=0.7, 4.0, 12.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.23 (ddd, J=1.5, 6.0, 12.6 Hz, 1H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ ppm -129.24 (s, 1F).
단계 5
tert-부틸-8-(벤질옥시)-5-플루오로-4-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (VVV-6)의 합성
자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 DMF (4.0 mL) 중 용액으로서 VVV-5 (100 mg, 0.350 mmol)를 첨가하였다. 용액을 10℃로 냉각하고 이어서 (Boc)2O (84.1 mg, 0.386 mmol), DIPEA (92 μL, 0.526 mmol) 및 DMAP (2.1 mg, 0.017 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하여 낮은 전환율로 목적 생성물을 수득하였다. 이어서, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 가열한 다음 추가의 24시간 동안 75℃로 증가시켜 출발 물질의 완전한 소모를 달성하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 분리 깔때기에 옮겼다. 상을 분리하고, 유기 상을 1 부분 염수로 세척하고, 건조 (Ns2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1% EtOAc/Pet. 에테르에서 40% EtOAc/Pet. 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 VVV-6 (100 mg, 74%)을 무색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+H-Boc] = 286 관찰치.
단계 6
tert-부틸-8-(벤질옥시)-5-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (VVV-7)의 합성
교반용 자석 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 THF 중 용액으로서 VVV-6 (100 mg, 0.259 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 이어서 BH3·THF를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 빙조로부터 제거하고, 질소 하에 60℃로 6시간 동안 가열하였다. 이 단계에서 반응을 -10℃로 냉각시키고, MeOH을 조심스럽게 적가하여 켄칭하였다. 반응물을 -10℃에서 16시간 동안 교반되도록 한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (SiO2, 20% EtOAc/Pet. 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 VVV-7 (35.0 mg, 36%)을 무색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+H-이소부틸렌] = 316 관찰치.
단계 7
tert-부틸-5-플루오로-8-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-31)의 합성
자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 MeOH 중 용액 (4.5 mL)로서의 VVV-7 (70 mg, 0.190 mmol)을 첨가하였다. 용액에 Pd/C (10.0 mg, 0.094 mmol)를 첨가하고, 플라스크의 헤드스페이스를 수소로 5회 퍼징하였다. 반응물을 1 atm 수소 기체 하에 실온에서 2.5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 여과하고, 고체를 DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (SiO2, 20% EtOAc/Pet. 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 TP-31 (45 mg, 85%)을 무색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+H-이소부틸렌] = 226 관찰치. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.76 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=4.4, 8.7 Hz, 1H), 5.14 - 4.78 (m, 2H), 4.22 - 3.95 (m, 2H), 3.23 - 2.94 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (s, 9H), 1.23 (d, J=7.3 Hz, 3H).
tert-부틸 (8-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바메이트 (TP-32)의 합성
반응식 WWW
Figure pct00201
단계 1 - 8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민 (WWW-2)의 합성
MeOH (30 mL) 중 8-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 WWW-1 (600 mg, 3.4 mmol)의 교반 황색 현탁액에 15℃에서 CH3COONH4 (5.25 g, 68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 15분 동안 교반한 다음, NaBH3CN (1.5 g, 24 mmol)을 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기로 60℃에서 45분 동안 조사하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (15 mL) 및 H2O (15 mL)에 의해 켄칭하고, 15℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH을 제거하였다. 잔류물을 DCM (20 mL X 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 밝은 분홍색 검으로서 조 WWW-2 (580 mg, 96%)을 수득하고 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2 - 8-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-올 (WWW-3)의 합성
화합물 WWW-2 (550 mg, 3.10 mmol)를 HCl/디옥산 (5.00 mL) 중에 용해시키고, 용액을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, BBr3 (7.77 mg, 31.0 mmol)을 반응 용액에 적가하였다. 반응 용액을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 MeOH (8.00 mL)로 켄칭한 다음, 용액의 pH를 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH=7로 조정하였다. WWW-3의 최종 용액을 후속 단계에 직접 사용하였다 (100 mL).
단계 3 - tert-부틸 (8-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바메이트 (TP-32)의 합성
디옥산 (5.00 mL) 중 (Boc)2O (730 mg, 3.34 mmol)의 용액에 화합물 WWW-3 (수성포화 NaHCO3 중 용액, 15 mL ~3.3 mmol)의 용액을 1 부분으로 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 20℃에서 50시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (2x)으로 추출하고, 유기부를 합하고, 포화 시트르산 (2 x 15 mL), 수성 포화 Na2CO3 (2 x 15 mL), 및 염수 (2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기부를 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC (석유 에테르/EtOAc=4/1)에 의해 정제하여 TP-32 (410 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M-tBu+1] 207; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 6.96 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.78 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)
tert-부틸 (5-히드록시크로만-3-일)카르바메이트 (TP-33)의 합성
반응식 XXX
Figure pct00202
단계 1 - 5-(벤질옥시)크로만-3-아민 (XXX-2)의 합성
화합물 XXX-1 (700 mg, 2.73 mmol, 문헌 [J. Org. Chem, 2013, 78, 7859-7884]의 정화학한 절차를 사용하여 제조됨)을 동일한 참고문헌의 유사한 미츠노부 및 슈타우딩거 절차에 도입하여 생성물 XXX-2 (520 mg, 75%)를 무색 검으로서 수득하였고, 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1] 266; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.07 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.80 (ddd, J=1.0, 7.3, 10.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.29 (m, 1H), 3.07 (dd, J=5.0, 16.6 Hz, 1H), 2.50 (dd, J=7.3, 16.8 Hz, 1H)
단계 2 - tert-부틸 (5-(벤질옥시)크로만-3-일)카르바메이트 (XXX-3)의 합성
건조 MeOH (20 mL) 중 XXX-2 (520 mg, 2.04 mmol)의 용액에 Boc2O (889 mg, 4.07 mmol)를 실온에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다 (용해도를 위해 EtOAc 20 mL를 첨가함). 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc 0에서 50%에 이어서 DCM 중 EtOAc 0에서 50%로 용리시키면서 정제하여 XXX-3 (620 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M-tBu+1] 300; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 - 7.36 (m, 4H), 7.34 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.53 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
단계 3 - tert-부틸 (5-히드록시크로만-3-일)카르바메이트 (TP-33)의 합성
MeOH/EtOAc (10 mL/10 mL) 중 XXX-3 (620 mg, 2.43 mmol) 및 Pd/C (300 mg)의 혼합물을 H2로 4회 탈기하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. (이전 단계 또한 Boc-보호된 페놀로부터의 과량의 Boc2O, 그러므로 MeOH (20 mL) 및 K2CO3 (2 g)를 첨가하고 2시간 동안 교반하고 이어서 여과함). 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하고, 동결건조시켜 TP-33 (420 mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M-tBu+1] 210; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.99 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.22 (br s, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 2.91 (dd, J=5.5, 16.8 Hz, 1H), 2.71 (br d, J=17.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H)
실시예 182 및 실시예 183 (반응식 YYY) - (1S,2S,3S,5R)-3-((-5-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 히드로클로라이드 (YYY-3-이성질체 1 및 YYY-3-이성질체 2)
반응식 YYY
Figure pct00203
단계 1
tert-부틸-5-플루오로-4-메틸-8-(((1S,4R)-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (YYY-1)의 합성
자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 TP-31 (45 mg, 0.160 mmol), BB-2 (50.4 mg, 0.160 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (4.14 mg, 0.004 mmol), DPPP (3.96 mg, 0.010 mmol), 및 탄산세슘 (57.3 mg, 0.176 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 동적 진공 하에 질소로 퍼징하고 새로이 탈기된 DCE (1.0 mL)를 첨가하였다. 용액을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (SiO2, 33% EtOAc/Pet. 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 YYY-1 (60 mg, 86%)을 검으로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 579 관찰치. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.76 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.84 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.51 (m, 2H), 6.37 (br s, 1H), 6.19 - 5.99 (m, 2H), 5.28 (br s, 1H), 4.24 - 3.95 (m, 2H), 3.22 - 3.05 (m, 3H), 2.73 (d, J=2.5 Hz, 3H), 1.96 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H)
단계 2
tert-부틸-8-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)-5-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (YYY-2)의 합성
자기 교반 막대가 구비된 반응 바이알에 DCM 중 용액 (6.0 mL)으로서 YYY-1 (60.0 mg, 0.130 mmol)을 첨가하였다. 용액에 물 (0.2 mL), NMO (44.1 mg, 0.376 mmol) 및 OsO4 (112 mg, 0.0176 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 Na2SO3 (5 mL)으로 켄칭하고, 분리 깔때기에 DCM으로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 1 부분 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 YYY-2 (35 mg, 54%)을 무색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 513 관찰치.
단계 3
tert-부틸-8-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)-5-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (YYY-2-이성질체 1 & YYY-2-이성질체 2)의 합성
YYY-2 (30 mg, 0.058 mmol)를 추가로 정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (OD 250mmx30mmx5μm, 0.1% NH4OH/IPA에서 30% NH4OH/IPA, 60 mL/분)에 의해 정제하여 분리된 부분입체이성질체 YYY-2-이성질체 1 (15 mg, 50%) 및 YYY-2-이성질체 2 (15 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 513 관찰치.
단계 4 YYY-2-이성질체 1 사용: (1S,2S,3S,5R)-3-((-5-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 히드로클로라이드 (YYY-3-이성질체 1)의 합성
자기 교반 막대가 구비된 반응 바이알에 EtOAc (1.0 mL) 중 용액으로서 YYY-2-이성질체 1 (15 mg, 0.029 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 이어서 HCl (4M EtOAc, 59 μL)을 첨가하였다. 반응물을 빙조로부터 제거하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에 이어서 유리-건조 하에 농축시켜 표제 화합물 YYY-3-이성질체 1 (8.26 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 413 관찰치. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 9.05 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 2H), 5.41 (q, J=9.3 Hz, 1H), 4.76 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 4H), 2.27 (dt, J=5.1, 9.5 Hz, 1H), 1.47 (d, J=6.7 Hz, 3H).
단계 4 YYY-2-이성질체 2 사용: (1S,2S,3S,5R)-3-((-5-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 히드로클로라이드 (YYY-3-이성질체 2))의 합성
자기 교반 막대가 구비된 반응 바이알에 EtOAc (1.0 mL) 중 용액으로서 YYY-2-이성질체 2 (15 mg, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 용액을 cooled 내지 0℃에 이어서 HCl의 첨가 (4M EtOAc, 59 μL). 반응물을 빙조로부터 제거하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에 이어서 유리-건조 하에 농축시켜 표제 화합물 YYY-2-이성질체 2 (8.48 mg, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 413 관찰치. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 9.04 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 2H), 5.42 (q, J=9.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.21 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 3H), 3.17 - 2.96 (m, 4H), 2.33 - 2.18 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 184 -189를 실시예 182 & 183 (반응식 YYY)과 유사한 방식으로 단계 1의 적절한 라세미 테트라히드로이소퀴놀린으러 출발하여 최종 탈보호 전에 부분입체이성질체를 분리하여 제조하였다.
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
실시예 190 (반응식 ZZZ) - (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(디플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (ZZZ-16)
반응식 ZZZ
Figure pct00207
단계 1 - 메틸 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시벤조에이트 (ZZZ-2)의 합성
4M HCl/MeOH (1500 mL) 중 4-브로모-2,5-디플루오로벤조산 ZZZ-1 (95 g, 400.85 mmol)의 용액을 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 ZZZ-2 (100 g, >99%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (dd, J=5.5, 9.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=6.0, 8.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 3H)
단계 2 - 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시벤조산 (ZZZ-3)의 합성
건조 DMF (1200 mL) 중 ZZZ-2 (80 g, 7.97 mmol)의 용액에 0℃에서 용액 MeONa (~17.2 g, 319 mmol, 80 mL MeOH 중에 용해된 8 g Na를 수득함)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온 (25℃)으로 가온하고 1시간 동안 교반하여다. 혼합물에 TBME (1 L)를 첨가한 다음, 빙수 (800 mL)에 부었다. 혼합물을 TBME (500 mL x 4)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (300 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물 메틸 에테르, 메틸 에스테르 (12.1 g)를 담황색 검으로서 수득하였다. 수성 층은 카르복실산을 함유하였고, HCl (1M)로 pH=5로 중화하고, EtOAc (800 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (400mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 ZZZ-3 (100g, >99% 조 물질)을 황색 오일로서 수득하고 후속 단계에 직접 사용하였다.
NMR은 DMF을 함유하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)
단계 3 - 4-브로모-5-플루오로-2-히드록시벤조산 (ZZZ-4)의 합성
건조 DCM (600 mL) 중 ZZZ-3 (~60g 조 물질, 240.93 mmol)의 용액에 BBr3 (DCM 600 mL 중에 용해된 68.3 mL, 723 mmol)을 실온 (20℃)에서 첨가하였다. 혼합물을 실온 (20℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, DCM (800 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (300 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 ZZZ-4 (35 g, 62%)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=5.8 Hz, 1H)
단계 4 - 벤질 2-(벤질옥시)-4-브로모-5-플루오로벤조에이트 (ZZZ-5)의 합성
건조 DMF (300 mL) 중 ZZZ-4 (35 g, 148.93 mmol)의 용액에 K2CO3 (41.2 g, 298 mmol) 및 BnBr (38.2 g, 223 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 건조시키고, 농축시켜 조 담황색 오일을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 (실리카 겔 EtOAc/석유 에테르 = 0-8%)에 의해 정제하여 ZZZ-5 (22 g, 36%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 10H), 7.25 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.14 (s, 2H)
단계 5 - 2-(벤질옥시)-4-브로모-5-플루오로벤조산 (ZZZ-6)의 합성
MeOH (200 mL) 중 ZZZ-5 (22 g, 52.98 mmol)의 용액에 H2O (200 mL) 중 LiOH.H2O (6.67 g, 159 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL x 2)로 추출하였다. 수층을 0℃에서 1 M 수성HCl을 사용하여 pH 4-5로 중화시킨 다음, EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 ZZZ-6 (12.5 g, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 324.96; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.16 (br s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 5.22 (s, 2H)
단계 6 - 2-(벤질옥시)-4-브로모-5-플루오로-N-(피발로일옥시)벤즈아미드 (ZZZ-7)의 합성
THF (300 mL) 중 ZZZ-6 (23 g, 70.74 mmol)의 용액에 O-피발로일히드록실아민 (35.4 g, 141 mmol), DIPEA (54.9 g, 424 mmol)을 실온 (25℃)에서 첨가하였다. 이어서, T3P (113 g, 177mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 이어서 실온 (20℃)으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 나머지 혼합물을 EtOAc (80 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 세척하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (42 g)을 황색 검으로서 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/석유 에테르 = 0-25%)에 의해 정제하여 ZZZ-7 (26 g, 87%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 424; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.80 (br s, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 5H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 1.33 (s, 9H)
단계 7 - 8-(벤질옥시)-6-브로모-5-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (ZZZ-8)의 합성
에틸렌으로 용기를 30분 동안 퍼징하고 밀봉한 용기에서 MeCN 중 ZZZ-7 (26g, 64 mmol)의 현탁액 (600 mL)에 KOAc (6.91g, 70.4 mmol) 및 [Cp*Rh2Cl2]2 (2.37 g, 3.84 mmol)를 첨가하고 0℃로 냉각하였다. 반응물을 실온 (20℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물 (26 g)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔 석유 에테르:EtOAc = 0-100%)에 의해 정제하여 ZZZ-8 (12 g, 59%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 351; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (br s, 1H), 7.56 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.30 (dt, J=3.6, 6.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.1 Hz, 2H)
단계 8 - tert-부틸 8-(벤질옥시)-6-브로모-5-플루오로-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (ZZZ-9)의 합성
THF (40 mL) 및 DCM (120mL) 중 ZZZ-8 (11 g, 33.113 mmol)의 용액에 Boc2O (11.6 g, 53 mmol), DIPEA (15 g, 116 mmol) 및 DMAP (607 mg, 4.97 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온(22℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 이어서 조 물질 (17.2 g,)을 황색 검으로서 수득하고 이를 콤비-플래쉬 (EtOAc/석유 에테르 = 0-20%)에 의해 정제하여 ZZZ-9 (14.52 g, 97%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+23] 472; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 - 7.22 (m, 6H), 5.32 - 5.14 (m, 2H), 3.86 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)
단계 9 - tert-부틸 8-(벤질옥시)-6-브로모-5-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (ZZZ-10)의 합성
THF (150 mL) 중 ZZZ-9 (14.81 g, 32.9 mmol)의 용액에 BH3Me2S (19.7 mL, 197 mmol)을 실온 (25℃)에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 MeOH (40 mL)로 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류 (65℃)하였다. 혼합물을 농축하여 조 생성물 (26 g)을 황색 검으로서 수득하고 물 (60 mL)을 첨가하고 생성물을 EtOAc (100mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질 (17 g)을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/ 석유 에테르 = 0-25%)에 의해 정제하여 ZZZ-10 (13.2 g)을 담황색 검으로서 수득하였으며, 이를 동결건조하여 ZZZ-10 (13.06 g, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M-Boc+1] 337; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44 - 7.31 (m, 5H), 6.92 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.04 (br s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.63 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.72(m, 2H), 1.50 (s, 9H)
단계 10 - tert-부틸 8-(벤질옥시)-5-플루오로-6-포르밀-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (ZZZ-11)의 합성
오븐 건조 둥근 바닥 플라스크에 ZZZ-10 (285 mg, 0.653 mmol) 및 건조 THF (4.35 mL, 0.15 M)를 첨가하였다. DMF의 용액 (0.98 mL, 0.98 mmol, THF 중 1M)을 첨가하고 혼합물을 드라이 아이스/아세톤으로 -78℃로 냉각하였다. nBuLi (0.92 mL, 1.47 mmol, 헥산 중 1.6M)을 적가하고 -78℃에서 30분 동안 교반하고 반응물이 투명에서 황색으로 변화하였다. 여전히 LCMS는 ~50%의 ZZZ-10을 나타냈고 따라서 추가의 0.5 당량의 DMF (0.49 mL, 0.49 mmol, THF 중 1M) 및 nBuLi (0.46 mL, 0.735 mmol, 헥산 중 1M)을 첨가하고, 25분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 조 황색 오일 (404 mg)로 농축시키고, 이를 이스코 25g 0-20% EtOAc/헵탄에 의해 정제하여 ZZZ-11을 투명한 오일 (215 mg, 60%)로서 수득하였다. LCMS [M+1] 286; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.35 (s, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 5H), 7.23 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.13 (br. s., 2H), 4.64 (s, 2H), 3.69 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.86 (t, J=5.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H)
단계 11 - tert-부틸 8-(벤질옥시)-6-(디플루오로메틸)-5-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (ZZZ-12)의 합성
ZZZ-11의 용액 (418 mg, 1.08 mmol)에 DCM (10.8 mL, 0.1M)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, DAST (0.36 mL, 2.71 mmol)를 적가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. LCMS은 생성물의 ~25%를 나타내었다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, DAST을 다시 적가하고 (0.36 mL, 2.71 mmol) 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되지 않았고 추가의 2 당량을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 중화시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 이스코 12g 0-15% EtOAc/헵탄에 의해 정제하여 ZZZ-12을 백색 고체 (322 mg, 73%)로서 수득하였다. LCMS [M-Boc+1] 308; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 - 7.32 (m, 5H), 7.03 - 6.75 (m, 2H), 5.10 (br. s., 2H), 4.59 (br. s., 2H), 3.66 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
단계 12 - tert-부틸 6-(디플루오로메틸)-5-플루오로-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (ZZZ-13)의 합성
둥근 바닥 플라스크에 ZZZ-12 (322 mg, 0.79 mmol), MeOH (15.8 mL, 0.05 M)를 첨가하였다. 10% Pd/C (30 mg)를 첨가하고, 수소 풍선을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 시린지 및 필터 팁으로 여과하였다. 조 백색 물질 (252 mg)을 DCM:MeOH (~2:1) 중에 완전한 용해도로 용해시키고 이스코 12g에 첨가하고, 0-25% EtOAc/헵탄에 의해 정제하여 ZZZ-13을 백색 고체 (239 mg, 95%)로서 수득하였다. LCMS [M-Boc+1] 218; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.99 - 6.62 (m, 2H), 4.55 (br. s., 2H), 3.66 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.79 (br. s., 2H), 1.52 (s, 9H)
단계 13 - tert-부틸 6-(디플루오로메틸)-5-플루오로-8-(((1S,4R)-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (ZZZ-14)의 합성
마이크로웨이브 바이알 (열선총으로 건조하고 이어서 N2 스트림 하에 냉각함)에 화합물 BB-2 (238 mg, 0.753 mmol), ZZZ-13 (239 mg, 0.753 mmol), Cs2CO3 (270 mg, 0.829 mmol), DPPP (18.7 mg, 0.0452 mmol) 및 Pd2(dba)3-CHCl3 (19.5 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 바이알을 N2로 5회 퍼징하고, DCE (3 mL, N2로 30분 동안 퍼징함)을 첨가하였다. 바이알을 추가로 N2로 3회 퍼징하였다. 용액을 N2 하에 18℃에서 55분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용-TLC (EtOAc/석유 에테르 =1.5:1)에 의해 정제하여 생성물 ZZZ-14 (330 mg, 85%)을 무색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+1] 515; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.29 (br d, J=3.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.72 (m, 2H), 6.59 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 6.39 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 6.19 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 6.08 (br dd, J=2.2, 4.3 Hz, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 4.50 (br s, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.80 (br t, J=5.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)
단계 14 - tert-부틸 6-(디플루오로메틸)-8-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)옥시)-5-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (ZZZ-15)의 합성
DCM (10 mL)/H2O 중 ZZZ-14 (330 mg, 0.641 mmol)의 혼합물 (0.4 mL)에 15℃에서 NMO (225 mg, 1.92 mmol) 및 OsO4 (t-BuOH 중 4%, 285 mg, 0.045 mmol)을 첨가하였다. 흑색 용액을 18℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 (5 mL)로 켄칭하고, DCM (10 mL)로 희석하고, 분리하였다. 수성 층을 DCM (5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (450 mg)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제용-TLC (먼저, EtOAc/MeOH=20:1, 제2, EtOAc)에 의해 정제하여 ZZZ-15 (210 mg, 60%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 549; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.10 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.73 (m, 1H), 6.61 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.03- 4.88 (m, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.60 - 4.39 (m, 3H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 3.65 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 3.46 - 3.29 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 1H), 2.80 (br t, J=5.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 1.56 - 1.34 (m, 9H)
단계 15 - (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(디플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (ZZZ-16)의 합성
DCM (2 mL) 중 ZZZ-15 (210 mg, 0.383 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl (g) /디옥산 (4 N, 0.766 mL, 3.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체가 침전하였다. 용매를 경사분리하고, 고체를 건조시키고 동결건조하여 ZZZ-16을 담황색 고체로서 2HCl 염 + 2 H2O (165 mg, 83%)로서 수득하였다. LCMS [M+1] 449; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.93 (s, 1H), 7.91 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.24 - 6.88 (m, 3H), 5.41 (q, J=9.0 Hz, 1H), 4.87 (br dd, J=2.4, 4.4 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=5.0, 8.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H).
실시예 191 (반응식 AAAA) - (1S,2S,3S,5R)-3-((4-플루오로-3-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-1-일)옥시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (AAAA-6)의 합성
반응식 AAAA
Figure pct00208
단계 1
2,6-디클로로-5-플루오로-N-(피발로일옥시)니코틴아미드 (AAAA-1)의 합성
화합물 AAAA-1을 반응식 FF 중 단계 4와 유사한 방법으로 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산을 사용하여 제조하여 5.85 g (80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) ppm 9.91 (br. s., 1 H) 8.02 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 1.37 (s, 9 H)
단계 2
6,8-디클로로-5-플루오로-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (AAAA-2)의 합성
화합물 AAAA-2을 AAAA-1로부터 반응식 GG 중 단계 4와 유사한 방법으로 세슘 피발레이트를 사용하여 제조하여 1.47 g (33% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1-2Cl] 167.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) ae ppm 6.13 (br. s., 1 H) 3.59 (td, J=6.45, 3.48 Hz, 2 H) 3.09 (t, J=6.42 Hz, 2 H)
단계 3
8-클로로-5-플루오로-6-메톡시-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (AAAA-3)의 합성
20 mL MeOH 중 AAAA-2 (200 mg, 0.85 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (161 mg, 2.98 mmol, 5.96 mL, 0.5 M)를 첨가하고, 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, DCM 중에 재용해시키고, H2O로 2회 세척하고, DCM을 회전증발하고, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 100% EtOAc을 사용하여 정제하여 AAAA-3 100 mg (51% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 231.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) ae ppm 5.96 (br. s., 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.52 (td, J=6.39, 3.48 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=6.24 Hz, 2 H)
단계 4
tert-부틸 8-클로로-5-플루오로-6-메톡시-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 (AAAA-4)의 합성
화합물 AAAA-4를 반응식 GG 중 단계 5와 유사한 방법으로 AAAA-3으로부터 제조하여 105 mg (76% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1-Boc] 217.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) ae ppm 4.48 (s, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 3.63 (t, J=5.93 Hz, 2 H) 2.82 (t, J=5.69 Hz, 2 H) 1.50 (s, 9 H)
단계 5
tert-부틸 8-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)-5-플루오로-6-메톡시-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 (AAAA-5)의 합성
톨루엔 (6.77 mL, c=0.05 M) 중 (3aR,4S,6R,6aS)-2,2-디메틸-6-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (SSS-3) (98.0 mg, 0.34 mmol), AAAA-4 (107 mg, 0.339 mmol), 탄산세슘 (221 mg, 0.677 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (31.0 mg, 0.0339 mmol) 및 BINAP (42.2 mg, 0.0677 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 가열하고 LCMS는 반응이 완결되지 않음을 나타내었다. 탄산세슘 (221 mg, 0.677 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (31.0 mg, 0.0339 mmol) 및 BINAP (42.2 mg, 0.0677 mmol)를 첨가하고 탈기하고, 2일 동안 100℃에서 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O를 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 조 물질을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 85% EtOAc/헵탄을 사용하여 정제하여 60 mg (31% 수율) 황색 오일을 수득하였다. LCMS [M+1] 570.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) ae ppm 8.79 (s, 1 H) 7.37 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 6.61 (br. s., 1 H) 5.47 (br. s., 1 H) 5.35 (ddd, J=7.95, 5.26, 2.69 Hz, 1 H) 4.98 - 5.05 (m, 1 H) 4.89 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 4.36 (br. s., 2 H) 3.99 (s, 3 H) 3.56 - 3.64 (m, 2 H) 3.01 (dt, J=14.55, 7.27 Hz, 1 H) 2.78 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 2.73 (s, 3 H) 2.41 - 2.52 (m, 1 H) 1.60 (s, 3 H) 1.50 (s, 9 H) 1.33 (s, 3 H)
단계 6
(1S,2S,3S,5R)-3-((4-플루오로-3-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-1-일)옥시)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (AAAA-6)의 합성
화합물 AAAA-6을 반응식 A 중 단계 10과 유사한 방법으로 AAAA-5로부터 제조하여 19.7 mg (33% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+1] 430.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ae ppm 9.68 (br. s., 1 H) 9.56 (br. s., 1 H) 9.07 (s, 1 H) 7.99 (br. s., 1 H) 7.10 (br. s., 1 H) 5.11 - 5.26 (m, 2 H) 4.64 (dd, J=9.05, 4.65 Hz, 1 H) 4.15 (br. s., 2 H) 4.10 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.38 (br. s., 2 H) 2.91 - 3.03 (m, 3 H) 2.87 (s, 3 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H)
실시예 192 & 193을 실시예 192의 경우 반응식 AAAA의 단계 3에서 에탄올 중 소듐 에톡시드를 사용하고 실시예 193의 경우 반응식 AAAA의 단계 3에서 이소프로판올 중 소듐 이소프로폭시드를 사용한 점을 제외하고 실시예 191과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00209
반응식 BBBB - 2-클로로-6-(디플루오로메틸)니코틴산 (BBBB-4)의 합성
반응식 BBBB
Figure pct00210
단계 1
(E)-4-부톡시-1,1-디플루오로부트-3-엔-2-온 (BBBB-1)의 합성
화합물 BBBB-1을 WO20080269059에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) ae ppm 7.86 (d, J=12.47 Hz, 1 H) 5.90 (d, 1 H) 5.77 (t, J = 56 Hz, 1 H) 4.01 (t, J=6.48 Hz, 2 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.41 - 1.48 (m, 2 H) 0.97 (t, J=7.40 Hz, 3 H)
단계 2
메틸 6-(디플루오로메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (BBBB-2)의 합성
화합물 BBBB-2를 WO20080269059에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ae ppm 12.18 (br. s., 1 H) 8.20 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.05 (br. s., 1 H) 6.86 (t, J = 52 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H)
단계 3
메틸 2-클로로-6-(디플루오로메틸)니코티네이트 (BBBB-3)의 합성
BBBB-2 (3340 mg, 16.44 mmol) 및 포스포르 옥시클로라이드의 혼합물 (10 mL)을 110℃에서 24시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 빙수를 첨가하고, 고체 KOH로 중화하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기 층을 합하고 농축하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 18% EtOAc/헵탄으로 정제하여 BBBB-3 3.27 g (90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) ae ppm 8.31 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.61 (t, J = 56 Hz, 1 H) 4.00 (s, 3 H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) ae ppm -116.82 (s, 1 F)
단계 4
2-클로로-6-(디플루오로메틸)니코틴산 (BBBB-4)의 합성
20 mL MeOH 중 BBBB-3 (1160 mg, 5.235 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1050 mg, 26.2 mmol, 5.23 mL, 5 M)을 첨가하고, 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 pH 4로 중화하고, 용매를 제거하고, 고체를 진공 하에 건조시키고, 후속 단계에 사용하였다.
실시예 194를 단계 3을 생략한 점을 제외하고 실시예 191 (반응식 AAAA)와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00211
실시예 195 & 196을 반응식 NN 중 실시예 99와 유사한 방식으로 단계 2에서 적절한 NBoc-보호된 테트라히드로이소퀴놀린을 제조하였다.
Figure pct00212
반응식 CCCC - tert-부틸 8-히드록시-6-(이속사졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-34)의 합성
반응식 CCCC
Figure pct00213
단계 1 - tert-부틸 8-(벤질옥시)-6-(이속사졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (CCCC-1)의 합성
톨루엔 (2.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 NNN-1 (600 mg, 1.29 mmol), 4-브로모이속사졸 (286 mg, 1.93 mmol), K2CO3 (535 mg, 3.87 mmol) 및 PdCI2(dppf)-DCM (94 mg, 0.129 mmol)의 용액을 75℃에서 N2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 15-85%의 EtOAc/석유 에테르를 사용하여 정제하여 무색 오일 CCCC-1 (160 mg, 31%)을 수득하였다. LCMS [M-tBu+1] 350.9
단계 2 - 6-(이속사졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올 (CCCC-2)의 합성
화합물 CCCC-1 (140 mg, 0.344 mmol)을 DCM (10 mL) 중에 용해시켰다. 반응 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. BBr3 (518 mg, 2.07 mol)을 첨가하였다. 반응물은 현탁액에서 투명한 황색 용액이 되었다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (2 mL)를 반응물에 적가하고, 이어서 물 (20 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 DCM (10 mL x 2)으로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, pH를 NaHCO3 고체를 사용하여 pH 9로 조정하였다. CCCC-2의 최종 용액을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다 (23 mL, 수성 용액 조 물질, >99%).
tert-부틸 8-히드록시-6-(이속사졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-34)의 합성
MeOH (5 mL) 및 디옥산 (5 mL)을 CCCC-2 (23 mL 수성)의 용액에 첨가한 다음, Boc2O (83 mg, 0.38 mmol)를 반응 용액에 첨가하고, 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 pH을 1N HCl 수성용액을 첨가하여 pH~3으로 조정하고, 분리한 다음, 수성 층을 DCM (10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaCl (20.0 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-50%의 석유 에테르/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 TP-34 (84 mg, 77% 수율, 2 단계에 걸침)을 백색 고체로서 수득하였다. MS [M-Boc+1] 217.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.83 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
실시예 197을 반응식 CC에 도시된 화학을 사용하여 화합물 TP-34를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00214
반응식 DDDD - tert-부틸 5-플루오로-8-히드록시-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-35)의 합성
반응식 DDDD
Figure pct00215
단계 1 - tert-부틸 8-(벤질옥시)-5-플루오로-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (DDDD-1)의 합성
바이알 A를 디옥산 (3 mL) 중 t-BuBrettPhos (49 mg, 0.10 mmol), NaOtBu (67.8 mg, 0.706 mmol) 및 ZZZ-10 (220 mg, 0.504 mmol)로 충전하였다. 바이알을 N2로 3회 탈기하였다. 이어서, MeOH (81 mg, 2.52 mmol)를 바이알 A에 첨가하였다. 바이알 B에 RockPhosPd3G (85 mg, 0.10 mmol)를 충전하고 N2로 3회 탈기하고 이어서 디옥산을 첨가하고 (2 mL), 1분 동안 교반하였다. 바이알 B로부터의 전촉매를 바이알 A로 옮기고, 반응 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc (10 mL)를 묽은 용액에 첨가하고, 물 (5 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-15%의 EtOAc/석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 무색 오일 DDDD-1 (110 mg, 56%)로서 수득하였다. LCMS [M-Boc+1] 287.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 - 7.27 (m, 5H), 6.83 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
단계 2 - tert-부틸 5-플루오로-8-히드록시-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-35)의 합성
화합물 DDDD-1 (110 mg, 0.28 mmol)을 MeOH (3 mL) 및 EtOAc (1 mL) 중에 용해시키고, 이어서 Pd/C (15 mg, 0.142 mmol)를 첨가하였다. 용액을 H2로 4회 탈기하고 25℃에서 16시간 동안 H2 풍선 하에 교반하였다. 반응물을 DCM (5 mL)으로 희석하고, 여과하고, 농축시켜 TP-35를 백색 고체 (70 mg, 83%)로서 수득하였다. LCMS [M-tBu+1] 242.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58 (s, 1H), 6.46 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
화합물 TP-36을 반응식 DDDD와 유사한 화학을 사용하여 단계 1에서 EtOH를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00216
실시예 198 & 199를 반응식 CC에 도시된 유사한 화학을 사용하여 화합물 TP-35 & TP-36를 각각 사용하여 제조하였다.
Figure pct00217
반응식 EEEE - tert-부틸 6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-37)의 합성
반응식 EEEE
Figure pct00218
단계 1 - tert-부틸 8-(벤질옥시)-5-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (EEEE-1)의 합성
디옥산 (29 mL) 중 ZZZ-10 (500 mg, 1.15 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.46 g, 5.73 mmol)을 첨가하였다. 용액을 N2로 10분 동안 탈기하고, 카탁시움® A-Pd-G2 (76.6 mg, 0.12 mmol) 및 KOAc (337 mg, 1.79 mmol)를 반응 용액에 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 반응물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc 0-20%로 용리시키면서 정제하여 EEEE-1 (78%, 443 mg)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS [M-Boc+1] 384.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 - 7.32 (m, 5H), 7.05 (d, J=4.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.47 (br s, 2H), 3.57 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.30 (s, 12H)
단계 2 - tert-부틸 8-(벤질옥시)-5-플루오로-6-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (EEEE-2)의 합성
THF (4 mL) 및 물 (4 mL) 중 EEEE-1 (430 mg, 0.89 mmol)의 용액에 N2 하에 실온에서 과붕산나트륨 (306 mg, 3.74 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc 0-20%로 용리시키면서 정제하여 EEEE-2 (150 mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+Na] 396.
단계 3 - tert-부틸 8-(벤질옥시)-6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (EEEE-3)의 합성
KOH (165 mg, 2.95 mol)를 아세토니트릴 (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중에 현탁시키고, -20℃로 냉각시켰다. 화합물 EEEE-2 (110 mg, 0.295 mmol)에 이어서 디에틸 (브로모-디플루오로메틸)포스포네이트 (157 mg, 0.59 mmol)를 15분 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 2일 동안 가온하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc 0-10%로 용리시키면서 정제하여 EEEE-3 (100 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M-Boc+1] 324.
단계 4 - tert-부틸 6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-37)의 합성
MeOH (5 mL) 중 EEEE-3 (100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 Pd/C (25 mg, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 실온 (28℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 여과하고, 농축시켜 TP-37을 백색 고체 (75 mg, 95%)로서 수득하였다. LCMS [M-tBu+1] 278.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.99 (bs, 1H), 7.31 (t, J=74 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.55 (t, J=8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
실시예 200을 반응식 CC에 도시된 유사한 화학을 사용하여 화합물 TP-37을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00219
반응식 FFFF - tert-부틸 5-플루오로-8-히드록시-6-이소프로폭시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-38)의 합성
반응식 FFFF
Figure pct00220
단계 1 - tert-부틸 8-(벤질옥시)-5-플루오로-6-이소프로폭시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (FFFF-1)의 합성
THF (3 mL) 중 EEEE-2 (170 mg, 0.455 mmol)의 용액을 빙조로 냉각하고 여기에 PPh3 (478 mg, 1.82 mmol)을 N2 하에 첨가하였다. DIAD (368 mg, 1.82 mmol)를 적가하고, 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하고 이는 백색 현탁액이 되었다. 이어서, iPrOH (82.1 mg, 1.37 mmol)를 1 부분으로 반응 용액에 첨가하고, 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 H2O (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc 0-20%로 용리시키면서 정제하여 FFFF-1 (160 mg, 85%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M-tBu+1] 270.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 - 7.29 (m, 5H), 6.78 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.38 (br d, J=2.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (d, J=6.0 Hz, 6H)
단계 2 - tert-부틸 5-플루오로-8-히드록시-6-이소프로폭시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-38)의 합성
MeOH (5 mL) 중 FFFF-1 (160 mg, 0.385 mmol)의 용액에 Pd/C (41 mg, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, H2 풍선을 사용하여 H2로 3회 퍼징한 다음 실온 (28℃)에서 16시간 동안 H2 풍선 하에 교반하였다. 반응물을 DCM (20.0 mL)으로 희석하고, 여과하고, 농축시켜 TP-38을 황색 고체 (118 mg, 94%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.41 (td, J=6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.52 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.64 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 6H)
실시예 201을 반응식 CC에 도시된 유사한 화학을 사용하여 화합물 TP-38을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00221
반응식 GGGG - tert-부틸 8-시아노-6-히드록시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (TP-39)의 합성
반응식 GGGG
Figure pct00222
단계 1 - 8-브로모-6-플루오로-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (GGGG-2)의 합성
건조 THF 중 GGGG-1 (13.8 g, 43.87 mmol, 참조 특허 US2015/64196를 사용하여 제조함)의 현탁액 (400 mL)에 0℃에서 DIPEA (28.3 g, 219 mmol) 및 T3P (EtOAc 중 50%, 41.9 g, 65.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10시간 동안 교반한 다음, 실온 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (400 mL)에 붓고, EtOAc (400 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 GGGG-2 (9500 mg, 83%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 261.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (br s, 1H), 7.44 (dd, J=1.8, 9.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.22 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.27 (q, J=5.6 Hz, 2H)
단계 2 - 6-(벤질옥시)-8-브로모-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (GGGG-3)의 합성
건조 DMF (140 mL) 중 현탁액 60% NaH (6 g, 150 mmol)에 N2 하에 실온 25℃에서 건조 DMF (70 mL) 중 GGGG-2 (6.5 g, 25 mmol) 및 BnOH (5.41 g, 50 mmol)의 용액을 첨가한 다음, N2 하에 실온 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (400 mL)에 붓고 고체가 형성되었다. 혼합물을 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 GGGG-3 (9500 mg, >99%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 347.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 6.93 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.12 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.18 (q, J=5.6 Hz, 2H).
단계 3 - tert-부틸 6-(벤질옥시)-8-브로모-5-옥소-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (GGGG-4)의 합성
DMF (150 mL) 중 GGGG-3 (7.3 g, 21 mmol)의 용액에 Boc2O (6.86 g, 31.43 mmol), DIPEA (8.13 g, 62.9 mmol) 및 DMAP (256 mg, 2.1 mmol)를 실온 25℃에서 2시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 물에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 EtOAc/THF (50 mL/ 50 mL)중에 용해시키고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 조 GGGG-4 (10 g, >99%)을 황색 검으로서 수득하였고, 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4 - tert-부틸 6-(벤질옥시)-8-브로모-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (GGGG-5)의 합성
THF (150 mL) 중 GGGG-4 (10 g, 21 mmol)의 용액에 실온 25℃에서 BH3.Me2S (8.39 mL, 83.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하고 이어서 실온에서 2일 동안 정치시켰다. 반응물을 MeOH (70 mL)로 천천히 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 16시간 동안 환류하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카 칼럼, 석유 에테르 중 EtOAc 0%에서 50%)에 의해 정제하여 GGGG-5 (3130 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+23] 456; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52 - 7.31 (m, 5H), 6.84 (bs, 1H), 6.82 (bs, 1H), 5.06 (br s, 2H), 4.64 (br s, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.80 (br s, 2H), 1.29 (br s, 9H)
단계 5 - tert-부틸 6-(벤질옥시)-8-시아노-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (GGGG-6)의 합성
DMF (10 ml) 중 화합물 GGGG-5 (680 mg, 1.57 mmol), Zn(CN)2 (368 mg, 3.13 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (181 mg, 0.157 mmol)를 N2로 10분 동안 폭기하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc 0에서 50%로 용리시키면서 정제하여 GGGG-6 (520 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M-Boc+1] 280.9.
단계 6 - tert-부틸 6-(벤질옥시)-8-카르바모일-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (GGGG-7)의 합성
DMSO (5 mL) 중 GGGG-6 (520 mg, 1.37 mmol) 및 K2CO3 (189 mg, 1.37 mmol)의 용액에 30% H2O2 (465 mg, 4.1 mmol)를 실온 25℃에서 천천히 첨가하였다. 주: 기체 발생 및 발열. 혼합물을 실온 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 여과하였다. 고체를 물로 세척하였다. 고체를 MeOH (30 mL) 중에 현탁시키고, 진공 하에 농축시켜 GGGG-7 (520 mg, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+Na] 421.
단계 7 - tert-부틸 8-카르바모일-6-히드록시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (GGGG-8)의 합성
MeOH/THF (15 mL/15 mL) 중 GGGG-7 (520 mg, 1.31 mmol) 및 Pd/C (125 mg)의 혼합물을 H2로 4회 탈기하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 GGGG-8 (400 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전이성질체) δ ppm 9.85 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 1H), 6.92 (br s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.68 (br s, 2H), 1.42 - 1.13 (m, 9H)
단계 8 - tert-부틸 8-시아노-6-히드록시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (TP-39)의 합성
무수 DCM 중 GGGG-8 (100 mg, 0.324 mol) 및 피리딘 (128 mg, 1.62 mol)의 현탁액 (2 mL)에 Tf2O (275 mg, 0.973 mol)를 0℃에서 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH (3 mL) 중에 용해시키고, 이어서 K2CO3 (300 mg)을 용해시켰다. 혼합물을 실온 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 정제용-TLC (석유 에테르/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 TP-39 (55 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M-Boc+1] 190.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전이성질체) δ ppm 10.47 (br s, 1H), 6.83 (br s, 2H), 4.70 - 4.51 (m, 2H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.69 (br s, 2H), 1.46 - 1.21 (m, 9H)
반응식 HHHH - tert-부틸 8-플루오로-6-히드록시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (TP -40)의 합성
반응식 HHHH
Figure pct00223
MeOH (74 mL) 중 HHHH-1 (반응식 GGGG 중 단계 1-4와 유사한 방법으로 2-(2-아미노에톡시)-4,6-디플루오로벤조산을 사용하여 제조함, 1980 mg, 5.302 mmol)의 용액에 25℃에서 10% 습윤 Pd/C (590 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 25℃에서 1.2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축시켜 TP-40 (1420 mg, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M-Boc+1] 184.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,회전이성질체) δ ppm 10.60 - 9.69 (bs, 1H), 6.34-6.30 (m, 1H), 6.26 - 6.12 (m, 1H), 4.63 - 4.39 (m, 2H), 4.23 - 4.01 (m, 2H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 1.46 - 1.20 (m, 9H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 가변 온도 80℃) δ ppm 6.33 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=2.3, 10.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.69 (br t, J=4.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)
반응식 IIII - tert-부틸 8-클로로-6-히드록시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (TP-41)의 합성
반응식 IIII
Figure pct00224
단계 1 - 8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-6-올 (IIII-2)의 합성
건조 THF (11 mL) 중 IIII-1 (반응식 GGGG 중 단계 1-3과 유사한 방법으로 2-(2-아미노에톡시)-4-클로로-6-플루오로벤조산을 사용하여 제조함, 1000 mg, 3.292 mmol)의 용액에 N2 하에 실온 25℃에서 BH3.Me2S (2.63 mL, 26.3 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온 (25℃)으로 냉각하고 MeOH (3 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 백색 고체로 농축시켰다. 조 생성물을 진한 HCl (13.7 mL) 중에 용해시키고, 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 IIII-2 (860 mg, >99%)을 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1] 199.7
단계 2 - tert-부틸 8-클로로-6-히드록시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (TP-41)의 합성
MeOH (21 mL) 중 IIII-2 (1171 mg, 3.3 mmol)의 용액에 TEA (3.58 mL, 25.6 mmol) 및 Boc2O (1.32 g, 6.02 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (1032 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 (EtOAc/ 석유 에테르 =0~50%)에 의해 정제하여 TP-41 (520 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M-tBu+1] 243.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전이성질체) δ ppm 10.13 (s, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 1H), 6.45 (bs, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 2H), 4.25 - 4.05 (m, 2H), 3.66 (br s, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 9H)
실시예 202-204를 반응식 CC에 도시된 유사한 화학을 사용하여 화합물 TP-39, TP-40 & TP-41를 각각 사용하여 제조하였다.
Figure pct00225
Figure pct00226
반응식 JJJJ - tert-부틸 8-(디플루오로메틸)-6-히드록시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (TP-42)의 합성
반응식 JJJJ
Figure pct00227
단계 1 - tert-부틸 6-(벤질옥시)-8-포르밀-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (JJJJ-1)의 합성
참조. 문헌 [Manabe, K. et al. Org. Lett., 2013, 5370-5373]. 반응 바이알에 무수 DMF (18 mL) 및 N-포르밀사카린 (1200 mg, 5.66 mmol), G3 Xantphos (107 mg, 0.113 mmol) 및 DIPEA (634 mg, 4.91 mmol) 중 GGGG-5 (1.64 g, 3.62 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 4분 동안 폭기하였다. 상기 용액에 0℃에서 Et3SiH (571 mg, 4.91 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 N2로 5분 동안 폭기한 다음, 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 (20 g, 겔, EtOAc: 석유 에테르 1%-14%)에 의해 정제하여 JJJJ-1 (730 mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전이성질체) δ ppm 9.87 (br s, 1H), 7.59 - 7.30 (m, 5H), 7.21 (bs, 1H), 7.14 (bs, 1H), 5.16 (br s, 2H), 4.75 (br s, 2H), 4.24 - 4.17, (m, 2H), 3.85 (br s, 2H), 1.54 - 1.13 (m, 9H)
단계 2 - tert-부틸 6-(벤질옥시)-8-(디플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (JJJJ-2)의 합성
무수 DCM (49 mL) 중 JJJJ-1 (930 mg, 2.43 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 DAST (3.91 g, 24.3 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온 (32℃)으로 가온하고 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 DCM (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고 CO2 발생이 멈출 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 (EtOAc: 석유 에테르 1%-15%)에 의해 정제하여 JJJJ-2 (530 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전이성질체) δ ppm 7.58 - 7.29 (m, 5H), 6.82 (bs, 1H), 6.79 (bs, 1H), 6.54 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.12 (br s, 2H), 4.72 (br s, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.83 (br s, 2H), 1.54 - 1.13 (m, 9H)
단계 3 - tert-부틸 8-(디플루오로메틸)-6-히드록시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (TP-42)의 합성
MeOH (13 mL) 중 JJJJ-2 (530 mg, 1.31 mmol)의 용액에 Pd/C (139 mg, 0.0163 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, H2로 3회 퍼징한 다음, 실온에서 (35℃)을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 동결건조하고 잔류 용매를 제거하여 TP-42 (360 mg, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M-tBu+1] 259.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전이성질체) δ ppm 10.21 - 9.89 (m, 1H), 7.02 - 6.47 (m, 3H), 4.65 - 4.49 (m, 2H), 4.22 - 4.04 (m, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 1.46 - 1.11 (m, 9H)
실시예 205를 반응식 CC에 도시된 유사한 화학을 사용하여 화합물 TP-42를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00228
반응식 KKKK - tert-부틸 6-히드록시-8-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (TP-43)의 합성
반응식 KKKK
Figure pct00229
단계 1 - tert-부틸 6-(벤질옥시)-8-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (KKKK-1)의 합성
디옥산 (9.21 mL) 중 GGGG-5 (200 mg, 0.46 mmol)의 용액을 N2로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 비스(트리-tert-부틸포스핀)Pd(0) (23.5 mg, 0.05 mmol) 및 (Me)2Zn (0.921 mL, 0.92 mmol)을 첨가하고 이어서 반응 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc 및 1N HCl (20 mL:20 mL)에 부었다. 혼합물을 분리하고, 수층을 EtOAc (20 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-25%의 석유 에테르/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 KKKK-1 (160 mg, 94%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+Na] 392.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전이성질체) δ ppm 7.57 - 7.30 (m, 5H), 6.62 (bs, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.09 (bs, 2H), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.68 (br s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.42 - 1.15 (m, 9H)
단계 2 - tert-부틸 6-히드록시-8-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (TP-43)의 합성
화합물 KKKK-1 (160 mg, 0.433 mmol)을 MeOH (8.00 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, Pd/C를 반응 용액에 첨가하고 이어서 H2로 4회 탈기하고, H2 (풍선) 하에 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. DCM (20 mL)을 묽은 반응 용액에 첨가하고 이어서 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-25%의 석유 에테르/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 TP-43 (100 mg, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M-Boc+1] 179.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전이성질체) δ ppm 9.41 (s, 1H), 6.37-6.35 (m, 1H), 6.22-6.20 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 2H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.41 - 1.27 (m, 9H)
실시예 206을 반응식 CC에 도시된 유사한 화학을 사용하여 화합물 TP-43을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00230
반응식 LLLL - tert-부틸 (S)-6-히드록시-3-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (TP-44)의 합성
반응식 LLLL
Figure pct00231
단계 1 - 메틸 (S)-2-(벤질옥시)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)벤조에이트 (LLLL-1)의 합성
THF (40.0 mL) 중 메틸 2-(벤질옥시)-6-히드록시벤조에이트 (2.80 mg, 10.8 mmol)의 용액에 N2 하에 빙조에서 PPh3 (7.11 g, 27.1 mmol)을 첨가하였다. DIAD (5.48 g, 27.1 mmol)를 상기 혼합물에 적가한 다음, 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, 건조 THF (20.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (5.70 g, 32.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 28℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 H2O (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 이스코 (120 g 실리카 겔, 석유 에테르:EtOAc=4:1)에 의해 정제하여 LLLL-1 (3.50 g, 78%)을 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 5H), 1.43 - 1.34 (m, 9H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3H)
단계 2 - 메틸 (S)-2-(2-아미노프로폭시)-6-(벤질옥시)벤조에이트 (LLLL-2)의 합성
DCM (10 mL) 중 LLLL-1 (4.30 g, 10.3 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl(g)/디옥산 (~4N, 20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 LLLL-2을 황색 고체로서 HCl 염 (4.00 g, >99%)으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3 - (S)-2-(2-아미노프로폭시)-6-(벤질옥시)벤조산 (LLLL-3)의 합성
MeOH (60 mL) 및 물 중 LLLL-2 (4.0 g, 3.17 mmol)의 현탁액 (12 mL)에 25℃에서 LiOH.H2O (3.46 g, 82.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용액의 pH을 1N을 사용하여 pH~3으로 조정하였다. 용액을 증발시켜 조 생성물 LLLL-3 (3.10 g, >99%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계 직접에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4 - (S)-6-(벤질옥시)-3-메틸-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (LLLL-4)의 합성
건조 THF 중 LLLL-3 (4.00 g, 5.77 mmol)의 현탁액 (60 mL)에 0℃에서 DIPEA (3.73 g, 28.9 mmol) 및 T3P (EtOAc 중 50%, 7.35 g, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되지 않았고 DIPEA (3.73 g, 28.9 mmol) 및 T3P (EtOAc 중 50%, 7.35 g, 11.5 mmol)을 첨가하고 추가로 16시간 동안 교반하였다. EtOAc (40.0 mL)를 첨가하여 용액을 희석하였다. 용액을 1N HCl (30 mL), 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-50%의 석유 에테르/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 LLLL-4 (900 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1] 283.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.25 (m, 4H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.68 (dd, J=0.9, 8.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.97 (dd, J=4.3, 10.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.46-3.44 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 3H)
단계 5 - tert-부틸 (S)-6-(벤질옥시)-3-메틸-5-옥소-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (LLLL-5)의 합성
DMF (20.0 mL) 중 LLLL-4 (900 mg, 3.18 mmol)의 용액에 25℃에서 DIPEA (1.23 g, 9.53 mmol) 및 DMAP (38.8 mg, 0.318 mmol)를 첨가하였다. Boc2O (1.04 mg, 4.76 mmol) 및 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL X 5)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이스코 (4 g 실리카 겔, EtOAc:석유 에테르 =18%-20%)에 의해 정제하여 LLLL-5 (720 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였고, 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS [M-Boc+1] 238.9
단계 6 - tert-부틸 (S)-6-(벤질옥시)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (LLLL-6)의 합성
THF (20 mL) 중 LLLL-5 (720 mg, 1.88 mmol)의 용액에 0℃에서 BH3.Me2S (10 M, 0.751 mL, 7.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 74℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (5 mL)로 천천히 켄칭하고, 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 콤비 플래쉬 (40 g 실리카 칼럼, 석유 에테르 중 EtOAc 9-10%에 의해 정제하여 LLLL-6 (530 mg, 76.4%)을 무색 검으로서 수득하였다. LCMS [M-Boc+1] 270.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전이성질체) δ ppm 7.54 - 7.32 (m, 5H), 7.06 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=0.8, 8.3 Hz, 1H), 5.35 - 4.97 (m, 3H), 4.54 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.02 (m, 3H), 1.39-1.22 (m, 9H), 1.06 (m, 3H)
단계 7 - tert-부틸 (S)-6-히드록시-3-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (TP-44)의 합성
MeOH (10.0 mL) 중 LLLL-6 (530 mg, 1.43 mmol)의 용액에 습윤 10% Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 반응 용액을 H2 풍선 하에 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 농축시켜 TP-44 (360 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전이성질체) δ ppm 9.61 - 9.49 (m, 1H), 6.87 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 5.23 - 4.94 (m, 1H), 4.54 - 4.28 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 3H), 1.39-1.25 (m, 9H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3H)
화합물 TP-45를 반응식 LLLL과 유사한 조건을 사용하여 단계 1에서 tert-부틸 (R)-(1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00232
실시예 207 & 208을 반응식 CC에 도시된 유사한 화학을 사용하여 화합물 TP-44 & TP-45를 각각 사용하여 제조하였다.
Figure pct00233
반응식 MMMM - tert-부틸 (R)-6-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (TP-46)의 합성
반응식 MMMM
Figure pct00234
단계 1 - tert-부틸 (R)-6-(벤질옥시)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (MMMM-1)의 합성
건조 THF (10.0 mL) 중 화합물 MMMM-1 (반응식 LLLL 중 단계 1-5와 유사한 방법으로 tert-부틸 (R)-(2-히드록시프로필)카르바메이트)를 사용하여 제조됨), 500 mg, (1.5 mmol)에 LAH (233 mg, 6.14 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 상기 식에서 물 (2.0 mL)을 반응물에 첨가하고, 이어서 Boc2O (670 mg, 3.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고, 반응물을 EtOAc (10 mL x3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 수득하였고, 이를 이스코 (20 g, 실리카 겔, EtOAc/석유 에테르 =15%)에 의해 정제하여 MMMM-2 (520 mg, 92%)을 무색 검으로서 수득하였다. LCMS [M-Boc+1] 269.9
단계 2 - tert-부틸 (R)-6-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (TP-46)의 합성
MeOH (10 mL) 중에 용해시킨 화합물 MMMM-2 (520 mg, 1.3 mmol)를 Pd/C (100 mg, 0.940 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 H2 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (20 g, 실리카 겔, EtOAc/석유 에테르 =25%)에 의해 정제하여 TP-46 (234 mg, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M-Boc+1] 179.7; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55 (s, 1H), 7.06 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.67 - 6.55 (m, 1H), 4.64 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.90 (br d, J=14.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.29 (dd, J=8.9, 14.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.29 (d, J=6.5 Hz, 3H)
화합물 TP-47을 반응식 MMMM과 유사한 방법으로 tert-부틸 (S)-(2-히드록시프로필)카르바메이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00235
실시예 209 & 210을 반응식 CC에 도시된 유사한 화학을 사용하여 화합물 TP-46 & TP-47를 각각 사용하여 제조하였다.
Figure pct00236
반응식 NNNN - tert-부틸-6-(디플루오로메틸)-5-플루오로-8-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-48)의 합성
반응식 NNNN
Figure pct00237
단계 1
2-(벤질옥시)-4-브로모-5-플루오로벤조산 (ZZZ-6)의 합성
자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 리튬 tert-부톡시드 (3.81 g, 47.6 mmol) 및 DMSO (119 mL, 0.2M)를 첨가하였다. 플라스크에 핀덴서를 끼우고 벤질 알콜 (4.95 mL, 47.6 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 가열 맨틀에 두고, 80℃로 5분 동안 가열하였다. 플라스크를 제거하고, ZZZ-1 (5.64 g, 23.8 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 가열 맨틀에 되돌려 두고 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응물을 가열 맨틀로부터 제거하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 용액을 물 1.2 L에 붓고, 생성된 황갈색 침전물을 1M 수성 HCl 48 mL로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 수집하고, 80℃에서 진공 오븐에서 3.5시간 동안 건조시켜 표제 화합물 ZZZ-6 (7.21 g, 93%)을 담황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.10 (br. s., 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.22 (s, 2H).
단계 2
2-(벤질옥시)-4-브로모-5-플루오로-N-(피발로일옥시)벤즈아미드 (ZZZ-7)의 합성
자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 ZZZ-6 (5.73 g, 17.6 mmol) 및 THF (176 mL, 0.1M)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 T3P (24.7 g, 38.8 mmol)를 EtOAc 중 50%wt 용액으로서 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 DIPEA (18.4 mL, 106 mmol)에 이어서 FF-3 (5.18 g, 19.4 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 유기 상을 1 부분 10% 시트르산, 1 부분 포화 NaHCO3, 및 1 부분 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 100% EtOAc, 9 mL 분획)에 의해 정제하여 표제 화합물 ZZZ-7 (6.24 g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.79 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 5H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 1.34 (s, 9H).
단계 3
8-(벤질옥시)-6-브로모-5-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (NNNN-1)의 합성
80 mL 강철 반응기에 ZZZ-7 (4.00 g, 9.43 mmol), 세슘 피발레이트 (4.41 g, 18.9 mmol), [CptRhCl2]2 (166 mg, 0.236 mmol) 및 트리플루오로에탄올 (47 mL, 0.2M)을 첨가하였다. 반응기를 질소로 3회 퍼징하고 이어서 프로필렌 기체로 3 사이클 퍼징하였다. 반응물을 4 bar의 프로필렌 기체 하에 40℃로 3일 동안 가열하였다. 용액을 수성 NaHCO3로 켄칭하고 분리 깔때기에 DCM으로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 2 부분 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 10% MeOH/EtOAc, 25 mL 분획)에 의해 정제하여 표제 화합물 NNNN-1 (2.27 g, 66%, 9:1 r.r.)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 364 관찰치. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.55 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.92 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.27 - 5.19 (m, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 3.69 (dd, J=4.0, 12.7 Hz, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.23 (ddd, J=1.3, 6.0, 12.6 Hz, 1H), 1.36 (d, J=7.1 Hz, 3H).
단계 4
tert-부틸-8-(벤질옥시)-6-브로모-5-플루오로-4-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (NNNN-2)의 합성
NNNN-1 (1.20 g, 3.29 mmol)이 들은 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 DCM (11.0 mL, 0.3M), DIPEA (0.86 mL, 4.94 mmol), (Boc)2O (1.08 g, 4.94 mmol), 및 DMAP (60.4 mg, 0.494 mmol)를 첨가하였다. 플라스크에 핀덴서를 끼우고 가열 블록에 두었다. 반응물을 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 플라스크를 가열 블록으로부터 제거하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 분리 깔때기에 DCM으로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 2 부분 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 100% EtOAc, 9 mL 분획)에 의해 정제하여 표제 화합물 NNNN-2 (1.41 g, 92%)을 백색 발포체로서 수득하였다. LCMS [M+H-Boc] = 364가 관찰되었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.55 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 4.21 (dd, J=2.2, 13.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=3.2, 13.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.33 (d, J=7.1 Hz, 3H).
단계 5
tert-부틸-8-(벤질옥시)-6-브로모-5-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (NNNN-3)의 합성
NNNN-2 (1.41 g, 3.04 mmol)가 들은 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 THF (15 mL, 0.2M) 및 보란 디메틸술피드 착물 (1.44 mL, 15.2 mmol)을 첨가하였다. 플라스크에 핀덴서를 끼우고 가열 블록에 옮겼다. 반응물을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 플라스크를 가열 블록으로부터 제거하고 실온으로 서서히 냉각되도록 하였다. 반응물을 기체 발생이 완결될 때까지 메탄올을 적가하여 켄칭하고 이어서 헵탄으로 희석하였다. 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 10% EtOAc/헵탄에서 100% EtOAc, 9 mL 분획)에 의해 정제하여 표제 화합물 NNNN-3 (1.13 g, 82%)을 백색 발포체로서 수득하였다. LCMS [M+H-Boc] = 350 관찰치. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.47 - 7.30 (m, 5H), 6.93 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.18 - 4.79 (m, 3H), 4.26 - 3.96 (m, 2H), 3.28 - 2.95 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 6
tert-부틸-8-(벤질옥시)-5-플루오로-6-포르밀-4-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (NNNN-4)의 합성
주: nBuLi을 연화처리하고, THF를 활성화된 4A 분자체 상에서 건조시키고, 사용 전에 85℃에서 진공 하에 시린지 바늘을 오븐 건조하였다.
자기 교반 막대가 구비된, NNNN-3 (1.00 g, 2.22 mmol)이 들은 둥근 바닥 플라스크를 고진공 하에 밤새 건조시키고, 동적 진공 하에 아르곤으로 퍼징하였다. 플라스크에 THF (11.0 mL, 0.2M)를 첨가하고, 용액을 AcMe/드라이 아이스 조로 -78℃로 냉각하였다. 냉각된 용액에 n-부틸 리튬 (1.7 mL, 2.30 mmol)을 적가하여 금속-할로겐 교환을 유도하였다. 반응물을 아르곤 하에 -78℃에서 30분 동안 교반하였다.
주: nBuLi의 적가 후 반응물은 밝은 오렌지색이 되었다.
용액에 DMF (0.26 mL, 3.4 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 이 단계에서, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온으로 서서히 가온되도록 하였다.
주: 실온으로 가온 후 반응물은 연황색이 되었다.
반응물을 반응 용액을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)에 첨가하여 역켄칭하였다. 수성 상을 4 부분 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (24 g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 100% EtOAc, 20 mL 분획)에 의해 정제하여 표제 화합물 NNNN-4 (885 mg, >95%)을 백색 왁스상 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H-Boc] = 300 관찰치. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.34 (s, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 5H), 7.21 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.29 - 4.87 (m, 3H), 4.32 - 4.03 (m, 2H), 3.35 - 3.18 (m, 1H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 7
tert-부틸-8-(벤질옥시)-6-(디플루오로메틸)-5-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (NNNN-5)의 합성
NNNN-4 (1.77 g, 4.43 mmol)를 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 섬광 바이알을 동적 진공 하에 아르곤으로 퍼징하였다. 바이알에 DCM (44 mL, 0.1M)을 충전하고, 용액을 0℃로 냉각하고 이어서 DAST를 적가하였다 (1.46 mL, 11.1 mmol). 빙조를 제거하고, 용액을 서서히 실온으로 가온하였다. 반응물을 아르곤 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 과정 동안, 추가의 2 분취량의 DAST (1.46 mL, 11.1 mmol)을 각각 12 및 17시간에 첨가하여 전환을 유도하였다 (총 7.5 당량의 DAST). 반응물을 포화 수성 NaHCO3을 적가하여 켄칭하였다. 주의: 켄칭 동안 급격한 CO2 기체 발생이 일어났다. 바이알의 내용물을 분리 깔때기에 DCM으로 옮기고, 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 3 부분 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 100% EtOAc, 20 mL 분획)에 의해 정제하여 표제 화합물 NNNN-5 (1.59 g, 85%)을 연황색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+H-Boc] = 322 관찰치. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.49 - 7.29 (m, 5H), 6.95 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.89 (t, J=55.1 Hz, 1H), 5.22 - 4.90 (m, 3H), 4.27 - 4.02 (m, 2H), 3.28 - 2.96 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
단계 8
tert-부틸-6-(디플루오로메틸)-5-플루오로-8-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-48)의 합성
NNNN-5 (1.65 g, 3.91 mmol)가 들은 자기 교반 막대가 구비된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (78 mL, 0.05M)을 첨가하였다. 용액에 Pd/C 10wt% (417 mg, 0.391 mmol)를 첨가하고, 용액을 동적 진공 하에 수소 기체로 퍼징하였다. 반응물을 1 atm의 수소 하에 1.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응물을 셀라이트로 여과하고, 고체를 DCM으로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (24g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 100% EtOAc, 20 mL 분획)에 의해 정제하여 표제 화합물 TP-48 (1.15 g, 88%)을 백색 발포체로서 수득하였다. LCMS [M+H-Boc] = 232 관찰치. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.00 - 6.65 (m, 2H), 5.22 - 4.79 (m, 1H), 4.29 - 3.94 (m, 2H), 3.28 - 2.95 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 9H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H).
반응식 OOOO - tert-부틸-5-플루오로-8-히드록시-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-49)의 합성
반응식 OOOO
Figure pct00238
단계 1
7-(벤질옥시)-10-플루오로-1,4a,5,10b-테트라히드로-1,4-메타노페난트리딘-6(4H)-온 (OOOO-1)의 합성
자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 VVV-4 (2.29 g, 6.63 mmol), 세슘 피발레이트 (3.10 g, 13.3 mmol), [Cp*RhCl2]2 (20.5 mg, 0.0332 mmol), 및 트리플루오로에탄올 (33 mL, 0.2M)을 첨가하였다. 플라스크를 고무 격막으로 마개를 막고 노르보르나디엔 (0.74 mL, 7.29 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 가열 맨틀에 넣고, 반응을 45℃로 40분 동안 가열하였다. 플라스크를 가열 블록으로부터 제거하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 용액을 물에 이어서 DCM으로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 1 부분 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 고진공 하에 추가로 건조하여 표제 화합물 OOOO-1을 오렌지색 고체로서 수득하고 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+H] = 336 관찰치.
단계 2
8-(벤질옥시)-5-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (OOOO-2)의 합성
자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 톨루엔 (15 mL, 0.44M) 중 용액으로서 OOOO-1 (~6.63 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 테플론 마개로 밀봉하고 마이크로웨이브 반응기에 두었다. 반응물을 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 용액을 둥근 바닥 플라스크에 DCM으로 옮기고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 고진공 하에 추가로 건조시켜 표제 화합물 OOOO-2 (1.79 g, >95%)을 갈색 고체로서 수득하고 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+H] = 270 관찰치. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (br. s., 1H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.00 (dd, J=4.2, 9.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H).
단계 3
8-(벤질옥시)-1-클로로-5-플루오로이소퀴놀린 (OOOO-3)의 합성
자기 교반 막대가 구비된 반응 바이알에 아세토니트릴 (19 mL, 0.1M) 중 용액으로서 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (846 mg, 3.71 mmol) 및 OOOO-2 (500 mg, 1.86 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 테플론 마개로 밀봉하고, 디메틸아닐린 (0.35 mL, 2.79 mmol)을 첨가하고, 이어서 옥시염화인 (1.04 mL, 11.1 mmol)을 적가하였다. 바이알을 가열 블록에 두고, 80℃에서 10분 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 조 잔류물을 분리 깔때기에 DCM으로 옮기고, 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 2 부분 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (24g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 100% EtOAc, 9 mL 분획)에 의해 정제하여 표제 화합물 OOOO-3 (465 mg, 87%)을 담오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 288 관찰치. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.32 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.28 (m, 4H), 6.97 (dd, J=4.3, 8.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H).
단계 4
8-(벤질옥시)-5-플루오로-1-메틸이소퀴놀린 (OOOO-4)의 합성
자기 교반 막대가 구비된 아르곤 스트림 하에 냉각시키고 오븐 건조한 반응 바이알에 OOOO-3 (422 mg, 1.47 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (84.7 mg, 0.0733 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 고무 격막으로 마개를 막고 동적 진공 하에 아르곤으로 퍼징하였다. 바이알에 THF (7.33 mL, 0.2M)를 첨가하고, 이어서 디메틸 아연 (2.20 mL, 4.40 mmol)을 적가하였다. 바이알을 테플론 마개로 밀봉하여 가열 블록에 두었다. 반응물을 75℃에서 1시간 동안 환류하였다. 바이알을 가열 블록으로부터 제거하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl을 적가하여 조심스럽게 켄칭하고 용액을 분리 깔때기에 DCM으로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 3 부분 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 부분 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 100% EtOAc, 9 mL 분획)에 의해 정제하여 담오렌지색 고체 (356 mg)를 수득하였다. 단리된 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12g SiO2, 이스코, 100% 헵탄에서 10% MeOH/EtOAc, 9 mL 분획)에 의해 다시 처리하여 표제 화합물 OOOO-4 (310 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. 단리된 고체를 후속 단계에 1H NMR 분석에 기초하면 ~80% 순도로 사용하였다. LCMS [M+H] = 268 관찰치. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) d = 8.43 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.22 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=4.3, 8.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
단계 5
5-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올 (OOOO-5)의 합성
강철 반응기에 OOOO-4 (250 mg, 0.935 mmol), PtO2 (42.5 mg, 0.187 mmol), 에탄올 (15 mL) 및 아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 용액을 45 psi의 수소 기체 하에 실온에서 20시간 동안 수소화시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 에탄올로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 OOOO-5 (178 mg, >95%)을 미황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 4.69 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.06 - 2.84 (m, 2H), 1.62 (d, J=6.8 Hz, 3H)
단계 6
tert-부틸 5-플루오로-8-히드록시-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (TP-49)의 합성
OOOO-5 (130 mg, 0.717 mmol)가 들은 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (10 mL, 0.07M), (Boc)2O (157 mg, 0.717 mmol), 및 트리메틸아민 (145 mg, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20g SiO2, 이스코, 25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 TP-49 (158 mg, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.81 - 6.69 (m, 1H), 6.55 (dd, J=4.4, 8.7 Hz, 1H), 5.54 - 5.20 (m, 1H), 4.32 - 4.03 (m, 1H), 3.36-3.07 (m, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.43 (d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 211 - 214를 실시예 182 & 183 (반응식 YYY)와 유사한 방식으로 단계 1에서 적절한 라세미 테트라히드로이소퀴놀린으로 출발하여 최종 탈보호 전에 부분입체이성질체를 분리하여 제조하였다.
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
실시예 215 & 216을 실시예 182 & 183 (반응식 YYY)과 유사한 방식으로 단계 1에서 적절한 라세미 테트라히드로이소퀴놀린으로 출발하여, 단계 4(반응식 NN)와 유사한 방식으로 가아민분해를 수행하여, 최종 탈보호 전에 부분입체이성질체를 분리하여 제조하였다.
Figure pct00242
Figure pct00243
생물학적 실시예
생화학적 검정 방법
화합물을 DMSO 중에 용해하고 목적 검정 농도보다 50배 더 큰 농도에서 100% DMSO로 3배 희석을 사용해 연속 희석하였다. 희석 후에, 1 ul를 비어있는 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 첨가하였다. PRMT5/MEP50 단백질 복합체를 PRMT5 검정 완충제 (50 mM 트리스 pH 8.5, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM TCEP) 중에서 H4(1-21) 펩티드 (SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKV)와 합하고 44 ul를 화합물 함유 마이크로타이터 플레이트에 첨가하였다. S-아데노실-L-메티오닌 (SAM)을, 최종 SAM 농도가 10 uM이고 비활성이 0.2 uCi/ul이도록 PRMT5 검정 완충제 중에서 3H 표지된 SAM을 비표지 SAM과 합함으로써 제조하였다. 반응은 마이크로타이터 플레이트에 SAM 스톡 5 ul을 첨가함으로써 개시되었다. 최종 반응 조건은 10 nM PRMT5/MEP50 복합체, 200 nM 펩티드 및 1 uM SAM이었다. 실온에서의 25분 인큐베이션 후에, 20% TCA의 100 uL의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다. 3H-펩티드 생성물은 96-웰 필터 플레이트 (MSIPN4B, 밀리포어)를 사용하여 포획하고, PBS 완충제로 5회 세척하였다. 섬광 유체 (100 ul)를 건조 필터 플레이트에 첨가하고 액체 섬광 카운터를 계수하였다. IC50 값은 화이자 독점 소프트웨어를 사용한 표준 4-파라미터 용량 반응 방정식에 데이터를 피팅함으로써 결정하였다.
실시예의 생화학적 검정 결과는 표 1에 요약되며, μM 단위로 IC50 값으로 나타내어진다.
표 1
PRMT5 효소 억제
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
A549 증식 검정
A549 폐 선암종 세포 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션)는 10% v/v 열 불활성화된 태아 소 혈청(시그마)이 보충된 DMEM 성장 배지 (라이프 테크놀로지스) 중에 보관하고, 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 지수적으로 성장하는 A549 세포를 100 μl 배양 배지의 부피 중에 2500 세포/ml의 밀도로 96-웰 흑색 조직 배양 처리된 플레이트 (코닝)에 플레이팅하고 37℃, 5% CO2에서 밤새 부착되도록 하였다. 다음 날, 상위 농도를 10 mM로 하여 DMSO 중에 9-점 3.3배 희석물을 제작함으로써 화합물 플레이트를 제조하였다. 화합물을 배양 배지 중에 추가로 희석하고 11 μl을 세포에 첨가하였다 (최종 상위 검정 농도는 10 μM이었고 DMSO는 0.2%이었음). 세포를 화합물과 함께 37℃, 5%CO2에서 7일 동안 인큐베이션하였으며, 제4일에 배지 및 화합물 대체하였다. 세포 생존율은 세포에 존재하는 ATP의 양을 측정하기 위해 플레이트에 100 μl 세포 적정 글로우 (프로메가) 시약을 첨가하여 제7일에 분석하였다. 발광은 엔비전 2104 멀티라벨 판독기 (퍼킨 엘머)를 사용하여 판독했다. 50% 억제 농도 (IC50)는 용량 반응에서 DMSO 대조군에 대해 정규화한 4-파라미터 피트 모델을 사용하여 결정되었다.
실시예의 A549 증식 검정 결과는 표 2에 요약되며, μM 단위로 IC50 값으로 나타내어진다.
표 2
A549 세포 증식 IC50
Figure pct00247
분자 생물학
전장 PRMT5 오픈 리딩 프레임 (ORF)를 코딩하는 유전자는 플래그 태그 (SEQ ID: 1)를 코딩하는 MDYKDDDDKGRAT 서열에 직접 Ala2에서 융합되었고 전장 태그 부착되지 않은 MEP50 (SEQ ID: 2)는 포유동물 발현에 대해 최적화되고 젠스크립트 (뉴저지주 피스카타웨이)에 의해 합성된 코돈이었다. 합성된 유전자를 표준 제한 효소 기반 클로닝 절차를 사용하여 곤충 세포 발현 벡터 pFASTBac 듀얼 (라이프 테크놀로지스)로 클로닝하였다. MEP50 ORF가 p10 프로모터의 제어하에 있는 한편 최종 구축물에서 PRMT5 ORF는 폴리헤드린 프로모터 (polH)의 제어하에 있었다. 추가적으로, MEP50 (SEQ ID: 2)은 표준 제한 효소 기반 클로닝 절차를 사용하는 pFASTBac1 벡터로 서브클로닝되었다.
단백질 발현
바이러스를 표준 Bac-to-Bac 바이러스 생성 프로토콜 (라이프 테크놀로지스)를 사용하여 생성하고, 고역가 계대배양 2 (P2) 스톡으로 증폭시켰다. 단백질 과다 발현은 1:1 비로 PRMT5-Mep50 듀얼 구축물 바이러스와 Mep50 구축물 바이러스의 MOI=1에서의 P2 바이러스 스톡으로 2x106로 감염시킨 지수적으로 성장하는 Sf21 세포에서 수행되었다. 공동-발현 프로토콜을 사용하여 FlagPRMT5-Mep50 이종이량체 형성을 위해 추가의 Mep50을 보충하였다. 세포는 감염 72시간 후에 원심분리에 의해 수확하고 동결된 펠릿은 -80℃에서 저장하였다.
단백질 정제
FlagPRMT5-Mep50 복합체를 플래그 친화도 크로마토그래피를 사용하여 세포 용해물로부터 정제하였다. 세포를 EDTA-무함유 프로테아제 억제제 칵테일(로슈)이 보충된 50mM 트리스 7.5, 200mM NaCl, 10% 글리세롤, 0.25mM TCEP 중에서 용해시켰다. 동결된 펠릿의 1 g당 용해 완충제 1.5 ml를 첨가하였다. 정화된 용해물이 4℃에서 1 시간 동안 10,000 g에서 세포 용해물의 원심분리에 의해 수득되었다. 단리를 위해 3시간 동안 항-플래그 M2 아가로스 (시그마) 5 ml를 정화된 용해물에 첨가하여 FlagPRMT5-Mep50을 단리하였다. 4℃에서 3 시간 동안 회분식 결합 후에, FlagPRMT5-Mep50에 결합된 플래그 수지를, 20 칼럼 부피 (CV)의 50mM 트리스 7.5, 200mM NaCl, 10% 글리세롤, 0.25mM TCEP로 세척하고, 3 CV의 50mM 트리스 7.5, 200mM NaCl, 10% 글리세롤, 0.25mM TCEP (200 ug/ml의 플래그 펩티드 (DYKDDDDK)가 보충됨)를 사용하여 FlagPRMT5-Mep50 복합체의 용리가 이어졌다. 2 CV의 25mM 트리스 pH7.5, 150mM NaCl, 5% 글리세롤, 0.5mM TCEP 완충제로 사전 평형화된 S300 26/600 칼럼 (지이 헬스케어)를 사용하여 FlagPRMT5-Mep50을 추가로 정제하였다. FlagPRMT5-Mep50 복합체를 함유하는 피크 분획은 1.6 mg/ml까지 농축하고, 액체 질소를 사용하여 작은 분취물로 급속 동결하고, -80℃에서 저장하였다.
서열
Figure pct00248
SEQUENCE LISTING <110> PFIZER INC. Tatlock, John H. McAlpine, Indrawan J Tran-Dube, Michelle B Rui, Eugene Y Wythes, Martin J Kumpf, Robert A McTigue, Michele A Patman, Ryan <120> SUBSTITUTED CARBONUCLEOSIDE DERIVATIVES USEFUL AS ANTICANCER AGENTS <130> PC72307A <140> 62/506,076 <141> 2017-05-15 <150> 62/346,226 <151> 2016-06-06 <150> 62/376,856 <151> 2016-08-18 <150> 62/431,714 <151> 2016-12-08 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 649 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Arg Ala Thr Ala Ala Met 1 5 10 15 Ala Val Gly Gly Ala Gly Gly Ser Arg Val Ser Ser Gly Arg Asp Leu 20 25 30 Asn Cys Val Pro Glu Ile Ala Asp Thr Leu Gly Ala Val Ala Lys Gln 35 40 45 Gly Phe Asp Phe Leu Cys Met Pro Val Phe His Pro Arg Phe Lys Arg 50 55 60 Glu Phe Ile Gln Glu Pro Ala Lys Asn Arg Pro Gly Pro Gln Thr Arg 65 70 75 80 Ser Asp Leu Leu Leu Ser Gly Arg Asp Trp Asn Thr Leu Ile Val Gly 85 90 95 Lys Leu Ser Pro Trp Ile Arg Pro Asp Ser Lys Val Glu Lys Ile Arg 100 105 110 Arg Asn Ser Glu Ala Ala Met Leu Gln Glu Leu Asn Phe Gly Ala Tyr 115 120 125 Leu Gly Leu Pro Ala Phe Leu Leu Pro Leu Asn Gln Glu Asp Asn Thr 130 135 140 Asn Leu Ala Arg Val Leu Thr Asn His Ile His Thr Gly His His Ser 145 150 155 160 Ser Met Phe Trp Met Arg Val Pro Leu Val Ala Pro Glu Asp Leu Arg 165 170 175 Asp Asp Ile Ile Glu Asn Ala Pro Thr Thr His Thr Glu Glu Tyr Ser 180 185 190 Gly Glu Glu Lys Thr Trp Met Trp Trp His Asn Phe Arg Thr Leu Cys 195 200 205 Asp Tyr Ser Lys Arg Ile Ala Val Ala Leu Glu Ile Gly Ala Asp Leu 210 215 220 Pro Ser Asn His Val Ile Asp Arg Trp Leu Gly Glu Pro Ile Lys Ala 225 230 235 240 Ala Ile Leu Pro Thr Ser Ile Phe Leu Thr Asn Lys Lys Gly Phe Pro 245 250 255 Val Leu Ser Lys Met His Gln Arg Leu Ile Phe Arg Leu Leu Lys Leu 260 265 270 Glu Val Gln Phe Ile Ile Thr Gly Thr Asn His His Ser Glu Lys Glu 275 280 285 Phe Cys Ser Tyr Leu Gln Tyr Leu Glu Tyr Leu Ser Gln Asn Arg Pro 290 295 300 Pro Pro Asn Ala Tyr Glu Leu Phe Ala Lys Gly Tyr Glu Asp Tyr Leu 305 310 315 320 Gln Ser Pro Leu Gln Pro Leu Met Asp Asn Leu Glu Ser Gln Thr Tyr 325 330 335 Glu Val Phe Glu Lys Asp Pro Ile Lys Tyr Ser Gln Tyr Gln Gln Ala 340 345 350 Ile Tyr Lys Cys Leu Leu Asp Arg Val Pro Glu Glu Glu Lys Asp Thr 355 360 365 Asn Val Gln Val Leu Met Val Leu Gly Ala Gly Arg Gly Pro Leu Val 370 375 380 Asn Ala Ser Leu Arg Ala Ala Lys Gln Ala Asp Arg Arg Ile Lys Leu 385 390 395 400 Tyr Ala Val Glu Lys Asn Pro Asn Ala Val Val Thr Leu Glu Asn Trp 405 410 415 Gln Phe Glu Glu Trp Gly Ser Gln Val Thr Val Val Ser Ser Asp Met 420 425 430 Arg Glu Trp Val Ala Pro Glu Lys Ala Asp Ile Ile Val Ser Glu Leu 435 440 445 Leu Gly Ser Phe Ala Asp Asn Glu Leu Ser Pro Glu Cys Leu Asp Gly 450 455 460 Ala Gln His Phe Leu Lys Asp Asp Gly Val Ser Ile Pro Gly Glu Tyr 465 470 475 480 Thr Ser Phe Leu Ala Pro Ile Ser Ser Ser Lys Leu Tyr Asn Glu Val 485 490 495 Arg Ala Cys Arg Glu Lys Asp Arg Asp Pro Glu Ala Gln Phe Glu Met 500 505 510 Pro Tyr Val Val Arg Leu His Asn Phe His Gln Leu Ser Ala Pro Gln 515 520 525 Pro Cys Phe Thr Phe Ser His Pro Asn Arg Asp Pro Met Ile Asp Asn 530 535 540 Asn Arg Tyr Cys Thr Leu Glu Phe Pro Val Glu Val Asn Thr Val Leu 545 550 555 560 His Gly Phe Ala Gly Tyr Phe Glu Thr Val Leu Tyr Gln Asp Ile Thr 565 570 575 Leu Ser Ile Arg Pro Glu Thr His Ser Pro Gly Met Phe Ser Trp Phe 580 585 590 Pro Ile Leu Phe Pro Ile Lys Gln Pro Ile Thr Val Arg Glu Gly Gln 595 600 605 Thr Ile Cys Val Arg Phe Trp Arg Cys Ser Asn Ser Lys Lys Val Trp 610 615 620 Tyr Glu Trp Ala Val Thr Ala Pro Val Cys Ser Ala Ile His Asn Pro 625 630 635 640 Thr Gly Arg Ser Tyr Thr Ile Gly Leu 645 <210> 2 <211> 342 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Arg Lys Glu Thr Pro Pro Pro Leu Val Pro Pro Ala Ala Arg Glu 1 5 10 15 Trp Asn Leu Pro Pro Asn Ala Pro Ala Cys Met Glu Arg Gln Leu Glu 20 25 30 Ala Ala Arg Tyr Arg Ser Asp Gly Ala Leu Leu Leu Gly Ala Ser Ser 35 40 45 Leu Ser Gly Arg Cys Trp Ala Gly Ser Leu Trp Leu Phe Lys Asp Pro 50 55 60 Cys Ala Ala Pro Asn Glu Gly Phe Cys Ser Ala Gly Val Gln Thr Glu 65 70 75 80 Ala Gly Val Ala Asp Leu Thr Trp Val Gly Glu Arg Gly Ile Leu Val 85 90 95 Ala Ser Asp Ser Gly Ala Val Glu Leu Trp Glu Leu Asp Glu Asn Glu 100 105 110 Thr Leu Ile Val Ser Lys Phe Cys Lys Tyr Glu His Asp Asp Ile Val 115 120 125 Ser Thr Val Ser Val Leu Ser Ser Gly Thr Gln Ala Val Ser Gly Ser 130 135 140 Lys Asp Ile Cys Ile Lys Val Trp Asp Leu Ala Gln Gln Val Val Leu 145 150 155 160 Ser Ser Tyr Arg Ala His Ala Ala Gln Val Thr Cys Val Ala Ala Ser 165 170 175 Pro His Lys Asp Ser Val Phe Leu Ser Cys Ser Glu Asp Asn Arg Ile 180 185 190 Leu Leu Trp Asp Thr Arg Cys Pro Lys Pro Ala Ser Gln Ile Gly Cys 195 200 205 Ser Ala Pro Gly Tyr Leu Pro Thr Ser Leu Ala Trp His Pro Gln Gln 210 215 220 Ser Glu Val Phe Val Phe Gly Asp Glu Asn Gly Thr Val Ser Leu Val 225 230 235 240 Asp Thr Lys Ser Thr Ser Cys Val Leu Ser Ser Ala Val His Ser Gln 245 250 255 Cys Val Thr Gly Leu Val Phe Ser Pro His Ser Val Pro Phe Leu Ala 260 265 270 Ser Leu Ser Glu Asp Cys Ser Leu Ala Val Leu Asp Ser Ser Leu Ser 275 280 285 Glu Leu Phe Arg Ser Gln Ala His Arg Asp Phe Val Arg Asp Ala Thr 290 295 300 Trp Ser Pro Leu Asn His Ser Leu Leu Thr Thr Val Gly Trp Asp His 305 310 315 320 Gln Val Val His His Val Val Pro Thr Glu Pro Leu Pro Ala Pro Gly 325 330 335 Pro Ala Ser Val Thr Glu 340 <210> 3 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Ser Gly Arg Gly Lys Gly Gly Lys Gly Leu Gly Lys Gly Gly Ala Lys 1 5 10 15 Arg His Arg Lys Val 20

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00249

    여기서
    R1은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, OR4, SR4 및 N(R4)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 A-R14이고, 여기서 A는 부재하거나, 또는 (C1-C3)알킬, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R14는 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 3-12 원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R4는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R2는 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시 또는 N(R5)2이고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이거나, 또는 2개의 R5는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 히드록시, NH2; (C1-C8)알킬 또는 1-8개의 원자를 갖는 헤테로알킬로부터 선택되거나, 또는 D가 C(R3)2인 경우에, R3은 추가적으로 플루오린, G 상의 원자에 결합되어 G에 융합된 고리를 형성하는 (C1-C8)알킬렌 또는 헤테로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 R3은 1-6개의 R8로 임의로 치환되고;
    각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 플루오린이고;
    D는 C(R3)2, NR3, O, S 또는 S(O)1-2이고;
    G는, (C3-C10)시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리계에 융합된 (C5-C12)아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴 고리계이고;
    각각의 R8은 부재하거나 또는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, OR4, SR4, N(R4)2, CN, 할로겐 및 CON(R4)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개의 R8은 임의로 연결되어 4-6 원 스피로-시클로알킬 고리, 시클로알킬 융합된 고리, 또는 G에 걸쳐있는 알킬렌 가교를 형성하고, 여기서 2개의 R8은 임의로 연결되어 카르보닐을 형성하고;
    여기서 각각의 R4는 독립적으로 A-R14이고, 여기서 A는 부재하거나, 또는 (C1-C3)알킬, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R14는 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 3-12 원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R4는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Q는 부재하거나 또는 O, S, NH 및 (C1-C8)알킬렌으로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    Z가 존재하는 경우에 V는 N 또는 C이고, 여기서 V가 이중 결합을 형성하는 경우에 V는 탄소이거나, 또는 Z가 부재하는 경우에 V는 N 또는 CH이고 W와 이중 결합을 형성하고;
    W는 N 또는 C이고, 여기서 W가 이중 결합을 형성하는 경우에 W는 탄소이고;
    Y가 존재하는 경우에 X는 N 또는 C이고, 여기서 X가 이중 결합을 형성하는 경우에 X는 탄소이거나, 또는 Y가 부재하는 경우에 X는 O, NR16 또는 C(R16)2이며, 여기서 R16은 H 또는 메틸이고;
    Y는 부재하거나, 또는 CR10, N, NR10, O 또는 S이거나, 또는 Z가 부재하는 경우에 Y는 부재하거나, 또는 수소 또는 (C1-C8)알킬이고, 여기서 Y가 CR10인 경우에 각각의 R10은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, 할로겐, SH, S-(C1-C8)알킬 및 N(R11)2로부터 선택되고, 여기서 Y가 CR10 또는 N인 경우에 Y는 인접한 고리원과 이중 결합을 형성하고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나 또는 2개의 R11은 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는 Y는 C(R10)2이고 2개의 R10과 이들이 회합되어 있는 탄소는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 형성하고;
    Z는 부재하거나, 또는 CR12, N, NR12, O 또는 S이거나, 또는 Y가 부재하는 경우에 Z는 부재하거나, 또는 수소 또는 (C1-C8)알킬이고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, SH, S-(C1-C8)알킬 및 N(R13)2로부터 선택되고, 여기서 Z는 CR12 또는 N인 경우에 인접한 고리원과 이중 결합을 형성하고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R13은 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 X가 N이고, V는 C이고, W는 C이고 Y는 CR10인 경우에 Z는 NR12가 아니거나, 또는 Z는 C(R12)2이고 2개의 R12와 이들이 회합되어 있는 탄소는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 형성하고;
    각각의 -----는 부재 또는 임의적인 결합이고, 여기서 2개 이하의 비-인접한 -----가 존재할 수 있다.
  2. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00250

    여기서
    R1은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, OR4, SR4 및 N(R4)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 A-R14이고, 여기서 A는 부재하거나, 또는 (C1-C3)알킬, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R14는 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 3-12 원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R4는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R2는 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시 또는 N(R5)2이고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이거나, 또는 2개의 R5는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 히드록시, NH2; (C1-C8)알킬 또는 1-8개의 원자를 갖는 헤테로알킬로부터 선택되거나, 또는 D가 C(R3)2인 경우에, R3은 추가적으로 플루오린, G 상의 원자에 결합되어 G에 융합된 고리를 형성하는 (C1-C8)알킬렌 또는 헤테로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 R3은 1-6개의 R8로 임의로 치환되고;
    각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 플루오린이고;
    D는 C(R3)2, O, 또는 S(O)1-2이고;
    G는 (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴 고리계이고;
    R15는 G 상의 원자에 결합된 1-8개의 원자를 갖는 헤테로알킬이며, 1-6개의 R8로 임의로 치환되거나, 또는 R15는 G 상의 원자에 결합된 헤테로알킬렌이고, 1-6개의 R8로 임의로 치환되며, G 상의 인접한 탄소에 결합되고;
    각각의 R8은 부재하거나 또는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, OR4, SR4, N(R4)2, CN, 할로겐 및 CON(R4)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개의 R8은 임의로 연결되어 4-6 원 스피로-시클로알킬 고리, 시클로알킬 융합된 고리, 또는 G에 걸쳐있는 알킬렌 가교를 형성하고, 여기서 2개의 R8은 임의로 연결되어 카르보닐을 형성하고;
    여기서 각각의 R4는 독립적으로 A-R14이고, 여기서 A는 부재하거나, 또는 (C1-C3)알킬, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R14는 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 3-12 원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R4는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Q는 부재하거나 또는 O, S, NH 및 (C1-C8)알킬렌으로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    V는 N 또는 C이고, 여기서 V가 이중 결합을 형성하는 경우에 V는 탄소이고;
    W는 N 또는 C이고, 여기서 W가 이중 결합을 형성하는 경우에 W는 탄소이고;
    X는 N 또는 C이고, 여기서 X가 이중 결합을 형성하는 경우에 X는 탄소이고;
    Y는 CR10, N, NR10, O 또는 S이고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시로부터 선택되거나, 또는 Y가 CR10인 경우에 R10은 임의로 할로겐, SH, S-(C1-C8)알킬 및 N(R11)2로부터 선택되고, 여기서 Y가 CR10 또는 N인 경우에 Y는 인접한 고리원과 이중 결합을 형성하고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나 또는 2개의 R11은 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는 Y는 C(R10)2이고 2개의 R10과 이들이 회합되어 있는 탄소는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 형성하고;
    Z는 CR12, N, NR12, O 또는 S이고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시로부터 선택되거나, 또는 Z가 CR12인 경우에 R12는 임의로 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, SH, S-(C1-C8)알킬 및 N(R13)2로부터 선택되고, 여기서 Z는 CR12 또는 N인 경우에 인접한 고리원과 이중 결합을 형성하고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R13은 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 X가 N이고, V는 C이고, W는 C이고 Y는 CR10인 경우에 Z는 NR12가 아니거나, 또는 Z는 C(R12)2이고 2개의 R12와 이들이 회합되어 있는 탄소는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 형성하고;
    각각의 -----는 임의적인 결합이고, 여기서 2개 이하의 비-인접한 -----가 존재할 수 있고,
    단 G가 C10아릴 또는 10-원 헤테로아릴인 경우에 D는 S(O)1-2이다.
  3. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00251

    여기서
    각각의 R1은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, OR4, SR4 및 N(R4)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 A-R14이고, 여기서 A는 부재하거나, 또는 (C1-C3)알킬, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R14는 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 3-12 원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R4는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R2는 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시 또는 N(R5)2이고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이거나, 또는 2개의 R5는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 히드록시 또는 NH2이거나; 또는 D가 C(R3)2인 경우에, R3은 플루오린으로부터 추가적으로 선택되고;
    각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 플루오린이고;
    D는 C(R3)2, O, 또는 S(O)1-2이고;
    E는 NR1, CH2, C(R1)2, O 또는 -S(O)2이고;
    각각의 R8은 부재하거나 또는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, OR4, SR4, N(R4)2, CN, 할로겐 및 CON(R4)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개의 R8은 임의로 연결되어 4-6 원 스피로-시클로알킬 고리, 시클로알킬 융합된 고리, 또는 G에 걸쳐있는 알킬렌 가교를 형성하고, 여기서 2개의 R8은 임의로 연결되어 카르보닐을 형성하고;
    여기서 각각의 R4는 독립적으로 A-R14이고, 여기서 A는 부재하거나, 또는 (C1-C3)알킬, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R14는 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 3-12 원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R4는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Q는 부재하거나 또는 O, S, NH 및 (C1-C8)알킬렌으로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    V는 N 또는 C이고, 여기서 V가 이중 결합을 형성하는 경우에 V는 탄소이고;
    W는 N 또는 C이고, 여기서 W가 이중 결합을 형성하는 경우에 W는 탄소이고;
    X는 N 또는 C이고, 여기서 X가 이중 결합을 형성하는 경우에 X는 탄소이고;
    Y는 CR10, N, NR10, O 또는 S이고, 여기서 Y가 CR10인 경우에 각각의 R10은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, 할로겐, SH, S-(C1-C8)알킬 및 N(R11)2로부터 선택되고, 여기서 Y가 CR10 또는 N인 경우에 Y는 인접한 고리원과 이중 결합을 형성하고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나 또는 2개의 R11은 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는 Y는 C(R10)2이고 2개의 R10과 이들이 회합되어 있는 탄소는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 형성하고;
    Z는 CR12, N, NR12, O 또는 S이고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, SH, S-(C1-C8)알킬 및 N(R13)2로부터 선택되고, 여기서 Z는 CR12 또는 N인 경우에 인접한 고리원과 이중 결합을 형성하고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R13은 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 X가 N이고, V는 C이고, W는 C이고 Y는 CR10인 경우에 Z는 NR12가 아니거나, 또는 Z는 C(R12)2이고 2개의 R12와 이들이 회합되어 있는 탄소는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 형성하고;
    각각의 -----는 임의적인 결합이고, 여기서 2개 이하의 비-인접한 -----가 존재할 수 있다.
  4. 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00252

    여기서
    각각의 R1은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, OR4, SR4 및 N(R4)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 A-R14이고, 여기서 A는 부재하거나, 또는 (C1-C3)알킬, -C(O)- 또는 -SO2-이고 R14는 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 3-12 원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R4는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R2는 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시 또는 N(R5)2이고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이거나, 또는 2개의 R5는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 히드록시 또는 NH2이거나; 또는 D가 C(R3)2인 경우에, R3은 플루오린으로부터 추가적으로 선택되고;
    각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 플루오린이고;
    B는 N 또는 C이고;
    E는 NR1, CH2, C(R1)2, O 또는 -S(O)2이고;
    각각의 R8은 부재하거나 또는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, OR4, SR4, N(R4)2, CN, 할로겐 및 CON(R4)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개의 R8은 임의로 연결되어 4-6 원 스피로-시클로알킬 고리, 시클로알킬 융합된 고리, 또는 G에 걸쳐있는 알킬렌 가교를 형성하고, 여기서 2개의 R8은 임의로 연결되어 카르보닐을 형성하고;
    여기서 각각의 R4는 독립적으로 A-R14이고, 여기서 A는 부재하거나, 또는 (C1-C3)알킬, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R14는 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴, 5-12 원 헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 3-12 원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R4는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Q는 부재하거나 또는 O, S, NH 및 (C1-C8)알킬렌으로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    V는 N 또는 C이고, 여기서 V가 이중 결합을 형성하는 경우에 V는 탄소이고;
    W는 N 또는 C이고, 여기서 W가 이중 결합을 형성하는 경우에 W는 탄소이고;
    X는 N 또는 C이고, 여기서 X가 이중 결합을 형성하는 경우에 X는 탄소이고;
    Y는 CR10, N, NR10, O 또는 S이고, 여기서 Y가 CR10인 경우에 각각의 R10은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, 할로겐, SH, S-(C1-C8)알킬 및 N(R11)2로부터 선택되고, 여기서 Y가 CR10 또는 N인 경우에 Y는 인접한 고리원과 이중 결합을 형성하고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나 또는 2개의 R11은 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는 Y는 C(R10)2이고 2개의 R10과 이들이 회합되어 있는 탄소는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 형성하고;
    Z는 CR12, N, NR12, O 또는 S이고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, SH, S-(C1-C8)알킬 및 N(R13)2로부터 선택되고, 여기서 Z는 CR12 또는 N인 경우에 인접한 고리원과 이중 결합을 형성하고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C5-C12)아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R13은 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 X가 N이고, V는 C이고, W는 C이고 Y는 CR10인 경우에 Z는 NR12가 아니거나, 또는 Z는 C(R12)2이고 2개의 R12와 이들이 회합되어 있는 탄소는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 형성하고;
    각각의 -----는 임의적인 결합이고, 여기서 2개 이하의 비-인접한 -----가 존재할 수 있다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00253
    는
    Figure pct00254

    Figure pct00255

    으로부터 선택된 것인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    Figure pct00256
    는
    Figure pct00257

    으로부터 선택된 것인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
  7. 제3항에 있어서,
    Figure pct00258
    는
    Figure pct00259

    Figure pct00260

    Figure pct00261

    Figure pct00262

    으로부터 선택된 것인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    Figure pct00263
    는
    Figure pct00264

    인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
  9. Figure pct00265

    Figure pct00266


    Figure pct00267

    Figure pct00268

    Figure pct00269

    Figure pct00270

    Figure pct00271

    Figure pct00272

    Figure pct00273

    Figure pct00274

    Figure pct00275

    Figure pct00276

    Figure pct00277

    Figure pct00278

    Figure pct00279

    Figure pct00280

    Figure pct00281

    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. Figure pct00282

    Figure pct00283

    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. Figure pct00284

    Figure pct00285

    Figure pct00286

    Figure pct00287

    Figure pct00288

    Figure pct00289

    Figure pct00290

    Figure pct00291

    Figure pct00292

    Figure pct00293

    Figure pct00294

    Figure pct00295

    Figure pct00296

    Figure pct00297

    Figure pct00298

    Figure pct00299

    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염으로부터 선택된 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 히드로클로라이드, 토실레이트 및 메솔레이트 염으로부터 선택된 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 비정상적 세포 성장이 암인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 암이 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우의 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종인 방법.
  18. 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료에 유용한 의약 제조를 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 비정상적 세포 성장이 암인 용도.
  20. 제19항에 있어서, 암이 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우의 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종인 용도.

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