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KR20170005875A - 1,3,4-티아디아졸 화합물 및 암의 치료에서의 그의 용도 - Google Patents

1,3,4-티아디아졸 화합물 및 암의 치료에서의 그의 용도 Download PDF

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KR20170005875A
KR20170005875A KR1020167036577A KR20167036577A KR20170005875A KR 20170005875 A KR20170005875 A KR 20170005875A KR 1020167036577 A KR1020167036577 A KR 1020167036577A KR 20167036577 A KR20167036577 A KR 20167036577A KR 20170005875 A KR20170005875 A KR 20170005875A
Authority
KR
South Korea
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acetamide
thiadiazol
methoxy
phenyl
amino
Prior art date
Application number
KR1020167036577A
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English (en)
Inventor
모리스 레이먼드 버쇼일 핀레이
추퀘메카 테니슨 에크우루
마크 데이빗 찰스
피오트르 안토니 라우보
조나단 제임스 고든 윈터
요아네스 빌헬무스 마리아 니싱크
Original Assignee
아스트라제네카 아베
캔써 리서치 테크놀로지 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베, 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 filed Critical 아스트라제네카 아베
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Abstract

본 명세서는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 명세서는 또한 암을 포함한 GLS1 매개 질환의 치료 또는 예방을 위한 이러한 화합물 및 그의 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서는 추가로 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 결정질 형태; 이러한 화합물 및 염을 포함하는 제약 조성물; 이러한 화합물 및 염을 포함하는 키트; 이러한 화합물 및 염의 제조 방법; 이러한 화합물 및 염의 제조에 유용한 중간체; 및 이러한 화합물 및 염을 사용하는, 암을 포함한 GLS1 키나제 매개 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00069

여기서 Q, R, R1 및 R2는 본원에 정의된 임의의 의미를 갖는다.

Description

1,3,4-티아디아졸 화합물 및 암의 치료에서의 그의 용도 {1,3,4-THIADIAZOLE COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATING CANCER}
본 명세서는 일반적으로 치환된 1,3,4-티아디아졸 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 이들 화합물은 글루타미나제 1 효소 ("GLS1")에 작용하며, 따라서 본 명세서는 암을 포함한 GLS1 매개 질환의 치료 또는 예방을 위한 이러한 화합물 및 그의 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서는 추가로 치환된 1,3,4-티아디아졸 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염인 화합물의 결정질 형태; 이러한 화합물 및 염을 포함하는 제약 조성물; 이러한 화합물 및 염을 포함하는 키트; 이러한 화합물 및 염의 제조 방법; 이러한 화합물 및 염의 제조에 유용한 중간체; 및 이러한 화합물 및 염을 사용하는, 암을 포함한 GLS1 키나제 매개 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
글루타민은 가장 풍부한 혈장 아미노산이며, 다수의 성장 촉진 경로에 관여한다. 특히, 글루타민은 TCA 사이클에서의 산화 및 세포 산화환원 평형의 유지에 관여하며, 또한 뉴클레오티드 및 아미노산 합성을 위한 질소를 제공한다 (Curi et al., Front. Biosc . 2007, 12, 344-57; DeBardinis and Cheng, Oncogene 2009, 313-324). 다수의 암 세포는 당분해 피루베이트를 아세틸 CoA를 생성하는데 사용하기보다는 락트산으로 전환시키는 바르부르크(Warburg) 효과를 비롯한 세포에서 대사 변화의 결과로서 글루타민 대사에 의존한다 (Koppenol et al., Nature Reviews 2011, 11, 325-337). 글루타민 대사에 대한 이와 같은 의존의 결과로서, 이러한 암 세포는 외인성 글루타민 수준에서의 변화에 민감하다. 게다가, 글루타민분해가 특정 암 유형에서 핵심적인 역할을 한다는 것을 시사하는 다수의 증거가 존재하며 (Hensley et al., J. Clin . Invest. 2013, 123, 3678-3684), Myc와 같은 공지의 종양발생 조정자와 관련되어 있다 (Dang, Cancer Res. 2010, 70, 859-863).
글루타메이트로의 글루타민 이화의 첫번째 단계는 글루타미나제에 의해 촉매화되며, 이는 초기에 각각 신장 및 간에서 발현되는 것으로 확인된 2종의 이소형 GLS1 및 GLS2로서 존재한다. 신장 글루타미나제 (GLS1)는 간 글루타미나제 (GLS2)보다 더 흔하게 발현되는 것으로 공지되어 있으며, 2종의 스플라이스 변형체인 KGA 및 더 짧은 GAC 이소형을 가지며, 이들 둘 다는 미토콘드리아에 위치한다 (Elgadi et al., Physiol . Genomics 1999, 1, 51-62; Cassago et al., Proc . Natl . Acad . Sci. 2012, 109, 1092-1097). GLS1 발현은 다수의 질환 유형에서 종양 성장 및 악성과 관련되어 있다 (Wang et al., Cancer Cell 2010, 18, 207-219; van der Heuval et al., Cancer Bio. Ther. 2012, 13, 1185-1194). 따라서, GLS1의 억제제는 단독요법으로서 또는 다른 항암제와 조합하여 암의 치료에 유용한 것으로 예상된다.
간단히, 본 명세서는, 부분적으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 기재한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서,
Q는 피리다진-3-일, 1,2,4-트리아진-3-일 또는 1,2,4-트리아진-6-일이고;
R은 히드로, 플루오로 또는 메톡시이고;
R1은 히드로, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
R2는 메틸 또는 에틸이다.
본 명세서는 또한, 부분적으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 기재한다.
본 명세서는 또한, 부분적으로, 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 기재한다.
본 명세서는 또한, 부분적으로, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 기재한다.
본 명세서는 또한, 부분적으로, 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 기재한다.
본 명세서는 또한, 부분적으로, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 암의 치료 방법을 기재한다.
도 1: (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 형태 D의 X선 분말 회절 패턴.
도 2: (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드에 의한 마우스 이종이식 모델에서의 종양 성장 억제.
도 3: 탁소테레(Taxotere)®와 조합된 (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드에 의한 마우스 이종이식 모델에서의 종양 성장 억제.
본 발명의 다수의 실시양태는 본 명세서를 통하여 상세히 설명되며, 관련 기술분야의 통상의 독자에게 자명할 것이다. 본 발명은 그의 임의의 특정한 실시양태(들)로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
제1 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00002
여기서,
Q는 피리다진-3-일, 1,2,4-트리아진-3-일 또는 1,2,4-트리아진-6-일이고;
R은 히드로, 플루오로 또는 메톡시이고;
R1은 히드로, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
R2는 메틸 또는 에틸이다.
추가 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 IA>
Figure pct00003
여기서,
Q는 피리다진-3-일, 1,2,4-트리아진-3-일 또는 1,2,4-트리아진-6-일이고;
R은 히드로, 플루오로 또는 메톡시이고;
R1은 히드로, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
R2는 메틸 또는 에틸이다.
추가 실시양태에서, 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 IB>
Figure pct00004
여기서,
Q는 피리다진-3-일, 1,2,4-트리아진-3-일 또는 1,2,4-트리아진-6-일이고;
R은 히드로, 플루오로 또는 메톡시이고;
R1은 히드로, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
R2는 메틸 또는 에틸이다.
혼동을 피하기 위해, 화학식 IA 또는 IB의 화합물은 또한 그의 구조가 화학식 I의 정의내에 속하므로 화학식 I의 화합물이다.
피리다진-3-일, 1,2,4-트리아진-3-일 및 1,2,4-트리아진-6-일 고리는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00005
상기 구조에서, 파선은 화학식 I, IA 또는 IB에서 피롤리딘 질소에 대한 관련 기의 결합 위치를 나타낸다.
용어 "제약상 허용되는"은 물질 (예를 들어 염, 투여 형태, 희석제 또는 담체)이 환자에서의 사용에 적절한지를 명시하는데 사용된다. 제약상 허용되는 염의 예시의 리스트는 (Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Weinheim/Zuerich: Wiley-VCH/VHCA, 2002)에서 찾아볼 수 있다. 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물의 적절한 제약상 허용되는 염은 예를 들어 산-부가 염이다. 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물의 산 부가 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 조건 하에서 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 접촉시켜 형성될 수 있다. 산 부가 염은 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택된 무기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 산 부가 염은 또한 예를 들어 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 및 벤젠술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공되며, 제약상 허용되는 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산 염이다. 한 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공되며, 제약상 허용되는 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산 염이다. 한 실시양태에서, 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공되며, 제약상 허용되는 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공되며, 제약상 허용되는 염은 염산 또는 브로민화수소산 염이다. 한 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공되며, 제약상 허용되는 염은 염산 브로민화수소산 염이다. 한 실시양태에서, 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공되며, 제약상 허용되는 염이 염산 또는 브로민화수소산 염이다.
화학식 I, IA 또는 IB의 화합물의 추가의 적절한 제약상 허용되는 염은 염기-부가 염이다. 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물의 염기 부가 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 조건 하에서 화합물을 적절한 무기 또는 유기 염기와 접촉시켜 형성될 수 있다. 염기 부가 염은 예를 들어 알칼리 금속 수산화물 (예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬 수산화물) 또는 알칼리 토금속 수산화물 (예컨대 수산화칼슘 또는 수산화마그네슘)로 이루어진 군으로부터 선택된 무기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 염기 부가 염은 또한 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 및 트리스-(2-히드록시에틸)아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 염이 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민 염인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 염이 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민 염인 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 염이 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민 염인 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 제약상 허용되는 염이 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민 염인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 염이 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민 염인 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 염이 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민 염인 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
추가 실시양태는 본원에서 정의된 임의의 실시양태 (예를 들어 청구항 1의 실시양태)를 제공하나, 단 실시예 1(a), 1(b), 2(a), 2(b), 3, 4(a), 4(b), 5(a), 5(b), 6(a), 6(b), 7(a), 7(b), 8(a), 8(b), 9(a), 9(b), 10(a), 10(b), 11, 12(a), 12(b), 13(a), 13(b), 14(a), 14(b), 15(a), 15(b), 16(a), 16(b), 17(a), 17(b), 18(a), 18(b), 19(a), 19(b), 20(a), 20(b), 21(a), 21(b), 22(a), 22(b), 23(a), 23(b), 24, 25(a), 25(b), 26(a), 26(b), 27(a), 27(b), 28(a), 28(b), 29(a), 29(b), 30(a), 30(b), 31(a), 31(b), 32(a), 32(b), 33(a), 34(b), 34(a) 및 35(b)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 구체적인 실시예 (예를 들어 1, 2 또는 3개의 구체적인 실시예 또는 대안으로 2개의 구체적인 실시예 또는 대안으로 1개의 구체적인 실시예)는 개별적으로 부인된다.
화학식 I, IA 또는 IB에서 뿐만 아니라, 화학식 II 또는 III (하기 기재된 바와 같음)에서의 가변적인 기의 몇몇 값은 하기와 같다. 이러한 값은 추가 실시양태를 제공하기 위해 임의의 정의, 청구범위 (예를 들어 제1항) 또는 본원에서 정의된 실시양태와 조합하여 사용될 수 있다.
a) Q는 1,2,4-트리아진-3-일 또는 1,2,4-트리아진-6-일이다.
b) Q는 피리다진-3-일 또는 1,2,4-트리아진-3-일이다.
c) Q는 1,2,4-트리아진-3-일이다.
d) Q는 1,2,4-트리아진-6-일이다.
e) Q는 피리다진-3-일이다.
f) R은 히드로 또는 플루오로이다.
g) R은 플루오로 또는 메톡시이다.
h) R은 히드로이다.
i) R은 플루오로이다.
j) R은 메톡시이다.
k) R1은 히드로이다.
l) R1은 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이다.
m) R1은 메톡시 또는 디플루오로메톡시이다.
n) R1은 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이다.
o) R1은 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이다.
p) R1은 메톡시이다.
q) R1은 디플루오로메톡시이다.
r) R1은 트리플루오로메톡시이다.
s) R2는 메틸이다.
t) R2는 에틸이다.
한 실시양태에서,
Q는 피리다진-3-일 또는 1,2,4-트리아진-3-일이고;
R은 히드로이고;
R1은 히드로, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
R2는 메틸 또는 에틸인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서,
Q는 피리다진-3-일 또는 1,2,4-트리아진-3-일이고;
R은 플루오로 또는 메톡시이고;
R1은 히드로이고;
R2는 메틸 또는 에틸인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서,
Q는 피리다진-3-일이고;
R은 히드로, 플루오로 또는 메톡시이고;
R1은 히드로이고;
R2는 메틸 또는 에틸인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서,
Q는 피리다진-3-일 또는 1,2,4-트리아진-3-일이고;
R은 히드로이고;
R1은 히드로, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
R2는 메틸 또는 에틸인
화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서,
Q는 피리다진-3-일 또는 1,2,4-트리아진-3-일이며
R은 플루오로 또는 메톡시이며
R1은 히드로이고;
R2는 메틸 또는 에틸인
화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서,
Q는 피리다진-3-일이고;
R은 히드로, 플루오로 또는 메톡시이고;
R1은 히드로이고;
R2는 메틸 또는 에틸인
화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서,
Q는 피리다진-3-일 또는 1,2,4-트리아진-3-일이고;
R은 히드로이고;
R1은 히드로, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
R2는 메틸 또는 에틸인
화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서,
Q는 피리다진-3-일 또는 1,2,4-트리아진-3-일이고;
R은 플루오로 또는 메톡시이고;
R1은 히드로이고;
R2는 메틸 또는 에틸인
화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서,
Q는 피리다진-3-일이고;
R은 히드로, 플루오로 또는 메톡시이고;
R1은 히드로이고;
R2는 메틸 또는 에틸인
화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
(2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
(2R)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
(2R)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(트리듀테리오메톡시)아세트아미드;
(2R)-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(트리듀테리오메톡시)아세트아미드;
(2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-듀테리오-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(트리듀테리오메톡시)아세트아미드;
(2R)-2-듀테리오-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(트리듀테리오메톡시)아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
(2R)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
(2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드; 및
(2R)-2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드.
한 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
(2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
(2R)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
(2R)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드; 및
(2R)-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드.
한 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
(2R)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드; 및
(2R)-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드.
한 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(트리듀테리오메톡시)아세트아미드;
(2R)-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(트리듀테리오메톡시)아세트아미드;
(2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-듀테리오-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(트리듀테리오메톡시)아세트아미드;
(2R)-2-듀테리오-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(트리듀테리오메톡시)아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
(2R)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
(2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2R)-2-에톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드; 및
(2R)-2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드.
한 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
(2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
(2S)-2-에톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(2S)-2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드; 및
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드.
한 실시양태에서, (2S)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, (2S)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드가 제공된다.
한 실시양태에서, (2S)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드가 제공된다.
한 실시양태에서, (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, (2S)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, (2S)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드가 제공된다.
한 실시양태에서, 제공된 (2S)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, (2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, (2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드가 제공된다.
한 실시양태에서, (2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, (2S)-2-에톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, (2S)-2-에톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드가 제공된다.
한 실시양태에서, (2S)-2-에톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, (2S)-2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, (2S)-2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드가 제공된다.
한 실시양태에서, (2S)-2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, (2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, (2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드가 제공된다.
한 실시양태에서, (2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 염은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매화된 형태는 수화된 형태, 예컨대 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 또는 그의 대안의 양일 수 있다. 본 발명은 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 염의 모든 이러한 용매화된 및 비용매화된 형태를 포괄한다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 염의 원자는 그의 동위원소로서 존재할 수 있다. 본 발명은 원자가 그의 동위원소 중 하나 이상에 의해 대체된 화학식 I, IA 또는 IB의 모든 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 1개 이상의 탄소 원자가 11C 또는 13C 탄소 동위원소이거나 또는, 1개 이상의 수소 원자가 18F 동위원소이거나 또는, 1개 이상의 수소 원자가 2H (중수소) 또는 3H (삼중수소) 동위원소인 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 염)을 포괄한다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 염은 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 잇다. "호변이성질체"는 수소 원자의 이동으로부터 생성된 평형으로 존재하는 구조 이성질체이다. 본 발명은 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 염의 모든 호변이성질체를 포함한다.
화학식 I, IA 및 IB의 화합물 및 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 염은 그의 비대칭 탄소 원자에 의한 부분입체이성질체로서 존재한다.
한 실시양태에서, ≥95%, ≥98% 또는 ≥99%의 부분입체이성질체 과잉 (%de)으로 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 ≥99%의 부분입체이성질체 과잉 (%de)으로 존재한다. 한 실시양태에서, ≥95%, ≥98% 또는 ≥99%의 부분입체이성질체 과잉 (%de)으로 존재하는 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 ≥99%의 부분입체이성질체 과잉 (%de)으로 존재한다. 한 실시양태에서, ≥95%, ≥98% 또는 ≥99%의 부분입체이성질체 과잉 (%de)의 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 ≥99%의 부분입체이성질체 과잉 (%de)으로 존재한다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 염은 결정질일 수 있으며, 1종 이상의 결정질 형태를 나타낼 수 있다. 본 발명은 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 염의 임의의 이러한 결정질 형태를 포함한다. 일반적으로 결정질 물질은 통상의 기법, 예컨대 X선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량법 (DSC), 열 중량 분석 (TGA), 확산 반사 적외선 푸리에 변환법 (DRIFT) 분광학, 근적외선 (NIR) 분광학, 용액 및/또는 고체 상 핵 자기 공명 분광학을 사용하여 특징화될 수 있는 것으로 공지되어 있다. 이러한 결정질 물질의 물 함유량은 칼 피셔(Karl Fischer) 분석에 의해 측정될 수 있다.
본원에 기재된 특정한 고체 형태는 도면에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공하며, 본원에 포함된 표에 제시된 바와 같은 다양한 2-세타 값을 갖는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 사용된 기기 또는 기계와 같은 기록 조건에 의존하는 하나 이상의 측정 오차를 갖는 XRPD 패턴 또는 회절도를 얻을 수 있다는 것을 이해할 것이다. 유사하게, 일반적으로 XRPD 패턴에서의 강도는 바람직한 배향의 결과로서 측정 조건 또는 샘플 제조에 의존하여 변동될 수 있다는 것은 공지되어 있다. 피크의 상대적 강도는 또한 예를 들어 30 μm 초과 크기의 그레인 및 비-단일 종횡비에 의해 영향을 받을 수 있다. 통상의 기술자는 샘플이 회절계내에 있는 정확한 높이 및 또한 회절계의 제로 보정에 의해 반사의 위치가 영향을 받을 수 있다는 것을 이해한다. 샘플의 표면 평면도는 또한 작은 효과를 가질 수 있다.
이들 고려사항의 결과로서, 제시된 회절 패턴 데이터는 절대값으로서 취급하지 않아야 한다 (Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), 'Chemical Crystallography', Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), 'X-Ray Diffraction Procedures'). 따라서, 본 발명의 고체 형태는 도면에 도시된 XRPD 패턴과 동일한 XRPD 패턴을 제공하는 결정으로 제한되지 않으며, 도면에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공하는 임의의 결정은 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다. XRPD의 기술 분야의 통상의 기술자는 XRPD 패턴의 실질적인 정체를 판단할 수 있다. 일반적으로, XRPD에서의 회절 각도의 측정 오차는 대략 ± 0.2° 2-세타이며, 이러한 측정 정도는 도면에서의 X선 분말 회절 패턴의 고려시 및 본원에 포함된 표에 포함된 데이터의 숙독시 고려되어야 한다.
실시예 2의 화합물은 결정질 성질을 나타내며, 하나의 결정질 형태는 본원에서 특징화되었다.
따라서, 한 실시양태에서, (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 형태 D가 제공된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태인 약 2-세타 = 7.9°에서 적어도 1개의 특정한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 형태 D가 제공된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태인 약 2-세타 = 19.3°에서 적어도 1개의 특정한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 형태 D가 제공된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태인 약 2-세타 = 7.9 및 19.3°에서 적어도 2개의 특정한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 형태 D가 제공된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태인 약 2-세타 = 7.9, 8.3, 14.6, 18.4, 18.9, 19.3, 21.2, 24.4, 24.6 및 25.3°에서 특정한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 형태 D가 제공된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태인 도 1에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 형태 D가 제공된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태인 2-세타 = 7.9° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 1개의 특정한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 형태 D가 제공된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태인 2-세타 = 19.3° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 1개의 특정한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 형태 D가 제공된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태인 2-세타 = 7.9 및 19.3° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 2개의 특정한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 형태 D가 제공된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태인 2-세타 = 7.9, 8.3, 14.6, 18.4, 18.9, 19.3, 21.2, 24.4, 24.6 및 25.3° ± 0.2° 2-세타에서 특정한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 형태 D가 제공된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태인 도 1에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 형태 D가 제공된다.
2-세타 값에서의 오차를 고려하면 2개의 근접한 피크가 특정한 조건 하에서 합병되어 하나의 피크를 형성할 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들어, 상기 특징화된 X선 분말 회절 패턴에서 7.9 및 8.3° 2-세타에서의 피크 및 18.9 및 19.3° 2-세타에서의 피크는 특정한 조건 하에서 중첩될 수 있다. 따라서, 피크의 겉보기 부재는 실질적인 정체의 부재로서 자동적으로 해석되어서는 안된다.
실시양태가 결정질 형태에 관한 것으로 명시될 경우, 결정화도는 약 60% 초과일 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정화도는 약 80% 초과이다. 일부 실시양태에서, 결정화도는 약 90% 초과이다. 일부 실시양태에서, 결정화도는 약 95% 초과이다. 일부 실시양태에서, 결정화도는 약 98% 초과이다.
화학식 I의 화합물은 예를 들어 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:
<화학식 II>
Figure pct00006
여기서 Q는 본원의 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같고 (예를 들어 상기 중요 항목 (a)-(s) 하에 제시된 임의의 Q 정의에서 정의된 바와 같음),
<화학식 III>
Figure pct00007
여기서 R, R1 및 R2는 본원의 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같으며 (예를 들어 상기 중요 항목 (a)-(s) 하에 제시된 임의의 R, R1 및 R2 정의에서 정의된 바와 같음), X는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (예를 들어 클로린 원자) 또는 히드록시 기이다. 반응은 적절한 용매 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드) 중에서 및 염기 (예를 들어 디-이소프로필 에틸아민)의 존재하에서 적절한 온도에서 (예를 들어 실온 (대략 20 내지 30℃)에서 또는 고온, 예컨대 80 내지 120℃에서, 간편하게는 대략 100℃에서 간편하게 수행된다. X가 히드록시 기인 경우, 적절한 커플링제 (예를 들어 HATU)를 사용하여 아미드 결합을 형성한다.
따라서, 화학식 III의 화합물 및 그의 염은 화학식 I의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하며, 추가 실시양태를 제공한다.
한 실시양태에서,
R은 히드로이고;
R1은 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
R2는 메틸 또는 에틸이고;
X는 이탈기인
화학식 III의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 한 실시양태에서, X는 히드록시 또는 클로로이다. 한 실시양태에서, X는 히드록시이다.
한 실시양태에서, 2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시아세트산 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 2-메톡시-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)아세트산 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트산 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-아세트산 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 2-에톡시-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시아세트산이 제공된다.
한 실시양태에서, 2-메톡시-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산이 제공된다.
한 실시양태에서, 2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)아세트산이 제공된다.
한 실시양태에서, 2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트산이 제공된다.
한 실시양태에서, 2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-아세트산이 제공된다.
한 실시양태에서, 2-에톡시-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산이 제공된다.
화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 실시예 부문에 제시된 바와 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다.
화학식 III의 화합물의 적절한 염은 염기 부가 염이다. 화학식 III의 화합물의 염기 부가 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 조건 하에서 화합물을 적절한 무기 또는 유기 염기와 접촉시켜 형성될 수 있다. 상기 조건은 제약상 허용되는 염을 생성할 필요가 없다. 염기 부가 염은 예를 들어 알칼리 금속 수산화물 (예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬 수산화물) 또는 알칼리 토금속 수산화물 (예컨대 수산화칼슘 또는 수산화마그네슘)로 이루어진 군으로부터 선택된 무기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 염기 부가 염은 또한 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 및 트리스-(2-히드록시에틸)아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 염이 제공되며, 상기 염은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민 염이다.
그의 GLS1 억제 활성의 결과로서, 화학식 I, IA 및 IB의 화합물 및 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 염은 요법, 예를 들어 암을 포함한 GLS1에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료에서 유용한 것으로 예상된다.
"암"의 언급시, 비-전이성 암 및 또한 전이성 암 둘 다를 포함하여 암의 치료가 원발성 종양 및 또한 종양 전이 둘 다의 치료를 포함한다.
암을 일반적인 의미로 언급하는 임의의 실시양태에서, 하기 실시양태가 적용될 수 있다:
한 실시양태에서, 암은 유방암이다. 한 실시양태에서, 암은 삼중 음성 유방암이다.
"삼중 음성 유방암"은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 Her2/neu에 대한 유전자를 발현시키지 않는 임의의 유방암이다.
한 실시양태에서, 암은 간세포 암종이다.
한 실시양태에서, 암은 폐암이다. 한 실시양태에서, 폐암은 소세포 폐암이다. 한 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다.
한 실시양태에서, 암은 췌장암이다.
한 실시양태에서, 암은 방광암이다.
한 실시양태에서, 암은 전이성 암이다.
한 실시양태에서, 암은 비-전이성 암이다.
"GLS1 억제 활성"은 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 염의 부재하에서 GLS1의 활성에 대한 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 염의 존재하에서 직접적 또는 간접적 반응으로서 GLS1의 활성에서의 감소를 지칭한다. 활성에서의 이러한 감소는 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 염과 GLS1의 직접 상호작용으로 인하거나 또는 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 염과 GLS1 활성에 차례로 영향을 미치는 하나 이상의 다른 요인의 상호작용으로 인한 것일 수 있다. 예를 들어, 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 염은 GLS1에 직접 결합되거나, 또 다른 요인이 GLS1 활성을 (직접적으로 또는 간접적으로) 감소시키도록 야기하거나 또는 세포 또는 유기체 중에 존재하는 GLS1의 양을 (직접적으로 또는 간접적으로) 감소시켜 GLS1을 감소시킬 수 있다.
용어 "요법"은 그의 증상 중 하나, 일부 또는 전부를 완전하게 또는 부분적으로 완화시키기 위해 또는 근본적인 병리학을 교정하거나 또는 이를 보충하기 위해 질환을 처리하는 그의 통상의 의미를 갖고자 한다. 용어 "요법"은 또한 반대의 의미에 대한 구체적인 표시가 존재하지 않는다면 "예방"을 포함한다. 용어 "치료" 및 "치료적"은 상응하는 방식으로 해석되어야 한다.
용어 "예방"은 그의 통상의 의미를 갖는 것을 의도하며, 질환의 발생을 방지하기 위한 1차 예방 및, 질환이 이미 발생되어 있으며 질환의 격화 또는 악화 또는 질환과 관련된 새로운 증상의 발생에 대하여 환자를 일시적으로 또는 영구적으로 보호하는 2차 예방을 포함한다.
용어 "치료"는 "요법"과 동의어로 사용된다. 유사하게, 용어 "치료하다"는 "요법"이 본원에서 정의된 바와 같은 요법을 적용하는 것으로 간주될 수 있다.
한 실시양태에서, 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 요법에 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 요법에 사용하기 위한 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 한 실시양태에서, 의약의 제조를 위한 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 한 실시양태에서, 의약의 제조를 위한 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
한 실시양태에서, GLS1에 의해 매개된 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 GLS1에 의해 매개된 질환은 암이다. 한 실시양태에서, 상기 암은 유방암 (예를 들어 삼중 음성 유방암), 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암), 췌장암, 방광암 및 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, GLS1에 의해 매개된 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 GLS1에 의해 매개된 질환은 암이다. 한 실시양태에서, 상기 암은 유방암 (예를 들어 삼중 음성 유방암), 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암), 췌장암, 방광암 및 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, GLS1에 의해 매개된 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 GLS1에 의해 매개된 질환은 암이다. 한 실시양태에서, 상기 암은 유방암 (예를 들어 삼중 음성 유방암), 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암), 췌장암, 방광암 및 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, GLS1에 의해 매개된 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 GLS1에 의해 매개된 질환은 암이다. 한 실시양태에서, 상기 암은 유방암 (예를 들어 삼중 음성 유방암), 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암), 췌장암, 방광암 및 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, GLS1에 의해 매개된 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 GLS1에 의해 매개된 질환은 암이다. 한 실시양태에서, 상기 암은 유방암 (예를 들어 삼중 음성 유방암), 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암), 방광암, 췌장암, 방광암 및 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, GLS1에 의해 매개된 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 GLS1에 의해 매개된 질환은 암이다. 한 실시양태에서, 상기 암은 유방암 (예를 들어 삼중 음성 유방암), 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암), 췌장암, 방광암 및 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 한 실시양태에서, 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 한 실시양태에서, 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
한 실시양태에서, GLS1의 억제가 이로운 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 GLS1의 억제가 이로운 질환의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, GLS1의 억제가 이로운 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 GLS1의 억제가 이로운 질환의 치료 방법이 제공된다. GLS1의 억제가 이로운 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 GLS1의 억제가 이로운 질환의 치료 방법이 제공된다.
용어 "치료 유효량"은 대상체에서 "요법"을 제공하거나 또는 대상체에서 질환 또는 질병을 "치료"하기에 효과적인 본원의 임의의 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 염의 양을 지칭한다. 암의 경우, 치료 유효량은 상기 "요법", "치료" 및 "예방"의 정의에서 기재된 바와 같은 대상체에서 관찰 가능하거나 또는 측정 가능한 임의의 변화를 야기할 수 있다. 예를 들어, 유효량은 암 또는 종양 세포의 개수를 감소시킬 수 있으며; 전체 종양 크기를 감소시킬 수 있으며; 예를 들어 연조직 및 뼈를 비롯한 말초 기관으로의 종양 세포 침윤을 억제 또는 중지시킬 수 있으며; 종양 전이를 억제 또는 중지시킬 수 있으며; 종양 성장을 억제 또는 중지시킬 수 있으며; 암과 관련된 증상 중 하나 이상을 어느 정도로 완화시킬 수 있으며; 이환율 및 사망률을 감소시킬 수 있으며; 삶의 질을 개선시킬 수 있거나; 또는 이러한 효과의 조합일 수 있다. 유효량은 GLS1 활성의 억제에 반응하는 질환의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 암 요법의 경우, 생체내 효능은 예를 들어 생존 기간, 질환 진행 시간 (TTP), 반응률 (RR), 반응 기간 및/또는 삶의 질을 평가하여 측정될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지하는 바와 같이, 유효량은 투여 경로, 부형제 사용 및 다른 제약과의 동시-사용에 의존하여 변경될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법을 사용하는 경우, 본 명세서에 기재된 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 염의 양 및 다른 제약상 활성제(들)의 양은 조합시 동물 환자에서의 표적되는 질병을 치료하는데 공동으로 효과적이다. 본 문맥에서, 조합된 양은 이들이 조합시 상기 기재된 바와 같은 GLS1활성의 억제에 반응하는 질환의 증상을 감소시키기에 충분할 경우 "치료 유효량"에 포함된다. 통상적으로, 이러한 양은 예를 들어 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 염에 대하여 본 명세서에 기재된 투여량 범위 및 다른 제약상 활성 화합물(들)의 승인되거나 또는 그렇지 않을 경우 공개된 투여량 범위(들)를 출발 물질로 하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
"온혈 동물"은 예를 들어 인간을 포함한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 암의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 암의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 암의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 암은 유방암 (예를 들어 삼중 음성 유방암), 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암), 췌장암, 방광암 및 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 항암 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나 또는 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 염의 투여 이외에, 통상의 수술, 방사선요법 또는 화학요법; 또는 이러한 추가의 요법의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 통상의 수술, 방사선요법 또는 화학요법은 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 염을 사용하는 치료에 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 추가의 항종양 물질이 제공된다. 따라서, 한 실시양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 추가의 항종양 물질이 제공된다. 따라서, 한 실시양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 추가의 항종양 물질이 제공된다.
한 실시양태에서, 암의 동시, 개별 또는 순차적 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 추가의 항종양 물질이 제공된다. 한 실시양태에서, 암의 동시, 개별 또는 순차적 치료에 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 추가의 항종양 물질이 제공된다. 한 실시양태에서, 암의 동시, 개별 또는 순차적 치료에 사용하기 위한 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 추가의 항종양 물질이 제공된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 적어도 1종의 추가의 항종양 물질과 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물을 적어도 1종의 추가의 항종양 물질과 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 화학식 IB의 화합물이 적어도 1종의 추가의 항종양 물질과 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 추가의 항종양 물질을 투여하는 것을 포함하며, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 항종양 물질의 양은 항암 효과를 생성하기에 공동으로 효과적인, 상기 온혈 동물에서 암의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 추가의 항종양 물질을 투여하는 것을 포함하며, 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 항종양 물질의 양은 항암 효과를 생성하기에 공동으로 효과적인, 상기 온혈 동물에서 암의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 추가의 항종양 물질을 투여하는 것을 포함하며, 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 항종양 물질의 양은 항암 효과를 생성하기에 공동으로 효과적인, 상기 온혈 동물에서 암의 치료 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하며, 적어도 1종의 추가의 항종양 물질을 상기 온혈 동물에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하며, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 항종양 물질의 양이 항암 효과를 생성하기에 공동으로 효과적인, 상기 온혈 동물에서 암의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하며, 적어도 1종의 추가의 항종양 물질을 상기 온혈 동물에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하며, 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 항종양 물질의 양이 항암 효과를 생성하기에 공동으로 효과적인, 상기 온혈 동물에서 암의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 적어도 1종의 추가의 항종양 물질을 상기 온혈 동물에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하며, 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 항종양 물질의 양이 항암 효과를 생성하기에 공동으로 효과적인, 상기 온혈 동물에서 암의 치료 방법이 제공된다.
임의의 실시양태에서, 추가의 항종양 물질은 탁산이다. 한 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 한 실시양태에서, 탁산은 도세탁셀 (예를 들어 탁소테레®)이다.
임의의 실시양태에서, 추가의 항종양 물질은 백금 요법이다. 한 실시양태에서, 백금 요법은 시스플라틴, 옥살리플라틴 또는 카르보플라틴이다.
임의의 실시양태에서, 추가의 항종양 물질은 페르메트렉세드이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 시스플라틴, 페르메트렉세드 또는 도세탁셀과 조합하여 투여되는 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 시스플라틴과 조합하여 투여되는, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 페르메트렉세드와 조합하여 투여되는, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 도세탁셀와 조합하여 투여되는, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 추가의 항종양 물질을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 적어도 1종의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물 및 적어도 1종의 추가의 항종양 물질을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 적어도 1종의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 IB의 화합물 및 적어도 1종의 추가의 항종양 물질을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 적어도 1종의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함한다.
한 실시양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 추가의 항종양 물질을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 적어도 1종의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함한다. 한 실시양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물 및 적어도 1종의 추가의 항종양 물질을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 적어도 1종의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함한다. 한 실시양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 IB의 화합물 및 적어도 1종의 추가의 항종양 물질을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 적어도 1종의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함한다.
임의의 실시양태에서, 추가의 항종양 물질은 탁산이다. 한 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 한 실시양태에서, 탁산은 도세탁셀이다.
임의의 실시양태에서, 추가의 항종양 물질은 백금 요법이다. 한 실시양태에서, 백금 요법은 시스플라틴, 옥살리플라틴 또는 카르보플라틴이다.
추가 실시양태에 따르면,
a) 제1 단위 투여 형태의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
b) 추가의 단위 투여 형태의 추가의 항종양 물질;
c) 상기 제1 및 추가의 단위 투여 형태를 함유하기 위한 용기 수단; 및 임의로
d) 사용을 위한 지침서
를 포함하는 키트가 제공된다.
추가 실시양태에서,
a) 제1 단위 투여 형태의 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
b) 추가의 단위 투여 형태의 추가의 항종양 물질;
c) 상기 제1 및 추가의 단위 투여 형태를 함유하기 위한 용기 수단; 및 임의로
d) 사용을 위한 지침서
를 포함하는 키트가 제공된다.
추가 실시양태에서,
a) 제1 단위 투여 형태의 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
b) 추가의 단위 투여 형태의 추가의 항종양 물질;
c) 상기 제1 및 추가의 단위 투여 형태를 함유하기 위한 용기 수단; 및 임의로
d) 사용을 위한 지침서
를 포함하는 키트가 제공된다.
임의의 실시양태에서, 추가의 항종양 물질은 탁산이다. 한 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 한 실시양태에서, 탁산은 도세탁셀이다.
임의의 실시양태에서, 추가의 항종양 물질은 백금 요법이다. 한 실시양태에서, 백금 요법은 시스플라틴, 옥살리플라틴 또는 카르보플라틴이다.
화학식 I, IA 및 IB의 화합물 및 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 염은 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물로서 투여될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
조성물은 경구용 (예를 들어 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 그래뉼, 시럽 또는 엘릭시르로서), 국소용 (예를 들어 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 액제 또는 현탁제로서), 흡입 투여용 (예를 들어 미분 분말 또는 액체 에어로졸로서), 취입에 의한 투여용 (예를 들어 미세 분말로서) 또는 비경구 투여용 (예를 들어 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여를 위한 무균 수성 또는 유성 액제로서) 또는 직장 투여용 좌제로서 적절한 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 관련 기술분야에 공지된 통상의 절차에 의해 통상의 제약 부형제를 사용하여 얻을 수 있다. 이와 같이, 경구용으로 사용하고자 하는 조성물은 예를 들어, 1종 이상의 착색제, 감미제, 풍미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
한 실시양태에서, 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 요법에 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 요법에 사용하기 위한 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 암은 유방암 (예를 들어 삼중 음성 유방암), 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암), 췌장암, 방광암 및 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 암은 유방암 (예를 들어 삼중 음성 유방암), 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암), 췌장암, 방광암 및 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 암은 유방암 (예를 들어 삼중 음성 유방암), 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암), 췌장암, 방광암 및 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 염은 일반적으로 온혈 동물에게 동물의 범위 5-5000 mg/체면적 m2 또는 대략 0.1-100 mg/kg 내의 단위 투여량으로 투여될 것이며, 이는 일반적으로 치료적 유효 투여량을 제공한다. 단위 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐은 일반적으로 예를 들어 1-250 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 1일 투여량은 처치되는 숙주, 투여의 특정한 경로, 동시 투여되는 임의의 요법 및 치료되는 질병의 경중도에 의존하여 반드시 변경될 것이다. 따라서, 임의의 특정한 환자를 치료하는 의사는 최적의 투여량을 결정할 수 있다.
실시예
다양한 실시양태는 하기 실시예에 의해 예시된다. 본 발명은 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예의 제조 중에, 일반적으로:
i. 작업은 다른 의미로 명시되지 않는다면 실온, 즉 약 17 내지 30℃ 범위 내에서 및 대기 조건 하에서 실시하였다.
ii. 증발은 회전 증발에 의해 또는 진공 하에서 진백(Genevac) 기기를 사용하여 실시하였으며, 워크-업 절차는 여과에 의해 잔류 고체를 제거한 후 실시하였다.
iii. 플래쉬 크로마토그래피 정제는 그레이스 리졸브(Grace Resolve) 프리패킹된 실리카 칼럼을 사용한 자동 아이스코 콤비플래쉬 컴패니언(Isco Combiflash Companion) 및 레디셉 골드(Redisep Gold) C18 칼럼을 사용한 (역상 플래쉬) 아이스코 콤비플래쉬 Rf 상에서 수행하였다.
iv. 수율은 존재할 경우 반드시 얻을 수 있는 최대치는 아니다.
v. 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵 자기 공명 (NMR) 분광학에 의해 확인하였으며, NMR 화학 이동 값은 델타 스케일로 측정하였다. 양성자 자기 공명 스펙트럼은 브루커 어밴스(Bruker Avance) 700 (700MHz), 브루커 어밴스 500 (500 MHz), 브루커 400 (400 MHz) 또는 브루커 300 (300 MHz) 기기를 사용하여 측정하였으며; 19F NMR은 282 MHz 또는 376 MHz에서 측정하였으며; 13C NMR은 75 MHz 또는 100 MHz에서 측정하였으며; 측정은 다른 의미로 명시하지 않는다면 대략 20-30℃에서 실시하였으며; 하기 약어를 사용하였다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; dd, 이중선의 이중선; ddd, 이중선의 이중선의 이중선; dt, 삼중선의 이중선; dtd, 이중선의 이중 삼중선; dddd, 이중선의 이중 이중 이중선; td, 이중선의 삼중선; dq, 사중선의 이중선; bs, 넓은 신호;
vi. 화학식 I의 최종 생성물은 또한 2996 PDA 및 2000 amu ZQ 단일 4극자 질량 분광계를 갖는 워터스(Waters) 2790/95 LC 시스템에 기초한 HPLC 시스템을 사용한 액체 크로마토그래피를 수행한 후 질량 분광학 (LCMS)에 의해 특징화하였다. 사용된 용매는 A= 물, B= 아세토니트릴, C= 50:50 아세토니트릴:물 0.1% 포름산 및 D= 50:50 아세토니트릴:물 0.1% 수산화암모늄이었다. 1.1 mL/min의 유량에서 5 μL의 샘플을 50 x 2.1 5μm 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) NX 칼럼에 주입하였다. 구배는 C (산 분석의 경우 D는 염기 분석에 사용함)의 일정한 5% 주입으로 4.0 분 동안 95% A 내지 95% B로 실시하였다. 유속은 조건을 출발하도록 되돌리기 전 0.5 분 동안 95% B에서 유지하였다. 데이터는 질량 분광계에서 양성 및 음성 모드 둘 다에서 150 내지 850 amu 및 PDA에서 220-320nm에서 수집하였다. LCMS는 또한 샘플 매니저를 갖는 워터스 애쿠이티 바이너리(Waters Aquity Binary) 펌프를 사용한 UPLC 시스템, 애쿠이티(Aquity) PDA 및 SQD 질량 분광계 상에서 수행하였다. 사용된 용매는 A1= 0.1% 포름산 (수성), B1= 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산, A2= 0.1% 수산화암모늄 (수성) 및 B2= 아세토니트릴 중의 0.1% 수산화암모늄이었다. 1 mL/min의 유량에서 1 μL의 샘플을 50 x 2.1 1.7um 워터스 BEH 칼럼 상에 (40℃에서) 주입하였다. 구배는 1.30 분에 걸쳐 97% A1로부터 97% B1으로 수행한 후, 0.2 분 동안 유지하고, 다시 조건을 출발하도록 되돌렸다 (염기 분석의 경우 A2 및 B2 대신에 A1 및 B1를 사용함). 데이터는 질량 분광계에서 양성 및 음성 모드에서 150-1000 amu 및 PDA에서 245-320 amu에서 수집하였다.
vii. 중간체는 일반적으로 완전히 특징화하지 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피, 질량 스펙트럼, HPLC 및/또는 NMR 분석에 의해 평가하였다.
viii. X선 분말 회절 스펙트럼은 결정질 물질의 샘플을 단일 실리콘 결정 웨이퍼 마운트에 장착시키고, 샘플을 박층으로 스프레딩하여 패널리티컬 큐빅스 프로(PANalytical CubiX PRO) 회절계를 사용하여 측정하였다. 샘플을 분당 30회 회전으로 스핀 처리하고 (계수 통계학을 개선시키기 위함), 45kV 및 40mA에서 1.5418 옹스트롬의 파장으로 작동한 구리 긴 미세 집속관에 의해 생성된 X선으로 조사하였다.
ix. 단결정 X선 데이터는 HF 배리맥스(Varimax) 옵틱스 (100 μm 포커스)를 갖는 FR-E+ 슈퍼브라이트(SuperBright) 몰리브덴 회전 애노드 발생기의 윈도우에서 장착된 증강된 감도 (HG) 새턴(Saturn)724+ 검출기가 장착된 리가쿠(Rigaku) AFC12 각도계 상에서 수집하였다. 세포 측정, 데이터 수집, 데이터 압축 및 세포 정련 & 흡수 보정은 크리스탈클리어(CrystalClear)-SM 엑스퍼트(Expert) 2.0 r7 (리가쿠, 2011)을 사용하여 수행하였다. 구조 분해는 SHELXS97을 사용하여 실시하며 (Sheldrick, G.M., Acta . Cryst. 2008, A64, 112-122), 구조 정련은 SHELXL2012 (G. M. Sheldrick (2012), 독일 괴팅겐 대학교)를 사용하여 수행하였다. 그래픽은 크리스탈메이커(CrystalMaker) (맥 앤 윈도우(Mac and Window) (크리스탈메이커 소프트웨어 리미티드(CrystalMaker Software Ltd.), 영국 옥스포드, www.crystalmaker.com)에 대한 결정 및 분자 구조 프로그램 상에 나타냈다. 데이터는 100K에서 수집하였다.
x. 하기 약어를 사용하였다: h = 시간; r.t. = 실온 (~17-30℃); conc. = 진한; FCC = 실리카를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피; AIBN = 아조비스이소부티로니트릴; DCM = 디클로로메탄; DIPEA = 디-이소프로필 에틸아민; DMA = N,N-디메틸아세트아미드; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸술폭시드; EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; Et2O = 디에틸 에테르; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트; HOBT = 히드록시벤조트리아졸; K2CO3 = 탄산칼륨; MeOH = 메탄올; MeCN = 아세토니트릴; MgSO4 = 무수 황산마그네슘; Na2SO4 = 무수 인산나트륨; NBS = N-브로모 숙신이미드; NMP = N-메틸 피롤리딘; TFA = 트리플루오로아세트산; THF = 테트라히드로푸란; sat. = 포화 수용액;
xi. IUPAC 명명은 오픈아이 렉시켐(OpenEye Lexichem) 툴키트에서 구축된 유료 프로그램인 'SmiToSd'를 사용하여 생성하였다 (http://www.eyesopen.com/lexichem-tk).
실시예 1(a)
(2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00008
5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (229 mg, 1.27 mmol), (3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-아민 (중간체 1, 200 mg, 1.21 mmol) 및 DIPEA (0.253 mL, 1.45 mmol)를 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 마이크로파 시험관에 밀봉시켰다. 반응을 90 분 동안 마이크로파 반응기 내에서 100℃로 가열하여 미정제 N'-[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민을 생성하였다. LCMS는 반응 완료를 나타냈다. 이 물질을 용액 중에 미정제 상태로 하였으며, 이는 100% 전환으로 추정하며, 그 다음 단계에서 사용하였다. HATU (276 mg, 0.73 mmol)를 DMF (3 mL) 중의 (2S)-2-메톡시-2-페닐아세트산 (106 mg, 0.64 mmol), N'-[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민 (상기와 같이 생성됨, 160 mg, 0.61 mmol) 및 DIPEA (0.316 mL, 1.82 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2-메틸테트라히드로푸란 및 수성 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 물 (1% 암모니아 함유) 및 MeCN의 극성이 점점 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 프렙(Waters XBridge Prep) C18 OBD 칼럼, 5 μm 실리카, 50 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 (118 mg, 47%)를 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.03-2.14 (1H, m), 2.24-2.34 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.81 (1H, s), 4.33-4.41 (1H, m), 4.98 (1H, s), 7.32-7.4 (3H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.69 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.60 (1H, d); m/z: ES+ [M+H]+ 412.9.
실시예 1(b)
(2R)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00009
DIPEA (3.17 mL, 18.16 mmol)를 DMF (10 mL) 중의 (3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-아민 (중간체 1, 1.500 g, 9.08 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1.635 g, 9.08 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 60 분 동안 교반하여 미정제 N'-[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민을 얻었다. 그 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 용액 중의 미정제물로 하였다. HATU (4.14 g, 10.90 mmol)를 DMF (1.5 mL) 중의 (2S)-2-메톡시-2-페닐아세트산 (1.509 g, 9.08 mmol), N'-[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민 (2.4 g, 9.08 mmol) 및 DIPEA (4.74 ml, 27.24 mmol)에 실온에서 질소 하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, MeOH (20 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 SCX2 칼럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 7M 암모니아/MeOH를 사용하는 칼럼으로부터 용리시키고, 순수한 분획을 증발 건조시켜 미정제 생성물을 갈색 검 (3.68 g)으로서 얻었다. 미정제 생성물을 EtOAc 중의 0 내지 5% MeOH의 용리 구배로 FCC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시킨 후, 분쇄하고, Et2O/헵탄 혼합물로 공비시켜 생성물 (2.80 g, 75%)을 황색 발포체로서 얻었다. 키랄 HPLC 분석은 부분입체이성질체의 95:5 혼합물을 나타냈다. 그후, 헵탄/EtOH/MeOH 50/25/25 중에 용해시키고, 미정제 생성물을 정제용 HPLC (키랄팩(Chiralpak) IA 칼럼, 20 μm 실리카, 100 mm 직경, 330 mm 길이, 400 ml/min에서 용리제 헵탄/EtOH/MeOH 50/25/25)에 의해 정제하여 (2R)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드를 제1의 용리된 이성질체 (황색 고체, 0.100 g, 4%)로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO, 30℃) δ 2.09 (1H, dd), 2.30 (1H, dd), 3.32 (3H, s), 3.53-3.89 (4H, m), 4.38 (1H, s), 4.99 (1H, s), 7.38 (3H, dt), 7.47 (2H, d), 7.70 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.61 (1H, d), 12.22 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 413. (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 (실시예 1(a), 1.850 g, 66%)를 또한 제2의 용리된 이성질체 (상기 보고된 바와 같은 분석 데이터)로서 반응으로부터 분리하였다.
실시예 2(a)
(2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00010
DMF (3 mL) 중의 N'-[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민 (중간체 5, 150 mg, 0.57 mmol), (2S)-2-메톡시-2-페닐아세트산 (174.4 mg, 0.57 mmol), HATU (325 mg, 0.86 mmol) 및 DIPEA (147 mg, 1.14 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 미정제 반응 혼합물을 정제용-HPLC (칼럼: 선파이어 프렙(SunFire Prep) C18 OBD 칼럼, 5μm, 19mm x 150mm; 이동상: 0.1% TFA를 갖는 MeOH 및 물, 8 분의 기간에 걸쳐 0.1% TFA를 갖는 25.0% 물로부터 0.1% TFA를 갖는 50.0% 물로 용리시킴; 검출기 UV 220, 254nm)에 의해 정제하였다. 이러한 전달된 생성물 (43 mg, 18%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 26℃) δ 2.00-2.10 (1H, m), 2.23-2.49 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.45-3.57 (3H, m), 3.71-3.76 (1H, m), 4.33-4.38 (1H, m), 4.97 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.30-7.47 (6H, m), 7.69 (1H, d), 8.46 (1H, d), 12.22 (1H, br); m/z: ES+ [M+H]+ 412.
상기 방법을 사용하여 생성된 물질을 XRPD에 의해 분석하여 82.1℃ (개시)의 융점과 함께 무정형 상태인 것으로 밝혀졌다. 슬러리화 실험은 20 mg을 자기 교반기 막대가 있는 바이알에 넣은 후, 약 2 mL의 제시된 용매를 첨가하여 무정형 물질 상에서 실시하였다. 그 후, 바이알을 마개로 단단히 밀봉시키고, 혼합물을 자기 교반기 플레이트 상에서 교반되도록 하였다. 약 3 일 후 샘플을 플레이트로부터 제거하고, 마개를 제거하고, 용매를 주위 조건 하에서 증발되도록 한 후, 생성된 고체를 XRPD에 의해 분석하였다. 3종의 형태 (유형 A, B 및 C)가 확인되었으며, 부분적으로 결정질인 것으로 결정되었다. 형태 A 물질은 용매로서 이소프로필 알콜 중에서 25℃에서 슬러리로 만들어 생성하였다. 형태 B 물질은 용매로서 EtOAc 중에 25℃에서 슬러리로 만들어 생성하였다. 형태 C 물질은 용매로서 MeCN 중에 25℃에서 슬러리로 만들어 생성하였다.
형태 D 물질은 형태 B 또는 형태 C 물질을 200℃로 가열한 후 실온으로 냉각시켜 생성하였다. 이러한 형태는 하기 특징적인 회절 피크와 함께 XRPD에 의해 결정질인 것으로 결정되었다.
<표 1> (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 형태 D에 대한 특징적인 X선 분말 회절 피크
Figure pct00011
단결정 X선 분석은 형태 D 물질에 대하여 수행하였으며, 화합물이 상기 제시된 입체화학의 단일 부분입체이성질체인 것으로 확인하였다.
실시예 2(a)는 또한 하기 대안의 절차를 사용하여 대규모로 생성하였다.
N'-[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민 (중간체 5, 32.8 g, 124.56 mmol) 및 (2S)-2-메톡시-2-페닐아세트산 (21.73 g, 130.79 mmol)을 DIPEA (43.4 mL, 249.12 mmol)와 함께 DMF (135 mL) 중에 슬러리로 만들었다. 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (DMF 중의 50% w/w, 91 mL, 155.70 mmol)을 반응 내용물 온도를 <20℃로 유지하면서 적가하였다. 고체를 용해시키고, 용액의 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 13 x 50 g SCX 칼럼에 의한 정제는 MeOH 용액을 생성하였으며, 이를 회전 증발에 의해 농축시켜 슬러리를 생성하였다. 슬러리를 300 ml MTBE로 희석하고, 고체 생성물을 진공 여과에 의해 분리하였다 (분석 데이터는 상기 보고된 바와 일치하였다).
실시예 2(b)
(2R)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00012
DMF (3 mL) 중의 N'-[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민 (중간체 5, 150 mg, 0.57 mmol), (2R)-2-메톡시-2-페닐아세트산 (94 mg, 0.57 mmol), HATU (325 mg, 0.86 mmol) 및 DIEA (147 mg, 1.14 mmol)의 용액을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 생성물을 하기 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 칼럼, 5μm, 19x150mm; 이동상 = 0.1% TFA를 함유하는 메탄올 및 물 (8 분 내에 0.1% TFA를 갖는 25.0% 물로부터 50.0%까지); 검출기 = UV 220,254nm. 이들 조건은 43 mg (19%)의 (2R)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 (실시예 2(b))를 백색 고체로서 제공하였다; m/z: ES+ [M+H]+ 412.
실시예 3
(2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00013
HATU (319 mg, 0.84 mmol)를 DMF (5 mL) 중의 N'-[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민 (중간체 9, 185 mg, 0.70 mmol), (2S)-2-메톡시-2-페닐아세트산 (116 mg, 0.70 mmol) 및 DIPEA (0.122 mL, 0.70 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (5 mL)로 희석하고, 20 g SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 MeOH 중의 3M 암모니아를 사용하여 칼럼으로부터 용리시키고, 순수한 분획을 증발 건조시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM 중의 0 내지 8% MeOH의 용리 구배로 FCC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 (200 mg, 69%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 27℃) δ 2.02-2.13 (1H, m), 2.21-2.34 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.54 (1H, dd), 3.61 (2H, dd), 3.78 (1H, dd), 4.34-4.44 (1H, m), 4.97 (1H, s), 7.30-7.40 (3H, m), 7.45 (2H, dd), 7.68 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.94 (1H, s), 12.21 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 413.
실시예 4(a) 및 4(b)
(2S)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 및 (2R)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00014
DIPEA (0.917 mL, 5.27 mmol)를 DMF (8 mL) 중의 (3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-아민 (중간체 1, 290 mg, 1.76 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (316 mg, 1.76 mmol)에 21℃에서 질소 하에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)아세트산 (중간체 15, 180 mg, 0.92 mmol)에 이어서 HATU (380 mg, 1.00 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 미정제 생성물을 SCX 칼럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 1M 암모니아/MeOH를 사용한 칼럼으로부터 용리시키고, 분획을 실리카 상에 흡착시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc 중의 0 내지 15% MeOH (5% 1M 암모니아/MeOH 포함)의 용리 구배로 FCC에 의해 정제하고, 분획을 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 부분입체이성질체 분리는 용리제로서 50/50, EtOH/MeOH를 사용하는 AD 칼럼 상에서 달성하였다. 샘플을 EtOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 하기를 얻었다:
제1의 용리된 이성질체로서 실시예 4(a) (62 mg, 8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.09 (1H, m), 2.24-2.4 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.38 (1H, m), 4.94 (1H, s), 6.83-6.98 (1H, dd), 7.00-7.10 (2H, m), 7.29 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.61 (1H, d), 12.11 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 443.
제2의 용리된 이성질체로서 실시예 4(b) (48 mg, 6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.09 (1H, m), 2.24-2.4 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.38 (1H, m), 4.94 (1H, s), 6.83-6.98 (1H, dd), 7-7.1 (2H, m), 7.29 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.61 (1H, d), 12.11 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 443.
실시예 5(a) 및 5(b)
(2S)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 및 (2R)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00015
DIPEA (0.994 mL, 5.69 mmol)를 DMF (4 mL) 중의 (3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 6, 300 mg, 1.27 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (228 mg, 1.27 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 60 분 동안 교반하여 미정제 N'-[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민을 얻었다. 이미 DIPEA (0.994 mL, 5.69 mmol)를 함유하는 DMF (4 mL) 중의 N'-[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민 (333 mg, 1.26 mmol)의 용액에 2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)아세트산 (중간체 15, 248 mg, 1.26 mmol)에 이어서 HATU (481 mg, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반되도록 하고, 이때 LCMS에 의해 완료된 것으로 판단하였다. 그 후, 미정제 반응 혼합물을 SCX2 카트리지 (20 g) 상에 로딩하였다. 미정제 생성물을 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 1M 암모니아/MeOH를 사용하는 칼럼으로부터 용리시키고, 분획을 증발 건조시켜 미정제 생성물을 갈색 고체 (500 mg)로서 얻었다. 미정제 생성물을 용리제로서 물 (1% 암모니아 함유) 및 MeCN의 극성이 점점 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 프렙 C18 OBD 칼럼, 5 μm 실리카, 50 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 (161 mg)를 얻었다. 미정제 생성물을 100 mL/min에서 MeOH로 용리시키는 정제용 키랄 HPLC (페노메넥스 룩스(Phenomenex Lux) C2 칼럼, 20 μm 실리카, 50 mm 직경, 250 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 하기를 얻었다:
제1의 용리된 이성질체로서 실시예 5(a) (57 mg, 0.129 mmol, 10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.03-2.13 (1H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.46-3.63 (3H, m), 3.76 (4H, s), 4.33-4.45 (1H, m), 4.95 (1H, s), 6.86 (1H, dd), 6.91 (1H, ddd), 7.00-7.08 (2H, m), 7.26-7.37 (2H, m), 7.66 (1H, d), 8.48 (1H, dd), 12.13 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 442.55.
제2의 용리된 이성질체로서 실시예 5(b) (58 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.02-2.12 (1H, m), 2.23-2.34 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.43-3.62 (3H, m), 3.76 (4H, s), 4.33-4.45 (1H, m), 4.93 (1H, s), 6.86 (1H, dd), 6.91 (1H, ddd), 7.00-7.08 (2H, m), 7.26-7.36 (2H, m), 7.62 (1H, d), 8.48 (1H, dd), 12.14 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 442.55.
실시예 6(a) 및 6(b)
(2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 및 (2R)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00016
DIPEA (917 μL, 5.27 mmol)를 DMF (8 mL) 중의 (3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-아민 (중간체 1, 290 mg, 1.76 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (316 mg, 1.76 mmol)에 21℃에서 질소 하에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시아세트산 (중간체 16, 213 mg, 0.92 mmol)에 이어서, HATU (380 mg, 1.00 mmol)를 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 칼럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 1M 암모니아/MeOH를 사용하는 칼럼으로부터 용리시키고, 분획을 검 (200 mg)으로 증발시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc 중의 0 내지 15% MeOH (5% 1M 암모니아/MeOH 함유)의 용리 구배로 FCC에 의해 정제하였다. 그 후, 분획을 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용리제로서 EtOH를 사용하는 정제용 키랄 HPLC (C2 칼럼, 3 μm 실리카, 4.6 mm 직경, 50 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 하기를 얻었다:
제1의 용리된 이성질체로서 실시예 6(b) (65 mg, 16%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.09 (1H, m), 2.30 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.66 (3H, m), 3.81 (1H, m), 4.38 (1H, m), 5.02 (1H, s), 7.05-7.26 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.61 (1H, d), 12.25 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 479.
제2의 용리된 이성질체로서 실시예 6(a) (69 mg, 17%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.09 (1H, m), 2.30 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.66 (3H, m), 3.81 (1H, m), 4.38 (1H, m), 5.02 (1H, s), 7.05-7.26 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.61 (1H, d), 12.25 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 479.
실시예 7(a) 및 7(b)
(2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 및 (2R)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00017
(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 6, 200 mg, 0.84 mmol), 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (182 mg, 1.01 mmol), DIPEA (1, 5.73 mmol) 및 DMF (3 mL)의 혼합물을 100℃ (외부 차단 온도)에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시아세트산 (중간체 16, 255 mg, 1.10 mmol)에 이어서 HATU (481 mg, 1.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 FCC (용리 구배 EtOAc 중의 0 내지 15% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 (233 mg, 55%)를 부분입체이성질체의 혼합물을 함유하는 베이지색 고체로서 얻었다. 혼합물을 키랄 HPLC에 의해 분리하여 하기를 얻었다:
제1의 용리된 이성질체로서 실시예 7(a) (고체, 80 mg, 20%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.08 (1H, dt), 2.28 (1H, dd), 3.34 (3H, s), 3.49 (1H, dd), 3.53-3.62 (2H, m), 3.75 (1H, dd), 4.29-4.48 (1H, m), 5.02 (1H, s), 6.86 (1H, dd), 7.16 (1H, dd), 7.28 (1H, s), 7.23 (1H, t), 7.30-7.36 (2H, m), 7.45 (1H, t). 7.67 (1H, d), 8.48 (1H, dd), 12.21 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 478.
제2의 용리된 이성질체로서 실시예 7(b) (77 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.08 (1H, dt), 2.28 (1H, dt), 3.33 (3H, s), 3.50 (1H, dd), 3.53-3.63 (3H, m), 3.76 (1H, dd), 4.35-4.43 (1H, m), 5.01 (1H, s), 6.86 (1H, dd), 7.16 (1H, dd), 7.28 (1H, s), 7.30-7.36 (2H, m), 7.45 (1H, t), 7.65 (1H, d), 8.48 (1H, dd), 12.22 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 478.
실시예 8(a) 및 8(b)
(2S)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드 및 (2R)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
Figure pct00018
DIPEA (423 μL, 2.42 mmol)를 DMF (3 mL) 중의 (3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-아민 (중간체 1, 200 mg, 1.21 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (218 mg, 1.21 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 1 시간 동안 교반하여 미정제 N'-[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민을 얻었다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 용액의 절반을 하기와 같이 사용하였다.
HATU (0.274 g, 0.72 mmol)를 DMF (1.5 ml) 중의 2-메톡시-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트산 (중간체 17, 150 mg, 0.60 mmol), N'-[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민 (159 mg, 0.60 mmol) 및 DIPEA (314 μL, 1.80 mmol)에 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, MeOH (20 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 SCX2 칼럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 7M 암모니아/MeOH를 사용하는 칼럼으로부터 용리시키고, 순수한 분획을 증발 건조시켜 미정제 생성물을 갈색 검 (196 mg)으로서 얻었다. 그 후, 물질을 키랄 HPLC에 의해 정제하였다. 아질런트(Agilent) 1100, IA 칼럼 (20 μm 실리카, 4.6 mm 직경, 250 mm 길이) 상의 최적화는 헵탄/IPA, 75/25가 최선의 분리를 산출한다는 것을 나타냈다. 이러한 방법을 정제용 작업에 사용하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 하기를 얻었다:
제1의 용리된 이성질체로서 실시예 8(b). 제1의 용리된 이성질체를 용리 구배 EtOAc 중의 0 내지 5% MeOH로 FCC에 의해 재정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 생성물을 담황색 황색 발포체 (34 mg, 11%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30℃) δ 2.17-2.29 (1H, m), 2.40 (1H, dtd), 3.49 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.96 (1H, s), 4.41-4.49 (1H, m), 4.92 (1H, s), 6.06 (1H, s), 7.21 (1H, dddd), 7.35 (1H, s), 7.38-7.46 (2H, m), 8.10 (1H, d), 8.49 (1H, d), 10.33 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 497.41.
제2의 용리된 이성질체로서 실시예 8(a) (78 mg, 26%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30℃) δ 2.22 (1H, dq), 2.43 (1H, td), 3.49 (3H, s), 3.65-3.92 (3H, m), 3.99 (1H, s), 4.49 (1H, s), 4.87 (1H, s), 5.27 (1H, s), 7.22 (1H, d), 7.31 (1H, s), 7.41 (2H, dt), 8.12 (1H, d), 8.52 (1H, d), 9.88 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 497.55.
실시예 9(a) 및 9(b)
(2S)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드 및 (2R)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
Figure pct00019
DMF (4 mL) 중의 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (330 mg, 1.83 mmol) 및 (3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 6, 435 mg, 1.83 mmol)의 혼합물에 DIPEA (1.181 mL, 6.78 mmol)를 첨가하고, 교반된 현탁액을 100℃로 1 시간 동안 가열하였다. 그 후, DMF (1 mL) 중의 2-메톡시-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트산 (중간체 17, 504 mg, 2.02 mmol)의 용액을 첨가한 후, HATU (767 mg, 2.02 mmol)를 첨가하고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후, 미정제 반응 혼합물을 SCX 칼럼에 직접 로딩하고, 원하는 생성물을 1M 암모니아/MeOH를 사용하는 칼럼으로부터 용리시키고, 순수한 분획을 증발 건조시켜 생성물을 갈색 검으로서 얻었다. 미정제 생성물을 용리제로서 물 (1% 암모니아 함유) 및 MeCN의 극성이 점점 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 프렙 C18 OBD 칼럼, 5 μm 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물 (222 mg)로서 얻고, 이를 하기와 같이 키랄 정제용-HPLC에 의해 추가로 정제하였다. 극성 유기 알콜 스크린은 용리제로서 EtOH 및 MeOH의 혼합물 (50/50)을 사용하는 C2 칼럼 (3 μm 실리카, 4.6 mm 직경, 50 mm 길이) 상에서의 가능한 분리를 나타냈다. 이러한 방법은 OD 칼럼 (20 μm 실리카, 50 mm 직경, 250 mm 길이) 상에서의 정제 작업에 사용하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 하기를 얻었다:
제1의 용리된 이성질체로서 실시예 9(a) (90 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.02-2.13 (1H, m), 2.24-2.36 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.45-3.64 (3H, m), 3.76 (1H, dd), 4.33-4.45 (1H, m), 5.07 (1H, s), 6.86 (1H, dd), 7.28-7.40 (2H, m), 7.43-7.59 (3H, m), 7.69 (1H, d), 8.48 (1H, dd), 12.26 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 496.5.
제2의 용리된 이성질체로서 실시예 9(b) (84 mg, 9%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 1.99-2.13 (1H, m), 2.23-2.38 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.45-3.64 (3H, m), 3.76 (1H, dd), 4.33-4.46 (1H, m), 5.07 (1H, s), 6.86 (1H, dd), 7.29-7.39 (2H, m), 7.42-7.59 (3H, m), 7.69 (1H, d), 8.48 (1H, dd), 12.27 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 496.5.
실시예 10(a) 및 10(b)
(2S)-2-에톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 및 (2R)-2-에톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00020
HATU (6.24 g, 16.41 mmol)를 DMF (40 mL) 중의 N'-[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민 (중간체 5, 3.6 g, 13.67 mmol), 2-에톡시-2-페닐아세트산 (중간체 18, 2.464 g, 13.67 mmol) 및 DIPEA (2.381 mL, 13.67 mmol)에 21℃에서 질소 하에 첨가하였다. 생성된 용액을 21℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 칼럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 1M 암모니아/MeOH를 사용하는 칼럼으로부터 용리시키고, 순수한 분획을 실리카 상에 흡착시켰다. 미정제 생성물을 용리 구배 DCM 중의 0 내지 8% MeOH로 FCC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서 생성물을 얻었다. 부분입체이성질체 분리는 용리제로서 75/25, 이소프로판올/MeOH를 사용하는 AD 칼럼 상에서 달성하였다. 샘플을 30 mL의 IPA/MeOH 중에 용해시켰다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 하기를 얻었다:
제1의 용리된 이성질체로서 실시예 10(b) (1.4 g, 24%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 1.17 (3H, t), 2.06 (1H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 3.38-3.60 (5H, m), 3.73 (1H, m), 4.31-4.50 (1H, m), 5.07 (1H, s), 6.85 (1H, dd), 7.25-7.41 (4H, m), 7.46 (2H, m), 7.67 (1H, d), 8.46 (1H, dd), 12.16 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 426.
제2의 용리된 이성질체로서 실시예 10(a) (1.6 g, 27%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 1.17 (3H, t), 2.06 (1H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 3.38-3.60 (5H, m), 3.73 (1H, m), 4.31-4.50 (1H, m), 5.07 (1H, s), 6.85 (1H, dd), 7.25-7.41 (4H, m), 7.46 (2H, m), 7.67 (1H, d), 8.46 (1H, dd), 12.16 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 426.
실시예 11
(2S)-2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00021
(2S)-2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)아세트산 (중간체 19, 0.224 g, 1.14 mmol)을 DMF (5 mL) 중의 N'-[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민 (중간체 5, 0.3 g, 1.14 mmol), EDC (0.328 g, 1.71 mmol) 및 HOBT (0.174 g, 1.14 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 물 (1% NH4HCO3 함유) 및 MeCN의 극성이 점점 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC (페노메넥스 제미니-NX 액시아(axia) 프렙 C18 OBD 칼럼, 5 μm 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 (2S)-2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 (50 mg, 10%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 26℃) δ2.06 (1H, td), 2.19-2.37 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.41-3.61 (3H, m), 3.73 (4H, s), 4.37 (1H, q), 4.88 (1H, s), 6.80-6.98 (3H, m), 7.26-7.42 (3H, m), 7.64 (1H, d), 8.47 (1H, dd), 12.15 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 442.
실시예 12(a) 및 12(b)
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 및 (2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00022
2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-아세트산 (중간체 23, 0.11 g, 0.57 mmol)을 DMF (5 mL) 중에 현탁시키고, 얼음 배쓰 내에서 질소 하에 냉각시켰다. DIPEA (0.3 mL, 1.71 mmol)에 이어서 HATU (0.22 g, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 (얼음 배쓰 냉각으로) 교반한 후, N'-[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민 (중간체 5, 0.15 g, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응이 실온으로 냉각되도록 하고, 5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 SCX 칼럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 2N 암모니아/MeOH를 사용하는 칼럼으로부터 용리시켰다. 미정제 생성물을 용리제 DCM 중의 7% MeOH의 FCC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 부분입체이성질체의 혼합물을 정제용 키랄 HPLC (키랄팩 IA 칼럼, 20 μm 실리카, 50 mm 직경, 250 mm 길이), 헵탄/EtOH-MeOH 60/40에 의해 분리하여 하기를 얻었다:
제1의 용리된 이성질체로서 실시예 12(b) (47 mg, 35%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 26℃) δ 2.08 (1H, dt), 2.29 (1H, dtd), 3.47-3.63 (3H, m), 3.76 (1H, dd), 4.33-4.49 (1H, m), 5.00 (1H, s), 6.87 (1H, dd), 7.23 (2H, t), 7.33 (1H, dd), 7.46-7.55 (2H, m), 7.69 (1H, d), 8.48 (1H, dd), 12.22 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 430.
제2의 용리된 이성질체로서 실시예 12(a) (49 mg, 36%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 26℃) δ 2.08 (1H, dd), 2.30 (1H, dd), 3.18 (2H, d), 3.45-3.62 (3H, m), 3.75 (1H, dd), 4.08 (1H, q), 4.33-4.44 (1H, m), 5.00 (1H, s), 6.86 (1H, dd), 7.22 (2H, t), 7.33 (1H, dd), 7.50 (2H, dd), 7.69 (1H, d), 8.48 (1H, dd), 12.21 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 430.
실시예 13(a) 및 13(b)
(2S)-2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 및 (2R)-2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00023
HATU (0.29 g, 0.76 mmol)를 DMF (2mL) 중의 N'-[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민 (중간체 5, 0.2 g, 0.76 mmol), 2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)아세트산 (중간체 25, 0.15 g, 0.76 mmol) 및 DIPEA (0.4 mL, 2.279 mmol)에 실온에서 질소 하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 5 g SCX 카트리지에 통과시키고, MeOH로 세정한 후, 염기성 생성물을 MeOH 중의 2N 암모니아로 용리시켰다. 염기성 분획을 증발시키고, 정제용 HPLC (선파이어 C18 칼럼, 5μm 공극 크기, 치수 50x19 mm 칼럼, 유량 25 mL/min 및 0.1% 포름산을 함유하는 물 및 MeCN의 이동상)에 의해 추가로 정제하였다. 용리는 95% 물:5% MeCN에서 시작하였으며, 여기서 0.3 분 동안 유지한 후, 5.8 분 이하 동안 5% 물:95% MeCN까지 증가시킨 후, 0.1 분에 걸쳐 출발 조건으로 다시 돌아갔다. 순수한 분획을 증발시키고, 5 g SCX 카트리지에 통과시키고, MeOH로 세정한 후, MeOH 중의 2N 암모니아로 용리시켰다. 염기성 분획을 증발시키고, 밤새 진공 하에서 건조시켜 미정제 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 부분입체이성질체는 정제용 HPLC (페노메넥스 룩스 C2 칼럼, 20 μm 실리카, 50 mm 직경, 250 mm 길이, EtOH 100%, 120 ml/min)에 의해 분리하여 하기를 얻었다:
제1의 용리된 이성질체로서 실시예 13(a) (30 mg, 34%). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) δ 1.17 (3H, t), 2.01-2.11 (1H, m), 2.23-2.32 (1H, m), 3.37-3.59 (5H, m), 3.74 (1H, dd), 4.34-4.41 (1H, m), 5.08 (1H, s), 6.85 (1H, dd), 7.16-7.24 (2H, m), 7.31 (1H, dd), 7.46-7.53 (2H, m), 7.66 (1H, d), 8.46 (1H, dd), 12.16 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 444.
제2의 용리된 이성질체로서 실시예 13(b) (34 mg, 37%). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 27℃) δ 1.17 (3H, t), 2-2.1 (1H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 3.38-3.58 (5H, m), 3.74 (1H, dd), 4.33-4.41 (1H, m), 5.08 (1H, s), 6.85 (1H, dd), 7.16-7.24 (2H, m), 7.31 (1H, dd), 7.46-7.53 (2H, m), 7.65 (1H, d), 8.47 (1H, dd), 12.19 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 444.
실시예 14(a) 및 14(b)
(2S)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 및 (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00024
HATU (0.71 g, 1.868 mmol)를 얼음 배쓰 내에서 질소 하에 냉각된 DMF (5 mL) 중의 N'-[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민 (중간체 5, 0.25 g, 0.934 mmol), 2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트산 (중간체 26, 0.2 g, 0.934 mmol) 및 DIPEA (0.49 mL, 2.801 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 MeOH 중에서 취하고, MeOH로 세정한 5 g SCX 카트리지에 통과시킨 후, MeOH 중의 2N 암모니아로 용리시켰다. 염기성 분획을 증발시키고, FCC (DCM 중의 0-8% MeOH)에 이어서 정제용 HPLC (선파이어 C18 칼럼, 5 μm 공극 크기, 치수 50x19 mm, 유량 25 mL/min 및 0.1% 포름산을 함유하는 물 및 MeCN의 이동상)에 의해 정제하였다. 용리는 95% 물:5% MeCN에서 개시하며, 여기서 0.3 분 동안 유지한 후, 5% 물:95% MeCN까지 5.8 분 이하에서 증가시킨 후, 0.1 분에 걸쳐 출발 조건으로 돌아갔다. 순수한 분획을 증발시키고, MeOH으로 세정한 5 g SCX 카트리지에 통과시킨 후, MeOH 중의 2N 암모니아로 용리시켰다. 염기성 분획을 증발시키고, 밤새 진공 하에서 건조시켜 미정제 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 부분입체이성질체는 정제용 HPLC (C2 프렙 칼럼, 50 x 250 mm, 20 μm 실리카, 110 ml/min에서 EtOH/MeOH의 50/50 혼합물로 용리시킴)에 의해 분리하여 하기를 얻었다:
제1의 용리된 이성질체로서 실시예 14(a) (42 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) δ 2.02-2.11 (1H, m), 2.23-2.32 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.48 (1H, dd), 3.52-3.59 (2H, m), 3.74 (1H, dd), 3.83 (3H, s), 4.33-4.42 (1H, m), 4.95 (1H, s), 6.85 (1H, dd), 7.01 (1H, ddd), 7.20 (1H, dd), 7.25 (1H, dd), 7.31 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 8.47 (1H, dd), 12.15 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 460.
제2의 용리된 이성질체로서 실시예 14(b) (46 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) δ 2.01-2.11 (1H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.46-3.59 (3H, m), 3.74 (1H, dd), 3.83 (3H, s), 4.32-4.42 (1H, m), 4.94 (1H, s), 6.85 (1H, dd), 7.01 (1H, ddd), 7.20 (1H, dd), 7.25 (1H, dd), 7.32 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 8.47 (1H, dd), 12.17 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 460.
실시예 15(a) 및 15(b)
(2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 및 (2R)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00025
2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-아세트산 (중간체 27, 0.14 g, 0.57 mmol) 및 N'-[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민 (중간체 5, 0.15 g, 0.57 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 계량하였다. DMF (3 mL) 및 DIPEA (0.18 g, 1.424 mmol)에 이어서 HATU (0.22 g, 0.57 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 질소 하에 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류 검을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 상에 흡착시키고, FCC (용리 구배 DCM 중의 1-8% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 증발시켜 검을 얻었다. 부분입체이성질체를 이러한 검으로부터 정제용 HPLC (Amy-C 칼럼, 5 μm 공극 크기, 20 mm 직경, 250 mm 길이, 암모니아 변형제를 함유하는 MeOH/CO2 40%로 용리시킴)에 의해 분리하여 하기를 얻었다:
제1의 용리된 이성질체로서 실시예 15(a) (25 mg, 8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 21℃) δ 1.19 (3H, t), 2.01-2.14 (1H, m), 2.22-2.36 (1H, m), 3.62-3.38 (5H, m), 3.74 (1H, dd), 4.33-4.44 (1H, m), 5.12 (1H, s), 6.86 (1H, dd), 7.16 (1H, dd), 7.24 (1H, t), 7.26-7.30 (1H, m), 7.30-7.48 (3H, m), 7.72 (1H, d), 8.48 (1H, dd), 12.27 (1H,s). m/z: ES+ [M+H]+ 492.
제2의 용리된 이성질체로서 실시예 15(b) (23 mg, 8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 21℃) δ 1.19 (3H, t), 2.01-2.14 (1H, m), 2.22-2.36 (1H, m), 3.62-3.38 (5H, m), 3.74 (1H, dd), 4.33-4.44 (1H, m), 5.12 (1H, s), 6.87 (1H, dd), 7.16 (1H, dd), 7.25 (1H, t), 7.26-7.30 (1H, m), 7.30-7.48 (3H, m), 7.72 (1H, d), 8.48 (1H, dd), 12.27 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 492.
실시예 16(a) 및 16(b)
(2S)-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드 및 (2R)-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
Figure pct00026
DIPEA (0.15 mL, 0.85 mmol), HATU (260 mg, 0.68 mmol) 및 2-에톡시-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산 (중간체 28, 180 mg, 0.68 mmol)을 DMF (4 mL) 중의 N'-[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민 (중간체 5, 150 mg, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 물 (5 mL)로 희석한 후, DCM (10 mL)으로 추출하고, 증발시키고, 정제용 HPLC (엑스브리지 C18 칼럼, 5 μm 공극 크기, 50 mm 길이 x 19 mm 직경, 유량 25 mL/min, 이동상 0.1% 수산화암모늄 및 MeCN을 함유하는 물)에 의해 정제하였다. 용리는 95% 물:5% MeCN에서 출발하였으며, 여기서 1.5 분 동안 유지하고, 5% 물:95% MeCN까지 8 분에 걸쳐 증가시켰다. 용리제를 95% MeCN에서 12 분까지 유지하였다. 순수한 분획을 증발시키고, MeOH로 세정시킨 후 MeOH 중의 2M 암모니아로 용리시키는 SCX 카트리지에 통과시켰다. 염기성 분획을 증발시키고, 진공 하에서 건조시켜 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 그 후, 부분입체이성질체를 HPLC (룩스(Lux) C4 칼럼, 5 μm (20 mm 직경, 250 mm 길이, 암모니아 변형제를 함유하는 MeOH, 21 mL/min)에 의해 분리하여 하기를 얻었다:
제1의 용리된 이성질체로서 실시예 16(a) (46 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 21℃) δ 1.19 (3H, t), 1.97-2.15 (1H, m), 2.18-2.36 (1H, m), 3.40-3.65 (5H, m), 3.65-3.81 (1H, m), 4.32-4.46 (1H, m), 5.17 (1H, s), 6.87 (1H, dd), 7.28-7.40 (2H, m), 7.40-7.59 (3H, m), 7.74 (1H, d), 8.48 (1H, dd), 12.32 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 510.
제2의 용리된 이성질체로서 실시예 16(b) (39 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 21℃) δ 1.19 (3H, t), 2.06 (1H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 3.39-3.63 (5H, m), 3.74 (1H, m), 4.34-4.44 (1H, m), 5.17 (1H, s), 6.88 (1H, dd), 7.28-7.41 (2H, m), 7.42-7.58 (3H, m), 7.73 (1H, d), 8.48 (1H, d), 12.32 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 510.
하기 실시예는 유기 화학의 통상의 일반적인 지식을 갖는 통상의 기술자에게 공지된 방법 및 시약을 사용하여 실시예 1-16과 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
중간체 1
(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-아민
Figure pct00037
tert-부틸 N-[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트 (중간체 2, 2.39 g, 9.01 mmol)를 DCM (20 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 용액을 1 시간 동안 실온에서 정치시킨 후, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, MeOH에 이어서 MeOH 중의 3N 암모니아로 씻어내리는 20 g SCX 카트리지에 통과시켜 생성물을 얻었다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 (3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-아민 (1.460 g, 98%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 27℃) δ 1.8-1.92 (1H, m), 2.18-2.29 (1H, m), 3.45 (1H, s), 3.6-4.01 (4H, m), 8.13 (1H, d), 8.50 (1H, d); m/z: ES+ [M+H]+ 166.
중간체 2
tert-부틸 N-[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00038
3-메틸술파닐-1,2,4-트리아진 (중간체 3, 1.5 g, 11.80 mmol) 및 tert-부틸 N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (2.64 g, 14.15 mmol)를 EtOH (12 mL) 중에 용해시키고, 마이크로파 시험관에 밀봉시켰다. 반응을 100℃로 24 시간 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. LC/MS는 61% 생성물 및 34% 미반응 트리아진을 나타냈다. 추가로, tert-부틸 N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (0.52 g)를 첨가하고, 100℃에서 마이크로파에서의 가열을 15 시간 동안 지속하였다. LC/MS는 76% 생성물 및 18% 미반응 트리아진을 나타냈다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 수성층을 새로운 EtOAc로 재추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리 구배 헵탄 중의 0 내지 80% EtOAc로 FCC에 의해 정제하였다. 관련 분획을 증발시켜 tert-부틸 N-[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트 (2.390 g, 76%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 27℃) δ 1.46 (9H, s), 1.96-2.07 (1H, m), 2.26-2.37 (1H, m), 3.55 (1H, s), 3.75 (2H, s), 3.90 (1H, s), 4.39 (1H, s), 4.69 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.53 (1H, d); m/z: ES- [M-H]- 264.
중간체 3
3-메틸술파닐-1,2,4-트리아진
Figure pct00039
얼음/물 (400 mL) 중의 메틸 히드라진카르브이미도티오에이트 히드로아이오다이드 (중간체 4, 7.5 g, 32.18 mmol)의 용액을 0℃로 냉각된 얼음/물 (400 mL) 중의 40% 옥살알데히드 (14.70 mL, 128.71 mmol) 및 중탄산나트륨 (6.76 g, 80.45 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 5 시간 동안 교반한 후, DCM (2 x 150 mL)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 1M 시트르산 (50 mL)으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 환원시켜 3-메틸술파닐-1,2,4-트리아진 (3.60 g, 88%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 27℃) δ 2.68 (3H, s), 8.38 (1H, d), 8.94 (1H, d).
중간체 4
메틸 히드라진카르브이미도티오에이트 히드로아이오다이드
Figure pct00040
아이오도메탄 (0.623 mL, 10.00 mmol)을 EtOH (10 mL) 중의 히드라진카르보티오아미드 (0.911 g, 10 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각되도록 하였다. 그 후, 반응 혼합물을 나일론(Nylon) 필터컵을 통하여 여과하였다. 그 후, 생성된 고체를 Et2O로 세정하고, 진공 하에서 밤새 건조시켜 메틸 히드라진카르브이미도티오에이트 히드로아이오다이드 (1.810 g, 78%)를 백색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 5
N'-[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민
Figure pct00041
1000 mL 둥근 바닥 플라스크에 DMF (400 mL) 중의 (3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 6, 10.5 g, 44.29 mmol), 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (7.94 g, 44.10 mmol) 및 DIPEA (17.07 g, 132.08 mmol)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 4 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOH/EtOAc로부터 재결정화에 의해 정제하였다. 이는 N'-[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민을 담황색 고체 (11 g, 94%)로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.04 (1H, td), 2.22-2.31 (1H, m), 3.43-3.62 (3H, m), 3.72 (1H, dd), 4.28 (1H, dq), 6.27 (2H, s), 6.86 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 8.48 (1H, dd); m/z: ES+ [M+H]+ 264.28.
중간체 5는 또한 하기 대안의 절차에 따라 대규모로 생성하였다.
(R)-1-(피리다진-3-일)피롤리딘-3-아민 (중간체 6, 유리 염기 형태, 25.5 g, 150.63 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (29.8 g, 165.70 mmol)을 DIPEA (39.4 mL, 225.95 mmol)와 함께 MeOH (200 mL) 중의 슬러리로서 45℃에서 진탕시켰다. 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 고체를 진공 여과에 의해 분리하였다. 50 ml MeOH를 필터 케이크의 대체 세정으로서 사용하였으며, 그 후, 밤새 진공 오븐 내에서 40℃에서 건조시켰다. 중간체 5 (32.9 g, 83%)를 자유 유동 베이지색 분말로서 얻었다.
중간체 6
(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00042
1000 mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (200 mL) 및 진한 HCl (100 mL)의 용액 중의 tert-부틸 N-[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]카르바메이트 (중간체 7, 20 g, 75.66 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 1:2 비의 MeOH/EtOAc로부터 재결정시켰다. 이는 (3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드를 회백색 고체 (13.4g, 75%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 26℃) δ 2.25-2.43 (2H, m), 3.66-3.74 (1H, m), 3.78-3.90 (3H, m), 4.02-4.10 (1H, m), 7.75 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.66 (1H, d), 8.77-8.98 (3H, br); m/z: ES+ [M+H]+ 165.
중간체 6 (유리 염기 형태)은 또한 하기 절차에 의해 생성하였다.
피리딘 (400 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3R)-1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트 (중간체 8, 20 g, 107.38 mmol)를 MeOH (1,375 mL) 중의 탄소상 수산화팔라듐 (펄만 촉매, 27.5 g, 25.84 mmol) 및 1-메틸-1,4-시클로헥사디엔 (31.0 ml, 276.13 mmol)과 혼합하였다. 그 후, 반응 혼합물을 65℃로 90 분 동안 가열하였다. 완전 전환이 관찰되었으며, 반응을 다시 실온으로 냉각시키고, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 그 후, MeOH 중의 3M 염산 (184 ml, 552.27 mmol)을 반응 혼합물에 넣고, 용액을 65℃로 1 시간 동안 가열하였다. 완전 전환이 관찰되었으며, 반응 용액을 다시 상온으로 냉각시키고, MeOH로 예비-용리시킨 10 x 50 g SCX 칼럼에 통과시켰다. 화합물이 MeOH 중의 1M 암모니아를 통하여 SCX 칼럼으로부터 배출되었다. 생성된 용액을 톨루엔 (1000 mL)으로 희석하고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켜 자유 유동 고체를 얻었다. (3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-아민은 유리 염기로서 97% w/w의 강도로 분리하였다.
중간체 7
tert-부틸 N-[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00043
2000 mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (800 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3R)-1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트 (중간체 8, 23 g, 76.98 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (2 g)의 용액을 넣었다. 시스템을 퍼징시키고, 수소 기체로 유지하였다. 생성된 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이는 tert-부틸 N-[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]카르바메이트 (20 g, 84%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 24℃): δ 1.44 (9H, s), 2.25-2.35 (2H, m), 3.48-3.56 (1H, m), 3.70-4.10 (3H, m), 4.35-4.42 (1H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 8.53-8.55 (1H, m); m/z: ES+ [M+H]+ 265.
중간체 8
tert-부틸 N-[(3R)-1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00044
1000 mL 둥근 바닥 플라스크에 피리딘 (400 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (20 g, 107.38 mmol) 및 3,6-디클로로피리다진 (16 g, 107.40 mmol)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 밤새 환류 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 1:3 비의 EtOH/Et2O로부터 재결정시켜 정제하였다. 이는 tert-부틸 N-[(3R)-1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트 (23g, 72%)를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30℃) δ 1.45 (9H, s), 2.02 (1H, dq), 2.31 (1H, td), 3.41 (1H, dd), 3.54-3.70 (2H, m), 3.78 (1H, dd), 4.37 (1H, s), 4.76 (1H, s), 6.61 (1H, d), 7.17 (1H, d); m/z: ES+ [M+H]+ 299.
중간체 9
N'-[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민
Figure pct00045
5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (177 mg, 0.99 mmol), (3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-아민 (중간체 10, 155 mg, 0.94 mmol) 및 DIPEA (0.196 mL, 1.13 mmol)를 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, 마이크로파 시험관에 밀봉하였다. 반응을 100℃로 90 분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, MeOH (4 mL)로 희석한 후, MeOH에 이어서 3N 메탄올성 암모니아로 씻어내리는 10 g SCX 카트리지에 통과시켜 생성물을 얻었다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 MeCN (10 mL)으로 분쇄시켜 N'-[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민 (198 mg, 80%)을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 27℃) δ 1.99-2.10 (1H, m), 2.19-2.3 (1H, m), 3.51 (1H, dd), 3.59 (2H, t), 3.74 (1H, dd), 4.24-4.33 (1H, m), 6.28 (2H, s), 7.07 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.94 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 265.
중간체 10
(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-아민
Figure pct00046
tert-부틸 N-[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트 (중간체 11, 280 mg, 1.06 mmol)를 DCM (4 mL) 및 TFA (1 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반되도록 한 후, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, MeOH에 이어서 MeOH 중의 3N 암모니아로 씻어내리는 10 g SCX 카트리지에 통과시켜 생성물을 얻었다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 (3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-아민 (155 mg, 89%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 27℃) δ 1.69-1.79 (1H, m), 1.88 (2H, s), 2.00-2.10 (1H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.44-3.53 (1H, m), 3.54-3.65 (3H, m), 8.20 (1H, s), 8.90 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 166.
중간체 11
tert-부틸 N-[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00047
EtOH (50 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3R)-1-(3-메틸술파닐-1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트 (중간체 12, 1.7 g, 5.46 mmol) 및 래니(Raney) 니켈 (알루미늄과의 약 50% 수성 혼합물) (0.935 g, 5.46 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 3 시간 동안 환류 가열하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리 구배 DCM 중의 0 내지 5% MeOH로 FCC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 tert-부틸 N-[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트 (0.180 g, 12%)를 미반응 출발 물질 (0.98 g)과 함께 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 27℃) δ 1.39 (9H, s), 1.92 (1H, td), 2.14 (1H, dq), 3.32-3.37 (1H, m), 3.46-3.62 (2H, m), 3.67 (1H, dd), 4.09-4.21 (1H, m), 7.22 (1H, d), 8.23 (1H, s), 8.93 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 266.
중간체 12
tert-부틸 N-[(3R)-1-(3-메틸술파닐-1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00048
부탄-1-올 (15 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (1.452 g, 7.79 mmol) 및 6-브로모-3-메틸술파닐-1,2,4-트리아진 (중간체 13, 1.46 g, 7.09 mmol) 및 DIPEA (3.71 mL, 21.26 mmol)의 혼합물을 80℃에서 질소 하에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 염수 사이에 분배하고, 수성층을 새로운 EtOAc로 재추출시키고, 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 고체를 Et2O (15 mL)로 분쇄시켜 tert-부틸 N-[(3R)-1-(3-메틸술파닐-1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트 (1.750 g, 79%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 27℃) 1.46 (9H, s), δ 1.97-2.08 (1H, m), 2.27-2.40 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.43 (1H, dd), 3.58-3.72 (2H, m), 3.80 (1H, dd), 4.39 (1H, s), 4.66 (1H, s), 7.91 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 312.
중간체 13
6-브로모-3-메틸술파닐-1,2,4-트리아진
Figure pct00049
tert-부틸 니트라이트 (7.59 mL, 63.78 mmol)를 무수 MeCN (30 mL) 중의 6-브로모-1,2,4-트리아진-3-아민 (중간체 14, 1.86 g, 10.63 mmol) 및 1,2-디메틸디술판 (9.45 mL, 106.29 mmol)의 혼합물에 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. MeOH (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리 구배 헵탄 중의 0-20% EtOAc로 FCC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 증발시켜 6-브로모-3-메틸술파닐-1,2,4-트리아진 (1.520 g, 69%)을 황색 검으로서 얻고, 이를 정치하에 결정화시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 27℃) δ 2.66 (3H, s), 8.43 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 205.9.
중간체 14
6-브로모-1,2,4-트리아진-3-아민
Figure pct00050
1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (8.13 g, 45.68 mmol)을 MeCN (48 mL) 및 물 (72 mL) 중의 0℃로 냉각시킨 1,2,4-트리아진-3-아민 (4.18 g, 43.50 mmol)에 일부분씩 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 90 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 0℃로 냉각시키고, EtOAc (150 mL) 및 탄산나트륨 (3.23 g, 30.45 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 0℃에서 교반한 후, 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층이 분리되었으며, 수성층을 새로운 EtOAc로 재추출시키고, 합한 유기층을 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 고체를 MeCN (20 mL)에 이어서 EtOH (5 mL)로 분쇄시켜 6-브로모-1,2,4-트리아진-3-아민 (2.97 g, 39%)을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 27℃) δ 7.45 (2H, s), 8.39 (1H, s); m/z: ES- [M-H]- 173
중간체 15
2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)아세트산
Figure pct00051
MeOH (10 mL) 중의 수산화칼륨 (2.267 g, 40.40 mmol)의 용액을 2 시간에 걸쳐 작은 부분으로 MeOH (5.00 mL) 중의 3-메톡시벤즈알데히드 (1 g, 7.34 mmol) 및 브로모포름 (0.771 mL, 8.81 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 고체를 감압 하에 여과하고, 고체를 MeOH (15 mL)로 헹구었다. 여과액을 진한 백색 페이스트로 증발시킨 후, 물 (50 mL)에 재용해시켰다. 그 후, 이를 Et2O (50 mL)로 세정한 후, 수성 부분을 pH 2로 산성화하였다 (~5 mL 2M HCl 용액). 그 후, 수성상을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜 2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)아세트산을 황색 오일 (1.4 g, 97%)로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 3.18 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.74 (1H, s), 6.82-7.05 (3H, m), 7.29 (1H, m), 12.78 (1H, s).
중간체 16
2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시아세트산
Figure pct00052
고체 수산화칼륨 (5.38 g, 95.86 mmol)을 1 시간에 걸쳐 3-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (3 g, 17.43 mmol), 브로모포름 (1.829 mL, 20.91 mmol) 및 무수 MeOH (25 mL)의 교반된 용액에 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응을 실온에서 교반하였다 (강한 발열 반응이 시작됨). 반응을 밤새 교반하였다. 무기 고체를 여과하고, MeOH로 세정하였다. 여과액을 진공 하에서 작은 부피로 농축시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, Et2O (2x50 mL)로 2회 세정하고, 37% HCl을 서서히 첨가하여 pH=2로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용리 구배 0.5%의 포름산과 함께 헵탄 중의 0 내지 60% EtOAc로 FCC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시아세트산 (1.710 g, 42%)을 검으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30℃) 3.33 (3H, s), 4.82 (1H, s), 7.16 (2H, dd), 7.28 (1H, d), 7.23 (1H, t), 7.42-7.47 (1H, m), 12.93 (1H, s); m/z: ES- [M-H]- 231.25.
중간체 17
2-메톡시-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산
Figure pct00053
MeOH (10 mL) 중의 수산화칼륨 (1.851 g, 33.00 mmol)의 용액을 2 시간에 걸쳐 MeOH (5.00 mL) 중의 3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (1.141 g, 6 mmol) 및 브로모포름 (0.630 mL, 7.20 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 작은 부분으로 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반되도록 하였다. 백색 침전물이 반응 혼합물 중에 형성되었다. 고체를 감압 하에 여과하고, 고체를 MeOH (15 mL)로 헹구었다. 여과 용액을 짙은 백색 페이스트로 증발시킨 후, 물 (50 mL) 중에 재용해시켰다. 그 후, Et2O (50 mL)로 세정한 후, 수성상을 pH 2 (~5 mL 2M HCl 용액)로 산성화하여 뿌연 수성층을 얻었다. 수성상을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에 건조시키고, 여과한 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜 맑은 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 용리 구배 헵탄 중의 10 내지 50% EtOAc로 FCC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 2-메톡시-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산 (0.832 g, 55%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30℃) δ 3.47 (3H, s), 4.81 (1H, s), 7.20-7.24 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.37-7.46 (2H, m); m/z: ES- [M-H]- 249.4.
중간체 18
2-에톡시-2-페닐아세트산
Figure pct00054
무수 THF (70 mL) 중의 수소화나트륨 60% (3.25 g, 81.38 mmol)의 현탁액에 10℃에서 20 분에 걸쳐 무수 THF (70 mL) 중의 EtOH (1.425 mL, 24.41 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 후, 혼합물을 무수 THF (20 mL) 중의 2-브로모-2-페닐아세트산 (3.5 g, 16.28 mmol)의 용액을 20 분에 걸쳐 적하 처리하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온이 되게 하고, 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수/2M HCl로 조심스럽게 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 생성물을 갈색 오일 (3.90 g, 133%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 1.08 (3H, t), 3.33 (1H, m), 3.47 (1H, m), 4.76 (1H, s), 7.13-7.44 (5H, m), 12.56 (1H, s).
중간체 19
(2S)-2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)아세트산
Figure pct00055
질소의 불활성 대기로 퍼징 및 유지한 1000 mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에 수산화리튬 (17.3 g, 722.4 mmol), 물 (120 mL), MeOH (500 mL, 12.35 mol) 및 메틸 (2S)-2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)아세테이트 (중간체 20, 29 g, 137.95 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 2 시간 동안 25℃에서 오일 배쓰 내에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 2 몰 HCl을 사용하여 혼합물을 pH=2로 조절하였다. 생성된 용액을 DCM (5 x 100 mL)으로 추출하고, 유기층을 합하였다. 건조시킨 (MgSO4) 후, 증발시켜 (2S)-2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)아세트산을 황색 고체 (23 g, 85%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 26℃) δ 3.39 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.73 (1H, s), 6.89-6.91 (2H, d), 7.32-7.35 (2H, d); m/z: ES- [M-H]- 195.
중간체 20
메틸 (2S)-2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)아세테이트
Figure pct00056
질소의 불활성 대기로 퍼징 및 유지시킨 500 mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (300 mL) 및 나트륨 금속 (9.2 g, 400.18 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 그 후, 용액을 30 분 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 메틸 2-브로모-2-(4-메톡시페닐)아세테이트 (중간체 21, 80 g, 308.76 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 65℃에서 오일 배쓰 내에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용리시키는 FCC에 의해 정제하였다. 그 후, 라세미 혼합물을 하기 조건으로 키랄 HPLC에 의해 분리시켰다: 칼럼, 키랄팩 IC; 이동상, HEX:IPA (90:10), 검출기, 254 nm. 유량 90 g/min. 이는 메틸 (2R)-2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)아세테이트를 황색 오일 (27 g, 83%)로서 및 메틸 (2S)-2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)아세테이트를 황색 고체 (23 g, 71%)로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 26℃) δ 3.37-3.39 (3H, s), 3.71-3.73 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.72 (1H, s), 6.89 (2H, d), 7.35(2H, d).
중간체 21
메틸 2-브로모-2-(4-메톡시페닐)아세테이트
Figure pct00057
질소의 불활성 대기로 퍼징 및 유지시킨 2-L 3-목 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트 (중간체 22, 210 g, 1.17 mol), AIBN (3 g, 18.27 mmol), NBS (208 g, 1.17 mol) 및 CCl4 (1500 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 6 시간 동안 80℃에서 오일 배쓰 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 배쓰로 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 DCM (4 x 150 mL)으로 추출하고, 유기층을 합하고, 진공 하에서 농축시켰다. 이는 메틸 2-브로모-2-(4-메톡시페닐)아세테이트를 황색 오일 (80 g, 26%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 26℃) δ 3.79-3.82 (6H, s), 5.35 (1H, s), 6.84-6.90 (2H, d), 7.45-7.50 (2H, d).
중간체 22
메틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트
Figure pct00058
500-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(4-메톡시페닐)아세트산 (200 g, 1.20 mol), 황산 (2 mL, 37.52 mmol) 및 MeOH (200 mL, 4.68 mol)를 넣었다. 생성된 용액을 2 시간 동안 70℃에서 오일 배쓰 내에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 H2O (200 mL)로 희석하였다. 용액의 pH 값은 중탄산나트륨 (5 mol/L)으로 7로 조절하였다. 생성된 용액을 DCM (3 x 300 mL)으로 추출하고, 유기층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켰다. 이는 메틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트를 갈색 오일 (210 g, 97%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 26℃) δ 3.78-3.89 (6H, s), 5.35 (1H, s), 6.85-6.90 (2H, d), 7.45-7.50 (2H, s).
중간체 23
2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시아세트산
Figure pct00059
메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시아세테이트 (중간체 24, 1.32 g, 6.66 mmol)를 MeOH (24 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. MeOH (12 mL) 중의 수산화칼륨 (0.45 g, 7.992 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 및 EtOAc (70 mL 각각) 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc (70 mL)로 세정한 후, 2N 염산으로 (pH=2로) 산성화하였다. 그 후, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 산성 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켜 2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-아세트산 (1.16 g, 94%)을 무색 검으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 20℃) δ 3.42 (3H, s), 4.77 (1H, s), 7.10-7.04 (2H, m), 7.44-7.40 (2H, m).
중간체 24
메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시아세테이트
Figure pct00060
탄산세슘 (7.64 g, 23.45 mmol)을 DMF (20 mL) 중에 실온에서 용해시켰다. 아이오도메탄 (2.4 mL, 38.55 mmol)에 이어서 2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시아세트산 (2.0 g, 11.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. DMF를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물 (75 mL 각각) 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 (75 mL)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시키고, 용리제 3:1 시클로헥산:EtOAc로 FCC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시아세테이트 (1.68 g, 72%)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 20℃) δ 3.40 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.76 (1H, s), 7.09-7.03 (2H, m), 7.44-7.40 (2H, m).
중간체 25
2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)아세트산
Figure pct00061
EtOH (30 mL) 중의 4-플루오로벤즈알데히드 (2.82 mL, 26.299 mmol) 및 브로모포름 (2.76 mL, 31.559 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 30 분에 걸쳐 EtOH (60 mL) 중의 수산화칼륨 (8.12 g, 144.645 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 여과하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 증발시켜 페이스트를 얻고, 이를 물 (100 mL) 중에서 취하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하여 미반응 알데히드를 제거하였다. 그 후, 수성상을 2N 염산으로 pH=2로 산성화시키고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 FCC (DCM 중의 3% MeOH)에 의해 추가로 정제하여 2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)아세트산 (3.76 g, 72%)을 맑은 검으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) δ 1.14 (3H, t), 3.43-3.36 (2H, m, 물 피크에 의해 부분적으로 불분명함), 4.87 (1H, s), 7.21-7.17 (2H, m), 7.45-7.41 (2H, m); m/z: ES- [M-H]- 197.
중간체 26
2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트산
Figure pct00062
MeOH (10 mL) 중의 4-플루오로-3-메톡시-벤즈알데히드 (1.0 g, 6.488 mmol) 및 브로모포름 (0.68 mL, 7.785 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 1 시간에 걸쳐 MeOH (20 mL) 중의 수산화칼륨 (2.0 g, 35.682 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 교반하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 증발시켜 페이스트를 얻고, 이를 물 (100 mL) 중에서 취하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 그 후, 수성 상을 2N 염산으로 pH=2로 산성화시켰다. 이를 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 FCC (용리 구배 DCM 중의 0-5% MeOH)에 의해 추가로 정제하여 2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-아세트산 (0.66 g, 47%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400mHz, CDCl3, 30℃) δ 3.43 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.75 (1H, s), 6.95-7.00 (1H, m), 7.10-7.04 (2H, m); m/z: ES- [M-H]- 213.
중간체 27
2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-아세트산
Figure pct00063
EtOH (40 mL) 중의 3-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (2.0 g, 11.61 mmol) 및 브로모포름 (1.22 mL, 13.94 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 1 시간의 기간에 걸쳐 EtOH (20 mL) 중의 수산화칼륨 (3.59 g, 63.90 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 교반되도록 하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 증발시켜 페이스트를 얻고, 이를 물 (100 mL) 중에서 취하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 그 후, 수성상을 2M HCl으로 pH 1로 산성화시키고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 담갈색 오일을 얻었다. 이를 FCC (구배 용리 시클로헥산 중의 5% EtOAc +0.1% 포름산 내지 시클로헥산 중의 20% EtOAc +0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에서 증발시켜 2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-아세트산을 무색 오일 (1.8 g, 62%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 21℃) δ 1.29 (3H, t), 3.49-3.70 (2H, m), 4.89 (1H, s), 6.52 (1H, t), 7.07-7.15 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.34-7.41 (1H, m). m/z: ES- [M-H]- 245.
중간체 28
2-에톡시-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산
Figure pct00064
EtOH (15 mL) 중의 수산화칼륨 (1.62 g, 28.93 mmol) 및 브로모포름 (0.55 mL, 6.31 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 10 분의 기간에 걸쳐 EtOH (30 mL) 중의 3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (0.75 mL, 5.26 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 밤새 가온하면서 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 증발시켜 페이스트를 얻고, 이를 물 (200 mL) 중에서 취하고, DCM (100 mL)으로 추출하였다. 이는 에멀젼을 형성하였으며, 수성상을 2M HCl (10 mL)으로 산성화하고, 분리하였다. 그 후, EtOAc (100 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에서 증발시키고, FCC (용리 구배 시클로헥산 중의 0-50% EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에서 증발시켜 2-에톡시-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산 (690 mg, 49%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 21℃) δ 1.16 (3H, t), 3.38-3.50 (1H, m), 3.53-3.66 (1H, m), 4.99 (1H, s), 7.28-7.39 (2H, m), 7.45 (1H, d), 7.53 (1H, t), 13.04 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 265.
생물학적 검정
하기 검정은 본 발명의 화합물의 효과를 측정하기 위해 사용하였다: a) GLS 효소 효력 검정; b) GLS 세포 효력 검정; c) GLS 세포 증식 검정; 및 d) 마우스 이종이식 모델. 검정의 기재 중에, 일반적으로:
i. 하기 약어를 사용하였다: CO2 = 이산화탄소; DMEM = 둘베코 변형 이글 배지; DMSO = 디메틸 술폭시드; EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산; EGTA = 에틸렌 글리콜 테트라아세트산; FCS = 태아 소 혈청; h = 시간; NBS = 비-결합 표면; SDS = 소듐 도데실 술페이트; r.t. = 실온; 트리스 = 트리스(히드록시메틸)아미노메탄.
ii. IC50 값은 진데이터(Genedata)에서 스마트 핏팅 모델을 사용하여 계산하였다. IC50 값은 생물학적 활성의 50%를 억제하는 시험 화합물의 농도이었다. 복수회의 반복 시험을 제시된 실시예에 수행할 경우, 보고된 결과는 기하 평균이다.
검정 a): GLS 효소 효력 검정
글루타메이트 옥시다제/앰플렉스레드(AmplexRed) 커플링된 검정은 화합물이 결합되어 시험관내 GLS1의 활성을 억제하는 능력을 측정하는데 사용되었다. 이. 콜라이(E. Coli)에서 발현된 6His 태그부착된 GLS 단백질 (아미노산 63-669)을 정제하고, 분액 중에 -80℃에서 저장하였다. GLS1을 2 x 작업 농도로 희석하고, 실온에서 인큐베이션하여 사량체/이량체 형태가 정상 상태에 도달되도록 하였다. 검정 측정은 50mM 트리스 pH 7.8, 100mM NaPO4, pH 7.8, 0.001% v/v 트윈20(Tween20)을 포함하는 완충액 중에서 실시하였다. 정제된 재조합 GLS1 단백질을 검정 완충액 중에서 12nM로 희석하고, 실온에서 30 분 동안 프리-인큐베이션하였다. 시험 화합물은 100% DMSO 중에서 희석에 의해 생성하여 12 포인트 농도 반응에 대한 정확한 투여량 범위 및 랩사이트 에코(Labcyte Echo) 555 음향 디스펜서를 사용한 384 웰 마이크로 검정 평판 (그라이너(Greiner) 제품 코드 784900)에 분배된 적절한 부피 (2.5-60nl)를 생성하였다. DMSO 농도는 DMSO 용액으로 역충전시켜 2%에서 유지하였다. 그 후, 3 μL의 희석된 GLS1 단백질 (12nM)을 각각의 웰에 바이오랩트(BioRaptr) 자동 디스펜서(베크만-쿨터((Beckman-Coulter))를 사용하여 분배하고, 15 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 그 후, 검정 완충액 중에 희석된 3 μL의 100mM 글루타민을 첨가하고, 반응을 실온에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 100mM 트리스 pH7.5 중의 45 μM 6-(2-브로모에티닐)-2,3-디메틸-퀴나졸린-4-온, 75 μM 앰플렉스 레드, 0.375유닛/mL 호스래디쉬 퍼옥시다제, 0.12유닛/mL 글루타메이트 옥시다제를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 암실에서 실온에서 30 분 후, 평판을 퍼킨 엘머 엔비전(Perkin Elmer EnVision) 상에서 535/590㎚ 광학 필터를 사용하여 읽고, 미가공 데이타를 진데이타를 사용하여 분석하여 IC50 값을 생성하였다. 6His 태그부착된 GLS 단백질 및 글루타민을 검정 완충액으로 대체한 검정의 인공 버전을 또한 사용하여 검정 성분에 대한 비특이적 효과를 배제시켰다.
검정 b): GLS 세포 효력 검정
세포성 글루타메이트 결실을 측정하는 PC3 커플링된 검정의 사용에 의해 세포성 GLS 활성을 억제하는 그의 가능성에 대하여 화합물을 평가하였다. 시험 화합물은 100% DMSO 중에서 희석에 의해 생성하여 12 포인트 농도 반응에 대한 정확한 투여량 범위 및 랩사이트 에코 555 음향 디스펜서를 사용한 384 웰 마이크로 검정 평판 (코닝(Corning) 제품 코드 3712)에 분배된 적절한 부피 (5-120nl)를 생성하였다. DMSO 농도는 DMSO 용액으로 역충전시켜 0.3%에서 유지하였다. PC3 세포를 무-페놀 DMEM, 10% 투석된 FCS, 2mM 글루타민 중에서 성장시키고, 트립신화에 의한 분산 후 40 μl의 성장 배지 중 웰당 5.6 x 103개 세포로 분배된 화합물을 함유하는 384 웰 검정 평판에 직접 플레이팅하였다. 37℃에서 6 시간 동안 인큐베이션한 후, 5% CO2 성장 배지를 흡입시키고, 10mM 트리스 pH7.4, 100mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 1mM NaF, 20mM Na4P2O7, 2mM Na3VO4, 1% 트리톤(Triton) X-100, 10% 글리세롤, 0.1% SDS 및 0.5% 데옥시콜레이트를 함유하는 완충액 15 μl 중에 세포를 용해시켰다. 그 후, 세포 용해물 4 μl를 384 웰 NBS 평판 (코닝 제품 코드 3575)에 옮기고, 35 μl의 27.5 μM 앰플렉스 레드, 0.1375 U/mL 호스래디쉬 퍼옥시다제, 0.044 U/mL 글루타메이트 옥시다제, 100mM 트리스 pH7.5를 첨가하였다. 암실에서 실온에서 30 분 후, 평판을 퍼킨 엘머 엔비전 상에서 535/590nm 광학 필터를 사용하여 읽고, 미가공 데이터를 유료 소프트웨어를 사용하여 분석하여 IC50 값을 생성하였다.
검정 c): GLS 세포 증식 검정
화합물이 세포 성장을 억제하는 능력은 384 웰 평판 NCI-H1703 세포 증식 검정을 사용하여 측정하였다. NCI-H1703 세포를 무-페놀 레드 RPMI1640, 10% FCS 및 2mM 글루타민 중에서 성장시키고, 40 μl의 성장 배지 중에서 웰당 750개 세포의 밀도로 맑은-바닥 384 웰 검정 평판 (코닝 제품 코드 3712)에 시딩하고, 24 시간 동안 37℃에서 5% CO2 중에서 인큐베이션하였다. 시험 화합물은 100% DMSO 중에서의 희석에 의해 생성하여 12 포인트 농도 반응에 대한 정확한 투여량 범위 및 플레이팅된 세포를 함유하는 검정 평판에 직접 분배된 적절한 부피 (5-120nl)를 생성하였다. DMSO 농도는 DMSO 용액으로 역충전시켜 0.3%에서 유지하였다. 평판을 37℃에서 5 일 동안 인큐베이션하고, 5% CO2, 사이톡스 그린(Sytox Green) 및 사포닌(Saponin)을 각각 2 μM 및 0.25%의 최종 농도로 첨가하고, 분석 전 6 시간 동안 인큐베이션하였다. 평판을 488nm 여기를 사용한 아큐멘(Acumen) eX3 (티티피 랩테크(TTP Labtech)) 및 방출의 경우 FITC 필터 세트 (500-530nm) 상에서 읽었다. IC50 값은 진데이터 소프트웨어 분석을 사용하는 0일차 성장의 최대 억제로 핏팅한 곡선에 의해 계산하였다.
검정 a) - c)에서의 실시예의 효력은 하기 표 2에 제시한다.
<표 2> 검정 a) - c)에서 실시예에 대한 효력 데이터
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
검정 d): 마우스 이종이식 모델
단독요법
하를란(Harlan) 누드 마우스 암컷에게 인간 NSCLC NCI-H3122 세포를 피하 이식하여 GLS 억제제의 생체내 항종양 활성을 측정하였다. 50% 마트리겔 (비디 바이오사이언스(BD Bioscience)) 중의 5 x 106개 세포를 동물의 왼쪽 옆구리에 피하 주사하였다. 종양이 ~200-300mm3의 부피에 도달할 때 10-15마리의 군으로 무작위로 나누고, 치료를 개시하였다. 동물에게 17 일 동안 단독요법으로서 실시예 2(a)를 사용하여 50 mg/kg 1일 1회 경구 경로에 의해 투여하였다. 종양은 캘리퍼에 의해 매주 2회 측정하고, 종양의 부피를 타원 공식 (π/6 x 폭 x 폭 x 길이)을 사용하여 계산하였다. 통계적 유의성은 단측 t-검정을 사용하여 평가하였다. 실시예 2는 1% 폴리소르베이트 80 중에서 제제화하고, pH는 1M HCl을 사용하여 pH3.5의 최종 pH 농도로 조절하였다. NCI-H3122 마우스 이종이식 모델에서 실시예 2(a)를 시험한 결과는 도 2에 도시한다. 데이터는 계산된 평균 표준 오차 막대를 사용하여 평균 종양 부피로서 제시한다. 실시예 2(a) 단독요법을 사용한 NCI-H3122 이종이식의 치료는 생체내 성장의 억제를 유발한다.
조합 요법
Scid 마우스 수컷에게 인간 NSCLC NCI-H1703 세포 (ATCC - CRL-5889)로 피하 이식하여 GLS 억제제의 생체내 항종양 활성을 측정하였다. 50% 마트리겔 (비디 바이오사이언스) 중의 1 x 107개 세포를 동물의 좌측 옆구리에 피하 주사하였다. 종양이 ~200-300mm3 부피에 도달할 때 10-12마리의 군으로 무작위로 나누고, 치료를 개시하였다. 동물에게 16 일 동안 단독요법으로서 또는 탁소테레®와의 조합으로 실시예 2(a)를 사용하여 100 mg/kg 1일 1회 경구 경로에 의해 투여하였다. 탁소테레® 투여군에서, 실시예 2(a)의 경구 투여후 1 시간에 탁소테레®를 투여하는 정맥내 경로에 의해 매주 1회 동물에게 투여하였다. 종양은 캘리퍼에 의해 매주 2회 측정하고, 종양의 부피를 타원 공식 (π/6 x 폭 x 폭 x 길이)을 사용하여 계산하였다. 통계적 유의성은 단측 t-검정을 사용하여 평가하였다. 탁소테레® (사노피(Sanofi))를 생리 염수 중에서 제제화하였다. 실시예 2는 1% 폴리소르베이트 80 중에 제제화하고, pH를 1M HCl로 pH3.5의 최종 pH 농도로 조절하였다. NCI-H1703 마우스 이종이식 모델에서의 실시예 2(a)의 시험 결과를 도 3에 도시한다. 데이터는 계산된 평균 표준 오차 막대를 사용하여 평균 종양 부피로서 제시한다. 실시예 2(a) 단독요법을 사용한 NCI-H1703 이종이식의 치료는 생체내 성장의 억제를 유발한다. 탁소테레®의 매주 1회 스케쥴과 조합하여 투여된 실시예 2(a)를 사용한 NCI-H1703 이종이식의 치료는 탁소테레® 단독요법 치료에 비하여 약간의 퇴행을 유발하였다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00068

    상기 식에서,
    Q는 피리다진-3-일, 1,2,4-트리아진-3-일 또는 1,2,4-트리아진-6-일이고;
    R은 히드로, 플루오로 또는 메톡시이고;
    R1은 히드로, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
    R2는 메틸 또는 에틸이다.
  2. 제1항에 있어서, Q가 피리다진-3-일 또는 1,2,4-트리아진-3-일인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, Q가 피리다진-3-일인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 히드로인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 히드로인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R1이 메톡시인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 에틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-메톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
    (2R)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
    (2S)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
    (2R)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
    (2S)-2-에톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-에톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
    (2R)-2-에톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
    (2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(트리듀테리오메톡시)아세트아미드;
    (2R)-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(트리듀테리오메톡시)아세트아미드;
    (2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-듀테리오-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(트리듀테리오메톡시)아세트아미드;
    (2R)-2-듀테리오-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(트리듀테리오메톡시)아세트아미드;
    (2S)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
    (2R)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
    (2S)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-6-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-에톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-에톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-에톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-에톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-에톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-에톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-에톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-에톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-에톡시-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-에톡시-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-N-[5-[[(3R)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-에톡시-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-에톡시-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-에톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2R)-2-에톡시-2-페닐-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    (2S)-2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드; 및
    (2R)-2-에톡시-2-(4-플루오로페닐)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-트리아진-3-일)피롤리딘-3-일]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  15. 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 암의 치료 방법.
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