KR20180096572A - 코판리십의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이미 알려진 화합물2-아미노-3-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)벤조니트릴을 출발원료로, 헤테로고리화, 축합고리화, 할로겐화 아민화 및 아미드화등 단일 단계 반응을 거쳐, 목표 화합물 코판리십을 제조하는 코판리십(Copanlisib, BAY80-6946)의 제조방법을 게시한다. 상기 제조방법에 있어서, 원료는 쉽게 획득할 수 있으며 공정이 간단하고 경제적·친환경적이며 산업화 생산에 적합하다.
Description
본 발명은 유기 합성경로 설계, 원료 및 중간체 제조 기술분야에 속하며, 특히 백혈병 치료용 약물 코판리십의 제조방법에 관한 것이다.
코판리십(Copanlisib)은 독일 바이엘(Bayer)회사가 개발한 신규 경구 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K) 억제제이다. 기존 임상연구 결과, 상기 약물은 PI3K신호통로를 차단하는 것을 통해 백혈병 및 림프종 환자 체내의 암세포 생장을 억제한다. 상기 약물의 전망을 진일보 증명하기 위하여, 2015년에 바이엘회사는 또한 두차례의 임상III기 연구를 진행하였으며, 단독 또는 Rituxan과 병합 사용하여 희귀한 비호지킨 림프종(NHL)을 치료하였으며, Rituxan을 단독으로 사용하는 효과와 대비하였다. 이외, 바이엘회사는 또한 Copanlisib가 미만성 거대B세포 림프종(일종 악성 NHL 아형)을 치료하는 임상II기 연구를 진행하였다. 상기 약물은 아직 표준적인 중국어 번역명칭이 없으므로 본 출원인은 본문에서 이를 “코판리십”으로 음역하였다.
코판리십(Copanlisib, I)의 화학명은 2-아미노-N-[2, 3-디히드로-7-메톡시-8-[3-(4-모르폴리노)프로폭시]이미다조[1, 2-C]퀴나졸린-5-일]-5-피리미딘카르복사미드이며, 구조식은 하기와 같다.
원 연구회사의 PCT 특허 WO2008070150에는 코판리십 및 그의 유사체의 제조방법이 게시되어 있으며, 상기 문헌에는 모두 하기와 같은 5가지 사용 가능한 합성경로가 제기되어 있다.
합성경로 1：
합성경로 2：
합성경로 3：
합성경로 4：
합성경로 5：
상기 5가지합성경로를 분석하여 보면, 처음 4가지 경로는 모두 바닐린(3-메톡시-4-히드록시벤즈알데히드)를 주요원료로, 히드록시기의 보호 및 탈보호, 질산화, 환원, 니트릴화, 고리화, 이중고리화 및 프로필모르폴린측쇄와 아미노피리미딘측쇄의 링크등의 반응을 거쳐 코판리십의 제조를 실현하였다. 그들의 차이가 주로 상기 각 단일 단계 반응의 순서가 다른것으로 나타나며, 이에 의해 반응의 단계, 보호기의 선택과 탈보호의 횟수 및 방법이 서로 상이하며, 또한 반응조건 및 총수율도 상이하다. 다만, 어느 합성경로를 선택하든지 상기 반응과정은 모도 보호와 탈보호 반응에 관련되며, 또한 모두 브롬화 시안등과 같은 비통상적인 시약을 사용하며, 게다가 반응단계도 많으며, 총수율이 낮아, 산업화 생산에 이롭지 않다. 다섯번째 합성경로는 퀴나졸리논 구조를 포함한 화합물을 출발원료로, 염소화, 치환, 고리화, 탈보호 반응 및 측쇄과의 축합등의 반응을 통해 코판리십의 유사체를 제조한다. 상기 반응경로의 설계과정에서 알수 있다싶이, 염소화후의 퀴나졸린고리에는 두개 염소원자가 있어, 치환반응은 부동한 위치에서 경쟁하는 부반응을 일으키며, 제품의 질량 및 정화공정에 악영향을 미치게 된다.
기존의 공정결함을 고려하여, 공정이 간단하고 경제적·친환경적이며 질량이 우수한 제조기술을 개발하여, 특히 산업화 생산에 적합한 공정기술을 탐구하는 것이 상기 약물의 경제적 및 사회적 효율을 향상시키는데 중대한 현실적 의의를 갖게 할 수 있다.
본 발명의 목적은 원료를 쉽게 획득할 수 있으며 공정이 간단하고, 경제적·친환경적이며 산업화 생산에 적합한 코판리십(Copanlisib, I)의 제조방법을 제공하는데에 있다.
상기 발명의 목적을 실현하기 위하여, 본 발명은 하기와 같은 주요 기술방안을 사용한다. 코판리십(I)의 제조방법에 있어서,
2-아미노-3-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)벤조니트릴(II)과 고리화 시약 클로로 포름산 이소시아네이트, 클로로 술포닐 이소시아네이트, 벤조일 이소시아네이트 또는 우레아가 헤테로 고리화반응에 의해 4-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-8-메톡시퀴나졸린-2(1H)-온(III)을 생성하며, 4-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-8-메톡시퀴나졸린-2(1H)-온(III)과 2-할로겐 에탄올이 산결합제의 작용하에 축합 고리화반응에 의해 7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2, 3-디히드로 이미다조[1, 2-c]퀴나졸린-5(6H)-온(IV)을 생성하며, 7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2, 3-디히드로 이미다조[1, 2-c]퀴나졸린-5(6H)-온(IV)이 할로겐화 및 아민화 반응을 거쳐 7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2, 3-디히드로 이미다조[1, 2-c]퀴나졸린-5-아민(V)을 생성하며, 7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2, 3-디히드로 이미다조[1, 2-c]퀴나졸린-5-아민(V)과 2-아미노피리미딘-5-카복실산은 축합제 및 알칼리 촉진제 작용하에 아미드화반응에 의해 코판리십(I)을 생성하는 단계를 포함한다.
상기 2-할로겐 에탄올중의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
또한, 본 발명은 또한 하기와 같은 부가적인 기술방안을 제공한다.
상기 헤테로 고리화반응의 고리화 시약은 클로로 포름산 이소시아네이트, 클로로 술포닐 이소시아네이트, 벤조일 이소시아네이트 또는 우레아이며, 벤조일 이소시아네이트가 바람직하다.
상기 헤테로 고리화반응의 용매는 디클로로 메탄, 클로로포름, 1,2- 디클로로 에탄, 아세토 니트릴, 톨루엔, 테트라 히드로 푸란, 디메틸 카보네이트 또는 디옥산이며, 디옥산 또는 테트라 히드로 푸란이 바람직하다.
상기 헤테로 고리화반응의 온도는 0~120℃이며, 20~90℃가 바람직하다.
상기 축합 고리화반응의 원료 4-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-8-메톡시퀴나졸린-2(1H)-온(III)과 2-할로겐 에탄올의 첨가 몰비는 1:1.0~2.0이며, 1:1.0~1.5가 바람직하다.
상기 축합 고리화반응의 원료 2-할로겐 에탄올중의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 염소 또는 브롬이 바람직하다.
상기 축합 고리화반응의 산결합제는 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 디이소프로필 에틸아민, 4-디메틸아미노 피리딘, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산세슘 또는 칼륨 t-부톡시드이며, 탄산세슘 또는 칼륨 t-부톡시드가 바람직하다.
상기 축합 고리화반응의 용매는 테트라 히드로 푸란, 디옥산, 1,2- 디클로로 에탄, 아세토 니트릴, 톨루엔, 디메틸 카보네이트, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드이며, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드가 바람직하다.
상기 축합 고리화반응의 온도는 25~150℃이며, 80~90℃가 바람직하다.
상기 할로겐화반응의 할로겐화제는 삼염화인, 삼브롬화인, 오염화인, 옥시염화인, 옥시브롬화인, 염화티오닐, 옥살릴클로라이드 또는 카르보닐 클로라이드이며, 옥시염화인이 바람직하다.
상기 할로겐화반응의 온도는 50~150℃이며, 90~105℃가 바람직하다.
상기 아민화 반응의 아민화제는 암모니아수 또는 암모니아가스이다.
상기 아민화 반응의 온도는 50~150℃이며, 90~105℃가 바람직하다.
상기 아미드화반응의 축합제는 N,N, -디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 카르보닐디이미다졸(CDI), N,N′-디이소프로필 카르보디이미드(DIC), 1-히드록시-벤조트리아졸(HOBt), O-벤조트리아졸-N,N, N', N'-테트라메틸우로늄 테트라 플루오로 보레이트(TBTU), O-(7-아조벤조트리아졸)-N,N, N', N'-테트라메틸우로늄 헥사 플루오로 보레이트(HATU), 벤조트리아졸-N,N, N', N'-테트라메틸우로늄 헥사 플루오로 보레이트(HBTU) 또는 벤조트리아졸-1-일 옥시 트리스(디메틸 아미노)포스포늄 헥사플루오로 포스페이트(BOP)이며, 벤조트리아졸-N,N, N', N'-테트라메틸우로늄 헥사 플루오로 보레이트(HBTU) 또는 벤조트리아졸-1-일 옥시 트리스(디메틸 아미노)포스포늄 헥사플루오로 포스페이트(BOP)가 바람직하다.
상기 아미드화반응의 알칼리 촉진제는 트리에틸아민(TEA), 피리딘, 2, 6-디메틸피리딘, 4-디메틸아미노 피리딘(DMAP), N-메틸모르폴린(NMM), N-에틸모르폴린(NEM), 디이소프로필 에틸아민(DIEA), 1, 5-디아자비시클로[4.3.0]-노난-5-엔(DBN), 1, 8-디아자비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔(DBU) 또는 1, 4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)이며, 1, 8-디아자비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔(DBU) 또는 1, 5-디아자비시클로[4.3.0]-노난-5-엔(DBN) 또는 1, 4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)이 바람직하다.
상기 아미드화반응의 용매는 톨루엔, 자일렌, 에틸아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸아세테이트, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토 니트릴이며, 아세토 니트릴이 바람직하다.
상기 아미드화반응의 온도는 0~120℃이며, 50~60℃가 바람직하다.
기존 기술에 비하여, 본 발명에 따른 코판리십(I)의 제조방법은 원료를 쉽게 획득할 수 있으며 공정이 간단하고 경제적·친환경적 등의 특징이 있어, 상기 원료의 산업화 생산에 유리하며 경제적 기술 발전을 촉진시킬 수 있다.
이하 다수의 바람직한 실시예에 결합하여 본 발명의 기술방안에 대해 진일보로 비한정적인 상세한 설명을 하도록 한다. 여기서, 원료 2-아미노-3-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)벤조니트릴(II)과 측쇄2-아미노피리미딘-5-카복실산의 제조는 공개일이 2008년 6월 12일이며, 명칭이 "Preparation of substituted 2, 3-dihydroimidazo[1, 2-c]quinazoline derivatives for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis"인 국제특허 WO2008070150중의 동일한 화합물에 대한 제조방법을 참고한다.
실시예 1：
질소 분위기하에서, 건조 반응기에 2-아미노-3-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)벤조니트릴(II) (5.82g, 20mmol)과 디옥산 50mL을 첨가하며, 벤조일 이소시아네이트(3.23g, 22mmol)를 실온하에서 첨가하며 실온에서 20시간동안 교반하며, TLC로 반응의 완성을 검측한다. 정치(靜置), 여과하며, 여과케이크는 노말헥산 및 에틸아세테이트(4:1)의 혼합용매로 세척하며, 진공건조하여 백색 고체4-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-8-메톡시퀴나졸린-2(1H)-온(III) 4.55g을 획득하며, 수율은 68.1%이며, 질량분석(EI)결과는 m/z 335 (M+H)이다.
실시예 2：
질소 분위기하에서, 건조 반응기에 2-아미노-3-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)벤조니트릴(II) (5.82g, 20mmol)과 테트라 히드로 푸란 50mL을 첨가하며, 0~5℃ 하에서 클로로 술포닐 이소시아네이트(3.25g, 23mmol)의 테트라 히드로 푸란 15mL 용액을 적하한다. 적하완성 후, 실온으로 승온하여, 6~8시간 동안 교반 반응하며, TLC로 반응의 완성을 검측한다. 5% 수산화 나트륨으로 pH를 중성으로 조정하며, 디클로로 메탄으로 3번 추출한다. 유기상을 합병하여, 물, 포화 식염수로 세척한다. 감압농축하여 잔류물은 노말헥산과 에틸아세테이트(4:1)의 혼합용매로 세척하며, 진공건조하여 백색 고체4-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-8-메톡시퀴나졸린-2(1H)-온(III) 5.10g을 획득하며, 수율은 76.3%이며, 질량분석(EI)결과는 m/z 335 (M+H)이다.
실시예 3：
질소 분위기하에서, 반응기에 4-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-8-메톡시퀴나졸린-2(1H)-온(III) (3.3g, 10mmol), 2-클로로에탄올(0.97g, 12mmol), 칼륨 t-부톡시드(1.68g, 15mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 25mL를 첨가하며, 80~90℃까지 승온시켜, 4~6시간 동안 교반 반응한다. 실온으로 냉각하여, 반응액을 중량백분비가 5%인 수산화 나트륨용액에 부어 넣어, 60℃까지 가열하며, 2시간 동안 보온하며, 실온으로 냉각시켜, 고체를 석출시켜, 여과, 물 세척, 노말헥산 세척, 진공건조에 의해 연한 황색고체 7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2, 3-디히드로 이미다조[1, 2-c]퀴나졸린-5(6H)-온(IV) 2.12g을 획득하며, 수율은 58.9%이며, 질량분석(EI)결과는 m/z 361 (M+H)이다.
실시예 4：
질소 분위기하에서, 반응기에 4-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-8-메톡시퀴나졸린-2(6H)-온(III) (3.3g, 10mmol), 2-브롬에탄올(1.50g, 12mmol), 탄산세슘(3.57g, 11mmol) 및 디메틸 술폭시드 35mL를 첨가하며, 80~90℃까지 승온시켜, 4~6시간 동안 교반 반응한다. 실온으로 냉각하여, 반응액을 중량백분비가 5%인 수산화 나트륨용액에 부어 넣어, 60℃까지 가열하며, 2시간 동안 보온하며, 실온으로 냉각시켜, 고체를 석출시켜, 여과, 물 세척, 노말헥산세척, 진공건조에 의해 연한 황색고체 7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2, 3-디히드로 이미다조[1, 2-c]퀴나졸린-5(6H)-온(IV) 2.30g을 획득하며, 수율은 63.9%이며, 질량분석(EI)결과는 m/z 361 (M+H)이다.
실시예 5：
질소 분위기하에서, 반응기에 7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2, 3-디히드로 이미다조[1, 2-c]퀴나졸린-5(6H)-온(IV) (1.8g, 5mmol), 옥시염화인10mL 및 N,N-디메틸포름아미드 1mL를 첨가하며, 90~105℃까지 승온시켜, 4~5시간 동안 교반 반응하며, TLC로 원료소모 완성을 검측한다. 실온으로 냉각하여, 반응액을 얼음물 50mL에 부어 넣어, 고체를 석출시킨다. 여과한다. 여과케이크를 물로 2번 세척하며, 획득한 젖은 산물은 처리할 필요가 없으며, 중량백분비가 30%인 암모니아수 20mL를 첨가하여, 밀봉 튜브에 넣어 100℃까지 승온시켜 12~16시간 동안 반응한다. 실온으로 냉각하여, 여과하며, 여과케이크를 물로 세척한다. 진공건조하여 연한 황색고체 7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2, 3-디히드로 이미다조[1, 2-c]퀴나졸린-5-아민(V) 1.32g을 획득하며, 수율은 73.5%이며, 질량분석(EI)결과는 m/z 360 (M+H)이며, 수소 스펙트럼 1H NMR (DMSO-d 6 )결과는 δ 1.88 (m, 2H), 2.36(m, 4H), 2.44(m, 2H), 3.56(m, 4H), 3.70(s, 3H), 3.89(m, 4H), 4.04(t, 2H), 6.74(m, 3H), 7.43(m, 1H)이다.
실시예 6：
질소 분위기하에서, 반응기에 7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2, 3-디히드로 이미다조[1, 2-c]퀴나졸린-5-아민(V)(0.36g, 1mmol), 2-아미노피리미딘-5-카복실산(0.15g, 1.1mmol) 및 아세토 니트릴25mL을 첨가하며, 축합제 벤조트리아졸-1-일 옥시 트리스(디메틸 아미노)포스포늄 헥사플루오로 포스페이트(0.49g, 1.1mmol)과 염기 촉매제 1, 5-디아자비시클로[4.3.0]-노난-5-엔(0.50g, 4mmol)을 첨가하며, 실온에서 12시간 동안 반응한다. 다시 50~60℃까지 승온시켜, 6~8시간동안 교반 반응하며, TLC로 반응의 완성을 검측한다. 용매를 감압 증발시키며, 실온으로 냉각하며, 에틸아세테이트를 첨가하여 고체를 석출시킨다. 여과하며, 여과케이크를 차가운 메탄올로 세척하며, 진공건조하여 백색 고체 코판리십 (I) 0.27g을 획득하며, 수율은 56.3%이며, EI-MS m/z결과는 481 [M+H]+이며, 1H NMR (CDCl3)결과는 δ 2.05(m, 2H), 2.48(m, 4H), 2.56(m, 2H), 3.72(t, 4H), 4.02(s, 3H), 4.16(m, 7H), 5.36(s, 2H), 6.84(d, 1H), 7.08(d, 1H), 9.10(s, 2H)이다.
특별히 설명할 것은, 상기 실시예는 다만 본 발명의 기술적 사상 및 특징을 설명하기 위한 것이며, 그 목적은 해당 당업자로서 본 발명의 내용을 이해하여 구현할 수 있도록 하기 위한 것이며, 이에 의해 본 발명의 보호 범위가 한정되는 것이 아니다. 본 발명의 사상에 따라 실질적으로 실시한 모든 동등 변경 또는 수정은 모두 본 발명의 보호범위에 속한다.
Claims (10)
- 코판리십의 제조방법에 있어서,
2-아미노-3-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)벤조니트릴과 고리화 시약 클로로 포름산 이소시아네이트, 클로로 술포닐 이소시아네이트, 벤조일 이소시아네이트 또는 우레아가 헤테로 고리화반응에 의해 4-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-8-메톡시퀴나졸린-2(1H)-온을 생성하며, 상기 4-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-8-메톡시퀴나졸린-2(1H)-온과 2-할로겐 에탄올이 산결합제 작용하에 축합 고리화반응에 의해 7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2, 3-디히드로 이미다조[1, 2-c]퀴나졸린-5(6H)-온을 생성하며, 상기 7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2, 3-디히드로 이미다조[1, 2-c]퀴나졸린-5(6H)-온은 할로겐화 아민화반응을 거쳐 7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2, 3-디히드로 이미다조[1, 2-c]퀴나졸린-5-아민을 생성하며, 상기 7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2, 3-디히드로 이미다조[1, 2-c]퀴나졸린-5-아민과 2-아미노피리미딘-5-카복실산은 축합제 및 알칼리 촉진제 작용하에 아미드화 반응에 의해 코판리십을 생성하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 2-할로겐 에탄올중의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 코판리십의 제조방법. - 청구항1에 있어서,
상기 헤테로 고리화반응의 용매는 디클로로 메탄, 클로로포름, 1,2- 디클로로 에탄, 아세토 니트릴, 톨루엔, 테트라 히드로 푸란, 디메틸 카보네이트 또는 디옥산이며, 상기 헤테로 고리화반응의 온도는 0~120℃인 것을 특징으로 하는 코판리십의 제조방법. - 청구항1에 있어서,
상기 축합 고리화반응 원료 4-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-8-메톡시퀴나졸린-2(1H)-온과 2-할로겐 에탄올의 첨가 몰비는 1:1.0~2.0인 것을 특징으로 하는 코판리십의 제조방법. - 청구항1에 있어서,
상기 축합 고리화반응의 산결합제는 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 디이소프로필 에틸아민, 4-디메틸아미노 피리딘, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산세슘 또는 칼륨 t-부톡시드인 것을 특징으로 하는 코판리십의 제조방법. - 청구항1에 있어서,
상기 축합 고리화반응의 용매는 테트라 히드로 푸란, 디옥산, 1,2- 디클로로 에탄, 아세토 니트릴, 톨루엔, 디메틸 카보네이트, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드이며, 상기 축합 고리화반응의 온도는 25~150℃인 것을 특징으로 하는 코판리십의 제조방법. - 청구항1에 있어서,
상기 할로겐화 아민화반응의 할로겐화제는 삼염화인, 삼브롬화인, 오염화인, 옥시염화인, 옥시브롬화인, 염화티오닐, 옥살릴클로라이드 또는 카르보닐 클로라이드이며, 상기 할로겐화 아민화반응의 아민화제는 암모니아수 또는 암모니아가스인 것을 특징으로 하는 코판리십의 제조방법,. - 청구항1에 있어서,
상기 할로겐화 아민화반응의 온도는 50~150℃인 코판리십의 제조방법. - 청구항1에 있어서,
상기 아미드화반응의 축합제는 N,N, -디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, N,N′-디이소프로필 카르보디이미드, 1-히드록시-벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N, N', N'-테트라메틸우로늄 테트라 플루오로 보레이트, O-(7-아조벤조트리아졸)-N,N, N', N'-테트라메틸우로늄 헥사 플루오로 보레이트, 벤조트리아졸-N,N, N', N'-테트라메틸우로늄 헥사 플루오로 보레이트 또는 벤조트리아졸-1-일 옥시 트리스(디메틸 아미노)포스포늄 헥사플루오로 포스페이트인 것을 특징으로 하는 코판리십의 제조방법. - 청구항1에 있어서,
상기 아미드화반응의 알칼리 촉진제는 트리에틸아민, 피리딘, 2, 6-디메틸피리딘, 4-디메틸아미노 피리딘, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, 디이소프로필 에틸아민, 1, 5-디아자비시클로[4.3.0]-노난-5-엔, 1, 8-디아자비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔 또는 1, 4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄인 것을 특징으로 하는 코판리십의 제조방법. - 청구항1에 있어서,
상기 아미드화반응의 용매는 톨루엔, 자일렌, 에틸아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸아세테이트, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토 니트릴이며, 상기 아미드화반응의 온도는 0~120℃인 것을 특징으로 하는 코판리십의 제조방법.
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