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KR20180109871A - 아졸로 치환된 피리딘 화합물 - Google Patents

아졸로 치환된 피리딘 화합물 Download PDF

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KR20180109871A
KR20180109871A KR1020187019358A KR20187019358A KR20180109871A KR 20180109871 A KR20180109871 A KR 20180109871A KR 1020187019358 A KR1020187019358 A KR 1020187019358A KR 20187019358 A KR20187019358 A KR 20187019358A KR 20180109871 A KR20180109871 A KR 20180109871A
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KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
cycloalkyl
compound
Prior art date
Application number
KR1020187019358A
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English (en)
Inventor
히로아키 다나카
아야코 보노
마코토 하마다
유지 이토
요헤이 고바시
마도카 가와무라
Original Assignee
다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은, 20-HETE를 산생하는 효소를 저해하는 작용을 갖는 하기 식 [Ⅰ']로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00343

(상기 식 [Ⅰ'] 중, 하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조는, 하기 식 군 [IV] 중 어느 구조
Figure pct00344

Figure pct00345

를 나타내며;
R1은, 수소 원자, 불소 원자, 메틸 등을 나타내고;
R2, R3, 및 R4는, 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸을 나타내고;
W는, 단결합, C1- 3알칸디일, 또는 식 -O-CH2CH2-를 나타내고;
환 A는, (a) 치환되어 있는 C4- 6시클로알킬, (b) 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴, (c) 치환되어 있는 페닐, (d) 치환되어 있는 피리딜, (e) 치환되어 있는 2,3-디히드로벤조푸란, (f) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴 등을 나타냄)

Description

아졸로 치환된 피리딘 화합물
본 발명은, 20-히드록시에이코사테트라엔산(20-Hydroxyeicosatetraenoic acid, 이하, 「20-HETE」로 기재하기도 함)을 산생하는 효소의 저해 물질에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 20-HETE를 산생하는 효소의 저해 물질인 아졸로 치환된 피리딘 화합물에 관한 것이다.
아라키돈산으로부터 산생되는 생리 활성 물질로서, 시클로옥시게나아제에 의해 산생되는 프로스타글란딘류 및 리폭시게나아제에 의해 산생되는 류코트리엔류 외에도, 최근에는 시토크롬 P450에 속하는 효소에 의해 아라키돈산으로부터 산생되는 20-HETE가 생체 내에서 다채로운 작용을 하고 있는 것이 밝혀져 있다. 지금까지 20-HETE는, 뇌혈관이나 신장 등의 주요 장기에서 혈관 긴장성을 조절하는 것이나 세포 증식을 야기하는 것이 밝혀져 있으며, 생체 내에서 중요한 생리 작용을 맡고 있음과 함께 각종 뇌혈관 질환, 신장 질환, 순환기 질환 등의 병태에 깊이 관여하고 있는 것이 시사되어 있다(비특허문헌 1 내지 3). 또한, 최근에는 다발성 낭포신의 병태 형성에 20-HETE가 관여하고 있음이 밝혀졌다. 다발성 낭포신은, 상염색체 우성 다발성 낭포신 및 상염색체 열성 다발성 낭포신으로 분류되고, 신장에 다수의 낭포를 형성하여 신장 기능에 장애를 초래하는 유전성 낭포성 신장 질환이다. 다발성 낭포신을 발병하는 병태 동물에 대해서, 20-HETE 저해약은 세포 내 증식 시그널을 억제함과 함께 신장 낭포 개선 효과를 발휘하는 것이 시사되어 있다 (비특허문헌 4). 또한, 상염색체 우성 다발성 낭포신 환자에 있어서는, 신장 용적 증대 및 신장 기능 저하와 혈장 중 20-HETE 농도 상승에 상관관계가 확인되고 있어, 다발성 낭포신의 병태 진행에 20-HETE가 관련하고 있음이 시사되어 있다(비특허문헌 5).
20-HETE를 산생하는 효소의 저해 물질로서는, 히드록시포름아미딘 유도체(특허문헌 1)나 페닐아졸 골격을 갖는 화합물인 헤테로환 유도체(특허문헌 2)나 페닐아졸 화합물(특허문헌 3) 등이 보고되어 있다. 특허문헌 2에서는, 피리딘의 3위치에 피라졸릴 등의 헤테로아릴이 치환한, 헤테로아릴로 치환된 피리딘 화합물의 개시가 있지만, 피리딘의 2위치에 피라졸릴 등의 아졸이 치환한, 본 발명의 화합물인 아졸로 치환된 피리딘 화합물의 개시는 아직 없다.
WO01/032164 WO03/022821 WO2004/092163
Journal of Vascular Research, 제32권, 79페이지, 1995년 The American Journal of Physiology, 제277권, R607 페이지, 1999년 Physiological Reⅵews, 제82권, 131 페이지, 2002년 American Journal of Physiology Renal Physiology, 제296권, F575 페이지, 2009년 Journal of Lipid Research, 제55권, 1139페이지, 2013년
본 발명의 목적은, 20-HETE를 산생하는 효소를 저해하는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 달성하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 하기 식 [Ⅰ']로 표시되는 화합물(이하, 화합물 [Ⅰ']로 기재하기도 함)이, 20-HETE를 산생하는 효소를 저해하는 작용을 갖는다는 사실을 알아내었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
즉, 본 발명의 형태는, 이하와 같다.
(1) 본 발명의 하나의 형태는,
하기 식 [Ⅰ']
Figure pct00001
{상기 식 [Ⅰ'] 중,
하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조는, 하기 식 군 [IV] 중 어느 구조
Figure pct00002
Figure pct00003
를 나타내고;
R1은, 수소 원자, 히드록시, 카르바모일, 시아노, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 시클로프로필아미노카르보닐을 나타내고;
R2, R3, 및 R4는, 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸을 나타내고;
W는, 단결합, C1- 3알칸디일, 또는 식 -O-CH2CH2-를 나타내고;
환 A는,
(a) C4- 6시클로알킬(해당 C4- 6시클로알킬은, 치환기군 A11에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
(b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 치환기군 A21에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 치환기군 A22에서 선택되는 1개의 기로 더 치환될 수도 있음),
(c) 페닐(해당 페닐은, 치환기군 A31에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 치환기군 A32에서 선택되는 1개의 기로 더 치환될 수도 있음),
(d) 피리딜(해당 피리딜은, 치환기군 A41에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
(e) 나프틸,
(f) 2,3-디히드로벤조푸란(해당 2,3-디히드로벤조푸란은, 치환기군 A51에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
(g) 2H-크로메닐(해당 2H-크로메닐은, 1개의 옥소로 치환될 수도 있음),
(h) 퀴놀릴(해당 퀴놀릴은, 1개의 C1- 6알콕시로 치환될 수도 있음),
(j) 퀴녹살릴,
(k) 하기 식 [Ⅱ-1]로 표시되는 기[해당 식 [Ⅱ-1]로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬(해당 C1- 6알킬은, 치환기 B61에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음)로 치환되어 있음],
(m) 하기 식 [Ⅱ-2]로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-2]로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬카르보닐로 치환되어 있음),
(n) 하기 식 [Ⅱ-3]으로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-3]으로 표시되는 기는, 1개의 C1- 6알킬카르보닐로 치환되어 있음),
(p) 하기 식 [Ⅱ-4]로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-4]로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬카르보닐로 치환되어 있음),
(r) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴, 또는
(s) 황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1 내지 2개의 옥소로 치환될 수도 있음)
Figure pct00004
를 나타내고;
여기서, 치환기군 A11은,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐아미노, 및
(ⅱ) C1- 6알킬카르보닐(C1-6알킬)아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A21은,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐(해당 C1- 6알킬카르보닐은, 치환기군 B21에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅱ) C3- 8시클로알킬카르보닐(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐은, 치환기군 B22에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅲ) 아릴카르보닐(해당 아릴카르보닐은, 치환기군 B23에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅳ) 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 포화 헤테로시클릴카르보닐은, 치환기군 B24에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) 헤테로아릴카르보닐[해당 헤테로아릴카르보닐은, C1- 6알킬(해당 C1- 6알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음],
(ⅵ) C1- 6알킬알콕시카르보닐,
(ⅶ) 모노C1 - 6알킬알킬아미노카르보닐,
(ⅷ) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅸ) C3- 8시클로알킬아미노카르보닐,
(ⅹ) C3- 8시클로알킬(C1-6알킬)아미노카르보닐,
(xⅰ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
(xⅱ) C3- 8시클로알킬술포닐,
(xⅲ) 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 포화 헤테로시클릴술포닐은, 치환기군 B25에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음), 및
(xⅳ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A22는,
(ⅰ) 할로겐 원자 및
(ⅱ) C1- 6알킬
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B21은,
(ⅰ) 히드록시,
(ⅱ) 카르바모일,
(ⅲ) 우레이드,
(ⅳ) 할로겐 원자,
(ⅴ) C3- 8시클로알킬(해당 C3- 8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음),
(ⅵ) 포화 헤테로시클릴(해당 포화 헤테로시클릴은, 히드록시 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅶ) 헤테로아릴(해당 헤테로아릴은, 1개의 옥소로 치환될 수도 있음),
(ⅷ) C1- 6알콕시,
(ⅸ) 아릴옥시,
(ⅹ) 포화 헤테로시클릴카르보닐,
(xⅰ) C1- 6알킬술포닐,
(xⅱ) 할로C1 - 6알킬술포닐,
(xⅲ) 아릴술포닐,
(xⅳ) C1- 6알킬카르보닐아미노(해당 C1- 6알킬카르보닐아미노의 C1- 6알킬은, 히드록시 및 포화 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(xⅴ) C1- 6알킬카르보닐(C1-6알킬)아미노,
(xⅵ) C3- 8시클로알킬카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐아미노의 C3- 8시클로알킬은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음),
(xⅶ) 아릴카르보닐아미노,
(xⅷ) 포화 헤테로시클릴카르보닐아미노,
(xⅸ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(xx) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(xxⅰ) C1- 6알콕시카르보닐아미노(해당 C1- 6알콕시카르보닐아미노의 C1- 6알콕시는, C1- 6알콕시 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(xxⅱ) C1- 6알콕시카르보닐(C1-6알킬)아미노,
(xxⅲ) C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노의 C3-8시클로알콕시는, 1개의 C1-6알킬로 치환될 수도 있음),
(xxⅳ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐아미노, 및
(xxv) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B22는,
(ⅰ) 히드록시,
(ⅱ) 카르바모일,
(ⅲ) 할로겐 원자,
(ⅳ) C1- 6알킬, 및
(ⅴ) C1- 6알콕시카르보닐아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B23은,
(ⅰ) C1- 6알콕시(해당 C1- 6알콕시는, 1개의 카르바모일로 치환될 수도 있음)
를 나타내고;
치환기군 B24는,
(ⅰ) 옥소,
(ⅱ) 할로겐 원자,
(ⅲ) C1- 6알킬,
(ⅳ) C1- 6알킬카르보닐, 및
(ⅴ) C1- 6알콕시카르보닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B25는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐 및
(ⅱ) C1- 6알콕시카르보닐(해당 C1- 6알콕시카르보닐은, 1개의 아릴로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A31은,
(ⅰ) 아미노,
(ⅱ) C1- 6알킬,
(ⅲ) 할로C1 - 6알킬,
(ⅳ) C2- 6알케닐(해당 C2- 6알케닐은, 치환기군 B32에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) 포화 헤테로시클릴(해당 포화 헤테로시클릴은, 치환기군 B34에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅵ) C1- 6알콕시,
(ⅶ) 할로C1 - 6알콕시,
(ⅷ) C1- 6알킬술파닐,
(ⅸ) 할로C1 - 6알킬술파닐,
(ⅹ) 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 포화 헤테로시클릴카르보닐은, 1 내지 2개의 C1-6알킬로 치환될 수도 있음),
(xⅰ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 치환기군 B35에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(xⅱ) C3- 8시클로알킬술포닐,
(ⅹⅲ) 아릴술포닐(해당 아릴술포닐은, 1개의 C1- 6알킬로 치환될 수도 있음),
(xⅳ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐,
(xv) C1- 6알콕시카르보닐아미노, 및
(xⅵ) S-메틸술폰이미드일
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A32는,
(ⅰ) 할로겐 원자,
(ⅱ) C1- 6알킬,
(ⅲ) 할로C1 - 6알킬, 및
(ⅳ) C1- 6알콕시
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B32는,
(ⅰ) 아릴
을 나타내고;
치환기군 B34는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐,
(ⅱ) C1- 6알콕시카르보닐,
(ⅲ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐, 및
(ⅳ) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B35는,
(ⅰ) C3- 8시클로알킬,
(ⅱ) 포화 헤테로시클릴, 및
(ⅲ) 포화 헤테로시클릴카르보닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A41은,
(ⅰ) C1- 6알킬,
(ⅱ) 할로C1 - 6알킬,
(ⅲ) 트리아졸릴,
(ⅳ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C3- 8시클로알킬로 치환될 수도 있음), 및
(ⅴ) C1- 6알킬카르보닐아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A51은,
(ⅰ) 할로겐 원자 및
(ⅱ) C1- 6알킬
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B61은,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐아미노, 및
(ⅱ) C1- 6알킬카르보닐(C1-6알킬)아미노
로 이루어지는 군
을 나타냄}
으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(2) 본 발명의 다른 형태로서는,
하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가, 하기 식 군 [V] 중 어느 구조
Figure pct00005
Figure pct00006
이며;
R1이, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 메틸이며;
R2가, 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸이며;
R3이, 수소 원자 또는 메틸이며;
R4가, 수소 원자이며;
W가, C1- 2알칸디일이며;
환 A가,
(a) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 치환기군 A21"에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
(b) 페닐(해당 페닐은, 치환기군 A31"에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 1개의 할로겐 원자로 더 치환될 수도 있음),
(c) 피리딜(해당 피리딜은, 치환기군 A41"에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
(d) 2,3-디히드로벤조푸란(해당 2,3-디히드로벤조푸란은, 1개의 할로겐 원자 및 2개의 C1-6알킬로 치환되어 있음), 또는
(e) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴
이며;
여기서,
치환기군 A21"는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐(해당 C1- 6알킬카르보닐은, 치환기군 B21"에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅱ) C3- 8시클로알킬카르보닐(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
(ⅲ) C1- 6알콕시카르보닐,
(ⅳ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅴ) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅵ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
(ⅶ) C3- 8시클로알킬술포닐,
(ⅷ) 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 포화 헤테로시클릴술포닐은, 치환기군 B25에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음), 및
(ⅸ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B21"는,
(ⅰ) 할로겐 원자,
(ⅱ) C3- 8시클로알킬(해당 C3- 8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음),
(ⅲ) 아릴옥시,
(ⅳ) C3- 8시클로알킬카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐아미노의 C3- 8시클로알킬은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) 아릴카르보닐아미노,
(ⅵ) C1- 6알콕시카르보닐아미노(해당 C1- 6알콕시카르보닐아미노의 C1- 6알콕시는, 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음), 및
(ⅶ) C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노의 C3-8시클로알콕시는, 1개의 C1-6알킬로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B25는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐, 및
(ⅱ) C1- 6알콕시카르보닐(해당 C1- 6알콕시카르보닐은, 1개의 아릴로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A31"는,
(ⅰ) 할로C1 - 6알킬,
(ⅱ) 할로C1 - 6알콕시,
(ⅲ) 할로C1 - 6알킬술파닐,
(ⅳ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 치환기군 B35"에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) C3- 8시클로알킬술포닐, 및
(ⅵ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B35"는,
(ⅰ) C3- 8시클로알킬, 및
(ⅱ) 포화 헤테로시클릴카르보닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A41"는,
(ⅰ) 할로C1 -6 알킬 및
(ⅱ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C3- 8시클로알킬로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군
인, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(3) 본 발명의 다른 형태로서는,
하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가, 하기 식 [VI]의 구조
Figure pct00007
Figure pct00008
인, (1) 또는 (2)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(4) 본 발명의 다른 형태로서는,
환 A가, 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 치환기군 A21"에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음)
인, (3)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(5) 본 발명의 다른 형태로서는,
환 A가, 페닐(해당 페닐은, 치환기군 A31"에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 1개의 할로겐 원자로 더 치환될 수도 있음)
인, (3)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(6) 본 발명의 다른 형태로서는,
하기 식 [I]
Figure pct00009
{상기 식 [I] 중,
R1은, 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸을 나타내고;
R2, R3, 및 R4는, 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸을 나타내고;
W는, 단결합, C1- 3알칸디일, 또는 식 -O-CH2CH2-를 나타내고;
환 A는,
(a) C4- 6시클로알킬(해당 C4- 6시클로알킬은, 치환기군 A11에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
(b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 치환기군 A21에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 치환기군 A22에서 선택되는 1개의 기로 더 치환될 수도 있음),
(c) 페닐(해당 페닐은, 치환기군 A31에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 치환기군 A32에서 선택되는 1개의 기로 더 치환될 수도 있음),
(d) 피리딜(해당 피리딜은, 치환기군 A41에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
(e) 나프틸,
(f) 2,3-디히드로벤조푸란(해당 2,3-디히드로벤조푸란은, 치환기군 A51에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
(g) 2H-크로메닐(해당 2H-크로메닐은, 1개의 옥소로 치환될 수도 있음),
(h) 퀴놀릴(해당 퀴놀릴은, 1개의 C1- 6알콕시로 치환될 수도 있음),
(j) 퀴녹살릴,
(k) 하기 식 [Ⅱ-1]로 표시되는 기[해당 식 [Ⅱ-1]로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬(해당 C1- 6알킬은, 치환기 B61에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음)로 치환되어 있음],
(m) 하기 식 [Ⅱ-2]로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-2]로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬카르보닐로 치환되어 있음),
(n) 하기 식 [Ⅱ-3]으로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-3]으로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬카르보닐로 치환되어 있음), 또는
(p) 하기 식 [Ⅱ-4]로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-4]로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬카르보닐로 치환되어 있음)
Figure pct00010
를 나타내고;
여기서, 치환기군 A11은,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐아미노 및
(ⅱ) C1- 6알킬카르보닐(C1-6알킬)아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A21은,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐(해당 C1- 6알킬카르보닐은, 치환기군 B21에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅱ) C3- 8시클로알킬카르보닐(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐은, 치환기군 B22에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅲ) 아릴카르보닐(해당 아릴카르보닐은, 치환기군 B23에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅳ) 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 포화 헤테로시클릴카르보닐은, 치환기군 B24에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) 헤테로아릴카르보닐[해당 헤테로아릴카르보닐은, C1- 6알킬(해당 C1- 6알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음],
(ⅵ) C1- 6알콕시카르보닐,
(ⅶ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅷ) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅸ) C3- 8시클로알킬아미노카르보닐,
(ⅹ) C3- 8시클로알킬(C1-6알킬)아미노카르보닐,
(xⅰ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
(xⅱ) C3- 8시클로알킬술포닐,
(xⅲ) 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 포화 헤테로시클릴술포닐은, 치환기군 B25에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음), 및
(xⅳ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A22는,
(ⅰ) 할로겐 원자 및
(ⅱ) C1- 6알킬
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B21은,
(ⅰ) 히드록시,
(ⅱ) 카르바모일,
(ⅲ) 우레이드,
(ⅳ) 할로겐 원자,
(ⅴ) C3- 8시클로알킬(해당 C3- 8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음),
(ⅵ) 포화 헤테로시클릴(해당 포화 헤테로시클릴은, 히드록시 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅶ) 헤테로아릴(해당 헤테로아릴은, 1개의 옥소로 치환될 수도 있음),
(ⅷ) C1- 6알콕시,
(ⅸ) 아릴옥시,
(ⅹ) 포화 헤테로시클릴카르보닐,
(xⅰ) C1- 6알킬술포닐,
(xⅱ) 할로C1 - 6알킬술포닐,
(ⅹⅲ) 아릴술포닐,
(xⅳ) C1- 6알킬카르보닐아미노(해당 C1- 6알킬카르보닐아미노의 C1- 6알킬은, 히드록시 및 포화 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(xv) C1- 6알킬카르보닐(C1-6알킬)아미노,
(xⅵ) C3- 8시클로알킬카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐아미노의 C3- 8시클로알킬은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음),
(xⅶ) 아릴카르보닐아미노,
(xⅷ) 포화 헤테로시클릴카르보닐아미노,
(xⅸ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(xx) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(xxⅰ) C1- 6알콕시카르보닐아미노(해당 C1- 6알콕시카르보닐아미노의 C1- 6알콕시는, C1- 6알콕시 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(xxⅱ) C1- 6알콕시카르보닐(C1-6알킬)아미노,
(xxⅲ) C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노의 C3-8시클로알콕시는, 1개의 C1- 6알킬로 치환될 수도 있음),
(xxⅳ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐아미노, 및
(xxv) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B22는,
(ⅰ) 히드록시,
(ⅱ) 카르바모일,
(ⅲ) 할로겐 원자,
(ⅳ) C1- 6알킬, 및
(ⅴ) C1- 6알콕시카르보닐아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B23은,
(ⅰ) C1- 6알콕시(해당 C1- 6알콕시는, 1개의 카르바모일로 치환될 수도 있음)
를 나타내고;
치환기군 B24는,
(ⅰ) 옥소,
(ⅱ) 할로겐 원자,
(ⅲ) C1- 6알킬,
(ⅳ) C1- 6알킬카르보닐, 및
(ⅴ) C1- 6알콕시카르보닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B25는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐, 및
(ⅱ) C1- 6알콕시카르보닐(해당 C1- 6알콕시카르보닐은, 1개의 아릴로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A31은,
(ⅰ) 아미노,
(ⅱ) C1- 6알킬,
(ⅲ) 할로C1 - 6알킬,
(ⅳ) C2- 6알케닐(해당 C2- 6알케닐은, 치환기군 B32로 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) C1- 6알콕시,
(ⅵ) 할로C1 - 6알콕시,
(ⅶ) C1- 6알킬술파닐,
(ⅷ) 할로C1 - 6알킬술파닐,
(ⅸ) 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 포화 헤테로시클릴카르보닐은, 1 내지 2개의 C1- 6알킬로 치환될 수도 있음),
(ⅹ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 치환기군 B35에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(xⅰ) C3- 8시클로알킬술포닐,
(xⅱ) 아릴술포닐(해당 아릴술포닐은, 1개의 C1- 6알킬로 치환될 수도 있음),
(ⅹⅲ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐, 및
(xⅳ) C1- 6알콕시카르보닐아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A32는,
(ⅰ) 할로겐 원자,
(ⅱ) C1- 6알킬,
(ⅲ) 할로C1 - 6알킬, 및
(ⅳ) C1- 6알콕시
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B32는,
(ⅰ) 아릴
을 나타내고;
치환기군 B35는,
(ⅰ) C3- 8시클로알킬,
(ⅱ) 포화 헤테로시클릴, 및
(ⅲ) 포화 헤테로시클릴카르보닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A41은,
(ⅰ) C1- 6알킬,
(ⅱ) 할로C1 - 6알킬,
(ⅲ) 트리아졸릴,
(ⅳ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C3- 8시클로알킬로 치환될 수도 있음), 및
(ⅴ) C1- 6알킬카르보닐아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A51은,
(ⅰ) 할로겐 원자 및
(ⅱ) C1- 6알킬
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B61은,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐아미노, 및
(ⅱ) C1- 6알킬카르보닐(C1-6알킬)아미노
로 이루어지는 군을 나타냄}
로 표시되는, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(7) 본 발명의 다른 형태로서는,
R2가, 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸이며;
R3이, 수소 원자 또는 메틸이며;
R4가, 수소 원자이며;
W가, C1- 2알칸디일이며;
환 A가,
(a) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 치환기군 A21"에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
(b) 페닐(해당 페닐은, 치환기군 A31"에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 1개의 할로겐 원자로 더 치환될 수도 있음),
(c) 피리딜(해당 피리딜은, 치환기군 A41"에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음), 또는
(d) 2,3-디히드로벤조푸란(해당 2,3-디히드로벤조푸란은, 1개의 할로겐 원자 및 2개의 C1-6알킬로 치환되어 있음)이며;
여기서, 치환기군 A21"는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐(해당 C1- 6알킬카르보닐은, 치환기군 B21"에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅱ) C3- 8시클로알킬카르보닐(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
(ⅲ) C1- 6알콕시카르보닐,
(ⅳ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅴ) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅵ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
(ⅶ) C3- 8시클로알킬술포닐,
(ⅷ) 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 포화 헤테로시클릴술포닐은, 치환기군 B25에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음), 및
(ⅸ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B21"는,
(ⅰ) 할로겐 원자,
(ⅱ) C3- 8시클로알킬(해당 C3- 8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음),
(ⅲ) 아릴옥시,
(ⅳ) C3- 8시클로알킬카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐아미노의 C3- 8시클로알킬은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) 아릴카르보닐아미노,
(ⅵ) C1- 6알콕시카르보닐아미노(해당 C1- 6알콕시카르보닐아미노의 C1- 6알콕시는, 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음), 및
(ⅶ) C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노의 C3-8시클로알콕시는, 1개의 C1-6알킬로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B25는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐 및
(ⅱ) C1- 6알콕시카르보닐(해당 C1- 6알콕시카르보닐은, 1개의 아릴로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A31"는,
(ⅰ) 할로C1 - 6알킬,
(ⅱ) 할로C1 - 6알콕시,
(ⅲ) 할로C1 - 6알킬술파닐,
(ⅳ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 치환기군 B35"에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) C3- 8시클로알킬술포닐, 및
(ⅵ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B35"는,
(ⅰ) C3- 8시클로알킬, 및
(ⅱ) 포화 헤테로시클릴카르보닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A41"는,
(ⅰ) 할로C1 - 6알킬, 및
(ⅱ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C3- 8시클로알킬로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군
을 나타내는, (1) 또는 (6)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(8) 본 발명의 다른 형태로서는,
W가, C1- 2알칸디일
인, (1), (6), 또는 (7)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(9) 본 발명의 다른 형태로서는,
환 A가,
질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 치환기군 A21"에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음)이며;
여기서, 치환기군 A21"는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐(해당 C1- 6알킬카르보닐은, 치환기군 B21"에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅱ) C3- 8시클로알킬카르보닐(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
(ⅲ) C1- 6알콕시카르보닐,
(ⅳ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅴ) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅵ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
(ⅶ) C3- 8시클로알킬술포닐,
(ⅷ) 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 포화 헤테로시클릴술포닐은, 치환기군 B25에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음), 및
(ⅸ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B21"는,
(ⅰ) 할로겐 원자,
(ⅱ) C3- 8시클로알킬(해당 C3- 8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음),
(ⅲ) 아릴옥시,
(ⅳ) C3- 8시클로알킬카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐아미노의 C3- 8시클로알킬은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) 아릴카르보닐아미노,
(ⅵ) C1- 6알콕시카르보닐아미노(해당 C1- 6알콕시카르보닐아미노의 C1- 6알콕시는, 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음), 및
(ⅶ) C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노의 C3-8시클로알콕시는, 1개의 C1-6알킬로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B25는,
(ⅰ) C1-6 알킬카르보닐, 및
(ⅱ) C1- 6알콕시카르보닐(해당 C1- 6알콕시카르보닐은, 1개의 아릴로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군
을 나타내는, (1), (6) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(10) 본 발명의 다른 형태로서는,
환 A가,
피페리딘-4-일(해당 피페리딘-4-일은, C1- 6알킬카르보닐 및 C1- 6알콕시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음)
인, (1), (6) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(11) 본 발명의 다른 형태로서는,
환 A가,
페닐(해당 페닐은, 치환기군 A31"에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 1개의 할로겐 원자로 더 치환될 수도 있음)이며;
여기서, 치환기군 A31"는,
(ⅰ) 할로C1 - 6알킬,
(ⅱ) 할로C1 - 6알콕시,
(ⅲ) 할로C1 - 6알킬술파닐,
(ⅳ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 치환기군 B35"에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) C3- 8시클로알킬술포닐, 및
(ⅵ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B35"는,
(ⅰ) C3- 8시클로알킬 및
(ⅱ) 포화 헤테로시클릴카르보닐
로 이루어지는 군
을 나타내는, (1), (6) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(12) 본 발명의 다른 형태로서는,
R1이, 수소 원자 또는 메틸이며;
R2가, 수소 원자 또는 불소 원자이며;
R3이, 수소 원자이며;
R4가, 수소 원자이며;
W가, C1- 2알칸디일이며;
환 A가,
(a) C1- 6알킬카르보닐 및 C1- 6알콕시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있는 피페리딘-4-일, 또는
(b) C1- 6알킬술포닐 및 C3- 8시클로알킬술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있는 페닐
인, (1), 또는 (6) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(13) 본 발명의 다른 형태로서는,
R1이, 수소 원자 또는 메틸이며;
R2가, 수소 원자 또는 불소 원자이며;
이때, R1 및 R2의 한쪽이, 수소 원자이며;
R3이, 수소 원자이며;
R4가, 수소 원자이며;
W가, 메탄디일 또는 에탄-1,2-디일이며;
환 A가,
(a) 아세틸 및 메톡시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기에 의해 1위치가 치환되어 있는 피페리딘-4-일, 또는
(b) 메틸술포닐 및 시클로프로필술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기에 의해 3위치가 치환되어 있는 페닐
인, (1), (6) 내지 (8), 또는 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(14) 본 발명의 다른 형태로서는,
이하에 나타내는, (1), (4), (5), (6), 또는 (13) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
Figure pct00011
.
(15) 본 발명의 다른 형태로서는,
이하에 나타내는, (1), (4), (5), (6), (13), 또는 (14) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
Figure pct00012
.
(16) 본 발명의 다른 형태로서는,
이하에 나타내는, (1), (4), (5), (6), (13), 또는 (14) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
Figure pct00013
.
(17) 본 발명의 다른 형태로서는,
이하에 나타내는, (1), (4), (5), (6), (13), 또는 (14) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
Figure pct00014
.
(18) 본 발명의 다른 형태로서는,
이하에 나타내는, (1), (4), (5), (6), (13), 또는 (14) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
Figure pct00015
.
(19) 본 발명의 다른 형태로서는,
이하에 나타내는, (1), (4), (5), (6), (13), 또는 (14) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
Figure pct00016
.
(20) 본 발명의 다른 형태로서는,
이하에 나타내는, (1), (4), (5), (6), (13), 또는 (14) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
Figure pct00017
.
(21) 본 발명의 다른 형태로서는,
(1) 내지 (20) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
(22) 본 발명의 다른 형태로서는,
(1) 내지 (20) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 20-HETE 산생 효소 저해제를 제공하는 것이다.
(23) 본 발명의 다른 형태로서는,
(1) 내지 (20) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 낭포신의 예방 또는 개선제를 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물(이하, 「본 발명 화합물」이라 기재하기도 함)은, 20-HETE를 산생하는 효소를 저해하는 작용을 갖는다.
본 발명은, 20-HETE 산생하는 효소를 저해하는 작용을 갖는 상기 식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
이하에, 본 발명의 화합물에 대하여 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은, 예시된 것으로 한정되지 않는다.
「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 나타낸다.
「C1- 6알킬」이란, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬을 나타낸다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, n-헥실, 이소헥실 등을 들 수 있다.
「할로C1 - 6알킬」이란, 할로겐 원자로 치환되어 있는, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬을 나타낸다. 할로겐 원자의 바람직한 치환수는 1 내지 5개이며, 바람직한 할로겐 원자는 불소 원자이다. 예를 들어, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-플루오로-2-메틸프로필, 2,2-디플루오로프로필, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일, 1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일, 1-플루오로펜틸, 1-플루오로헥실, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸 등을 들 수 있다.
「C2- 6알케닐」이란, 탄소 원자를 2 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알케닐을 나타낸다. 예를 들어, 에테닐, (E)-프로파-1-엔-1-일, (Z)-프로파-1-엔-1-일, 프로파-2-엔-1-일, (Z)-부타-2-엔-1-일, (Z)-펜타-3-엔-1-일, (Z)-헥사4-엔-1-일, (Z)-헵타-5-엔-1-일, (Z)-옥트-6-엔-1-일 등을 들 수 있다.
「C3- 8시클로알킬」이란, 탄소 원자를 3 내지 8개 갖는 환상의 알킬을 나타낸다. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 들 수 있다.
「C4- 6시클로알킬」이란, 탄소 원자를 4 내지 6개 갖는 환상의 알킬을 나타낸다. 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 들 수 있다.
「히드록시C1 - 6알킬」이란, 히드록시가 치환한 전술한 「C1- 6알킬」을 나타낸다. 예를 들어, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필을 들 수 있다.
「아릴」이란, 탄소 원자를 6 내지 14개 갖는 단환식 방향족 탄화수소기 또는 축합 다환식 방향족 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴 등을 들 수 있다.
또한, 아릴에 있어서 부분적으로 포화된 기도 「아릴」에 포함된다. 「아릴에서의 부분적으로 포화된 기」란, 탄소 원자를 6 내지 14개 갖는 단환식 방향족 탄화수소기 또는 축합 다환식 방향족 탄화수소기에 있어서, 부분적으로 포화된 축합 다환식 복소환기를 나타낸다. 예를 들어, 디히드로 인데닐 등을 들 수 있다.
「포화 헤테로시클릴」이란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 상이하게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 7개의 탄소 원자로 이루어지는 3 내지 8원의 단환식 포화 복소환기를 나타낸다. 예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 1,3-옥사디나닐, 이소티아졸리디닐 등을 들 수 있다.
「산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴」이란, 1개의 산소 원자를 환 내에 포함하는 4 내지 6원인, 전술한 「포화 헤테로시클릴」을 나타낸다. 예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다.
「황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴」이란, 1개의 황 원자를 환 내에 포함하는 4 내지 6원인, 전술한 「포화 헤테로시클릴」을 나타낸다. 예를 들어, 티에타닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 들 수 있다.
「질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴」이란, 1개의 질소 원자를 환 내에 포함하고, 또한, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 헤테로 원자를 포함해도 되는 4 내지 6원인, 전술한 「포화 헤테로시클릴」을 나타낸다. 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 등을 들 수 있다.
「헤테로아릴」이란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하거나 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어지는 5 내지 7원의 단환식 방향족 복소환기 또는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하거나 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 13개의 탄소 원자로 이루어지는 9 내지 14개의 원자로 구성되는 축합 다환식 방향족 복소환기를 나타낸다. 예를 들어, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사 디아졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살릴 등을 들 수 있다.
또한, 헤테로아릴에 있어서 부분적으로 포화된 기도 「헤테로아릴」에 포함된다. 「헤테로아릴에서의 부분적으로 포화된 기」란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하거나 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어지는 5 내지 7원의 부분적으로 포화된 단환식 복소환기 또는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하거나 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 13개의 탄소 원자로 이루어지는 9 내지 14개의 원자로 구성되는 부분적으로 포화된 축합 다환식 복소환기를 나타낸다. 예를 들어, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 디히드로피리디닐, 디히드로벤조푸라닐, 크로마닐, 디히드로피라노피리디닐, 디히드로프로피리디닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로벤조디옥시닐, 테트라히드로트리아졸로아제피닐 등을 들 수 있다.
「C1- 6알콕시」란, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알콕시를 나타낸다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 2-메틸 부톡시, n-헥실옥시, 이소헥실 옥시 등을 들 수 있다.
「할로C1 - 6알콕시」란, 할로겐 원자로 치환되어 있는, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알콕시를 나타낸다. 할로겐 원자의 바람직한 치환수는 1 내지 5개이며, 바람직한 할로겐 원자는 불소 원자이다. 예를 들어, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 1,1-디플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시,2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 1,3-디플루오로프로판-2-일옥시,2-플루오로-2-메틸프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일옥시, 1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일옥시, 4,4,4-트리플루오로부톡시 등을 들 수 있다.
「C3- 8시클로알콕시」란, 탄소 원자를 3 내지 8개 갖는 환상의 알콕시를 나타낸다. 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시를 들 수 있다.
「아릴옥시」란, 전술한 「아릴」과 산소 원자가 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 페녹시, 나프틸옥시 등을 들 수 있다.
「모노C1 - 6알킬아미노」란, 전술한 「C1-6알킬」을 치환기로서 1개 갖는 아미노를 나타낸다. 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 2-메틸부틸아미노, n-헥실아미노, 이소헥실아미노 등을 들 수 있다.
「디C1 - 6알킬아미노」란, 전술한「C1-6알킬」을 치환기로서 동일하거나 또는 상이하게 2개 갖는 아미노를 나타낸다. 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디(n-프로필)아미노, 디(이소프로필)아미노, 에틸메틸아미노, 메틸(n-프로필)아미노 등을 들 수 있다.
「C1- 6알킬술파닐」이란, 전술한 「C1- 6알킬」과 황 원자가 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸술파닐, 에틸술파닐, n-프로필술파닐, 이소프로필술파닐, n-부틸술파닐, 이소부틸술파닐, sec-부틸술파닐, tert-부틸술파닐, n-펜틸술파닐, 이소펜틸술파닐, 네오펜틸술파닐, 2-메틸부틸술파닐, n-헥실술파닐, 이소헥실술파닐 등을 들 수 있다.
「할로C1 - 6알킬술파닐」이란, 전술한 「할로C1 - 6알킬」과 황 원자가 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 모노플루오로메틸술파닐, 디플루오로메틸술파닐, 트리플루오로메틸술파닐, 1-플루오로에틸술파닐, 1,1-디플루오로에틸술파닐, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸술파닐, 2-플루오로에틸술파닐, 2-플루오로-2-메틸프로필술파닐, 2,2-디플루오로프로필술파닐, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일 술파닐, 1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일 술파닐, 1-플루오로펜틸술파닐, 1-플루오로헥실술파닐 등을 들 수 있다.
「C1- 6알킬카르보닐」이란, 전술한 「C1- 6알킬」과 카르보닐이 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 아세틸, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐, 네오펜틸카르보닐, 2-메틸부틸카르보닐, n-헥실카르보닐, 이소헥실카르보닐 등을 들 수 있다.
「C3- 8시클로알킬카르보닐」이란, 전술한 「C3- 8시클로알킬」과 카르보닐이 결합한 기를 나타낸다. 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐, 시클로옥틸카르보닐을 들 수 있다.
「아릴카르보닐」이란, 전술한 「아릴」과 카르보닐이 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 벤조일, 나프틸카르보닐 등을 들 수 있다.
「포화 헤테로시클릴카르보닐」이란, 전술한 「포화 헤테로시클릴」과 카르보닐이 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 옥세타닐카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐, 테트라히드로피라닐카르보닐, 옥세파닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 아제파닐카르보닐, 테트라히드로티오피라닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 티오모르폴리닐카르보닐, 이소티아졸리디닐카르보닐 등을 들 수 있다.
「헤테로아릴카르보닐」이란, 전술한 「헤테로아릴」과 카르보닐이 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 푸라닐카르보닐, 피라졸릴카르보닐, 티오페닐카르보닐, 피리디닐카르보닐, 피리다지닐카르보닐, 피리미디닐카르보닐, 피라지닐카르보닐 등을 들 수 있다.
「C1- 6알킬술포닐」이란, 전술한 「C1- 6알킬」과 술포닐이 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 네오펜틸술포닐, 2-메틸부틸술포닐, n-헥실술포닐, 이소헥실술포닐 등을 들 수 있다.
「할로C1 - 6알킬술포닐」이란, 전술한 「할로C1 - 6알킬」과 술포닐이 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 모노플루오로메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 1-플루오로에틸술포닐, 1,1-디플루오로에틸술포닐, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸술포닐, 2-플루오로에틸술포닐, 2-플루오로-2-메틸프로필술포닐, 2,2-디플루오로프로필술포닐, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일 술포닐, 1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일 술포닐, 1-플루오로펜틸술포닐, 1-플루오로헥실술포닐 등을 들 수 있다.
「C3- 8시클로알킬술포닐」이란, 전술한 「C3- 8시클로알킬」과 술포닐이 결합한 기를 나타낸다. 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐, 시클로펜틸술포닐, 시클로헥실술포닐, 시클로헵틸술포닐, 시클로옥틸술포닐을 들 수 있다.
「아릴술포닐」이란, 전술한 「아릴」과 술포닐이 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 페닐술포닐, 나프틸술포닐 등을 들 수 있다.
「포화 헤테로시클릴술포닐」이란, 전술한 「포화 헤테로시클릴」과 술포닐이 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 아제티디닐술포닐, 피롤리디닐술포닐, 피페리디닐술포닐, 모르폴리닐술포닐 등을 들 수 있다.
「C1- 6알킬카르보닐아미노」란, 전술한 「C1-6알킬카르보닐」을 치환기로서 1개 갖는 아미노를 나타낸다. 예를 들어, 아세틸아미노, 에틸카르보닐아미노, n-프로필카르보닐아미노, 이소프로필카르보닐아미노, n-부틸카르보닐아미노, 이소부틸카르보닐아미노, tert-부틸카르보닐아미노, n-펜틸카르보닐아미노, n-헥실카르보닐아미노 등을 들 수 있다.
「C1- 6알킬카르보닐(C1-6알킬)아미노」란, 전술한 「C1-6알킬카르보닐」과 전술한 「C1- 6알킬」을 치환기로서 각각 1개씩 갖는 아미노를 나타낸다. 예를 들어, 아세틸(메틸)아미노, 아세틸(에틸)아미노, 에틸카르보닐(메틸)아미노, n-프로필카르보닐(메틸)아미노, 이소프로필카르보닐(메틸)아미노, n-부틸카르보닐(메틸)아미노, 이소부틸카르보닐(메틸)아미노, tert-부틸카르보닐(메틸)아미노, n-펜틸카르보닐(메틸)아미노, n-헥실카르보닐(메틸)아미노 등을 들 수 있다.
「C3- 8시클로알킬카르보닐아미노」란, 전술한 「C3-8시클로알킬카르보닐」을 치환기로서 1개 갖는 아미노를 나타낸다. 시클로프로필카르보닐아미노, 시클로부틸카르보닐아미노, 시클로펜틸카르보닐아미노, 시클로헥실카르보닐아미노, 시클로헵틸카르보닐아미노, 시클로옥틸카르보닐아미노를 들 수 있다.
「아릴카르보닐아미노」란, 전술한 「아릴카르보닐」을 치환기로서 1개 갖는 아미노를 나타낸다. 예를 들어, 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노 등을 들 수 있다.
「포화 헤테로시클릴카르보닐아미노」란, 전술한 「포화 헤테로시클릴카르보닐」을 치환기로서 1개 갖는 아미노를 나타낸다. 예를 들어, 옥세타닐카르보닐아미노, 테트라히드로푸라닐카르보닐아미노, 테트라히드로피라닐카르보닐아미노, 옥세파닐카르보닐아미노, 아제티디닐카르보닐아미노, 피롤리디닐카르보닐아미노, 피페리디닐카르보닐아미노, 아제파닐카르보닐아미노, 테트라히드로티오피라닐카르보닐아미노, 모르폴리닐카르보닐아미노, 피페라지닐카르보닐아미노, 티오모르폴리닐카르보닐아미노 등을 들 수 있다.
「C1- 6알콕시카르보닐」이란, 전술한 「C1- 6알콕시」와 카르보닐이 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, n-펜틸옥시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
「모노C1 - 6알킬아미노카르보닐」이란, 전술한 「모노C1 - 6알킬아미노」와 카르보닐이 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐, 이소부틸아미노카르보닐, n-펜틸아미노카르보닐, n-헥실아미노카르보닐 등을 들 수 있다.
「디C1 - 6알킬아미노카르보닐」이란, 전술한 「디C1 - 6알킬아미노」와 카르보닐이 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디(n-프로필)아미노카르보닐, 디(이소프로필)아미노카르보닐, 에틸메틸아미노카르보닐, 메틸(n-프로필)아미노카르보닐 등을 들 수 있다.
「C3- 8시클로알킬아미노카르보닐」이란, 전술한 「C3- 8시클로알킬」을 치환기로서 1개 갖는 아미노와 카르보닐이 결합한 기를 나타낸다. 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 시클로헥실아미노카르보닐, 시클로헵틸아미노카르보닐, 시클로옥틸아미노카르보닐을 들 수 있다.
「C3- 8시클로알킬(C1-6알킬)아미노카르보닐」이란, 전술한 「C1- 6알킬」 및 「C3-8시클로알킬」을 치환기로서 각각 1개씩 갖는 아미노와 카르보닐이 결합한 기를 나타낸다. 시클로프로필(메틸)아미노카르보닐, 시클로프로필(에틸)아미노카르보닐, 시클로부틸(메틸)아미노카르보닐, 시클로펜틸(메틸)아미노카르보닐, 시클로헥실(메틸)아미노카르보닐, 시클로헵틸(메틸)아미노카르보닐, 시클로옥틸(메틸)아미노카르보닐을 들 수 있다.
「포화 헤테로시클릴아미노카르보닐」이란, 전술한 「포화 헤테로시클릴」을 치환기로서 1개 갖는 아미노와 카르보닐이 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 옥세타닐아미노카르보닐, 테트라히드로프라닐아미노카르보닐, 테트라히드로피라닐아미노카르보닐, 옥세파닐아미노카르보닐, 아제티디닐아미노카르보닐, 피롤리디닐아미노카르보닐, 피페리디닐아미노카르보닐, 아제파닐아미노카르보닐, 테트라히드로티오피라닐아미노카르보닐, 모르폴리닐아미노카르보닐, 피페라디닐아미노카르보닐, 티오모르폴리닐아미노카르보닐 등을 들 수 있다.
「디C1 - 6알킬아미노술포닐」이란, 전술한 「C1- 6알킬」을 치환기로서 동일하거나 또는 상이하게 2개 갖는 아미노와 술포닐이 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 디메틸아미노술포닐, 디에틸아미노술포닐, 디(n-프로필)아미노술포닐, 디(이소프로필)아미노술포닐, 에틸메틸아미노술포닐, 메틸(n-프로필)아미노술포닐 등을 들 수 있다.
「C1- 6알콕시카르보닐아미노」란, 전술한 「C1-6알콕시카르보닐」을 치환기로서 1개 갖는 아미노를 나타낸다. 예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n-프로폭시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노, n-부톡시카르보닐아미노, 이소부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노, n-펜틸옥시카르보닐아미노, n-헥실옥시카르보닐아미노 등을 들 수 있다.
「C1- 6알콕시카르보닐(C1-6알킬)아미노」란, 전술한 「C1-6알콕시카르보닐」과 전술한 「C1- 6알킬」을 치환기로서 각각 1개씩 갖는 아미노를 나타낸다. 예를 들어, 메톡시카르보닐(메틸)아미노, 메톡시카르보닐(에틸)아미노, 에톡시카르보닐(메틸)아미노, n-프로폭시카르보닐(메틸)아미노, 이소프로폭시카르보닐(메틸)아미노, n-부톡시카르보닐(메틸)아미노, 이소부톡시카르보닐(메틸)아미노, tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노, n-펜틸옥시카르보닐(메틸)아미노, n-헥실옥시카르보닐(메틸)아미노 등을 들 수 있다.
「C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노」란, 전술한 「C3-8시클로알콕시」와 카르보닐이 결합한 기를 치환기로서 1개 갖는 아미노를 나타낸다. 시클로프로폭시카르보닐아미노, 시클로부톡시카르보닐아미노, 시클로펜틸옥시카르보닐아미노, 시클로헥실옥시카르보닐아미노, 시클로푸틸옥시카르보닐아미노, 시클로옥틸옥시카르보닐아미노를 들 수 있다.
「모노C1 - 6알킬아미노카르보닐아미노」란, 전술한 「모노C1-6알킬아미노」, 카르보닐 및 아미노가 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸아미노카르보닐아미노, 에틸아미노카르보닐아미노, n-프로필아미노카르보닐아미노, 이소프로필아미노카르보닐아미노, n-부틸아미노카르보닐아미노, 이소부틸아미노카르보닐아미노, tert-부틸아미노카르보닐아미노, n-펜틸아미노카르보닐아미노, n-헥실아미노카르보닐아미노 등을 들 수 있다.
「디C1 - 6알킬아미노카르보닐아미노」란, 전술한 「디C1-6알킬아미노」, 카르보닐 및 아미노가 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 디메틸아미노카르보닐아미노, 디에틸아미노카르보닐아미노, 디(n-프로필)아미노카르보닐아미노, 디(이소프로필)아미노카르보닐아미노, 에틸메틸아미노카르보닐아미노, 메틸(n-프로필)아미노카르보닐아미노 등을 들 수 있다.
「옥소」란, 산소 원자가 이중 결합을 통해 치환하는 치환기(=O)를 나타낸다. 따라서, 옥소가 탄소 원자로 치환된 경우에는 당해 탄소 원자와 하나가 되어 카르보닐을 형성하고, 1개의 옥소가 1개의 황 원자로 치환된 경우에는 당해 황 원자와 하나가 되어 술피닐을 형성하고, 2개의 옥소가 1개의 황 원자로 치환된 경우에는 당해 황 원자와 하나가 되어 술포닐을 형성한다. 본 발명에 있어서 옥소가 포화 헤테로시클릴로 치환된 경우의 옥소가 치환된 포화 헤테로시클릴의 구체적인 예로서는, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 1,1-디옥시드테트라히드로티오페닐, 1-옥시드테트라히드로-2H-티오피라닐, 1,1-디옥시드테트라히드로-2H-티오피라닐, 1,1-디옥시드이소티아졸리디닐, 2-옥소-1,3-옥사졸리디닐, 2-옥소-1,3-옥사디나닐, 6-옥소-1,1-디히드로피리다지닐 등을 들 수 있다.
「C1- 2알칸디일」이란, 탄소 원자를 1 내지 2개 갖는 알킬기로부터 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가의 탄화수소기를 나타낸다. 메탄디일, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일을 들 수 있다.
「C1- 3알칸디일」이란, 탄소 원자를 1 내지 3개 갖는 알킬기로부터 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가의 탄화수소기를 나타낸다. 메탄디일, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,1-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-2,2-디일을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 중 하나의 바람직한 형태는, 이하와 같다.
하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조 중,
Figure pct00018
바람직한 구조는, 하기 식 군 [VⅡ] 중 어느 구조
Figure pct00019
이며,
더욱 바람직한 구조는, 하기 식 군 [V] 중 어느 구조
Figure pct00020
이며,
더욱 바람직한 구조는, 하기 식 [VI]의 구조
Figure pct00021
이다.
바람직한 R1은, 수소 원자, 히드록시, 시아노, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 히드록시메틸, 또는 메톡시이며,
보다 바람직한 R1은, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 메틸이며,
더욱 바람직한 R1은, 수소 원자 또는 메틸이며,
특히 바람직한 R1은, 수소 원자이다.
바람직한 R2는, 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸이며,
보다 바람직한 R2는, 수소 원자 또는 메틸이며,
더욱 바람직한 R2는, 수소 원자이다.
바람직한 R3은, 수소 원자 또는 메틸이며,
더욱 바람직한 R3은, 수소 원자이다.
바람직한 R4는, 수소 원자이다.
바람직한 W는, 단결합 또는 C1- 3알칸디일이며,
보다 바람직한 W는, C1- 2알칸디일이며,
더욱 바람직한 W는, 메탄디일 또는 에탄-1,2-디일이며,
특히 바람직한 W는, 메탄디일이다.
바람직한 환 A는,
(a) C4- 6시클로알킬(해당 C4- 6시클로알킬은, 치환기군 A11'에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
(b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 치환기군 A21'에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 치환기군 A22에서 선택되는 1개의 기로 더 치환될 수도 있음),
(c) 페닐(해당 페닐은, 치환기군 A31'에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 치환기군 A32에서 선택되는 1개의 기로 더 치환될 수도 있음),
(d) 피리딜(해당 피리딜은, 치환기군 A41'에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
(e) 나프틸,
(f) 2,3-디히드로벤조푸란(해당 2,3-디히드로벤조푸란은, 치환기군 A51에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
(g) 2H-크로메닐(해당 2H-크로메닐은, 1개의 옥소로 치환될 수도 있음),
(h) 퀴놀릴(해당 퀴놀릴은, 1개의 C1- 6알콕시로 치환될 수도 있음),
(j) 퀴녹살릴,
(k) 하기 식 [Ⅱ-1]로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-1]로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬(해당 C1- 6알킬은, 치환기 B61에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음)로 치환되어 있음),
(m) 하기 식 [Ⅱ-2]로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-2]로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬카르보닐로 치환되어 있음),
(n) 하기 식 [Ⅱ-3]으로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-3]으로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬카르보닐로 치환되어 있음),
(p) 하기 식 [Ⅱ-4]로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-4]로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬카르보닐로 치환되어 있음),
(r) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴, 또는
(s) 황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1 내지 2개의 옥소로 치환될 수도 있음)
Figure pct00022
이며;
여기서, 치환기군 A11'는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐아미노 및
(ⅱ) C1- 6알킬카르보닐(C1-6알킬)아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A21'는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐(해당 C1- 6알킬카르보닐은, 치환기군 B21"에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅱ) C3- 8시클로알킬카르보닐(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐은, 치환기군 B22에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅲ) 아릴카르보닐(해당 아릴카르보닐은, 치환기군 B23에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅳ) 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 포화 헤테로시클릴카르보닐은, 치환기군 B24"에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) 헤테로아릴카르보닐[해당 헤테로아릴카르보닐은, C1- 6알킬(해당 C1- 6알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음],
(ⅵ) C1- 6알콕시카르보닐,
(ⅶ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅷ) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅸ) C3- 8시클로알킬아미노카르보닐,
(ⅹ) C3- 8시클로알킬(C1-6알킬)아미노카르보닐,
(xⅰ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
(xⅱ) C3- 8시클로알킬술포닐,
(ⅹⅲ) 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 포화 헤테로시클릴술포닐은, 치환기군 B25에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음), 및
(xⅳ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A22는,
(ⅰ) 할로겐 원자 및
(ⅱ) C1- 6알킬
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B21'는,
(ⅰ) 히드록시,
(ⅱ) 우레이드,
(ⅲ) 할로겐 원자,
(ⅳ) C3- 8시클로알킬(해당 C3- 8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) 포화 헤테로시클릴(해당 포화 헤테로시클릴은, 히드록시 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅵ) 헤테로아릴(해당 헤테로아릴은, 1개의 옥소로 치환될 수도 있음),
(ⅶ) C1- 6알콕시,
(ⅷ) 아릴옥시,
(ⅸ) 포화 헤테로시클릴카르보닐,
(ⅹ) C1- 6알킬술포닐,
(xⅰ) 할로C1 - 6알킬술포닐,
(xⅱ) 아릴술포닐,
(ⅹⅲ) C1- 6알킬카르보닐아미노(해당 C1- 6알킬카르보닐아미노의 C1- 6알킬은, 히드록시 및 포화 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(xⅳ) C1- 6알킬카르보닐(C1-6알킬)아미노,
(xv) C3- 8시클로알킬카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐아미노의 C3- 8시클로알킬은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음),
(xⅵ) 아릴카르보닐아미노,
(xⅶ) 포화 헤테로시클릴카르보닐아미노,
(xⅷ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(xⅸ) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(xx) C1- 6알콕시카르보닐아미노(해당 C1- 6알콕시카르보닐아미노의 C1- 6알콕시는, C1- 6알콕시 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(xxⅰ) C1- 6알콕시카르보닐(C1-6알킬)아미노,
(xxⅱ) C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노의 C3-8시클로알콕시는, 1개의 C1-6알킬로 치환될 수도 있음),
(xxⅲ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐아미노, 및
(xxⅳ) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B22는,
(ⅰ) 히드록시,
(ⅱ) 카르바모일,
(ⅲ) 할로겐 원자,
(ⅳ) C1- 6알킬, 및
(ⅴ) C1- 6알콕시카르보닐아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B23은,
(ⅰ) C1- 6알콕시(해당 C1- 6알콕시는, 1개의 카르바모일로 치환될 수도 있음)
를 나타내고,
치환기군 B24'는,
(ⅰ) 옥소,
(ⅱ) 할로겐 원자,
(ⅲ) C1- 6알킬,
(ⅳ) C1- 6알킬카르보닐, 및
(ⅳ) C1- 6알콕시카르보닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B25는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐 및
(ⅱ) C1- 6알콕시카르보닐(해당 C1- 6알콕시카르보닐은, 1개의 아릴로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A31'는,
(ⅰ) 아미노,
(ⅱ) 할로C1 - 6알킬,
(ⅲ) C2- 6알케닐(해당 C2- 6알케닐은, 치환기군 B32에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅳ) 할로C1 - 6알콕시,
(ⅴ) 할로C1 - 6알킬술파닐,
(ⅵ) 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 포화 헤테로시클릴카르보닐은, 1 내지 2개의 C1-6알킬로 치환될 수도 있음),
(ⅶ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 치환기군 B35에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅷ) C3- 8시클로알킬술포닐,
(ⅸ) 아릴술포닐(해당 아릴술포닐은, 1개의 C1- 6알킬로 치환될 수도 있음),
(ⅹ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐, 및
(xⅰ) C1- 6알콕시카르보닐아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A32는,
(ⅰ) 할로겐 원자,
(ⅱ) C1- 6알킬,
(ⅲ) 할로C1 - 6알킬, 및
(ⅳ) C1- 6알콕시
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B32는,
(ⅰ) 아릴
을 나타내고;
치환기군 B35는,
(ⅰ) C3- 8시클로알킬,
(ⅱ) 포화 헤테로시클릴, 및
(ⅲ) 포화 헤테로시클릴카르보닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A41'는,
(ⅰ) 할로C1 - 6알킬,
(ⅱ) 트리아졸릴,
(ⅲ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C3- 8시클로알킬로 치환될 수도 있음), 및
(ⅳ) C1- 6알킬카르보닐아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A51은,
(ⅰ) 할로겐 원자 및
(ⅱ) C1- 6알킬
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B61은,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐아미노, 및
(ⅱ) C1- 6알킬카르보닐(C1-6알킬)아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
보다 바람직한 환 A는,
(a) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 치환기군 A21"에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
(b) 페닐(해당 페닐은, 치환기군 A31"에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 1개의 할로겐 원자로 더 치환될 수도 있음),
(c) 피리딜(해당 피리딜은, 치환기군 A41"에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
(d) 2,3-디히드로벤조푸란(해당 2,3-디히드로벤조푸란은, 1개의 할로겐 원자 및 2개의 C1-6알킬로 치환되어 있음), 또는
(e) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴
이며;
여기서, 치환기군 A21"는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐(해당 C1- 6알킬카르보닐은, 치환기군 B21"에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅱ) C3- 8시클로알킬카르보닐(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
(ⅲ) C1- 6알콕시카르보닐,
(ⅳ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅴ) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅵ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
(ⅶ) C3- 8시클로알킬술포닐,
(ⅷ) 포화 헤테로시클릴술포닐[해당 포화 헤테로시클릴술포닐은, 치환기군 B25에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음], 및
(ⅸ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B21"는,
(ⅰ) 할로겐 원자,
(ⅱ) C3- 8시클로알킬(해당 C3- 8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음),
(ⅲ) 아릴옥시,
(ⅳ) C3- 8시클로알킬카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐아미노의 C3- 8시클로알킬은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) 아릴카르보닐아미노,
(ⅵ) C1- 6알콕시카르보닐아미노(해당 C1- 6알콕시카르보닐아미노의 C1- 6알콕시는, 1개의 아릴로 치환될 수도 있음), 및
(ⅶ) C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노의 C3-8시클로알콕시는, 1개의 C1- 6알킬로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B25는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐 및
(ⅱ) C1- 6알콕시카르보닐(해당 C1- 6알콕시카르보닐은, 1개의 아릴로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A31"는,
(ⅰ) 할로C1 - 6알킬,
(ⅱ) 할로C1 - 6알콕시,
(ⅲ) 할로C1 - 6알킬술파닐,
(ⅳ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 치환기군 B35"에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) C3- 8시클로알킬술포닐 및
(ⅵ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B35"는,
(ⅰ) C3- 8시클로알킬 및
(ⅱ) 포화 헤테로시클릴카르보닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A41"는,
(ⅰ) 할로C1 - 6알킬, 및
(ⅱ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C3- 8시클로알킬로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군
을 나타내고;
더욱 바람직한 환 A는,
(a) C1- 6알킬카르보닐 및 C1- 6알콕시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있는 피페리딘-4-일, 또는
(b) C1- 6알킬술포닐 및 C3- 8시클로알킬술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있는 페닐
이며;
특히 바람직한 환 A는,
(a) 아세틸 및 메톡시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기에 의해 1위치가 치환되어 있는 피페리딘-4-일, 또는
(b) 메틸술포닐 및 시클로프로필술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기에 의해 3위치가 치환되어 있는 페닐
이다.
본 발명의 화합물 중 다른 바람직한 형태는, 이하와 같다.
바람직한 R1은, 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸이며,
보다 바람직한 R1은, 수소 원자 또는 메틸이며,
더욱 바람직한 R1은, 수소 원자이다.
바람직한 R2는, 수소 원자 또는 불소 원자이며,
보다 바람직한 R2는, 수소 원자이다.
바람직한 R3은, 수소 원자 또는 메틸이며,
더욱 바람직한 R3은, 수소 원자이다.
바람직한 R4는, 수소 원자이다.
바람직한 W는, 단결합 또는 C1- 3알칸디일이며,
보다 바람직한 W는, C1- 2알칸디일이며,
더욱 바람직한 W는, 메탄디일 또는 에탄-1,2-디일이며,
특히 바람직한 W는, 메탄디일이다.
바람직한 환 A는,
(a) C4- 6시클로알킬(해당 C4- 6시클로알킬은, 치환기군 A11'에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
(b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 치환기군 A21'에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 치환기군 A22에서 선택되는 1개의 기로 더 치환될 수도 있음),
(c) 페닐(해당 페닐은, 치환기군 A31'에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 치환기군 A32에서 선택되는 1개의 기로 더 치환될 수도 있음),
(d) 피리딜(해당 피리딜은, 치환기군 A41'에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
(e) 나프틸,
(f) 2,3-디히드로벤조푸란(해당 2,3-디히드로벤조푸란은, 치환기군 A51에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
(g) 2H-크로메닐(해당 2H-크로메닐은, 1개의 옥소로 치환될 수도 있음),
(h) 퀴놀릴(해당 퀴놀릴은, 1개의 C1- 6알콕시로 치환될 수도 있음),
(j) 퀴녹살릴,
(k) 하기 식 [Ⅱ-1]로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-1]로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬(해당 C1- 6알킬은, 치환기 B61에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음)로 치환되어 있음),
(m) 하기 식 [Ⅱ-2]로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-2]로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬카르보닐로 치환되어 있음),
(n) 하기 식 [Ⅱ-3]으로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-3]으로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬카르보닐로 치환되어 있음), 또는
(p) 하기 식 [Ⅱ-4]로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-4]로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬카르보닐로 치환되어 있음)
Figure pct00023
이며;
여기서, 치환기군 A11'는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐아미노, 및
(ⅱ) C1- 6알킬카르보닐(C1-6알킬)아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A21'는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐(해당 C1- 6알킬카르보닐은, 치환기군 B21"에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅱ) C3- 8시클로알킬카르보닐(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐은, 치환기군 B22에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅲ) 아릴카르보닐(해당 아릴카르보닐은, 치환기군 B23에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅳ) 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 포화 헤테로시클릴카르보닐은, 치환기군 B24"에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) 헤테로아릴카르보닐[해당 헤테로아릴카르보닐은, C1- 6알킬(해당 C1- 6알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음],
(ⅵ) C1- 6알콕시카르보닐,
(ⅶ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅷ) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅸ) C3- 8시클로알킬아미노카르보닐,
(ⅹ) C3- 8시클로알킬(C1-6알킬)아미노카르보닐,
(xⅰ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
(xⅱ) C3- 8시클로알킬술포닐,
(ⅹⅲ) 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 포화 헤테로시클릴술포닐은, 치환기군 B25에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음), 및
(xⅳ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A22는,
(ⅰ) 할로겐 원자 및
(ⅱ) C1- 6알킬
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B21'는,
(ⅰ) 히드록시,
(ⅱ) 우레이드,
(ⅲ) C3- 8시클로알킬(해당 C3- 8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음),
(ⅳ) 포화 헤테로시클릴(해당 포화 헤테로시클릴은, 히드록시 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) C1- 6알콕시,
(ⅵ) 아릴옥시,
(ⅶ) C1- 6알킬술포닐,
(ⅷ) 할로C1 - 6알킬술포닐,
(ⅸ) 아릴술포닐,
(ⅹ) C1- 6알킬카르보닐아미노(해당 C1- 6알킬카르보닐아미노의 C1- 6알킬은, 히드록시 및 포화 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(xⅰ) C1- 6알킬카르보닐(C1-6알킬)아미노,
(xⅱ) C3- 8시클로알킬카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐아미노의 C3-8시클로알킬은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음),
(ⅹⅲ) 아릴카르보닐아미노,
(xⅳ) 포화 헤테로시클릴카르보닐아미노,
(xv) C1- 6알콕시카르보닐아미노(해당 C1- 6알콕시카르보닐아미노의 C1- 6알콕시는, C1- 6알콕시 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(xⅵ) C1- 6알콕시카르보닐(C1-6알킬)아미노,
(xⅶ) C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노의 C3-8시클로알콕시는, 1개의 C1-6알킬로 치환될 수도 있음),
(xⅷ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐아미노, 및
(xⅸ) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B22는,
(ⅰ) 히드록시,
(ⅱ) 카르바모일,
(ⅲ) 할로겐 원자,
(ⅳ) C1- 6알킬, 및
(ⅴ) C1- 6알콕시카르보닐아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B23은,
(ⅰ) C1- 6알콕시(해당 C1- 6알콕시는, 1개의 카르바모일로 치환될 수도 있음)
를 나타내고;
치환기군 B24'는,
(ⅰ) 옥소,
(ⅱ) 할로겐 원자,
(ⅲ) C1- 6알킬,
(ⅳ) C1- 6알킬카르보닐, 및
(ⅴ) C1- 6알콕시카르보닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B25는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐 및
(ⅱ) C1- 6알콕시카르보닐(해당 C1- 6알콕시카르보닐은, 1개의 아릴로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A31'는,
(ⅰ) 아미노,
(ⅱ) 할로C1 - 6알킬,
(ⅲ) C2- 6알케닐(해당 C2- 6알케닐은, 치환기군 B32에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅳ) 할로C1 - 6알콕시,
(ⅴ) 할로C1 - 6알킬술파닐,
(ⅵ) 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 포화 헤테로시클릴카르보닐은, 1 내지 2개의 C1-6알킬로 치환할 수도 있음),
(ⅶ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 치환기군 B35에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅷ) C3- 8시클로알킬술포닐,
(ⅸ) 아릴술포닐(해당 아릴술포닐은, 1개의 C1- 6알킬로 치환될 수도 있음),
(ⅹ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐, 및
(xⅰ) C1- 6알콕시카르보닐아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A32는,
(ⅰ) 할로겐 원자,
(ⅱ) C1- 6알킬,
(ⅲ) 할로C1 - 6알킬, 및
(ⅳ) C1- 6알콕시
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B32는,
(ⅰ) 아릴
을 나타내고;
치환기군 B35는,
(ⅰ) C3- 8시클로알킬,
(ⅱ) 포화 헤테로시클릴, 및
(ⅲ) 포화 헤테로시클릴카르보닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A41'는,
(ⅰ) 할로C1 - 6알킬,
(ⅱ) 트리아졸릴,
(ⅲ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C3- 8시클로알킬로 치환될 수도 있음), 및
(ⅳ) C1- 6알킬카르보닐아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A51은,
(ⅰ) 할로겐 원자 및
(ⅱ) C1- 6알킬
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B61은,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐아미노 및
(ⅱ) C1- 6알킬카르보닐(C1-6알킬)아미노
로 이루어지는 군을 나타내고;
더욱 바람직한 환 A는,
(a) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 치환기군 A21"에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
(b) 페닐(해당 페닐은, 치환기군 A31"에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 1개의 할로겐 원자로 더 치환될 수도 있음),
(c) 피리딜(해당 피리딜은, 치환기군 A41"에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음), 또는
(d) 2,3-디히드로벤조푸란(해당 2,3-디히드로벤조푸란은, 1개의 할로겐 원자 및 2개의 C1-6알킬로 치환되어 있음)
이며;
여기서, 치환기군 A21"는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐(해당 C1- 6알킬카르보닐은, 치환기군 B21"에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅱ) C3- 8시클로알킬카르보닐(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
(ⅲ) C1- 6알콕시카르보닐,
(ⅳ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅴ) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅵ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
(ⅶ) C3- 8시클로알킬술포닐,
(ⅷ) 포화 헤테로시클릴술포닐[해당 포화 헤테로시클릴술포닐은, 치환기군 B25에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음], 및
(ⅸ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B21"는,
(ⅰ) 할로겐 원자,
(ⅱ) C3- 8시클로알킬(해당 C3- 8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음),
(ⅲ) 아릴옥시,
(ⅳ) C3- 8시클로알킬카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐아미노의 C3- 8시클로알킬은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) 아릴카르보닐아미노,
(ⅵ) C1- 6알콕시카르보닐아미노(해당 C1- 6알콕시카르보닐아미노의 C1- 6알콕시는, 1개의 아릴로 치환될 수도 있음), 및
(ⅶ) C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노의 C3-8시클로알콕시는, 1개의 C1-6알킬로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B25는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐 및
(ⅱ) C1- 6알콕시카르보닐(해당 C1- 6알콕시카르보닐은, 1개의 아릴로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A31"는,
(ⅰ) 할로C1 - 6알킬,
(ⅱ) 할로C1 - 6알콕시,
(ⅲ) 할로C1 - 6알킬술파닐,
(ⅳ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 치환기군 B35"에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) C3- 8시클로알킬술포닐, 및
(ⅵ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B35"는,
(ⅰ) C3- 8시클로알킬 및
(ⅱ) 포화 헤테로시클릴카르보닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A41"는,
(ⅰ) 할로C1 - 6알킬 및
(ⅱ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C3- 8시클로알킬로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군
을 나타내고;
더욱 바람직한 환 A는,
(a) C1- 6알킬카르보닐 및 C1- 6알콕시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있는 피페리딘-4-일, 또는
(b) C1- 6알킬술포닐 및 C3-8시클로알킬술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있는 페닐
이며;
특히 바람직한 환 A는,
(a) 아세틸 및 메톡시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기에 의해 1위치가 치환되어 있는 피페리딘-4-일, 또는
(b) 메틸술포닐 및 시클로프로필술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기에 의해 3위치가 치환되어 있는 페닐
이다.
본 발명의 화합물 중 하나의 바람직한 형태는, 하기 식 [Ⅰ'-a]로 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
Figure pct00024
여기서, 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조, R1, R2, R3, 및 환 A의 바람직한 형태는, 상기에 기재한 바와 같다.
상기 식 [Ⅰ'-a]에 있어서, 보다 바람직한 형태는,
하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가, 하기 식 군 [V] 중 어느 구조
Figure pct00025
Figure pct00026
이며;
R1이, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 메틸이며;
R2가, 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸이며;
R3이, 수소 원자 또는 메틸이며;
환 A가,
(a) 피롤리딘-3-일(해당 피롤리딘-3-일은, C1- 6알킬술포닐, C3- 8시클로알킬술포닐, 및 디C1 - 6알킬아미노술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
(b) 피페리딘-3-일(해당 피페리딘-3-일은, 치환기군 A21"에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
(c) 피페리딘-4-일(해당 피페리딘-4-일은, 1개의 C1- 6알킬카르보닐로 치환되어 있음),
(d) 페닐(해당 페닐은, 치환기군 A31"에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 1개의 할로겐 원자로 더 치환될 수도 있음),
(e) 피리딜(해당 피리딜은, 치환기군 A41"에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음), 또는
(f) 2,3-디히드로벤조푸란(해당 2,3-디히드로벤조푸란은, 1개의 할로겐 원자 및 2개의 C1-6알킬로 치환되어 있음)
이며;
여기서, 치환기군 A21"는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐(해당 C1- 6알킬카르보닐은, 치환기군 B21"에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅱ) C3- 8시클로알킬카르보닐(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
(ⅲ) C1- 6알콕시카르보닐,
(ⅳ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅴ) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅵ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
(ⅶ) C3- 8시클로알킬술포닐,
(ⅷ) 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 포화 헤테로시클릴술포닐은, 치환기군 B25에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음), 및
(ⅸ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B21"는,
(ⅰ) 할로겐 원자,
(ⅱ) C3- 8시클로알킬(해당 C3- 8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음),
(ⅲ) 아릴옥시,
(ⅳ) C3- 8시클로알킬카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐아미노의 C3- 8시클로알킬은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) 아릴카르보닐아미노,
(ⅵ) C1- 6알콕시카르보닐아미노(해당 C1- 6알콕시카르보닐아미노의 C1- 6알콕시는, 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음), 및
(ⅶ) C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노의 C3-8시클로알콕시는, 1개의 C1-6알킬로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B25는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐 및
(ⅱ) C1- 6알콕시카르보닐(해당 C1- 6알콕시카르보닐은, 1개의 아릴로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A31"는,
(ⅰ) 할로C1 - 6알킬,
(ⅱ) 할로C1 - 6알콕시,
(ⅲ) 할로C1 - 6알킬술파닐,
(ⅳ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 치환기군 B35"에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) C3- 8시클로알킬술포닐, 및
(ⅵ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B35"는,
(ⅰ) C3- 8시클로알킬 및
(ⅱ) 포화 헤테로시클릴카르보닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A41"는,
(ⅰ) 할로C1 - 6알킬 및
(ⅱ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C3- 8시클로알킬로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군
을 나타내는 경우이다.
상기 식 [Ⅰ'-a]에 있어서, 더욱 바람직한 형태는,
하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가, 하기 식 [VI]의 구조
Figure pct00027
Figure pct00028
이며;
R1이, 수소 원자 또는 메틸이며;
R2가, 수소 원자 또는 불소 원자이며;
R3이, 수소 원자이며;
환 A가,
(a) 1개의 C1- 6알킬카르보닐로 치환되어 있는 피페리딘-4-일, 또는
(b) C1- 6알킬술포닐 및 C3- 8시클로알킬술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있는 페닐
인 경우이다.
상기 식 [Ⅰ'-a]에 있어서, 특히 바람직한 형태는,
하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가, 하기 식 [VI]의 구조
Figure pct00029
Figure pct00030
이며;
R1이, 수소 원자 또는 메틸이며, R2가, 수소 원자 또는 불소 원자이며,
이때, R1 및 R2의 한쪽이, 수소 원자이며,
R3이, 수소 원자이며;
환 A가,
(a) 1개의 아세틸에 의해 1위치가 치환되어 있는 피페리딘-4-일, 또는
(b) 메틸술포닐 및 시클로프로필술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기에 의해 3위치가 치환되어 있는 페닐
인 경우이다.
본 발명의 화합물 중 다른 바람직한 형태는, 하기 식 [I-a]로 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
Figure pct00031
여기서, R1, R2, R3, 및 환 A의 바람직한 형태는, 상기에 기재한 바와 같다.
상기 식 [I-a]에 있어서, 보다 바람직한 형태는,
R1이, 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸이며;
R2가, 수소 원자 또는 불소 원자이며;
R3이, 수소 원자 또는 메틸이며;
환 A가,
(a) 피롤리딘-3-일(해당 피롤리딘-3-일은, C1- 6알킬술포닐, C3- 8시클로알킬술포닐, 및 디C1 - 6알킬아미노술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
(b) 피페리딘-3-일(해당 피페리딘-3-일은, 치환기군 A21"에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
(c) 피페리딘-4-일(해당 피페리딘-4-일은, 1개의 C1- 6알킬카르보닐로 치환되어 있음),
(d) 페닐(해당 페닐은, 치환기군 A31"에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 1개의 할로겐 원자로 더 치환될 수도 있음),
(e) 피리딜(해당 피리딜은, 치환기군 A41"에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음), 또는
(f) 2,3-디히드로벤조푸란(해당 2,3-디히드로벤조푸란은, 1개의 할로겐 원자 및 2개의 C1-6알킬로 치환되어 있음)
이며;
여기서, 치환기군 A21"는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐(해당 C1- 6알킬카르보닐은, 치환기군 B21"에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅱ) C3- 8시클로알킬카르보닐(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
(ⅲ) C1- 6알콕시카르보닐,
(ⅳ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅴ) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐,
(ⅵ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
(ⅶ) C3- 8시클로알킬술포닐,
(ⅷ) 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 포화 헤테로시클릴술포닐은, 치환기군 B25에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음), 및
(ⅸ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B21"는,
(ⅰ) 할로겐 원자,
(ⅱ) C3- 8시클로알킬(해당 C3- 8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음),
(ⅲ) 아릴옥시,
(ⅳ) C3- 8시클로알킬카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐아미노의 C3- 8시클로알킬은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) 아릴카르보닐아미노,
(ⅵ) C1- 6알콕시카르보닐아미노(해당 C1- 6알콕시카르보닐아미노의 C1- 6알콕시는, 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음), 및
(ⅶ) C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노의 C3-8시클로알콕시는, 1개의 C1-6알킬로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B25는,
(ⅰ) C1- 6알킬카르보닐 및
(ⅱ) C1- 6알콕시카르보닐(해당 C1- 6알콕시카르보닐은, 1개의 아릴로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A31"는,
(ⅰ) 할로C1 - 6알킬,
(ⅱ) 할로C1 - 6알콕시,
(ⅲ) 할로C1 - 6알킬술파닐,
(ⅳ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 치환기군 B35"에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
(ⅴ) C3- 8시클로알킬술포닐, 및
(ⅵ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 B35"는,
(ⅰ) C3- 8시클로알킬 및
(ⅱ) 포화 헤테로시클릴카르보닐
로 이루어지는 군을 나타내고;
치환기군 A41"는,
(ⅰ) 할로C1 - 6알킬 및
(ⅱ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C3- 8시클로알킬로 치환될 수도 있음)
로 이루어지는 군
을 나타내는 경우이다.
상기 식 [I-a]에 있어서, 더욱 바람직한 형태는,
R1이, 수소 원자 또는 메틸이며;
R2가, 수소 원자 또는 불소 원자이며;
R3이, 수소 원자이며;
환 A가,
(a) 1개의 C1- 6알킬카르보닐로 치환되어 있는 피페리딘-4-일, 또는
(b) C1- 6알킬술포닐 및 C3- 8시클로알킬술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있는 페닐
인 경우이다.
상기 식 [I-a]에 있어서, 특히 바람직한 형태는,
R1이, 수소 원자 또는 메틸이며, R2가, 수소 원자 또는 불소 원자이며,
이때, R1 및 R2의 한쪽이, 수소 원자이며,
R3이, 수소 원자이며;
환 A가,
(a) 1개의 아세틸에 의해 1위치가 치환되어 있는 피페리딘-4-일, 또는
(b) 메틸술포닐 및 시클로프로필술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기에 의해 3위치가 치환되어 있는 페닐
인 경우이다.
본 발명의 화합물 중 하나의 바람직한 형태는, 하기 식 [Ⅰ'-b]로 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
Figure pct00032
여기서, 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조, R1, R2, 및 환 A의 바람직한 형태는, 상기에 기재한 바와 같다.
식 [Ⅰ'-b]에 있어서, 더욱 바람직한 형태는,
하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가, 하기 식 [VI]의 구조
Figure pct00033
Figure pct00034
이며;
R1이, 수소 원자, 염소 원자, 또는 메틸이며;
R2가, 수소 원자 또는 불소 원자이며;
환 A가,
피페리딘-4-일(해당 피페리딘-4-일은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐로 치환되어 있음), 또는
산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴
인 경우이다.
식 [Ⅰ'-b]에 있어서, 더욱 바람직한 형태는,
하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가, 하기 식 [VI]의 구조
Figure pct00035
Figure pct00036
이며;
R1이, 수소 원자 또는 메틸이며;
R2가, 수소 원자이며;
환 A가,
1개의 C1- 6알콕시카르보닐로 치환되어 있는 피페리딘-4-일
인 경우이다.
상기 식 [Ⅰ'-b]에 있어서, 특히 바람직한 형태는,
하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가, 하기 식 [VI]의 구조
Figure pct00037
Figure pct00038
이며;
R1이, 수소 원자 또는 메틸이며;
R2가, 수소 원자이며;
환 A가,
1개의 메톡시카르보닐에 의해 1위치가 치환되어 있는 피페리딘-4-일
인 경우이다.
본 발명의 화합물 중 다른 바람직한 형태는, 하기 식 [I-b]로 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
Figure pct00039
여기서, R1, R2, 및 환 A의 바람직한 형태는, 상기에 기재한 바와 같다.
식 [I-b]에 있어서, 더욱 바람직한 형태는,
R1이, 수소 원자 또는 메틸이며;
R2가, 수소 원자 또는 불소 원자이며;
환 A가,
피페리딘-4-일(해당 피페리딘-4-일은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐로 치환되어 있음)
인 경우이다.
식 [I-b]에 있어서, 더욱 바람직한 형태는,
R1이, 수소 원자 또는 메틸이며;
R2가, 수소 원자이며;
환 A가,
1개의 C1- 6알콕시카르보닐로 치환되어 있는 피페리딘-4-일
인 경우이다.
상기 식 [I-b]에 있어서, 특히 바람직한 형태는,
R1이, 수소 원자 또는 메틸이며;
R2가, 수소 원자이며;
환 A가,
1개의 메톡시카르보닐에 의해 1위치가 치환되어 있는 피페리딘-4-일
인 경우이다.
본 발명의 화합물 중 하나의 바람직한 형태는, 하기 식 [Ⅰ'-c]로 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
Figure pct00040
여기서, 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조, R1, R2, 및 환 A의 바람직한 형태는, 상기에 기재한 바와 같다.
본 발명의 화합물 중 다른 바람직한 형태는, 하기 식 [I-c]로 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
Figure pct00041
여기서, R1, R2, 및 환 A의 바람직한 형태는, 상기에 기재한 바와 같다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 형태는, 하기 식 [Ⅰ'-d]로 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
Figure pct00042
여기서, 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조, R1, R2, W, 및 환 A의 바람직한 형태는, 상기에 기재한 바와 같다.
상기 식 [Ⅰ'-d]에 있어서, 더욱 바람직한 형태는,
하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가, 하기 식 [VI]의 구조
Figure pct00043
Figure pct00044
이며;
R1이, 수소 원자 또는 메틸이며;
R2가, 수소 원자 또는 불소 원자이며;
W가, C1- 2알칸디일이며;
환 A가,
(a) C1- 6알킬카르보닐 및 C1- 6알콕시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있는 피페리딘-4-일, 또는
(b) C1- 6알킬술포닐 및 C3- 8시클로알킬술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있는 페닐
인 경우이다.
상기 식 [Ⅰ'-d]에 있어서, 더욱 바람직한 형태는,
하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가, 하기 식 [VI]의 구조
Figure pct00045
Figure pct00046
이며;
R1이, 수소 원자 또는 메틸이며,
R2가, 수소 원자 또는 불소 원자이며,
이때, R1 및 R2의 한쪽이, 수소 원자이며;
W가, 메탄디일 또는 에탄-1,2-디일이며;
환 A가,
(a) 아세틸 및 메톡시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기에 의해 1위치가 치환되어 있는 피페리딘-4-일, 또는
(b) 메틸술포닐 및 시클로프로필술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기에 의해 3위치가 치환되어 있는 페닐
인 경우이다.
본 발명의 화합물 중 다른 바람직한 형태는, 하기 식 [I-d]로 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
Figure pct00047
여기서, R1, R2, W 및 환 A의 바람직한 형태는, 상기에 기재한 바와 같다.
상기 식 [I-d]에 있어서, 더욱 바람직한 형태는,
R1이, 수소 원자 또는 메틸이며;
R2가, 수소 원자 또는 불소 원자이며;
W가, C1- 2알칸디일이며;
환 A가,
(a) C1- 6알킬카르보닐 및 C1- 6알콕시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있는 피페리딘-4-일, 또는
(b) C1- 6알킬술포닐 및 C3- 8시클로알킬술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있는 페닐
인 경우이다.
상기 식 [I-d]에 있어서, 더욱 바람직한 형태는,
R1이, 수소 원자 또는 메틸이며,
R2가, 수소 원자 또는 불소 원자이며,
이때, R1 및 R2의 한쪽이, 수소 원자이며;
W가, 메탄디일 또는 에탄-1,2-디일이며;
환 A가,
(a) 아세틸 및 메톡시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기에 의해 1위치가 치환되어 있는 피페리딘-4-일, 또는
(b) 메틸술포닐 및 시클로프로필술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기에 의해 3위치가 치환되어 있는 페닐
인 경우이다.
상기 식 [I-d] 또는 [Ⅰ'-d]에 있어서, 특히 바람직한 형태는,
이하에 나타내는 화합물
인 경우이다:
Figure pct00048
.
상기 식 [I-d] 또는 [Ⅰ'-d]에 있어서, 다른 특히 바람직한 형태는,
이하에 나타내는 화합물
인 경우이다:
Figure pct00049
.
상기 식 [I-d] 또는 [Ⅰ'-d]에 있어서, 다른 특히 바람직한 형태는,
이하에 나타내는 화합물
인 경우이다:
Figure pct00050
.
상기 식 [I-d] 또는 [Ⅰ'-d]에 있어서, 다른 특히 바람직한 형태는,
이하에 나타내는 화합물
인 경우이다:
Figure pct00051
.
상기 식 [I-d] 또는 [Ⅰ'-d]에 있어서, 다른 특히 바람직한 형태는,
이하에 나타내는 화합물
인 경우이다:
Figure pct00052
.
상기 식 [I-d] 또는 [Ⅰ'-d]에 있어서, 다른 특히 바람직한 형태는,
이하에 나타내는 화합물
인 경우이다:
Figure pct00053
.
상기 식 [I-d] 또는 [Ⅰ'-d]에 있어서, 다른 특히 바람직한 형태는,
이하에 나타내는 화합물
인 경우이다:
Figure pct00054
.
본 발명의 화합물은, 피라졸릴 등의 아졸로 치환된 피리딘을 기본 골격으로서 갖는 화합물이며, 그의 제약학적으로 허용되는 염이어도 된다.
본 발명의 화합물에는 호변이성체도 포함된다. 호변이성체의 예로서, 하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가, 하기 식 [VI]의 구조
Figure pct00055
Figure pct00056
인 화합물(이하, 화합물 [I]이라고 기재함) 및 그 호변이성체(이하, 화합물 [I-α]라고 기재함)를 이하에 나타낸다.
Figure pct00057
제약학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염, 황산염, 질산염과 같은 무기산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염과 같은 술폰산염, 옥살산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레산염, 숙신산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 만델산염, 아스코르브산염, 락트산염, 글루콘산염, 말산염과 같은 유기산염 등의 산부가염, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염, 또는, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 무기염 혹은 암모늄염, 트리에틸아민염, 디이소프로필아민염, 시클로헥실아민염과 같은 유기 염기와의 염을 들 수 있다. 또한, 염에는, 함수염이 포함된다.
본 발명의 화합물은, 비대칭 중심을 갖는 것이 있으며, 그 경우 다양한 광학 이성체가 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물은, (R) 및 (S)의 각각의 광학 활성체로서, 및 라세미체 또는 (RS) 혼합물로서 존재할 수 있다. 또한, 비대칭 중심을 2개 이상 갖는 화합물의 경우에는, 또한 각각의 광학 이성에 의한 디아스테레오머도 존재한다. 본 발명의 화합물은, 이들 모든 형태를, 임의의 비율로 포함하는 혼합물도 포함한다. 예를 들어, 디아스테레오머는 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어 분별 결정법 등에 의해 분리할 수 있으며, 또한, 광학 활성체는 이 목적을 위해 잘 알려진 유기화학적 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에는, cis체, trans체 등의 기하이성체가 존재하는 경우가 있다. 또한, 본 발명의 화합물은, 호변이성을 갖고, 다양한 호변이성체가 존재한다. 본 발명의 화합물은, 그들의 이성체, 및 그들의 이성체를 임의의 비율로 포함한 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우, 그들도 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 범위 내에 포함된다.
20-HETE 산생 효소란, 아라키돈산의 ω위치 수산화를 촉매하고, 아라키돈산을 기질로서 20-HETE를 산생하는 시토크롬 P4504A11, 4F2를 의미한다.
그런데, 전술한 바와 같이, 20-HETE는 생체 내에서 다채로운 작용을 하고 있으며, 다발성 낭포신의 병태 형성이나, 각종 뇌혈관 질환, 신장질환, 순환기질환 등의 병태에 관여하고 있다.
따라서, 20-HETE를 산생하는 효소를 저해함으로써, 다발성 낭포신, 다발성 낭포신에 관련된 질환, 다발성 낭포신에 관련된 증상을 예방 또는 개선할 수 있다. 또한, 고혈압, 뇌혈관 질환, 허혈성 심질환, 만성신부전, 동맥경화, 지방간, 암을 예방 또는 개선할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 20-HETE를 산생하는 효소를 저해하는 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 20-HETE 산생 효소 저해제, 또는 다발성 낭포신의 예방 또는 개선제의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 고혈압, 뇌혈관 질환, 허혈성 심질환, 만성신부전, 동맥 경화, 지방간, 암의 예방 또는 개선제의 유효 성분으로서 사용할 수도 있다.
여기서, 「다발성 낭포신」에는, 유전자 변이에 의해 양측 신장에 다수의 낭포가 진행성으로 발생 및 증대하는 「상염색체 우성 다발성 낭포신」과 「상염색체열성 다발성 낭포신」이 포함된다. 「다발성 낭포신에 관련된 질환」에는, 만성신부전, 고혈압, 혈관장애, 간장 및 췌장의 낭포, 요로 감염증, 간담도계 감염증, 요로결석 등을 들 수 있다. 또한, 「다발성 낭포신에 관련된 증상」으로서는, 동통, 혈뇨, 복부팽만이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물 20-HETE를 산생하는 효소를 저해하는 작용을 평가하기 위해서는, 예를 들어 후술하는 본 명세서의 시험예에 기재한 방법 등, 공지된 방법에 따라서 행할 수 있다.
본 발명에 따른 의약에 대하여, 함유하는 본 발명의 화합물인 20-HETE를 산생하는 효소를 저해하는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 단독으로, 또는 약학적 혹은 약제학적으로 허용되는 첨가제와 함께 투여할 수 있다.
첨가제로서는, 상용의 부형제 또는 희석제, 그리고, 필요에 따라 일반적으로 사용되는 결합제, 붕괴제, 윤활제, 피복제, 당의제, pH 조정제, 용해제 또는 수성 혹은 비수성 용매를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 물, 유당, 덱스트로오스, 프럭토스, 자당, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 전분, 옥수수 전분, 껌, 젤라틴, 알기네이트, 규산칼슘, 인산칼슘, 셀룰로오스, 물 시럽, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알킬파라히드록시벤조에이트, 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 한천, 펙틴, 아라비아고무, 글리세린, 참기름, 올리브유, 대두유 카카오버터, 에틸렌글리콜, 저점도 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L), 미결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC-Na) 등이나 그 밖에 상용되는 것을 들 수 있다.
본 발명에 따른 의약은, 고체 조성물, 액체 조성물 및 그 밖의 조성물 중 어느 형태여도 되며, 필요에 따라 최적의 것이 선택된다.
본 발명에 따른 의약은, 본 발명의 화합물에, 전술한 첨가제를 첨가하고, 상용의 제제 기술에 의해, 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분제, 산제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제 등으로 조제할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 의약은, 본 발명의 화합물과, α, β 혹은 γ-시클로덱스트린 또는 메틸화 시클로덱스트린 등으로 포접 화합물을 형성시켜 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 의약은, 본 발명의 화합물과 병용 가능한 화합물에 대하여, 단일의 제제(배합제), 또는 따로따로 제제화하여 얻어지는 2종 이상의 제제(병용제)로 할 수 있다.
이들 화합물을 따로따로 제제화하여 2종 이상의 제제로 하는 경우에는, 개개의 제제를 동시 또는 일정한 시간 간격을 두고 투여하는 것이 가능하다. 이 경우, 어느 쪽을 먼저 투여해도 상관없다. 당해 2종 이상의 제제는, 1일 각각 상이한 횟수로 투여할 수도 있다. 또한, 당해 2종 이상의 제제는, 상이한 경로로 투여할 수도 있다.
이들 화합물을 따로따로 제제화하여 2종의 제제로 하는 경우에는, 동시에 또는 극히 짧은 간격으로 투여하는 경우도 있으며, 예를 들어 시판 중인 의약의 첨부 문서나 판매 팸플릿 등의 문서에, 각각을 병용하는 취지를 기재하는 것이 바람직하다.
또한, 이들 유효 성분을 따로따로 제제화하여 2종의 제제를 포함하는 키트의 형태로 하는 것도 바람직하다.
본 발명의 화합물을 20-HETE 산생 효소 저해제 등으로서 사용하는 경우에는, 본 발명의 화합물을 그대로 경구 투여해도 된다. 또한, 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 제로서 경구 투여해도 된다.
본 발명의 화합물을 다발성 낭포신의 예방 또는 개선제 등으로서 사용하는 경우에는, 본 발명의 화합물을 그대로 경구 투여해도 된다. 또한, 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 제로서 경구 투여해도 된다.
본 발명의 화합물 투여량은, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상 등에 따라서도 상이하지만, 예를 들어 성인인 환자에게 경구 투여하는 경우, 통상 1회 량으로서 0.1㎎ 내지 1000㎎, 바람직하게는 1㎎ 내지 200㎎이며, 이 양을, 1일 1회 내지 3회, 또는 2일 내지 3일에 1회 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물 중 제제의 제조예를 이하에 나타낸다.
제제예 1
이하의 성분을 함유하는 과립제를 제조한다.
성분: 식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 유당, 옥수수 전분, HPC-L.
식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 유당을 체로 통과시킨다. 옥수수 전분을 체로 통과시킨다. 이들을 혼합기로 혼합한다. 혼합말에 HPC-L 수용액을 첨가하고, 반죽, 조립(압출 조립)한 후, 건조한다. 얻어진 건조 과립을 진동 체로 걸러 과립제를 얻는다.
제제예 2
이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 산제를 제조한다.
성분: 식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 유당, 옥수수 전분, 스테아르산 마그네슘.
식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 유당을 체로 통과시킨다. 옥수수 전분을 체로 통과시킨다. 이들과 스테아르산 마그네슘을 혼합기로 혼합하고, 산제를 얻는다. 얻어진 산제는 캡슐에 충전할 수 있다.
제제예 3
이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 과립제를 제조한다.
성분: 식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 유당, 옥수수 전분, HPC-L.
식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 유당을 체로 통과시킨다. 옥수수 전분을 체로 통과시킨다. 이들을 혼합기로 혼합한다. 혼합말에 HPC-L 수용액을 첨가하고, 반죽, 조립한 후, 건조한다. 얻어진 건조 과립을 진동 체로 걸러 정립하고, 과립을 얻는다. 얻어진 과립은 캡슐에 충전할 수 있다.
제제예 4
이하의 성분을 함유하는 정제를 제조한다.
성분: 식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 유당, 미결정 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘, CMC-Na.
식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 유당과 미결정 셀룰로오스, CMC-Na를 체로 통과시키고, 혼합한다. 혼합말에 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 제제용 혼합말을 얻는다. 본 혼합말을 직접 압축하여 정제를 얻는다.
이하, 본 발명에 따른 화합물 [Ⅰ']의 제조 방법을 상세히 설명하지만, 제조 방법은 예시된 것으로 특별히 한정되지 않는다. 또한, 반응에 사용하는 용매에 있어서도, 각 반응을 저해하지 않는 용매이면 되며, 특히 하기 기재로 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물 [Ⅰ']는, 자체 공지된 방법, 예를 들어 이하에 나타내는 제조법 1 내지 9, 11,18 내지 32, 또는 이들에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 [Ⅰ']의 제조에 있어서는, 각 제조법에서의 각각의 공정의 순서를, 적절히 교체하는 것이 가능하다.
또한, 이하의 각 제조 방법에 있어서, 원료 화합물은 염으로서 사용해도 되며, 염으로서는, 예를 들어 전술한 「제약학적으로 허용되는 염」을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 [Ⅰ'] 중, 하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가 하기 식 [VI]의 구조인 화합물(화합물 [I])의 제조 방법을 제조법 1 내지 9, 11에, 본 발명 화합물 [Ⅰ']의 제조 방법을 제조법 18 내지 32에 나타낸다.
Figure pct00058
Figure pct00059
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체인 화합물 [1-e]는, 예를 들어 하기 제조법 1 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 1:
Figure pct00060
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4는 전술한 정의와 동일하며,
X는 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 나타내고,
G는 보론산, 보론산 에스테르, 또는 보론산 N-메틸이미노이아세트산(MIDA)에스테르를 나타낸다.
또한, Pro1은 히드록시의 보호기, 예를 들어 (ⅰ) 벤질, 4-메톡시벤질 등(히드록시와 하나가 되어 벤질에테르 구조를 형성하는 보호기. 본 명세서에서는 「벤질에테르계 보호기」라 칭하기도 함), (ⅱ) 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐 등(히드록시와 하나가 되어 아세탈 구조를 형성하는 보호기. 본 명세서에서는 「아세탈계 보호기」라 칭하기도 함), (ⅲ) 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 등(히드록시와 하나가 되어 실릴 에테르 구조를 형성하는 보호기. 본 명세서에서는 「실릴 에테르계 보호기」라 칭하기도 함)을 나타내고,
Pro2는 피라졸릴에 대표되는 아졸류의 보호기, 예를 들어 테트라히드로피라닐, 트리페닐메틸, 벤질, tert-부틸 등을 나타냄]
[공정 1-1]
본 공정은, 화합물 [1-a]의 히드록시를 보호기 Pro1에 의해 보호함으로써, 화합물 [1-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis, 제4판, 2007년, G. M. Wuts, T. W. Greene편)에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 1-2]
본 공정은, 화합물 [1-b]와 화합물 [1-c]를 반응시킴으로써, 화합물 [1-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 소위 스즈키-미야우라 커플링 반응이며, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하, 문헌(Tetrahedron Letters, 제20권, 3437 페이지, 1979년, Chemical reⅵews, 제95권, 2457 페이지, 1995년)에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 화합물 [1-c]의 양은, 화합물 [1-b] 1당량에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
팔라듐 촉매로서는, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 등을 들 수 있다. 사용되는 팔라듐 촉매의 양은, 화합물 [1-b] 1당량에 대해, 통상 0.001 내지 0.5당량이며, 바람직하게는 0.001 내지 0.3당량이다.
염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염 또는 그 수용액, 불화칼륨, 불화세슘, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은, 화합물 [1-b] 1당량에 대해, 통상 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
또한, 아세트산 구리 등의 구리염을 첨가제로서 사용해도 된다.
반응 용매로서는, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 에탄올 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
이들 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있고, 또한 마이크로파 조사하에서도 행할 수 있다.
또한, 전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물 [Ⅰ']에 호변이성체가 포함되는 것과 마찬가지로, 피라졸릴의 보호기 Pro2로 치환된 화합물 [1-d] 등에도 이성체가 포함되는 경우가 있다. 이성체의 예로서, 화합물 [1-d] 및 그 이성체 [1-d-α]를 이하에 나타낸다.
Figure pct00061
[공정 1-3]
본 공정은, 화합물 [1-d]의 히드록시의 보호기 Pro1을 탈보호함으로써, 화합물 [1-e]를 제조하는 방법이다.
(ⅰ) Pro1이 벤질, 4-메톡시벤질 등의 벤질에테르계 보호기인 경우, 본 반응은, 금속 촉매 및 수소원의 존재하, 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수 있다.
본 반응에 사용되는 금속 촉매로서는, 예를 들어 팔라듐-탄소, 수산화 팔라듐-탄소 등을 들 수 있다. 사용되는 금속 촉매의 양은 화합물 [1-d] 1당량에 대해 0.001 내지 1당량이며, 바람직하게는 0.01 내지 0.5당량이다.
본 반응에 사용되는 수소압은, 상압 내지 10기압이며, 바람직하게는 상압 내지 4기압이다.
본 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸 등을 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
(ⅱ) Pro1이 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐 등의 아세탈계 보호기인 경우, 본 반응은, 산 존재하, 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수 있다.
본 반응에 사용되는 산으로서는, 예를 들어 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 사용되는 산의 양은, 화합물 [1-d] 1당량에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 물, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
(ⅲ) Pro1이 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 등의 실릴에테르계 보호기인 경우, 본 반응은, 산 존재하에 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수 있다.
본 반응에 사용되는 산으로서는, 예를 들어 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 사용되는 산의 양은, 화합물 [1-d] 1당량에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 물 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
또한, 본 반응은, 불화물 이온 존재하에 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수도 있다.
본 반응에 사용되는 불화물 이온원으로서는, 예를 들어 불화칼륨, 테트라부틸암모늄플루오라이드 등을 들 수 있다. 사용되는 불화물 이온원의 양은, 화합물 [1-d] 1당량에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [1-e]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 1에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-a], [1-c]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I]인, 화합물 [2-c], [3-c], [4-f]는, 예를 들어 하기 제조법 2 내지 4, 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 2:
Figure pct00062
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, 환 A, Pro2는 전술한 정의와 동일하며,
W1은 C1- 3알칸디일을 나타내고,
LG1은 히드록시 또는 탈리기를 나타낸다.
LG1로 나타내는 「탈리기」는, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시 등의 C1- 6알킬술포닐옥시, 또는 p-톨루엔술포닐옥시 등의 아릴술포닐옥시를 나타냄]
[공정 2-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [2-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [2-b]를 제조하는 방법이다.
(ⅰ) 화합물 [2-a]의 LG1이 히드록시인 경우, 본 반응은 공지된 방법, 소위 미츠노부 반응(Synthesis, 1 페이지, 1981년)을 이용하여 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 화합물 [2-a]의 양은, 화합물 [1-e] 1당량에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 아조 화합물로서는, 예를 들어 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필, 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등을 들 수 있다. 사용되는 아조 화합물의 양은, 화합물 [1-e] 1당량에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 포스핀 화합물로서는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다. 사용되는 포스핀 화합물의 양은, 화합물 [1-e] 1당량에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
또한, 본 반응은 Tetrahedron Letters, 제36권, 2531페이지, 1995년, Tetrahedron Letters, 제37권, 2463페이지, 1996년에 기재된 방법을 이용하여 행할 수도 있다.
본 반응에 사용되는 시약으로서는, 예를 들어 시아노메틸렌트리메틸포스포란또는 시아노메틸렌트리부틸포스포란 등을 들 수 있다. 사용되는 시약의 양은, 화합물 [1-e] 1당량에 대해, 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매는, 전술한 미츠노부 반응과 동일한 것을 들 수 있다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
(ⅱ) 화합물 [2-a]의 LG1이 탈리기인 경우, 본 반응은, 염기의 존재하에서 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 화합물 [2-a]의 양은, 화합물 [1-e] 1당량에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[4,3,0]운데카-7-엔 등의 아민, 수소화나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, tert-부톡시칼륨 등의 알콕시알칼리 금속 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은, 화합물 [1-e] 1당량에 대해, 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
[공정 2-2]
(ⅰ) Pro2가 테트라히드로피라닐, 트리페닐메틸, tert-부틸로 대표되는 보호기일 때, 본 공정은, 화합물 [2-b]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건하에서 탈보호함으로써, 화합물 [2-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응에 있어서 사용되는 산으로서는, 예를 들어 염산이나 포름산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 사용되는 산의 양은, 화합물 [2-b] 1당량에 대해, 1당량 내지 용매량이며, 바람직하게는 1 내지 10당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 아세트산에틸, 1,4-디옥산 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 0℃ 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
(ⅱ) Pro2가 벤질로 대표되는 보호기일 때, 본 공정은 문헌(Tetrahedron Letters, 제43권, 399페이지, 2002년)에 기재된 방법에 따라, 산소 통기하에 염기를 작용시킴으로써 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, tert-부톡시칼륨 등의 알콕시알칼리 금속을 들 수 있으며, 사용되는 염기의 양은, 화합물 [2-b] 1당량에 대해, 2 내지 20당량이며, 바람직하게는 5 내지 15당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 0℃ 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [2-c]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 2에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e], [2-a]는, 전술한 제조법 1 혹은 이에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
제조법 3:
Figure pct00063
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, 환 A, LG1, Pro2는 전술한 정의와 동일함]
[공정 3-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [3-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [3-b]를 제조하는 방법이다.
(ⅰ) 환 A가, (a) C4- 6시클로알킬, (b) 4 내지 6원의 질소 함유 헤테로시클릴, (c) 상기 식 [Ⅱ-2]로 표시되는 기, (d) 상기 식 [Ⅱ-3]으로 표시되는 기, 또는 (e) 상기 식 [Ⅱ-4]로 표시되는 기인 경우, 본 반응은, 제조법 2의 공정 2-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
(ⅱ) 환 A가, (a) 페닐, (b) 피리딜, (c) 나프틸, (d) 2H-크로메닐, (e) 퀴놀릴, 또는 (f) 퀴녹살릴인 경우, 본 반응은, 문헌(Tetrahedron, 제40권, 1433페이지, 1984년)에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 3-2]
본 공정은, 화합물 [3-b]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건하에서 탈보호함으로써, 화합물 [3-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 2의 공정 2-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [3-c]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 3에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e], [3-a]는, 전술한 제조법 1 혹은 이에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
제조법 4:
Figure pct00064
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, 환 A, LG1, Pro2는 전술한 정의와 동일하며,
RA1은 C1- 6알킬, C3- 8알킬, 또는 아릴을 나타내고,
LG2는 히드록시 또는 탈리기를 나타낸다.
LG2로 나타내는 「탈리기」는, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시 등의 C1- 6알킬술포닐옥시, 또는 p-톨루엔술포닐옥시 등의 아릴술포닐옥시를 나타냄]
[공정 4-1]
본 공정은, 화합물 [4-a]와 화합물 [4-b]를 반응시킴으로써, 화합물 [4-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 염기 존재하에서 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 화합물 [4-b]의 양은, 화합물 [4-a] 1당량에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[4,3,0]운데카-7-엔 등의 아민, 수소화나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, tert-부톡시칼륨 등의 알콕시알칼리 금속 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은, 화합물 [4-a] 1당량에 대해, 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
[공정 4-2]
본 공정은, 화합물 [4-c]로부터, 화합물 [4-d]를 제조하는 방법이다.
(ⅰ) 화합물 [4-d]의 LG1이 히드록시인 경우, 본 반응은, 화합물 [4-c]에 환원제를 작용시킴으로써 행할 수 있다.
본 반응에 사용되는 환원제로서는, 예를 들어 수소화리튬알루미늄, 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화붕소나트륨, 디보란 등을 들 수 있다. 사용되는 환원제의 양은, 화합물 [4-c] 1당량에 대해, 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 크실렌 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
(ⅱ) 화합물 [4-d]의 LG1이 탈리기인 경우, 본 반응은, 본 [공정 4-2]의 (ⅰ)에 있어서 얻어진 화합물의 히드록시를, 또한 탈리기로 변환함으로써 행할 수 있다.
히드록시의 탈리기로의 변환에는, 관용의 방법을 이용하여 행할 수 있다. 예를 들어, 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 (a) 할로겐화 시약, 또는 (b) 염기의 존재하에 술폰산 에스테르화 시약을 반응시켜서, LG1이 탈리기인 화합물 [4-d]를 제조할 수 있다.
본 반응에 사용되는 (a) 할로겐화 시약으로서는, 예를 들어 염화티오닐, 염화 포스포릴 등을 들 수 있다. 사용되는 할로겐화 시약의 양은, 본 [공정 4-2]의 (ⅰ)에 있어서 얻어진 화합물 1당량에 대해, 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
또한, 상기 할로겐화 시약 대신에, 예를 들어 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, 사브롬화탄소, 또는 브롬 등의 할로겐원으로 되는 시약과 트리페닐포스핀 등의 포스핀 시약을 조합하여 사용해도 된다.
사용되는 할로겐원으로 되는 시약 및 포스핀 시약의 양은, 본 [공정 4-2]의 (ⅰ)에 있어서 얻어진 화합물 1당량에 대해, 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
또한, 본 반응에 사용되는 (b) 술폰산에스테르화 시약으로서는, 예를 들어 메탄술폰산클로라이드, 트리플루오로메탄술폰산클로라이드, p-톨루엔술폰산 클로라이드 등을 들 수 있다. 사용되는 술폰산에스테르화 시약의 양은, 본 [공정 4-2]의 (ⅰ)에 있어서 얻어진 화합물 1당량에 대해, 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은, 사용하는 술폰산 에스테르화 시약 1당량에 대해, 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
[공정 4-3]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [4-d]를 반응시킴으로써, 화합물 [4-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 2의 공정 2-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 4-4]
본 공정은, 화합물 [4-e]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건하에서 탈보호함으로써, 화합물 [4-f]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 2의 공정 2-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [4-f]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 4에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e], [4-a], [4-b]는, 전술한 제조법 1 혹은 이에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I]인, 화합물 [2-c], [3-c], [4-f]는, 예를 들어 하기 제조법 5 내지 7, 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
제조법 5:
Figure pct00065
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, 환 A, X, G, W1, LG1, Pro2는 전술한 정의와 동일함]
[공정 5-1]
본 공정은, 화합물 [1-a]와 화합물 [2-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [5-a]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 2의 공정 2-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 5-2]
본 공정은, 화합물 [5-a]와 화합물 [1-c]를 반응시킴으로써, 화합물 [2-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 1의 공정 1-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [2-b]는, 제조법 2의 공정 2-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 [2-c]로 유도할 수 있다.
또한, 상기 제조법 5에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-a], [2-a], [1-c]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
제조법 6:
Figure pct00066
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, 환 A, X, G, LG1, Pro2는 전술한 정의와 동일함]
[공정 6-1]
본 공정은, 화합물 [1-a]와 화합물 [3-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [6-a]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 3의 공정 3-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 6-2]
본 공정은, 화합물 [6-a]와 화합물 [1-c]를 반응시킴으로써, 화합물 [3-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 1의 공정 1-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [3-b]는, 제조법 3의 공정 3-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 [3-c]로 유도할 수 있다.
또한, 상기 제조법 6에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-a], [3-a], [1-c]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
제조법 7:
Figure pct00067
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, 환 A, X, G, LG1, Pro2는 전술한 정의와 동일함]
[공정 7-1]
본 공정은, 화합물 [1-a]와 화합물 [4-d]를 반응시킴으로써, 화합물 [7-a]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-3에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 7-2]
본 공정은, 화합물 [7-a]와 화합물 [1-c]를 반응시킴으로써, 화합물 [4-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 1의 공정 1-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [4-e]는, 제조법 4의 공정 4-4에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 [4-f]로 유도할 수 있다.
또한, 상기 제조법 7에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-a], [4-d], [1-c]는, 전술한 제조법 4 혹은 이에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 중, 화합물 [8-b]는, 예를 들어 하기 제조법 8 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 8:
Figure pct00068
[반응식 중,
R2, R3, R4, W, 환 A는 전술한 정의와 동일하며,
X1은, 할로겐 원자를 나타냄]
[공정 8-1]
본 공정은, 화합물 [8-a]와 할로겐화제를 반응시킴으로써 화합물 [8-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응에 있어서 사용되는 할로겐화제로서는, 예를 들어 Selectfluor(등록상표), N-플루오로벤젠술폰산이미드(NFSI), N-클로로숙신산이미드(NCS), N-브로모숙신산이미드(NBS), N-요오도숙신산이미드(NIS) 등을 들 수 있다. 사용되는 시약의 양은, 화합물 [8-a] 1당량에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 물 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 0℃ 내지 환류 온도에서, 1 내지 48시간에 행할 수 있다.
또한, 상기 제조법 8에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [8-a]는, 전술한 제조법 2 내지 7 혹은 이들에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 중, 화합물 [9-e], [9-g], [9-j], [9-m]은, 예를 들어 하기 제조법 9 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 9:
Figure pct00069
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, W, LG1, Pro2는 전술한 정의와 동일하며,
n은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
RB1, RB2, RB3, RB4는, 독립적으로 C1- 6알킬, C3- 8시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C1-6알콕시를 나타내고,
RC는 수소 원자 또는 C1- 6알킬을 나타낸다.
또한, Pro3은 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴 중의 질소 원자의 보호기, 예를 들어 (ⅰ) tert-부톡시카르보닐이나 (ⅱ) 벤질옥시카르보닐 등을 나타냄]
[공정 9-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [9-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [9-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 2의 공정 2-1, 제조법 3의 공정 3-1, 제조법 4의 공정 4-3에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 9-2]
본 공정은, 화합물 [9-b]의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴 중의 질소 원자의 보호기 Pro3을 탈보호함으로써 화합물 [9-c]를 제조하는 방법이다.
(ⅰ) 보호기 Pro3이 tert-부톡시카르보닐인 경우, 본 반응은, 산 존재하에 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 시약으로서는, 예를 들어 염산 등의 무기산이나 트리플루오로아세트산 등의 유기산을 들 수 있다. 사용되는 시약의 양은, 화합물 [9-b] 1당량에 대해, 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸 등을 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
또한 본 반응은, 루이스산 존재하에 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수도 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 시약으로서는, 예를 들어 트리플루오로메탄술폰산 트리메틸실릴, 트리플루오로메탄술폰산tert-부틸디메틸실릴 등을 들 수 있다. 사용되는 시약의 양은, 화합물 [9-b] 1당량에 대해, 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응의 첨가제로서 2,6-루티딘을 사용할 수 있다. 그 사용량은, 화합물 [9-b] 1당량에 대해, 1 내지 10당량이며, 바람직하게는 2 내지 5당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔 등을 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 -80℃ 내지 실온에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
(ⅱ) 보호기 Pro3이 벤질옥시카르보닐인 경우, 본 공정은, 금속 촉매 및 수소원의 존재하에 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 금속 촉매로서는 팔라듐-탄소를 들 수 있다. 사용되는 금속 촉매의 양은 화합물 [9-b] 1당량에 대해 0.1 내지 1당량이며, 바람직하게는 0.1 내지 0.5당량이다.
본 반응에 사용되는 수소압은, 상압 내지 10기압이며, 바람직하게는 상압 내지 4기압이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸 등을 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
[공정 9-3]
본 공정은, 화합물 [9-c]와 대응하는 카르복실산 또는 대응하는 산 클로라이드를 반응시킴으로써, 화합물 [9-d]를 제조하는 방법이다.
(ⅰ) 본 반응에 있어서 사용되는 시약이 카르복실산인 경우, 본 반응은 공지된 방법, 예를 들어 염기 및 첨가제의 존재하 또는 비존재하에 축합제를 사용해서 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 카르복실산의 양은, 화합물 [9-c] 1당량에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
축합제로서는, 예를 들어 O-(7-아자 벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HATU), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HBTU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(EDCI), 디시클로헥실카르보디이미드(CDI), (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄헥사플루오로인산염(PyBOP), 무수 프로필 포스폰산(T3P), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(DMT-MM) 등을 들 수 있다. 사용되는 축합제의 양은, 화합물 [9-c] 1당량에 대해, 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 첨가제로서는, 예를 들어N-히드록시 벤조트리아졸일수화물(HOBt), N-히드록시숙신이미드 등을 들 수 있다. 사용되는 첨가제의 양은, 화합물 [9-c] 1당량에 대해, 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은, 화합물 [9-c] 1당량에 대해, 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
본 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 0℃ 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
(ⅱ) 본 공정에서 사용되는 시약이 산 클로라이드인 경우, 본 반응은 공지된 방법, 예를 들어 염기의 존재하에서 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 산 클로라이드의 양은, 화합물 [9-c] 1당량에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸-4-아미노피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은, 화합물 [9-c] 1당량에 대해, 통상 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 0℃ 내지 실온에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
[공정 9-4]
본 공정은, 화합물 [9-d]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건하에서 탈보호함으로써, 화합물 [9-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 2의 공정 2-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [9-e]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
[공정 9-5]
본 공정은, 화합물 [9-c]와 대응하는 술포닐클로라이드를 반응시킴으로써, 화합물 [9-f]를 제조하는 방법이다.
본 반응에 있어서 사용되는 술포닐클로라이드의 양은, 화합물 [9-c] 1당량에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸-4-아미노피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은, 화합물 [9-c] 1당량에 대해, 통상 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 0℃ 내지 실온에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
[공정 9-6]
본 공정은, 화합물 [9-f]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건하에서 탈보호함으로써, 화합물 [9-g]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 2의 공정 2-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [9-g]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
[공정 9-7]
본 공정은, 화합물 [9-c]와 대응하는 이소시아네이트를 반응시킴으로써, 화합물 [9-h]를 제조하는 방법이다.
본 공정은, 염기 존재하 또는 비존재하에 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 이소시아네이트의 양은, 화합물 [9-c] 1당량에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸-4-아미노피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은, 화합물 [9-c] 1당량에 대해, 통상 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 0℃ 내지 실온에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
[공정 9-8]
본 공정은, 화합물 [9-h]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건하에서 탈보호함으로써, 화합물 [9-j]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 2의 공정 2-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [9-j]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
[공정 9-9]
본 공정은, 화합물 [9-c]와 대응하는 아민을 반응시킴으로써, 화합물 [9-k]를 제조하는 방법이다.
본 공정은, 염기 존재하에 4-니트로페닐클로로포르메이트, 디시클로헥실카르보디이미드(CDI), 트리포스겐 등을 작용시켜, 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 아민의 양은, 화합물 [9-c] 1당량에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸-4-아미노피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은, 화합물 [9-c] 1당량에 대해, 통상 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 4-니트로페닐클로로포르메이트 또는 디시클로헥실카르보디이미드(CDI)의 양은, 화합물 [9-c] 1당량에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세토니트릴 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 0℃ 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
[공정 9-10]
본 공정은, 화합물 [9-k]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건하에서 탈보호함으로써, 화합물 [9-m]을 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 2의 공정 2-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [9-m]은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 9에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e], [9-a]는, 전술한 제조법 1 혹은 이에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
공정 9-1 내지 9-10의 반응은, 피라졸릴을 보호기 Pro2에 의해 보호하지 않고 있어도 행할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 중, 화합물 [11-g]는, 예를 들어 하기 제조법 11 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 11:
Figure pct00070
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, W, LG1, Pro2는 전술한 정의와 동일하며,
RE1은 수소 원자 또는 C1- 6알킬카르보닐을 나타내고,
RE2는 수소 원자 또는 C1- 6알킬을 나타내고,
환 A1은 C4- 6시클로알킬 또는 페닐을 나타내고,
LG3은 탈리기를 나타내고,
Pro5는 아미노의 보호기를 나타낸다.
LG3으로 나타내는 「탈리기」는, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시 등의 C1- 6알킬술포닐옥시, 또는 p-톨루엔술포닐옥시 등의 아릴술포닐옥시를 나타낸다.
Pro5는, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 나타냄]
[공정 11-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [11-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [11-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 2의 공정 2-1, 제조법 3의 공정 3-1, 제조법 4의 공정 4-3에 기재한 방법, 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 11-2]
본 공정은, 화합물 [11-b]의 아미노의 보호기 Pro5를 탈보호함으로써 화합물 [11-c]를 제조하는 방법이다.
보호기 Pro5인 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등은, 제조법 9의 공정 9-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 11-3]
본 공정은, 화합물 [11-c]로부터 화합물 [11-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 9의 공정 9-3에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 11-4]
본 공정은, 화합물 [11-d]와 화합물 [11-e]를 반응시킴으로써 화합물, [11-f]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 11-5]
본 공정은, 화합물 [11-f]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건하에서 탈보호함으로써, 화합물 [11-g]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 2의 공정 2-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 11-6]
본 공정은, RE1, RE2가 모두 수소 원자인 화합물 [11-g]를, 화합물 [11-c]로부터 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 2의 공정 2-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 11-7]
본 공정은, RE2가 수소 원자인 화합물 [11-g]를, 화합물 [11-d]로부터 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 2의 공정 2-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [11-g]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 11에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e], [11-a], [11-e]는, 전술한 제조법 1 혹은 이에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
또한, 상기 제조법 2 내지 7에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [2-a], [3-a], [4-d]의 제조에 있어서는, 제조법 9 또는 11의 각각의 공정을 참고로 할 수도 있다.
이하에 나타내는 제조법 18 내지 24에서 얻어지는 화합물 [18-c], [19-c], [20-c], [21-c], [22-c], [23-e], [24-e]를 출발 물질로 하여, 제조법 2 내지 4, 8, 9 및 11에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 하기 식 [Ⅰ']로 유도할 수 있다. 또한, 제조 중간체 [19-b]에 있어서, Pro2를 갖지 않는 경우에는 제조법 2의 공정 2-2에 해당하는 공정을 생략할 수 있다.
Figure pct00071
본 발명의 화합물 [Ⅰ'] 중, 하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가 하기 식 [VⅢ]의 구조인 화합물의 제조 중간체인 화합물 [18-c]는, 예를 들어 하기 제조법 18 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00072
Figure pct00073
제조법 18:
Figure pct00074
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, X, Pro1, Pro2, G는 전술한 정의와 동일함]
[공정 18-1]
본 공정은, 화합물 [1-b]를 이용하여, 소위 크로스 커플링 반응에 의해 화합물 [18-b]를 합성하는 방법이다.
화합물 [18-a]를 이용하여, 제조법 1의 공정 1-2에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 [18-b]를 얻을 수 있다.
[공정 18-2]
본 공정은, 화합물 [18-b]의 히드록시의 보호기 Pro1을 탈보호함으로써, 화합물 [18-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 1의 공정 1-3에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [18-c]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물 [Ⅰ'] 중, 하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가 하기 식 [IX]로 표시되는 구조인 화합물의 제조 중간체인 화합물 [19-c]는, 예를 들어 하기 제조법 19 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00075
Figure pct00076
제조법 19:
Figure pct00077
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, X, Pro1, Pro2는 전술한 정의와 동일함]
[공정 19-1]
본 공정은, C-H 활성화 반응이며, 팔라듐(Ⅱ), 로듐(I), 이리듐(I), 루테늄(Ⅱ), 구리(Ⅱ), 철(Ⅱ) 등의 촉매를 사용하여, 적절한 배위자와 염기 존재하에 행할 수 있다.
본 반응에 사용되는 화합물 [19-a]의 양은, 화합물 [1-b] 1당량에 대해 0.5 내지 3당량이며, 바람직하게는 0.5 내지 1.5당량이다.
본 반응에 사용되는 촉매와 배위자의 조합으로서는, 예를 들어 아세트산팔라듐-부틸디-1-아다만틸포스핀, 아세트산철-바소페난트롤린, 요오드화구리-1,10-페난트롤린 등을 들 수 있다. 사용되는 촉매의 양은, 화합물 [1-b] 1당량에 대해, 통상 0.001 내지 1당량이며, 바람직하게는 0.005 내지 0.5당량이다. 또한, 사용되는 배위자의 양은, 화합물 [1-b] 1당량에 대해, 통상 0.0001 내지 2당량이며, 바람직하게는 0.01 내지 1당량이다.
본 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들어 탄산은(I), tert-부톡시 칼륨, tert-부톡시 나트륨 등의 염 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은, 화합물 [1-b] 1당량에 대해, 통상 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 사용되는 반응 용매로서는, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 톨루엔, 크실렌, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있고, 또한 마이크로파 조사하에서도 행할 수 있다.
[공정 19-2]
본 공정은, 화합물 [19-b]의 히드록시의 보호기 Pro1을 탈보호함으로써, 화합물 [19-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 1의 공정 1-3에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [19-c]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물 [Ⅰ'] 중, 하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가 하기 식 군 [X] 중 어느 구조인 화합물의 제조 중간체인 화합물 [20-c]는, 예를 들어 하기 제조법 20 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00078
Figure pct00079
제조법 20:
Figure pct00080
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, X, Pro1은 전술한 정의와 동일하며,
하기 식 [XI]로 표시되는 구조는 하기 식 군 [X] 중 어느 구조를 나타냄]
Figure pct00081
Figure pct00082
[공정 20-1]
본 공정은, 구리염과 염기의 존재하에 C-N 결합 형성을 수반하는 커플링 반응이다.
본 반응에 사용되는 화합물 [20-a]의 양은, 화합물 [1-b] 1당량에 대해 1 내지 3당량이며, 바람직하게는 1.2 내지 1.5당량이다.
본 반응에 사용되는 촉매로서는, 예를 들어 요오드화구리(I), 아세트산구리(Ⅱ) 등을 들 수 있다. 사용되는 촉매의 양은, 화합물 [1-b] 1당량에 대해, 통상 0.1 내지 1당량이며, 바람직하게는 0.1 내지 0.5당량이다.
염기로서는, 예를 들어 인산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속염을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은, 화합물 [1-b] 1당량에 대해, 통상 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
반응 용매로서는, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 톨루엔, 크실렌, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
이들 반응은, N,N'-디메틸에틸렌디아민 등의 2가의 아민을 첨가제로서 첨가해도 되며, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있고, 또한 마이크로파 조사하에서도 행할 수 있다.
[공정 20-2]
본 공정은, 화합물 [20-b]의 히드록시의 보호기 Pro1을 탈보호함으로써, 화합물 [20-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 1의 공정 1-3에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [20-c]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물 [Ⅰ'] 중, 하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가 하기 식 [XⅡ]의 구조인 화합물의 제조 중간체인 화합물 [21-c]는, 예를 들어 하기 제조법 21 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00083
Figure pct00084
제조법 21:
Figure pct00085
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, X, Pro1, Pro2, G는 전술한 정의와 동일함]
[공정 21-1]
본 공정은, 화합물 [1-b]와 화합물 [21-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [21-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 1의 공정 1-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 21-2]
본 공정은, 화합물 [21-b]의 히드록시의 보호기 Pro1을 탈보호함으로써, 화합물 [21-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 1의 공정 1-3에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [21-c]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물 [Ⅰ'] 중, 하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가 하기 식 [XⅢ]의 구조인 화합물의 제조 중간체인 화합물 [22-c]는, 예를 들어 하기 제조법 22 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00086
Figure pct00087
제조법 22:
Figure pct00088
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, X, Pro1은 전술한 정의와 동일함]
[공정 22-1]
본 공정은, 화합물 [1-b]와 화합물 [22-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [22-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 특허문헌(WO2008051406A2)에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
본 반응은 소위 Stille-Kelly 반응을 분자 간에 테러 커플링에 응용한 것이며, 팔라듐 촉매와 유기 디스타난 존재하에 행할 수 있다.
본 반응에 사용되는 촉매의 종류, 및 양으로서는, 제조법 1의 공정 1-2와 동일하거나 혹은 이에 준한다.
본 반응에 사용되는 유기 디스타난으로서는, 예를 들어 비스(트리메틸스타난), 비스(트리부틸스타난) 등을 들 수 있다. 사용되는 유기 디스타난의 양은, 화합물 [1-b]에 대해 1 내지 3당량이며, 바람직하게는 1 내지 1.5당량이다.
본 반응에 사용되는 반응 용매로서는, 예를 들어 톨루엔, 크실렌, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
이들 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있고, 또한 마이크로파 조사하에서도 행할 수 있다.
[공정 22-2]
본 공정은, 화합물 [22-b]의 히드록시의 보호기 Pro1을 탈보호함으로써, 화합물 [22-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 1의 공정 1-3에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [22-c]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I](화합물 [Ⅰ']에 있어서, 하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가 하기 식 [VI]의 구조인 화합물)의 제조 중간체인 화합물 [1-e] 중, R1이 디플루오로메틸인 화합물 [23-e]는, 예를 들어 하기 제조법 23 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00089
Figure pct00090
제조법 23:
Figure pct00091
[반응식 중,
R2, R3, R4, Pro1, Pro2는 전술한 정의와 동일함]
[공정 23-1]
본 공정은, 화합물 [23-a]를 위치 선택적으로 브롬화시킴으로써, 화합물 [23-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 8의 공정 8-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 23-2]
본 공정은, 화합물 [23-b]를 알킬 리튬 화합물과 반응시킨 후에, 생성하는 반응 중간체와 포름아미드 화합물과 반응시킴으로써, 화합물 [23-c]를 제조하는 방법이다.
화합물 [23-b]와의 반응에 있어서 사용되는 알킬 리튬 화합물로서는 n-부틸리튬을 들 수 있다. 사용되는 알킬 리튬 화합물의 양은, 화합물 [23-b] 1당량에 대해, 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 크실렌 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 -80℃ 내지 -50℃에서, 0.1 내지 1시간에 행할 수 있다.
생성하는 반응 중간체와의 반응에 있어서 사용되는 포름아미드 화합물로서는, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N-메톡시-N-메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 사용되는 포름아미드 화합물의 양은, 화합물 [23-b] 1당량에 대해, 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응은, 통상 -80℃ 내지 실온에서, 0.1 내지 24시간에 행할 수 있다.
[공정 23-3]
본 공정은, 화합물 [23-c]의 포르밀을 불소화시킴으로써 화합물 [23-d]를 제조하는 방법이다.
화합물 [23-c]와의 반응에 있어서 사용되는 불소화 시약으로서는, 예를 들어 테트라플루오로 황(IV), (N,N-디에틸아미노) 황 트리플루오라이드(DAST), 비스(2-메톡시에틸)아미노 황 트리플루오라이드(BAST)를 들 수 있다. 사용되는 불소화 시약의 양은, 화합물 [23-c] 1당량에 대해, 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 크실렌 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
[공정 23-4]
본 공정은, 화합물 [23-d]의 보호기 Pro1을 탈보호함으로써, 화합물 [23-e]를 제조하는 방법이다.
본 공정은 제조법 1의 공정 1-3 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [23-e]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 23에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [23-a]는, 전술한 제조법 1의 공정 1-1 및 1-2 또는 이들에 준하는 방법에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [Ⅰ'] 중, 하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가 하기 식 [XIV]의 구조인 화합물의 제조 중간체인 화합물 [24-e]는, 예를 들어 하기 제조법 24 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00092
Figure pct00093
제조법 24:
Figure pct00094
[반응식 중,
R2, R3, R4, Pro1은 전술한 정의와 동일함]
[공정 24-1]
본 공정은, 화합물 [24-a]의 히드록시를 보호기 Pro1에 의해 보호함으로써, 화합물 [24-b]를 제조하는 방법이다.
본 공정은 제조법 1의 공정 1-1 또는 이에 준하는 방법으로 행할 수 있다.
[공정 24-2]
본 공정은, 산성 조건하에 금속 시약을 사용하여 화합물 [24-b]의 니트로를 환원하고, 화합물 [24-c]를 제조하는 방법이다.
본 공정에서 사용되는 금속 시약으로서는, 예를 들어 철이나 아연, 주석 등을 들 수 있다. 사용되는 금속 시약의 양으로서는, 화합물 [24-b] 1당량에 대해 1 내지 10당량이며, 바람직하게는 2 내지 5당량이다.
본 공정에서 사용되는 산으로서는, 예를 들어 염산이나 염화암모늄 등을 들 수 있다. 사용되는 산의 양으로서는, 화합물 [24-b] 1당량에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜, 물, 테트라히드로푸란 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 환류 온도에서, 0.5 내지 8시간에 행할 수 있다.
[공정 24-3]
본 공정은, 염화트리알킬실릴 및 아민 존재하에 화합물 [24-c] 및 1,2-디포르밀히드라진으로부터 화합물 [24-d]를 제조하는 방법이다.
본 공정에서 사용되는 1,2-디포르밀히드라진의 양으로서는, 화합물 [24-c] 1당량에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 2 내지 4당량이다.
본 공정에서 사용되는 염화트리알킬실릴로서는, 예를 들어 염화트리메틸실릴, 염화트리에틸실릴, 염화트리이소프로필실릴 등을 들 수 있다. 사용되는 염화트리알킬실릴의 양으로서는, 화합물 [24-c] 1당량에 대해 4 내지 30당량이며, 바람직하게는 10 내지 20당량이다.
본 공정에서 사용되는 아민으로서는, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 사용되는 아민의 양으로서는, 화합물 [24-c] 1당량에 대해 2 내지 15당량이며, 바람직하게는 5 내지 10당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합해서 사용해도 되고, 또는 무용매로 반응을 행해도 된다.
본 반응은 통상 환류 온도에서, 0.5 내지 8시간에 행할 수 있다.
[공정 24-4]
본 공정은, 화합물 [24-d]의 히드록시의 보호기 Pro1을 탈보호함으로써, 화합물 [24-e]를 제조하는 방법이다.
본 공정은, 제조법 1의 공정 1-3과 마찬가지 혹은 이에 준하는 방법으로 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [24-e]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 24에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [24-a]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
상기 제조법 18 내지 24에서 얻어진 화합물 [18-c], [19-c], [20-c], [21-c], [22-c], [23-e], [24-e](하기 제조법 25에서의 화합물 [25-a])를 출발 물질로 하여, 제조법 2 내지 4, 8, 9, 11에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해, 화합물 [Ⅰ']를 합성할 수 있다.
제조법 25:
Figure pct00095
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, W, 환 A, 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조, Pro2, LG1은 전술한 정의와 같다.
또한, 하기 식 [XV]로 표시되는 구조는, 하기 식 군 [XVI] 중 어느 구조를 나타낸다.
Figure pct00096
Figure pct00097
[공정 25-1]
본 공정은, 화합물 [25-a]와 화합물 [25-b]를 반응시킴으로써, 화합물 [25-c]를 제조하는 방법이다.
(ⅰ) W가 C1- 3알칸디일인 화합물일 때, 제조법 2의 공정 2-1에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 [25-c]를 제조할 수 있다.
(ⅱ) W가 단결합인 화합물일 때, 제조법 3의 공정 3-1에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 [25-c]를 제조할 수 있다.
(ⅲ) W가 식 -O-CH2CH2-인 화합물일 때, 제조법 4의 공정 4-3에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 [25-c]를 제조할 수 있다.
[공정 25-2]
본 공정은, 화합물 [25-c]의 보호기 Pro2를 탈보호함으로써, 화합물 [Ⅰ']를 제조하는 방법이다.
예를 들어, 제조법 2의 공정 2-2에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 [Ⅰ']를 합성할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [Ⅰ']는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 5에서 얻어진 제조 중간체 [5-a]를 출발 물질로 하여, 제조법 5, 18 내지 22에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 [26-b], [26-c], [26-d], [26-e], 및 [26-f]를 제조할 수 있다.
제조법 26:
Figure pct00098
Figure pct00099
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, X, W1, 환 A, 식 [XV]로 표시되는 구조, 식 [XI]로 표시되는 구조, G, Pro2는 전술한 정의와 동일하다.
또한, 본 반응식에 있어서, 환 B는 보호기 Pro2에 의해 보호되어 있지 않아도 됨]
[공정 26-1]
본 공정은, 화합물 [5-a]와 화합물 [26-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [26-b]를 제조하는 방법이다.
(ⅰ) 하기 식 [XV]로 표시되는 구조가 하기 식 [XVI]의 구조일 때, 전술한 바와 같이, 제조법 5의 공정 5-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 [26-b]를 제조할 수 있다.
Figure pct00100
Figure pct00101
(ⅱ) 상기 식 [XV]로 표시되는 구조가 하기 식 군 [XVⅢ] 중 어느 구조일 때, 제조법 18의 공정 18-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 [26-b]를 제조할 수 있다.
Figure pct00102
[공정 26-2]
본 공정은, 화합물 [5-a]와 화합물 [19-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [26-c]를 제조하는 방법이다.
전술한 바와 같이, 제조법 19의 공정 19-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 [26-c]를 제조할 수 있다.
[공정 26-3]
본 공정은, 화합물 [5-a]와 화합물 [20-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [26-d]를 제조하는 방법이다.
전술한 바와 같이, 제조법 20의 공정 20-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 [26-d]를 제조할 수 있다.
[공정 26-4]
본 공정은, 화합물 [5-a]와 화합물 [21-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [26-e]를 제조하는 방법이다.
전술한 바와 같이, 제조법 21의 공정 21-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 [26-e]를 제조할 수 있다.
[공정 26-5]
본 공정은, 화합물 [5-a]와 화합물 [22-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [26-f]를 제조하는 방법이다.
전술한 바와 같이, 제조법 22의 공정 22-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 [26-f]를 제조할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [26-b], [26-c], [26-d], [26-e], 및 [26-f]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
화합물 [26-b], [26-c], [26-d], [26-e], 및 [26-f]는, 제조법 2의 공정 2-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 [Ⅰ']로 유도할 수 있다.
또한, 상기 제조법 6에서 얻어진 제조 중간체 [6-a]를 출발 물질로 하여, 제조법 6, 18 내지 22에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 [27-a], [27-b], [27-c], [27-d], 및 [27-e]를 제조할 수 있다.
제조법 27:
Figure pct00103
Figure pct00104
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, X, 환 A, 식 [XV]로 표시되는 구조, 식 [XI]로 표시되는 구조, G, Pro2는 전술한 정의와 동일하다.
또한, 본 반응식에 있어서, 환 B는 보호기 Pro2에 의해 보호되어 있지 않아도 됨]
[공정 27-1]
본 공정은, 화합물 [6-a]와 화합물 [26-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [27-a]를 제조하는 방법이다.
(ⅰ) 하기 식 [XV]로 표시되는 구조가 하기 식 [XVI]의 구조일 때, 전술한 바와 같이, 제조법 6의 공정 6-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 [27-a]를 제조할 수 있다.
Figure pct00105
Figure pct00106
(ⅱ) 상기 식 [XV]로 표시되는 구조가 하기 식 군 [XVⅢ] 중 어느 구조일 때, 제조법 18의 공정 18-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 [27-a]를 제조할 수 있다.
Figure pct00107
[공정 27-2]
본 공정은, 화합물 [6-a]와 화합물 [19-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [27-b]를 제조하는 방법이다.
전술한 바와 같이, 제조법 19의 공정 19-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 [27-b]를 제조할 수 있다.
[공정 27-3]
본 공정은, 화합물 [6-a]와 화합물 [20-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [27-c]를 제조하는 방법이다.
전술한 바와 같이, 제조법 20의 공정 20-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 [27-c]를 제조할 수 있다.
[공정 27-4]
본 공정은, 화합물 [6-a]와 화합물 [21-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [27-d]를 제조하는 방법이다.
전술한 바와 같이, 제조법 21의 공정 21-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 [27-d]를 제조할 수 있다.
[공정 27-5]
본 공정은, 화합물 [6-a]와 화합물 [22-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [27-e]를 제조하는 방법이다.
제조법 22의 공정 22-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 [27-e]를 제조할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [27-a], [27-b], [27-c], [27-d], 및 [27-e]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
화합물 [27-a], [27-b], [27-c], [27-d], 및 [27-e]는, 제조법 3의 공정 3-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 [Ⅰ']로 유도할 수 있다.
또한, 상기 제조법 7에서 얻어진 제조 중간체 [7-a]를 출발 물질로 하여, 제조법 7, 18 내지 22에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 [28-a], [28-b], [28-c], [28-d], 및 [28-e]를 제조할 수 있다.
제조법 28:
Figure pct00108
Figure pct00109
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, X, 환 A, 식 [XV]로 표시되는 구조, 식 [XI]로 표시되는 구조, G, Pro2는 전술한 정의와 동일하다.
또한, 본 반응식에 있어서, 환 B는 보호기 Pro2에 의해 보호되어 있지 않아도 됨]
[공정 28-1]
본 공정은, 화합물 [7-a]와 화합물 [26-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [28-a]를 제조하는 방법이다.
(ⅰ) 하기 식 [XV]로 표시되는 구조가 하기 식 [XVI]의 구조일 때, 전술한 바와 같이, 제조법 7의 공정 7-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 [28-a]를 제조할 수 있다.
Figure pct00110
Figure pct00111
(ⅱ) 상기 식 [XV]로 표시되는 구조가 하기 식 군 [XVⅢ] 중 어느 구조일 때, 제조법 18의 공정 18-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 [28-a]를 제조할 수 있다.
Figure pct00112
[공정 28-2]
본 공정은, 화합물 [7-a]와 화합물 [19-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [28-b]를 제조하는 방법이다.
전술한 바와 같이, 제조법 19의 공정 19-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 [28-b]를 제조할 수 있다.
[공정 28-3]
본 공정은, 화합물 [7-a]와 화합물 [20-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [28-c]를 제조하는 방법이다.
전술한 바와 같이, 제조법 20의 공정 20-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 [28-c]를 제조할 수 있다.
[공정 28-4]
본 공정은, 화합물 [7-a]와 화합물 [21-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [28-d]를 제조하는 방법이다.
전술한 바와 같이, 제조법 21의 공정 21-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 [28-d]를 제조할 수 있다.
[공정 28-5]
본 공정은, 화합물 [7-a]와 화합물 [22-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [28-e]를 제조하는 방법이다.
전술한 바와 같이, 제조법 22의 공정 22-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 [28-e]를 제조할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [28-a], [28-b], [28-c], [28-d], 및 [28-e]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [28-a], [28-b], [28-c], [28-d], 및 [28-e]는, 제조법 4의 공정 4-4에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 [Ⅰ']로 유도할 수 있다.
본 발명의 화합물 [Ⅰ'] 중, 하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가 하기 식 [VⅢ]로 표시되는 구조인 화합물 [29-b]는, 예를 들어 제조법 2에서 얻어진 제조 중간체 [5-a]를 출발 물질로 하여, 하기 제조법 29 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure pct00113
Figure pct00114
제조법 29:
Figure pct00115
[반응식 중,
R2, R3, R4, W, 환 A, X는 전술한 정의와 동일하다.
R1'는 수소 원자 또는 메틸을, R1"는 트리메틸실릴(TMS) 또는 메틸을 나타냄]
[공정 29-1]
본 공정은, 화합물 [5-a]와 화합물 [29-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [29-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 소노가시라 반응이며, 화합물 [29-a]를 이용하여, 팔라듐 촉매, 구리(I)염, 및 염기 존재하에 문헌(Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, 제Ⅲ. 2.8.장, 493페이지)에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
본 반응에 사용하는 화합물 [29-a]의 양은, 화합물 [5-a] 1당량에 대해 통상 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
본 반응에 사용하는 팔라듐 촉매로서는, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 등을 들 수 있다. 사용되는 팔라듐 촉매의 양은, 화합물 [5-a] 1당량에 대해, 통상 0.001 내지 0.5당량이며, 바람직하게는 0.005 내지 0.3당량이다.
본 반응에 사용하는 구리(I)염으로서는 요오드화구리(I)를 들 수 있다. 사용되는 구리염(I)의 양은, 화합물 [5-a] 1당량에 대해 통상 0.01 내지 1당량이며, 바람직하게는 0.02 내지 0.3당량이다.
본 반응에 사용하는 염기로서는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 아민을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은, 화합물 [5-a] 1당량에 대해 통상 2당량 내지 용매량이며, 바람직하게는 2 내지 5당량이다.
본 반응에 사용되는 반응 용매로서는, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
이들 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있고, 또한 마이크로파 조사하에서도 행할 수 있다.
[공정 29-2]
본 공정은 소위 Huisgen 환화 반응이며, 화합물 [29-b]로부터 화합물 [29-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 아지드 화합물을 사용하여, 구리 촉매 존재하에 문헌(Angewandte Chemie International Edition in English, 제2권, 565페이지, 1963년)에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
본 반응에 사용하는 아지드 화합물은 아지드화나트륨이며, 사용되는 양은 화합물 [29-b]에 대해 통상 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
본 반응에 사용하는 구리 촉매로서는, 예를 들어 황산구리, 요오드화구리, 아세트산구리, 트리플루오로메탄술폰산구리 벤젠 착체 등을 들 수 있다. 사용되는 구리 촉매의 양은, 화합물 [29-b] 1당량에 대해 통상 0.01 내지 0.5당량이며, 바람직하게는 0.05 내지 0.2당량이다.
본 반응에 사용되는 반응 용매로서는, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, 메탄올, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 물 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
이들 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [29-c]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물 [Ⅰ'] 중, 하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가 하기 식 [VI]의 구조이며, R1이 트리플루오로메틸인 화합물 [30-c]는, 예를 들어 제조법 2에서 얻어진 제조 중간체 [2-b]를 출발 물질로 하여, 하기 제조법 30 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure pct00116
Figure pct00117
제조법 30:
Figure pct00118
[반응식 중,
R2, R3, R4, W, 환 A, Pro2는 전술한 정의와 동일함]
[공정 30-1]
본 공정은, 화합물 [2-b]를 위치 선택적으로 요오드화시킴으로써 화합물 [30-a]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 8의 공정 8-1에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 30-2]
본 공정은, 화합물 [30-a]의 요오드 원자를 트리플루오로메틸로 변환시킴으로써 화합물 [30-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응에서는, 트리플루오로메틸화 시약으로서 Trifluoromethylator(등록상표)가 사용된다. 사용되는 시약의 양으로서는, 화합물 [30-a]에 대해 1 내지 10당량이며, 바람직하게는 3 내지 5당량이다.
본 반응에 사용되는 반응 용매로서는, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있고, 또한 마이크로파 조사하에서도 행할 수 있다.
[공정 30-3]
본 공정은, 화합물 [30-b]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건하에서 탈보호함으로써, 화합물 [30-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 2의 공정 2-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [30-c]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물 [Ⅰ'] 중, 하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가 하기 식 [VI]의 구조이며, R1이 카르복시인 화합물 [31-j]는, 예를 들어 하기 제조법 31 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure pct00119
Figure pct00120
제조법 31:
Figure pct00121
[반응식 중,
R2, R3, R4, W, 환 A, LG1, Pro1, Pro2는 전술한 정의와 동일함]
[공정 31-1]
본 공정은, 화합물 [31-a]의 카르복시를 β-케토에스테르로 변환시킴으로써 화합물 [31-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 카르복실산과 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)로부터 얻어지는 활성 중간체에 대해, 말론산 모노에스테르 마그네슘염 및 아민을 작용시키는, 소위 마사무네 반응이며, 문헌(Angewandte Chemie Intarnational Edition in English, 제18권, 72 페이지, 1979년)에 기재된 방법을 이용하여 행할 수 있다.
본 반응에 사용되는 CDI의 양은, 화합물 [31-a] 1당량에 대해 1 내지 2당량이며, 바람직하게는 1 내지 1.4당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온에서, 0.5 내지 6시간에 행할 수 있다.
본 반응에 사용되는 말론산 모노에스테르 마그네슘염은, 시판품의 구입에 의해 입수할 수도 있지만, 보다 일반적으로는, 아민 존재하에 말론산 모노에스테르 알칼리 금속염과 염화마그네슘을, 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 교반함으로써 얻어진다.
본 반응에 사용되는 말론산 모노에스테르 알칼리 금속염으로서는, 말론산 모노에틸에스테르 칼륨염을 들 수 있다. 사용되는 말론산 모노에스테르 알칼리 금속염의 양은, 화합물 [31-a] 1당량에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 사용되는 염화마그네슘의 양은, 말론산 모노에스테르알칼리 금속염에 대해 0.5 내지 3당량이며, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1.5당량이다.
본 반응에 사용되는 아민으로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 사용되는 아민의 양은, 말론산 모노에스테르 알칼리 금속염에 대해 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 0.5 내지 12시간에 행할 수 있다.
상기에서 얻어진 활성 중간체 용액을, 말론산 모노에스테르 마그네슘염의 용액에 혼합함으로써 화합물 [31-b]가 얻어진다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
[공정 31-2]
본 공정은, 화합물 [31-b]와 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈로부터 화합물 [31-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응에 사용되는 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈의 양은, 화합물 [31-b]에 대해 1 내지 용매량이며, 바람직하게는 1 내지 1.5당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 클로로포름, 톨루엔, 크실렌 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합해서 사용해도 되고, 또한 무용매에서 반응을 행해도 된다.
본 반응은, 통상 60℃ 내지 환류 온도에서, 0.5 내지 6시간에 행할 수 있다.
[공정 31-3]
본 공정은, 화합물 [31-c]에 대해 화합물 [31-d]를 작용시킴으로써, 화합물 [31-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응에 사용되는 화합물 [31-d]로서는, 예를 들어 벤질히드라진, tert-부틸히드라진 등을 들 수 있다. 사용되는 화합물 [31-d]의 양은, 화합물 [31-c]에 대해 1 내지 2당량이며, 바람직하게는 1 내지 1.2당량이다.
본 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 에탄올, 2-프로판올, 물 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서, 0.5 내지 6시간에 행할 수 있다.
[공정 31-4]
본 공정은, 화합물 [31-e]의 히드록시의 보호기 Pro1을 탈보호함으로써, 화합물 [31-f]를 제조하는 방법이다.
예를 들어, 제조법 1의 공정 1-3에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 [31-f]를 합성할 수 있다.
[공정 31-5]
본 공정은, 화합물 [31-f]과 화합물 [25-b]를 반응시킴으로써, 화합물 [31-g]를 제조하는 방법이다.
예를 들어, 제조법 25의 공정 25-1에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 [31-g]를 합성할 수 있다.
[공정 31-6]
본 공정은, 화합물 [31-g]를 염기 존재하에 에스테르를 가수분해시킴으로써, 화합물 [31-h]를 제조하는 방법이다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 수산화리튬 수용액, 수산화나트륨 수용액, 또는 수산화칼륨 수용액 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은, 화합물 [31-g] 1당량에 대해, 통상 1 내지 10당량이며, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있으며, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 0℃ 내지 실온에서, 1 내지 24시간에 행할 수 있다.
[공정 31-7]
본 공정은, 화합물 [31-h]로부터 화합물 [31-j]를 제조하는 방법이다.
예를 들어, 제조법 2의 공정 2-2에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 [31-j]를 합성할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [31-j]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 31에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [31-a]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [Ⅰ'] 중, 하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가 하기 식 [VI]의 구조이며, R1이 히드록시인 화합물 [32-e], 및 R1이 메톡시인 화합물 [32-h]는, 예를 들어 하기 제조법 32 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure pct00122
Figure pct00123
제조법 32:
Figure pct00124
[반응식 중,
R2, R3, R4, W, 환 A, LG1, Pro1, Pro2, G는 전술한 정의와 동일하다.
PMB는, p-메톡시 벤질을 나타냄]
[공정 32-1]
본 공정은, 화합물 [1-b]와 화합물 [32-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [32-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 1의 공정 1-2에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 32-2]
본 공정은, 화합물 [32-b]의 히드록시의 보호기 Pro1을 탈보호함으로써, 화합물 [32-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 1의 공정 1-3에 기재한 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 32-3]
본 공정은, 화합물 [32-c]와 화합물 [25-b]를 반응시킴으로써, 화합물 [32-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 25의 공정 25-1에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 32-4]
본 공정은, 화합물 [32-d]로부터 화합물 [32-e]를 제조하는 방법이다.
예를 들어, 제조법 2의 공정 2-2에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 [32-e]를 합성할 수 있다.
[공정 32-5]
본 공정은, 화합물 [32-d]의 p-메톡시 벤질을 탈보호함으로써, 화합물 [32-f]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 예를 들어 제조법 1의 공정 1-3에 기재된 방법, 혹은 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis, 제4판, 2007년, G. M. Wuts, T. W. Greene편; 402 내지 403페이지)에 기재된 방법, 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 32-6]
본 공정은, 화합물 [32-f]의 히드록시를 메틸화함으로써, 화합물 [32-g]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 다양한 메틸화제를 사용한 주지의 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 32-7]
본 공정은, 화합물 [32-g]로부터 화합물 [32-h]를 제조하는 방법이다.
예를 들어, 제조법 2의 공정 2-2에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 [32-h]를 합성할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [32-e] 및 [32-h]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 32에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [32-a]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
실시예
본 발명은, 이하의 참고예, 실시예, 및 시험예에 의해 더욱 상세히 설명되지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것이 아니며, 또한, 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 된다.
이하의 참고예 및 실시예에서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에는, 충전탑(packed column)(그레이스사 제조 Reveleris(등록상표) Flash Cartridges Silica, 또는 바이오타지사 제조 Biotage(등록상표) SNAP Cartridge HP-Sphere)을 사용하였다. NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에는, 충전탑(그레이스사 제조 Reveleris(등록상표) Flash Cartridges Amino, 또는 바이오타지사 제조 Biotage(등록상표) SNAP Cartridge KP-NH)을 사용하였다. 분취 박층 크로마토그래피에는, 머크사 제조 PLC 플레이트 20×20㎝ 실리카겔 60F254, 2㎜를 사용하였다. 용출 용매의 비는 특별히 언급이 없는 한 용량비를 나타낸다. 페이즈 세퍼레이터는, 바이오타지사 제조 ISOLUTE(등록상표) Phase Separator를 사용하였다.
본 명세서 중에서 사용되고 있는 약어는 하기의 의미를 나타낸다.
s: 싱글렛(singlet)
d: 더블렛(doublet)
t: 트리플렛(triplet)
q: 콰르텟(quartet)
quin: 퀸텟(quintet)
sxt: 섹스텟(sextet)
spt: 셉텟(septet)
dd: 더블 더블렛(double doublet)
dt: 더블 트리플렛(double triplet)
td: 트리플 더블렛(triple doublet)
tt: 트리플 트리플렛(triple triplet)
qd: 쿼터 더블렛(quarter doublet)
m: 멀티플렛(multiplet)
br: 브로드(broad)
J: 커플링 상수(coupling constant)
㎐: 헤르츠(Hertz)
클로로포름-d: 중클로로포름
DMSO-d6: 중디메틸술폭시드
MeOH-d4: 중메탄올
아세톤-d6: 중아세톤
D2O : 중수
THP: 테트라히드로피라닐
TMS: 트리메틸실릴
1H-NMR(프로톤 핵자기 공명 스펙트럼)은, 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여 하기 푸리에 변환형 NMR로 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타내었다.
200㎒: Gemini2000(Agilent Technologies)
300㎒: Inova300(Agilent Technologies)
400㎒: AVANCE Ⅲ HD400(Bruker)
500㎒: JNM-ECA500(JEOL)
600㎒: JNM-ECA600(JEOL)
해석에는 ACD/Spectrus Processor 2015 ACD/Labs 2015 Release(File Version S30S41, Build 76327, 28 Feb 2014)(상품명) 등을 사용하였다. 히드록시나 아미노, 아미드, 피라졸 등의 프로톤이 매우 완만한 피크에 대해서는 기재하지 않았다.
MS(매스 스펙트럼)는 이하의 장치에 의해 측정하였다.
PlatformLC(Waters)
LCMS-2010EV(Shimadzu)
LCMS-IT-TOF(Shimadzu)
Agilent6130(Agilent)
Agilent6150(Agilent)
이온화법으로서는, ESI(Electrospray Ionization, 일렉트로 스프레이 이온화)법, EI(Electron Ionization, 전자 이온화법), 또는 ESI 및 APCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization, 대기압 화학이온화)법과의 듀얼 이온화법을 이용하였다. 데이터는 실측값(found)을 기재하였다. 통상, 분자 이온 피크가 관측되지만, tert-부톡시카르보닐(-Boc)을 갖는 화합물의 경우, 프래그먼트 이온으로서, tert-부톡시카르보닐 혹은 tert-부틸이 탈리한 피크가 관측되는 경우도 있다. 또한, 테트라히드로피라닐(THP)을 갖는 화합물의 경우, 프래그먼트 이온으로서, 테트라히드로피라닐이 탈리한 피크가 관측되는 경우도 있다. 또한, 히드록시(-OH)를 갖는 화합물의 경우, 프래그먼트 피크로서 H2O가 탈리한 피크가 관측되는 경우도 있다. 염의 경우는, 통상, 프리체의 분자 이온 피크 혹은 프래그먼트 이온 피크가 관측된다.
실시예, 참고예에서의 LC-MS는 이하의 조건에 의해 측정하였다.
HPLC: Agilent 1290 Infinity
MS: Agilent 6130 또는 6150
[HPLC 조건]
칼럼: Acquity UPLC CSH C18, 1.7㎛, 2.1x×50㎜(WATERS)
용매: A액; 0.1％ 포름산 함유수, B액; 0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴
(방법 A)
구배: 0.00분(A액/B액=80/20), 1.20분(A액/B액=1/99), 1.40분(A액/B액=1/99), 1.41분(A액/B액=80/20), 1.50분(A액/B액=80/20)
(방법 B)
구배: 0.00분(A액/B액=95/5), 0.80분(A액/B액=60/40), 1.08분(A액/B액=1/99), 1.38분(A액/B액=1/99), 1.41분(A액/B액=95/5), 1.50분(A액/B액=80/20)
(방법 C)
구배: 0.00분(A액/B액=70/30), 0.80분(A액/B액=1/99), 1.40분(A액/B액=1/99), 1.42분(A액/B액=70/30), 1.50분(A액/B액=70/30)
주입량: 0.5μL, 유속: 0.8mL/min
검출법: UV 210㎚, 254㎚
ELSD가 부속되는 경우 Agilent 385-ELSD
MS 조건
이온화법: ESI 또는 ESI/APCI멀티 모드
실시예, 참고예에서의 분취 HPLC에 의한 정제는 이하의 조건에 의해 행하였다.
기기: 길슨사 하이 스루풋 정제 시스템
칼럼: Triart C18, 5㎛, 30×50㎜(YMC), 또는 X-Bridge Prep C185um OBD, 30x50(Waters)
용매: A액; 0.1％ 포름산 함유수, B액; 0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴, 또는 A액; 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유수, B액; 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴
(방법 A)
구배: 0.00분(A액/B액=90/10), 2.00분(A액/B액=90/10), 11.0분(A액/B액=20/80), 12.0분(A액/B액=5/95), 13.52분(A액/B액=5/95), 15.0분(A액/B액=90/10)
(방법 B)
구배: 0.00분(A액/B액=95/5), 3.00분(A액/B액=95/5), 8.53분(A액/B액=80/20), 10.0분(A액/B액=80/20), 11.0분(A액/B액=50/50), 12.02분(A액/B액=5/95), 13.5분(A액/B액=5/95), 13.65분(A액/B액=95/5), 15.0분(A액/B액=95/5)
(방법 C)
구배: 0.00분(A액/B액=80/20), 2.00분(A액/B액=80/20), 10.0분(A액/B액=5/95), 11.5분(A액/B액=1/99), 13.5분(A액/B액=1/99), 13.55분(A액/B액=80/20), 15.0분(A액/B액=5/95), 15.0분(A액/B액=95/5)
유속: 40mL/min
검출법: UV 210㎚, UV254㎚
ELSD가 부속되는 경우 SofTA MODEL 300S ELSD
실시예, 참고예에서의 분취 LC-MS에 의한 정제는 이하의 조건에 의해 행하였다.
HPLC: Agilent 1260 Infinity
[HPLC 조건]
칼럼: X-SELECT CSH C18, 5㎛, OBD, 30x50(Waters)
용매: A액; 0.1％ 포름산 함유수, B액; 0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴, 또는 A액; 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유수, B액; 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴
(방법 A)
구배: 0.00분(A액/B액=90/10), 0.50분(A액/B액=90/10), 7.50분(A액/B액=20/80), 7.95분(A액/B액=20/80), 8.00분(A액/B액=5/95), 9.00분(A액/B액=5/95), 9.05분(A액/B액=90/10), 10.0분(A액/B액=90/10)
(방법 B)
구배: 0.00분(A액/B액=95/5), 0.50분(A액/B액=95/5), 7.50분(A액/B액=50/50), 7.95분(A액/B액=50/50), 8.00분(A액/B액=5/95), 9.00분(A액/B액=5/95), 9.05분(A액/B액=95/5), 10.00분(A액/B액=95/5)
(방법 C)
구배: 0.00분(A액/B액=80/20), 0.50분(A액/B액=80/20), 7.00분(A액/B액=5/95), 7.45분(A액/B액=5/95), 7.50분(A액/B액=1/99), 9.00분(A액/B액=1/99), 9.20분(A액/B액=80/20), 10.0분(A액/B액=80/20)
유속: 50mL/min
검출법: UV 210㎚, UV254㎚
MS: Agilent 6130
ELSD가 부속되는 경우 Agilent 385 ELSD
MS 조건
이온화법: ESI 또는 ESI/APCI 멀티 모드
실시예, 참고예에서의 키랄 HPLC 분석은 이하의 조건에 의해 측정하였다.
HPLC: 시마즈 Nexera Quaternary 시스템
[HPLC 조건]
칼럼: CHIRALPAK AY-3, 3㎛, 4.6x×150㎜(다이셀)
용매: A액; n-헥산, B액; 에탄올
용출 조건: A액/B액=80/20(이소크락틱)
주입량: 3μL, 유속: 1.0mL/min
검출법: UV 210㎚, 254㎚
실시예, 참고예에서의 키랄 HPLC 분취는 이하의 조건에 의해 실시하였다.
HPLC: 길슨사 하이 스루풋 정제 시스템
[HPLC 조건]
칼럼: CHIRALPAK AY-H, 5㎛, 20x×250㎜(다이셀)
용매: A액; n-헥산, B액; 에탄올
용출 조건: A액/B액=80/20(이소크락틱)
유속: 10.0mL/min
검출법: UV 210㎚, 254㎚
마이크로웨이브 반응 장치는 Biotage사 Initiator, 또는 Anton-Paar사MONOWAVE300을 사용하였다.
화합물명은 ACD/Name(ACD/Labs 2015, Advanced Chemistry Development Inc.)에 의해 명명하였다.
참고예 및 실시예의 화합물에서의 비대칭 탄소에 대하여, 본 명세서에서 개시되어 있는 입체 구조는, 절대 배치를 나타낸다. 비대칭 탄소에 대하여, 절대 배치의 표기가 이루어져 있는 화합물은, 광학 활성체이다.
본 발명은, 이하의 참고예, 실시예, 시험예 및 제제예에 의해 더욱 상세히 설명되지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니며, 또한, 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 된다.
참고예 1-1
6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-올
Figure pct00125
(1) 6-브로모피리딘-3-올(13.00g)의 아세톤(250mL) 용액에, 빙냉하 탄산칼륨(20.65g) 및 벤질 브로마이드(10.6mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거 후, 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 아세트산에틸=9:1 내지 4:1)로 정제하고, 5-(벤질옥시)-2-브로모피리딘(16.71g)을 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(10.00g), 1-(2-테트라히드로피라닐)1H-피라졸-5-보론산피나콜에스테르(15.80g), 탄산나트륨(12.04g), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(1.55g)의 혼합물에 디메톡시에탄(120mL) 및 물(60mL)을 첨가하고, 질소 분위기하에 100℃에서 7시간 가열 환류하였다. 실온에 냉각 후, 셀라이트(등록상표)를 통과시켜 불용물을 제거하여 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 1:1)로 정제하고, 5-(벤질옥시)-2-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘(11.04g)을 연한 주황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(11.04g)의 에탄올(40mL) 및 아세트산에틸(40mL) 용액에 10％ 팔라듐-탄소(1.10g)를 첨가하고, 수소 분위기하에서, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(등록상표) 여과 후, 여과액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=92:8)로 정제하고, 디에틸에테르/n-헥산으로부터 분말화하여, 표제 화합물(6.18g)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δ ppm 1.43-1.70(m, 3H) 1.83-1.91(m, 1H) 1.94-2.03(m, 1H) 2.30-2.42(m, 1H) 3.41-3.54(m, 1H) 3.81-3.88(m, 1H) 6.11-6.17(m, 1H) 6.56-6.60(m, 1H) 7.24-7.29(m, 1H) 7.48-7.59(m, 2H) 8.20-8.24(m, 1H) 10.21(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 246[M+H]+.
이하의 참고예 1-2 및 1-5는, 시판중인 대응하는 보론산 에스테르 또는 후술하는 참고예 65-1에서 얻어진 화합물을 사용하여, 참고예 1-1-(2) 내지 (3)에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 참고예 1-3 내지 1-4는 시판중인 대응하는 히드록시 피리딘을 사용하여, 참고예 1-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 1-1 내지 1-2에 나타낸다.
[표 1-1]
Figure pct00126
[표 1-2]
Figure pct00127
참고예 1-6
6-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]피리딘-3-올
Figure pct00128
(1) 참고예 1-1-(1)에서 얻어진 화합물(420㎎)의 톨루엔(3mL), 에탄올(3mL), 및 물(3mL) 용액에, 4-(5, 5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1-(옥산-2-일)피라졸(500㎎) 및 탄산나트륨(505㎎)을 첨가하고, 질소 치환하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(91.8㎎)을 첨가하고, 질소 분위기하에 90℃에서 2시간 교반하였다. 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 분리한 후, 농축하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 아세트산에틸만)에 의해 정제하고, 2-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]-5-페닐메톡시피리딘을 포함하는 혼합물(707㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(707㎎)을 사용하여, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(390㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.50-1.77(m, 3H) 1.99-2.19(m, 3H) 3.65-3.78(m, 1H) 4.03-4.09(m, 1H) 5.41(dd, J=9.2, 2.9㎐, 1H) 7.19(dd, J=8.6, 2.8㎐, 1H) 7.37(d, J=8.6㎐, 1H) 7.94(s, 1H) 8.08(s, 1H) 8.19(d, J=2.8㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 246[M+H]+.
참고예 1-7
6-(1-벤질트리아졸-4-일)피리딘-3-올
Figure pct00129
(1) 참고예 1-1-(1)에서 얻어진 화합물(527㎎), 2-(1-벤질트리아졸-4-일)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온(502㎎), XPhos Pd G2(125㎎), 아세트산구리(Ⅱ)일수화물(159㎎), 및 탄산칼륨(1.54g)을 아세토니트릴(8mL) 및 2-프로판올(2mL) 중에서 혼합하여, 질소 분위기하로 하고, 마이크로웨이브 조사하에 120℃에서 30분간, 140℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=1:1), 이어서 NH 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산만 내지 아세트산에틸만), 이어서 NH 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하고, 2-(1-벤질트리아졸-4-일)-5-페닐메톡시피리딘을 포함하는 혼합물(502㎎)을 연한 황색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(153㎎)을 사용하여, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(52.7㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δ ppm 5.63(s, 2H) 7.25(dd, J=8.6, 2.9㎐, 1H) 7.30-7.42(m, 5H) 7.85(d, J=8.6㎐, 1H) 8.12(d, J=2.9㎐, 1H) 8.46(s, 1H) 9.72-10.43(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 253[M+H]+.
참고예 2-1
2-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리딘
Figure pct00130
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(1.00g)의 테트라히드로푸란(40mL) 용액에, 후술하는 참고예 19-1에서 얻어진 화합물(1.11g), 트리부틸포스핀(1.50mL), 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(1.04g)를 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과 분별하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 0:1)로 정제하고, 4-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실산벤질(1.01g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.01g)의 메탄올(15mL) 용액에 20％ 팔라듐-탄소(200㎎)를 첨가하고, 수소 분위기하에서, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(등록상표) 여과 후, 여과액을 농축하여 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1 내지 아세트산에틸만 내지 클로로포름:메탄올=19:1 내지 9:1)로 정제하고, 표제 화합물(561㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.23-1.38(m, 3H) 1.51-1.80(m, 3H) 1.82-1.87(m, 2H) 1.93-2.04(m, 2H) 2.06-2.12(m, 1H) 2.49-2.57(m, 1H) 2.67(td, J=12.2, 2.5㎐, 2H) 3.12-3.17(m, 2H) 3.59(td, J=11.6, 2.5㎐, 1H) 3.89(d, J=6.6㎐, 2H) 4.02-4.07(m, 1H) 6.08(dd, J=9.9, 2.5㎐, 1H) 6.49(d, J=1.7㎐, 1H) 7.23-7.27(m, 1H) 7.53(d, J=8.7㎐, 1H) 7.59(d, J=1.7㎐, 1H) 8.36(d, J=2.9㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 343[M+H]+.
이하의 참고예 2-2 내지 2-14는, 참고예 1에서 얻어진 화합물 및 후술하는 참고예 19, 20, 21에서 얻어진 화합물을 사용하여, 참고예 2-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 2-1 내지 2-2에 나타낸다.
[표 2-1]
Figure pct00131
[표 2-2]
Figure pct00132
참고예 3-1
5-[(아제티딘-3-일)메톡시]-2-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘
Figure pct00133
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(397㎎) 및 시판 중인 (1-벤즈히드릴아제티딘-3-일)메탄올(533㎎)을 사용하여, 참고예 2-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 5-{[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]메톡시}-2-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘을 포함하는 혼합물(612㎎)을 황색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(612㎎)의 메탄올(5mL) 용액에 20％ 팔라듐-탄소(30㎎)를 첨가하고, 수소 분위기하에서, 실온에서 1시간, 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(등록상표) 여과하고, 여과액을 농축함으로써, 표제 화합물을 포함하는 혼합물(288㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.49-1.60(m, 1H) 1.61-1.80(m, 3H) 1.97-2.04(m, 1H) 2.04-2.13(m, 1H) 2.44-2.59(m, 1H) 3.24-3.42(m, 1H) 3.54-3.69(m, 1H) 4.02-4.12(m, 3H) 4.22-4.34(m, 4H) 6.05-6.10(m, 1H) 6.51(d, J=1.7㎐, 1H) 7.43(dd, J=8.6, 3.1㎐, 1H) 7.57(d, J=8.6㎐, 1H) 7.60(d, J=1.7㎐, 1H) 8.48(d, J=3.1㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 315[M+H]+.
참고예 4-1
5-[(3-브로모페닐)메톡시]-2-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘
Figure pct00134
참고예 1-1에서 얻어진 화합물(3.00g)의 톨루엔(31mL) 용액에, 3-브로모 벤질알코올(2.75g) 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란(9.63mL)을 첨가하고, 100℃에서 1시간반 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 아세트산에틸만)로 정제하고, 표제 화합물(4.70g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(300㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.51-1.83(m, 3H) 1.97-2.13(m, 2H) 2.45-2.61(m, 1H) 3.52-3.68(m, 1H) 3.97-4.08(m, 1H) 5.13(s, 2H) 5.99-6.21(m, 1H) 6.50(d, J=1.9㎐, 1H) 7.23-7.42(m, 3H) 7.47-7.52(m, 1H) 7.52-7.57(m, 1H) 7.59(d, J=1.9㎐, 1H) 7.60-7.65(m, 1H) 8.41-8.46(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 414[M+H]+.
참고예 7-1
2-{(3R)-3-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]피페리딘-1-술포닐}에탄-1-아민
Figure pct00135
(1) 참고예 2-2에서 얻어진 화합물(200㎎)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액에, 트리에틸아민(162μL) 및 벤질 N-(2-클로로술포닐에틸)카르바메이트(194㎎)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름:메탄올=19:1 내지 9:1)로 정제하고, (2-{(3R)-3-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]피페리딘-1-술포닐}에틸)카르밤산벤질(318㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(318㎎)을 사용하여, 참고예 2-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(121㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
MS ESI/APCI Multi posi: 450[M+H]+.
이하의 참고예 7-2 내지 7-4는, 참고예 2-2 또는 참고예 2-3에서 얻어진 화합물을 사용하여, 참고예 7-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 3-1에 나타낸다.
[표 3-1]
Figure pct00136
참고예 8-1
(trans-3-아미노시클로부틸)[(3R)-3-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메타논
Figure pct00137
(1) 참고예 2-2에서 얻어진 화합물(400㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에, trans-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부탄-1-카르복실산(302㎎), 디이소프로필에틸아민(397μL), 및 무수 프로필 포스폰산(1.6mol/L N,N-디메틸포름아미드 용액, 1.46mL)을 첨가하고, 실온하에 밤새 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸 및 10％ 염화암모늄 수용액을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 10％ 염화암모늄 수용액으로 세정 후, 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하고, {trans-3-[(3R)-3-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르보닐]시클로부틸}카르밤산tert-부틸(290㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(290㎎)을 아세트산에틸(5mL) 및 에탄올(5mL)에 용해하고, 4mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(5mL)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거 후, 잔사에 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(227㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.38-1.80(m, 4H) 1.87-2.06(m, 4H) 2.54-2.70(m, 2.5H) 2.83-3.05(m, 1.5H) 3.20-3.29(m, 1H) 3.58-3.67(m, 1.5H) 3.76-3.97(m, 2.5H) 4.31-4.37(m, 0.5H) 4.58-4.63(m, 0.5H) 6.64-6.75(m, 1H) 7.23-7.26(m, 1H) 7.59-7.69(m, 2H) 8.26-8.30(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 356[M+H]+.
이하의 참고예 8-2는, 시판중인 시약을 사용하여, 참고예 8-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 4-1에 나타낸다.
[표 4-1]
Figure pct00138
참고예 9-1
3-{(3R)-3-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}-3-옥소 프로판산
Figure pct00139
(1) 참고예 2-2에서 얻어진 화합물(200㎎)의 클로로포름(4mL) 용액에 트리에틸아민(163μL) 및 에틸말로닐 클로라이드(74.8μL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 2회 추출하였다. 황산마그네슘으로 유기층을 건조하고, 건조제를 여과 분리 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하고, 3-[(3R)-3-({6-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘-3-일}옥시메틸)피페리딘-1-일]-3-옥소 프로판산에틸(163㎎)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(163㎎)의 테트라히드로푸란(2mL) 및 메탄올(2mL) 용액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(2mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 2mol/L 염산으로 pH를 7로 하고, 물로 희석한 후 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압하에 농축하고, 표제 화합물을 포함하는 혼합물(104㎎)을 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.48-1.80(m, 5H) 1.89-2.20(m, 4H) 2.48-2.92(m, 2H) 2.92-3.23(m, 2H) 3.55-3.65(m, 1H) 3.71-3.81(m, 2H) 3.86-4.08(m, 4H) 4.32-4.71(m, 1H) 6.04-6.15(m, 1H) 6.47-6.54(m, 1H) 7.24-7.31(m, 1H) 7.53-7.58(m, 1H) 7.58-7.62(m, 1H) 8.38(t, J=2.7㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 429[M+H]+.
참고예 10-1
3-아미노-1-{(3R)-3-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}프로판-1-온
Figure pct00140
(1) 참고예 2-2에서 얻어진 화합물(1.16g)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에, N-(tert-부톡시카르보닐)-β-알라닌(833㎎), 디이소프로필에틸아민(1.15mL), 및 무수 프로필 포스폰산(1.6mol/L N,N-디메틸포름아미드 용액, 3.18mL)을 첨가하고, 실온하에서 20시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:3)로 정제하고, (3-{(3R)-3-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)카르밤산tert-부틸(1.73g)을 무색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.73g)의 클로로포름(15mL) 용액에 2,6-루티딘(1.17mL) 및 트리플루오로메탄술폰산 트리메틸실릴(912μL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 2,6-루티딘(1.17mL) 및 트리플루오로메탄술폰산 트리메틸실릴(912μL)을 추가하고, 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=4:1, 이어서 아세트산에틸만 내지 아세트산에틸:메탄올=9:1)로 정제하고, 표제 화합물(650㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI/APCI Multi posi: 414[M+H]+.
참고예 11-1
2-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-{2-[(2R)-피롤리딘-2-일]에톡시}피리딘
Figure pct00141
(1) [(2R)-1-{[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}피롤리딘-2-일]아세트산(400㎎)의 테트라히드로푸란(5.7mL) 용액에 빙냉하에서 보란-테트라히드로푸란 착체(0.98mol/L 테트라히드로푸란 용액, 1.5mL)를 첨가하고, 빙욕을 떼어내어 밤새 교반하였다. 빙냉하에서 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 감압하에서 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1 내지 1:4)로 정제하고, (2R)-2-(2-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실산(9H-플루오렌-9-일)메틸(378㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(125㎎)의 테트라히드로푸란(1.4mL) 용액에, 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(70㎎) 및 트리페닐포스핀(97㎎)을 첨가한 후, 빙냉하에서 아조디카르복실산디에틸(2.2mol/L 톨루엔 용액, 168μL)을 첨가하고, 빙욕을 떼어내어 밤새 교반하고, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 95:5)로 정제하고, (2R)-2-[2-({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)에틸]피롤리딘-1-카르복실산(9H-플루오렌-9-일)메틸(435㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(435㎎)의 클로로포름(3.7mL) 용액에 피페리딘(370μL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하고, 또한 가열 환류하에서 5시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 유상 물질을 아세트산에틸에 용해하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 표제 화합물(42㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.23-2.13(m, 12H) 2.49-2.59(m, 1H) 2.88-2.95(m, 1H) 3.01-3.07(m, 1H) 3.23-3.30(m, 1H) 3.56-3.63(m, 1H) 4.02-4.08(m, 1H) 4.13-4.24(m, 2H) 6.06-6.11(m, 1H) 6.48-6.51(m, 1H) 7.24-7.30(m, 3H) 7.51-7.55(m, 1H) 7.58-7.61(m, 1H) 8.36-8.40(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 343[M+H]+.
참고예 12-1
1-{3-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}메탄아민
Figure pct00142
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(421㎎) 및 1-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-3-카르복실산메틸(295㎎)을 사용하여, 참고예 2-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸(684㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(684㎎)의 메탄올(10mL) 용액에, 수소화 붕소 리튬(148㎎)을 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 수소화 붕소 리튬(74.0㎎)을 추가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름으로 추출하고, 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리 후, 감압하에 농축함으로써 {3-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}메탄올(495㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(395㎎)의 아세트산에틸(2mL) 용액에 트리에틸아민(201μL) 및 메탄술포닐클로라이드(94.8μL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 불순물을 여과 분리 후, 여과액을 농축함으로써 메탄술폰산{3-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}메틸(481㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(481㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 아지드화나트륨(216㎎)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압하에 농축함으로써 5-{[3-(아지드메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일]메톡시}-2-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘(422㎎)을 갈색 유상 물질로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(422㎎)의 메탄올(6mL) 용액에 10％ 팔라듐-탄소(42.2㎎)를 첨가하고, 수소 분위기하에서, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하고, 표제 화합물(358㎎)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.49-1.58(m, 1H) 1.62-1.80(m, 7H) 1.87-2.25(m, 3H) 2.47-2.60(m, 1H) 2.72-2.79(m, 2H) 3.54-3.63(m, 1H) 4.02-4.09(m, 3H) 6.05-6.10(m, 1H) 6.49(d, J=1.8㎐, 1H) 7.24(dd, J=8.7, 3.0㎐, 1H) 7.52(d, J=8.7㎐, 1H) 7.59(d, J=1.8㎐, 1H) 8.37(d, J=3.0㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 355[M+H]+.
참고예 13-1
2-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-{[(3R)-피롤리딘-3-일]메톡시}피리딘
Figure pct00143
참고예 1-1에서 얻어진 화합물(501㎎) 및 (R)-3-(히드록실메틸)피롤리딘(248㎎)을 사용하여, 참고예 2-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(584㎎)을 황색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.55-1.58(m, 1H) 1.69-1.78(m, 4H) 1.98-2.12(m, 3H) 2.49-2.58(m, 1H) 2.58-2.65(m, 1H) 2.80-2.88(m, 1H) 2.93-2.97(m, 1H) 3.00-3.08(m, 1H) 3.13-3.18(m, 1H) 3.54-3.64(m, 1H) 3.92-4.07(m, 3H) 6.06-6.10(m, 1H) 6.49(d, J=1.7㎐, 1H) 7.24-7.26(m, 1H) 7.52-7.55(m, 1H) 7.59(d, J=1.7㎐, 1H) 8.36-8.39(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 329[M+H]+.
이하의 참고예 13-2는, 참고예 1-1에서 얻어진 화합물을 사용하여, 참고예 13-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 5-1에 나타낸다.
[표 5-1]
Figure pct00144
참고예 14-1
5-{[(3R)-피페리딘-3-일]메톡시}-2-(1H-피라졸-5-일)피리딘
Figure pct00145
참고예 2-2에서 얻어진 화합물(2.00g)의 메탄올(20mL) 용액에, 물(4mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 잔사를 포화 탄산수소나트륨으로 중화하고, 다시 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하고, 표제 화합물(625㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, DMSO-d6)δ ppm 1.15-1.25(m, 1H) 1.30-1.42(m, 1H) 1.53-1.61(m, 1H) 1.76-1.89(m, 2H) 2.07(br s, 1H) 2.33(dd, J=11.8, 9.7㎐, 1H) 2.41 - 2.47(m, 1H) 2.82(dt, J=11.9, 3.6㎐, 1H) 3.02(dd, J=11.8, 2.7㎐, 1H) 3.91 (d, J=6.6㎐, 2H) 6.72(d, J=2.1㎐, 1H) 7.37-7.47(m, 1H) 7.60-7.76(m, 1H) 7.78-7.88(m, 1H) 8.26(d, J=2.9㎐, 1H) 12.94(br s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 259[M+H]+.
참고예 14-2
5-[2-(피페리딘-4-일)에톡시]-2-(1H-피라졸-5-일)피리딘
Figure pct00146
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(6.13g) 및 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에탄올(3.60g)을 사용하여, 참고예 4-1에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 5-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에톡시]-2-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘을 포함하는 혼합물(4.44g)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(4.44g)의 1,2-디클로로에탄(50mL) 용액에, 클로로포름산 1-클로로에틸(1.64mL) 및 프로톤 스펀지(등록상표)(1.49g)를 첨가하였다. 반응액을 1시간 가열 환류한 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(50mL)에 용해하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 4mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액을 첨가하고, 석출한 침전물을 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 이 고체를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름:메탄올=19:1 내지 9:1)로 정제하고, 표제 화합물(310㎎)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H NMR(300㎒, DMSO-d6)δ ppm 0.97-1.17(m, 2H) 1.46-1.73(m, 4H) 2.37-2.48(m, 3H) 2.83-2.96(m, 2H) 4.11(t, J=6.5㎐, 2H) 6.72(d, J=2.0㎐, 1H) 7.44(dd, J=8.7, 2.8㎐, 1H) 7.60-7.76(m, 1H) 7.84(d, J=8.7㎐, 1H) 8.27(d, J=2.8㎐, 1H) 8.32(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 273[M+H]+.
참고예 14-3
2-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-[2-(피페리딘-4-일)에톡시]피리딘
Figure pct00147
(1) 6-브로모피리딘-3-올(1.00g) 및 후술하는 참고예 19-5에서 얻어진 화합물(1.97g)을 사용하여, 참고예 4-1에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 4-[2-(6-브로모피리딘-3-일)옥시에틸]피페리딘-1-카르복실산벤질(1.72g)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(200㎎)의 1,4-디옥산(10mL) 용액에, 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(150㎎) 및 2mol/L 탄산칼륨 수용액(0.72mL)을 첨가한 후, 반응 용기 내를 질소 치환하였다. 상기 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(118㎎)을 첨가하고, 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과 분별한 후에 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름:메탄올=19:1)로 2번 정제하고, 4-{2-[6-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시에틸}피페리딘-1-카르복실산벤질(20㎎)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(20㎎)을 사용하여, 참고예 2-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(16㎎)을 담갈색 비정질로서 얻었다.
MS ESI/APCI Multi posi: 287[M+H]+.
참고예 15-1
3-아미노-1-[(3R)-3-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]프로판-1-온
Figure pct00148
(1) 참고예 14-1에서 얻어진 화합물(327㎎) 및 3-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]프로판산(288㎎)을 사용하여, 참고예 8-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, N-{3-옥소-3-[(3R)-3-{[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시메틸}피페리딘-1-일]프로필}카르밤산tert-부틸(542㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(542㎎)을 사용하여, 참고예 8-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(309㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, DMSO-d6)δ ppm 1.29-1.50(m, 2H) 1.61-1.76(m, 1H) 1.80-2.02(m, 2H) 2.34-2.43(m, 2H) 2.54-2.60(m, 0.5H) 2.71(q, J=6.6㎐, 2H) 2.78-2.85(m, 0.5H) 2.97-3.10(m, 1H) 3.74-3.90(m, 1H) 3.90-4.05(m, 2H) 4.05-4.47(m, 1H) 6.70-6.75(m, 1H) 7.41-7.51(m, 1H) 7.61-7.77(m, 1H) 7.79-7.92(m, 1H) 8.25-8.33(m, 1H) 12.98(br s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 330[M+H]+.
참고예 16-1
1-(4-{[(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00149
6-클로로-5-플루오로피리딘-3-올(250㎎)에 톨루엔(10mL), 후술하는 참고예 25-1에서 얻어진 화합물(320㎎), 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란(1.33mL)을 첨가하고, 80℃로 가열하여 2시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 1:1)로 정제하였다. 얻어진 조 생성물에 디에틸에테르를 첨가하여, 석출한 분말을 여과 취출하고, 표제 화합물(409㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.26-1.36(m, 2H) 1.79-1.95(m, 2H) 2.03-2.13(m, 4H) 2.56-2.62(m, 1H) 3.05-3.15(m, 1H) 3.82-3.92(m, 3H) 4.67-4.74(m, 1H) 7.05(dd, J=9.1, 2.5㎐, 1H) 7.92(d, J=2.5㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 287[M+H]+.
이하의 참고예 16-2 내지 16-3은, 시판중인 시약을 사용하여, 참고예 16-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 6-1에 나타낸다.
[표 6-1]
Figure pct00150
참고예 17-1
(3S)-3-{[(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]메틸}-N,N-디메틸피페리딘-1-술폰아미드
Figure pct00151
(1) 6-클로로-5-플루오로피리딘-3-올(990㎎)을 사용하여, 참고예 2-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, (3S)-3-{[(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(2.04g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(2.04g)의 메탄올(10mL) 및 클로로포름(10mL) 용액에 2mol/L 염화수소-메탄올 용액(8.9mL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 2mol/L 염화수소-메탄올 용액(8.9mL)을 추가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 아세트산에틸을 첨가하였다. 발생한 고체를 여과 취출 후, 감압하에 건조함으로써, 2-클로로-3-플루오로-5-{[(3S)-피페리딘-3-일]메톡시}피리딘 염산염(1.31g)을 무색 분말로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(299㎎)의 클로로포름(10mL) 용액에 트리에틸아민(525μL) 및 디메틸술포모일클로라이드(150μL)를 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=7:3)로 정제하고, 표제 화합물(363㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.29-1.40(m, 1H) 1.59-1.72(m, 1H) 1.76-1.91(m, 2H) 2.13-2.23(m, 1H) 2.77-2.86(m, 7H) 2.87-2.97(m, 1H) 3.54-3.61(m, 1H) 3.71-3.78(m, 1H) 3.85-3.95(m, 2H) 7.06(dd, J=9.2, 2.3㎐, 1H) 7.92(d, J=2.3㎐, 1H).
참고예 18-1
4-{2-[(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]에틸}피페리딘-1-카르복실산메틸
Figure pct00152
(1) 6-클로로-5-플루오로피리딘-3-올(292㎎) 및 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(500㎎)을 사용하여, 참고예 4-1에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 4-[2-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시에틸]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(735㎎)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(735㎎)을 사용하여, 참고예 17-1-(2)에 기재된 방법으로 합성을 행하고, 2-클로로-3-플루오로-5-(2-피페리딘-4-일 에톡시)피리딘 염산염일수화물(560㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(250㎎)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에, 디이소프로필에틸아민(523μL) 및 클로로 포름산메틸(70μL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 1:1)로 정제하고, 표제 화합물(279㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.14-1.24(m, 2H) 1.66-1.80(m, 5H) 2.71-2.83(m, 2H) 3.69(s, 3H) 4.00-4.31(m, 4H) 7.05(dd, J=9.3, 2.5㎐, 1H) 7.92(d, J=2.5㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 317[M+H]+.
참고예 19-1
4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산벤질
Figure pct00153
시판중인 4-피페리딘메탄올(2.00g)의 테트라히드로푸란(25mL) 용액에, 수산화나트륨(880㎎)/물(10mL) 용액을 첨가하고, 빙냉하에 클로로포름산벤질(3.14mL)을 적하하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 물, 포화 식염수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 1:1 내지 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하고, 표제 화합물(4.27g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.12-1.23(m, 2H) 1.38(t, J=5.4 ㎐, 1H) 1.63-1.77(m, 3H) 2.70-2.88(m, 2H) 3.47-3.53(m, 2H) 4.11-4.34(m, 2H) 5.13(s, 2H) 7.29-7.40(m, 5H).
MS ESI/APCI Multi posi: 250[M+H]+.
이하의 참고예 19-2 내지 19-8은, 대응하는 시판중인 아미노알코올을 사용하여, 참고예 19-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 7-1에 나타낸다.
[표 7-1]
Figure pct00154
참고예 20-1
4-(2-히드록시에틸)-3-메틸피페리딘-1-카르복실산벤질
Figure pct00155
(1) 포스포노아세트산트리에틸(16.5g)의 테트라히드로푸란(100mL) 용액에 빙냉하, 수소화나트륨(2.95g)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 1-벤질-3-메틸피페리딘-4-온(10.00g)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 3:2)로 정제하였다. 얻어진 조 생성물에 디에틸에테르를 첨가하여 석출한 분말을 여과 취출하고, (2E)-(1-벤질-3-메틸피페리딘-4-일리덴)아세트산에틸(9.38g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(3.60g)의 에탄올(26mL) 용액에 20％ 수산화 팔라듐-탄소(360㎎)를 첨가하고, 수소 분위기하에서, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(등록상표)에 통과시키고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 감압 건조하여 2-(3-메틸피페리딘-4-일)아세트산에틸(2.44g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(2.44g)의 클로로포름(26mL) 용액에 트리에틸아민(2.75mL)을 첨가하고, 빙냉하에 클로로포름산벤질(2.04mL)을 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 1mol/L 염산을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 분별하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3)로 정제하고, 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸피페리딘-1-카르복실산벤질(3.21g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(3.21g)의 테트라히드로푸란(50mL) 용액에 빙냉하, 수소화 붕소 리튬(1.31g)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 용액에 물, 메탄올, 포화 타르타르산칼륨나트륨 수용액을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 분별하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 표제 화합물(3.12g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(300㎒, 클로로포름-d)δ ppm 0.81-0.96(m, 3H) 1.11-1.61(m, 6H) 1.67-1.97(m, 2H) 2.69-3.04(m, 1H) 3.62-4.24(m, 4H) 5.07-5.17(m, 2H) 7.30-7.39(m, 5H).
MS ESI/APCI Multi posi: 278[M+H]+.
참고예 21-1
(cis-4-히드록시시클로헥실)카르밤산벤질
Figure pct00156
(1) 참고예 19-7에서 얻어진 화합물(200㎎) 및 4-니트로벤조산(268㎎)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에 트리페닐포스핀(421㎎) 및 아조디카르복실산 디-tert-부틸(370㎎)을 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다. 6mol/L 염산을 첨가하고, 2시간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분리 후, 여과액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하고, 4-니트로벤조산cis-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}시클로헥실(161㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(161㎎)의 메탄올(2mL) 용액에 탄산칼륨(111㎎)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출 후, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분리 후, 여과액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하고, 표제 화합물(35㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.32(s, 1H) 1.62-1.74(m, 8H) 3.53-3.68(m, 1H) 3.86-3.95(m, 1H) 4.60-4.85(m, 1H) 5.09(s, 2H) 7.26-7.43(m, 5H).
MS ESI/APCI Multi posi: 250[M+H]+.
참고예 23-1
4-(브로모메틸)-N,N-디메틸벤젠-1-술폰아미드
Figure pct00157
시판중인 4-(브로모메틸)벤젠술포닐클로라이드(2.00g)의 클로로포름(30mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.36mL) 및 디메틸아민(9.5mol/L메탄올 용액, 820μL)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응의 종료를 박층 크로마토그래피로 확인한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:0 내지 7:3)로 정제함으로써 표제 화합물(956㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(300㎒, 클로로포름-d)δ ppm 2.73(s, 6H) 4.51(s, 2H) 7.53-7.61(m, 2H) 7.69-7.84(m, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 278[M+H]+.
참고예 24-1
메탄술폰산[3-(메탄술포닐)페닐]메틸
Figure pct00158
시판중인 3-(메틸술포닐)벤질알코올(128㎎)을 사용하여, 참고예 12-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(218㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 3.04-3.10(m, 6H) 5.31(s, 2H) 7.60-7.68(m, 1H) 7.68-7.75(m, 1H) 7.94-8.02(m, 2H).
참고예 25-1
1-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에탄-1-온
Figure pct00159
시판중인 4-피페리딘메탄올(3.98g)의 클로로포름(50mL) 용액에 트리에틸아민(6.41mL) 및 무수 아세트산(3.49mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 4:1)로 정제한 후, NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=99:1 내지 4:1)로 다시 정제하고, 표제 화합물(4.87g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.11-1.27(m, 2H) 1.71-1.79(m, 2H) 1.81-1.86(m, 1H) 2.10(s, 3H) 2.52-2.59(m, 1H) 2.99-3.10(m, 1H) 3.47-3.56(m, 2H) 3.81-3.87(m, 1H) 4.62-4.67(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 158[M+H]+.
이하의 참고예 25-2 내지 25-7은, 대응하는 시판중인 알코올을 사용하여, 참고예 25-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 8-1에 나타낸다.
[표 8-1]
Figure pct00160
참고예 26-1
1-[4-(히드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]에탄-1-온
Figure pct00161
(1) 4-메틸-1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]피페리딘-4-카르복실산(500㎎)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액으로 빙냉하에 보란-테트라히드로푸란 착체(0.98mol/L테트라히드로푸란 용액, 345μL)를 첨가하고, 빙욕을 떼어내어 밤새 교반하였다. 빙냉하에서 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 감압하에서 농축하고, 4-(히드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(522㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(522㎎)의 아세트산에틸(2mL) 용액에, 4mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(2mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, (4-메틸피페리딘-4-일)메탄올염산염(322㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(322㎎)의 클로로포름(10mL) 현탁액에 무수 아세트산(322μL) 및 트리에틸아민(631μL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 감압하에 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=49:1 내지 9:1)로 정제하고, 표제 화합물(263㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.02(s, 3H) 1.28-1.39(m, 2H) 1.41-1.49(m, 2H) 1.50-1.57(m, 1H) 2.08(s, 3H) 3.11-3.18(m, 1H) 3.27-3.34(m, 1H) 3.37-3.43(m, 2H) 3.50-3.58(m, 1H) 3.99-4.06(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 172[M+H]+, 194[M+Na]+.
이하의 참고예 26-2는, 대응하는 시판중인 카르복실산을 사용하여, 참고예 26-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 9-1에 나타낸다.
[표 9-1]
Figure pct00162
참고예 27-1
1-[(2R)-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에타논
Figure pct00163
(1) (2R)-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(500㎎)을 2mol/L 염화수소-메탄올 용액(11mL)에 용해하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 2-[(2R)-피페리딘-2-일]에탄올 염산염을 포함하는 혼합물을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물의 클로로포름(11mL) 현탁액에 무수 아세트산(216μL) 및 트리에틸아민(663μL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=97:3 내지 92:8)로 정제하고, 표제 화합물(320㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.34-1.70(m, 8H) 1.80-1.88(m, 1H) 2.06(s, 3H) 2.85-2.95(m, 1H) 3.16-3.24(m, 1H) 3.48-3.60(m, 2H) 4.74-4.82(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 172[M+H]+, 194[M+Na]+.
이하의 참고예 27-2는, 대응하는 시판중인 알코올을 사용하여, 참고예 27-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 10-1에 나타낸다.
[표 10-1]
Figure pct00164
참고예 28-1
1-[(3S)-3-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에탄-1-온
Figure pct00165
(1) 데스-마틴 퍼요오디난(5.89g)의 클로로포름(43mL) 현탁액에, 빙냉하에서 (3R)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(2.3g)의 클로로포름(43mL) 용액을 첨가하고, 빙욕을 떼어내어 1시간 교반하였다. 빙냉하에서 포화 티오황산나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 빙욕을 떼어내어 잠시 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 추출하고, 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 감압하에서 농축하고, (3R)-3-포르밀 피페리딘-1-카르복실산tert-부틸을 얻었다.
(2) 질소 분위기하에서, 빙냉하에서 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(5.7g)의 테트라히드로푸란(33mL) 현탁액에 tert-부톡시 칼륨(1.8g)을 첨가하였다. 빙욕을 떼어내어 1시간 교반 후, 빙냉하에서 상기 (1)에서 얻어진 화합물의 테트라히드로푸란(10mL) 현탁액을 첨가하고, 빙욕을 떼어내어 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 n-헥산/아세트산에틸 혼합액으로 추출하고, 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 감압하에 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=49:1 내지 9:1)로 정제하고, (3S)-3-에테닐 피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(1.16g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 빙냉하, 상기 (2)에서 얻어진 화합물(1.16g)의 테트라히드로푸란(22mL) 용액에 9-보라비시클로[3.3.1]노난(0.5mol/L테트라히드로푸란 용액, 13.2mL)을 첨가하고, 빙욕을 떼어내어 3시간 교반하였다. 빙냉하에서 물(15mL) 및 퍼옥소 붕산 나트륨사수화물(4.2g)을 첨가하고, 빙욕을 떼어내어 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 감압하에 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=13:7 내지 7:13)로 정제하고, (3S)-3-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(920㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(920㎎)을 2mol/L 염화수소-메탄올 용액(9.2mL)에 용해하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 2-[(3S)-피페리딘-3-일]에탄올 염산염을 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물의 클로로포름(10mL) 현탁액에 트리에틸아민(1.4mL)을 첨가하고, 빙냉하에서 무수 아세트산(400μL)의 클로로포름(10mL) 용액을 첨가하고, 빙욕을 떼어내어 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=49:1 내지 91:9)로 정제하고, 표제 화합물(491㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.13-1.26(m, 1H) 1.36-1.76(m, 6H) 1.82-1.92(m, 1H) 2.07(s, 3H) 2.46-3.12(m, 2H) 3.60-3.79(m, 3H) 4.26-4.40(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 172[M+H]+, 194[M+Na]+.
이하의 참고예 28-2 내지 28-4는, 대응하는 시판중인 알코올을 사용하여, 참고예 28-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 11-1에 나타낸다.
[표 11-1]
Figure pct00166
참고예 29-1
N-시클로프로필-1H-이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00167
시클로프로판아민(1.20g)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액에 빙냉하에서 1,1'-카르보닐디이미다졸(5.11g)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하고, 표제 화합물(3.40g)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 0.66-0.75(m, 2H) 0.87-0.93(m, 2H) 2.81-2.88(m, 1H) 6.21(br s, 1H) 7.08(s, 1H) 7.31(s, 1H) 8.09(s, 1H).
참고예 30-1
1-메틸시클로프로필=4-니트로페닐=카보네이트
Figure pct00168
1-메틸시클로프로판-1-올(54㎎)의 클로로포름(3mL) 용액에, 트리에틸아민(271μL), N,N-디메틸아미노피리딘(1㎎), 및 클로로탄산(4-니트로페닐)(167㎎)을 첨가하고, 실온에서 밤샘 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 분리하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 4:1 내지 11:9)로 정제하고, 표제 화합물(84.4㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 0.71-0.79(m, 2H) 1.03-1.14(m, 2H) 1.66(s, 3H) 7.36-7.41(m, 2H) 8.26-8.30(m, 2H).
참고예 31-1
2-[2-(메탄술포닐)페닐]에탄-1-올
Figure pct00169
(1) 마이크로웨이브 반응용 시험관 내에서, 이아황산칼륨(591㎎), 브롬화 테트라부틸암모늄(471㎎), 포름산나트륨(199㎎), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(14.9㎎), 트리페닐포스핀(52.3㎎), 1,10-페난트롤린(35.9㎎), 및 디메틸술폭시드(4.43mL)를 혼합하고, 10분간 질소 가스를 통기하였다. 이 혼합물에 시판중인 (2-요오도페닐)아세트산메틸(367㎎)을 첨가하고, 시험관을 밀봉한 후, 마이크로웨이브 조사하에 100℃에서 30분간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 시험관을 개봉하여 혼합물에 요오드화메틸(82.8μL)을 첨가하고, 실온에서 25시간 교반하였다. 이 혼합물을 물에 주입하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정한 후, 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 9:11)로 정제하고, [2-(메탄술포닐)페닐]아세트산메틸(117㎎)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(117㎎)을 사용하여 참고예 20-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(103㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 3.13(s, 3H) 3.31(t, J=6.3㎐, 2H) 3.98(t, J=6.3㎐, 2H) 7.37-7.51(m, 2H) 7.51-7.70(m, 1H) 8.06(dd, J=8.0, 1.2㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 201[M+H]+, 223[M+Na]+.
이하의 참고예 31-3은, 시판중인 대응하는 요오드벤젠 유사체 및 대응하는 알킬 할라이드를 사용하여, 참고예 31-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 12-1에 나타낸다.
[표 12-1]
Figure pct00170
참고예 32-1
N-[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]아세트아미드
Figure pct00171
시판중인 2-아세트아미드피리딘-4-카르복실산(200㎎) 및 N-메틸모르폴린(122μL)의 테트라히드로푸란(3.70mL) 용액에 빙냉하에 클로로탄산이소부틸(144μL)을 적하하였다. 적하 종료 후, 혼합물을 빙냉하에 30분간 교반한 후, 침전을 여과 분별하였다. 이 여과액을 빙냉하에 수소화붕소나트륨(84.0㎎)의 물(1.11mL) 및 테트라히드로푸란(3.70mL) 용액에 천천히 첨가하고, 빙냉하에서 40분간 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세정 후, 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1 내지 아세트산에틸만)로 정제하고, 표제 화합물(36.0㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, DMSO-d6)δ ppm 2.08(s, 3H) 4.51(d, J=5.8㎐, 2H) 5.40(t, J=5.8㎐, 1H) 7.00-7.02(m, 1H) 8.05(br s, 1H) 8.20(d, J=5.0㎐, 1H) 10.39(br s, 1H).
MS ESI/APCI Multi nega: 165[M-H]-.
참고예 33-1
[2-(에탄술포닐)피리딘-4-일]메탄올
Figure pct00172
(1) 시판중인 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산메틸(2.00g)의 톨루엔(26.1mL) 용액에 로손 시약(6.34g)을 첨가하고, 가열 환류하 40분간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각 후 침전물을 여과 취출하고, 이 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=19:1)로 조 정제하였다. 얻어진 조 정제물을 아세트산에틸(1mL)로 현탁하고, 가열 환류하에 30분간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 침전을 여과 취출하여 2-술퍼닐리덴-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산메틸(227㎎)을 주황색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(110㎎)의 아세톤(3.25mL) 용액에 탄산칼륨(180㎎) 및 요오드화 에틸(57.2μL)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여 고형물을 여과 분별하였다. 여과액을 감압하에 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 1:4)로 정제하고, 2-(에틸술파닐)피리딘-4-카르복실산메틸(114㎎)을 담회색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(114㎎)의 클로로포름(2.89mL) 용액에 m-클로로 과벤조산(356㎎)을 주의 깊게 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 이 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 또한 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하여, 실온에서 40분간 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리한 후, 수층을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정 후, 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하고, 2-(에탄술포닐)피리딘-4-카르복실산메틸(126㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(126㎎)을 사용하여 참고예 20-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(97.0㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.30(t, J=7.5㎐, 3H) 3.43(q, J=7.5㎐, 2H) 4.86(s, 2H) 7.55-7.59(m, 1H) 8.06-8.09(m, 1H) 8.70(d, J=4.9㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 202[M+H]+.
이하의 참고예 33-2는, 참고예 33-1-(1)에서 얻어진 화합물과 브로모메틸시클로프로판을 사용하여, 참고예 33-1-(2) 내지 (4)에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 13-1에 나타낸다.
[표 13-1]
Figure pct00173
참고예 34-1
[3-(시클로프로판 술포닐)페닐]메탄올
Figure pct00174
(1) 시판중인 (3-브로모페닐)메탄올(10.2g)의 클로로포름(54.0mL) 용액에, 빙냉하 디이소프로필에틸아민(38.4mL)을 첨가하고, 이어서 클로로메틸 메틸에테르(8.37mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 천천히 승온하고, 실온에서 17시간 교반한 후, 클로로메틸메틸에테르(4.00mL)를 추가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물에 빙냉하에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 유기층을 감압하에 증류 제거하였다. 잔류한 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 1mol/L 염산으로 2회, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 1-브로모-3-[(메톡시메톡시)메틸]벤젠(12.0g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.38g)과 1-클로로-3-요오도프로판(641μL)을 사용하여, 참고예 31-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 1-(3-클로로프로판-1-술포닐)-3-[(메톡시메톡시)메틸]벤젠(923㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(122㎎)의 테트라히드로푸란(4.17mL) 용액에 tert-부톡시 칼륨(46.8㎎)을 첨가하고, 질소 분위기하에 60℃에서 2.5시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 분리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 1-(시클로프로판 술포닐)-3-[(메톡시메톡시)메틸]벤젠(104㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(104㎎)의 클로로포름(2.00mL) 용액에 물(30.0μL) 및 트리플루오로아세트산(2.00mL)을 첨가하고, 실온에서 15.5시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 아세트산에틸만)로 정제하고, 표제 화합물(73.0㎎)을 무색 껌 형상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.02-1.06(m, 2H) 1.35-1.38(m, 2H) 2.45-2.50(m, 1H) 4.81(s, 2H) 7.52-7.59(m, 1H) 7.63-7.67(m, 1H) 7.79-7.85(m, 1H) 7.92(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 213[M+H]+, 235[M+Na]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 211[M-H]-.
참고예 35-1
{3-[3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-술포닐]페닐}메탄올
Figure pct00175
(1) 마이크로웨이브 반응용 시험관에 있어서, 참고예 34-1-(2)에서 얻어진 화합물(123㎎)의 1,4-디옥산(2.10mL) 용액에 탄산칼륨(69.7㎎), 요오드화 나트륨(75.6㎎), 및 피롤리딘(38.4μL)을 첨가하고, 시험관을 밀봉하였다. 마이크로웨이브 조사하에 130℃에서 혼합물을 30분간 교반한 후, 유욕을 사용하여 80℃에서 17.5시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 주입하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 수층과 분리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=3:7)로 정제하고, 1-(3-{3-[(메톡시메톡시)메틸]벤젠-1-술포닐}프로필)피롤리딘(102㎎)을 담주황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(102㎎)을 사용하여, 참고예 34-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(71.0㎎)을 무색 껌 형상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.71-1.77(m, 4H) 1.87-1.96(m, 2H) 2.38-2.46(m, 4H) 2.49(t, J=7.03㎐, 2H) 3.16-3.22(m, 2H) 4.79(s, 2H) 7.52-7.58(m, 1H) 7.62-7.67(m, 1H) 7.80-7.85(m, 1H) 7.92(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 284[M+H]+.
이하의 참고예 35-2는, 모르폴린을 사용하여, 참고예 35-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 14-1에 나타낸다.
[표 14-1]
Figure pct00176
참고예 36-1
[3-(메탄술포닐)-4-메틸페닐]메탄올
Figure pct00177
마이크로웨이브 반응용 시험관에 있어서, 시판중인 (3-요오도-4-메틸페닐)메탄올(300㎎)의 디메틸술폭시드(4.03mL) 용액에 메탄술핀산나트륨(370㎎), 트리플루오로메탄술폰산구리(I) 벤젠 착체(152㎎), 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(65.1μL)을 첨가하고, 시험관 내의 기체를 질소로 치환한 후 밀봉한 후, 마이크로웨이브 조사하에 150℃에서 혼합물을 1시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액에 주입하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 분리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:9)로 정제하고, 표제 화합물(170㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 2.71(s, 3H) 3.08(s, 3H) 4.75(s, 2H) 7.34(d, J=7.8㎐, 1H) 7.55(dd, J=7.8, 1.2㎐, 1H) 8.02(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 201[M+H]+, 223[M+Na]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 199[M-H]-.
참고예 37-1
2-[3-(메탄술포닐)페닐]에탄-1-올
Figure pct00178
질소 분위기하에서, 시판중인 [3-(메탄술포닐)페닐]아세트산(200㎎)의 테트라히드로푸란(1.87mL) 용액에 빙냉하에 보란-테트라히드로푸란 착체(0.98mol/L테트라히드로푸란 용액, 1.91mL)를 첨가하고, 실온하에 14.5시간 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 주의 깊게 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 분리한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 아세트산에틸만)로 정제하고, 표제 화합물(160㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.44(t, J=5.6㎐, 1H) 2.97(t, J=6.4 ㎐, 2H) 3.06(s, 3H) 3.89-3.96(m, 2H) 7.48-7.57(m, 2H) 7.77-7.87(m, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 223[M+Na]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 235[M+Cl]-.
이하의 참고예 37-2 및 37-3은, 대응하는 벤조산 유사체를 사용하여, 참고예 37-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 15-1에 나타낸다.
[표 15-1]
Figure pct00179
참고예 38-1
2-[2-(메탄술포닐)페녹시]에탄-1-올
Figure pct00180
(1) 브로모 아세트산 이소프로필(188μL)의 테트라히드로푸란(4.03mL) 용액에 아세트산팔라듐(Ⅱ)(8.15g), 트리(o-톨릴)포스핀(33.2㎎), 및 탄산칼륨(836㎎)을 첨가하였다. 이 혼합물에 2-(메탄술포닐)페놀(242㎎) 및 물(54.5μL)의 테트라히드로푸란(4.03mL) 용액을 30분 이상에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 19.5시간 교반한 후, 물에 주입하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 분리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=2:3)로 정제하고, [2-(메탄술포닐)페녹시]아세트산이소프로필(319㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(319㎎)을 사용하여 참고예 20-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(175㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 3.25(s, 3H) 3.36(t, J=6.4 ㎐, 1H) 3.92-3.97(m, 2H) 4.33-4.37(m, 2H) 7.09(d, J=7.8㎐, 1H) 7.14-7.18(m, 1H) 7.59-7.64(m, 1H) 7.96(dd, J=7.8, 1.7㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 217[M+H]+, 239[M+Na]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 251[M+Cl]-.
참고예 39-1
1-[6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]에탄-1-온
Figure pct00181
(1) 시판중인 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산에틸염산염(871㎎)을 사용하여, 참고예 25-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산에틸(896㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(896㎎)을 사용하여, 참고예 20-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(647㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 0.91-0.97(m, 1H) 1.49-1.59(m, 2H) 2.00(s, 3H) 2.97-3.85(m, 7H).
MS ESI/APCI Multi posi: 156[M+H]+.
참고예 40-1
1-[3-(히드록시메틸)-8-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-8-일]에탄-1-온
Figure pct00182
(1) 수소화알루미늄리튬(89.0㎎)의 테트라히드로푸란(6.50mL) 현탁액에 빙냉하, 8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산(478㎎)의 테트라히드로푸란(6.50mL) 용액을 적하하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 2시간 가열 환류한 후, 빙냉하에서 물(90.0μL), 15％ 수산화나트륨수용액(90.0μL), 및 물(270μL)을 이 순서로 첨가하였다. 잠시 교반한 후, 혼합물에 무수 황산마그네슘을 첨가하여, 고체를 여과 분별하고, 디에틸에테르(60mL)로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압하에 용매를 증류 제거하고, (8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메탄올(432㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(432㎎)을 사용하여, 참고예 20-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, (8-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-3-일)메탄올(270㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(270㎎)을 사용하여, 참고예 25-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(233㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.32-1.40(m, 1H) 1.43-1.51(m, 1H) 1.59-1.64(m, 1H) 1.66-1.72(m, 1H) 1.73-1.81(m, 2H) 1.88-1.98(m, 1H) 1.99-2.22(m, 5H) 3.40-3.52(m, 2H) 4.10-4.17(m, 1H) 4.67-4.74(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 184[M+H]+.
참고예 41-1
1-[6-(히드록시메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]에탄-1-온
Figure pct00183
(1) 시판중인 2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산(503㎎)을 사용하여, 참고예 32-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 6-(히드록시메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(486㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(486㎎)을 사용하여, 참고예 17-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, (2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메탄올염산염을 주로서 포함하는 혼합물을 무색 고체로서 얻었다. 얻어진 물질은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물을 사용하여, 용매를 피리딘으로 한 다음에 참고예 25-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(265㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.83-1.85(m, 3H) 1.98-2.02(m, 2H) 2.25-2.30(m, 2H) 2.36-2.44(m, 1H) 3.57-3.60(m, 2H) 3.90(s, 1H) 4.00(s, 1H) 4.02(s, 1H) 4.11(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 170[M+H]+, 192[M+Na]+.
이하의 참고예 41-2 및 41-3은, 대응하는 카르복실산을 사용하여, 참고예 41-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 16-1에 나타낸다.
[표 16-1]
Figure pct00184
참고예 42-1
1-[3-(3-히드록시프로필)아제티딘-1-일]에탄-1-온
Figure pct00185
(1) 시판중인 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실산tert-부틸(500㎎)을 사용하여, 참고예 28-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 3-포르밀아제티딘-1-카르복실산tert-부틸(410㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 포스포노아세트산트리메틸(484㎎)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액에 빙냉하, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(364μL) 및 염화리튬(103㎎)을 첨가하고, 10분간 교반하였다. 빙냉하, 상기 (1)에서 얻어진 화합물(410㎎)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=7:3)로 정제하고, 3-(3-메톡시-3-옥소 프로프-1-엔-1-일)아제티딘-1-카르복실산tert-부틸(501㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(501㎎)의 메탄올(10mL) 용액에 20％ 팔라듐-탄소(50.1㎎)를 첨가하고, 수소 분위기하에서, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(등록상표) 여과한 후, 여과액을 농축하고, 3-(3-메톡시-3-옥소 프로필)아제티딘-1-카르복실산tert-부틸(447㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(447㎎)을 사용하여, 참고예 20-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-(3-히드록시프로필)아제티딘-1-카르복실산tert-부틸(393㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(140㎎)의 클로로포름(2.5mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1.00mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔사의 클로로포름(2.5mL) 용액에 트리에틸아민(180μL) 및 무수 아세트산(73.7μL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 및 탄산칼륨을 첨가하고, 실온에서 24시간 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=1:1)로 정제하고, 표제 화합물(22㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.49-1.59(m, 2H) 1.65-1.74(m, 2H) 1.85(s, 3H) 2.50-2.65(m, 1H) 3.58-3.68(m, 3H) 3.68-3.75(m, 1H) 4.04-4.11(m, 1H) 4.17-4.24(m, 1H)
MS ESI/APCI Multi posi: 158[M+H]+.
참고예 43-2
(3-플루오로-5-메틸술포닐페닐)메탄올
Figure pct00186
(1) 3-브로모-5-플루오로벤조산(1.0g)의 테트라히드로푸란(23mL) 용액에 빙냉하, 보란-테트라히드로푸란 착체(0.98mol/L테트라히드로푸란 용액, 9.3mL)를 첨가하고, 빙욕을 떼어내어 밤새 교반하였다. 빙냉하에서 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 47:3)로 정제하고, (3-브로모-5-플루오로 페닐)메탄올(966㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 마이크로웨이브 반응용 시험관에 있어서, 상기 (1)에서 얻어진 화합물(966㎎)의 디메틸술폭시드(19mL) 용액에 메탄 술핀산나트륨(1.44g), 트리플루오로메탄술폰산구리(I) 벤젠 착체(711㎎), 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(304μL)을 첨가하고, 시험관 내의 기체를 질소로 치환한 후 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사하에 150℃에서 혼합물을 1시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 주입하여 실온에서 잠시 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 분리한 후, 감압하에 용매를 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=97:3 내지 91:9)로 정제하고, 표제 화합물(767㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 2.07(t, J=5.81㎐, 1H) 3.07(s, 3H) 4.81(d, J=5.75㎐, 2H) 7.37-7.43(m, 1H) 7.52-7.58(m, 1H) 7.72-7.76(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 227[M+Na]+.
참고예 44-1
[3-(시클로프로필 메탄술포닐)페닐]메탄올
Figure pct00187
(1) 시판중인 3-술파닐 벤조산(400㎎) 및 브로모메틸시클로프로판을 사용하여, 참고예 33-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-[(시클로프로필 메틸)술파닐]벤조산시클로프로필메틸(285㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(285㎎)을 사용하여, 참고예 33-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-(시클로프로필메탄술포닐)벤조산시클로프로필메틸(334㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(334㎎)을 사용하여, 참고예 20-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(241㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 0.10-0.19(m, 2H) 0.51-0.62(m, 2H) 0.96-1.05(m, 1H) 1.88-1.94(m, 1H) 3.03(d, J=7.0㎐, 2H) 4.81(d, J=5.8㎐, 2H) 7.53-7.59(m, 1H) 7.66(d, J=7.8㎐, 1H) 7.86(d, J=7.4 ㎐, 1H) 7.95(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 227[M+H]+, 249[M+Na]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 263[M+Cl]-.
참고예 45-1
1-(아제티딘-1-일)-2-[3-(히드록시메틸)벤젠-1-술포닐]에탄-1-온
Figure pct00188
(1) 시판중인 3-요오도벤조산에틸(415㎎)과 브로모아세트산tert-부틸(214μL)을 사용하여, 참고예 31-1(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-(2-tert-부톡시-2-옥소에탄술포닐)벤조산에틸(332㎎)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(163㎎)의 클로로포름(1.65mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1.65mL)을 첨가하고, 실온에서 14.5시간 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, [3-(에톡시카르보닐)벤젠-1-술포닐]아세트산을 주성분으로 하는 혼합물(149㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다. 얻어진 혼합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(87.0㎎)의 클로로포름(1.38mL) 용액에 아제티딘 염산염(38.6㎎), 1-히드록시벤조트리아졸일수화물(63.2㎎), 트리에틸아민(76.6μL), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(79.1㎎)을 첨가하고, 실온에서 15.5시간 교반하였다. 이 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 분리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 아세트산에틸만)로 정제하고, 3-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에탄술포닐]벤조산에틸(68.0㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(65.0㎎)을 사용하여, 참고예 20-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(48.0㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 2.26-2.32(m, 2H) 3.92(s, 2H) 4.05(t, J=7.8㎐, 2H) 4.35(t, J=7.8㎐, 2H) 4.79(d, J=5.8㎐, 2H) 7.53-7.58(m, 1H) 7.67(d, J=7.4 ㎐, 1H) 7.85(d, J=7.8㎐, 1H) 7.95(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 270[M+H]+.
이하의 참고예 45-2는, 참고예 45-1-(2)에서 얻어진 화합물 및 피롤리딘을 사용하여, 참고예 45-1-(3) 내지 (4)에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 17-1에 나타낸다.
[표 17-1]
Figure pct00189
참고예 46-1
(2R)-2-메톡시프로판-1-아민
Figure pct00190
(1) (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올(3.00g) 및 이탄산디-tert-부틸(9.59g)의 테트라히드로푸란(50mL) 용액에 트리에틸아민(8.35mL)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 20％ 시트르산 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 분리하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, N-[(2R)-2-히드록시프로필]카르밤산tert-부틸(8.30g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(4.00g)의 테트라히드로푸란(50mL) 용액에 빙냉하에 수소화나트륨(1.10g) 및 요오드화메틸(1.56mL)을 첨가하여 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 분리하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:1)로 정제하고, N-[(2R)-2-메톡시프로필]카르밤산tert-부틸(700㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(700㎎)의 아세트산에틸(5mL) 용액에 4mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(5mL)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름:메탄올=9:1 용액으로 추출하였다. 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하고, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 표제 화합물(435㎎)을 담황색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.21(d, J=6.2㎐, 3H) 2.88-2.93(m, 1H) 3.11-3.16(m, 1H) 3.40(s, 3H) 3.72-3.78(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 90[M+H]+.
참고예 48-1
2-아미노-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00191
(1) N-(tert-부톡시카르보닐)글리신(1.00g)의 아세트산에틸(20mL) 용액에 피롤리딘(614μL), 디이소프로필에틸아민(1.46mL), 및 무수 프로필 포스폰산(1.7mol/L 아세트산에틸 용액, 5.04mL)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 용액에 0.5mol/L 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 0.5mol/L 염산, 1mol/L 수산화나트륨 수용액, 물로 순차 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 분리하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, N-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일 에틸)카르밤산tert-부틸(1.00g)을 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.00g)의 아세트산에틸(5mL) 용액에 4mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(5mL)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름:메탄올=9:1 용액으로 추출하였다. 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하고, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 표제 화합물(98㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.81-1.91(m, 2H) 1.92-2.01(m, 2H) 3.33(t, J=6.8㎐, 2H) 3.37(s, 2H) 3.50(t, J=6.8㎐, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 129[M+H]+.
참고예 53-1
5-{[3-(시클로펜트-1-엔-1-일)페닐]메톡시}-2-(1H-피라졸-5-일)피리딘
Figure pct00192
(1) 참고예 4-1에서 얻어진 화합물(106㎎)의 1,4-디옥산(3mL) 용액에, 2mol/L 탄산칼륨 수용액(1.3mL), 시클로펜텐-1-일보론산(35㎎), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(60㎎)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사하에 120℃에서 20분 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 아세트산에틸만)로 정제하고, 5-{[3-(시클로펜텐-1-일)페닐]메톡시}-2-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘(73㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(73㎎)을 사용하여, 참고예 14-1에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(39㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(300㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.97-2.09(m, 2H) 2.48-2.59(m, 2H) 2.66-2.78(m, 2H) 5.14(s, 2H) 6.19-6.24(m, 1H) 6.68(d, J=2.0㎐, 1H) 7.27-7.38(m, 3H) 7.40-7.45(m, 1H) 7.48-7.52(m, 1H) 7.58-7.68(m, 2H) 8.36(d, J=2.8㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 318[M+H]+.
참고예 53-2
5-[(3-에틸페닐)메톡시]-2-(1H-피라졸-5-일)피리딘
Figure pct00193
(1) 시판중인 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(44μL)을 사용하여, 참고예 53-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 5-[(3-에틸페닐)메톡시]-2-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘(73㎎)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(73㎎)의 메탄올(4mL) 용액에, 농염산(2방울) 및 10％ 팔라듐-탄소(10㎎)를 첨가하고, 수소 분위기하에서, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록상표) 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 아세트산에틸만)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 디에틸에테르/n-헥산으로 분말화하고, 표제 화합물(17㎎)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H NMR(300㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.26(t, J=7.6㎐, 3H) 2.68(q, J=7.6㎐, 2H) 5.13(s, 2H) 6.68(d, J=1.9㎐, 1H) 7.17-7.35(m, 5H) 7.60-7.68(m, 2H) 8.37(d, J=2.8㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 280[M+H]+.
이하의 참고예 53-3 내지 53-5는, 대응하는 시판중인 알케닐보론산 또는 알케닐보론산 에스테르를 사용하여, 참고예 53-2에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 18-1에 나타낸다.
[표 18-1]
Figure pct00194
참고예 54-1
5-[(3-메틸페닐)메톡시]-2-(1H-피라졸-5-일)피리딘
Figure pct00195
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(40㎎)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액에, (3-메틸페닐)메탄올(18㎎), 트리페닐포스핀(63㎎), 및 아조디카르복실산디이소프로필(1.9mol/L 톨루엔 용액, 1.1mL)을 0℃에서 첨가하고, 그 후 실온에 승온해 1.5시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:1)로 정제하고, 5-[(3-메틸페닐)메톡시]-2-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘(106㎎)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(106㎎)을 2mol/L 염화수소-메탄올(2mL)에 용해하고, 이 혼합물에 물(0.3mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응의 종료를 LC-MS에서 확인한 후, 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 분리, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 95:5)로 정제하였다. 얻어진 조정제물을 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(16.6㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(300㎒, 클로로포름-d)δ ppm 2.38(s, 3H) 5.11(s, 2H) 6.65-6.70(m, 1H) 7.12-7.35(m, 5H) 7.59-7.69(m, 2H) 8.36(d, J=2.3㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 266[M+H]+.
참고예 54-2
5-[(4-메틸페닐)메톡시]-2-(1H-피라졸-5-일)피리딘
Figure pct00196
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(40㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(820μL) 용액에 1-(클로로메틸)-4-메틸벤젠(26μL) 및 탄산칼륨(45㎎)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 2:3)로 정제하고, 5-[(4-메틸페닐)메톡시]-2-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘(64㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(64㎎)의 메탄올(800μL) 용액에, 물(400μL) 및 트리플루오로아세트산(200μL)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물(30㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(300㎒, 클로로포름-d)δ ppm 2.37(s, 3H) 5.11(s, 2H) 6.65-6.71(m, 1H) 7.18-7.24(m, 2H) 7.27-7.36(m, 3H) 7.59-7.69(m, 2H) 8.34-8.39(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 266[M+H]+.
이하의 참고예 54-3 내지 54-21은, 시판중인 대응하는 벤질할라이드를 사용하여, 참고예 54-2에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조 및 MS 데이터를 표 19-1 내지 19-3에 나타낸다.
[표 19-1]
Figure pct00197
[표 19-2]
Figure pct00198
[표 19-3]
Figure pct00199
또한, 상기 참고예 53-1 내지 53-5 및 참고예 54-1 내지 54-21은, 후술하는 시험예 1에 있어서, 이하의 인간 CYP4F2 및 CYP4A11 저해 활성을 갖는다. 각 화합물의 50％ 저해 농도(IC50값)를 표 20-1에 나타낸다.
[표 20-1]
Figure pct00200
참고예 56-1
6-[4-(디플루오로메틸)-2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘-3-올
Figure pct00201
(1) 참고예 1-1-(2)에서 얻어진 화합물(700㎎)의 클로로포름(10mL) 용액에, 실온하에 N-브로모숙신이미드(557㎎)를 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 분리하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3)로 정제하고, 2-[4-브로모-2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]-5-페닐메톡시피리딘(710㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(710㎎)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에 n-부틸리튬(1.60mol/L n-헥산 용액, 1.18mL)을 질소 분위기하 -78℃에서 적하하여 45분간 교반한 후, 반응 용액에 N,N-디메틸포름아미드(0.15mL)를 적하하였다. 적하 종료 후, 서서히 실온까지 승온하여 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 분리하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:1)로 정제하고, 1-(옥산-2-일)-5-(5-페닐메톡시피리딘-2-일)피라졸-4-카르발데히드를 포함하는 혼합물(630㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(622㎎)의 클로로포름(10mL) 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노술퍼트리플루오라이드(491μL) 및 에탄올(7μL)을 첨가하여, 실온에서 1시간, 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 분리하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 13:7)로 정제하고, 2-[4-(디플루오로메틸)-2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]-5-페닐메톡시피리딘(196㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(196㎎)을 사용하여, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(149㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.50-1.80(m, 3H) 1.89-2.15(m, 2H) 2.44-2.55(m, 1H) 3.47-3.58(m, 1H) 4.00-4.09(m, 1H) 5.41-5.52(m, 1H) 6.50-6.83(m, 1H) 7.28-7.33(m, 1H) 7.49-7.55(m, 1H) 7.83(s, 1H) 8.36-8.42(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 296[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 294[M-H]-.
참고예 57-1
6-(트리아졸-1-일)피리딘-3-올
Figure pct00202
(1) 참고예 1-1-(1)에서 얻어진 화합물(501㎎), 1,2,3-트리아졸(196㎎), 요오드화구리(I)(72.3㎎), N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.102mL) 및 인산칼륨(1.20g)을 N,N-디메틸포름아미드(9mL)에 현탁하고, 이 혼합물을 탈기하여, 용기 내의 대기를 질소 치환하였다. 마이크로웨이브 조사하에 120℃에서 1시간 교반하여 실온까지 냉각한 후, 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하고 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액 및 세척액을 합쳐서, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC, 이어서 분취 박층 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3)로 정제하고, 5-페닐메톡시-2-(트리아졸-1-일)피리딘(39.7㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(38.2㎎)을 사용하여, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물을 무색 분말(24.0㎎)로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 아세톤-d6)δ ppm 7.54(dd, J=8.8, 2.9㎐, 1H) 7.80-7.85(m, 1H) 8.01(d, J=8.8㎐, 1H) 8.14(d, J=2.9㎐, 1H) 8.56-8.61(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 163[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 161[M-H]-.
참고예 58-1
6-(1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-올
Figure pct00203
(1) 참고예 1-1-(1)에서 얻어진 화합물(201㎎), 4H-1,2,4-트리아졸(63.1㎎), 아세트산구리(Ⅱ) 일수화물(76.0㎎), 및 탄산세슘(744㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 현탁하고, 탈기한 후, 용기 내의 대기를 질소로 치환하였다. 마이크로웨이브 조사하에 120℃에서 1시간 교반한 후, 유욕 중 160℃에서 7시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하고 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액 및 세척액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 진탕하고, 유기층을 분리한 후 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 분리하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1 내지 아세트산에틸만)로 정제하고, 5-페닐메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘(129㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(129㎎)을 사용하여, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(59.6㎎)을 연한 황색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δ ppm 7.40-7.47(m, 1H) 7.66-7.75(m, 1H) 8.01-8.08(m, 1H) 8.20-8.23(m, 1H) 9.12-9.21(m, 1H) 10.20-10.48(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 163[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 161[M-H]-.
참고예 59-1
6-(1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-올
Figure pct00204
(1) 참고예 1-1-(1)에서 얻어진 화합물(1.00g)의 톨루엔(5mL) 현탁액에, 1-(옥산-2-일)-1,2,4-트리아졸(638㎎)을 첨가하여 용기 내를 질소 치환하였다. 반응액에 아세트산팔라듐(Ⅱ)(42.5㎎), 부틸디-1-아다만틸포스핀(102㎎), 및 tert-부톡시 나트륨(728㎎)을 첨가하고, 110℃에서 5시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액을 셀라이트 여과, 잔사를 톨루엔 세정하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 1:1)로 정제하고, 2-[2-(옥산-2-일)-1,2,4-트리아졸-3-일]-5-페닐메톡시피리딘(0.28g)을 연한 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(0.28g)을 사용하여, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(208㎎)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 메탄올-d4)δ ppm 1.56-1.83(m, 3H) 1.96-2.15(m, 2H) 2.27-2.42(m, 1H) 3.59-3.76(m, 1H) 3.94-4.09(m, 1H) 6.54-6.61(m, 1H) 7.32(dd, J=8.6, 2.7㎐, 1H) 7.91(d, J=8.6㎐, 1H) 7.98(s, 1H) 8.27(d, J=2.7㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 247[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 245[M-H]-.
참고예 60-1
6-(1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-3-올
Figure pct00205
(1) 6-니트로피리딘-3-올(499㎎)을 사용하여, 참고예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 2-니트로-5-페닐메톡시피리딘(570㎎)을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(570㎎) 및 철분(691㎎)의 테트라히드로푸란(10mL) 및 물(5mL) 현탁액에, 염화암모늄(264㎎)을 첨가하고, 가열 환류하에 1시간 교반하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 1:4)로 정제하고, 5-페닐메톡시피리딘-2-아민(471㎎)을 암녹색 분말로서 얻었다.
(3) 트리에틸아민(497mL)에 빙냉하에 염화트리메틸실릴(830㎎)을 첨가하였다. 이 혼합물에, 상기 (2)에서 얻어진 화합물(102㎎) 및 1,2-디포르밀히드라진(112㎎)의 피리딘(4mL) 현탁액을 첨가하고, 가열 환류하 9시간 교반하였다. 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 분리 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸만 내지 아세트산에틸:메탄올=4:1)로 정제하고, 5-페닐메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘(99.5㎎)을 적색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(99.5㎎)을 사용하여, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(48.0㎎)을 연한 황색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δ ppm 7.42(dd, J=8.8, 2.8㎐, 1H) 7.69(d, J=8.8㎐, 1H) 8.06(d, J=2.8㎐, 1H) 9.10-9.14(m, 2H) 10.21-10.48(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 163[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 161[M+Cl]-.
참고예 61-1
1-tert-부틸-5-[5-{(3-메틸술포닐페닐)메톡시}피리딘-2-일]피라졸-4-카르복실산
Figure pct00206
(1) 말론산 칼륨모노에틸에스테르(1.42g)의 아세토니트릴(8.34mL) 현탁액에 트리에틸아민(1.16mL) 및 염화마그네슘(953㎎)을 첨가하고, 실온에서 40분, 50℃에서 2시간 교반한 후, 실온까지 냉각하였다. 다른 플라스크에서, 빙냉하에 5-페닐메톡시피리딘-2-카르복실산(975㎎)의 아세토니트릴(8.34mL) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(811㎎)을 첨가하고, 서서히 실온까지 승온하면서 3시간 교반한 후, 이 용액을 전술한 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤샘 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사를 클로로포름과 1mol/L 염산으로 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 1mol/L 염산, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 분리하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하고, 3-옥소-3-(5-페닐메톡시피리딘-2-일)프로판산에틸(1.18g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.18g)과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(616μL)을 혼합하고, 2시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 분리한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 분리하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 에탄올(12.8mL)에 용해하고, tert-부틸히드라진 염산염(528㎎)을 첨가하여 1시간 가열 환류한 후, 실온까지 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 분리한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 분리하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=13:3)로 정제하고, 1-tert-부틸-5-(5-페닐메톡시피리딘-2-일)피라졸-4-카르복실산에틸(1.34g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(1.34g)을 사용하여, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행한 후, 얻어진 조정제물을 아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정함으로써, 1-tert-부틸-5-(5-히드록시 피리딘-2-일)피라졸-4-카르복실산에틸(764㎎)을 갈색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(550㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(9.32mL) 용액에, 참고예 24-1에서 얻어진 화합물(668㎎) 및 탄산칼륨(386㎎)을 첨가하고, 실온하에 밤샘 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 분리하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 3:7)로 정제하고, 1-tert-부틸-5-[5-{(3-메틸술포닐페닐)메톡시}피리딘-2-일]피라졸-4-카르복실산에틸(803㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(803㎎)을 사용하여, 참고예 9-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(689㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δ ppm 1.35(s, 9H) 3.24(s, 3H) 5.38(s, 2H) 7.44-7.51(m, 1H) 7.57(dd, J=8.7, 2.9㎐, 1H) 7.68-7.77(m, 1H) 7.84(s, 1H) 7.86-7.90(m, 1H) 7.91-7.99(m, 1H) 8.08(s, 1H) 8.47(d, J=2.9㎐, 1H) 11.97(br s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 430[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 428[M-H]-.
참고예 62-1
1-[4-{(6-브로모피리딘-3-일)옥시메틸}피페리딘-1-일]에타논
Figure pct00207
참고예 25-1에서 얻어진 화합물(1.00g)의 아세트산에틸(25mL) 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(1.16mL) 및 염화메탄술포닐(805㎎)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 석출한 염을 여과 분별하여 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액 및 세척액을 합쳐 농축하였다. 얻어진 잔사에 2-브로모-6-히드록시 피리딘(1.01g), 탄산칼륨(1.75g) 및 N,N-디메틸포름아미드(20mL)를 첨가하고, 90℃에서 10시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔사를 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액 및 세척액의 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 3회, 이어서 포화 식염수로 1회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후 여과하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=9:1)에 의해 정제 후 에테르로부터 고화시키고, 표제 화합물(1.22g)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.22-1.40(m, 2H) 1.80-1.96(m, 2H) 2.00-2.13(m, 4H) 2.54-2.64(m, 1H) 3.05-3.15(m, 1H) 3.79-3.92(m, 3H) 4.66-4.75(m, 1H) 7.08(dd, J=8.7, 3.1㎐, 1H) 7.37(d, J=8.7㎐, 1H) 8.04(d, J=3.1㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 313[M+H]+.
참고예 63-1
2-브로모-5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]피리딘
Figure pct00208
참고예 24-1에서 얻어진 화합물(1.42g)을 사용하여, 참고예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(1.20g)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 3.08(s, 3H) 5.17(s, 2H) 7.19(dd, J=8.7, 3.2㎐, 1H) 7.41(d, J=8.7㎐, 1H) 7.60-7.66(m, 1H) 7.72(d, J=7.8㎐, 1H) 7.95(d, J=7.8㎐, 1H) 8.03(s, 1H) 8.14(d, J=3.2㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 342[M+H]+.
참고예 64-1
2-브로모-5-[2-(2-메틸술포닐페닐)에톡시]피리딘
Figure pct00209
참고예 31-1에서 얻어진 화합물(69.3㎎) 및 2-브로모-6-히드록시피리딘(50.2㎎)을 사용하여, 참고예 14-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(44.7㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 3.13(s, 3H) 3.52(t, J=6.6㎐, 2H) 4.32(t, J=6.6㎐, 2H) 7.07-7.12(m, 1H) 7.32-7.37(m, 1H) 7.45-7.52(m, 2H) 7.58-7.64(m, 1H) 8.03-8.11(m, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 356[M+H]+.
참고예 65-1
4-클로로-1-(옥산-2-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸
Figure pct00210
1-(2-테트라히드로피라닐) 1H-피라졸-5-보론산피나콜에스테르(3.4g)의 테트라히드로푸란(6mL) 용액에 N-클로로숙신이미드(1.6g)를 첨가하여 70℃에서 2시간 교반하고, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 n-헥산/아세트산에틸 혼합액을 첨가하여 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=99:1)로 정제하고, 표제 화합물을 포함하는 혼합물(3.39g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI/APCI Multi posi: 313[M+H]+.
참고예 66-1
4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸
Figure pct00211
(1) 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(4.29g)의 클로로포름(44.2mL) 용액에, 3, 4-디히드로-2H-피란(4.00mL), 및 p-톨루엔술폰 산 일수화물(421㎎)을 첨가하고, 50℃에서 3.5시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각 후, 클로로포름으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 순차 세정하였다. 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 아세트산에틸만)로 정제하고, 1-(옥산-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(5.49g)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(5.49g)의 테트라히드로푸란(17.8mL) 용액에 빙냉하에 2mol/L 수산화나트륨 수용액(17.8mL) 및 30％ 과산화수소수(3.56mL)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 이 혼합물에 1mol/L 염산을 첨가하여 pH를 6으로 조정한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 분리하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(35.7mL)에 용해하고, 탄산칼륨(3.21g), 요오드화나트륨(3.21g), 및 p-메톡시벤질 클로라이드(2.89mL)를 첨가하여 실온하에 2시간 교반하였다. 이 혼합물에 탄산칼륨(3.21g), 및 p-메톡시벤질 클로라이드(2.89mL)를 추가하고, 실온에서 1.5시간, 80℃에서 1시간 교반하였다. 탄산칼륨(3.21g), 및 p-메톡시벤질 클로라이드(2.89mL)를 더 추가하고, 실온에서 밤샘 교반하였다. 이 혼합물에 다시 탄산칼륨(3.21g), 및 p-메톡시벤질 클로라이드(2.89mL)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고, n-헥산:아세트산에틸=1:1 혼합액으로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 분리하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=3:2), NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 헥산:아세트산에틸=3:2), 이어서 다시 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 13:7)로 정제하고, 4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1-(옥산-2-일)피라졸(1.34g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 아르곤 분위기하에서, -78℃에서, 상기 (2)에서 얻어진 화합물(289㎎)의 테트라히드로푸란(3.87mL) 용액에 n-부틸리튬(1.60mol/L n-헥산 용액, 665μL)을 적하한 후, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 이 혼합물에 대해 보론산 트리이소프로필(268μL)을 첨가하고, 천천히 실온까지 승온하면서 밤샘 교반하였다. 피나콜(137㎎) 및 아세트산(83.0μL)을 첨가하고, 2시간 실온에서 교반한 후, 피나콜(137㎎)을 더 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 이 혼합물에 아세트산(83.0μL)을 추가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 불용물을 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 2회(1회째·클로로포름만 내지 클로로포름:아세트산에틸=4:1, 2회째·클로로포름:아세트산에틸=97:3 내지 9:1)로 정제하고, 표제 화합물(169㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.35(s, 12H) 1.50-1.58(m, 1H) 1.60-1.74(m, 2H) 1.90-1.99(m, 1H) 1.99-2.13(m, 1H) 2.33-2.47(m, 1H) 3.59-3.68(m, 1H) 3.80(s, 3H) 3.96-4.04(m, 1H) 4.92-5.02(m, 2H) 5.73(dd, J=10.0, 2.3㎐, 1H) 6.87(d, J=8.6㎐, 2H) 7.27-7.31(m, 1H) 7.35(d, J=8.6㎐, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 415[M+H]+.
참고예 66-2
4-메톡시-1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸
Figure pct00212
(1) 4-메톡시-1H-피라졸(579㎎)을 사용하여, 참고예 66-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 4-메톡시-1-(옥산-2-일)피라졸(1.14g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.14g)을 사용하여, 참고예 66-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(1.57g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.35(s, 12H) 1.50-1.58(m, 1H) 1.62-1.78(m, 2H) 1.89-2.15(m, 2H) 2.34-2.47(m, 1H) 3.64(td, J=11.4, 2.4 ㎐, 1H) 3.82(s, 3H) 3.97-4.05(m, 1H) 5.76(dd, J=10.1, 2.4 ㎐, 1H) 7.33(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 309[M+H]+.
참고예 67-1
N-[{3-(히드록시메틸)페닐}-메틸-옥소-λ^{6}-술퍼닐리덴]카르밤산에틸
Figure pct00213
(1) 아르곤 분위기하에서, 3-메틸술파닐벤조산(569㎎)의 메탄올(6.77mL) 용액에, 과요오드산 나트륨(421㎎) 수용액(6.77mL)을 빙냉하에 적하하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 2시간, 실온에서 2시간 교반한 후, 침전을 여과 분별하여 소량의 메탄올로 세정하였다. 여과액과 세척액을 합쳐서 감압하에 농축하고, 잔사에 포화 식염수(10mL)를 첨가하여 클로로포름:메탄올=9:1 혼합액으로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 페이즈 세퍼레이터로 수분을 제거하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사의 테트라히드로푸란(13.3mL) 현탁액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(594㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 이 혼합물에 메탄올(1.1mL)을 첨가하고, 용기를 드라이어로 가열하여 단시간 환류시킨 후, 방냉하에 실온에서 30분 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 포화 식염수, 1mol/L 염산, 포화 식염수로 순차 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 분리하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 아세트산에틸만)로 정제하고, 3-메틸술피닐벤조산메틸(465㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 3구 플라스크에서, 상기 (1)에서 얻어진 화합물(172㎎), 2,2,2-트리플루오로아세트아미드(186㎎), 산화마그네슘(99.7㎎), 아세트산 로듐(Ⅱ)이량체(9.11㎎), 및 요오드벤젠 디아세테이트(398㎎)를 혼합하여, 감압과 질소 도입을 3회 행하고, 용기 내를 질소 충전하였다. 시린지를 사용하여 클로로포름(4.12mL)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 밤샘 교반하였다. 이 혼합물에 2,2,2-트리플루오로아세트아미드(186㎎), 산화마그네슘(99.7㎎), 아세트산 로듐(Ⅱ)이량체(9.11㎎), 및 요오드벤젠디아세테이트(398㎎)를 추가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 침전물을 여과 분별하여 클로로포름으로 세정하였다. 여과액과 세척액을 합쳐서 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 메탄올(6.59mL)에 용해하였다. 이 용액에 탄산칼륨(342㎎)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반한 후, 고형물을 여과 분리, 메탄올과 아세트산에틸로 세정하고, 여과액과 세척액을 합쳐서 감압하에 농축하였다. 잔사에 희염산을 첨가하고, n-헥산:아세트산에틸=7:3 혼합액으로 3회 추출하였다. 수층을 탄산나트륨으로 pH9로 조정한 후, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 분리하여 감압하에 농축함으로써, 3-(메틸술폰이미드일)벤조산메틸을 포함하는 혼합물(137㎎)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(136㎎)의 피리딘(6.19mL) 용액에 클로로 포름산에틸(296μL)을 적하한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 페이즈 세퍼레이터로 수분을 제거하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 3:7)로 정제하고, 3-(N-에톡시카르보닐-S-메틸술폰이미드일)벤조산메틸(169㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(169㎎)을 사용하여, 참고예 9-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하여 카르복실산 중간체(94.9㎎)를 얻었다. 이 중간체를 사용하여, 참고예 32-1에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물을 포함하는 혼합물(91.5㎎)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.21-1.27(m, 3H) 1.89(t, J=5.9㎐, 1H) 3.32(s, 3H) 4.05-4.16(m, 2H) 4.82(d, J=5.9㎐, 2H) 7.57-7.63(m, 1H) 7.69(d, J=7.5㎐, 1H) 7.91(d, J=7.8㎐, 1H) 8.01(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 258[M+H]+.
참고예 68-1
(5-메틸술포닐 피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00214
(1) 2-브로모-4-히드록시메틸 피리딘(540㎎), 요오드화구리(I)(110㎎), L-프롤린(123㎎), 수산화나트륨(43㎎) 및 메탄 술핀산 나트륨(543㎎)을 디메틸술폭시드(4.5mL)에 현탁하고, 마이크로웨이브 조사하에 160℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 냉각 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가해 불용물을 여과 분별한 후, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 건조제를 여과 분별한 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 22:3)로 정제하고, 표제 화합물(193㎎)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 2.05-2.16(m, 1H) 3.12(s, 3H) 4.84-4.93(m, 2H) 8.24-8.31(m, 1H) 8.83-8.91(m, 1H) 9.04-9.11(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 188[M+H]+.
참고예 69-1
2-(1,1-디옥소티안-4-일)에탄올
Figure pct00215
(1) 테트라히드로티오피란-4-온(500㎎)을 사용하여, 참고예 20-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 2-(티안-4-일리덴)아세트산에틸(800㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(800㎎)을 사용하여, 참고예 42-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 2-(티안-4-일)아세트산에틸(621㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(621㎎)을 사용하여, 참고예 33-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 2-(1,1-디옥소티안-4-일)아세트산에틸(680㎎)을 담갈색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(673㎎)을 사용하여, 참고예 40-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(539㎎)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.54-1.63(m, 2H) 1.73-1.95(m, 3H) 2.09-2.18(m, 2H) 2.93-3.09(m, 4H) 3.70-3.76(m, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 201[M+Na]+.
이하의 참고예 69-2는, 시판중인 테트라히드로티오피란-3-온을 사용하여, 참고예 69-1-(1) 내지 (4)에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 21-1에 나타낸다.
[표 21-1]
Figure pct00216
참고예 70-1
2-(3, 5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]피리딘
Figure pct00217
(1) 시판중인 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(50.6㎎)을 사용하여, 후술하는 실시예 41-1에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(17.9㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 2.41(s, 6H) 3.09(s, 3H) 5.22(s, 2H) 7.27-7.35(m, 2H) 7.61-7.66(m, 1H) 7.75-7.78(m, 1H) 7.93-7.96(m, 1H) 8.05-8.08(m, 1H) 8.43-8.45(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 358[M+H]+.
참고예 70-2
2-[4-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-5-[(5-메틸술포닐피리딘-3-일)메톡시]피리딘
Figure pct00218
(1) 참고예 56-1에서 얻어진 화합물(35㎎) 및 참고예 68-1에서 얻어진 화합물(22㎎)을 사용하여, 후술하는 실시예 46-1-(1) 내지 (3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(47㎎)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δ ppm 3.37(s, 3H) 5.43(s, 2H) 7.34-8.24(m, 3H) 8.39-8.56(m, 2H) 8.91-9.28(m, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 380[M+H]+.
참고예 70-3
아제티딘-1-일-(5-[5-{(3-메틸술포닐페닐)메톡시}피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일)메타논
Figure pct00219
(1) 참고예 61-1에서 얻어진 화합물(74.2㎎) 및 시판중인 아제티딘(11.8㎎)을 사용하여, 후술하는 실시예 47-1-(1) 및 (2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(9.12㎎)을 무색 고점성 물질로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 메탄올-d4)δ ppm 2.22-2.34(m, 2H) 3.14(s, 3H) 4.02-4.19(m, 4H) 5.35(s, 2H) 7.56(dd, J=8.8, 2.8㎐, 1H) 7.65-7.72(m, 1H) 7.82-7.92(m, 3H) 7.92-7.98(m, 1H) 8.10(s, 1H) 8.42(d, J=2.8㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 413[M+H]+.
실시예 1-1
1-[4-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]에탄-1-온
Figure pct00220
(1) 참고예 2-1에서 얻어진 화합물(70㎎)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액에, 빙냉하에 N,N-디이소프로필에틸아민(70μL), 염화아세틸(17μL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하고, 1-{4-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에탄-1-온(80㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(80㎎)의 메탄올(4mL) 용액에, 물(2mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 1:1, 이어서 클로로포름:메탄올=19:1 내지 9:1)로 정제 후, 디에틸에테르/n-헥산으로부터 분말화하고, 표제 화합물(37㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δ ppm 1.06-1.33(m, 2H) 1.73-1.86(m, 2H) 1.97-2.08(m, 4H) 2.52-2.60(m, 1H) 2.99-3.11(m, 1H) 3.79-3.91(m, 1H) 3.95(d, J=6.4 ㎐, 2H) 4.36-4.46(m, 1H) 6.73(d, J=2.0㎐, 1H) 7.40-7.51(m, 1H) 7.58-7.95(m, 2H) 8.24-8.33(m, 1H) 12.78-13.44(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 301[M+H]+.
또한, 표제 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서도 합성할 수 있다.
(3) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(435.43g)의 메탄올(870mL) 용액에, 빙냉하 4mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(849mL)을 적하하고, 수욕에 담근 채 2시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 취출하고, 표제 화합물에 2염산염(397.74g)을 연한 갈색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δ ppm 1.08-1.34(m, 2H) 1.74-1.86(m, 2H) 1.97-2.12(m, 4H) 2.52-2.61(m, 1H) 3.01-3.11(m, 1H) 3.80-3.91(m, 1H) 4.07(d, J=6.2㎐, 2H) 4.36-4.46(m, 1H) 7.05-7.14(m, 1H) 7.87-7.97(m, 2H) 8.15-8.22(m, 1H) 8.33-8.37(m, 1H).
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(395.92g)을 물(1.99L)에 용해하고, 빙냉하, 8mol/L 수산화나트륨 수용액(273mL)을 첨가하고, 수욕에 담근 채 밤새 교반하였다. 석출한 고체를 여과 취출하고, 표제 화합물(349.11g)을 연한 갈색 분말로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(318.58g)에 에탄올(6.69L)을 첨가하고, 110℃에서 가열 환류하고, 용해될 때까지 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 수욕에 붙여 밤새 교반하였다. 석출한 고체를 여과 취출하고, 표제 화합물(250.06g)을 무색 분말(융점 197℃)로서 얻었다.
상기 (5)의 재결정에 의한 정제는, 에탄올 대신에 메탄올을 사용하여도 실시할 수 있다.
이하의 실시예 1-2 내지 1-26은, 참고예 2-1 내지 2-3, 2-10, 3-1, 또는 7-1 내지 7-4에서 얻어진 화합물과 대응하는 산 클로라이드를 사용하여, 실시예 1-1-(1) 내지 (2)에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터 등을 표 22-1 내지 22-4에 나타낸다.
[표 22-1]
Figure pct00221
[표 22-2]
Figure pct00222
[표 22-3]
Figure pct00223
[표 22-4]
Figure pct00224
실시예 1-29
4-(2-{[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실산 프로판-2-일
Figure pct00225
참고예 14-2에서 얻어진 화합물(50㎎)의 테트라히드로푸란(2mL) 현탁액에, N,N-디이소프로필에틸아민(63μL) 및 클로로포름산이소프로필(25μL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하고, 표제 화합물(57㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(500㎒, DMSO-d6)δ ppm 1.02-1.14(m, 2H) 1.18(d, J=6.2㎐, 6H) 1.64-1.76(m, 5H) 2.66-2.83(m, 2H) 3.97(br d, J=11.7㎐, 2H) 4.13(br t, J=5.8㎐, 2H) 4.76(spt, J=6.3㎐, 1H) 6.73(d, J=2.1㎐, 1H) 7.38-7.52(m, 1H) 7.68-7.95(m, 2H) 8.28(br s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 359[M+H]+.
이하의 실시예 1-30 내지 1-40은, 참고예 8-1, 8-2, 14-2, 14-3 또는 15-1에서 얻어진 화합물과 대응하는 산염화물을 사용하여, 실시예 1-29에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 22-5 내지 22-6에 나타낸다.
[표 22-5]
Figure pct00226
[표 22-6]
Figure pct00227
실시예 2-1
(1-메틸시클로프로필)[4-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메타논
Figure pct00228
(1) 참고예 2-1에서 얻어진 화합물(50㎎)의 아세트산에틸(1.5mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(102μL), 무수 프로필포스폰산(1.7mol/L 아세트산에틸 용액, 174μL), 및 1-메틸시클로프로판-1-카르복실산(43㎎)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 페이즈 세퍼레이터로 분리하였다. 얻어진 유기층을 감압하에서 농축하고, (1-메틸시클로프로필)-[4-[[6-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘-3-일]옥시메틸]피페리딘-1-일]메타논을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하여 표제 화합물(43㎎)을 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 0.54-0.60(m, 2H) 0.90-0.95(m, 2H) 1.19-1.35(m, 4H) 1.31(s, 3H) 1.86-1.96(m, 2H) 2.04-2.14(m, 1H) 3.86-3.92(m, 2H) 4.44-4.58(m, 2H) 6.68(s, 1H) 7.19-7.27(m, 1H) 7.59-7.69(m, 2H) 8.25-8.30(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 341[M+H]+.
이하의 실시예 2-2 내지 2-10은, 참고예 2-1에서 얻어진 화합물과 대응하는 카르복실산을 사용하여, 실시예 2-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 23-1 내지 23-2에 나타낸다.
[표 23-1]
Figure pct00229
[표 23-2]
Figure pct00230
실시예 2-11
메틸{3-옥소-3-[(3R)-3-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]프로필}카르밤산tert-부틸
Figure pct00231
(1) 참고예 2-2에서 얻어진 화합물(50㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액에, 3-{메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노}프로판산(59.4㎎), 디이소프로필에틸아민(102μL), 및 무수 프로필 포스폰산(1.6mol/L N,N-디메틸포름아미드 용액, 183μL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2회 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압하에 농축하고, N-메틸-N-{3-[(3R)-3-({6-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘-3-일}옥시메틸)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}카르밤산tert-부틸을 포함하는 혼합물(87㎎)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(87㎎)의 메탄올(1mL) 용액에 2mol/L 염산(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. LC-MS에서 반응의 종료를 확인한 후, 트리에틸아민(140μL)을 첨가하여 pH8로 하였다. 이 혼합물을 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(17㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.42-1.49(m, 9H) 1.50-1.60(m, 1H) 1.72-2.15(m, 4H) 2.53-2.69(m, 3H) 2.85-2.91(m, 3H) 3.04-3.17(m, 1H) 3.41-3.62(m, 2H) 3.80-4.05(m, 3H) 4.23-4.68(m, 1H) 6.65-6.74(m, 1H) 7.22-7.31(m, 1H) 7.59-7.71(m, 2H) 8.26-8.32(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 444[M+H].
이하의 실시예 2-12 내지 2-18은, 참고예 2-2에서 얻어진 화합물과 대응하는 시판중인 카르복실산, 또는 참고예 9-1에서 얻어진 화합물과 대응하는 시판중인 아민을 사용하여, 실시예 2-11에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 23-3에 나타낸다.
[표 23-3]
Figure pct00232
실시예 3-2
(4-히드록시시클로헥실)-((3R)-3-{[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시메틸}피페리딘-1-일)메타논(트랜스체)
Figure pct00233
실시예 3-3
(4-히드록시시클로헥실)-((3R)-3-{[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시메틸}피페리딘-1-일)메타논(시스체)
Figure pct00234
참고예 14-1에서 얻어진 화합물(50㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(132μL), 4-히드록시시클로헥산-1-카르복실산(33㎎) 및 무수 프로필 포스폰산(1.6mol/L N,N-디메틸포름아미드 용액, 238μL)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 분취 LC-MS에 의한 정제를 행하고, 고극성 화합물로서 트랜스체의 표제 화합물(실시예 3-2)(25㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(500㎒, DMSO-d6)δ ppm 1.09-2.03(m, 14.5H) 2.85-2.98(m, 0.5H) 3.00-3.20(m, 1.5H) 3.21-3.40(m, 1H) 3.78-4.08(m, 3.5H) 4.35-4.45(m, 0.5H) 4.48-4.58(m, 1H) 6.73(s, 1H) 7.36-7.96(m, 3H) 8.23-8.33(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 385[M+H]+.
또한, 저극성 화합물로서 시스체의 표제 화합물(실시예 3-3)(23.7㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, DMSO-d6)δ ppm 1.13-2.02(m, 12H) 2.45-2.63(m, 1.5H) 2.84-2.95(m, 0.5H) 2.99-3.17(m, 1H) 3.26-3.37(m, 1H) 3.71-4.09(m, 4.5H) 4.19-4.30(m, 1H) 4.38-4.46(m, 0.5H) 6.73(br s, 1H) 7.38-7.93(m, 3H) 8.24-8.35(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 385[M+H]+.
이하의 실시예 3-4 내지 3-5, 3-9 내지 3-15, 3-17 내지 3-21, 3-23 내지 3-47은, 참고예 14-1에서 얻어진 화합물과 대응하는 카르복실산을 사용하여, 실시예 3-2에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 24-1 내지 24-7에 나타낸다.
[표 24-1]
Figure pct00235
[표 24-2]
Figure pct00236
[표 24-3]
Figure pct00237
[표 24-4]
Figure pct00238
[표 24-5]
Figure pct00239
[표 24-6]
Figure pct00240
[표 24-7]
Figure pct00241
실시예 4-1
1-[4-(2-{[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}에틸)피페리딘-1-일]에탄-1-온
Figure pct00242
참고예 14-2에서 얻어진 화합물(50㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(94μL), 아세트산(12μL), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HATU)(68㎎)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물 및 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 1:1 내지 아세트산에틸만 내지 클로로포름:메탄올=19:1 내지 9:1)로 정제 후, 디에틸에테르/n-헥산으로부터 분말화하고, 표제 화합물(48㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(300㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.04-1.37(m, 2H) 1.69-1.91(m, 5H) 2.10(s, 3H) 2.46-2.68(m, 1H) 2.95-3.18(m, 1H) 3.73-3.93(m, 1H) 4.10(t, J=6.0㎐, 2H) 4.54-4.72(m, 1H) 6.70(d, J=2.0㎐, 1H) 7.16-7.31(m, 1H) 7.57-7.72(m, 2H) 8.28(d, J=2.5㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 315[M+H]+.
이하의 실시예 4-2 내지 4-10은, 참고예 14-1, 14-2 또는 15-1에서 얻어진 화합물과 대응하는 카르복실산을 사용하여, 실시예 4-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 25-1 내지 25-2에 나타낸다.
[표 25-1]
Figure pct00243
[표 25-2]
Figure pct00244
실시예 5-1
N-(프로판-2-일)-4-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00245
(1) 참고예 2-1에서 얻어진 화합물(70㎎)의 클로로포름(2mL) 용액에, 빙냉하, N,N-디이소프로필에틸아민(54μL) 및 2-이소시아나토프로판(30μL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름:메탄올=19:1 내지 9:1)로 정제하고, 4-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]-N-(프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드(91㎎)를 무색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(91㎎)의 메탄올(4mL) 용액에, 물(2mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하고, 60℃에서 6시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 1:1, 이어서 클로로포름:메탄올=19:1 내지 9:1)로 정제 후, 디에틸에테르/n-헥산으로부터 분말화하고, 표제 화합물(57㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.17(d, J=6.6㎐, 6H) 1.35(qd, J=12.5, 4.1㎐, 2H) 1.87(br d, J=10.7㎐, 2H) 1.97-2.07(m, 1H) 2.81(td, J=12.8, 2.5㎐, 2H) 3.90(d, J=6.2㎐, 2H) 3.95-4.04(m, 3H) 4.23(br d, J=7.0㎐, 1H) 6.73(s, 1H) 7.24-7.28(m, 1H) 7.63(d, J=1.7㎐, 1H) 7.68(br d, J=8.7㎐, 1H) 8.28(d, J=2.9㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 344[M+H]+.
이하의 실시예 5-2 내지 5-3은, 참고예 2-2 또는 2-3에서 얻어진 화합물과 대응하는 이소시아네이트를 사용하여, 실시예 5-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 26-1에 나타낸다.
[표 26-1]
Figure pct00246
실시예 6-1
N,N-디메틸-4-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00247
(1) 참고예 2-1에서 얻어진 화합물(70㎎)의 클로로포름(2mL) 용액으로 빙냉하, 트리에틸아민(84μL) 및 트리포스겐(24㎎)을 첨가하여 동일 온도에서 10분간 교반한 후, 디메틸아민 수용액(50％)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 1:1, 이어서 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하고 N,N-디메틸-4-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복사미드(76㎎)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(76㎎)의 메탄올(4mL) 용액에, 물(2mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하고, 60℃에서 6시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 1:1, 이어서 클로로포름:메탄올=19:1 내지 9:1)로 정제 후, 디에틸에테르/n-헥산으로부터 분말화하고, 표제 화합물(29㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.39(qd, J=12.4, 4.1㎐, 2H) 1.86(br d, J=10.7㎐, 2H) 1.95-2.08(m, 1H) 2.77-2.87(m, 8H) 3.74(br d, J=13.2㎐, 2H) 3.90(d, J=6.2㎐, 2H) 6.72(s, 1H) 7.21-7.29(m, 1H) 7.63(d, J=2.1㎐, 1H) 7.67(br d, J=8.7㎐, 1H) 8.28(d, J=2.9㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 330[M+H]+.
이하의 실시예 6-2 내지 6-5는, 참고예 2-1 내지 2-3에서 얻어진 화합물과 메틸아민 또는 이소티아졸리딘-1,1-디옥시드를 사용하여, 실시예 6-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 27-1에 나타낸다.
[표 27-1]
Figure pct00248
실시예 7-1
(아제티딘-1-일)[4-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메타논
Figure pct00249
아제티딘염산염(27㎎) 및 트리에틸아민(51μL)의 클로로포름(5mL) 용액에 빙냉하, 트리포스겐(35㎎)을 첨가하여 동일 온도에서 10분간 교반하였다. 반응 용액에 참고예 2-1에서 얻어진 화합물(50㎎) 및 트리에틸아민(51μL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 분리하여 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(4mL)에 용해하고, 물(2mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 분리하여 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제한 후, 디에틸에테르로부터 고화시키고, 표제 화합물(4㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, DMSO-d6)δ ppm 1.14-1.23(m, 2H) 1.72-1.77(m, 2H) 1.92-2.01(m, 1H) 2.10-2.16(m, 2H) 2.69-2.76(m, 2H) 3.73-3.80(m, 2H) 3.82-3.99(m, 6H) 6.70-6.75(m, 1H) 7.39-7.53(m, 1H) 7.72-7.93(m, 2H) 8.24-8.32(m, 1H) 12.89(br s, 0.7H) 13.31(br s, 0.3H).
MS ESI/APCI Multi posi: 342[M+H]+.
이하의 실시예 7-2는, 참고예 2-1에서 얻어진 화합물과 대응하는 아민을 사용하여, 실시예 7-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 28-1에 나타낸다.
[표 28-1]
Figure pct00250
실시예 8-1
N-시클로프로필-4-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00251
(1) 참고예 2-1에서 얻어진 화합물(120㎎)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에 디이소프로필에틸아민(183μL) 및 참고예 29-1에서 얻어진 화합물(106㎎)을 첨가하여 70℃에서 2시간, 실온에서 2일간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하고, N-시클로프로필-4-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복사미드(140㎎)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(140㎎)을 사용하여 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(35㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δ ppm 0.34-0.38(m, 2H) 0.49-0.55(m, 2H) 1.09-1.20(m, 2H) 1.68-1.75(m, 2H) 1.86-1.99(m, 1H) 2.60-2.69(m, 2H) 3.91-3.99(m, 4H) 6.49-6.53(m, 1H) 6.71-6.74(m, 1H) 7.36-7.54(m, 1H) 7.70-7.93(m, 2H) 8.25-8.32(m, 1H) 12.88(br s, 0.7H) 13.31(br s, 0.3H).
MS ESI/APCI Multi posi: 342[M+H]+.
실시예 8-2
N-시클로프로필-N-메틸-4-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00252
실시예 8-1-(1)에서 얻어진 화합물(72㎎)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액에 빙냉하, 수소화나트륨(14㎎)을 첨가하여 동일 온도에서 5분간 교반하였다. 반응 용액에 요오드화메틸(16μL)을 첨가하여 실온에서 1시간, 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 분리하여 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(4mL)에 용해하고, 물(2mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제한 후, 디에틸에테르로부터 고화시키고, 표제 화합물(51㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δ ppm 0.42-0.52(m, 2H) 0.59-0.68(m, 2H) 1.17-1.30(m, 2H) 1.71-1.81(m, 2H) 1.88-2.01(m, 1H) 2.54-2.60(m, 1H) 2.66-2.77(m, 5H) 3.69-3.80(m, 2H) 3.88-4.01(m, 2H) 6.69-6.75(m, 1H) 7.39-7.60(m, 1H) 7.65-7.98(m, 2H) 8.23-8.32(m, 1H) 12.88(br s, 0.7H) 13.31(br s, 0.3H).
MS ESI/APCI Multi posi: 356[M+H]+.
실시예 9-1
N-메틸-4-(2-{[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}에틸)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00253
(1) 참고예 14-2에서 얻어진 화합물(300㎎)의 테트라히드로푸란 용액에 트리에틸아민(485μL) 및 클로로포름산4-니트로페닐(228㎎)을 첨가하고, 40℃에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 분리하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제 후, 4-(2-{[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실산4-니트로페닐(95㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(30㎎)의 디메틸술폭시드(2mL) 용액에, 트리에틸아민(96μL), 메틸아민염산염(47㎎), 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(8.4㎎)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사하에 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=6:4 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제 후, 디에틸에테르/n-헥산으로부터 분말화하고, 표제 화합물(17㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(300㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.11-1.37(m, 2H) 1.67-1.87(m, 5H) 2.69-2.91(m, 5H) 3.86-4.02(m, 2H) 4.10(t, J=6.1㎐, 2H) 4.40(br s, 1H) 6.63-6.76(m, 1H) 7.16-7.32(m, 1H) 7.57-7.71(m, 2H) 8.28(d, J=3.0㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 330[M+H]+.
이하의 실시예 9-2 내지 9-3은, 대응하는 아민을 사용하여, 실시예 9-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 29-1에 나타낸다.
[표 29-1]
Figure pct00254
실시예 10-1
5-{[1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일]메톡시}-2-(1H-피라졸-5-일)피리딘
Figure pct00255
(1) 참고예 2-1에서 얻어진 화합물(70㎎)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액에, 트리에틸아민(56μL) 및 염화메탄술포닐(19μL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름:메탄올=19:1 내지 9:1)로 정제하고, 5-{[1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일]메톡시}-2-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘(109㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(109㎎)의 메탄올(4mL) 용액에, 물(2mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출한 결정을 여과 취출하고, 클로로포름, 물, 아세톤, 디에틸에테르로 순차 세정하여 표제 화합물(35㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, DMSO-d6)δ ppm 1.30-1.44(m, 2H) 1.81-1.99(m, 3H) 2.74(td, J=12.0, 2.1㎐, 2H) 2.86(s, 3H) 3.60(br d, J=11.6㎐, 2H) 3.99(br d, J=5.8㎐, 2H) 6.73(d, J=2.1㎐, 1H) 7.46(br s, 1H) 7.67-7.97(m, 2H) 8.23-8.34(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 337[M+H]+.
이하의 실시예 10-2 내지 10-25는, 참고예 2-2 내지 2-8, 2-12, 2-14, 7-3, 13-1 또는 13-2에서 얻어진 화합물과 대응하는 술포닐클로라이드를 사용하여, 실시예 10-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 30-1 내지 30-4에 나타낸다.
[표 30-1]
Figure pct00256
[표 30-2]
Figure pct00257
[표 30-3]
Figure pct00258
[표 30-4]
Figure pct00259
실시예 11-1
5-{[(3R)-1-(피페리딘-1-술포닐)피페리딘-3-일]메톡시}-2-(1H-피라졸-5-일)피리딘
Figure pct00260
(1) 1-(1H-이미다졸-1-술포닐)-3-메틸-1H-이미다졸륨 트리플루오로메탄술폰산염(319㎎)의 아세토니트릴(3mL) 용액에, 피페리딘(242μL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 아세트산에틸만)로 정제하고, 1-(1H-이미다졸-1-술포닐)피페리딘(73㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(39㎎)의 클로로포름(2mL) 용액에 트리플루오로메탄술폰산메틸(30μL)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 감압 건조를 행하고, 얻어진 잔사의 아세토니트릴(2mL) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(42μL) 및 참고예 2-2에서 얻어진 화합물(42㎎)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하고, 2-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-{[(3R)-1-(피페리딘-1-술포닐)피페리딘-3-일]메톡시}피리딘(68.6㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(68.6㎎)의 메탄올(4mL) 용액에, 물(2mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=1:1 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름:메탄올=19:1 내지 9:1)로 정제하고, 표제 화합물(46.9㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.31-1.41(m, 1H) 1.50-1.72(m, 7H) 1.77-1.83(m, 1H) 1.86-1.92(m, 1H) 2.14-2.23(m, 1H) 2.81(dd, J=12.0, 9.9㎐, 1H) 2.87-2.94(m, 1H) 3.14-3.24(m, 4H) 3.55-3.61(m, 1H) 3.77(dd, J=12.0, 3.7㎐, 1H) 3.89-3.99(m, 2H) 6.69(br s, 1H) 7.22-7.27(m, 1H) 7.61-7.69(m, 2H) 8.28(d, J=2.5㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 406[M+H]+.
이하의 실시예 11-2 내지 11-3은, 참고예 2-2에서 얻어진 화합물과 대응하는 아민을 사용하여, 실시예 11-1에 기재되어 있는 방법에 준거하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 31-1에 나타낸다.
[표 31-1]
Figure pct00261
실시예 12-1
{3-옥소-3-[(3R)-3-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]프로필}카르밤산 1-메틸시클로프로필
Figure pct00262
참고예 10-1에서 얻어진 화합물(30㎎)의 클로로포름(2mL) 용액에, 트리에틸아민(20μL) 및 참고예 30-1에서 얻어진 화합물(19㎎)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=1:1 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제를 행하고, 목적물이 포함되는 프랙션을 회수하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사의 메탄올(4mL) 용액에, 물(2mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=1:1 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름:메탄올=19:1 내지 9:1)로 정제 후, 분취 HPLC에 의한 정제를 행하고, 표제 화합물(13㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 0.51-0.66(m, 2H) 0.79-0.92(m, 2H) 1.38-1.60(m, 5H) 1.72-1.86(m, 1H) 1.88-2.12(m, 2H) 2.48-2.72(m, 3H) 3.00-3.13(m, 1H) 3.40-3.53(m, 2H) 3.71-4.01(m, 3H) 4.25-4.38(m, 0.5H) 4.57-4.66(m, 0.5H) 5.39(br s, 1H) 6.70(br d, J=11.1㎐, 1H) 7.20-7.30(m, 1H) 7.59-7.72(m, 2H) 8.29(br d, J=4.1㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 428[M+H]+.
실시예 13-1
1-[4-플루오로-4-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]에탄-1-온
Figure pct00263
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(70㎎), 참고예 25-5에서 얻어진 화합물(55㎎), 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란(150μl)의 톨루엔(1.4ml) 현탁액을 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:13 내지 1:4)로 정제하고, 1-[4-플루오로-4-({6-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘-3-일}옥시메틸)피페리딘-1-일]에타논(115㎎)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1-1(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(47㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.62-1.80(m, 2H) 1.91-1.99(m, 1H) 2.00-2.10(m, 1H) 2.07(s, 3H) 2.87-2.95(m, 1H) 3.36-3.44(m, 1H) 3.67-3.74(m, 1H) 3.92-4.05(m, 2H) 4.48-4.56(m, 1H) 6.64(s, 1H) 7.18-7.24(m, 1H) 7.54-7.57(m, 1H) 7.58-7.65(m, 1H) 8.21-8.27(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 319[M+H]+.
이하의 실시예 13-2 내지 13-13 및 13-15 내지 13-18은, 참고예 1-1,1-4, 또는 1-5에서 얻어진 화합물과 참고예 25 내지 28 또는 68에서 얻어진 알코올을 사용하여, 실시예 13-1에 기재되어 있는 방법에 준거하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 32-1 내지 32-3에 나타낸다.
[표 32-1]
Figure pct00264
[표 32-2]
Figure pct00265
[표 32-3]
Figure pct00266
실시예 14-1
N-[cis-4-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)시클로헥실]아세트아미드
Figure pct00267
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(139㎎) 및 참고예 41-2에서 얻어진 화합물(97.0㎎)의 테트라히드로푸란(2.83mL) 용액에 트리페닐포스핀(297㎎) 및 아조디카르복실산디(메톡시에틸)(133㎎)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음, 아조디카르복실산디(메톡시에틸)(133㎎)를 더 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 아세트산에틸만)로 정제하고, N-{cis-4-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]시클로헥실}아세트아미드 조정제물(144㎎)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(71㎎)을 사용하여 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(20㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, DMSO-d6)δ ppm 1.46-1.63(m, 8H) 1.82(s, 3H) 1.84-1.92(m, 1H) 3.77-3.85(m, 1H) 3.95(m, J=6.2㎐, 2H) 6.73(br s, 1H) 7.36-7.99(m, 4H) 8.20-8.40(m, 1H) 12.78-13.42(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 315[M+H]+.
이하의 실시예 14-2 내지 14-15는, 참고예 1-1에서 얻어진 화합물 및 참고예 31-1, 32-1, 33-1, 33-2, 34-1, 35-1, 35-2, 36-1, 37-1, 38-1, 39-1, 40-1, 41-1, 41-3에서 얻어진 알코올을 사용하여, 실시예 14-1에 기재되어 있는 방법에 준거하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 33-1 내지 33-2에 나타낸다.
[표 33-1]
Figure pct00268
[표 33-2]
Figure pct00269
실시예 15-1
N-메틸-N-[cis-4-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)시클로헥실]아세트아미드
Figure pct00270
(1) 실시예 14-1-(1)에서 얻어진 화합물(73㎎)을 사용하여 실시예 8-2-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, N-메틸-N-{cis-4-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]시클로헥실}아세트아미드(29㎎)를 무색 껌 형상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(26㎎)을 사용하여 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(13㎎)을 담황색 껌 형상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, DMSO-d6)δ ppm 1.26-1.33(m, 1.14H) 1.41-1.50(m, 0.86H) 1.54-1.77(m, 4H) 1.83-1.91(m, 2H) 1.96(s, 1.71H) 2.02(s, 1.29H) 2.08-2.16(m, 1H) 2.70(s, 1.29H) 2.83(s, 1.71H) 3.54-3.63(m, 0.43H) 4.15(d, J=7.84 ㎐, 2H) 4.22-4.29(m, 0.57H) 6.72(d, J=2.06㎐, 1H) 7.45-7.95(m, 3H) 8.25-8.36(m, 1H) 12.68-13.51(m, 1H)
MS ESI/APCI Multi posi: 329[M+H]+.
실시예 16-1
N-[3-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)시클로부틸]아세트아미드
Figure pct00271
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(261㎎) 및 참고예 25-7에서 얻어진 화합물(183㎎)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액에 트리부틸포스핀(666μL) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(459㎎)를 첨가하고, 60℃에서 1시간, 실온에서 2일간 교반하였다. 발생한 고체를 여과 분별한 후, 여과액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분리 후, 여과액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 아세트산에틸만, 이어서 아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하고, N-{3-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]시클로부틸}아세트아미드(420㎎)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(159㎎)을 사용하여, 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응 및 후처리를 행하였다. 분취 HPLC에 의해, 얻어진 잔사의 이성체 분리를 행한 후, 얻어진 각 이성체를 아세토니트릴/디에틸에테르로부터 재결정하였다. 유지 시간이 빠른 이성체를 실시예 16-1-1(9.1㎎, 무색 분말)로서, 유지 시간이 느린 화합물을 실시예 16-1-2(10.7㎎, 무색 분말)로서 얻었다.
실시예 16-1-1
N-[cis-3-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)시클로부틸]아세트아미드
1H NMR(600㎒, 아세톤-d6)δ ppm 1.75-1.90(m, 5H) 2.41-2.52(m, 3H) 4.02-4.11(m, 2H) 4.24-4.36(m, 1H) 6.79(d, J=2.1㎐, 1H) 7.25(br s, 1H) 7.38(dd, J=8.9, 2.9㎐, 1H) 7.66(d, J=2.1㎐, 1H) 7.88(d, J=8.9㎐, 1H) 8.26(d, J=2.9㎐, 1H) 12.21(br s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 287[M+H]+.
LC-MS 유지 시간: 0.719min(조건: 방법 B)
실시예 16-1-2
N-[trans-3-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)시클로부틸]아세트아미드
1H NMR(600㎒, 아세톤-d6)δ ppm 1.83(s, 3H) 2.13-2.20(m, 2H) 2.22-2.32(m, 2H) 2.57-2.74(m, 1H) 4.17-4.22(m, 2H) 4.45-4.54(m, 1H) 6.79(d, J=2.1㎐, 1H) 7.33(br s, 1H) 7.43(dd, J=8.9, 2.9㎐, 1H) 7.65(d, J=2.1㎐, 1H) 7.88(d, J=8.9㎐, 1H) 8.30(d, J=2.9㎐, 1H) 12.16(br s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 287[M+H]+.
LC-MS 유지 시간: 0.723min(조건: 방법 B)
실시예 16-2
1-[3-(2-{[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}에틸)아제티딘-1-일]에탄-1-온
Figure pct00272
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(59.8㎎) 및 참고예 26-2에서 얻어진 화합물(52.4㎎)을 사용하여 실시예 16-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 1-{3-[2-({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)에틸]아제티딘-1-일}에탄-1-온(30.7㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(30.7㎎)을 사용하여 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(11.7㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.87(s, 3H) 2.11-2.20(m, 2H) 2.80-2.96(m, 1H) 3.71-3.82(m, 1H) 3.82-3.94(m, 1H) 4.01-4.13(m, 2H) 4.13-4.22(m, 1H) 4.24-4.36(m, 1H) 6.70(d, J=2.1㎐, 1H) 7.22(dd, J=8.7, 2.9㎐, 1H) 7.63(d, J=2.1㎐, 1H) 7.66(d, J=8.6㎐, 1H) 8.26(d, J=2.9㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 287[M+H]+.
이하의 실시예 16-3, 16-5는, 참고예 1-1에서 얻어진 화합물 및 참고예 42-1 또는 43-2에서 얻어진 알코올을 사용하여, 실시예 16-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 34-1에 나타낸다.
[표 34-1]
Figure pct00273
실시예 17-1
N-메틸-N-[3-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)시클로부틸]아세트아미드
Figure pct00274
(1) 실시예 16-1-(1)에서 얻어진 화합물(77.6㎎)을 사용하여, 실시예 8-2-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, N-메틸-N-{3-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]시클로부틸}아세트아미드(66.5㎎)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(66.5㎎)을 사용하여, 실시예 1-1-(2)기재의 방법에 준하여 반응 및 후처리를 행하였다. 분취 HPLC에 의해, 얻어진 잔사의 이성체 분리를 행하였다. 고극성측의 화합물은 동결 건조함으로써, 실시예 17-1-1 (22.0㎎, 무색 분말)로서, 저극성측의 화합물은 아세토니트릴/디에틸에테르로부터 재결정함으로써, 실시예 17-1-2(5.2㎎, 무색 분말)로서 얻었다.
실시예 17-1-1
N-메틸-N-[cis-3-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)시클로부틸]아세트아미드
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 2.04-2.49(m, 8H) 2.96(s, 1.5H) 2.98(s, 1.5H) 4.02(dd, J=10.1, 5.2㎐, 2H) 4.20-4.36(m, 0.5H) 4.91-5.04(m, 0.5H) 6.65-6.75(m, 1H) 7.23-7.26(m, 1H) 7.60-7.70(m, 2H) 8.26-8.35(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 301[M+H]+.
LC-MS 유지 시간: 0.84min(조건: 방법 B)
실시예 17-1-2
N-메틸-N-[trans-3-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)시클로부틸]아세트아미드
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 2.09(s, 1.5H) 2.11(s, 1.5H) 2.14-2.21(m, 1H) 2.23-2.29(m, 1H) 2.33-2.45(m, 1H) 2.46-2.58(m, 1H) 2.58-2.76(m, 1H) 2.98(s, 1.5H) 3.01(s, 1.5H) 4.09-4.21(m, 2H) 4.54-4.66(m, 0.5H) 5.20-5.31(m, 0.5H) 6.67-6.74(m, 1H) 7.26-7.29(m, 1H) 7.61-7.73(m, 2H) 8.27-8.33(m, 1H)
MS ESI/APCI Multi posi: 301[M+H]+.
LC-MS 유지 시간: 0.86min(조건: 방법 B)
실시예 18-1
2-플루오로-N,N-디메틸-5-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)벤젠-1-술폰아미드
Figure pct00275
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(17.0㎎) 및 참고예 37-2에서 얻어진 화합물(19.4㎎)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액에 트리페닐포스핀(36.4㎎) 및 아조디카르복실산디이소프로필(1.9mol/L 톨루엔 용액, 54.7μL)을 첨가하고, 50℃에서 2시간, 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하고, 2-플루오로-N,N-디메틸-5-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]벤젠-1-술폰아미드(35.2㎎)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(35.2㎎)을 사용하여 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(15.8㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(300㎒, 클로로포름-d)δ ppm 2.83-2.87(m, 6H) 5.15(s, 2H) 6.72(d, J=2.0㎐, 1H) 7.21-7.30(m, 1H) 7.32(dd, J=9.0, 2.7㎐, 1H) 7.64(d, J=2.0㎐, 1H) 7.64-7.69(m, 1H) 7.71(d, J=9.0㎐, 1H) 7.83-8.08(m, 1H) 8.39(d, J=2.7㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 377[M+H]+.
이하의 실시예 18-2 내지 18-6은, 참고예 1-1에서 얻어진 화합물과 참고예 31-3, 37-3, 44-1, 45-1 또는 45-2에서 얻어진 알코올을 사용하여, 실시예 18-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 35-1에 나타낸다.
[표 35-1]
Figure pct00276
실시예 18-7
3-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)페닐]카르밤산tert-부틸
Figure pct00277
(1) 실시예 18-1-(1)에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 시판중인 알코올을 사용하여 합성하고, {3-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]페닐}카르밤산tert-부틸(202㎎)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(41㎎)을 사용하여, 실시예 2-11-(2)에 기재된 방법으로 합성하고, 표제 화합물을 무색 분말(6.8㎎)로서 얻었다.
1H NMR(200㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.52(s, 9H) 5.12(s, 2H) 6.49-6.58(m, 1H) 6.68(d, J=2.0㎐, 1H) 7.05-7.16(m, 1H) 7.23-7.35(m, 3H) 7.56(s, 1H) 7.59-7.69(m, 2H) 8.34(d, J=3.1㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 367[M+H]+.
실시예 18-8
5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]-2-(1H-피라졸-5-일)피리딘
Figure pct00278
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(540㎎)과 시판중인 (3-메틸술포닐페닐)메탄올(448㎎)을 사용하여, 실시예 18-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]-2-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘을 포함하는 혼합물(920㎎)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(920㎎)을 사용하여, 실시예 2-11-(2)에 기재된 방법으로 합성하고, 표제 화합물(525㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(200㎒, 클로로포름-d)δ ppm 3.08(s, 3H) 5.23(s, 2H) 6.71(d, J=2.2㎐, 1H) 7.34(dd, J=8.8, 3.1㎐, 1H) 7.59-7.81(m, 4H) 7.90-7.99(m, 1H) 8.03-8.09(m, 1H) 8.33-8.39(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 330[M+H]+.
실시예 19-1
3-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)아닐린
Figure pct00279
실시예 18-7-(1)에서 얻어진 화합물(161㎎)을 트리플루오로아세트산(2mL)에 용해하고, 이 혼합물에 물(0.5mL)을 첨가하여 실온에서 8시간 교반하였다. LC-MS에서 반응의 종료를 확인한 다음, 혼합물에 질소 가스를 분사하여 휘발물을 제외하였다. 잔사를 메탄올에 용해하여 감압하에 농축하는 조작을 2회 행하고, 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하였다. 얻어진 조정제물을 클로로포름/메탄올/n-헥산으로부터 재결정하고, 표제 화합물(35㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(200㎒, 클로로포름-d)δ ppm 3.72(br s, 2H) 5.06(s, 2H) 6.61-6.70(m, 2H) 6.73-6.84(m, 2H) 7.11-7.34(m, 2H) 7.59-7.67(m, 2H) 8.35(d, J=2.9㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 267[M+H]+.
실시예 20-1
1-[(3R)-3-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]에탄-1-온
Figure pct00280
참고예 13-1에서 얻어진 화합물(102㎎)의 클로로포름(3mL) 용액에 트리에틸아민(64.3μL) 및 무수 아세트산(35.1μL)을 첨가하고, 실온에서 1시간반 교반하였다. 빙냉하에 6mol/L 염산을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 페이즈 세퍼레이터로 유기층을 분리 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(20.4㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, DMSO-d6)δ ppm 1.66-1.76(m, 0.5H) 1.80-1.90(m, 0.5H) 1.92-1.96(m, 3H) 1.98-2.04(m, 0.5H) 2.07-2.13(m, 0.5H) 2.57-2.67(m, 0.5H) 2.67-2.77(m, 0.5H) 3.12-3.19(m, 0.5H) 3.24-3.31(m, 1H) 3.42-3.50(m, 1H) 3.50-3.59(m, 1H) 3.63-3.72(m, 0.5H) 3.99-4.18(m, 2H) 6.73(br s, 1H) 7.28-7.63(m, 1.5H) 7.69-7.94(m, 1.5H) 8.20-8.46(m, 1H) 12.90(br s, 0.5H) 13.33(s, 0.5H).
MS ESI/APCI Multi posi: 287[M+H]+.
이하의 실시예 20-2는, 참고예 13-2에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 20-1에 기재되어 있는 방법에 준거하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 36-1에 나타낸다.
[표 36-1]
Figure pct00281
실시예 20-3
1-[(2R)-2-(2-{[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}에틸)피롤리딘-1-일]에탄-1-온
Figure pct00282
(1) 참고예 11-1에서 얻어진 화합물(42㎎)의 클로로포름(1.2mL) 용액에 N-메틸모르폴린(20μL) 및 무수 아세트산(17μL)을 첨가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압하에 농축하여 1-[(2R)-2-(2-{6-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘-3-일}옥시에틸)피롤리딘-1-일]에타논(51㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(51㎎)을 사용하여 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(31㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.47-1.69(m, 1H) 1.76-2.09(m, 8H) 2.16-2.26(m, 1H) 3.30-3.59(m, 2H) 3.94-4.25(m, 3H) 6.57-6.66(m, 1H) 7.15-7.21(m, 1H) 7.51-7.64(m, 2H) 8.17-8.24(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 301[M+H]+.
이하의 실시예 20-4 내지 20-7은, 참고예 2-11 내지 2-14에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 20-3에 기재되어 있는 방법에 준거하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 36-2에 나타낸다.
[표 36-2]
Figure pct00283
실시예 21-1
N-{[3-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일]메틸}아세트아미드
Figure pct00284
(1) 참고예 12-1에서 얻어진 화합물(149㎎)을 사용하여 실시예 20-3-(1)의 방법에 준하여 합성을 행하고, N-({3-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}메틸)아세트아미드(146㎎)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(71.8㎎)을 사용하여 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(28.6㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.74(s, 6H) 2.00(s, 3H) 3.38(d, J=6.2㎐, 2H) 4.06(s, 2H) 5.39(br s, 1H) 6.68(br s, 1H) 7.20-7.24(m, 1H) 7.57-7.66(m, 2H) 8.23-8.31(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 313[M+H]+.
실시예 22-1
N-메틸-N-{[3-({[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일]메틸}아세트아미드
Figure pct00285
(1) 실시예 21-1-(1)에서 얻어진 화합물(73.7㎎)을 사용하여 실시예 8-2-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, N-메틸-N-({3-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}메틸)아세트아미드를 포함하는 혼합물(120㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(120㎎)을 사용하여 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(14.9㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.77-1.85(m, 6H) 2.05-2.10(m, 3H) 2.94-3.04(m, 3H) 3.39-3.52(m, 2H) 4.03-4.08(m, 2H) 6.66-6.70(m, 1H) 7.20-7.24(m, 1H) 7.60-7.66(m, 2H) 8.25-8.29(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 327[M+H]+.
실시예 23-1
1-[4-({[6-(4-플루오로-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]에탄-1-온
Figure pct00286
실시예 1-1에서 얻어진 화합물(182㎎)의 아세토니트릴(8mL) 현탁액에 Selectfluor(상표등록)(429㎎)를 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 0℃에 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켜, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 분리 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(17㎎)을 황색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.28-1.40(m, 2H) 1.84-1.90(m, 1H) 1.93-1.99(m, 1H) 2.04-2.14(m, 4H) 2.58-2.65(m, 1H) 3.07-3.16(m, 1H) 3.86-3.95(m, 3H) 4.69-4.74(m, 1H) 7.28(dd, J=8.7, 2.9㎐, 1H) 7.51(d, J=4.1㎐, 1H) 7.71(d, J=8.7㎐, 1H) 8.35(d, J=2.9㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 319[M+H]+.
이하의 실시예 23-2 내지 23-6은, 실시예 1-1, 18-8, 13-15, 또는 13-16에서 얻어진 화합물 및 시판중인 할로겐화 시약을 사용하여, 실시예 23-1에 기재되어 있는 방법에 준거하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 37-1에 나타낸다.
[표 37-1]
Figure pct00287
실시예 24-1
1-[4-({[5-플루오로-6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]에탄-1-온
Figure pct00288
(1) 참고예 16-1에서 얻어진 화합물(80㎎)의 디옥산(3mL) 용액에 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸5-보론산피나콜에스테르(93㎎), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(23㎎), 및 2mol/L 탄산세슘 수용액(1mL)을 첨가하고, 100℃에서 6시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 분리하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하고, 1-{4-[({5-플루오로-6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에탄-1-온(99㎎)을 연한 갈색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(99㎎)을 사용하여 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(52㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, DMSO-d6)δ ppm 1.08-1.17(m, 1H) 1.22-1.30(m, 1H) 1.74-1.83(m, 2H) 1.95-2.07(m, 4H) 2.52-2.60(m, 1H) 3.01-3.09(m, 1H) 3.82-3.88(m, 1H) 3.96-4.04(m, 2H) 4.38-4.43(m, 1H) 6.65-6.72(m, 1H) 7.44-7.85(m, 2H) 8.20-8.28(m, 1H) 13.02(br s, 0.4H) 13.41(br s, 0.6H).
MS ESI/APCI Multi posi: 319[M+H]+.
이하의 실시예 24-2 내지 24-8은, 참고예 16 내지 18 또는 63에서 얻어진 화합물과 시판중인 보론산 에스테르 또는 참고예 66에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 24-1에 기재되어 있는 방법에 준거하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 38-1 내지 38-2에 나타낸다.
[표 38-1]
Figure pct00289
[표 38-2]
Figure pct00290
실시예 25-3
N,N-디메틸-4-{[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시메틸}벤젠술폰아미드
Figure pct00291
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(15.3㎎) 및 참고예 23-1에서 얻어진 화합물(20.8㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액에 탄산칼륨(10.3㎎)을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압하에 농축함으로써 N,N-디메틸-4-({6-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘-3-일}옥시메틸)벤젠술폰아미드를 포함하는 혼합물(87㎎)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(37㎎)을 사용하여 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(6.2㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, DMSO-d6)δ ppm 2.57-2.66(m, 6H) 5.35(br s, 2H) 6.74(br s, 1H) 7.48-7.66(m, 1.4H) 7.71-7.84(m, 4.6H) 7.86-8.05(m, 1H) 8.34-8.44(m, 1H) 12.90(br s, 0.7H) 13.35(br s, 0.3H).
MS ESI/APCI Multi posi: 359[M+H]+.
이하의 실시예 25-4 내지 25-16, 25-18 내지 24, 25-28 및 25-29는, 참고예 1-1 내지 1-3에서 얻어진 화합물 및 참고예 23-1, 24-1에서 얻어진 화합물 또는 시판중인 벤질할라이드를 사용하여, 실시예 25-3에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 39-1 내지 39-4에 나타낸다.
[표 39-1]
Figure pct00292
[표 39-2]
Figure pct00293
[표 39-3]
Figure pct00294
[표 39-4]
Figure pct00295
실시예 39-1
1-(4-{[6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]옥시메틸}피페리딘-1-일)에타논
Figure pct00296
(1) 참고예 62-1에서 얻어진 화합물(174㎎)을 사용하여, 참고예 1-6-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 1-[4-({6-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]피리딘-3-일}옥시메틸)피페리딘-1-일]에타논(129㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(62.0㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δ ppm 1.04-1.19(m, 1H) 1.18-1.33(m, 1H) 1.63-1.76(m, 2H) 1.94-2.07(m, 4H) 2.52-2.60(m, 1H) 2.98-3.10(m, 1H) 3.79-3.88(m, 1H) 3.92(d, J=6.4 ㎐, 2H) 4.35-4.45(m, 1H) 7.38(dd, J=8.7, 3.0㎐, 1H) 7.60(d, J=8.7㎐, 1H) 7.85-8.36(m, 3H) 12.92(br s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 301[M+H]+.
이하의 실시예 39-2는, 참고예 64에서 얻어진 화합물 및 시판중인 보론산 에스테르를 사용하여, 실시예 24-1에 기재되어 있는 방법에 준거하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 40-1에 나타낸다.
[표 40-1]
Figure pct00297
실시예 40-1
5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]피리딘
Figure pct00298
(1) 실시예 18-8-(1)에서 얻어진 화합물(379㎎) 및 N-요오도숙신이미드(252㎎)를 사용하여, 실시예 23-1에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 2-[4-요오도-2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]-5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]피리딘(455㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(455㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1.8mL)에 용해하고 계 내를 질소 분위기하로 하였다. Trifluoromethylator(등록상표)(660㎎)를 첨가하고, 70℃에서 3시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 식염수를 첨가하여 반응을 정지하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을, 페이즈 세퍼레이터로 수분을 제거한 후 감압하에 농축함으로써 5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]-2-[2-(옥산-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]피리딘을 포함하는 혼합물(227㎎)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(227㎎)을 사용하여, 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(40㎎)을 백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 3.09(s, 3H) 5.25(s, 2H) 7.23-7.33(m, 1H) 7.39(d, J=8.7㎐, 1H) 7.56-8.81(m, 6H).
MS ESI/APCI Multi posi: 398[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 396[M-H]-.
실시예 41-1
5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]-2-(1H-피라졸-4-일)피리딘
Figure pct00299
참고예 63-1에서 얻어진 화합물(200㎎) 및 시판중인 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(147㎎)을 사용하여, 참고예 1-6-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(94.2㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 3.08(s, 3H) 5.21(s, 2H) 7.30(dd, J=8.7, 2.9㎐, 1H) 7.46(d, J=8.7㎐, 1H) 7.63(dd, J=7.7, 7.6㎐, 1H) 7.72-7.81(m, 1H) 7.91-7.96(m, 1H) 8.02-8.07(m, 3H) 8.35(d, J=2.9㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 330[M+H]+.
이하의 실시예 41-2 및 41-3은, 시판중인 보론산 에스테르를 사용하여, 실시예 41-1에 기재되어 있는 방법에 준거하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 41-1에 나타낸다.
[표 41-1]
Figure pct00300
실시예 42-1
1-(4-{[6-(1,2-티아 졸-5-일)피리딘-3-일]옥시메틸}피페리딘-1-일)에타논
Figure pct00301
참고예 62-1에서 얻어진 화합물(50㎎) 및 5-브로모-1,2-티아졸(28.8㎎)의 1,4-디옥산(4mL) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(18.5㎎) 및 헥사메틸디스타난(57.5㎎)을 첨가하고, 감압과 질소 도입을 3회 반복하고, 용기 내의 공기를 질소로 치환하였다. 이 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 140℃에서 1시간 교반하고, 실온까지 냉각한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:0 내지 19:1), 이어서 분취 박층 크로마토그래피(아세트산에틸로 3회 전개)로 정제하고, 에테르로부터 고화시켜 표제 화합물(5.24㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δ ppm 1.09-1.31(m, 2H) 1.73-1.86(m, 2H) 1.96-2.06(m, 4H) 2.56-2.66(m, 1H) 3.01-3.10(m, 1H) 3.78-3.93(m, 1H) 3.93-4.08(m, 2H) 4.28-4.52(m, 1H) 7.55(dd, J=8.7, 2.8㎐, 1H) 7.89(d, J=1.7㎐, 1H) 7.99(d, J=8.7㎐, 1H) 8.33(d, J=2.8㎐, 1H) 8.57(d, J=1.7㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 318[M+H]+.
이하의 실시예 42-2는, 참고예 63-1에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 42-1에 기재되어 있는 방법에 준거하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 42-1에 나타낸다.
[표 42-1]
Figure pct00302
실시예 43-1
1-(4-{[6-(1H-트리아졸-4-일)피리딘-3-일]옥시메틸}피페리딘-1-일)에타논
Figure pct00303
(1) 참고예 1-7에서 얻어진 화합물(26.3㎎) 및 참고예 25-1에서 얻어진 화합물(19.7㎎)을 사용하고, 실시예 13-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 1-(4-{[6-(1-벤질트리아졸-4-일)피리딘-3-일]옥시메틸}피페리딘-1-일)에타논(24.7㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
(2) 빙냉하, 상기 (1)에서 얻어진 화합물(24.7㎎)의 디메틸술폭시드(0.5mL) 및 테트라히드로푸란(1mL) 용액에 tert-부톡시 칼륨(70.8㎎)의 테트라히드로푸란(1.5mL) 용액을 첨가한 후, 산소를 통기하면서 10분간 교반하였다. 빙냉하, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 분별하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사를 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(4.75㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δ ppm 1.07-1.32(m, 2H) 1.71-1.94(m, 2H) 1.95-2.10(m, 4H) 2.54-2.64(m, 1H) 2.98-3.13(m, 1H) 3.76-3.90(m, 1H) 3.90-4.04(m, 2H) 4.35-4.47(m, 1H) 7.50(dd, J=8.7, 2.8㎐, 1H) 7.90(d, J=8.7㎐, 1H) 8.21(s, 1H) 8.32(d, J=2.8㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 302[M+H]+.
이하의 실시예 43-2 내지 43-6은, 참고예 1-6 또는 59-1에서 얻어진 화합물 및 참고예 25-1, 69에서 얻어진 화합물, 또는 시판중인 알코올을 사용하여, 실시예 43-1-(1) 및 실시예 1-1-(2) 또는 2-11-(2)에 기재되어 있는 방법에 준거하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 43-1에 나타낸다.
[표 43-1]
Figure pct00304
실시예 44-1
5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]-2-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00305
(1) 참고예 63-1에서 얻어진 화합물(200㎎) 및 트리메틸실릴아세틸렌(68.9㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1.17mL)에 용해하고, 트리에틸아민(244μL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(82.1㎎), 및 요오드화구리(I)(22.3㎎)를 첨가하였다. 혼합액을 탈기하여 용기를 질소로 채운 후, 마이크로웨이브 조사하에 100℃에서 30분 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 메탄올(1mL) 및 1mol/L 수산화나트륨 수용액(1mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 분별한 후, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 건조제를 여과 분별한 후 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 아세트산에틸만)로 정제하고, 2- 에티닐-5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]피리딘(92.4㎎)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(60.2㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에 아지드화나트륨(20.4㎎) 및 요오드화구리(I)(3.99㎎)를 첨가하고, 실온에서 1시간, 50℃에서 1시간, 100℃에서 4시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리하여 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(1.51㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 아세톤-d6)δ ppm 3.15(s, 3H) 5.43(s, 2H) 7.56-7.66(m, 1H) 7.67-7.80(m, 1H) 7.86-8.04(m, 3H) 8.08-8.30(m, 2H) 8.32-8.59(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 331[M+H]+.
실시예 45-1
1-(4-{[6-(트리아졸-1-일)피리딘-3-일]옥시메틸}피페리딘-1-일)에타논
Figure pct00306
참고예 57-1에서 얻어진 화합물(12.0㎎) 및 참고예 25-1에서 얻어진 화합물(14.0㎎)을 사용하여, 실시예 13-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(5.86㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 클로로포름-d)δ ppm 1.27-1.43(m, 2H) 1.84-2.00(m, 2H) 2.05-2.16(m, 4H) 2.57-2.66(m, 1H) 3.07-3.17(m, 1H) 3.85-3.98(m, 3H) 4.68-4.77(m, 1H) 7.41(dd, J=8.9, 2.9㎐, 1H) 7.81(d, J=1.1㎐, 1H) 8.10-8.18(m, 2H) 8.49(d, J=1.1㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 302[M+H]+.
이하의 실시예 45-2 내지 45-6은, 참고예 57, 58, 또는 60에서 얻어진 화합물 및 참고예 25-1에서 얻어진 화합물 또는 시판중인 알코올을 사용하여, 실시예 45-1에 기재되어 있는 방법에 준거하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 44-1에 나타낸다.
[표 44-1]
Figure pct00307
실시예 46-1
2-[4-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]피리딘
Figure pct00308
(1) 시판중인 (3-메틸술포닐페닐)메탄올(100㎎)을 사용하여, 참고예 12-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 메탄술폰산(3-메틸술포닐페닐)메틸을 포함하는 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물은 정제하지 않고 다음의 공정에 사용하였다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 및 참고예 56-1에서 얻어진 화합물(40㎎)을 사용하여, 실시예 27-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 2-[4-(디플루오로메틸)-2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]-5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]피리딘(70㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(63㎎)의 메탄올(2.00mL) 현탁액에, 2mol/L 염산(1.00mL)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름:메탄올=9:1 용액으로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(30㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600㎒, DMSO-d6)δ ppm 3.25(s, 3H) 5.37(s, 2H) 7.45-7.75(m, 3H) 7.83-7.87(m, 1H) 7.91-7.97(m, 2H) 8.03-8.23(m, 2H) 8.40-8.48(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 380[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 378[M-H]-.
이하의 실시예 46-2 내지 46-4는, 참고예 1-6 또는 59에서 얻어진 화합물 및 시판중인 알코올을 사용하여, 실시예 46-1에 기재되어 있는 방법에 준거하여 합성하였다. 그들의 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 45-1에 나타낸다.
[표 45-1]
Figure pct00309
실시예 47-1
N-시클로프로필-5-{5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]피리딘-2-일}-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00310
(1) 참고예 61-1에서 얻어진 화합물(70.2㎎) 및 시판중인 시클로프로필아민(11.2㎎)을 사용하여, 참고예 45-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 1-tert-부틸-N-시클로프로필-5-{5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]피리딘-2-일}피라졸-4-카르복사미드(61.4㎎)를 무색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(61.4㎎)을 포름산(1.00mL)에 용해하고, 실온에서 밤샘 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사를 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물(44.4㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δ ppm 0.51-0.57(m, 2H) 0.69-0.78(m, 2H) 2.79-2.89(m, 1H) 3.25(s, 3H) 5.41(s, 2H) 7.67-7.76(m, 2H) 7.86(d, J=7.8㎐, 1H) 7.94(d, J=7.8㎐, 1H) 8.08(s, 1H) 8.14(d, J=8.9㎐, 1H) 8.16-8.22(m, 1H) 8.46(d, J=2.9㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 413[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 411[M-H]-.
실시예 48-1
5-{5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]피리딘-2-일}-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00311
(1) 빙냉하, 참고예 61-1에서 얻어진 화합물(152㎎)의 클로로포름(1.77mL) 용액에 N-메틸모르폴린(46.7μL) 및 클로로 포름산 이소부틸(55.6μL)을 순차 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 이 혼합물에 7mol/L 암모니아 메탄올 용액(506μL)을 첨가하고, 1.5시간 더 교반하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(50.0㎎)을 첨가하고, 빙냉하에 30분 교반한 후 50℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 빙욕에 의해 냉각하고, 7mol/L 암모니아 메탄올 용액(506μL)을 첨가한 후, 실온에서 30분 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 클로로포름으로 4회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 포화 염화암모늄 수용액과 포화 식염수로 순차 세정하고, 페이즈 세퍼레이터에 의해 분리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 아세트산에틸만)로 정제하고, 1-tert-부틸-5-{5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]피리딘-2-일}피라졸-4-카르복사미드(91.0㎎)를 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(45.2㎎)을 사용하여, 실시예 47-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(10.7㎎)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δ ppm 3.25(s, 3H) 5.39(s, 2H) 7.63-7.77(m, 2H) 7.85(d, J=7.9㎐, 1H) 7.93(d, J=7.9㎐, 1H) 8.03-8.18(m, 2H) 8.20-8.27(m, 1H) 8.42-8.52(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 373[M+H]+.
실시예 48-2
5-{5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]피리딘-2-일}-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00312
(1) 실시예 48-1-(1)에서 얻어진 화합물(41.2㎎)의 클로로포름(961μL) 현탁액에 피리딘(38.8μL) 및 염화 p-톨루엔술폰산(36.7㎎)을 첨가하고, 실온에서 2시간, 50℃에서 3시간 교반하였다. 피리딘(38.8μL) 및 염화 p-톨루엔술폰산(36.7㎎)을 추가하고, 50℃에서 2.5시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 30분간 격렬하게 교반하였다. 정치하여 유기층을 분리한 후, 수층을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 포화 탄산수소나트륨 수용액: 포화 식염수=1:1 혼합액으로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터에 의해 분리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=1:4)로 정제하고, 1-tert-부틸-5-{5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]피리딘-2-일}피라졸-4-카르보니트릴(38.5㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(38.5㎎)을 사용하여, 실시예 47-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(15.2㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δ ppm 3.25(s, 3H) 5.40(s, 2H) 7.66(dd, J=8.7, 2.9㎐, 1H) 7.69-7.76(m, 1H) 7.86(d, J=7.8㎐, 1H) 7.90-7.98(m, 2H) 8.07(s, 1H) 8.44-8.54(m, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 355[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 353[M-H]-.
실시예 49-1
(5-{5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]피리딘-2-일}-1H-피라졸-4-일)메탄올
Figure pct00313
실시예 49-2
2-[4-(메톡시메틸)-1H-피라졸-5-일]-5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]피리딘
Figure pct00314
(1) 참고예 61-1에서 얻어진 화합물(100㎎)을 사용하여, 참고예 32-1에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, (1-tert-부틸-5-{5-[(3-메틸술포닐페닐)메톡시]피리딘-2-일}피라졸-4-일)메탄올(57.0㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(57.0㎎)을 포름산(1.00mL)에 용해하고, 실온에서 밤샘 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올(1.00mL)에 용해하였다. 이 용액에 탄산칼륨(70.9㎎)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별한 후, 여과액을 분취 HPLC-MS로 정제하고, 고극성 성분으로서 실시예 49-1(1.80㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 아세톤-d6)δ ppm 3.15(s, 3H) 4.52-4.63(m, 2H) 5.44(s, 2H) 5.49-5.70(m, 1H) 7.60-7.66(m, 1H) 7.68(s, 1H) 7.69-7.77(m, 1H) 7.91(d, J=7.5㎐, 1H) 7.96(d, J=7.8㎐, 1H) 8.04-8.11(m, 1H) 8.13(s, 1H) 8.42-8.49(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 360[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 358[M-H]-.
또한, 저극성 성분으로서 실시예 49-2(4.73㎎)를 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, 메탄올-d4)δ ppm 3.14(s, 3H) 3.37(s, 3H) 4.51-4.76(m, 2H) 5.33(s, 2H) 7.49-7.89(m, 5H) 7.94(d, J=7.8㎐, 1H) 8.10(s, 1H) 8.38-8.48(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 374[M+H]+.
실시예 50-1
이미노-메틸-옥소-(3-{[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시메틸}페닐)-λ^{6}-술판(라세미체)
Figure pct00315
(1) 참고예 67에서 얻어진 화합물(91.5㎎) 및 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(70.7㎎)을 사용하여, 참고예 46-1-(1) 및 46-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, N-({메틸-[3-({6-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘-3-일}옥시메틸)페닐]-옥소-λ^{6}-술퍼닐리덴}카르밤산에틸(114㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(114㎎)의 에탄올(1.67mL) 용액에, 나트륨에톡시드(2.8mol/L 에탄올 용액, 286μL)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사하에 100℃에서 30분 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터에 의해 분리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(2.00mL)에 용해하고, 농염산(167μL)을 첨가하고, 실온에서 밤샘 교반하였다. 혼합물을 1mol/L 수산화나트륨을 사용해서 중화하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터에 의해 분리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:아세트산에틸=19:1 내지 3:17)에 의해 정제하였다. 얻어진 조 생성물을 아세트산에틸(2mL) 중에서 가열 현탁하고, 실온까지 냉각한 후 n-헥산(2mL)을 첨가하고, 침전을 여과 취출해 건조함으로써 표제 화합물을 무색 고체(52.2㎎)로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δ ppm 3.07(s, 3H) 4.24(s, 1H) 5.32(s, 2H) 6.73(d, J=1.8㎐, 1H) 7.48-7.97(m, 6H) 8.05(s, 1H) 8.35-8.40(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 329[M+H]+.
실시예 50-2
이미노-메틸-옥소-(3-{[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시메틸}페닐)-λ^{6}-술판(광학 활성체, 고극성)
Figure pct00316
실시예 50-3
이미노-메틸-옥소-(3-{[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시메틸}페닐)-λ^{6}-술판(광학 활성체, 저극성)
Figure pct00317
(1) 실시예 50-1에서 얻어진 라세미체 화합물(41.0㎎)을, 키랄 컬럼을 구비한 HPLC에 의해 광학 분할하고, 얻어진 화합물을 에탄올/헥산으로부터 고화함으로써, 고극성의 실시예 50-2(20.5㎎)를 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δ ppm 3.08(d, J=0.8㎐, 3H) 4.26(s, 1H) 5.33(s, 2H) 6.74(d, J=2.1㎐, 1H) 7.51-7.97(m, 6H) 8.06(s, 1H) 8.38(d, J=2.7㎐, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 374[M+H]+.
키랄 HPLC 분석 유지 시간: 7.41min
또한, 저극성의 실시예 50-3(18.6㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
키랄 HPLC 분석 유지 시간: 4.69min
본 발명의 화합물 20-HETE 산생 효소의 저해 작용을, 이하의 시험예 1에 기재한 방법에 의해 측정하였다.
시험예 1
(1) 본 발명의 각 화합물의, 20-HETE 산생 효소(CYP4F2 및 CYP4A11)의 저해 시험
CYP4F2 저해 시험에서는 인간 CYP4F2를 발현시킨 대장균막 분획(100μg/mL, protein)에, 각 화합물을 포함하는 반응액[최종 농도 50mM, KPO4(pH7.4), 2.5μM, 루시페린 유도체 및 1mM, NADPH]을 첨가 후, CYP4A11 저해 시험에서는 인간 CYP4A11을 발현시킨 대장균막 분획(100μg/mL, protein)에, 각 화합물을 포함하는 반응액[최종 농도 100mM, Tris-HCl(pH7.5), 60μM, 루시페린 유도체, 1.3mM, NADP+, 3.3mM, Glucose 6-Phosphate, 3.3mM, MgCl2 및 0.4U/mL, Glucose 6-Phosphatedehydrogenase]을 첨가 후, 실온에서 60분간 정치하고, 효소 반응을 행하였다. 반응 후에 루시페린 검출 시약을 첨가하고, 플레이트 리더를 사용하여 발광 값을 측정하였다. 그 값을 이용하여 20-HETE 산생 효소 저해율(％)을 하기 식에 따라서 산출하고, 각 화합물의 50％ 저해 농도(IC50값)를 산출하였다.
20-HETE 산생 효소 저해율(％)=[1-(A-B)/(C-B)]*100
A: 화합물 첨가 시의 발광값
B: 화합물 및 효소 비첨가 시의 발광값
C: 화합물 비첨가 시의 발광값
(2) 결과
본 발명의 각 화합물의 CYP4F2 및 CYP4A11에 대한 저해 활성을 이하의 표 46-1 내지 46-4에 나타낸다.
[표 46-1]
Figure pct00318
[표 46-2]
Figure pct00319
[표 46-3]
Figure pct00320
[표 46-4]
Figure pct00321
(3) WO03/022821에서 개시되어 있는 화합물 A 및 화합물 B의, 20-HETE 산생 효소(CYP4F2 및 CYP4A11)의 저해 시험
WO03/022821에서 인간 신장 마이크로솜을 사용한 20-HETE 산생 효소의 저해 활성이 개시되어 있는, 하기 화합물 A(실시예 402) 및 화합물 B(실시예 754)에 대하여, 본 시험예 1에 기재한 방법에 의해, CYP4F2 및 CYP4A11에 대한 50％ 저해 농도(IC50값)를 산출하였다.
또한, WO03/022821에서 개시되어 있는 화합물 A 및 화합물 B는, 이하와 같다.
Figure pct00322
(4) 결과
화합물 A 및 화합물 B의 CYP4F2 및 CYP4A11에 대한 저해 활성을, 이하의 표 46-5에 나타낸다.
[표 46-5]
Figure pct00323
또한, 본 발명의 화합물 20-HETE를 산생하는 효소를 저해하는 작용을, 이하의 시험예 2에 기재한 방법에 의해서도 측정하였다.
시험예 2
(1) 본 발명의 각 화합물의, 인간 신장 마이크로솜을 사용한 20-HETE 산생 효소의 저해 시험
인간 신장 마이크로솜(250μg/mL, protein)에, 각 화합물을 포함하는 반응액[최종 농도 100㎜ol/L, KPO4(pH7.4), 20μM, Arachidonicacid, 4mM, NADPH]을 첨가 후, 37℃에서 45분간 정치하고, 20-HETE 산생 반응을 행하였다. 포름산을 첨가해서 반응을 정지한 후, 9배량의 아세토니트릴을 첨가하고, 원심(1000rpm, 4℃, 10분)에 의해 단백질 제거를 행하였다. 그 후, 액체 크로마토그래프-탠덤형 질량 분석 장치(LC-MS/MS)를 사용하여 20-HETE의 피크 면적값을 측정하고, 그 값을 이용하여 20-HETE 산생 효소 저해율(％)을 하기 식에 따라서 산출하고, 각 화합물의 50％ 저해 농도(IC50값)를 산출하였다.
20-HETE 산생 효소 저해율(％)=[1-(A-B)/(C-B)]*100
A: 화합물 첨가 시의 20-HETE의 피크 면적값/내부 표준 물질의 피크 면적 값
B: 화합물 및 NADPH 비첨가 시의 20-HETE의 피크 면적값/내부 표준 물질의 피크 면적값
C: 화합물 비첨가 시의 20-HETE의 피크 면적값/내부 표준 물질의 피크 면적값
(2) 결과
본 발명의 각 화합물의 20-HETE 산생 효소에 대한 저해 활성을, 이하의 표 47-1에 나타낸다.
[표 47-1]
Figure pct00324
(3) WO03/022821에서 개시되고 있는 화합물 A 및 화합물 B의, 인간 신장 마이크로솜을 사용한 20-HETE 산생 효소의 저해 시험
WO03/022821에서 개시되어 있는, 상기 화합물 A 및 화합물 B에 대하여, 본시험예 2에 기재한 방법에 의해, 20-HETE 산생 효소에 대한 50％ 저해 농도(IC50값)를 산출하였다.
(4) 결과
화합물 A 및 화합물 B의 20-HETE 산생 효소에 대한 저해 활성을, 이하의 표 47-2에 나타낸다.
[표 47-2]
Figure pct00325
(5) WO03/022821에서 개시되어 있는 상기 화합물 A 및 화합물 B, 및 본 발명 화합물의, 20-HETE 산생 효소에 대한 저해 활성의 비교
상기 화합물 A 및 화합물 B에 비하여, 본 발명 화합물의 실시예 6 화합물(실시예 1-1, 실시예 24-1, 실시예 1-31, 실시예 1-40, 실시예 25-4, 및 실시예 14-7)은, 20-HETE 산생 효소에 대하여 강한 저해 활성을 갖고 있다.
여기서, WO03/022821에서 개시되어 있는, 인간 신장 마이크로솜을 사용한 20-HETE 산생 효소 저해 시험과 전술한 시험예 2에 대하여, 이하 설명한다.
WO03/022821에 개시되어 있는 시험에서는, 기질로서 아라키돈산의 방사성 표지체를 사용하고, 라디오 HPLC를 사용하여 생성하는 20-HETE의 양을 측정하고 있다. 이때, 기질인 아라키돈산의 농도는 0.01μM이다.
한편, 전술한 바와 같이, 시험예 2에서는, 20-HETE 산생 반응의 기질로서 비방사성의 아라키돈산을 사용하고, LC-MS/MS를 사용하여 생성하는 20-HETE의 양을 측정하였다. 이때, 기질인 아라키돈산의 농도는 20μM이다.
그런데, 최근, IC50값을 산출할 때의 기질 농도는 Km값으로 설정하는 것이 권장되고 있다(Assay Guidance Manual, Sittampalam들(URL: http://www.ncbⅰ.nlm.nih.gov/books/NBK53196/)). 이에 따라서, 전술한 시험예 2에서는, 인간 신장 마이크로솜을 사용하여 Km값을 산출하고, 산출된 Km값, 20μM을 기질인 아라키돈산의 농도로 설정하였다.
이상으로부터, 전술한 시험예 2의 시험 조건은, 현재의 과학 수준에서 감안하면 WO03/022821에 개시되어 있는 시험의 조건과 비교하여 보다 적절한 조건이라 생각되며, 그 시험의 조건에서 산출된 IC50값은 WO03/022821에 개시된 값보다도 타당하다고 생각된다.
본 발명의 화합물은 우수한 20-HETE를 산생하는 효소를 저해하는 작용을 갖고, 본 발명에 의해 다발성 낭포신에서 유래하는 질병 등의 예방 또는 치료에 유효한 의약품을 제공하는 것이 가능하게 되어, 환자의 부담을 경감시키고, 의약품 산업의 발달에 기여하는 것이 기대된다.

Claims (16)

  1. 하기 식 [Ⅰ']
    Figure pct00326

    {상기 식 [Ⅰ'] 중,
    하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조는, 하기 식 군 [IV] 중 어느 구조
    Figure pct00327

    Figure pct00328

    를 나타내고;
    R1은, 수소 원자, 히드록시, 카르바모일, 시아노, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 시클로프로필아미노카르보닐을 나타내고;
    R2, R3, 및 R4는, 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸을 나타내고;
    W는, 단결합, C1- 3알칸디일, 또는 식 -O-CH2CH2-를 나타내고;
    환 A는,
    (a) C4- 6시클로알킬(해당 C4- 6시클로알킬은, 치환기군 A11에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
    (b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 치환기군 A21에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 치환기군 A22에서 선택되는 1개의 기로 더 치환될 수도 있음),
    (c) 페닐(해당 페닐은, 치환기군 A31에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 치환기군 A32에서 선택되는 1개의 기로 더 치환될 수도 있음),
    (d) 피리딜(해당 피리딜은, 치환기군 A41에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
    (e) 나프틸,
    (f) 2,3-디히드로벤조푸란(해당 2,3-디히드로벤조푸란은, 치환기군 A51에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
    (g) 2H-크로메닐(해당 2H-크로메닐은, 1개의 옥소로 치환될 수도 있음),
    (h) 퀴놀릴(해당 퀴놀릴은, 1개의 C1- 6알콕시로 치환될 수도 있음),
    (j) 퀴녹살릴,
    (k) 하기 식 [Ⅱ-1]로 표시되는 기[해당 식 [Ⅱ-1]로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬(해당 C1- 6알킬은, 치환기 B61에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음)로 치환되어 있음],
    (m) 하기 식 [Ⅱ-2]로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-2]로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬카르보닐로 치환되어 있음),
    (n) 하기 식 [Ⅱ-3]으로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-3]으로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬카르보닐로 치환되어 있음),
    (p) 하기 식 [Ⅱ-4]로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-4]로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬카르보닐로 치환되어 있음),
    (r) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴, 또는
    (s) 황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1 내지 2개의 옥소로 치환될 수도 있음)
    Figure pct00329

    를 나타내고;
    여기서, 치환기군 A11은,
    (ⅰ) C1- 6알킬카르보닐아미노 및
    (ⅱ) C1- 6알킬카르보닐(C1-6알킬)아미노
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 A21은,
    (ⅰ) C1- 6알킬카르보닐(해당 C1- 6알킬카르보닐은, 치환기군 B21에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
    (ⅱ) C3- 8시클로알킬카르보닐(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐은, 치환기군 B22에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
    (ⅲ) 아릴카르보닐(해당 아릴카르보닐은, 치환기군 B23에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
    (ⅳ) 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 포화 헤테로시클릴카르보닐은, 치환기군 B24에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
    (ⅴ) 헤테로아릴카르보닐[해당 헤테로아릴카르보닐은, C1- 6알킬(해당 C1- 6알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음],
    (ⅵ) C1- 6알콕시카르보닐,
    (ⅶ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐,
    (ⅷ) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐,
    (ⅸ) C3- 8시클로알킬아미노카르보닐,
    (ⅹ) C3- 8시클로알킬(C1-6 알킬)아미노카르보닐,
    (xⅰ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
    (xⅱ) C3- 8시클로알킬술포닐,
    (ⅹⅲ) 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 포화 헤테로시클릴술포닐은, 치환기군 B25에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음), 및
    (xⅳ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 A22는,
    (ⅰ) 할로겐 원자 및
    (ⅱ) C1- 6알킬
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 B21은,
    (ⅰ) 히드록시,
    (ⅱ) 카르바모일,
    (ⅲ) 우레이드,
    (ⅳ) 할로겐 원자,
    (ⅴ) C3- 8시클로알킬(해당 C3- 8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음),
    (ⅵ) 포화 헤테로시클릴(해당 포화 헤테로시클릴은, 히드록시 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
    (ⅶ) 헤테로아릴(해당 헤테로아릴은, 1개의 옥소로 치환될 수도 있음),
    (ⅷ) C1- 6알콕시,
    (ⅸ) 아릴옥시,
    (ⅹ) 포화 헤테로시클릴카르보닐,
    (xⅰ) C1- 6알킬술포닐,
    (xⅱ) 할로C1 - 6알킬술포닐,
    (ⅹⅲ) 아릴술포닐,
    (xⅳ) C1- 6알킬카르보닐아미노(해당 C1- 6알킬카르보닐아미노의 C1- 6알킬은, 히드록시 및 포화 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
    (xv) C1- 6알킬카르보닐(C1-6알킬)아미노,
    (xⅵ) C3- 8시클로알킬카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐아미노의 C3-8시클로알킬은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음),
    (xⅶ) 아릴카르보닐아미노,
    (xⅷ) 포화 헤테로시클릴카르보닐아미노,
    (xⅸ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐,
    (xx) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐,
    (xxⅰ) C1- 6알콕시카르보닐아미노(해당 C1- 6알콕시카르보닐아미노의 C1- 6알콕시는, C1- 6알콕시 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
    (xxⅱ) C1- 6알콕시카르보닐(C1-6알킬)아미노,
    (xxⅲ) C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노의 C3-8시클로알콕시는, 1개의 C1-6알킬로 치환될 수도 있음),
    (xxⅳ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐아미노, 및
    (xxv) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐아미노
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 B22는,
    (ⅰ) 히드록시,
    (ⅱ) 카르바모일,
    (ⅲ) 할로겐 원자,
    (ⅳ) C1- 6알킬, 및
    (ⅴ) C1- 6알콕시카르보닐아미노
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 B23은,
    (ⅰ) C1- 6알콕시(해당 C1- 6알콕시는, 1개의 카르바모일로 치환될 수도 있음)
    를 나타내고;
    치환기군 B24는,
    (ⅰ) 옥소,
    (ⅱ) 할로겐 원자,
    (ⅲ) C1- 6알킬,
    (ⅳ) C1- 6알킬카르보닐, 및
    (ⅴ) C1- 6알콕시카르보닐
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 B25는,
    (ⅰ) C1- 6알킬카르보닐 및
    (ⅱ) C1- 6알콕시카르보닐(해당 C1- 6알콕시카르보닐은, 1개의 아릴로 치환될 수도 있음)
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 A31은,
    (ⅰ) 아미노,
    (ⅱ) C1- 6알킬,
    (ⅲ) 할로C1 - 6알킬,
    (ⅳ) C2- 6알케닐(해당 C2- 6알케닐은, 치환기군 B32에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음)
    (ⅴ) 포화 헤테로시클릴(해당 포화 헤테로시클릴은, 치환기군 B34에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
    (ⅵ) C1- 6알콕시,
    (ⅶ) 할로C1 - 6알콕시,
    (ⅷ) C1- 6알킬술파닐,
    (ⅸ) 할로C1 - 6알킬술파닐,
    (ⅹ) 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 포화 헤테로시클릴카르보닐은, 1 내지 2개의 C1- 6알킬로 치환될 수도 있음),
    (xⅰ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 치환기군 B35에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
    (xⅱ) C3- 8시클로알킬술포닐,
    (ⅹⅲ) 아릴술포닐(해당 아릴술포닐은, 1개의 C1- 6알킬로 치환될 수도 있음),
    (xⅳ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐,
    (xv) C1- 6알콕시카르보닐아미노, 및
    (xⅵ) S-메틸술폰이미드일
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 A32는,
    (ⅰ) 할로겐 원자,
    (ⅱ) C1- 6알킬,
    (ⅲ) 할로C1 - 6알킬, 및
    (ⅳ) C1- 6알콕시
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 B32는,
    (ⅰ) 아릴
    을 나타내고;
    치환기군 B34는,
    (ⅰ) C1- 6알킬카르보닐,
    (ⅱ) C1- 6알콕시카르보닐,
    (ⅲ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐, 및
    (ⅳ) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 B35는,
    (ⅰ) C3- 8시클로알킬,
    (ⅱ) 포화 헤테로시클릴, 및
    (ⅲ) 포화 헤테로시클릴카르보닐
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 A41은,
    (ⅰ) C1- 6알킬,
    (ⅱ) 할로C1 - 6알킬,
    (ⅲ) 트리아졸릴,
    (ⅳ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C3- 8시클로알킬로 치환될 수도 있음), 및
    (ⅴ) C1- 6알킬카르보닐아미노
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 A51은,
    (ⅰ) 할로겐 원자 및
    (ⅱ) C1- 6알킬
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 B61은,
    (ⅰ) C1- 6알킬카르보닐아미노 및
    (ⅱ) C1- 6알킬카르보닐(C1-6알킬)아미노
    로 이루어지는 군
    을 나타냄}
    로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가, 하기 식 군 [V] 중 어느 구조
    Figure pct00330

    Figure pct00331

    이며;
    R1이, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 메틸이며;
    R2가, 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸이며;
    R3이, 수소 원자 또는 메틸이며;
    R4가, 수소 원자이며;
    W가, C1- 2알칸디일이며;
    환 A가,
    (a) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 치환기군 A21"에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
    (b) 페닐(해당 페닐은, 치환기군 A31"에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 1개의 할로겐 원자로 더 치환될 수도 있음),
    (c) 피리딜(해당 피리딜은, 치환기군 A41"에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
    (d) 2,3-디히드로벤조푸란(해당 2,3-디히드로벤조푸란은, 1개의 할로겐 원자 및 2개의 C1-6알킬로 치환되어 있음), 또는
    (e) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴
    이며;
    여기서,
    치환기군 A21"는,
    (ⅰ) C1- 6알킬카르보닐(해당 C1- 6알킬카르보닐은, 치환기군 B21"에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
    (ⅱ) C3- 8시클로알킬카르보닐(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
    (ⅲ) C1- 6알콕시카르보닐,
    (ⅳ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐,
    (ⅴ) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐,
    (ⅵ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
    (ⅶ) C3- 8시클로알킬술포닐,
    (ⅷ) 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 포화 헤테로시클릴술포닐은, 치환기군 B25에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음), 및
    (ⅸ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 B21"는,
    (ⅰ) 할로겐 원자,
    (ⅱ) C3- 8시클로알킬(해당 C3- 8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음),
    (ⅲ) 아릴옥시,
    (ⅳ) C3- 8시클로알킬카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐아미노의 C3- 8시클로알킬은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음),
    (ⅴ) 아릴카르보닐아미노,
    (ⅵ) C1- 6알콕시카르보닐아미노(해당 C1- 6알콕시카르보닐아미노의 C1- 6알콕시는, 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음), 및
    (ⅶ) C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노의 C3-8시클로알콕시는, 1개의 C1-6알킬로 치환될 수도 있음)
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 B25는,
    (ⅰ) C1- 6알킬카르보닐 및
    (ⅱ) C1- 6알콕시카르보닐(해당 C1- 6알콕시카르보닐은, 1개의 아릴로 치환될 수도 있음)
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 A31"는,
    (ⅰ) 할로C1 - 6알킬,
    (ⅱ) 할로C1 - 6알콕시,
    (ⅲ) 할로C1 - 6알킬술파닐,
    (ⅳ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 치환기군 B35"에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
    (ⅴ) C3- 8시클로알킬술포닐, 및
    (ⅵ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 B35"는,
    (ⅰ) C3- 8시클로알킬 및
    (ⅱ) 포화 헤테로시클릴카르보닐
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 A41"는,
    (ⅰ) 할로C1 - 6알킬 및
    (ⅱ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C3- 8시클로알킬로 치환될 수도 있음)
    로 이루어지는 군
    인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 식 [Ⅲ]으로 표시되는 구조가, 하기 식 [VI]의 구조
    Figure pct00332

    Figure pct00333

    인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, 환 A가, 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 치환기군 A21"에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음)
    인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서, 환 A가, 페닐(해당 페닐은, 치환기군 A31"에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 1개의 할로겐 원자로 더 치환될 수도 있음)
    인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 하기 식 [I]
    Figure pct00334

    {상기 식 [I] 중,
    R1은, 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸을 나타내고;
    R2, R3, 및 R4는, 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 또는 메틸을 나타내고;
    W는, 단결합, C1- 3알칸디일, 또는 식 -O-CH2CH2-를 나타내고;
    환 A는,
    (a) C4- 6시클로알킬(해당 C4- 6시클로알킬은, 치환기군 A11에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
    (b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 치환기군 A21에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 치환기군 A22에서 선택되는 1개의 기로 더 치환될 수도 있음),
    (c) 페닐(해당 페닐은, 치환기군 A31에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 치환기군 A32에서 선택되는 1개의 기로 더 치환될 수도 있음),
    (d) 피리딜(해당 피리딜은, 치환기군 A41에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음),
    (e) 나프틸,
    (f) 2,3-디히드로벤조푸란(해당 2,3-디히드로벤조푸란은, 치환기군 A51에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
    (g) 2H-크로메닐(해당 2H-크로메닐은, 1개의 옥소로 치환될 수도 있음),
    (h) 퀴놀릴(해당 퀴놀릴은, 1개의 C1- 6알콕시로 치환될 수도 있음),
    (j) 퀴녹살릴,
    (k) 하기 식 [Ⅱ-1]로 표시되는 기[해당 식 [Ⅱ-1]로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬(해당 C1- 6알킬은, 치환기 B61에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음) 로 치환되어 있음],
    (m) 하기 식 [Ⅱ-2]로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-2]로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬카르보닐로 치환되어 있음),
    (n) 하기 식 [Ⅱ-3]으로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-3]으로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬카르보닐로 치환되어 있음), 또는
    (p) 하기 식 [Ⅱ-4]로 표시되는 기(해당 식 [Ⅱ-4]로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬카르보닐로 치환되어 있음)
    Figure pct00335

    를 나타내고;
    여기서, 치환기군 A11은,
    (ⅰ) C1- 6알킬카르보닐아미노 및
    (ⅱ) C1- 6알킬카르보닐(C1-6알킬)아미노
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 A21은,
    (ⅰ) C1- 6알킬카르보닐(해당 C1- 6알킬카르보닐은, 치환기군 B21에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음),
    (ⅱ) C3- 8시클로알킬카르보닐(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐은, 치환기군 B22에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
    (ⅲ) 아릴카르보닐(해당 아릴카르보닐은, 치환기군 B23에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
    (ⅳ) 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 포화 헤테로시클릴카르보닐은, 치환기군 B24에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
    (ⅴ) 헤테로아릴카르보닐[해당 헤테로아릴카르보닐은, C1- 6알킬(해당 C1- 6알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음],
    (ⅵ) C1- 6알콕시카르보닐,
    (ⅶ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐,
    (ⅷ) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐,
    (ⅸ) C3- 8시클로알킬아미노카르보닐,
    (ⅹ) C3- 8시클로알킬(C1-6알킬)아미노카르보닐,
    (xⅰ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C1- 6알콕시카르보닐아미노로 치환될 수도 있음),
    (xⅱ) C3- 8시클로알킬술포닐,
    (ⅹⅲ) 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 포화 헤테로시클릴술포닐은, 치환기군 B25에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음), 및
    (xⅳ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 A22는,
    (ⅰ) 할로겐 원자 및
    (ⅱ) C1- 6알킬
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 B21은,
    (ⅰ) 히드록시,
    (ⅱ) 카르바모일,
    (ⅲ) 우레이드,
    (ⅳ) 할로겐 원자,
    (ⅴ) C3- 8시클로알킬(해당 C3- 8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환될 수도 있음),
    (ⅵ) 포화 헤테로시클릴(해당 포화 헤테로시클릴은, 히드록시 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음),
    (ⅶ) 헤테로아릴(해당 헤테로아릴은, 1개의 옥소로 치환될 수도 있음),
    (ⅷ) C1- 6알콕시,
    (ⅸ) 아릴옥시,
    (ⅹ) 포화 헤테로시클릴카르보닐,
    (xⅰ) C1- 6알킬술포닐,
    (xⅱ) 할로C1 - 6알킬술포닐,
    (ⅹⅲ) 아릴술포닐,
    (xⅳ) C1- 6알킬카르보닐아미노(해당 C1- 6알킬카르보닐아미노의 C1- 6알킬은, 히드록시 및 포화 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
    (xv) C1- 6알킬카르보닐(C1-6알킬)아미노,
    (xⅵ) C3- 8시클로알킬카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알킬카르보닐아미노의 C3-8시클로알킬은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음),
    (xⅶ) 아릴카르보닐아미노,
    (xⅷ) 포화 헤테로시클릴카르보닐아미노,
    (xⅸ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐,
    (xx) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐,
    (xxⅰ) C1- 6알콕시카르보닐아미노(해당 C1- 6알콕시카르보닐아미노의 C1- 6알콕시는, C1- 6알콕시 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
    (xxⅱ) C1- 6알콕시카르보닐(C1-6알킬)아미노,
    (xxⅲ) C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노(해당 C3- 8시클로알콕시카르보닐아미노의 C3-8시클로알콕시는, 1개의 C1-6알킬로 치환될 수도 있음),
    (xxⅳ) 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐아미노, 및
    (xxv) 디C1 - 6알킬아미노카르보닐
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 B22는,
    (ⅰ) 히드록시,
    (ⅱ) 카르바모일,
    (ⅲ) 할로겐 원자,
    (ⅳ) C1- 6알킬, 및
    (ⅴ) C1- 6알콕시카르보닐아미노
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 B23은,
    (ⅰ) C1- 6알콕시(해당 C1- 6알콕시는, 1개의 카르바모일로 치환될 수도 있음)
    를 나타내고;
    치환기군 B24는,
    (ⅰ) 옥소,
    (ⅱ) 할로겐 원자,
    (ⅲ) C1- 6알킬,
    (ⅳ) C1- 6알킬카르보닐 및
    (ⅴ) C1- 6알콕시카르보닐
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 B25는,
    (ⅰ) C1- 6알킬카르보닐 및
    (ⅱ) C1- 6알콕시카르보닐(해당 C1- 6알콕시카르보닐은, 1개의 아릴로 치환될 수도 있음)
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 A31은,
    (ⅰ) 아미노,
    (ⅱ) C1- 6알킬,
    (ⅲ) 할로C1 - 6알킬,
    (ⅳ) C2- 6알케닐(해당 C2- 6알케닐은, 치환기군 B32에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
    (ⅴ) C1- 6알콕시,
    (ⅵ) 할로C1 - 6알콕시,
    (ⅶ) C1- 6알킬술파닐,
    (ⅷ) 할로C1 - 6알킬술파닐,
    (ⅸ) 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 포화 헤테로시클릴카르보닐은, 1 내지 2개의 C1-6알킬로 치환될 수도 있음),
    (ⅹ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 치환기군 B35에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있음),
    (xⅰ) C3- 8시클로알킬술포닐,
    (xⅱ) 아릴술포닐(해당 아릴술포닐은, 1개의 C1- 6알킬로 치환될 수도 있음),
    (ⅹⅲ) 디C1 - 6알킬아미노술포닐, 및
    (xⅳ) C1- 6알콕시카르보닐아미노
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 A32는,
    (ⅰ) 할로겐 원자,
    (ⅱ) C1- 6알킬,
    (ⅲ) 할로C1 - 6알킬, 및
    (ⅳ) C1- 6알콕시
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 B32는,
    (ⅰ) 아릴
    을 나타내고;
    치환기군 B35는,
    (ⅰ) C3- 8시클로알킬,
    (ⅱ) 포화 헤테로시클릴, 및
    (ⅲ) 포화 헤테로시클릴카르보닐
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 A41은,
    (ⅰ) C1- 6알킬,
    (ⅱ) 할로C1 - 6알킬,
    (ⅲ) 트리아졸릴,
    (ⅳ) C1- 6알킬술포닐(해당 C1- 6알킬술포닐은, 1개의 C3- 8시클로알킬로 치환될 수도 있음), 및
    (ⅴ) C1- 6알킬카르보닐아미노
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 A51은,
    (ⅰ) 할로겐 원자 및
    (ⅱ) C1- 6알킬
    로 이루어지는 군을 나타내고;
    치환기군 B61은,
    (ⅰ) C1- 6알킬카르보닐아미노 및
    (ⅱ) C1- 6알킬카르보닐(C1-6알킬)아미노
    로 이루어지는 군을 나타냄}
    로 표시되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항, 제4항, 제5항, 또는 제6항 중 어느 한 항에 기재된, 이하에 나타내는 어느 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00336
  8. 제1항, 제4항, 제5항, 제6항, 또는 제7항 중 어느 한 항에 기재된, 이하에 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00337
  9. 제1항, 제4항, 제5항, 제6항, 또는 제7항 중 어느 한 항에 기재된, 이하에 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00338
  10. 제1항, 제4항, 제5항, 제6항, 또는 제7항 중 어느 한 항에 기재된, 이하에 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00339
  11. 제1항, 제4항, 제5항, 제6항, 또는 제7항 중 어느 한 항에 기재된, 이하에 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00340
  12. 제1항, 제4항, 제5항, 제6항, 또는 제7항 중 어느 한 항에 기재된, 이하에 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00341
  13. 제1항, 제4항, 제5항, 제6항, 또는 제7항 중 어느 한 항에 기재된, 이하에 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00342
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 20-HETE 산생 효소 저해제.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 낭포신의 예방 또는 개선제.
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