KR20180024505A - 개선된 생체이용률을 갖는 페노피브릭산 제제 - Google Patents
개선된 생체이용률을 갖는 페노피브릭산 제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 개선된 생체이용률을 갖는 페노피브릭산 함유 제제에 관한 것으로서, 구체적으로 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 방출제어 기제를 포함하는 방출제어성 조성물; 및
페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 희석제를 포함하는 속방성 조성물을 포함하는, 약학적 제제.
페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 희석제를 포함하는 속방성 조성물을 포함하는, 약학적 제제.
Description
본 발명은 개선된 생체이용률을 갖는 페노피브릭산 제제에 관한 것이다.
페노피브레이트 (fenofibrate) 또는 프로판-2-일 2-4-[(4-클로로페닐)카르보닐]페녹시-2-메틸프로파노에이트 (propan-2-yl 2-4-[(4-chlorophenyl)carbonyl]phenoxy-2-methylpropanoate)는 지질조절제로서 성인의 내인성고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증의 치료에 사용된다. 페노피브레이트를 투여하면 고콜레스테롤혈증이 20 내지 25%, 고중성지방혈증이 40 내지 50% 감소하는 것으로 알려져 있다.
페노피브레이트는 경구투여 후 십이지장 이후의 위장관에서 흡수되며 흡수 후에는 체내에서 대사되어 대사체인 페노피브릭산 (fenofibric acid) 또는 2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로판산 (2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)으로 전환된다. 페노피브릭산은 페노피브레이트의 활성대사체이며, 페노피브레이트는 생체 내에서 활성형으로 전환되는 프로드러그 (prodrug)이다.
일반적으로 경구로 투여된 약물은 대부분 소화관을 통해 흡수된다. 약물의 직접적인 흡수가 이루어지는 소화관에서 가장 큰 영향을 주는 인자는 음식물의 섭취 여부이며 특히 페노피브레이트는 난용성 약물로서 위장관의 조건에 따라 편차가 많이 나는 약물이다.
페노피브레이트는 소수성이어서 물에 매우 난용성인 약물이며 단식상태보다 음식물을 섭취한 급식상태에서 흡수가 더욱 증가한다. 따라서, 생체이용률을 증가시키기 위해서는 페노피브레이트를 음식물 섭취와 함께 복용해야 하므로 복약순응도가 낮은 문제점이 있다. 이에 따라 페노피브레이트의 용해도를 개선하기 위한 많은 연구가 있었다.
국제특허공개공보 WO2000-072825호에서는 페노피브레이트가 친수성, 무정형 폴리머 중에 용해 또는 분산된 무정형 상태를 개시하고 있다.
미국특허등록공보 제4895726호에서는 페노피브레이트와 고체 계면활성제를 모두 미분화한 조성물을 개시하고 있다.
이 밖에도 페노피브레이트의 가용성을 증가시키기 위하여 알칼리화제 또는 다가알코올 부형제를 첨가한 예가 있다.
또한, 페노브레이트는 제제로부터 소장 내 머무름 시간인 4시간 안에 약물이 충분히 방출되지 않으면 흡수율이 감소하므로, 생체이용률을 최대화하기 위해 소장영역에서 4시간 이내에 용해되어야 한다.
다만, 페노브레이트는 소장 상부에서 주로 흡수되기 때문에 위에서 방출 및 붕해될 경우 급격한 흡수증가로 인한 안전성 문제를 유발할 수 있다. 따라서, 위장영역에서 약물의 방출 및 붕해를 최소화하는 것이 바람직하다.
한편, 사람에서 활성대사체인 페노피브릭산의 유효혈중농도는 5~35μg/mL이며, 10μg/mL를 초과하지 않는 것이 바람직하다 (Current Therapeutic Research, 1979, Vol.26, No.3, 제357-362면). 따라서, 가용화 기술에 의하여 페노피브릭산의 용해도를 개선함과 동시에 흡수속도 및 흡수율의 증가로 인한 안전성 문제를 해결할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 개선된 생체이용률 및 최소화된 약물 흡수 편차를 가지는 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 안전성 및 안정성이 개선된 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 제제의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 양상은 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 방출제어 기제를 포함하는 방출제어성 조성물; 및
페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 희석제를 포함하는 속방성 조성물을 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
상기 본 발명의 약학적 제제 중 방출제어성 조성물은 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 방출제어 기제를 포함한다. 상기 방출제어성 조성물 중에는 방출제어 기제로서 팽윤 및/또는 겔을 형성하는 친수성 고분자를 포함할 수 있고, 필요에 따라 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 본 발명의 약학적 제제 중 속방성 조성물은 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 희석제를 포함하며, 필요에 따라 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 본 발명의 약학적 제제 중 방출제어성 조성물은 페노피브릭산의 제어방출파트를 의미하고, 속방성 조성물은 페노피브릭산의 일반방출파트, 즉 친수성 고분자 등의 방출제어 기제에 의해 약물의 방출이 제어되지 않는 파트를 의미한다.
상기 본 발명의 약학적 제제에 포함될 수 있는 각각의 구성성분에 대해서 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
(1) 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약리 활성성분으로서 페노피브릭산을 제공한다. 페노피브릭산의 약학적으로 허용가능한 염은 체내 대사되어 약리 활성물질인 페노피브릭산을 생성할 수 있는 물질을 의미한다.
상기 페노피브릭산의 약학적으로 허용가능한 염은 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 및 트로메타민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 염을 포함할 수 있다. 예컨대, 페노피브릭산의 약학적으로 허용가능한 염은 구체적으로 페노피브리산의 콜린염 (콜린페노피브레이트)일 수 있다.
상기 페노피브릭산의 약학적으로 허용가능한 염은 제제의 총 중량 100중량부에 대하여 약 20 내지 80중량부로 포함될 수 있고, 바람직하게는 약 40 내지 70중량부로 포함될 수 있다. 또한, 상기 제제 중 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 100중량부로 할 때, 상기 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 방출제어성 조성물 중에 약 15 내지 85중량부로 포함될 수 있고, 속방성 조성물 중에 약 15 내지 85중량부로 포함될 수 있다.
(2) 방출제어 기제
본 발명에서 방출제어 기제는 약물의 방출을 제어하기 위해 사용된 첨가제 또는 매질로서 팽윤 및/또는 겔을 형성하는 친수성 고분자를 포함할 수 있다. 상기 방출제어 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 천연 검, 카보머, 콜리돈에스알, 에칠셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 메타크릴레이트 코폴리머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 천연 검은 아카시아검, 카라기난검, 아라비아검, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 겔란검, 타라검, 갈락토만난검, 한천검, 가티검, 카라야검, 카다야검 또는 람산검일 수 있다.
상기 방출제어 기제는 제제의 총 중량 100중량부에 대하여 약 1 내지 80중량부로 포함할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 75중량부 범위로 포함될 수 있고, 보다 바람직하게는 약 6 내지 60중량부 범위로 포함될 수 있다. 1중량부 이하로 사용하면 방출제어가 되지 않고, 80중량부 이상으로 사용하게 되면 전체 총 중량이 700mg이 넘어가게 되므로 복약순응도가 떨어질 수 있다.
(3) 희석제
본 발명에서 희석제는 제제의 용적을 증가시키기 위해 사용된 첨가제로서 락토스, 글루코스, 수크로스, 프럭토스 및 말토스를 포함하는 당류; 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨, 자일리톨, 락티톨 및 말티톨을 포함하는 당알코올류; 미결정 셀룰로오스, 루디프레스 (Ludipress) 및 셀락토오스 (Cellactose)을 포함하는 셀룰로오스류; 밀 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분 및 감자 전분 등의 전분류; 및 α화 전분, 부분α화 전분 및 히드록시프로필 전분을 포함하는 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
구체적으로, 상기 희석제는 유당, 만니톨, 소르비톨, 미결정셀룰로오스, 루디프레스, 셀락토오스 및 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 희석제는 제제의 총 중량 100중량부에 대하여 약 1 내지 80중량부로 포함할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 75중량부 범위로 포함될 수 있고, 보다 바람직하게는 5 내지 60중량부 범위로 포함될 수 있다. 1중량부 이하로 사용하면 속방출이 되지 않고, 80중량부 이상으로 사용하게 되면 전체 총 중량이 700mg이 넘어가게 되므로 복약순응도가 떨어질 수 있다.
일 구체예에서 제제 중 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100중량부에 대하여, 방출제어 기제를 10 내지 50중량부로 포함하고, 희석제를 10 내지 50중량부로 포함할 수 있다. 또한, 상기 제제 중 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 100중량부로 할 때, 상기 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 방출제어성 조성물 중에 약 15 내지 85중량부로 포함될 수 있고, 속방성 조성물 중에 약 15 내지 85중량부로 포함될 수 있다.
(4) 지연방출 코팅제
본 발명의 약학적 제제는 필요에 따라 방출제어성 조성물 및/또는 속방성 조성물 외부를 지연방출 코팅제로 코팅할 수 있다. 본 발명에서 지연방출 코팅제는 소장에 도달하기까지 제제의 방출을 지연시키기 위해 사용된다. 상기 지연방출 코팅제는 위액으로부터 약물을 보호하고, 위 자극을 감소시키며, 소장흡수 약물의 위장관 통과를 촉진 시킬 수 있다. 상기 지연방출 코팅제는 장용성 코팅제일 수 있다.
상기 지연방출 코팅제는 pH 민감성 고분자일 수 있다. 예를 들어, pH 2 내지 4에서는 안정한 소수성 피막을 형성하여 약물의 방출을 억제시키고, pH 5 내지 9, 구체적으로 pH 6 내지 8, 더 구체적으로는 pH 6.5 내지 7.5에서 적어도 부분적으로 가용성이 되거나 수분을 흡수하여 팽윤할 수 있다. 상기 지연방출 코팅제는 구체적으로 pH 5.8 이상, 더 구체적으로 pH 6.8 이상에서 수분이 침투되어 적어도 부분적으로 붕해가 일어나는 물질일 수 있다.
상기 지연방출 코팅제는 메타크릴산 공중합체, 히프로멜로스프탈레이트 (히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트), 히프로멜로스 아세테이트 석시네이트 (히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트, 폴리비닐알콜프탈레이트, 쉘락 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 메타크릴산 공중합체는 메타크릴산-메틸메타크릴산 공중합체, 메틸아크릴산-메틸메타크릴산-메타크릴산 공중합체 및 메타크릴산-에틸아크릴산 공중합체를 포함한다. 예컨대, 상기 메타크릴산 공중합체로는 유드라짓 (EUDRAGIT)® L형, 예를 들어 유드라짓® L 30D-55을 사용할 수 있다.
상기 지연방출 코팅제는 제제의 총 중량 100중량부에 대하여 약 5 내지 30중량부의 범위로 포함될 수 있다. 5중량부 이하이면 장용코팅의 효과가 충분하지 않으며, 30중량부 이상이면 작업시간 증가로 인해 생산성이 하락할 수 있다.
(5) 기타 첨가제
본 발명의 약학적 제제에 있어서 방출제어성 조성물 및 속방성 조성물 각각은 약학적으로 허용가능한 담체로서 필요에 따라 기타 다른 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 구체적으로 결합제, 활택제, 코팅제, 착색제, 붕해제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
결합제는 제제 원료를 결합시키기 위해 사용되는 것으로, 그 예로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염 및 탄산칼슘 등을 포함한다.
활택제는 원활한 타정공정과 제제의 성형성을 향상시켜 주기 위하여 사용되는 것으로, 그 예로는 스테아린산 마그네슘, 산화실리카 (SiO2), 콜로이드성 이산화규소 및 탤크 (talc) 등을 포함한다.
본 발명에서 약학적 제제는 이 밖에 안정성 증가, 분해 조절 및 외관의 향상을 위한 코팅제, 착색제 등을 추가로 포함할 수 있고, 필요에 따라 제제의 붕해 및 약물 용출을 촉진할 수 있는 붕해제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용매는 물 (냉수, 열수), 주정, 탄소수 1~4의 무수 또는 함수 저급 알코올 (메탄올, 에탄올, 주정, 프로판올, 부탄올 등), 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매 등을 이용할 수 있다. 상기 주정의 예로는 에탄올 95%의 발효주정을 사용할 수 있다. 일 구체예에서 속방성 조성물의 용매로서 정제수를 사용할 수 있고, 방출제어성 조성물의 용매로서 주정을 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 제제의 형태에 대해서 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
본 발명의 약학적 제제는 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 방출제어 기제를 포함하는 방출제어성 조성물; 및
페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 희석제를 포함하는 속방성 조성물을 포함하고,
상기 속방성 조성물 및 방출제어성 조성물은 입자, 과립, 펠렛 및 정제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
상기 속방성 조성물 및 방출제어성 조성물을 포함하는 약학적 제제는 경구 제제 형태로 제형화될 수 있다. 예컨대 상기 약학적 제제는 과립제, 정제, 캡슐제 등의 형태로 제형화될 수 있고, 바람직하게는 정제 또는 캡슐제일 수 있다. 상기 정제는 이중정 또는 삼중정을 포함하는 다층정 또는 유핵정일 수 있다. 또한, 상기 캡슐은 경질캡슐 또는 연질캡슐일 수 있다.
구체예에서, 상기 방출제어성 조성물 및 속방성 조성물은 각각 과립 또는 펠렛의 형태로 동일한 정제에 포함될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 제제는 방출제어성 조성물 및 속방성 조성물이 각각 과립상으로 존재하고, 상기 과립을 정제의 서로 다른 층 중에 포함하는 이중정 형태일 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학적 제제는 방출제어성 조성물로 이루어진 내핵과 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 속방성 조성물로 구성된 유핵정 형태일 수 있다.
본 발명의 약학적 제제는 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로 제공될 수 있고, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다. 코팅층을 형성함으로써 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다.
본 발명의 약학적 제제는 방출제어성 조성물 또는/및 속방성 조성물의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 예를 들어, 방출제어성 조성물 또는/및 속방성 조성물로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 정제 또는 캡슐제 등의 표면에 지연방출 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 제제의 제조방법을 구체적으로 살펴보면 다음과 같다. 본 발명의 약학적 제제는 당업계에서 공지된 제조방법, 예를 들어 습식과립법, 직타법, 건식과립법 등의 방법을 사용하여 정제, 캡슐제 등으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 제제는 습식과립법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 제제는
(ⅰ) 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 방출제어 기제 및 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 방출제어성 조성물을 제조하는 단계; 및
(ⅱ) 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 희석제 및 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 속방성 조성물을 제조하는 단계를 포함하고,
(ⅲ) 상기 (ⅰ) 및 (ⅱ) 단계에서 조성물을 함께 제제화하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 양상은
(ⅰ) (a) 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 방출제어 기제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; (b) 상기 혼합물과 결합제를 연합하여 연합물을 제조하는 단계; (c) 상기 연합물을 제립 및 건조하는 단계; (d) 상기 건조물을 정립한 후, 활택제를 첨가하여 방출제어성 조성물을 제조하는 단계; 및
(ⅱ) (e) 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 희석제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; (f) 상기 혼합물과 결합제를 연합하여 연합물을 제조하는 단계; (g) 상기 연합물을 제립 및 건조하는 단계; (h) 상기 건조물을 정립한 후, 활택제를 첨가하여 속방성 조성물을 제조하는 단계를 포함하고,
(ⅲ) 상기 (ⅰ) 및 (ⅱ) 단계에서 조성물을 함께 제제화하는 단계를 포함하는, 약학적 제제의 제조방법에 관한 것이다.
상기 방출제어성 조성물 또는 속방성 조성물의 제조에는 약학적으로 허용가능한 첨가제 예를 들어, 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 방출제어성 조성물을 제조하는 (a)~(d) 단계와, 상기 속방성 조성물을 제조하는 (e)~(h) 단계는 어느 하나의 조성물을 얻는 단계가 어느 하나에 선행하여 진행되거나 또는 동시에 진행될 수도 있다.
본 발명의 약학적 제제는 상기 방출제어성 조성물 및 속방성 조성물을 타정하여 다층정으로 할 수 있다. 예를 들어, 다층정 타정기를 이용하여 상기 방출제어성 조성물 및 속방성 조성물로부터 이중정을 제조할 수 있다.
또한, 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3중 또는 그 이상의 다층정을 제조할 수 있다. 상기 다층정을 이루는 각각의 층은 평행한 상태일 수 있다. 상기 제제는 층별로 상이한 방출속도를 가질 수 있고 구체예에서 일반방출과 제어방출이 가능하도록 제제화될 수 있으며, 예를 들어 층별로 선방출 (속방출)과 후방출 (지연방출)이 가능하도록 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학적 제제는 상기 속방성 조성물로부터 얻어진 속방성 과립을 그대로 또는 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 내핵으로 한 후, 방출제어성 조성물로부터 얻어진 방출제어성 과립과 함께 유핵정 타정기로 타정하여, 속방성 과립 표면을 방출제어성 과립으로 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정으로 제조할 수 있다.
본 발명에서 코팅층을 형성하는 방법은 과립 또는 정제의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 통상의 방법을 사용할 수 있으며, 그 예로 팬 코팅법, 유동층 코팅법 또는 압축 코팅법을 들 수 있다.
본 발명의 제조방법은 방출속도를 달리하여 각각 제어방출과 일반방출이 가능한 방출제어성 조성물 및 속방성 조성물을 하나의 제제 안에 포함하는 약학적 제제를 제공하므로, 위장관 내에서 안정성이 향상된 제제를 간편하게 제조할 수 있는 경제적인 방법을 제공한다.
본 발명의 약학적 제제의 용출 양상에 대해서 살펴보면 다음과 같다.
본 발명의 약학적 제제는 대한약전 (KP) 용출시험 제2법 (패들법)에 따라 37±0.5℃, pH 6.8의 인공장액 (미국약전, USP) 900mL에서 50rpm으로 용출시 4시간 동안 80% 이상 용출될 수 있다. 구체예에서 상기 용출률은 4시간 후 86.8% 내지 99.9%일 수 있다.
또한, 상기 약학적 제제는 대한약전 (KP) 용출시험 제2법 (패들법)에 따라 하기 조건 (1) 및 (2)에서 각각 용출시험을 하여 용출 프로파일을 얻고, USP 39 <1090> Assessment of Drug Product Performance에 따라 용출 프로파일을 비교하기 위해 유사성인자 (f2)를 수식을 이용하여 계산하였다.
구체적으로 하기 식 (A)에 따라 상기 조건 (1) 및 (2)에서 얻은 용출 프로파일의 유사성인자 (f2)를 평가하였을 때, 50≤f2≤100의 범위를 가질 수 있다. 예를 들어 상기 f2값은 50 내지 100일 수 있다.
조건 (1): 37±0.5℃, pH 6.8의 인공장액 (미국약전, USP) 900mL에서 240분 동안 100rpm으로 용출시험
조건 (2): 37±0.5℃, pH 6.8의 인공장액 (미국약전, USP) 900mL에서 240분 동안 50rpm으로 용출시험
식 (A):
(상기 식(A)에서 Rt 및 Tt은 각각 조건 (1) 및 조건 (2)에서 용출 시 n 시점에서 용출된 약물의 누적 백분율을 의미하고, n은 시점의 수를 의미하며, 예를 들어 n은 1 내지 20의 정수일 수 있다)
본 발명은 우수한 생체이용률 및 최소화된 약물 흡수 편차를 가짐으로써 고지혈증 및 고트리글리세라이드혈증의 치료에 유용한 페노피브릭산 함유 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 위장에서의 급격한 방출 및 붕해를 감소시켜서 안전성이 향상되고 소장에서 최대화된 생체이용률을 나타내는 페노피브릭산 함유 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 음식물의 섭취에 영향을 받지 않고 최소화된 약물 흡수 편차를 나타내는 페노피브릭산 함유 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 식사에 상관없이 복용할 수 있어서 환자의 복약 순응도를 높일 수 있는 페노피브릭산 함유 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 음식물의 섭취와 개체별 위장관의 운동성 편차에 영향을 받지 않는 최소화된 약물 흡수 편차를 나타내는 페노피브릭산 함유 약학적 제제를 제공한다.
도 1은 비교예 7 및 실시예 8에 대한 시험예 3 및 4에서의 용출시험 결과를 나타낸다.
도 2는 시험예 8에서의 체내 혈중 약물 농도를 나타낸다.
도 2는 시험예 8에서의 체내 혈중 약물 농도를 나타낸다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1 내지 11:
속방성
과립 및
방출제어성
과립을 포함하는 이중정의 제조
실시예 1
콜린페노피브레이트 35.8mg, 미결정셀룰로오스 21.8mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 1.8mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 0.6mg을 넣어 속방성 과립을 제조하였다.
콜린페노피브레이트 143.0mg, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 87.2mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 7.2mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 2.6mg을 넣어 방출제어성 과립을 제조하였다. 다층정 타정기 (Ichihashiseiki(japan), AutoTab-200TR)를 이용하여 상기 속방성 과립 및 방출제어성 과립을 함께 타정하여 이중정 형태의 고형 제제를 제조하였다.
실시예 2
콜린페노피브레이트 53.6mg, 미결정셀룰로오스 32.7mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 2.7mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.0mg을 넣어 속방성 과립을 제조하였다.
콜린페노피브레이트 125.2mg, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 76.3mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 6.3mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 2.2mg을 넣어 방출제어성 과립을 제조하였다. 다층정 타정기를 이용하여 상기 속방성 과립 및 방출제어성 과립을 함께 타정하여 이중정 형태의 고형 제제를 제조하였다.
실시예 3
콜린페노피브레이트 71.5mg, 미결정셀룰로오스 43.6mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 3.6mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립, 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.3mg을 넣어 속방성 과립을 제조하였다.
콜린페노피브레이트 107.3mg, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 65.4mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 5.4mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.9mg을 넣어 방출제어성 과립을 제조하였다. 다층정 타정기를 이용하여 상기 속방성 과립 및 방출제어성 과립을 함께 타정하여 이중정 형태의 고형 제제를 제조하였다.
실시예 4
콜린페노피브레이트 89.4mg, 미결정셀룰로오스 54.5mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 4.5mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.6mg을 넣어 속방성 과립을 제조하였다.
콜린페노피브레이트 89.4mg, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 54.5mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 4.5mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.6mg을 넣어 방출제어성 과립을 제조하였다. 다층정 타정기를 이용하여 상기 속방성 과립 및 방출제어성 과립을 함께 타정하여 이중정 형태의 고형 제제를 제조하였다.
실시예 5
콜린페노피브레이트 107.3mg, 미결정셀룰로오스 65.4mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 5.4mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.9mg을 넣어 속방성 과립을 제조하였다.
콜린페노피브레이트 71.5mg, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 43.6mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 3.6mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.3mg을 넣어 방출제어성 과립을 제조하였다. 다층정 타정기를 이용하여 상기 속방성 과립 및 방출제어성 과립을 함께 타정하여 이중정 형태의 고형 제제를 제조하였다.
실시예 6
콜린페노피브레이트 125.2mg, 미결정셀룰로오스 76.3mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 6.3mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 2.2mg을 넣어 속방성 과립을 제조하였다.
콜린페노피브레이트 53.6mg, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 32.7mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 2.7mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.0mg을 넣어 방출제어성 과립을 제조하였다. 다층정 타정기를 이용하여 상기 속방성 과립 및 방출제어성 과립을 함께 타정하여 이중정 형태의 고형 제제를 제조하였다.
실시예 7
콜린페노피브레이트 143.0mg, 미결정셀룰로오스 87.2mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 7.2mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 2.6mg을 넣어 속방성 과립을 제조하였다.
콜린페노피브레이트 35.8mg, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 21.8mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 1.8mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 0.6mg을 넣어 방출제어성 과립을 제조하였다. 다층정 타정기를 이용하여 상기 속방성 과립 및 방출제어성 과립을 함께 타정하여 이중정 형태의 고형 제제를 제조하였다.
실시예 8
콜린페노피브레이트 125.2mg, 락토오스 38.1mg 및 미결정셀룰로오스 38.2mg, 히드록시프로필셀룰로오스 5.4mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.9mg을 넣어 속방성 과립을 제조하였다.
콜린페노피브레이트 53.6mg, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 32.7mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 3.6mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.3mg을 넣어 방출제어성 과립을 제조하였다. 다층정 타정기를 이용하여 상기 속방성 과립 및 방출제어성 과립을 함께 타정하여 이중정 형태의 고형 제제를 제조하였다.
실시예 9
콜린페노피브레이트 125.2mg, 전분 76.3mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 5.4mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.9mg을 넣어 속방성 과립을 제조하였다.
콜린페노피브레이트 53.6mg, 히드록시에틸 셀룰로오스 32.7mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 3.6mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.3mg을 넣어 방출제어성 과립을 제조하였다. 다층정 타정기를 이용하여 상기 속방성 과립 및 방출제어성 과립을 함께 타정하여 이중정 형태의 고형 제제를 제조하였다.
실시예 10
콜린페노피브레이트 125.2mg, 락토오스 38.1mg 및 미결정셀룰로오스 38.2mg, 히드록시프로필셀룰로오스 5.4mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.9mg을 넣어 속방성 과립을 제조하였다.
콜린페노피브레이트 53.6mg, 히드록시프로필셀룰로오스 32.7mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 3.6mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.3mg을 넣어 방출제어성 과립을 제조하였다. 다층정 타정기를 이용하여 상기 속방성 과립 및 방출제어성 과립을 함께 타정하여 이중정 형태의 고형 제제를 제조하였다.
실시예 11
콜린페노피브레이트 125.2mg, 락토오스 38.1mg, 미결정셀룰로오스 38.2mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 5.4mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.9mg을 넣어 속방성 과립을 제조하였다.
콜린페노피브레이트 53.6mg, 잔탄검 32.7mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 3.6mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.3mg을 넣어 방출제어성 과립을 제조하였다. 다층정 타정기를 이용하여 상기 속방성 과립 및 방출제어성 과립을 함께 타정하여 이중정 형태의 고형 제제를 제조하였다.
실시예
12:
속방성
과립 및
방출제어성
과립을 포함하는 삼중정의 제조
콜린페노피브레이트 125.2mg, 전분 76.3mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 5.4mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.9mg을 넣어 속방성 과립을 제조하였다.
콜린페노피브레이트 53.6mg, 폴리에틸렌옥사이드 32.7mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 3.6mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.3mg을 넣어 방출제어성 과립을 제조하였다.
다층정 타정기를 이용하여 속방성 과립-방출제어성 과립-속방성 과립 순으로 층을 이루도록 함께 타정하여 삼중정 형태의 고형 제제를 제조하였다.
실시예
13:
속방성
과립 및
방출제어성
펠렛을
포함하는 정제의 제조
콜린페노피브레이트 125.2mg, 전분 76.3mg, 미결정셀룰로오스 38.2mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 5.4mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.9mg을 넣어 속방성 과립을 제조하였다.
콜린페노피브레이트 53.6mg, 카보머 32.7mg, 히드록시프로필셀룰로오스 3.6mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법으로 연합물을 제조하였다. 제조한 연합물을 2 메쉬로 압출한 후 구형화하고 건조하여 방출제어성 펠렛을 제조하였다. 속방성 과립과 방출제어성 펠렛을 혼합한 후, 타정기를 이용하여 타정하여 정제를 제조하였다.
실시예
14 내지 17:
속방성
과립 및
방출제어성
과립을 포함하는 이중정의 제조
실시예 14
콜린페노피브레이트 125.2mg, 락토오스 38.1mg, 미결정셀룰로오스 38.2mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 5.4mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립, 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.9mg을 넣어 속방성 과립을 제조하였다.
콜린페노피브레이트 53.6mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 3.6mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립, 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 콜리돈에스알 32.7mg, 스테아르산 마그네슘 1.3mg을 넣어 방출제어성 과립을 제조하였다. 다층정 타정기를 이용하여 상기 속방성 과립 및 방출제어성 과립을 함께 타정하여 이중정 형태의 고형 제제를 제조하였다.
실시예 15
콜린페노피브레이트 125.2mg, 락토오스 38.1mg, 미결정셀룰로오스 38.2mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 5.4mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립, 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.9mg을 넣어 속방성 과립을 제조하였다.
콜린페노피브레이트 53.6mg, 에칠셀룰로오스 32.7mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 3.6mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립, 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.3mg을 넣어 방출제어성 과립을 제조하였다. 다층정 타정기를 이용하여 상기 속방성 과립 및 방출제어성 과립을 함께 타정하여 이중정 형태의 고형 제제를 제조하였다.
실시예 16
콜린페노피브레이트 125.2mg, 락토오스 38.1mg, 미결정셀룰로오스 38.2mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 5.4mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립, 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.9mg을 넣어 속방성 과립을 제조하였다.
콜린페노피브레이트 53.6mg, 폴리비닐아세테이트 32.7mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 3.6mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립, 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.3mg을 넣어 방출제어성 과립을 제조하였다. 다층정 타정기를 이용하여 상기 속방성 과립 및 방출제어성 과립을 함께 타정하여 이중정 형태의 고형 제제를 제조하였다.
실시예 17
콜린페노피브레이트 125.2mg, 락토오스 38.1mg, 미결정셀룰로오스 38.2mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 5.4mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립, 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.9mg을 넣어 속방성 과립을 제조하였다.
콜린페노피브레이트 53.6mg, 메타크릴레이트코폴리머 32.7mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 3.6mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립, 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.3mg을 넣어 방출제어성 과립을 제조하였다. 다층정 타정기를 이용하여 상기 속방성 과립 및 방출제어성 과립을 함께 타정하여 이중정 형태의 고형 제제를 제조하였다.
비교예
1 내지 6:
방출제어성
과립만을 포함하는 정제의 제조
비교예 1
콜린페노피브레이트 178.8mg, 히드록시에틸 셀룰로오스 109.0mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 9.0mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 3.2mg을 넣어 활택물을 제조하고 이를 타정하여 고형 제제를 제조하였다.
비교예 2
콜린페노피브레이트 178.8mg, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 109.0mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 9.0mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 3.2mg을 넣어 활택물을 제조하고 이를 타정하여 고형 제제를 제조하였다.
비교예 3
콜린페노피브레이트 178.8mg, 히드록시프로필셀룰로오스 109.0mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 9.0mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 3.2mg을 넣어 활택물을 제조하고 이를 타정하여 고형 제제를 제조하였다.
비교예 4
콜린페노피브레이트 178.8mg, 폴리에틸렌옥사이드 109.0mg, 히드록시프로필셀룰로오스 9.0mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 3.2mg을 넣어 활택물을 제조하고 이를 타정하여 고형 제제를 제조하였다.
비교예 5
콜린페노피브레이트 178.8mg, 잔탄검 109.0mg, 히드록시프로필셀룰로오스 9.0mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 3.2mg을 넣어 활택물을 제조하고 이를 타정하여 고형 제제를 제조하였다.
비교예 6
콜린페노피브레이트 178.8mg, 카보머 109.0mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 9.0mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 주정을 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립, 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 3.2mg을 넣어 활택물을 제조하고 이를 타정하여 고형 제제를 제조하였다.
비교예
7 내지 9:
속방성
과립만을 포함하는 정제의 제조
비교예 7
콜린페노피브레이트 178.8mg, 락토오스 109.0mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 9.0mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 3.2mg을 넣어 활택물을 제조하고 이를 타정하여 고형 제제를 제조하였다.
비교예 8
콜린페노피브레이트 178.8mg, 미결정셀룰로오스 109.0mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 9.0mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 3.2mg을 넣어 활택물을 제조하고 이를 타정하여 고형 제제를 제조하였다.
비교예 9
콜린페노피브레이트 178.8mg, 전분 109.0mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 9.0mg을 각각 칭량하여 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립 및 건조공정을 진행하였다. 그리고 건조물을 18 메쉬로 정립한 후 스테아르산 마그네슘 3.2mg을 넣어 활택물을 제조하고 이를 타정하여 고형 제제를 제조하였다.
실시예
18 내지 20:
속방성
과립 및
방출제어성
과립을 포함하는 지연방출
코팅정의
제조
실시예 18
유드라짓® L30D-55:에틸셀룰로오스:탤크 (62:6:31) 혼합물을 10%의 농도로 80% 주정에 녹여 지연코팅 기재로 하였다. 실시예 8에서 제조된 나정에 상기 지연코팅 기재를 이용하여 통상의 팬코팅 방법으로 코팅하여 총 중량이 330mg인 지연방출 코팅정을 제조하였다.
실시예 19
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트를 10%의 농도로 80% 주정에 녹여 지연코팅 기재로 하였다. 실시예 8에서 제조된 나정에 상기 지연코팅 기재를 이용하여 통상의 팬코팅 방법으로 코팅하여 총 중량이 330mg인 지연방출 코팅정을 제조하였다.
실시예 20
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트:트리에틸시트레이트:탤크 (63:16:22) 혼합물을 10%의 농도로 80% 주정에 녹여 지연코팅 기재로 하였다. 실시예 8에서 제조된 나정에 상기 지연코팅 기재를 이용하여 통상의 팬코팅 방법으로 코팅하여 총 중량이 330mg인 지연방출 코팅정을 제조하였다.
비교예
10 내지 12:
속방성
과립 및
방출제어성
과립을 포함하는 일반
코팅정의
제조
비교예 10
히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 10%의 농도로 80% 주정에 녹여 지연코팅 기재로 하였다. 실시예 8에서 제조된 나정에 상기 지연코팅 기재를 이용하여 통상의 팬코팅 방법으로 코팅하여 총 중량이 330mg인 지연방출 코팅정을 제조하였다.
비교예 11
폴리비닐알코올을 10%의 농도로 80% 주정에 녹여 지연코팅 기재로 하였다. 실시예 8에서 제조된 나정에 상기 지연코팅 기재를 이용하여 통상의 팬코팅 방법으로 코팅하여 총 중량이 330mg인 지연방출 코팅정을 제조하였다.
비교예 12
에틸셀룰로오스:폴리에틸글라이콜:산화티탄 (68:20:12) 혼합물을 10%의 농도로 80% 주정에 녹여 지연코팅 기재로 하였다. 실시예 8에서 제조된 나정에 상기 지연코팅 기재를 이용하여 통상의 팬코팅 방법으로 코팅하여 총 중량이 330mg인 지연방출 코팅정을 제조하였다.
시험예
1: 용해도 측정
실온에서 물 100mL의 용매에 녹는 페노피브릭산과 콜린페노피브레이트의 양 (mg)을 측정하였다. 페노피브릭산과 콜린페노피브레이트의 용해도를 비교측정한 결과를 표 1에 나타내었다.
[표 1]
그 결과 콜린페노피브레이트는 페노피브릭산보다 용해도가 약 100배 이상 높은 것을 확인할 수 있었다. 콜린페노피브레이트 함유 제제는 페노피브릭산의 낮은 용해도로 인한 문제점은 개선할 수 있지만, 급격한 용해도 상승으로 인한 안전성의 문제를 야기할 수 있다.
또한, 페노피브릭산은 소장 상부에서 주로 흡수되기 때문에 위에서 방출 및 붕해되는 경우 소장 상부에서 급격한 흡수증가로 인해 복통, 구역, 설사 및 복부 팽망감 등의 위장관 장애 및 급성 간염을 유발할 수 있다.
따라서, 위장에서의 약물 방출 및 붕해를 최소화할 필요가 있다. 또한, 페노피브릭산은 소장에서 흡수되는 약물이기 때문에 생체이용률을 최대화하기 위해서는 소장 내 머무름 시간인 4시간 안에 충분히 방출되어야 한다.
또한, 페노피브릭산의 복용순응도를 높이기 위해서는 식사에 상관없이 복용할 수 있어야 할 뿐만 아니라 음식물의 섭취의 영향을 최소화할 필요가 있다.
시험예
2: 소장영역에서 용출시험(1)
비교예 1 내지 6의 정제에 대해 소장영역에서의 용출시험을 진행하였다. 비교예 1 내지 6의 정제는 방출제어성 과립만을 포함하는 정제를 나타낸다.
대한약전 제2법 (패들법)에 따라 인공장액 (pH 6.8, USP) 900mL에서 50rpm으로 4시간 동안 용출시험을 진행한 결과를 표 2에 나타내었다 (단위: %).
[표 2]
상기 표 2와 같이 비교예 1 내지 6은 인공장액을 매질로 한 용출시험에서 4시간 동안 80%에 도달하지 못하였으며, 60%에도 못 미치는 용출 결과를 보였다.
소장에서 주로 흡수되는 페노피브릭산은 소장 내 머무름 시간인 2 내지 4시간 동안 정제의 충분한 용출이 일어나야 생체이용율을 높일 수 있음을 고려할 때, 비교예 1 내지 6의 제제로는 유효한 약물 혈중농도에 도달할 수 없음을 알 수 있다.
시험예
3: 소장영역에서 용출시험(2)
비교예 7 내지 9의 정제에 대해 소장영역에서의 용출시험을 진행하였다. 비교예 7 내지 9의 정제는 속방성 과립만을 포함하는 정제를 나타낸다.
음식물의 유무 및 개체별 위장관의 운동성 편차에 의한 제제 중 약물의 방출변화를 예측하기 위해 패들의 회전속도를 50rpm과 100rpm으로 설정하여 대한약전 제2법 (패들법)에 따라 인공장액 (pH 6.8, USP) 900mL에서 50rpm 및 100rpm에서 4시간 동안 용출시험을 진행한 결과를 표 2에 나타내었다 (단위: %).
또한, USP 39 <1090> Assessment of Drug Product Performance에 따라 상기 용출시험의 결과를 비교하기 위하여 유사성인자 (f2)를 수식을 이용하여 계산하였다. 유사성인자 (f2) 값이 50 이상이면 비교하는 두 용출 프로파일 (Test, Reference)이 동등성 또는 유사성이 보증된다. 유사성인자 (f2)를 구하는 수식은 아래와 같다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
(상기 식(A)에서 Rt 및 Tt은 각각 조건 (1) 및 조건 (2)에서 용출 시 n 시점에서 용출된 약물의 누적 백분율을 의미하고, n은 시점의 수를 의미한다. 하기 표 3에서 n은 1 내지 6의 정수이다)
[표 3]
상기 표 3에서 비교예 7 내지 9는 용출시작 후 2시간 안에 페노피브릭산의 용출률이 80%에 도달하여 약물흡수가 저하되지 않아 생체이용률은 문제가 없음을 확인할 수 있다. 그러나 비교예 7 내지 9는 유사성인자 (f2)의 값이 50에 훨씬 못 미치므로, 50rpm에서 용출한 결과와 100rpm에서 용출한 결과 사이에 유사성이 없음을 알 수 있다.
따라서, 속방성 과립만을 포함하는 비교예 7 내지 9은 음식물의 섭취여부에 크게 영향을 받음을 확인 할 수 있다.
시험예
4: 소장영역에서 용출시험(3)
실시예 1 내지 20 정제에 대한 소장영역에서의 용출시험을 진행하였다. 인공장액 (pH 6.8, USP) 900mL에서 대한약전 제2법 (패들법)을 적용하였다. 음식물의 유무 및 개체별 위장관의 운동성 편차에 의한 제제 중 약물의 방출변화를 예측하기 위해 패들의 회전속도를 50rpm과 100rpm으로 설정하여 시험을 진행하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
상기 표 4와 같이 본 발명에 따른 실시예 1 내지 20의 약학적 제제는 발명은 용출률이 4시간 내에 80%인 조건을 만족함과 동시에 유사성인자 (f2)가 50 이상임을 보였다.
소장에서 주로 흡수되는 페노피브릭산은 소장 내 머무름 시간인 2 내지 4시간 내에 정제의 용출이 일어나야 생체 내 생체이용율을 높일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 20은 인공장액을 매질 (medium)로 한 용출시험에서 4시간에 80%에 도달하였기 때문에 약물흡수를 최적화한 처방이라고 할 수 있다.
또한, 상기 표 4에서 다중방출 제제로 제조된 실시예 1 내지 16은 유사성인자 (f2)의 값이 50 이상으로, 50rpm에서 용출한 결과와 100rpm에서 용출한 결과 사이에 유사성이 있음을 확인할 수 있다. 이러한 결과로부터 다중방출 제제가 생체 내 동등함을 확인할 수 있다.
또한, 도 1은 비교예 7에 대한 시험예 3의 용출시험 결과와 실시예 8에 대한 시험예 4의 용출시험 결과를 함께 도시한다. 도 1에서, 비교예 7은 50rpm과 100rpm으로 패들의 회전속도를 달리하였을 때 특히 용출시작 후 2시간 안에 큰 폭의 차이를 보이 것과 비교하여, 실시예 8은 유사한 용출곡선을 보였다.
결과적으로 본 발명에 따른 제제는 음식물에 의한 위장관 내 물리적인 영향을 받지 않고, 개체별 위장관의 운동성에 따른 편차에도 영향을 받지 않음을 알 수 있다.
시험예
5: 소장영역에서 용출시험(4)
실시예 18 내지 20, 및 비교예 10 내지 12에서 제조한 코팅정제 대하여 대한약전 제2법 (패들법)을 적용하여 pH 3.5와 pH 6.8에서 연속하여 용출시험을 실시하였다. 구체적으로 인산수소나트륨 pH 3.5 500mL에서 2시간 동안 용출시험을 수행한 후, 인산완충액 400mL를 첨가하여 인공장액 (pH 6.8, USP)과 동등한 pH로 조절한 후 용출시험을 계속하였다. 그 결과를 표 5에 나타내었다.
[표 5]
상기 표 5로부터 비교예 10 내지 12는 위장에서 소장으로 이동 후 30분 (용출시험 후 150분) 동안 약물이 대부분 방출됨을 알 수 있다.
이에 반해, 본 발명에 따른 실시예 18 내지 20은 위장영역에서는 용출이 일어나지 않을 뿐만 아니라 용출시험 후 150분 동안에도 20% 미만의 용출율을 보여서 위장에서 소장으로 이동 후 30분 이내에 과도하게 급격한 용출이 일어나지 않음을 알 수 있다.
또한, 실시예 18 내지 20은 위장에서 소장으로 이동 후 30분 이내에서 비교예 10 내지 12보다 용출률이 7 내지 42배 적음으로 소장 상부에서 급격한 흡수로 인한 복통, 구역, 설사 및 복부 팽망감 등의 위장관 장애 및 급성 간염을 매우 효과적으로 줄일 수 있다.
또한, 실시예 18 내지 20은 소장영역으로 이동 후 4시간 (용출시험 후 360분) 동안 서서히 용출이 진행되어 최종적으로 96% 이상 용출된다. 따라서, 주된 흡수가 이루어지는 소장에서 소장 머무름 시간 내에 대부분 용출되어 생체이용률을 극대화시킬 수 있을 뿐만 아니라 체내에서 약물의 안전한 혈중농도를 일정하게 유지할 수 있을 것을 예상할 수 있다.
시험예
6: 소장영역에서 용출시험(5)
실시예 18 내지 20 및 비교예 10 내지 12의 정제에 대하여 공복상태의 pH인 pH 1.6과 음식물 섭취 후의 pH인 pH 3.5 및 5.0에서의 용출시험을 진행하였다. 대한약전 제2법 (패들법)을 적용하였다.
용출시험은 pH 1.6액으로서 Fasted-State Simulated Gastric Fluid (FaSSGF), 인산수소나트륨 pH 3.5 및 pH 5.0액으로서 Fed-State Simulated Gastric Fluid (FeSSGF) 900mL에서 2시간 동안 진행하였다.
그 결과를 표 6에 나타내었다 (Simulated Biological Fluids with Possible Application in Dissolution Testing, Marques et al., 2011 참조).
[표 6]
상기 표 6과 같이 식사 후 위 내 pH 및 위액의 조성변화에 따른 제제의 방출을 평가하였을 때, 지연방출 기술이 적용되지 않은 비교예 10 내지 12는 대략 47 내지 82배의 방출량의 차이를 나타내었다. 반면, 지연방출 기술을 적용한 실시예 18 내지 20 은 위내 환경변화에 의해 약물의 방출이 영향을 받지 않음을 확인할 수 있다.
시험예
7: 소장영역에서 용출시험(6)
비교예7, 실시예 8, 실시예 14 및 실시예 18의 정제에 대하여 식이영향을 확인하기 위해 범용적으로 사용되는 Fasted-State Simulated Intestinal Fluid (FaSSIF)와 Fed-State Simulated Intestinal Fluid (FeSSIF) 각각 900mL에서 대한약전 제2법 (패들법)을 적용하여 용출시험을 진행하였다. 그 결과를 표 7에 나타내었다.
[표 7]
상기 표 7에서 실시예 8, 실시예 14 및 실시예 18은 유사성인자 (f2)의 값이 50 이상으로 단식조건 (FaSSIF)과 식사조건 (FeSSIF)에서의 용출률이 동등함을 확인할 수 있다.
비교예 7에서는 단식조건 (FaSSIF)과 식사조건 (FeSSIF)을 비교했을 때 큰 용출률 차이를 보인 것과 달리 실시예 8, 실시예 14 및 실시예 18은 유사한 용출률을 보였다. 이로부터 본 발명의 제제에서는 약물의 용출이 음식물 섭취에 영향을 받지 않음을 확인할 수 있다.
시험예
8: 약동학적 파라미터 평가
건강한 피험자 40명을 대상으로 식전 및 식후에 각각 실시예 18 내지 20의 정제를 복용하였을 경우의 약동학적 파라미터를 측정하였다. 구체적으로 실시예 18 내지 20의 정제를 식전 및 식후에 복용한 후 24시간 동안 체내 페노피브릭산의 약물 혈중 농도를 측정하였다. 또한, 상기 측정 결과로부터 통계적으로 분석하여 혈중농도-시간곡선하면적 (AUC)과 최고혈중농도 (Cmax)의 약동학적 파라미터를 산출하였으며, 이를 생물학적 동등성을 평가하는 지표로 사용하였다.
실시예 18 내지 20의 정제는 식전에 투여 시 그 평균값이 AUC 160.55㎍·h/mL (CV 30.39%) 및 Cmax 8.98㎍/mL (CV 26.37%)을 나타내었으며, 식후에 투여 시 그 평균값이 AUC 170.36㎍·h/mL (CV 27.25%) 및 Cmax 9.02㎍/mL (CV 25.92%)을 나타내었다. 또한, 상기 식전 및 식후의 약동학적 파라미터를 통계처리 하였을 때, AUC 평균치 비율이 1.06, Cmax 평균치 비율이 1.00으로 식전/식후의 결과가 매우 유사하고, 식전/식후 생체이용률이 통계학적으로 동등함을 확인하였다.
이와 비교하여, 건강한 피험자 20명을 대상으로 기존의 페노피브레이트 제제 (Triglide Tablet, NDA 21-350)를 식전 및 식후에 각각 복용한 후 약동학적 파라미터를 측정한 결과 식전에서 AUC 131.350㎍·h/mL 및 Cmax 6.932㎍/mL 값을 나타내었으며, 식후에서 AUC 157.334㎍·h/mL 및 Cmax 10.380㎍/mL 값을 나타내었다. 또한, 상기 식전 및 식후의 약동학적 파라미터를 통계처리 하였을 때, AUC 평균치 비율이 1.20, Cmax 평균치 비율이 1.50로 식전/식후의 약동학적 파라미터는 약 20~50%의 차이를 나타내는 것으로 알려져 있다. 또한 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 각각 AUC는 log 1.07~log 1.34 및 Cmax는 log 1.34~log 1.72로서, 의약품동등성 기준상 log 0.8~log 1.25 이내일 것의 요건을 충족하지 못하였다 (Ref. Application number:21-350 Clinical pharmacology and biopharmaceutics review(s)).
상기 결과로부터 기존의 페노피브레이트 제제는 식전/식후 생체이용률이 통계학적으로 동등하다고 볼 수 없고 식사 여부에 따라 체내 약물 흡수가 크게 영향을 받음을 알 수 있다.
또한, 실시예 18 내지 20의 정제를 식전 및 식후에 복용한 후 24시간 동안 체내 페노피브릭산의 약물 혈중 농도를 측정한 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2와 같이 실시예 18 내지 20의 정제는 식전 및 식후시험에서 모두 6시간 이상 체내에서 페노피브릭산의 최적인 혈중 농도인 5~10μg/mL을 유지할 수 있고 투여하는 동안 10μg/mL을 넘지 않아 안전한 치료가 가능하며 식사 여부에 관계없이 체내 일정한 약물 흡수가 가능함을 알 수 있다.
Claims (12)
- 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 방출제어 기제를 포함하는 방출제어성 조성물; 및
페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 희석제를 포함하는 속방성 조성물을 포함하는, 약학적 제제. - 청구항 1에 있어서, 상기 방출제어 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 천연 검, 카보머, 콜리돈에스알, 에칠셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 메타크릴레이트 코폴리머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 약학적 제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 희석제는 락토스, 글루코스, 수크로스, 프럭토스, 말토스, 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨, 자일리톨, 락티톨, 말티톨, 미결정 셀룰로오스, 루디프레스 (Ludipress), 셀락토오스 (Cellactose), 밀 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분 및 감자 전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 약학적 제제.
- 청구항 1에 있어서, 페노피브릭산의 약학적으로 허용가능한 염 20 내지 80중량부, 방출제어 기제 1 내지 80중량부 및 희석제 1 내지 80중량부를 포함하는, 약학적 제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 방출제어성 조성물 및 속방성 조성물은 입자, 과립, 펠렛 및 정제 중 어느 하나의 형태인, 약학적 제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 제제는 정제, 과립제 또는 캡슐제인, 약학적 제제.
- 청구항 6에 있어서, 상기 정제는 다층정 또는 유핵정인, 약학적 제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 제제는 지연방출 코팅제로 코팅된, 약학적 제제.
- 청구항 8에 있어서, 상기 지연방출 코팅제는 메타크릴산 공중합체, 히프로멜로스프탈레이트 (히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트) 및 히프로멜로스 아세테이트 석시네이트 (히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 약학적 제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 제제는 대한약전 (KP) 용출시험 제2법 (패들법)에 따라 37±0.5℃, pH 6.8의 인공장액 (미국약전, USP) 900mL에서 50rpm으로 용출시 4시간 동안 80% 이상 용출되는, 약학적 제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 제제는 대한약전 (KP) 용출시험 제2법 (패들법)에 따라 하기 조건 (1) 및 (2)에서 각각 용출시험을 하여 용출 프로파일을 얻고,
하기 식 (A)에 따라 상기 조건 (1) 및 (2)에서 얻은 용출 프로파일의 유사성인자 (f2)를 평가하였을 때, 50≤f2≤100의 범위를 갖는 약학적 제제.
조건 (1): 37±0.5℃, pH 6.8의 인공장액 (미국약전, USP) 900mL에서 240분 동안 100rpm으로 용출
조건 (2): 37±0.5℃, pH 6.8의 인공장액 (미국약전, USP) 900mL에서 240분 동안 50rpm으로 용출
식 (A):
(상기 식(A)에서 Rt 및 Tt은 각각 조건 (1) 및 조건 (2)에서 용출 시 n 시점에서 용출된 약물의 누적 백분율을 의미한다. n은 1 내지 20의 정수이다) - (ⅰ) 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 방출제어 기제 및 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 방출제어성 조성물을 제조하는 단계; 및
(ⅱ) 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 희석제 및 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 속방성 조성물을 제조하는 단계를 포함하고,
(ⅲ) 상기 (ⅰ) 및 (ⅱ) 단계에서 조성물을 함께 제제화하는 단계를 포함하는, 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 약학적 제제의 제조방법.
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