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KR20170026330A - 신규한 하이드로겔 조직 확장제 - Google Patents

신규한 하이드로겔 조직 확장제 Download PDF

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KR20170026330A
KR20170026330A KR1020167031378A KR20167031378A KR20170026330A KR 20170026330 A KR20170026330 A KR 20170026330A KR 1020167031378 A KR1020167031378 A KR 1020167031378A KR 20167031378 A KR20167031378 A KR 20167031378A KR 20170026330 A KR20170026330 A KR 20170026330A
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hydrogel
plga
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diacrylate
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KR1020167031378A
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English (en)
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KR102365648B1 (ko
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박기남
클라크 토비아스 바르코
박해선
유롱 푸
존 솔로몬 가너
Original Assignee
아키나, 인크.
더 유나이티드 스테이츠 거번먼트 애즈 리프리젠티드 바이 더 디파트먼트 오브 베테란스 어페어즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Abstract

본 발명은 건조 상태에서 탄성이 있는 생분해성 화학적 가교화 하이드로겔을 포함하는 조직 확장제를 제공한다. 이들 생체적합성 조직 확장제는 자기 팽윤성이며, 막이 없다. 이들은 매립 시 외과의에 의한 신속하고 손쉬운 조작이 가능한 동시에 서서히 팽윤하고, 최소한의 부정적인 조직 반응을 유도한다.

Description

신규한 하이드로겔 조직 확장제{NOVEL HYDROGEL TISSUE EXPANDERS}
본 발명은 조직 확장제로서 유용한 신규의 생분해성 가교 하이드로겔에 관한 것이다. 이들 하이드로겔은 생체적합성이고, 자기 팽윤성이며, 막이 없다. 이들은 매립 시 의사에 의한 용이한 조작을 가능케 하는 동시에 서서히 팽윤하고, 최소한의 조직 반응을 유도한다.
본 특허에 보고된 연구는 수여 번호 R44GM106735 하에 미국 국립 보건원의 국립 일반 의학 연구소에 의해 부분적으로 지원을 받았다. 내용은 전적으로 발명자 책임에 있으며, 반드시 미국 국립 보건원의 공식 견해를 대변하는 것은 아니다.
본 발명은 미국 정부 기관인 재향 군인처와 공동 연구 개발 계약의 집행하에 이루어졌으며, 따라서 이는 본 발명에 특정 권리를 가진다.
조직 확장제는 재건 수술의 중요한 구성 요소이다. 이들은 피부 또는 점막을 확장 및 증가시키고, 궁극적으로 외과의가 결손 조직을 재구성하는데 사용된다. S. R. Baker, "Fundamentals of expanded tissue," Head Neck, (1991) 13(4): 327-33. 조직 확장제는 두부, 안면, 목 (H. Jhuma, et al., "Repair of a cheek defect with the tissue expander method: A case report," Bull. Tokyo Dent. Coll., (1997) 38(4): pp. 311-316; O. Antonyshyn, et al., "Tissue expansion in head and neck reconstruction." Plast. Reconstr. Surg., (1988) 82(1): pp. 58-68; J. B. Wieslander, "Tissue expansion in the head and neck: A 6-year review," Scand. J. Plast. Reconstr. Surg., (1991) 25(1): pp. 47-56; J. T. Chun and R. J. Rohrich, "Versatility of tissue expansion in head and neck burn reconstruction," Ann. Plast. Surg., (1998) 41(1): pp. 11-16; 및 S.E. MacLennan, et al., "Tissue expansion in head and neck burn reconstruction," Clin. Plast. Surg., (2000) 27(1): pp. 121-132), 흉부벽 (R. Newman and D. C. Cleveland, "Three-dimensional reconstruction of ultrafast chest CT for diagnosis and operative planning in a child with right pneumonectomy syndrome," Chest, (1994) 106(3): pp. 973-974), 견갑골, 어깨, 팔뚝 (V. I. Sharobaro, et al., "First experience of endoscopic implantation of tissue expanders in plastic and reconstructive surgery," Surg. Endosc., (2004) 17(12) p.513-517), 귀 (B. S. Bauer, "The role of tissue expansion in reconstruction of the ear," Clin. Plast. Surg., (1990) 17(2): pp. 319-325), 손가락 (R. L. Simpson and M. E. Flaherty, "The burned small finger," Clin. Plast. Surg., (1992) 19(3): pp. 673-682), 헤어라인 (R. Silfen, et al., "Tissue expansion for frontal hairline restoration in severe alopecia in a child," Burns, (2000) 26(3): pp. 294-297), 요천, 회음부 (T. O. Acarturk, et al., "Reconstruction of difficult wounds with tissue-expanded free flaps," Ann. Plast. Surg., (2004) 52(5): pp. 493-499; discussion p. 500), 발 (P. Rosselli, et al., "Use of a soft tissue expander before surgical treatment of clubfoot in children and adolescents," J. Pediatr. Orthop., (2005) 25(3): pp. 353-356), 및 장딴지 부위 (V. I. Sharobaro, et al., "First experience of endoscopic implantation of tissue expanders in plastic and reconstructive surgery," Surg. Endosc., (2004) 17(12) p. 513-517)에 사용되고 있다.
하이드로겔 조직 확장제가 흡수된 치조 융선, 구개 파열 (K. F. Kobus, "Cleft palate repair with the use of osmotic expanders: A preliminary report," Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery, (2007) 60: pp. 414-421), 및 구강밖 (S. J. Berge et al., "Tissue expansion using osmotically active hydrogel systems for direct closure of the donor defect of the radial forearm flap," Plast. Reconstr. Surg., (2001) 108(1): pp. 1-5, discussion pp. 6-7)에 사용하기 위해 개발되었다.
조직 확장제는 흡수된 상악골 및 하악골의 치조 융선의 부착된 점막을 확장하는 데 사용된다. D. Lew, et al., "Use of a soft tissue expander in alveolar ridge augmentation: A preliminary report," J. Oral Maxillofac.Surg., (1986) 44(7): pp. 516-519; T. M. Hassan, "Mandibular alveolar ridge augmentation using a soft tissue expander: Report of case," J. Conn. State Dent. Assoc., (1988) 62(3): pp. 130-134; D. Lew, et al., "An open procedure for placement of a tissue expander over the atrophic alveolar ridge," J. Oral Maxillofac. Surg., (1988) 46(2): pp. 161-166; A. R. Wittkampf, "Short-term experience with the subperiosteal tissue expander in reconstruction of the mandibular alveolar ridge," J. Oral Maxillofac. Surg., (1989) 47(5): pp. 469-474; A. A. Quayle, et al., "Alveolar ridge augmentation using a new design of inflatable tissue expander: Surgical technique and preliminary results," Br. J. Oral Maxillofac. Surg., (1990) 28(6): pp. 375-382; H. C. Schwartz and R. J. Relle, " Extraoral placement of a subperiosteal tissue expander for reconstruction with hydroxylapatite of the severely atrophic mandibular alveolar ridge," J. Oral Maxillofac. Surg., (1990) 48(2): pp. 157-161; D. Lew, et al., "Use of subperiosteal implants with distal filling ports in the correction of the atrophic alveolar ridge," Int. J. Oral Maxillofac. Surg., (1991) 20(1): pp. 15-17; D. J. Zeiter, et al., "The use of a soft tissue expander in an alveolar bone ridge augmentation for implant placement," Int. J. Periodontics Restorative Dent., (1998) 18(4): pp. 403-409; 및 J. M. Vlassis, et al., "Controlled subperiosteal tissue expansion to facilitate GBR for the placement of endosseous dental implants," Int. J. Periodontics Restorative Dent., (1999) 19(3): pp. 289-297.
동물 실험이 이들 임상 보고를 지원하고 있다. K. Tominaga, et al., "An animal model for subperiosteal tissue expansion," J. Oral Maxillofac. Surg., (1993) 51(11): pp. 1244-1249; 및 M. B. Huerzeler, et al., "Guided bone regeneration around dental implants in the atrophic alveolar ridge using a bioresorbable barrier: An experimental study in the monkey," Clin. Oral Implants Res., (1997) 8(4): pp. 323-331. 그러나, 이 하이드로겔의 어느 것도 외과적 삽입 시에 외과의가 모양을 잡을 수 없다.
JTTR (The Joint Theater Trauma Registry)은 최근 2003년 1월부터 2011년 5월 까지 아프가니스탄 (항구적 자유 작전 [OEF]) 및 이라크 (이라크 자유 작전 [OIF])로부터의 미국 군사 외상에 대한 데이터를 조회했다. B. A. Feldt, et al., "The joint facial and invasive neck trauma (J-FAINT) project, Iraq and Afghanistan 2003-2011," Otolaryngol. Head Neck Surg., (2013) 148(3): pp. 403-408. 부상을 입은 7177명의 군요원에서 발생한 37,523건의 별개의 안면 및 관통 목 손상 중에서, 골절 부위는 상악골 (25%) 및 하악골 (21%)에서 발생했다. 이러한 부상의 대다수는 치과 임플란트 및 구강내 골이식을 비롯한 치아 수복을 포함할 치과 수복 처치를 요할 것이다.
금속 임플란트는 외상 또는 질병으로 소실된 턱, 치아, 귀, 코 및 기타 안면부의 치환을 위한 표준 치료이다. 금속 임플란트의 매립은 안정성 및 궁극적인 골유착을 위한 뼈를 필요로 한다. 치아가 소실되면, 하악과 상악 치조골이 흡수되며, 이는 거의 모든 환자에서 발견되는 자연 현상이다. 상악골 또는 하악골이 흡수되는 경우에는, 임플란트의 필요한 안정성에 충분한 뼈가 없는 경우가 종종 있다. 보통, 골이식편은 임플란트를 위치시키기 전에 소실된 뼈를 대체하기 위해 사용된다. 임의의 골이식편, 예를 들어 자생, 동종이식편, 이물형성 등등의 수술적 매립에 마주치게 되는 일반적인 문제는 골이식 재료의 대부분을 덮을 연조직이 불충분하다는 것이다.
현재의 표준적 치료는 실리콘 "풍선" 형태의 조직 확장제를 사용한다. 이러한 형태의 조직 확장제는 자동 밀봉 밸브로 유체 (일반적으로 멸균 생리 식염수)를 주기적으로 주입하여 이러한 실리콘형 조직 확장제의 부피를 증가시키는 것을 필요로 한다. 밸브를 갖춘 스템은 조직 확장제가 위치하는 수술 부위로부터 피부 또는 점막을 통해 이용할 수 있어야 한다. 보통 조직 확장제는 조직이 원하는 크기로 확장될 때까지 수 주에서 수 개월동안 제자리에서 유지되어야 한다.
새로운 디자인이 조직 확장제와 관련된 합병증을 감소시키는 하였지만 (R. H. Schuster, et al., "The use of tissue expanders in immediate breast reconstruction following mastectomy for cancer," Br. J. Plast. Surg., (1990) 43(4): pp. 413-418; S. L. Spear and A. Majidian, "Immediate breast reconstruction in two stages using textured, integrated-valve tissue expanders and breast implants: A retrospective review of 171 consecutive breast reconstructions from 1989 to 1996," Plast. Reconstr. Surg., (1998) 101(1): pp. 53-63; and J. J. Disa, et al., "The premature removal of tissue expanders in breast reconstruction," Plast. Reconstr. Surg., (1999) 104(6): pp. 1662-1665), 이러한 유형의 조직 확장제는 노출된 수술 부위가 감염되는 합병증이 빈번하다 (E. K. Manders, et al., "Soft-tissue expansion: Concepts and complications," Plast. Reconstr. Surg., (1984) 74(4): pp. 493-507; J. B. McCraw, et al., "An early appraisal of the methods of tissue expansion and the transverse rectus abdominis musculocutaneous flap in reconstruction of the breast following mastectomy," Ann. Plast. Surg., (1987) 18(2): pp. 93-113; J. Gibney, "The long-term results of tissue expansion for breast reconstruction," Clin. Plast. Surg., (1987) 14(3): pp. 509-518; J. D. Holmes, "Capsular contracture after breast reconstruction with tissue expansion," Br. J. Plast. Surg., (1989) 42(5): pp. 591-594; R. H. Schuster, et al., "The use of tissue expanders in immediate breast reconstruction following mastectomy for cancer," Br. J. Plast. Surg., (1990) 43(4): pp. 413-418; 및 G. P. Pisarski, et al., "Tissue expander complications in the pediatric burn patient," Plast. Reconstr. Surg., (1998) 102(4): pp. 1008-1012). 또한, 수술법은 종종 조직 확장제 수술 부위에서 파열 및 출혈의 위험을 수용하도록 수정된다. V. I. Sharobaro, et al., "First experience of endoscopic implantation of tissue expanders in plastic and reconstructive surgery," Surg. Endosc., (2004) 17(12): p. 513-517.
뼈 이식편을 효과적으로 덮기 위한 조직 확장제의 대안은 뼈 이식편을 덮는 연조직 피부판의 괴사를 방지하는 수술법이다. 골막의 긴장 해소, 피부판 내 근육 방지, 및 보다 적게는 수직 이형 절개가 임상 시험에서 사용되는 기본 기술이다. G. Greenstein, et al., "Flap advancement: practical techniques to attain tension-free primary closure," J. Periodontol, (2009) 80(1): pp. 4-15. 흔히, 뼈 이식편을 외과적으로 덮기 위해 사용되는 구강 점막은 주변부에서 사라지고 이식편이 구강의 모든 미생물에 노출됨으로써 이식편이 소실되거나 부분 소실되게 된다. W. Moermann and S. G. Ciancio, "Blood supply of human gingiva following periodontal surgery. A fluorescein angiographic study," J. Periodontol, (1977) 48(11): pp. 681-692; 및 T. N. McLean, et al., "Vascular changes following mucoperiosteal flap surgery: A fluorescein angiography study in dogs," J. Periodontol, (1995) 66(3): pp. 205-210. 임의의 이식재를 덮기 위해 조직 확장제에 의해 생성되는 가외 연조직 (피부 또는 점막)은 임상 치료 시 현저한 개선을 제공한다.
발명의 명칭이 "Readily shapeable xerogels having controllably delayed swelling properties"인 WO 2007016371 A3호는 기계적으로 부드러운 특성을 가진 형태가 수정가능한 제로겔을 기술한다. 그러나, 본 출원의 출원인은 차후 시험관내 및 생체내 연구를 기반으로 상당한 기술 발전을 이루었다. 본 발명의 신규한 하이드로겔 임플란트는 종래 디자인과 관련된 다수의 문제들을 해결하였다. 예를 들어, 이것은 다음과 같다:
a. 막이 없고 자기 팽윤적이다;
b. 비독성의 생체적합성 성분으로 구성된다;
c. 매립 후 치유되지 않은 절개부가 파열되지 않도록 지연 팽윤성을 나타낸다;
d. 종래 하이드로겔보다 작은 최대 크기로 분리 없이 제어 팽윤성을 나타낸다;
e. 건조 시 탄성적이고, 의사에 의해 조직을 손상시킬 수 있는 날카로운 모서리 없이 부드러운 모양으로 만들어질 수 있다;
상기 조직 확장 수술 내내 그대로 유지하기에 충분히 견고하다.
발명의 개요
본 발명은 건조 상태에서 탄성이 있는 생분해성 화학적 가교 하이드로겔을 포함하는 조직 확장제를 제공한다. 이들 생체적합성 조직 확장제는 자기-팽윤성이고 막이 없다. 이들은 매립 시 외과의에 의한 신속하고 손쉬운 조작이 가능한 동시에 서서히 팽윤하고, 최소한의 부정적인 조직 반응을 유도한다.
제1 측면으로, 본 발명은 분자량 1,000 내지 50,000 Da의 삼블록 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 공중합체를 포함하며, 여기서 공중합체에 대한 ((총 PLGA의 분자량)/(총 공중합체의 분자량) × 100%)의 백분율 비가 > 60%이고; x, y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 500의 정수인, 에스테르-아크릴레이트 결합을 통해 화학적으로 가교화된 하이드로겔을 제공한다.
제1 실시양태에서, 삼블록 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 공중합체는 2,000 내지 40,000 Da의 분자량을 가진다.
바람직한 실시양태에서, 삼블록 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 공중합체는 5,000 내지 20,000 Da의 분자량을 가진다.
제2 실시양태에서, 공중합체에 대한 ((총 PLGA의 분자량)/(총 공중합체의 분자량) × 100%)의 백분율 비는 95% 내지 75%이다.
바람직한 실시양태에서, 공중합체에 대한 ((총 PLGA의 분자량)/(총 공중합체의 분자량) × 100%)의 백분율 비는 95% 내지 85%이다.
제3 실시양태에서, 삼블록 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 공중합체는 하이드로겔의 1% 내지 80% (w/w)을 구성한다.
바람직한 실시양태에서, 삼블록 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 공중합체는 하이드로겔의 20% 내지 70% (w/w)을 구성한다.
보다 바람직한 실시양태에서, 삼블록 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 공중합체는 하이드로겔의 30% 내지 60% (w/w)을 구성한다.
제4 실시양태에서, 하이드로겔은 추가로 분자량 1,000 내지 200,000 Da의 (PLGA)- 또는 (PLA)- 디아크릴레이트를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, (PLGA)- 또는 (PLA)-디아크릴레이트의 분자량은 2,500 내지 150,000 Da이다.
보다 바람직한 실시양태에서, (PLGA)- 또는 (PLA)-디아크릴레이트의 분자량은 5,000 내지 100,000 Da이다.
다른 바람직한 실시양태에서, (PLGA)- 또는 (PLA)- 디아크릴레이트의 농도는 하이드로겔의 1% 내지 30% (w/w)이다.
보다 바람직한 실시양태에서, (PLGA)- 또는 (PLA)-디아크릴레이트의 농도는 하이드로겔의 2% 내지 25% (w/w)이다.
가장 바람직한 실시양태에서, (PLGA)- 또는 (PLA)- 디아크릴레이트의 농도는 하이드로겔의 3% 내지 20% (w/w)이다.
다른 바람직한 실시양태에서, (PLGA)-디아크릴레이트 공중합체에서 락타이드:글리콜라이드 비는 약 50:50 내지 약 99:1의 범위이다.
보다 바람직한 실시양태에서, (PLGA)-디아크릴레이트 공중합체에서 락타이드:글리콜라이드 비는 약 50:50이다.
제5 실시양태에서, 하이드로겔은 추가로 분자량 100 내지 10,000 Da의 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트의 분자량은 300 내지 5,000 Da이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트의 분자량은 500 내지 1,000 Da이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트의 농도는 하이드로겔의 5% 내지 70% (w/w)이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트의 농도는 하이드로겔의 10% 내지 60% (w/w)이다.
가장 바람직한 실시양태에서, 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트의 농도는 하이드로겔의 15% 내지 55% (w/w)이다.
제6 실시양태에서, 하이드로겔은 추가로 가교제로서 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트의 농도는 하이드로겔의 1% 내지 30% (w/w)이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트의 농도는 하이드로겔의 3% 내지 20% (w/w)이다.
가장 바람직한 실시양태에서, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트의 농도는 하이드로겔의 5% 내지 20% (w/w)이다.
제7 실시양태에서, 하이드로겔의 가교 밀도 (삼중결합 사슬/mg)는 0.1 내지 5.0이다.
바람직한 실시양태에서, 가교 밀도는 0.5 내지 4.0이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 가교 밀도는 1.0 내지 3.0이다.
제8 실시양태에서, 하이드로겔의 전체 소수성 (직접 수불용성 함량/수용성 함량)은 20% 내지 100%이다.
바람직한 실시양태에서, 전체 소수성은 30% 내지 95%이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 전체 소수성은 40% 내지 90%이다.
제9 실시양태에서, (PLGA)x는 약 1000 내지 약 7000 Da이고, (PEG)y는 약 200 내지 약 2000 Da이며, (PLGA)z는 약 1000 내지 약 7000 Da이다.
바람직한 실시양태에서, (PLGA)x는 약 3000 내지 약 5500 Da이다.
다른 바람직한 실시양태에서, (PLGA)z는 약 3000 내지 약 5500 Da이다.
다른 바람직한 실시양태에서, (PEG)y는 약 500 내지 약 1500 Da이다.
다른 바람직한 실시양태에서, x=z이다.
제10 실시양태에서, (PLGA)x 공중합체에서 락타이드:글리콜라이드 비는 약 50:50 내지 약 99:1의 범위이다.
바람직한 실시양태에서, (PLGA)x 공중합체에서 락타이드:글리콜라이드 비는 약 50:50이다.
제11 실시양태에서, (PLGA)z 공중합체에서 락타이드:글리콜라이드 비는 약 50:50 내지 약 99:1의 범위이다.
바람직한 실시양태에서, (PLGA)z 공중합체에서 락타이드:글리콜라이드 비는 약 50:50이다.
제12 실시양태에서, 하이드로겔에는 성장 인자, 항생제, 통증 완화약, 혈액 응고 조절제 및 면역 반응 조절제로부터 선택되는 하나 이상의 약물이 함침된다.
바람직한 실시양태에서, 성장 인자는 골 형태형성 단백질, 상피 성장 인자, 형질전환 성장 인자, 간세포 성장 인자, 혈관내피 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 케라틴세포 성장 인자, 또는 사이토카인이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 항생제는 테트라사이클린, 베타-락타마제 억제제, 페니실린, 또는 세팔로스포린이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 통증 완화약은 아미노아미드계 또는 아미노에스테르계 마취제, 비스테로이드성 항염증약, 또는 스테로이드성 항염증약이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 통증 완화약은 리도카인 또는 벤조카인이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 혈액 응고 조절제는 와파린, 헤파린 또는 트롬빈이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 면역반응 조절제는 에베롤리무스, 비스테로이드성 항염증약, 또는 스테로이드성 항염증약이다.
제2 측면으로, 본 발명은
a) 분자량 1,000 내지 50,000 Da의 삼블록 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 공중합체를 포함하고, 여기서 공중합체에 대한 ((총 PLGA의 분자량)/(총 공중합체의 분자량) × 100%)의 백분율 비는 > 60%이고; x, y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 500의 정수인, 에스테르-아크릴레이트 결합을 통해 화학적으로 가교화된 하이드로겔을 포함하는 조직 확장제를, 확장하고자 하는 연조직, 피부 또는 점막 조직의 표적 자리 아래에 이식하는 단계; 및
b) 조직 확장제를 조직 아래에서 자연적으로 확장하도록 하는 단계;
를 포함하는, 연조직, 피부, 또는 점막 조직 확장을 촉진하기 위한 방법을 제공한다
제1 실시양태에서, 하이드로겔의 1-일 팽윤비 (1-일에서의 Wt/Wd)는 100% 내지 500%이다.
바람직한 실시양태에서, 1-일 팽윤비는 100% 내지 300%이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 1-일 팽윤비는 100% 내지 200%이다.
제2 실시양태에서, 하이드로겔의 최종 팽윤비 (>40 일에서의 Wt/Wd)는 100% 내지 700%이다.
바람직한 실시양태에서, 최종 팽윤비는 150% 내지 500%이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 최종 팽윤비는 200% 내지 400%이다.
제3 실시양태에서, 하이드로겔의 탄성율은 0.1 내지 100 kPa이다.
바람직한 실시양태에서, 탄성율은 0.5 내지 50 kPa이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 탄성율은 1 내지 25 kPa이다.
제4 실시양태에서, 하이드로겔은 임상 이식을 돕기 위해 끝이 둥근 반원통형 형상을 갖는다.
제5 실시양태에서, 점막 조직 확장은 치조제 증대, 구개열 수복, 및 자궁 내 구개열 수복으로부터 선택된다.
제6 실시양태에서, 치조제 증대는 턱 외상 또는 발치 후 골흡수에 대한 것이다.
제7 실시양태에서, 구개열 수복은 선천성 결함에 대한 것이고, 선택적으로 산후에 또는 자궁 내에서 수행된다.
제8 실시양태에서, 피부 확장 적용은 외상 상처, 화상, 선천성 결함, 또는 수술적 처치에 의한 모발 이식 또는 피부 이식 적용에 대한 것이다.
제9 실시양태에서, 피부 확장 적용은 유방 확대 또는 성전환 수술의 심미적 요건에 따른 것이다.
제10 실시양태에서, 확장 적용은 재건 수술에 적용된다.
제11 실시양태에서, 방법은 추가로 (단계 a)와 b) 사이에) 절개 폐쇄 단계를 포함한다.
제12 실시양태에서, 방법은 추가로 c) 조직 확장제를 외과적으로 제거하는 단계를 포함한다.
제13 실시양태에서, 방법은 추가로 c) 조직 확장제를 생체내에서 자연적으로 분해되도록 하는 단계를 포함한다.
예시를 위해, 본 발명의 하이드로겔은 전쟁과 관련된 부상으로 인해 안면 외상을 입은 퇴역 군인에 적용되는 조직 확장제로서 사용될 수 있다. 치조제 증대는 구강의 미학 및 기능 회복을 위해 영구 치아 임플란트의 이식을 허용하기 위해 이용될 수 있다.
제3 측면으로, 본 발명은 분자량 1,000 내지 50,000 Da의 삼블록 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 공중합체를 제공하며, 여기서 공중합체에 대한 ((총 PLGA의 분자량)/(총 공중합체의 분자량) × 100%)의 백분율 비는 > 60%이고; x, y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 500의 정수이다.
상기 측면/실시양태뿐만 아니라 본원 명세서의 다른 곳에 개시된 다른 양태/실시양태의 모든 허용가능한 조합이 본 발명의 추가적인 측면/실시양태로 고려되는 것이 이해될 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 외과적 이식 후 점막이나 피부의 제어 확장을 유도하는 신규한 하이드로겔을 포함하는 조직 확장제를 제공하다. 이 확장제는 그의 지연 확장 특성을 잃지 않고 이식 전에 외과의에 의해 형태가 수정될 수 있다. 치과 목적을 위해, 이들 하이드로겔 조직 확장제는 전형적으로 흡수된 치조 융선에 배치된다. 도 1은 하악 후방 영역에서 조직 확장제의 사용을 도시하고 있지만, 이는 또한 전방 및 상악골 치조 영역에 사용될 수도 있다. 이 기구는 구강 밖 다양한 위치에서 피부를 확장하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 하이드로겔 확장제는 조직 확장제에 임플란트의 크기 및 형태를 변경할 수 있는 능력과 같은 매우 유용한 기능을 추가한다. 이들 기구는 매우 작은 크기와 모양에서 다양한 크기를 취할 수 있기 때문에, 재건 수술의 여러 분야에서 유용하다. 이들 기구는 구내 및 성형 수술 외에도, 이분 척추와 같은 상태의 자궁 내 폐쇄 (T. Kohl, "Minimally invasive fetoscopic interventions: An overview in 2010," Surg. Endosc., (2010) 24(8): pp. 2056-2067; N. S. Adzick, et al., "A randomized trial of prenatal versus postnatal repair of myelomeningocele ," N. Engl. J. Med., (2011) 364(11): pp. 993-1004; 및 M. A. Fichter, et al., "Fetal spina bifida repair--current trends and prospects of intrauterine neurosurgery," Fetal Diagn. Ther., (2008) 23(4): pp. 271-286), 특히, 통상적인 태아 내시경 수술을 이용한 갈라진 구순구개열 (N. A. Papadopulos, et al., " Foetal surgery and cleft lip and palate: Current status and new perspectives," Br. J. Plast. Surg., (2005) 58(5): pp. 593-607), 뿐만 아니라 다른 자궁 내 수술적 처치 (T. Kohl, "Minimally invasive fetoscopic interventions: An overview in 2010," Surg. Endosc., (2010) 24(8): pp. 2056-2067)에 사용될 수도 있다.
본원에 사용된 바와 같이:
"AIBN"은 아조비스이소부티로니트릴을 의미하고;
"-DA"는 물질이 디아크릴화되었음을 가리키며;
"DCM"은 디클로로메탄을 의미하고;
"DCS"는 시차주사열량측정법을 의미하며;
"-DMA"는 물질의 메타크릴화를 가리키고;
"DMSO"는 디메틸설폭시드를 의미하며;
"EGDMA"는 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트를 의미하고;
"에테르"는 디에틸 에테르를 의미하며;
"ETO"는 에틸렌 옥사이드를 의미하고;
"MW"는 분자량을 의미하며;
"PEG"는 폴리에틸렌 글리콜을 의미하고;
"PLA는" 폴리락트산을 의미하며;
"PLGA"는 폴리(락트산-코-글리콜산)을 의미하고;
"RG503-DA"는 상업적으로 입수한 PLGA의 아크릴화 형태를 가리키며;
"RT"는 실온을 의미하고;
"TEA"는 트리에틸아민을 의미한다.
하기 제조예, 실시예 및 시험은 본 발명의 특정 실시양태를 제조하고 사용하는 방법을 보여주기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
제조예 :
삼블록 공중합체 합성:
PEG 디올을 개시제로 사용하여 개환 반응으로 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 삼블록 공중합체를 제조하였다. 원하는 블록 크기의 PEG-디올을 상업적으로 입수한 후, DCM에 용해하고 에테르에서 침전하여 정제하였다. 그 후, 특정량을 2구 둥근바닥 플라스크에서 강한 진공하에 3시간 동안 150℃로 가열하여 건조하였다. 상업적으로 입수한 락타이드 및 글리콜라이드 단량체를 에틸 아세테이트에서 2회 재결정하여 추가 정제하였다. 사용 전에, 옥토산제일주석 (Sn(OCt)2)을 진공 증류하여 잔류수를 제거하고, 건조제 위에 보관하였다. 예정 몰량의 이 단량체를 톨루엔 (10% w/v)에 용해시킨 Sn(OCt)2 촉매 및 PEG에 첨가하였다. 이를 강한 진공하에 0.5시간 놓아둔 후, 150℃로 8시간 동안 가열하였다. 합성 후, (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 삼블록 중합체를 소량의 DCM에 용해시킨 뒤, 여과하고, 에테르에서 재침전시켰다.
전형적인 PLGA 합성에서, Sn(Oct)2와 함께 소량의 물의 존재는 개환 반응을 개시한다. 이 반응에서, Sn(Oct)2 촉매는 폴리에틸렌 글리콜의 알콜 단부를 활성화된 -RO-Sn+ 형태로 전환시키고, 이 부위가 PLGA 사슬을 개시하여 블록 공중합체에 이른다.
표 1은 삼블록 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 공중합체의 몇 가지 예를 나타낸다. 이들 삼블록 공중합체는 나열된 분자량으로 시판되지 않기 때문에, 이들은 관례적으로 합성되었다. 이들 삼블록 중에서, TB05가 특히 원래의 PEG 블록 (10:1의 PLGA:PEG 비) 보다 분자량이 사실상 더 높은 생분해성 블록 길이를 가진다. 이에 의해 마크로머는 본질적으로 심지어 가교 전에도 수불용성이 된다. 하이드로겔 생성에 이 같은 마크로머 및 그와 유사한 종류의 적용은 생성된 겔 특성에 놀라운 변화를 주는데 적합하다.
삼블록 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 공중합체
명칭 PEG 블록 (공칭 MW) LA:GA 비 PLGA 블록 (공칭 MW)
TB01 1,500 1:1 333
TB02 1,500 4:1 246
TB03 2,000 1:0 750
TB04 2,000 1:1 666
TB05 1,000 1:1 5,000
TB06 1,500 4:1 492
TB07 1,500 1:1 340
TB08 400 1:1 717
TB09 1000 1:1 7500
TB10 1000 1:1 3500
TB11 1000 1:0 5000
삼블록 공중합체 아크릴화 :
삼블록 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 공중합체의 합성 및 정제 후, 생성된 중합체를 아크릴레이트 단부로 활성화하여 가교하였다. 2구 플라스크를 건조 질소로 20-30분 동안 퍼징하였다. 삼블록 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 공중합체를 30 ml의 벤젠 또는 DCM에 용해하였다. TEA 및 아크릴로일 클로라이드를 3-배 (-OH) 기의 몰 비율로 반응 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 환류 조건하에 교반하였다. 이어 반응 혼합물을 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고, 여액을 과량의 n-헥산에 적하하여 DA-(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z-DA 생성물을 침전시켰다.
이어, 이 생성물을 DMSO에 약 20% w/v의 농도로 재용해시키고, 에탄올에서 재침전시켰다. 이 이차 과정은 아크릴로일 클로라이드 부반응으로부터 형성되는 과량의 아크릴산을 없앤다. 택일적으로, 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 활상탄과 24시간 동안 혼합한 뒤, 여과하고, 회전 증발 (에틸 아세테이트를 제거하기 위해)시키고, DCM에 재용해하고, 에테르 또는 헥산:에탄올 (80:20) 혼합물에 침전시킨다. 마지막으로, 침전된 생성물을 실온에서 감압하에 24시간 동안 건조시킨다.
도 2는 개략적인 화학 반응 과정을 나타낸다. 도 3은 TB05-DA에 대한 HNMR 특성 결과를 나타내며, 표시된 피크 할당은 성공적인 삼블록 합성 및 디아크릴화를 입증한다. 아크릴레이트기의 부가는 중합체를 비닐적으로 활성화 가능하게 만들어 라디칼 연쇄 가교 반응에 참여시킴으로써 물질을 "마크로머"로 전환시킨다.
PLGA / PLA 아크릴화 :
삼블록 공중합체에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 PLGA를 아크릴화하였다. 이 공정을 위해, 시판 PLGA (예컨대, Resomer RG503H MW ~25,000 Da, Mn ~12,000 Da 산 말단-종결)를 사용할 수 있으며, 이에 따라 단일 단부 아크릴화, 또는 관행적으로 합성된 PLGA/PLA-디아크릴레이트가 생성될 수 있다. PLGA/PLA-디아크릴레이트의 합성을 위해, 전구체로서 1,10-데칸디올을 사용하여 폴리에스테르를 합성하였다. 1,10-데칸디올을 RT에서 강한 진공하에 잠시 퍼징하여 모든 표면 수분을 제거하고, 예정 몰량의 락타이드, 글리콜라이드 및 Sn(Oct)2 개시제를 데칸디올에 첨가한 후, 진공 퍼징하고, 150℃에서 8시간 동안 가열하였다.
아크릴화 전에, 폴리에스테르를 디클로로메탄에 용해시키고, 헥산에 재침전시켜 정제하였다. 이에 따라 형성된 PLGA 또는 PLA는 디-알콜로 말단 종결되었고, 폴리에스테르의 양 말단에 아크릴레이트 단위의 부착을 허용한다. 정제 후, 폴리에스테르를 DCM에 재용해시키고, 3× (-OH) 몰 당량의 TEA 및 아크릴로일 클로라이드와 반응시킨 다음, 상술한 바와 같이 정제하였다.
관행적으로 합성한 물질에 대해, 조성물은 다음 예에서와 같이 명명되었다: "PLGA(1:1, 10,000Da)-DA". 디알콜 말단-종결된 폴리에스테르는 후속 디아크릴화 폴리에스테르가 두 사슬을 함께 접합시킬 수 있기 때문에, 분자의 추가적인 소수성뿐 아니라 가교도 허용한다.
메타크릴화 :
메타크릴화 과정은, 반응 동안 메타크릴로일 클로라이드가 아크릴로일 클로라이드 대신 사용되는 것을 제외하고, 상기 아크릴화에 대해 기술된 것과 동일하다.
하이드로겔 형성:
성분 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 디아크릴레이트, PLGA 디아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 (EGDMA) 및 상업적으로 입수한 PEG 디아크릴레이트와 시판 단량체 및 가교제를 포함한 기타 첨가제를 DMSO (무수) 용매 중에서 10% 내지 30% w/v 고체/DMSO의 총 농도로 배합하였다. AIBN을 사용 전에 메탄올에서 재결정하고, 다른 성분들은 입수한 그대로, 또는 생성된 자체로 사용하였다. AIBN을 ~0.35% w/w 고체의 농도로 DMSO에 첨가하고, 용액을 불활성 기체로 잠시 스파징하여 용존 산소를 제거하였다. 이어 용액을 65℃ 오븐에 밤새 놓아 두었다. T. H. Tran, et al., "Biodegradable Elastic Hydrogels for Tissue Expander Application," Handbook of Biodegradable Polymers, (2011) 9: p. 2.
용액은 라디칼 가교 반응을 거쳐 삼차원 하이드로겔 네트워크를 형성하였다. 이는 오븐에서 제거 시 용액이 가교로 인해 고화된 것으로서 육안으로 확인된다. 생성된 하이드로겔을 에탄올 및 에틸 아세테이트의 교대 용액에 침지시켜 반응하지 않은 잔사 및 DMSO를 1 내지 2주에 걸쳐 제거하였다. 이어서 하이드로겔을 진공 오븐에서 24시간 이상 건조시켰다.
하이드로겔의 성공적인 합성을 FTIR에 의해 추가로 확인하였다. 삼블록 형성 시, PEG 전구체의 스펙트럼에 추가적인 피크가 1750 cm-1 부근에서 나타났으며, 이는 에스테르 카보닐 결합 (C=O)의 형성에 따른 것이다. 아크릴화 후, =C-H 벤딩에 의한 상대적으로 약한 피크가 ~650 cm-1 에서 관찰되었다. 하이드로겔 형성 시, 이 피크는 사라지는데, 반응의 일부로서 알켄 결합을 소비하는 라디칼 연쇄 중합을 가리킨다.
DSC에 의해 추가 입증된다. PEG 전구체는 전형적으로 50 내지 60℃의 범위에서 용융 흡열을 나타내는데, 생성된 삼블록은 블록 공중합에 의해 원래의 PEG 블록보다 약간 낮은 용융 흡열을 나타낸다. 가교 후, 100℃ (최대 시험 온도) 아래에서 용융 흡열은 관찰되지 않았으며, 이는 열경화성이고 승온시에 용융되지 않는 가교 중합체의 성공적인 형성을 제시한다. 이후에 나열되는 실시예들은 이 방법에 의해 형성된 하이드로겔이다. 도 4는 이러한 가교 반응의 개략적인 예를 나타낸다.
하이드로겔의 시험관내 분석
기계적 특성:
형성된 하이드로겔의 원통형 부분을 절단하고 그의 단면적을 측정하였다. 이어 이 하이드로겔 부분들을 기계적 시험 장치 (Texture Technologies Corp. (일리노이 앨곤퀸 소재) 제품인 TA.XTPlus 텍스춰 분석기)에 탑재하고, ½ 인치 반경 다크론 팁 (Dacron tip)으로 0.5 mm/초의 크로스헤드 속도로 20% 변형될 때까지 압축하고, 팁을 빼기 전에 60초 동안 유지하였다. 2% 변형에 대한 응력-변형 곡선의 기울기를 "탄성률"로서 측정하였다. 60초 유지 후 20% 변형 시 압축력을 20% 변형 시 초기 압축력으로 나누고 백분율로 변환하여 "응력 완화"를 산출하였다.
분해된 하이드로겔의 분해 후 기계적 강도는 ¼ 인치 스틸볼을 사용하여 0.5 mm/초의 크로스헤드 속도로 샘플을 압축하여 결정하였다. 하이드로겔을 파괴하는 힘을 하이드로겔의 높이로 나누어 "기계적 강도"를 N/mm로 구하였다. 숫자가 클수록 분해 후 하이드로겔이 강한 것이다.
팽윤 속도:
팽윤 겔의 중량 (Ws)을 건조 겔의 중량 (Wd)으로 나눈 값인 "팽윤비"를 측정하여 팽윤 연구를 행하였다. 샘플 하이드로겔을 포스페이트 완충 염수에 넣고, KIMWIPE® 페이퍼로 과잉 물을 제거한 후 예정 시점에 물에서의 팽윤에 의한 중량 증가를 측정하였다.
팽윤압 :
하이드로겔의 팽윤압은 특별히 개조된 스테이지를 갖춘 기계적 시험 텍스처 분석기에 원통형 샘플을 위치시켜 측정하였다. 표준 텍스처 분석기의 베이스를 37℃ 핫 플레이트로 대체하여 측정 동안 인큐베이션되도록 하였다. 22 ml의 신틸레이션 바이알 (scintillation vial)을 베이스 상에 두고, 건조 하이드로겔을 이 바이알에 도입하였다. 텍스처 분석기 팁 (1/2 인치 다크론)을 하이드로겔에 접촉할 때까지 하강시켰다. 0.154 M의 염산 (HCl) 10 ml를 바이알에 첨가하는 동안 팁을 이 위치에서 가만히 놓아 두고, 하이드로겔이 팽윤되는 동안 팁을 24시간 동안 제자리에 유지하였다. 팽윤 특성에 미치는 영향을 최소화하면서 PLGA 분해를 촉진할 수 있도록 HCl을 체액과 동일한 이온 농도로 사용하였다. 이 시간 동안 하이드로겔이 발휘하는 최대 힘을 기록하고 (24시간 전에 발생되는 모든 샘플에 대해), 팽윤된 하이드로겔의 접촉 면적으로 나누었다. 이는 하이드로겔이 자체적으로 팽윤력에 의해 생성될 수 있는 최대 가능한 힘을 제시한다.
실시예 1-19:
표 2는 하이드로겔 실시예 1 내지 16의 조성을 나열한다. 제제는 DMSO 중 %w/v로 표시된 성분들을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, PEG-DA는 700 Da의 분자량을 가지며, 반응은 0.35% (w/w 고형분) A1BN으로 개시된다.
하이드로겔 실시예 1 내지 16의 제제
실시예 제제 (DMSO 중 % w/v)
1 10% TB01DA
2 7.5% TB01DA; 2.5% PEGDA
3 5% TB01DA; 5% PEGDA
4 2.5% TB01DA; 7.5% PEGDA
5 7.5% TB02DA; 2.5% PEGDA
6 5% TB02DA; 5% PEGDA
7 2.5% TB02DA; 7.5% PEGDA
8 5% TB05DA; 5% PEGDA; 0.01% 아크릴산
9 10% TB02DA; 5% PEGDA
10 10% TB04DA; 5% PEGDA
11 7.5% TB04DA; 7.5% PEGDA
12 10% TB04DA; 5% PEGDA; 0.45% 아크릴산
13 7.5% TB05DA; 7.5% PEGDA; 0.15% 아크릴산
14 7.5% TB02DA; 7.5% PEGDA; 0.15% 메틸렌 비스아크릴아미드; 0.3% 아크릴산
15 10% TB06DA; 5% PEGDA; 0.01% 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트
16 7.5% TB01DA; 7.5% PEGDA; 0.15% PLGADA
실시예 1-16을 상술한 바와 같이 분석하고, 그의 특성들을 표 3에 나타내었다. 열은 다음과 같은 값을 나타낸다:
(1) "초기 팽윤"은 인큐베이션 첫 24시간 후 팽윤비이다.
(2) "최대 팽윤"은 전체 실험 과정 (전형적으로 60일)에 걸쳐 얻은 가장 높은 팽윤비이다.
(3) "최대 시간"은 최대 팽윤에 도달하는데 걸린 시간 (일)이다.
(4) 건조 하이드로겔의 "탄성" 및 "응력 완화"는 그의 새형태를 취하는 능력을 가리킨다.
(5) "팽윤압"은 mm Hg이고, 전술한 바와 같이 시험된다.
(6) "후 상태"는 괄호 안에 기재된 N/mm의 파괴 강도를 가지는 하이드로겔 형태를 기술한다. "ND"는 샘플에 대해 이 범주에서 데이터가 이용가능하지 않음을 나타낸다.
하이드로겔 실시예 1-16의 특성
실시예 초기 팽윤 최대 팽윤 최대 시간 (일) 탄성 (kPa)/
응력 완화(%)		 팽윤압
(mmHg)		 후 상태
(N/mm)
1 5 60 6 5.2/95 700 액체
2 8 138 5 2.6/92 471 액체
3 8 130 14 2.0/94 450 액체
4 11 248 9 2.6/95 411 액체
5 11 81 13 2.0/96 419 액체
6 12 65 24 3.0/95 433 액체
7 12 88 35 2.3/93 491 액체
8 4 11 16 ND/ND 87 액체
9 4 8 16 2.3/94 >1,000 고체 (0.05)
10 7 11 8 1.04 / 89 ND 고체 (ND)
11 6 9 57 1.5/90 ND 고체 (0.04)
12 7 13 16 0.68 / 80 728 액체
13 2 6 31 0.8/32 ND 고체 (0.11)
14 4 5 35 0.3 / 47 ND 고체 (0.49)
15 4 8 17 2.0/95 1,614 고체 (0.05)
16 1.9 2.1 17 3.1/8.8 ND 고체 (0.33)
이러한 일련의 시험은 일부 공통의 결과를 나타낸다. 일반적으로, 이러한 방법 및 물질을 사용하여 제조된 하이드로겔은 일반적인 날카로운 수술 도구를 사용하여 새형태를 취할 수 있는 능력을 가진다. 또한, 이들 하이드로겔은 조직을 확장하기에 충분한 압력을 가지고 있다. 이전 연구자들은 25 내지 235 mmHg의 범위에서 필요한 압력을 제안하였다. S. J. Berge et al., "Tissue expansion using osmotically active hydrogel systems for direct closure of donor defect of radial forearm flap," Plast. Reconstr. Surg. (2001) 108(1): pp. 1-5, discussion pp. 6-7; K. G. Wiese, "Tissue expander inflating due to osmotic driving forces of a shaped body of hydrogel and an aqueous solution," 미국 특허 제5,496,368호; 및 H. S. Z. Min and P. Svedman, "On expander pressure and skin blood flow during tissue expansion in pig," Annals of Plastic Surgery (1988) 21(2): p. 6. 본 발명의 하이드로겔의 확장은 압력 대신 시간에 의해 제어되기 때문에, 상기 범위 내에서 얻을 수 있는 최대 압력을 갖는 것은 문제가 되지 않는다. 최대 압력을 측정하는데 관점은 하이드로겔이 확장된 피부에 충분한 압력을 가지도록 보장하는 것이다. 확장이 완료되면, 레시피 조절이 팽윤제의 팽윤 프로파일과 재료의 강도에 가장 극적인 영향을 준다. 이러한 정보로 실시예 17 내지 19에서 개선된 기구 재료를 제조하게 되었다.
실시예 17
본 하이드로겔은 DMSO 중의 10% TB05-DA, 5% PEGDA, 및 0.75% RG503-DA (w/v) 용액을 반응시켜 제조하였다.
실시예 18
본 하이드로겔은 DMSO 중의 10% TB05-DA, 5% PEGDA, 0.75% RG503-DA (w/v), 및 0.15% 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 용액을 반응시켜 제조하였다.
실시예 19
본 하이드로겔은 DMSO 중의 10% TB05-DA, 5% PEGDA, 및 1.5% RG503-DA (w/v) 용액을 반응시켜 제조하였다.
실시예 17 내지 19의 분석은 이들 하이드로겔을 제조하고 54℃에서 16시간 주기동안 에틸렌 옥사이드를 통해 살균한 후 그의 팽윤 프로파일에 중점을 두었다. ETO에 의한 살균은 확장 속도를 증가시키는데, 이는 아마도 PLGA 사슬의 일부 손상때문인 것으로 생각된다. 이것은 일반적으로 ETO가 최소 유해 살균 방법 중 하나로 인식되고 있음에도 불구하고 그렇다. S. E. Moioli, et al., "Sustained release of TGFbeta3 from PLGA microspheres and its effect on early osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells," Tissue Engineering (2006) 12(3): pp. 537-546. PLGA의 추가는 확장을 합리적인 속도로 다시 느려지게 한다.
도 5는 놀라운 결과를 강조하기 위한 두 실시예의 확장 프로파일을 나타낸다. 수용성 삼블록의 사용은 매우 급속한 팽창 및 용해 전 내장 지연 시간을 가지는 하이드로겔을 생성한다 (표시된 비율의 333-1500-333 PLGA-PEG-PLGA-디아크릴레이트 및 PEG-디아크릴레이트 (700 Da)로부터 합성된 하이드로겔에 대한 도 5A 참조). 세로축의 스케일은 100 팽윤비이다. 이러한 결과는 전적으로 수용성 성분으로 이루어지는 하이드로겔은, 전체 기간 동안 확장을 위해 극심한 스트레스하에 있기 때문이다. 분해 시, 사슬은 자유로이 되어 급속히 확장된다. 일반적으로, 이러한 속성은 신속하고 비교적 큰 확장이 요구되는 상황에 아주 적합하다. 그러나, 조직 확장 적용을 위해, 이것이 반드시 바람직하다고 만은 할 수 없다.
비수용성 삼블록 공중합체 (예를 들어, PLGA 블록 크기가 PEG 블록 크기보다 실질적으로 더 큰 PLGA-PEG-PLGA)는 낮은 초기 팽윤뿐만 아니라 거의 0차에 가까운 팽윤을 가지는 확장제를 생성한다. 이는 분해에 따라 소수성 PLGA 성분을 제거함으로써 전체 확장제의 친수성이 적당히 증가하기 때문이다. 이러한 특성은 종래 주사-식염수 확장제의 단계식 확장 대신 연속 확장을 허용하기 때문에 조직 확장제 응용에 유용하다. 연속 확장은 압력이 거의 일정한 수준으로 유지되기 때문에 조직을 덜 손상시킨다.
생체내 시험: 래트 모델
본 발명의 하이드로겔을 생체내 환경에서 시험하였다. 모든 동물 실험은 인디애나 대학 의과대학 (IUMed)의 실험 동물 자원 센터 (LARC)에서 이 대학의 실험동물 운용위원회 (lACUC)에 따라 수행하였다. 모든 절차는 동물과 절차에 적절한 마취하에 수행되었다.
전술한 시험관내 결과에 기초해 실시예 20 내지 24를 제조하고, 동물 연구에 사용하였다. 다음 제조를 위해, DMSO 중 마크로머 약 20 내지 25 %w/v의 농도가 고정되었다. 이와 같이, 제제는 구성성분들의 %w/v로 기재되었다.
실시예 20
본 하이드로겔은 70.2% TB05-DA, 3.5% RG503 Ac, 및 26.3% PEGDA (% w/w) 성분을 함유하는 (~20% w/v 고체) DMSO 용액을 반응시켜 제조하였다.
실시예 21
본 하이드로겔은 45.1% TB05-DA, 6.4% RG503 Ac, 48.4% PEGDA, 및 0.1% EGDiMAC (% w/w) 성분을 함유하는 (~20% w/v 고체) DMSO 용액을 반응시켜 제조하였다.
실시예 22
본 하이드로겔은 60.5% TB05-DA, 9.1% RG503 Ac, 30.3% PEGDA, 및 0.1% EGDiMAC (% w/w) 성분을 함유하는 (~20% w/v 고체) DMSO 용액을 반응시켜 제조하였다.
실시예 23
본 하이드로겔은 63.2% TB05-DA, 4.8% RG503DA, 31.6% PEGDA, 및 0.5% EGDiMAC (% w/w) 성분을 함유하는 (~20% w/v 고체) DMSO 용액을 반응시켜 제조하였다.
실시예 24
본 하이드로겔은 하이드로겔을 PVP 수용액에 잠깐 담갔다가 건조시킴으로써 PVP (55 kDa)로 코팅하는 것을 제외하고, 실시예 17과 방식이 동일하다.
동물 연구를 위한 모든 하이드로겔은 ETO로 살균하고 동물 모델에 사용하기 전에 무균적으로 취급하였다. 파일럿 동물 연구를 래트에 대해 수행하였다. 간단히 설명하면, 래트 두개골 위 조직 단편을 걷어내고, 이식물을 조직 아래에 매립한 후, 상처를 바늘로 재봉합하였다. 이어 래트를 삼차원 표면 스캐닝 FaroArm® 레이저 장치로 스캔하여 확장 영역과 부피를 주 3회 정확히 계산하였다. 래트에서 조직 반응의 모든 징후도 또한 관찰하였다. 초기 18 래트 파일럿 연구를 6 프로토타입에 대해 수행하였으며, 괴사나 열개 등 어떤 조직 반응도 관찰되지 않았다. 래트 한마리가 케이지 상단에 머리를 문지름으로써 가벼운 궤양을 나타냈으나 케이지 바닥에 음식을 놓았더니 치유되었다. 확장 6주 후, 래트를 희생시키고 조직학을 수확한 조직 절편에서 수행하였다. 표 5는 파일럿 연구에서 초기 확장 결과를 나타낸다. 다수의 하이드로겔이 성공적으로 확장되었으나, 불충분한 소수성 함량 및 가교로 인해 제거 시 바스러졌다.
실시예 19 내지 24에 대한 래트 파일럿 연구의 확장 결과
실시예 조직 (%)1 최종 상태
19 17/34/43 부서짐/조각
20 23/65/56 부서짐/조각
21 41/58/64 부서짐/조각
22 26/72/97 부서짐/조각
23 24/53/54 부서짐/조각
24 26/46/74 부서짐/조각
1 각각 2일, 2주 및 6주 째 조직의 표면적 증가 (%)
상기 래트 파일럿 연구는 팽윤 속도와 고밀도 영구 가교가 적절히 조합을 이룬 하이드로겔이 개선된 제거성을 가짐을 보여준다. 이는 완전 팽윤 후 강도가 더 높아진 것에 의할 수 있다. 이 정보에 기초해, 5개의 하이드로겔을 추가 제조하고, 각 확장제 당 6 마리의 래트에서 시험하였다. 세 마리의 래트를 4주 후에 희생시키고, 나머지 세 마리는 6주 후에 희생시켰다. 대조군으로서, 상업적으로 입수한 OSMED® 확장제 3개를 이식하고, 동일한 방식으로 시험하였다. 실시예 25 내지 29의 조성은 표 6에 기재된 바와 같다.
하이드로겔 실시예 25-29 및 OSMED® 대조군의 조성
실시예

 성분 (%, w/w)
PLGA-PEG-PLGA
(mw-mw-mw)
삼블록
디아크릴레이트		 PLGA-아크릴레이트
(20k Da)		 PEG
디아크릴레이트
(600 Da)
(PEGDA)		 에틸렌 글리콜
디메타크릴
레이트 (EGDMA)
PEGDA +
EGDMA
25 (7.5k-1k-7.5k) 58.0% 8.7% 29.0% 4.3% 33.3%
26 (7.5k-1k-7.5k) 70.0% 0% 26.2% 3.8% 30.0%
27 (5k-1k-5k) 78.6% 11.1% 4.9% 5.4% 10.3%
28 (5k-1k-5k) 40.0% 17.2% 42.8% 0.1% 42.9%
29 (5k-1k-5k) 39.3% 5.6% 42.1% 12.9% 55.0%
OSMED®
(대조군)		 외부 실리콘 러버쉘을 가지는 메틸메타크릴레이트 및 N-비닐피롤리돈 공중합체
파로 암 (Faro arm) 스캐너로 해당 영역을 분석하여 확장제 의한 부피비 변화 (부피(t)/부피(i))를 측정하였다. 표 7은 ~3-4일 (초기 파열) 및 ~13-19일 (지연 상)에 얻은 부피 팽창을 나타낸다. 하루에 다루어지는 동물 수의 제한으로, 시간 스케줄은 정확히 일치하지 않지만, 서로 매우 근접한다.
선택 실시예 및 OSMED® 대조군의 초기 및 지연 확장 부피
실시예 초기 확장비 (일) 지연 확장비 (일)
21 (N=6) 2.1±1.4 (4.5일) 1.9±1.1 (14.0일)
28 (N=6) 1.2±0.6 (3.0일) 1.9±1.5 (13.0일)
29 (N=6) 0.4±0.5 (3.2일) 0.7±0.8 (13.2일)
OSMED® 대조군 (N=3) 3.6±1.1 (2.0일) 2.6±0.4 (19.0일)
확장제 주변 조직을 통계 분석에 의해 조직학적으로 조사하였다. 수포, 만성 염증 또는 급성 염증에 대한 집단 간 유의적인 차이가 있는지를 결정하기 위해 카이 자승 검정을 수행하였다. 섬유성 피막, 혈관분포 또는 거품 세포 점수에 대한 집단 간 유의적인 차이가 있는지를 결정하기 위해 순서가 지정된 범주형 반응에 대한 만텔-헨젤 (Mantel-Haenszel) 검증을 수행하였다.
결과는 수포 (p=0.17), 섬유성 피막 (p=0.30), 만성 염증 (p=0.30), 거품 세포 (p=0.06) 또는 급성 염증 (p=1.00) 그룹간에 통계적으로 유의차가 없다고 나타났다. 실시예 29는 대부분의 다른 그룹보다 훨씬 높은 혈관분포 점수를 나타내었다. 전체 조직학적 점수를 표 8에 나타내었다. 서행 확장에 따른 초기 확장 감소 측면에서 최고의 수행자는 실시예 29이다. 이 확장제는 또한 삽입 및 제거의 용이성 측면에서 우수한 임상적 거동을 나타내고 다른 확장제 프로토타입보다 현저히 덜 바스러졌다. 표 6의 마지막 열에 명시된 바와 같이, 실시예 29가 비분해성 가교제의 총 농도가 가장 높았다 (55.0%의 PEGDA+EGDMA). 즉, 실시예 29가 개 연구를 위한 합당한 후보로서 확인되었다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
생체내 시험: 개 모델
본 초기 연구를 위해, 두 마리 비글견의 양측 상악골 및 하악골의 양쪽 어금니를 발치하고, 인간에서의 자연적인 골 흡수 과정을 모델화하기 위해 융기 부분을 갈았다. 3개월 치유 후, 개에게 실시예 29 확장제 및 2 OSMED®gmbh 대조 확장제를 외과적으로 좌측 또는 우측 턱 상악골 및 하악골 부분에 위치시켰다. 매립 시 외과의가 실시예 29 확장제의 형태를 수정하였다. OSMED® 형 400-1070 확장제를 뼈에 부착된 나사를 이용해 제조업체의 지시에 따라 삽입하였다
확장제를 4주 동안, 또는 조직 확장제 자기 제거의 이차 목표지점 ("튀어 나옴(popping out)") 까지 점막 조직에서 확장하도록 하였다. 예정 시점에 치과용 인상 및 모형을 확장 조직에 대해 만들고, 확장 분석에 있어서의 차후 사용을 위해 제거하였다. 4주 기간 후에, 확장된 점막의 생검을 취하고, 점막을 치유되도록 개 희생없이 재봉합하였다.
OSMED® 대조 확장제는 매립 12일 이내에 점막에서 자기 제거되었다. 이는 직접 점막을 통한 축출을 통해 일어났다. 실시예 29 하이드로겔 중 하나가 또한 매립 19일 후에 매우 유사한 패턴으로 축출되었다. 각 경우, 축출은 봉합 지점에서가 아닌 조직을 통해 직접 발생하였는데, 이는 치유 봉합 시간이 이들 확장제가 점막을 통해 소실되기에 이르는 메카니즘/문제가 아니었음을 제시한다. 본 연구 끝에 남은 다섯 확장제 프로토타입 중 단 2개 만이 한마리 개의 상악골에서 발견되고 회수되었다. 나머지 3개는 분해되어 회수할 수 없었다. 제거될 수 있는 확장제는 모두 파열된 것으로 관찰되었지만 겸자 및 통상적인 수술 도구를 사용하여 관례적인 외과적 제거를 허용하도록 충분히 큰 조각으로 남아 있었다.
개 연구의 초기 결과는 놀랄만하다. 점막 조직의 확장은 분명히 실시예 29 디자인에 대해 실질적으로 변경된 하이드로겔을 필요로 한다. 이는 하이드로겔 특성과 생체내 결과 사이의 관계에 대한 이해를 추가로 요한다. 확장제의 축출은 조직이 견딜 수 있는 것보다 더 높은 팽윤압을 나타내고, 확장제 파열은 확장된 하이드로겔의 약한/부서지기 쉬운 특성을 가리킨다.
확장제의 시각화 및 추적을 돕기 위해, 형광 플루오레세인 디아크릴레이트 염료를 하이드로겔 구조에 도입하였다. 따라서, 일련의 새로운 확장제 프로토타입을 합성하였다. 생성된 80개 이상의 새로운 프로토타입 중에서, 두 플루오레세인- 표시 버전 (실시예 30 및 실시예 31)을 개 연구에 대한 시험관내 특성을 기준으로 선정하였다. 또한, 실시예 32를 유사한 확장성을 가지고 있지만 실질적으로 개선된 최종 강도를 가지는 프로토타입으로 선정하였다 (표 참조).
Figure pct00005
*(PLG1: RG503DA; PLG2: PLGA-디아크릴레이트 (8.7 kDa); PL2: PLA-디아크릴레이트 (8.7 kDa))
하이드로겔의 시험관내 특성을 변경하는 것 외에, 확장제의 초기 형태를 실질적으로 "반달" 모양으로 조정하였다. 이것은 확장제의 모서리나 날카로운 부분에 조직을 노출시키지 않고 확장할 수 있는 그의 수용력에 근거해 임상적으로 유리하다. 또한, 원통형 확장제의 반달 단면은 이식에 도움이 되도록 종단에 만곡점을 갖는다. 도 6에 도시된 바와 같이, 이것은 반원통형 몰드에서 반응을 수행함으로써 달성되었다.
6개의 실시예 30 확장제를 우측 상악골 및 하악골 지점에 두고, 6개의 실시예 31을 좌측 상악골 및 하악골 지점에 두었다. 확장제는 이미 반원통형이기 때문에, 매립 시 확장제의 형태 수정은 삽입 하이드로겔의 길이 조절에 한정되었다. 확장제를 약 6주 동안 점막 조직에서 확장되도록 하였다. 결과는 4개의 실시예 30 확장제가 해부 일 (이식후 44일)에 축출되었으나, 실시예 31의 확장제는 모두 이식 부위에 온전히 남아 있는 것으로 나타났다. 데이터는 분명히 실시예 31 확장제의 성능이 실시예 30 확장제의 것 보다 좋다는 것을 입증한다. 또한, 실시예 31 확장제는 확장 6주 후에 임상적으로 유용한 조직편을 생성하는 것으로 관찰되었으며, 심지어 개에서 회수한 후에도 온전히 남아 있었다.
삽입된 확장제의 생체내 확장을 삼차원 스캐닝 파로-암 장치를 사용하여 측정하였다. 도 7은 실시예 31의 확장 동태를 나타낸다. 확장 영역 부피의 증가는 새로운 조직의 형성과 일치한다. 도 7의 동적 데이터는 확장이 약 4 내지 6주에 최고에 도달했음을 나타낸다.
동물 연구에서 확인된 조직학 및 임상 표기는 본 발명의 신규한 하이드로겔 확장제 물질이 고도로 생체적합성이고 비독성임을 나타내었으며, 실시예 32를 생체적합성 시험에 의해 추가로 조사하였다. 이러한 하이드로겔은 실시예 31의 것과 화학적으로 유사하지만, 임상 물질에 포함시키기 위한 것이 아닌 추적 용도로만 의도된 플루오레세인 디아크릴레이트를 함유하지 않기 때문에 선택되었다. 실시예 32의 세포독성 및 생체적합성 시험은 Toxikon Corporation (매사츄세츠 베드포드)에서 수행하였다. 수행된 시험/규정 번호는 다음을 포함하였다: L929-MEM 용출/ISO10993-5, 피내 주사/ISO10993-10, 전신 주사/ISO10993-11, 토끼 발열물질 시험/ISO10993-11, 근이식 7-일/USP 34, NF-29, 역돌연변이 시험/ISO10993-3, 및 광흑화에 의한 입상 물질/USP 34, NF-29. 시험 결과는 무 세포독성, 무 피내독성, 무 전신독성, 발열성 반응 무징후, 유의적인 생물학적 반응 없음, 음성 대조군과 동일한 콜로니 및 평균 18.9 입자/ml (> 10 ㎛) 및 3.7 입자/ml (> 25 ㎛)를 나타낸다. 종합적으로, 이들 시험은 최소한의 생물학적 독성을 가지면서 내성이 매우 좋은 물질임을 제시한다. 따라서, 이러한 물질은 생체적합성이 높은 것으로 간주된다.
생체내 개 모델에서 일부 실시예의 성공에도 불구하고, 특정 상황에서는 실패가 여전히 발생하였다. 이에 따라, 실시예 33을 생체내 개 시험을 위해 제조하였다.
실시예 33
본 하이드로겔은 DMSO 중 27%의 총 w/v 고체 농도로 (%w/w) 37.6% PLGA-PEG-PLGA, 37.6% PEGDA (600), 11.6% 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 및 13.2% PLA-디아크릴레이트 (8.7kDa)를 함유하도록 전술한 바와 같이 합성하였다. 본 실시예에 대한 최초 제1 일 팽윤은 171%이었으며, 최종 팽윤은 242%이었다.
실시예 32 및 33을 전술한 바와 같이 개의 턱뼈 모델에서 시험하였다. 시험한 4개의 확장제 중, 실시예 32는 해부 시 2개가 발견되지 않았으며, 2개는 부서진 조각으로 제거되었다. 실시예 33은 2개가 하나의 조각으로 제거되었고, 2개는 부서진 조각으로 제거되어, 실시예 32 보다 개선된 것으로 나타났다.
물질이 규제 관점에서 바람직하지 않은 플루오레세인 디아크릴레이트의 첨가없이 실시예 30 및 31의 필요한 시험관내 특성을 충족하는지를 검증하기 위해 실시예 34-39를 제조하였다. 이 작업을 위해, DMSO 중 용매 % w/v를 표 10에 나타낸 바와 같이 변화시켰다.
하이드로겔 실시예 34-39의 조성
성분 (% w/w) 　
실시예 삼블록
디아크릴
레이트		 폴리에스테르
디아크릴
레이트		 PEG
디아크릴레이트
(600 Da)		 에틸렌
글리콜
디메타크릴
레이트		 라우릴
메타크릴
레이트		 고체
(%w/v)
34 41.4% TB11DA 4.7% PLG-DMA 41.4% 12.4% 0.0% 24%
35 38.5% TB11DA 5.1% PL-DA 38.5% 11.5% 6.4% 25%
36 51.9% TB10DA 5.2% PL-DA 26.0% 10.40% 6.5% 22%
37 48.2% TB10DA 14.5% PLG-DMA 24.1% 7.20% 6.0% 24%
38 56.3% TB10DA 5.6% PL-DA 28.2% 9.90% 0.0% 21%
39 51.9% TB10DA 15.6% PLG-DMA 26.0% 6.50% 0.0% 22%
표 10의 두문자어 조성: PLG-DMA: PLGA-DMA (1:1, 9000Da); PL-DA: P(DL)La-DA (70,000)
실시예 34-39를 전술한 바와 같이 시험관내에서 분석하고, 얻은 특성을 표 11에 나타내었다.
실시예 34-39의 시험관내 특성
실시예 초기 팽윤
(1일) 		완전 팽윤
(42-60일) 		최종 강도
(N/mm)
34 272% 310% 2.50
35 226% 277% 2.68
36 128% 230% 2.48
37 135% 256% 1.41
38 137% 223% 1.76
39 145% 346% 0.45
PLGA-PEG-PLGA의 삼블록 대신 PLA-PEG-PLA의 삼블록을 사용한 것을 제외하고 실시예 31의 것과 조성이 유사한 실시예 34는 바람직하지 않은 초기 팽창이 있었다. 마찬가지로, 소수성화제인 라우릴 메타크릴레이트가 첨가된 유사한 실시예 35도 바람직하지 않은 초기 팽창이 있었다. 더 고도의 소수성 PLA 사슬 및 라우릴 메타크릴레이트의 첨가는 논리적으로 더 낮은 초기 팽윤을 야기하기 때문에, 상기와 같은 결과는 프로토타입 확장제의 바람직한 조성이 불명확함을 보여준다. PLA-PEG-PLA를 포함하는 조성물은 불투명하고 혼탁한 것으로 관찰되었으며, 이는 매트릭스 내에서의 위상 전이를 나타낸다. 이러한 결과는 확장제를 의료용으로 사용하기 위해, PLGA-PEG-PLGA 중합체가 바람직하다는 것을 제시한다. 실시예 36 내지 39는 PLGA-PEG-PLGA (TB 10)를 라우릴 메타크릴레이트와 함께, 또는 그 없이 사용하여 시험관내 특성이 우수한 확장제를 얻을 수 있음을 나타낸다.
실시예 40은 하이드로겔 성질의 분명치 않은 속성을 추가로 입증한다. 이것은 PEG (600Da) 디아크릴레이트가 아닌 PEG (256Da) 디아크릴레이트와 약간 더 많은 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트를 제외하고, 실시예 38과 유사하다.
실시예 40
본 하이드로겔은 55.6% TB11-DA, 5.6% P(DL)La-DA (70,000), 27.8% PEG-DA (256Da), 및 11.1% 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 (21% w/v 고체)를 사용하여 전술한 바와 같이 합성하였다.
특히, 실시예 40은 텍스처가 초크와 비슷한 단단한 결정질인 것으로 관찰되었다. 성분에 약간의 변화에도 불구하고, 이 프로토타입은 그의 부서지기 쉬운 성질로 인해서 절단이나 변경이 불가능하였다. 마찬가지로, 실시예 41은 너무 느린 가교와 연관된 문제점을 보여준다. 이 하이드로겔은 20% w/v TB11DA를 직접 반응시켜 합성한다. 관찰된 겔화는 일관성이 없고, 물질 대부분이 실질적으로 액체로 남아있기 때문에, 부적절한 양의 고체가 얻어졌다.
본원 명세서에 기재된 신규한 하이드로겔의 특징은 그의 기계적 성질 및 팽윤 성질이 다양한 성분들의 복잡한 상호 작용에 의해 결정된다는 것이다. 주로 가교제 양이 상대적으로 낮은 단량체의 혼합물인 전형적인 하이드로겔과 달리, 본 발명의 하이드로겔은 실질적으로 가교제 성분으로 구성된다. 이러한 새로운 하이드로겔의 가교 밀도는 멀티-비닐 성분 대 단량체 단위의 몰비에 의해 제어되는 것이 아니라, 그 보다는 멀티-비닐 단위의 분자량에 의해 제어된다. 이 때문에, 통상적인 가교 밀도 (즉, 가교제 몰/단량체 몰)의 산출 방법은 이들 하이드로겔의 가교를 설명하기에 적합하지 않다. 대신에, 가교 밀도는 마크로머의 사슬 길이에 대한 비닐 단위의 상대적인 수에 기초해 고려될 수 있다. 몰 단위로, TB05-DA는 중합체 사슬 ~11 kDa 당 2개의 비닐 활성 단위를 함유하며, 이는 0.18 VI/kDa (비닐 단위 수/마크로머 킬로달톤)에 해당한다. 표 12에 나타낸 바와 같이, 각각 다른 가교제는 그의 상대적인 VI/kDa로 평가될 수 있다.
선택된 실시예 마크로머에 대한 상대 VI/kDa
마크로머 VI/kDa 마크로머 VI/kDa
TB05-DA 0.18 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트 (600Da) 3.33
PLGA-DMA (1:1, 9000Da) 0.22 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 10.09
PL-DA: P(DL)La-DA (70,000) 0.03 PLGA-디아크릴레이트 (8.7kDa) 0.23
TB10-DA 0.25 TB09-DA 0.13
플루오레세인
디아크릴레이트		 4.54 TB01-DA 0.92
단량체는 가교 밀도에 기여하지 않는다는 것에 특히 주의하여야 한다. 실시예 하이드로겔의 성분의 질량% 함량에 그의 각 VI/kDa를 곱해 가교 밀도에 대한 각 마크로머의 상대 몰 기여도를 산출할 수 있다. 이들을 합산하여 실시예의 가교 밀도를 가교 수/㎎, 또는 가교 밀도로서 보통 지칭되는 "Q"로서 산출한다.
상대 가교 밀도가 표 13에서의 일련의 실시예에 대해 주어졌다. 가교 밀도는 팽윤 뿐만 아니라 기계적 성질을 제어하는데 중요하다. 가교 밀도가 너무 높은 경우, 물질은 부서지기 쉽고, 절단 또는 적절히 매립할 수 없다. 가교 밀도가 너무 낮으면, 생성된 물질은 너무 부드럽고 커다란 크기로 급속히 팽윤한다.
선택 실시예에 대한 초기 계산된 가교 밀도
실시예 계산 가교 밀도
(결합 수/mg) Q		 실시예 계산 가교 밀도
(결합 수/mg) Q
29 2.79 36 2.05
30 2.26 37 1.68
31 2.77 38 2.08
32 2.76 39 1.69
34 2.71 40 (너무 높은 가교) 3.39
35 2.51 41 (너무 낮은 가교) 0.18
가교 밀도 외에, 하이드로겔의 확장 특성은 다양한 성분들의 상대 소수성/친수성 기여에 의해 제어된다. 이는 복잡한 시스템이고 소수성/친수성은 상대적인 용어이지만, 일반적으로 보통 수용성이 아닌 폴리에스테르 사슬은 폴리(에틸렌 글리콜) 사슬 및 폴리아크릴레이트 백본보다 훨씬 더 소수성인 것으로 이해된다.
또한, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트가 가교에 더 큰 영향을 가지긴 해도, 라우릴 메타크릴레이트 및 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트와 같은 첨가제는 전반적인 소수성을 증가시킨다. 삼블록 공중합체의 경우, 소수성/친수성 기여는 그의 총 PLGA MW 대 그의 총 MW의 비로서 계산될 수 있다. 예를 들어, TB05-DA는 10,000 Da (PLGA)/11,000 Da (총) = 0.91의 소수성 기여를 가지는 것으로 계산될 수 있다.
순수 소수성 성분 (PLGA 디아크릴레이트 및 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트)은 소수성에 1×를 기여하는 것으로 간주될 수 있고, 친수성 단위 (PEG 디아크릴레이트)는 친수성에 1×를 기여하는 것으로 간주될 수 있다. 각 성분의 친수성 기여 (PEGDA = 0)에 확장제 내 % w/w 함량을 곱하여 확장제의 전체 소수성을 소수성 % 단위로 계산할 수 있다. 표 14는 선택 실시예의 초기 소수성을 나타낸다. 실시예 1은 실질적으로 적합하지 않은 초기 소수성을 가지는 확장제를 보여주기 위해 포함되었다.
선택 확장제에 대해 계산된 초기 소수성
실시예 소수성 함량 (%) 실시예 번호 소수성 함량 (%)
실시예 1 (너무 낮은 소수성) 31% 39 68%
36 68% 29 54%
37 70% 32 55%
38 65% 22 59%
가교 밀도 및 소수성/친수성 기여가 모두 하이드로겔의 팽윤을 정의하는데 역할을 한다는 것에 특히 주목해야 한다. 그러나, 가수분해 시, PEG 및 폴리아크릴산 같은 가수분해적으로 안정한 친수성 성분에 대해 PLGA/PLA 함량이 감소하면 물질의 전반적인 소수성을 감소시키고 가교를 일으켜 팽윤을 증가시키기 때문에, 상기의 양은 동적이다.
물질의 기계적 특성이 또한 조직 확장제에 중요하다. 이는 터널링 또는 이와 유사한 수술법에 의해 확장제 크기를 손질하여 조직 아래에 둘 수 있도록 해야 한다. 이러한 이유로 물질은 너무 단단해도 너무 부드러워도 안된다. 이식에 양호한 기계적 성질을 나타내는 일련의 프로토타입을 표 15에 나타내었다.
선택 실시예의 기계적 성질
실시예 탄성율 (kPa, 2% 변형) 응력 완화 (%)
25 2.1 23.1
29 9.5 51.6
30 3.0 36.4
31 5.5 51.2
32 9 55
32 6.6 48.9
33 8.5 51.2
36 10.6 27.0
37 3.5 28.2
38 2.6 27.8
39 3.7 28.9

Claims (48)

  1. 분자량 1,000 내지 50,000 Da의 삼블록 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 공중합체를 포함하고, 여기서 공중합체에 대한 ((총 PLGA의 분자량)/(총 공중합체의 분자량) × 100%)의 백분율 비는 >60%이고; x, y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 500의 정수인 것인, 에스테르-아크릴레이트 결합을 통해 화학적으로 가교화된 하이드로겔.
  2. 제1항에 있어서, 삼블록 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 공중합체의 분자량이 2,000 내지 40,000 Da인 것인, 하이드로겔.
  3. 제2항에 있어서, 삼블록 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 공중합체의 분자량이 5,000 내지 20,000 Da인 것인, 하이드로겔.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 공중합체에 대한 ((총 PLGA의 분자량)/(총 공중합체의 분자량) × 100%)의 백분율 비가 95 내지 75%인 것인, 하이드로겔.
  5. 제4항에 있어서, 공중합체에 대한 ((총 PLGA의 분자량)/(총 공중합체의 분자량) × 100%)의 백분율 비가 95 내지 85%인 것인, 하이드로겔.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 삼블록 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 공중합체가 하이드로겔의 1% 내지 80% (w/w)를 구성하는 것인, 하이드로겔.
  7. 제6항에 있어서, 삼블록 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 공중합체가 하이드로겔의 20% 내지 70% (w/w)를 구성하는 것인, 하이드로겔.
  8. 제7항에 있어서, 삼블록 (PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z 공중합체가 하이드로겔의 30% 내지 60% (w/w)를 구성하는 것인, 하이드로겔.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, (PLGA)x 공중합체 중 락타이드:글리콜라이드의 비가 약 50:50 내지 약 99:1의 범위인 것인, 하이드로겔.
  10. 제9항에 있어서, (PLGA)x 공중합체 중 락타이드:글리콜라이드의 비가 약 50:50인 것인, 하이드로겔.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, (PLGA)z 공중합체 중 락타이드:글리콜라이드의 비가 약 50:50 내지 약 99:1의 범위인 것인, 하이드로겔.
  12. 제11항에 있어서, (PLGA)z 공중합체 중 락타이드:글리콜라이드의 비가 약 50:50인 것인, 하이드로겔.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, (PLGA)x는 약 1000 내지 약 7000 Da이고, (PEG)y는 약 200 내지 약 2000 Da이며, (PLGA)Z는 약 1000 내지 약 7000 Da인 것인, 하이드로겔.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, (PLGA)x가 약 3000 내지 약 5500 Da인 것인, 하이드로겔.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, (PLGA)z가 약 3000 내지 약 5500 Da인 것인, 하이드로겔.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, (PEG)y가 약 500 내지 약 1500 Da인 것인, 하이드로겔.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, x=z인 것인, 하이드로겔.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 분자량 1,000 내지 200,000 Da의 (PLGA)- 또는 (PLA)- 디아크릴레이트를 추가로 포함하는 것인, 하이드로겔.
  19. 제18항에 있어서, (PLGA)- 또는 (PLA)-디아크릴레이트의 분자량이 2,500 내지 150,000 Da인 것인, 하이드로겔.
  20. 제19항에 있어서, (PLGA)- 또는 (PLA)-디아크릴레이트의 분자량이 5,000 내지 100,000 Da인 것인, 하이드로겔.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, (PLGA)- 또는 (PLA)-디아크릴레이트의 농도가 하이드로겔의 1% 내지 30% (w/w)인 것인, 하이드로겔.
  22. 제21항에 있어서, (PLGA)- 또는 (PLA)-디아크릴레이트의 농도가 하이드로겔의 2% 내지 25% (w/w)인 것인, 하이드로겔.
  23. 제22항에 있어서, (PLGA)- 또는 (PLA)-디아크릴레이트의 농도가 하이드로겔의 3% 내지 20% (w/w)인 것인, 하이드로겔.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, (PLGA)-디아크릴레이트 공중합체 중 락타이드:글리콜라이드의 비가 약 50:50 내지 약 99:1의 범위인 것인, 하이드로겔.
  25. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, (PLGA)-디아크릴레이트 공중합체 중 락타이드:글리콜라이드의 비가 약 50:50인 것인, 하이드로겔.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 분자량 100 내지 10,000 Da의 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트를 추가로 포함하는 것인, 하이드로겔.
  27. 제26항에 있어서, 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트의 분자량이 300 내지 5,000 Da인 것인, 하이드로겔.
  28. 제27항에 있어서, 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트의 분자량이 500 내지 1,000 Da인 것인, 하이드로겔.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트의 농도가 하이드로겔의 5% 내지 70% (w/w)인 것인, 하이드로겔.
  30. 제29항에 있어서, 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트의 농도가 하이드로겔의 10% 내지 60% (w/w)인 것인, 하이드로겔.
  31. 제30항에 있어서, 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트의 농도가 하이드로겔의 15% 내지 55% (w/w)인 것인, 하이드로겔.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 가교제로서 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트를 추가로 포함하는 것인, 하이드로겔.
  33. 제32항에 있어서, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트의 농도가 하이드로겔의 1% 내지 30% (w/w)인 것인, 하이드로겔.
  34. 제33항에 있어서, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트의 농도가 하이드로겔의 3% 내지 20% (w/w)인 것인, 하이드로겔.
  35. 제34항에 있어서, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트의 농도가 하이드로겔의 5% 내지 20% (w/w)인 것인, 하이드로겔.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 가교 밀도 (삼중결합 사슬/mg)가 0.1 내지 5.0인 것인, 하이드로겔.
  37. 제36항에 있어서, 가교 밀도가 0.5 내지 4.0인 것인, 하이드로겔.
  38. 제37항에 있어서, 가교 밀도가 1.0 내지 3.0인 것인, 하이드로겔.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 전체 소수성 (직접 수불용성 함량/수용성 함량)이 35% 내지 90%인 것인, 하이드로겔.
  40. 제39항에 있어서, 전체 소수성이 40% 내지 85%인 것인, 하이드로겔.
  41. 제40항에 있어서, 전체 소수성이 50% 내지 80%인 것인, 하이드로겔.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 성장 인자, 항생제, 통증 완화약, 혈액 응고 조절제 및 면역반응 조절제로부터 선택되는 하나 이상의 약물이 함침된 하이드로겔.
  43. 제42항에 있어서, 성장 인자가 골 형태형성 단백질, 상피 성장 인자, 형질전환 성장 인자, 간세포 성장 인자, 혈관내피 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 케라틴세포 성장 인자 또는 사이토카인 것인, 하이드로겔.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 항생제가 테트라사이클린, 베타-락타마제 억제제, 페니실린 또는 세팔로스포린인 것인, 하이드로겔.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 통증 완화약이 아미노아미드계 또는 아미노에스테르계 마취제, 비스테로이드성 항염증약, 또는 스테로이드성 항염증약인 것인, 하이드로겔.
  46. 제45항에 있어서, 통증 완화약이 리도카인 또는 벤조카인인 것인, 하이드로겔.
  47. 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 응고 조절제가 와파린, 헤파린 또는 트롬빈인 것인, 하이드로겔.
  48. 제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 면역반응 조절제가 에베롤리무스, 비스테로이드성 항염증약 또는 스테로이드성 항염증약인 것인, 하이드로겔.
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