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KR20170115069A - 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물 - Google Patents

무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물 Download PDF

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KR20170115069A
KR20170115069A KR1020177024448A KR20177024448A KR20170115069A KR 20170115069 A KR20170115069 A KR 20170115069A KR 1020177024448 A KR1020177024448 A KR 1020177024448A KR 20177024448 A KR20177024448 A KR 20177024448A KR 20170115069 A KR20170115069 A KR 20170115069A
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KR
South Korea
Prior art keywords
hydroxy
ethyl
amino
phenyl
phenylacetate
Prior art date
Application number
KR1020177024448A
Other languages
English (en)
Inventor
파비오 란카티
안드레아 리치
로라 카르자니가
이안 린니
크리스 나이트
볼프강 슈미트
Original Assignee
키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. filed Critical 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명은 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 양쪽 모두로서 작용하는 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물, 치료학적 용도 및 다른 약제학적 유효 성분과의 조합물에 관한 것이다.

Description

무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물
본 발명은 무스카린성 수용체 길항제(antagonist) 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제(agonist) 양쪽 모두로서 작용하는 일반식 I의 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물, 치료학적(therapeutic) 용도 및 다른 약제학적 유효 성분과의 조합물에 관한 것이다.
천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)와 같은 폐 질병은 흔히 기관지확장제(bronchodilator)로 치료된다. 잘 알려진 계열(class)의 기관지확장제는 살부타몰(salbutamol), 페노테롤(fenoterol), 포르모테롤(formoterol) 및 살메테롤(salmeterol)과 같은, 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제로 이루어진다. 이들 화합물은 일반적으로 흡입에 의해 투여된다.
다른 잘 알려진 계열의 기관지확장제는 이프라트로피움(ipratropium) 및 티오트로피움(tiotropium)과 같은 무스카린성 수용체 길항제(항콜린성 화합물)로 이루어진다. 이들 화합물 또한 전형적으로 흡입에 의해 투여된다.
베타-2 효능제 및 무스카린성 수용체 길항제 양쪽 모두의 흡입성 제제는, 수축된 기도를 이완할 수 있는 능력으로 인해 증상의 완화를 가져오는 양쪽 계열의 제(agent)와 함께, 천식 및 COPD의 치료에 있어 가치있는 제들이다. 두 계열의 제들의 기관지확장제 효과가 부가된 관찰결과들은, 두 제들의 조합과 함께 연구를 촉진시켰다. 1975년에는 단일 에어로졸 내에 페노테롤 및 이프라트로피움 브로마이드와 같은 두 성분을 조합함에 의해 유익한 효과가 달성될 수 있는 것으로 나타났다. 이는 우선 페노테롤과 이프라트로피움 브로마이드(Berodual, 1980년에 소개됨), 그리고 이어서 살부타몰과 이프라트로피움 브로마이드(Combivent, 1994년에 소개됨)의 고정된 도즈 조합물(fixed dose combination)의 개발을 촉진시켰다.
보다 최근에는, 장기간 작용하는(long-acting) 무스카린성 길항제 및 장기간 작용하는 베타-2 효능제 양쪽 모두의 유용성이 이들 제의 조합의 개발을 촉진시켰다. 예를 들면, WO 00/69468은 티오트로피움 브로마이드와 같은 무스카린성 수용체 길항제 및 포르모테롤 푸마레이트 또는 살메테롤과 같은 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제를 함유하는 약제 조성물을 개시하고, WO 2005/115467은 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄의 염인 M3 무스카린성 수용체의 길항제 및 베타-2 효능제를 포함하는 조합물을 개시한다.
고정된 도즈 조합물의 개발에 대한 대안적인 접근법은 무스카린성 길항작용(antagonism) 및 베타-2 효현작용(agonism)의 활성 모두를 조합하는 분자의 발견(identification)이다. 사실, 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제 및 무스카린성 수용체 길항제 활성을 모두 가지는 화합물은, 그러한 이작용기 화합물들이 단일 분자 약동학(pharmacokinetics)을 가지면서, 2개의 독립 메카니즘 작용을 통해 기관지확장을 제공하기 때문에, 매우 바람직하다.
이러한 종류의 화합물들이 몇몇 특허 출원, 예를 들면, WO 2004/074246, WO 2004/074812, WO 2005/051946, WO 2006/023457, WO 2006/023460, WO 2010/123766, WO 2011/048409 및 함께 계류 중인 특허출원 WO 2012/168349, WO 2012/168359, WO2014/086924, WO 2014/086927에 기재되어 있다.
일부 특정 아릴 또는 헤테로아릴 하이드록시아세틱 에스터(hydroxyacetic ester) 유도체들은, 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제 및 무스카린성 수용체 길항제 활성을 모두 가지는 것 뿐만 아니라, M3 무스카린성 수용체에 대한 상승된 친화성(affinity) 및 장시간 지속하는 기관지확장 활성을 가지는 것이 발견되었다.
발명의 요약
본 발명은, 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제(agonist) 양쪽 모두로서 작용하는, 일반식 I의 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물, 치료학적 용도 및 다른 약제학적 유효 성분, 예를 들면, 호흡기 질병의 치료에 현재 사용되고 있는 것들인, 예컨대 코르티코스테로이드, P38 MAP 키나아제 억제제, IKK2 억제제, HNE 억제제, PDE4 억제제, 류코트리엔 조절제, NSAIDs 및 점액 조절제(mucus regulator)들과 조합에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 일반식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(solvates)에 관한 것이고:
Figure pct00001
여기서,
Q는 식
Figure pct00002
의 기이고,
Y는 2가의 기의 식
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
인 Y2 또는 Y1으로부터 선택되고
여기서
A1 및 A2는 독립적으로 부존재이거나(absent) 또는 (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C12)알킬렌, (C3-C8)사이클로알킬렌 또는 (C3-C8)헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고;
B는 부존재이거나 또는 -OH, 할로젠, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시 또는 아릴(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, (C3-C8)사이클로알킬렌, (C3-C8)헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌으로부터 선택되고;
C는 부존재이거나 또는 -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -(O)CO-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -N(R7)-로부터 선택되거나, 또는 하기의 C1- C23기들 중 하나이고
Figure pct00005
Figure pct00006
여기서 R 7 은 각각의 경우에 독립적으로 H이거나, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴설파닐(arylsulfanyl), 아릴설피닐(arylsulfinyl), 아릴설포닐(arylsulfonyl), (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
D는 부존재이거나 또는 (C1-C12)알킬렌, (C2-C12)알켄일렌, (C2-C6)알카인일렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, (C3-C8)사이클로알킬렌, (C3-C8)헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고; 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌, (C3-C8)사이클로알킬렌 및 (C3-C8)헤테로사이클로알킬렌은 -OH, 할로젠, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시 또는 아릴(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
n은 각각의 경우에 독립적으로 0이거나 또는 1 내지 3의 정수이고;
m은 각각의 경우에 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
E는 부존재이거나 또는 -O-, -NR7-, -NR7-C(O)-, -C(O)-NR7-, -OC(O)-, -C(O)-(CH2)n-O-; -NR7-C(O)-(CH2)n-O-, -NR7-C(O)-NR7- 또는 -S-로부터 선택되고;
G는 할로젠 원자, -OH, 옥소 (=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)알킬설파닐, (C1-C10)알킬설피닐, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬, 아릴, 할로아릴, 헤테로아릴 또는 (C1-C10)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
R 1 은 할로젠, (C1-C8)알킬, 또는 (C1-C10)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
s는 0이거나 또는 1 내지 3의 정수이고;
R 2 는:
- -NR3R4인 (a)기, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 수소이거나 또는 (C1-C4)알킬임; 또는
- 식 J1, J2, J3, J4 또는 J5의 (b)기
Figure pct00007
로부터 선택될 수 있는 질소 함유기이고;
R 5 는 식 K의 기이고
Figure pct00008
여기서 p는 0이거나 또는 1 내지 4의 정수이고; q는 0이거나 또는 1 내지 4의 정수이고;
P는 부존재이거나 또는 O, S, SO, SO2, CO, NR6 CH=CH, N(R6)SO2, N(R6)COO, N(R6)C(O), SO2N(R6), OC(O)N(R6) 및 C(O)N(R6)로 이루어진 2가의 기로부터 선택되고;
W는 할로젠 원자, -OH, 옥소 (=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)알킬설파닐, (C1-C10)알킬설피닐, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R 6 은 각각의 경우에 독립적으로 H이거나, 또는 할로젠 원자, -OH, 옥소 (=O), -SH, -NO2, -CN, -CONH2, -COOH, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬설파닐, (C1-C10)알킬설피닐, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시로부터 선택되는 하나 이상이 치환체에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알카인일, (C2-C6)알켄일, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 존재하는 경우, 임의의 유리(free)산 또는 염기기를, 약제학적으로 허용가능한 것으로 통상적으로 의도된 임의의 염기 또는 산과 함께 대응하는 부가 염으로 전환함에 의해 얻어지는 본 발명에 따른 화합물을 나타낸다.
따라서 상기 염의 적절한 예는 카복실기와 같은 산성 잔기의 미네랄 또는 유기염기 부가염 뿐만 아니라, 아미노기와 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 부가염을 포함할 수 있다.
본 발명 내에서 염을 제조하기 위해 적절히 사용될 수 있는 무기 염기의 양이온은 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속의 이온을 포함한다.
염을 형성하기 위해 염기로서 기능을 하는 주요 화합물과 무기 또는 유기산을 반응시켜 얻어질 수 있는 염들은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 설폰산, 캄포 설폰산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 시트르산의 염을 포함한다.
많은 유기화합물이 용매와 함께, "용매화물(solvates)"로서 알려져있는 착체를 형성할 수 있고, 여기서 이들은 반응하거나, 침전 또는 결정화된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 범위 내에는 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 다형체(polymorphs) 및 결정형이 또한 포함된다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "할로젠", "할로젠들" 또는 "할로젠 원자(halogen atoms)"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드, 바람직하게는 염소 또는 불소를 포함하며, 하나 이상의 이들 원자를 독립적으로 나타낸다.
표현 "(C1-Cx)알킬"은 직선 또는 분지된 사슬 알킬기를 나타내고, 여기서 탄소 원자의 수는 1 내지 x이고, 바람직하게는 1 내지 6으로서 (C1-C6)알킬을 나타낸다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, t-뷰틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이다.
표현 "(C1-Cx)알킬렌"은 2가의 기를 나타내고, 여기서 탄소 원자의 수는 1 내지 x이고, 바람직하게는 1 내지 6으로서 (C1-C6)알킬렌을 나타내며, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 아이소프로필렌, n-뷰틸렌, t-뷰틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 옥틸렌, 노닐렌, 노닐렌, 데실렌, 운데실렌, 도데실렌 등과 같다. 상기 2가의 기는 또한 메탄다이일, 에탄다이일, n-프로판다이일, 프로판1,2다이일 등을 나타낼 수 있다.
표현 "(C1-C6)할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 서로 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로젠 원자에 의해 대체된 상기 "(C1-C6)알킬"기를 나타낸다. 예는 하나 이상의 수소 원자가 할로젠 원자에 의해 대체된, 할로젠화된(halogenated), 폴리-할로젠화된 및 완전히(fully) 할로젠화된 알킬기를 포함하고, 예를 들면, 트라이플루오로메틸기이다.
표현 "하이드록시(C1-C6)알킬"은 마찬가지로 -알킬-OH 기를 나타낸다.
표현 "(C1-C10)알킬설파닐", "(C1-C10)알킬설피닐" 또는 "(C1-C10)알킬설포닐"은 각각 알킬-S-, 알킬-SO- 또는 알킬-SO2- 기를 나타낸다.
표현 "(C2-Cx)알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 가지는 직선 또는 분지된 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 탄소 원자의 수는 1 내지 x이다. 예는 에텐일, 프로펜일, 뷰텐일, 펜텐일, 헥센일, 헵텐일, 옥텐일, 노넨일, 데센일, 운데센일, 도데센일 등을 포함한다.
표현 "(C2-Cx)알켄일렌"은 에텐일렌, 프로펜일렌, 뷰텐일렌, 펜텐일렌, 헥센일렌, 헵텐일렌, 옥텐일렌, 노넨일렌, 데센일렌, 운데센일렌, 도데센일렌 등과 같은 2가의 기를 나타낸다.
표현 "(C2-Cx)알카인일"은 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 직선 또는 분지된 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 탄소 원자의 수는 1 내지 x이다. 예는 에타인일, 프로파인일, 뷰타인일, 펜타인일, 헥사인일 등을 포함한다.
표현 "(C2-C6)알카인일렌"은 예를 들면 에타인일렌(ethynylene), 프로파인일렌(propynylene), 뷰타인일렌(butynylene), 펜타인일렌(pentynylene), 헥사인일렌 (hexynylene)등과 같은; 다르게는, 에타인다이일(ethynediyl), 프로파인다이일(propynediyl), 뷰타인다이일(butyndiyl) 등으로서 일반적으로 언급되는 2가의 기를 나타낸다.
표현 "(C1-Cx)알콕시"는 알킬 부분이 상기 정의된 바와 같은, 알킬-옥시 (즉, 알콕시)기를 나타내고, 여기서 탄소 원자의 수는 1 내지 x이다. 예는 메톡시 (즉, CH3O-), 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, tert-뷰톡시, 펜톡시, 헥스옥시(hexoxy) 등을 포함한다.
표현 "(C1-C6)할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 서로 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로젠 원자에 의해 대체된 상기 "(C1-C6)알콕시"기를 나타낸다.
예는 하나 이상의 수소 원자가 할로젠 원자에 의해 대체된, 할로젠화된, 폴리-할로젠화된 및 완전히 할로젠화된 알콕시기를 포함하고, 예를 들면, 트라이플루오로메톡시기이다.
표현 "(C1-C10)알콕시카보닐"은 (C1-C10)알콕시C(O)- 기를 나타낸다. 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 뷰톡시카보닐, 아이소프로폭시카보닐 등을 포함한다.
표현 "(C3-C8)사이클로알킬"은 3 내지 8의 탄소 원자를 가지는 모노 또는 바이-사이클로알리파틱(cycloaliphatic) 탄화수소기를 나타낸다. 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 등을 포함한다.
표현 "(C3-C8)헤테로사이클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 (C3-C8)사이클로알킬기를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리 탄소 원자는 헤테로원자 또는 헤테로방향족 기(예를 들면, N, NH, S 또는 O)에 의해 대체된다. 예는 퀴누클리딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄일, [1.2.3.6]테트라하이드로피리딘-1일 등을 포함한다.
여기서 표현 "(C3-C8)사이클로알킬렌" 및 "(C3-C8)헤테로사이클로알킬렌"은 2가의 기를 나타낸다. 용어 사이클로알킬렌은 포화된 사이클로알케인-다이일 및 부분적으로 포화된 모노사이클릭기, 예컨대 사이클로알켄-다이일을 나타낸다. 예는 각각, 사이클로프로필렌, 사이클로뷰틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 사이클로헵틸렌, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일렌 및 퀴누클리딘일렌(quinuclidinylene), 피롤리딘일렌(pyrrolidinylene), 피페리딘일렌(piperidinylene), 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일렌, 아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄일렌, [1.2.3.6]테트라하이드로피리딘-[1.4]다이일과 같은 2가의 기이다. 상기 2가의 기는 또한 사이클로프로판다이일, 사이클로뷰탄다이일, 사이클로펜탄다이일, 사이클로헥산다이일, 사이클로헵탄다이일, 바이사이클로[2.2.1]헵탄다이일 및 퀴누클리딘다이일(quinuclidinediyl), 피롤리딘다이일(pyrrolidinediyl), 피페리딘다이일(piperidinediyl), 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄다이일, 아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄다이일, [1.2.3.6]테트라하이드로피리딘-[1.4]다이일 등으로 언급될 수 있다.
표현 "아릴"은 5 내지 20, 바람직하게는 5 내지 15, 더 바람직하게는 5 내지 8의 고리 원자를 가지는 모노, 바이- 또는 트라이사이클릭 고리계를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다.
표현 "헤테로아릴"은, 5 내지 20, 바람직하게는 5 내지 15의 고리 원자를 가지는 모노, 바이- 또는 트라이-사이클릭 고리계를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이며, 여기서 적어도 하나의 탄소 고리 원자는 헤테로원자 또는 헤테로방향족 기(예를 들면, N, NH, S 또는 O)이다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 모노사이클릭 계의 예는, 예를 들면, 싸이오펜, 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 아이소싸이아졸, 싸이아졸, 피리딘, 이미다졸리딘, 퓨란 라디칼 등을 포함한다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 바이사이클릭 계의 예는, 나프탈렌, 바이페닐렌, 퓨린, 프테리딘, 벤조트라이아졸, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 인돌, 아이소인돌, 벤조싸이오펜, 다이하이드로벤조 다이옥신, 다이하이드로-인덴, 다이하이드로벤조 다이옥세핀, 벤조 옥사진 라디칼 등을 포함한다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 트라이사이클릭 계의 예는, 앞서 언급한 헤테로아릴 바이사이클릭 계의 벤조축합된(benzocondensed) 유도체 뿐만 아니라 플루오렌(fluorene) 라디칼을 포함한다.
표현 "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 페닐렌, 바이페닐렌 및 싸이엔일렌과 같은, 2가의 기를 나타낸다. 상기 기들은 또한 통상적으로 "아렌다이일(arenediyl)" 또는 "헤테로아렌다이일(heteroarenediyl)" 기로 명명된다. 예를 들면, 오쏘(ortho)-페닐렌은 또한 벤젠-1,2-다이일로 명명되고, 파라(para)-페닐렌은 또한 벤젠-1,4-다이일로 명명되고, 메타(meta)-페닐렌은 또한 벤젠-1,3-다이일로 명명된다.
표현 "아릴(C1-C6)알킬", "헤테로아릴(C1-C6)알킬" 및 "(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬"은 상기 정의된 바와 같은, 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 (C3-C8)사이클로알킬기에 의해 각각 치환된 "(C1-C6)알킬"을 나타낸다.
아릴(C1-C6)알킬의 예는 트라이페닐메틸을 포함한다.
표현 "아릴설파닐", "아릴설피닐" 또는 "아릴설포닐"은 각각, 아릴-S-, 아릴-SO- 또는 아릴-SO2-기를 나타낸다. 바람직한 아릴기는 예시로는 페닐-S-, 페닐-SO- 또는 페닐-SO2- 이다.
표현 "할로아릴"은 하나 이상의 수소 원자가 서로 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로젠 원자에 의해 대체된 상기 "아릴"기를 나타낸다.
옥소 모이어티(oxo moiety)는 다른 일반적인 표현, 예를 들면 (=O)에 대한 대안으로서 (O)에 의해 표현된다. 따라서, 일반 식과 관련하여, 카보닐기는 -CO-, -(CO)- 또는 -C(=O)-과 같은 다른 일반적인 표현에 대한 대안으로 -C(O)-로서 본 명세서에서 바람직하게 표현된다. 일반적으로 괄호로 묶인 기(bracketed group)는 사슬 내에 포함되지 않는 측쇄기(lateral group)이고, 유용하다고 판단되는 경우, 괄호는 선형 화학식을 명확하게 하는 것을 돕기 위해 사용된다; 예를 들면, 설포닐기(sulfonyl group) -SO2-는 예시로서, 설핀기(sulfinic group) -S(O)O-에 대하여 차이를 분명히 보여주고자 -S(O)2-로도 표현될 수 있다.
염기성(basic) 아미노 또는 4차 암모늄기가 위와 같은 식 I의 화합물에 존재할 때마다, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 트라이플루오로아세테이트, 포메이트(formate), 설페이트, 포스페이트, 메테인설포네이트, 나이트레이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트(tartrate), 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트(pamoate) 및 나프탈렌 다이설포네이트 중 선택된, 생리학적으로 허용가능한 음이온이 존재할 수 있다. 마찬가지로, -COOH 기와 같은 산성기의 존재시, 대응하는 생리학적 양이온 염이 또한 존재할 수 있고, 예를 들면 알칼리 또는 알칼리 토금속 이온을 포함한다.
일반식 I의 화합물은 적어도 두 개의 입체 중심(stereogenic center)을 함유한다. 따라서, 본 발명은 또한 광학 입체이성질체, 부분입체이성질체(diastereoisomer) 및 이들의 혼합물(임의의 비율) 중 어느 것을 포함한다.
특히, R 1 , -OH , G 및 C=O 기와 연결된 탄소 원자 (2), 그리고 Q, -OH 및 분자의 나머지와 연결된 탄소 원자 (1)은 입체 중심을 나타낸다.
Figure pct00009
그러므로, 적어도 2개의 입체 중심을 가지는 본 발명에 따른 화합물들은 이에 따라 적어도 4개의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 입체 중심을 가지는 경우, 이들은 2n개의 부분입체이성질체로서 존재할 것이다(여기서 n은 입체 중심의 수를 나타냄). 상기 모든 이성질체 및 이들의 임의의 비율로의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것이 이해될 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)'의 화합물에 관한 것이고, 이것은 탄소 (1)의 절대 배열(absolute configuration)이 하기에 보여지는 것인 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00010
카이랄 탄소에 대한 절대 배열은 X ray(엑스레이)를 통해 결정되고, 기의 우선 순위에 기초한 Cahn-Ingold-Prelog 명명법에 기초하여 부여된다.
바람직한 일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해, 탄소 (1)에서 절대 배열은 (R)이다.
이미 언급된 바와 같이, 식 (I)의 화합물은 하기에 나타낸 적어도 4개의 부분입체이성질체 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)로서 존재할 수 있고, 이는 본 발명의 범위 내에 포함되며; 각각의 부분입체이성질체 (Ia), (Ib), (Ic), (Id)는 분자 내에 제3의 입체 중심이 존재하는 경우 대응하는 에피머(epimer)의 혼합물로 구성될 수 있다.
Figure pct00011
Figure pct00012
추가의 바람직한 구현예는 식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이들은 각각 탄소 (1)에서의 절대 배열이 (R)이고, 탄소 (2)에서의 절대배열이 (R)이거나; 또는 탄소 (1)에서의 절대 배열이 (R)이고, 탄소 (2)에서의 절대배열이 (S)인 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
식 (I)의 화합물에 대해 이하 및 이상에 기재된 모든 바람직한 기 또는 구현예들은 필요한 부분만 약간 수정될 수 있을 뿐만 아니라, 서로 간에 결합할 수 있고, 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (I)'의 화합물에 적용될 수 있음을 이해할 것이다.
첫 번째 바람직한 구현예는, R 2 는 식 J3의 기이고:
Figure pct00013
R 5 는 식 K의 기이고, 여기서 p는 0 또는 1이고, P는 부존재이거나 또는 CO이고, q는 부존재이거나 또는 1이며, W는 H이거나 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴로부터 선택되며, 모든 다른 변형(variables)은 상기 정의된 바와 같은 그룹의 일반식 I의 화합물에 관한 것이다.
보다 바람직한 구현예에서, R 2 는 식 J3의 기이고, R 5 는 메틸 또는 벤질이며, 모든 다른 변형은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구현예에서, G는 아릴렌이고, R 1 은 할로젠, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C10)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, 아릴이다.
추가의 바람직한 구현예에서, A1 및 A2는 독립적으로 부존재이거나 또는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌 또는 노닐렌으로부터 선택되고, G는 페닐렌이며, R1은 할로젠, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C10)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, 페닐기이며, 그리고 모든 다른 변형은 상기 정의된 바와 같다.
상기 첫 번째 바람직한 구현예에서, R 1 이 할로젠, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C10)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환된 페닐기인 경우; R 1 은 파라 및/또는 메타 위치에서 치환되는 것이 바람직하다.
또 다른 바람직한 구현예에서, E는 -O- 또는 -C(O)-(CH2)n-O- 또는 -NR7-C(O)-(CH2)n-O-이고; G는 페닐렌이고 여기서 E는 페닐 고리 G에 메타 위치에서 연결되며, 그리고 R1은 할로젠, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C10)알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, 페닐이다.
또한, 상기 다른 바람직한 구현예에서, R1이 할로젠, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C10)알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐인 경우, R 1 은 파라 및/또는 메타 위치에서 치환되는 것이 바람직하다.
상기 다른 바람직한 구현예에서 가장 바람직한 화합물은, Y는 Y2이고;
A2는 부존재이고, A1은 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌인 (C1-C12)알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고;
B는 부존재이거나, 또는 피페리딘일렌인 (C3-C8)헤테로사이클로알킬렌, 페닐렌인 아릴렌, 또는 피리딘-다이일인 헤테로아릴렌으로부터 선택되고; B는 -OH, 불소, 염소, 브롬인 할로젠, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시인 (C1-C6)알콕시, 트라이플루오로메틸인 (C1-C6)할로알킬, 또는 트라이플루오로메톡시인 (C1-C6)할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
C는 부존재이거나, 또는 -C(O)-로부터 선택되거나, 또는 하기의 C1, C2, C7, C8, C9, C10, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C23 기들 중 하나이고; 여기서 R 7 은 H이고,
D는 부존재이거나, 또는 파라-페닐렌 또는 메타-페닐렌인 아릴렌, 사이클로헥산다이일인 (C3-C8)사이클로알킬렌, 피페리딘다이일, 피롤리딘다이일, 아제티딘다이일인 (C3-C8)헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고;
n은 각각의 경우에 독립적으로 0이거나 또는 1, 2 또는 3의 정수이고;
m은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수이고;
E는 부존재이거나, 또는 -O-, -C(O)-CH2-O-인 -C(O)-(CH2)n-O-; -NH-C(O)- CH2-O-인 -NR7-C(O)-(CH2)n-O-로부터 선택되고;
G는 메타-페닐렌인 아릴렌이고;
R 1 은 불소, 메틸, 에틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 파라 및/또는 메타 위치에서 선택적으로 치환된, 싸이오페닐, 사이클로헥실, 또는 페닐로부터 선택되고;
s는 1이며;
R 2 는 J3이고 여기서 R 5 는 벤질인, 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
바람직한 화합물의 두 번째 그룹은 R 2 가 J1, J2, 또는 J5로부터 선택되는 질소 함유기이고,
Figure pct00014
모든 다른 변형은 상기 정의된 바와 같은 일반식 I의 것이다.
특히 바람직한 식 (I)의 화합물은,
Y가 식
Figure pct00015
의 2가의 기이고,
A2는 부존재이고, A1은 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 아이소프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 옥틸렌인 (C1-C12)알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고;
B는 부존재이거나, 또는 피페리딘일렌인 (C3-C8)헤테로사이클로알킬렌, 페닐렌인 아릴렌, 또는 피리딘-다이일, 피라졸-다이일인 헤테로아릴렌으로부터 선택되고; B는 -OH, 불소, 염소, 브롬인 할로젠, -CN, 메틸인 (C1-C6)알킬, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시인 (C1-C6)알콕시, 트라이플루오로메틸인 (C1-C6)할로알킬, 또는 트라이플루오로메톡시인 (C1-C6)할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
C는 부존재이거나, 또는 -O-, -C(O)-로부터 선택되거나, 또는 하기의 C1, C2, C4, C7, C8, C9, C10, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21 C22 C23 기들 중 하나이고;
여기서 R 7 은 각각의 경우에 독립적으로 H이거나, 또는 메틸, 에틸인 (C1-C8)알킬, 또는 벤질인 아릴(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
D는 부존재이거나, 또는 파라-페닐렌 또는 메타-페닐렌인 아릴렌, 사이클로헥산다이일인 (C3-C8)사이클로알킬렌, 피페리딘다이일, 피롤리딘다이일 또는 아제티딘다이일인 (C3-C8)헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고;
n은 각각의 경우에 독립적으로 0이거나 또는 1 내지 3의 정수이고;
m은 각각의 경우에 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
E는 부존재이거나, 또는 -O-, -NH-인 -NR7-, -NH-C(O)-인 -NR7-C(O)-, -C(O)-NH-인 -C(O)-NR7-, -C(O)-CH2-O-인 C(O)-(CH2)n-O-; -NH-C(O)- CH2-O-인 -NR7-C(O)-(CH2)n-O-로부터 선택되고;
G는 메타-페닐렌 또는 파라-페닐렌인 아릴렌이고;
R 1 은 불소, 메틸, 에틸 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, 싸이오페닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 페닐로부터 선택되고;
s는 0, 1 또는 2이고;
R 2 는:
- -NR3R4인 (a)기, 여기서 R3 및 R4는 메틸임; 또는
- 식 J1, J2, J3, J4 또는 J5의 (b)기, 여기서
R 5 는 메틸 또는 벤질임;
로부터 선택될 수 있는 질소 함유기인, 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
본 발명은 또한 일반식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 일반식 I의 화합물의 단독 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 및/또는 부형제와의 조합 또는 혼합(admixture)한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 약제 제조를 위한 식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 임의의 기관지 폐쇄(bronchoobstructive) 또는 염증성 질환, 바람직하게는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료를 위한 식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 임의의 기관지 폐쇄 또는 염증성 질환, 바람직하게는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 임의의 기관지 폐쇄 또는 염증성 질환, 바람직하게는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하고, 이것을 필요로 하는 환자에게 치료학적으로 유효한 양의 일반식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 흡입에 의한 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제공한다.
흡입성(inhalable) 조제(preparation)는 흡입성 분말, 분사제 함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제를 포함한다.
본 발명은 또한 식 I의 화합물을 포함하는 단일 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량(metered) 도즈 흡입기 및 연무 분무기일 수 있는 장치에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식 I의 화합물 단독 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와의 조합 또는 혼합한 약제학적 조성물 및 상기 조합 또는 혼합한 약제학적 조성물을 포함하는 단일 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 및 연무 분무기일 수 있는 장치를 포함하는 키트에 관한 것이다.
특정 구현예에 따라, 본 발명은 하기에 보고된 화합물을 제공한다:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
본 발명의 화합물들은 하기의 일반적인 방법 및 절차를 사용하거나 또는 해당 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 이용가능한 다른 정보를 사용함에 의해, 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 비록 본 발명의 특정 구현예가 본 명세서 내에 보여지거나 기재될 수 있지만, 해당 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 모든 구현예 또는 태양들이 본 명세서 내에 기재된 방법을 사용하거나 또는 알려진 다른 방법들, 시약 및 출발 물질을 사용함에 의해 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 다른 공정 조건 또한 달리 언급하지 않는 한 사용될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용된 용매 또는 특정 시약에 따라 다양할 수 있지만, 상기 조건들은 일상적인 최적화 절차에 의해 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
일반식 I의 화합물은 하기 합성 반응식(scheme)에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00031
Figure pct00032
식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 절차
식 I의 화합물은 Y가 2가의 기의 식 Y1 또는 Y2인 화합물이다. Y1기와 Y2기가 다르기는 하지만, Y가 Y1 또는 Y2인 식 I의 화합물의 합성에 대해 고려해야 할 접근법은 유사하며 주로 링커 Y에 존재하는 작용기에 의존한다. 하기의 Y2에 대하여 기술된 합성은 마이너한 변형과 함께 Y1으로 확장될 수 있다.
화합물 XⅡ은, A1이 사이클릭 아세탈로서 보호된 알데하이드 또는 케톤에 이르게 하는, 옥소로 치환된 알킬렌인 화합물을 나타낸다. 상기 사이클릭 아세탈 보호기(protecting group, PG)는 제거되어 식 XⅢ의 화합물에 이를 수 있게 된다.
식 I의 화합물의 합성은, 이미 기재된 상기 방법에 더하여, 잠재적인 반응 작용성(functionality)들의 보호를 요구할 수 있다. 양립 가능한 보호기(PG)의 예 및 이들의 특정 보호 및 탈보호(deprotection) 방법은 "Protecting groups in organic Synthesis" by T.W. Green and P. Wutz(Wiley-Interscience publication, 1999)에 기재되어 있다. 화합물 I은, 예를 들면, 일반식의 화합물과 식 XⅣ의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 환원성(reductive) 아민화 반응은, 문헌에 기재된 다음의 몇 가지 다른 프로토콜로 수행될 수 있다. 예를 들면, NaBH4, NaCNBH3 또는 NaB(AcO)3H와 같은 환원제를 사용하여 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 다이클로로메테인(DCM)과 같은 용매 내에서 수행될 수 있다. 환원제를 첨가하기 전에 이민을 먼저 형성하는 것이 유용할 수 있다. 상기 반응은 1 내지 12시간에 걸쳐 실온(RT)에서 원활하게 진행한다.
중간체 XⅡ는 에스터의 제조를 위해 알려져 있는 축합(condensation) 조건 하에서 화합물 XI과 식 HO-(CH2)s-R2의 화합물의 반응에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 상기 반응은, EDC, DCC, HATU와 같은 축합제의 존재 하에 실온 또는 높은 온도에서 DCM, THF 또는 DMF와 같은 비양성자성(aprotic) 극성 용매 내에서 원활히 나타난다. 대안적으로 상기 산성의 XI는 대응하는 클로라이드 (예컨대, DMC 내 COCl2와 함께) 또는 이미다졸라이드 (예컨대, DMF 또는 DCM 내 CDI와 함께)로 전환될 수 있고, 그리고 HO-(CH2)s-R2로 처리될 수 있다.
중간체 XI는 적절한 비율로 물과 혼합된 MeOH, EtOH, 및 THF와 같은 극성 용매 내에서 알칼리성 하이드록사이드를 사용하여 에스터 Ⅷ의 비누화(saponification)에 의해 쉽게 수득될 수 있다. 상기 반응은 RT에서 일어나지만, 높은 온도는 반응 속도를 높일 수 있어 30분 내지 밤새(overnight)의 시간 범위 내에 완료시킬 수 있다.
식 Ⅷ의 화합물의 합성은 모두 G에 존재하는 작용기에 의존하는 상이한 많은 방법으로 달성될 수 있다. 예를 들면, 화합물 Ⅶ와 화합물 Ⅲ의 반응에 의해 수득 될 수 있다. n이 0보다 크고 E가 -O-인 경우, 상기 반응은 잘 알려져 있는 페놀의 알킬화이다. 이탈기(leaving group, LG)는, 예를 들면 ACN 또는 DMF와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 극성 용매 내에서 실온 또는 더 높은 온도에서 1시간 이상 두 화합물을 반응시켜 쉽게 치환될 수 있다.
동일한 반응 조건이 식 Ⅲ의 화합물을 사용하여 화합물 Ⅱ를 Ⅳ로 전환하는데 사용될 수 있다.
식 Ⅶ의 화합물은 Ⅵ 또는 Ⅱ와 같은 케토 함유 화합물에 그리냐드 시약 (또는 다른 금속 유도체)의 첨가를 이용하여 수득될 수 있다. 가능한 두 가지 반응 중 하나를 선택하는 것은 적합한 그리냐드 시약 또는 이것의 생성을 위한 전구체의 이용 가능성에 달려있다. Ⅵ의 Ⅶ로의 전환은 0℃ 아래의 온도에서 Et2O 또는 THF와 같은 용매 내에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 원활하며 실온에서 1 내지 밤새의 기간 동안 정치(standing)하여 완료된다. 동일한 반응 조건이 Ⅷ을 얻기 위한 Ⅳ와 Ⅴ의 반응에 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 중간체 Ⅷ은 다른 접근법을 사용하여 I을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
XⅢ의 I로의 전환에 대하여 이상에 기재된 환원성 아민화 조건 하에서 식 XⅣ의 화합물과 쉽게 반응할 수 있는 알데하이드를 얻기 위해 먼저 Ⅷ을 탈보호시킨다. 그러고 나서 수득된 식 Ⅸ의 에스터를, XI의 제조를 위해 기재된 바와 같은 산성 또는 염기성 수용성 조건 하에서 가수분해시켜, 에스터 형성 조건 하에서 식 HO-(CH2)s-R2의 화합물과 반응할 수 있는 X을 수득한다.
예컨대 식 X의 화합물에서처럼, OH 및 NH 모이어티(moiety)의 존재는 이러한 작용기들이 HO-(CH2)s-R2 내의 OH와 경쟁할 수 있기 때문에 에스터 I의 형성에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 이유로, OH 및 NH가 적절한 보호기로 보호된 중간체를 사용하여, X을 I로 전환하는 데 대하여 상기에 기재된 반응을 수행하는 것을 고려할 가치가 있다. 이러한 목적에서, OH에 대한 실릴 에터 및 NH에 대한 카바메이트는 잘 알려진 보호기이며, 종종 분자의 복잡성 및 보호기의 도입 또는 제거에 필요한 반응 조건과 양립할 수 없는 Y 내 다른 작용기의 존재에 의존하기 때문에, 그의 선택은 이들로 제한되어서는 안 된다.
유사한 고려사항이 페놀성 OH를 함유하는 모이어티 Q에 적용된다. 또한, 이 경우 그 반응성은 임의의 경쟁 반응 및 부산물의 형성을 피하기 위한 이들의 보호를 제시할 수 있다. 벤질은 적절한 보호기이다. I의 제조를 위한 특정 반응 순서는 경우에 따라 달라질 수 있고, 해당 기술분야의 통상의 기술자는 링커 Y의 구조를 고려하여 평가되어야만 하는 적절한 순서를 쉽게 인식할 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 링커 Y에 에스터 모이어티를 가지는 화합물 I은 에스터의 제조를 위한 축합 반응 조건 하에서 화합물 XX Ⅷ를 화합물 XX Ⅸ(여기서, A2는 OH로 작용기화됨)와 함께 처리함으로써 제조할 수 있다. 식 I의 화합물(여기서, C는 C1과 같음)은, 카복실산 및 아민으로부터 출발하는 아마이드의 제조에 대해 알려진 반응 조건 하에서 화합물 XX Ⅷ를 화합물 XX Ⅸ(여기서, A2는 -NR7로 치환됨)와 함께 반응시켜 제조할 수 있다. 유사한 접근법을 사용하여, C의 의미 중 하나를 형성하도록 함께 반응할 수 있는 올바른 작용기를 특징으로 하는 중간체를 사용하여, C가 언급된 다른 의미들 중 하나를 가지는 식 I의 화합물을 합성하는 것이 가능하다.
화합물 XX Ⅷ는 화합물 XXV가 링커 Y의 구조에 따라 결정되는 식의 적절한 중간체와 반응함에 의해 수득될 수 있다. 예는 식 I의 화합물(여기서 E는 -O-)의 제조로, 이는 화합물 XXV를 화합물 XX Ⅶ(여기서 LG는 염소, 브롬 또는 설포네이트와 같은 이탈기)로 처리하여 쉽게 수득할 수 있다. 알킬화 반응은 반응을 촉매할 수 있는 염기의 존재 하에 실온 또는 더 높은 온도에서 DCM, ACN 또는 DMF와 같은 극성 용매 내에서 수행될 수 있다.
화합물 XXV는 XI의 XⅡ로의 전환에 대해 이미 기재된 에스터 형성을 위한 반응을 통해 XXX로부터 수득될 수 있다. 화합물 XXX는 에스터의 가수분해를 위한 표준 방법에 의해서 화합물 Ⅶ로부터 쉽게 수득될 수 있다.
화합물 Ⅶ, XXX 및 XXV는 모두 식 I의 화합물의 단일(single) 입체이성질체의 제조에 적합한 중간체이다. 예를 들면, 이들 3가지 중간체의 이성질체의 혼합물은 카이랄 크로마토그래피 분리에 의해서 분리될 수 있다. 예를 들어 R2가 거울상 이성질체적으로(enantiomerically) 순수한 J1, J2 또는 J5인 경우, 화합물 XXV는 보통의 크로마토그래피 분리에 의해서 분리될 수 있는 부분입체이성질체의 혼합물이다.
Ⅶ에 존재하는 입체 중심의 절대 배열은 Ⅶ의 최종 화합물 I로의 전환을 위해 적용된 합성 경로 내에서 변형되지 않고 보존된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 I은 상이한 합성 방법에 따라 제조될 수 있고, 전이 금속 촉매된 크로스 커플링 반응 조건 하에서 화합물 XX는 화합물 XX Ⅱ와 반응하고 이어서 이중 결합 -(CH)2-의 환원에 의해 식 I의 화합물(여기서 n = 2)에 이르도록 제조될 수 있다. 대안적으로, 이는 화합물 Ⅱ와 화합물 Ⅲ의 반응에 대해 상기에 기재된 조건 하에서 화합물 XⅦ와 화합물 XX Ⅲ의 반응에 의해 제조될 수 있다.
중간체 XX 및 XⅦ는 각각 화합물 XⅨ 및 XⅧ로부터 출발하여, 화합물 XⅢ과 XⅣ의 반응에 대해 상기에 기재된 환원성 아민화 조건 하에서, 화합물 XⅣ의 반응에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로 화합물 XX 및 XⅦ는, 화합물 Ⅶ와 화합물 Ⅲ의 반응에 의한 화합물 Ⅷ의 제조에 대해 상기에 기재된 알킬화 조건 하에서, 화합물 XⅣ와 화합물 XXI 및 XX 각각의 알킬화에 의해 제조될 수 있다.
화합물 XⅣ는 아자이드 XV의 단순한 환원에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 팔라듐 촉매 존재 하에, 촉매 수소화에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응은, 수소 원(source)으로서 예를 들면 1,4-사이클로헥사다이엔 또는 1-메틸1,4-사이클로헥사다이엔을 사용하여, 수소 분위기 하 또는 수소 이동(hydrogen transfer) 조건 하에, 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 용매 내에서 일어난다. 상기 반응은 실온에서 진행된다. 수소 이동 조건 하에서 수행되는 경우에는, 더 높은 온도가 요구될 수 있다. 대안적으로, 상기 전환은 슈타우딩거(Staudinger) 반응 조건 하에서 이뤄질 수 있다.
아자이드 XV는, 알킬 브로마이드의 알칼리 아자이드로의 잘 알려진 친핵성 치환에 의해, XX Ⅳ로부터 용이하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 50 내지 80℃의 범위의 온도 및 극성 용매, 예를 들면 DMF 또는 NMP 내에서 진행하고, 알칼리 아이오다이드의 존재에 의해 가속화될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 화합물 XⅦ는, 중간체 XXIV를 아민 XXV과 반응시킴에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은, 이탈기 LG(보통 염소, 브롬 또는 설페이트)가 아민 XXV와 같은 친핵체에 의해 대체되거나 또는 아민성 모이어티에서 보호되는, 아민의 통상적인 알킬화이다. 실온보다 높은 온도에서 극성 용매 내에서 보통 일어나는 반응을 수행하기 위한 몇몇 방법들이 문헌에 기재되어 있다.
식 I의 화합물(여기서 s는 0이고, R2는 J1, J2 또는 J5)은 기호 *로 하기에 나타낸 바와 같이(여기서 예컨대 J= J2), 3개의 입체 중심을 함유한다. 그러므로 식 I의 구조는 다른 입체이성질체에 의해 특성화되는 것을 의미한다.
Figure pct00033
각 부분입체이성질체는 요구되는 중간체의 라세믹 혼합물의 반응에 의해 얻어진 혼합물의 크로마토그래피 분리에 의해 이론적으로 얻어질 수 있다. 상기 접근법이 편리하지 않고 오직 약간의 부분입체이성질체를 함유하는 혼합물의 분리를 위해서만 사용될 수 있다는 점은 명백하다.
보다 편리한 접근법으로, 각 단일 입체이성질체의 합성은, 상기에 기재된 반응에서 오직 거울상 이성질체적으로 순수한 중간체를 사용하여 수행될 수 있다.
화합물 I(여기서 R2는 J1, J2 또는 J5)의 제조를 위해 요구되는 상기 거울상 이성질체적으로 순수한 알코올은 상업적으로 입수가능하다.
단일 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물 XX Ⅳ(여기서 LG는 브롬)의 제조는 WO2005/092861(WO2007/107228에 의해 인용됨)에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier), 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XⅦ Ed.,Mack Pub., N.Y., U.S.A.에 기재되어 있는 것들과의 혼합물로 화합물 I의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골내(intrasternally), 및 주입(infusion)), 흡입, 직장, 질내, 국소(topically), 국부(locally), 경피, 및 안구(ocular) 투여에 의해 수행될 수 있다.
다양한 고체 경구 제형(dosage form)이 본 발명의 화합물의 투여를 위해 사용될 수 있고, 정제, 젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐, 당의정(caplets), 과립, 로젠지(lozenges), 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예를 들면, 수크로오스, 만니톨, 락토스, 전분) 및 현탁제, 용해제(solubilizers), 완충제, 결합제(binders), 붕괴제(disintegrants), 보존제(preservatives), 착색제(colorants), 풍미제(flavorants), 윤활제 등을 포함하는 알려진 부형제(excipient)와 조합하여 투여할 수 있다. 서방성(time release) 캡슐, 정제 및 젤은 본 발명의 화합물을 투여함에 있어 또한 유리하다.
수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)를 포함하는 다양한 액체 경구 제형을 본 발명의 화합물을 투여하는데 또한 사용할 수 있다. 상기 제형은 또한 본 발명의 화합물의 유화제 및/또는 현탁제 뿐만 아니라 물과 같이 알려진 적절한 불활성 희석제 및 보존제, 습윤제, 감미제(sweeteners), 풍미제와 같은 알려진 적절한 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면 등장성(isotonic) 멸균(sterile) 용액의 형태로 정맥 주사할 수 있다. 또한, 다른 조제(preparation)도 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장투여용 좌약은 상기 화합물을 코코아 버터, 살리실산염(salicylates) 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 부형제와 혼합시켜서 제조할 수 있다.
질내(vaginal) 투여용 제제는, 유효 성분에 더하여, 예를 들면 적절한 담체를 함유하는, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foam), 또는 비말(spray formula)의 형태일 수 있고, 또한 공지되어 있다.
국소투여를 위한 상기 약제학적 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 크림, 연고, 도찰제(liniments), 로션, 에멀젼, 현탁액, 젤, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 점적제(drops)의 형태일 수 있다. 국소투여는 또한 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여를 포함할 수 있다.
호흡기도 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다.
흡입성(inhalable) 조제는 흡입성 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제를 포함한다.
건조 분말로서 투여하기 위해, 알려진 단일(single)- 또는 다중(multi)-도즈 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 상기 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 저장소(reservoir) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 일반적으로 비독성이고 화학적으로 불활성인, 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 향상시키는 데 적합한 임의의 다른 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
하이드로플루오로알케인과 같은 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 분사제-유도(driven) 제제는 또한 공용매(co-solvents), 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제와 같은 기타 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입성 제제는, 용액 또는 수용성, 알코올 또는 수성 알코올(hydroalcoholic) 매질 내 현탁액의 형태일 수 있으며, 이들은 당업계에 알려진 제트 또는 초음파 분무기(nebulizer)에 의해 또는 Respimat®와 같은 연무(soft-mist) 분무기에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성화제(active agent) 단독 또는, 호흡기 질병의 치료에 현재 사용되고 있는 것들, 예를 들면, 코르티코스테로이드, P38 MAP 키나아제 억제제, IKK2 억제제, HNE 억제제, PDE4 억제제, 류코트리엔 조절제, NSAIDs 및 점액 조절제(mucus regulator)를 포함하는 다른 약제학적 유효 성분(active ingredients)과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로, 복용 간격의 빈도, 활용되는 특정 화합물, 효능, 독성학적 프로파일 및 화합물의 약물동력학적(pharmacokinetic) 프로파일을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
유리하게는, 식 I의 화합물은, 예를 들면, 0.001 내지 1000 mg/일 사이, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg/일 사이에 포함되는 복용량으로 투여될 수 있다.
식 I의 화합물이 흡입 경로에 의해 투여될 때, 이들은 0.001 내지 500 mg/일 사이, 바람직하게는 0.1 내지 200 mg/일 사이에 포함되는 복용량으로 바람직하게 제공된다.
식 I의 화합물은 기관지 폐쇄 또는 염증성 질환, 예를 들면 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기관지 과민반응(bronchial hyperreactivity), 기침, 폐기종 또는 비염; 비뇨기과적 질병, 예를 들면 요실금(urinary incontinence), 빈뇨(pollakiuria), 방광연축(cystospasm), 만성 방광염 및 과민성 방광(overactive bladder, OAB); 위장 질병, 예를 들면 대장 증후군(bowel syndrome), 경련성 장염(spastic colitis), 게실염(diverticulitis), 소화성 궤양, 위장관 운동(gastrointestinal motility) 또는 위산 분비; 구강 건조증(dry mouth); 산동(mydriasis), 빈맥(tachycardia); 안과 간섭 심혈관(ophthalmic intervention cardiovascular) 질병, 예를 들면 미주신경(vagally) 유도된 동성 서맥(sinus bradycardia)의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
본 발명은 이제 다음의 실시예에 의해 추가로 기술될 것이다.
일반식 (I)의 최종 화합물의 합성을 위한 중간체 화합물은 다음에 기술되는 제조를 통해 얻어졌다.
중간체 및 실시예의 제조
화합물의 화학명은, 모든 최종 화합물 이름에 대해서는 Structure To Name Enterprise 10.0 CambridgeSoft로, 또는 중간체 이름에 대해서는 ChemDraw Professional 15로 생성되었다.
약어
Et2O = 다이에틸 에터; Et3N = 트라이에틸 아민; DCE = 1,2-다이클로로에테인; TEA = 트라이에틸 아민; DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드; HOBt = 하이드록시벤조트라이아졸; HATU = (다이메틸아미노)-N,N-다이메틸(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트; EDC = 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드 하이드로클로라이드; DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘; DMF = 다이메틸폼아마이드; EtOAc = 에틸 아세테이트; RT = 실온; THF = 테트라하이드로퓨란; DCM = 다이클로로메테인; MeOH = 메틸 알코올; EtOH = 에틸릭 알코올; LHMDS = 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드; m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산; TFA = 트라이플루오로아세트산; LC-MS = 액체 크로마토그래피/질량 분석기; HPLC = 고압 액체 크로마토그래피; MPLC = 중간압 액체 크로마토그래피; SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
일반적인 실험 상세
NMR 특성평가(characterization):
1H-NMR 스펙트럼은 400 MHz(양성자 주파수)에서 작동하는, 역상검출용 자기 차폐 경사자장 코일 (a self-shielded z-gradient coil) 5 mm 1H/nX 광대역 프로브헤드(probehead), 송신기 오프셋 주파수 이동을 가진 듀테륨 디지털 잠금 채널 유닛, 쿼드러쳐(quadrature) 디지털 검출 유닛을 갖춘 Varian MR-400 분광기에서 수행되었다.
대안적으로, 달리 언급하지 않는 한 실온 근처에서 언급된 용매를 사용하여, 400 MHz에서 작동하는 Bruker 기기를 사용하였다(Bruker Avance 400MHz 또는 Bruker Avance III 400 MHz).
모든 경우, NMR 데이터는 제안된 구조와 일치하였다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부 표준(internal standard)으로서 트라이메틸 실레인(TMS)에 대해 δ 값으로서 ppm으로 보고된다. 커플링 상수 (J 값)은 헤르츠 (Hz)로 주어지고, 다중도(multiplicities)는 다음의 약어를 사용하여 보고된다(s=singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, m=multiplet, br=broad, nd=not determined(측정되지 않음)).
LC/UV/MS 분석 방법
LC/MS 머무름 시간(retention times)은 ±0.5분의 실험 오차에 의해 영향을 받는 것으로 추산되었다.
방법들 1 - 2 - 3 - 4:
UV (PDA 검출기) 및 질량 분석기 (Acquity QDa Detector)를 갖춘 LC-UV-MS 기기 (Waters Acquity UPLC system). UV 검출 범위 210 - 400 nm. MS 검출 범위 110 - 1200 amu.
LC-UV
용리액 A: 물/ACN 95/5 (0.05% HCOOH), 용리액 B: ACN/물 95/5 (0.05% HCOOH)
유속 1 mL/분
컬럼 온도: 40℃
기울기 1:
Figure pct00034
기울기 2:
Figure pct00035
방법:
Figure pct00036
MS 기기: Waters ZQ (또는 동등한 것)
극성 ES
모세관 (kV) 3.20
콘(Cone) (V) 25.00
추출기(Extractor) (V) 3.00
RF 렌즈 (V) 0.1
극성 ES -
모세관 (kV) 3.40
콘(Cone) (V) 24.00
추출기(Extractor) (V) 2.00
RF 렌즈 (V) 0.2
소스(source) 온도 (℃) 130
탈용매화(desolvation) 온도 (℃) 400
콘 가스 유속 (L/Hr) 80
탈용매화 가스 유속(L/Hr) 800
질량 범위: 60 내지 1200
스캔(scan) 시간 (초): 0.4
방법 5
UV (PDA detector) 및 질량 분석기 (Waters TQS detector)가 장착된 LC-UV-MS 기기 (Waters Acquity UPLC system). UV 검출 범위 210 - 400 nm. MS 검출 범위 100 - 1000 amu ESI+ 및 ESI-
용매:
A% HCOONH4 완충액 0,025 M pH 3
B% ACN + 0.1% HCOOH
유속 (ml/분) 0.5 mL/분
정지 시간 (분) 10 분
컬럼 온도 55°C
UV 검출 범위 (nm): 254
주입량 (㎕): 2
컬럼: Kinetex 1.7u C8 100A 100 x 2.1 mm
기울기:
Figure pct00037
방법 6
10cm_Formic_ACE 3 C18 AR_HPLC_CH3CN
HPLC 설정(setup)
용매: - 0.1% (V/V) 폼산을 가진 아세토나이트릴 (Far UV grade)
0.1% 폼산을 가진 물 (PureLab Ultra 유닛을 통한 고순도)
컬럼: - Hichrom ACE 3 C18-AR 혼합모드(mixed mode) 컬럼 100x4.6mm
유속: - 1 ml/분
기울기:
Figure pct00038
주입 0.2-10ul
최대 압력 설정 400 bar.
장비: Agilent 1100, Binary Pump, Agilent Sampler 및 Agilent DAD 검출기
다이오드 어레이(array) 검출: (300nm, Band Width 200nm; Ref. 450nm, Band Width 100nm)
방법 7
15cm_Formic_Ascentic_HPLC_CH3CN
HPLC 설정
용매: - 0.1% (V/V) 폼산을 가진 아세토나이트릴 (Far UV grade)
0.1% 폼산을 가진 물 (PureLab Ultra 유닛을 통한 고순도)
컬럼: - Supelco, Ascentis® Express C18 또는 Hichrom Halo C18, 2.7μm C18, 150 x 4.6mm.
유속: - 1ml/분
기울기:
Figure pct00039
주입 0.2-10 ul
최대 압력 설정 400 bar.
장비: Agilent 1100, Binary Pump, Agilent Sampler 및 Agilent DAD 검출기
다이오드 어레이(array) 검출: (300nm, Band Width 200nm; Ref. 450nm, Band Width 100nm)
방법 8
10cm_ESCI_Formic_MeCN
HPLC 설정
용매: - 0.1% (V/V) 폼산을 가진 아세토나이트릴 (Far UV grade)
0.1% 폼산을 가진 물 (PureLab Ultra 유닛을 통한 고순도)
컬럼: - Phenomenex Luna 5μ C18 (2), 100 x 4.6mm. (Plus guard cartridge)
유속: - 2ml/분
기울기:
Figure pct00040
주입 2-7ul (농도 ~ 0.2 -1mg/ml).
HP 또는 Waters DAD를 통한 UV 검출
시작 범위 (nm) 210 종료 범위 (nm) 400 범위 간격 (nm) 4.0
다른 파장 트레이스(trace)는 DAD 데이터로부터 추출되었다.
Polymer Labs ELS-1000을 사용한 선택적 ELS 검출.
MS 검출: Micromass ZQ, 단일 사극자 (single quadrupole) LC-MS 또는 Quattro Micro LC-MS-MS.
흐름 분리기(Flow splitter)는 질량 분석기에 약 300ul/분을 제공한다.
MS 데이터 (m/z)에 대한 스캔 범위
시작 (m/z) 100
종료 (m/z) 650 또는 1500 필요시
+ve / -ve 변환하면서
이온화는 단일 실행으로부터 ESI 및 APCI 데이터 둘 모두를 제공하는 옵션으로 통상적으로 ESCI이다.
전형적인 ESI 전압 및 온도는:
소스(source) 120-150C 3.5KV 모세관(capillary) 25V 콘(cone)
전형적인 APCI 전압 및 온도는:
소스(source) 140-160C 17uA 코로나(corona) 25V 콘(cone)
방법 9. HPLC -AB
- UV-Vis 또는 DAD 검출기를 가진 HPLC
- 컬럼: Waters Symmetry C18, 3.9x150mm, 5.0μm
용리액:
- (A) 0,1% 폼산 -물 용액
- (B) 0,1% 폼산 -ACN 용액
- 주입량: 3㎕
- 유속: 1.0 ml/분
기울기:
Figure pct00041
컬럼 컴파트먼트(Column compartment):
- 컬럼 온도: 25℃
- 분석시간: 30분
검출기: - 파장: 220 nm
방법 10. 카이랄 - HPLC
장비:
- UV-Vis 또는 DAD 검출기를 가진 HPLC
- 컬럼: Chiralpak IC, 4,6mmx250mmx 5um
용리액:
- (A)IPA + 0.1% TFA
- (B)헥세인 + 0.1% TFA
자동시료주입기(Autosampler):
- 주입량: 3㎕
펌프:
- 유속: 1.0ml/분
- 90% B
컬럼 컴파트먼트(Column compartment):
- 컬럼 오븐 온도: 25℃
- 분석시간: 30분
검출기:
- 파장: 220 nm
방법 11
10cm_Formic_AQ
UPLC 설정
용매: - B 0.1% (V/V) 폼산을 가진 아세토나이트릴 (Far UV grade)
A 0.1% 폼산을 가진 물(PureLab Option 유닛을 통한 고순도)
컬럼 - Acquity UPLC HSS C18 1.8um 100 x 2.1mm. (Plus guard cartridge)
유속: - 0.5 ml/분
기울기:
Figure pct00042
주입 0.5-2ul
Waters DAD를 통한 UV 검출
시작 범위 (nm) 210 종료 범위 (nm) 400 분해능(Resolution) (nm) 1.2
MS 검출: Waters SQD2, 단일 사극자 (single quadrupole) UPLC-MS
MS 데이터 (m/z)에 대한 스캔 범위
시작 (m/z) 100
종료 (m/z) 700 또는 1500 필요시
+ve / -ve 변환하면서
이온화는 ESI이다.
ESI 전압 및 온도는:
소스(source) 150C 3.5KV 모세관(capillary) 25V 콘(cone)이다.
방법 12
10cm_Bicarb_AQ
UPLC 설정
용매: - 아세토나이트릴 (Far UV grade)
10mM 중탄산암모늄(ammonium hydrogen carbonate)을 가진 물(PureLab Option 유닛을 통한 고순도)
컬럼: - Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7um 100 x 2.1mm. (Plus guard cartridge)
유속: - 0.5ml/분
기울기: - A: 물 / 염기성 B: MeCN / 염기성
Figure pct00043
전형적인 주입 0.5-2ul (농도 ~ 0.2 -1mg/ml).
Waters DAD를 통한 UV 검출
시작 범위 (nm) 210 종료 범위 (nm) 400 분해능 (nm) 1.2
다른 파장 트레이스(trace)는 DAD 데이터로부터 추출되었다.
MS 검출: Waters SQD2, 단일 사극자 (single quadrupole) UPLC-MS
흐름 분리기(Flow splitter)는 질량 분석기에 약 300ul/분을 제공한다.
MS 데이터 (m/z)에 대한 스캔 범위
시작 (m/z) 100
종료 (m/z) 700 또는 1500 필요시
+ve / -ve 변환하면서
분취 역상 HPLC 조건
분취 (Preparative) HPLC
Waters Micromass ZQ/Sample manager 2767
Photodiode array detector 2996;
컬럼: XTerra Prep MS C18 컬럼 (5 μm, 19 x 150 mm, Waters)
유속: MS 검출과 함께 20 ml/분
UV 파장: 254 nm.
이동상: 용매 A (물:MeCN:HCOOH 95:5:0.05); 용매 B (물:MeCN:HCOOH 5:95:0.05)
기울기:
Figure pct00044
출발 물질의 제조과정이 기재되어 있지 않은 경우, 이들은 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 표준 절차를 사용하여 당업계의 통상의 기술자가 쉽게 얻을 수 있는 것들이다.
플래시 크로마토그래피(Flash chromatography)는 미리 충전된(prepacked) 실리카겔 또는 역상 카트리지(reverse-phase cartridges) (공급: Biotage)를 사용하는 Isolera MPLC system (제조: Biotage)을 사용하여 수행된다.
다음 실시예에 기재된 화합물 다수는 입체화학적으로 순수한 출발 물질, 예컨대, 95% ee로부터 제조되었다.
실시예 중 화합물의 입체 화학은, 표시되어 있는 경우, 그것은 이어지는 모든 반응 조건을 통하여 출발 물질의 분해된(resolved) 입체 중심(stereogenic center)에서 절대 배열이 유지된다는 가정에서 부여되었다.
이어지는 방법에서, 각각의 출발 물질 이후, 화합물에 대한 참조 번호가 어떤 때에는 제공될 것이다. 이는 단지 숙련된 화학자에게의 도움을 위해 제공된 것이다. 상기 출발 물질은 반드시 언급된 배치(batch)로부터 제조될 필요는 없다.
참조가 "마찬가지의(similar)" 또는 "유사의(analogous)" 과정을 이용하는 것으로 되어있을 경우, 당업계의 통상의 기술자에게 이해될 바와 같이, 상기 과정은 예를 들어 반응 온도, 시약/용매량, 반응 시간, 워크업(work-up) 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건에 대하여 약간의 변형을 포함할 수 있을 것이다.
(R) -5-(2-아미노-1-하이드록시에틸)-8- 하이드록시퀴놀린 -2(1 H )-온 하이드로 클로라이드의 제조
Figure pct00045
단계 1; 8-( 벤질옥시 )-5-(2- 브로모아세틸 )퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00046
무수 THF (240 mL) 및 무수 메탄올 (165 mL) 내 5-아세틸-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온 (19.4 g, 66.4 mmol)의 현탁액을 무수 THF (130 mL) 내 테트라-n-뷰틸암모늄 트라이브로마이드 (54.5 g, 113.0 mmol)의 용액과 함께 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 가열 없이 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 메탄올(200 mL) 내에 재용해되었다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (390 mL)을 빙냉(ice-cooling)과 함께 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세척하며 진공 하에서 공기 건조(air-dried)하였다. 상기 고체는 DCM 및 메탄올 (1:1 v/v, 100 mL) 내에서 90분 동안 현탁되었다. 상기 고체는 여과에 의해 수거되고, DCM으로 세척하고, 공기 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (18.0 g, 73%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.07 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.94-7.83 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.44-7.27 (m, 4 H), 6.79-6.65 (m, 1 H), 5.53-5.39 (s, 2 H), 4.93 (s, 2 H)
단계 2; (R) -8-( 벤질옥시 )-5-(2- 브로모 -1-하이드록시에틸)퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00047
8-(벤질옥시)-5-(2-브로모아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (26.0 g, 69.9 mmol) 및 (R)-3,3-다이페닐-1-메틸테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 (21.3 g, 76.8 mmol)을 톨루엔 (x 3)과 함께 공비 혼합하고(azeotroped), 이어서 질소 분위기 하에서 무수 THF (400 mL) 내에 현탁하였다. 현탁액을 -20℃ (외부 온도)로 냉각하고, 보레인 다이메틸 설파이드 복합체(borane dimethyl sulfide complex) 용액 (45.4 mL, 90.8 mmol, THF 내 2.0 M 용액)을 시린지 펌프로 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완결 후, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 메탄올 (25 mL)로 켄칭하였다. 상기 반응물을 20분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰고 잔류물은 수용성 염산 (500 mL, 1 M 용액) 내에 현탁되었으며 실온에서 18시간을 교반하였다. 이 시간 후 고체를 여과에 의해 수거하고 물 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트 내에 부분적으로 용해시키고, 2시간 동안 가열환류하였다. 잔존하는 고체를 열 여과(hot filtration)에 의해 제거하고, 여과액(filtrate)을 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. 뜨거운 에틸 아세테이트로부터 수거된 고체를 다시 부분적으로 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 2시간 동안 가열환류하고, 이어서 여과하여 순수한 생성물을 포함하는 여과액(filtrate)을 얻었다. 상기 공정을 4회 더 반복했다. 결합된 고체를 에틸 아세테이트 및 석유 에터로부터 재결정하여 표제 화합물을 얻었다 (20.0 g, 76%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.68 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.41-7.36 (m, 2 H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.23-7.19 (m, 2 H), 6.57 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 5.94 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H); 5.25-5.19 (m, 1 H), 3.71-3.58 (m, 2 H).
단계 3; (R) -8-( 벤질옥시 )-5-(2- 브로모 -1-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )에틸)퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00048
2,6-루티딘 (6.9 mL, 59.5 mmol)을 DCM(100 mL) 내 (R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-하이드록시에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (10.1 g, 27.0 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 tert-뷰틸다이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트 (13.0 mL, 56.8 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 상기 반응물은 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄치되고 DCM (x3)으로 추출되었다. 결합된 유기성 추출물을 건조시키고(마그네슘 설페이트), 여과하고 감압 하에 농축시켰다. iso-헥세인 (500 mL)을 조물질(crude material)에 첨가하고, 생성되는 고체를 여과에 의해 수거하였다. 고체를 에틸 아세테이트와 석유 에터 (40:60)로 재결정하여 표제 화합물을 얻었다 (11.3 g, 85%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.19 (s, 1 H), 8.23 (dd, J = 9.9, 4.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 4.6 Hz, 5 H), 7.17 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 9.9, 3.7 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 3.63-3.56 (m, 1 H), 3.49 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1 H), 0.88 (t, J = 4.4 Hz, 9 H), 0.14 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), -0.11 (d, J = 4.4 Hz, 3 H).
단계 4; (R) -5-(2- 아자이도 -1-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )에틸)-8-( 벤질옥시 )퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00049
(R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-퀴놀린-2(1H)-온 (10.0 g, 20.5 mmol)을 DMF (180 mL) 및 물 (20 mL)에 용해시켰다. 아이오딘화 나트륨 (3.39 g, 22.6 mmol) 및 아자이드화 나트륨(sodium azide)(1.47 g, 22.6 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 모든 고체가 용액 내에 있을 때까지 교반하였다. 상기 용액을 80℃에서 40시간 동안 가열하고, 이어서 RT로 냉각하고 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 물, 식염수 (x 2)로 세척하고, 유기성 추출물을 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질(crude) 잔류물을 iso-헥세인과 함께 분쇄하여, 원하는 화합물을 얻었다 (8.16 g, 88%). 상기 물질을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.19 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 7.45-7.36 (m, 5 H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1 H), 5.19-5.13 (m, 3 H), 3.48 (dd, J = 12.7, 8.1 Hz, 1 H), 3.26 (dd, J = 12.7, 3.8 Hz, 1 H), 0.89 (s, 9 H), 0.14 (s, 3 H), -0.11 (s, 3 H).
단계 5; (R) -5-(2-아미노-1-하이드록시에틸)-8- 하이드록시퀴놀린 -2(1 H )-온 하이드로클로라이드
Figure pct00050
숯(charcoal) 상 10% 팔라듐 (4.50 g), 이어서 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔 (11.0 mL, 97.9 mmol)을, 에탄올 (50 mL) 내 (R)-5-(2-아자이도-1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온 (4.50 g, 10.0 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 60℃로 가온하고, 이어서 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트(celite) 패드를 통해 여과하였다. 여과 케이크(filter cake)를 추가로 에탄올로 세척하고, 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 iso-프로판올 (x 2)로 증발시키고, iso-프로판올 (30 mL) 내에 용해시켰다. HCl-다이옥산 (4 M, 50 mL, 200 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 에터로 세척하고, 고체를 진공 하에 P2O5의 존재 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.65 g, 62%).
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.71 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.02 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1 H), 2.47-2.31 (m, 2 H).
실시예 1의 화합물의 제조를 위한 일반 반응식 - 반응식 1
Figure pct00051
실시예 1
(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-하이드록시-2-(3-((5-(( (R) -2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트 (화합물 1)
Figure pct00052
단계 1; 에틸 2-(3-( 벤질옥시 )페닐)-2- 하이드록시 -2- 페닐아세테이트
Figure pct00053
-78℃에서 THF (30 mL) 내 에틸 벤조일포메이트 (1.78 g, 10.0 mmol)의 교반 용액을 3-벤질옥시페닐 마그네슘 브로마이드 (THF 내 1.0M 용액, 11.0 mL, 11.0 mmol)와 함께 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% 수용성 HCl로 켄치하고 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액 - 100% iso-헥세인 내지 12:1 iso-헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.23 g, 62 %).
1H NMR (400MHz, CDCl3); δ 7.44 - 7.23 (m, 11 H), 7.13 - 7.09 (m, 1 H), 7.05 - 7.04 (m, 1 H), 6.95 - 6.92 (m, 1 H), 5.04 (s, 2H), 4.34 - 4.32 (m, 2 H), 4.23 (s, 1 H), 1.28 - 1.25 (m, 3 H).
단계 2; 에틸 2- 하이드록시 -2-(3- 하이드록시페닐 )-2- 페닐아세테이트
Figure pct00054
10% Pd-C (2.0 g)를 에탄올 (20 mL) 내 에틸 2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (2.22 g, 6.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔 (3.5 mL, 31.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주의하며 70℃로 가열하였다[주의 - 가스의 격렬한 방출]. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 상기 온도에서 가열하고, 상기 반응 혼합물을 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 추가의 에탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액 - 100% iso-헥세인 내지 4:1 iso-헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.20 g, 72 %).
1H NMR (400MHz, CDCl3); δ 7.44 - 7.42 (m, 2 H), 7.36 - 7.29 (m, 3 H), 7.22 - 7.19 (m, 1 H), 7.02 - 6.99 (m, 1 H), 6.93 - 6.92 (m, 1 H), 6.80 - 6.78 (m, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.35 - 4.27 (m, 2 H), 4.23 (s, 1 H), 1.30 - 1.26 (m, 3 H).
단계 3; 에틸 2-(3-(4-(1,3- 다이옥솔란 -2-일) 뷰톡시 )페닐)-2- 하이드록시 -2-페닐아세테이트
Figure pct00055
DMF (15 mL) 내 에틸 2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-2-페닐아세테이트 (1.19 g, 4.38 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (0.907 g, 6.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 이어서 2-(4-클로로뷰틸)-1,3-다이옥솔란 (0.78 mL, 5.25 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 42시간 동안 가열하였다. 10% 수용성 포타슘 하이드로젠 설페이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액 - 100% iso-헥세인 내지 4:1 iso-헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.07 g, 61 %).
1H NMR (400MHz, CDCl3); δ 7.44 - 7.42 (m, 2 H), 7.34 - 7.31 (m, 3 H), 7.25 - 7.21 (m, 1 H), 7.02 - 6.98 (m, 2 H), 6.85 - 6.82 (m, 1 H), 4.88 - 4.86 (m, 1 H), 4.35 - 4.30 (m, 2 H), 4.22 (s, 1 H), 3.97 - 3.83 (m, 6 H), 1.83 - 1.71 (m, 4 H), 1.61 - 1.59 (m, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 3H).
단계 4; 2-(3-(4-(1,3- 다이옥솔란 -2-일) 뷰톡시 )페닐)-2- 하이드록시 -2-페닐아세트산
Figure pct00056
에탄올 (10 mL) 내 에틸 2-(3-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)뷰톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (1.06 g, 2.65 mmol)의 교반 용액에 2M 수용성 수산화나트륨 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% 수용성 포타슘 하이드로젠 설페이트로 처리하고 DCM (x2) 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.09 g, >100%).
1H NMR (400MHz, CDCl3); δ 7.44 - 7.42 (m, 2 H), 7.34 - 7.31 (m, 3 H), 7.25 - 7.21 (m, 1 H), 7.02 - 6.98 (m, 2 H), 6.85 - 6.82 (m, 1 H), 4.88 - 4.86 (m, 1H), 4.10 - 3.83 (m, 6H), 1.83 - 1.71 (m, 4 H), 1.61 - 1.55 (m, 2H).
단계 5; tert - 뷰틸 4-( 토실옥시메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00057
질소 하에 0℃에서 무수 피리딘 (18.5 mL) 내 tert -뷰틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (5.0 g, 23.2 mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (4.87 g, 25.55 mmol)를 한 부분(portion)으로 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 100분 동안 교반한 후 실온으로 가온하였다. 18시간 후, 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 결합된 유기성 추출물을 수용성 1M 염산 (x2), 식염수로 세척하고, 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 여과하고 감압 하에 증발시켜 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (7.87 g, 91%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.85 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.16 - 1.04 (m, 2H).
단계 6; tert - 뷰틸 4-((2-(3-(4-(1,3- 다이옥솔란 -2-일) 뷰톡시 )페닐)-2- 하이드록시 -2-페닐아세톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00058
DMF (10 mL) 내 2-(3-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)뷰톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 (1.0 g, 2.69 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (0.558 g, 4.04 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, tert-뷰틸 4-(토실옥시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.29 g, 3.50 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하였다(2회). 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액 - 100% iso-헥세인 내지 4:1 iso-헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(1.42 g, 93 %).
1H NMR (400MHz, CDCl3); δ 7.44 - 7.42 (m, 2 H), 7.34 - 7.31 (m, 3 H), 7.25 - 7.21 (m, 1 H), 7.02 - 6.98 (m, 2 H), 6.85 - 6.82 (m, 1 H), 4.88 - 4.86 (m, 1 H), 4.19 - 3.83 (m, 11H), 2.60 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m , 4H), 1.61 - 1.58 (m, 3H), 1.54 - 1.46 (m, 11H), 1.26 -1.24 (m, 2H).
단계 7; 피페리딘-4- 일메틸 2-(3-(4-(1,3- 다이옥솔란 -2-일) 뷰톡시 )페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 하이드로클로라이드
Figure pct00059
다이옥산 내 HCl (4M, 10 mL)의 용액을 tert-뷰틸 4-((2-(3-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)뷰톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.40 g, 2.46 mmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 8; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-(4-(1,3- 다이옥솔란 -2-일) 뷰톡시 )페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00060
아세토나이트릴 (15 mL) 내 피페리딘-4-일메틸 2-(3-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)뷰톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 하이드로클로라이드의 교반 용액에 트라이에틸아민 (0.683 mL, 4.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 벤즈알데하이드 (0.325 mL, 3.20 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (1.04 g, 4.91 mmol) 이어서 아세트산 (0.562 mL, 9.82 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 수용성 탄산칼륨 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액 - 100% DCM 내지 25:1 DCM/메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.804 g, 58 %).
1H NMR (400MHz, CDCl3); δ 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 9H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.83 (ddd, J = 8.2, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 4.01 - 3.80 (m, 6H), 3.45 (s, 2H), 2.81 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.66 (m, 6H), 1.70 - 1.46 (m, 3H), 1.28 - 1.13 (m, 2H).
단계 9; (화합물 1)
THF (4 mL) 내 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)뷰톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (0.390 g, 0.70 mmol)의 교반 용액에 10% 수용성 염산 (8 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 10% 수용성 탄산칼륨을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회). 결합된 유기상을 건조시키고 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (3 mL) 내에 용해시키고, 먼저 교반된 (10분간) 메탄올 (3 mL) 내 트라이에틸아민 (0.167 mL, 1.20 mmol) 및 (R)-5-(2-아미노-1-하이드록시에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (0.193 g, 0.60 mmol, 80% 순도)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.254 g, 1.20 mmol) 이어서 아세트산 (0.137 mL, 2.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 iso-뷰탄올로 희석하고 물로 세척하였다. 수용상을 추가의 iso-뷰탄올로 추출하였다. 결합된 iso-뷰탄올 추출물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (1)을 얻었다.
하기 화합물들은 단계 1에서 에틸 벤조일포메이트를 상응하는 상업적으로 이용 가능한 치환된 에틸 벤조일포메이트로 대체하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조되었다. 필요로 하는 치환된 에틸 벤조일포메이트가 이용 가능하지 않은 경우, 적절한 그리냐드 시약을 사용하여 반응식 2 및 과정 1에 따라 제조하였다.
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
반응식 2
Figure pct00065
과정 1
에틸 3- 메틸벤조일포메이트의 제조
Figure pct00066
THF (100 mL) 내 다이에틸 옥살레이트 (5 g, 32.2 mmol)의 교반 용액을 -78℃로 냉각시키고 이어서 3-메틸페닐 마그네슘 브로마이드 (THF 내 0.5M, 75 mL, 37.5 mmol)를 25분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 유지시킨 후 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이어서 0℃로 냉각시켰다. 10% 수용성 염산 그리고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반하고 유기상을 제거하였다. 수용상을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고 결합된 유기성 추출물을 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과액을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액 - 100% iso-헥세인 내지 5:1 iso-헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (3.0 g, 49 %).
1H NMR (400MHz, CDCl3); δ 7.81 -7.79 (m, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.42 (m, 3H).
실시예 2
(R) - 퀴누클리딘 -3-일 2-하이드록시-2-(3-((5-(( (R) -2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-(4-메톡시페닐)아세테이트 (화합물 12)
Figure pct00067
단계 1; 2-(3-(4-(1,3- 다이옥솔란 -2-일) 뷰톡시 )페닐)-2- 하이드록시 -2-(4- 메톡시페닐 )아세트산
Figure pct00068
표제 화합물은 단계 1에서 에틸 벤조일포메이트를 에틸 4-메톡시벤조일포메이트로 대체하여 실시예 1 단계 1 내지 4에 기재된 것과 같이 제조되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 7.34 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.16 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 4.78 (dd, J=4.7, 4.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 9H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.51 - 1.44 (m, 2H).
단계 2; (R) - 퀴누클리딘 -3-일 2-(3-(4-(1,3- 다이옥솔란 -2-일) 뷰톡시 )페닐)-2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)아세테이트
Figure pct00069
THF (20 mL) 내 2-(3-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)뷰톡시)페닐)-2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)아세트산 (0.200 g, 0.50 mmol)의 용액에 카보닐다이이미다졸 (0.105 g, 0.65 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 (R)-퀴누클리딘올 (0.215 g, 1.69 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 72시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% 수용성 탄산나트륨 및 식염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과액을 감압 하에 증발시키고 조물질을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3; (화합물 12)
표제 화합물 (12)은 실시예 1 단계 9에 기재된 것과 같이 제조되었다.
Figure pct00070
실시예 3
(R) - 퀴누클리딘 -3-일 2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-(3-((5-(( (R) -2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)-페닐)아세테이트 (화합물 12A)
Figure pct00071
단계 1; 에틸 2-(3-( 벤질옥시 )페닐)-2- 옥소아세테이트
Figure pct00072
표제 화합물은 과정 1에 기재된 것과 같이 제조되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 7.57 - 7.52 (m, 3H), 7.49 - 7.39 (m, 5H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.33 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 3H).
단계 2; 2-(3-(4-(1,3- 다이옥솔란 -2-일) 뷰톡시 )페닐)-2- 사이클로펜틸 -2- 하이드록시아세트산
Figure pct00073
표제 화합물은 단계 1에서 에틸 벤조일포메이트 및 3-벤질옥시페닐 마그네슘 브로마이드를 각각 에틸 2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-옥소아세테이트 및 사이클로펜틸 마그네슘 브로마이드로 대체하여 실시예 1 단계 1 내지 4에 기재된 것과 같이 제조되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 7.34 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.16 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 4.78 (dd, J=4.7, 4.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 9H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.51 - 1.44 (m, 2H).
단계 3; (R) - 퀴누클리딘 -3-일 2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-(3-((5-(( (R) -2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)아세테이트 (화합물 12A)
Figure pct00074
표제 화합물은 실시예 2 단계 2 및 3에 기재된 것과 같이 제조되어 표제 화합물 (12A)를 얻었다.
Figure pct00075
순수거울상 이성질체( enantiopure ) 중간체 1 및 2의 제조를 위한 일반적인 반응식 - 반응식 3
Figure pct00076
과정 2
(S) -2- 하이드록시 -2-(3- 하이드록시페닐 )-2-페닐아세트산 및 (R) -2- 하이드록시 -2-(3-하이드록시페닐)-2-페닐아세트산의 제조
Figure pct00077
단계 1; (3- 브로모페녹시 )( tert - 뷰틸 ) 다이메틸실레인
Figure pct00078
DCM (1.2 L) 내 이미다졸 (78.70 g, 1.16 mmol) 및 3-브로모페놀 (100.00 g, 580 mmol)의 용액에 DCM (100 mL) 내 tert-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드 (95.83 g, 630 mmol)의 냉각된 (얼음/NaCl 배스(bath)) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물, 식염수로 세척하고, 유기상을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액 - 100% iso-헥세인 내지 5:1 iso-헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (163.7 g, 99%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (ddd, J = 2.2, 1.4, 0.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.22 (s, 6H).
단계 2; (R) - 퀴누클리딘 -3-일 2-옥소-2- 페닐아세테이트
Figure pct00079
클로로폼 (400 mL) 내에 벤조일폼산 (50.00 g, 0.33 mol)을 용해시키고 옥살릴 클로라이드 (40.02 mL, 0.47 mol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 클로로폼 (305 mL) 내에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 클로로폼 (200 mL) 내 3-(R)-퀴누클리딘올 (50.83 g, 0.40 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 10% 수용성 탄산칼륨 용액으로 켄치하였다. 유기층을 분리하고 물 (2x), 식염수 (3x)로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (77.2 g, 89%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.58 (m, 5H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.72 - 1.53 (m, 3H), 1.42 - 1.33 (m, 1H).
단계 3; (R) - 퀴누클리딘 -3-일 2-(3-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00080
아르곤 하에서 마그네슘 조각(터닝)(Magnesium turnings) (8.58 g, 0.36 mol, 1.5 당량) 및 아이오딘 (촉매성, catalytic)을 무수 THF (460 mL) 내에 현탁시키고, 무수 THF (175 mL) 내 (3-브로모페녹시)(tert-뷰틸)다이메틸실레인 (88.01g, 0.306 mol, 1.2 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 2시간에 걸쳐 -75℃에서 시린지 펌프를 통해 무수 THF (660 mL) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-옥소-2-페닐아세테이트 (66.2 g, 0.26 mol, 1 당량)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 수용성 암모늄 클로라이드 (500 mL)로 켄치하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액 - 100% DCM 내지 20:1 DCM / 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (66.2 g, 78.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.28 (m, 5H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.59 - 1.42 (m, 2H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 1H), 0.92 - 0.89 (m, 9H), 0.12 (d, J = 1.0 Hz, 6H).
단계 4; (R) - 퀴누클리딘 -3-일 2- 하이드록시 -2-(3- 하이드록시페닐 )-2- 페닐아세테이트
Figure pct00081
(R)-퀴누클리딘-3-일 2-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (93.72 g, 200 mmol)를 THF (937 mL) 내에 용해시키고, TBAF*3H2O (69.54 g, 11.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고 생성된 조물질을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 0.5M 염산 (3 x 350 mL)으로 세척하였다. 결합된 수용층을 탄산수소나트륨으로 (pH 8로) 중화하였다. 생성된 침전물을 여과하여 26.05 g HPLC 100% (51.9:48.1)을 얻었다. 수용층(여과액)을 에틸 아세테이트 (3 x 1 L)로 세척하고 결합된 유기층을 농축시켜 원하는 생성물을 얻었다 (38.64 g, 수율 55.6, 75:25 비율).
방법 10. 카이랄-HPLC
제1 부분입체이성질체 rt 12.18분
제2 부분입체이성질체 rt 12.87분
단계 5; ( S,R ) - 및 ( R,R ) - 퀴누클리딘 -3-일 2- 하이드록시 -2-(3- 하이드록시페닐 )-2-페닐아세테이트
Figure pct00082
(R) - 퀴누클리딘 -3-일 2-(3-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )페닐)-2- 하이드록 시-2-페닐아세테이트 (26 g, 1:1 비율)을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g SiO2/1 g 조물질, 용리액: DCM; 아세톤; TEA; 7:2.5:0.5)를 통해 정제하여,
i) (S)-(R) - 퀴누클리딘 -3-일 2- 하이드록시 -2-(3- 하이드록시페닐 )-2- 페닐아세테이트 (7.00 g, de=99.2%).
방법 9 HPLC-AB: t R 12.1분
ii) (R) - (R) - 퀴누클리딘 -3-일 2- 하이드록시 -2-(3- 하이드록시페닐 )-2- 페닐아세테이트 (1.7 g, de=95%).
방법 9 HPLC-AB: t R 12.5분
를 얻었다.
알려지지 않은 입체 중심의 절대 배열은 단일 결정 X선 회절에 의해 부여되었다.
단계 6; (S) -2- 하이드록시 -2-(3- 하이드록시페닐 )-2-페닐아세트산
Figure pct00083
메탄올 (282.40 mL, 10 vol) 내 (S)-(R)-퀴누클리딘-3-일 2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-2-페닐아세테이트 (28.24 g, 79.91 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 가열환류하고 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 상기 반응 혼합물을 1M 염산으로 pH-8로 맞추고 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 수용층을 1M 염산으로 pH 4-5로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 결합된 유기성 추출물을 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 이어서 35℃에서 3일 동안 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (17.58 g, 90% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 5H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 2H), 6.69 - 6.64 (m, 1H).
방법 10 카이랄 HPLC: t R 12.95분,
순수거울상 이성질체( enantiopure ) 중간체 3 및 4의 제조를 위한 일반적인 반응식 - 반응식 4
Figure pct00084
과정 3
(S) - tert - 뷰틸 4-((2-(3-( 벤질옥시 )페닐)-2- 하이드록시 -2- 페닐아세톡시 ) 메 틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 (R) - tert - 뷰틸 4-((2-(3-( 벤질옥시 )페닐)-2- 하이드 록시-2-페닐아세톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
단계 1; 2-(3-( 벤질옥시 )페닐)-2- 하이드록시 -2-페닐아세트산
Figure pct00085
THF (100 mL) 내 에틸 2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 같음) (20.3 g, 56.1 mmol)의 교반 용액에 2M 수용성 수산화나트륨 (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에 제거하였다. pH를 수용성 1M 염산으로 1로 맞추고, 이어서 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 결합된 유기성 추출물을 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과액을 감압 하에 증발시켜 표제 생성물을 얻었다. (18.4 g, 98%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 7.45 - 7.23 (m, 11H), 7.02 (dd, J=2.1, 2.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.34 (s, 1H).
단계 2; tert - 뷰틸 4-((2-(3-( 벤질옥시 )페닐)-2- 하이드록시 -2- 페닐아세톡시 )메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00086
DMF (100 mL) 내 2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 (10.1 g, 30.2 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (5.0 g, 36.2 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, tert-뷰틸 4-(토실옥시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 같음)(11.1 g, 30.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하였다(2회). 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액 - 100% iso-헥세인 내지 4:1 iso-헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (9.51 g, 59 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.42 - 7.24 (m, 11H), 7.08 (dd, J=2.1, 2.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 4H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 11H), 1.09 - 0.89 (m, 2H).
단계 3; (S)- tert - 뷰틸 4-((2-(3-( 벤질옥시 )페닐)-2- 하이드록시 -2- 페닐아세 톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 (R)- tert - 뷰틸 4-((2-(3-( 벤질옥시 )페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00087
tert-뷰틸 4-((2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 카이랄 SFC로 분리하였다.
SFC 방법:
기기: Waters Prep 100
컬럼: YMC Amylose-C
용리액: 유속 100 ml/분 120 bar 및 40℃에서 30 / 70 iso-프로필 알코올 / CO2.
Figure pct00088
실시예 4
(S) -(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-하이드록시-2-(3-((5-(( (R) -2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트 (화합물 13)
Figure pct00089
단계 1; (S) -4-(1,3- 다이옥솔란 -2-일) 뷰틸 2-(3-(4-(1,3- 다이옥솔란 -2-일) 뷰 톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00090
DMF (30 mL) 내 (S)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-2-페닐아세트산 (1.90 g, 7.78 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (3.22 g, 23.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 2-(4-클로로뷰틸)-1,3-다이옥솔란 (2.89 mL, 19.45 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 85℃에서 72시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 식염수(x2)로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 - 100% iso-헥세인 내지 1:1 iso-헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.8 g, 72 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 7.33 (d, J=4.1 Hz, 6H), 6.89 - 6.85 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 4.78 (dd, J=4.8, 4.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J=4.8, 4.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=6.4, 6.4 Hz, 2H), 3.93 - 3.71 (m, 10H), 1.74 - 1.44 (m, 10H), 1.32 - 1.16 (m, 2H).
단계 2; (S) -2-(3-(4-(1,3- 다이옥솔란 -2-일) 뷰톡시 )페닐)-2- 하이드록시 -2-페닐아세트산
Figure pct00091
THF (25 mL) 내 (S)-4-(1,3-다이옥솔란-2-일)뷰틸 2-(3-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)뷰톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (2.8 g, 5.59 mmol)의 교반 용액에 수용성 2M 수산화나트륨 (25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수용성 잔류물을 에터로 세척하고, 수용상의 pH를 수용성 1M 염산으로 5로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물 및 식염수(x2)로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 - 100% iso-헥세인 내지 1:1 iso-헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.46 g, 70 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 7.45 - 7.25 (m, 6H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 6.40 (br s, 1H), 4.83 (dd, J=4.8, 4.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 6H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.57 - 1.49 (m, 2H).
단계 3; (S) -(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-(4-(1,3- 다이옥솔란 -2-일) 뷰톡시 )페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00092
DMF (2 mL) 내 (S)-2-(3-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)뷰톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 (0.119 g, 0.32 mmol)의 교반 용액에 카보닐 다이이미다졸 (0.078 g, 0.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. DMF (0.5 mL) 내 N-벤질 피페리딘-4-메탄올 (0.098 g, 0.32 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 식염수(x2)로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.075 g, 38 %).
1H NMR (400MHz, CDCl3,); δ 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 9H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.83 (ddd, J = 8.2, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 4.01 - 3.80 (m, 6H), 3.45 (s, 2H), 2.81 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.66 (m, 6H), 1.70 - 1.46 (m, 3H), 1.28 - 1.13 (m, 2H).
단계 4; (화합물 13)
표제 화합물 (13)은 실시예 1 단계 9에 기재된 것과 같이 제조되었다.
Figure pct00093
하기 화합물들은 단계 1에서 사용된 2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-2-페닐아세트산의 관련된 (R) 또는 (S) 입체 이성질체와 단계 3에서 N-벤질 피페리딘-4-메탄올을 필요로 하는 상업적으로 이용 가능한 아민으로 대체하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
하기 화합물들은 단계 1에서 사용된 2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-2-페닐아세트산의 관련된 (R) 또는 (S) 입체 이성질체와 단계 1에서 2-(4-클로로뷰틸)-1,3-다이옥솔란을 적절한 알킬화제로 대체하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
과정 4
Figure pct00102
(R) -4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드록시 -2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조산의 제조
Figure pct00103
단계 1; (R) -5-(2-아미노-1-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )에틸)-8-( 벤질옥시 )퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00104
THF / 물 (30 mL / 1 mL) 내 (R)-5-(2-아자이도-1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온 (3.83 g, 8.5 mmol)의 용액에 폴리머 지지(polymer supported) 트라이페닐포스핀 (7.3 g, 1.4 mmol/g 로딩, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반 없이 18시간 동안 가열환류하였다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. 상기 물질을 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2; (R) - 메틸 4-(((2-(8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -5-일)-2-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)아미노)메틸)벤조에이트
Figure pct00105
DCM (30 mL) 내 (R)-5-(2-아미노-1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온 (2.9 g, 6.83 mmol) 및 메틸 4-폼일벤조에이트 (1.23 g, 7.49 mmol)의 교반 혼합물에 무수 마그네슘 설페이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 현탁액은 무수 마그네슘 설페이트의 플러그(plug)를 통해 여과되었고, 여과 케이크는 추가의 DCM으로 세척하고 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (30 mL) 내에 용해시키고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 소듐 보로하이드라이드 (0.517 g, 13.7 mmol)를 부분씩 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각수를 제거하고 혼합물을 실온에서 2시간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 10% 수용성 탄산칼륨으로 켄치하고 DCM (x2)으로 추출하였다. 결합된 DCM 추출물을 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 - 100% DCM 내지 25:1 DCM/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (3.26 g, 83 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.20 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 4H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.13 (dd, J=4.7, 7.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.78 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.72 (dd, J=7.8, 12.0 Hz, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.21 (s, 3H).
단계 3; (R) - 메틸 4-(((2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)( tert -뷰톡시카보닐)아미노)메틸)벤조에이트
Figure pct00106
DCM (25 mL) 내 (R)-메틸 4-(((2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)아미노)메틸)벤조에이트 (3.25 g, 5.67 mmol)의 교반 용액에 DCM (5 mL) 내 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (1.49 g, 6.83 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 - 100% iso-헥세인 내지 3:2 iso-헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.84 g, 75 %).
LCMS (방법 11); Rt 4.33 분; M+1 673.4
단계 4; (R) -4-(((2-(8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -5-일)-2-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)( tert -뷰톡시카보닐)아미노)메틸)벤조산
Figure pct00107
메탄올 (10 mL) 내 (R)-메틸 4-(((2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)-아미노)메틸)벤조에이트 (2.84 g, 4.22 mmol)의 교반 용액에 수용성 2M 수산화나트륨 (10 mL)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 DCM과 10% 수용성 포타슘 하이드로젠 설페이트 사이에 분배하였다. 유기상을 제거하고 수용상을 추가의 DCM으로 추출하였다. 결합된 DCM 추출물을 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (2.58 g, 93%).
LCMS (방법 11); Rt 4.05 분; M+1 659
단계 5; (R) -4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조산
Figure pct00108
불활성 질소 분위기 하에서 에탄올 (25 mL) 내 (R)-4-(((2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)벤조산 (2.06 g, 3.12 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (2 g)을 첨가하였다. 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔 (1.75 mL, 15.6 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주의하며 가열환류하였다[주의 - 가스의 격렬한 방출]. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 추가의 에탄올로 세척하고 여과액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.66 g, 94%).
LCMS (방법 11); Rt 3.61 분; M+1 569.5.
또한, 동일한 방식으로 다음이 제조되었다;
(R)-4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드록시 -2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-메톡시벤조산
Figure pct00109
메틸 4-폼일-3-메톡시벤조에이트로부터 출발함
LCMS 방법 11; Rt 3.75 분; ES+ 599.4
(R)-4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드록시 -2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-2-메톡시벤조산
Figure pct00110
메틸 4-폼일-2-메톡시벤조에이트로부터 출발함
LCMS 방법 11; Rt 3.61; ES+ 599.4
(R)-4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드록시 -2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-2-플루오로벤조산
Figure pct00111
메틸 2-플루오로-4-폼일벤조에이트로부터 출발함
LCMS 방법 11; Rt 3.64; ES+ 587.3
(R)-4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드 록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-플루오로벤조산
Figure pct00112
메틸 3-플루오로-4-폼일벤조에이트로부터 출발함
LCMS 방법 11; Rt 3.70; ES+ 587.4
(R)-4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드록시 -2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-메틸벤조산
Figure pct00113
메틸 4-폼일-3-메틸벤조에이트로부터 출발함
LCMS 방법 11; Rt 3.70; ES+ 587.4
(R)-2-(4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드록시 -2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)페닐)아세트산
Figure pct00114
메틸 2-(4-폼일페닐)아세테이트로부터 출발함.
LCMS 방법 12; Rt 2.93; ES+ 583.4
(R)-4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드 록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤조산
Figure pct00115
메틸 3-트라이플루오로메틸-4-폼일벤조에이트로부터 출발함
LCMS 방법 11; Rt 3.79; ES+ 637.3
메틸 3- 트라이플루오로메틸 -4- 폼일벤조에이트의 합성
DMF (20 mL) 내 4-메틸-3-트라이플루오로메틸벤조산 (1.71 g, 8.37 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.39 g, 10.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 아이오도메테인 (0.78 mL, 12.5 mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 식염수 (x2)로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하여 여과액을 감압에서 증발시켜 메틸 4-메틸-3-트라이플루오로메틸벤조에이트를 얻었다. 상기 물질을 카본 테트라클로라이드 (10 mL) 내에 용해시키고 N-브로모석신이미드 (2.74 g, 15.4 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (촉매성, catalytic)을 연속적으로 처리하고 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 물로 희석하였다. 소수성 프릿(frit)을 통해 상기 혼합물을 붓고, 용매를 감압에서 증발시켜 메틸 4-(다이브로모메틸)-3-트라이플루오로메틸벤조에이트를 얻었다. 상기 물질을 아세톤 / 물 (25 mL / 5 mL) 내에 용해시키고 질산은(silver nitrate) (2.38 g, 14.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 물 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 아세톤 / 물 (25 mL / 5 mL)로 용해시키고, 질산은 (2.38 g, 14.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 물 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 - 100% i-헥세인 내지 8:1 i-헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.537 g, 33%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 10.46 - 10.45 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
(R)-4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드 록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-2,3-다이플루오로벤조산
Figure pct00116
메틸 2,3-다이플루오로-4-폼일벤조에이트 (메틸 3-트라이플루오로메틸-4-폼일벤조에이트에 대해 기재한 바와 같이 제조됨)로부터 출발함.
LCMS (10cm_Formic_Aq); Rt 3.66; ES+ 605 / 607.
(R)-4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드 록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-에톡시벤조산
Figure pct00117
에틸 3-에톡시-4-폼일벤조에이트로부터 출발함.
LCMS 방법 11; Rt 3.76; ES+ 613.7.
에틸 3- 에톡시 -4- 폼일벤조에이트의 합성
DMF (20 mL) 내 4-폼일-3-하이드록시벤조산 (1.0 g, 6.02 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.49 g, 18.1 mmol) 및 에틸 아이오다이드 (2.82 g, 18.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하여 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기성 추출물을 식염수 (x2)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 붓고 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 - 100% i-헥세인 내지 4:1 i-헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.41 g, 100%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 10.55 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.23 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.51 (dd, J=6.9, 6.9 Hz, 3H), 1.41 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 3H).
(R)-4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드록시 -2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-아이소프로폭시벤조산
Figure pct00118
아이소프로폭시 3-아이소프로폭시-4-폼일벤조에이트 (에틸 3-에톡시-4-폼일벤조에이트와 같이 제조됨)로부터 출발함.
LCMS 방법 11; Rt 3.82; ES+ 627.6.
(R)-6-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드록시 -2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)니코틴산
Figure pct00119
메틸 6-폼일니코티네이트로부터 출발함.
LCMS 방법 12; Rt 2.83; ES+ 570.4
(R)-4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드 록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-2-플루오로-5-메톡시벤조산
Figure pct00120
메틸 2-플루오로-4-폼일-5-메톡시벤조에이트로부터 출발함.
LCMS 방법 11; Rt 3.66; ES+ 617.6.
메틸 2- 플루오로 -4-폼일-5- 메톡시벤조에이트의 합성
카본 테트라클로라이드 (20 mL) 내 메틸 2-플루오로-5-메톡시-4-메틸벤조에이트 (0.576 g, 2.91 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (0.57 g, 3.2 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(촉매성)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고 여과액을 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM 내에 용해시키고 물, 1M 수용성 소듐 싸이오설페이트로 세척하고, 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시켰다. 여과액을 감압에서 농축시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 - 100% i-헥세인 내지 4:1 i-헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-(브로모메틸)-2-플루오로-5-메톡시벤조에이트 (0.591 g, 2.13 mmol)를 얻었다. 상기 물질을 아세토나이트릴 (20 mL) 내에 용해시키고, 피리딘 N-옥사이드 (0.203 g, 2.13 mmol) 및 산화은 (I) (silver(I) oxide) (0.247 g, 1.07 mmol)을 처리하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과 패드를 추가의 아세토나이트릴로 세척하였다. 여과액을 증발시키고 잔류물을 DCM 내에 용해시켰다. 상기 DCM 용액을 물로 세척하고 이어서 소수성 프릿을 통해 통과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 - 100% i-헥세인 내지 4:1 i-헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.230 g, 37%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 10.45 - 10.44 (m, 1H), 7.39 - 7.52 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H).
tert - 뷰틸 (R)-(4-아미노-2-메톡시벤질)(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)카바메이트
Figure pct00121
2-메톡시-4-나이트로벤즈알데하이드로부터
LCMS 방법 11; Rt 3.57 분; ES+ 570.4
tert - 뷰틸 (R)-(4-아미노-5- 플루오로 -2-메톡시벤질)(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 )옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)카바메이트
Figure pct00122
5-플루오로-2-메톡시-4-나이트로벤즈알데하이드로부터
LCMS 방법 12; Rt 3.60 분; ES+ 588.5
과정 4A
Figure pct00123
(R)-5-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드록시 -2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)피콜린산
Figure pct00124
톨루엔 (50 mL) 내 tert-뷰틸 (R)-(2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)((6-브로모피리딘-3-일)메틸)카바메이트 (단계 2에서 2-브로모-5-폼일피리딘을 사용하여 과정 4에 기재된 바와 같이 제조됨) (1.47 g, 2.12 mmol)의 용액에 페닐 포메이트 (1.03 g, 8.47 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐 (0.294 g, 0.24 mmol)을 첨가하고, 트라이에틸아민 (0.59 mL, 4.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기하였다. 팔라듐 아세테이트 (0.057 g, 0.25 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가의 페닐 포메이트 (1.03 g, 8.47 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐 (0.294 g, 0.24 mmol), 트라이에틸아민 (0.59 mL, 4.24 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.057 g, 0.25 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 80℃에서 추가 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 초기 부피의 약 1/3로 감압하여 증발시키고 이어서 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물, 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하여 여과액을 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 - 100% iso-헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 주성분을 얻었다. 상기 물질을 메탄올 (20 mL) 내에 용해시키고 2M 수용성 수산화나트륨 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축키시고 물을 첨가하였다. 수용상을 에터로 세척하고 이어서 수용성 pH를 5로 맞춘다. 수용상을 DCM (x3)으로 추출하고, 결합된 DCM 추출물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 감압하여 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 (30 mL) 내에 용해시키고 10% Pd-C (0.064 g)에 이어서 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔 (0.282 g, 3.00 mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 가열환류시키고 3시간 동안 환류에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.314 g, 26%).
LCMS 방법 11; Rt 3.37 분; ES+ 570.6
또한, 상기 방법으로 다음이 제조되었다;
(R)-4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드록시 -2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메톡시)벤조산
Figure pct00125
4-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드로부터 출발함.
LCMS 방법 12; Rt 3.02 분; ES+ 653.5.
(R)-4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드 록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-2-플루오로-3-메톡시벤조산
Figure pct00126
4-브로모-3-플루오로-2-메톡시벤즈알데하이드로부터 출발함.
LCMS 방법 12; Rt 3.02 분; ES+ 653.5.
과정 4B
Figure pct00127
(R)-4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드 록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-클로로벤조산
Figure pct00128
단계 1; (R)-5-(2-아미노-1-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )에틸)-8- 하이드록시퀴놀린 -2(1H)-온
Figure pct00129
에탄올 (120 mL) 내 (R)-5-(2-아자이도-1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온 (8.5 g, 18.9 mmol)의 용액에 숯 상 10% 팔라듐 (8.5 g)에 이어서 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔 (21 mL, 186.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 현탁액을 여과하였다. 여과 케이크를 추가의 에탄올로 세척하고 여과액을 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 i-헥세인으로 분쇄하고, 여과에 의해 고체를 회수하고 이어서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (5.55 g, 88%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.22 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.03 (dd, J=4.9, 4.9 Hz, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 9H), 0.20 (s, 3H), -0.18 (s, 3H).
단계 2; (R)-4-((( tert -뷰톡시카보닐)(2-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-클로로벤조산
Figure pct00130
표제 화합물은 단계 3 및 5를 이용하여 과정 4에서와 같이 제조되었다.
LCMS 방법 11; Rt 3.76; ES+ 603.3 / 605.4.
또한, 동일한 방식으로 다음이 제조되었다;
(R)-4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드 록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-2-클로로벤조산
Figure pct00131
메틸 2-클로로-4-폼일벤조에이트로부터 출발함
LCMS 방법 11; Rt 3.70; ES+ 603.3 / 605.4
(R)-4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드록시 -2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-메톡시벤조산
Figure pct00132
페닐 2-클로로-4-폼일-5-메톡시벤조에이트로부터 출발함
LCMS 방법 11; Rt 3.88; ES+ 633.5 / 635.6
페닐 2- 클로로 -4-폼일-5- 메톡시벤조에이트의 합성
아세토나이트릴 (15 mL) 내 4-브로모-2-메톡시벤즈알데하이드 (1.0 g, 4.56 g)의 교반 용액에 N-클로로석신이미드 (0.731 g, 5.48 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 식염수 (x2)로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (20 mL) 내에 용해시키고, 페닐 포메이트 (2 mL, 18.3 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐 (0.642 g, 1.11 mmol), 트라이에틸아민 (1.27 mL, 9.13 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기하였다. 팔라듐 아세테이트 (0.122 g, 0.54 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 초기 부피의 약 1/3로 감압에서 증발시키고 이어서 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물, 식염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하여 여과액을 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 - 100% iso-헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.554 g, 42%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 10.47 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 5H), 4.02 (s, 3H).
과정 5
(R) -4-(2-(( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이 드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조산의 제조
Figure pct00133
단계 1; ( R )-8-( 벤질옥시 )-5-(1-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-((4- 하이드록시펜에틸 )아미노)에틸)퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00134
NMP (2 mL) 내 (R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (1.0 g, 2.05 mmol)의 혼합물에 타이라민(tyramine) (1.41 g, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 10% 수용성 포타슘 하이드로젠설페이트 및 식염수 (x2)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (2.58 g, 93%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 9.30 - 9.30 (m, 1H), 8.27 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 6H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=4.8, 8.4 Hz, 3H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 3H), 1.65 (br s, 1H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.22 (s, 3H).
단계 2; ( R )- tert - 뷰틸 (2-(8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -5-일)-2-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(4-하이드록시펜에틸)카바메이트
Figure pct00135
DCM (75 mL) 내 ( R )-8-( 벤질옥시 )-5-(1-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-((4-하이드록시펜에틸)아미노)에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (6.0 g, 11.02 mmol)의 교반 용액에 DCM (15 mL) 내 다이-tert-뷰틸다이카보네이트 (2.18 g, 16.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 - 100% iso-헥세인 내지 3:2 iso-헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (6.30 g, 89 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃); δ 9.94 - 9.92 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.29 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.70 - 6.67 (m, 2H), 6.56 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 3H), 3.37 - 3.23 (m, 4H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), -0.13 (s, 3H).
단계 3; (R) -4-(2-((2-(8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -5-일)-2-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)( tert -뷰톡시카보닐)아미노)에틸)페닐 트라이플루오로메테인설포네이트
Figure pct00136
0℃에서 DCM (100 mL) 내 ( R )- tert - 뷰틸 (2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(4-하이드록시펜에틸)카바메이트 (6.3 g, 9.78 mmol)의 냉각된 용액에 트라이에틸아민 (2.72 mL, 19.56 mmol)에 이어서 2-[N,N-비스(트라이플루오로메테인설포닐)아미노]-5-클로로피리딘 (4.21 g, 10.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각수를 제거하고 2M 수용성 수산화나트륨 (25 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하여 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하여 여과액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (7.3 g, 96%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃); δ 8.74 (s, 1H), 8.29 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.70 - 6.67 (m, 2H), 6.56 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 3H), 2.96 (s, 4H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), -0.13 (s, 3H).
단계 4; (R) -페닐 4-(2-((2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)( tert -뷰톡시카보닐)아미노)에틸)벤조에이트
Figure pct00137
톨루엔 (75 mL) 내 (R)-4-(2-((2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)에틸)페닐 트라이플루오로메테인설포네이트 (7.29 g, 9.4 mmol)의 용액에 페닐 포메이트 (4 mL, 37.57 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐 (1.3 g, 2.25 mmol), 트라이에틸아민 (2.61 mL, 18.81 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기하였다. 팔라듐 아세테이트 (0.242 g, 1.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 초기 부피의 약1/3로 감압 하에 증발시키고 이어서 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물, 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하여 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 - 100% iso-헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (4.5 g, 64%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃); δ 9.98 - 9.96 (m, 1H), 8.29 (d, J=9.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 8H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.35 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), -0.12 (s, 3H).
단계 5; (R) -4-(2-((2-(8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -5-일)-2-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)에틸)벤조산
Figure pct00138
THF (30 mL) 내 (R)-페닐 4-(2-((2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)에틸)벤조에이트 (4.5 g, 6.0 mmol)의 용액에 2M 수용성 수산화나트륨 (30mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 초기 부피의 절반으로 감압 하에 증발시키고 이어서 물 (25 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 2M 염산 수용액을 사용하여 pH 3으로 산성화하고 이어서 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 결합된 유기상을 물, 식염수 (25ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하여 여과액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (4 g, 100 %). 물질은 다음 단계에서 바로 사용되었다.
단계 6; (R) -4-(2-(( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조산
Figure pct00139
에탄올 (100 mL) 내 (R)-4-(2-((2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)에틸)벤조산 (4 g, 5.95 mmol)의 용액에 10% Pd-C (2 g) 및 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔 (3.29 ml, 29.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 상기 셀라이트를 추가의 에탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (3.5 g, 100%).
과정 6
(R) - tert - 뷰틸 (2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드록시 -2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)(피페리딘-4-일메틸)카바메이트의 제조
Figure pct00140
단계 1; (R) -8-( 벤질옥시 )-5-(2-(((1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)-1-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00141
NMP (4 mL) 내 (R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (2.39 g, 4.90 mmol)의 혼합물에 (1-벤질피페리딘-4-일)메탄아민 (5 g, 24.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 (x2) 및 식염수 (x2)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 - 100% DCM 내지 40:1 DCM / 7M NH3/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.65 g, 88%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 9.19 - 9.15 (m, 1H), 8.30 - 8.28 (s, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 5H), 7.31 (d, J=4.4 Hz, 5H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=9.9 Hz, 1H); 5.16 (s, 2H), 5.15 - 5.10 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 3H), 2.71 (dd, J=4.0, 12.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 2H), 1.94 (dd, J=11.7, 11.7 Hz, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), -0.19 (s, 3H).
단계 2; (R) - tert - 뷰틸 (2-(8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -5-일)-2-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)카바메이트
Figure pct00142
DCM (25 mL) 내 (R)-8-(벤질옥시)-5-(2-(((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)아미노)-1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (2.65 g, 4.33 mmol)의 교반 용액에 DCM (5 mL) 내 다이-tert-뷰틸다이카보네이트 (1.13 g, 5.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 - 100% DCM 내지 30:1 DCM / 7M NH3/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.83 g, 92 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃); δ 9.96 (s, 1H), 8.30 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.21 (m, 9H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.38 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.40 (s, 10H), 1.22 - 1.09 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), -0.13 (s, 3H).
단계 3; (R) - tert - 뷰틸 (2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8- 하이드록시 -2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)(피페리딘-4-일메틸)카바메이트
Figure pct00143
에탄올 (30 mL) 내 (R)-tert-뷰틸 (2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (2.80 g, 4.33 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (2.8 g) 및 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔 (4.86 mL, 43.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열환류[주의 - 가스의 격렬한 방출]하고, 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 현탁액을 여과하고 여과액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (2.26 g, 98%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃); δ 8.26 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.53 - 6.49 (m, 1H), 5.37 - 5.35 (m, 1H), 3.22 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.08 (ddd, J=7.0, 14.3, 17.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.43 - 1.41 (m, 14H), 0.87 - 0.85 (m, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.14 (d, J=2.1 Hz, 3H).
또한, 상기 방법으로 (R)-tert-뷰틸 (2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)(2-(피페리딘-4-일)에틸)카바메이트를 제조하였다.
Figure pct00144
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 ℃); δ 8.26 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.53 - 6.49 (m, 1H), 5.37 - 5.35 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.20 - 0.95 (m, 3H), 0.87 - 0.85 (m, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.14 (d, J=2.1 Hz, 3H).
과정 7
(S) -4-((3-(2-((1- 벤질피페리딘 -4-일) 메톡시 )-1- 하이드록시 -2-옥소-1- 페닐에틸 )페녹시)메틸)벤조산 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00145
단계 1; (S) - tert - 뷰틸 4-((2- 하이드록시 -2-(3- 하이드록시페닐 )-2- 페닐아세톡시 )메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00146
DMF (30 mL) 내 (S)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-2-페닐아세트산 (10.69 g, 43.77 mmol)의 교반 용액에 포타슘 하이드로젠 카보네이트 (8.76 g, 87.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DMF (55 mL) 내 tert-뷰틸 4-(토실옥시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (실시예 1, 단계 5에서 기재된 바와 같음) (16.17 g, 43.77 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 27시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고 수용성 탄산수소나트륨 (x2), 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 - 100% iso-헥세인 내지 2:3 iso-헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (13.42 g, 69 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.35 (s, 1H), 7.33 (d, J=4.4 Hz, 4H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.12 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.87 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.48 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.10 - 0.83 (m, 2H).
단계 2; (S) -피페리딘-4- 일메틸 2- 하이드록시 -2-(3- 하이드록시페닐 )-2- 페닐아세테이트 하이드로클로라이드
Figure pct00147
1,4-다이옥산 (20 mL) 내 (S)-tert-뷰틸 4-((2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-2-페닐아세톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (7.07 g, 16.01 mmol)의 용액에 HCl-다이옥산 (4M, 80 mL)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (5.9 g, 97%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.38 (s, 1H), 8.69 - 8.68 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.34 (d, J=4.0 Hz, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.13 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 2H), 6.70 - 6.67 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.02 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.21 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.68 (d, J=13.9 Hz, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H).
단계 3; (S) -(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2- 하이드록시 -2-(3- 하이드록시페닐 )-2-페닐아세테이트
Figure pct00148
DCM (160 mL) 내 (S)-피페리딘-4-일메틸 2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-2-페닐아세테이트 하이드로클로라이드 (5.9 g, 15.61 mmol)의 교반 현탁액에 벤즈알데하이드 (2.38 mL, 23.4 mmol)를 첨가하고 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (6.62 g, 31.2 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (1.65 g, 7.8 mmol)를 첨가하고 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수용성 탄산수소나트륨으로 켄치하고 유기상을 제거하였다. 수용상을 추가의 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하여 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 - 100% DCM 내지 9:1 DCM/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (13.42 g, 69 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.33 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 9H), 7.11 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.73 (m, 2H), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.99 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.72 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 3H), 1.12 (q, J=11.8 Hz, 2H).
단계 4; (S) - tert - 뷰틸 4-((3-(2-((1- 벤질피페리딘 -4-일) 메톡시 )-1- 하이드록시 -2-옥소-1-페닐에틸)페녹시)메틸)벤조에이트
Figure pct00149
DMF (15 mL) 내 (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-2-페닐아세테이트 (1.23 g, 2.84 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (0.785 g, 5.69 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. tert-뷰틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.924 g, 6.83 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 40℃에서 8시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고 수용성 탄산수소나트륨 (x2), 식염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 - 100% DCM 내지 7:3 DCM / 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.89 g, 100 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 7.89 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 11H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.98 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.53 - 1.43 (m, 3H), 1.18 - 1.06 (m, 2H).
단계 5; (S) -4-((3-(2-((1- 벤질피페리딘 -4-일) 메톡시 )-1- 하이드록시 -2-옥소-1-페닐에틸)페녹시)메틸)벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00150
1,4-다이옥산 (5 mL) 내 (S)-tert-뷰틸 4-((3-(2-((1-벤질피페리딘-4-일)메톡시)-1-하이드록시-2-옥소-1-페닐에틸)페녹시)메틸)벤조에이트 (1.89 g, 3.04 mmol)의 교반 용액에 HCl-다이옥산 (4M, 15 mL)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 표제 화합물을 얻었다 (1.83 g, 100%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 4H), 7.48 - 7.44 (m, 3H), 7.32 (dd, J=3.4, 3.4 Hz, 6H), 6.99 - 6.90 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 4.00 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.90 - 2.88 (m, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.71 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.44 (d, J=11.7 Hz, 2H).
과정 8
(S) -3-((3-(2-((1- 벤질피페리딘 -4-일) 메톡시 )-1- 하이드록시 -2-옥소-1- 페닐에 틸)페녹시)메틸)벤조산 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00151
표제 화합물은 단계 4에서 tert-뷰틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 tert-뷰틸 3-(브로모메틸)벤조에이트로 대체하여 과정 7에서와 같이 제조되었다.
과정 9
(S) -2-(3-(2-((1- 벤질피페리딘 -4-일) 메톡시 )-1- 하이드록시 -2-옥소-1- 페닐에 틸)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00152
표제 화합물은 단계 4에서 tert-뷰틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 tert-뷰틸 브로모아세테이트로 대체하여 과정 7에서와 같이 제조되었다.
과정 10
(S) -(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2- 하이드록시 -2-페닐-2-(3-(피페리딘-4- 일메톡시 )페닐)아세테이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00153
표제 화합물은 단계 4에서 tert-뷰틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 tert-뷰틸 4-(토실옥시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (실시예 1, 단계 5에서 기재된 바와 같음)로 대체하여 과정 7에서와 같이 제조되었다.
과정 11
(S) -(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-( 아제티딘 -3- 일메톡시 )페닐)-2- 하이드 록시-2-페닐아세테이트 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 제조
Figure pct00154
단계 1; (S) - tert - 뷰틸 3-((3-(2-((1- 벤질피페리딘 -4-일) 메톡시 )-1- 하이드록시 -2-옥소-1-페닐에틸)페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00155
표제 화합물은 단계 4에서 tert-뷰틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 tert-뷰틸 3-(브로모메틸)아제티딘-1-카복실레이트로 대체하여 과정 7에서와 같이 제조되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 7.35 - 7.21 ( 6H), 6.89 (dd, J=6.3, 6.3 Hz, 3H), 6.60 (s, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 6H), 3.82 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.71 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.71 (d, J=11.8 Hz, 2H), 1.83 (dd, J=11.4, 11.4 Hz, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.22 - 1.08 (m, 2H).
단계 2; (S) -(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-( 아제티딘 -3- 일메톡시 )페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
Figure pct00156
DCM (2 mL) 내 (S)-tert-뷰틸 3-((3-(2-((1-벤질피페리딘-4-일)메톡시)-1-하이드록시-2-옥소-1-페닐에틸)페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (0.388 g, 0.65 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 표제 화합물은 추가의 정제 없이 이후 단계에서 사용되었다.
과정 12
(S) -(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-(3- 아미노프로폭시 )페닐)-2- 하이드록시 -2-페닐아세테이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00157
표제 화합물은 단계 4에서 tert-뷰틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 tert -뷰틸 (3-브로모프로필)카바메이트로 대체하여 과정 7에서와 같이 제조되었다.
과정 13
(R) -(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-(3- 아미노에톡시 )페닐)-2- 하이드록시 -2-페닐아세테이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00158
표제 화합물은 단계 1에서 (S)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-2-페닐아세트산을 (R)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-2-페닐아세트산으로 대체하고 단계 4에서 tert-뷰틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 tert -뷰틸 (2-클로로에틸)카바메이트로 대체하여 과정 7에서와 같이 제조되었다.
과정 14
(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-(2- 아미노에틸 )페닐)-2- 하이드록시 -2- 페닐 아세테이트의 제조
Figure pct00159
단계 1; tert - 뷰틸 4-((2- 하이드록시 -2-(3- 하이드록시페닐 )-2- 페닐아세톡시 )메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00160
에탄올 (300 mL) 내 tert-뷰틸 4-((2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (18.4 g, 34.6 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (4.6 g) 및 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔 (19.6 mL, 173.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열환류하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 감압 하에 증발시켜 표제 생성물을 얻었다 (15.5 g, 100%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.41 - 7.30 (m, 6H), 7.20 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (dd, J=2.1, 8.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.10 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.49 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.21 - 1.04 (m, 1H).
단계 2; tert - 뷰틸 4-((2- 하이드록시 -2-페닐-2-(3-((( 트라이플루오로메틸 ) 설포닐 )옥시)페닐)아세톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00161
표제 화합물은 (R)-tert-뷰틸 (2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(4-하이드록시펜에틸)카바메이트를 tert-뷰틸 4-((2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-2-페닐아세톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 과정 5 단계 3에서 기재된 것과 같이 제조되었다. 상기 생성물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3; 피페리딘-4- 일메틸 2- 하이드록시 -2-페닐-2-(3-((( 트라이플루오로메틸 )설포닐)옥시)페닐)아세테이트 하이드로클로라이드
Figure pct00162
표제 화합물은 과정 7 단계 2에서 기재된 것과 같이 제조되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 7.57 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 6H), 7.05 (s, 1H), 4.06 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.21 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 2H).
단계 4; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2- 하이드록시 -2-페닐-2-(3-((( 트라이플루오로메틸 )설포닐)옥시)페닐)아세테이트
Figure pct00163
표제 화합물은 과정 7 단계 3에서 기재된 것과 같이 제조되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.21 (m, 11H), 4.33 (s, 1H), 4.12 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.27 - 1.15 (m, 2H).
단계 5; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-(2-(( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노)에틸)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00164
톨루엔 / 물 (30 mL, 3 대 1) 내 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-페닐-2-(3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)아세테이트 (1.56 g, 2.77 mmol), 포타슘 tert-뷰틸 N-[2-(트라이플루오로보란우이딜)에틸]카바메이트(tert-butyl N-[2-(trifluoroboranuidyl)ethyl]carbamate) (0.7 g, 2.79 mmol), 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 (0.09 g, 0.41 mmol), RuPhos (0.39 g, 0.83 mmol) 및 탄산세슘 (2.92 g, 8.3 mmol)을 질소로 완전히 탈기한 다음 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 식염수 사이에 분배하였다. 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 - 100% 헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.21 g, 78 %).
단계 6: (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-(2- 아미노에틸 )페닐)-2- 하이드록시 -2-페닐아세테이트 하이드로클로라이드
Figure pct00165
표제 화합물은 과정 7 단계 2에서와 같이 제조되었다.
과정 15
1- 벤질피페리딘 -4-일 (S)-2-(3-((4-( 아미노메틸 ) 벤질 ) 옥시 )페닐)-2- 하이드록시 -2-페닐아세테이트 다이하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00166
표제 화합물은 단계 4에서 tert-뷰틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 tert-뷰틸 (4-(브로모메틸)벤질)카바메이트로 대체하여 과정 7에서와 같이 제조되었다.
실시예 5
( S )-(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-하이드록시-2-(3-((1-(4-(2-((( R )-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2-페닐아세테이트 (화합물 31)
Figure pct00167
DMF (2 mL) 내 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.066 mL, 0.38 mmol) 및 (R)-4-(2-((tert-뷰톡시카보닐)(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조산 (0.13 g, 0.23 mmol)의 교반 용액에 HATU (0.11 g, 0.29 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. DMF (1 mL) 내 (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-페닐-2-(3-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)아세테이트 하이드로클로라이드 (0.11 g, 0.19 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 식염수 (x2)로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에 건조하고 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 HCl-다이옥산 (4M, 15 mL)으로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 역상 분취 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물 (31)을 얻었다.
하기 화합물들은 관련 산과 적합한 아민을 연결하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
실시예 6
( S )-(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-하이드록시-2-(3-((4-((3-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)프로필)카바모일)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트 (화합물 43)
Figure pct00184
단계 1; 4-( 클로로메틸 )-N-(3,3- 다이에톡시프로필 ) 벤즈아마이드
Figure pct00185
DCM (10 mL) 내 4-(클로로메틸)-벤조일 클로라이드 (1.17 g, 6.21 mmol) 용액에 DCM (10 mL) 내 트라이에틸아민 (1.04 mL, 7.77 mmol) 및 3,3-다이에톡시프로판-1-아민 (0.914 g, 6.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 내에 용해시켰다. 유기상을 1M 수용성 수산화나트륨, 식염수(brine)로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.83 g, 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.45 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.56 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.59 (ddd, J=7.1, 9.5, 14.1 Hz, 2H), 3.45 (ddd, J=7.1, 9.5, 14.1 Hz, 2H), 3.29 (dd, J=6.0, 7.4 Hz, 2H), 1.79 (dd, J=6.4, 13.6 Hz, 2H), 1.12 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 6H).
단계 2; (2 S )-(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-((4-((3- 에톡시 -3- 프로폭시프로필 )카바모일)벤질)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00186
표제 화합물은 tert-뷰틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 4-(클로로메틸)-N-(3,3-다이에톡시프로필)벤즈아마이드로 대체하여 과정 7 단계 4에 기재된 것과 같이 제조되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.43 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 11H), 6.97 - 6.90 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.56 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.58 (ddd, J=7.1, 9.5, 14.1 Hz, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 5H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 3H), 1.52 - 1.44 (m, 3H), 1.12 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 6H).
단계 3; 화합물 (43)
표제 화합물(43)은 실시예 1 단계 9에 기재된 것과 같이 제조되었다.
Figure pct00187
실시예 7
(R )-(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-하이드록시-2-(3-((4-((3-((( R )-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)프로필)카바모일)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트 (화합물 44)
Figure pct00188
단계 1; 4-( 클로로메틸 )-N-(3,3- 다이에톡시프로필 ) 벤즈아마이드
Figure pct00189
DCM (10 mL) 내 4-(클로로메틸)-벤조일 클로라이드 (1.17 g, 6.21 mmol)의 용액에 DCM (10 mL) 내 트라이에틸아민 (1.04 mL, 7.77 mmol) 및 3,3-다이에톡시프로판-1-아민 (0.914 g, 6.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 내에 용해시켰다. 유기상을 1M 수용성 수산화나트륨, 식염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.83 g, 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.45 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.56 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.59 (ddd, J=7.1, 9.5, 14.1 Hz, 2H), 3.45 (ddd, J=7.1, 9.5, 14.1 Hz, 2H), 3.29 (dd, J=6.0, 7.4 Hz, 2H), 1.79 (dd, J=6.4, 13.6 Hz, 2H), 1.12 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 6H).
단계 2; (2 R )-(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-((4-((3- 에톡시 -3- 프로폭시프로필 )카바모일)벤질)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00190
표제 화합물은 단계 1에서 (S)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-2-페닐아세트산을 (R)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-2-페닐아세트산으로 대체하고, 단계 4에서 tert-뷰틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 4-(클로로메틸)-N-(3,3-다이에톡시프로필)벤즈아마이드로 대체하여 과정 7에 기재된 것과 같이 제조되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.43 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 11H), 6.97 - 6.90 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.56 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.58 (ddd, J=7.1, 9.5, 14.1 Hz, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 5H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 3H), 1.52 - 1.44 (m, 3H), 1.12 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 6H).
단계 3; (화합물 44)
표제 화합물(44)은 실시예 1 단계 9에 기재된 것과 같이 제조되었다.
Figure pct00191
실시예 8
( S )-(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-((3-(벤질(3-((( R )-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)프로필)카바모일)벤질)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (화합물 45)
Figure pct00192
단계 1; N-(2-(1,3- 다이옥솔란 -2-일)에틸)-N- 벤질 -3-( 클로로메틸 ) 벤즈아마이드
Figure pct00193
표제 화합물은 3,3-다이에톡시프로판-1-아민을 N-벤질-2-(1,3-다이옥솔란-2-일)에탄아민으로 대체하고, 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드를 3-(클로로메틸)벤조일 클로라이드로 대체하여 실시예 5 단계 1에서 기재된 것과 같이 제조되었다.
단계 2; ( S )-3-((2-(1,3- 다이옥솔란 -2-일)에틸)( 벤질 ) 카바모일 ) 벤질 2-(3-((3-((2-(1,3-다이옥솔란-2-일)에틸)(벤질)카바모일)벤질)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00194
표제 화합물은 2-(4-클로로뷰틸)-1,3-다이옥솔란을 N-(2-(1,3-다이옥솔란-2-일)에틸)-N-벤질-3-(클로로메틸)벤즈아마이드로 대체하여 실시예 4 단계 1에 기재된 것과 같이 제조되었다.
단계 3; (화합물 45)
표제 화합물(45)은 실시예 4 단계 2 내지 단계 4에 걸쳐 기재된 것과 같이 제조되었다.
Figure pct00195
실시예 9
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-하이드록시-2-(3-(4-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)벤즈아마이도)페닐)-2-페닐아세테이트 다이포메이트 (화합물 46)
Figure pct00196
단계 1; 메틸 4-(4-(1,3- 다이옥솔란 -2-일) 뷰톡시 ) 벤조에이트
Figure pct00197
DMF (0.509 ml) 내 메틸 4-하이드록시벤조에이트 (1 g, 6.57 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.045 g, 7.56 mmol) 및 2-(4-브로모뷰틸)-1,3-다이옥솔란 (1.649 g, 7.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 완료될 때까지 RT에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 NaClaq (25 ml)으로 붓고, 수용상을 DCM (10ml x 3)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 조물질(crude)을 얻고 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 100% n-Hex 내지 100% AcOEt)로 정제하여, 메틸 4-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)뷰톡시)벤조에이트를 얻었다 (1.6 g, 5.71 mmol, 87 % 수율).
UPLC-MS: 1.07 분, 249 [(M+H)-MeOH]+, 방법 2.
단계 2; 4-(4-(1,3- 다이옥솔란 -2-일) 뷰톡시 )벤조산
Figure pct00198
THF (24 ml, 293 mmol) 내 메틸 4-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)뷰톡시)벤조에이트 (1.13 g, 4.03 mmol)의 용액에 LiOH 1M (1.209 ml, 1.209 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. LiOH 1M (1.5 ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 완료될 때까지 주말에 걸쳐 RT에서 교반하였다. pH=6-7으로 NaHCO3를 첨가하고, 수용상을 AcOEt (10 ml x 3)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 조물질을 얻고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
UPLC-MS: 0.86 분, 267 [(M+H)]+, 방법 2.
단계 3; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-옥소-2- 페닐아세테이트
Figure pct00199
DCM (25 ml, 389 mmol) 내 2-옥소-2-페닐아세트산 (1 g, 6.66 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.816 ml, 9.33 mmol)를 RT에서 적가하고, 상기 혼합물을 20분간 교반하였다. 이어서 (R)-퀴누클리딘-3-올 (0.847 g, 6.66 mmol)을 첨가하고 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. DCM (50 ml)을 첨가하고, 유기상을 NaHCO3 포화 용액 (30 ml X 3)으로 세척하였다. 유기층을 진공에서 증발시켜 유성(oily)의 조물질로서 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-옥소-2-페닐아세테이트 (870 mg, 3.36 mmol, 50.4 % 수율)를 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
UPLC-MS: 0.37 분, 260 [M+H]+, 방법 2.
단계 4; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(3-(( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노)페닐)-2- 하이드록시 -2-페닐아세테이트
Figure pct00200
-15도에서 THF (20 ml, 244 mmol) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-옥소-2-페닐아세테이트 (960 mg, 3.70 mmol)의 용액에 THF 내 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드 1M (3.70 ml, 3.70 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 0도에서 15분간 교반한 다음, RT로 가온하고, RT에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 MeCN (2ml)를 첨가하여 켄치(quench)하고, AcOEt (200mL)와 물 (200mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 2회, 포화 NaCl로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 건조시켜 탈실릴화된(desylilated) 화합물을 얻었다. 상기 조물질을 DCM (20 ml) 내에 용해하고, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (1.117 ml, 4.81 mmol), DMAP (90 mg, 0.740 mmol) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민 (0.838 ml, 4.81 mmol)을 첨가하여 상기 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. DCM을 진공에서 증발시켜 조물질을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: DCM 내지 1/1 DCM/EtOH)로 정제하여, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (580 mg, 1.282 mmol, 34.6 % 수율)를 얻었다.
UPLC-MS: 0.64 분, 454 [M+H]+, 방법 2.
단계 5; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(3- 아미노페닐 )-2- 하이드록시 -2- 페닐아세테 이트 다이하이드로클로라이드
Figure pct00201
아세토나이트릴 (2 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (500 mg, 1.105 mmol)의 용액에 다이옥산 내 HCl 4M (1 ml, 32.9 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(3-아미노페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 다이하이드로클로라이드 (493 mg, 1.160 mmol, 105 % 수율)를 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
UPLC-MS: 0.50 분, 426 [M+H]+, 방법 1.
단계 6; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(3-(4-(4-(1,3- 다이옥솔란 -2-일) 뷰톡시 ) 벤즈아마이도 )페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00202
DMF (5 ml) 내 4-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)뷰톡시)벤조산 (324 mg, 1.215 mmol)의 용액에 HATU (504 mg, 1.326 mmol) 및 DIPEA (212 ㎕, 1.215 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30분간 교반한 다음, 상기 혼합물에 DMF (5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(3-아미노페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 다이하이드로클로라이드 (470 mg, 1.105 mmol) 및 DIPEA (386 ㎕, 2.210 mmol)를 첨가하고 RT에서 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 역상 크로마토그래피(C-18 실리카겔, 용리액: 100% H2O/아세토나이트릴 95/5+HCOOH 0.1% 내지 100% H2O/ACN 5/95+HCOOH 0.1%)로 정제하여 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(3-(4-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)뷰톡시)벤즈아마이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (272 mg, 0.453 mmol, 41.0 % 수율)를 얻었다.
UPLC-MS: 0.72 분, 601 [M+H]+, 방법 2.
단계 7; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 2- 하이드록시 -2-(3-(4-((5- 옥소펜틸 ) 옥시 ) 벤즈아마이도 )페닐)-2-페닐아세테이트
Figure pct00203
아세토나이트릴 (5.723 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(3-(4-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)뷰톡시)벤즈아마이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (272 mg, 0.453 mmol)의 용액에 HCl 2M (5.6 ml, 11.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. pH=8로 NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, 수용상은 AcOEt (50 ml X 2)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 표제 화합물 (195 mg, 0.350 mmol, 77 % 수율)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
UPLC-MS: 0.67 분, 557 [M+H]+, 방법 2.
단계 8; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(3-(4-((5-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)아미노)펜틸)옥시)벤즈아마이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00204
1/1 DCM/EtOH (4 ml) 용액 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-하이드록시-2-(3-(4-((5-옥소펜틸)옥시)벤즈아마이도)페닐)-2-페닐아세테이트 (195 mg, 0.350 mmol)의 용액에 (R)-5-(2-아미노-1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온 (223 mg, 0.525 mmol) 및 아세트산 (0.040 ml, 0.701 mmol)을 첨가하였다. 이어서 한 스패튤라(spatula)의 소듐 설페이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 RT에서 15분간 교반하였다. 상기 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (371 mg, 1.752 mmol)를 첨가하고 RT에서 2시간 동안 교반하였다. HCl 2M (2ml)을 첨가하고 혼합물을 여과하고 진공에서 증발시켜 조물질을 얻고, 이를 역상 크로마토그래피(C-18 실리카겔, 용리액: 100% H2O/아세토나이트릴 95/5+HCOOH 0.1% 내지 100% H2O/ACN 5/95+HCOOH 0.1%)로 정제하여 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(3-(4-((5-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)아미노)펜틸)옥시)벤즈아마이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (150 mg, 0.155 mmol, 44.4 % 수율)를 얻었다.
UPLC-MS: 1.43 분, 966 [M+H]+, 방법 2.
단계 9; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(3-(4-((5-(((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)벤즈아마이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00205
(R)-퀴누클리딘-3-일 2-(3-(4-((5-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)아미노)펜틸)옥시)벤즈아마이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (150 mg, 0.155 mmol) 및 Pd-C 5% Enghelhart (50% 물) (165 mg, 1.554 μmol)를 MeOH (5 ml) 내에 용해시키고, H2 분위기 하에 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 작은 셀라이트 패드 상에서 여과하고 여과액을 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (70 mg, 0.080 mmol, 51.5 % 수율)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.17 분, 876 [M+H]+, 방법 4.
단계 10 (화합물 46)
THF (2 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(3-(4-((5-(((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)벤즈아마이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (70 mg, 0.080 mmol)의 용액에 다이옥산 내 HCl 4M (800 ㎕, 3.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, -4도에서 밤새 유지시키고 나서 RT에서 6시간 동안 다시 교반하였다. Et2O (20ml)를 첨가하고 진공 하에 2회 제거한 후, 잔류의 용매를 가온하지 않고 감압 하에 증발시켜 조물질을 얻고, 이를 역상 분취 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물(46) (12 mg, 0.014 mmol, 17.59 % 수율)을 얻었다.
Figure pct00206
실시예 10
(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-하이드록시-2-(3-((4-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-페닐아세테이트 다이포메이트 (화합물 47)
Figure pct00207
단계 1; 메틸 2-(3- 폼일페닐 )-2- 하이드록시 -2- 페닐아세테이트
Figure pct00208
133 mL의 건조 THF 내 메틸 2-옥소-2-페닐아세테이트 (4.9 mL, 34.7 mmol)의 용액에 THF 내 1M (3-(다이에톡시메틸)페닐)마그네슘 브로마이드 (40.0 mmol) 40 mL를 -20℃에서 적가하고, 상기 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Claq을 첨가하여 켄치하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수용성 포화 NaClaq로 세척하고 감압 하에 증발시키고; 잔류물을 2M HClaq 20 mL 및 MeCN 20 mL의 혼합물 내에 용해시켰다. 상기 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반한 다음, AcOEt 및 1M HClaq로 희석하고, 유기층을 포화 NaClaq로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 헥세인 내지 6/4 AcOEt/헥세인)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (6.8 g, 25.2 mmol, 75 % 수율).
UPLC-MS: 0.89 분, 253.1 [(M+H)-H2O]+, 방법 1. a20140911_06
단계 2; 3-(1- 하이드록시 -2- 메톡시 -2-옥소-1- 페닐에틸 )벤조산
Figure pct00209
메틸 2-(3-폼일페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (3.8 g, 14.06 mmol), K2H2PO4 (3.83 g, 28.1 mmol), 2-메틸-2-뷰텐 (14.89 ml, 141 mmol) 및 NaClO2
(2.54 g, 28.1 mmol)을 36 mL의 t-BuOH/물 1/1 내에 4시간 동안 0℃ 내지 RT에서 반응시켰다. 반응물을 pH 6-7까지 1M HClaq을 첨가하여 켄치하고, 물로 희석하고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발건조시켰다. 조물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 100% DCM + 0.2% AcOH 내지 80/20 DCM/EtOH + 0.2% AcOH)로 보내어 표제 화합물을 얻었다 (4.1 g). 수득된 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 0.79 분, 269.2 [(M+H)-H2O]+, 방법 1.
단계 3; 메틸 2- 하이드록시 -2-(3-((4- 옥소뷰틸 ) 카바모일 )페닐)-2- 페닐아세테이트
Figure pct00210
3-(1-하이드록시-2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸)벤조산 2 (2.6 g, 9.08 mmol) 및 HATU (3.45 g, 9.08 mmol)를 0℃에서 30분간 반응시킨 후, 4,4-다이에톡시뷰탄-1-아민 (2.354 ml, 13.62 mmol) 및 DIEA (2.379 ml, 13.62 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 100 mL의 1M HClaq를 첨가하여 켄치하고 RT에서 1시간 동안 교반하고 AcOEt로 추출한 다음, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발건조시켰다. 조물질의 오일을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 헥세인 내지 AcOEt)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2 g, 5.63 mmol, 62.0 % 수율). 수득된 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 0.73 분, 356.1 [M+H]+, 방법 1.
단계 4; 메틸 2-(3-((4-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00211
1(R)-5-(2-아미노-1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온 (2.390 g, 5.63 mmol)) 및 메틸 2-하이드록시-2-(3-((4-옥소뷰틸)카바모일)페닐)-2-페닐아세테이트 (2 g, 5.63 mmol)를 30 mL의 DCM 내에서 한 스패튤라 팁(spatula tip)의 Na2SO4와 함께 RT에서 10분간 반응시킨 다음, 0.3 mL의 AcOH 및 NaB(OAc)3H (2.39 g, 11.30 mm)를 첨가하고, 상기 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 초기 부피의 절반으로 건조시키고, 10 mL의 THF 와 10 mL의 포화 NaHCO3 aq으로 희석하고, Boc2O (2.46 g, 11.30 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 0.5시간 동안 격렬하게 교반시키고 AcOEt로 희석한 후, 포화 NaHCO3 aq, 포화 NaClaq으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 증발건조시켰다. 조물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, DCM 내지 AcOEt)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.9 g, 1.042 mmol, 18.51 % 수율).
UPLC-MS: 1.56 분, 864.5 [M+H]+, 방법 1.
단계 5; 2-(3-((4-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세트산
Figure pct00212
메틸 2-(3-((4-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (0.9 g, 1.042 mmol) 및 LiOH (0.125 g, 5.21 mmol)를 7 mL의 THF/물 1/1 내에서 1시간 동안 RT에서 반응시켰다. 상기 반응물을 0.1M HClaq을 첨가하여 켄치하고 AcOEt로 추출하고, 유기층을 0.1M HClaq로 2회, 포화 NaClaq로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (869 mg, 1.022 mmol, 98 % 수율).
UPLC-MS: 1.50 분, 850.3 [M+H]+, 방법 1.
단계 6; 벤질 4-( 하이드록시메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00213
피페리딘-4-일메탄올 (5.2 g, 45.1 mmol)을 60 mL의 THF 및 60 mL의 포화 NaHCO3 aq 내에 용해시킨 다음, 벤질 (2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트 (11.25 g, 45.1 mmol)를 부분씩(portionwise) 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, AcOEt와 물 사이에 분배하고 1M HClaq 및 포화 NaClaq로 2회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (10.77 g, 43.2 mmol, 96 % 수율). 수득된 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 0.80 분, 250.2 [M+H]+, 방법 1.
단계 7; 벤질 4-((2-(3-((4-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00214
2-(3-((4-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 (400 mg, 0.471 mmol) 및 CDI (229 mg, 1.412 mmol)를 RT에서 30분간 반응시킨 다음, 벤질 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (469 mg, 1.882 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 60℃에서 2시간 동안, 이후 RT에서 밤새 교반하였다. 조물질을 포화 NaHCO3 aq와 AcOEt 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발건조시켰다. 조물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: DCM 내지 AcOEt)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (110 mg, 0.102 mmol, 21.62 % 수율).
UPLC-MS: 1.68 분, 1082.6 [M+H]+, 방법 1.
단계 8; 피페리딘-4- 일메틸 2-(3-((4-((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 포메이트
Figure pct00215
벤질 4-((2-(3-((4-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (110 mg, 0.102 mmol)를 1 mL의 MeOH 내에 용해시키고, HCOOH 7.80 ㎕, Pd-C 10% wet (10.83 mg, 5.09 μmol)를 첨가하고, 수소 풍선압 하에 RT에서 3시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 건조하여 줄이고 표제 화합물을 얻었다 (120 mg). 수득된 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 0.94 분, 857.6 [M+H]+, 방법 2.
단계 9; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-((4-((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00216
피페리딘-4-일메틸 2-(3-((4-((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 포메이트 (92 mg, 0.102 mmol) 및 벤즈알데하이드 (13.45 ㎕, 0.132 mmol)를 1 mL의 DCM 내에 용해시키고 RT에서 1시간 동안 교반한 다음, 7.58 ㎕의 AcOH 및 Na(OAc)3H (28.1 mg, 0.132 mmol)와 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되도록 추가 1 당량의 알데하이드 및 Na(OAc)3H가 필요하였다. 반응 혼합물을 AcOEt와 포화 NaHCO3 aq 사이에 분배하고 포화 NaHCO3 aq 및 포화 NaClaq로 2회 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (100 mg). 수득된 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 1.04 분, 946.6 [M+H]+, 방법 2.
단계 10; (화합물 47)
(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-((4-((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (100 mg, 0.106 mmol)를 0.5mL의 MeCN 내에 용해시키고 2mL의 5 M HClaq을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 다음, 역상 플래시 크로마토그래피(C18 실리카겔, 용리액: 100% A 내지 100% B, A: 물/MeCN 95/5 + 0.1%HCOOH, B: MeCN/물 95/5 + 0.1% HCOOH)로 보내어 표제 화합물(47)을 얻었다 (68 mg, 0.082 mmol, 78 % 수율).
Figure pct00217
실시예 11
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-하이드록시-2-(3-((4-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-페닐아세테이트 다이포메이트 (화합물 48)
Figure pct00218
단계 1; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(3-((4-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00219
실시예 10, 단계 5에서 기재된 것과 같이 2-(3-((4-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 (150 mg, 0.176 mmol) 및 CDI (57.2 mg, 0.353 mmol)를 RT에서 30분간 반응시키고, (R)-퀴누클리딘-3-올(67.3 mg, 0.529 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 밤새 교반하였다. 조물질을 포화 NaHCO3 aq와 AcOEt 사이에 분배하고, 유기층을 물, 포화 NaClaq 로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발건조시켰다. 생성된 조물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 100% AcOEt 내지 100% AcOEt/MeOH 내 7N NH3 9/1)로 보내어 표제 화합물을 얻었다 (93 mg, 0.097 mmol, 54.9 % 수율).
UPLC-MS: 1.13 분, 959.7 [M+H]+, 방법 2.
단계 2; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(3-((4-((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 포메이트
Figure pct00220
(R)-퀴누클리딘-3-일 2-(3-((4-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (90 mg, 0.094 mmol), Pd/C (9.98 mg, 4.69 μmol) 및 HCOOH (7.20 ㎕, 0.188 mmol)를 0.94 mL의 MeOH 내에 용해시키고, 탈벤질화(debenzylation)가 완료될 때까지 H2 풍선압 하에 RT에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 PTFE 막(membrane) 상에서 여과하고 증발건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (95 mg). 수득된 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 0.95 분, 869.6 [M+H]+, 방법 2.
단계 3; (화합물 48)
표제의 실시예는 실시예 10, 단계 10의 화합물(86 mg, 0.094 mmol)과 유사한 방법으로 제조되어 표제 화합물(48)을 얻었다 (60 mg, 0.080 mmol, 85 % 수율).
UPLC-MS: 3.30 분 (43.2%) - 3.32 분 (56.8%), 655.1 [M+H]+, 방법 5
Figure pct00221
실시예 12
(R)-1- 메틸피롤리딘 -3-일 2-하이드록시-2-(3-((4-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-페닐아세테이트 다이포메이트 (화합물 49)
Figure pct00222
단계 1; (R)-1- 메틸피롤리딘 -3-일 2-(3-((4-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00223
표제 화합물은 실시예 11, 단계 1에 대한 것과 유사한 방법으로 제조되어 2-(3-((4-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 (150 mg, 0.176 mmol)으로부터 원하는 생성물을 얻었다 (93 mg, 0.100 mmol, 56.5 % 수율).
UPLC-MS: 1.12 분, 933.0 [M+H]+, 방법 2.
단계 2; (R)-1- 메틸피롤리딘 -3-일 2-(3-((4-((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00224
표제 화합물은 실시예 11, 단계 2에 대한 것과 유사한 방법으로 제조되어 (R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-(3-((4-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (90 mg, 0.092 mmol), Pd-C 10% wet (9.78 mg, 4.60 μmol) 및 HCOOH (7.05 ㎕, 0.184 mmol)로부터 원하는 생성물을 얻었다 (90 mg). 수득된 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 0.93분, 843.7 [M+H]+, 방법 2.
단계 3; (화합물 49)
표제의 실시예는 실시예 10, 단계 10의 화합물에 대한 것과 유사한 방법으로 제조되어 (R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-(3-((4-((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 포메이트 (90 mg, 0.101 mmol)로부터 원하는 화합물을 얻었다 (40 mg, 0.055 mmol, 54.8 % 수율).
Figure pct00225
실시예 13
(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-하이드록시-2-(3-((3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로필)카바모일)페닐)-2-페닐아세테이트 다이포메이트 (화합물 50)
Figure pct00226
단계 1; 메틸 2-(3-((3-(( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노)프로필) 카바모일 )페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00227
실시예 10, 단계 2에서와 같이 수득된 3-(1-하이드록시-2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸)벤조산 (500 mg, 1.747 mmol) 및 TBTU (561 mg, 1.747 mmol)를 DMF 5 mL 내에서 RT에서 5분간 반응시키고, DIEA (0.305 ml, 1.747 mmol) 및 tert-뷰틸 (3-아미노프로필)카바메이트 (335 mg, 1.921 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 0.5M HClaq와 AcOEt 사이에 분배하고, 유기상을 0.5M HClaq로 세 번, 포화 NaHCO3 aq로 한 번, 포화 NaClaq로 한 번 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.78 g, 1.763 mmol, 정량적 수율). 수득된 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 0.99 분, 465 [M+Na]+, 방법 1.
단계 2; 2-(3-((3-(( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노)프로필) 카바모일 )페닐)-2- 하이드록시 -2-페닐아세트산
Figure pct00228
메틸 2-(3-((3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)프로필)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (0.77 g, 1.740 mmol) 및 LiOH (0.208 g, 8.70 mmol)를 11 mL의 THF/물 1/1 내에서 1시간 동안 RT에서 반응시키고, 반응물을 0.5M HClaq을 첨가하여 켄치하고, AcOEt로 추출하였다. 유기상을 포화 NaClaq로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.61 g, 1.424 mmol, 82 % 수율).
UPLC-MS: 0.86 분, 451.1 [M+Na]+, 방법 1.
단계 3; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-((3-(( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노)프로필)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00229
2-(3-((3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)프로필)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 (300 mg, 0.700 mmol) 및 CDI (227 mg, 1.400 mmol)를 DMF 4.7 mL 내에서 RT에서 5분간 반응시키고, (1-벤질피페리딘-4-일)메탄올 (431 mg, 2.100 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3와 AcOEt 사이에 분배하고, 증발 후 유기상을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 100% AcOEt 내지 80/20 AcOEt/MeOH 내 7N NH3)로 보내어 표제 화합물을 얻었다 (310 mg, 0.503 mmol, 71.9 % 수율). 수득된 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 0.75 분, 616.2 [M+H]+, 방법 2.
단계 4; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-((3-아미노프로필) 카바모일 )페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00230
(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-((3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)프로필)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (310 mg, 0.503 mmol)를 4M HCl 다이옥산 (8.00 mmol) 내에 RT에서 1시간 동안 교반하고, 2.5 mL의 추가 다이옥산으로 희석하고, 감압 하에 건조한 다음, 잔류물을 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물을 얻고(0.22 g, 0.374 mmol, 74.2 % 수율), 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 0.38 분, 516.1 [M+H]+, 방법 2.
단계 5; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-((3-(4-(((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로필)-카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00231
과정 4, 단계들 1-5에서와 같이 수득된 (R)-4-(((tert-뷰톡시카보닐)(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조산 (63 mg, 0.111 mmol)과 TBTU (35.6 mg, 0.111 mmol)를 DMF 1.1 mL 내에서 5분간 반응시키고, (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-((3-아미노프로필)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 다이포메이트 (85 mg, 0.144 mmol) 및 DIEA (58.0 ㎕, 0.332 mmol)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 AcOEt와 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, 물, 포화 NaClaq로 두 번 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발건조시켰다. 생성된 조물질 (110 mg, 0.103 mmol, 93 % 수율)은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 1.06 분, 1066.2 [M+H]+, 방법 2.
단계 6; (화합물 50)
표제의 실시예는 실시예 10, 단계 10의 화합물에 대한 것과 유사한 방법으로 제조되어 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-((3-(4-(((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로필)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (108 mg, 0.101 mmol)로부터 표제 화합물 (50)을 얻었다 (22 mg, 0.023 mmol, 23.01 % 수율).
Figure pct00232
실시예 14
(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-하이드록시-2-(4-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트 다이포메이트 (화합물 51)
Figure pct00233
단계 1; 메틸 2-(4-( 벤질옥시 )페닐)-2- 하이드록시 -2- 페닐아세테이트 ()
Figure pct00234
350 mL의 THF 내 메틸 2-옥소-2-페닐아세테이트 (12.83 ml, 91 mmol)의 용액에 THF 내 1M (4-(벤질옥시)페닐)마그네슘 브로마이드 (100 mmol) 용액 100 mL를 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하고, RT에서 밤새 교반하였다. 반응물을 AcOEt와 포화 NaClaq 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발건조시켰다. 잔류물을 Et2O로 결정화하여 표제 화합물을 얻었다 (15 g, 43.1 mmol, 47.4 % 수율).
UPLC-MS: 1.24 분, 331.2 [(M+H)-H2O]+, 방법 1.
단계 2; 메틸 2- 하이드록시 -2-(4- 하이드록시페닐 )-2- 페닐아세테이트
Figure pct00235
메틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (5g, 14.35 mmol)를 에탄올/AcOEt 6/4 혼합물 100 mL 내에 용해시키고, Pd-C 5% wet (3.05 g, 0.718 mmol)을 첨가하고, 25 psi 수소 하에 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 PTFE 막(membrane) 상에서 여과하고 증발건조시켜 조물질을 얻고, 이를 iPr2O에서 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다 (2.95 g, 11.43 mmol, 79.6 % 수율).
UPLC-MS: 0.76 분, 241.1 [(M+H)-H2O]+, 방법 1.
단계 3; 메틸 2-(4-(4-(1,3- 다이옥솔란 -2-일) 뷰톡시 )페닐)-2- 하이드록시 -2-페닐아세테이트 (343-28-1)
Figure pct00236
메틸 2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-2-페닐아세테이트 (1 g, 3.87 mmol) 및 2-(4-브로모뷰틸)-1,3-다이옥솔란 (0.616 ml, 4.07 mmol)을 15.5 mL 내에서 80℃에서 8시간, RT에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 물과 AcOEt 사이에 분배하고, 물로 두 번 및 포화 NaClaq로 한 번 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.54 g, 3.99 mmol, 103 % 수율). 수득된 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 1.12 분, 369.3 [(M+H)-H2O]+, 방법 1.
단계 4; 메틸 2- 하이드록시 -2-(4-((5- 옥소펜틸 ) 옥시 )페닐)-2- 페닐아세테이트
Figure pct00237
메틸 2-(4-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)뷰톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (1.50 g, 3.88 mmol)를 ACN / 1M HClaq 혼합물 19.4 mL 내에 용해시키고, RT에서 6시간 교반하였다. 반응물을 AcOEt에서 분배하고 물로 세 번 및 포화 NaClaq로 한 번 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.12 g, 3.27 mmol, 84 % 수율). 수득된 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 1.04 분, 325.2 [(M+H)-H2O]+, 방법 1.
단계 5; 메틸 2-(4-((5-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00238
(R)-5-(2-아미노-1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온 (1.637 g, 3.86 mmol) 및 메틸 2-하이드록시-2-(4-((5-옥소펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트 (1.10 g, 3.21 mmol)를 16 mL의 DCM 내에서 한 스패튤라 팁(spatula tip)의 Na2SO4와 함께 RT에서 1시간 동안 반응시킨 다음, AcOH (0.184 ml, 3.21 mmol) 및 Na(OAc)3H (1.362 g, 6.43 mmol)를 차례로 첨가하고, 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, TEA (0.448 ml, 3.21 mmol) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (0.746 ml, 3.21 mmol)를 첨가한 다음, 상기 반응물을 RT에서 2시간 더 교반하였다. 혼합물을 AcOEt와 사이에 분배하고, 0.2 M HClaq로 세 번, 물로 두 번 및 포화 NaClaq로 한 번 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발건조시켜 조물질을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카겔 - 용리액: 헥세인 내지 헥세인/THF)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.33 g, 1.563 mmol, 48.6 % 수율).
UPLC-MS: 1.78 분, 873.7 [M+Na]+, 방법 2.
단계 6; 2-(4-((5-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세트산
Figure pct00239
표제 화합물은 실시예 10, 단계 5에 대한 것과 유사한 방법으로 제조되어 메틸 2-(4-((5-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (1.33 g, 1.563 mmol) 및 LiOH (0.187 g, 7.81 mmol)로부터 원하는 생성물을 얻었다 (1.1 g, 1.314 mmol, 84 % 수율).
UPLC-MS: 1.68 분, 838.2 [M+H]+, 방법 1. 20141106_16
단계 7; 벤질 4-((2-(4-((5-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00240
표제 화합물은 실시예 10, 단계 7의 화합물에 대한 것과 유사한 방법으로 제조되어 2-(4-((5-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 (200 mg, 0.239 mmol)으로부터 원하는 생성물을 얻었다 (98 mg, 0.092 mmol, 38.4 % 수율).
UPLC-MS: 3.25 분, 1068.5 [M+H]+, 방법 3.
단계 8; 피페리딘-4- 일메틸 2-(4-((5-((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00241
표제 화합물은 실시예 10, 단계 8에 대한 것과 유사한 방법으로 제조되어 벤질 4-((2-(4-((5-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (98 mg, 0.092 mmol), Pd-C 10% wet (9.76 mg, 4.59 μmol), 및 HCOOH (7.04 ㎕, 0.183 mmol)으로부터 원하는 생성물을 얻었다 (73 mg, 0.082 mmol, 89 % 수율). 수득된 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 1.08 분, 844.7 [M+H]+, 방법 2.
단계 9; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(4-((5-((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00242
표제 화합물은 실시예 10, 단계 9에 대한 것과 유사한 방법으로 제조되어 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((5-((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (73 mg, 0.082 mmol), 벤즈알데하이드 (26.1 mg, 0.246 mmol), AcOH (9.39 ㎕, 0.164 mmol) 및 NaB(OAc)3H (52.1 mg, 0.246 mmol)로부터 원하는 생성물을 얻었다 (77 mg). 수득된 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 1.17 분, 934.7 [M+H]+, 방법 2.
단계 10; (화합물 51)
표제의 실시예는 실시예 10, 단계 10에 대한 것과 유사한 방법으로 제조되어 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((5-((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (77 mg, 0.082 mmol)로부터 표제 생성물 (51)을 얻었다 (28 mg, 0.037 mmol, 44.4 % 수율).
Figure pct00243
실시예 15
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-하이드록시-2-(4-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트 다이포메이트 (화합물 52)
Figure pct00244
단계 1; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(4-((5-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00245
표제 화합물은 실시예 14, 단계 7에 대한 것과 유사한 방법으로 제조되어 원하는 생성물을 얻었다 (138 mg, 0.146 mmol, 81 % 수율).
UPLC-MS: 1.27 분, 946.7 [M+H]+, 방법 2.
단계 2; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(4-((5-((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00246
표제 화합물은 실시예 14, 단계 8에 대한 것과 유사한 방법으로 제조되어 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(4-((5-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (138 mg, 0.146 mmol), Pd-C 10% wet (15.52 mg, 7.29 μmol) 및 HCOOH (11.19 ㎕, 0.292 mmol)로부터 원하는 생성물을 얻었다 (150 mg). 수득된 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 1.09 분, 856.7 [M+H]+, 방법 2.
단계 3; (화합물 52)
표제의 실시예는 실시예 10, 단계 10의 화합물에 대한 것과 유사한 방법으로 제조되어 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(4-((5-((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 포메이트 (132 mg, 0.146 mmol)로부터 표제 생성물 (52)을 얻었다 (68 mg, 0.099 mmol, 67.6 % 수율).
Figure pct00247
실시예 16
(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(4-((4-((4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)메틸)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트 다이포메이트 (화합물 53)
Figure pct00248
단계 1; 메틸 2-(4-((4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노) 메틸 ) 벤질 ) 옥시 )페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00249
실시예 14, 단계 2에서 얻어진 메틸 2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-2-페닐아세테이트 (0.5 g, 1.936 mmol), tert-뷰틸 4-(브로모메틸)벤질카바메이트 (0.581 g, 1.936 mmol) 및 K2CO3 (0.268 g, 1.936 mmol)를 DMF 9.7 mL 내에서 3시간 동안 80℃에서 반응시켰다. 반응물을 물과 AcOEt 사이에 분배하고, 물 및 포화 NaClaq로 세 번 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔; 용리액: 헥세인 내지 50/50 헥세인/AcOEt)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.42 g, 93 %).
UPLC-MS: 1.30 분, 460.0 [(M+H)-H2O]+, 방법 2.
단계 2; 2-(4-((4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노) 메틸 ) 벤질 ) 옥시 )페닐)-2- 하이드록시 -2-페닐아세트산
Figure pct00250
표제 화합물은 실시예 10, 단계 5에 대한 것과 유사한 방법으로 제조되어 메틸 2-(4-((4-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)벤질)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (0.65 g, 1.361 mmol) 및 LiOH (0.163 g, 6.81 mmol)로부터 원하는 생성물을 얻었다 (673mg, 1.452 mmol, 107 % 수율).
UPLC-MS: 2.28 분, 446.0 [(M+H)-H2O]+, 방법 4.
단계 3; 2 (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(4-((4-((( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노)메틸)벤질)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00251
표제의 중간체는 실시예 10, 단계 7의 화합물에 대한 것과 유사한 방법으로 제조되어 2-(4-((4-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)벤질)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 (630 mg, 1.359 mmol), CDI (661 mg, 4.08 mmol) 및 (1-벤질피페리딘-4-일)메탄올 (1116 mg, 5.44 mmol)로부터 원하는 생성물을 얻었다 (520 mg, 0.799 mmol, 58.8 % 수율).
UPLC-MS: 0.92 분, 651.1 [M+H]+, 방법 2.
단계 4; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(4-((4-( 아미노메틸 ) 벤질 ) 옥시 )페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 비스 하이드로클로라이드
Figure pct00252
표제 화합물은 실시예 10, 단계 10에 대한 것과 유사한 방법으로 제조되어 2 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((4-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)벤질)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (520 mg, 0.799 mmol)로부터 표제 화합물을 얻었다 (357 mg, 0.572 mmol, 71.6 % 수율).
UPLC-MS: 0.49 분, 551.1 [M+H]+, 방법 2.
단계 5; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(4-((4-((4-(((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)메틸)벤질)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00253
과정 4, 단계들 1-5에서 기재된 바와 같이 얻어진 (R)-4-(((tert-뷰톡시카보닐)(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조산 (50 mg, 0.264 mmol), (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((4-(아미노메틸)벤질)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 비스 하이드로클로라이드 (164 mg, 0.264 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올 (46.3 mg, 0.343 mmol), DMAP (4 mg, 0.033 mmol) 및 DIEA (0.138 ml, 0.791 mmol)를 DMF 3 mL 내에서 5분간 교반한 다음, EDC (65.7 mg, 0.343 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 aq와 AcOEt 사이에 분배하고, 유기층을 물 및 포화 NaClaq로 세 번 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발건조시켜 조물질을 얻었다 (292 mg). 수득된 조물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 1.14 분, 1102.1 [M+H]+, 방법 2.
단계 6; (화합물 53)
표제의 실시예는 실시예 10, 단계 10에 대한 것과 유사한 방법으로 제조되어 1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((4-((4-(((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)메틸)벤질)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (290 mg, 0.263 mmol)로부터 표제 생성물 (53)을 얻었다 (62 mg, 0.063 mmol, 24.05 % 수율).
Figure pct00254
실시예 17
(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-하이드록시-2-(3-((((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)카보닐)아미노)페닐)-2-페닐아세테이트 비스 하이드로클로라이드 (화합물 54)
Figure pct00255
단계 1; 메틸 2-(3- 아미노페닐 )-2- 하이드록시 -2- 페닐아세테이트
Figure pct00256
메틸 2-옥소-2-페닐아세테이트 (16.4 mmol, 4.22 g)를 DMF (5 ml, 21.32 mmol) 내에 용해시키고, 상기 용액을 -15℃로 냉각시킨 다음, (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드 (21.32 ml, 21.32 mmol)를 적가하고 상기 혼합물을 rt에 이르도록 두었다. 메틸 2-옥소-2-페닐아세테이트 (3.5 g, 21.32 mmol)를 아르곤 하에서 건조 DMF (10 ml) 내에 용해시키고, 상기 용액을 -20로 낮추어 냉각시킨 후, THF 내 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드 1.0 M (21.32 ml, 21.32 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 rt에 이르도록 두고, 1.5시간 더 교반하였다. 반응물에 아세토나이트릴 (20 ml)를 첨가하여 켄치하고, AcOEt (80 ml)와 물 (80 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 두 번, 포화 NaCl로 한 번 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 건조시켰다. 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액 - 95/5 헥세인/AcOEt 내지 100% AcOEt)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (3.73 g, 14.50 mmol, 68 % 수율).
UPLC-MS: 0.89 분, 258.1 [(M+H)]+, 방법 4.
단계 2; (R)- tert - 뷰틸 (2-(8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(5-하이드록시펜틸)카바메이트
Figure pct00257
(R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (500 mg, 1.024 mmol) 및 5-아미노펜탄-1-올(106 mg, 1.024 mmol)을 NMP (3 ml) 내에 용해시키고, 상기 용액을 질소 하에 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt와 물 사이에 분배하고, 유기상을 물로 두 번 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조물질을 얻고, 이를 1/1 THF 및 NaHCO3 포화 수용액 (6 ml)에 용해시키고, 다이터트뷰틸다이카보네이트 (67.1 mg, 0.308 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 rt에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 AcOEt (20 ml)와 물 사이에 분배하고, 유기상을 물로 두 번, HCl 0.5 M(20 ml)로 한 번 및 식염수로 한 번 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 건조시켰다. 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액 - 100 % 헥세인 내지 20%/80%헥세인/에틸 아세테이트 80 %.)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (76 mg, 0.124 mmol, 12.16 % 수율).
UPLC-MS: 2.86 분, 611 [(M+H)]+, 방법 4.
단계 3; 메틸 2-(3-(((R)-10-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-8-(tert-뷰톡시카보닐)-12,12,13,13-테트라메틸-2,11-다이옥사-8-아자-12-실라테트라데칸-1-오일)아미노)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00258
메틸 2-(3-아미노페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (1 g, 3.89 mmol)를 아세토나이트릴 (12 ml) 내에 용해시키고 트라이클로로메틸 카보노클로리데이트 (1.922 g, 9.72 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 rt에서 7시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 증발시키고, DCM 1 ml를 첨가하고 다시 증발시켰다. 잔류물을 DCM (5 ml) 내에 용해시키고, (R)-tert-뷰틸 (2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(5-하이드록시펜틸)카바메이트 (2.374 g, 3.89 mmol)를 첨가하고 반응물을 rt에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액 - 헥세인/에틸 아세테이트 0 내지 90 %)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (344 mg, 9.9 %).
UPLC-MS: 1.64 분, 895.4[(M+H)]+, 방법 2.
단계 4; 2-(3-(((R)-10-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-8-(tert-뷰톡시카보닐)-12,12,13,13-테트라메틸-2,11-다이옥사-8-아자-12-실라테트라데칸-1-오일)아미노)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세트산
Figure pct00259
메틸 2-(3-(((R)-10-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-8-(tert-뷰톡시카보닐)-12,12,13,13-테트라메틸-2,11-다이옥사-8-아자-12-실라테트라데칸-1-오일)아미노)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (143 mg, 0.160 mmol)를 DMF (0.7 ml) 내에 용해시키고, LiOH 1 N (0.320 ml, 0.320 mmol)을 내부에 적가(drop)하고, 상기 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 1 N HCl aq 수용액으로 pH= 5로 조정하였다. 반응 혼합물을 AcOEt (5 ml)와 물 사이에 분배하고, 유기상을 물과 이어서 식염수로 두 번 세척하였다. 마지막으로 유기 용액을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (120 mg, 85 %)을 얻고 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
UPLC-MS: 1.59 분, 880.2 [(M+H)]+, 방법 2.
단계 5; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-(((R)-8-(tert-뷰톡시카보닐)-10-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-12,12,13,13-테트라메틸-2,11-다이옥사-8-아자-12-실라테트라데칸-1-오일)아미노)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00260
2-(3-(((R)-10-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-8-(tert-뷰톡시카보닐)-12,12,13,13-테트라메틸-2,11-다이옥사-8-아자-12-실라테트라데칸-1-오일)아미노)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 (120 mg, 0.136 mmol)을 DMF (1.5 ml, 0.136 mmol) 내에 용해시키고, 다이(1H-이미다졸-1-일)메탄온, CDI (33.2 mg, 0.205 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 마지막으로 (1-벤질피페리딘-4-일)메탄올 (33.6 mg, 0.164 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 rt에서 3시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 AcOEt (20 ml)와 물 사이에 분배하고, 유기상을 물, HCl 0.5 M(20 ml) 및 식염수로 두 번 세척하였다. 최종적으로 상기 용액을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액- 100% AcOEt 내지 80/20 AcOEt/(MeOH 내 NH3 7N)로 보내어 노르스름한 폼(foam)으로서 표제 화합물을 얻었다 (75 mg, 0.070 mmol, 51.5 % 수율).
UPLC-MS: 2.51 분, 1066.6 [(M+H)]+, 방법 4.
단계 6; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-(((R)-8-(tert-뷰톡시카보닐)-10-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-12,12,13,13-테트라메틸-2,11-다이옥사-8-아자-12-실라테트라데칸-1-오일)아미노)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00261
(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-(((R)-10-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-8-(tert-뷰톡시카보닐)-12,12,13,13-테트라메틸-2,11-다이옥사-8-아자-12-실라테트라데칸-1-오일)아미노)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (150 mg, 0.281 mmol)를 질소 하에 메탄올 (2 ml, 0.281 mmol) 내에 용해시키고, 이후 상기 현탁액에 Pd/BaSO4 (40 mg, 0.281 mmol)를 첨가하고 수소 풍선압 하에 rt에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 건조시켜 노르스름한 오일로서 조물질의 표제 화합물(75 mg, 0.153 mmol, 54.6 % 수율)을 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 2.59 분, 977.53 [(M+H)]+, 방법 4.
단계 7; (화합물 54)
(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-(((R)-8-(tert-뷰톡시카보닐)-10-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-12,12,13,13-테트라메틸-2,11-다이옥사-8-아자-12-실라테트라데칸-1-오일)아미노)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (30 mg, 0.031 mmol)를 HCl 37 % (0.5 ml) 내에 용해시키고, 상기 용액을 UPLC에서 출발물질이 완전히 사라지는 것과 함께 실온에서 5분간 교반하였다. 용매의 증발은 V10 Biotage를 사용하여 수행되었다. 잔류물을 아세톤 내 분쇄하고 카트리지 상에서 여과하여 표제 화합물 (54)을 얻었다 (11 mg, 47 %).
Figure pct00262
실시예 18
(R)-퀴누클리딘-3-일 2-하이드록시-2-(3-(5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜탄아마이도)페닐)-2-페닐아세테이트 비스 하이드로클로라이드 (화합물 55)
Figure pct00263
단계 1; 메틸 2-(3-(5-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)아미노)펜탄아마이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00264
실시예 17, 단계 1에서와 같이 얻어진 메틸 2-(3-아미노페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (500 mg, 1.943 mmol)를 DCM (2 ml) 내에 용해시키고 5-브로모펜타노일 클로라이드 (504 mg, 2.53 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM (2 ml)으로 희석하고, 유기상을 NaHCO3 포화 용액, 이어서 1 M HCl로 세척하고 식염수로 2번 세척하였다. 상기 용액을 소듐 설페이트 상에 건조하고 진공 하에 증발시켜, 연한 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (490 mg, 60%).
UPLC-MS: 1.82 분, 404.01 [(M+H)-H2O]+, 방법 4.
단계 2; 메틸 2-(3-(5-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)아미노)펜탄아마이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00265
(R)-5-(2-아미노-1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온 (376 mg, 0.885 mmol)을 건조 DMF (2 ml) 내에 용해시켰다. 4-아미노뷰탄-1-올(0.082 ml, 0.884 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 질소 하에 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt와 물 사이에 분배하고, 유기상을 물로 두 번 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발시켜 연한 노란색 오일을 얻었다. 잔류물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액 - 15CV에서 100%A 내지 100%B; A: 물/MeCN 95/5 + 0.01%HCOOH; B: 물/MeCN 5/95 + 0.01%HCOOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (464 mg, 0.607 mmol, 82 % 수율).
UPLC-MS: 2.13 분, 764.01 [(M+H)]+, 방법 4.
단계 3; 메틸 2-(3-(5-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)펜탄아마이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00266
메틸 2-(3-(5-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)아미노)펜탄아마이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (170 mg, 0.223 mmol)를 THF (1 ml) 내에 용해시키고, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (72.8 mg, 0.334 mmol) 및 NaHCO3 포화 용액 (1 ml, 4.45 mmol)을 첨가하여 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt (20 ml)와 물 사이에 분배하고, 유기상을 물, HCl 0.5 M (20 ml) 및 식염수로 두 번 세척하였다. 최종적으로 유기 용액을 소듐 설페이트 상에서 건조하고 진공 하에 증발시켜 정량적 수율로 표제 화합물을 얻었다 (192 mg). 정제는 필요하지 않았다.
UPLC-MS: 1.57 분, 864.37 [(M+H)]+, 방법 2.
단계 4; 2-(3-(5-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)펜탄아마이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세트산
Figure pct00267
메틸 2-(3-(5-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)펜탄아마이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (170 mg, 0.197 mmol)를 DMF (1 ml) 내에 용해시키고 LiOH 1 N (0.393 ml, 0.393 mmol) 첨가하여 상기 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물의 pH를 1 N HCl aq 용액으로 pH= 5로 조정하였다. 반응 혼합물을 AcOEt (5 ml)와 물 사이에 분배하고, 유기상을 물과 이어서 식염수로 두 번 세척하였다. 마지막으로 유기 용액을 소듐 설페이트 상에서 건조하고 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (170 mg, 90 %). 정제는 필요하지 않았다.
UPLC-MS: 1.50 분, 850.01 [(M+H)]+, 방법 2.
단계 5; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(3-(5-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)펜탄아마이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00268
2-(3-(5-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)펜탄아마이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 (170 mg, 0.20 mmol)을 DMF (1.3 ml) 내에 용해시키고, 다이(1H-이미다졸-1-일)메탄온, CDI (48.6 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 마지막으로 (R)-퀴누클리딘-3-올 (30.5 mg, 0.240 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 rt에서 3시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 AcOEt (20 ml)와 물 사이에 분배하고, 유기상을 물, HCl 0.5 M (20 ml) 및 식염수로 두 번 세척하였다. 최종적으로 상기 용액을 소듐 설페이트 상에서 건조하고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 - 100% AcOEt 내지 80/20 AcOEt/MeOH 내 NH3 7N)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (105 mg, 54.7 %).
UPLC-MS: 1.30 분, 959.52 [(M+H)]+, 방법 2.
단계 6; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(3-(5-((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜탄아마이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00269
(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-(((R)-10-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-8-(tert-뷰톡시카보닐)-12,12,13,13-테트라메틸-2,11-다이옥사-8-아자-12-실라테트라데칸-1-오일)아미노)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (102 mg, 0.106 mmol)를 질소 하에 메탄올 (1.5 ml) 내에 용해시키고, 이어서 상기 현탁액에 Pd/BaSO4 (40 mg, 0.281 mmol)를 첨가하고 수소 풍선압 하에 rt에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 건조시켜 노르스름한 오일로서 조물질의 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-(((R)-8-(tert-뷰톡시카보닐)-10-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-12,12,13,13-테트라메틸-2,11-다이옥사-8-아자-12-실라테트라데칸-1-오일)아미노)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (75 mg, 0.086 mmol, 81.1 % 수율)를 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
UPLC-MS: 2.29 분, 435.1 [(M+H)/2]+, 방법 4.
단계 7; (화합물 55)
(R)-퀴누클리딘-3-일 2-(3-(5-((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜탄아마이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (45 mg, 0.052 mmol)를 HCl 35 % (0.7 ml) 내에 용해시키고, UPLC에서 출발물질이 완전히 사라지는 것과 함께 실온에서 5분간 교반하였다. 용매의 증발은 V10 Biotage를 사용하여 수행되었다. 잔류물을 아세톤 내 분쇄하고 카트리지 상에서 여과하여 표제 화합물 (55)를 얻었다 (34 mg, 88 %).
Figure pct00270
실시예 19
(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-하이드록시-2-(3-(3-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로필)유레이도)페닐)-2-페닐아세테이트 다이포메이트 (화합물 56)
Figure pct00271
단계 1; 메틸 2-(3-(3-(3-(( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노)프로필) 유레이도 )페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00272
실시예 17, 단계 1에서와 같이 얻어진 메틸 2-(3-아미노페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (500 mg, 1.943 mmol)를 아세토나이트릴 (1.5 ml, 1.943 mmol) 내에 용해시키고 트라이클로로메틸 카보노클로리데이트 (961 mg, 4.86 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 rt에서 7시간 동안 교반한 후, 진공 하에 증발시키고, 1 ml의 DCM을 첨가하고 다시 증발시켰다. 잔류물을 DCM (3 ml) 내에 용해시키고 tert-뷰틸 (3-아미노프로필)카바메이트 (Aldrich, 339 mg, 1.943 mmol)를 첨가하였다. 단지 수분 후 염이 많이 침전되었으나, 반응물은 rt에서 1시간 교반하였다. 용매를 여과하고 여과액을 증발시켜 연한 노란색 오일의 표제 화합물을 얻었다 (800 mg, 1.749 mmol, 90 %). 추가 정제는 필요하지 않았다.
UPLC-MS: 1.15 분, 457.1 ([M+H]+), 방법 2.
단계 2; 2-(3-(3-(3-(( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노)프로필) 유레이도 )페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세트산
Figure pct00273
메틸 2-(3-(3-(3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)프로필)유레이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (200 mg, 0.437 mmol)) 및 LiOH (52.3 mg, 2.186 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (부피: 1.5)/물 (부피: 1.5) 내에 rt에서 2시간 동안 용해시킨 후, 혼합물을 AcOEt와 HCl 0.2 M 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 건조 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발시켜 백색 폼(foam)으로서 2-(3-(3-(3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)프로필)유레이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 (174 mg, 0.393 mmol, 90 % 수율)을 얻었다. 추가 정제는 필요하지 않았다.
UPLC-MS: 0.93 분, 444.1 [M+H]+, 방법 2.
단계 3; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-(3-(3-아미노프로필) 유레이도 )페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00274
2-(3-(3-(3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)프로필)유레이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 (200 mg, 0.451 mmol)을 다이(1H-이미다졸-1-일)메탄온 (146 mg, 0.902 mmol)과 rt에서 30분간 반응시킨 후, (1-벤질피페리딘-4-일)메탄올 (278 mg, 1.353 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 60℃에서 2시간 동안, 이어서 rt에서 밤새 교반하였다. 조물질을 포화 NaHCO3와 AcOEt 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4 상에 건조하고 감압 하에 건조시켰다. 조물질을 실리카겔 상에 플래시 크로마토그래피로 (실리카겔, 용리액: 100% AcOEt 내지 80/20 AcOEt/MeOH 내 NH3 7N)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (138 mg, 0.219 mmol, 48.5 % 수율).
UPLC-MS: 1.29 분, 630.55 [M+H]+, 방법 4.
단계 4; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-(3-(3-아미노프로필) 유레이도 )페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 비스 하이드로클로라이드
Figure pct00275
(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-(3-(3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)프로필)유레이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (138 mg, 0.219 mmol)를 다이옥산 /HCl 4N (1.5 ml) 내에 rt에서 1시간 동안 교반하고, 1.5 mL의 추가 다이옥산으로 희석하고, 감압 하에 건조한 다음, 잔류물을 Et2O로 분쇄하여 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-((3-아미노프로필)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트, 2HCl (0.22 g, 0.374 mmol, 74.2 % 수율) 및 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-((3-아미노프로필)카바모일)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (0.090 g, 0.170 mmol, 77.6 % 수율) 둘 모두를 백색 고체로서 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 0.51 분, 530.86 [M+H]+, 방법 4.
단계 5; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 2-(3-(3-(3-(4-(((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로필)유레이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00276
과정 4, 단계들 1-5에서 기재된 바와 같이 얻어진 (R)-4-(((tert-뷰톡시카보닐)(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조산 (65.2 mg, 0.115 mmol) 및 TBTU (36.6 mg, 0.115 mmol)를 1.1 mL의 DMF 내에 5분 동안 반응시킨 다음, (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-(3-(3-아미노프로필)유레이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (90 mg, 0.149 mmol) 및 DIEA (58.0 ㎕, 0.332 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 AcOEt 및 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, 유기층을 물, 포화 NaCl aq로 두 번 세척한 다음, Na2SO4 상에 건조하고 증발건조시켰다. 오렌지색의 생성된 오일(43.4 mg, 0.040 mmol, 35 % 수율)은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 1.14 분, 1081.24 [M+H]+, 방법 2.
단계 6; (화합물 56)
(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-(3-(3-(4-(((tert-뷰톡시카보닐)((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로필)유레이도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (50 mg, 0.046 mmol)를 아세토나이트릴 (1 ml) 내에 용해시키고 HCl 5N (1 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt에서 15분간 교반한 후, 역상 플래시 크로마토그래피(C18 실리카겔, 용리액: 100% A 내지 100% B, A: 물/MeCN 95/5 + 0.1%HCOOH, B: MeCN/물 95/5 + 0.1% HCOOH)로 보내어 표제 화합물을 얻었다 (56) (17 mg, 0.020 mmol, 43.5 % 수율).
Figure pct00277
실시예 20
Figure pct00278
(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((2-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)에틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트 (화합물 57)
Figure pct00279
단계 1; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 (S)-2-(3-(2-((2-(( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노)에틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00280
DMF (1.9 mL) 내 (S)-2-(3-(2-((1-벤질피페리딘-4-일)메톡시)-1-하이드록시-2-옥소-1-페닐에틸)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드 (0.20 g, 0.38 mmol) 교반 용액에 DIPEA (0.132 mL, 0.76 mmol) 및 HATU (0.173 g, 0.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물로 DMF (1.9 mL) 내 DIPEA (0.13 mL, 0.76 mmol) 및 N-(tert-뷰톡시카보닐)에틸렌다이아민 HCl (0.061 g, 0.38 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 2M 수용성 수산화나트륨 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에 건조하고 여과하여 여과액을 감압에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.265 g, >100%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.39 (dd, J=1.9, 7.7 Hz, 2H), 7.34 - 7.17 (m, 10H), 7.07 - 7.04 (m, 2H), 6.87 (dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.42 - 3.38 (m, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 2; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((2-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)에틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트 (화합물 57)
Figure pct00281
(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-(3-(2-((2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (0.265 g, 0.42 mmol)의 교반 용액에 다이옥산 내 HCl의 용액 (4M, 15 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DMF (3 ml) 내에 용해시키고, 먼저 교반한(15분간) DMF (2 mL) 내 (R)-4-(((tert-뷰톡시카보닐)(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조산 (0.20 g, 0.35 mmol), DIPEA (0.214 mL, 1.23 mmol) 및 HATU (0.16 g, 0.42 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고 포화 수용성 탄산나트륨 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 여과액을 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 다이옥산 (1 mL) 내에 용해시키고, HCl - 다이옥산 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하여 증발시키고 잔류물을 역분취 HPLC로 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 10.50 (s, 2H), 9.44 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.61 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=5.4, 5.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (s, 5H), 7.33 (d, J=4.5 Hz, 3H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.89 (dd, J=2.3, 8.0 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.57 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.36 - 5.32 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.30 - 4.23 (m, 4H), 4.01 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 5H), 3.09 - 3.08 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 3H), 1.40 - 1.31 (m, 2H).
다음 화합물들은 적절한 아민을 이용하여 유사한 방식으로 제조되었다;
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
다음 화합물들은 최종 커플링 단계에서 적절한 아민 및 보호된 산을 이용하여 제조되었다.
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
다음의 화합물들은 (R)-4-((( tert -뷰톡시카보닐)(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조산을 (R)-4-(2-(( tert - 뷰톡시카보닐 )(2-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조산(과정 5에서 제조됨)으로 대체하고 단계 1에서 N-(tert-뷰톡시카보닐)에틸렌다이아민 HCl을 대체하는 적절한 아민을 이용하여 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
실시예 21
(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-(((1R,3S)-3-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)사이클로뷰틸)카바모일)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트 (화합물 114)
Figure pct00315
단계 1; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 (S)-2-(3-((4-(((1r,3S)-3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)사이클로뷰틸)카바모일)벤질)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트
Figure pct00316
DMF (1.9 mL) 내 (S)-4-((3-(2-((1-벤질피페리딘-4-일)메톡시)-1-하이드록시-2-옥소-1-페닐에틸)페녹시)메틸)벤조산 하이드로클로라이드 (0.20 g, 0.33 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.132 mL, 0.76 mmol) 및 HATU (0.173 g, 0.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합물로 DMF (1.9 mL) 내 DIPEA (0.13 mL, 0.76 mmol) 및 tert-뷰틸 트랜스-(3-아미노사이클로뷰틸)카바메이트클로라이드 (0.068 g, 0.38 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 2M 수용성 수산화나트륨 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에 건조하고 여과하여 여과액을 감압에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.247 g, >100%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.67 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 12H), 6.96 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.92 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.41 - 4.39 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 5H), 1.82 (dd, J=11.0, 11.0 Hz, 2H), 1.46 (d, J=12.9 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 1H), 1.17 -1.05 (m, 2H).
단계 2; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-(((1R,3S)-3-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)사이클로뷰틸)카바모일)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트 (화합물 114)
Figure pct00317
(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-(3-((4-(((1r,3S)-3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)사이클로뷰틸)카바모일)벤질)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (0.247 g, 0.34 mmol)의 교반 용액에 다이옥산 내 HCl (4M, 15 mL)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DMF (3 ml) 내에 용해시키고, 먼저 교반한(15분간) DMF (2 mL) 내 (R)-4-(2-((tert-뷰톡시카보닐)(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조산 (0.196 g, 0.35 mmol), DIPEA (0.214 mL, 1.23 mmol) 및 HATU (0.16 g, 0.42 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고 포화 수용성 탄산나트륨 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 여과액을 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 다이옥산 (1 mL) 내에 용해시키고, HCl - 다이옥산 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하여 증발시키고 잔류물을 역분취 HPLC로 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.81 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 13H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 4H), 6.57 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.14 (dd, J=5.2, 7.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 4.04 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 6H), 2.77 (d, J=11.1 Hz, 2H), 2.49 (t, J=7.1 Hz, 4H), 1.88 (dd, J=9.9, 11.6 Hz, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 2H).
다음의 화합물들은 적절한 아민을 이용하여 유사한 방식으로 제조되었다;
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
다음의 화합물들은 (R)-4-((( tert -뷰톡시카보닐)(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조산을 대체하는 적절한 산 및 단계 1에서 tert-뷰틸 트랜스-(3-아미노사이클로뷰틸)카바메이트 하이드로클로라이드를 대체하는 적절한 아민을 이용하여 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
실시예 22
Figure pct00326
(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(3-하이드록시-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트 (화합물 127)
Figure pct00327
단계 1; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 (S)-2-(3-(2-((( 1r,3S )-3- 아미노사이클 로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 다이하이드로클로라이드
Figure pct00328
표제 화합물은 실시예 20 단계 1 및 2에 기재된 것과 같이 제조되었다.
단계 2;
(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(3-하이드록시-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트 (화합물 127)
Figure pct00329
DMF (2 mL) 내 4-폼일-3-하이드록시벤즈알데하이드 (0.103 g, 0.62 mmol) 및 DIPEA (0.24 mL, 1.4 mmol)의 용액에 HATU (0.255 g, 0.67 mmol)에 이어서 DMF (3 mL) 내 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-(3-(2-(((1r,3S)-3-아미노사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 다이하이드로클로라이드 (0.177 g, 0.28 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 탄산수소나트륨 (x2) 포화 수용액 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에 건조하고 여과하여 여과액을 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (4 mL) 내에 용해시키고, 트라이에틸아민 (0.056 mL, 0.4 mmol) 및 (R)-5-(2-아미노-1-하이드록시에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (0.061 g, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.136 g, 0.64 mmol) 및 아세트산 (0.034 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 iso-뷰탄올로 희석하고 물로 세척하였다. 수용상을 추가의 iso-뷰탄올로 추출하였다. 결합된 iso-뷰탄올 추출물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 이러한 방법 또는 실시예 20에 기재된 방법(최종 커플링 단계에서 필요로 하는 보호된 산을 이용)으로 제조되었다.
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
실시예 23
Figure pct00339
(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)피페리딘-1-카보닐)아제티딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트 (화합물 147).
Figure pct00340
단계 1; 벤질 (R)-3-(4-(((tert-뷰톡시카보닐)(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)피페리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00341
DMF (10 mL) 내 1-((벤질옥시)카보닐)아제티딘-3-카복실산 (0.306 g, 1.3 mmol) 및 DIPEA (0.266 mL, 1.3 mmol)의 용액에 HATU (0.494 g, 0.494 g, 1.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. (R)-Tert-뷰틸 (2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)(피페리딘-4-일메틸)카바메이트 (0.531 g, 1.0 mmol)를 첨가하고 혼합물을 추가로 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 10% 수용성 탄산칼륨 및 식염수 (x2)로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에 건조하고 여과하여 여과액을 감압에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.759 g, 100%).
LCMS 방법 11; Rt 3.80 분; ES+ 749.6.
단계 2; tert - 뷰틸 (R)-((1-(아제티딘-3-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)(2-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)카바메이트
Figure pct00342
에탄올 (10 mL) 내 벤질 (R)-3-(4-(((tert-뷰톡시카보닐)(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)피페리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카복실레이트 (0.759 g, 1.0 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (0.8 g) 및 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔 (0.562 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 가열환류하고 1시간 동안 환류에서 가열하였다. 상기 현탁액을 여과하고 여과액을 감압에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.516 g, 84%).
LCMS 방법 11; Rt 3.02 분; ES+ 615.
단계 3; (1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)피페리딘-1-카보닐)아제티딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트 (화합물 147).
Figure pct00343
DMF (3 mL) 내 (S)-2-(3-(2-((1-벤질피페리딘-4-일)메톡시)-1-하이드록시-2-옥소-1-페닐에틸)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드 (0.235 g, 0.45 mmol) 및 tert-뷰틸 (R)-((1-(아제티딘-3-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)카바메이트 (0.250 g, 0.41 mmol)의 교반 용액에 EDC (0.11 g, 0.57 mmol), HOBt (0.078 g, 0.58 mmol) 및 4-DMAP (촉매성, catalytic)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 10% 수용성 탄산칼륨 및 식염수 (x2)로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에 건조하고 여과하여 여과액을 감압하여 증발시켰다. 잔류물을 MeCN (2 mL) 내에 용해시키고, HCl - 다이옥산의 용액 (4 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에서 증발시키고 잔류물을 역분취 HPLC로 정제하였다.
다음의 화합물들은 이러한 방법으로 제조되었다;
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
실시예 24
Figure pct00347
(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((1-(1-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)피페리딘-4-카보닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2-페닐아세테이트 (화합물 151)
Figure pct00348
표제 화합물은 전술한 화합물들을 사용하여 실시예 22에 기재된 유사한 경로를 이용하여 제조되었다(과정 부분 참조). 산성의 탈보호 단계(실시예 20 단계 2에서 기술된 바와 같음)는 최종 커플링 단계에 앞서 이용되었다.
다음의 화합물들은 이러한 방법으로 제조되었다;
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
실시예 25
Figure pct00352
(1- 벤질피페리딘 -4-일) 메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((1-(5-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)피페리딘-1-카보닐)싸이오펜-2-카보닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2-페닐아세테이트 (화합물 156)
Figure pct00353
표제 화합물은 전술한 화합물들을 사용하여 실시예 23에 기재된 유사한 경로를 이용하여 제조되었다(과정 부분 참조). 산성의 탈보호 단계(실시예 1 단계 4에서 기술된 바와 같음)는 최종 커플링 단계에 앞서 이용되었다.
다음의 화합물들은 이러한 방법으로 제조되었다.
Figure pct00354
Figure pct00355
실시예 26
Figure pct00356
1- 벤질피페리딘 -4-일 (S)-2-하이드록시-2-(3-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-페닐아세테이트 (화합물 158)
Figure pct00357
단계 1; 메틸 (S)-2-(3-(3-(( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노) 프로폭시 )페닐)-2- 하이드록시 -2-페닐아세테이트
Figure pct00358
DMF (11 mL) 내 메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-2-페닐아세트산 (3.0 g, 11.62 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (3.21 g, 23.23 mmol)에 이어서 DMF (11 mL) 내 tert-뷰틸 (3-브로모프로필)카바메이트 (3.46 g, 14.52 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 수용성 1M 수산화나트륨 (x2), 물 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에 건조하고 여과하여 여과액을 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 100% i-헥세인 내지 60% 에틸 아세테이트 / i-헥세인)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (4.71 g, 98%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 7.38 - 7.27(m, 6H), 6.95 - 6.88 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 3.96 (dd, J=6.3, 6.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.11 (q, J=6.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 2; (S)-2-(3-(3-(( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노) 프로폭시 )페닐)-2- 하이드록시 -2-페닐아세트산
Figure pct00359
THF / 메탄올 (57 mL / 57 mL) 내 메틸 (S)-2-(3-(3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)프로폭시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (4.71 g, 11.34 mmol)의 교반 용액에 수용성 2M 수산화나트륨 (57 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 ⅓ 부피로 감압 하에 농축하였다. 상기 용액을 에터로 세척하고, pH를 pH2로 조정하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에 건조하고 여과하여 여과액을 감압에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (4.1 g, 90%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 4H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.37 (br s), 3.96 (dd, J=6.3, 6.3 Hz, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 3; 1- 벤질피페리딘 -4-일 (S)-2-(3-(3- 아미노프로폭시 )페닐)-2- 하이드록시 -2-페닐아세테이트 다이하이드로클로라이드
Figure pct00360
카보닐다이이미다졸 (0.242 g, 1.50 mmol)을 DMF (2 mL) 내 (S)-2-(3-(3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)프로폭시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 (0.20 g, 0.5 mmol)의 용액으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. DMF (0.5 mL) 내 1-벤질피페리딘-4-올(0.381 g, 1.99 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 탄산나트륨 포화 수용액 (x2) 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에 건조하고 여과하여 여과액을 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 100% DCM 내지 5% MeOH / DCM)로 정제하여 주 생성물을 얻었다. 이 물질을 다이옥산 (1 mL) 내에 용해시키고, 다이옥산 내 4M HCl 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.157 g, 57%).
LCMS 방법 11; Rt 2.35; ES+ 475.
단계 4; 1- 벤질피페리딘 -4-일 (S)-2-하이드록시-2-(3-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-페닐아세테이트 (화합물 158)
Figure pct00361
표제 화합물은 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조되었다.
다음의 화합물들은 실시예 26에 따라 제조되었다;
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
실시예 27
1- 벤질피페리딘 -4-일 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-((3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)페닐)유레이도)메틸)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트 (화합물 166)
Figure pct00367
톨루엔 (5 mL) 내 (R)-4-(((tert-뷰톡시카보닐)(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조산 (0.337 g, 0.59 mmol)의 현탁액에 트라이에틸아민 (0.108 mL, 0.77 mmol) 및 다이페닐 포스포릴아자이드 (0.153 mL, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. DMF (2 mL) 내 트라이에틸아민 (0.165 mL, 1.19 mmol) 및 1-벤질피페리딘-4-일 (S)-2-(3-((4-(아미노메틸)벤질)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트 다이하이드로클로라이드 (0.37 g, 0.59 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수용성 탄산수소나트륨 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트 상에 건조하고 여과하여 여과액을 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 MeCN (1 mL) 내에 용해시키고, HCl - 다이옥산의 용액 (4 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에서 증발시키고 잔류물을 역분취 HPLC로 정제하였다.
다음의 화합물들은 이러한 방법으로 제조되었다;
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
생물학적 특성
실시예 28
M3 수용체 방사성리간드 결합 어세이
비특이적 결합을 측정하기 위해 Perkin Elmer로부터의 인간 M3 수용체 막 (15μg/웰)을 시험 화합물과 함께 또는 없이 0.52 nM 스코폴아민 메틸 클로라이드, [N-메틸-3H], 또는 포화농도의 아트로핀 (5 μM)으로 인큐베이션하였다. 어세이는 250 ㎕의 부피로 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 사용된 어세이 완충액은 50 mM Tris-HCl, 154 mM NaCl (pH 7.4)이었다. DMSO의 최종 어세이 농도는 0.5% (v/v)였다. 플레이트들을 밀봉하고, 오비탈 쉐이커(느린 속도)로 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 막들을, 필터 매니폴드(manifold)를 사용하여, 0.5% 폴리에틸렌이민 (v/v)으로 전처리된 96-웰 단일필터(unifilter) GF/C 필터 플레이트들 상으로 수확하고(harvest), 200 ㎕의 어세이 완충액으로 4회 세척하였다. 플레이트들을 건조시킨 다음, 50 ㎕의 마이크로신트-0 (microscint-0)을 첨가하고, 밀봉하고, 이어서 Trilux Microbeta 신틸레이션 카운터(scintillation counter)로 판독하였다. IC50 값을 비선형 곡선 피팅 프로그램을 사용하여 경쟁 곡선들로부터 측정하였다. Ki 값들은 쳉-프루소프 (Cheng and Prusoff) 방정식에 의해 IC50 값들로부터 계산되었다.
본 발명의 따른 화합물의 M3 Ki 값은 50 nM 보다 작고, 이들 대부분은 10 nM 보다도 작다. 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 거울상 이성질체 혼합물, 적어도 입체 중심 (2) 상에서 거울상 이성질체의 순수한 형태 (S 또는 R) 중 하나에 대해서는 4 nM 보다 작거나, 또는 3 nM 보다도 더 작은 Ki 값을 가진다.
실시예 29
β2 아드레날린성 수용체( adrenoceptor ) 방사성리간드 결합 어세이
비특이적 결합을 측정하기 위해 Perkin Elmer로부터의 인간 β2 아드레날린성 수용체 막 (7.5μg/웰)을 시험 화합물과 함께 또는 없이 0.3 nM 125-I 사이아노핀돌올(cyanopindolol), 또는 포화농도의 s-프로프라놀올(propranolol) (2 μM)로 인큐베이션하였다. 어세이는 200 ㎕의 부피로 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 사용된 어세이 완충액은 25 mM HEPES, 0.5% BSA (w/v), 1 mM EDTA, 0.02% 아스코르브산 (v/v), (pH 7.4)이었다. DMSO의 최종 어세이 농도는 0.5% (v/v)였다. 플레이트들을 밀봉하고, 오비탈 쉐이커(느린 속도)로 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 막들을, 필터 매니폴드(manifold)를 사용하여, 0.5% 폴리에틸렌이민 (v/v)으로 전처리된 96-웰 단일필터(unifilter) GF/C 필터 플레이트들 상으로 수확하고(harvest), 10 mM HEPES 및 500 mM NaCl을 함유한 200 ㎕의 세척 완충액으로 6회 세척하였다. 플레이트들을 건조시킨 다음, 50 ㎕의 마이크로신트-0 (microscint-0)을 첨가하고, 밀봉하고, 이어서 Trilux Microbeta 신틸레이션 카운터(scintillation counter)로 판독하였다. IC50 값을 비선형 곡선 피팅 프로그램을 사용하여 경쟁 곡선들로부터 측정하였다. Ki 값들은 쳉-프루소프 (Cheng and Prusoff) 방정식에 의해 IC50 값들로부터 계산되었다.
본 발명의 따른 화합물의 β2 Ki 값은 50 nM 보다 작고, 이들 대부분은 10 nM 보다도 작다.
다음의 표에서, 시험된 화합물들은 하기 범위에 따른 결합 친화도에 대해서 분류된다:
+++: IC50<0.3nM
++: IC50 0.3-3 nM 범위에서
+: IC50 > 3 nM
Figure pct00371

Claims (15)

  1. 일반식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00372

    여기서,
    Q는 식
    Figure pct00373
    의 기이고,
    Y는 2가의 기의 식
    Figure pct00374

    또는
    Figure pct00375

    인 Y2 또는 Y1으로부터 선택되고
    여기서
    A1 및 A2는 독립적으로 부존재이거나(absent) 또는 (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C12)알킬렌, (C3-C8)사이클로알킬렌 또는 (C3-C8)헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고;
    B는 부존재이거나 또는 -OH, 할로젠, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시 또는 아릴(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, (C3-C8)사이클로알킬렌, (C3-C8)헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌으로부터 선택되고;
    C는 부존재이거나 또는 -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -(O)CO-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -N(R7)-로부터 선택되거나, 또는 하기의 C1- C23기들 중 하나이고
    Figure pct00376

    Figure pct00377

    여기서 R 7 은 각각의 경우에 독립적으로 H이거나, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴설파닐(arylsulfanyl), 아릴설피닐(arylsulfinyl), 아릴설포닐(arylsulfonyl), (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    D는 부존재이거나 또는 (C1-C12)알킬렌, (C2-C12)알켄일렌, (C2-C6)알카인일렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, (C3-C8)사이클로알킬렌, (C3-C8)헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고; 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌, (C3-C8)사이클로알킬렌 및 (C3-C8)헤테로사이클로알킬렌은 -OH, 할로젠, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시 또는 아릴(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    n은 각각의 경우에 독립적으로 0이거나 또는 1 내지 3의 정수이고;
    m은 각각의 경우에 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
    E는 부존재이거나 또는 -O-, -NR7-, -NR7-C(O)-, -C(O)-NR7-, -OC(O)-, -C(O)-(CH2)n-O-; -NR7-C(O)-(CH2)n-O-, -NR7-C(O)-NR7- 또는 -S-로부터 선택되고;
    G는 할로젠 원자, -OH, 옥소 (=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)알킬설파닐, (C1-C10)알킬설피닐, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬, 아릴, 할로아릴, 헤테로아릴 또는 (C1-C10)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
    R 1 은 할로젠, (C1-C8)알킬, 또는 (C1-C10)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    s는 0이거나 또는 1 내지 3의 정수이고;
    R 2 는:
    - -NR3R4인 (a)기, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 수소이거나 또는 (C1-C4)알킬임; 또는
    - 식 J1, J2, J3, J4 또는 J5의 (b)기
    Figure pct00378

    로부터 선택될 수 있는 질소 함유기이고;
    R 5 는 식 K의 기이고
    Figure pct00379

    여기서 p는 0이거나 또는 1 내지 4의 정수이고; q는 0이거나 또는 1 내지 4의 정수이고;
    P는 부존재이거나 또는 O, S, SO, SO2, CO, NR6 CH=CH, N(R6)SO2, N(R6)COO, N(R6)C(O), SO2N(R6), OC(O)N(R6) 및 C(O)N(R6)로 이루어진 2가의 기로부터 선택되고;
    W는 할로젠 원자, -OH, 옥소 (=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)알킬설파닐, (C1-C10)알킬설피닐, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R 6 은 각각의 경우에 독립적으로 H이거나, 또는 할로젠 원자, -OH, 옥소 (=O), -SH, -NO2, -CN, -CONH2, -COOH, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬설파닐, (C1-C10)알킬설피닐, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시로부터 선택되는 하나 이상이 치환체에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알카인일, (C2-C6)알켄일, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R 2 는 식 J3의 기이고:
    Figure pct00380

    R 5 는 식 K의 기이고, 여기서 p는 0 또는 1이고, P는 부존재이거나 또는 CO이고, q는 부존재이거나 또는 1이며, W는 H이거나 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R 5 는 메틸 또는 벤질인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    G는 아릴렌이고, R 1 은 할로젠, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C10)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, 아릴인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    A1 및 A2는 독립적으로 부존재이거나 또는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌 또는 노닐렌으로부터 선택되고, G는 페닐렌이며, 그리고 R1은 할로젠, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C10)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, 페닐인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    E는 -O- 또는 -C(O)-(CH2)n-O- 또는 -NR7-C(O)-(CH2)n-O-이고; G는 페닐렌이고 여기서 E는 페닐 고리 G에 메타 위치에서 연결되며, 그리고 R1은 할로젠, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C10)알콕시기로 부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, 페닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R 2 는 J1, J2, 또는 J5로부터 선택되는 질소 함유기이며,
    Figure pct00381

    그리고 모든 다른 변형은 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    탄소 (1)의 절대 배열(absolute configuration)이 하기에 보여지는 것이고:
    Figure pct00382

    R1, R2, s, Q, Y 및 G는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제1항에 있어서,
    Y는 식
    Figure pct00383

    의 2가의 기이고,
    A2는 부존재이고, A1은 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 아이소프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 옥틸렌인 (C1-C12)알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고;
    B는 부존재이거나, 또는 피페리딘일렌인 (C3-C8)헤테로사이클로알킬렌, 페닐렌인 아릴렌, 또는 피리딘-다이일 또는 피라졸-다이일인 헤테로아릴렌으로부터 선택되고; B는 -OH, 불소, 염소, 브롬인 할로젠, -CN, 메틸인 (C1-C6)알킬, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시인 (C1-C6)알콕시, 트라이플루오로메틸인 (C1-C6)할로알킬, 또는 트라이플루오로메톡시인 (C1-C6)할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    C는 부존재이거나, 또는 -O-, -C(O)-로부터 선택되거나, 또는 하기의 C1, C2, C4, C7, C8, C9, C10, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21 C22 C23 기들 중 하나이고, 여기서 R 7 은 각각의 경우에 독립적으로 H이거나, 또는 메틸, 에틸인 (C1-C8)알킬, 또는 벤질인 아릴(C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    D는 부존재이거나, 또는 파라-페닐렌 또는 메타-페닐렌인 아릴렌, 사이클로헥산다이일인 (C3-C8)사이클로알킬렌, 피페리딘다이일, 피롤리딘다이일 또는 아제티딘다이일인 (C3-C8)헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고;
    n은 각각의 경우에 독립적으로 0이거나 또는 1 내지 3의 정수이고;
    m은 각각의 경우에 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
    E는 부존재이거나, 또는 -O-, -NH-인 -NR7-, -NH-C(O)-인 -NR7-C(O)-, -C(O)- CH2-O-인 -C(O)-(CH2)n-O-, 또는 -NH-C(O)- CH2-O-인 -NR7-C(O)-(CH2)n-O-로부터 선택되고;
    G는 메타-페닐렌 또는 파라-페닐렌인 아릴렌이고;
    R 1 은 불소, 메틸, 에틸 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, 싸이오페닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 페닐로부터 선택되고;
    s는 0, 1 또는 2이고;
    R 2 는:
    - -NR3R4인 (a)기, 여기서 R3 및 R4는 메틸임; 또는
    - 식 J1, J2, J3, J4 또는 J5의 (b)기, 여기서
    R 5 는 메틸 또는 벤질임;
    로부터 선택될 수 있는 질소 함유기인 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  10. 제1항에 있어서,
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-(p-톨릴)아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-(m-톨릴)아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-(o-톨릴)아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(2-에틸페닐)-2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-(싸이오펜-2-일)아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-사이클로헥실-2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-에틸페닐)-2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)아세테이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-(4-메톡시페닐)아세테이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (R)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (R)-(R)-퀴누클리딘-3-일 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-2-(다이메틸아미노)에틸 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (R)-2-(다이메틸아미노)에틸 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (R)-(R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-1-메틸피페리딘-4-일 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (R)-1-메틸피페리딘-4-일 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (R)-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(R)-1-메틸피페리딘-3-일 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-1-메틸아제티딘-3-일 2-하이드록시-2-(3-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (R)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((6-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)헥실)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((7-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)헵틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((6-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)헥실)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((8-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)옥틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((1-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((4-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-피페리딘-1-카보닐)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (R)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-(2-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-피페리딘-1-카보닐)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-(2-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-(3-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-(2-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-(2-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)에틸)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-(2-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)에틸)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((1-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-벤조일)아제티딘-3-일)메톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((1-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)아제티딘-3-일)메톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((4-((3-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)프로필)카바모일)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (R)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((4-((3-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)프로필)카바모일)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-((3-(벤질(3-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)프로필)카바모일)벤질)옥시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 2-하이드록시-2-(3-(4-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)벤즈아마이도)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((4-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 2-하이드록시-2-(3-((4-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-하이드록시-2-(3-((4-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)뷰틸)카바모일)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로필)카바모일)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(4-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 2-하이드록시-2-(4-((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(4-((4-((4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)메틸)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-((((5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)카보닐)아미노)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 2-하이드록시-2-(3-(5-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜탄아마이도)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-(3-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로필)유레이도)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)- (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-메톡시벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-2-메톡시벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-(3-(6-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)니코틴아마이도)프로폭시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-(3-(3-에톡시-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메톡시)벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-(3-(2-플루오로-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-메톡시벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-아이소프로폭시벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-(3-(2-클로로-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-(3-(2-플루오로-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-5-메톡시벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-(3-(2-클로로-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-5-메톡시벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-(3-(5-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)피콜린아마이도)프로폭시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-(3-(2,3-다이플루오로-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-6-옥소-5,6-다이하이드로나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)피페리딘-1-카보닐)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-(2-((4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-(3-(2-((2-플루오로-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-((4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)메틸)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-((4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)메틸)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-((4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-2-메톡시벤즈아마이도)메틸)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-((4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-메톡시벤즈아마이도)메틸)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((2-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)에틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(4-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조일)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(4-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((2-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(4-((4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((1R,4S)-4-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)사이클로헥실)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(9-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조일)-3,9-다이아자스파이로[5.5]운데칸-3-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((1-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조일)피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((1-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)아제티딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((R)-1-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((S)-1-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조일)피페리딘-3-일)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((S)-1-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((R)-1-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조일)피페리딘-3-일)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((S)-3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((S)-3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)피롤리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((3aR,6aR)-5-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((R)-3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((R)-3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)피롤리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((3aS,6aS)-5-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((1-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-메톡시벤조일)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(9-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-메톡시벤조일)-3,9-다이아자스파이로[5.5]운데칸-3-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(4-((4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-메톡시벤즈아마이도)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(9-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-2-메톡시벤조일)-3,9-다이아자스파이로[5.5]운데칸-3-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((1-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-2-메톡시벤조일)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-(3-(2-(에틸(2-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)에틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((2-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((3-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)프로필)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(4-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-(3-(2-(벤질(2-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)에틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(4-((4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((1R,4S)-4-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)사이클로헥실)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((1-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(4-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(6-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(7-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노난-2-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(9-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)-3,9-다이아자스파이로[5.5]운데칸-3-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(2-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노난-7-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((1-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)피페리딘-4-일)메틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(6-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)-2,6-다이아자스파이로[3.5]노난-2-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(9-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)-2,9-다이아자스파이로[5.5]운데칸-2-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(9-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)-1-옥사-4,9-다이아자스파이로[5.5]운데칸-4-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((1-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(3-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)아제티딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((2-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)에틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((R)-1-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)피롤리딘-3-일)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((R)-1-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)피페리딘-3-일)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((S)-1-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)피페리딘-3-일)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((S)-1-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)피롤리딘-3-일)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((S)-3-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((S)-3-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)피롤리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((R)-3-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)피롤리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((3aR,6aR)-1-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((3aS,6aS)-1-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((R)-3-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-(((1R,3S)-3-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤즈아마이도)사이클로뷰틸)카바모일)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-(9-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)-3,9-다이아자스파이로[5.5]운데칸-3-카보닐)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-(6-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)-2,6-다이아자스파이로[3.3]헵탄-2-카보닐)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-(7-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노난-2-카보닐)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-(4-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)피페라진-1-카보닐)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-(2-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노난-7-카보닐)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-(6-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)-2,6-다이아자스파이로[3.5]노난-2-카보닐)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-(9-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)-1-옥사-4,9-다이아자스파이로[5.5]운데칸-4-카보닐)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-(9-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)-2,9-다이아자스파이로[5.5]운데칸-2-카보닐)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)사이클로뷰틸)카바모일)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-메톡시벤즈아마이도)사이클로뷰틸)카바모일)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-((2-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)에틸)카바모일)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-((2-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-메톡시벤즈아마이도)에틸)카바모일)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(3-하이드록시-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-플루오로-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-메틸벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-2-메톡시벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 2-하이드록시-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-메톡시벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(3-플루오로-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-클로로-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2,3-다이플루오로-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(3-클로로-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-브로모-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-클로로-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-5-메톡시벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-플루오로-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-메톡시벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(3-에톡시-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메톡시)벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-플루오로-4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-5-메톡시벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-아이소프로폭시벤즈아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(5-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)피콜린아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(6-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)니코틴아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)페닐)아세트아마이도)사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)피페리딘-1-카보닐)아제티딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(4-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)피페리딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-(((1R,4S)-4-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)피페리딘-1-카보닐)사이클로헥실)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(2-((2-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((1-(1-(4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)피페리딘-4-카보닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((1-((4-(2-(((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조일)글라이실)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((1-((4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-메톡시벤조일)글라이실)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((1-((4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤조일)글라이실)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((1-((4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-2-메톡시벤조일)글라이실)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((1-(5-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)피페리딘-1-카보닐)싸이오펜-2-카보닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-((1-((1R,4S)-4-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)피페리딘-1-카보닐)사이클로헥세인-1-카보닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    1-벤질피페리딘-4-일 (S)-2-하이드록시-2-(3-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    ((R)-1-벤질피롤리딘-3-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    ((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (1-메틸피페리딘-4-일)메틸 (S)-2-하이드록시-2-(3-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (R)-1-벤질피롤리딘-3-일 (S)-2-하이드록시-2-(3-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    (S)-1-벤질피롤리딘-3-일 (S)-2-하이드록시-2-(3-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    1-벤질아제티딘-3-일 (S)-2-하이드록시-2-(3-(3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤즈아마이도)프로폭시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    1-벤질피페리딘-4-일 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-((3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)페닐)유레이도)메틸)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    1-벤질피페리딘-4-일 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-((3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)유레이도)메틸)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    1-벤질피페리딘-4-일 (S)-2-하이드록시-2-(3-((4-((3-(4-((((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-2-메톡시페닐)유레이도)메틸)벤질)옥시)페닐)-2-페닐아세테이트;
    로 이루어지는 리스트에서 선택되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
  11. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    흡입성 분말, 분사제 함유 정량 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제와 같은, 흡입에 의해 투여될 약제학적 조성물.
  13. 기관지 폐쇄 또는 염증성 질환, 바람직하게는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 식 I의 화합물.
  14. 코르티코스테로이드, P38 MAP 키나아제 억제제, IKK2 억제제, HNE 억제제, PDE4 억제제, 류코트리엔 조절제, NSAIDs 및 점액 조절제(mucus regulator)로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 유효 성분과 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 식 I의 화합물의 조합물.
  15. 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 및 연무 분무기일 수 있는, 제14항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 장치.
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