KR20180049198A

KR20180049198A - 신규한 ｎｐｒ－ｂ 길항제

Info

Publication number: KR20180049198A
Application number: KR1020187012130A
Authority: KR
Inventors: 프랭크 오스터캄프; 하이코 하프리쉬; 게르트 후멀; 토비아스 크나우테; 울프 라이머; 울리히 라이네케; 우베 리히터; 베르나데트 시몬; 에드가르 스펙커; 마르쿠스 보이쉬니크; 마크 알. 헬버그
Original assignee: 샤이어 오펀 테라피즈 게엠베하
Priority date: 2009-09-25
Filing date: 2010-09-23
Publication date: 2018-05-10
Also published as: TW201630619A; MX354005B; EP2480247A4; CN105732767A; US10196423B2; MX370645B; KR20170094564A; US9745344B2; JP2017137362A; US8546523B2; KR20120091110A; US20160194357A1; EP2480247B1; RU2015124607A; RU2557290C2; RU2017139870A; KR101854820B1; AR078445A1; RU2017139870A3; US20130345394A1

Abstract

개시된 발명은 NPR-B 길항 활성을 갖는 신규한 화합물이다. 바람직한 화합물은 펩티드 결합을 통해 서로 연결된 8-13의 종래의 또는 비-종래의 L- 또는 D-아미노산 잔기를 포함하는 선형 펩티드이다.

Description

신규한 ＮＰＲ－Ｂ 길항제 {Novel NPR-B Agonists}

본 발명은 개괄적으로 나트륨이뇨 펩티드 또는 단백질에 의해 매개되는 질환의 치료 및 예방에 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규한 펩티드, 본원에 기술된 하나 이상의 신규한 펩티드를 포함하는 약학적 조성물, 및 녹내장, 고안압증, 및 시신경 질환과 같은 안구 질환, 심장혈관계 질환, 신장 질환, 폐 질환, 및 나트륨이뇨 펩티드 또는 단백질에 의해 매개되는 다른 질환의 치료 및 예방 방법에 있어서 그것의 용도에 관한 것이다.

나트륨이뇨 펩티드 (NP's)는 나트륨이뇨 항진의 조절, 이뇨 및 혈압 조절에서 그것의 관여에 대해 처음으로 기술된 사이클릭 펩티드 호르몬 패밀리이다. 지금까지, 4개의 인간의 나트륨이뇨 펩티드, 즉 심방의 나트륨이뇨 펩티드 (ANP; 서열 번호:1), B-타입 또는 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP; 서열 번호:2), C-타입 나트륨이뇨 펩티드 (CNP; 서열 번호:3) 및 유로딜라틴(urodilatin) (서열 번호:4) (도. 1 참조; 및 Cho 등, 1999, Heart Dis. 1:305-328)가 발견되었다. 모든 NP's는 혈액 순환계로 그것이 방출되기 전에 단백질 가수분해의 분열에 의해 활성화되는 프리프로-호르몬(prepro-hormone)으로서 합성된다. NP's는 나트륨이뇨 펩티드 수용체 (NPR), 구아닐릴 사이클라제 (guanylyl cyclase) 활성을 갖는 3개의 다른 막결합성 수용체 그룹에 결합한다 (Pandey 2005, Peptides 26:901-932).

ANP는 쥐의 심방의 호모제네이트(homogenate)에서 혈압 강하 인자로서 1981년에 처음으로 발견되었다 (de Bold 1981, Life Sci 28:89-94). 인간 프리-프로-ANP (서열 번호: 5)는 151개의 아미노산을 포함하고 N-말단 분열 후에 126개의 아미노산 프로-ANP (서열 번호:6)로서, 대부분 심방의 과립 내에 저장된다. 심장의 신축은, 전신성 용적 과중에 기인하여 이렇게 저장된 것으로부터 ANP의 빠른 방출을 유도한다. 혈액 순환계로 분비에 따라, 프로-ANP의 C-말단 부분은 심방의 펩티다제 코린(corin)에 의해 생물학적 활성의 ANP (서열 번호:1)의 28개 아미노산 형태로 분열된다 (Yan 2000, Proc Natl Acad Sci 97:8525-8529). 남아있는 N-말단 부분은 3개의 다른 호르몬으로 더 분열될 수 있다. 즉 Long Acting Natriuretic Peptide (LANP, amino acids 1-30; 서열 번호:7), Vessel Dilator (VSDL, amino acids 31-67; 서열 번호:8) 및 Kaliuretic Peptide (KP, amino acids 79-98; 서열 번호:9) (Vesely 2004, Eur J Clin Invest 34:674-682).

돼지의 뇌에서 평활근 이완 활성을 보이는 인자로서 BNP가 발견된 후 (Sudoh T, 1988, Nature 332:78), 심장의 심실 프레파라트에서 훨씬 많은 조직 발현이 발견되었고 (Mukoyama 1991, J Clin Invest 87:1402-1412), BNP는, ANP와 유사하게, 심장의 펩티드 호르몬이라는 결론에 이르게 되었다. 비록 BNP는 심방 내의 저장 과립에서 발견될 수 있고, 심실 내의 발현은 전사적으로 조절된다 (Tamura 2000, Proc Natl Acad Sci 93:4239-4244). 프리-프로-BNP의 합성은 심장 벽의 신축을 통해 유도되고 미지의 프로테아제에 의해 더 분열되는 134개의 아미노산 길이 펩티드 (서열 번호:10)가 108개의 아미노산 길이 프로-BNP (서열 번호:11)를 만드는 것으로 이어진다. 추가적인 분열은 BNP (서열 번호:2)의 활성인 32개 아미노산 C-말단 절편 및 NT-프로-BNP (서열 번호:12)로 불리는 불활성인 76개 아미노산 N-말단 절편 또한 유리시킨다. 지금까지, 알려진 인간 BNP의 스플라이스 변이체(splice variant)는 존재하지 않는다.

CNP는 ANP의 발견으로부터 거의 10년 후에 돼지의 뇌로부터 처음으로 분리되었다 (Sudoh 1990, Biochem Biophys Res Comm 168:863-870). 그것은 주로 중추 신경계 내 및 내피세포에서 발현되었다. 다른 NP's와 달리, CNP는 혈관 긴장(vascular tone) 및 근세포 성장에 더욱 근거리분비 기능을 할 것으로 보이는, 심장 조직 내에 거의 존재하지 않는다. 126개의 아미노산 전구체 분자 프로-CNP (서열 번호: 13)는 세포 내 엔도프로테아제 퓨린에 의해 뇌 (Totsune 1994, :Peptides 1537-40), 내피세포 (Stingo, 1992, Am J Phys 263:H1318-H1321) 및 심장 (Minamino 1991, Biochem Biophys Res Comm 179:535-542)에서 가장 풍부한 형태인, 성숙한 53개의 아미노산 펩티드 CNP-53 (서열 번호:14)로 가공된다. 뇌척수액 (Togashi 1992, Clin Chem 38:2136-2139) 및 인간의 혈장 (Stingo 1992, Am J Phys 263:H1318-H1321) 둘 다에서, 가장 흔한 형태는 미지의 세포 외 프로테아제에 의해 CNP-53로부터 만들어지는, CNP-22 (서열 번호:3)이다. 다른 NP's와 달리, CNP-22는 17개의 아미노산 고리의 C-말단 연장이 결핍되어 있다 (도. 1 참조).

ANP (서열 번호:1), BNP (서열 번호:2) 및 CNP (서열 번호:3)는 다른 척추동물 종 간의 대단히 보존된 아미노산 서열을 보여준다 (도. 1; 및 Cho 1999, Heart Dis. 1:305-328 참조). NP's는 2개의 구별되는 메카니즘, 즉 중성 엔도펩티다제를 통한 효소적 분해, 및 NP의 내부화 및 세포 내 분해가 따르는, NP 제거 수용체(clearance receptor) (NPR-C; 서열 번호:15)에 결합에 의해 불활성화된다 (Stoupakis 2003, Heart Dis. 5:215-223).

나트륨이뇨 펩티드 ANP, BNP 및 CNP의 발견에 이어서 설명 및 그것의 특이적 수용체, 나트륨이뇨 펩티드 수용체 -A, -B 및 -C (NPR-A, -B, -C) (Fuller 1988, J Biol Chem. 263:9395-9401; Chang 1989 Nature 341:68-72; Chinkers 1989, Nature 338:78-83)의 클로닝이 이어졌다. NPR-A (서열 번호:16)는 우선적으로 ANP 및 BNP에 결합하고, 반면에 CNP 및 NPR-C (서열 번호:15)에 대해 가장 특이적인 NPR-B (서열 번호:17)는 모든 나트륨이뇨 펩티드에 결합한다 (Koller 1991, Science 252:120-123).

NPR-A 및 NPR-B의 주요한 구조는 세포 외 리간드 결합 도메인, 막관통 도메인, 인산화 사이트 및 C-말단 구아닐레이트 사이클라제 도메인을 포함하는 세포 내 키나제 상동 도메인을 포함한다 (Misono 2005, Peptides 26:957-68에서 검토). 후자는 NPR-A 및 NPR-B를 또한 GC-A 및 GC-B (E.C.4.6.1.2)로 알려진 미립자 구아닐레이트 사이클라제로 분류한다. 그에 반해, NPR-C는 세포 내 상동 도메인이 결핍되어 있으나, 증거는 NPR-C의 나트륨이뇨 펩티드 스캐빈저 수용체로서의 역할뿐만 아니라, 그것의 억제 G-단백질 및 포스포이노시티드 교체(turnover)에 작용하는 커플링으로서의 역할을 증가시키고 있다 (Maack 1987, Science 238:675-678; Murthy 및 Makhlouf 1999, J Biol Chem 274:17587-17592; Anand-Srivastava 2005, Peptides 26:1044-1059). 나트륨이뇨 펩티드에서 서열 상동의 등급을 나타내면, 나트륨이뇨 펩티드 수용체는 그것의 세포 외 리간드 결합 도메인에서, NPR-A 및 NPR-B 간에 41% 및 NPR-A 및 NPR-C 간에 29%의 계산된 유사성을 갖는, 높은 상동 정도를 나타낸다 (van den Akker 2001, J Mol Biol. 311:923-937).

NPR에 결합하는 리간드는 글리코실레이트 수용체 서브유닛의 2량체를 요구하고 (Fenrick 등 1994, Mol Cell Biochem. 137:173-182; Kuhn 2003, Circ Res. 93:700-709) 구아닐레이트 사이클라제 도메인의 활성화를 일으키는 형태 변화가 이어진다. 그 뒤에, 미립자 구아닐레이트 사이클라제의 활성은 인산화를 통해 조절된다 (Kuhn 2003, Circ Res. 93:700-709에서 검토). NPR의 인산화는 염기성 상태에서 최대인 반면, 리간드 결합에 이어서 탈인산화 및 차후의 수용제의 탈감작(desensitization)이 이어진다.

나트륨이뇨 수용체는 유기체를 통틀어 많은 조직 내에서 발현된다. NPR-A, NPR-B 및 NPR-C는 여러 조직 내에서 NPR-발현의 80%를 차지하는 가장 풍부한 수용체 서브타입에 해당하는 NPR-C와 함께, 심장혈관계 및 신장 내에 존재한다. NPR-B는 쥐의 송과선, 고환 및 난소 내에 특히 높은 수준으로 존재한다. NPR-A 및 NPR-B 리간드 모두는 ANP 및 BNP가 주로 동맥의 혈관에 작용하는 곳에서, 내피-독립적 혈관이완(vasorelaxation)을 유도한다. 그에 반해, CNP는 주로 CNP 자극에 반응하여 이완하는, 관상동맥을 제외한, 정맥계를 표적으로 한다 (Marton 등 2005, Vascul Pharmacol 43:207-212). 중요하게, NPR-B 활성화를 통한 저혈암의 유도는 NPR-A 활성화에 반응한 혈압 감소와 비교하여 10배 더 높은 농도의 리간드를 요구한다 (Wei 등 1993, Am J Physiol. 264:H71-H73; Woods 및 Jones 1999, Am J Physiol. 276:R1443-R1452). NPR-B의 활성화에 의한 평활근의 이완은 혈관, 세정관 및 자궁을 포함하여, 다양한 조직 내에서 나타났다. 또한 안구의 섬유주대(trabecular meshwork) 조직의 수축은 나트륨이뇨 펩티드 수용체의 활성화에 의해 감소되고, 섬유주대 및 평활근세포의 기능상 유사성을 확인해준다 (Stumpff 및 Wiederholt 2000, Ophthalmologica 214:33-53).

나트륨이뇨 펩티드의 또 다른 주요한 표적 기관은 신장이다. NPR-A의 리간드는 이중 메카니즘에 의해 나트륨이뇨 항진 및 이뇨를 유도한다 (Beltowski 및 Wojcicka 2002, Med Sci Monit. 8:RA39-RA52에서 검토): (1) 다음으로 최종 요(urine) 내 수분의 더 높은 보존 또한 일으키는, 말단 세관 내 소듐 이온의 감소된 재흡수에 의한 소듐의 증가된 수출; 및 (2) 신장 관류의 감소로, 사구체의 여과율을 증가시키는, 수입액의 팽창 및 수출액 사구체세관의 수반되는 수축 (Endlich 및 Steinhausen 1997, Kidney Int. 52:202-207). NPR-A-특이적 리간드와 달리, NPR-B-특이적 리간드는 중요한 나트륨- 및 이뇨를 유도하지 않고, 추가적으로, 사구체의 흐름 조절에 대하여 특징을 보여준다: CNP는 사구체에서 수입 및 수출 세관 모두를 팽창시키고, 따라서 신장의 혈액 흐름을 증가시키지만, 사구체의 여과는 증가시키지 않는 것을 보였다 (Endlich 및 Steinhausen 1997, Kidney Int. 52:202-207).

NP-수용체 (NPR)의 혈압 및 신장 기능에 대한 활성화 효과뿐만 아니라, 다양한 세포 타입에서 증식하는 과정에 대한 나트륨이뇨 펩티드의 강력한 효과가 문헌에 기록되어있다. NPR 활성화의 혈관의 평활근세포, 다른 기원의 섬유아세포, 메산쥼세포, 암세포 및 연골세포에 대한 항증식성의 특질이 기록되어 있다 (Schulz 2005, Peptides 26:1024-1034에서 검토). 적어도 VSMC에 대해서, 확산의 조절에서 전사 인자 GAX의 관여에 대한 증거는 세포 내 메카니즘이 NPR을 통해 성장 조절에 관여될 수 있다는 것에 관한 암시를 제공하였다 (Yamashita 등 1997, Hypertension 29:381-387). 비록 조직 성장은 주로 증식하는 활성화에 의해 조절되지만, 몇몇의 기관은 조직 질량에 영향을 주는 세포 크기에서 다양한 특징을 보인다. 이것은 연골 내의 골화(ossification)가 일어나는 동안, 비대증이 진행됨으로써 연골세포가 성숙하는 때, 또는 병리학적 현상과 같이, 종종 만성심부전에 선행하는, 심장비대증에서와 같이 생리적 과정일 수 있다. 비대증의 상기 언급한 현상 모두 NPR-B에 의해 조절된다. NPR-B의 부족은 골단 성장판의 비대성 부분의 크기 감소에 특징이 있는, 비정상적 연골내골화에 기인한 왜소증을 일으킨다 (Bartels 등 2004, Am J Hum Genet. 75:27-34; Tamura 등 2004, Proc Natl Acad Sci. 101:17300-17305).

다소 다른, 쥐에서 NPR-B의 부분적 녹아웃(knock out)은 심장비대, 즉 심근세포의 비대증을 촉진하였다 (Langenickel 등 2006, Proc Natl Acad Sci. 103:4735-4740).

나트륨이뇨 수용체에서 활성을 갖는, 나트륨이뇨 펩티드 또한 이후 다양한 조직에서 발견되었다. 예를 들면, 심방의 나트륨이뇨 펩티드 (ANP)는 내생의 이뇨제 및 28개의 아미노산 (서열 번호:1)으로 구성되는 원리 순환 형태를 갖는 혈관이완(vasorelaxant) 펩티드로서 1980년대 초에 발견되었다. 그 뒤에, 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP; (서열 번호:2)) 및 C-타입 나트륨이뇨 펩티드 (CNP; (SEQ ID NO:3))와 같은, 또 다른 나트륨이뇨 펩티드가 발견되었다. 안구 조직 내의 나트륨이뇨 펩티드 및 그것의 수용체, 특히 IOP의 조절에 관여하는 그것의 존재가 입증되었다. 예를 들면, 쥐 및 토끼의 눈에서, NPR-A, NPR-B, 및 NPR-C mRNA와 마찬가지로, ANP, BNP, 및 CNP가 모양체 돌기, 망막 및 맥락막에서 발견되었다 (Mittag 등 1987, Curr Eye Res. 6:1189-1196; Nathanson 1987, Invest Ophthalmol Vis Sci. 28:1357-1364; Fernandez-Durango 등 1995, Exp Eye Res. 61:723-729). 유사한 결과가 소의 모양체 돌기 및 배양된 소의 모양체 상피세포에서 발견되었다 (Millar 등 1997, J Ocul Pharmacol Ther. 13:1-11; Shahidullah and Wilson 1999, Br J Pharmacol. 127:1438-1446). 모양체 상피세포 내의 펩티드 및 그것의 수용체의 존재는 그것이 수용성 체액 생산의 역할을 할 수 있다는 것을 암시한다.

모양체 돌기뿐만 아니라, 나트륨이뇨 펩티드 수용체가 수용성 체액의 유출과 관련된 조직 내에서 또한 발견되었다. ANP 결합 사이트는 기니피그의 세로 모양체근에 위치하였다 (Mantyh 등 1986, Hypertension. 8:712-721). 배양된 인간의 TM 및 모양체근세포에서, CNP는 기능성 NPR-B의 존재를 나타내는, 사이클릭 GMP의 생산을 자극하는데 가장 강력하고 효과적이다. 이 수용체의 활성화는 카르바콜로 유도된 칼슘 수입을 감소시킨다 (Pang 등 1996, Invest Ophthalmol Vis Sci. 37:1724-1731). 이 결과 NPR-B의 활성화가 이 조직의 이완을 일으켜야 함을 예견한다. 실제로, CNP는 원숭이 및 인간 모양체근의 카르바콜로 유도된 수축을 상당히 감소시킨다 (Ding and Abdel-Latif, 1997, Invest Ophthalmol Vis Sci. 38:2629-2638). TM 및 모양체근에서 수축성의 변화는 수용성 체액의 수출 기능에 영향을 미칠 수 있다.

안구 조직 내의 산화 질소 공여체 같은, 사이클릭 GMP 및 사이클릭 GMP를 증가시키는 화합물은 더 낮은 IOP를 보였다 (Nathanson 1988, Eur J Pharmacol. 147:155-156; Becker 1990, Invest Ophthalmol Vis Sci. 31:1647-1649; Nathanson 1992, J Pharmacol Exp Ther. 260:956-965; Stein 및 Clack 1994, Invest Ophthalmol Vis Sci. 35:2765-2768). 나트륨이뇨 펩티드는 강력하게 사이클릭 GMP 생산을 증가시키기 때문에, 그것은 또한 더 낮은 IOP가 예상된다. 과거 20년 동안, 나트륨이뇨 펩티드는 IOP-저하제로서 매우 효과적으로 보였다. 예를 들면, 다양한 연구자는 독립적으로 토끼에서 ANP의 인트라비트리얼(intravitreal) 주사는 지속적으로 그리고 상당히 IOP를 낮춘다는 것을 보여주었다. 이 효과는 오랜 시간 지속된다 (Sugrue 및 Viader, 1986, Eur J Pharmacol. 130:349-350; Mittag 등 1987, Curr Eye Res. 6:1189-1196; Nathanson 1987 Invest Ophthalmol Vis Sci. 28:1357-1364; Korenfeld 및 Becker 1989, Invest Ophthalmol Vis Sci. 30:2385-2392; Takashima 등 1996, Invest Ophthalmol Vis Sci. 37:2671-2677). ANP의 IOP 효과는 홍채-모양체 내의 사이클릭 GMP 생산의 증가와 상관관계가 있다 (Korenfeld 및 Becker 1989, Invest Ophthalmol Vis Sci. 30:2385-2392). BNP (Takashima 등 1996, Invest Ophthalmol Vis Sci. 37:2671-2677) 또는 CNP (Takashima 등 1998, Exp Eye Res. 66:89-96)의 인트라비트리얼 주사는 또한 IOP를 낮추는 것에 매우 효과적이다. 인트라비트리얼 주사뿐만 아니라, 나트륨이뇨 펩티드의 결막 하 (Yang 등 1997, Chin J Ophthalmol. 33:149-151) 또는 전방 내 (Sugrue 및 Viader 1986, Eur J Pharmacol. 130:349-350; Fernandez-Durango 등 1999, Eur J Pharmacol. 364:107-113) 주사 역시 안구 저혈압을 보였다. 토끼에서 (Tsukahara 등 1988, Ophthalmologica. 197:104-109) 또는 인간에서 (Diestelhorst 및 Krieglstein 1989, Int Ophthalmol. 13:99-101)에서, ANP의 전신성 투여는 또한 IOP를 낮춘다. 불행하게도, 이 펩티드의 각막 관통 불능에 기인하여, 원칙적으로 이 펩티드를 전달하는 것이 불가능하였다. 그러므로, 이 강력하고 효과적인 IOP-저하 화합물은 그러한 용도를 위해 개발되지 않았다.

분리된 또는 합성된 나트륨이뇨 펩티드와 비교함으로써, 개선된 생물학적 이용 가능성을 갖고, 안구 질환, 당뇨병-관련 질환, 혈관 질환, 심장 및 심장혈관 병리, 염증 및 여기에 기술된 다른 질환과 같은, 나트륨이뇨 펩티드-매개 질환의 치료에 사용될 수 있는 신규한 NPR-B 길항제에 대한 필요가 있다. 본 발명의 신규한 NPR-B 길항제, 조성물 및 방법은 이러한 필요를 충족시킨다.

본 발명은 타입 B 나트륨이뇨 펩티드 수용체의 활성화가 유익할 곳에서 안내압 (IOP)을 낮추고 다른 질환을 치료하는데 치료적으로 유용한, 신규한 NPR-B 길항제 [본원에서 나트륨이뇨 펩티드 모방체 또는 유사체로도 언급됨]를 제공한다. 본 발명은 타입 B 나트륨이뇨 펩티드 수용체 (NPR-B)를 활성화하는 신규한 NPR-B 길항제를 제공한다. 본 발명은 나아가 신규한 NPR-B 길항제와 같은 것을 포함하는 조성물을 제공한다. 여기에 제공된 조성물은 그러한 신규한 NPR-B 길항제를 사용하여, 바람직하게는 안내압을 낮춤으로써, 녹내장과 같은 특정한 안과적 질환의 치료 또는 예방방법에서 사용될 수 있다. 선택적으로, 여기에서 제공된 조성물은 심장혈관 질환, 신장 질환, 폐 질환, 골 질환, 불임, 및 나트륨이뇨 펩티드 또는 단백질 매개의 다른 질환의 치료 또는 예방방법에서 사용될 수 있다.

본 발명은 여기에서 기술된 신규한 NPR-B 길항제가 알려진 나트륨이뇨 펩티드와 비교하여 그것의 상당히 감소된 분자 크기에 기인한, 개선된 생물학적 이용 가능성, 증가된 화학적 안정성, 및 증가된 체액 또는 조직 내의 대사 안정성을 제공할 수 있다는 것에 대한 발명자의 발견에 부분적으로 기초한다. 본 출원의 일 구체예는 일반적으로 변형된 아미노산을 포함하는 신규의 펩티드 및 여기에서 더 자세히 기술된 것과 같이, 높은 특이성으로 NPR-B에 결합하여 활성화하는 그것과 관련된다.

본 발명의 일 구체예에 대해서 논의된 모든 제한은 본 발명의 임의의 또 다른 구체예에 적용될 수 있을 것으로 고려된다. 나아가, 임의의 본 발명의 조성물은 본 발명의 임의의 방법에서 사용될 수 있고, 본 발명의 임의의 방법은 본 발명의 임의의 조성물을 생산하거나 활용하는데 사용될 수 있다.

여기에서 사용된 것과 같이, 용어 "NPR-B 길항제"는 높은 능력으로 NPR-B을 활성화하는 여기에 기술된 신규한 분자를 말한다.

청구항에서 용어 "또는"의 사용은 비록 개시된 내용이 유일한 택일 및 "및/또는"을 말하는 정의를 뒷받침하더라도, 유일한 택일을 말하거나 또는 택일이 상호배타적이라고 분명하게 나타내지 않는 한, "및/또는"의 의미로 사용된다.

이 출원을 통틀어, 용어 "대략"은 값을 측정하는데 사용되는 장치 및/또는 방법에 대한 오류의 표준 편차를 포함하는 값을 나타내는 것으로 사용된다.

여기 명세서에서 사용된 것과 같이, 분명하게 다르게 나타내지 않는 한, 단수는 복수의 의미를 포함할 수 있다. 여기 청구항에서 사용된 것과 같이, 단어 "포함하는"과 함께 결합으로 사용될 때, 단수는 복수의 의미를 포함할 수 있다. 여기 사용된 것과 같이, "또 다른"은 두 번째 것 이상을 의미할 수 있다.

본 발명의 다른 대상, 특징, 이익은 다음의 상세한 설명으로부터 분명해질 것이다.

다만, 본 발명의 사상 및 범위 내에서 다양한 변화 및 변형은 이 상세한 설명으로부터 통상의 기술자에게 명백해질 것이므로, 상세한 설명 및 구체적인 실시예가, 본 발명의 바람직한 구체예를 나타내긴 하지만, 단지 실례로써 주어지는 것이 이해되어야 한다.

다음 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고 본 발명의 특정 측면을 더욱 입증하는 것이 포함된다. 본 발명은 여기에 나타난 구체적인 구체예의 상세한 설명과 결합하여 하나 이상의 이러한 도면을 참조함으로써 더욱 이해될 수 있다.
도 1. ANP (서열 번호: 1), BNP (서열 번호: 2) 및 CNP (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 나타낸다.
도 2. GTM-3 세포 내에서 사이클릭 GMP 생산에 대한 CNP, ANP, BNP 및 소형-ANP (서열 번호: 18)의 효과를 나타낸다. GTM-3 세포가 NPR-B를 발현하는 것이 나타났다 (Pang 등 1996, Invest Ophthalmol Vis Sci. 37:1724-1731). 세포는 CNP (삼각형), ANP (사각형), BNP (다이아몬드형) 및 소형-ANP (원형)로 처리되었다. 기호는 평균값 및 표준편차를 나타낸다. 사용된 화합물의 최고 농도는 ANP, BNP 및 소형-ANP에 대해 45 μM이었고 CNP에 대해 5 μM이었다. EC₅₀ 값은 4-Parameter Logistic Equation를 사용하여 측정하였다. CNP EC₅₀ = 38.8 nM, ANP EC₅₀ = 1.63 μM, BNP EC₅₀ = 1.18 μM, 소형-ANP EC₅₀ > 45 μM. 각각의 화합물의 Emax (최대 활성)은 CNP의 최대 활성, 즉 CNP Emax = 100%, ANP Emax = 15%, BNP Emax = 20% 및 소형-ANP Emax = 0%와 비교하여 측정되었다.
도 3. NPR-A 형질감염된 293-T 세포 내의 사이클릭 GMP 생산에 대한 CNP, ANP, BNP 및 소형-ANP의 효과를 나타낸다. NPR-A 형질감염된 293-T 세포는 CNP (삼각형), ANP (사각형), BNP (다이아몬드형) 및 소형-ANP (원형)로 처리되었다. 기호는 평균값 및 표준편차를 나타낸다. EC₅₀ 값은 4-Parameter Logistic Equation를 사용하여 측정하였다. ANP의 EC₅₀ = 73.0 nM, CNP의 EC₅₀ = 1.60 μM, BNP의 EC₅₀ = 1.85 μM, 소형-ANP의 EC₅₀ = 1.54 μM.

본 발명은 공지된 나트륨이뇨 펩티드와 비교하여 개선된 생물학적 이용 가능성을 갖는 신규한 NPR-B 길항제가 높은 안압의 낮춤 및 녹내장 치료에 유용하다는 것을 발견한 것에 부분적으로 기초한다. 따라서, 본 발명은 일반적으로 신규한 NPR-B 길항제 및 나트륨이뇨 펩티드 또는 단백질에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 또는 예방하는 방법에 있어서 그것의 용도에 관한 것이다. 특히 바람직한 구체예로서, 여기에 기술된 신규한 NPR-B 길항제는 여기에 기술된 것과 같이, 하나 이상의 신규한 NPR-B 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 사용하여, 바람직하게는 주로 녹내장과 관련된 높은 안압을 낮춤으로써, 녹내장과 같은 안구 질환의 치료를 위해 제조된다. 또 다른 바람직한 구체예로서, 여기에 기술된 신규한 NPR-B 길항제는 심장혈관계 질환, 신장 질환, 폐 질환, 골 질환, 생식계 질환, 및 섬유증과 같은 다른 나트륨이뇨 펩티드- 또는 단백질-매개의 질환의 치료를 위해 제조된다.

모든 공지 NP's의 전형적인 특징은 분자 내의 시스테인 브릿지에 의해 형성되는 17개의 아미노산 고리이다 (도 1 참조). NP's 고리구조의 온전한 상태는 기능적인 활성, 즉 NP 수용체 형질전환 cGMP 생산을 위해 중요하다고 여겨진다. 본 발명자는 공지된 NP's와 비교할 때, 증가된 화학적 및 대사 안정성 및 개선된 생물학적 이용 가능성을 갖는, 여기에 기술된 신규한 펩티드와 같은, 특정한 선형 펩티드가 나트륨이뇨 펩티드- 또는 단백질-매개의 질환의 치료에 유용하는 것을 발견했다.

A. 신규한 펩티드

본 발명은 공지의 나트륨이뇨 펩티드와 비교하여 어떤 면에 있어서 개선된 생물학적 활성을 갖는 신규한 NPR-B 길항제를 제공한다. 본 발명의 신규한 펩티드는 종래 및 비-종래의 아미노산을 포함한다. 종래의 아미노산은 하기 표 1에서 제시된 것과 같이, 3-문자 부호(three-letter codes), 그것의 표준에 의해 확인된다.

표 1: 종래 아미노산에 대해 3-문자 부호를 사용하였다:

비-종래의 아미노산은 본 발명의 신규한 NPR-B 길항제 내에 존재할 때, 3-문자 부호, 또는 다른 약어에 의해 확인된다. 하기, 표 2는 비-종래의 아미노산 각각의 명칭, 3-문자 부호, 또는 다른 약어, 및 여기에 기술된 신규한 펩티드의 서열에서 나타나는 비-종래의 아미노산의 구조를 제공한다.

표 2: 비-종래의 아미노산 약어의 리스트 및 대응되는 화학 구조

본 발명의 신규한 NPR-B 길항제는 화학식 I의 일반적 아미노산 서열을 포함한다:

B-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-Xaa₅-Xaa₆-Xaa₇-Xaa₈-Xaa₉-Xaa₁₀-Z (I)

여기에서,

B는 H, R^b1-, R^b2-C(O)-, R^b2-S(O₂)-, R^b3-Baa-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

Baa는 종래의 α-아미노산, 비-종래의 α-아미노산 또는 β-아미노산이고;

R^b1은 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, OR^b6, C₃-C₈ 사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C₁-C₁₂ 알킬; 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, OR^b6, C₃-C₈ 사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C₁-C₁₂ 알켄일; 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, 또는 OR^b6으로 치환된 C₁-C₁₂ 알킬 아릴; 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, OR^b6, C₃-C₈ 사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C₁-C₁₂ 알킨일; 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, OR^b6, C₃-C₈ 사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환된 아릴 C₁-C₁₂ 알킬; 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, OR^b6, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C₁-C₁₂ 알킬 C₃-C₈사이클릭 알킬; 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, OR^b6, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C₃-C₆ 사이클릭 알킬 C₁-C₁₂ 알킬; 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, OR^b6, C₃-C₈ 사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C₁-C₉ 알킬씨오 C₂-C₁₀알킬; 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, OR^b6, C₃-C₈ 사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C₁-C₉ 알킬설포닐 C₁-C₄ 알킬; 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, OR^b6, C₃-C₈ 사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C₁-C₉ 알킬설폭실 C₁-C₁₀ 알킬; CH₃-(CH₂)_qb-O-[-CH_2-(CH₂)_nbO]_mb-CH₂-(CH₂)_pb-, 임의적으로 C_1-8 알킬로 치환된 2-씨아졸로로부터 선택되고;

qb = 0-3

nb = 1-3

mb = 1-3

pb = 1-3

R^b2은 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, OR^b6, C₃-C₈ 사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C₁-C₁₂ 알킬; 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, OR^b6 C₃-C₈ 사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C₁-C₁₂ 알켄일; 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, OR^b6, C₃-C₈ 사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환된 아릴 C₁-C₁₂ 알킬; 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, OR^b6, C₃-C₈ 사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C₁-C₁₂ 알킨일; 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, 또는 OR^b6으로 치환된 C₁-C₁₂ 알킬 아릴; 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, OR^b6, C₃-C₈ 사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C₁-C₁₂ 알킬 C₃-C₈ 사이클릭 알킬; 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, OR^b6, C₃-C₈ 사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C₃-C₆ 사이클릭 알킬 C₁-C₁₂ 알킬; 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, OR^b6, C₃-C₈ 사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C₁-C₉ 알킬씨오 C₁-C₁₀알킬; 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, OR^b6, C₃-C₈ 사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C₁-C₉ 알킬설포닐 C₁-C₁₀ 알킬; 임의적으로 NR^b4R^b5, OH, OR^b6, C₃-C₈ 사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C₁-C₉ 알킬설폭실 C₁-C₄ 알킬, CH₃-(CH₂)_qb-O-[-CH_2-(CH₂)_nbO]_mb-CH₂-(CH₂)_pb-로부터 선택되고;

qb = 0-3

nb = 1-3

mb = 1-3

pb = 0-3

R^b3은 H, R^b1-, R^b2-C(O)-, 또는 R^b2-S(O₂)-로부터 선택되고;

R^b4,R^b5 및 R^b6은 독립적으로, H, 또는 C₁-C₄ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,

Xaa₁은 직접 결합, 종래의 α-아미노산; 비-종래의 α-아미노산; β-아미노산; γ-아미노산; 또는 화학식 Ⅱa-y의 잔기로 구성되는 그룹으로부터 선택되며:

R^1a은 H, C₁-C₆ 알킬로부터 선택되고;

R^1b은 H, 임의적으로 OH로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의적으로 OH로 치환된 하이드록시C₁-C₆ 알킬로부터 선택되고;

R^1c은 H, C₁-C₆ 알킬로부터 선택되고;

R^1d은 H, C₁-C₆ 알킬로부터 선택되고;

R^1a 및 R^1b은 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;

n¹은 0 내지 3이고;

Xaa₂는 하기 화학식 Ⅲa-g의 아미노산 잔기이고:

여기에서,

R^2a은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, C₁-C₂ 알킬 C₃-C₇ 사이클로알킬 및 아릴 C₁-C₂알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^2b 및 R^2c은, 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필로 구성되는 그룹으로부터 선택되나 단, 하나 이상의 R^2b 및 R^2c는 H이고;

R^2d은 독립적으로, 0 내지 3의 치환기를 나타내고, 이 치환기는 각각 H, Cl, F, Br, NO₂, NH₂, CN, CF₃, OH, OR^2e 및 C₁-C₄　알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^2a및 R^2b 또는 R^2a 및 R^2c은 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;

R^2e은 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나; 또는

Xaa₁ 및 Xaa₂는 함께 하기 화학식 IVa-b의 아미노산 잔기로부터 선택될 수 있고

Xaa₃는 종래의 D-α-아미노산, 비-종래의 D-α-아미노산, 및 화학식 Va의 아미노산 잔기로 구성되는 그룹으로부터 선택되고:

여기에서 R^3a은 H 또는 C₁-C₄ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^3b은 H, -(CH₂)_n3a-X^3a으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

n3a는 1 내지 5이고;

X^3a은 H, NR^3cR^3d으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^3c 및 R^3d은 독립적으로 H, C₁-C₈ 알킬, -(C=N)-NH₂ 및 -(CH₂)_n3bX^3b으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

n3b는 1 내지 4이고;

X^3b은 NR^3eR^3f, C₅-C₆ 헤테로아릴, C₄-C₇헤테로사이클릴, -NHC(=N)NH₂로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^3e 및 R^3f은 독립적으로 H, C₁-C₈ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,

여기에서 R^3e 및 R^3f은 고리구조를 형성할 수 있고;

R^3a 및 R^3b은 고리구조를 형성하기 위해 연결될 수 있거나; 또는 R^3a 및 R^3b은 헤테로고리 구조를 형성하기 위해, N, O, 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자와 함께 연결될 수 있고; 또는

Xaa₂ 및 Xaa₃는 함께 화학식 Vb의 아미노산 잔기로부터 선택될 수 있고:

여기에서 R^3g은 0 내지 3의 치환기를 나타내고, 각각 그러한 치환기는, 독립적으로, H, Cl, F, Br, NO₂, NH₂, CN; CF₃, OH, OR^3h 및 C₁-C₄　알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^3h은 C₁-C₄ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고

Xaa₄는 화학식 VIa-h의 아미노산 잔기이고:

여기에서 R^4a은 H, OH, CO₂R^4c, C(=O)-NH₂, 5-6 원의 헤테로아릴, C₁-C₁₀ 알킬, C₅-C₈ 사이클로알킬 C₁-C₁₀ 알킬, 및 C₅-C₈ 사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 부분으로 치환될 수 있는 C_1-C₈ 알킬, -(CH₂)_n4a-X^4a로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

n4a은 1 내지 2이고;

R^4b은 H 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^4c은 H, 및 C₁-C₃ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

X^4a은 OH, CO₂R^4d, NR^4eR^4f, SR^4g, 4-이미다조일, 4-하이드록시페닐이고;

R^4d, R^4e 및 R^4f 독립적으로 H, 및 C₁-C₃알킬로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^4g은 C₁-C₃알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

m4a, 및 m4b는 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고;

R^4h은 C₂-C₆알킬이거나; 또는

Xaa₃ 및 Xaa₄는 함께 화학식 VIb-h의 아미노산 잔기로부터 선택될 수 있고;

Xaa₅는 화학식 VII의 아미노산 잔기이고:

여기에서 R^5a은 (CH₂)_n5a-X^5a이고;

n5a는 1 내지 6이고;

X^5a은 H, NH₂, 및 C_4-7 아민을 포함하는 지방족 헤테로사이클릭 고리로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^5b은 H 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^5c은 H 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

여기에서 R^5c 및 R^5a은 4 내지 6 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하기 위해 결합할 수 있거나 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 구조를 형성하기 위해 N, O, 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자로 연결될 수 있고; 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리는 0 내지 3의 치환기를 가질 수 있고, 각각 그러한 치환기는, 독립적으로, OH, OR^5d, F, C₁-C₄ 알킬, -NHC(=NH)NH₂, 아릴 및 NR^5eR^5f로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^5d은 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알킬아릴로부터 선택되고;

R^5e은 H, C₁-C₄ 알킬, -C(=O)(CH₂)_n5b-X^5b, -CH₂(CH₂)_n5c-X^5b으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^5f은 H, C₁-C₄ 알킬, -CH₂(CH₂)_n5d-X^5c으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

n5b는 1, 2, 3, 및 4로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

n5c 및 n5d는 독립적으로 2, 3, 및 4로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

X^5b 및 X^5c은 독립적으로 H, NR^5gR^5h으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^5g 및 R^5h은 독립적으로 H, C₁-C₄ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

Xaa₆는 화학식 VIIIa-d의 아미노산 잔기이고:

여기에서 R^6a은 C₁-C₈ 알킬, 아릴 C₁-C₄ 알킬, C₄-C₇ 사이클로알킬 C₁-C₄알킬, C₁-C₄ 알킬 S(C₁-C₄알킬), 및 C₄-C₇사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기에서 상기 C₁-C₈ 알킬 및 C₄-C₇ 사이클로알킬은 OH, O(C₁-C₄ 알킬), S(C₁-C₄ 알킬), 및 NR^6dR^6e으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 부분으로 치환될 수 있고;

R^6b은 H이고;

R^6c은 H, 및 C₁-C₄ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^6d, 및 R^6e은, 독립적으로, H, 및 C₁-C₄ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

여기에서 R^6a 및 R^6c은 OH, C₁-C₄ 알킬, NH₂ 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 부분으로 치환될 수 있는 고리 구조를 형성할 수 있거나;

또는 R^6a 및 R^6c은 헤테로고리 구조를 형성하기 위해, N, O, 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 헤테로 원자로 연결될 수 있고; 또는

Xaa₅ 및 Xaa₆는 함께 화학식 VIIIe의 아미노산 잔기일 수 있고:

Xaa₇은 화학식 IXa-b의 아미노산 잔기이고:

여기에서 R^7a은 C₁-C₄ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, 2-씨엔일, (CH₂)_n7a-X^7a, 및 OH로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^7b은 H, 및 2-씨엔일이고;

R^7c은 H, 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^7d은 C_1-4 알킬이고;

n^7a은 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

X^7a은 2-씨엔일, C(=O)OR^7e, C(=O)NH₂, S(=O)₂OH, OS(=O)₂OH, B(OH)₂, P(=O)(OH)₂, 및 OP(=O)(OH)₂로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

여기에서 R^7e은 H, 및 C_1-4 알킬로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

Xaa₈은 화학식 Xa-g의 아미노산 잔기이고:

여기에서 R^8a은 (CH₂)_m8a-X^8a, 및 C₄-C₇ 질소를 포함하는 지방족 헤테로사이클릭 고리로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

m^8a = 1-5이고;

X^8a은 H, NH₂, 및 -NHC(=NH)NH₂로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^8b은 H 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^8c은 H, NH₂, 및 OH로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

Y^8a 은 CH(R^8d), 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^8d은 H, 아릴, 및 OH로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

Y^8b은 CH(R^8e), 및 NH으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^8e은 H, NH₂ 및 OH로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

Y^8c은 CH₂, 및 NR^8f으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^8f은 H, -C(=NH)NH₂, 및 -C(=O)CH₂NH₂로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나; 또는

Xaa₇ 및 Xaa₈은 함께 화학식 Xh의 아미노산 잔기일 수 있고:

Xaa₉은 직접 결합, 및 화학식 XIa-c의 아미노산 잔기로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,

여기에서 R^9a은 C₁-C₅ 알킬, 및 C₄-C₇ 사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^9b은 H, C₁-C₅ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

여기에서 R^9a 및 R^9b은 5-7 원의 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;

R^9c은 H, 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 또는

Xaa₈ 및 Xaa₉은 함께 화학식 XId의 아미노산 잔기일 수 있고:

Z는 H, OR^11a, NHR^11b, 종래의 α-아미노산, 비-종래의 α-아미노산, β-아미노산; 및 종래의 α-아미노산, 비-종래의 α-아미노산, 및 β-아미노산으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 2 내지 30의 아미노산으로 구성되는 펩티드로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

여기에서 R^11a 및 R^11b은 독립적으로 H, C₁-C₈ 알킬, C₄-C₈ 사이클로알킬, C₇-C₁₂ 바이사이클로알킬, C₇-C₁₂ 사이크로알킬아릴, C₁-C₄ 알킬 C₄-C₈ 사이클로알킬, 또는 화학식 XIIa-c의 잔기로 구성되는 그룹으로부터 선택된다:

여기에서 사용된 것처럼, 어구 "임의적으로 치환된"은 치환되지 않거나, 또는 특정한 구체화된 추가적인 부분으로 치환될 수 있다는 것을 의미하는 어구로 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들면, 어구 "NR^b4R^b5, OH, OR^b6, C₃-C₈ 사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 임의적으로 치환된 C₁-C₁₂ 알킬"은 비-치환된 또는 NR^b4R^b5, OH, OR^b6, C₃-C₈ 사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 부분으로 치환된 C-₁-C₁₂ 알킬 화합물 중 어느 하나를 의미한다. 화합물, 헥산은 치환되지 않은 C₆ 알킬 화합물로 여겨지는 반면, 화합물 3-헥사놀은 3번째 탄소원자에 OH 부분으로 치환된 C₆ 알킬 화합물이다.

본 발명의 특히 바람직한 NPR-B 길항제로서:

B는 R^b1-, 및 R^b2-C(O)-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^b1은 C₁-C₁₂ 알킬, 및 NR^b4R^b5으로 치환된 C₁-C₁₂ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^b2은 C₁-C₁₂ 알킬, 및 NR^b4R^b5으로 치환된 C₁-C₁₂ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^b4, 및 R^b5은, 독립적으로, H, 및 C₁-C₄ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,

Xaa₁은 직접 결합, 종래의 α-아미노산; 비-종래의 α-아미노산; β-아미노산; 또는 화학식 IIa, IIs, IIt, IIu, 및 IIv로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 잔기로 구성되는 그룹으로부터 선택된다:

R^1a은 H, 및 C₁-C₆ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^1b은 H, 임의적으로 OH, 임의적으로 OH가 치환된 하이드록시C₁-C₆ 알킬로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^1c은 H, 및 C₁-C₆ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^1a 및 R^1b은 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;

n¹ 은 0 내지 3이고;

Xaa₂는 화학식 IIIa 및 화학식 IIIb로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 아미노산 잔기이다:

여기에서

R^2a은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, C₁-C₂알킬 C₃-C₇ 사이클로알킬 및 아릴 C₁-C₂알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^2b 및 R^2c은 독립적으로, 하나 이상의 R^2b 및 R^2c이 H일 것을 조건으로 하는, H, 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^2d은 0 내지 3의 치환기를 나타내고, 각각 그러한 치환기는 독립적으로 H, Cl, F, Br, NO₂, NH₂, CN, CF₃, OH, OR^2e 및 C₁-C₄　알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^2a 및 R^2b 또는 R^2a 및 R^2c은 함께 헤테로 사이클릭 고리를 형성할 수 있고;

R^2e은 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

Xaa₃는 화학식 Va의 아미노산 잔기이다:

여기에서 R^3a은 H 및 C₁-C₄ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^3b은 H, 및 -(CH₂)_n3a-X^3a로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

n3a는 1 내지 5이고;

X^3a은 H, 및 NR^3cR^3d으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

n3b는 1 내지 4이고;

X^3b은 NR^3eR^3f, C₅-C₆ 헤테로아릴, C₄-C₇헤테로사이클릴, 및 -NHC(=N)NH₂로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^3e 및 R^3f은 독립적으로 H, 및 C₁-C₈ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,

여기에서 R^3e 및 R^3f은 고리 구조를 형성할 수 있고;

R^3a 및 R^3b은 고리 구조를 형성하기 위해 연결될 수 있고; 또는

R^3a 및 R^3b은 헤테로고리 구조를 형성하기 위해, N, O, 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자로 연결될 수 있고;

Xaa₄는 화학식 VIa의 아미노산 잔기이다:

여기에서 R^4a은 H, 및 C₁-C₈ 알킬, 및 OH, CO₂R^4c, C(=O)-NH₂, 5-6 원의 헤테로아릴, C₁-C₁₀ 알킬, C₅-C₈ 사이클로알킬 C₁-C₁₀ 알킬, 및 C₅-C₈ 사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 부분으로 치환된 C₁-C₈ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

n4a는 1 또는 2이고;

R^4b은 H 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

Xaa₅는 화학식 VII의 아미노산 잔기이다:

여기에서 R^5a은 (CH₂)_n5a-X^5a이고;

n5a는 1 내지 6이고;

X^5a은 H, NH₂, 및 C₄-C₇ 아민을 포함하는 지방족 헤테로사이클릭 고리로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^5b은 H 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^5c은 H 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

여기에서 R^5c 및 R^5a은 4 내지 6각의 헤테로사이클릭 고리를 형성하기 위해 결합할 수 있고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리는 0 내지 2의 치환기를 가질 수 있고, 각각 그러한 치환기는, 독립적으로, OH, OR^5d, F, C₁-C₄ 알킬, -NHC(=NH)NH₂, 아릴 및 NR^5eR^5f 으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^5d은 C₁-C₄ 알킬, 및 C₁-C₄ 알킬아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^5e은 H, C₁-C₄ 알킬, -C(=O)(CH₂)_n5b-X^5b, 및 -CH₂(CH₂)_n5c-X^5b으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^5f은 H, C₁-C₄ 알킬, 및 -CH₂(CH₂)_n5d-X^5c으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

n5b는 1, 2, 3, 및 4로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

X^5b 및 X^5c은 독립적으로 H, 및 NR^5gR^5h으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^5g 및 R^5h은 독립적으로 H, 및 C₁-C₄ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

Xaa₆는 화학식 VIIIa의 아미노산 잔기이다:

여기에서 R^6a은 C₁-C₈ 알킬, 아릴 C₁-C₄ 알킬 , C₄-C₇사이클로알킬 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알킬 S(C₁-C₄ 알킬), C₄-C₇ 사이클로알킬, OH, O(C₁-C₄ 알킬), 및 S(C₁-C₄ 알킬); 및 OH, O(C₁-C₄ 알킬), 및 S(C₁-C₄ 알킬)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 부분으로 치환된 C₄-C₇ 사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 부분으로 치환된 C₁-C₈　알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^6b은 H이고;

Xaa₇은 화학식 IXa의 아미노산 잔기이다:

여기에서 R^7a은 C₁-C₄ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, 2-씨엔일, 및 OH로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^7b은 H, 및 2-씨엔일이고;

R^7c은 H, 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

Xaa₈은 화학식 Xa의 아미노산 잔기이다:

여기에서 R^8a은 (CH₂)_m8a-X^8a이고;

m^8a = 1-5이고;

R^8b은 H 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

Xaa₉은 직접 결합, 및 화학식 XIa의 아미노산 잔기로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,

R^9b은 H, 및 C₁-C₅ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 또는

R^9a 및 R^9b은 5-7 원의 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;

R^9c은 H, 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

Z는 NHR^11b이고;

여기에서 R^11b은 H, C₁-C₈ 알킬, C₄-C₈ 사이클로알킬, C₇-C₁₂ 바이사이클로알킬, C₇-C₁₂ 사이클로알킬아릴, C₁-C₄ 알킬 C₄-C₈ 사이클로알킬, 화학식 XIIa의 잔기, 화학식 XIIb의 잔기, 및 화학식 XIIc의 잔기로 구성되는 그룹으로부터 선택된다:

본 발명의 더욱 바람직한 구체예로서, B는 R^b1-, 및 R^b2-C(O)-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

β-아미노산; 화학식 IIa의 잔기, 화학식 IIs의 잔기, 화학식 IIt의 잔기, 화학식 IIu의 잔기, 및 화학식 IIv의 잔기로 구성되는 그룹으로부터 선택되고

여기에서 R^1a은 H, 및 C₁-C₄ 알킬로부터 선택되고;

R^1b은 H, 임의적으로 OH로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 및 임의적으로 OH로 치환된 하이드록시 C₁-C₄ 알킬로부터 선택되고;

R^1c은 H, C₁-C₆ 알킬로부터 선택되고;

R^1a 및 R^1b은 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;

n¹은 0 , 1이고;

Xaa₂은 화학식 III의 아미노산 잔기이다:

여기에서

R^2a은 H, 메틸, 에틸, 프로필_,이소프로필, C₁-C₂ 알킬 C₃-C₇ 사이클로알킬 및 아릴 C₁-C₂ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^2b 및 R^2c은, 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 프로필; 및 하나 이상의 R^2b 및 R^2c은 H일 것을 조건으로 하는, 이소프로필로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^2d은 0 내지 3의 치환기를 나타내고, 각각 그러한 치환기는, 독립적으로, H, Cl, F, Br, CN, CF₃, OH, OR^2e 및 C₁-C₄　알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

Xaa₃는 화학식 Va의 아미노산 잔기이다:

R^3b은 H, 및 -(CH₂)_n3a-X^3a으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

n3a은 1 내지 5이고;

X^3a은 H, 및 NR^3cR^3d으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^3c 및 R^3d은 독립적으로 H, C₁-C₈ 알킬, 및 -(C=N)-NH₂로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

Xaa₄는 화학식 VIa의 아미노산 잔기이다:

여기에서 R^4a은 H, OH, 및 CO₂R^4c으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 부분으로 치환될 수 있는 C₁-C₈ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^4b은 H 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

Xaa₅는 화학식 VII의 아미노산 잔기이다:

여기에서 R^5a은 (CH₂)_n5a-X^5a이고;

n5a은 1 내지 6이고;

R^5b은 H 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^5c은 H 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

여기에서 R^5c 및 R^5a은 4 내지 6 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하기 위해 결합할 수 있고 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리는 0 내지 2의 치환기이고, 각각 그러한 치환기는 독립적으로 OH, F, C₁-C₄ 알킬, -NHC(=NH)NH₂, 아릴 및 NR^5eR^5f로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

n5b는 1, 2, 3, 및 4로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^5g 및 R^5h은 독립적으로 H, 및 C₁-C₄ 알킬으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고

Xaa₆는 화학식 VIIIa의 아미노산 잔기이다:

여기에서 R^6a은 C₁-C₈ 알킬, 아릴 C₁-C₄ 알킬 , C₄-C₇ 사이클로알킬 C₁-C₄알킬, 및 C₄-C₇사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기에서 상기 C₁-C₈ 알킬 및 C₄-C₇ 사이클로알킬은 OH, 및 O(C₁-C₄알킬)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 부분으로 치환될 수 있고;

R^6b은 H이고;

Xaa₇은 화학식 IX의 아미노산 잔기이다:

R^7b은 H, 및 2-씨엔일이고;

R^7c은 H, 밑 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

Xaa₈은 화학식 Xa의 아미노산 잔기이다:

여기에서 R^8a은 (CH₂)_m8a-X^8a이고;

m^8a = 1-5이고;

R^8b은 H 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^9b은 H, 및 C₁-C₅ 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R^9c은 H, 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

Z는 NHR^11b이고;

여기에서 R^11b은 H, C₁-C₈ 알킬, C₄-C₈ 사이클로알킬, C₇-C₁₂ 바이사이클로알킬, C₇-C₁₂ 사이클로알킬아릴, 및 C₁-C₄알밀 C₄-C₈ 사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 바람직한 신규한 NPR-B 길항제의 서열이 통상의 기술자에 의해 이해되도록, 여기에 전형적인 펩티드 서열 형식으로 제공된다. 예를 들면, 종래의 아미노산의 3-문자 부호, 또는 비-종래의 아미노산에 대한 약어는 특정한 아미노산 분자의 서열 내의 구체화된 위치에서 하이픈에 의해 다음 및/또는 이전 아미노산에 연결된 각각의 아미노산인, 특정한 아미노산의 존재를 나타낸다. 전형적으로 아미드 결합을 나타내는 하이픈은, 그것이 약어의 오른쪽에 위치할 때 아미노산의 1-카르복실 그룹으로부터 OH를 제거하고, 그것이 약어의 왼쪽에 위치할 때 아미노산의 2-아미노 그룹 (또는 2-아미노 그룹이 결핍되어있는 아미노산, 예를 들어, Bal의 경우 유일하게 존재하는 아미노그룹)으로부터 H를 제거한다. 두 개의 변형 모두 1개의 아미노산에 적용될 수 있다고 이해된다.

종래의 또는 비-종래의 아미노산의 곁가지에서 추가적인 작용기의 경우, 유일한 2-아미노 및/또는 1-카르복시 그룹은 펩티드 결합의 형성에 사용된다.

여기에 기술된 신규한 NPR-B 길항제의 C-말단은 OH, NH₂ 둘 중 하나의 첨가 또는 C-말단 아미노산의 약어의 오른쪽의 하이픈에 의해 분리되는 특정한 종결 아민에 대한 약어에 의해 명확한 형태를 보인다.

이 특정한 종결 아민은 그것에 적용하는 펩티드 전후관계, 예를 들면,

3791 = NH₂-CH2CH(CH₂-CH₃)- CH₂-CH₃

-3791 = NH-CH(CH₂-CH₃)- CH₂-CH₃

내에서 하이픈 및 그것의 구조에 관한 완전한 화학식 및 유사한 형식으로 표 2에서 제공된다.

여기에 기술된 신규한 펩티드의 N-말단은 H (유리 N-말단에 대한), 또는 특정한 종결 카르복실산, 또는 N-말단 아미노산 기호의 앞에 설폰산 또는 또 다른 종결 그룹에 대한 약어 둘 중 어느 하나를 첨가함으로써 명확한 형태를 보인다.

이 특정한 종결 카르복실산 또는, 설폰산 또는 알킬과 같은 다른 종결 그룹은 그것에 적용하는 펩티드 전후관계, 예를 들면,

Hex = 헥산산

Hex- = 헥사노일-

종래의 아미노산 및 몇몇 비-종래의 아미노산에 대하여, 첫 번째 문자가 C-알파-원자의 입체화학을 나타내는 곳에서 3-문자 부호가 사용되었다. 예를 들면, 대문자의 첫 번째 문자는 펩티드 서열 내에 아미노산의 L-형태가 존재한다는 것을 나타내는 반면, 소문자의 첫 번째 문자는 펩티드 서열 내에 대응하는 아미노산의 D-형태가 존재한다는 것을 나타낸다.

본 발명의 바람직한 구체예로서, 신규한 NPR-B 길항제는 제시된 표 3과 같은 서열을 갖는 8-13개의 아미노산 펩티드이다. 또한 바람직한 화합물의 길항 활성이 표 3에서 제공되고 다음의 형식에 의해 분류되었다:

활성 그룹 A에 대해 표준을 만족시키는지 측정하기 위해 각 화합물의 길항 활성을 첫 번째로 체크하였다. 만약 그것이 활성 그룹 A에 대해 표준을 만족시키지 않았다면, 그룹 B 표준에 대해 체크하였다. 만약 그것이 활성 그룹 A 또는 활성 그룹 B에 대해 표준을 만족시키지 않았다면, 그것을 최종적으로 그룹 C 표준에 대해 체크하였다. 만약 그것이 활성 그룹 C에 대해 표준을 만족시키지 않았다면, 그것을 표 3에 포함하지 않았다.

표 3의 모든 실시예는 적용되는 곳에서 3 문자 부호로 쓰여진 선형 펩티드이다. 비-종래의 아미노산 및 또 다른 화학적 부분에 대해 표 2에 나열된 약어를 사용하였다. 표 3에서 기록된 인 비트로(in vitro) 활성은 실시예 4에서 기술된 방법에 따라 수행된 실험의 결과이다.

본 발명의 NPR-B 길항제의 일 구체예로서, 화학식 1의 화합물에서:

B는 결합, Occ, Oct, Sbt, 1319, 1320, 및 5587로부터 선택될 것이고;

Xaa₁은 Gly, AR-201-49, AR-201-68, ala, abu, his, aze, pro, pip, thz, thi, asn, ser, His, Ala, Ser, Bal, Sni, Az3, 및 Gab로부터 선택될 것이고;

Xaa₂는 Phe, Pcf, Nmf, Pbf, Pff, Pmf, Eaa. Mcf, Thk, 및 Mtf로부터 선택될 것이고;

Xaa₃는 Gly, Aib, Ebc, 종래의 D-α-아미노산, 및 비-종래의 D-α-아미노산으로부터 선택될 것이고, 바람직하게는 Gly, Fhy, Apc, Egz, Aib, Ebc, ala, lys, lys(Me2), arg, leu, nle, ctb, abu, AR-385-12, Egg, ser, orn, orn(Me2), 및 dap(Me₂)로부터 선택될 것이고;

Xaa₄는 Leu, Nva, Nle, Hle, Npg, Cha, 및 Ala로부터 선택될 것이고;

Xaa₅는 Lys, Orn, Hly, Hpa, Dab, Arg, 임의의 전구 아미노산의 N(알킬) 유도체, Nmk, Hpr, Pro, Tfp, Apr, Eaz, Hyp, Tap, Tap(G), Tap(Bal), Tap(Et), Tap(Ae), Tap(Ap), Amp, Pip, 및 Chy로부터 선택될 것이고;

Xaa₆는 결합, Leu, Ile, Nml, Tap, Npg, SH-158, Dap(Me2), Cpg, Val, Tbg, Chg, Hle, Nle, 및 임의의 전구 아미노산의 N(알킬) 유도체로부터 선택될 것이고;

Xaa₇은 Asp, Val, BB725, BB727, Ser, Thr, 및 Cya로부터 선택될 것이고;

Xaa₈은 Arg, Nmr, Pro, Eaz, Pca, Orn, Fhz, Har, Nar, Cyr, Mmr, Dmr, Bmr, Opy, 및 임의의 전구 아미노산의 N(알킬) 유도체로부터 선택될 것이고;

Xaa₉은 Ile, Tbg, Deg, Egz, Aml, 1860, Che, Nmi, Leu, Val, Ecb, 및 Eca로부터 선택될 것이고;

Xaa₁₀은 결합, Ser 및 그의 N(알킬) 유도체로부터 선택될 것이다.

표 3: 본 발명에 따른 바람직한 화합물 및 인 비트로 어세이에서 그것의 길항 활성.

본 발명의 바람직한 NPR-B 길항제는 상기, 표 3에서 나타난 것과 같은, 활성 그룹 B 내의 그러한 펩티드이다. 본 발명의 가장 바람직한 NPR-B 길항제는 하기, 표 4에서 나타난 것과 같은, 활성 그룹 A 내의 그러한 펩티드이다.

표 4: 본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물 및 인 비트로 어세이에서 그것의 길항 활성.

B. 치료되는 및/또는 예방되는 질병

본 발명은 또한 다음 중 하나의 질병에 있어서, 여기에 기술된 것과 같은 하나 이상의 NPR-B 길항제를 포함하는 조성물의 치료적으로 유효량을 대상에 투여하는 것을 수반하는, 대상에 있어서 질병의 치료 또는 예방 방법에 대한 것이다. 대상은 인간, 영장류, 소, 말, 개, 고양이, 생쥐, 또는 쥐와 같은 포유류일 수 있다. 일 구체예로서, 대상은 인간이다.

1. 정의

"치료" 및 "치료함"은 질병 또는 건강과 관련된 상태의 치료상 이익을 얻을 목적으로 대상에 대한 약물의 투여 또는 적용 또는 대상에 대한 절차 또는 양식의 수행을 말한다. 이 출원을 통해 사용된 용어 "치료상 이익"은 그의 상태의 의학적 치료에 대하여 대상의 웰빙(well-being)을 촉진하거나 또는 강화하는 임의의 것을 말한다. 이것은 제한 없이, 질병의 징후 또는 증상의 빈도 또는 강도의 감소를 포함한다. 또한 치료상 이익은 녹내장을 갖는 대상 내에서 녹내장에 관련된 징후 또는 증상의 감소를 포함한다. 예를 들면, 녹내장 환자에게서 치료상 이익은 감염된 눈에서 시력 상실의 진행을 막거나, 또는 감염된 눈에서 시력 상실의 진행률을 늦추거나, 또는 시력의 개선을 얻는 것이다.

"질병" 또는 "건강과 관련된 상태"는 감염, 정신적 외상, 유전적 결함, 노화에 의한 신체적 기능의 저하 및/또는 환경적 스트레스와 같은, 임의의 원인에 따른 신체 일부분, 기관, 또는 시스템의 임의의 병적인 상태일 수 있다. 원인은 공지의 것 일수도 있고 아닐 수도 있다. 질병의 예는 녹내장, 망막증, 안구의 정신적 외상, 및 시신경 질환을 포함한다. 따라서, 통상의 기술자는 치료가 질병의 상태를 개선시킬 수 있지만, 질병을 완전히 치료할 수는 없다는 것을 인식한다.

용어 "예방" 및 "예방함"은 그것의 보통의 명료한 의미에 따라 "사전적으로 행하는 것" 또는 그러한 행위를 의미하는 것으로 여기에서 사용된다. 특정한 질병 또는 건강과 관련된 상태에 대한 명세서 내용에서, 그러한 용어는 질병 또는 건강과 관련된 상태의 시작을 막거나 최소화하기 위한 목적으로 제제, 약물, 또는 대상에 대한 치료약의 투여 또는 적용 또는 대상에 대한 절차 또는 양식의 수행하는 것을 말한다. 예를 들면, 녹내장이 발달할 위험에 처한 눈을 갖는 개인은 (고안압증을 갖는 개인과 같이) 녹내장의 징후 또는 증상의 시작을 막거나 최소화하기 위한 목적으로 여기에 제시된 것처럼 NPR-B 길항제로 치료될 수 있다 (즉, 녹내장의 예방). 일 구체예로서, 예방은 높은 안내압을 낮추는 것, 대상에게서 녹내장의 결과로서 발견할 수 있는 시신경 손상을 막는 것, 대상의 시력 상실률을 감소시키는 것, 또는 대상의 시력 상실을 멈추는 것과 관련된다. 대상은 적절한 예방 제제가 투여된 때 특정한 질병 또는 건강과 관련된 상태에서 벗어난 것으로 알려지거나 또는 추정되는 대상일 수 있다. 대상은, 예를 들면, 공지의 질병 또는 건강과 관련된 상태를 갖지 않은 대상일 수 있다 (즉, 건강한 대상). 또 다른 구체예로서, 대상은 과거에 치료된 이전의 질병을 가졌었고 현재 질병이 없는 것으로 알려지거나 또는 추정된다.

다른 질병이 특정용어 또는 일반용어 하에서 요약된다는 것은, 통상의 기술자가 이해하기 쉽다. 이러한 요약은 제한이 없고 각각의 질병은 그 자체로 볼 수 있으며 본 발명에 의한 화합물로 치료되거나 또는 예방될 수 있다.

2. 녹내장 및 고안압증

전세계적으로 녹내장은 실명의 두 번째 주요 원인이다 (Thylefors 및 Negrel 1994, Bull World Health Organ. 72:323-326). 전세계적으로 결합된 개방각녹내장 (OAG) 및 폐쇄각녹내장은 실명의 두 번째 주요 원인을 나타낸다 (Quigley 및 Broman, 2006 Br J Ophthalmol. 90:262-267). 폐쇄각녹내장은 아시아계 인구에서 더욱 흔한 반면 (Foster 등 2000, Arch Ophthalmol. 118:1105-11), 개방각녹내장은 흑인 환자에게서 더욱 흔하게 발견된다 (Leske 등 2007, Ophthalmic Epidemiol. 14:166-172). 녹내장은 질병이 지속되는 동안 시력 상실의 위험이 증가라는 점진적인 질병이다. 세계적인 노령화 인구를 감안하여, 이러한 실명 질환의 영향은 미래에 증가할 것으로 예상될 수 있다.

녹내장으로 불리는 질병 상태는 시신경의 회복 불가능한 손상에 기인한 시각기능의 영구적인 손상의 특징을 갖는 영구적인 시력 상실 질병의 패밀리이다. 더욱 구체적으로, 녹내장은 세포사멸 세포 죽음 및 시력 상실의 점진적인 증가가 뒤따르는 막 신경절 세포 (RGC) 기능의 손실을 일으키는 시신경 질환을 야기한다. 형태상으로 또는 기능적으로 구별되는 녹내장의 타입은 전형적으로 질병의 병적 진행의 중요한 위험 요소로 여겨지는, 높은 안내압 (IOP)의 특징을 갖는다. 높은 IOP를 야기하는 정상적인 수분의 유출의 방해는 녹내장 병리생리학에 필수적이다. 고안압증은 IOP가 높지만 no 분명한 시각기능의 상실은 발생하지 않는 상태이다; 이러한 환자는 녹내장과 관련한 시력 상실의 궁극적인 발달에 높은 위험이 있다고 여겨진다. 녹내장의 부문에서 일부 환자는 상대적으로 낮은 IOP를 갖는다. 또한 흔히 정상압 또는 저압 녹내장 환자로 불리는 이들은 IOP를 낮추고 조절하는 제제로부터 이익을 얻을 수 있다.

녹내장은 전형적으로 IOP의 변화, 시력 부문 결함 및/또는 시신경 원판에서 기저부 변화로 확인된다. 대부분 녹내장 환자에게서 발견되는, 높은 IOP는 섬유주대 (TM), 눈의 홍채-각막각에 위치한 수용성 체액 여과 조직의 형태학적 및 생화학적 변화의 결과이다. 녹내장이 진행됨에 따라, IOP 증가를 일으키는 정상적인 수용성 체액 유출을 방해하는 TM 세포의 손실 및 세포 외 생성물의 축적이 있다. 높은 IOP에 추가적으로, 유전적 결함과 같은, 또 다른 요소는 결국 ONH 방혈(cupping) 및 RGC 및 그것의 엑손의 손실을 일으키는 시신경유두(optic nerve head) (ONH)의 메카니즘의 왜곡(mechanical distortion)을 야기할 수 있다. 이 병적 진행의 정확한 메카니즘은 현재 알려진바 없다. 녹내장 진단을 받은 환자의 IOP를 적어도 20-30%까지 낮추는 것은 질병의 점진적인 악화를 50-60%까지 감소시킬 것이라 제시되었다 (Quigley 2005 Ophthalmology 112:1642-1643). 적절한 진단 및 치료 없이, 녹내장은 완전히 회복 불가능한 실명으로 진행할 수 있다.

처음에, 대부분의 개방각녹내장 환자는 수용성 액체 수출을 증가시키고/증가시키거나 수용성 액체 생성을 감소시키는 하나 이상의 광범위하게 다양한 국소적 안구 또는 구강 저압 약물치료, 또는 레이저 섬유주성형(laser trabeculoplasty) 및 여과 수술(filtration surgery)과 같은 수술 절차가 이루어진다. 원인과 상관없이, 높은 IOP를 나타내는 환자에게 현재 가능한 치료 식이요법은 전형적으로 소분자 IOP-저하제 화합물을 포함하는 한 개 또는 다수의 점안약 또는 정제를, 1일 1회 내지 1일 다수회, 국소적으로 적용하는 것을 포함한다. 또한, 생성되는 수용성 체액의 양을 감소시키는 정제를 1일 2회 내지 4회 제공받을 수 있다. 지정된 녹내장 약물치료는 전형적으로 콜린성 길항제, 아드레날린성 길항제, 베타 아드레날린성 차단제, 탄산탈수소효소억제물질 및 프로스타글란딘 아날로그를 포함한다. 비록 이들 약물치료의 수준은 IOP를 조절하는데 효과적이지만, 그들 각각은 특정 효능의 제한 및 부작용을 갖는다. 예를 들면, 베타 아드레날린성 차단제는 밤에 IOP를 낮추지 않고; 많은 녹내장 환자들은 특정한 약물 수준에 반응하지 않으며; 녹내장 환자의 대다수가 약물의 복합 사용이 요구된다. 추가적으로, 많은 약물이 통증, 가려움, 눈물, 결막 충혈, 이물감, 흐릿한 시력, 및 안통과 같은, 눈의 지역적 자극을 일으킨다. 일부는 가끔 전신적 부작용을 유발한다. 이러한 이유로, 신규하고 개선된 녹내장 약물치료에 대한 진정하고 계속적인 필요가 있다.

여기에서 사용된 것처럼, "녹내장" 및 "녹내장의 시신경 질환" 및 "녹내장의 망막증"은 교체될 수 있다. 녹내장은 망막 및 시신경 내 망막 신경절 세포의 회복 불가능한 손상에 기인한 영구적인 시각기능 상실의 특징을 갖는 질병을 말한다. 녹내장 및 관련된 시각기능 상실에 대한 주된 위험 요소는 안압을 증가시킨다. 원발성개방우각녹내장 (POAG), 폐쇄각녹내장, 및 선천적/후천적 녹내장을 포함하여, 여러 가지 타입의 녹내장이 있다.

여기에서 사용된 것과 같이, 용어 "안압" 또는 "IOP"는 눈 안쪽 내용물의 압력을 말한다. 정상적인 인간의 눈에서, IOP는 전형적으로 10 내지 21 mm Hg의 범위 내이다. IOP는 개인 간에 다양하고, 예를 들면, 그것은 해부학적 문제, 눈의 염증에 기인하거나, 약물치료의 부작용으로서 또는 유전적 요소에 기인하여 높아질 수 있다. "높은" 안내압은 현재 21 mm Hg 이상이라 여겨지고, 또한 녹내장의 발달에 대한 주된 위험 요소로 여겨진다.

그러나, 높은 IOP를 갖는 개인의 일부는 녹내장이 발달하지 않을 수 있고 고안압증을 갖는 것으로 여겨진다. 여기에서 사용된 것과 같이"고안압증"은 대상의 눈의 안내압이 정상보다 더 높아졌으나 시신경 및 시력 부문은 정상 범위인 상태를 말한다. 이러한 개인은 전형적으로 녹내장과 관련된 시각기능 상실의 발달을 허용할 수 있다. 여기에서 사용된 것과 같이, 용어 "허용할 수 있는", 또는 "감수성(susceptibility)"은 높은 안내압과 관련된 시신경 또는 망막 손상의 발달 위험에 있는 개인의 또는 대상을 말하다.

따라서, 본 발명은 여기에서 기술된 것과 같이 하나 이상의 NPR-B 길항제를 포함하는 조성물의 약학적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 수반하는 대상에 있어서 안과 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이고, 여기에서 안과 질환은 녹내장, 높은 안내압 또는 고안압증이다. 대상은 인간, 영장류, 소, 말, 개, 고양이, 생쥐, 또는 쥐와 같은 포유류일 수 있다. 일 구체예로서, 대상은 인간이다.

바람적인 측면에서, 본 발명의 NPR-B 길항제는 녹내장과 관련된 안내압을 낮춘다. 녹내장은 원발성개방우각녹내장, 폐쇄각녹내장, 정상압녹내장, 선천적 녹내장, 혈관신생성녹내장, 스테로이드-유도의 녹내장, 또는 안구의 정신적 외상에 관련된 녹내장 (예를 들면, 유령세포녹내장 또는 맥락막의 분리와 관련된 녹내장)과 같은, 녹내장의 임의의 타입일 수 있다.

또한 본 발명은 여기에서 기술된 NPR-B 길항제를 포함하는 조성물의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상의 안내압을 낮추는 방법에 관한 것이고, 여기에서 안내압은 낮아진다. 일 구체예로서, 대상은 인간이다. 예를 들면, 구체적인 구체예로서, 인간은 고안압증 또는 높은 IOP를 갖는 환자이다.

3. 당뇨병에서와 같이 CNP 결핍

당뇨병성신장증은 오랫동안에 걸친 진성 당뇨병의 결과인, 점진적인 신장 질병이다. 실험적 증거는 진성 당뇨병에서 나타나는 사구체 이상에서 나트륨이뇨 펩티드가 병리생리학적 역할을 한다는 것을 보여준다. 과발현은 당뇨병을 지닌 스트렙토조토신-유도의 (streptozotocin-induced) 생쥐 모델에서 당뇨병성신장증을 예방했다 (Makino 등 2006, Diabetologia . 49:2514-2524). 스트렙토조토신-유도의 당뇨병 쥐 모델로 이루어진 또 다른 연구에서, 심장의 CNP mRNA 농도가 2.6배 감소되었다 (Walther 등 2000, J Mol Endocrinol . 24:391-395). 비만이 아닌 당뇨병 생쥐, 당뇨병의 유전적 모델에서, 당뇨병 생쥐로부터 유래한 혈관사이세포는 NPR-C의 구성인 과발현을 보였다; 이것은 ANP 또는 CNP 처리에 대한 cGMP 생산의 감소된 반응과 관련되었다 (Ardaillou 등 1999, Kidney Int 55:1293-1302).

4. 혈관 평활근세포의 과증식(hyperproliferation) 상태

혈관 평활근세포 (VSMC)의 비정상적 성장은 많은 혈관 질병의 흔한 원인이다. vasoactive substances, including natriuretic peptides, seem to play a major role in this process성장 저해제 및 성장 촉진제 사이에 균형의 방해는 그 세포의 과증식을 일으키고, 나트륨이뇨펩티드를 포함하여, 혈관에 작용하는 물질은 이 과정에서 주된 역할을 하는 것으로 보인다. 초기 실험적 발견은 나타낸다 구아닐릴-사이클라제-연결된 나트륨이뇨 펩티드 수용체는 혈관 평활근세포 성장에 대한 나트륨이뇨 펩티드의 항-증식성 활성을 매개한다 (Hutchinson 등 1997, Cardiovasc Res. 35:158-167). 엑스 비보(ex vivo) 실험은 쥐 VSMC에서 CNP에 의한 성장의 직접적 저해를 보였다 (Furuya 등 1991, Biochem Biophys Res Commun . 177:927-931). 또한, 쥐 VSMC의 이동은 CNP에 의해 저해될 수 있다 (Ikeda 등 1997, Arterioscler Thromb Vasc Biol . 17:731-736). CNP 유전자 전달은 인 비보(in vivo) 에서 돼지 대퇴부 동맥의 VSMC 증식의 감소를 일으켰고, 효과는 CNP 펩티드 적용 보다 매우 우수하였다 (Pelisek 등 2006, J Gene Med . 8:835-844). 또 다른 보고에서, CNP 유전자 전달은 인 비보에서 돼지 관상동맥의 혈관의 리모델링(remodelling) 억제를 일으켰고 (Morishige 등 2000, J Am Coll Cardiol . 35:1040-1047), 따라서 VSMC의 과증식을 상쇄하기 위한 CNP 사용의 근거를 더욱 강화시켰다.

5. 심장의 병리학, 특히 심부전 및 심비대

상당한 증거는 심장혈관 질병, 및 특히 심부전에서 나트륨이뇨 펩티드에 대한 중심적인 병리학적 역할을 뒷받침한다. 이 증거에서 CNP에 초점을 맞추는 이익은 NPR-B의 변하지않는 반응성인 반면, NPR-A 활성은 이 상태에서 감소를 나타냈다 (Dickey 등 2007, Endocrinology. 148:3518-3522, Nakamura 등 1994, Circulation. 90:1210-1214). 혈장 CNP가 심부전 환자에게서 높다는 사실은 (Del Ry 등 2005, Eur J Heart Fail. 7:1145-1148, Del Ry 등 2007, Peptides. 28:1068-1073) 주변 맥관구조에서 보충적 혈관을 확장시키는 반응의 일부로서 해석된다 (Del Ry 등 2005, Eur J Heart Fail. 7:1145-1148, Wright 등 2004, Hypertension. 43:94-100). 심부전의 전통적인 치료는 심근 세포 손실 및 비대를 예방함으로써 심장의 기능을 뒷받침하는 것을 목표로 한다. CNP는 심근세포의 활력에 대한 긍정적인 영향을 통해 심장의 기능을 뒷받침할 수 있다 (Rosenkranz 등 2003, Cardiovasc Res. 57:515-522, Tokudome 등 2004, Endocrinology. 145:2131-2140). 또한, CNP는 심장의 섬유증을 감소시켰고 (Horio 등 2003, Endocrinology. 144:2279-2284), the effect being stronger than that by ANP 또는 BNP에 의한 그것보다 효과가 더 강했다. 개에 대한 연구의 결과는 CNP의 근육의 수축을 지배하는 잠재적인 영향을 보여주었고(Beaulieu 등 1997, Am J Physiol. 273:H1933-1940), 심부전을 치료하는 CNP의 잠재성을 뒷받침하였다.

심장 비대는 그 근섬유의 부피가 증가하는 것에 기인한, 기관의 확대이다. 실험적 증거는 CNP 심장 및 관상동맥순환에서 중요한 자가분비(autocrine) 및 측분비(paracrine) 기능을 나타낸다는 것을 암시한다 (D'Souza 등 2004, Pharmacol Ther. 101:113-129). 쥐에서 심근경색 후에 CNP의 인 비보 투여는 심장의 기능 및 약화된 심장의 리모델링(remodelling)을 개선한다는 것을 나타냈다 (Soeki 등 2005, J Am Coll Cardiol 45:608-616). 또 다른 최근 연구는 심근 세포 내의 형질전환 생쥐 과발현 CNP에서 실험적 심근경색 후에 CNP가 심근 세포의 반응성 비대를 감소할 수 있다는 것을 보여준다 (Wang 등 2007, Eur J Heart Fail. 9:548-557).

6. 심혈관의 병리학, 특히 죽상동맥경화증 , 고혈압, 내피의 기능장애 및 혈전증 증세

죽상동맥경화증은 동맥혈관 벽에서 만성적인 염증 반응이다. 인 비트로 증거는 맥관 평활근세포 확산 및 이동에서 CNP가 저해 역할을 갖는다는 것을 암시한다 (Furuya 등 1991, Biochem Biophys Res Commun. 177:927-931, Shinomiya 등 1994, Biochem Biophys Res Commun. 205:1051-1056). 타임-C 나트륨이뇨 펩티드는 인 비보에서 토끼 및 쥐의 손상된 동맥의 신내막(neointimal)이 두꺼워지는 것을 저해했다 (Furuya 등 1995, Ann N Y Acad Sci. 748:517-523, Ueno 등 1997, Circulation. 96:2272-2279). 쥐의 경우 죽상동맥경화증의 실험적 모델에서, CNP의 지역적 주입은 내피의 기능을 보호하고 보통 내피 손상의 결과인, 신내막이 두꺼워지는 것을 예방하는 결과를 낳았다 (Gaspari 등 2000, Clin Exp Pharmacol Physiol. 27:653-655).

폐고혈압은 폐동맥 시스템에서 높은 혈압이 특징적인, 점진적인 질병이다. 흔한 치료는 혈관확장제(vasodilatory) 기질의 사용이다. 아마도 VSMC와의 직접 상호작용 통해, 동맥을 이완시키는 CNP의 능력은 이전에 분리된 돼지 관상동맥에서 나타났다 (Marton 등 2005, Vascul Pharmacol. 43:207-212). 더욱 구체적으로, 증상이 시작된 후 CNP로 치료를 시작하여 3주 후 임에도 불구하고, CNP는 쥐에서 모노크로탈린(monocrotaline)-유도의 폐고혈압을 개선할 수 있었고 생존을 증가시켰다 (Itoh 등 2004, Am J Respir Crit Care Med. 170:1204-1211).

내피의 기능장애는 죽상동맥경화증 및 재협착(restenosis) 발달에 근본적인 역할을 한다. 죽상동맥경화증 또는 재협착 초기의 그것과 유사한 특징을 갖는 토끼 모델에서, 만성적인 주변동맥의(peri-arterial) ANP 또는 CNP의 투여는 내피의 기능장애 및 신내막의 발달을 예방했다 (Gaspari 등 2000, Clin Exp Pharmacol Physiol. 27:653-655, Barber 등 2005, J Vasc Res. 42:101-110).

혈전증 증세의 예방은 심장혈관 질병의 관리에 대단히 중요하다. CNP의 항-혈전성 효과는 잘 알려져 있다 (Ahluwalia 등 2004, Basic Res Cardiol. 99:83-89). 혈전 형성은 안티로거스(antilogous) 토끼 경정맥 정맥 접합에서 CNP의 존재 내에서 상당히 억제되었다 (Ohno 등 2002, Circulation. 105:1623-1626). 벌룬(balloon)-손상의 토끼 경동맥 모델에서 CNP는 아마도 유도성 NO 신타제의 발현을 강화함으로써 NO 생산을 증가시키는 것을 통해 항-혈전증 활성을 발휘하는 것을 나타냈다. (Qian 등 2002, Circ Res 91:1063-1069).

7. 동맥형성(Arteriogenesis)의 자극

동맥형성은 기능적 측부 동맥으로의 측부 동맥의 성장을 말하고, 세동맥 벽에 대한 전단 응력(shear stress)을 일으키는 높은 혈압, 및 높은 혈류와 연결되어 있다. 이러한 증세의 자극은 동맥 폐쇄 질병을 치료하는 전략을 나타낸다 (van Royen 등 2001, Cardiovasc Res. 49:543-553). 조기에 관상동맥의 측부 혈류에서 ANP의 이로운 효과를 나타냈다 (Kyriakides 등 1998, Clin Cardiol . 21:737-742).

8. 염증, 특히 염증 매개체, 예를 들면 TNF -알파, 다른 시토킨 또는 임의 종류의 염증 매개체의 감소

여러 가지 문헌은 염증 반응의 조절에서 CNP의 역할을 암시한다: 벌룬-손상의 토끼 경동맥 모델에서, CNP의 인 비보 발현은 염증 마커 ICAM-1의 발현을 낮추었고, 추정상 NO 발생의 강화를 통해 매크로파지(macrophage)의 침투를 감소시켰다 (Qian 등 2002, Circ Res 91:1063-1069). 또 다른 연구, 쥐 대동맥 평활근세포 인 비트로에서, CNP가 염증 시토킨 (인터류킨-1 및 종양 괴사 인자-α)에 의해 유도되는 iNOS의 전사 활성화 및 이로 인한 NO의 생산을 늘렸다 (Marumo 등 1995, Endocrinology. 136:2135-2142). 급성 실험적 심근염을 지닌 쥐에 CNP 주입은 CD68-양성 염증 세포 침투의 감소를 야기했고, 심근 및 체액의 단핵 백혈구 화학주성인자(chemoattractant) 단백질-1의 수준을 낮추었다 (Obata 등 2007, Biochem Biophys Res Commun . 356:60-66). P-선택의 발현을 선택적으로 약화시킴으로써, CNP는 생쥐에서 빠른, 가역성, 및 농도-의존성 방식으로 IL-1 또는 히스타민에 의해 유도된 백혈구 롤링(rolling)을 억제했다 (Scotland 등 2005, Proc Natl Acad Sci U S A. 102:14452-14457). 생쥐의 블레오마이신-유도의 폐 섬유증의 모델에서, CNP의 주입은 현저하게 기관지폐포(bronchoalveolar) 세척액 IL-1 수준을 감소시켰다 (Murakami 등 2004, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 287:L1172-1177).

9. 내피에 병리학적 백혈구 부착 및 조직으로 누출

높은 염기성 백혈구 활성화 (내피의 산화 질소 신타제 녹아웃(knockout) 생쥐) 또는 급성 염증 상태 (IL-1 또는 히스타민에 의해 유도된)를 갖는 동물인 생쥐 장간막 후모세관정맥 인 비보에서, CNP는 빠른, 가역성, 및 농도-의존성 방식으로 염기성 백혈구 롤링을 억제했다. CNP는 또한 혈소판-백혈구 상호작용을 저해할 수 있었다 (Scotland 등 2005, Proc Natl Acad Sci U S A. 102:14452-14457). 생쥐의 경우 블레오마이신-유도의 폐 섬유증 모델에서, 14일 동안 CNP의 주입은 폐포 및 사이의 영역으로 매크로파지가 침투하는 것을 상당히 저해하였다 (Murakami 등 2004, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol . 287:L1172-1177). CNP는 또한 ICAM-1과 같은 세포 부착 분자의 발현 (Qian 등 2002, Circ Res 91:1063-1069), 및 P-선택 (Scotland 등 2005, Proc Natl Acad Sci U S A. 102:14452-14457)을 낮추며 나아가 부착 분자 조절에서 그것의 역할을 더욱 강력하게 하는 것으로 알려져 있다.

10. 신장 질병, 특히 신부전증, 감소된 신장의 관류, 사구체 신염 및 신장 섬유증에 기인한 신부전

신장 생리학에서의 역할을 암시하는, 사구체 내 (Terada 등 1994, Am J Physiol. 267:F215-222, Lohe 등 1995, J Am Soc Nephrol. 6:1552-1558, Mattingly 등 1994, Kidney Int. 46:744-747, Dean 등 1994, Am J Physiol. 266:F491-496), 신장 세포 내 (Zhao 등 1994, Kidney Int. 46:717-725) 및 혈관사이세포 내 (Suga 등 1992, Hypertension. 19:762-765)에서 지역적 CNP 생산 및 CNP 수용체 발현은 이미 입증되었다. 여러 가지 상태에서 혈장 내 또는 요 내의 CNP 수준이 달라진다. 신장 증후군의 경우 혈장 및 요 내의 CNP가 증가하였고 (Cataliotti 등 2002, Am J Physiol Renal Physiol 283:F464-472), 신장의 장애를 갖는 간경변의 경우 요 내의 CNP가 증가하였으며 (Gulberg 등 2000, Gut. 47:852-857), 실험적 당뇨병의 경우 신장 및 요의 CNP 수준이 증가하였고 (Shin 등 1998, J Endocrinol. 158:35-42), 만성 신장 질병의 경우 NP 수준은 높았으나, 혈액투석 또는 이식 후에 감소하였다 (Horl 2005, J Investig Med 53:366-370).

신부전증, 및 신부전과 같은 징후에서 CNP를 사용하는 이익은, 도관 동맥에서 평활근의 이완 (Drewett 등 1995, J Biol Chem. 270:4668-4674, Madhani 등 2003, Br J Pharmacol. 139:1289-1296), 베노딜레이션(venodilation) (Chen and Burnett 1998, J Cardiovasc Pharmacol. 32 Suppl 3:S22-28, Wei 등 1993, J Clin Invest. 92:2048-2052), 및 수신증의 쥐 신장에서 나타나는 것과 같이, 사구체 내의 수입 및 수출 세관, 둘 다를 확장하는 (Endlich and Steinhausen 1997, Kidney Int. 52:202-207)하는 그것의 능력으로부터 온다.

사구체 신염과 같은 사구체 병증은 전형적으로 혈관사이세포 증식, 및 백혈구 침투와 관련되어 있다 (Buschhausen 등 2001, Cardiovasc Res. 51:463-469). ICAM-1의 하향조절을 통한 백혈구 침투에 대한 CNP의 저해 효과가 이미 나타났다 (Qian 등 2002, Circ Res 91:1063-1069, Buschhausen 등 2001, Cardiovasc Res. 51:463-469). 추가적으로, 모든 NP는 쥐 세포 인 비트로에서 혈관사이세포 대한 항증식성 효과를 보여준다 (Suganami 등 2001, J Am Soc Nephrol 12:2652-2663). 인 비보에서, 쥐의 혈관사이세포증식성 항-Thy 1.1 모델에서 CNP 주입은 사구체 신염을 매개하는 면역을 개선시켰다 (Canaan-Kuhl 등 1998, Kidney Int 53:1143-1151). 또 다른 연구에서 CNP는 사구체 혈관사이세포 증식, MCP-1 분비, 및 감소된 혈관사이세포로부터 콜라겐 IV 생산을 저해하였다 (Osawa 등 2000, Nephron. 86:467-472).

사구체 혈관사이세포의 증식에 대한 CNP의 저해 효과 (Suganami 등 2001, J Am Soc Nephrol 12:2652-2663, Canaan-Kuhl 등 1998, Kidney Int 53:1143-1151, Osawa 등 2000, Nephron . 86:467-472)는 신장 섬유증의 치료에서 그것의 용도를 암시한다.

11. 간 질병, 특히 간문맥 고혈압, 간의 간경변, 간의 복수, 간 섬유증 및 간신증후군

인간의 간 내에서 지역적 나트륨이뇨 펩티드 시스템에 대한 증거가 분석으로부터 나온다; BNP를 제외한, ANP 및 CNP와 함께, 모든 3개의 NPR에 대한 특정한 전사체, 이른바 NPR-A, NPR-B, 및 NPR-C가 측정될 수 있다 (Vollmar 등 1997, Gut. 40:145-150). 만성 간 질병을 앓는 동안, 간 섬유증 및 간문맥 고혈압의 발병에서 역할을 한다고 생각되는 간의 성상세포 (Friedman 1993, N Engl J Med. 328:1828-1835)는 근섬유아세포의 표현형을 얻고, 증식하며, 섬유증과 관련된 요소를 합성한다. 근섬유아세포의 간의 성상세포 내에서 CNP에 의한 NPR-B의 활성화는 성장 및 수축을 둘 다를 저해하는 것으로 나타났고 (Tao 등 1999, J Biol Chem. 274:23761-23769), 만성 간 질병 동안, CNP가 간 섬유증 및 관련된 간문맥 고혈압 둘 다에 대응할 수 있다는 것을 암시한다.

간의 간경변은 섬유질 흉터 조직에 의한 간 조직 대체의 특징을 갖는 만성 간 질병의 결과이다. 인간의 신장 및 요 내의 CNP의 존재는 (Mattingly 등 1994, Kidney Int. 46:744-747) 체액 및 전해액 항상성에서의 CNP의 역할 및 아마도 그에 따른 간의 간경변 환자의 신장 기능 방해에서의 역할을 암시한다. 손상된 신장의 기능을 갖는 간경변 환자의 요 내의 CNP는 증가한 반면, 혈장 수준은 정상이었다 (Gulberg 등 2000, Gut. 47:852-857). 간경변 환자의 경우, ANP 주입은 간문맥 흐름에 대한 간 내부 저항의 낮춤을 나타내는, 간문맥 압력을 감소시키고 간의 혈액 흐름을 증가시킨다 (Brenard 등 1992, J Hepatol. 14:347-356). 간경변 쥐에 대한 CNP의 약리적 투여량의 투여는 간문맥 압력 및 말초 혈관 저항을 상당히 감소시켰고, 심박출량을 증가시켰다 (Komeichi 등 1995, J Hepatol. 22:319-325).

많은 질환은 복수를 일으킬 수 있지만, 간경변이 가장 흔하다. 이런 이유로, 간의 간경변과 같은 질환의 치료는 결국 복수를 방지하는 것을 돕는 일일 것이다.

혈관확장 이론에 따르면, 간신증후군은 신장의 순환에 작용하는 혈관수축신경 시스템 효과의 결과이다. 혈관수축신경 시스템의 이러한 증가된 활성에 기인하여, 신장의 관류 및 사구체의 여과율은 현저하게 감소되는 반면, 관의 기능은 보존된다. 따라서 신장의 관류 및/또는 사구체의 여과율을 증가시키는 임의의 기질은 간신증후군에 대해 사용되는 것이 적합하다.

12. 폐 질병, 특히 폐 고혈압, 천식 및 폐 섬유증

CNP가 폐의 조직 내에서 지역적으로 합성되었고 따라서 기도 개방에 작용할 수 있을 것이라 나타났다 (Suga 등 1992, Circ Res. 71:34-39). 인 비트로에서 CNP는 배양된 대동맥의 평활근세포 내의 cGMP 생산에서 ANP보다 열 배 더 강했다.

폐 고혈압은 폐의 동맥 시스템 내의 높은 혈압이 특징인, 점진적인 질병이다. 흔한 치료는 혈관확장 기질의 사용이다. 분리된 돼지의 관상동맥에서 이미, 아마도 VSMC와 직접 상호작용을 통한, 동맥을 이완할 수 있는 능력을 나타냈다 (Marton 등 2005, Vascul Pharmacol. 43:207-212). 더욱 구체적으로, 증상이 시작된 후 CNP로 치료를 시작하여 3주 후 임에도 불구하고, CNP는 쥐에서 모노크로탈린-유도의 폐 고혈압을 개선할 수 있었고 생존을 증가시켰다 (Itoh 등 2004, Am J Respir Crit Care Med. 170:1204-1211).

난백 알부민-유도의 천식을 앓는 기니피그 모델에서 CNP는 투여량-의존 방식으로 기관지 수축 및 모세혈관 누출을 상당히 저해할 수 있었다 (Ohbayashi 등 1998, Eur J Pharmacol. 346:55-64). 천식 환자의 인 비보에서 Fluge 등은 정맥으로 들어가는 나트륨이뇨 펩티드의 투여량-의존 기관지 확장 특질을 증명할 수 있었다 (Fluge 등 1995, Regul Pept. 59:357-370).

생쥐에서 블레오마이신-유도의 폐 섬유증의 모델의 경우, CNP의 주입은 애슈크로프트(Ashcroft) 점수 및 폐 하이드록시프롤린 내용물의 큰 감소를 나타냄으로써 섬유증을 현저하게 약화시켰다 (Murakami 등 2004, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 287:L1172-1177). 폐 부분의 면역조직화학은 매크로파지의 폐포 및 사이영역으로의 침투를 상당히 감소시켰다. 폐의 섬유증 병변 내에서 Ki-67-양성 세포의 현저하게 감소된 숫자는 폐 섬유증에서 CNP의 항-증식성 효과의 개념을 더욱 뒷받침한다.

13. 남성 및 여성 생식력 문제, 특히 발기 부전, 남성 생식력 자극 및 여성 생식력 자극

음경 발기는 발기성 조직의 스펀지-같은 영역 중의 하나인, 해면체 평활근의 이완에 의존한다. 쥐 및 토끼 음경 막 내의 NPR-B의 존재는 등에 의해 나타났다 (Kim 등 1998, J Urol. 159:1741-1746). 또한 그들은 CNP가 이 조직에서 cGMP의 생산을 촉발할 수 있다는 것, 및 CNP가 그렇게 하는 것에 있어서 BNP 및 ANP보다 더욱 더 강하다는 것을 보여주었다. 또한 NPR-B는 인간의 음경해면체 내에 위치하는 것으로 나타났고; 해면체 근육으로 이루어진 기관 조(organ bath) 연구에서 0.1 nM 내지 1 μM의 CNP 농도에서 5% 내지 40% 평활근 이완을 일으킨다는 것을 발견하고 (Kuthe 등 2003, J Urol. 169:1918-1922); CNP 수준이 발기 부전의 존재, 강도, 지속기간과 관련된다는 것을 보여주는, 최근 연구에 의한 발기 부전에서의 CNP 역할을 더욱 뒷받침한다 (Vlachopoulos 등 2008, Eur Urol. in press).

남성 생식력을 자극하기 위한 CNP의 사용에 대한 근거는 그것의 고환의 혈액 공급, 생식세포 발달 및 정자 운동성의 조절, 및 음경 발기에서 그것의 역할에서의 잠재적인 기능에 기초한다 (상기 기술된 바와 같이). CNP는 여러 가지 종의 정액 혈장에서 발견되고 (Hosang and Scheit 1994, DNA Cell Biol. 13:409-417, Chrisman 등 1993, J Biol Chem. 268:3698-3703); 고환 내의 세정관에 인접하여 위치하는, 인간의 레이딕(Leydig) 세포는 CNP 및 NPR-B 수용체를 모두 포함한다 (Middendorff 등 1996, J Clin Endocrinol Metab. 81:4324-4328). CNP는 남자의 정계 정맥의 인 비보에서처럼 (Foresta 등 1991, J Clin Endocrinol Metab. 72:392-395), 정제된 생쥐 레이딕 세포의 인 비트로에서 테스토스테론 수준을 증가시킬 수 있었다 (Khurana and Pandey 1993, Endocrinology. 133:2141-2149). 테스토스테론은 정자형성의 개시, 진행 및 유지를 활성화하기 때문에, 따라서 CNP는 정자형성에서 즉각적인 영향력을 갖는다. 쥐의 경우 인 비보에서 나트륨이뇨 펩티드의 지역적 주사는 고환의 혈액 흐름에서 투여량-관련의 증가를 일으켰다 (Collin 등 1997, Int J Androl. 20:55-60).

수정, 임신 및 배아의 발달에서 CNP의 기능은 돼지의 정액의 혈장에 CNP의 검출 후 처음 제안되었다 (Chrisman 등 1993, J Biol Chem. 268:3698-3703). 또 다른 연구는 인간의 태반에서 NPR-A 및 -B 수용체의 발현 (Itoh 등 1994, Biochem Biophys Res Commun. 203:602-607), 및 쥐 난소 및 자궁에서 발정 주기에 의한 그것의 조절을 보여주었다 (Huang 등 1996, Am J Physiol. 271:H1565-1575, Dos Reis 등 1995, Endocrinology. 136:4247-4253, Noubani 등 2000, Endocrinology. 141:551-559). 생쥐의 경우, 자궁의 CNP mRNA 농도가 임신 기간 동안 증가했던 반면, 난자 내의 이것의 수준은 바-임신 대조군과 비교하여 낮아졌다 (Stepan 등 2001, Regul Pept. 102:9-13). 인간의 태반 및 및 자궁 근층에서 세 번째 임신 3개월에 임신 연령에 의존하지 않고 CNP가 발현된다. 자궁 내의 성장 지연이 있는 임신은 태반 및 자궁에서 인간의 생식 조직에서 펩티드의 기관-특이적 작용을 나타내는, 반대의 CNP 조절을 보였다 (Stepan 등 2002, Fetal Diagn Ther . 17:37-41). 이것은 NPR-B 녹아웃 생쥐를 연구함으로써 입증될 수 있었고; 암컷 생쥐는 발달을 위한 여성 번식관의 장애에 기인하여 생식력이 없었다 (Tamura 등 2004, Proc Natl Acad Sci U S A. 101:17300-17305).

14. 전자간증 및/또는 조기 출산

임신의 고혈압 질환인, 전자간증은 보통 상승된 혈압과 관련되고 임신의 약 2-8 %에 영향을 미친다. 태반에 불충분한 혈액 공급은 결국 모성 내피에 손상을 주는, 신장 및 간에 내피의 기능장애를 야기한다. 심한 전자간증에서 BNP 수준은 높고, 이것은 심실의 스트레스 및/또는 상태와 관련된 무증상의 심장의 기능장애를 반영할 수 있다 (Resnik 등 2005, Am J Obstet Gynecol . 193:450-454). 자궁 내의 성장 지연이 있는 임신 또는 전자간증은 정상 임신과 비교하여 태반에서의 감소 및 자궁 근층에서의 증가와 함께, 반대의 CNP 조절을 보인 반면 (Stepan 등 2002, Fetal Diagn Ther . 17:37-41), 모성 CNP 체액 수준은 변하지 않고; 이것은 CNP의 적용이 이익이 될 수 있다는 것을 암시하며, 이러한 병리생리학적 상태 하에서 인간의 생식 조직 내의 보충적이거나 또는 원인이 되는 펩티드의 기관-특이적 작용을 나타낼 수 있다.

15. 골 성장 방해, 특히 감소된 신장 (왜소증)

왜소증은 200개가 넘는 독립된 의학적 상태에 의해 야기될 수 있다. 그것의 수용체를 통해 작용하는, C-타입 나트륨이뇨 펩티드, NPR-B는 그것이 연골내골화를 자극함으로써 (Tamura 등 2004, Proc Natl Acad Sci U S A. 101:17300-17305, Miyazawa 등 2002, Endocrinology. 143:3604-3610), 종적인 골 성장에서 대단히 중요한 역할을 한다 (Olney 2006, Growth Horm IGF Res. 16 Suppl A:S6-14). 장골 기형(long bone abnormality) (lbab)이라 불리는, CNP 유전자 내의 자발적인 상염색체 열성 점돌연변이는 생쥐에서 심각한 왜소증을 야기한다 (Yoder 등 2008, Peptides. 29:1575-1581, Tsuji 등 2008, Biochem Biophys Res Commun . 376:186-190). 생쥐에서 CNP의 완전한 부재는 왜소증을 일으켰고 초기에 죽었다 (Chusho 등 2001, Proc Natl Acad Sci U S A. 98:4016-4021).

16. FGF -R (성장 인자 수용체 유래의 섬유아세포) 신호전달의 결함, 특히 FGF -R의 지나친 활성, 또는 CNP 또는 오스테오크린(osteocrin)의 결핍, 또는장골 성장판 내의 CNP 또는 오스테오크린의 감소된 수준

인 비트로 및 엑스 비보에서 연구는 CNP가 성장판 내에서 작용하는 것을 보여주었다. 증식하는 연골세포에 의해 주로 합성되는 CNP (Chusho 등 2001, Proc Natl Acad Sci U S A. 98:4016-4021)는, 지역적으로 더욱 증식을 자극하도록 작용한다. 대립하는 요소로서, FGF/FGFR-3 경로는 Erk MAP 키나제 경로의 활성화를 통해 연골내골화를 음성적으로 조절하고, 따라서 연골세포 증식 및 연골기질 생산을 저해하는 것으로 알려져 있다 (Krejci 등 2005, J Cell Sci. 118:5089-5100). 연골 내의 활성화된 섬유아세포 성장 인자 수용체 3을 갖는 연골형성부전의 생쥐 모델의 경우, 그들의 신호전달 경로의 직접 상호작용을 암시하며,연골세포 내의 표적의 CNP의 과발현은 왜소증을 상쇄한다 (Yasoda 등 2004, Nat Med. 10:80-86). 또한, Ozasa 등은 CNP가 연골형성부전의 치료에서 신규의 치료상 표적으로서 흥미로운 CNP/NPR-B 경로를 만드는, FGF에 의한 MAPK 캐스케이드(cascade)의 활성화에, 반대할 수 있다는 것을 발견했다 (Ozasa 등 2005, Bone. 36:1056-1064). 또한 CNP는 부분적으로 FGF2-유도의 발현에 반대하여, 여러 가지 매트릭스 메탈로프로티나제(metalloproteinase)를 유도하는 여러 가지 매트릭스-리모델링 분자를 방출하고 활성화한다. FGF 신호전달의 독립된, CNP는 매트릭스 생산의 상향조절을 자극했다 (Krejci 등 2005, J Cell Sci. 118:5089-5100).

오스테오크린은 골 성장을 조절하는 나트륨이뇨 펩티드 정리(clearance) 수용체 NPR-C의 특이적 리간드이다 (Thomas 등 2003, J Biol Chem. 278:50563-50571). NPR-C의 정리 기능을 막음으로써, 그것은 연골세포의 증식을 일으키는, CNP 수준의 지역적 증가를 야기한다 (Moffatt 등 2007, J Biol Chem. 282:36454-36462).

요약하면, 지나친 활성의 FGF 수용체에 대한 또는 CNP 또는 오스테오크린의 결핍 또는 감소된 수준에 대한 보상을 위해, CNP를 사용하는 강력한 근거가 있다.

17. 관절염, 특히 연골 조직의 퇴행성의 질병, 골관절염 및 연골 악화 및 정신적 외상의 연골 부상으로 인한 관절염

관절의 질병에 대한 치료 및/또는 예방에 대한 나트륨이뇨 펩티드의 용도에 대한 근거는 CNP가 골 성장, 특히 손상된 연골을 안정화시킬 수 있는, 연골 세포 외 매트릭스의 발생에 관여한다는 것의 관찰로부터 온다 (Chusho 등 2001, Proc Natl Acad Sci U S A. 98:4016-4021, Yasoda 등 2004, Nat Med. 10:80-86).

CNP 고갈은 성장판 내 증식성 및 비대성 연골세포층 모두가 감소된 폭의 유사한 조직학적 모습을 갖는, 연골형성부전의 골 내에서 관찰된 것과 같은, 손상된 골 성장의 결과를 나타냈다 (Chusho 등 2001, Proc Natl Acad Sci U S A. 98:4016-4021). 연골 내에 활성화된 섬유아세포 성장 인자 수용체 3을 갖는 연골형성부전 생쥐 모델의 경우 연골세포 내에서 CNP의 표적의 과발현은 왜소증에 반대한다. CNP는 글루코사미노글리칸 및 연골 콜라겐 (타입 II) 합성의 자극을 일으키는, FGF 신호전달의 MAPK 경로의 저해를 통해,성장판 내의 감소된 세포 외 매트릭스 합성을 수정했다 (Yasoda 등 2004, Nat Med. 10:80-86).

쥐 연골육종 연골세포에서, FGF2-매개의 성장 저지 후에, CNP는 MMP 유도의 저해를 매개하였고, 세포 외 매트릭스 합성을 자극하였으며 (Krejci 등 2005, J Cell Sci . 118:5089-5100, Ozasa 등 2005, Bone. 36:1056-1064), 두 효과는 연골 세포 외 매트릭스 내의 순 증가를 일으켰다 (Krejci 등 2005, J Cell Sci . 118:5089-5100).

18. 특히 엑스 비보의 경우에 환자에게 다시 세포를 이식하기에 충분한 세포 수까지의 연골세포 확대를 위한, 조직공학 및 연골 재발생

인 비보에서 연골의 재발생에 대해 이로운 특징으로, CNP는 연골세포 내의 글루코사미노글리칸 및 연골 콜라겐 (타입 II) 합성에 대한 자극 활성을 갖는다 (Krejci 등 2005, J Cell Sci . 118:5089-5100, Yasoda 등 2004, Nat Med . 10:80-86). 치료상 목적으로 개인으로부터 추출될 수 있는 세포의 제한된 수로부터 엑스 비보 조직을 생산하기 위해, 세포 증식의 자극을 갖는 것 또한 필수적이다. 핵심 문헌에서, Waldman 등은 높은-밀도 3D 배양에서 CNP의 낮은 투여량 (10 내지 100 pM)은 최고 투여량에서 세포질 내의 최고 43 %까지 증가한 연골세포 증식을 이끌어 냈음을 기록하였다. CNP의 더 높은 투여량 (10 nM)은 대부분 조직 세포질에 영향을 주지않고 매트릭스 퇴적을 자극했다 (Waldman 등 2008, Tissue Eng Part A. 14:441-448). 따라서 CNP는 인 비트로에서 연골 성장 기간 동안 연골세포 증식 및 ECM 퇴적 둘 다의 조절자로서 적합하다.

19. 특히 골 치유의 가속을 위한 또는 골 조직 재발생의 개선을 위한, 조직공학 및 골 재발생

골 성장의 중요한 조절자로서 NPR-B/CNP 시스템의 역할은 여러 가지 문헌에 의해 성립되었다: NPR-B 녹-아웃 생쥐는 감소된 골 성장을 보였고 (Tamura 등 2004, Proc Natl Acad Sci U S A. 101:17300-17305, Pfeifer 등 1996, Science. 274:2082-2086); 또한 CNP 유전자가 결실된 생쥐는 감소된 골 성장을 보였으며, 이러한 표현형은 연골세포 내의 CNP의 과발현에 의해 구조할 수 있었고 (Chusho 등 2001, Proc Natl Acad Sci U S A. 98:4016-4021); 생쥐에서 BNP의 과발현은 골의 과성장을 일으켰다 (Suda 등 1998, Proc Natl Acad Sci U S A. 95:2337-2342). 더욱 구체적으로, CNP는 연골세포 증식 및 매트릭스 형성을 촉진할 수 있었다 (Krejci 등 2005, J Cell Sci. 118:5089-5100, Ozasa 등 2005, Bone. 36:1056-1064). 태아상태의 생쥐 경골의 기관 배양을 사용하여, 인 비트로에서 연골내골화 모델의 경우, 종적 골 성장이 CNP에 의해 자극되었다 (Yasoda 등 1998, J Biol Chem. 273:11695-11700).

요약하면, 실험적 증거는 강하게 골 재발생 적용에서 CNP의 용도를 뒷받침한다.

20. 특히 뉴런의 "중추신경 기능"에서 CNP의 대체를 위한, 뉴런의(neuronal) 활성의 조절.

뇌간에서 NPR-C 수용체의 광범위한 분포는 뇌에 적용될 때 주변적인 효과의 다양성을 불러 일으키는 것을 나타내는 (Puurunen and Ruskoaho 1987, Eur J Pharmacol. 141:493-495, Bianciotti 등 2001, Regul Pept . 102:127-133), 나트륨이뇨 펩티드의 신경조절적(neuromodulatory) 효과에서의 NPR-C의 관여를 암시한다 (Abdelalim 등 2008, Neuroscience. 155:192-202). 마취된 쥐에서 나트륨이뇨 펩티드의 심방 뇌실 내의(intra-cerebroventricular) 투여는, 예를 들면, 미주신경 섬유 절제술에 의해 완전히 폐지된, 위산 분비의 자극을 일으키고 이는 미주 신경 관여를 암시한다 (Puurunen and Ruskoaho 1987, Eur J Pharmacol . 141:493-495). Sabbatini 등에 의한 2개의 연구에서, 쥐에서 CNP의 뇌실 내의 투여는 NPR-C 수용체 및 미주신경의-미주신경 반사작용의 활성화를 통해 투여량-의존성으로 외분비의 췌장 액의 생산량을 강화시켰고 (Sabbatini 등 2005, Eur J Pharmacol . 524:67-74, Sabbatini 등 2007, Eur J Pharmacol . 577:192-202), 따라서 내생 CNP의 효과를 모방하였다.

21. 종양 세포, 특히 신경교종 세포, 신경아 세포증 세포, 선암 세포, 유방, 췌장 및 전립선 내의 선암 세포, 흑색종 세포 및 신장의 상피성 암세포의 증식의 저해를 통한, 암

여러 가지 문헌은 다른 세포 타입의 범위에서 나타났던 것과 같이, CNP의 적용을 통해 종양 세포 증식에 영향을 줄 가능성을 암시하는, 종양 세포에 대한 나트륨이뇨 펩티드 수용체의 존재를 보여주었다.

초기 인 비트로에서 배양된 쥐의 신경교종 세포로부터의 데이터는 CNP에 의한 가장 강한 활성, 즉 cGMP 생산을 나타내는 그러한 세포에 대한 수용체의 존재를 증명하였다 (Eguchi 등 1992, Eur J Pharmacol. 225:79-82). 또 다른 세포계, AtT-20 뇌하수체 종양 세포계에서, 세포 표면에 존재하는 유일한 나트륨이뇨 수용체는 NPR-B 수용체였다. 이러한 AtT-20 세포 내의 cGMP 생산은 CNP에 의해 200배까지 자극되었다 (Gilkes 등 1994, Biochem J. 299 ( Pt 2):481-487).

웨스턴이뮤노블로팅(western immunoblotting)은 인간의 결장 선암 세포에서 NPR-A 및 NPR-C 수용체를 확인하였다. 이러한 세포에 1 mM ANP의 적용은 항-증식성 활성을 암시하며, 24시간 내에 세포 수에서 97 %까지 감소를 일으켰다 (Gower 등 2005, Int J Gastrointest Cancer. 36:77-87).

CNP는 100 μM에서 소세포폐암 세포의 수에서의 39% 감소를 일으켰다. 성장 저해의 메커니즘은 추정상 cGMP에 의해 부분적으로 매개되는, DNA 합성의 저해에 기초한다 (Vesely 등 2005, Eur J Clin Invest. 35:388-398).

또 다른 세포 타입, 신장의 상피성 암세포에서 또한 CNP는 농도 100 μM에서, 10 %까지 세포 수를 감소시켰다. 이러한 효과는 CNP로 치료한 후 3일 동안 발생하는 세포의 임의 증식 없이 지속되었다. 나트륨이뇨 펩티드 수용체의 모든 3개의 타입, NPR-A, NPR-B, 및 NPR-C가 신장의 암세포에서 확인되었다 (Vesely 등 2006, Eur J Clin Invest. 36:810-819).

22. 섬유증, 특히 폐 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 간 섬유증 또는 전신적 섬유증/경화증

다른 기관 시스템에서 섬유증 증세를 조사하는, 여러 가지 연구는 나트륨이뇨 펩티드, 특히 CNP의 적용은 질병의 진행에서 이로운 효과를 갖는다는 것을 보여주었다. 섬유아세포에서 CNP-매개의 cGMP 발생의 더욱 일반적인 효과는 미토겐-활성의 단백질 키나제 캐스케이드의 활성을 막는 것이고 (Chrisman and Garbers 1999, J Biol Chem. 274:4293-4299), 그것은 임의 종류의 섬유증, 특히 다기관의(multiorgan) 전신적 섬유증/경화증을 치료하기 위해 활용될 수 있었고; CNP로 단일 기관 섬유증의 치료는 다음의 데이터에 의해 뒷받침된다:

생쥐에서 블레오바이신-유도의 폐 섬유증의 모델의 경우, CNP의 주입은 폐포 및 사이의 영역으로 매크로파지의 침투를 저해하는 염증 IL-1β의 기관지폐포 세척액 수준을 현저하게 감소시켰고, 애슈크로프트 점수 및 폐 하이드록시프롤린 내용물의 큰 감소를 나타냄으로써, 섬유증을 현저하게 약화시켰다 (Murakami 등 2004, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 287:L1172-1177).

신장 섬유증에 관해, CNP가 사구체의 혈관사이세포의 증식을 저해하는 효과를 가졌다는 것이 기술되었다 (Suganami 등 2001, J Am Soc Nephrol 12:2652-2663, Canaan-Kuhl 등 1998, Kidney Int 53:1143-1151, Osawa 등 2000, Nephron. 86:467-472). 특히, 또한 CNP는 MCP-1 분비를 저해하였고, 사구체의 혈관사이세포로부터 콜라겐 IV 생산을 감소시켰다 (Osawa 등 2000, Nephron. 86:467-472).

사이의 섬유아세포의 증식 및 심장의 심실 내의 세포 외 매트릭스 구성요소의 생합성의 특징을 갖는, 심장 섬유증은 리모델링 과정의 결과이다. Soeki 등은 CNP의 적용이 심장의 기능을 개선하였고 쥐의 심근경색 후 리모델링으로부터 보호하였다는 것을 보여주었다 (Soeki 등 2005, J Am Coll Cardiol 45:608-616). 인 비트로의 경우, 심장의 섬유아세포에서, CNP는 섬유아세포의 증식 및 세포 외 매트릭스 생산의 억제효과를 가졌고, 효과는 ANP 또는 BNP에 의한 것보다 더 강했다 (Horio 등 2003, Endocrinology. 144:2279-2284).

만성 간 질병 기간 동안, 간 섬유증 및 간문맥 고혈압의 발병에 역할을 수행한다고 여겨지는 (Friedman 1993, N Engl J Med. 328:1828-1835), 간의 성상 세포는 근섬유아세포 표현형을 얻었고, 증식하였으며, 섬유증과 관련된 요소를 합성하였다. 근섬유아세포 간의 성상세포 내에서 CNP에 의한 NPR-B의 활성화는 만성 간 질병 기간 동안에 CNP가 섬유조직의 성장에 반대할 수 있다는 것을 암시하며, 성장 및 수축 둘 다를 저해하는 것을 나타냈다 (Tao 등 1999, J Biol Chem . 274:23761-23769).

C. 약학적 제조

본 발명의 다른 구체예는 적어도 하나 이상의 여기에 기술된 신규한 NPR-B 길항제를 포함하는, 약학적 조성물에 관한 것이고, 높은 IOP, 녹내장, 고안압증, 및/또는 망막의 신경절 세포 손실에 관련된 대상에서 질병의 치료 또는 예방에 관한 것이다.

1. 유효량

여기에서 사용된 것처럼, 용어 "유효량", 또는 "치료상 유효량"은 타입 B 나트륨이뇨 펩티드 수용체의 기능 및/또는 활성을 활성화할 제제의 양을 말한다. 여기에 기술된 신규한 NPR-B 길항제는 높은 IOP 또는 고안압증을 갖는 환자의 안내압을 낮추거나 또는 고안압증을 치료한다. 따라서, 유효량은 탐지할 수 있고 반복적으로, 상기 논의한 그러한 임의의 질병과 같은, 높은 안내압 또는 고안압증과 관련된 임의의 질병의 규모를 개선하고, 감소하고, 최소화하거나 또는 제한하기 위해 충분한 양이다.

치료 및/또는 예방 방법은 적어도 하나 이상의 본 발명의 NPR-B 길항제의 치료상 유효량을 포함하는 조성물의 유효량으로 개인을 치료하는 것과 연관될 것이다. 치료상 유효량은 보통, 질병의 징후 또는 증상의 감소에서 이익이 있다고 알려지거나 또는 추정되는 그 양으로써 기술된다. 본 발명의 구체예로서, 유효량은 보통 대상의 녹내장 및 시신경 또는 망막의 손상과 관련된 징후 또는 증상의 감소에서 이익이 있다고 알려지거나 또는 추정되는 그 양이다. 시각 기능을 안정화시키거나 또는 개선할 여기의 NPR-B 길항제로의 치료가 구상된다 (시력, 시야, 또는 보통의 기술자에게 알려진 다른 방법에 의해 측정됨으로써).

구체예로서, 대상에 투여될 수 있는NPR-B 길항제의 유효량은 약 1 마이크로그람/kg/체중 내지 약 500 마이크로그람/kg/체중 또는 그 이상 당 투여, 및 그로부터 추론할 수 있는 임의 범위의 투여량을 포함한다.

2. 조제

여기에 제시된 방법에 따라, NPR-B 길항제는 보통의 기술자에게 알려진 임의의 방식으로 조제될 수 있다. 여기에 제시된 조성물에서, NPR-B 길항제의 농도는 높은 안내압 및 고안압증과 관련된 안과 질병의 치료 및/또는 예방에 이익이 있는 보통의 기술자에게 알려지거나 또는 추정되는 임의의 농도일 수 있다.

대상에게 투여되는 본 발명의 조성물의 실제 투여량은 체중, 상태의 강도, 치료되는 질병의 타입, 이전의 또는 공존하는 치료상 개입, 환자의 특발성 질환 및 투여의 경로와 같은 물리적이고 생리학적인 인자에 의해 측정될 수 있다. 투여에 대한 책임이 있는 전문의는 임의의 증세에서, 개인의 대상에 대한 조성물 내의 활성 성분의 농도 및 적절한 투여량을 결정할 것이다.

제한 없는 일 구체예로서, 안과의 약학적 조성물은 예를 들면, 활성 성분의, 적어도 약 0.03% 무게 또는 부피를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예로서, 활성 성분은 유닛의 무게 또는 부피의 약 0.001% 내지 약 75% 사이, 또는 약 0.01% 내지 약 60% 사이, 및 그 안에서 추론할 수 있는 임의의 범위를 포함할 수 있다. 더욱 특정한 구체예로서, 약학적 조성물은 활성 성분의, 약 0.03% 내지 약 2.0% 사이의 무게 또는 부피를 포함할 수 있다. 더욱 특정한 구체예로서, 조성물은 활성 성분의, 약 0.05% 내지 약 1.5% 사이의 무게 또는 부피를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예로서, 조성물은 활성 성분의, 약 0.05% 내지 약 1.2% 사이의 무게 또는 부피를 포함할 수 있다.

투여량은 치료상 이익이 있다고 알려지거나 또는 추정되는 약학적 조성물의 임의의 양일 수 있다. 예를 들면, 투여량은 약 1 마이크로그람/kg/체중 내지 약 500 마이크로그람/kg/체중 또는 그 이상 당 투여, 및 그로부터 추론할 수 있는 임의 범위의 투여량을 포함한다. 투여량은 원하는 치료상 효과를 달성하기 위해 보통의 기술자에 의해 결정된 필요한 한 반복될 수 있다. 예를 들면, 투여량은 1회, 2회, 3회 등등 반복될 수 있다. 구체예로서, 투여량은 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 또는 더 자주 투여된다. 또 다른 구체예로서, 투여량은 격일로, 1주 2회, 1달 1회, 또는 더 긴 간격으로 투여된다.

본 발명의 일 구체예로서, 여기에 개시된 조성물은 하나 이상의 NPR-B 길항제를 포함할 수 있다. 통상의 기술자는 하나 이상의 치료상 제제를 포함하는 약학적 조성물의 제조 및 투여가 익숙할 것이다. 구체예로서, 조성물은 NPR-B 길항제가 아닌 하나 이상의 추가적인 치료상 제제를 포함한다.

NPR-B 길항제에 추가적으로, 본 발명의 조성물은 임의적으로 하나 이상의 첨가제를 포함한다. 약학적 조성물에 사용되는 첨가제는 보통 캐리어(carrier), 강장제, 방부제, 킬레이트 시약, 완충화제, 계면활성제 및 산화방지제를 포함하지만, 이에 한하지 않는다.

통상의 기술자는 본 발명의 조성물이 성분의 임의 수의 조합을 포함할 수 있다는 것을 인식할 것이다 (예를 들면, 활성 제제, 폴리머, 첨가제, 등). 또한 이러한 성분의 농도는 다양할 수 있다는 것이 고려된다. 비-제한적인 측면에서, 조성물에서 각 성분의 퍼센티지는 총 조성물의 무게 또는 부피에 의해 계산될 수 있다. 보통의 기술자는 농도는 주어진 조성물 내 성분의 첨가, 치환, 및/또는 제거에 따라 다양할 수 있다는 것을 이해할 수 있다.

본 발명의 구체예로서, NPR-B 길항제의 특정한 양이 여기에 기술된 조성물을 통해 투여된다.

구절 "약학적으로 허용되는 캐리어"는 기술분야에 알려져 있고, 예를 들면, 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 액체 또는 고체 충전제와 같은, 비히클(vehicle), 임의의 보충제 또는 조성물, 또는 그것의 구성요소를, 하나의 기관, 또는 신체의 일부로부터, 또 다른 기관, 또는 신체의 일부로 나르거나 또는 수송하는데 관여하는 희석제, 첨가제, 용매 또는 압축 물질을 말한다. 각각의 캐리어는 보충제의 다른 성분과 호환되고 환자에게 해롭지 않다는 뜻에서 "허용되어"야 한다.

임의의 다양한 캐리어는 본 발명의 조제에서 사용될 수 있고 물, 0.5 내지 5% 비독성 수용성 폴림머를 포함하는 C1-7-알카놀, 식물유 또는 광유와 같은 물 및 물-혼화성 용매의 혼합물, 젤라틴, 알긴산염, 펙틴, 트라가칸트 검, 카라야 검, 크산탄 검, 카라기닌, 한천 및 아카시아, 녹말 아세테이트 및 하이드록시프로필 녹말과 같은 녹말 유도체와 같은 천연물, 및 또한 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 바람직하게는 교차-연결된 폴리아크릴산, 그 폴리머의 혼합물과 같은 다른 합성물을 포함한다. 캐리어의 농도는 전형적으로, 활성 성분의 1 내지 100000배 농도이다.

적합한 강장제는 만니톨, 소듐 클로라이드, 글리세린. 소르비톨 및 그와 같은 것을 포함한다. 적합한 방부제는 p-하이드록시 벤조산 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조도데시늄 브로마이드, 폴리쿼터늄-1 및 그와 같은 것을 포함한다. 적합한 킬레이트 시약은 소듐 에데테이트 및 그와 같은 것을 포함한다. 적합한 완충제는 포스페이트, 보레이트, 시트레이트, 아세테이트 및 그와 같은 것을 포함한다. 적합한 계면활성제는 비록 폴리소르베이트, 폴리에톡실레이트 피마자 유 유도체 및 옥시에틸레이트화된 4차 옥틸페놀 포름알데하이드 폴리머 (티록사폴)와 같은 비이온성 계면활성제가 바람직하지만, 이온성 및 비이온성 계면활성제를 포함한다. 적합한 산화방지제는 아황산염, 아스코르베이트, BHA 및 BHT를 포함한다. 본 발명의 조성물은 임의적으로 추가적인 활성 성분을 포함한다.

일 구체예로서, 조성물은 포유류의 눈에 적용,예를 들면, 안과적 투여에 적합하다. 조제물은 용액, 현탁액, 젤, 또는 연고일 수 있다.

바람직한 측면에서, NPR-B 길항제를 포함하는 조성물은 드롭(drop) 형태의 수용액으로 눈에 대한 국소적 적용을 위해 조제될 것이다. 용어 "수용성"은 전형적으로 수용성 조성물을 나타내고 여기에서 캐리어는 물 무게의 >50%, 더욱 바람직하게는 >75% 및 특히 >90%의 정도이다. 이 드롭은 단일 투여량 앰플(ampoule)로부터 전달될 것이고, 그것은 바람직하게는 살균될 수 있고 따라서 조제물의 세균발육저지 또는 살세균 구성성분을 불필요하게 할 수 있다. 그 대신에, 드롭은 멀티-투여량 병 용기로부터 전달될 수 있고, 그것은 바람직하게는 기술분야에 알려진 장치와 같은, 그것이 전달될 때 조제물로부터 방부제를 추출하는 장치를 포함할 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명의 구성요소는 농축된 젤 또는 눈꺼풀 밑에 위치한 분해할 수 있는 삽입물을 형성하는 유사한 비히클로서 눈에 전달될 수 있다.

또한 본 발명의 조성물은 눈에 투여하면 젤로 상 전이를 하는 용액으로서 조제될 수 있다.

하나 이상의 NPR-B 길항제에 추가하여, 본 발명의 조성물은 첨가제로서 다른 성분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 완충제, 방부제 (방부제 부속물을 포함하여), 비-이온성 강장제, 계면활성제, 용해제, 안정화제, 안정-강화 제제, 폴리머, 진정제, pH-조정 제제 및/또는 윤활제를 포함할 수 있다.

눈에 대한 국소적 조제물을 위해, 조제물은 증발 및/또는 질병에 의해 야기되는 눈물의 임의 고장성을 방지하기 위해 바람직하게는 등장성, 또는 약간 저장성이다. 본 발명의 조성물은 보통 220-320 mOsm/kg의 범위에서 삼투질 농도를 갖고, 바람직하게는 235-260 mOsm/kg 범위에서 삼투질 농도를 갖는다. 본 발명의 조성물은 5-9, 바람직하게는 6.5-7.5, 및 가장 바람직하게는 6.9-7.4의 범위의 pH를 갖는다.

여기에 기술된 조제물은 하나 이상의 방부제를 포함할 수 있다. 방부제의 예는 벤즈 알코늄 클로라이드 또는 벤족소늄 클로라이드와 같은, 4차 암노늄 화합물을 포함한다. 방부제의 다른 예는 예를 들면, 티오메르살, 페닐머큐릭 니트레이트, 페닐머큐릭 아세테이트 또는 페닐머큐릭 보레이트, 소듐 퍼보레이트, 소듐 클로라이트와 같은 티오살리사이클산 알킬-머큐리 염, 예를 들면, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤과 같은 파라벤, 예를 들면, 클로로뷰탄올, 벤질 알콜 또는 페닐 에탄올과 같은 알콜, 예를 들면, 클로로헥시딘 또는 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 소듐 퍼보레이트, 또는 소르브산과 같은 구아니딘 유도체를 포함한다.

일 구체예로서, NPR-B 길항제는 하나 이상의 눈물 대체물인 조성물로 조제된다. 다양한 눈물 대체물은 기술분야에 알려져 있고: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 에틸렌 글리콜과 같은, 모노머릭 폴리올; 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리머릭 폴리올; 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시 메틸셀룰로스 소듐 및 하이드록시 프로필셀룰로스와 같은 셀룰로스 에스테르; 덱스트란 70과 같은 덱스트란; 젤라틴과 같은 수용성 단백질; 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 및 프로비돈과 같은, 비닐 폴리머; 및 카르보머 934P, 카르보머 941, 카르보머 940 및 카르보머 974P와 같은, 카르보머를 포함하지만, 이에 한하지 않는다. 본 발명의 조제물은 콘택트 렌즈 또는 다른 안과의 제품과 함께 사용될 수 있다.

일 구체예로서, 여기에 제시된 조성물은 0.5-10 cps, 바람직하게는 0.5-5 cps, 및 가장 바람직하게는 1-2 cps의 점도를 갖는다. 이 상대적으로 낮은 점도는 제품이 편안하고, 흐려짐을 야기하지 않고, 제조, 이동 및 충전 작동이 쉽게 이루어질 수 있음을 보장한다.

3. 투여의 경로

본 발명의 조성물의 투여는 보통의 기술자에게 알려진 방법에 의할 수 있지만, 지역적 투여가 바람직하다. 국소적, 결막 밑, 눈 주위, 눈 뒤, 건주하(subtenon), 전방 내, 유리체 내(intravitreal), 안 내, 망막 밑, 공막 부근(juxtascleral) 및 맥락막 위(suprachoroidal) 투여를 포함하여 눈에 대한 모든 지역적 경로가 사용될 수 있음이 고려된다. 전신적 또는 비경구의 투여는 실현 가능할 수 있고, 정맥 내, 피하, 근육 내 및 구두 전달을 포함하며, 이에 한하지 않는다. 투여의 가장 바람직한 방법은 용액 또는 현탁액의 정맥 내 또는 건주 하 주사, 또는 생분해성(bioerodible) 또는 비-생분해성 장치의 유리체 내 또는 건주하 설치, 또는 용액 또는 현탁액의 국소적 안구 투여에 의해, 또는 젤 조제물의 뒷 쪽 공막 부근의 투여일 것이다.

보통의 기술자는, 본 개시의 측면에서, 여기에 개시된 구체예의 명백한 변형은 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것을 인정할 것이다. 여기에 개시된 구체예 모두는 본 개시의 측면에서 과도한 실험 없이 이루어지고 실행가능할 수 있다. 개시 및 그의 동등한 구체예에 본 발명의 전체적인 범위가 시작된다. 상세한 설명은 권리범위인 본 발명의 전체적인 보호범위를 과도하게 좁혀서 해석해서는 안된다.

본 발명일 일 구체예를 보이고 기술되었지만, 수많은 변형 및 대체적인 구체예가 보통의 기술자에게 존재하게 될 것이다. 따라서, 본 발명은 그것의 사상 또는 필수적 특징에서 벗어남 없이 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다. 기술된 구체예는 모든 면에서 단지 예시된 대로 제한 없이 고려된다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 내용에 의하기보다 종속항에 의해 나타냈다. 청구항의 의미 및 동등한 범위 내에서 이루어지는 청구항의 모든 변화는 그 범위 내에 포함될 것이다. 또한, 모든 출판물, 특허, 및 여기에 언급된 적용은 그 전체가 나타내진 것처럼 여기에 참고문헌으로 병합된다.

D. 치료의 제 2 형태

본 발명의 일 구체예로서, 대상은 특정한 눈 질병의 치료 또는 예방에 관한 하나 이상의 치료의 제 2 형태를 받고 있다.

본 발명의 NPR-B 길항제-포함의 안과 조성물은 또 다른 제제 또는 치료상 방법과 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 NPR-B 길항제-포함의 조성물의 인간 대상에게 투여는 녹내장, 높은 안내압, 또는, 고혈압에 대한 다른 치료요법과 함께 선행하거나, 뒤따르거나, 또는 동시에 이루어질 수 있다. 구체예로서, NPR-B 길항제는 치료요법의 제 2 형태로서 동일한 조성물 내에서 조제된다. 다른 구체예로서, NPR-B 길항제는 치료요법의 제 2 형태와 분리되어 조제된다. 보통의 기술자는 질병을 가진 대상에 대한 약리적 치료요법의 하나 이상의 형태를 투여하기 위한 계획서에 익숙할 것이고, 동일한 조성물 내에서 약리적 치료요법의 하나 이상의 조제 방법에 익숙할 것이다.

제 2 치료상 제제의 예는: 티몰올, 베탁솔올, 레보베탁솔올, 카르테올올을 포함하는 베타-차단제, 필로카르핀, 카르보닉 언히드라제 저해제, 프로스타글란딘, 세레토닌제, 무스카린제, 도파민 길항제를 포함하는 동공 축소제, 아프라클로니딘 및 브리모니딘을 포함하는 아드레날린 길항제와 같은, 항-녹내장 제제; 항-혈관형성 제제; 시프로플록사신과 같은 퀴놀론, 및 토브라마이신 및 젠타미신과 같은 아미노글리코시드를 포함하는 항-전염성 제제; 수프로펜, 디클로페낙, 케토로락, 리멕소론 및 테트라하이드로코르티솔과 같은 비-스테로이드 및 스테로이드 항-염증 제제; 신경 성장 인자 (NGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF), 뇌-유도의 신경영양 인자 (BDNF), 섬모 신경영양 인자 (CNTF)와 같은, 성장 인자; 면역억제 제제; 및 올로파타딘을 포함하는 항-알레르기 제제를 포함하나, 이에 한하지 않는다. 올로파타딘 조제에 관련된 정보는 여기에 구체적으로 참고문헌으로 병합된, 각각의 미국 특허 제6,995,186호, 미국 특허출원공보 제2005/0158387호, 및 미국 특허출원공보 제2003/0055102호에서 찾아볼 수 있다. 안과의 약물은 티몰올 말레에이트, 브리모니딘 타르트레이트 또는 소듐 디클로페낙과 같은, 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다.

제 2 치료상 제제의 다른 예는 수용체 티로신 키나제 (RTK) 저해제를 포함한다. 예시적인 RTK 저해제는 둘 다 여기에 구체적으로 참고문헌으로 병합된 미국 특허출원공보 제2006/0189608호, 및 미국 특허 제7,297,709호에 기술되어 있다. 바람직한 구체예로서, 수용체 티로신 키나제 저해제는 N-[4-[3-아미노-1H-인다졸-4-일]페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)요소이다.

또 다른 구체예로서, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 아날로그이다. 예를 들면, 프로스타글란딘 아날로그는 라타노프로스트, 비마토프로스트, 우노프로스톤 또는 트라보프로스트일 수 있다.

일 구체예로서, 제 2 치료상 제제는 스테로이드이다. 예를 들면, 스테로이드는 글루코코르티코이드, 프로제스틴, 미네랄오코르티토이드, 또는 코르티코스테로이드일 수 있다. 예시적인 코르티코스테로이드느 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니손, 트리암시놀론, 플루오로메탈론, 덱사메타손, 메드리손, 베타메타손, 로테프레드놀, 플루오시놀론, 플루메타손, 또는 모메타손을 포함한다. 스테로이드의 또 다른 예는 테스토스테론, 메틸테스토스테론, 또는 다나졸과 같은 안드로젠을 포함한다. 또한 제 2 치료상 제제는 may be a 글루코코르티코이드 코르티센과 같은, 전형적인 글루코코르티코이드 부작용이 전혀 없다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 바람직한 코르티센은 아네코르타브 아세테이트 및 아네코르타브 데사세테이트를 포함한다. 종종 스테로이드는 에스테르, 아세탈, 또는 케탈 프로드러그(prodrug)로서 투여되고, 그 중 많은 것이 비수용성이다. 제 2 치료상 제제는 단일 질병의 치료 또는 예방에 관한 것일 수 있고, 또는 2 이상의 질병의 치료 또는 예방에 관한 것일 수 있다.

약리적 제제에 추가적으로, NPR-B 길항제의 투여와의 조합으로 수술 절차가 수행될 수 있다. 이러한 수술 절차의 하나로 레이저 섬유주성형 또는 섬유주절제가 포함될 수 있다. 레이저 섬유주성형에서, 레이저로부터의 에너지는 섬유주대 내의 수많은 인접하지 않은 스팟(spot)에 적용된다. It is believed that the 레이저 에너지는 섬유주 세포의 대사를 자극하고, 세포 외의 물질을 변화시킨다 한다고 여겨진다.

또 다른 수술 절차는 여과 수술을 포함할 수 있다. 여과 수술로, 각에 인접한 공막 내에 구멍이 만들어진다. 이 구멍은 대체적인 경로를 통해 수용성 액체가 눈을 이탈하도록 한다. 가장 흔하게 수행되는 여과 절차는 섬유주절제이다. 섬유주절제에서, 결막 절개가 이루어지고, 결막은 공막을 덮고 있는 투명한 조직이다. 결막이 한쪽으로 옮겨지고, 연곽에서 공막을 노출한다. 부분적 두께 공막 덮개가 만들어지고 각막으로 절반-두께가 절개된다. 앞쪽의 챔버(chamber)는 공막 덮개 아래로 보내지고 깊은 공막 및/또는 섬유주대 부분이 제거된다. 공막 덮개는 느슨하게 부위에 다시 꿰매어 진다. 결막 절개는 단단히 마감처리된다. 수술 후, 수용성 액체는 구멍을 통과하고, 공막 덮개 아래는 일부 저항을 제공하고 증가된 공간 내에 수포(bleb)라고 불리는 결막 아래를 수집한다. 그 다음 액체는 결막 내의 혈관을 통해 흡수되거나 또는 결막을 가로질러 눈물막(tear film)으로 횡단한다.

E. 실시예

다음의 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 증명하기 위해 포함된다.

실시예의 개시된 기술은 본 발명의 실시에서 잘 작용하기 위해 발명자에 의해 발견된 기술로 다음에 나타난다는 것이 보통의 기술자로부터 인정되어야 한다. 따라서 그것의 실시를 위한 바람직한 유형을 이루는 것으로 여겨질 수 있다. 그러나, 보통의 기술자는, 본 개시의 측면에서, 많은 변화가 개시된 특정한 구체예로서 이루어질 수 있고 본 발명의 사상과 범위에서 벗어남 없이 그와 같은 또는 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있다는 것을 인정해야한다.

실시예 1

물질 및 방법

보통의 방법처럼 물질 및 방법은 다음의 실시예에 의해서 더욱 분명하게 나타난다:

용매:

용매는 더욱 정제함 없이 특정한 양을 사용하였다.

아세토니트릴 (경사도 등급, J.T. Baker); 디클로로메탄 (합성을 위한, VWR); 디에틸에테르 (합성을 위한, VWR); N,N-디메틸포름아미드 (LAB, VWR); 디옥세인 (합성을 위한, Aldrich); 메타놀 (합성을 위한, VWR).

물: Milli-Q Plus, Millipore, 탈염.

시약:

사용된 시약은 Advanced ChemTech (Bamberg, Germany), Sigma-Aldrich-Fluka (Deisenhofen, Germany), Bachem (Heidelberg, Germany), J.T. Baker (Phillipsburg, USA), Iris Biotech (Marktredwitz, Germany), Lancaster (Griesheim, Germany), VWR (Darmstadt, Germany), NeoMPS (Strasbourg, France), Novabiochem (Bad Soden, Germany, from 2003 on Merck Biosciences, Darmstadt, Germany) und Acros (Geel, Belgium, distributor Fisher Scientific GmbH, Schwerte, Germany), Peptech (Cambridge, MA, USA), Synthetech (Albany, OR, USA), Pharmacore (High Point, NC, USA), Anaspec (San Jose, CA, USA)부터 구매하였고 추가 정제 없이 특정한 양을 사용하였다.

고체상 합성을 위한 빌딩 블럭으로서 또는 고체상을 합성하는 동안 상업적으로 이용가능한 아미노산의 유도체화로써 비-상업적으로 이용가능한 비-종래의 아미노산을 표준 계획서에 따라 제조하였다.

다르게 진술하지 않는다면, 농도는 부피 퍼센트로서 주어진다.

본 발명에 따른 펩티드의 분석:

펩티드의 분석을 분석적 HPLC 방법에 뒤이어 ESI-MS 또는 MALDI-MS 검출 둘 중 어느 하나를 수행하였다. 분석적 크로마토그래피를 위해 Hewlett Packard 1100-시스템을 ESI-MS (Finnigan LCQ 이온 트랩 질량 분광계)와 함께 사용했다. 헬륨을 이온 트랩(trap) 내에서 충돌 기체로 사용했다. 크로마토그래피 분리를 위해 30 ℃에서 RP-18-칼럼(column) (Vydac (Merck)을 사용했다. 이중 경사도를 모든 크로마토그람에 대하여 적용하였다 (5-95% B, 선형, A: 물 내의 0.1% TFA 및 B: CH₃CN 내의 0.1% TFA). UV 검출은 λ= 220 nm였다.

HPLC/MS 수단에 의한 분석을 95:5 내지 5:95 (A: 물 내의 0.1% TFA 및 B: 아세토니트릴 내의 0.1% TFA) 선형 경사도를 사용하여 수행하였고, RP 칼럼은 회사 Phenomenex 또는 Waters (Typ Luna C-18, 3 mm, 2.00 x 50 mm, 대칭 C18 칼럼 MV Kit, 5 μM, 4.6 x 250 mm, 각각) 제품이었고; ESI-MS 측정을 위해 질량 분광계 ThermoFinnigan Advantage 및/또는 LCQ Classic (둘다 이온트랩)을 사용하였다. ESI 이온화를 위해 헬륨이 충돌 기체로서 이온 트랩 안에 제공되었다. MALDI-MS 분석의 경우 Applied Biosystems Voyager RP MALDI 질량 분광계를 내부의 눈금 매트릭스로서 α-시아노-4-하이드록시신남산과 함께 사용하였다.

분취용 HPLC와 함께 펩티드의 정제:

분취용 HPLC 분리를 다음의 경사 용매와 함께 Varian PLRP-S (10 μM, 100 Å) 칼럼 (150 x 25 mm 또는 150 x 50 mm)을 사용하여 수행하였다: A: H₂O 내의 0.05% TFA 및 B: CH₃CN 내의0.05% TFA

실시예 2

펩티드의 합성

선형 펩티드를 Fmoc-tBu-전략을 사용하여 합성하였다. 합성은 수동으로 폴리프로필렌 주사기 내에서 또는 자동 합성기 (Syro from Multisyntech, Witten 또는 Sophas from Zinsser-Analytic, Frankfurt) 둘 중 하나를 통해 수행하였다.

C-말단 카르복실산을 갖는 펩티드의 제조를 위해, C-말단 아미노산을 트리클로라이드 레진 (약 100 mg 레진; 반응성 그룹 약 1.5 mmol/g의 로딩; 2시간 동안 CH₂Cl₂ DCM 내에서 0.8 당량 Fmoc-아미노산 및 3.0 당량 DIPEA으로 커플링; 제 1 아미노산 약 0.2-0.4 mmol/g의 로딩) 또는 Wang 레진 (100-200 mg 레진; 반응성 그룹 약 0.6 mmol/g의 로딩; DMF 내의 NMI에서 3시간 동안 4 당량 Fmoc-아미노산, 4 당량 DIC 및 3 당량으로 커플링; 제 1 아미노산 약 0.2-0.6 mmol/g의 로딩) 둘 중 하나에 부착하였다.

C-말단 카르복실릭 아미드를 나르는 펩티드의 제조를 위해, 제 1 아미노산을 Fmoc-Rink 아미드 레진의 Fmoc 탈보호 (ca. 100 mg 레진, ca. 0.5 mmol/g 로딩; DMF 내에서 20분간 20% 피레리딘과 함께 Fmoc 탈보호) 및 그 다음의 Fmoc 아미노산의 커플링 (5 당량 Fmoc 아미노산과 반응; NMP 내에서 30-60분 동안 5 당량 HBTU 또는 5 당량 HATU 및 10 당량 DIPEA 그리고 이 단계를 임의적으로 반복하였다)을 통해 레진에 부착하였다.

제 1 아미노산의 커플링 후에, 필요에 따라, 탈 보호 및 coupling of the 대응하는 Fmoc 아미노산 또는 카르복실산의 커플링으로 구성되는, 단계의 반복되는 서열을 통해 펩티드 합성을 하였다. Fmoc 탈보호를 위해 20분 동안 DMF 내에서 레진을 20% 피페리딘으로 처리하였다. 아미노산의 커플링은 30-60분 동안 DMF 내에서 아미노산 5 당량, HBTU 5 당량 또는 HATU 5 당량 및 DIPEA 10 당량의 반응을 통해 수행하였다. 각각의 커플링 단계는 임의적으로 반복하였다.

N-말단 아세틸 그룹의 생산을 위해, 레진에 부착된 N-말단 유리 펩티드를 20분 동안 DMF 내에서 아세트산 언하이드라이드 10% 및 20% DIPEA 용액과 함께 배양하였다. N-말단 설포닐 그룹의 생산을 위해, 레진에 부착된 N-말단 유리 펩티드를 30분 동안 DMF 또는 DCM 내에서 대응하는 설포닐 클로라이드 2 당량 및 DIPEA 4 당량 용액과 함께 배양하였고 이러한 처리는 한번 반복하였다.

레진으로부터 펩티드의 분열 및 그것의 곁사슬 보호 그룹을 위해, 95% TFA, 2.5% H₂O, 2.5% TIPS 또는 유사한 용액의 혼합물을 첨가하였다. 최종적으로 회전 증발기를 사용한 TFA의 증발에 의하거나 또는 0 ℃에서 메틸-^t부틸-에테르로 보조되는 침전에 의해 미가공의 펩티드를 분리하였다.

실시예 3

안정하게 형질감염된 세포 내에서 사이클릭 GMP의 NPR-A 유도의 생산

NPR 활성에 대한 화합물의 특이성을 평가하기 위해, NPR-A로 형질감염된 인간의 293-T 세포 (Potter and Garbers 1992, J Biol Chem. 267:14531-14534)를 자극 실험에 사용하였다.

이러한 상동의(homogenous) 어세이에서, 세포를 테스트 화합물로 현탁액 내에서 자극하였고 EC50 값으로부터 계산한, 사이클릭 GMP (cGMP)의 생산을 측정하였다. 자연적으로 발생한 NPR-A의 리간드를 ANP와 비교하여 테스트된 화합물의 활성화 값을 계산하게 하는, 세포의 최고 cGMP 생산을 측정하기 위해 ANP를 내부 대조로서 사용한다.

세포의 제조: NPR-A 형질감염된 293-T 세포를 포스페이트 완충의 살린 (PBS)으로 한번 씻어내고 비 효소적 세포 분리용액 (Sigma-Aldrich) 3㎖를 첨가함으로써 75 cm² 조직 배양 플라스크로부터 분리하였고 실온에서 10분 동안 배양한다. 분리된 세포를 20㎖ PBS에서 채취하고 실온에서 200xg에서 10분 동안 원심분리한다. 세포를 1 mM IBMX (배지)로 보충된 DMEM/Ham's F12 혼합 내에서 재침전 하고 1.25x10⁵ 세포/㎖의 밀도로 조정하고 실온에서 15분 동안 배양한다.

세포의 자극: 세포 20 ㎕ (2.5x10³ 세포)를 96 웰 백색 광학 바닥 조직배양 플레이트 (Nunc, Germany)의 각각의 웰(well)에 첨가하고, 화합물 희석액 10 ㎕를 첨가하고 세포를 실온에서 25분 동안 자극한다. 자극은 세포용해 완충액 (cGMP 어세이 키트 내에 포함된 시약) 20 ㎕의 첨가로 멈춘다.

cGMP의 측정: 제조자의 지시에 따라 HitHunter^TM cGMP 어세이 키트 (DiscoveRX)를 사용하여 세포 내에서 생산된 cGMP의 양을 측정한다.

화합물의 희석: EC₅₀측정을 위해, 복제 웰을 10 mM DMSO 화합물 스톡 용액의 계열 희석액으로 자극한다. IBMX (1 mM)로 보충된 배지 내에서 희석액을 제조한다. 어세이에서 최종 화합물 농도는 45 μM 내지 20 nM 범위 내이다. 내부의 표준 화합물 ANP를 5 μM 내지 310 pM의 범위의 농도에서 사용하였다.

실시예 4

인간의 녹내장 섬유주대 세포 ( GTM - 3)에서 사이클릭 GMP의 NPR-B 유도의 생산

NPR-B를 활성화하기 위한 화합물의 효능을 내생적으로 GTM-3 세포를 발현하는 NPR-B를 사용하여 작용적 어세이로 측정하였다 (Pang, Shade 등 1994). 이러한 어세이로 사이클릭 GMP (cGMP)의 투여량 의존의 생산을 측정하고 EC₅₀ 값을 계산한다. NPR-B에 대한 자연 발생 리간드, 즉 CNP를 세포의 최대 cGMP 생산을 측정하기 위해 내부의 대조로서 사용하고, 그것은 CNP와 비교하여 테스트된 화합물의 활성화 값을 계산하도록 한다.

세포의 제조: 96 웰 백색 광학 바닥 조직배양 플레이트 (Nunc, Germany) 내에서 젠타마이신 (0.056 mg/㎖)으로 보충된 Dulbecco's MEM (DMEM, Biochrom) 내에 1.5x10⁵ 세포/웰을 심고 18시간 동안 10 % CO₂로 습기가 있는 대기 중에 배양한다.

세포의 자극: 세포 배양 배지를 흡입하고 각각의 웰을 200 ㎕ DMEM/Ham's F12 = 배지 (Gibco)로 씻는다. 그 다음, 1.5 mM IBMX (3-이소부틸-1-메틸-잔틴, 시그마)로 보충된 200 ㎕ 배지를 각각의 웰에 첨가하고 15분 동안 실온에서 배양한다. 화합물 희석액 25 ㎕를 처가하고 세포를 15분 동안 실온에서 자극한다. 자극은 배지의 요구 및 세포용해 완충액 (GMP 어세이 키트 내에 포함된 시약) 20 ㎕의 첨가로 멈춘다.

화합물의 희석: EC₅₀측정을 위해, 복제 웰을 10 mM DMSO 화합물 스톡 용액의 계열 희석액으로 자극한다. IBMX (1.5 mM)로 보충된 배지 내에서 희석액을 제조한다. 최종 화합물 농도는 45 μM 내지 20 nM 범위 내이다. 높은 활성 화합물, 예를 들면, CNP 를 5 μM 내지 6nM의 범위의 농도에서 자극을 위해 사용한다.

실시예 5

토끼에서 효능

테스트 아이템 조제물 단일 30 ㎕ 드롭을 토끼 눈에 투여하였다 (n = 8 내지 10). 단지 투여에 앞서, 각각 눈의 0시에서 안내압 (IOP)을 평가하였고, 투여 후 4시간까지 시간마다 다시 평가하였다. 0시에서 처리 전 IOP 읽기 및 처리 후 읽기 사이의 차이에 기초하여, 주어진 조제물의 효능을 측정하였다. 15% 보다 더 큰 IOP에서의 최고 감소 퍼센트를 "+"기호에 의해 기록하였다. 15% 보다 더 작은 최고 IOP 감소는 "-"기호로 나타냈다.

상기 기술된 어세이에서 본 발명의 신규한 화합물로 얻어진 결과를 하기 표 5로 제공한다:

여기에 개시되고 청구된 모든 방법은 본 개시의 측면에서 지나친 실험 없이 이루어지고 실시될 수 있다. 본 발명의 방법은 바람직한 구체예의 관점에서 기술되었으나, 본 발명의 개념, 사상, 및 범위로부터 벗어남 없이 여기에 기술된 방법에 변형이 적용될 수 있다는 것은 보통의 기술자에게 분명할 것이다. 더욱 구체적으로, 화학적으로 및 생리학적으로 모두와 관련된 특정한 제제는 동일하거나 또는 유사한 결과가 달성되는한 여기에 기술된 제제로 대체될 수 있다는 것이 분명할 것이다. 보통의 기술자에게 분명한 모든 그러한 유사한 대체물 및 변형은 하기 청구항에 의해 정의된 것과 같이 본 발명의 사상, 범위, 및 개념 내로 여겨진다.

여기에 언급한 모든 참고문헌은, 그것이 제공하는 예시적인 절차 또는 여기에 나타낸 그것에 대한 보충적인 자세한 설명의 범위에 대하여, 구체적으로 참고문헌으로서 여기에 병합된다.

SEQUENCE LISTING <110> Alcon Research Ltd Osterkamp, Frank Hawlisch, Heiko Hummel, Gerd Knaute, Tobias Reimer, Ulf Reineke, Ulrich Simon, Bernadett Richter, Uwe Specker, Edgar Woischnik, Markus Hellberg, Mark R <120> Novel NPR-B Agonists <130> 3576 US <160> 603 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> DISULFID <222> (7)..(23) <400> 1 Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Gly 1 5 10 15 Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr 20 25 <210> 2 <211> 32 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> DISULFID <222> (10)..(26) <400> 2 Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp 1 5 10 15 Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His 20 25 30 <210> 3 <211> 22 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> DISULFID <222> (6)..(22) <400> 3 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 1 5 10 15 Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 <210> 4 <211> 32 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Thr Ala Pro Arg Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met 1 5 10 15 Asp Arg Ile Gly Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr 20 25 30 <210> 5 <211> 151 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Met Ser Ser Phe Ser Thr Thr Thr Val Ser Phe Leu Leu Leu Leu Ala 1 5 10 15 Phe Gln Leu Leu Gly Gln Thr Arg Ala Asn Pro Met Tyr Asn Ala Val 20 25 30 Ser Asn Ala Asp Leu Met Asp Phe Lys Asn Leu Leu Asp His Leu Glu 35 40 45 Glu Lys Met Pro Leu Glu Asp Glu Val Val Pro Pro Gln Val Leu Ser 50 55 60 Glu Pro Asn Glu Glu Ala Gly Ala Ala Leu Ser Pro Leu Pro Glu Val 65 70 75 80 Pro Pro Trp Thr Gly Glu Val Ser Pro Ala Gln Arg Asp Gly Gly Ala 85 90 95 Leu Gly Arg Gly Pro Trp Asp Ser Ser Asp Arg Ser Ala Leu Leu Lys 100 105 110 Ser Lys Leu Arg Ala Leu Leu Thr Ala Pro Arg Ser Leu Arg Arg Ser 115 120 125 Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Gly Ala Gln Ser Gly Leu 130 135 140 Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr 145 150 <210> 6 <211> 126 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Asn Pro Met Tyr Asn Ala Val Ser Asn Ala Asp Leu Met Asp Phe Lys 1 5 10 15 Asn Leu Leu Asp His Leu Glu Glu Lys Met Pro Leu Glu Asp Glu Val 20 25 30 Val Pro Pro Gln Val Leu Ser Glu Pro Asn Glu Glu Ala Gly Ala Ala 35 40 45 Leu Ser Pro Leu Pro Glu Val Pro Pro Trp Thr Gly Glu Val Ser Pro 50 55 60 Ala Gln Arg Asp Gly Gly Ala Leu Gly Arg Gly Pro Trp Asp Ser Ser 65 70 75 80 Asp Arg Ser Ala Leu Leu Lys Ser Lys Leu Arg Ala Leu Leu Thr Ala 85 90 95 Pro Arg Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg 100 105 110 Ile Gly Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr 115 120 125 <210> 7 <211> 30 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Asn Pro Met Tyr Asn Ala Val Ser Asn Ala Asp Leu Met Asp Phe Lys 1 5 10 15 Asn Leu Leu Asp His Leu Glu Glu Lys Met Pro Leu Glu Asp 20 25 30 <210> 8 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Glu Val Val Pro Pro Gln Val Leu Ser Glu Pro Asn Glu Glu Ala Gly 1 5 10 15 Ala Ala Leu Ser Pro Leu Pro Glu Val Pro Pro Trp Thr Gly Glu Val 20 25 30 Ser Pro Ala Gln Arg 35 <210> 9 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Ser Ser Asp Arg Ser Ala Leu Leu Lys Ser Lys Leu Arg Ala Leu Leu 1 5 10 15 Thr Ala Pro Arg 20 <210> 10 <211> 134 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Met Asp Pro Gln Thr Ala Pro Ser Arg Ala Leu Leu Leu Leu Leu Phe 1 5 10 15 Leu His Leu Ala Phe Leu Gly Gly Arg Ser His Pro Leu Gly Ser Pro 20 25 30 Gly Ser Ala Ser Asp Leu Glu Thr Ser Gly Leu Gln Glu Gln Arg Asn 35 40 45 His Leu Gln Gly Lys Leu Ser Glu Leu Gln Val Glu Gln Thr Ser Leu 50 55 60 Glu Pro Leu Gln Glu Ser Pro Arg Pro Thr Gly Val Trp Lys Ser Arg 65 70 75 80 Glu Val Ala Thr Glu Gly Ile Arg Gly His Arg Lys Met Val Leu Tyr 85 90 95 Thr Leu Arg Ala Pro Arg Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys 100 105 110 Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys 115 120 125 Lys Val Leu Arg Arg His 130 <210> 11 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 His Pro Leu Gly Ser Pro Gly Ser Ala Ser Asp Leu Glu Thr Ser Gly 1 5 10 15 Leu Gln Glu Gln Arg Asn His Leu Gln Gly Lys Leu Ser Glu Leu Gln 20 25 30 Val Glu Gln Thr Ser Leu Glu Pro Leu Gln Glu Ser Pro Arg Pro Thr 35 40 45 Gly Val Trp Lys Ser Arg Glu Val Ala Thr Glu Gly Ile Arg Gly His 50 55 60 Arg Lys Met Val Leu Tyr Thr Leu Arg Ala Pro Arg Ser Pro Lys Met 65 70 75 80 Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser 85 90 95 Ser Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His 100 105 <210> 12 <211> 76 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 His Pro Leu Gly Ser Pro Gly Ser Ala Ser Asp Leu Glu Thr Ser Gly 1 5 10 15 Leu Gln Glu Gln Arg Asn His Leu Gln Gly Lys Leu Ser Glu Leu Gln 20 25 30 Val Glu Gln Thr Ser Leu Glu Pro Leu Gln Glu Ser Pro Arg Pro Thr 35 40 45 Gly Val Trp Lys Ser Arg Glu Val Ala Thr Glu Gly Ile Arg Gly His 50 55 60 Arg Lys Met Val Leu Tyr Thr Leu Arg Ala Pro Arg 65 70 75 <210> 13 <211> 126 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Met His Leu Ser Gln Leu Leu Ala Cys Ala Leu Leu Leu Thr Leu Leu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Pro Ser Glu Ala Lys Pro Gly Ala Pro Pro Lys Val Pro 20 25 30 Arg Thr Pro Pro Ala Glu Glu Leu Ala Glu Pro Gln Ala Ala Gly Gly 35 40 45 Gly Gln Lys Lys Gly Asp Lys Ala Pro Gly Gly Gly Gly Ala Asn Leu 50 55 60 Lys Gly Asp Arg Ser Arg Leu Leu Arg Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys 65 70 75 80 Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg 85 90 95 Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly 100 105 110 Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 115 120 125 <210> 14 <211> 53 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu 1 5 10 15 Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly 20 25 30 Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 35 40 45 Ser Gly Leu Gly Cys 50 <210> 15 <211> 541 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Met Pro Ser Leu Leu Val Leu Thr Phe Ser Pro Cys Val Leu Leu Gly 1 5 10 15 Trp Ala Leu Leu Ala Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Val Gly Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Ala Gly Ile Gly Gly Gly Arg Gln Glu Arg Glu Ala Leu 35 40 45 Pro Pro Gln Lys Ile Glu Val Leu Val Leu Leu Pro Gln Asp Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Phe Ser Leu Thr Arg Val Arg Pro Ala Ile Glu Tyr Ala Leu 65 70 75 80 Arg Ser Val Glu Gly Asn Gly Thr Gly Arg Arg Leu Leu Pro Pro Gly 85 90 95 Thr Arg Phe Gln Val Ala Tyr Glu Asp Ser Asp Cys Gly Asn Arg Ala 100 105 110 Leu Phe Ser Leu Val Asp Arg Val Ala Ala Ala Arg Gly Ala Lys Pro 115 120 125 Asp Leu Ile Leu Gly Pro Val Cys Glu Tyr Ala Ala Ala Pro Val Ala 130 135 140 Arg Leu Ala Ser His Trp Asp Leu Pro Met Leu Ser Ala Gly Ala Leu 145 150 155 160 Ala Ala Gly Phe Gln His Lys Asp Ser Glu Tyr Ser His Leu Thr Arg 165 170 175 Val Ala Pro Ala Tyr Ala Lys Met Gly Glu Met Met Leu Ala Leu Phe 180 185 190 Arg His His His Trp Ser Arg Ala Ala Leu Val Tyr Ser Asp Asp Lys 195 200 205 Leu Glu Arg Asn Cys Tyr Phe Thr Leu Glu Gly Val His Glu Val Phe 210 215 220 Gln Glu Glu Gly Leu His Thr Ser Ile Tyr Ser Phe Asp Glu Thr Lys 225 230 235 240 Asp Leu Asp Leu Glu Asp Ile Val Arg Asn Ile Gln Ala Ser Glu Arg 245 250 255 Val Val Ile Met Cys Ala Ser Ser Asp Thr Ile Arg Ser Ile Met Leu 260 265 270 Val Ala His Arg His Gly Met Thr Ser Gly Asp Tyr Ala Phe Phe Asn 275 280 285 Ile Glu Leu Phe Asn Ser Ser Ser Tyr Gly Asp Gly Ser Trp Lys Arg 290 295 300 Gly Asp Lys His Asp Phe Glu Ala Lys Gln Ala Tyr Ser Ser Leu Gln 305 310 315 320 Thr Val Thr Leu Leu Arg Thr Val Lys Pro Glu Phe Glu Lys Phe Ser 325 330 335 Met Glu Val Lys Ser Ser Val Glu Lys Gln Gly Leu Asn Met Glu Asp 340 345 350 Tyr Val Asn Met Phe Val Glu Gly Phe His Asp Ala Ile Leu Leu Tyr 355 360 365 Val Leu Ala Leu His Glu Val Leu Arg Ala Gly Tyr Ser Lys Lys Asp 370 375 380 Gly Gly Lys Ile Ile Gln Gln Thr Trp Asn Arg Thr Phe Glu Gly Ile 385 390 395 400 Ala Gly Gln Val Ser Ile Asp Ala Asn Gly Asp Arg Tyr Gly Asp Phe 405 410 415 Ser Val Ile Ala Met Thr Asp Val Glu Ala Gly Thr Gln Glu Val Ile 420 425 430 Gly Asp Tyr Phe Gly Lys Glu Gly Arg Phe Glu Met Arg Pro Asn Val 435 440 445 Lys Tyr Pro Trp Gly Pro Leu Lys Leu Arg Ile Asp Glu Asn Arg Ile 450 455 460 Val Glu His Thr Asn Ser Ser Pro Cys Lys Ser 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Gln Val Phe Ala Lys Thr Ala Tyr Tyr Lys 545 550 555 560 Gly Asn Leu Val Ala Val Lys Arg Val Asn Arg Lys Arg Ile Glu Leu 565 570 575 Thr Arg Lys Val Leu Phe Glu Leu Lys His Met Arg Asp Val Gln Asn 580 585 590 Glu His Leu Thr Arg Phe Val Gly Ala Cys Thr Asp Pro Pro Asn Ile 595 600 605 Cys Ile Leu Thr Glu Tyr Cys Pro Arg Gly Ser Leu Gln Asp Ile Leu 610 615 620 Glu Asn Glu Ser Ile Thr Leu Asp Trp Met Phe Arg Tyr Ser Leu Thr 625 630 635 640 Asn Asp Ile Val Lys Gly Met Leu Phe Leu His Asn Gly Ala Ile Cys 645 650 655 Ser His Gly Asn Leu Lys Ser Ser Asn Cys Val Val Asp Gly Arg Phe 660 665 670 Val Leu Lys Ile Thr Asp Tyr Gly Leu Glu Ser Phe Arg Asp Leu Asp 675 680 685 Pro Glu Gln Gly His Thr Val Tyr Ala Lys Lys Leu Trp Thr Ala Pro 690 695 700 Glu Leu Leu Arg Met Ala Ser Pro Pro Val Arg Gly Ser Gln Ala Gly 705 710 715 720 Asp Val Tyr Ser Phe Gly Ile Ile Leu Gln Glu Ile Ala Leu Arg Ser 725 730 735 Gly Val Phe His Val Glu Gly Leu Asp Leu Ser Pro Lys Glu Ile Ile 740 745 750 Glu Arg Val Thr Arg Gly 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this position <400> 36 Xaa Ser Pro Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 37 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Hex <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Mam <400> 37 Xaa Xaa Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 38 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Hex <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Pam <400> 38 Xaa Xaa Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 39 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Hex <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Mpe <400> 39 Xaa Xaa Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 40 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Hex <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Ppe <400> 40 Xaa Xaa Phe Gly Leu Lys Leu Asp 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Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Az3 <400> 61 Xaa Xaa Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 62 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <400> 62 Xaa Xaa Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 63 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Rni <400> 63 Xaa Xaa Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 64 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = (S)-3-methylpiperidine <400> 64 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 65 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 2-ethyl-butyl-amine <400> 65 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 66 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = (R)-2-methylbutan-1-amine <400> 66 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 67 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 565 <400> 67 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 68 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = (1R,2R,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amine <400> 68 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 69 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <400> 69 Xaa Val Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 70 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = tbg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <400> 70 Xaa Xaa Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 71 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Amcp <400> 71 Xaa Xaa Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 72 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Ebc <400> 72 Xaa Xaa Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 73 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = abu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <400> 73 Xaa Xaa Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 74 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <400> 74 Xaa Ser Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 75 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> D form of amino acid at this position <400> 75 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 76 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <400> 76 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Ile Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 77 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <400> 77 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Val Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 78 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Chg <400> 78 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 79 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Nle <400> 79 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 80 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Nml <400> 80 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 81 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <400> 81 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 82 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nmk <400> 82 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Xaa Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 83 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Octanesulfonyl chloride <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <400> 83 Xaa Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 84 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = hexyl chloroformate <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <400> 84 Xaa Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 85 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 4956 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <400> 85 Xaa Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 86 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = (1R,2R)-2-methylcyclohexanamine <400> 86 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 87 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = Adamantan-2-yl-amine <400> 87 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 88 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = cyclopentylamine <400> 88 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 89 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-ethyl-propyl-amine <400> 89 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 90 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = Che <400> 90 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 91 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 4-methyl-cyclohexyl-amine <400> 91 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 92 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = (1R,2R)-2-(benzyloxy)cyclohexanamine <400> 92 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 93 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = (1R,2R,4R)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-amine <400> 93 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 94 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = aniline <400> 94 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 95 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = (1S,2R)-2-aminocyclohexanecarboxamide <400> 95 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 96 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = (1R,2R)-ethyl-2-aminocyclohexanecaroxylate <400> 96 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 97 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = (1R,2S)-ethyl-2-aminocyclohexanecarboxylate <400> 97 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 98 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 5163 <400> 98 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 99 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = (S)-3-amino-1-ethylazepan-2-one <400> 99 Xaa Ala Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 100 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <400> 100 Xaa Ala Phe Gly Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 101 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <400> 101 Xaa Pro Phe Gly Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 102 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <400> 102 Xaa Xaa Phe Gly Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 103 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = (1R,2R)-2-methylcyclohexanamine <400> 103 Xaa Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 104 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 104 Xaa Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 105 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = 1-propyl-butyl-amine <400> 105 Xaa Ala Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 106 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <400> 106 Xaa Ala Phe Gly Leu Pro Ile Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 107 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 107 Xaa Ala Phe Gly Leu Pro Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 108 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Npg <400> 108 Xaa Ala Phe Gly Leu Pro Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 109 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <400> 109 Xaa Ala Phe Gly Leu Xaa Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 110 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Npg <400> 110 Xaa Ala Phe Gly Xaa Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 111 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Nmf <400> 111 Xaa Ala Xaa Gly Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 112 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Nmr <400> 112 Xaa Ala Phe Gly Leu Pro Leu Asp Xaa Ile 1 5 10 <210> 113 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <400> 113 Xaa Ala Phe Gly Leu Pro Leu Asn Arg Ile 1 5 10 <210> 114 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Nva <400> 114 Xaa Ala Phe Gly Leu Pro Leu Xaa Arg Ile 1 5 10 <210> 115 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <400> 115 Xaa Ala Phe Gly Leu Pro Leu Val Arg Ile 1 5 10 <210> 116 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <400> 116 Xaa Ala Phe Gly Leu Pro Leu Thr Arg Ile 1 5 10 <210> 117 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Cha <400> 117 Xaa Ala Phe Gly Xaa Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 118 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Nle <400> 118 Xaa Ala Phe Gly Xaa Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 119 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Aib <400> 119 Xaa Ala Phe Xaa Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 120 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <400> 120 Xaa Ala Phe Ala Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 121 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Ebc <400> 121 Xaa Ala Phe Xaa Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 122 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Mcf <400> 122 Xaa Ala Xaa Gly Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 123 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sar <400> 123 Xaa Xaa Phe Gly Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 124 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <400> 124 Xaa Gly Phe Gly Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 125 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = aze <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <400> 125 Xaa Xaa Phe Gly Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 126 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Nmf <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 126 Xaa Ala Xaa Gly Leu Pro Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 127 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 127 Xaa Pro Phe Gly Leu Pro Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 128 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 128 Xaa Xaa Phe Gly Leu Pro Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 129 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Nmf <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 129 Xaa Pro Xaa Gly Leu Pro Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 130 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Nmf <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 130 Xaa Xaa Xaa Gly Leu Pro Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 131 <211> 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<223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Nmf <400> 134 Xaa Pro Xaa Gly Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 135 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Nmf <400> 135 Xaa Xaa Xaa Gly Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 136 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Apr <400> 136 Xaa Ala Phe Gly Leu Xaa Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 137 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Eay <400> 137 Xaa Ala Phe Gly Leu Xaa Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 138 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Fpr <400> 138 Xaa Ala Phe Gly Leu Xaa Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 139 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Dtp <400> 139 Xaa Ala Phe Gly Leu Xaa Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 140 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Eaz <400> 140 Xaa Ala Phe Gly Leu Xaa Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 141 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Az3 <400> 141 Xaa Xaa Phe Gly Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 142 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Tbg <400> 142 Xaa Ala Phe Gly Leu Pro Leu Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 143 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <400> 143 Xaa Ala Phe Gly Leu Pro Leu Ser Arg Ile 1 5 10 <210> 144 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Hse <400> 144 Xaa Ala Phe Gly Leu Pro Leu Xaa Arg Ile 1 5 10 <210> 145 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <400> 145 Xaa Ala Phe Gly Ile Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 146 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Nva <400> 146 Xaa Ala Phe Gly Xaa Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 147 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> 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form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <400> 153 Xaa Ala Phe Ser Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 154 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <400> 154 Xaa Ala Phe Thr Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 155 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <400> 155 Xaa Ala Phe Val Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 156 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ 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<400> 161 Xaa Ala Phe Met Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 162 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = abu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <400> 162 Xaa Ala Phe Xaa Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 163 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = dap <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <400> 163 Xaa Ala Phe Xaa Leu Pro Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 164 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> 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acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Sar <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 223 Xaa Ala Phe Arg Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 224 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Nva <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 224 Xaa Ala Phe Arg Xaa Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 225 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position 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3-octylsulfanyl-propionic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Nml <400> 230 Xaa Phe Arg Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 <210> 231 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 7-butylsulfanyl-heptanoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Nml <400> 231 Xaa Phe Arg Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 <210> 232 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 3-(octane-1-sulfinyl)-propionic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Nml <400> 232 Xaa Phe Arg Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 <210> 233 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = dodecanoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Nmf <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Nml <400> 233 Xaa Xaa Arg Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 <210> 234 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = dodecanoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Nml <400> 234 Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 <210> 235 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = dodecanoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Hyp <400> 235 Xaa Phe Arg Leu Xaa Leu Asp Arg Ile 1 5 <210> 236 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Oct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = FrL <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Hyp <400> 236 Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Asp Arg Ile 1 5 <210> 237 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap <400> 237 Xaa Ala Phe Gly Leu Xaa Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 238 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ 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Gup <400> 258 Xaa Ala Phe Arg Leu Xaa Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 259 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Gup <400> 259 Xaa Ala Phe Leu Leu Xaa Leu Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 260 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sar <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 260 Xaa Xaa Phe Arg Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 261 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Oct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = aze <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 261 Xaa Xaa Phe Arg Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 262 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Oct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Az3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 262 Xaa Xaa Phe Arg Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 263 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Eal <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 263 Xaa Ala Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 264 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Eal <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 264 Xaa Ala Phe Gly Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 265 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = 4,4-dimethyl-2-methylamino-pentanoic acid <400> 265 Xaa Ala Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 266 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = 4,4-dimethyl-2-methylamino-pentanoic acid <400> 266 Xaa Ala Phe Arg Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 267 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = dap(Me2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 267 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 268 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = orn(Me2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 268 Xaa Ala Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 269 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = orn(Me2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 269 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 270 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = dodecanoic acid 1-carboxy-2-phenyl-ethyl ester <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Nml <400> 270 Xaa Arg Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 <210> 271 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = octanoic acid 1-carboxy-ethyl ester <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Nml <400> 271 Xaa Phe Arg Leu Xaa Xaa 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Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 274 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 275 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 275 Xaa Ala Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 276 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Oct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 276 Xaa Xaa Phe Arg Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 277 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 5-butyl-2H-pyrrazole-3-carboxylic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 277 Xaa Ala Phe Arg Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 278 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Oct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE 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Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Eca <400> 280 Xaa Ala Phe Arg Leu Xaa Xaa Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 281 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Dap(Me2) <400> 281 Xaa Ala Phe Arg Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 282 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Dap(Me2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp 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MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Orn <400> 294 Xaa Ala Phe Arg Leu Xaa Xaa Asp Xaa Ile 1 5 10 <210> 295 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Orn <400> 295 Xaa Ala Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Xaa Ile 1 5 10 <210> 296 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial 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position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 300 Xaa Ala Phe Leu Leu Xaa Xaa Val Arg Ile 1 5 10 <210> 301 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 301 Xaa Ala Phe Arg Leu Xaa Xaa Thr Arg Ile 1 5 10 <210> 302 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at 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amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Apc <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 318 Xaa Ala Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 319 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Apc <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 319 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 320 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa 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MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Egz <400> 322 Xaa Ala Phe Arg Leu Xaa Xaa Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 323 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Nle <400> 323 Xaa Ala Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Xaa Ile 1 5 10 <210> 324 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Nle <400> 324 Xaa Ala Phe Arg Leu Xaa Xaa Asp Xaa Ile 1 5 10 <210> 325 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 325 Xaa Ala Phe Arg Leu Xaa Xaa Ile Arg Ile 1 5 10 <210> 326 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 326 Xaa Ala Phe Leu Leu Xaa Xaa Ile Arg Ile 1 5 10 <210> 327 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Oic <400> 327 Xaa Ala Phe Arg Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 328 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> 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2-hexylamino-oxazole-4-carboxylic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Nml <400> 337 Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 <210> 338 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 4-(4-butyl-thiazol-2-ylamino) benzoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Nml <400> 338 Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 <210> 339 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 5-pentylsulfanylmethyl-oxazole-2-carboxylic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Nml <400> 339 Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 <210> 340 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 5-pentylsulfanylmethyl-oxazole-2-carboxylic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Nml <400> 340 Xaa Phe Arg Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 <210> 341 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 2-octylsulfanyl-propionic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Nml <400> 341 Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 <210> 342 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> 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synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Apc <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 377 Xaa Ala Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Pro Ile 1 5 10 <210> 378 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 378 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Pro Ile 1 5 10 <210> 379 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Aze <400> 379 Xaa Ala Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Xaa Ile 1 5 10 <210> 380 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Pip <400> 380 Xaa Ala Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Xaa Ile 1 5 10 <210> 381 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> 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position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Cpp <400> 383 Xaa Ala Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Xaa Ile 1 5 10 <210> 384 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 384 Xaa Ala Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Pro Ile 1 5 10 <210> 385 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> 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form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 387 Xaa Ala Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Pro Ile 1 5 10 <210> 388 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Egz <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 388 Xaa Ala Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 389 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> 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at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = (R)-2-amino-3-(bis((1H-imidazol-2-yl)methyl)amino)propanoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 395 Xaa Ala Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 396 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = (R)-2-amino-3-(neopentylamino)propanoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 396 Xaa Ala Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 397 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> 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Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = H3p <400> 401 Xaa Ala Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Xaa Ile 1 5 10 <210> 402 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Dhp <400> 402 Xaa Ala Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Xaa Ile 1 5 10 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Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = (S)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine <400> 415 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Pro Xaa 1 5 10 <210> 416 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = cyclobutyl-amine <400> 416 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Pro Xaa 1 5 10 <210> 417 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> 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<220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = (1R,2R)-2-methylcyclohexanamine <400> 419 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Pro Xaa 1 5 10 <210> 420 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = (1R,2R,4R)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-amine <400> 420 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Pro Xaa 1 5 10 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Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Pro Xaa 1 5 10 <210> 452 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Apc <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 452 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Pro Xaa 1 5 10 <210> 453 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = dap(Me2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 453 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Pro Xaa 1 5 10 <210> 454 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = dap(Me2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 454 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Pro Xaa 1 5 10 <210> 455 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 4-phenyl-butyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 455 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 456 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 5-phenyl-pentanoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 456 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 457 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 4-(4-methoxy-phenyl)-butyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 457 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 458 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (4-butoxy-phenyl)-acetic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 458 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 459 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 3-(4-bromo-phenyl)-propionic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 459 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 460 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 2-pentyl-benzooxazole-5-carboxylic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 460 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 461 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Hex <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = 3-amino-4-hydroxy-benzoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Nml <400> 461 Xaa Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 462 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = piperidine-1,2-dicarboxylic acid 1-benzyl ester <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 462 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 463 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Mcf <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 463 Xaa Xaa Xaa Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 464 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Pbf <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 464 Xaa Xaa Xaa Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 465 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Thk <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 465 Xaa Xaa Xaa Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 466 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Mtf <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 466 Xaa Xaa Xaa Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 467 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Otf <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 467 Xaa Xaa Xaa Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 468 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = ctb <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 468 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 469 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 469 Xaa Xaa Phe Leu Xaa Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 470 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <400> 470 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Ile Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 471 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Cpg <400> 471 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 472 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Chg <400> 472 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 473 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = NPhe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 473 Xaa Xaa Xaa Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 474 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = NHfe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 474 Xaa Xaa Xaa Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 475 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = aFl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Nml <400> 475 Xaa Xaa Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 <210> 476 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = afL <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Nml <400> 476 Xaa Xaa Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 <210> 477 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Eaz <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 477 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Xaa Xaa 1 5 10 <210> 478 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Eal <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 478 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Xaa Xaa 1 5 10 <210> 479 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa - Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa - Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa - Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa - Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa - cycloheptyl-pyrrolidin-2-ylmethyl-amine <400> 479 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Xaa 1 5 <210> 480 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 480 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Glu Pro Xaa 1 5 10 <210> 481 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 481 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Val Pro Xaa 1 5 10 <210> 482 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 482 Xaa Xaa Phe Leu Xaa Xaa Xaa Asp Pro Xaa 1 5 10 <210> 483 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 2-((1S,2R,4R)-bicylco[2.2.1]heptan-2-yl)acetic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 483 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 484 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 2-phenethyl-benzoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 484 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 485 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 3-phenyl-propionic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 485 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 486 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (S)-2-cyclopentylhexanoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 486 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 487 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (2-butoxy-ethoxy)-acetic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 487 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 488 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = decanoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 488 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 489 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 3-phenyl-propionic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = G-Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 489 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 490 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 3-phenyl-propionic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Bal <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Nml <400> 490 Xaa Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 491 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = AFL <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Nml <400> 491 Xaa Xaa Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 <210> 492 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Apc <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 492 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Xaa Xaa 1 5 10 <210> 493 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = NP <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Che <400> 493 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 494 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = (R)-amino-thiophen-2-yl-acetic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 494 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Xaa Pro Xaa 1 5 10 <210> 495 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Pca <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 495 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Xaa Xaa 1 5 10 <210> 496 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 496 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 497 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa 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<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap(Ae) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 499 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Val Arg Xaa 1 5 10 <210> 500 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Apc(Gua) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 500 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Xaa Xaa 1 5 10 <210> 501 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Apc(Gly) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 501 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Xaa Xaa 1 5 10 <210> 502 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = BB394 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 502 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa 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position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Nml <400> 516 Xaa Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 <210> 517 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (S,S)-2-(3-methyl-3-octanoylamino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-3-phenyl -propionic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Nml <400> 517 Xaa Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 <210> 518 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = orn(Me2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> 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<223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 520 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Val Arg Xaa 1 5 10 <210> 521 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = lys(Me2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 521 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Val Arg Xaa 1 5 10 <210> 522 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = lys(Me2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 522 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 523 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = orn(Me2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 523 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Val Arg Ile 1 5 10 <210> 524 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> 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this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 530 Xaa Ser Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 531 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = hse <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 531 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 532 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Gluc <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aoa <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Hgl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Sni <220> 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<220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 543 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Val Pro Xaa 1 5 10 <210> 544 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = orn(Me2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 544 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Val Pro Xaa 1 5 10 <210> 545 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Oct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = orn(Me2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 545 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Val Pro Xaa 1 5 10 <210> 546 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Oct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 546 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Val Arg Xaa 1 5 10 <210> 547 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Oct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 547 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Val Arg Xaa 1 5 10 <210> 548 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = orn(Me2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Che <400> 548 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Val Arg Xaa 1 5 10 <210> 549 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Oct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> 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MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Phg <400> 551 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Xaa Arg Ile 1 5 10 <210> 552 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Cpg <400> 552 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Xaa Arg Ile 1 5 10 <210> 553 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> 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<222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Nml <400> 555 Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 <210> 556 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rac (1S,2S)-2-(octylcarbamoyl)cyclohexane carboxylic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Nml <400> 556 Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 <210> 557 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (S)-2-(6-hexanamido-1-oxoisoindolin-2-yl)-3-phenylpropanoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> 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MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = hse <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 560 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 561 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = abu(pip) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 561 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 562 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (S)-2-(5-hexanamido-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-phenylpropanoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Nml <400> 562 Xaa Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 <210> 563 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Fhz <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 563 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 564 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Fhy <220> <221> MISC_FEATURE 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<212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = ppa <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 571 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 572 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Egg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 572 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 573 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> 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H-Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Hgl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Nml <400> 581 Xaa Pro Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 582 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 2-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexylamino)acetic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Hgl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Nml <400> 582 Xaa Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 583 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic 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<220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 592 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Ser Arg Ile 1 5 10 <210> 593 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = orn(Me2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 593 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Ser Arg Ile 1 5 10 <210> 594 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Cya <400> 594 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Xaa Arg Ile 1 5 10 <210> 595 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = orn(Me2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Cya <400> 595 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Arg Ile 1 5 10 <210> 596 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = orn(Me2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 596 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Thr Arg Ile 1 5 10 <210> 597 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp(Asp(-)) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 597 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 598 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp(2581) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 598 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 599 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Ile-OH <400> 599 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 600 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = orn(Me2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Ile-OH <400> 600 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Arg Xaa 1 5 10 <210> 601 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 601 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Thr Arg Ile 1 5 10 <210> 602 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap(Asp(-)) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 602 Xaa Xaa Phe Leu Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10 <210> 603 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Occ <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Sni <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = orn(Me2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D form of amino acid at this position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Tap <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Nml <400> 603 Xaa Xaa Phe Xaa Leu Xaa Xaa Asp Arg Ile 1 5 10

Claims

Hex-Ebe-pro-Phe-Gly-Leu-Pro-Ile-Asp-Arg-Ile-Ser-Ebe-NH₂ (서열번호 19);
Hex-Ebe-pro-Phe-Gly-Leu-Lys-Ile-Asp-Arg-Ile-Ser-Ebe-NH₂ (서열번호 20);
Hex-Ser-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-Ser-Ser-NH₂ (서열번호 21);
Hex-Ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-Ser-Gly-NH₂ (서열번호 23);
Hex-Ebe-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-Ser-NH₂ (서열번호 26);
Hex-Ebe-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 27);
Hex-Gab-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-Ser-Ebe-NH₂ (서열번호 28);
Hex-Mam-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-Ser-Ebe-NH₂ (서열번호 29);
Hex-Gly-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 30);
Hex-Ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 31);
Hex-Ser-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 32);
Hex-Pro-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 33);
Hex-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 34);
Hex-Gly-pro-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 35);
Hex-Ser-pro-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 36);
Hex-Mam-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 37);
Hex-Pam-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 38);
Hex-Mpe-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 39);
Hex-Ppe-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 40);
Hex-Inp-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 41);
Hex-Acp-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 42);
Hex-Fir-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 43);
Hex-Nip-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 44);
Hex-Eah-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 45);
Hex-Fio-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 46);
Hex-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Eca-NH₂ (서열번호 47);
1339-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 48);
Occ-pro-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 49);
1339-pro-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 50);
1320-pro-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 51);
1340-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 54);
Hex-Tnc-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 55);
Hex-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Chg-NH₂ (서열번호 56);
Hex-ala-ala-Phe-Paa-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 57);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 58);
Occ-thz-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 59);
Occ-aze-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 60);
Occ-Az3-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 61);
Occ-Rni-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 63);
Occ-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-2137 (서열번호 64);
Occ-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-3816 (서열번호 65);
Occ-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-3806 (서열번호 66);
Occ-val-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 69);
Occ-tbg-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 70);
Occ-Amcp-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 71);
Occ-Ebc-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 72);
Occ-abu-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 73);
Occ-ser-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 74);
Occ-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 75);
Occ-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Ile-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 76);
Occ-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Val-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 77);
Occ-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Chg-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 78);
Occ-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Nle-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 79);
Occ-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Nml-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 80);
Occ-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Nmk-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 82);
933-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 83);
1270-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 84);
4956-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 85);
Occ-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-504 (서열번호 87);
Occ-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-559 (서열번호 88);
Occ-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-3791 (서열번호 89);
Occ-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-1859　 (서열번호 91);
Occ-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-873　 (서열번호 94);
Occ-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-5116　 (서열번호 95);
Occ-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-5118　 (서열번호 97);
Occ-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-5163　 (서열번호 98);
Occ-ala-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-5164　 (서열번호 99);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 100);
Occ-pro-Phe-Gly-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 101);
Occ-Sni-Phe-Gly-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 102);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Che　 (서열번호 104);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-5121　 (서열번호 105);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Pro-Ile-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 106);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Pro-Npg-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 108);
Occ-ala-Phe-Gly-Npg-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 110);
Occ-ala-Nmf-Gly-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 111);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Pro-Leu-Asp-Nmr-Ile-NH₂ (서열번호 112);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Pro-Leu-Asn-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 113);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Pro-Leu-Nva-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 114);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Pro-Leu-Val-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 115);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Pro-Leu-Thr-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 116);
Occ-ala-Phe-Gly-Cha-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 117);
Occ-ala-Phe-Gly-Nle-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 118);
Occ-ala-Phe-Aib-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 119);
Occ-ala-Phe-ala-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 120);
Occ-ala-Phe-Ebc-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 121);
Occ-ala-Mcf-Gly-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 122);
Occ-Sar-Phe-Gly-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 123);
Occ-Gly-Phe-Gly-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 124);
Occ-pro-Nmf-Gly-Leu-Pro-Nml-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 129);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Pro-Hle-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 131);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Amp-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 132);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Chy-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 133);
Occ-pro-Nmf-Gly-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 134);
Occ-Sni-Nmf-Gly-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 135);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Eay-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 137);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Fpr-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 138);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Dtp-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 139);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Eaz-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 140);
Occ-Az3-Phe-Gly-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 141);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Tbg-NH₂ (서열번호 142);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Pro-Leu-Ser-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 143);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Pro-Leu-Hse-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 144);
Occ-ala-Phe-Gly-Ile-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 145);
Occ-ala-Phe-Gly-Nva-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 146);
Occ-ala-Phe-Gly-Hle-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 147);
Occ-ala-Thi-Gly-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 148);
Occ-ala-Pcf-Gly-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 149);
Occ-ala-Thk-Gly-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 150);
Occ-ala-Mtf-Gly-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 151);
Occ-ala-Mmf-Gly-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 152);
Occ-ala-Phe-val-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 155);
Occ-pip-Phe-Gly-Leu-Pro-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 177);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Pro-Leu-cDR-Ile-NH₂ (서열번호 178);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Bhp-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 179);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Pro-Npl-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 186);
Occ-ala-Phe-asp-Leu-Hyp-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 188);
Occ-ala-Phe-glu-Leu-Hyp-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 189);
Occ-ala-Phe-lys-Leu-Pro-Nml-Ala-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 198);
Oct-pip-Phe-arg-Leu-Hyp-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 213);
Occ-ala-Phe-arg-(KM-116-167)-Nml-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 214);
Occ-ala-Phe-arg-Leu-Hyp-Tbg-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 218);
Occ-ala-Phe-arg-Leu-Nma-Nml-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 222);
832-Nmf-arg-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 233);
832-Phe-arg-Leu-Hyp-Leu-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 235);
Occ-ala-Phe-Gly-Leu-Eal-Nml-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 264);
Occ-ala-Phe-arg-Dap(Me2)-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 282);
Occ-ala-Phe-arg-Leu-Hyp-Nml-Glu-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 296);
Occ-ala-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Nle-Ile-NH₂ (서열번호 323);
Occ-ala-Phe-arg-Leu-Hyp-Nml-Asp-Nle-Ile-NH₂ (서열번호 324);
Occ-ala-Phe-arg-Leu-Hyp-Nml-Ile-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 325);
Occ-ala-Phe-arg-Leu-Hyp-Pip-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 328);
Occ-ala-Phe-arg-Leu-Hyp-Pro-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 348);
Occ-ala-Phe-arg-Leu-Hyp-Aze-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 349);
Occ-ala-Phe-arg-Leu-Hyp-Eat-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 350);
Occ-ala-Phe-arg-Leu-Hyp-Eaz-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 351);
Occ-Sni-Phe-dap(Me2)-Leu-Hyp-Nml-Val-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 355);
Occ-ala-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Tbg-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 369);
Occ-ala-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Chg-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 370);
Occ-ala-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Cpa-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 371);
Occ-ala-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Hyp-Ile-NH₂ (서열번호 381);
Occ-ala-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Eay-Ile-NH₂ (서열번호 389);
Occ-ala-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Egz-Ile-NH₂ (서열번호 390);
Occ-ala-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Tap-Ile-NH₂ (서열번호 392);
Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Pro-Ile-OH　 (서열번호 398);
Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Pro-2906　 (서열번호 416);
Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Pro-5121　 (서열번호 422);
Occ-ala-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-(BB726)-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 427);
Occ-Sni-Phe-leu-Nml-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 435);
Occ-Sni-Phe-dap(Me2)-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Nmi-NH₂ (서열번호 438);
Occ-Sni-Phe-dap(Me2)-Leu-Hyp-Nml-Nmd-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 440);
Occ-Sni-Phe-leu-Nml-Hyp-Nml-Asp-Pro-Che (서열번호 448);
Occ-Sni-NPhe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 473);
Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Apc-Che　 (서열번호 492);
Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-NP-Che　 (서열번호 493);
Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Tap(Ae)-Nml-Val-Arg-Che　 (서열번호 499);
Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Apc(Gua)-Che　 (서열번호 500);
Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-(BB394)-Che　 (서열번호 502);
Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Ala-Arg-Che　 (서열번호 508);
Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asn-Arg-Che　 (서열번호 509);
Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Nle-Arg-Che　 (서열번호 512);
Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Thi-Arg-Che　 (서열번호 514);
Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Chg-Arg-Che　 (서열번호 515);
Occ-Sni-Phe-lys(Me2)-Leu-Hyp-Nml-Val-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 524);
Oct-Sni-Phe-orn(Me2)-Leu-Hyp-Nml-Val-Pro-Che (서열번호 545);
Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Bmf-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 550);
Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Phg-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 551);
Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-(AR-314-145)-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 553);
Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Pse-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 585);
Occ-Sni-Phe-orn(Me2)-Leu-Hyp-Nml-Pth-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 586);
Occ-Sni-Phe-orn(Me2)-Leu-Hyp-Nml-Pse-Arg-Che (서열번호 588);
Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Pse-Arg-Che　 (서열번호 589); 및
Occ-Sni-Phe-orn(Me2)-Leu-Hyp-Nml-Ser-Arg-Ile-NH₂ (서열번호 593)
으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 안내압을 저하시키는데 사용하기 위한 조성물.
제2항에 있어서, 안내압이 녹내장과 관련된 조성물.
제1항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 녹내장, 상승된 안내압 또는 고안압증의 안질환을 치료하는데 사용하기 위한 조성물.