KR20180091914A

KR20180091914A - 데옥시헥소오스 알킬 모노아세탈 또는 모노에테르를 함유하는 항균성 조성물

Info

Publication number: KR20180091914A
Application number: KR1020187019881A
Authority: KR
Inventors: 샬롯 고즐란; 도린 벨메시리; 마리-크리스틴 뒤클로; 니콜라 뒤게; 마르 르메르; 제라르 리나; 오아나 두미트레스쿠; 안드레아 레들
Original assignee: 테레오스 스타치 ＆ 스위트너 벨지움; 상뜨르 나쇼날 드 라 러쉐르쉬 샹띠피끄; 위니베르시테 끌로드 베르나르 리옹 Ⅰ
Priority date: 2015-12-17
Filing date: 2016-12-19
Publication date: 2018-08-16
Also published as: BR112018012076A2; JP6755314B2; BE1023858B1; US20200281956A1; JP2019501158A; WO2017103904A1; CN108495656B; CA3008791A1; EP3389731B1; CN108495656A; FR3045382B1; EP3389731A1; BE1023858A1; FR3045382A1

Abstract

본 발명은 데옥시헥소오스 알킬 아세탈 또는 에테르 또는 그의 이성질체의 혼합물을 포함하는 살균 또는 정균 조성물, 그람-양성 세균 감염을 치료하거나 예방하는 것에서의 그의 사용, 외적 사용을 위한 위생 또는 피부과용 제품으로서의 그의 용도, 및 또한 표면을 소독하기 위한 방법에 관한 발명이다.

Description

데옥시헥소오스 알킬 모노아세탈 또는 모노에테르를 함유하는 항균성 조성물

본 발명은, 알킬기가 11 내지 18의 탄소 원자를 포함하는, 데옥시헥소오스의 또는 데옥시헥소오스 유도체의 알킬 아세탈 또는 알킬 에테르, 그의 약제학적으로 수용 가능한 염, 이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 포함하는 살균 또는 정균 조성물, 그람-양성 세균 감염을 치료하거나 예방하는 것에서의 그의 사용, 외적 사용을 위한 위생 또는 피부과용 제품으로서의 그의 용도, 및 또한 표면을 소독하기 위한 방법에 관한 발명이다.

항미생물 화합물은 미생물의 성장을 억제하거나 정지시키는, 또는 미생물을 죽일 수 있는 분자로서 정의된다. 이러한 문맥에서, 이들은 사람 및 동물 감염을 예방 또는 치료하기 위해, 및 식품-가공 산업에서 식품 내 병원성 세균의 증식을 예방하기 위해 흔히 사용된다. 항미생물 화합물의 널리 퍼진 사용은 내성 감염원의 출현을 촉진해왔다. 가장 널리 사용되는 항미생물 화합물에 대한 내성 메커니즘을 획득한 세균의 확산은 점점 더 부각되는 주요한 공중 보건 문제이다 (J. S. Bradley et al. Lancet Infect. Dis. 2007;7:68-78).

예시로서, 포도상구균(Staphylococcus)속의 가장 병원성인 종, 즉 포도상구균 아우레우스 (Staphylococcus aureus )에 대한 항생제에 내성인 많은 균주가 분리되었다. 포도상구균(Staphylococcus) 감염은 높은 백분율의 중증 감염을 나타낸다. 더욱이, 원내 감염의 거의 절반은 전하는 바에 따르면 포도상구균(Staphylococcus)과 관련된다. 흔히 사용되는 항생제에 내성인 엔테로코커스 페칼리스 ( Enterococcus faecalis) 또는 엔테로코커스 페시움(Enterococcus faecium)의 많은 균주가 또한 언급될 수 있다. 이들은 특히 포도상구균(Staphylococci)보다 맹독성이 적지만, 다제내성 장구균(Enterococcus) 균주의 수 증가, 및 더욱 최근에 이러한 세균 과에 대한 항생제인 당펩티드에 내성인 장구균(Enterococci)의 전염병이 확인되었다.

항생제의 과도한 사용 뿐만 아니라 식품 보존 방법과 관련될 수도 있는 항생제 내성의 또 다른 현상이 기술되었다. 따라서, 예를 들어 낮은 온도에서 또는 산성 배지 내에서 삼투압 스트레스를 견뎌 낸 이후, 리스테리아 모노사이토제네스 (Listeria monocytogenes )는 항생제에 더욱 내성인 것이 나타났다 (Anas A. et al. (2015) Food Microbiology, Volume 46, April, Pages 154-160). 그렇지만, 사람 오염은 식품로부터 비롯된다. 게다가, 비교적 드물지만, 인간 리스테리아증은 추정 50% 사망률을 갖는 중증 감염이다. 따라서, 현대의 식품 보존 또는 처리 방법에 의해 초래될 수 있는 L. 모노사이토제네스(monocytogenes)의 항생제 내성의 출현은 공중 보건에 심각한 위협이 된다.

하지만 몇몇의 메커니즘은 종종 동시에 항생제 내성과 관련되고, 그들을 흔히 세 카테고리로 분류한다: (a) 세균 내로의 상기 항생제의 침투 결함, (b) 세균 효소 시스템에 의한 상기 항생제의 불활성화 또는 배설 및 (c) 세균의 표적 및 항생제 사이의 친화성의 결여. 내성 메커니즘의 이들 세 카테고리는 구조적 성분을 갖고, 즉 사용된 메커니즘은 문제의 분자 구조에 의존한다.

따라서, 내성이 발생되는 것을 허용할 가능성이 낮은 항생제 조성물을 얻기 위하여, 본 발명자는, 항생제 활성을 갖지만 세균 내성을 발생시킬 가능성을 감소시킬 수 있는 작은 구조적 차이를 포함하는 화합물의 혼합물을 함유하는 조성물의 사용을 구상했다. 따라서, 본 발명자는 항생제 활성을 갖는 화합물의 이성체 혼합물을 포함하는 조성물을 구상했다.

본 발명자는 낮은 독성 및 낮은 환경 영향을 또한 갖는 항생제; 산업적 적용에 대해 완벽하게 접근 가능하게 되도록 하는 낮은 비용에서, 하지만 또한 비-바이오기반 항미생물제 만큼 효과적인, 재생 가능한 자원으로부터 대량으로 얻어질 수 있는 생분해성 항생제 조성물을 개발하는 것을 원했다.

낮은 독성을 갖는 바이오기반 화합물의 이성체 혼합물을 낮은 비용에서 제조하는 것을 가능하게 만드는 공정은 선행 기술에서 없다.

그럼에도 불구하고, 바이오기반 화합물이 선행 기술에 의해 기술되었다. 따라서, 선행 기술은 항미생물제로서 사용된 상이한 화합물, 그중에서도 그람-양성 세균에 대항하여 활성이고 긴 지방족 사슬을 갖는 지방산 및 그에 상응하는 폴리히드록실화 에스테르를 기술한다. 예시로써, 가장 활성인 항미생물제 중 하나는, C12 지방족 사슬을 갖는 글리세롤 모노에스테르인 모노라우린이다. 이것의 상표명은 LAURICIDIN®이다. 이러한 화합물은 세균 성장을 억제하는 것을 목표로 식품 첨가제로서 사용된다 (E. Freese , C. W. Sheu , E. Galliers . Nature 1973 , 241, 321-325; E. G. A. Verhaegh , D. L. Marshall, D.-H. Oh. Int . J. Food Microbiol. 1996 , 29, 403-410). 그러나, 상기 모노라우린의 에스테르 기능기는 에스테라아제에 민감하기 때문에, 이러한 화합물은 빠르게 분해되고 빈약한 반감기를 갖는다.

선행 기술은, 항미생물제의 생분해성, 그들의 낮은 독성 및 환경 영향 때문에 특히 매력적이라 간주되는, 당으로부터 얻어진 항미생물제를 또한 기술한다.

당으로부터 얻어진 항미생물제의 예시는 당으로부터 얻어진 에스테르이고, 이들은 이들의 원재료 및 제조 비용이 비교적 낮기 때문에 항미생물 용도를 위해 산업적으로 또한 사용된다. 예를 들어, 항미생물 제제 내에 히노키티올을 갖는 혼합물로서 국제 특허 출원 WO 2014/025413 에 기술된 소르비탄 카프릴레이트가 언급될 수 있다. 이 출원에 따르면, 이러한 제제는 주장한 바에 의하면 그람-양성 및 그람-음성 세균, 균류 및/또는 효모를 억제하거나 죽이는 것을 가능하게 만든다.

선행 기술은 식품 산업에서 항미생물제로서의 이당류 에스테르의 사용 또한 기술한다. 도데칸오일 수크로오스는 가장 흔히 사용되는 것 중 하나이다. 후자는 주장한 바에 의하면 L. 모노사이토제네스 ( monocytogenes ) 에 대항하여 특히 활성이다 (M. Ferrer , J. Soliveri , F.J . Plou , N. Lopez- Cortes , D. Reyes-Duarte, M. Christensen, J.L . Copa - Patino , A. Ballesteros , Enz . Microb . Tech., 2005 , 36, 391-398). 그렇더라도, 도데칸오일 수크로오스는, 병원에서의 적용에 대해, S. 아 우레우스(aureus)의 성장을 약하게 억제하는 것으로서 또한 기술된다 ( J.D . Monk, L.R. Beuchat , A.K . Hathcox , J. Appl . Microbial. 1996 , 81, 7-18). 따라서, 상기 수크로오스 에스테르는 정균성 (세균 성장을 정지시킴) 이지만 살균성 (세균을 죽임)은 아닌 특성을 갖는다고 보고된다.

게다가, 당에스테르의 합성은 많은 결점을 나타낸다. 첫째로, 낮은 제조 비용에도 불구하고, 합성 에스테르, 더욱 특히 이당류 및 삼당류는, 모노-, 디- 및 폴리에스테르 혼합물의 형성을 초래하는 당의 고 기능성 때문에 문제가 있고, 고도로 극성인 시약을 더욱 잘 가용화하기 위해 극성 용매, 가령 디메틸포름아미드 (DMF) 및 피리딘의 존재가 일반적으로 필요하다. 그러나, 이들 용매는 발암성, 돌연변이성 및 생식독성 (CMR)으로 분류되고, 그들의 사용을 피해야만 한다. 이러한 문제를 해결하기 위해 효소의 합성이 사용되었지만, 매우 희석된 배지를 이용하여 이러한 조건에서 작업해야 할 필요로 인해 제조는 제한적이다.

더욱이, 이들 화합물의 에스테르 기능기는 세포 내 존재하는 에스테라아제에 의해 용이하게 가수분해될 수 있다. 그러나, 이러한 가수분해 이후 방출된 분자, 즉 당 및 지방산은 항미생물 특성이 거의 없거나 전혀 없다 (상기 지방산은 약간 활성이다). 이것은, 이들 화합물의 감소된 활성 시간의 원인이 되는, 불안정성을 초래한다.

따라서, 환경을 존중하면서 국소 적용 또는 섭취에 의한 적용에 대해 위험을 나타내지 않으면서 비싸지 않은 조건 하에서 얻어지는 효과적인 및 안정한 항미생물제를 포함하는, 내성을 발생시키는 것이 쉽지 않은 항생제 조성물을 제조하기 위하여, 본 발명은, 알킬기가 11 내지 18의 탄소 원자를 포함하는, 바람직하게는 위치이성질체 및/또는 다이아스테레오머의 혼합물의 형태인 데옥시헥소오스 알킬 모노아세탈 또는 모노에테르를 제시한다.

살균 또는 정균 조성물

본 발명은 전형적으로, 알킬기가 11 내지 18의 탄소 원자를 포함하는, 데옥시헥소오스 알킬 에테르 또는 알킬 아세탈 및/또는 당화된 및/또는 수소화된 및/또는 탈수된 데옥시헥소오스 알킬 에테르 또는 알킬 아세탈, 그의 약제학적으로 수용 가능한 염, 이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 살균 또는 정균 조성물과 관련되고; 바람직하게는, 상기 알킬 에테르 또는 알킬 아세탈 라디칼은 상기 2-O-, 3-O-, 또는 4-O- 위치이고, 상기 이성질체는 바람직하게는 위치이성질체 및/또는 다이아스테레오머로부터 선택된다. 전형적으로, 상기 데옥시헥소오스는 람노오스 또는 푸코오스로부터 선택된다. 유리하게, 상기 데옥시헥소오스 알킬 에테르 또는 알킬 아세탈은 데옥시헥소오스 알킬 모노아세탈 또는 모노에테르이다. 전형적으로, 상기 데옥시헥소오스는 당화된 및/또는 수소화된 및/또는 탈수된 데옥시헥소오스이다.

본 발명은, 데옥시헥소오스의 또는 데옥시헥소오스 유도체의 알킬 모노아세탈 또는 모노에테르 또는 그의 이성질체의 혼합물을 포함하는 조성물과 또한 관련되고, 상기 데옥시헥소오스 유도체는 당화된 및/또는 수소화된 및/또는 탈수된 데옥시헥소오스이고, 상기 이성질체는 바람직하게는 위치이성질체 및/또는 다이아스테레오머로부터 선택되고, 상기 데옥시헥소오스의 또는 데옥시헥소오스 유도체의 알킬 모노아세탈 또는 모노에테르 또는 그의 이성질체의 혼합물은 다음의 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어진다:

a) 11 내지 18의 탄소 원자를 함유하는 지방족 알데히드 또는 그의 상기 아세탈에 의한 데옥시헥소오스 또는 데옥시헥소오스 유도체의 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화

b) 바람직하게는 산 촉매 없이, a)에서 얻어진 데옥시헥소오스의 또는 상기 데옥시헥소오스 유도체의 알킬 아세탈의 임의의 촉매 가수소분해, 및

c) b) 에서 얻어진, 알킬기 (R)이 11 내지 18의 탄소 원자를 포함하는, 데옥시헥소오스의 또는 데옥시헥소오스 유도체의 알킬 모노에테르 이성질체의 혼합물의 회수

또는

a)에서 얻어진, 상기 알킬기 (R)이 11 내지 18의 탄소 원자를 포함하는, 데옥시헥소오스의 또는 데옥시헥소오스 유도체의 알킬 모노아세탈 이성질체의 혼합물 회수.

"데옥시헥소오스"는 히드록실기 (OH) 중 하나가 수소로써 대체된 헥소오스로 이해되어야 한다. 데옥시헥소오스는 식물로부터 분리될 수 있고; 예를 들어, 람노오스는 갈매나무 (Rhamnus) 또는 옻으로부터 얻어지고, 푸코오스는 포유동물 또는 곤충 세포의 막 다당류로부터 얻어진다. 적합한 데옥시헥소오스의 예시는 푸코오스 또는 람노오스일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 것과 같은, 용어 "람노오스"는 D-(-)-람노오스 또는 L-(+)-람노오스를 나타낸다. 이소둘시톨 또는 6-데옥시-L-만노오스로서 또한 나타내어지는, 람노오스는 실험식 C₆H₁₂O₅ 의 헥소오스이다.

본 명세서에서 사용된 것과 같은, 용어 "푸코오스"는 D-(-)-푸코오스 또는 L-(+)-푸코오스를 나타낸다. 푸코오스는 6-데옥시-L-갈락토오스로서 또한 나타내어지고, 실험식 C₆H₁₂O₅의 헥소오스이다.

하나의 구체예에 따른, 상기 데옥시헥소오스는 당화된 및/또는 수소화된 및/또는 탈수된 데옥시헥소오스이다. 그러한 당화된 및/또는 수소화된 및/또는 탈수된 데옥시헥소오스는 본 명세서에서 "데옥시헥소오스 유도체"로 일컬어진다. 예를 들어, 상기 람노오스 유도체는 안히드로람노오스 또는 람니톨이다.

"안히드로람노오스"는 탈수에 의해, 하나 또는 그 이상의 상기 람노오스로부터의 물 분자의 제거에 의해 얻어진 화합물로 이해되어야 한다. 안히드로람노오스의 예시는 1,2-안히드로람노오스, 1,2-안히드로람노오스, 1,3-안히드로람노오스 또는 2,3-안히드로람노오스일 수 있다.

상기 안히드로람노오스는, 예를 들어, 1,5-안히드로람니톨을 형성하는 람니톨의 탈수에 의해 얻어질 수 있다.

하나의 구체예에 따른, 상기 람노오스 유도체는 당 알코올, 람니톨이다. 본 명세서에서 사용된 것과 같은, 또한 "폴리올" 로서 나타내어진, 용어 "당 알코올"은 상기 카르보닐기 (알데히드 또는 케톤)가 1차 또는 2차 히드록실기로 환원된 수소화된 단당류 형태를 나타낸다.

유사하게, 데옥시헥소오스가 푸코오스일 때, 상기 수소화된 푸코오스 유도체는 당 알코올, 푸코시톨이다.

유리하게, 상기 푸코오스 유도체는 안히드로푸코오스이다. "안히드로푸코오스"는 탈수에 의해, 하나 또는 그 이상의 람노오스로부터의 물 분자의 제거에 의해 얻어진 푸코오스로 이해되어야 한다. 안히드로푸코오스의 예시는 1,2-안히드로푸코오스 또는 1,3-안히드로푸코오스일 수 있다.

하나의 구체예에 따르면, 본 발명에 따른 공정은, 예를 들어, 모노안히드로람노오스 또는 모노안히드로푸코오스를 얻기 위한, 데옥시헥소오스의 또는 그의 상기 유도체의 탈수 단계를 포함할 수 있다. 데옥시헥소오스는 전형적으로 상기 탈수 단계 이전에 용융된다. 상기 탈수 단계는 촉매를 이용하여, 예를 들어 산 촉매를 이용하여 수행될 수 있다.

본 발명에 따른, 상기 탈수 단계는 바람직하게는 대략 20 내지 50 bar의 압력을 갖는 수소 대기 하에서 수행된다.

유리하게, 상기 탈수 단계는 120 및 170°C 의, 바람직하게는 130 및 140°C 의 온도에서 수행된다.

상기 데옥시헥소오스는 전형적으로 상기 탈수 단계 이후, 예를 들어 결정화, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제된다.

하나의 구체예에 따르면, 상기 데옥시헥소오스 유도체는 당화된 데옥시헥소오스, 다시 말해서 알킬 글리코시드이다.

본 명세서에서 사용된 것과 같은, 용어 "당화된" 또는 "당화"는, 혼합된 아세탈 기능기를 생기게 하기 위한, 당류의 아노머 위치(헤미아세탈 기능기)에서의 알킬기 및 당류 사이의 반응을 나타낸다 (IUPAC Compendium of Chemical Terminology Gold book Version 2.3.3 2014-02-24 p. 635-636 and PAC, 1995, 67, 1307 ("Glossary of class names of organic compounds and reactivity intermediates based on structure" IUPAC Recommendations 1995) page 1338 White Book, p. 136). 이러한 당화 반응은, 알킬화가 알킬기 및 당류 사이에서, 그러나 상기 당류의 임의의 산소 상에서 발생하여 에테르 기능기를 형성한다는 점에서, 알킬화와 반대이다.

본 명세서에서 사용된 것과 같은, 용어 "알킬 글리코시드"는, 선행 기술에서 기술된 것과 같이, 데옥시헥소오스의 환원 부분이 당화에 의해 결합을 통해 알킬기에 연결된 데옥시헥소오스를 나타낸다. 전형적으로, 상기 데옥시헥소오스 또는 그의 상기 유도체는 산소 원자 (O-글리코시드), 질소 원자 (글리코실아민), 황 원자 (티오글리코시드), 또는 탄소 원자 (C-글리코시드)를 통해 상기 알킬기에 연결될 수 있다. 상기 알킬기는 다양한 사슬 길이를 가질 수 있고; 바람직하게는, 상기 알킬기는 C1-C4 알킬기이다. 여전히 더욱 바람직한 알킬기는 메틸 또는 에틸이다. 전형적으로, 상기 당화된 데옥시헥소오스는 당화된 람노오스, 당화된 람니톨, 당화된 푸코오스 또는 당화된 푸코시톨이다. 알킬 글리코시드는 예를 들어 메틸 람노시드, 에틸 람노시드, 프로필 람노시드, 부틸 람노시드, 메틸 푸코시드, 에틸 푸코시드, 프로필 푸코시드 및 부틸 푸코시드로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.

본 발명에 따르면, 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화 단계는 다음을 포함한다:

i) 상기 데옥시헥소오스 또는 그의 유도체를, 바람직하게는 70 내지 130°C 의, 전형적으로 90 내지 110°C 의 온도로 예열하는 임의의 단계,

ii) 상기 지방족 알데히드의 또는 데옥시헥소오스 지방족 알데히드 유도체의 또는 그의 상기 유도체로의 부가의 단계, 및

iii) 촉매의, 바람직하게는 산 촉매의 부가의 단계.

전형적으로, 지방족 알데히드의 아세탈은 해당 알데히드의 디알킬 아세탈일 수 있다. 디메틸 아세탈 및 디에틸 아세탈이 바람직하다.

단계 i)는 용매의 부재 하에서 수행될 수 있다는 점에서 특히 유리하다.

바람직하게는, 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화 단계 동안, 및 적절한 경우, 탈수 단계 동안 사용된 산 촉매는 균질 또는 비균질 산 촉매일 수 있다. 표현 "균질 산 촉매" 에서 사용된 것과 같은 용어 "균질"은 상기 시약과 동일한 상 (고체, 액체 또는 기체) 또는 동일한 응집 상태인 촉매를 나타낸다. 정반대로 표현 "비균질 산 촉매"에서 사용된 것과 같은 용어 "비균질"은 상기 시약과는 상이한 상 (고체, 액체 또는 기체)인 촉매를 나타낸다.

아세탈화 또는 트랜스-아세탈화 단계 동안, 및 적절한 경우, 탈수 단계 동안 사용된 상기 산 촉매는 고체 또는 액체, 유기 또는 무기 산으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 고체 산이 바람직하다. 특히, 상기 바람직한 산 촉매는 para-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 캠퍼설폰산 (CSA) 및 설폰 수지로부터 선택된다.

전형적으로, 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화 단계는 70 내지 130°C 의, 전형적으로 70 내지 90°C 의 온도에서 수행된다. 상기 반응 혼합물의 온도는 시약의 기능 및 사용된 용매에 따라 달라질 수 있다. 상기 반응 시간은 달성된 전환 정도에 의해 결정된다.

하나의 구체예에 따르면, 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화 단계는, 지방족 알데히드 또는 그의 상기 아세탈, 전형적으로, 선형 또는 분지형 지방족 알데히드 또는 그의 상기 아세탈에 의해 수행될 수 있다. 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화 단계는, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 탄소 원자를 갖는, 예를 들어 운데카날, 도데카날, 트리데카날, 테트라데카날, 펜타데카날, 헥사데카날, 헵타데카날, 옥타데카날 및 아세탈로부터 선택된 지방족 알데히드 또는 그의 상기 아세탈을 이용하여 전형적으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 C11-C13 지방족 알데히드 또는 그의 상기 아세탈은 C12 지방족 알데히드 또는 그의 상기 아세탈, 예를 들어 도데카날 또는 그의 상기 아세탈이다.

본문에서 사용된 것과 같은 상기 표현 "그의 상기 아세탈" 또는 "그의 상기 아세탈(s)"은 해당 C11-C18 지방족 알데히드의 디알킬 아세탈을 포함한다. 더욱 특히, 상기 C11-C18 지방족 알데히드의 디메틸 또는 디에틸 아세탈이 바람직하다.

하나의 구체예에 따르면, 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화 단계는 용매를 이용하여 또는 용매 없이 수행될 수 있다. 용매의 존재 내에서 상기 반응이 수행될 때, 상기 용매는 바람직하게는 극성 용매이다.

전형적으로, 상기 용매는, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 설폭시드 (DMSO), 디메틸아세트아마이드 (DMA), 아세토니트릴 (CH₃CN), 테트라히드로퓨란 (THF), 2-메틸 테트라히드로퓨란 (2Me-THF), 시클로펜틸 메틸 에테르 (CPME), 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 프로판올 (PrOH), 이소프로판올 (iPrOH), 부탄올 (BuOH), 디부틸 에테르 (DBE), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 및 트리메톡시프로판 (TMP)으로부터 선택될 수 있다.

심도있는 실험적 연구는, 최적의 수율을 가능하게 하는 조건 및 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화 단계 동안 관찰된 전환 정도의 선택으로 이어졌다. [(C11-C18 지방족 알데히드 또는 그의 아세탈) : 데옥시헥소오스 또는 그의 유도체]의 몰 비가 5:1 내지 1:5 , 바람직하게는 4:1 내지 1:4 , 및 유리하게는 3:1 내지 1:3 일 때, 최고의 결과가 얻어졌다.

본 발명자는 더욱 특히, 아세탈화 반응 동안, 1:1 내지 1:5 의, 바람직하게는 1:1 내지 1:4 의, 및 바람직하게는 1:3 내지 1:2 의 C11-C18 지방족 알데히드 : (데옥시헥소오스 또는 그의 유도체)의 몰 비가 수율을 개선하고 최적의 전환 정도를 제공한다는 것을 보여주었다.

본 발명자는 또한, 트랜스-아세탈화 반응 동안, 1:1 내지 5:1 의, 바람직하게는 5:4 내지 4:1 의, 바람직하게는 3:1 내지 4:3 의, 훨씬 더욱 바람직하게는 3:2 내지 2:5 의 C11-C18 지방족 아세탈 : (데옥시헥소오스 또는 그의 유도체)의 몰 비가 수율을 개선하고 최적의 전환 정도를 제공한다는 것을 보여준다. 사용된 촉매는 상기 아세탈화 반응 동안 사용된 촉매와 동일하다.

하나의 구체예에 따따르면, 본 발명의 공정은, 탈수, 적절한 경우 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화 단계 중 임의의 하나 이후, 중화 및/또는 여과 및/또는 정제 중 적어도 하나의 단계를 또한 포함한다.

정제 단계가 제공될 때, 상기 정제 단계는 예를 들어 결정화, 재결정화 또는 크로마토그래피일 수 있다. 상기 크로마토그래피는 바람직하게는 비-수용성 극성 용매를 사용하여 수행한다. 일반적으로, 가수소분해 단계 이전에 여과 및/또는 정제 단계가 제공될 때, 상기 비-수용성 극성 용매는 가수소분해 단계 동안 사용된 것과 동일할 수 있다.

유리하게, 가수소분해 단계는 80°C 내지 140°C 의 온도에서, 및/또는 15 내지 50 bar 의, 바람직하게는 20 내지 40 bar 의 수소 압력에서 수행된다.

가수소분해 단계는 유리하게는 비프로톤성 극성 용매, 바람직하게는 비-수용성 용매 내에서 수행된다. 이것은 비프로톤성 용매가 더 나은 전환율을 제공하기 때문이다. 비프로톤성 용매의 예시는, 특히 제한 없이, 알칸, 1,2,3-트리메톡시프로판 (TMP), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 테트라히드로퓨란 (THF), 2-메틸 테트라히드로퓨란 (2Me-THF), 디부틸 에테르 (DBE) 및 시클로펜틸 메틸 에테르 (CPME)이다. 상기 비프로톤성 용매는 바람직하게는 CPME이다. 알칸은, 배지 내 수소의 더 나은 가용화를 가능하게 하기 때문에 유리하다. 그러나, 상기 전환율은 다른 비프로톤성 용매 가령 CPME를 이용한 것보다 더 낮다. 대개, 알칸 중에서, 도데칸 및 헵탄이 바람직하다.

가수소분해 단계는 바람직하게는 80°C 내지 140°C 의 온도에서 및/또는 15 내지 50 bar 의 수소 압력 하에서, 가수소분해 반응에 적합한 촉매의 존재 하에서, 극성 비프로톤성 용매 내에서 수행된다.

바람직하게는, 가수소분해 단계는 100°C 내지 130°C 의 온도에서 및/또는 25 내지 35 bar 의 압력에서, 비-수용성 극성 용매에서 수행된다.

일반적으로, 상기 가수소분해는 적합한 촉매 가령 귀금속 또는 보통 금속을 기반으로 하는 촉매의 존재에서 수행된다. 더욱 특히, 상기 보통 금속은 제1철 또는 비철 금속일 수 있다. 전형적으로, 상기 가수소분해는 제1철 금속을 기반으로 하는 촉매의 존재에서 수행된다.

예시로써, 상기 제1철 금속의 그룹에 속한 금속 촉매는 니켈, 코발트 또는 철일 수 있다.

바람직하게는, 상기 가수소분해는 귀금속 가령 팔라듐, 로듐, 루테늄, 백금 또는 이리듐을 기반으로 하는 촉매를 사용하여 수행한다.

일반적으로, 가수소분해 동안 사용된 촉매는 지지체 가령 탄소, 알루미나, 지르코니아 또는 실리카 또는 이들의 임의의 혼합물에 고정될 수 있다. 그러한 지지체는 예를 들어 비드이다. 따라서, 탄소 비드에 고정된 팔라듐 촉매(Pd / C)가 유리하게는 사용될 수 있다. 이들 촉매는 귀금속 또는 보통 금속을 부가하는 것에 의해 도핑될 수 있다. 이들은 도핑제라 불린다. 전형적으로, 상기 도핑제는 상기 촉매의 1 내지 10중량%를 나타낸다.

본 발명은 또한, 알킬기가 11 내지 18의 탄소 원자, 바람직하게는 11 내지 13의 탄소 원자를 포함하는, 상기 데옥시헥소오스의 또는 데옥시헥소오스 유도체의 두 구별된 위치에 알킬 에테르 또는 알킬 아세탈 라디칼을 갖는 데옥시헥소오스알킬 모노아세탈 또는 모노에테르의 위치 이성질체의 혼합물, 및 또한 그의 약제학적으로 수용 가능한 염을 포함하는 살균 또는 정균 조성물과 관련된다.

용어 "약제학적으로 수용 가능한 염"은 환자에 투여하는 것으로써, 가령 지금 기술된 화합물을 제공 (직접적으로 또는 간접적으로) 할 수 있는 임의의 염을 나타낸다. 상기 염은 선행 기술에서 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다.

"이성질체"는 동일한 원자의 조성물 (분자식)을 갖지만 상이한 선형 화학식 또는 상이한 입체화학식을 갖는 분자의 엔티티를 의미하도록 의도된다 (PAC, 1994, 66, 1077 (Glossary of terms used in physical organic chemistry (IUPAC Recommendations 1994)) page 1129.

전형적으로, 상기 이성질체는 위치이성질체 및/또는 다이아스테레오머이다.

본 발명에 따르면, 용어 "다이아스테레오머"는 광학이성질체 ( 중첩될 수 없는 거울상을 형성하는 입체화학식을 갖는 분자 엔티티)가 아닌 입체이성질체 (동일한 구조를 갖는 하지만 그들의 원자의 공간 배열에서 상이한 이성질체)를 나타낸다.

본 발명에 따르면, 용어 "위치이성질체(regioisomer)" 또는 상기 표현 "위치 이성질체(positional isomer)"는 기능기가 상기 탄소-기반 사슬의 상이한 탄소에 배치된 이성질체를 나타낸다. 더욱 특히, 이것은, 상기 알킬 모노아세탈 또는 모노에테르 라디칼이 상기 데옥시헥소오스 또는 데옥시헥소오스 유도체의 골격 상에 존재하는 상이한 산소 상에 배치된, 데옥시헥소오스의 또는 데옥시헥소오스 유도체의 알킬 모노아세탈의 또는 모노에테르의 이성질체를 의미하도록 의도된다.

전형적으로, 예를 들어, 메틸 2,3-O-도데실리덴 α-L-람노피라노시드 및/또는 메틸 2-O-도데실 α-L-람노피라노시드 및/또는 메틸 3-O-도데실 α-L-람노피라노시드가 언급 될 수 있다.

전형적으로, 상기 조성물은 그람-양성 세균에 대해 살균성 또는 정균성이다. 본 발명은 또한 그람-양성 세균에 대해 살균성 또는 정균성인 물질로서의 그러한 조성물의 사용과 관련된다.

유리하게, 상기 살균 또는 정균 조성물 또는 상기 살균제 또는 정균제는 식품, 화장품, 약제학적, 식물위생, 수의학적 또는 표면 처리 조성물, 가령, 예를 들어, 피부의 세정 및/또는 관리를 위한 화장품 및/또는 피부과용 조성물, 특히 크림, 겔, 파우더, 로션, 버터 특히, 샤워젤, 비누, 샴푸, 배스 및 샤워젤, 데오드란트, 땀 억제제, 물티슈, 자외선 차단제제 또는 치장용 화장품 제제의 형태로 포함된다.

본 발명은 또한, 알킬기가 11 내지 18의 탄소 원자를 포함하는 데옥시헥소오스의 또는 데옥시헥소오스 유도체의 알킬 아세탈 또는 알킬 에테르, 그의 약제학적으로 수용 가능한 염, 이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 포함하고 , 상기 데옥시헥소오스 유도체는 당화된 및/또는 수소화된 및/또는 탈수된 데옥시헥소오스인 것을 특징으로 하는, 살균제 또는 정균제로서의 사용을 위한 조성물과 관련된다; 바람직하게는, 상기 알킬 에테르 또는 알킬 아세탈 라디칼은 상기 2-O-, 3-O- 또는 4-O- 위치이고, 상기 이성질체는 바람직하게는 위치이성질체 및/또는 다이아스테레오머로부터 선택된다.

본 발명은 또한, 알킬기가 11 내지 18의 탄소 원자를 포함하는 데옥시헥소오스의 또는 데옥시헥소오스 유도체의 알킬 아세탈 또는 알킬 에테르, 그의 약제학적으로 수용 가능한 염, 이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 포함하고, 상기 데옥시헥소오스 유도체는 당화된 및/또는 수소화된 및/또는 탈수된 데옥시헥소오스인 것을 특징으로 하는, 외적 사용을 위한 위생 또는 피부과용 제품으로서의 사용을 위한 조성물과 관련된다.

전형적으로, "위생 제품"은, 예를 들어 로션, 무스, 스프레이 및 액체 하지만 또한 본 발명에 따른 조성물과 함께 가득 스며들 수 있는 티슈 또는 임의의 다른 지지체를 포함하는 세정, 소독 또는 위생을 위해 사용되는 임의의 제품을 나타낸다. 표현 "피부과용 제품"은 피부 또는 점막에의 적용을 위해 의도된 임의의 제품을 나타낸다.

그람-양성 세균 감염을 치료하거나 예방하는 것에서의 사용

본 발명은 또한, 그람-양성 세균에 의한 세균 감염을 치료하거나 예방하는 것에서의 사용을 위한 본 발명에 따른 조성물과 관련된다.

"치료하는"은 환자에서의 치료적 처치 (감염의 발생을 적어도 감소시키는 것, 근절하는 것, 또는 정지하는 것을 목표로 하는)를 의미하도록 의도된다. "예방하는"은 환자에서의 예방적 처치 (감염이 나타날 위험을 감소시키는 것을 목표로 하는)를 의미하도록 의도된다.

상기 "환자"는, 세균 감염 및 특히 그람-양성 세균 감염에 영향을 받는, 또는 영향을 받을 수 있는, 예를 들어 사람 또는 비-사람 포유동물 (예를 들어 설치류 (마우스(mouse), 랫트(rat)), 고양이, 개 또는 영장류)일 수 있다. 상기 대상은 바람직하게는 사람이다.

표현 "그람-양성"은, 보라색 염색을 유지할 수 없는 그람-음성 세균과는 대조적으로, 그람 염색에 의해 암청색 또는 보라색으로 염색되는 세균을 나타낸다. 상기 염색 기술은 본 업계에서 숙련가에게 잘 공지되어있고 상기 세균의 세포막 및 세포벽 특징을 기반으로 한다.

전형적으로, 상기 그람-양성 세균은, 특히 락토바실러스 ( Lactobacillales ) 또는 바실러스 ( Bacillales ) 목의 세균으로부터 선택된 전형적으로 바실러스 (Bacilli) 강의, 후벽균(Firmicutes) 문으로부터의 세균이다.

본 발명의 하나의 구체예에 따라, 바실러스(Bacillales)목의 세균은, 알리시클로바실러스 (AlicycloBacillaceae)과, 바실러스(Bacillaceae)과, 카리오파논(Caryophanaceae)과, 리스테리아(Listeriaceae)과, 파에니바실러스(PaeniBacillaceae)과, 파스토리아(Pasteuriaceae)과, 플라노코커스(Planococcaceae)과, 스포로락토바실러스 ( Sporolactobacillus )과, 포도상구균(Staphylococcaceae)과, 열방선균 ( Thermoactinomycetacea )과 또는 투리시박터(Turicibacteraceae)과 로부터 선택된다.

전형적으로, 리스테리아(Listeriaceae)과의 세균은 예를 들어 브로코트릭스(Brochothrix)속 또는 리스테리아(Listeria)속이고 전형적으로 L. 플라이슈마니 (fleischmannii), L. 그라이 ( grayi ), L. 이노쿠아 ( innocua ), L. 이바노비 (ivanovii), L. 마르티 ( marthii ), L. 모노사이토제네스 ( monocytogenes ), L. 로쿠르티아에 (rocourtiae), L. 실리게리 ( seeligeri ), L. 바이엔슈테파넨시스 (weihenstephanensis) 및 L. 웰시메리(welshimeri) 로부터 선택될 수 있다.

그람-양성 세균이 포도상구균( Staphylococcaceae )과의 세균일 때, 그들은 특히 포도상구균(Staphylococcus)속, 게멜라(gemella)속 , 제오트갈리코커스(jeotgalicoccus)속 , 마크로코커스(macrococcus)속 , 살리니코커스(salinicoccus)속 및 노소코미코커스(osocomiicoccus)속의 세균으로부터 선택된다.

상기 포도상구균(Staphylococcus)속의 세균은 예를 들어 S. 아를레타에 (arlettae), S. 아그네티스 ( agnetis ), S. 아우레우스 ( aureus ), S. 아우리쿨라리스 (auricularis), S. 카피티스 ( capitis ), S. 카프라에 ( caprae ), S. 카르노서스 (carnosus), S. 카세올리티쿠스 ( caseolyticus ), S. 크로모제네스 ( chromogenes ), S. 코흐니 ( cohnii ), S. 콘디멘티 ( condimenti ), S. 델피니 ( delphini ), S. 데브리에세이 (devriesei), S. 에피더미디스 ( epidermidis ), S. 에쿠오룸 ( equorum ), S. 펠리스 (felis), S. 플레우레티 ( fleurettii ), S. 갈리나룸 ( gallinarum ), S. 헤몰리티쿠스 (haemolyticus), S. 호미니스 ( hominis ), S. 하이쿠스 ( hyicus ), S. 인터메디우스 (intermedius), S. 클루시 ( kloosii ), S. 리이 ( leei ), S. 렌투스 ( lentus ), S. 루그두넨시스 (lugdunensis), S. 루트라에 ( lutrae ), S. 마실리엔시스 ( massiliensis ), S. 미크로티 ( microti ), S. 무스카에 ( muscae ), S. 네팔렌시스 ( nepalensis ), S. 파스토리 (pasteuri), S. 페텐코페리 ( pettenkoferi ), S. 피시퍼멘탄스 (piscifermentans), S. 슈딘터메디우스 ( pseudintermedius ), S. 슈도루그두넨시스 (pseudolugdunensis), S. 풀베레리 ( pulvereri ), S. 로스트리 ( rostri ), S. 사카롤리티쿠스 (saccharolyticus), S. 사프로피티쿠스 ( saprophyticus ), S. 슐라이페리 (schleiferi), S. 스키우리 ( sciuri ), S. 시미아에 ( simiae ), S. 시뮬란스 (simulans), S. 스테파노비치( stepanovicii ), S. 숙시누스 ( succinus ), S. 비툴리누스 (vitulinus), S. 와르네리 ( warneri ) 및 S. 자일로서스 ( xylosus ) 로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 락토바실러스 ( Lactobacillales ) 목의 세균은 아에로코커스(Aerococcaceae)과 , 카르노박테리움(Carnobacteriaceae)과 , 장구균(Enterococcaceae)과, 락토바실러스(Bacillaceae)과 , 류코노스톡(Leuconostocaceae)과 및 연쇄상구균(Streptococcaceae)과로부터 선택된다.

전형적으로, 장구균( Enterococcaceae )과의 세균은 바바리코커스(Bavariicoccus)속 , 카텔리코커스(Catellicoccus)속 , 장구균(Enterococcus)속 , 멜리소코커스(Melissococcus)속, 필리박터(Pilibacter)속 , 테트라제노코커스(Tetragenococcus)속 또는 바고코커스(Vagococcus)속의 세균으로부터 선택된다.

장구균(Enterococcus)속의 세균은 예를 들어 E. 말로도라투스 ( malodoratus ), E. 에비움 ( avium ), E. 듀란스 ( durans ), E. 페칼리스 ( faecalis ), E. 페시움 (faecium), E. 갈리나룸 ( gallinarum ), E. 히라에 ( hirae ), E. 솔리타리우스 (solitarius), 바람직하게는 E. 에비움 ( avium ), E. 듀란스 ( durans ), E. 페칼리스 (faecalis) 및 E. 페시움(faecium)로부터 선택된다.

상기 포도상구균(Staphylococcus)속의 세균 및 더욱 특히 S. 아우레우스 (aureus) 는 피부 또는 점막, 가령 질 또는 비점막의 많은 감염의 원인이 된다. 예를 들어, 감염 가령 모낭염, 농양, 손발톱주위염, 부스럼, 농가진, 손가락 사이의 감염, 탄저병 (포도상구균 탄저병), 봉와직염, 속발성 창상 감염, 이염, 부비동염, 땀샘염, 전염성 유선염, 외상후 피부 감염 또는 화상 피부의 감염.

상기 장구균(Enterococcus)속의 세균, 및 특히 E. 페칼리스(faecalis)는 특히 심내막염, 및 상기 방광, 전립선 또는 부고환의 감염에 대한 원인이 된다.

본 발명은 또한, 본 발명에 따른 조성물의 치료적으로 효과적인 양의, 이것을 필요로 하는 개인으로의 투여, 바람직하게는 국소 투여에 의해 그람-양성 세균에 의한 세균 감염, 바람직하게는 피부 또는 점막의 감염을 치료하거나 예방하는 것에 대한 방법과 관련된다.

그람-양성세균으로 감염된 사람에서, "치료적으로 효과적인 양"은, 감염이 악화되는 것을 예방하기 위한 충분한 양 또는 감염이 퇴행하는 것을 초래하기에 훨씬 충분한 양을 의미하도록 의도된다. 감염되지 않은 사람에서, 상기 "치료적으로 효과적인 양"은 그람-양성 세균과 접촉한 사람을 보호하기 위해 및 이러한 그람-양성세균에 의해 초래된 감염의 시작을 피하기 위해 충분한 양이다.

전형적으로, 국소 투여는, 본 발명에 따른 조성물의, 피부로의 또는 점막으로의 적용에 의해 수행된다.

기재의 세균 집락화를 소독하기 위한 또는 예방하기 위한 방법

본 발명은 또한 그람-양성 세균에 대한 기재의 세균 집락화를 소독하기 위한 또는 예방하기 위한 방법과 관련되고, 상기 기재를 본 발명에 따른 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.

전형적으로, 상기 기재는, 그람-양성 세균에 의해 집락화될 수 있고 접촉에 의해 또는 섭취에 의해 동물로 감염을 전염시킬 수 있는 임의의 지지체이다.

예를 들어, 상기 기재는 식물 또는 동물 기원의 식품 또는 그러한 식품을 포함하는 식이 요법 조성물, 또는 이들 식품의 추출물, 및 특히 곡류, 과일, 채소, 육류, 생선 또는 내장일 수 있다.

상기 기재는 또한 금속, 플라스틱, 유리, 콘크리트 또는 돌로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 요소일 수 있다.

바람직하게는, 상기 기재는, 식품 산업에서 (조리 기구, 용기, 저온-저장 시스템, 냉장고, 저온실 등), 병원 분야 가령 예를 들어 수술용 기구 또는 인공 삽입물에서, 또는 대중교통에서 (대중교통 난간, 좌석 등) 사용된 기구, 도구 또는 장치이다.

본 발명은 또한 표면을 소독, 치료, 살균 또는 정화하기 위한 조성물과 관련된다.

상기 용어 "포함하는(comprising)", "함유하는", "포함하는(including)" 및 "이루어진"은 별개의 의미를 가짐에도 불구하고, 본 발명의 서술에서 동의어로써 사용되었고, 서로에 의해 대체될 수 있다.

본 발명은, 오로지 예시로서 주어진 다음의 도면 및 실시예를 읽는 것으로 더 잘 이해될 것이다.

실시예

특허 번호 13/01375, "당을 기반으로 하는 긴-사슬 시클릭 알킬 아세탈을 제조하는 것에 대한 공정"에서 이전에 기술된 절차에 따라, 당의 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화에 의해 메틸 글리코피라노시드 아세탈을 제조했다. 그 다음 상기 메틸 글리코피라노시드 알킬 아세탈을, 특허 번호 14/01346에서 이전에 기술된 환원 조건을 사용하여, 산 촉매 없이 환원했다. 표시로서, 메틸 글리코피라노시드 에테르 및 아세탈의 합성은 아래에 상세하게 기술된다.

실시예 1: 메틸 글리코피라노시드 알킬 아세탈을 제조하기 위한 일반적인 절차 (A)

메틸 글리코피라노시드 (2 당량)를, 소듐 설페이트 (1.5 당량) 의 존재에서 100 ml 둥근-바닥 플라스크 내에서 아르곤 대기 하에 건조 THF (10 ml) 내에 용해킨다. 알데히드 (1 당량)를 1분의 지속 기간 이상 한방울씩 부가하고, 뒤이어 Amberlyst 15 (상기 알데히드에 대하여 20 중량%)를 부가한다. 반응 혼합물을, 자성 교반기를 이용하여 환류 (65°C) 에서 3 시간 동안 교반한다. 실온까지 되돌린 이후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 Х 25 ml)로 세척하고 여과액을 감소된 압력 하에 농축한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(column) (AcOEt/시클로헥산) 크로마토그래피에 의해 정제하고 메틸 글리코피라노시드 알킬 아세탈을 얻는다.

실시예 1a:

메틸 4,6- O - 도데실리덴 -α-D- 글루코피라노시드 (1a): 화합물 1a를 절차 (A) 에 따라 메틸 α-D-글루코피라노시드 (3.22 g, 16.6 mmol) 및 도데카날 (1.52 g, 8.3 mmol) 로부터 제조했다. 반응 이후, 잔사를 실리카 겔 컬럼(column)(EtOAc/시클로헥산 60 : 40) 크로마토그래피에 의해 정제했고 백색 고체의 형태로 1a (0.77 g, 26%)를 얻었다. 녹는점 = 69°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ_H: 0.86 (3H, t, J = 7, CH₃), 1.17-1.32 (16H, m, 8CH₂), 1.33-1.47 (2H, m, CH₂), 1.53-1.74 (2H, m, CH₂), 2.64 (2H, br s, OH³+OH²), 3.24 (1H, t, J = 9.0, CH³), 3.41 (3H, s, OCH₃), 3.49-3.68 (3H, m, CH⁵+CH⁶+CH²), 3.84 (1H, t, J = 9.0, CH⁴), 4.10 (1H, dd, J = 10.0 및 5.0, CH⁶), 4.52 (1H, t, J = 5.0, CH⁷), 4.74 (1H, d, J = 4.0, CH¹); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ_C: 14.24 (CH₃), 22.80 (CH₂), 24.20 (CH₂), 29.46 (CH₂), 29.58 (CH₂), 29.62 (CH₂), 29.67 (CH₂), 29.74 (CH₂), 29.76 (CH₂), 32.03 (CH₂), 34.36 (CH₂), 55.57 (OCH₃), 62.63 (CH⁵), 68.57 (CH₂ ⁶), 71.81 (CH⁴), 73.02 (CH²), 80.46 (CH³), 99.85 (CH¹), 102.84 (CH⁷); IR ν_max: 3388 (OH), 2921, 2852, 1466, 1378, 1089, 1063, 1037, 991; C₁₉H₃₆NaO₆에 대한 계산치 HRMS (ESI⁺): 383.2404 [M+Na]⁺; 측정치: 383.2398 (+1.6 ppm); Rf = 0.30 (EtOAc/시클로헥산 60:40).

실시예 1b:

메틸 4,6- O - 도데실리덴 -β-D- 글루코피라노시드 (1b): 화합물 1b 를 절차 (A) 에 따라 메틸 β-D-글루코피라노시드 (5.00 g, 25.7 mmol) 및 도데카날 (2.37 g, 12.8 mmol)로부터 제조했다. 반응 이후, 잔사를 실리카 겔 컬럼(column) (EtOAc/시클로헥산, 30:70 내지 50:50) 크로마토그래피에 의해 정제했고 백색 고체의 형태로 1b (1.30 g, 28%)를 얻었다. 녹는점 = 84°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ_H: 0.87 (3H, t, J = 6.7, CH₃), 1.25 (16H, app br s, 8 CH₂), 1.34-1.45 (2H, m, CH₂), 1.53-1.73 (2H, m, CH₂), 3.25-3.34 (2H, m, CH²+CH⁵), 3.44 (1H, dd, J = 9.0, 7.0, CH³), 3.56 (4H, s, CH₂ ⁶+ OCH₃), 3.73 (1H, m, CH⁴), 4.18 (1H, dd, J = 10.4, 4.4, CH₂ ⁶), 4.28 (1H, d, J = 7.7, CH¹), 4.54 (1H, t, J = 5.1, CH⁷); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ_C: 14.13 (CH₃), 22.70 (CH₂), 24.14 (CH₂), 29.35 (CH₂), 29.45 (CH₂), 29.50 (CH₂), 29.56 (CH₂), 29.63 (CH₂), 29.65 (CH₂), 31.92 (CH₂), 34.23 (CH₂), 55.51 (OCH₃), 66.21 (CH⁵), 68.21 (CH₂ ⁶), 73.19 (CH⁴), 74.61 (CH²), 80.00 (CH³), 102.83 (CH⁷), 104.07 (CH¹); IR ν_max: 3650 (OH), 2950, 2824, 2867, 2159, 2028, 1112; HRMS (ESI⁺) 에 대한 계산치 C₁₉H₃₆NaO₆: 383.2404 [M+Na]⁺; 측정치: 383.2395 (+2.3 ppm). Rf = 0.30 (EtOAc/시클로헥산 40:60)

실시예 1c:

메틸 4,6- O - 도데실리덴 -α-D- 만노피라노시드 (1c): 화합물 1c 를 절차 (A) 에 따라 메틸 α-D-만노피라노시드 (4.00 g, 20.5 mmol) 및 도데카날 (3.45 g, 18.7 mmol)로부터 제조했다. 반응 이후, 반응 매질을 감소된 압력 하에 농축하고, CH₂Cl₂ 내에 용해한다. 상기 유기 상을 물 (3 x 100 ml)로, 포화된 NaCl 용액 (2 x 100 ml)으로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄) 및 감소된 압력 하에 농축한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(column) (EtOAc/시클로헥산, 20:80 내지 50:50) 크로마토그래피에 의해 정제했고 백색 고체의 형태로 1c (0.73 g, 11%)를 얻었다. 녹는점 = 104°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ_H: 0.88 (3H, t, J = 6.9, CH₃), 1.17-1.32 (16H, m, 8 CH₂), 1.37-1.42 (2H, m, CH₂), 1.58-1.68 (2H, m, CH₂), 3.37 (3H, s, OCH₃), 3.53-3.72 (3H, m, CH³+CH⁵+CH⁶), 3.98 (1H, dd, J = 9.0, 3.7, CH²), 4.13 (1H, dd, J = 3.6, 1.4, CH⁴), 4.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.9, CH⁶), 4.10 (1H, t, J = 5.1, CH⁷), 4.73 (1H, d, J = 1.3, CH¹); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ_C: 14.13 (CH₃), 22.69 (CH₂), 24.10 (CH₂), 29.35 (CH₂), 29.46 (CH₂), 29.51 (CH₂), 29.56 (CH₂), 29.63 (CH₂), 29.65 (CH₂), 31.92 (CH₂), 34.40 (CH₂), 55.05 (OCH₃), 63.00 (CH⁵), 68.38 (CH₂ ⁶), 68.81 (CH²), 70.82 (CH⁴), 78.23 (CH³), 101.15 (CH¹), 103.06 (CH⁷); IR ν_max: 3380 (OH), 2924, 2852, 1466, 1156, 1029, 682; HRMS (ESI⁺) 에 대한 계산치 C₁₉H₃₆NaO₆: 383.2404 [M+Na]⁺; 측정치: 383.2396 (+2.2 ppm). Rf = 0.2 (시클로헥산/EtOAc, 70:30).

실시예 1d:

메틸 4,6- O - 도데실리덴 -α-D- 갈락토피라노시드 (1d): 화합물 1d 를 메틸 α-D-갈락토피라노시드 (5.00 g, 25.7 mmol) 및 도데카날 (2.37 g, 12.9 mmol)로부터 절차 (A) 에 따라 제조했다. 반응 이후, 반응 매질을 감소된 압력 하에 농축하고 크로마토그래피에 의한 정제 없이 백색 고체의 형태로 1d (2.30 g, 45%)를 얻는다. 녹는점 = 115°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ_H: 0.89 (3H, t, J = 6.7, CH₃), 1.15-1.50 (18H, m, 9 CH₂), 1.61-1.71 (2H, m, CH₂), 3.45 (3H, s, OCH₃), 3.61 (1H, app. s, CH⁵), 3.77-3.94 (3H, m, CH⁴+CH²CH⁶), 4.04 (1H, d, J = 2.5, H³), 4.14 (1H, dd, J = 12.5, 1.4, CH⁶), 4.59 (1H, t, J = 5.2, CH⁷), 4.91 (1H, d, J = 3.2, CH¹); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ_C: 14.06 (CH₃), 22.50 (CH₂), 23.49 (CH₂), 29.27 (CH₂), 29.34 (CH₂), 29.41 (CH₂), 29.48 (CH₂), 29.55 (CH₂), 29.61 (CH₂), 31.97 (CH₂), 34.47 (CH₂), 55.66 (OCH₃), 62.45 (CH⁵), 68.92 (CH₂ ⁶), 69.82 (CH²), 69.92 (CH⁴), 75.42 (CH³), 100.1 (CH⁷), 102.1 (CH¹); IR ν_max: 3414, 3328 (OH), 2916, 2850, 2160, 1121, 1032; HRMS (ESI⁺) 에 대한 계산치 C₁₉H₃₆NaO₆ 383.2404 [M+Na]⁺; 측정치: 383.2389 (+4.0 ppm). Rf = 0.6 (EtOAc/시클로헥산 60:40).

실시예 1e:

메틸 2,3- O - 도데실리덴 -α-L- 람노피라노시드 (1e): 화합물 1e 를 메틸 α-L-람노피라노시드 (1.00 g, 5.60 mmol) 및 도데카날 (0.94 g, 5.10 mmol)로부터 절차 (A) 에 따라 제조했다. 반응 이후, 반응 매질을 감소된 압력 하에 농축하고, CH₂Cl₂ 내에 용해한다. 유기 상을 물 (3 x 100 ml)로, 포화된 NaCl 용액 (2 x 100 ml)으로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄) 및 감소된 압력 하에 농축한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(column) (EtOAc/시클로헥산, 0:100 으로부터 그 다음 10:90 내지 100:0) 크로마토그래피에 의해 정제했다. 1e (0.85 g, 49%)의 두 다이아스테레오머의 분리 불가능한 53:47 혼합물을 베이지색 고체의 형태로 얻었다. 녹는점 = 46°C; 다이아스테레오머의 혼합물에 대한 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ_H: 0.88 (6H, t, J = 6.7, 2xCH₃), 1.25-1.32 (42H, m, 18(CH₂) + 2xCH₃), 1.57-1.63 (2H, m, CH₂), 1.67-1.74 (2H, m, CH₂), 3.34-3.42 (2H, m, 2 x CH⁴), 3.38 (3H, s, OCH₃), 3.39 (3H, s, OCH₃), 3.65-3.67 (2H, m, 2 x CH⁵), 3.93-4.00 (2H, m, CH²+ CH³), 4.00-4.08 (1H, m, CH²), 4.18 (1H, dd, J = 7.4, 5.4, CH³), 4.85 (1H, s, CH¹), 4.88 (1H, s, CH¹), 4.98 (1H, t, J = 5.0, CH⁶), 5.24 (1H, t, J = 4.8, CH⁶); 다이아스테레오머의 혼합물에 대한 ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ_C: 14.13 (2 x CH₃), 17.41 (CH₃), 17.56 (CH₃), 22.70 (2 CH₂), 23.77 (CH₂), 24.23 (CH₂), 29.35 (2 CH₂), 29.49 (CH₂), 29.50 (CH₂), 29.53 (2 CH₂), 29.56 (2 CH₂), 29.62 (2 CH₂), 29.65 (2 CH₂), 31.92 (2 CH₂), 34.90 (CH₂), 35.41 (CH₂), 54.96 (2 OCH₃), 65.24 (CH⁵), 65.87 (CH⁵), 71.57 (CH⁴), 74.94 (CH⁴), 75.17 (CH³), 77.37 (CH²), 77.40 (CH²), 78.99 (CH³), 97.96 (CH¹), 98.28 (CH¹), 104.2 (CH⁶), 104.3 (CH⁶); IR ν_max: 3650, 3238 (OH), 2921, 2852, 2159, 2029, 1136, 1029; HRMS (ESI⁺) 에 대한 계산치 C₁₉H₃₆NaO₅ 367.2455 [M+Na]⁺; 측정치: 367.2452 (+0.9 ppm). Rf = 0.5 (EtOAc/시클로헥산 50:50).

실시예 2: 메틸 글리코피라노시드 알킬 에테르의 위치이성질체의 혼합물을 제조하는 것에 대한 일반적인 절차 (B)

상기 메틸 글리코피라노시드 알킬 아세탈 (3 mmol)은 100 ml 스테인리스 강 오토클레이브 내에서 시클로펜틸 메틸 에테르 (CPME, 30 ml) 내에 용해되고 그 다음 5%-Pd/C (0.45 g, 5 mol% 의 팔라듐)가 부가된다. 상기 반응기를 밀폐하고, 수소로 세 시간 퍼지하고 30 bar 의 압력에서 수소를 도입한다. 상기 반응 혼합물을 기계적으로 교반하고 120°C 에서 15 시간 동안 가열한다. 실온까지 냉각한 이후, 수소 압력을 방출하고 상기 반응 혼합물을 무수 에탄올 (100 ml) 내에서 희석하고 여과한다 (0.01 μm Millipore Durapore filter). 상기 여과액을 감소된 압력 하에 농축하여 메틸 글리코피라노시드 알킬 에테르의 위치이성질체의 혼합물을 얻었다.

실시예 2a:

메틸 6- O - 도데실 -α-D- 글루코피라노시드 (2a) 및 메틸 4- O - 도데실 -α-D- 글루코피라노시드 (2a'): 화합물 2a 및 2a' 를 메틸 4,6-O-도데실리덴-α-D-글루코피라노시드 1a (5.00 g, 14 mmol) 로부터 일반적인 절차 (B) 에 따라 제조했다. 2a 및 2a'의 73:27 혼합물 (2.52 g, 51%) 을 백색 고체의 형태로 얻었다. 상기 화합물의 특성화를 용이하게 하기 위하여, 혼합물의 위치이성질체를 실리카 겔 컬럼(column) (EtOAc/시클로헥산, 50:50 내지 100:0 그 다음 EtOH/EtOAc 10:90) 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 2a: 백색 고체. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ_H: 0.87 (3H, t, J = 7, CH₃알킬), 1.09-1.44 (18H, m, 9(CH₂) 알킬), 1.47-1.70 (2H, m, CH₂) 알킬, 3.41 (3H, s, OCH₃), 3.43-3.84 (7H, m), 4.21 (3H, br s, OH), 4.74 (1H, d, J = 4, 아노머 CH); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ_C: 14.25 (CH₃), 22.82 (CH₂), 26.17 (CH₂), 29.50 (CH₂), 29.67 (CH₂), 29.73 (CH₂), 29.77 (CH₂), 29.80 (2CH₂), 29.83 (CH₂), 32.06 (CH₂), 55.35 (OCH₃), 70.33 (CH), 70.51 (CH₂), 71.23 (CH), 72.10 (CH), 72.30 (CH₂), 74.49 (CH), 99.57 (CH); IR ν_max: 3402 (OH), 2918, 2851, 1467, 1370, 1057, 1015, 902; HRMS (ESI⁺) 에 대한 계산치 C₁₉H₃₈NaO₆: 385.2561 [M+Na]⁺; 측정치: 385.2558 (+0.6 ppm); Rf = 0.16 (EtOAc/EtOH 10:1). 2a': 백색 고체. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ_H: 0.87 (3H, t, J = 7, CH₃알킬), 1.14-1.42 (18H, m, 9(CH₂) 알킬), 1.47-1.71 (2H, m, CH₂ 알킬), 2.16 (3H, br s, OH), 3.24 (1H, t, J = 10); 3.41 (3H, s, OCH₃), 3.49 (1H, dd, J = =10 및 4), 3.54-3.66 (2H, m), 3.69-3.91 (4H, m), 4.74 (1H, d, J = 4, 아노머 CH); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ_C: 14.26 (CH₃), 22.83 (CH₂), 26.20 (CH₂), 29.49 (CH₂), 29.64 (CH₂), 29.74 (2CH₂), 29.77 (CH₂), 29.80 (CH₂), 30.47 (CH₂), 32.06 (CH₂), 55.46 (OCH₃), 62.15 (CH₂), 70.99 (CH), 72.81 (CH), 73.28 (CH₂), 75.05 (CH), 77.94 (CH), 99.20 (CH); IR ν_max: 3295 (OH), 2913, 2848, 1739, 1469, 1370, 1114, 1067, 1042, 993; HRMS (ESI⁺) 에 대한 계산치 C₁₉H₃₈NaO₆: 385.2561 [M+Na]⁺; 측정치: 385.2574 (-3.5 ppm); Rf = 0.24 (EtOAc/EtOH 10:1).

실시예 2b:

메틸 6- O - 도데실 -α-D- 만노피라노시드 (2b) 및 메틸 4- O - 도데실 -α-D- 만노피라노시드 (2b'): 화합물 2b 및 2b' 를 메틸 4,6-O-도데실리덴-α-D-만노피라노시드 1c (0.70 g, 1.94 mmol)로부터 일반적인 절차 (B)에 따라 제조했다. 반응 이후, 잔사를 실리카 겔 컬럼(column) (EtOAc/시클로헥산, 40:60) 크로마토그래피에 의해 정제했다. 2b 및 2b'의 분리 불가능한 75:25 혼합물 (0.24 g, 34%)을 무색의 오일의 형태로 얻었다. 상기 우세한 위치이성질체 2b 에 대한 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ_H: 0.88 (3H, t, J = 6.7, CH₃), 1.20-1.35 (18H, m, 9 CH₂), 1.55-1.61 (2H, m, CH₂), 3.35 (3H, s, OCH₃), 3.44-3.57 (2H, m, OCH₂), 3.60-3.98 (6H, m, CH²+CH³+CH⁴+CH⁵+CH₂ ⁶), 4.73 (1H, d, J = 1.5, CH¹); 상기 우세한 위치이성질체 2b 에 대한 ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ_C: 14.06 (CH₃), 22.63 (CH₂), 25.95 (CH₂), 29.30 (CH₂), 29.42 (CH₂), 29.44 (CH₂), 29.54 (CH₂), 29.57 (CH₂), 29.58 (CH₂), 29.61 (CH₂), 31.86 (CH₂), 54.96 (OCH₃), 69.50 (CH⁵), 69.65 (CH⁴), 70.37 (CH²), 71.12 (CH₂ ⁶), 71.67 (CH₃), 72.14 (OCH₂), 100.7 (CH¹); IR ν_max: 3650, 3238 (OH), 2921, 2852, 2159, 2029, 1976, 1156; HRMS (ESI⁺) 에 대한 계산치 C₁₉H₃₈NaO₆: 385.2561 [M+Na]⁺; 측정치: 385.2555 (+1.5 ppm); Rf = 0.22 (시클로헥산/EtOAc 60:40).

실시예 2c:

메틸 6- O - 도데실 -α-D- 갈락토피라노시드 (2c) 및 메틸 4- O - 도데실 -α-D- 갈락토피라노시드 (2c'): 화합물 2c 및 2c' 를 메틸 4,6-O-도데실리덴-α-D-갈락토피라노시드 1d (0.69 g, 1.90 mmol)로부터 일반적인 절차 (B)에 따라 제조했다. 반응 이후, 잔사를 실리카 겔 컬럼(column) (EtOAc/시클로헥산, 50:50) 크로마토그래피에 의해 정제했다. 2c 및 2c'의 분리 불가능한 90:10 혼합물 (0.19 g, 27%)을 백색 고체의 형태로 얻었다. 녹는점 = 우세한 위치이성질체에 대한 2c 110°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ_H: 0.87 (3H, t, J = 6.6, CH₃), 1.24 (18H, br s, 9 CH₂), 1.55-1.60 (2H, m, CH₂), 3.41 (3H, s, OCH₃), 3.48 (2H, t, J = 6.7, OCH₂), 3.67-3.90 (5H, m, 3 CH + CH₂), 4.04-4.05 (1H, m, CH), 4.83 (1H, d, J = 3.5, CH¹); 상기 우세한 위치이성질체 2c' 에 대한 ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ_C: 14.24 (CH₃), 22.81 (CH₂), 26.17 (CH₂), 29.47 (CH₂), 29.59 (CH₂), 29.61 (CH₂), 29.70 (CH₂), 29.74 (CH₂), 29.76 (2 CH₂), 29.78 (CH₂), 32.44 (CH₂), 55.59 (OCH₃), 69.68 (CH), 70.47 (CH), 71.11 (CH), 71.34 (CH), 72.30 (CH₂), 99.84 (CH¹); IR ν_max: 3651, 3250 (OH), 2917, 2849, 2493, 2430, 2159, 2029, 1976, 1042; HRMS (ESI⁺) 에 대한 계산치 C₁₉H₃₈NaO₆: 385.2561 [M+Na]⁺; 측정치: 385.2548 (+3.2 ppm); Rf = 0.30 (시클로헥산/EtOAc 40:60).

실시예 2d:

메틸 2- O - 도데실 -α-L- 람노피라노시드 (2d) 및 메틸 3- O - 도데실 -α-L- 람노피라노시드 (2d'): 화합물 2d 및 2d' 를 메틸 2,3-O-도데실리덴-α-L-람노피라노시드 1e (0.70 g, 2.03 mmol)로부터 일반적인 절차 (B) 에 따라 제조했다. 반응 이후, 잔사를 실리카 겔 컬럼(column) (EtOAc/시클로헥산, 40:60) 크로마토그래피에 의해 정제했다. 2d 및 2d'의 분리 불가능한 93:7 혼합물 (0.19 g, 27%)을 무색의 오일의 형태로 얻었다. 우세한 위치이성질체 2d 에 대한 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ_H: 0.87 (3H, t, J = 6.7, CH₃), 1.18-1.35 (21H, m, 9 (CH₂) + CH₃), 1.53-1.59 (2H, m, CH₂), 2.35 (2H, br s, OH), 3.31-3.47 (5H, m, CH³+CH⁶+OCH₃), 3.52 (1H, dd, J = 3.9, 1.3, CH²), 3.54-3.62 (1H, m, CH⁵), 3.62-3.71 (2H, m, CH⁶+CH⁴), 4.71 (1H, app. s, CH¹); 상기 우세한 위치이성질체 2d' 에 대한 ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ_C: 14.11 (CH₃), 17.54 (CH₃), 22.68 (CH₂), 25.99 (CH₂), 29.34 (CH₂), 29.41 (CH₂), 29.56 (CH₂), 29.59 (CH₂), 29.62 (CH₂), 29.65 (CH₂), 29.80 (CH₂), 31.91 (CH₂), 54.75 (OCH₃), 67.38 (CH⁵), 71.24 (CH₂), 71.51 (CH⁴), 74.07 (CH³), 78.53 (CH²), 97.83 (CH¹); IR ν_max: 3650, 3238 (OH), 2921, 2852, 2519, 2029, 2029, 1976, 1070; HRMS (ESI⁺) 에 대한 계산치 C₁₉H₃₈NaO₅: 369.2611 [M+Na]⁺; 측정치: 369.2605 (+1.8 ppm); Rf = 0.51 (시클로헥산/EtOAc 60:40).

실시예 3: 그람-양성 세균에서의 C12 단당류의 아세탈 및 에테르 유도체의 정균 특성 측정

C12 알킬기를 갖는 화합물에 대해 최고의 결과가 관찰되었기 때문에, 실시예 1 및 2 에 따라 얻어진 화합물로 그람-양성 균주의 광범위한 패널에서 분석을 수행했다.

3.1 재료 및 방법

3.1. 1실험된 대상 화합물:

메틸 글루코피라노시드 아세탈

· 메틸 4,6-O-도데실리덴-α-D-글루코피라노시드 (1a)

· 메틸 4,6-O-도데실리덴-β-D-글루코피라노시드 (1b)

메틸 글리코피라노시드 에테르의 혼합물

· 메틸 6-O-도데실-α-D-글루코피라노시드 (2a) 및 메틸 4-O-도데실-α-D-글루코피라노시드 (2a')

· 메틸 6-O-도데실-α-D-만노피라노시드 (2b) 및 메틸 4-O-도데실-α-D-만노피라노시드 (2b')

· 메틸 6-O-도데실-α-D-갈락토피라노시드 (2c) 및 메틸 4-O-도데실-α-D-갈락토피라노시드 (2c')

· 메틸 2-O-도데실-α-L-람노피라노시드 (2d) 및 메틸 3-O-도데실-α-L-람노피라노시드 (2d')

소르비탄 에테르의 혼합물

· 3-O-도데실-1,4-D-소르비탄, 5-O-도데실-1,4-D-소르비탄 및 6-O-도데실-1,4-D-소르비탄

3.1.2 연구된 그람-양성 세균

실험된 균주는 참조 균주이고 다제내성인 배양균이다; 이들은 "Hospice de Lyon"에서 분리된 임상 균주이고 다음과 같다:

· - 포도상구균(Staphylococcus) S. 아우레우스 ( aureus ) : ATCC^®29213 ^TM, ATCC 25923,

· 메티실린-내성 S. 아우레우스 ( aureus ) 포도상구균(Staphylococcus) 균주 (Lac-Deleo USA 300), (MU 3), (HT 2004-0012), LY 199-0053, (HT 2002-0417), (HT 2006-1004),

· 답토마이신-내성 S. 아우레우스 ( aureus ) 포도상구균(Staphylococcus) 균주 (ST 2015-0188) (ST 2014 1288), (ST 2015- 0989).

· - 장구균( Enterococci ): E. 페칼리스 ( faecalis ) (ATCC^® 29212^TM), 소변로부터 분리된, E. 페칼리스 ( faecalis ) 장구균(Enterococcus)의 임상 균주: 균주 015206179901 (이하 9901), 균주 015205261801 (이하 1801)

· - 장구균( Enterococci ): E. 페시움 ( faecium ) (CIP 103510), E. 페시움 (faecium) 장구균(Enterococcus)의 임상 균주: Van 0151850763 (이하 Van A); 균주 015 205731401 (이하 1401),

· - 리스테리아 ( Listeria ): L. 모노사이토제네스 ( monocytogenes ) (CIP 103575), 혈액 배양으로부터 분리된 임상 균주 (015189074801, LM1), 뇌척수액으로부터 분리된 균주(015170199001, LM2), 혈액 배양으로부터 분리된 임상 균주 (015181840701, LM3).

3.1.3 접종의 준비:

신선하게 분리된(37°C 에서 18 h 동안 혈액 우무에서의 배양 이후), 연구된 배양물을 0.5 맥팔랜드(Mc), 즉 1 내지 2 Х 10⁸CFU (세균)/cm³ 까지 살균수 (10 ml) 내로 주입하고, 현탁액을 얻는다. 그 다음, 1 Х 10⁶ CFU/cm³ 의 최종 농도를 얻기 위하여 상기 세균 현탁액을 희석했다.

3.1.4 MIC를 관찰하기 위한 멀티-웰 플레이트의 준비:

각각의 웰은 최종적인 동일한 양의 뮐러-힌턴 배지 (세균 배양을 가능하게 하는 증균 배지) 및 0.5 Х 10⁶ CFU/cm³의 세균을 함유한다.

실험 대상 화합물을, 희석되기 이전에 25 mg/ml 에서 에탄올 또는 DMSO 내에 용해하고, 희석은 상이한 농도로 매 회 두 배로 했다. 상기 멀티-웰 플레이트에서, 실험 대상 화합물 없이 배양 배지를 포함하는 제 1 시리즈가 제공되었다. 이것은 성장 대조군 (대조 웰)에 해당한다. 이들 대조군은, 상이한 농도의 실험 대상 화합물을 포함하는 다음의 웰에 대한 세균 성장을 비교하기 위한 참조의 역할을 한다. 웰의 제 2 시리즈는 256 mg/l (7 mM)의 웰 내의 농도로, 실험 대상 화합물의 모용액을 포함한다. 웰의 각각의 시리즈를, 매 회 두 배가 되는 희석으로, 마지막 시리즈의 최종 농도 0.25 mg/l (0.0007 mM)까지 희석했다. 각각의 농도를 동일한 플레이트 내로 복제한다. 상기 플레이트를 37°C 에서 18 h 동안 배양한다. 배양 이후의 관찰은 상기 대조 웰 내의 혼탁을 (세균 성장의 징후) 보여준다. 항균성 활성의 경우에서, 혼탁함 또는 세균 펠렛의 출현의 부재로써 반영된 세균 성장이 억제된다.

상기 최소 억제 성장 (MIC)을, "Clinical Laboratory Standards Institute" (Clinical-Laboratory-Standards-Institute, 6th ed. Approved standard M100-S17. CLSI, Wayne, PA, 2007) 의 추천에 따라서 그람-양성 세균 균주에 대해 결정한다.

3.1.5 접종의 준비:

신선하게 분리된(37°C 에서 18 h 동안 혈액 우무에서의 배양 이후), 연구된 상기 배양물을 0.5 맥팔랜드(Mc), 즉 1 내지 2 Х 10⁸ CFU (세균)/cm³ 까지 살균수 (10 ml) 내로 주입하고, 현탁액을 얻는다. 그 다음, 10⁶ CFU/cm³ 의 최종 농도를 얻기 위하여 상기 세균 현탁액을 희석했다.

3.2 결과

3.2.1 포도상구균(Staphylococcus)속 균주에 대한 결과

96-웰 마이크로플레이트의 관찰에 따라, 갈락토오스 에테르 (C12-Eth-α-MeGalac) 및 글루코오스 α-아세탈 (C12-Ac-α-MeGlu) (MIC >256 mg/l)을 제외한 모든 아세탈 또는 에테르 단당류 유도체는 실험된 포도상구균(Staphylococcus) 균주 (8 < MIC < 64 mg/l)에 대항하여 활성이다.

결과(표 6)의 분석 동안, 모든 이들 유도체가 C12 탄소-기반 사슬 포함한다는 것을 주목해야 한다. 그렇지만, 오직 그들 중 몇몇은 실험된 포도상구균(Staphylococcus) 균주 (8 < MIC < 64 mg/l)에 대항하여 활성이다. 게다가, 분자 1a 및 1b를 비교할 때, 이들 분자가 오직 그들의 아노머 상태의 면에서만 서로 상이하다는 것이 관찰되고; 오직 그들 중 하나만이 효과적인 항균성 활성을 갖는다.

표 6. 상이한 S. 아우레우스 ( aureus ) 포도상구균 균주에서의 메틸 및 소르비탄 글리코피라노시드 아세탈 및 에테르 유도체에 대한 항미생물 결과: mg/l 에서의 최소 억제 농도 (MIC).

유사하게, 에테르 또는 아세탈 결합에 의해 상이한, 분자 1a 및 2a + 2a'를 비교한다면, 오직 이들 분자 중 하나만이 효과적인 항균성 활성을 갖는다. 최종적으로, 상기 당의 성질은 또한 분자의 항균성 활성을 변화하게 할 수 있다. 따라서, C12-Eth-α-MeGlu, C12-Eth-α-MeRham 및 C12-Eth-α-MeMan은 C12-Eth-α-MeGalac 와 비교하여 항균성 활성을 갖는다는 것이 주목된다. 이러한 정보는, 분자의 세균 활성이 상기 당의 성질, 상기 아노머 탄소의 배열 및 상기 알킬 사슬로의 결합의 성질에 조합적으로 의존한다는 것을 분명히 명시한다.

장구균(Enterococcus)속의 균주에 대한 결과

표 7. 상이한 장구균 균주에서의 당 에테르 및 당 아세탈 및 소르비탄 아세탈의 유도체에 대한 항미생물 결과. mg/l 에서의 최소 억제 농도 ( MIC ).

우수한 항균성 활성은 모든 상기 장구균(Enterococcus) 균주에 대해 관찰되고; C12-Ac-α-MeGlu 및 C12-Eth-α-MeGalac 은 제외하고 모든 실험된 분자에서 32 < MIC < 8 mg/l 이다.

리스테리아(Listeria)속의 균주에 대한 결과

표 8. 상이한 리스테리아 균주에서의 당 에테르 및 당 아세탈 및 소르비탄 아세탈의 유도체에 대한 항미생물 결과, mg/l 에서의 최소 억제 농도 ( MIC ).

C12-Ac-α-MeGlu 및 C12-Eth-α-MeGalac의 화합물을 제외하고, 우수한 항균성 활성이 모든 상기 리스테리아(Listeria) 균주에서 관찰되고; 모든 실험된 분자에 대해 64 < MIC < 8 mg/l 인 것이 주목될 것이다.

Claims

알킬기가 11 내지 18의 탄소 원자를 포함하는 데옥시헥소오스 알킬 에테르 또는 알킬 아세탈, 그의 약제학적으로 수용 가능한 염, 이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 포함하고, 상기 이성질체는 위치이성질체 및/또는 다이아스테레오머로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 알킬 에테르 또는 알킬 아세탈 라디칼은 상기 2-O-, 3-O-, 및/또는 4-O- 위치에 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 데옥시헥소오스는 당화되고 및/또는 수소화되고 및/또는 탈수되고; 바람직하게는, 데옥시헥소오스는 람노오스 또는 푸코오스인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항 및 제 2항 중 하나에 있어서, 상기 알킬기가 11 내지 13의 탄소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나에 있어서, 상기 데옥시헥소오스 유도체는 람노피라노시드, 바람직하게는 메틸 람노피라노시드인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나에 있어서, 상기 데옥시헥소오스 알킬 에테르 또는 알킬 아세탈은 데옥시헥소오스 알킬 모노아세탈 또는 모노에테르이고; 바람직하게는, 상기 알킬 모노아세탈 라디칼은 상기 2,3-O- 또는 3,4-O- 위치, 또는 상기 알킬 모노에테르 라디칼은 상기 2-O-, 3-O- 또는 4-O- 위치에 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나에 있어서, 그람-양성 세균에 대한 살균제 또는 정균제로서의 사용을 위한 조성물.
제 6항에 있어서, 상기 그람-양성 세균은, 특히 락토바실러 스(Lactobacillales) 또는 바실러스 ( Bacillales ) 목의 세균으로부터 선택된, 전형적으로 바실러스 (Bacilli) 강의, 후벽균 ( Firmicutes ) 문으로부터의 세균인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 6항 및 제 7항 중 하나에 있어서, 상기 그람-양성 세균은 알리시클로바실러스 (AlicycloBacillaceae)과, 바실러스(Bacillaceae)과 , 카리오파논(Caryophanaceae)과 , 리스테리아(Listeriaceae)과 , 파에니바실러스(PaeniBacillaceae)과 , 파스토리아(Pasteuriaceae)과 , 플라노코커스(Planococcaceae)과 , 스포로락토바실러스 ( Sporolactobacillus )과, 포도상구균(Staphylococcaceae)과, 열방선균 ( Thermoactinomycetacea )과 및 투리시박터(Turicibacteraceae) 과로부터 선택된 바실러스 ( Bacillales ) 목의 세균이고, 및/또는 상기 그람-양성 세균은 아에로코커스(Aerococcaceae)과 , 카르노박테리움(Carnobacteriaceae)과 , 장구균( Enterococcaceae )과, 락토바실러스(Bacillaceae)과 , 류코노스톡( Leuconostocaceae )과 및 연쇄상구균(Streptococcaceae) 과로부터 선택된 락토바실러스(Lactobacillales) 목의 세균인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 8항에 있어서, 상기 그람-양성 세균은 리스테리아(Listeriaceae)과 가령 전형적으로, L. 플라이슈마니 ( fleischmannii ), L. 그라이 ( grayi ), L. 이노쿠아 ( innocua ), L. 이바노비 ( ivanovii ), L. 마르티 ( marthii ), L. 모노사이토제네 스(monocytogenes), L. 로쿠르티아에 ( rocourtiae ), L. 실리게리 ( seeligeri ), L. 바이엔슈테파넨시스 (weihenstephanensis) 및 L. 웰시메리 ( welshimeri ) 로부터 선택된 브로코트릭스(Brochothrix)속 또는 리스테리아(Listeria)속의 세균, 및/또는 상기 그람-양성 세균은 포도상구균(Staphylococcus)속 , 게멜라(gemella)속 , 제오트갈리코커스(jeotgalicoccus)속 , 마크로코커스(macrococcus)속 , 살리니코커스(salinicoccus)속 및 노소코미코커스(osocomiicoccus) 속으로부터 선택된 포도상구균(Staphylococcaceae)과의 세균인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 9항에 있어서, 상기 그람-양성 세균은, S. 아를레타에 ( arlettae ), S. 아그네티스 (agnetis), S. 아우레우스 ( aureus ), S. 아우리쿨라리스 ( auricularis ), S. 카피티스 (capitis), S. 카프라에 ( caprae ), S. 카르노서스 ( carnosus ), S. 카세올리티쿠스 (caseolyticus), S. 크로모제네스 ( chromogenes ), S. 코흐니 ( cohnii ), S. 콘디멘티 (condimenti), S. 델피니 ( delphini ), S. 데브리에세이 ( devriesei ), S. 에피더미디스 (epidermidis), S. 에쿠오룸 ( equorum ), S. 펠리스 ( felis ), S. 플레우레티 (fleurettii), S. 갈리나룸 ( gallinarum ), S. 헤몰리티쿠스 ( haemolyticus ), S. 호 미니스(hominis), S. 하이쿠스 ( hyicus ), S. 인터메디우스 ( intermedius ), S. 클루시 (kloosii), S. 리이 ( leei ), S. 렌투스 ( lentus ), S. 루그두넨시스 ( lugdunensis ), S. 루트라에 ( lutrae ), S. 마실리엔시스 ( massiliensis ), S. 미크로티 ( microti ), S. 무스카에(muscae), S. 네팔렌시스 ( nepalensis ), S. 파스토리 ( pasteuri ), S. 페텐코 페리(pettenkoferi), S. 피시퍼멘탄스 ( piscifermentans ), S. 슈딘터메디우스 (pseudintermedius), S. 슈도루그두넨시스 ( pseudolugdunensis ), S. 풀베레리 (pulvereri), S. 로스트리 ( rostri ), S. 사카롤리티쿠스 ( saccharolyticus ), S. 사프로피티쿠스(saprophyticus), S. 슐라이페리 ( schleiferi ), S. 스키우리 ( sciuri ), S. 시미아에 ( simiae ), S. 시뮬란스 ( simulans ), S. 스테파노비치( stepanovicii ), S. 숙시누스(succinus), S. 비툴리누스 ( vitulinus ), S. 와르네리 ( warneri ) 및 S. 자일 로서스(xylosus)로부터 선택된 포도상구균(Staphylococcus)속의 세균인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 8항에 있어서 상기 그람-양성 세균은, 바바리코커스(Bavariicoccus)속 , 카텔리코커스(Catellicoccus)속, 장구균(Enterococcus)속 , 멜리소코커스(Melissococcus)속 , 필리박터(Pilibacter)속 , 테트라제노코커스(Tetragenococcus)속 , 또는 바고코커스(Vagococcus)속으로부터 선택된 장구균( Enterococcaceae )과의 세균인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 11항에 있어서, 상기 그람-양성 세균은, E. 말로도라투스 ( malodoratus ), E. 에비움 ( avium ), E. 듀란스 ( durans ), E. 페칼리스 ( faecalis ), E. 페시움 ( faecium ), E. 갈리나룸(gallinarum), E. 히라에 ( hirae ), E. 솔리타리우스 ( solitarius ), 바람직하게는 E. 에비움 ( avium ), E. 듀란스 ( durans ), E. 페칼리스 ( faecalis ) 및 E. 페시움(faecium)으로부터 선택된 장구균(Enterococcus)속의 세균인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나에 있어서, 식품, 화장품, 약제학적, 식물위생, 수의학적 또는 표면 처리 조성물 내에 포함된 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나에 있어서, 외적 사용을 위한 위생 또는 피부과용 제품으로서의 그의 사용을 위한 및/또는 그람-양성 세균에 의한 세균 감염을 치료하거나 예방하는 것에서의 그의 사용을 위한 조성물.
제 14항에 있어서, 그람-양성 세균에 의한 상기 감염은 피부 또는 점막의 감염, 바람직하게는 모낭염, 농양, 손발톱주위염, 부스럼, 농가진, 손가락 사이의 감염, 탄저병, 봉와직염, 속발성 창상 감염, 이염, 부비동염, 땀샘염, 전염성 유선염, 외상후 피부 감염 또는 화상 피부의 감염으로부터 선택된 감염인 조성물.
상기 기재를 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 조성물과 접촉하게 하는 것을 포함하는 기재의 그람-양성 세균에 대한 세균 집락화를 소독하기 위한 또는 예방하기 위한 방법.