KR20170038941A

KR20170038941A - 소염제 2-옥소티아졸 및 2-옥소옥사졸

Info

Publication number: KR20170038941A
Application number: KR1020177008521A
Authority: KR
Inventors: 조지 코코토스; 베리트 요한슨; 빅토리아 마그리오티; 마이클 차코스
Original assignee: 아벡신 에이에스
Priority date: 2009-10-02
Filing date: 2010-10-01
Publication date: 2017-04-07
Also published as: KR101997163B1; AU2010302584A1; JP6012468B2; US9597318B2; EP2482815A1; KR20120089701A; AU2010302584B2; US20170166539A1; US20110136879A1; KR20190082985A; NO2482815T3; CN103772312A; JP2013506639A; HK1210157A1; CN103772312B; HK1197551A1; WO2011039365A1; CN102647984A; IN2012DN02982A; CN102647984B

Abstract

본 발명은 만성 염증 질환을 치료하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물에 관한 것이다:
화학식 I

상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
R₁및 R₂는 각각 독립적으로 H, OH, SH, 니트로, NH₂, NHC₁ _-6알킬, N(C_1-6알킬)₂, 할로, 할로C₁ _-6알킬, CN, C_1-6알킬, OC_1-6알킬, C_1-6알킬COOH, C_1-6알킬COOC₁ _-6알킬, C_2-6알케닐, C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, C_1-6알킬C₆ _-10아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, CONH₂, CONHC₁ _-6알킬, CON(C_1-6알킬)₂, OCOC₁ _-6알킬, 또는 산성 기, 예컨대 카복실 기, 포스페이트 기, 포스피네이트 기, 설페이트 기, 설포네이트 기 또는 테트라졸릴 기를 포함하는 기이고;
R₁ 및 R₂는 함께 4개 이하의 R₅기에 의해 선택적으로 치환된 6-원 방향족 고리를 형성할 수 있고;
R₃은 H, 할로(바람직하게는, 플루오로) 또는 CHal₃(바람직하게는, CF₃)이고;
각각의 R₅은 R₁의 정의와 같고;
V₁은 공유 결합, C_1-20알킬 기, C_2-20-단일 불포화된 알케닐 기 또는 C_2-20-다중 불포화된 알케닐 기이고, 이때 상기 알킬 기 또는 알케닐 기는 O, NH, N(C_1-6 알킬), S, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 이상의 이종원자로 인해 선택적으로 중단되고;
M₁은 존재하지 않거나, 또는 C_5-10 사이클릭 기 또는 C_5-15 방향족 기이고;
R₄는 H, 할로, OH, CN, 니트로, NH₂, NHC₁ _-6알킬, N(C_1-6알킬)₂, 할로C₁ _-6알킬, C_1-20알킬 기, C_2-20-단일 불포화된 알케닐 기 또는 C_2-20-다중 불포화된 알케닐 기이고, 이때 상기 C_1-20알킬 기 또는 C_2-20알케닐 기는 O, NH, N(C_1-6 알킬), S, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 이상의 이종원자로 인해 선택적으로 중단되고; 단
전체 V₁M₁R₄ 기는 C(R₃) 기로부터 4개 이상의 골격 원자를 제공한다.

Description

소염제 2-옥소티아졸 및 2-옥소옥사졸{ANTI INFLAMMATORY 2-OXOTHIAZOLES AND 2-OXOOXAZOLES}

본 발명은 사구체 신염, 류마티스성 관절염 및 건선과 같은 만성 염증 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 다양한 2-옥소티아졸 또는 2-옥소옥사졸 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 특정 2-옥소티아졸 또는 2-옥소옥사졸 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 이의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

포유 동물 세포는 많은 잠재적인 생물학적 활성을 갖는 무수히 많은 생성물을 생산하기 위해 구조적으로 특별한 방식으로 인지질을 가수분해하는 대량의 포스포리파아제를 함유한다. 염증의 지질 매개체의 생산에서 이들의 역할 때문에 이러한 효소의 특징에 상당한 흥미가 발생하였다. 아라키돈산에 특이적인 시스톨릭 칼슘-의존성 포스포리파아제를 함유하는 포유 동물 세포에 관한 연구가 20년 전 처음 행해진 이래로, 많은 양의 증거가 에이코사노이드의 생산을 위해 아라키돈산의 방출을 매개하는 주요 효소로서 cPLA₂의 주된 역할을 입증하였다.

효소 cPLA₂는 다양한 질병, 특히 염증이 질병의 발병에서 염증 지질 매개체의 역할을 시사하는 주요 역할을 하는 질병의 발병에 관여한다. 그러므로, 이러한 리파아제 효소의 억제는 상기한 바와 같은 특정 만성 염증 질환, 예컨대 건선 및 사구체 신염에서의 염증 병태를 위한 잠재적인 치료법을 제공한다.

포스포리파아제는 인지질 막의 sn2 위치로부터 불포화된 지방산을 방출하는 효소 기이다. 일단 방출되면, 지방산은 다양한 효소에 의해 생물학적으로 매우 중요한 신호 분자로 전환된다. 아라키돈산의 방출은 프로스타그란딘과 같은 에이코사노이드의 합성을 야기하는 아라키돈산 연쇄반응을 개시한다.

에이코사노이드는 다양한 생리학적 과정에서 중요하고, 염증에서 중추적인 역할을 한다. 문헌[Andersen et al., Inflammation, Vol. 18, No. 1 1994]은 건성성 인간 피부에서 특정 포스포리아파제의 존재를 확인하고 있다.

따라서, 포스포리파아제 효소의 억제가 건선에서 표피 및 진피 모두에서 에이코사노이드 생성 및 세포 활성화와 연관된, 증가된 류코트리엔의 생성에 기인한 표피의 과증식을 포함하는 일부 염증 증상을 치료하는 잠재성을 가져야 한다고 생각된다.

건선은 흔하고, 만성적인 염증 진피 질환이다. 건선 조직은 표피 및 진피 모두에서의 만성적인 염증으로 특징지어지고, 상기 질병은 표피의 케라티노사이트의 과형성, 섬유아 세포 활성화, 에이코사노이드 대사의 변이 및 백혈구 침윤에 의해 더욱 특징지어진다.

또한 사구체 콩팥염으로도 알려졌으며, 약어 GN으로 표기하는 사구체 신염(Glomerulonephritis)은 사구체의 염증 또는 신장의 작은 혈관의 염증에 의해 특징지어지는 신장 질병이다. 상기 질병은 단리된 혈뇨 및/또는 단백뇨, 또는 신장 증후군, 급성 신부전 또는 만성 신부전을 야기할 수 있다. 사구체 신염은 여러 상이한 병리학적 양식의 범주안에 속하고, 이는 비-증식성 또는 증식성 유형으로 광범위하게 분류된다.

사구체는 3개의 특정 유형의 세포(내피세포, 혈관사이세포 및 내장상피세포)를 갖는 독특한 혈관 망상조직이다.

혈관사이세포(MC)는 모세혈관 다발의 구조적인 지지, 사구체 혈류 역학의 조절, 및 거대분자 및 면역 복합체의 제거를 가능하게 하는 식세포의 기능을 포함하는, 신장 사구체 모세관에서 다수의 기능을 수행한다. 혈관사이세포의 증식은 IgA 신증, 막증식성 사구체 신염, 홍반성 신염 및 당뇨병성 신증을 포함하는 사구체 질병의 주된 특징이다.

예를 들어, 저 단백식을 이용한 치료에 의해 사구체 질병 모델에서 혈관사이세포 증식의 감소가 세포외 매트릭스 확장 및 사구체 경화증의 변화를 야기하는 것으로 나타났다. 따라서, 혈관사이세포 증식의 억제제는 증식성 사구체 질병의 치료를 위한 치료적인 기회를 제공할 수 있다.

혈관사이세포 증식성 사구체 신염은 신장 사구체에서 염증을 수반하는 사구체 신염의 형태이다. 사구체 모세관의 한 부분인 혈관사이세포의 크기의 증가는 사구체의 울퉁불퉁한 외형을 야기한다. 상기 질병은 일반적으로 소변에서 단백질 손실을 나타내는 신장 증후군을 야기한다. 이는 급성, 만성 또는 급속 진행성 사구체 신염으로서 존재할 수 있고, 만성 신부전으로 진행될 것이다.

본 발명자들은 특히 사구체 신염(GN) 및 건선과 같은 만성 염증 질환을 위한 신규한 치료법을 추구하였다.

본 발명자들은 놀랍게도 특정 2-옥소티아졸 또는 2-옥소옥사졸이 이상적인 cPLA₂ 억제제이고 만성 염증 질환의 치료를 위한 신규한 치료 경로를 제시한다는 것 발견하였다.

2-옥소티아졸 유형의 구조는 새롭지 않다. 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry 16 (2008) 1562-1595]에 이 분야의 화학 리뷰가 기재되어 있다. 2-위치(즉, 2-옥소 기가 아미노산의 골격의 일부를 형성하는 위치)에 펩타이드 또는 아미노산을 갖는 2-옥소(벤즈)티아졸은 트롬빈 억제제로서 당해 분야에서 공지되어 있다.

특히 2-옥소올레일 측쇄를 갖는 특정 가수분해 효소 및 전이효소 억제제가 또한 보고되어 있다. 지방산 아미드 가수분해 효소 억제제와 유사한 화합물은 문헌[J Med Chem Vol. 51, No. 237329-7343]에 기재되어 있다. cPLA₂ 억제제로서의 가능성은 논의되지 않는다.

매우 다양한 2-옥소옥사졸 화합물이 이러한 논문으로부터 공지되어 있다. 이러한 화합물의 대다수는 치환되지 않은 옥사졸 고리이거나, 또는 산소 원자의 인접한 위치에 치환기를 갖는다. cPLA₂ 억제제로서의 가능성은 논의되지 않는다.

따라서, 본원의 화합물은 종래에는 포스포리파아제 효소의 잠재적인 억제제로서 전혀 공지되지 않았고, 이에 따라 만성 염증 질환과의 연관성이 전혀 없었다.

따라서, 본 발명의 제 1 양태는 만성 염증 질환의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

X는 O 또는 S이고;

R₁및 R₂는 각각 독립적으로 H, OH, SH, 니트로, NH₂, NHC₁ _-6알킬, N(C_1-6알킬)₂, 할로, 할로C₁ _-6알킬, CN, C_1-6 알킬, OC_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, C_1-6알킬C₆ _-10아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, CONH₂, CONHC₁ _-6알킬, CON(C_1-6알킬)₂, OCOC₁ _-6알킬, C_1-6알킬COOH, C_1-6알킬COOC₁ _-6알킬, 또는 산성 기, 예컨대 카복실 기, 포스페이트 기, 포스피네이트 기, 설페이트 기, 설포네이트 기 또는 테트라졸릴 기를 포함하는 기이거나, 또는

R₁ 및 R₂는 함께 4개 이하의 R₅기에 의해 선택적으로 치환된 6-원 방향족 고리를 형성할 수 있고;

R₃은 H, 할로(바람직하게는, 플루오로) 또는 CHal₃(바람직하게는, CF₃)이고;

각각의 R₅는 R₁의 정의와 같고;

V₁은 공유 결합, C_1-20알킬 기, C_2-20-단일 불포화된 알케닐 기 또는 C_2-20-다중 불포화된 알케닐 기이고, 이때 상기 알킬 또는 알케닐 기는 O, NH, N(C_1-6 알킬), S, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 이상의 이종원자에 의해 선택적으로 중단되고;

M₁은 존재하지 않거나, 또는 C_5-10 사이클릭 기 또는 C_5-15 방향족 기(예컨대, C_6-14 방향족 기)이고;

R₄는 H, 할로, OH, CN, 니트로, NH₂, NHC₁ _-6알킬, N(C_1-6알킬)₂, 할로C₁ _-6알킬, C_1-20알킬 기, C_2-20-단일 불포화된 알케닐 기 또는 C_2-20-다중 불포화된 알케닐 기이고, 이때 상기 C_1-20알킬 또는 C_2-20알케닐 기는 O, NH, N(C_1-6 알킬), S, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 이상의 이종원자에 의해 선택적으로 중단되고; 단

전체 V₁M₁R₄기는 C(R₃) 기로부터 4개 이상의 골격 원자를 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물을 제공한다:

[화학식 II]

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃, R₅ 및 R₄M₁V₁은 상기 정의된 바와 같고; 단

R₄M₁V₁C(R₃)은 올레일이 아니다.

본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물을 제공한다:

[화학식 III]

상기 식에서,

R₆은 H, C_1-6알킬, COOH, COOC₁ _-6알킬, CONH₂, CONHC₁ _-6알킬, CON(C_1-6알킬)₂, C_1-6알킬COOH, C_1-6알킬COOC_1-6알킬이고;

R₇은 H이고;

R₃은 상기 정의된 바와 같고;

V₁은 공유 결합, C_1-20알킬 기, C_2-20-단일 불포화된 알케닐 기 또는 C_2-20-다중 불포화된 알케닐 기이고;

M₁은 공유 결합, C_5-10 사이클릭 기 또는 C_5-10 방향족 기이고;

R₄는 H, 할로, OH, CN, 니트로, NH₂, NHC₁ _-6알킬, N(C_1-6알킬)₂, 할로C₁ _-6알킬, C_1-20알킬 기, C_2-20-단일 불포화된 알케닐 기 또는 C_2-20-다중 불포화된 알케닐 기이고, 이때 상기 알킬 또는 알케닐 기는 O, NH, N(C_1-6 알킬), S, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 이상의 이종원자로 인해 선택적으로 중단되고; 단

R₄M₁V₁C(R₃)은 올레일 또는 -(CH₂)₆Ph가 아니다.

본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물을 제공한다:

[화학식 I']

상기 식에서,

X는 O 또는 S이고;

R₁및 R₂는 각각 독립적으로 H, OH, SH, 니트로, NH₂, NHC₁ _-6알킬, N(C_1-6알킬)₂, 할로, 할로C₁ _-6알킬, CN, C_1-6 알킬, OC_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, C_1-6알킬C₆ _-10아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, CONH₂, CONHC₁ _-6알킬, CON(C_1-6알킬)₂, OCOC₁ _-6알킬, C_1-6알킬COOH, C_1-6알킬COOC₁ _-6알킬 또는 산성 기, 예컨대 카복실 기, 포스페이트 기, 포스피네이트 기, 설페이트 기, 설포네이트 기 또는 테트라졸 기를 포함하는 기이거나, 또는

각각의 R_3'는 동일하거나 상이하고, H, C_1-6알킬COOR_a이고, 이때 R_a는 H, C_1- ₆ 알킬, 할로(바람직하게는, 플루오로) 또는 CHal₃(바람직하게는, CF₃)이고;

각각의 R₅은 R₁의 정의와 같고;

V_1'는 공유 결합, -O-, -NHCOC₀ _-6알킬-(즉, NH는 CR_3' 기에 인접함), C_1-20알킬 기, C_2-20-단일 불포화된 알케닐 기 또는 C_2-20-다중 불포화된 알케닐 기이고, 이때 상기 알킬 또는 알케닐 기는 O, NH, N(C_1-6 알킬), S, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 이상의 이종원자에 의해 선택적으로 중단되고;

M₁은 존재하지 않거나, 또는 C_5-10 사이클릭 기 또는 C_5-15 방향족 기(예를 들어, C_6-14 방향족 기)이고;

전체 V_1'M₁R₄기는 C(R_3')₂기로부터 4개 이상의 골격 원자를 제공하고;

R₄M₁V_1'C(R_3')₂는 올레일이 아니다.

또한, R₄M₁V_1'C(R_3')₂가 CH₂Ph가 아닌 경우가 바람직하다.

본 발명은 또한 만성 염증 질환의 치료에 사용하기 위한, 권리불요구된 부분을 비롯한 상기 정의된 화학식 I'의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 III'의 화합물을 제공한다:

[화학식 III']

상기 식에서,

R₆, R₇, R_3', V_1', M₁ 및 R₄는 상기 정의된 바와 같고; 단

R₄M₁V₁C(R₃)은 올레일 또는 -(CH₂)₆Ph가 아니다.

본 발명의 다른 양태는 상기 화학식 I', 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 III'의 화합물을 포함하는 약학 조성물 청구항을 제공한다.

본 발명의 다른 양태는 치료법에 사용하기 위한, 상기 화학식 I', 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 III'의 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 양태는 만성 염증 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서, 상기 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명은 다른 양태는 상기 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물의 효과량을 환자에게 투여함을 포함하는, 만성 염증 질환의 치료 방법을 제공한다.

정의

본원에서, 별도로 명시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 라디칼 둘다를 포함하고, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, i-헥실 또는 t-헥실일 수 있다.

용어 "사이클로알킬"은 일환 및 다환 포화된 탄소환뿐만 아니라 융합된 고리 시스템을 포함하는, 이종원자를 함유하지 않는, 선택적으로 치환된 탄소환을 나타낸다. 사이클로알킬은 스피로융합된 고리 시스템과 같은 융합된 고리 시스템을 포함한다. 예를 들어, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다.

용어 "알케닐"은 직쇄 및 분지쇄 알케닐 라디칼 둘다를 포함한다. 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 알케닐 라디칼을 나타내고, 비제한적으로 비닐, 알릴, 프로페닐, i-프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 크로틸, 펜테닐, i-펜테닐 및 헥세닐을 포함한다.

용어 "아릴"은 1개 이상의 불포화된 방향족 고리를 함유하는, 선택적으로 치환된 일환 또는 이환 탄화수소 고리 시스템을 나타낸다. 용어 "아릴"의 예 및 적합한 값은 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인딜, 인데닐 등이다.

본원에서, 별도로 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 이종원자를 포함하는, 선택적으로 치환된 일환 또는 이환 불포화된 방향족 고리 시스템을 나타낸다. "헤테로아릴"의 예는, 비제한적으로 티오펜, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸로닐, 옥사졸로닐, 티아졸로닐, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 테트라하이드로트라이아졸로피리딜, 테트라하이드로트라이아졸로피리미디닐, 벤조푸릴, 티오나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 피리도닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸릴, 이미다조피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피리딜, 이미다조피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 시놀릴, 프테리디닐, 푸라자닐, 벤조트라이아졸릴, 피라졸로피리디닐, 푸리닐 등이다.

본원에서, 별도로 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 일환 또는 이환 포화된, 부분적으로 포화된, 또는 불포화된 고리 시스템, 예컨대, 피페리디닐, 모폴리노 또는 피레라지닐을 나타낸다.

임의의 사이클릭 기는 사이클로알킬 기, 사이클로알케닐 기 또는 헤테로사이클릭 기일 수 있다.

임의의 방향족 기는 자연상태의 아릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 피리딜일 수 있다.

산성 기는 카복실 기, 포스페이트 기, 포스피네이트 기, 설페이트 기, 설포네이트 기 또는 테트라졸릴 기를 포함하는 기, 예를 들어 카복실 기, 포스페이트 기, 포스피네이트 기, 설페이트 기, 설포네이트 기 또는 테트라졸릴 기와 결합된 C_1-6알킬이다. 매우 바람직한 산성 기는 COOH, COOC₁ _-6 알킬, 또는 COOH에 의해 치환된 C_1-6 알킬, COOC₁ _-6 알킬, 또는 COOH, COOC₁ _-6 알킬에 의해 치환된 C_6-10 아릴 기이다.

X가 S이고 고리 시스템이 티아졸 시스템인 경우가 바람직하다.

R₁이 수소인 경우가 바람직하다.

R₂가 수소 또는 산성 기, 예컨대 카복실 기 또는 이의 유도체(즉, COO 기)를 포함하는 기인 경우가 바람직하다. 따라서, R₂는 COOH, 또는 에스터, 예컨대, 이의 알킬에스터일 수 있다. 산성 기는 또한 알킬렌 쇄 또는 방향족 기와 같은 연결 쇄의 일부 형태에 의해 고리로부터 떨어져 있을 수 있다. 매우 바람직한 기는 COOH, COOC_1-6알킬 및 C_1-6알킬COOH이다.

헤테로사이클릭 고리에 부착된 카복실 작용기의 존재는 포스포리파아제 효소의 활성 부위, 특히 아르기닌 200의 측쇄를 가진 화합물의 상호작용을 강화시킨다고 여겨진다. 이러한 아르기닌은 유리 구아니딘 기를 갖는 것으로 여겨지고, 이에 따라 구아니딘과 바람직하게 상호작용할 수 있는 임의의 치환기가 바람직하게는 R₁ 및/또는 R₂ 위치에 존재한다.

일 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 함께 페닐 고리 또는 피리딘 고리와 같은 고리 시스템을 형성할 수 있다. 피리딘 고리 시스템이 형성되는 경우, N 원자는 바람직하게는 고리의 4-위치에 존재한다(S는 1-위치, N은 3-위치, N은 4-위치). 바람직하게는, 고리 시스템은 탄소 고리 시스템일 수 있고, 예를 들어 벤조티아졸 유형 구조를 형성한다. 상기 고리 시스템이 형성된 경우, 이는 바람직하게는 1 또는 2개의 R₅기에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 R₅는 상기 R₂의 정의와 같다. 바람직하게는, R₅ 기는 고리의 5-위치에 위치한다(이때, S는 1-위치이고, N은 3-위치임). 그러나, 이상적으로 이러한 고리 시스템은 치환되지 않는다.

상기와 관련하여 바람직한 화합물은 하기 화학식 VII 또는 화학식 VII'의 화합물이다:

[화학식 VII]

[화학식 VII']

상기 식에서,

치환기는 상기 정의된 바와 같고;

Z는 C 또는 N이다.

R₁및 R₂(특히 R₁)중 하나 이상이 수소인 경우가 특히 바람직하다. 헤테로사이클릭 고리는 이상적으로 오직 일치환된다. 다른 바람직한 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 둘다 수소이다.

매우 바람직한 실시양태에서, R₃은 바람직하게 수소이거나, 또는 R₃은 할로, 특히 플루오로이다. 카보닐에 인접한 F 원자의 존재는 카보닐 기의 활성을 강화하고, 또한 cPLA₂ 효소, 특히 IVa PLA₂의 활성 부위와 유리하게 상호작용할 수 있는 것으로 여겨진다.

R_3'중 하나가 H인 경우가 바람직하다. 또한, R_3'중 하나가 할로, 특히 플루오로인 경우가 바람직하다. R₃ _'로서 2개의 플루오로 원자의 존재가 또한 바람직하다. 카보닐에 인접한 F 원자의 존재는 카보닐 기의 활성을 강화하고 또한 cPLA₂ 효소, 특히 IVa PLA₂의 활성 부위와 유리하게 상호작용할 수 있는 것으로 여겨진다.

하기 V₁M₁R₄ 기의 고찰은 또한 V_1'M₁R₄에 적용된다. 전체 V₁M₁R₄ 기는 C(R₃) 기로부터 4개 이상의 골격 원자를 제공한다. 바람직하게는, V₁M₁R₄는 C(R₃) 기로부터 5개 이상의 골격 원자, 더욱 바람직하게는 7개 이상의 골격 원자, 특히 10개 이상의 골격 원자를 제공한다. 의심의 소지를 없애기 위해, 골격에 방향족 기가 존재하는 경우, 골격이 고리 시스템 주위의 최단 거리를 따르는 것으로 간주된다. 따라서, 1,4-페닐 기는 4개의 골격 원자를 구성한다. 골격 내의 1,3 연결된 5-원 고리는 3개의 골격 원자 등을 구성한다.

V₁(또는 V_1')은 바람직하게는 C_1-15알킬 기, C_2-20 알케닐 기 또는 -C_1-6알킬O-기(즉, O 원자는 M₁에 결합함)이다. 임의의 알케닐 기는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 이때 1개 초과의 이중 결합이 존재하는 경우, 상기 결합이 공액 결합되지 않는 경우가 바람직하다. 이중 결합은 바람직하게 시스 형태를 취한다. V₁(또는 V_1')의 경우, 바람직한 알킬 기는 C_1-6알킬을 포함한다.

V₁(또는 V_1')의 임의의 알킬 또는 알케닐 기가 선형인 경우가 특히 바람직하다.

V_1'는 또한 NHCO 아미드 연결기(이때, 탄소수 6 이하의 알킬 쇄를 선택적으로 가질 수 있음)을 나타낼 수 있다. 상기 쇄는 바람직하게는 선형이다. 연결기의 NH 부분은 CR_3'기에 인접하다.

바람직하게는, M₁은 존재하지 않거나, 또는 C_6-10아릴 기, 특히 페닐 기이다. 다르게는, M₁은 데칼린과 같은 이환 방향족 기일 수 있다. 다른 바람직한 실시양태는, M₁이 바이페닐 기, 즉, 2개의 페닐 기가 직접적으로 연결된 C_5-15 방향족 기를 나타낸다. 이때 M₁은 페닐 기이고, V₁또는 V_1' 및 R₄는 바람직하게는 고리의 1- 및 4-위치에 부착되고, 즉 서로 파라(para)이다.

R₄는 바람직하게는 H 원자, C_1-10알킬 기 또는 C_1-10알콕시 기이다.

일 실시양태에서, R₄M₁V₁C(R₃) 또는 R₄M₁V_1'C(R_3')₂가 올레일 또는 -(CH₂)₆Ph가 아닌 본 발명의 임의의 화합물이 바람직하다.

따라서, 본 발명의 더욱더 바람직한 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물이다:

[화학식 VI]

상기 식에서,

R₁은 H이고;

R₂는 H, COOH, COOC₁ _-6알킬, C_1-6알킬COOH 또는 C_1-6알킬COOC₁ _-6알킬이고;

R₃은 H 또는 F이고;

V₁은 C_1-15알킬 기, C_2-20알케닐 기 또는 -C_1-6알킬O- 기이고;

M₁은 존재하지 않거나, 또는 페닐 기이고;

R₄는 H, C_1-10알킬 기 또는 C_1-10알콕시 기이다.

더욱더 바람직한 조합은 하기와 같다:

1. V₁은 C_1-15알킬 기 또는 C_2-20알케닐 기이고, M₁은 존재하지 않고, R₄는 H이다.

2. V₁은 C_1-6알킬 기 또는 -C_1-6알킬O- 기이고, M₁은 페닐 기이고, R₄는 H 또는 C_1-6 알콕시(이때 O 원자는 M₁ 기에 인접함)이다.

3. R₄V₁M₁은 C_10-20 선형 알킬 기를 나타낸다.

또한 바람직하게는 상기 1 내지 3이 선택되고, 이때 V₁은 V_1'이다

매우 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 실시예의 화합물을 제공한다.

합성

본 발명의 화합물의 제조 방법은 전형적으로 공지된 문헌의 반응을 포함한다. 예를 들어, 많은 본 발명의 화합물의 전구체인 2-옥소티아졸의 형성은 염기의 존재 하의 알데하이드 XCOH와 티아졸의 반응, 및 이어지는 케톤으로의 하이드록실 산화에 의해 달성될 수 있다. X 기는 바람직한 R₄M₁V₁ 또는 R₄M₁V_1' 기 또는 이의 전구체를 형성하기 위해 명백하게 선택된다.

이러한 반응은 하기 반응식 1에 요약된다.

[반응식 1]

(a) 티아졸, 염기; (b) 산화, 예를 들어, 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난

상기 반응식 및 하기 다수의 반응식에서 특정 시약 및 용매가 상기 반응의 수행에 있어서 당업자에게 조력하기 위해 언급될 수 있다. 그러나, 당업자는 다양한 상이한 조건, 시약, 용매, 반응 등이 비제한적으로 상기 화학 반응에 영향을 주기 위해 사용될 수 있음을 인정할 수 있다.

다른 전략은 알콕시 아미드 XCON(O알킬)을 염기 중 티아졸과 반응시켜 2-옥소티아졸을 직접적으로 제공함을 포함한다. 이 반응은 하기 반응식 2에 요약된다.

[반응식 2]

(a) 티아졸, 염기.

그러나, 본 발명자들은 2-옥소티아졸을 형성하는 신규하고 바람직한 방법을 발견하였고, 이는 본 발명의 또 다른 추가적인 양태를 형성한다. 신규한 방법은 전형적으로 염기의 존재하의 옥소모폴리노 구조와 티아졸의 반응을 포함한다. 상기 반응은 직접적으로 2-옥소티아졸을 제공하고 신규한 반응이다.

따라서, 본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재하에 선택적으로 치환된 티아졸과 반응시켜 하기 화학식 V의 선택적으로 치환된 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 2-옥소티아졸의 제조 방법을 제공한다;

[화학식 IV]

[화학식 V]

상기 식에서,

Y는 유기 기, 예컨대 R₄M₁V₁CH(R₃) 기이다.

상기 반응은 예를 들어 n-BuLi 등과 같은 염기의 존재하에 수행된다. 이상적으로, 반응은 저온, 예를 들어 빙욕에서 0℃ 이하에서, 또는 액체 암모니아와 같은 다른 공지된 냉각 시스템에서 수행된다.

상기 반응이 바람직하게는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 이들의 I'/III' 유사체의 화합물을 형성하는데 사용되고, 본 발명의 또 다른 양태를 형성함이 인지될 수 있다. 따라서, Y가 R₄M₁V₁CH(R₃) 기 또는 R₄M₁V_1'C(R_3')₂ 기를 나타내거나, 이에 대한 전구체를 형성하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 상기 티아졸이 본 발명의 화합물을 만들기 위해 필요한 바람직한 티아졸 반응물(즉, 필수적인 R₁/R₂ 치환기 등을 가짐)을 나타내는 경우가 바람직할 수 있다. 그러나, 상기 반응은 가변적인 Y가 광범위하게 정의되고 티아졸이 선택적으로 치환되도록 더 일반적으로 적용할 수 있다.

본 반응에 사용된 모폴리노 중간체는 신규하고, 이들은 본 발명의 다른 양태를 형성하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명에서 다른 양태는 하기 화학식 IX의 중간체 화합물을 제공한다:

[화학식 IX]

상기 식에서,

R₄M₁V₁CH(R₃)은 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 IX'의 중간체 화합물을 제공한다:

[화학식 IX']

상기 식에서,

R₄M₁V_1'C(R₃)₂는 상기 정의된 바와 같다.

치환기를 갖는 2-옥소티아졸 고리를 개발하는 다른 방법이 추가로 있다. 고리 자체는 하기 반응식 3에 기술된 티오아미드로부터 생성될 수 있다.

[반응식 3]

(a) TBDMSCN, KCN; (b) H₂O₂, Bu₄NHSO₄; (c) 로손 시약(Lawesson's reagent); (d) BrCH₂COCOOEt; (e) 데스 마틴 퍼요오디난

상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물의 흥미로운 부류는 카보닐에 인접한 플루오로 원자를 갖는 것이다. 이는 종래의 화학 반응에서 고리 시스템의 부착 전에 통상적으로 도입된다. 하이드록시 기는, 예컨대 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST)를 사용하여 플루오로 기로 전환될 수 있다. 이 화학 반응은 하기 반응식 4에서 설명된다:

[반응식 4]

(a) DAST (b) i. LiAlH₄, ii. (COCl)₂

형성된 화합물은 상기 티아졸과 반응할 수 있다. 헤테로사이클릭 고리 상의 치환기의 변형 및 카보닐에 결합하는 측쇄의 조작은 당업자에게 공지된 합성 기술의 모든 수단을 이용하여 달성될 수 있다. 광범위한 화합물을 만드는 방법에 대한 지침은 실시예에 제공되고, 기술된 원칙은 청구범위에 포함된 화합물로 확대될 수 있다.

티아졸을 제조하기 위해 상기 명시된 원칙은 옥사졸 종(species)으로까지 확대될 수 있다.

중간체

다양한 중간체가 또한 신규하고, 본 발명의 또 다른 양태를 형성한다. 특히, 본 발명은 최종 2-옥소헤테로사이클의 감소된 유사체, 즉 2-하이드록시 유사체를 보호한다. 이와 같이, 본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 VIII 또는 VIII'의 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물을 제공한다:

[화학식 VIII]

[화학식 VIII']

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃, R_3', R₅ 및 R₄M₁V₁ /R₄M₁V₁ _'는 상기 정의된 바와 같고; 단

바람직하게는 R₄M₁V₁C(R₃) 또는 R₄M₁V₁C(R₃)₂는 올레일이 아니다.

만성 염증 질환

본 발명의 화합물은 만성 염증 질환, 특히 포스포리파아제 억제와 관련된 질환의 치료에 사용된다.

바람직하게는, 본 발명의 임의의 화합물은 IVa PLA₂에 대하여 90%의 억제를 달성할 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물은 IVa cPLA₂를 낮은 μＭ 범위, 예를 들어 5 μＭ 이하, 바람직하게는 4 μＭ 이하로 억제한다.

본 발명의 화합물은 이들 효소에 대한 공개된 어세이에 따라, iPLA₂ 또는 sPLA₂보다 큰 IVa cPLA₂의 억제를 나타내는 것이 더욱 바람직하다(예를 들어, 문헌[Yang, H et al. (1999) Anal. Biochem . 269: 278] 참조). 이상적으로, 본 발명의 화합물은 iPLA₂ 또는 sPLA₂의 제한된 억제를 나타내거나 억제를 나타내지 않고, 이에 따라, 본 발명의 화합물은 IVa cPLA₂ 효소에 매우 특이적이다.

특정 관심 질병은 사구체 신염, 염증성 피부 질환, 예를 들어, 건선 및 류마티스성 관절염이다.

다른 관심 질환은 다른 염증성 피부 질환, 예컨대 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 장미색 비강진, 편평태선 또는 약물발진을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물은 다른 유형의 관절염 및 피부 질환, 염증성 CNS 질환, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 폐 염증 질환, 염증성 장 질환, 예컨대 궤양성 대장염 및 크론병, 심혈관계 질병의 치료에서 사용될 수 있다.

이와 같이, 본 발명의 다른 양태는 본 발명의 화합물을 사용하는 상기 언급된 임의의 질병의 치료이다.

제형화

본 발명의 화합물은 바람직하게는 약학적으로 허용되는 조성물로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 조성물과 연결되어 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 포유 동물(예를 들어, 인간)에게 투여되는 경우, 생리학적으로 허용되고 전형적으로 부반응을 생성하지 않는 이러한 조성물의 분자 독립체 또는 다른 성분을 지칭한다. 바람직하게는, 본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는"은 연방 정부 또는 주 정부의 규제기관에 의해 승인되거나, 또는 미국 약전, 또는 포유 동물, 더욱 구체적으로는 인간에서의 사용에 대한 다른 일반적으로 인정된 약전에 열거되었음을 의미한다.

본 발명의 약학 조성물에 적용되는 용어 "담체"는 활성 화합물이 함께 투여되는 희석액, 부형제 또는 비히클을 나타낸다. 이러한 약학적인 담체는 멸균 액체, 예를 들어, 물, 식염수, 텍스트로즈 수용액, 글리세롤 수용액, 및 오일, 예컨대 석유, 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참깨 오일 등일 수 있다. 적합한 약학적 담체는 참고로서 혼입된 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 18th Edition]에 기재되어 있다. 본 발명에서 특히 바람직한 것은 즉시 방출에 적합한 담체, 즉, 대부분 또는 모든 활성 성분이 60분 이하와 같은 단시간에 걸쳐서 방출되고 약물의 빠른 흡수를 가능하게 하는 담체이다.

본 발명의 화합물은 염, 용매화물, 전구약물 또는 에스터 형태, 특히 염 형태로 투여될 수 있다. 전형적으로, 약학적으로 허용되는 염은 원하는 산을 사용하여 빠르게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되고 여과에 의해 수득되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 예를 들어, 염산과 같은 산성 수용액을 화학식 I의 화합물의 수성 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 증발 건조(동결 건조)시켜 고체로서 산 부가 염을 수득할 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어, 이소프로판올과 같은 알코올에서 용해시킬 수 있고, 산을 같은 용매 또는 다른 적합한 용매에 첨가할 수 있다. 이어서, 생성된 산 부가 염을 즉시 침전시키거나, 또는 다이이소프로필 에테르 또는 헥산과 같은 덜 극성 용액을 첨가하여 침전시키고, 여과를 통해 단리할 수 있다.

적합한 부가 염은 무독성 염을 생산하는 무기산 또는 유기산으로부터 생성되고, 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 수소 포스페이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 말리에이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 포르메이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 피루베이트, 옥살레이트, 옥살로아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 사카레이트, 벤조에이트, 알킬 또는 아릴 설포네이트(예를 들어, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트) 및 이세티오네이트이다. 대표적인 예는 트라이플루오로아세테이트 및 포르메이트 염, 예를 들어, 비스 또는 트리스 트라이플루오로아세테이트 염 및 모노 또는 다이포르메이트 염, 특히 트리스 또는 비스트라이플루오로아세테이트 염 및 모노포르메이트 염을 포함한다.

유기 화학 분야의 숙련자는 많은 유기 화합물이 반응되거나, 또는 침전 또는 결정화되는 용매와 함께 착체를 형성할 수 있음을 인지할 수 있다. 이들 착체는 "용매화물"로 공지된다. 예를 들어, 물과의 착체는 "수화물"로서 공지된다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위내에 있다. 화학식 I의 화합물의 염은 용해화물(예를 들어, 수화물)을 형성할 수 있고, 본 발명은 또한 모든 이러한 용매화물을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "전구약물"은 체내에서 약효를 갖는 활성 형태로 전환되는 화합물(예를 들어, 혈액에서 가수분해에 의함)을 의미한다.

본 발명의 화합물은 특히, 만성 염증 질환을 치료하기 위한 용도로 제안된다. "치료하는" 또는 "치료"는 하기 중 적어도 하나를 의미한다:

(i) 포유 동물에서 질병 발병의 임상 증상의 출현의 방지 또는 지연;

(ii) 질병의 억제, 즉, 질병 발병, 이의 재발 또는 이의 하나 이상의 임상 또는 준임상 증상의 저지, 완화 또는 지연; 및

(iii) 질병의 하나 이상의 임상 또는 준임상 증상의 경감 또는 약화.

치료될 대상에 대한 이익은 통계적인 의미이거나 적어도 환자 또는 의료진이 감지할 수 있다. 통상적으로, 당업자는 "치료"가 발생한 경우를 인지할 수 있다.

본원에 사용된 단어 "치료"는 또한 예방적 처치, 즉, 해당 질병의 발병의 위험을 가진 대상의 치료를 포함한다.

본 발명의 화합물은 임의의 동물 대상, 특히 포유 동물, 더욱 구체적으로는 인간, 또는 질병 모델을 제공하는 동물(예를 들어, 마우스, 원숭이 등)에 사용될 수 있다.

"효과량"은 상태, 질환 또는 병태를 치료하기 위해 동물에게 투여되는 경우, 이러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "효과량"은 화합물, 질병 및 이의 중증도, 치료 대상의 연령, 체중, 신체적 상태 및 민감성에 따라 다를 수 있고, 궁극적으로는 수행 의사의 재량에 따를 수 있다.

본 발명의 방법에서 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물이 벌크 물질로서 투여될 수 있는 것이 가능한 반면에, 예를 들어, 약품이 의도된 투여 경로와 표준 약학 실무를 고려하여 선택된 약학적으로 허용되는 담체와 혼합되는 약학 제형으로 활성 성분을 제공하는 것이 바람직하다.

용어 "담체"는 활성 화합물이 함께 투여되는 희석액, 부형제 및/또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 약학 조성물은 하나 초과의 담체의 조합을 함유할 수 있다. 이러한 약학적인 담체는 멸균 액체, 예컨대 물, 식염수, 덱스트로즈 수용액, 글리세롤 수용액, 및 오일, 예컨대 석유, 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참깨 오일 등일 수 있다. 물 또는 식염수 수용액, 덱스트로즈 수용액 및 글리세롤 수용액이 특히 주사액을 위한 담체로서 바람직하게 사용된다. 적합한 약학적인 담체는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 18th Edition]에 기재되어 있다. 약학적인 담체의 선택은 의도된 투여 경로와 표준 약학 실무를 고려하여 선택될 수 있다. 약학 조성물은 추가로 임의의 적합한 결합제, 윤활제, 현탁제, 코팅제 및/또는 가용화제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하는 통상적인 방식으로 제형화될 수 있는, 경구, 비경구, 경피, 흡입, 설하, 국부, 이식, 코 또는 장 투여된(또는 다른 점막 투여된) 현탁액, 캡슐 또는 정제의 형태일 수 있다.

상이한 전달 시스템에 따라 상이한 조성물/제형 요건이 존재할 수 있다. 또한, 조성물이 1개 초과의 활성 성분을 포함하는 경우, 상기 성분은 동일하거나 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 약학 제형은 경구, 점막 및/또는 비경구 투여에 적합한 액체, 예를 들어, 즉시 사용되거나 또는 동결-건조된 제품의 희석에 의해 제조되는 점적, 시럽, 용액 또는 주사액일 수 있지만, 바람직하게는 정제, 캡슐, 과립, 분말, 펠렛, 질 좌약, 좌약, 크림, 샐브, 겔 또는 연고와 같은 고체 또는 반고체; 또는 용액, 현탄액, 에멀젼, 또는 경피 경로 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 다른 형태이다.

본 발명의 화합물은 즉시 방출, 지연 방출, 변형 방출, 지속 방출, 펄스화된 방출 또는 제어 방출 적용을 위해 투여될 수 있다.

한 양태에서, 경구 조성물은 느리거나, 지연되거나 위치 결정된 방출(예를 들어, 장, 특히 결장 방출)을 하는 정제 또는 캡슐이다. 상기 방출 프로파일은 비제한적으로 위장 내의 조건에 대해 내성이 있지만 병변 또는 염증 부위가 확인된 위장관(GI)의 일부분 또는 결장에서 내용물을 방출하는 코팅의 사용에 의해 달성될 수 있거나, 또는 지연 방출은 단순히 천천히 붕해되는 코팅에 의해 달성될 수 있거나, 또는 2개의 프로파일(지연 방출 및 위치 결정 방출)은 하나 이상의 적절한 코팅제 및 다른 부형제의 선택에 의해 단일 제형으로 조합될 수 있다. 이러한 제형은 본 발명의 추가의 특징을 이룬다.

약학 조성물은, 투여 방식에 따라, 치료적 효과량의 활성 물질을 상이한 형태를 가질 수 있는 약학적으로 허용되는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.

전형적으로, 조성물 성분은 하나 이상의 결합제, 충전제, 윤활제, 탈취제, 염료, 감미료, 계면 활성제, 방부제, 안정화제 및 산화 방지제를 포함한다.

본 발명의 약학 조성물은 0.01 내지 99%(중량/부피)의 활성 물질을 함유할 수 있다. 치료적 투여량은 통상적으로 약 10 내지 2000 ㎎/일, 바람직하게는 약 30 내지 1500 ㎎/일일 수 있다. 예를 들어, 50 내지 500 ㎎/일, 50 내지 300 ㎎/일, 100 내지 200 ㎎/일의 다른 범위가 사용될 수 있다.

투여는 하루에 한번, 하루에 두번, 또는 더욱 자주 투여될 수 있고, 질병 또는 질환의 유지기 동안 투여가 감소될 수 있고, 예를 들어, 매일 또는 하루에 두번 대신에, 이틀에 한번 또는 3일에 한번 투여될 수 있다. 투여량 및 투여 빈도는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 급성기의 하나 이상, 더욱 바람직하게는 1개 초과의 임상 징후가 경감 또는 부재하는 관해기의 유지를 확인하는 임상 징후에 따라 변할 수 있다.

상기 화합물을 다른 약제, 예를 들어 해당 질병에 대해 효과가 공지된 다른 약물과 조합으로 투여하는 것이 본 발명의 범위에 속한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 병용 요법에서 사용될 수 있다.

하기에서는 본 발명에 따른 양태가 기술된다.

본 발명의 제 1 양태는, 만성 염증 질환을 치료하기 위한 하기 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물이다:

화학식 I'

상기 식에서,

X는 O 또는 S이고;

R₁및 R₂는 각각 독립적으로 H, OH, SH, 니트로, NH₂, NHC₁ _-6알킬, N(C_1-6알킬)₂, 할로, 할로C₁ _-6알킬, CN, C_1-6알킬, OC_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, C_1-6알킬C₆ _-10아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, CONH₂, CONHC₁ _-6알킬, CON(C_1-6알킬)₂, OCOC₁ _-6알킬, C_1-6알킬COOH, C_1-6알킬COOC₁ _-6알킬, 또는 산성 기, 예컨대 카복실 기, 포스페이트 기, 포스피네이트 기, 설페이트 기, 설포네이트 기 또는 테르라졸릴 기를 포함하는 기이거나, 또는

각각의 R_3'는 동일하거나 상이하고, H; R_a가 H 또는 C_1-6알킬인 C_1-6알킬COOR_a; 할로, 바람직하게는 플루오로; 또는 CHal₃,바람직하게는 CF₃이고;

각각의 R₅는 R₁의 정의와 같고;

V_1'는 공유 결합, NH가 CR_3'기에 인접한 -NHCOC₀ _-6알킬-, C_1-20알킬 기, C_2-20-단일 불포화된 알케닐 기 또는 C_2-20-다중 불포화된 알케닐 기이고, 이때 상기 알킬 기 또는 알케닐 기는 O, NH, N(C_1-6알킬), S, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 이상의 이종원자에 의해 선택적으로 중단되고;

M₁은 존재하지 않거나, 또는 C_5-10 사이클릭 기, 또는 C_5-15 방향족 기, 예컨대 C_6-14방향족 기이고;

R₄는 H, 할로, OH, CN, 니트로, NH₂, NHC₁ _-6알킬, N(C_1-6알킬)₂, 할로C₁ _-6알킬, C_1-20알킬 기, C_2-20-단일 불포화된 알케닐 기 또는 C_2-20-다중 불포화된 알케닐 기이고, 이때 상기 C_1-20알킬 기 또는 C_2-20알케닐 기는 O, NH, N(C_1-6알킬), S, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 이상의 이종원자에 의해 선택적으로 중단되고; 단

전체 V_1'M₁R₄ 기는 C(R_3') 기로부터 4개 이상의 골격 원자를 제공한다.

본 발명의 제 2 양태는, 제 1 양태에 있어서, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물이다:

화학식 Ⅰ

상기 식에서,

X는 O 또는 S이고;

R₁및 R₂는 각각 독립적으로 H, OH, SH, 니트로, NH₂, NHC₁ _-6알킬, N(C_1-6알킬)₂, 할로, 할로C₁ _-6알킬, CN, C_1-6알킬, OC_1-6알킬, C_1-6알킬COOH, C_1-6알킬COOC₁ _-6 알킬, C_2-6알케닐, C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, C_1-6알킬C₆ _-10아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, CONH₂, CONHC₁ _-6알킬, CON(C_1-6알킬)₂, OCOC₁ _-6알킬, 또는 산성 기, 예컨대 카복실 기, 포스페이트 기, 포스피네이트 기, 설페이트 기, 설포네이트 기 또는 테르라졸릴 기를 포함하는 기이거나, 또는

R₃은 H, 할로, 바람직하게는 플루오로, 또는 CHal₃, 바람직하게는 CF₃이고;

각각의 R₅는 R₁의 정의와 같고;

V₁은 공유 결합, C_1-20알킬 기, C_2-20-단일 불포화된 알케닐 기 또는 C_2-20-다중 불포화된 알케닐 기이고, 이때 상기 알킬 기 또는 알케닐 기는 O, NH, N(C_1-6알킬), S, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 이상의 이종원자에 의해 선택적으로 중단되고;

M₁은 존재하지 않거나, 또는 C_5-10 사이클릭 기 또는 C_5-15 방향족 기이고;

전체 V₁M₁R₄ 기는 C(R₃) 기로부터 4개 이상의 골격 원자를 제공한다.

본 발명의 제 3 양태는, 하기 화학식 Ⅰ'의 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물이다:

화학식 Ⅰ'

상기 식에서,

X는 0 또는 S이고;

R₁및 R₂는 각각 독립적으로 H, OH, SH, 니트로, NH₂, NHC₁ _-6알킬, N(C_1-6알킬)₂, 할로, 할로C₁ _-6알킬, CN, C_1-6알킬, OC_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, C_1-6알킬C₆ _-10아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, CONH₂, CONHC₁ _-6알킬, CON(C_1-6알킬)₂, OCOC₁ _-6알킬, C_1-6알킬COOH, C_1-6알킬COOC₁ _-6알킬, 또는 산성 기, 예컨대 카복실 기, 포스페이트 기, 포스피네이트 기, 설페이트 기, 설포네이트 기 또는 테트라졸릴 기를 포함하는 기이거나, 또는

각각의 R_3'는 동일하거나 상이하고, H; R_a가 H 또는 C_1-6알킬인 C_1-6알킬COOR_a; 할로, 바람직하게는 플루오로; 또는 CHal₃, 바람직하게는 CF₃이고;

각각의 R₅는 R₁의 정의와 같고;

V_1'는 공유 결합, NH가 CR_3'기에 인접한 -NHCOC₀ _-6알킬-, C_1-20 알킬 기, C_2-20-단일 불포화된 알케닐 기 또는 C_2-20-다중 불포화된 알케닐 기이고, 이때 상기 알킬 기 또는 알케닐 기는 O, NH, N(C_1-6알킬), S, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 이상의 이종원자에 의해 선택적으로 중단되고;

M₁은 존재하지 않거나, 또는 C_5-10 사이클릭 기 또는 C_5-15 방향족 기, 예컨대 C_6-14 방향족 기이고;

R₄는 H, 할로, OH, CN, 니트로, NH₂, NHC₁ _-6알킬, N(C_1-6알킬)₂, 할로C₁ _-6알킬, C_1-20알킬 기, C_2-20-단일 불포화된 알케닐 기 또는 C_2-20-다중 불포화된 알케닐 기이고; 이때 상기 C_1-20알킬 기 또는 C_2-20알케닐 기는 O, NH, N(C_1-6알킬), S, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 이상의 이종원자에 의해 선택적으로 중단되고; 단

전체 V_1'M₁R₄ 기는 C(R_3') 기로부터 4개 이상의 골격 원자를 제공하고, R₄M₁V_1'C(R_3')₂는 올레일이 아니다.

본 발명의 제 4 양태는, 제 3 양태에 있어서, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물이다:

화학식 Ⅱ

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃, R₅및 R₄M₁V₁은 상기 정의된 바와 같고; 단

R₄M₁V₁C(R₃)은 올레일이 아니다.

본 발명의 제 5 양태는, 하기 화학식 Ⅲ의 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물이다:

화학식 Ⅲ

상기 식에서,

R₃은 상기 정의된 바와 같고;

R₆은 H, C_1-6알킬, COOH, COOC₁ _-6알킬, CONH₂, CONHC₁ _-6알킬, CON(C_1-6알킬)₂, C_1-6알킬COOH 또는 C_1-6알킬COOC₁ _-6알킬이고;

R₇은 H이고;

R₄는 H, 할로, OH, CN, 니트로, NH₂, NHC₁ _-6알킬, N(C_1-6알킬)₂, 할로C₁ _-6알킬, C_1-20알킬 기, C_2-20-단일 불포화된 알케닐 기 또는 C_2-20-다중 불포화된 알케닐 기이고, 이때 상기 알킬 기 또는 알케닐 기는 O, NH, N(C_1-6알킬), S, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 이상의 이종원자에 의해 선택적으로 중단되고; 단

R₄M₁V₁C(R₃)은 올레일 또는 -(CH₂)₆Ph가 아니다.

본 발명의 제 6 양태는, 제 1 양태 내지 제 5 양태 중 어느 하나에 있어서, X가 S이다.

본 발명의 제 7 양태는, 제 1 양태 내지 제 6 양태 중 어느 하나에 있어서, R₁이 수소이다.

본 발명의 제 8 양태는, 제 1 양태 내지 제 7 양태 중 어느 하나에 있어서, R₂가 COOH, COOC_1-6알킬 또는 C_1-6알킬COOH이다.

본 발명의 제 9 양태는, 제 1 양태 내지 제 6 양태 중 어느 하나에 있어서, R₁ 및 R₂가 함께 1 또는 2개의 R₅기에 의해 선택적으로 치환된 고리 시스템, 예컨대 페닐 고리 또는 피리딘 고리를 형성할 수 있는 화합물이다.

본 발명의 제 10 양태는, 제 1 양태 내지 제 9 양태 중 어느 하나에 있어서, R_3' 및 R₃이 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 특히 플루오로인 화합물이다.

본 발명의 제 11 양태는, 제 1 양태 내지 제 10 양태 중 어느 하나에 있어서, V₁M₁R₄ 또는 V_1'M₁R₄가 C(R₃) 또는 C(R_3') 기로부터 10개 이상의 골격 원자를 제공하는 화합물이다.

본 발명의 제 12 양태는, 제 1 양태 내지 제 11 양태 중 어느 하나에 있어서, V₁ 또는 V_1'가 바람직하게는 C_1-15알킬 기, C_2-20알케닐 기, 또는 O 원자가 M₁에 결합된 -C_1-6알킬O- 기인 화합물이다.

본 발명의 제 13 양태는, 제 1 양태 내지 제 12 양태 중 어느 하나에 있어서, M₁이 존재하지 않거나, 또는 C_6-10아릴 기, 특히 페닐 기인 화합물이다.

본 발명의 제 14 양태는, 제 1 양태 내지 제 13 양태 중 어느 하나에 있어서, R₄가 H 원자, C_1-10알킬 기 또는 C_1-10알콕시 기인 화합물이다.

본 발명의 제 15 양태는, 제 3 양태에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물이다:

본 발명의 제 16 양태는, 제 1 양태 내지 제 15 양태 중 어느 하나에 있어서, 만성 염증 질환이 사구체 신염, 류마티스성 관절염 또는 건선인 화합물이다.

본 발명의 제 17 양태는, 제 1 양태 내지 제 16 양태 중 어느 하나에 따른, 귄리불요구된 부분을 비롯한 화학식 Ⅰ', 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.

본 발명의 제 18 양태는, 제 1 양태 내지 제 16 양태 중 어느 하나에 따른, 치료법에 사용하기 위한, 권리불요구된 부분을 비롯한 화학식 Ⅰ', 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물이다.

본 발명의 제 19 양태는, 만성 염증 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 양태 내지 제 16 양태 중 어느 하나에 따른 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅰ'의 화합물의 용도이다.

본 발명의 제 20 양태는, 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 염기의 존재하에 선택적으로 치환된 트라이아졸과 반응시켜 하기 화학식 Ⅴ의 선택적으로 치환된 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 2-옥소티아졸의 제조 방법이다:

화학식 Ⅳ

화학식 V

상기 식에서,

Y는 유기 기, 예컨대 R₄M₁V₁CH(R₃) 기이다.

본 발명의 제 21 양태는, 하기 화학식 Ⅷ 또는 화학식 Ⅷ'의 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물이다:

화학식 Ⅷ

화학식 VIII'

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃, R_3', R₅,R₄M₁V₁ 및 R₄M₁V₁ _'는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 제 22 양태는, 제 1 양태 내지 제 15 양태 중 어느 하나에 따른 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅰ'의 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 만성 염증 질환의 치료 방법이다.

본 발명의 제 23 양태는, 제 1 양태 내지 제 15 양태 중 어느 하나에 따른 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅰ'의 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 장미색 비강진, 편평태선 또는 약물발진의 치료 방법이다.

본 발명의 제 24 양태는, 제 1 양태 내지 제 15 양태 중 어느 하나에 따른 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅰ'의 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 관절염, 피부 질환, 염증성 중추 신경계(CNS) 질환, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 폐 염증 질환, 염증성 장 질환, 예컨대 궤양성 대장염 또는 크론병, 또는 심장혈관계 질병의 치료 방법이다.

본 발명은 이제 하기의 비제한적인 실시예를 참조하여 추가로 기술된다.

하기 반응식에 기재된 화학 반응은 하기 표에 기재된 화합물을 만들기 위해 사용된다. 각각의 반응식의 출발 물질은 쉽게 이용할 수 있는 화합물이다. 통상적으로, 각각의 반응물의 몰당량이 사용되었다.

화합물 형성을 위한 실험 과정

A. n-BuLi 용액(1.1 mmol 핵산중 2.5 M)을 아르곤 대기 하에 -78℃에서 무수 THF(2 mL)중 티아졸(1.1 mmol)의 용액에 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후에 무수 THF(2 mL)중 적절한 알데하이드(1 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 이어서, H₂O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 건조(Na₂SO₄)하고 감압 하에 농축하였다. EtOAc:석유 에터(40 내지 60 ℃)의 적절한 혼합물을 사용하는 플래시 용리에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

B. 데스-마틴 퍼요오디난을 무수 CH₂Cl₂(10 mL)중 하이드록시-헤테로사이클(1 mmol)의 용액에 첨가하고(1.5 mmol), 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 10% 수성 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리제로서 EtOAc:석유 에터(40 내지 60 ℃)의 적절한 혼합물을 사용하여 컬럼-크로마토그래피로 정제하였다.

C. 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)(1 mmol), N,O -다이메틸 하이드록시아민 하이드로클로라이드(1 mmol), N-메틸모폴린(1 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸 카르보다이이미드 하이드로클로라이드(WSCI.HCl)(1 mmol)를 CH₂Cl₂(7 mL)중 카복실산(1 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이어서 10% 시트르산의 수용액(3 x 10 mL), 염수(10 mL), 5% NaHCO₃의 수용액(3 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조(Na₂SO₄)하고 감압 하에 농축하였다. 아미드를 EtOAc:석유 에터(40 내지 60 ℃)의 적절한 혼합물로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

D. DMF(0.5 eq.)를 무수 CH₂Cl₂(7 mL)중 산의 교반된 용액(1 mmol)에 첨가하였고, 이어서 실온에서 옥살릴 클로라이드(3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였고, 무수 Et₂O(7 mL)를 첨가하였고, 0℃에서 냉각하였다. 피리딘(5 mmol)을 적가하였고, 이어서 모폴린(5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, H₂O(8 mL)를 첨가하였고, 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하였고 유기층을 1 N HCl의 수용액(3 x 10 mL), 염수(1 x 10 mL), 5% NaHCO₃의 수용액(3 x 10 mL) 및 염수(1 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조(Na₂SO₄)하고, 감압하에 농축하였다. EtOAc:석유 에터(40 내지 60 ℃)의 적절한 혼합물로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.

E. n-BuLi의 용액(핵산 중 1.6 M, 3 mmol)을 무수 아르곤 대기 하에 -78℃에서 무수 Et₂O(20 mL)중 티아졸 또는 벤조티아졸(3 mmol)의 교반된 용액에 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 주황색 용액을 45분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 Et₂O(2 mL) 중 아미드(1 mmol)의 용액을 천천히 첨가하여 혼합물이 어두운 갈색이 되도록 하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 2시간의 기간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 이어서, 포화된 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하였고, 혼합물을 에터(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. EtOAc:석유 에터(40 내지 60 ℃)의 적절한 혼합물로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

F. 0℃의 DIBALH(1.1 mmol, 핵산 중 1.0 M, 1.1 mL)를 무수 Et₂O(10 mL)중 에스터(1 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하였고, 이어서 H₂O로 급랭시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하였고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 셀라이트(Celite)의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

G. 물(0.5 mL)중 NaBr(1.05 mmol)의 용액을 톨루엔-EtOAc(6 mL)의 혼합물 중 알코올(1 mmol)의 용액에 첨가하였고, 이어서 AcNH-TEMPO(0.01 mmol)를 첨가하였다. NaHCO₃(3 mmol)을 함유하는 0.35 M NaOCl(3.14 mL, 1.10 mmol)의 수용액을 -5℃에서 냉각된 생성된 이상 시스템에 1시간의 기간에 걸쳐서 -5℃에서 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 15분 동안 교반한 후, EtOAc(6 mL) 및 H₂O(2 mL)를 첨가하였다. 수층을 분리하고, EtOAc(4 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 5% KI를 포함하는 5% 수성 시트르산(6 mL), 10% 수성 Na₂S₂O₃(6 mL) 및 염수로 연속적으로 세척하였고, Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 어떠한 정제도 없이 다음 단계에 즉시 사용하였다.

H. CH₂Cl₂(2 mL)중 알데하이드(1 mmol)의 용액을 아르곤 대기 하에 t-부틸 다이메틸실릴시아나이드(1 mmol), 칼륨 시아나이드(0.17 mmol) 및 18-크라운-6(0.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물은 EtOAc:석유 에터(40 내지 60 ℃)의 적절한 혼합물로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

I. 0℃에서 CH₂Cl₂(20 mL)중 시아나이드(1 mmol)의 용액에 30% H₂O₂(0.5 mL), 테트라부틸암모늄 수소 설페이트(0.2 mmol) 및 0.5 N NaOH(1.2 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 봉인된 플라스크에서 교반하고, 그 동안 추가의 H₂O₂(0.5 mL)를 3회 첨가하였다. H₂O 및 CH₂Cl₂를 첨가하였고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하였다. 조질 생성물을 EtOAc:석유 에터(40 내지 60 ℃)의 적절한 혼합물로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

J. 로손(Lawesson) 시약(0.6 mmol)을 아르곤 대기 하에 무수 톨루엔(10 mL)중 아미드(1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 EtOAc:석유 에터(40 내지 60 ℃)의 적절한 혼합물로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

K. 에틸 브로모피루베이트 또는 에틸 4-클로로아세토아세테이트(1 mmol) 및 농축 H₂SO₄(10 μL)를 아르곤 대기 하에 에탄올(3.2 mL)중 티오아미드(1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 EtOAc:석유 에터(40 내지 60 ℃)의 적절한 혼합물로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

L. EtOH(25 mL)중 하이드록실 헤테로사이클릭 에스터(1 mmol)의 용액에 1 N NaOH(20 mmol, 20 mL)의 수용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용액을 1 N HCl 수용액으로 산성화시키고, 생성물을 Et₂O로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하였다. 생성물은 어떠한 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.

M. EtOH(25 mL)중 옥소 헤테로사이클릭 에스터(1 mmol)의 용액에 20% Cs₂CO₃(20 mmol, 20 mL)의 수용액을 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 용액을 1 N HCl 수용액으로 산성화시키고, 생성물을 Et₂O로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하였다. 생성물을 재결정화에 의해 정제하였다.

N. 아르곤 대기 하에 -20℃에서 무수 Et₂O(5.5 mL)중 LiAlH₄(THF중 1 M, 2.9 mmol)의 교반된 용액에 무수 Et₂O(5.5 mL)중 에스터(1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 -20℃에서 20분 동안 및 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 냉각하였고, H₂O로 급랭시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 추가 H₂O를 첨가하였고, 혼합물을 1 N HCl로 pH 5까지 산성화시켰다. 수층을 Et₂O로 2회 세척하였고, 이어서, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc:석유 에터(40 내지 60 ℃)의 적절한 혼합물로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

O. 아세톤(4.2 mL)중 알코올(1 mmol)의 교반된 용액에 K₂CO₃(3 mmol)을 첨가하였고, 이어서 촉매량의 KI 및 적절한 브로마이드(1.1 mmol)를 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 환류하였고, 용매를 증발시키고, H₂O 및 EtOAc를 첨가하였다. 수층을 EtOAc로 2회 세척하였고, 이어서 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc:석유 에터(40 내지 60 ℃)의 적절한 혼합물로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

P. 무수 CH₂Cl₂(50 mL)중 하이드록시 화합물(1 mmol)의 용액을 -78℃에서 아르곤 대기 하에 무수 CH₂Cl₂(2 mL)중 DAST(3 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였고, 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이어서, NaHCO₃의 포화된 용액을 CO₂의 발포가 멈출때까지 첨가하였다. 용액을 20분 동안 교반하였고, 이어서 H₂O 및 CH₂Cl₂를 첨가하였다. 유기층을 분리하였고, Na₂SO₄로 건조하였으며, 여과하고 증발하였고, 조질 생성물을 EtOAc:석유 에터(비점 40 내지 60 ℃)로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 플루오로 유도체를 수득하였다.

Q. -60℃에서 아르곤 대기 하에 무수 CH₂Cl₂(3 mL)중 옥살릴 클로라이드(4 mmol)의 용액을 무수 CH₂Cl₂(3.5 mL)중 무수 DMSO(8 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 5분 후에, 무수 CH₂Cl₂(20 mL)중 플루오로 알코올(1 mmol)의 용액을 적가하였고, 추가 15분 후에, 무수 Et₃N(16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 될 때까지 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 수층을 CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, Na₂SO₄로 건조하였고, 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc:석유 에터(비점 40 내지 60 ℃)의 적절한 혼합물로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

R. 아르곤 대기 하에 무수 CH₂Cl₂(3 mL)중 알데하이드(1 mmol) 및 메틸(트라이페닐포스파닐리덴)아세테이트(1.1 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NH₄Cl의 포화된 용액을 첨가하였고, 수층을 CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, Na₂SO₄로 건조하였고, 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc:석유 에터(비점 40 내지 60 ℃)의 적절한 혼합물로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

S. 무수 1,4-다이옥산(10 mL)중 불포화된 에스터(1 mmol) 및 활성화된 탄소상 10% 팔라듐의 촉매량의 혼합물을 18시간 동안 수소화하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과한 후 용액을 진공에서 제거하였다. 조질 생성물을 EtOAc:석유 에터(40 내지 60 ℃)의 적절한 혼합물로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

T. CH₂Cl₂(1.2 mL)중 NaHSO₃(1.3 mL H₂O중 1.5 mmol) 및 알데하이드(1 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 백색 염을 형성한 후, 유기 용매를 증발시켰고, 물(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하였고, KCN(1.3 mL H₂O중 1.5 mmol)의 수용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였고, 이어서 CH₂Cl₂ 및 물을 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, 건조(Na₂SO₄)하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔여 오일을 EtOAc:석유 에터(40 내지 60 ℃)의 적절한 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

U. 시안하이드린(1 mmol)을 MeOH 중 6 N HCl(10 mL)로 실온에서 18시간 동안 처리하였다. 유기 용매를 증발시키고, K₂CO₃의 포화된 수용액을 pH가 중성이 될 때까지 첨가하였다. CH₂Cl₂(3 x 15 mL)로 추출한 후, 합한 유기 상을 염수로 세척하였고, 건조(Na₂SO₄)하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔여 오일을 EtOAc:석유 에터(40 내지 60 ℃)의 적절한 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

V. MeOH(8 mL)중 Z-보호된 아미노 화합물(1 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C의 촉매량 및 무수 암모늄 포르메이트(5 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 이어서, 유기층을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 사용하였다.

W. 무수 CH₂Cl₂(10 mL)중 페닐아세트산(1.0 mmol) 및 아미노 화합물(1.0 mmol)의 교반된 용액에 Et₃N(1.1 mmol) 및 이어서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸 카보다이이미드(WSCI)(1.1 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt)(1.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, EtOAc(20 mL)를 첨가하였다. 유기층을 염수, 1 N HCl, 염수, 5% NaHCO₃ 및 염수로 연속적으로 세척하였고, Na₂SO₄로 건조하였고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc:석유 에터(40 내지 60 ℃)의 적절한 혼합물로 용리하는 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

X. 50% TFA/CH₂Cl₂(10 mL)중 t-부틸 에스터 유도체(1 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시켜 목적 생성물을 수득하였다.

화합물 1 내지 3

(a) 티아졸, n-BuLi, 무수 THF, -78℃; (b) 데스-마틴 퍼요오디난, 무수 CH₂Cl₂.

특성화 데이터:

1-(티아졸-2-일)헥사데칸-1-올(2a)

과정 A

백색 고체. 수율 51%.

융점: 69 내지 71℃.

5-페닐-1-(티아졸-2-일)펜탄-1-올(2b)

과정 A

무색 오일. 수율 42%.

( Z )-1-(티아졸-2-일) 옥타데크 -9-엔-1-올(2c)

과정 A

C₂₁H₃₇NOS

백색 오일.

( 5Z,8Z,11Z,14Z )-1-(티아졸-2-일) 아이코사 -5,8,11,14- 테트라엔 -1-올(2d)

과정 A

C₂₃H₃₅NOS

분자량: 373.60.

백색 오일.

1-(티아졸-2-일)헥사데칸-1-온(3a)

과정 B

C₁₉H₃₃NOS

분자량: 323.54.

백색 오일.

융점: 39 내지 41℃.

5-페닐-1-(티아졸-2-일)펜탄-1-온(3b)

과정 B

C₁₄H₁₅NOS

분자량: 245.34.

황색 오일.

(Z)-1-(티아졸-2-일) 옥타데크 -9-엔-1-온(3c)

과정 B

C₂₁H₃₅NOS

황색을 띤 오일.

( 5Z,8Z,11Z,14Z )-1-(티아졸-2-일) 아이코사 -5,8,11,14- 테트라엔 -1-온(3d)

과정 B

C₂₃H₃₃NOS

황색을 띤 오일.

화합물 3 내지 5( 대안 전략 )

(a) 티아졸, n-BuLi, 무수 Et₂O, -78℃.

N- 메톡시 -N- 메틸 - 팔미트아미드 (4a)

과정 C

C₁₈H₃₇NO₂

분자량: 299.49.

무색 오일. 수율 81%.

N- 메톡시 -N- 메틸 -5- 페닐펜탄아미드 (4b)( 웨인렙 ( Weinreb ) 방법에 의함)

과정 C

C₁₃H₁₉NO₂

분자량: 221.30.

무색 오일. 수율 81%.

모폴린 아미드 합성을 위한 일반적인 방법

무수 CH₂Cl₂(7 mL)중 산(1 eq.)의 교반된 용액에 DMF(0.5 eq.) 및 이어서 옥살릴 클로라이드(3 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였고, 무수 Et₂O(7 mL)를 첨가하였고, 0℃에서 냉각하였다. 피리딘(5 eq.)을 적가하였고, 이어서 모폴린(5 eq.)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, H₂O(8 mL)를 첨가하였고, 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기층을 1 N HCl(3 x 10 mL)의 수용액, 염수(1 x 10 mL), 5% NaHCO₃(3 x 10 mL)의 수용액 및 염수(1 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조(Na₂SO₄)하였고, 감압 하에 농축하였다. EtOAc:석유 에터(40 내지 60 ℃)의 적절한 혼합물로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

1- 모폴리노헥산데칸 -1-온(5a)

과정 D

C₂₀H₃₉NO₂

분자량: 325.53.

백색 고체. 수율 99%.

융점: 45 내지 46℃.

1- 모폴리노 -5- 페닐펜탄 -1-온(5b)

과정 D

C₁₅H₂₁NO₂

분자량: 247.33.

무색 오일. 수율 74%(1.025 g).

웨인렙 및 모폴리노 아미드 방법을 사용한 2-옥소-티아졸의 합성

무수 아르곤 대기 하에 -78℃에서 무수 Et₂O(20 mL)중 티아졸(3 eq.)의 교반된 용액에 n-BuLi(헥산 중 1.6 M, 3 eq.)의 용액을 10분간에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 주황색 용액을 45분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 Et₂O(2 mL)중 아미드(1 eq.)의 용액을 혼합물이 어두운 갈색을 나타내도록 천천히 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 2시간에 걸쳐서 실온까지 가온하였다. 이어서, 포화된 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하였고, 혼합물을 에터(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하였고, 이어서 Na₂SO₄로 건조하였고, 감압 하에 농축하였다. EtOAc:석유 에터(40 내지 60℃)의 적절한 혼합물로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

1-(티아졸-2-일)헥사데칸-1-온(3a)

과정 E

웨인렙 아미드가 사용된 수율: 73%.

모폴린 아미드가 사용된 수율: 98%.

5-페닐-1-(티아졸-2-일)펜탄-1-온(3b)

과정 E

웨인렙 아미드가 사용된 수율: 85%.

모폴린 아미드가 사용된 수율: 86%.

화합물 6 내지 9

(a) i. DIABALH, Et₂O, 0℃, ii. NaOCl, NaHCO₃, NaBr, 4-AcNH-TEMPO, 톨루엔, AcOEt, H₂O, -5℃; (b) 티아졸, n-BuLi, 무수 THF, -78℃; (c) 데스-마틴 퍼요오디난, 무수 CH₂Cl₂.

3- (4-(헥실옥시)페닐)프로판알(7)

과정 F 및 이어서 G

C₁₅H₂₂O₂

분자량: 234.33.

주황색 오일. 수율 64%.

3-(4-( 헥실옥시 )페닐)-1-(티아졸-2-일)프로판-1-올(8)

과정 A

C₁₈H₂₅NO₂S

분자량: 319.46.

무색 오일. 수율 66%.

3-(4-( 헥실옥시 )페닐)-1-(티아졸-2-일)프로판-1-온(9)

과정 B

C₁₈H₂₃NO₂S

분자량: 317.45.

황색을 띤 오일. 수율 78%.

화합물 10 내지 15

(a) TBDMSCN, KCN, 18-크라운-6, CH₂Cl₂; (b) 30% H₂O₂, Bu₄NHSO₄, NaOH, CH₂Cl₂; (c) 로손 시약, THF; (d) BrCH₂COCOOEt, 농축 H₂SO₄, EtOH, 40℃; (e) 데스 마틴 퍼요오디난, 무수 CH₂Cl₂.

2-(t-부틸다이메틸실릴옥시)헵타데칸니트릴(11a)

과정 H

C₂₃H₄₇NOSi

분자량: 381.71.

무색 오일. 수율 85%.

2-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 )-6- 페닐헥산니트릴 (11b)

과정 H

C₁₈H₂₉NOSi

분자량: 303.51.

무색 오일. 수율 82%.

2-(t-부틸다이메틸실릴옥시)헵타데칸아미드(12a)

과정 I

C₂₃H₄₉NO₂Si

분자량 : 399.73.

황색 오일. 수율 63%.

2-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 )-6- 페닐헥산아미드 (12b)

과정 I

C₁₈H₃₁NO₂Si

분자량: 321.53.

무색 오일. 수율 100%.

2-(t-부틸다이메틸실릴옥시)헵타데칸티오아미드(13a)

과정 J

C₂₃H₄₉NOSSi

분자량: 415.79.

황색을 띤 오일. 수율 84%.

2-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 )-6- 페닐헥산티오아미드 (13b)

과정 J

C₁₈H₃₁NOSSi

분자량: 337.60.

황색을 띤 오일. 수율 64%.

에틸 2-(1- 하이드록시헥사데실 )티아졸-4- 카복실레이트 (14a)

과정 K

C₂₂H₃₉NO₃S

분자량: 397.61.

황색을 띤 오일. 수율 74%.

에틸 2-(1- 하이드록시 -5- 페닐펜틸 )티아졸-4- 카복실레이트 (14b)

과정 K

C₁₇H₂₁NO₃S

분자량: 319.42.

황색을 띤 오일. 수율 45%.

에틸 2- 팔미토일티아졸 -4- 카복실레이트 (15a)

과정 B

C₂₂H₃₇NO₃S

분자량: 395.60.

백색 고체. 수율 82%.

에틸 2-(5- 페틸펜탄오일 )티아졸-4- 카복실레이트 (15b)

과정 B

C₁₇H₁₉NO₃S

분자량: 317.40.

황색을 띤 오일. 수율 81%.

화합물 16 내지 19

(a) i. LiAlH₄, 무수 Et₂O, -20℃, ii. NaOCl, NaHCO₃, NaBr, 4-AcNH-TEMPO, 톨루엔, AcOEt, H₂O, -5℃; (b) 티아졸, n-BuLi, 무수 THF, -78℃; (c) NaOCl, NaHCO₃, NaBr, 4-AcNH-TEMPO, 톨루엔, AcOEt, H₂O, -5℃.

5- (4-(헥실옥시)페닐)펜탄알(17)

과정 N 및 이어서 G

C₁₇H₂₆O₂

분자량: 262.39.

황색을 띤 오일. 수율 97%.

5-(4-( 헥실옥시 )페닐)-1-(티아졸-2-일)펜탄-1-올(18)

과정 A

C₂₀H₂₉NO₂S

분자량: 347.51.

주황색 오일. 수율 74%.

5-(4-( 헥실옥시 )페닐)-1-(티아졸-2-일)펜탄-1-온(19)

과정 G

C₂₀H₂₇NO₂S

분자량: 345.50.

황색을 띤 오일. 수율 89%.

화합물 20 내지 24

(a) Br(CH₂)₃COOC₂H₅, K₂CO₃, KI, 아세톤, 환류; (b) i. LiAlH₄, 무수 Et₂O, -20℃, ii. NaOCl, NaHCO₃, NaBr, 4-AcNH-TEMPO, 톨루엔, AcOEt, H₂O, -5℃; (c) 티아졸, n-BuLi, 무수 Et₂O, -78℃; (d) NaOCl, NaHCO₃, NaBr, 4-AcNH-TEMPO, 톨루엔, AcOEt, H₂O, -5℃.

에틸 4- (4-옥틸페녹시)부타노에이트(21)

과정 O

C₂₀H₃₂O₃

분자량: 320.47.

무색 오일. 수율 100%.

4- (4-옥틸페녹시)부탄알(22)

과정 N 및 이어서 G

C₁₈H₂₈O₂

분자량: 276.41.

무색 오일. 수율 97%.

4-(4- 옥틸페녹시 )-1-(티아졸-2-일)부탄-1-올(23)

과정 A

C₂₁H₃₁NO₂S

분자량: 361.54.

주황색 오일. 수율 73%.

4-(4- 옥틸페녹시 )-1-(티아졸-2-일)부탄-1-온(24)

과정 G

C₂₁H₂₉NO₂S

분자량: 359.53.

황색을 띤 오일. 수율 85%.

화합물 25 내지 29

(a) DAST, 무수 CH₂Cl₂, -78℃; (b) i. LiAlH₄, 무수 Et₂O, -20℃, ii. (COCl)₂, 무수 Et₃N, 무수 DMSO, 무수 CH₂Cl₂, -60℃; (c) 티아졸, n-BuLi, 무수 THF, -78℃; (d) 데스-마틴 퍼요오디난, 무수 CH₂Cl₂.

메틸 2- 플루오로헥사데카노에이트 (26)

과정 P

C₁₇H₃₃FO₂

분자량: 288.44.

백색 고체. 수율 78%.

융점: 36 내지 38℃.

2- 플루오로헥사데칸알 (27)

과정 N 및 이어서 Q

C₁₆H₃₁FO

분자량: 258.42.

백색 고체. 수율 86%.

융점: 68 내지 71℃.

2- 플루오로 -1-(티아졸-2-일) 헥사데카 -1-올(28)

과정 A

C₁₉H₃₄FNOS

분자량: 343.54.

황색을 띤 오일. 수율 40%.

융점: 46 내지 49℃.

2- 플루오로 -1-(티아졸-2-일) 헥사데카 -1-온(29)

과정 B

C₁₉H₃₂FNOS

분자량: 341.53.

백색 고체. 수율 60%.

융점: 55 내지 56℃.

화합물 30 내지 41

(a) CH₃(CH₂)₅Br, K₂CO₃, KI, 아세톤, 환류; (b) NaOCl, NaHCO₃, NaBr, 4-AcNH-TEMPO, 톨루엔, AcOEt, H₂O, -5℃; (c) Ph₃P=CHCOOCH₃, 무수 THF, 환류; (d) H₂, 10% Pd/C, 1,4-다이옥산; (e) i. LiAlH₄, 무수 Et₂O, -20℃, ii. NaOCl, NaHCO₃, NaBr, 4-AcNH-TEMPO, 톨루엔, AcOEt, H₂O, -5℃; (f) NaHSO₃, KCN, CH₂Cl₂, H₂O; (g) 6 N HCl/MeOH; (h) DAST, 무수 CH₂Cl₂, -30℃; (i) i. LiAlH₄, 무수 Et₂O, -20℃, ii. (COCl)₂, 무수 Et₃N, 무수 DMSO, 무수 CH₂Cl₂, -65℃; (j) 티아졸, n-BuLi, 무수 Et₂O, -78℃; (k) 데스-마틴 퍼요오디난, 무수 CH₂Cl₂.

본 발명의 하기 표적 화합물은 상기 프로토콜에 따라 합성된다.

2-(4-( 헥실옥시 )페닐)에탄올(31)

과정 O

C₁₄H₂₂O₂

분자량: 222.32.

무색 오일. 수율 97%.

2- (4-(헥실옥시)페닐)아세트알데하이드(32)

과정 G

C₁₄H₂₀O₂

분자량: 220.31.

황색 오일. 수율 97%.

(E)- 메틸 4-(4-( 헥실옥시 )페닐) 부트 -2- 에노에이트 (33)

과정 R

C₁₇H₂₄O₃

분자량: 276.37.

황색을 띤 오일. 수율 86%.

메틸 4- (4-(헥실옥시)페닐)부타노에이트(34)

과정 S

C₁₇H₂₆O₃

분자량: 278.39.

무색 오일. 수율 91%.

4- (4-(헥실옥시)페닐)부탄알(35)

과정 N 및 이어서 G

C₁₆H₂₄O₂

분자량: 248.36.

황색 오일. 수율 99%.

5-(4-( 헥실옥시 )페닐)-2- 하이드록시펜탄니트릴 (36)

과정 T

C₁₇H₂₅NO₂

분자량: 275.39.

무색 오일. 수율 74%.

메틸 5-(4-( 헥실옥시 )페닐)-2- 하이드록시펜타노에이트 (37)

과정 U

C₁₈H₂₈O₄

분자량: 308.41.

무색 오일. 수율 86%.

메틸 2- 플루오로 -5- (4-(헥실옥시)페닐)펜타노에이트(38)

과정 P

C₁₈H₂₇FO₃

분자량: 310.40.

무색 오일. 수율 37%(182 ㎎).

2- 플루오로 -5- (4-(헥실옥시)페닐)펜탄알(39)

과정 N 및 이어서 Q

C₁₇H₂₅FO₂

분자량: 280.38.

황색 오일. 수율 50%.

2- 플루오로 -5-(4-( 헥실옥시 )페닐)-1-(티아졸-2-일)펜탄-1-올(40)

과정 A

C₂₀H₂₈FNO₂S

분자량: 365.51.

황색 오일. 수율 38%.

2- 플루오로 -5-(4-( 헥실옥시 )페닐)-1-(티아졸-2-일)펜탄-1-온(41)

과정 B

C₂₀H₂₆FNO₂S

분자량: 363.49.

무색 오일. 수율 60%.

이에 따라, 하기 신규한 표적 화합물이 합성된다.

[표 1]

2-옥소-티아졸

일련의 추가의 화합물이 상기 개설된 원칙에 기초하여 합성된다. 이는 표 2에 나열된다.

[표 2]

합성 반응식

(a) 티아졸, n-BuLi, 무수 Et₂O, -78℃; (b) 벤조티아졸, n-BuLi, 무수 Et₂O, -78℃.

(a) TBDMSCN, KCN, 18-크라운-6, CH₂Cl₂; (b) 30% H₂O₂, Bu₄NHSO₄, NaOH, CH₂Cl₂; (c) 로손 시약, THF; (d) Br(CH₂)_nCOCOOEt, 농축 H₂SO₄, EtOH, 40℃; (e) 데스-마틴 퍼요오디난, 무수 CH₂Cl₂; (f) 1 N NaOH, EtOH; (g) Cs₂CO₃, EtOH.

(a) N,O-다이메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드, DMAP, N-메틸 모폴린, WSCI·HCl, CH₂Cl₂; (b) 암모늄 포르메이트; 10% Pd/C, MeOH; (c) PhCH₂COOH, Et₃N, WSCI, HOBt, CH₂Cl₂; (d) 벤조티아졸, n-BuLi, 무수 Et₂O, -78℃; (e) 50% TFA/CH₂Cl₂.

특성화 데이터

본 발명의 하기의 표적 화합물은 상기 프로토콜에 따라 합성된다.

N - 메톡시 - N - 메틸올레마이드 (4c)

과정 C에 의해 제조

C₂₀H₃₉CO₂

분자량: 325.53.

무색 오일. 수율 86%(985 ㎎).

N - 메톡시 - N - 메틸 -5- (나프탈렌-2-일)펜탄아미드(4e)

과정 C에 의해 제조

C₁₇H₂₁NO₂

분자량: 271.35.

무색 오일. 수율 75%(310 ㎎).

( Z )-1- 모폴리노옥타데크 -9-엔-1-온(5c)

과정 D에 의해 제조

C₂₂H₄₁NO₂

분자량: 351.57.

무색 오일. 수율 98%(1.59 g).

( Z )-1-(티아졸-2-일) 옥타데크 -9-엔-1-온(3c)

과정 E에 의해 제조

웨인렙 아미드를 사용한 수율: 70%.

모폴린 아미드를 사용한 수율: 70%.

5-(나프탈렌-2-일)-1-(티아졸-2-일)펜탄-1-온(3e)

과정 E에 의해 제조

C₁₈H₁₇NOS

분자량: 295.40.

황색 고체. 수율 70%.

1-( 벤조[d]티아졸 -2-일)헥사데칸-1-온(6a)

과정 E에 의해 제조

C₂₃H₃₅NOS

분자량: 373.60.

황색을 띤 고체.

웨인렙 아미드에 따른 수율: 60%(140 ㎎).

모폴린 아미드에 따른 수율: 85%(180 ㎎).

융점: 74 내지 76℃.

1-( 벤조[d]티아졸 -2-일)-5- 페닐펜탄 -1-온(6b)

과정 E에 의해 제조

C₁₈H₁₇NOS

분자량: 295.40.

황색 고체.

웨인렙 아미드에 따른 수율 77%(204 ㎎).

모폴린 아미드에 따른 수율 72%(126 ㎎).

융점: 66 내지 68℃.

(Z)-1-( 벤조[d]티아졸 -2-일) 옥타데크 -9-엔-1-온(6c)

과정 E에 의해 제조

C₂₅H₃₇NOS

분자량: 399.63.

황색 오일.

웨인렙 아미드에 따른 수율 70%(170 ㎎).

1-( 벤조[d]티아졸 -2-일)-5-(나프탈렌-2-일)펜탄-1-온(6e)

과정 E에 의해 제조

C₂₂H₁₉NOS

분자량: 345.46.

황색 고체. 수율 72%.

에틸 2-(2-(1- 하이드록시헥사데실 )티아졸-4-일)아세테이트(14c)

과정 K에 의해 제조

C₂₃H₄₁NO₃S

분자량: 411.64.

백색 고체.

에틸 2-(2-(1- 하이드록시 -5- 페닐펜틸 )티아졸-4-일)아세테이트(14d)

과정 K에 의해 제조

C₁₈H₂₃NO₃S

분자량: 333.45.

연황색 고체; 수율 44%.

융점: 53 내지 55℃.

에틸 2-(2- 팔미토일티아졸 -4-일)아세테이트(15c)

과정 B에 의해 제조

C₂₃H₃₉NO₃S

분자량: 409.63.

백색 고체. 수율 90%.

융점: 46 내지 48℃.

에틸 2-(2-(5- 페닐펜탄오일 )티아졸-4-일)아세테이트(15d)

과정 B에 의해 제조

C₁₈H₂₁NO₃S

분자량: 331.43.

백색 오일. 수율 81%.

에틸 2-(2-(5-( 바이페닐 -4-일) 펜탄오일 )티아졸-4-일)아세테이트(15e)

과정 B에 의해 제조

C₂₄H₂₅NO₃S

분자량: 407.53.

백색 고체.

2- 팔미토일티아졸 -4- 카복실산 ( 15'a )

과정 L 및 이어서 B에 의해 제조

C₂₀H₃₃NO₃S

분자량: 367.55.

백색 고체. 수율 50%.

융점: 98 내지 100℃.

2-(5- 페닐펜탄오일 )티아졸-4- 카복실산 ( 15'b )

과정 M에 의해 제조

C₁₅H₁₅NO₃S

분자량: 289.35.

백색 고체. 수율 86%(25 ㎎).

2-(2- 팔미토일티아졸 -4-일)아세트산( 15'c )

과정 L 및 이어서 B에 의해 제조

C₂₁H₃₅NO₃S

분자량: 381.57.

백색 고체.

2-(2-(5- 페닐펜탄오일 )티아졸-4-일)아세트산( 15'd )

과정 M에 의해 제조

C₁₆H₁₇NO₃S

분자량: 303.38.

백색 오일. 수율 89%.

( S )-t- 부틸 4 -( 벤질옥시카보닐아미노 )-5-( 메톡시(메틸)아미노 )-5- 옥소펜타노에이트(43b)

과정 C에 의해 제조

C₁₉H₂₈N₂O₆

분자량: 380.44.

무색 오일. 수율 100%.

( S )-t- 부틸 5 -( 메톡시(메틸)아미노 )-5-옥소-4- (2-페닐아세트아미도)펜타노에이트(45b)

과정 V 및 이어서 W에 의해 제조

C₁₉H₂₈N₂O₅

분자량: 364.44.

무색 오일.

N-(2-( 벤조[d]티아졸 -2-일)-2- 옥소에틸 )-2- 페닐아세트아미드 (46a)

과정 E에 의해 제조

C₁₇H₁₄N₂O₂S

분자량: 310.37.

주황색 고체.

(S)-t- 부틸 5 -( 벤조[d]티아졸 -2-일)-5-옥소-4- (2-페닐아세트아미도)펜타노에이트(46b)

과정 E에 의해 제조

C₂₄H₂₆N₂O₄S

분자량: 438.54.

무색 오일. 수율 50%.

(S)-5-( 벤조[d]티아졸 -2-일)-5-옥소-4- (2-페닐아세트아미도)펜탄산(47)

과정 X에 의해 제조

C₂₀H₁₈N₂O₄S

분자량: 382.43.

황색 오일. 수율 50%.

상기 화합물 중 일부를 체외 cPLA₂ 효소 활성 어세이를 이용하여 시험하였다.

체외 cPLA ₂ 어세이

cPLA₂ 활성 어세이를 기재된 바와 같이 100 mM Hepes 중 100,000 cpm의 1-팔미토일-2-[1-14C]아라키도노일-sn-글리세롤-3-포스포릴콜린(pH 7.5), 80 μＭ Ca₂, 2 mM 다이티오트레이톨 및 0.1 mg/ml BSA를 포함하는 1-팔미토일-2-아라키도노일-sn-글리세롤-3-포스포릴코린(100 μM)의 초음파 처리된 소포를 이용하여 수행하였다. 37℃에서 35분 동안 항온 처리한 후, 반응을 종료하였다(하기 위즈칸더(Wijkander) 등의 문헌으로부터 유도됨). 저상을 박막 크로마토그래피에 의해 분리하였고, 유리[1-14C]아라키돈산에 대응하는 점은 디지털 이미징에 의해 시각화하였고, 포스포이매저(PhosphorImager)(후지 인스트루먼츠(Fuji Instruments))를 가지고 정량화했다. cPLA₂ 효소의 공급원은 배큘로바이러스 곤충 세포 발현 시스템 중 IVa PLA₂ 군의 인간 유전자의 재조합 과발현이고, 이는 하기 압둘라(Abdullah) 등의 문헌에 기재되 있다.

문헌[Wijkander, J., and Sundler, R. (1991) Eur . J Biochem . 202, 873-880].

문헌[Abdullar, K., et al. (1995) Human cytosolic phospholipase A2 expressed in insect cells is extensively phosphorylated on Ser-505. Biochim Biophys Acta. 1995 May 11;1244(1):157-64].

결과는 하기에 제공된다:

추가의 시험을 하기와 같이 수행하였다:

시약

유전자 발현 및 전염증성 시토킨의 발생이 RA-유도된 윤활 섬유아세포-형 세포와 유사하므로, 융합성 또는 타원체 상태(문헌[Wada Y, 2005])의 셀 컬쳐(Cell Culture) SW982 모델 세포주를 사용하였다.

AA 방출 어세이: 50 및 25 μM에서 1시간 동안 예비 항온 처리 - 4시간 IL-1B 자극을 2 또는 3회 반복하였다. 초기 2개의 농도에서 약 50% 억제를 보인 억제제만 투여량-반응에 대해 추가로 시험하였다. IC50은 투여량-반응 억제 곡선으로부터 평가되었다.

PGE ₂ 분석

PGE ₂ 검출

시료 및 대조군을 표준 희석액에 천천히 녹이고, 희석(1:1 내지 1:2500)하였다. 최대 희석은 한 단계당 1:10이었다. 이는 여러 중간체 희석액이 준비되는 이유이다. 초기에는, 모든 값을 2개의 값으로부터 결정하였다. 최소한의 기술적 오차를 갖은 후, 시료를 단지 개별적으로 분석하였다. 모든 추가의 단계는, 일부 작은 수정을 제외하고, EIA 키트의 매뉴얼에서 발견할 수 있는 제조업체의 권장사항에 따라 수행하였다. 결과를 최적화시키기 위해, 알칼리성 포스파타제 기질의 항온 처리 시간을 15분만큼 연장하였다. 항온 처리하는 동안, 플레이트를 어두운 곳에서 방치하였다. 시료 및 대조군의 배열의 예는 부록에 설명되었다. 120 rpm으로 10초 진탕한 후에 414 및 595 nm 파장에서 멀티 스캔(Multican) 플레이트 판독기(아센트 랩시스템스(Ascent Labsystems))로 판독을 수행하였다. 데이터를 수득하기 위한 상응하는 소프트웨어는 멀티 스캔을 위한 아센트 소프트웨어, 버전 2.4.1이었다.

데이터는 마이크로소프트 오피스 엑셀(Microsoft Office Excel) 2003 및 시그마플롯(SigmaPlot) 10.0을 사용해 처리하였다.

Claims

만성 염증 질환을 치료하기 위한 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물:
화학식 VI

상기 식에서,
R₂는 COOC₁ _-6알킬, CONHC₁ _-6알킬, 또는 C_1-6알킬COOC₁ _-6알킬이고;
R₄는 C_1-20알킬 기, -SC_1-20알킬 기 또는 C_1-10알콕시 기이다.
하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물:
화학식 VI

상기 식에서,
R₂는 COOC₁ _-6알킬, CONHC₁ _-6알킬, 또는 C_1-6알킬COOC₁ _-6알킬이고;
R₄는 C_1-20알킬 기, -SC_1-20알킬 기 또는 C_1-10알콕시 기이다.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R₂가 COOC₁ _-6알킬인 화합물.
하기 화학식의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물:
제 1 항에 있어서,
상기 만성 염증 질환이 사구체 신염, 류마티스성 관절염 또는 건선인 화합물.
제 2 항에 따른 화합물을 포함하는 만성 염증 질환 치료용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,
아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 장미색 비강진, 편평태선 또는 약물발진을 치료하기 위한 화합물.
제 1 항에 있어서,
관절염, 피부 질환, 염증성 CNS 질환, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 폐 염증 질환, 염증성 장 질환 또는 심혈관계 질병을 치료하기 위한 화합물.