[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR20160144493A - 인돌린-2-온 및 1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온 유도체 - Google Patents

인돌린-2-온 및 1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20160144493A
KR20160144493A KR1020167032407A KR20167032407A KR20160144493A KR 20160144493 A KR20160144493 A KR 20160144493A KR 1020167032407 A KR1020167032407 A KR 1020167032407A KR 20167032407 A KR20167032407 A KR 20167032407A KR 20160144493 A KR20160144493 A KR 20160144493A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
indolin
imidazol
pyridin
methylpyridin
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020167032407A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101898364B1 (ko
Inventor
한스 힐페르트
사비네 콜체브스키
안야 림베르크
테오도르 스톨
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20160144493A publication Critical patent/KR20160144493A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101898364B1 publication Critical patent/KR101898364B1/ko
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은, 정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 장애, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염에서의 항염증성 효과 및 균형 장애인 특정 중추 신경계 장애의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 인돌린-2-온 및 1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00229

상기 식에서,
Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
Ar2는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 2 또는 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
X는 CH 또는 N이고;
n은 1 또는 2이다.

Description

인돌린-2-온 및 1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온 유도체{ INDOLIN-2-ONE AND 1,3-DIHYDRO-PYRROLO[3,2-c]PYRIDIN-2-ONE DERIVATIVES}
본 발명은, 정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 장애, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염에서의 항염증성 효과 및 균형 장애인 특정 중추 신경계 장애의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 인돌린-2-온 및 1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
Ar2는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 2 또는 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R2 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
X는 CH 또는 N이고;
n은 1 또는 2이다.
국제 특허 출원 공개 제 W0 9106545 호는, 적혈구 및 혈소판 둘 다의 응집을 방지하기 위한, Ar2 대신 페닐 치환된 이미다졸 잔기를 함유하는 매우 유사한 구조를 기술하고 있다. 유럽 특허 제 2108641 호 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 2008046083 호는 각각, 염증 질환 및 양성 전립선 비대증의 치료를 위한 p38 질소 활성화된 단백질 키나아제의 억제제인 유사 화합물의 매우 넓은 범위를 개시하고 있다.
화학식 I의 화합물은 CNS 질환의 치료에 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.　 기술된 화합물은 L-687,414((3R,4R)-3-아미노-1-하이드록시-4-메틸-피롤리딘-2-온, NMDA 글리신 부위 길항제) 유도된 과운동성{정신분열증에 대한 약물동태학적 거동 마우스 모델, 문헌[D. Alberati et al. in Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 97 (2010), 185-191] 참조}을 반전시키는 것으로 나타났다. 그 저자들은, L-687,414에 의해 유발된 과운동성은 일련의 공지된 항정신병제 약물에 의해 억제된다고 기술하고 있다. 화학식 I의 화합물은 이 모델에서 현저한 활성을 나타낸다.　 이러한 발견은 본 발명의 화합물에 대한 항정신병 활성을 예측하여, 본 발명의 화합물이 정신분열증의 양성(정신병) 및 음성 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머 병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염의 항염증성 효과 및 균형 장애의 치료에 유용하도록 한다.
결과를 표 1에 제시한다.
전술한 바와 같은 L-687,414 유도된 과운동성 실험의 반전 이외에, 본 발명의 일부 화합물은 스마트큐브(등록상표)에서 시험되었으며, 스마트큐브(등록상표)는, 여러 번의 시험에 대한 반응에서의 화합물-처리된 마우스의 거동이 디지털 비디오로 수집되어 컴퓨터 알고리즘에 의해 분석되는 자동화된 시스템이다(문헌[Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4]). 이런 방식으로, 시험 화합물의 신경-약리학적 효과는 주요 부류의 화합물, 예컨대 항정신병제, 항불안제 및 항우울제에 대한 유사성에 의해 예측될 수 있다. 실시예 35, 47, 62 및 93은, 비전형적 항정신병제 약물과 유사성을 보였다.
결과를 표 2에 제시한다.
정신분열증은 전형적으로 청소년기 후기 또는 성인기 초기에 발병하는 복합 정신 장애로서 성인 인구의 약 1%로 세계적으로 만연해 있으며, 이는 막대한 사회적 및 경제적 충격을 준다. 정신분열증 진단에 대한 유럽 정신과 의사 협회(ICD) 및 미국 정신과 의사 협회(DSM)의 기준은 하기와 같은 특징적 증상이 2개 이상 존재할 것을 요구한다: 망상, 환각, 와해된 언변(disorganized speech), 심하게 와해된 또는 긴장된 행동(양성적 증상), 또는 음성적 증상(무논리증, 정동성 둔마, 동기 결여, 무쾌감증). 집단적으로, 정신분열증을 가진 사람은, 유년기에 시작하여 성인 시기 전체에 걸쳐 지속할 수 있으며 대부분의 환자가 정상적 고용을 유지할 수 없게 하거나 다르게는 정상적 사회적 직능을 가질 수 없게 하는 기능적 손상을 갖는다. 이들은 또한 일반 인구에 비해 짧은 수명을 갖고, 항정신병제 치료 이전에 약물 남용, 강박성 증상 및 비정상 불수의 운동을 비롯한 매우 다양한 신경정신병적 증후군의 유병률 증가를 겪는다. 정신분열증은 또한 폭 넓은 인지 손상, 양극성 장애, 주요 우울증 및 불안 장애와 관련되며, 이의 심각성은 정신병 증상이 잘 제어되는 경우조차도 환자의 기능성을 제한한다. 정신분열증의 1차적 치료는 항정신병제가다. 그러나, 항정신병제, 예컨대 리스페리돈, 올란자핀은 음성적 증상 및 인지 손상를 상당하게 경감시키지 못한다.
항정신병제는 하기의 질환의 치료에서의 임상적 효능을 보여 왔다:
섬유근육통: 여러 가지 신체 증상, 예컨대 수면 장애, 피로, 경직, 균형 장애, 물리적 및 정신적 환경 자극에 대한 과민증, 우울증 및 불안과 연관된 일반화된 만성 통증을 특징으로 하는 증후군(문헌[CNS Drugs, 2012, 26(2): 135-53]).
분열정동 장애: 정신병 및 정동 증상을 포함하며, 이 장애는 양극성 장애(우울 및 조병 에피소드, 알코올 및 약물 중독, 약물 남용)와 정신분열증 사이의 스펙트럼에 포함된다. 문헌[J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, Suppl. 2, 14-9] 및 문헌[Pediatr. Drugs 2011, 13 (5), 291-302].
주요 우울증: 문헌[BMC Psychiatry 2011, 11, 86].
치료 저항성 우울증: 문헌[Journal of Psychopharmacology, 0(0) 1- 16].
불안: 문헌[European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449].
양극성 장애: 문헌[Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-1049], 문헌[International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, pages 1-12], 및 문헌[J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0(0), 1- 15].
기분 장애: 문헌[J. Psychopharmacol. 2012, Jan 11] 및 문헌[CNS Drugs, 2010, Feb. 24(2), 131-61],
자폐증: 문헌[Current opinion in pediatrics, 2011, 23:621-627] 및 문헌[J. Clin. Psychiatry, 2011, 72(9), 1270-1276].
알츠하이머병: 문헌[J. Clin. Psychiatry, 2012, 73(1), 121-128].
파킨슨병: 문헌[Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011].
만성 피로 증후군: 문헌[European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286].
경계성 인격 장애: 문헌[J. Clin. Psychiatry, 2011, 72 (10), 1363-1365], [J. Clin. Psychiatry, 2011, 72 (10), 1353-1362].
관절염에서의 항염증성 효과: 문헌[European J. of Pharmacology, 678, 2012, 55-60].
본 발명의 목적은, 정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염에서의 항염증성 효과 및 균형 장애와 관련된 CNS 질환의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물이다. 본 발명의 또다른 목적은, 신규 화합물, 상기 신규 화합물을 포함하는 약제뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 화학식 I의 화합물과 시판 항정신병제, 항우울제, 항불안제 또는 기분 안정제의 병용제, 및 전술된 바와 같은 CNS 장애의 치료 방법이다.
전술된 CNS 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:
1-사이클로프로필-6-(5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(2-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(3-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-옥세탄-3-일-6-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(5-(피리딘-3-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)티아졸-5-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)티아졸-5-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(5-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
1-(2-하이드록시에틸)-3,3-다이메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-메틸-2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온, 1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(3-피리딘-4-일-이속사졸-5-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-4-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
6-(2-(3-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-5-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(3-(2-메틸피리딘-4-일)이속사졸-5-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
1-에틸-3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
6-[1-(2-플루오로피리딘-4-일)이미다졸-4-일]-1,3,3-트라이메틸인돌-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(3-(2-메틸피리딘-4-일)이속사졸-5-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸-1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(1-메틸-5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(1-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온,
1-사이클로프로필-6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온,
3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-[2-(2-메틸-피리딘-4-일)-옥사졸-5-일]-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
6-(1-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
6-(2-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-[5-(2-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1-옥세탄-3-일-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
6-(1-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
6-(2-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
6-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-1-(6-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온,
6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-1-(2-메틸-4-피리딜)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(6-메틸-3-피리딜)-6-[1-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(6-메틸-3-피리딜)-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(2-메틸-4-피리딜)-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(1-메틸이미다졸-4-일)-6-[1-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(1-메틸피라졸-3-일)-6-[1-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-[1-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(1-메틸이미다졸-4-일)-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(1-메틸피라졸-3-일)-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(1-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
6-[4-(5-플루오로-2-메틸-4-피리딜)이미다졸-1-일]-1,3,3-트라이메틸-인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-[5-(3-메틸-4-피리딜)이속사졸-3-일]인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-[4-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-1-일]인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-[4-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-1-일]인돌린-2-온,
6-[4-(2-플루오로-4-피리딜)이미다졸-1-일]-1,3,3-트라이메틸-인돌린-2-온,
1-(3-사이클로프로필설폰일프로필)-6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온,
6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-1-(2-하이드록시에틸)-3,3-다이메틸-인돌린-2-온,
1-(3-사이클로프로필설폰일프로필)-6-[1-(5-플루오로-2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온, 또는
6-[1-(5-플루오로-2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온.
본 발명의 하나의 목적은 하기 화학식 I의 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
Ar2는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 2 또는 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
X는 CH 또는 N이고;
n은 1 또는 2이되;
단, Ar2는
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
가 아니며,
예를 들어 하기 화합물이다:
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(3-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-옥세탄-3-일-6-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(5-(피리딘-3-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)티아졸-5-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)티아졸-5-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(5-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
1-(2-하이드록시에틸)-3,3-다이메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-메틸-2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(3-피리딘-4-일-이속사졸-5-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-4-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
6-(2-(3-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-5-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(3-(2-메틸피리딘-4-일)이속사졸-5-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
1-에틸-3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
6-[1-(2-플루오로피리딘-4-일)이미다졸-4-일]-1,3,3-트라이메틸인돌-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(3-(2-메틸피리딘-4-일)이속사졸-5-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸-1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(1-메틸-5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(4-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(1-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온,
1-사이클로프로필-6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온,
3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-[2-(2-메틸-피리딘-4-일)-옥사졸-5-일]-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
6-(1-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
6-(2-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-[5-(2-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1-옥세탄-3-일-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
6-(1-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
6-(2-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
6-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-1-(6-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온,
6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-1-(2-메틸-4-피리딜)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(6-메틸-3-피리딜)-6-[1-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(6-메틸-3-피리딜)-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(2-메틸-4-피리딜)-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(1-메틸이미다졸-4-일)-6-[1-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(1-메틸피라졸-3-일)-6-[1-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-[1-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(1-메틸이미다졸-4-일)-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-1-(1-메틸피라졸-3-일)-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-(1-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
3,3-다이메틸-6-(1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
6-[4-(5-플루오로-2-메틸-4-피리딜)이미다졸-1-일]-1,3,3-트라이메틸-인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-[5-(3-메틸-4-피리딜)이속사졸-3-일]인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-[4-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-1-일]인돌린-2-온,
1,3,3-트라이메틸-6-[4-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-1-일]인돌린-2-온,
6-[4-(2-플루오로-4-피리딜)이미다졸-1-일]-1,3,3-트라이메틸-인돌린-2-온,
1-(3-사이클로프로필설폰일프로필)-6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온,
6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-1-(2-하이드록시에틸)-3,3-다이메틸-인돌린-2-온,
1-(3-사이클로프로필설폰일프로필)-6-[1-(5-플루오로-2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온, 또는
6-[1-(5-플루오로-2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온.
본 발명의 또다른 하나의 목적은 하기 화학식 Ic의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 하나의 목적은 하기 화학식 Id의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00006
상기 식에서,
Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 하나의 목적은 하기 화학식 Ie의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00007
상기 식에서,
Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R2 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 하나의 목적은 하기 화학식 If의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00008
상기 식에서,
Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 하나의 목적은 하기 화학식 Ig의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00009
상기 식에서,
Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 하나의 목적은 하기 화학식 Ih의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00010
상기 식에서,
Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 하나의 목적은 하기 화학식 Ik의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00011
상기 식에서,
Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 하나의 목적은 하기 화학식 Ii의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00012
상기 식에서,
Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 하나의 목적은 하기 화학식 Il의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00013
상기 식에서,
Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R2 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 하나의 목적은 하기 화학식 Im 또는 Im'의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 하나의 목적은 하기 화학식 In의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00016
Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 하나의 목적은 하기 화학식 Io의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00017
상기 식에서,
Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 하나의 목적은 하기 화학식 Ip의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00018
상기 식에서,
Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R2 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 하나의 목적은 하기 화학식 Iq의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00019
상기 식에서,
Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 하나의 목적은 하기 화학식 Ir의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00020
상기 식에서,
Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R2 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 하나의 목적은 하기 화학식 Is의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00021
상기 식에서,
Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
n은 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물의 대응 전구약물도 본 발명에 포함된다.
정신분열증의 치료를 위한 통상적인 항정신병제 약물은 올란자핀이다. 올란자핀(자이프렉사)은 비전형적 항정신병제로 공지된 약물 부류에 속한다. 이들 부류의 다른 것들은 예컨대 클로자핀(클로자릴), 리스페리돈(리스페달), 아리피프라졸(아빌리파이) 및 지프라시돈(지오돈)을 포함한다.
올란자핀은 정신병 장애의 치료, 양극성 장애의 장기간 치료, 및 플루옥세틴과 병용으로 양극성 장애와 관련된 우울 에피소드의 치료 및 저항성 우울증의 치료용으로 승인되었다.
본 발명의 화합물은, 항정신병제 약물, 예컨대 올란자핀(자이프렉사), 클로자핀(클로자릴), 리스페리돈(리스페달), 아리피프라졸(아빌리파이), 아미술프라이드(솔리안), 아세나핀(사프리스), 블로난세린(로나센), 클로티아핀(엔투민), 일로페리돈(파납트), 루라시돈(라투다), 모사프라민(크레민), 팔리페리돈(인베가), 페로스피론(룰란), 퀘티아핀(세로??), 레목시프라이드(록시암), 서틴돌(서돌렉트), 설피라이드(설피리드, 에글로닐), 지프라시돈(지오돈, 젤독스), 조테핀(니폴렙트), 할로페리돌(할돌, 세레네이스), 드로페리돌(드롤렙탄), 클로르프로마진(토라진, 라각틸), 플루페나진(프롤릭신), 퍼페나진(트릴라폰), 프로클로르페라진(콤파진), 티오리다진(멜라릴, 멜러릴), 트라이플루오페라진(스텔라진), 트라이플루프로마진(베스프린), 레보메프로마진(노지난), 프로메타진(페너간), 피모자이드(오랩) 및 사이아메마진(터시안)과 병용될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태는 병용제이며, 이때 시판 항정신병제로는 올란자핀(자이프렉사), 클로자핀(클로자릴), 리스페리돈(리스페달), 아리피프라졸(아빌리파이) 또는 지프라시돈이 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 항우울제, 예컨대 선택적 세로토닌 재흡수 억제제[시탈로프람(셀렉사), 에스시탈로프람(렉사프로, 시프랄렉스), 파록세틴(팍실, 세록사트), 플루옥세틴(프로작), 플루복사민(루복스), 설트랄린(졸로프트, 루스트랄)], 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 [둘록세틴(사임발타), 밀나시프란(익셀, 사벨라), 벤라팍신(이펙소르), 데스벤라팍신(프리스티크), 트라마돌(트라말, 울트람), 시부트라민(메리디아, 리덕틸)], 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제[에토페리돈(악시오민, 에토닌), 루바조돈(YM-992, YM-35,995), 네파조돈(서존, 네파다르), 트라조돈(데사이렐)], 노르에피네프린 재흡수 억제제[리복세틴(에드로낙스), 빌록사진(바이발란), 아토목세틴(스트라테라)], 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제[부프로피온(웰부트린, 자이반), 덱세틸페니데이트(포칼린), 메틸페니데이트(리탈린, 콘서타)], 노르에피네프린-도파민 방출제[암페타민(아데랄), 덱스트로암페타민(덱세드린), 덱스트로메트암페타민(데속사인), 리스덱삼페타민(바이반스)], 트라이사이클릭 항우울제[아미트립틸린(엘라빌, 엔뎁), 클로미프라민(아나프라닐), 데시프라민(노르프라민, 퍼토프란), 도술레핀[도티에핀](프로티아덴), 독세핀(아다핀, 시네콴), 이미프라민(토프라닐), 로페프라민(페프라팍스, 가마닐, 로몬트), 노르트립틸린(파멜로), 프로트립틸린(비박틸), 트리미프라민(서몬틸), 테트라사이클릭 항우울제[아목사핀(아센딘), 마프로틸린(루디오밀), 미안세린(볼비돈, 노발, 톨본), 미르타자핀(레메론)], 모노아민 옥시다아제 억제제[이소카복사지드(마플란), 모클로베마이드(오로릭스, 마네릭스), 페넬진(나르딜), 셀레질린 [L-데프레닐](엘데프릴, 젤라파, 엠삼), 트라닐사이프로민(파네이트), 피르린돌(피라지돌)], 5-HT1A 수용체 작용제[부스피론(부스파), 탄도 스피론(세딜), 빌라조돈(비이브라이드)], 5-HT2 수용체 길항제[아고멜라틴(발독산), 네파조돈(네파다, 서존), 선택적 세로토닌 재흡수 증진제[티아넵틴]과 병용될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태는 병용제이며, 이때 시판 항우울제로는 시탈로프람(셀렉사), 에스시탈로프람(렉사프로, 시프랄렉스), 파록세틴(팍실, 세록사트), 플루옥세틴(프로작), 설트랄린(졸로프트, 루스트랄) 둘록세틴(사임발타), 밀나시프란(익셀, 사벨라), 벤라팍신(이펙소르), 또는 미르타자핀(레메론)이 있다.
화합물은 또한 항불안제, 예컨대 알프라졸람(헬렉스, 자낙스, 자노르, 오낙스, 알프록스, 레스틸, 타필, 팍살), 브레타제닐, 브로마제팜(렉토팜, 렉소타닐, 렉소탄, 브로맘), 브로티졸람(렌도민, 도멕스, 신토날, 녹틸란), 클로로다이아제폭사이드(리브륨, 리솔리드, 엘레늄), 시놀라제팜(제로돔), 클로나제팜(리보트릴, 클로노핀, 익토리빌, 팍삼), 클로라제페이트(프란젠, 트란질륨), 클로티아제팜(베라트란, 클로잔, 라이즈), 클록사졸람(세파존, 올카딜), 델로라제팜(다두미르), 다이아제팜(안테넥스, 아파우린, 압제팜, 아포제팜, 헥살리드, 팍스, 스테솔리드, 스테돈, 발륨, 바이발, 발락소나), 에스타졸람(프로솜), 에티졸람(에틸라암, 파사덴, 데파스), 플루니트라제팜(로하이프놀, 플루스캔드, 플루니팜, 로날, 로하이돔, 플루라제팜(달마돔, 달만), 플루토프라제팜(레스타스), 할라제팜(팍시팜), 케타졸람(안존), 로프라졸람(도모녹트), 로라제팜(아티반, 테메스타, 타보, 로라벤즈), 로메타제팜(로라메트, 녹타미드, 프로녹탄), 메다제팜(노브륨), 미다졸람(도미컴, 버세드, 하이프노벨, 도모니드), 니메타제팜(에리민), 니트라제팜(모가돈, 알로돔, 파시사인, 두몰리드, 니트라자돈), 노다제팜(마다, 스틸나이), 옥사제팜(세레스타, 세락스, 세레니드, 세레팍스, 소브릴, 옥사벤즈, 옥사팍스), 페나제팜(페나제팜), 피나제팜(도마), 프라제팜(라이산시아, 센트락스), 프레마제팜, 퀴아제팜(도랄), 테마제팜(레스토릴, 노미슨, 유힙노스, 테메이즈, 테녹스), 테트라제팜(마일로스탄), 트라이아졸람(할시온, 릴라미르), 클로바잠(프리슘, 어바놀), 에스조피클론(루네스타), 잘레플론(소나타, 스타르녹), 졸피뎀(암비엔, 나이타멜, 스틸녹트, 스틸녹스, 졸뎀, 졸노드), 조피클론(이모반, 로반, 시모반, 질레제, 지모클론, 지모반, 조피탄, 조클론), 프레가발린(라이리카) 및 가바펜틴(파나트렉스, 가바론, 그랄리스, 뉴론틴, 누펜틴)과 병용될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태는 병용제이며, 이때 시판 항불안제는 알프라졸람(헬렉스, 자낙스, 자노르, 오낙스, 알프록스, 레스틸, 타필, 팍살), 클로로다이아제폭사이드(리브륨, 리솔리드, 엘레늄), 클로나제팜(리보트릴, 클로노핀, 익토리빌, 팍삼), 다이아제팜(안테넥스, 아파우린, 압제팜, 아포제팜, 헥살리드, 팍스, 스테솔리드, 스테돈, 발륨, 바이발, 발락소나), 에스타졸람(프로솜), 에스조피클론(루네스타), 잘레플론(소나타, 스타르녹), 졸피뎀(암비엔, 나이타멜, 스틸녹트, 스틸녹스, 졸뎀, 졸노드), 프레가발린(라이리카) 또는 가바펜틴(파나트렉스, 가바론, 그랄리스, 뉴론틴, 누펜틴)이다.
본 발명의 추가의 목적은 기분 안정제, 예컨대 카바마제핀(테그레톨), 라모트리진(라믹탈), 리튬(에스칼리트, 리탄, 리토비드), 및 발프로산(데파코트)과의 병용제이다.
본 발명의 화합물은 또한 전인지 화합물, 예컨대 도네페질(아리셉트), 갈란타민(라자다인), 리바스티그민(엑셀론) 및 메만틴(나멘다)과 병용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 증상은 정신병, 예컨대 정신분열증이다.
도 1은, 비전형적 항정신병제와 유사한 시그니쳐(signature)를 보이는 화합물 13, 54, 58 및 71(25 mg/kg에서)의 스마트큐브(SmartCube)(등록상표) 시그니쳐이다.
도 2는, 비전형적 항정신병제인 올란자핀 및 리스페리돈(각각 2가지 투여량에서)의 스마트큐브(등록상표) 시그니쳐이다.
본원에서 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 기이다.
본원에서 용어 "저급 알콕시"는 O 원자를 통해 결합된 상기 정의된 알킬기를 나타낸다.
본원에서 용어 "하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬"은, 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같되 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 갖는 알킬 고리를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 2 또는 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기"는, 방향족 고리, 예를 들어 하기 기를 나타낸다:
Figure pct00022
Figure pct00023
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은, 무기산 또는 유기산(예컨대, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등)과의 염을 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기 단계를 포함하는 하기 기술되는 방법에 의해 제조할 수 있다:
(a) 구조식
Figure pct00024
의 화합물을 구조식
Figure pct00025
의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00026
(상기 식들에서, 치환기들은 전술된 의미를 가짐), 및
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계, 또는
(b) 구조식
Figure pct00027
의 화합물을 구조식
Figure pct00028
의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00029
(상기 식들에서, 치환기들은 전술된 의미를 가짐), 및
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계, 또는
(c) 구조식
Figure pct00030
의 화합물을 구조식
Figure pct00031
의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00032
(상기 식들에서, 치환기들은 전술된 의미를 가짐), 및
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식들에 나타냈다. 반응의 수행 및 생성된 생성물의 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 방법의 설명에 사용된 치환기 및 지수는, 달리 지시되지 않는 한, 본원에 제시된 의미를 가진다.
보다 상세히, 화학식 I의 화합물은 하기에 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사 방법에 의해 제조할 수 있다. 개별적 반응에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 하기 반응식에 나타낸 것으로 제한되지 않으며, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서가 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나 하기에 주어진 방법과 유사한 방법, 설명 또는 실시예에 인용된 참고 문헌에 개시된 방법 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
R3이 메틸인 경우, 화학식 2의 화합물(X = CH)(반응식 1)은, 예를 들어 염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드)의 존재 하에 6-할로-옥스인돌(1)(X = CH)의 Me-LG(이때, LG는 이탈 기, 예컨대 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드, 토실레이트임)에 의한 트라이메틸화에 의해 제조할 수 있으며, 이때 Y는 할로겐, 예컨대 브로마이드이다.
[반응식 1]
Figure pct00033
R3이 메틸이 아닌 경우, 화학식 2의 화합물(X = CH)(반응식 1)은, 예를 들어 염기(예컨대, 칼륨 3급-부톡사이드)의 존재 하에 및 구리(I)브로마이드-다이메틸설파이드 복합체의 존재 하에 6-할로-옥스인돌(1)(X = CH)의 Me-LG(이때, LG는 이탈 기, 예컨대 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드, 토실레이트임)에 의한 다이메틸화에 의해 다이알킬화된 생성물(4)(X = CH)을 수득함으로써 제조할 수 있다. 화학식 2의 화합물(X = CH, N)은, 염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드 또는 세슘 카보네이트)의 존재 하에 화학식 4의 화합물(X = CH, N)을 R3-LG로 알킬화하거나, 염기(예컨대, 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드 또는 탄산 나트륨)의 존재 하에 금속 촉매작용(예컨대, 팔라듐(0) 또는 구리(II) 촉매작용) 하에 보론산 R3-B(OH)2 또는 에스터 R3-B(OR')2(예컨대, R3-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란)를 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 5의 화합물(X = CH, N)(반응식 1)은, 메탄올 중에서 페로센-팔라듐 촉매의 존재 하에 일산화탄소를 사용한 카보닐화에 의해 화학식 2(X = CH, N)로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 수산화 나트륨을 사용하여 메틸 에스터(5 )(X = CH)를 가수분해시켜, 산(3)(X = CH)을 수득한다. 다르게는, R3이 메틸인 경우, 산(3)(X = CH)은, 염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드)의 존재 하에 THF 중에서 메틸에스터(6)를 과량의 Me-LG와 반응시키고, 이어서 중간체 에스터를, 예를 들어 수산화 나트륨을 사용하여 가수분해시켜 제조할 수 있다. R3이 H인 경우, 산(3)(X = CH)은, 2 당량의 염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드)의 존재 하에 DMF 중에서 메틸에스터(6)를 2 당량의 Me-LG와 반응시키고, 이어서 이 에스터 기를, 예를 들어 수산화 나트륨을 사용하여 가수분해시켜 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00034
화학식 Ia의 이미다졸(반응식 2)은, 팔라듐 촉매의 존재 하에 브로마이드(2a)를 시아나이드(예컨대, 아연 시아나이드)로 치환시켜 나이트릴(7)을 수득함으로써 제조할 수 있다. LiHMDS를 나이트릴(7)에 첨가하고, 이어서 산성 가수분해시켜 아미딘(8)을 수득하고, 이를, 염기의 존재 하에 α-브로모메틸케톤(9)으로 고리화시켜 이미다졸(Ia)을 수득한다.
[반응식 3]
Figure pct00035
화학식 Ib의 이미다졸(반응식 3)은, 브로마이드(2a)로부터 출발하여, 이를 팔라듐 촉매의 존재 하에 N-부틸 비닐에터와 반응시켜 메틸케톤(10)을 수득함으로써 제조할 수 있다. 메틸케톤(10)을, 예컨대 테트라-N-부틸암모늄 트라이브로마이드로 브롬화시키고, 이어서 형성된 α-할로메틸케톤(11)을 아미딘(12)으로 축합시켜 이미다졸(Ib)을 수득한다.
[반응식 4]
Figure pct00036
화학식 Ic의 1,2,4-옥사다이아졸(반응식 4)은, 예컨대 카보닐다이이미다졸의 존재 하에 산(3)(X = CH)을 N-하이드록시 아미딘(13)으로 축합시켜 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00037
화학식 Id의 1,2,4-옥사다이아졸(반응식 5)은, 나이트릴(7)을 하이드록실아민과 반응시키고, 이어서 형성된 N-하이드록시 아미딘(14)을 예컨대 카보닐다이이미다졸의 존재 하에 산(15)과 축합시킴으로써 제조할 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00038
화학식 Ie의 옥사졸(X = CH)(반응식 6)은, 브로마이드(11)를 헥사메틸렌테트라민과 반응시켜 아미노메틸케톤(16)을 수득함으로써 제조할 수 있으며, 아미노메틸케톤(16)을 산 클로라이드(17)를 사용하여 아실화시켜 아마이드(18)를 수득할 수 있다. 아마이드(18)를 (메톡시카보닐설파모일) 트라이에틸암모늄하이드록사이드로 고리화시켜, 옥사졸(Ie)(X = CH)을 수득한다. 다르게는, 화학식 Ie의 옥사졸(X = CH)은, 브로마이드(11)를 나트륨 아자이드로 치환시키고, 이어서 아자이드(19)를 트라이페닐포스핀의 존재 하에 산 클로라이드(17)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 3번째 방법에서는, 먼저 브로마이드(2)(X = CH, R3 = H)를 p-메톡시벤질 클로라이드로 보호하여 브로마이드(2)(X = CH, R3 = PMB)를 수득하고, 이를 트라이페닐포스핀, 페로센-팔라듐 촉매 및 은 카보네이트의 존재 하에 옥사졸(20)과 커플링시키고, 이어서 TFA를 사용하여 탈보호시켜, 화학식 Ie의 옥사졸(X = CH)을 수득할 수 있다. 4번째 방법에서는, 브로마이드(2)(X = N, R3 = 사이클로프로필)를 팔라듐 촉매(예컨대, 팔라듐 다이아세테이트), 포스핀 리간드(예컨대, 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐) 및 세슘 카보네이트의 존재 하에 옥사졸(20)과 반응시켜, 옥사졸(Ie)(X = N)을 수득할 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00039
화학식 If의 옥사졸(반응식 7)은, 산(3)(X = CH)으로부터 출발하여 제조할 수 있으며, 티오닐 클로라이드를 사용하여 산(3)을 중간체 산 클로라이드로 활성화시키고, 이어서 아민(21)과 커플링시켜 아마이드 아세탈(22)을 수득할 수 있다. 염산을 사용하여 아세탈 기를 탈보호시키고, 후속적으로, 형성된 케톤(23)을 (메톡시카보닐설파모일)트라이에틸암모늄하이드록사이드의 존재 하에 고리화시켜, 화학식 If의 옥사졸을 수득할 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00040
화학식 Ig의 옥사다이아졸(X = CH)(반응식 8)은, 산(3)(X = CH)으로부터 출발하여, 이를 EDCI 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올의 존재 하에 하이드라자이드(24)와 반응시켜, 아세틸하이드라자이드(25)(X = CH)를 수득함으로써 제조할 수 있다. 다르게는, 산(3)(X = N)을 티오닐 클로라이드를 사용하여 중간체 산 클로라이드로 활성화시키고, 이어서 하이드라진과 반응시켜 하이드라자이드(26)(X = N)를 수득하고, 이를 산(15)과 커플링시켜 아세틸하이드라자이드(25)(X = N)를 수득할 수 있다. 아세틸하이드라자이드(25)를 p-톨루엔설폰일 클로라이드로 고리화시켜, 화학식 Ig의 옥사다이아졸을 수득한다.
[반응식 9]
Figure pct00041
화학식 Ih의 티아졸(반응식 9)은, 트라이페닐포스핀, 페로센-팔라듐 촉매 및 은 카보네이트의 존재 하에 브로마이드(2a)를 치환된 티아졸(29)과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 치환된 티아졸(29)은, 보론산(27)을 팔라듐 촉매(예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재 하에 브로모티아졸(28)과 스즈키(Suzuki) 커플링시켜 수득할 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00042
화학식 Ii의 옥사졸(반응식 10)은, 산(3)(X = CH)을 동일 반응계 내 생성된 산 클로라이드로 전환시키고, 이어서 암모니아와 반응시켜, 아마이드(30)를 수득하고, 이를 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 클로로메틸케톤(31)을 수득함으로써 제조할 수 있다. 옥사졸 트라이플레이트(32)로의 전환은, 염기(즉, 나트륨 하이드라이드)를 사용하여 수행할 수 있으며, 이어서 염기(즉, 트라이에틸아민)의 존재 하에 트리플산 무수물과 반응시킨다. 옥사졸 트라이플레이트(32)를 팔라듐 촉매(즉, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드)의 존재 하에 보론산(27)과 스즈키 커플링시켜, 화학식 Ii의 옥사졸을 수득한다.
[반응식 11]
Figure pct00043
화학식 Ik의 이미다졸(반응식 11)은, 촉매(즉, 구리(I) 클로라이드) 및 2-아세틸사이클로헥산온의 존재 하에 N-메틸피롤리돈 중에서 브로마이드(2a)를 치환된 이미다졸(33)과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 치환된 이미다졸(33)은 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌[Ganellin et al., J. Med. Chem. 38, 3342, 1995]에 따라 제조할 수 있다. 다르게는, 상기 반응을 4-브로모이미다졸이 유도되도록 수행하고, 수득된 화합물을 후속적으로, 염기(예컨대, 탄산 칼륨 또는 NaOtBu) 및 촉매(예컨대, PdCl2(PPh3)2 또는 브레트포스 팔라다사이클(Brettphos palladacycle))의 존재 하에 대응 Ar1-보론산 또는 Ar1-보론산 에스터로 아릴화시켜, 화학식 Ik의 화합물을 수득한다.
[반응식 12]
Figure pct00044
화학식 Il의 피라졸(반응식 12)은, 촉매(즉, 구리(I) 클로라이드) 및 L-프롤린의 존재 하에 DMSO 중에서 브로마이드(2a)를 치환된 피라졸(34)로 커플링시켜 제조할 수 있다. 치환된 피라졸(34)은 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌[Bauer et al., J. Med. Chem. 11, 981, 1968]에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 13]
Figure pct00045
화학식 Im의 이속사졸(반응식 13)은, 염기(즉, 나트륨 하이드라이드)의 존재 하에 메틸케톤(10)을 에스터(35)와 반응시켜 다이케톤(36)을 수득하고, 이를 하이드록실아민과 고리화시켜 이속사졸(Im 및/또는 Im')을 수득함으로써 제조할 수 있다.
[반응식 14]
Figure pct00046
화학식 In의 옥사졸(반응식 14)은, 브로모메틸케톤(11)을 하이드록실아민과 고리화시켜 옥사졸(37))을 수득하고, 이를 헥사클로로에탄 및 염기(예컨대, LiHMDS)를 사용하여 염소화시켜 클로로-옥사졸(38)을 수득함으로써 제조할 수 있다. 클로로-옥사졸(38)을 팔라듐 촉매(예컨대, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드)의 존재 하에 보론산(27)과 커플링시켜 옥사졸(In)을 수득한다.
[반응식 15]
Figure pct00047
화학식 Io의 피라졸(반응식 15)은, 브로마이드(2a)를 팔라듐 촉매(예컨대, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II))의 존재 하에 붕산 에스터(39)와 스즈키 커플링시켜 피라졸(40)을 수득하고, 이를 구리(I) 요오다이드 및 L-프롤린의 존재 하에 DMSO 중에서 브로마이드(41)로 알킬화시켜 화학식 Io의 피라졸을 수득함으로써 제조할 수 있다.
[반응식 16]
Figure pct00048
화학식 Ip의 이미다졸(반응식 16)은, 염기(예컨대, DIPEA)의 존재 하에 다이케톤(36) 및 하이드라진으로부터 화학식 Ip의 이미다졸을 수득함으로써 제조할 수 있다.
[반응식 17]
Figure pct00049
화학식 Iq의 트라이아졸(반응식 17)은, 아스코르브산 나트륨 염 및 트랜스-(1R,2R)-N,N'-비스메틸-1,2-사이클로헥산다이아민의 존재 하에 브로마이드(2a) 및 아자이드(예컨대, 나트륨 아자이드)로부터 아자이드(42)를 수득함으로써 제조할 수 있다. 아자이드(42)의 고리화는, 아스코르브산 나트륨 염 및 구리(II)설페이트의 존재 하에 물 중에서 아세틸렌(43)을 사용하여 화학식 Iq의 트라이아졸을 수득함으로써 수행할 수 있다.
[반응식 18]
Figure pct00050
화학식 Ir의 이미다졸(반응식 18)은, 예를 들면 보란 테트라하이드로퓨란 복합체를 사용하는 환원에 의해 산(3)(X = CH)으로부터 알코올(44)을 수득하고, 이를, 예를 들어 망간 다이옥사이드로 산화시켜 알데하이드(45)를 수득함으로써 제조할 수 있다. 알데하이드(45)를 토실메틸이소시아나이드로 고리화시켜, 옥사졸(46)을 수득하고, 이를 폼아마이드의 존재 하에 이미다졸(47)로 전환시킬 수 있다. 이미다졸(47)을 구리(I) 클로라이드 및 2-아세틸사이클로헥산온의 존재 하에 DMSO 중에서 브로마이드(41)와 커플링시켜, 화학식 Ir의 이미다졸을 수득한다. 다르게는, 화학식 47의 화합물을 세슘 카보네이트의 존재 하에 2- 또는 4-플루오로피리딘 또는 2-클로로피리미딘과 반응시켜, 화학식 Ir의 화합물도 수득할 수 있다.
[반응식 19]
Figure pct00051
화학식 Is의 피리미딘(반응식 19)은, 비스(피나콜레이토)이붕소 및 팔라듐 촉매(예컨대, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)과의 반응에 의해 브로마이드(2a)로부터 붕산 에스터(48)를 수득하고, 이를 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 존재 하에 4-브로모-2-클로로피리미딘 또는 5-브로모-2-클로로피리미딘과 커플링시켜 클로로피리미딘(50)을 수득함으로써 제조할 수 있다. 클로로피리미딘(50)을 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 존재 하에 보론산(27)과 스즈키 커플링시켜, 화학식 Is의 피리미딘을 수득한다
[반응식 20]
Figure pct00052
화학식 Ir의 이미다졸(반응식 20)은, 공지된 클로로-피리딘(4a)(울포드(Woolford) 등의 국제 특허 출원 공개 제 WO 2012143726 호)로부터, 이를 구리(II) 아세테이트 및 염기(예컨대, 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 존재 하에 보론산(예컨대, 사이클로프로필보론산)으로 알킬화시켜, 알킬화된 클로로-피롤로피리딘(51)을 수득하고, 이를 N,N-다이메틸-4-(트라이부틸스탄일)-1H-이미다졸-1-설폰아마이드(문헌[Altenbach et al., J. Med. Chem. 51, 6571, 2008]에 따라 제조됨) 및 팔라듐 촉매(예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0))와 커플링시켜 설폰아마이드(53)를 수득함으로써 제조할 수 있다. 설폰아마이드(53)에서 설폰아마이드 기의 분할은, 산(예컨대, 수성 염산)을 사용하여 이미다졸(54)을 수득하고, 이를 방향족 플루오라이드(55) 및 염기(예컨대, 세슘 카보네이트)와 커플링시켜 화학식 Ir의 이미다졸을 수득함으로써 수행될 수 있다.
[반응식 21]
Figure pct00053
반응식 18과 달리, 화학식 56의 화합물은 폼아마이드를 사용한 처리에 의해 화학식 11의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다. 이를, 반응식 18에 도시된 방법에 의해 화학식 57 및 Iu의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 57의 화합물은 FA를 사용한 처리에 의해 화학식 Iu의 화합물로 전환시킬 수 있다(반응식 21). 화학식 Iu의 화합물은 염기(예컨대, 탄산 칼륨), 구리(I) 공급원(예컨대, CuI) 및 적합한 리간드(예컨대, N,N'-다이메틸에틸렌-1,2-다이아민)의 존재 하에 대응 헤테로아릴 브로마이드와의 반응에 의해 화학식 Ir의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 Ir의 화합물은, 염기(예컨대, 세슘 카보네이트)의 존재 하에 화학식 Iu의 화합물을 적합한 알킬화제로 처리함으로써 수득할 수 있다.
실험 파트
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이러한 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 이는 단지 본 발명을 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
약어: DIPEA, 다이이소프로필에틸아민; DMAP, 다이메틸아미노피리딘; DMF, 다이메틸폼아마이드; DMSO, 다이메틸설폭사이드; EtOAc, 에틸 아세테이트; HATU, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N,N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트; LiHMDMS, 리튬 헥사메틸다이실라자이드; MeOH, 메탄올; PMB, p-메톡시벤질; TBAF, 테트라부틸암모늄 플루오라이드; TBME, 3급-부틸메틸에터; TFA, 트라이플루오로아세트산; THF, 테트라하이드로퓨란.
일반: 실리카 겔 크로마토그래피는, 이스코 콤비 플래시 컴패니언(ISCO Combi Flash Companion) 상에서 실리카 겔로 충전된 카트리지(이솔루트(ISOLUTE)(등록상표) 칼럼, 텔로스(TELOS)(상표명) 플래시 칼럼) 또는 실리카-NH2 겔로 충전된 카트리지(텔로스(상표명) 플래시 NH2 칼럼)를 사용하거나 또는 실리카 겔 60(32 내지 60 메쉬, 60 Å) 상의 유리 칼럼을 사용하여 수행하였다. MS: 질량 스펙트럼(MS)은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) SCIEX API 300 상에서 이온 분무 포지티브 또는 네거티브 방법을 사용하여 측정하였다.
실시예 1
1-사이클로프로필-6-(5-(4-플루오로 페닐 )-1H- 이미다졸 -2- 일 )-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00054
a) 6- 브로모 -3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
건조 THF(80 ml) 중의 칼륨 3급-부틸레이트(12.8 g)의 현탁액에 0℃에서 6-브로모인돌린-2-온(5.0 g,) 및 이어서 구리(I) 브로마이드-다이메틸설파이드 복합체(470 mg)를 분획들로 나누어 가했다. 내부 온도를 8℃ 미만으로 유지하면서 MeI(6.82 g)를 45분 이내에 적가하고, 이 혼합물을 22℃로 가온하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 0℃에서 이 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, TBME 및 물로 희석하였다. 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/ n-헵탄, 1:1)로 정제하여, 표제 화합물(5.17 g)을 갈색 고체(5.17 g, 91%)로서 수득하였다. MS ESI (m/z): 240.4/ 242.4 [(M+H)+].
b) 6- 브로모 -1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
혼합물을 통해 건조 공기를 버블링시키면서, 톨루엔(400 ml) 중의 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온(7.0 g), 사이클로프로필보론산(5.01 g), DMAP(10.7 g) 및 구리(II) 아세테이트(5.56 g)의 흑색 현탁액에 THF(2 M, 15.3 ml) 중의 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 용액을 가하고, 이어서 이를 95℃로 7시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 HCl(2 M)과 TBME 사이에 분배하고, 유기 층을 수성 HCl(2 M)로 세척하고, 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(7.1 g, 87%)을 적색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 280.4/282.4 [(M+H)+].
c) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카보나이트릴
DMF(36 ml) 중의 6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온(2.0 g)의 현탁액을 아르곤으로 플러쉬하고, 다이시아노아연(1.04 g) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(825 mg)으로 처리하고, 85℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 수성 탄산 나트륨(1 M)과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 수성 탄산 나트륨(1 M)으로 세척하고, 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 40% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(1.61 g, 정량적)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 227.5 [(M+H)+].
d) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카복스이미드아마이드
THF(1M, 8.2 m) 및 건조 다이에틸 에터(17 ml) 중의 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 갈색 용액에 0℃에서 1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카보나이트릴(900 mg)을 3개의 분획들로 나누어 가하고, 22℃에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 염산(6 M, 4.0 ml)으로 처리하고, 0℃에서 40분 동안 및 22℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물과 다이에틸 에터 사이에 분배하고, 고체 NaOH를 사용하여 수성 층의 pH를 14로 조절하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 건조하고, 증발시켜, 조질 표제 화합물(537 mg, 56%) 황백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 244.5 [(M+H)+].
e) 1- 사이클로프로필 -6-(5-(4- 플루오로페닐 )-1H-이미다졸-2-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온( 실시예 1)
수성 중탄산 나트륨 용액(1 M, 1.9 ml) 및 THF(120 ml) 중의 1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복스이미드아마이드(130 mg) 및 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄온(151 mg)의 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 15% MeOH)로 정제하고, 이어서 이를 제 2 크로마토그래피(Si-NH2, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 70% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(121 mg, 63%)을 백색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 362.6 [(M+H)+].
실시예 2
1,3,3-트라이메 틸 -6-(5-페닐-1H- 이미다졸 -2- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00055
a) 6- 브로모 -1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
아르곤 대기 하에, NaH(광유 중의 60%, 7.32 g)를 건조 THF(45 ml)에 현탁시켰다. 온도를 27℃ 미만으로 유지하면서, 건조 THF(108 ml) 중의 6-브로모인돌린-2-온(10.0 g)의 현탁액을 10분 동안 분획들로 나누어 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 내부 온도를 조심스럽게 24 내지 27℃로 유지하면서 MeI(11.4 ml)를 1시간 동안 적가하고, 18시간 동안 계속 교반하였다. 포화된 수성 NH4Cl 용액(20 ml)을 10 내지 15℃에서 조심스럽게 가하고, 이 혼합물을 EtOAc 및 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(10.1 g, 84%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 254.1/256.2 [(M+H)+].
b) 1,3,3-트라이메 틸 -6-(5-페닐-1H- 이미다졸 -2- 일 )인돌린-2-온(실시예 2)
6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온을, 단계 e에서의 브로모-1-(페닐)에탄온을 사용하여 실시예 1c 내지 1e와 유사하게 전환시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 318.1 [(M+H)+].
실시예 3
1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00056
a) 6-아세틸-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
DMF(14 ml) 및 물(1.4 ml) 중의 실시예 2a로부터의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(1.0 g), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(418 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(88 mg), N-부틸 비닐에터(1.63 g) 및 탄산 칼륨(653 mg)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 플러쉬하고, 마이크로파 오븐 내에서 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 22℃에서 수성 염산(2 N, 7.5 ml)으로 처리하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 수성 중탄산 암모늄과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(660 mg, 77%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 218.5 [(M+H)+].
b) 6-(2- 브로모아세틸 )-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
THF(20 ml) 및 MeOH(12 ml) 중의 6-아세틸-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(660 mg)의 용액에 THF(7 ml) 중의 테트라-n-부틸암모늄 트라이브로마이드(1.49 g)의 용액을 가하고, 45℃에서 17시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 50% EtOAc)로 2회 정제하여, 표제 화합물(646 mg, 72%)을 연갈색 액체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 296.3/298.3 [(M+H)+].
c) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일) 인돌린 -2-온( 실시예 3)
수성 중탄산 나트륨 용액(1 M, 4.3 ml) 및 THF(225 ml) 중의 이소니코틴이미드아마이드 하이드로클로라이드(511 mg)의 혼합물을 22℃에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 THF(16 ml) 중의 6-(2-브로모아세틸)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(320 mg)의 용액을 가하고, 22시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 15% MeOH(1% NH3 함유))로 2회 정제하여, 표제 화합물(168 mg, 48%)을 연황색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 319.5 [(M+H)+].
실시예 4
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(3-(피리딘-4-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00057
a) 메틸 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카복실레이트
EtOAc(40 ml) 및 MeOH(40 ml) 중의 실시예 1b로부터의 6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온(3.0 g) 및 트라이에틸아민(2.18 g)의 용액에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물(0.87 g)을 가하고, 이 혼합물을 50 bar의 CO 압력에서 100℃에서 48시간 동안 카보닐화시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/n-헵탄, 1:1)로 정제하여, 표제 화합물(2.79 g, 91%)을 흑색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 260.5 [(M+H)+].
b) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카복실산
MeOH(56 ml) 및 수성 수산화 나트륨(1 M, 56 ml) 중의 메틸 1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실레이트(3.6 g)의 혼합물을 22℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물과 TBME 사이에 분배하고, 수성 염산(25%)을 사용하여 수성 층의 pH를 1로 조절하고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 건조하고, 증발시켜, 표제 화합물(3.33 g, 98%)을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 246.5 [(M+H)+].
c) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(3-(피리딘-4-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일) 인돌린 -2-온( 실시예 14)
건조 THF(6 ml) 중의 1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산(140 mg) 및 카보닐다이이미다졸(111 mg)의 용액을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 여기에 4-피리딜아마이드옥심(94 mg)을 가하고, 환류 온도에서 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 아세트산(6 ml)에 용해시키고, 1.5시간 동안 가열 환류시키고, 22℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 수성 탄산 나트륨(1 M)과 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 수성 탄산 나트륨(1 M)으로 세척하고, 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(189 mg, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 347.5 [(M+H)+].
실시예 5
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(5-(피리딘-4-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00058
a) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카보나이트릴
DMF(36 ml) 중의 실시예 1b로부터의 6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온(2.0 g)의 현탁액을 아르곤으로 플러쉬하고, 다이시아노아연(1.04 g) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(825 mg)으로 처리하고, 85℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다.
이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 수성 탄산 나트륨(1 M)과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 수성 탄산 나트륨(1 M)으로 세척하고, 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 40% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(1.61 g, 정량적)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 227.5 [(M+H)+].
b) (Z)-1- 사이클로프로필 - N' - 하이드록시 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카복스이미드아마이드
에탄올(1.5 ml) 중의 1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카보나이트릴(170 mg), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(132 mg) 및 DIPEA(248 mg)의 혼합물을 70℃로 4시간 동안 가열하고, 증발시켰다. 잔사를 수성 탄산 나트륨(1 M)과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 수성 탄산 나트륨(1 M)으로 세척하고, 건조하고, 증발시켜, 조질 표제 화합물(240 mg, 약 80% 순도, 99%)을 연녹색 거품으로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 260.5 [(M+H)+].
c) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(5-(피리딘-4-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 인돌린 -2-온( 실시예 52)
건조 THF(7.4 ml) 중의 이소니코틴산(91 mg) 및 카보닐다이이미다졸(130 mg)의 용액을 1.5시간 동안 가열 환류시키고, (Z)-1-사이클로프로필-N'-하이드록시-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복스이미드아마이드(240 mg, 80% 순도)를 가하고, 1.5시간 동안 계속 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 아세트산(7.4 ml)에 용해시키고, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 수성 탄산 나트륨(1 M)과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 수성 탄산 나트륨(1 M)으로 세척하고, 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(171 mg, 67%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 347.5 [(M+H)+].
실시예 6
3,3- 다이메틸 -1- 옥세탄 -3-일-6-(3-피리딘-4-일-[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)-1,3-다 이하이 드로-인돌-2-온
Figure pct00059
a) 6-브로모-3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온
DMF(17 ml) 중의 실시예 1a로부터의 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온(500 mg), 3-브로모옥세탄(594 mg) 및 세슘 카보네이트(1.36 g)를 아르곤으로 5분 동안 플러쉬하고, 60℃로 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 수성 HCl(1 M)과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(550 mg, 80%)을 오렌지색 왁스질 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 296.3/298.3 [(M+H)+].
b) 메틸 3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일)-2- 옥소인돌린 -6- 카복실레이트
6-브로모-3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온을 실시예 4a와 유사하게 전환시켜, 표제 화합물(97%)을 갈색 점성질 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 276.5 [(M+H)+].
c) 3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일)-2- 옥소인돌린 -6- 카복실산
메틸 3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-2-옥소인돌린-6-카복실레이트를 실시예 4b와 유사하게 전환시켜, 표제 화합물(93%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 262.5 [(M+H)+].
d) 3,3- 다이메틸 -1- 옥세탄 -3-일-6-(3-피리딘-4-일-[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온( 실시예 6)
3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-2-옥소인돌린-6-카복실산을 실시예 4c와 유사하게 전환시켜, 표제 화합물(52%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 363.5 [(M+H)+].
실시예 7
1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-(피리딘-3-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00060
a) 2-옥소-2-(1,3,3-트라이메 틸 -2-옥소 인돌린 -6- 일 )에탄아미늄 클로라이드
톨루엔(10 ml) 중의 실시예 3b로부터의 6-(2-브로모아세틸)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(400 mg) 및 헥사메틸렌테트라민(189 mg)의 현탁액을 40℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고, 잔사를 톨루엔 및 다이에틸 에터로 세척하였다. 고체를 EtOH(10 ml) 및 염산(25%, 3 ml)에 용해시키고, 22℃에서 2시간 동안 교반하고, 증발시켜, 조질 표제 화합물(475 mg, 정량적)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 233.5 [(M+H)+].
b) N-(2-옥소-2-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)에틸) 니코틴아마이드
다이클로로메탄(4 ml) 중의 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(237 mg) 및 2-옥소-2-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)에탄아미늄 클로라이드(470 mg)의 용액에 0℃에서 DIPEA(740 mg)를 가하고, 22℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시켜, 표제 화합물(333 mg, 77%)을 연갈색 거품으로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 338.5 [(M+H)+].
c) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-(피리딘-3- 일 ) 옥사졸 -5- 일 ) 인돌린 -2-온( 실시예 7)
THF(8 ml) 중의 wN-(2-옥소-2-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)에틸)니코틴아마이드(330 mg) 및 (메톡시카보닐설파모일)트라이에틸암모늄하이드록사이드(699 mg)의 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 100℃로 20분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(140 mg, 55%)을 연갈색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 320.5 [(M+H)+].
실시예 8
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(2-(피리딘-3-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00061
실시예 1b로부터의 6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온을 실시예 3a 및 3b와 유사하게 6-(2-브로모아세틸)-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-인돌린-2-온으로 전환시키고, 이를 실시예 7a 내지 7c와 유사하게 전환시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 346.5 [(M+H)+].
실시예 9
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(5-(피리딘-3-일) 옥사졸 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00062
a) 1- 사이클로프로필 -N-(2,2-다이메톡시-2-(피리딘-3-일)에틸)-3,3- 다이메틸 -2-옥 소인돌 린-6- 카복스아마이드
톨루엔(2 ml) 중의 실시예 4b로부터의 1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산(150 mg), 티오닐 클로라이드(109 mg) 및 DMF(9 mg)의 용액을 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄(2 ml)으로 희석하고, 22℃에서 2,2-다이메톡시-2-(피리딘-3-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드(203 mg, 보우쳇(Bouchet) 등의 국제 특허 출원 공개 제 WO 2000002875 호에 따라 제조됨)로 처리하고, 이어서 DIPEA(592 mg)를 가하고, 22℃에서 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 수성 탄산 나트륨과 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시켜, 조질 표제 화합물(260 mg, 정량적)을 점성질 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 410.6 [(M+H)+].
b) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2-옥소-N-(2-옥소-2-(피리딘-3-일)에틸)인돌린-6- 카복스아마이드
염산(37%, 5 ml) 중의 1-사이클로프로필-N-(2,2-다이메톡시-2-(피리딘-3-일)에틸)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복스아마이드(260 mg)의 용액을 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 수성 탄산 나트륨 용액과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 7% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(110 mg, 48%)을 백색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 364.6 [(M+H)+].
c) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(5-(피리딘-3-일) 옥사졸 -2-일) 인돌린 -2-온( 실시예 9)
THF(3 ml) 중의 1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-N-(2-옥소-2-(피리딘-3-일)에틸)인돌린-6-카복스아마이드(110 mg) 및 (메톡시카보닐설파모일)트라이에틸암모늄하이드록사이드(216 mg)의 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 100로 20분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(55 mg, 53%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 346.5 [(M+H)+].
실시예 10
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(2-(피리딘-4-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00063
실시예 10을 피리딘-4-카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 8과 유사하게 수행하여, 표제 화합물을 황색 점성질 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 346.5 [(M+H)+].
실시예 11
3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일)-6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00064
a) N' - 이소니코티노일 -3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일)-2- 옥소인돌린 -6-카보하이드라자이드
다이클로로메탄(10 ml) 중의 실시예 6c로부터의 3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-2-옥소인돌린-6-카복실산(170 mg), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(141 mg), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(200 mg) 및 트라이에틸아민(165 mg)의 용액에 이소니코티노하이드라자이드(125 mg)를 가하고, 22℃에서 19시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 15% MeOH(1% NH3 함유))로 정제하여, 표제 화합물(150 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 381.5 [(M+H)+].
b) 3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일)-6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 인돌린 -2-온( 실시예 11)
아세토나이트릴(6 ml) 중의 N'-이소니코티노일-3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-2-옥소인돌린-6-카보하이드라자이드(150 mg) 및 p-톨루엔설폰일 클로라이드(142 mg)의 용액에 트라이에틸아민(150 mg)을 가하고, 22℃에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 수성 중탄산 나트륨 용액과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(141 mg, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 363.5 [(M+H)+].
실시예 12
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(2-(2- 메틸피리딘 -4-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00065
실시예 12를 2-메틸피리딘-4-카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 10과 유사하게 수행하여, 표제 화합물을 연황색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 360.5 [(M+H)+].
실시예 13
1,3,3- 트라이메틸 -6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00066
a) 1,3,3-트라이메 틸 -2-옥소 인돌린 -6-카복실산
THF(260 ml) 중의 NaH(12.6 g)의 현탁액에 22℃에서 메틸 2-옥소인돌린-6-카복실레이트(15.0 g)를 30분에 걸쳐 가하고, 이어서 온도를 24 내지 28℃로 유지하면서 시린지 펌프를 이용하여 MeI(44.5 g)를 80분에 걸쳐 가하고, 2.5시간 동안 계속 교반하였다. 여기에 물(20 ml) 중의 NaOH(6.3 g)의 용액을 가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 물과 TBME 사이에 분배하고, 수성 층의 pH를 1로 조절하고, 이 현탁액을 여과하고, 잔사를 건조하여, 표제 화합물(16.0 g, 93%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
b) N' - 이소니코티노일 -1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카보하이드라자이드
1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산을 실시예 11a와 유사하게 전환시켜, 표제 화합물(93%)을 연황색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 339.5 [(M+H)+].
c) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 인돌린 -2-온( 실시예 13)
N'-이소니코티노일-1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-카보하이드라자이드를 실시예 11b와 유사하게 전환시켜, 표제 화합물(84%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 321.5 [(M+H)+].
실시예 14
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(2-(2- 메틸피리딘 -4-일)티아졸-5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00067
a) 2-(2-메틸피리딘-4-일)티아졸
다이옥산(8 ml) 중의 2-메틸피리딘-4-일보론산(614 mg), 2-브로모티아졸(736 mg) 및 수성 탄산 나트륨(2 M, 4.5 ml)의 혼합물을 통해 아르곤을 버블링시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(259 mg)을 가하고, 이 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 데칼라이트를 통해 여과하고, 여액을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 3n-헵탄 중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(325 mg, 41%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 177.5 [(M+H)+].
b) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(2-(2- 메틸피리딘 -4-일)티아졸-5-일) 인돌린 -2-온( 실시예 14)
물(5 ml) 중의 6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온(220 mg), 2-(2-메틸피리딘-4-일)티아졸(152 mg), 트라이페닐포스핀(21 mg), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물(32 mg), 및 은 카보네이트(433 mg)의 혼합물을 90℃로 4일 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 데칼라이트 상에서 여과하고, 여액을 염수와 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 40% 내지 60% EtOAc)로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 증발시키고, 잔사를 수성 염산과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 수산화 나트륨을 사용하여 수성 층의 pH를 9로 조절하고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 건조하고, 증발시켜, 표제 화합물(126 mg, 43%)을 황색 점성질 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 376.6 [(M+H)+].
실시예 15
1-사이클로프로필-3,3- 다이메틸 -6-(4-(피리딘-3- 일 ) 옥사졸 -2- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00068
a) 1-사이클로프로필-3,3- 다이메틸 -2-옥소 인돌린 -6- 카복스아마이드
톨루엔(11 ml) 중의 실시예 4b로부터의 1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산(1.2 g)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(698 mg) 및 DMF(36 mg)를 가하고, 환류 온도에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄(27 ml)에 용해시키고, 수성 암모니아(25%, 18 ml)를 가하고, 이 혼합물을 22℃에서 2일 동안 격렬히 교반하였다. 이 혼합물을 수성 탄산 나트륨(1 M)과 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시켜, 표제 화합물(1.17 g, 98%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 245.5 [(M+H)+].
b) N-(2- 클로로아세틸 )-1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카복스아마이드
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복스아마이드(1.17 g) 및 클로로아세틸 클로라이드(2.76 g)의 현탁액을 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(1.18 g, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 321.5 [(M+H)+].
c) 2-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 옥사졸 -4-일 트라이플루오로메탄설포네이트
1,4-다이옥산(30 ml) 중의 나트륨 하이드라이드(174 mg)의 현탁액에 22℃에서 1,4-다이옥산(30 ml) 중의 N-(2-클로로아세틸)-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복스아마이드(1.16 g)의 용액을 가하고, 환류 온도에서 0.5시간 동안 및 22℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄(15 ml)에 용해시켰다. 이 용액에, -78℃에서 트라이에틸아민(732 mg) 및 이어서 트리플산 무수물(1.53 g)을 가하고, 22℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨과 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(600 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 417.5 [(M+H)+].
d) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(4-(피리딘-3-일) 옥사졸 -2-일) 인돌린 -2-온( 실시예 15)
1,4-다이옥산(7 ml) 중의 2-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)옥사졸-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트(200 mg), 피리딘-3-일보론산(65 mg) 및 수성 탄산 나트륨(1 M, 0.7 ml)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(17 mg)를 가하고, 이 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 150℃로 20분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 데칼라이트 상에서 여과하고, 여액을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하고, 이어서 분취용 HPLC(RP-18, 구배: 아세토나이트릴/물)로 정제하여, 표제 화합물(98 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 346.6 [(M+H)+].
실시예 16
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(4-(피리딘-4-일) 옥사졸 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00069
실시예 16을, 피리딘-4-일보론산을 사용하여 실시예 15와 유사하게 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 346.5 [(M+H)+].
실시예 17
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(4-(2- 메틸피리딘 -4-일) 옥사졸 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00070
실시예 17을, 2-메틸피리딘-4-일보론산을 사용하여 실시예 15와 유사하게 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 360.6 [(M+H)+].
실시예 18
1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-(2- 메틸피리딘 -4-일)티아졸-5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00071
실시예 18을, 실시예 2a로부터의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온으로부터 출발하여 실시예 14와 유사하게 수행하여, 표제 화합물을 황색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 350.5 [(M+H)+].
실시예 19
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(5-(2- 메틸피리딘 -4-일) 옥사졸 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00072
실시예 19를, 2,2-다이메톡시-2-(2-메틸피리딘-4-일)에탄아민을 사용하여 실시예 9와 유사하게 수행하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 360.6 [(M+H)+].
실시예 20
1,3,3- 트라이메틸 -6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00073
N-메틸피롤리돈(1.0 ml) 중의 실시예 2a로부터의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(110 mg), 4-(1H-이미다졸-4-일)피리딘 하이드로클로라이드(79 mg, 문헌[Ganellin et al., J. Med. Chem. 38, 3342, 1995]에 따라 제조됨), 탄산 칼륨(188 mg) 및 2-아세틸사이클로헥산온(30 mg)의 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 플러쉬하고, 이어서 구리(I) 클로라이드(9 mg)를 가하고, 이 혼합물을 130℃로 36시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 15% MeOH)로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 증발시키고, 잔사를 다이에틸 에터로 마쇄하고, 건조하여, 표제 화합물(100 mg, 73%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 319.2 [(M+H)+].
실시예 21
1,3,3-트라이메 틸 -6-(4-(피리딘-3- 일 ) 옥사졸 -2- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00074
실시예 21을, 실시예 13a로부터의 1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산로부터 출발하여 실시예 15와 유사하게 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 3 20.6 [(M+H)+].
실시예 22
1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-(2- 메틸피리딘 -4-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00075
a) 2-(2-메틸피리딘-4- 일 )옥사졸
THF(3 ml) 중의 옥사졸(201 mg)의 용액에, -78℃에서 BuLi(헥산 중의 1.6 M, 2.2 ml)를 가하고, 이어서 아연 클로라이드(2-메틸테트라하이드로퓨란 중의 2 M, 2.9 ml)를 가하고, 22℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 여기에 4-브로모-2-메틸피리딘(0.50 g) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(336 mg)을 가하고, 60℃에서 5시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 40% 내지 60% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(295 mg, 63%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 161.5 [(M+H)+].
b) 1,3,3-트라이메 틸 -6-(2-(2-메틸피리딘-4- 일 ) 옥사졸 -5- 일 )인돌린-2-온(실시예 22)
실시예 2a로부터의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온을 실시예 14b와 유사하게 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸과 반응시켜, 표제 화합물을 황백색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 334.5 [(M+H)+].
실시예 23
3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일)-6-(2-(피리딘-3-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00076
a) 2-(피리딘-3- 일 )옥사졸
옥사졸을 실시예 22a와 유사하게 3-브로모피리딘과 커플링시켜, 표제 화합물(53%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 147.2 [(M+H)+].
b) 3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일)-6-(2-(피리딘-3-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온( 실시예 23)
실시예 6a로부터의 6-브로모-3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온을 실시예 14b와 유사하게 2-(피리딘-3-일)옥사졸과 반응시켜, 표제 화합물(31%)을 백색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 362.6 [(M+H)+].
실시예 24
3,3- 다이메틸 -6-(2-(6- 메틸피리딘 -3-일) 옥사졸 -5-일)-1-( 옥세탄 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00077
a) 2-(6-메틸피리딘-3- 일 )옥사졸
옥사졸을 실시예 22a와 유사하게 5-브로모-2-메틸피리딘과 커플링시켜, 표제 화합물(59%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 161.5 [(M+H)+].
b) 3,3- 다이메틸 -6-(2-(6- 메틸피리딘 -3-일) 옥사졸 -5-일)-1-( 옥세탄 -3-일) 인돌린 -2-온( 실시예 24)
실시예 6a로부터의 6-브로모-3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온을 실시예 14b와 유사하게 2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸과 반응시켜, 표제 화합물(24%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 376.5 [(M+H)+].
실시예 25
3,3- 다이메틸 -6-(2-(피리딘-3-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00078
a) 6- 브로모 -1-(4-메톡시벤질)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
DMF(8 ml) 중의 실시예 1a로부터의 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온(250 mg)의 혼합물을 아르곤으로 플러쉬하였다. 여기에 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠(209 mg) 및 세슘 카보네이트(679 mg)를 가하고, 80℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(340 mg, 91%)을 적색 액체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 360.0/362.5 [(M+H)+].
b) 1-(4-메톡시벤질)-3,3- 다이메틸 -6-(2-(피리딘-3-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
6-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온을 실시예 14b와 유사하게, 실시예 23a로부터의 2-(피리딘-3-일)옥사졸과 반응시켜, 표제 화합물(58%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 426.7 [(M+H)+].
c) 3,3- 다이메틸 -6-(2-(피리딘-3- 일 ) 옥사졸 -5- 일 ) 인돌린 -2-온( 실시예 25)
TFA(1 ml) 중의 1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온(112 mg)의 용액을 110℃로 2일 동안 가열하였다. 이 혼합물을 수성 탄산 나트륨(2 M)과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 50% 내지 80% EtOAc)로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 증발시키고, 잔사를 수성 염산과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 수산화 나트륨을 사용하여 수성 층의 pH를 9로 조절하고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 건조하고, 증발시켜, 표제 화합물(42 mg, 52%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 306.5 [(M+H)+].
실시예 26
3,3- 다이메틸 -6-(2-(2- 메틸피리딘 -4-일) 옥사졸 -5-일)-1-( 옥세탄 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00079
실시예 6a로부터의 6-브로모-3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온을 실시예 14b와 유사하게, 실시예 22a로부터의 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸과 반응시켜, 표제 화합물(30%)을 황색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 376.6 [(M+H)+].
실시예 27
3,3- 다이메틸 -6-(2-(6- 메틸피리딘 -3-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00080
실시예 27을, 실시예 24a로부터의 2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸을 사용하여 실시예 25와 유사하게 수행하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 320.6 [(M+H)+].
실시예 28
1-(2-하이드록시에틸)-3,3- 다이메틸 -6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00081
a) 3,3- 다이메틸 -2-옥소 인돌린 -6-카복실산
온도를 22℃로 유지하면서, DMF(260 ml) 중의 메틸 2-옥소인돌린-6-카복실레이트(17.6 g)의 용액에 MeI(26.1 g) 및 이어서 NaH(3.68 g)를 가했다. 30분 후에 NaH(1.84 g)의 제 2 분획을 가하고, 이어서 1시간 후에 이의 제 3 분획(1.84 g)을 가하고, 22℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 여기에 물(7 ml) 및 이어서 수산화 나트륨(34.5 g)을 가하고, 45℃에서 1시간 동안 및 22℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 TBME와 물 사이에 분배하고, 수성 염산(25%)을 사용하여 수성 층의 pH를 3으로 조절하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 건조하고, 증발시켜, 조질 표제 화합물(17.9 g, 95%)을 적색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 204.2 [(M-H)-].
b) 3,3- 다이메틸 -6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 인돌린 -2-온
3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산을 실시예 11a 및 11b와 유사하게 표제 화합물(36%)로 전환시켜, 이를 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 307.6 [(M+H)+].
c) 1-(2-(3급- 부틸다이메틸실릴oxy )에틸)-3,3- 다이메틸 -6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥 사다 이아졸-2-일) 인돌린 -2-온
DMF(2.5 ml) 중의 3,3-다이메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온(171 mg)의 혼합물을 아르곤으로 플러쉬하고, 이어서 (2-브로모에톡시)(3급-부틸)다이메틸실란(267 mg) 및 세슘 카보네이트(364 mg)로 처리하고, 80℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 20% MeOH/NH4OH)로 정제하여, 불순한 표제 화합물(307 mg)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 다른 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 465.7 [(M+H)+].
d) 1-(2-하이드록시에틸)-3,3- 다이메틸 -6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 인돌린 -2-온( 실시예 28)
THF(13 ml) 중의 1-(2-(3급-부틸다이메틸실릴oxy)에틸)-3,3-다이메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온(307 mg)의 용액에 0℃에서 TBAF(136 mg)를 가하고, 0℃에서 10분 동안 및 22℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 20% MeOH/NH4OH)로 정제하여, 표제 화합물(137 mg, 75%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 351.6 [(M+H)+].
실시예 29
1,3,3- 트라이메틸 -6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00082
실시예 29를, 3-(1H-이미다졸-4-일)피리딘(문헌[Denton et al., J. Med. Chem., 48, 224, 2005]에 따라 제조됨)을 사용하여 실시예 20과 유사하게 수행하여, 표제 화합물(38%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 319.6 [(M+H)+].
실시예 30
3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일)-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00083
실시예 30을, 실시예 6a로부터의 6-브로모-3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온 및 3-(1H-이미다졸-4-일)피리딘(문헌[Denton et al., J. Med. Chem., 48, 224, 2005]에 따라 제조됨)을 사용하여 실시예 20과 유사하게 수행하여, 표제 화합물(36%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 361.6 [(M+H)+].
실시예 31
1,3,3- 트라이메틸 -6-(4-메틸-2-(피리딘-3-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00084
실시예 2a로부터의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온을 실시예 14b와 유사하게 4-메틸-2-(피리딘-3-일)옥사졸(문헌[Dondoni et al., Synthesis (8), 693-6, 1987]에 따라 제조됨)과 반응시켜, 표제 화합물(57%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 334.6 [(M+H)+].
실시예 32
3,3- 다이메틸 -6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00085
실시예 32를, 실시예 1a로부터의 6-브로모-3,3-다이메틸-인돌린-2-온 및 3-(1H-이미다졸-4-일)피리딘(문헌[Denton et al., J. Med. Chem., 48, 224, 2005]에 따라 제조됨)을 사용하여 실시예 20과 유사하게 수행하여, 표제 화합물(22%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 305.5 [(M+H)+].
실시예 33
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(2-(6- 메틸피리딘 -3-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00086
실시예 33을, 실시예 1b로부터의 6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온을 사용하여 실시예 27과 유사하게 수행하여, 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 360.6 [(M+H)+].
실시예 34
3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일)-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00087
실시예 34를, 실시예 6a로부터의 6-브로모-3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온을 사용하여 실시예 20과 유사하게 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 361.6 [(M+H)+].
실시예 35
3,3- 다이메틸 -6-(2-(2- 메틸피리딘 -4-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00088
실시예 35를, 실시예 1a로부터의 6-브로모-3,3-다이메틸-인돌린-2-온을 사용하여 실시예 22와 유사하게 수행하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 320.5 [(M+H)+].
실시예 36
1,3,3-트라이메 틸 -6-(4-메틸-2-(6-메틸피리딘-3- 일 ) 옥사졸 -5- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00089
a) 4-메틸-2-(6- 메틸피리딘 -3-일) 옥사졸
THF(2 ml) 중의 4-메틸옥사졸(254 mg)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi의 용액(THF 중의 1.6 M, 2.3 ml) 및 이어서 아연 클로라이드(2-메틸-테트라하이드로퓨란 중의 2 M, 2.3 ml)를 가하고, 22℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 여기에 5-브로모-2-메틸피리딘(526 mg) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(353 mg)을 가하고, 60℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 2n-헵탄 중의 0% 내지 70% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(283 mg, 53%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 175.5 [(M+H)+].
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(4-메틸-2-(6- 메틸피리딘 -3-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온( 실시예 36)
실시예 2a로부터의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온을 실시예 14b와 유사하게 4-메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸과 반응시켜, 표제 화합물(57%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 334.6 [(M+H)+].
실시예 37
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(4-메틸-2-(6- 메틸피리딘 -3-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00090
실시예 1b로부터의 6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온을 실시예 14b와 유사하게, 실시예 36a로부터의 4-메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸과 반응시켜, 표제 화합물(37%)을 황백색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 374.6 [(M+H)+].
실시예 38
1,3,3- 트라이메틸 -6-(4-메틸-2-(2- 메틸피리딘 -4-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00091
a) 4-메틸-2-(2-메틸피리딘-4- 일 )옥사졸
THF(2 ml) 중의 4-메틸옥사졸(254 mg)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(THF 중의 1.6 M, 2.3 ml) 및 아연 클로라이드(2-메틸-테트라하이드로퓨란 중의 2 M, 2.3 ml)를 가하고, 22℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 여기에 4-브로모-2-메틸피리딘(526 mg) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(353 mg)을 가하고, 60℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 3n-헵탄 중의 0% 내지 70% EtOAc)로 정제하여,표제 화합물(375 mg, 70%)을 연황색 점성질 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 175.5 [(M+H)+].
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(4-메틸-2-(2- 메틸피리딘 -4-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온( 실시예 38)
실시예 2a로부터의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온을 실시예 14b와 유사하게 4-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸과 반응시켜, 표제 화합물(70%)을 연황색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 348.6 [(M+H)+].
실시예 39
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(4-메틸-2-(2- 메틸피리딘 -4-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00092
실시예 1b로부터의 6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온을 실시예 14b와 유사하게 실시예 38a로부터의 4-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸과 반응시켜, 표제 화합물(61%)을 연황색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 374.6 [(M+H)+].
실시예 40
1,3,3- 트라이메틸 -6-(4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00093
건조 DMSO(4 ml) 중의 실시예 2a로부터의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(140 mg), 4-(1H-피라졸-4-일)피리딘(80 mg, 문헌[Bauer et al., J. Med. Chem. 11, 981, 1968]에 따라 제조됨) 및 탄산 칼륨(190 mg)의 현탁액을 아르곤으로 플러쉬하였다. 여기에 구리(I) 요오다이드(11 mg) 및 L-프롤린(25 mg)을 가하고, 110℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH/NH4OH)로 정제하여, 표제 화합물(74 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 319.4 [(M+H)+].
실시예 41
1,3,3-트라이메 틸 -6-(4-(피리딘-3- 일 )-1H-피라졸-1- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00094
a) 3-(1H-피라졸-4- 일 )피리딘
1,4-다이옥산(12 ml) 중의 3-브로모피리딘(400 mg) 및 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(745 mg)의 현탁액에 수성 탄산 나트륨(1 M, 2.5 ml)을 가하고, 이 혼합물에 아르곤을 5분 동안 플러쉬하였다. 여기에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(103 mg)을 가하고, 110℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 수성 중탄산 나트륨과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH/NH4OH)로 정제하여, 표제 화합물(234 mg, 64%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 146.2 [(M+H)+].
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일) 인돌린 -2-온( 실시예 41)
실시예 2a로부터의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온을 실시예 40과 유사하게 3-(1H-피라졸-4-일)피리딘과 반응시켜, 표제 화합물(38%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 319.4 [(M+H)+].
실시예 42
1,3,3- 트라이메틸 -6-(3-피리딘-4-일- 이속사졸 -5-일)-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
Figure pct00095
a) 1-(피리딘-4-일)-3-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)프로판-1,3-다이온
건조 THF(30 ml) 중의 실시예 3a로부터의 6-아세틸-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(1.22 g) 및 메틸 이소니코티네이트(770 mg)의 용액에 22℃에서 나트륨 하이드라이드(515 mg)를 가하고, 6시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 n-펜탄으로 마쇄하여, 표제 화합물(700 mg, 39%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 321.4 [(M-H)-].
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(3-피리딘-4-일- 이속사졸 -5-일)-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온( 실시예 42)
건조 에탄올(6 ml) 중의 1-(피리딘-4-일)-3-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)프로판-1,3-다이온(300 mg)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(65 mg)를 가하고, 환류 온도에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 수성 중탄산 나트륨과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 초임계 유체 크로마토그래피(프린스톤(Princeton), 4-에틸피리딘 20 x 250 mm 100A, 5um, 12% 이소프로판올/88% 이산화탄소, 60 ml/min, 40℃)로 정제하여, 더 느리게 용리된 이성질체로서, 표제 화합물(141 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 320.4 [(M+H)+].
더 빨리 용리된 위치 이성질체인 1,3,3-트라이메틸-6-(5-피리딘-4-일-이속사졸-3-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(85 mg, 29%)은 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 320.4 [(M+H)+].
실시예 43
3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일)-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00096
실시예 6a로부터의 6-브로모-3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온을 실시예 41과 유사하게 표제 화합물(42%)로 전환시켜, 이를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 361.4 [(M+H)+].
실시예 44
1,3,3-트라이메 틸 -6-(2-(피리딘-3- 일 ) 옥사졸 -4- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00097
a) 1,3,3- 트라이메틸 -6-( 옥사졸 -4-일) 인돌린 -2-온
실시예 3b로부터의 6-(2-브로모아세틸)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(1.05 g) 및 폼아마이드(14.4 g)의 현탁액을 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(335 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 243.6 [(M+H)+].
b) 6-(2- 클로로옥사졸 -4-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
건조 THF(4 ml) 중의 1,3,3-트라이메틸-6-(옥사졸-4-일)인돌린-2-온(0.23 g)의 용액에 -78℃에서 LiHMDS의 용액(THF 중의 1 M, 1.0 ml)을 가하고, 이 혼합물을 22℃로 가온하였다. 이 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 헥사클로로에탄(238 mg)으로 처리하고, 22℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드와 TBME 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(195 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 277.5 [(M+H)+].
c) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-(피리딘-3-일) 옥사졸 -4-일) 인돌린 -2- 온(실시예 44)
1,4-다이옥산(3 ml) 및 수성 탄산 나트륨(2 M, 0.7 ml) 중의 6-(2-클로로옥사졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(100 mg) 및 피리딘-3-보론산(58 mg)의 혼합물을 아르곤으로 플러쉬하고, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(26 mg)를 가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하고, 이어서 HPLC(RP-18, 구배: 아세토나이트릴/물)로 정제하여, 표제 화합물(68 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 320.5 [(M+H)+].
실시예 45
3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3- 일 )-6-(4-(피리딘-4- 일 )-1H-피라졸-1- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00098
실시예 6a로부터의 6-브로모-3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온을 실시예 40과 유사하게 표제 화합물(20%)로 전환시켜, 이를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 361.5 [(M+H)+].
실시예 46
1,3,3-트라이메 틸 -6-(1-(피리딘-4- 일 )-1H-피라졸-4- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00099
a) 1,3,3-트라이메 틸 -6-(1H-피라졸-4- 일 )인돌린-2-온
1,4-다이옥산(4.5 ml) 및 수성 탄산 나트륨(2 M, 0.8 ml) 중의 실시예 2a로부터의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(200 mg) 및 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(232 mg)의 혼합물을 아르곤으로 플러쉬하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(32 mg)을 가하고, 마이크로파 오븐 내에서 120℃로 30분 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(115 mg, 61%)을 갈색 점성질 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 242.5 [(M+H)+].
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(1-(피리딘-4- 일 )-1H-피라졸-4- 일 ) 인돌린 -2-온(실시예 46)
건조 DMSO(2.5 ml) 중의 1,3,3-트라이메틸-6-(1H-피라졸-4-일)인돌린-2-온(85 mg), 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(103 mg) 및 탄산 칼륨(166 mg)의 현탁액을 아르곤으로 플러쉬하고, 이어서 구리(I) 요오다이드(14 mg) 및 L-프롤린(32 mg)을 가하고, 110℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH)로 정제하고, 이어서 이를 제 2 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(86 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 319.5 [(M+H)+].
실시예 47
3,3- 다이메틸 -6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00100
실시예 47을, 실시예 1a로부터의 6-브로모-3,3-다이메틸-인돌린-2-온을 사용하여 실시예 20과 유사하게 수행하여, 표제 화합물(15%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 305.5 [(M+H)+].
실시예 48
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00101
실시예 48을, 실시예 1b로부터의 6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온을 사용하여 실시예 32와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(30%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 345.6 [(M+H)+].
실시예 49
3,3- 다이메틸 -6-(5-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)-1-( 옥세탄 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00102
실시예 49를, 2-메틸이소니코티노하이드라자이드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 수행하여, 표제 화합물(47%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 377.6 [(M+H)+].
실시예 50
1,3,3-트라이메 틸 -6-(1-(피리딘-3- 일 )-1H-피라졸-4- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00103
실시예 50을, 3-브로모피리딘을 사용하여 실시예 46과 유사하게 수행하여, 표제 화합물(52%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 319.6 [(M+H)+].
실시예 51
3,3- 다이메틸 -6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00104
실시예 51을, 실시예 1a로부터의 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온 및 실시예 41a로부터의 3-(1H-피라졸-4-일)피리딘을 사용하여 실시예 40과 유사하게 수행하여, 표제 화합물(52%)을 백색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 305.6 [(M+H)+].
실시예 52
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00105
실시예 52를, 실시예 1b로부터의 6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온 및 실시예 41a로부터의 3-(1H-피라졸-4-일)피리딘을 사용하여 실시예 40과 유사하게 수행하여, 표제 화합물(34%)을 백색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 345.5 [(M+H)+].
실시예 53
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00106
실시예 53을, 실시예 1b로부터의 6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온을 사용하여 실시예 20과 유사하게 수행하여, 표제 화합물(11%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 345.5 [(M+H)+].
실시예 54
1,3,3-트라이메 틸 -6-(4-(2-메틸피리딘-4- 일 )-1H-피라졸-1- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00107
a) 2-메틸-4-(1H-피라졸-4- 일 )피리딘
표제 화합물(64%)을, 4-브로모-2-메틸피리딘을 사용하여 실시예 41a와 유사하게 제조하여, 이를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 160.3 [(M+H)+].
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(4-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일) 인돌린 -2-온( 실시예 54)
실시예 54를, 실시예 2a로부터의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 2-메틸-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘을 사용하여 실시예 40과 유사하게 수행하여, 표제 화합물(25%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 333.5 [(M+H)+].
실시예 55
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(4-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온
Figure pct00108
실시예 55를, 실시예 1b로부터의 6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온 및 실시예 54a로부터의 2-메틸-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘을 사용하여 실시예 40과 유사하게 수행하여, 표제 화합물(29%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 359.5 [(M+H)+].
실시예 56
1,3,3- 트라이메틸 -6-(5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00109
건조 에탄올(3.5 ml) 중의 실시예 42a로부터의 1-(피리딘-4-일)-3-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)프로판-1,3-다이온(170 mg)의 용액에 DIPEA(82 mg) 및 하이드라진(THF 중의 1 M, 0.6 ml)을 가하고, 환류 온도에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 20% MeOH/NH4OH)로 정제하고, 이어서 분취용 HPLC 크로마토그래피(RP-18, 구배: 아세토나이트릴/물)로 두번째 정제하여, 표제 화합물(25 mg, 15%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 319.6 [(M+H)+].
실시예 57
1,3,3- 트라이메틸 -6-(4-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3- 트라이아졸 -1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00110
a) 6- 아자이도 -1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
에탄올(3 ml) 및 물(1 ml) 중의 실시예 2a로부터의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(500 mg), 나트륨 아자이드(258 mg), L(+)-아스코르브산 나트륨 염(20 mg) 및 트랜스-(1R,2R)-N,N'-비스메틸-1,2-사이클로헥산다이아민(42 mg)의 현탁액을 아르곤으로 플러쉬하였다. 여기에 구리(I) 요오다이드(38 mg)를 가하고, 환류 온도에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 40% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(366 mg, 86%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 217.5 [(M+H)+].
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(4-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3- 트라이아졸 -1-일) 인돌린 -2-온( 실시예 57)
t-BuOH(3 ml) 중의 6-아자이도-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(100 mg) 및 4-에틴일피리딘(54 mg)의 용액에 물(3 ml) 중의 L(+)-아스코르브산 나트륨 염(46 mg) 및 구리(II) 설페이트 5수화물(12 mg)을 가하고, 22℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 수성 탄산 나트륨(1 M)과 EtOAc 사이에 가하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 7% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(133 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 320.2 [(M+H)+].
실시예 58
3,3- 다이메틸 -6-(4-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00111
실시예 58을, 실시예 1a로부터의 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온 및 실시예 54a로부터의 2-메틸-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘을 사용하여 실시예 40과 유사하게 수행하여, 표제 화합물(16%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 319.5 [(M+H)+].
실시예 59
1,3,3-트라이메 틸 -6-(1-(피리딘-3- 일 )-1H- 이미다졸 -4- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00112
a) 6-( 하이드록시메틸 )-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
THF(1 ml) 중의 실시예 13a로부터의 1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산(150 mg)의 현탁액에 0℃에서 보란 테트라하이드로퓨란 복합체(THF 중의 1 M, 1 ml)를 가하고, 22℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 수성 중탄산 나트륨과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 물로 세척하고, 건조하고, 증발시켜, 조질 표제 화합물(140 mg, 정량적)을 연황색 거품으로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 206.5 [(M+H)+].
b) 1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카브알데하이드
다이클로로메탄(30 ml) 중의 6-(하이드록시메틸)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(2.07 g) 및 망간 다이옥사이드(6.1 g)의 현탁액을 1시간 동안 가열 환류시키고, 22℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시켜, 조질 표제 화합물(1.85 g, 90%)을 오렌지색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 204.5 [(M+H)+].
c) 1,3,3- 트라이메틸 -6-( 옥사졸 -5- 일 ) 인돌린 -2-온
MeOH(12 ml) 중의 1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-카브알데하이드(1.68 g), 탄산 칼륨(1.16 g) 및 토실메틸이소시아나이드(1.61 g)의 현탁액을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물과 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 물로 세척하고, 건조하고, 증발시켜, 조질 표제 화합물(1.96 g, 98%)을 연갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 243.5 [(M+H)+].
d) 6-(1H- 이미다졸 -5- 일 )-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
폼아마이드(24 ml) 중의 1,3,3-트라이메틸-6-(옥사졸-5-일)인돌린-2-온(700 mg)의 용액을 190℃로 7시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 물로 세척하고, 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(390 mg, 56%)을 갈색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 242.5 [(M+H)+].
e) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌린 -2-온( 실시예 59)
DMSO(4 ml) 중의 6-(1H-이미다졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(210 mg), 3-브로모피리딘(165 mg), 탄산 칼륨(361 mg) 및 2-아세틸사이클로헥산온(61 mg)의 현탁액을 아르곤으로 플러쉬하고, 이어서 구리(I) 클로라이드(22 mg)를 가하고, 130℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 물로 세척하고, 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(189 mg, 68%)을 연황색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 319.5 [(M+H)+].
실시예 60
1,3,3- 트라이메틸 -6-(1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00113
실시예 60을, 실시예 59와 유사하게, 단계 e에서 4-브로모피리딘을 사용하여 수행하여, 표제 화합물(60%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 319.5 [(M+H)+].
실시예 61
1,3,3-트라이메 틸 -6-(5-(2-메틸피리딘-4- 일 )-1H-피라졸-3- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00114
a) 1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)프로판-1,3-다이온
실시예 3a로부터의 6-아세틸-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 메틸 2-메틸이소니코티네이트를 실시예 42a와 유사하게 반응시켜, 표제 화합물(47%)을 오렌지색 검으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 337.5 [(M+H)+].
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(5-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H-피라졸-3-일) 인돌린 -2-온( 실시예 61)
실시예 61을, 1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)프로판-1,3-다이온으로부터 실시예 56과 유사하게 수행하여, 표제 화합물(57%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 333.6 [(M+H)+].
실시예 62
1,3,3- 트라이메틸 -6-(1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00115
실시예 62를, 실시예 59와 유사하게, 단계 e에서 4-브로모-2-메틸피리딘을 사용하여 수행하여, 표제 화합물(81%)을 연갈색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 333.5 [(M+H)+].
실시예 63
6-(2-(3- 메톡시피리딘 -4-일) 옥사졸 -5-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00116
a) 메틸 3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카복실레이트
MeOH(30 ml) 및 황산(825 mg) 중의 실시예 28a로부터의 3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산(8.29 g)의 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 수성 탄산 나트륨(2 M)과 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 EtOAc 및 다이이소프로필에터(1:1, 70 ml)로 마쇄하고, 여과하고, 잔사를 건조하여, 조질 표제 화합물(4.50 g, 51%)을 연적색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 220.5 [(M+H)+].
b) 6-( 하이드록시메틸 )-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
THF(390 ml) 중의 메틸 3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실레이트(8.59 g)의 용액에 22℃에서 LiBH4(5.12 g)를 가하고, 50℃에서 60시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드와 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시켜, 조질 표제 화합물(8.32g, 정량적)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 192.5 [(M+H)+].
c) 3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카브알데하이드
다이클로로메탄(395 ml) 중의 6-(하이드록시메틸)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(7.55 g) 및 망간 다이옥사이드(20.6 g)의 현탁액을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 100% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(5.99 g, 80%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 190.4 [(M+H)+].
d) 3,3- 다이메틸 -6-( 옥사졸 -5- 일 ) 인돌린 -2-온
메탄올(43 ml) 중의 3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카브알데하이드(5.90 g) 및 탄산 칼륨(5.60 g)의 현탁액에 토실메틸 이소시아나이드(6.09 g)를 가하고, 80℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 물과 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시켜, 조질 표제 화합물(6.45 g, 91%)을 오렌지색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 229.5 [(M+H)+].
e) 6-(2- 클로로옥사졸 -5- 일 )-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
THF(110 ml) 중의 3,3-다이메틸-6-(옥사졸-5-일)인돌린-2-온(6.35 g)의 용액에 -78℃에서 LiHMDS의 용액(THF 중의 1 M, 58 ml)을 가하고, 이 혼합물을 22℃로 1.5시간에 걸쳐 가온하였다. 여기에 헥사클로로에탄(7.00 g)을 가하고, 실온에서 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨과 TBME 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(4.90 g, 67%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 263.4 [(M+H)+].
f) 6-(2- 클로로옥사졸 -5- 일 )-1-(4-메톡시벤질)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
DMF(51 ml) 중의 6-(2-클로로옥사졸-5-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(2.00 g), 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(1.31 g) 및 세슘 카보네이트(4.96 g)의 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(2.13 g, 73%)을 연황색 반고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 383.4 [(M+H)+].
g) 1-(4-메톡시벤질)-6-(2-(3- 메톡시피리딘 -4-일) 옥사졸 -5-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
1,4-다이옥산(10 ml) 및 수성 탄산 나트륨(2 M, 2.6 ml) 중의 6-(2-클로로옥사졸-5-일)-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(500 mg) 및 3-메톡시피리딘-4-일보론산(367 mg)의 혼합물을 아르곤으로 플러쉬하고, 이어서 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(141 mg)를 가하고, 환류 온도에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여, 여전히 불순한 표제 화합물(274 mg, 46%)을 갈색 거품으로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 456.4 [(M+H)+].
h) 6-(2-(3- 메톡시피리딘 -4-일) 옥사졸 -5-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온( 실시예 63)
TFA(4 ml) 중의 1-(4-메톡시벤질)-6-(2-(3-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-5-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(270 mg)의 용액을 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 수성 탄산 나트륨(2 M)과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(71 mg, 36%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 336.5 [(M+H)+].
실시예 64
1,3,3-트라이메 틸 -6-(3-(2-메틸피리딘-4- 일 ) 이속사졸 -5- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00117
a) 1-(2-메틸피리딘-4- 일 )-3-(1,3,3-트라이메 틸 -2-옥소 인돌린 -6- 일 )프로판-1,3-다이온
표제 화합물을, 실시예 3a로부터의 6-아세틸-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 메틸 2-메틸이소니코티네이트로부터 실시예 42a와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(76%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 337.5 [(M+H)+].
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(3-(2- 메틸피리딘 -4-일) 이속사졸 -5-일) 인돌린 -2-온(실 시예 64)
실시예 64를, 1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)프로판-1,3-다이온으로부터 실시예 42b와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(18%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 334.2 [(M+H)+].
실시예 65
1,3,3-트라이메 틸 -6-(5-(피리딘-3- 일 )-1H-피라졸-3- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00118
a) 1-(피리딘-3-일)-3-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)프로판-1,3- 다이온
표제 화합물을, 실시예 3a로부터의 6-아세틸-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 메틸 니코티네이트로부터 실시예 42a와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(79%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 323.5 [(M+H)+].
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일) 인돌린 -2-온( 실시예 65)
실시예 65를, 1-(피리딘-3-일)-3-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)프로판-1,3-다이온으로부터실시예 56과 유사하게 수행하여, 표제 화합물(50%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 319.5 [(M+H)+].
실시예 66
1-에틸-3,3- 다이메틸 -6-(4-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00119
a) 6-브로모-1-에틸-3,3-다이메틸인돌린-2-온
건조 THF(12 ml) 중의 실시예 1a로부터의 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온(465 mg)의 용액에 0℃에서 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 용액(THF 중의 1M, 6 ml) 및 이어서 에틸 요오다이드(1.03 g)를 가하고, 0℃에서 30분 동안 및 50℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(490 mg, 94%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 269.4 [(M+H)+].
b) 1-에틸-3,3- 다이메틸 -6-(4-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일) 인돌린 -2-온( 실시예 66)
실시예 66을, 6-브로모-1-에틸-3,3-다이메틸인돌린-2-온 및 실시예 54a로부터의 2-메틸-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘으로부터 실시예 40과 유사하게 수행하여, 표제 화합물(55%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 347.6 [(M+H)+].
실시예 67
6-[1-(2-플루오로피리딘-4-일)이미다졸-4-일]-1,3,3-트라이메틸인돌-2-온
Figure pct00120
실시예 67을, 실시예 59d로부터의 6-(1H-이미다졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 4-브로모-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 59e와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(9%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 337.5 [(M+H)+].
실시예 68
1,3,3-트라이메 틸 -6-(4-(6-메틸피리딘-3- 일 )-1H-피라졸-1- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00121
a) 2-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘
표제 화합물을, 5-브로모-2-메틸피리딘 및 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트로부터 실시예 41a와 유사하게 제조하여, 이를 갈색 고체로서 수득하였다(78%). MS (ESI, m/z): 158.2 [(M-H)-].
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(4-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1H-피라졸-1-일) 인돌린 -2-온( 실시예 68)
실시예 68을, 실시예 2a로부터의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 2-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘으로부터 실시예 40과 유사하게 수행하여, 표제 화합물(30%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 333.6 [(M+H)+].
실시예 69
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(4-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온
Figure pct00122
실시예 69를, 실시예 1b로부터의 6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온 및 실시예 68a로부터의 2-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘으로부터 실시예 40과 유사하게 수행하여, 표제 화합물(34%)을 백색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 359.6 [(M+H)+].
실시예 70
3,3- 다이메틸 -6-(4-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-( 옥세탄 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00123
실시예 70을, 실시예 6a로부터의 6-브로모-3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온 및 실시예 54a로부터의 2-메틸-4-(1H-피라졸-4-일)피리딘으로부터 실시예 40과 유사하게 수행하여, 표제 화합물(30%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 375.2 [(M+H)+].
실시예 71
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00124
a) 1- 사이클로프로필 -6-(1H-이미다졸-5-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
표제 화합물을, 실시예 4b로부터의 1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산으로부터 실시예 59a 내지 59d와 유사하게 제조하여, 이를 연갈색 거품으로서 수득하였다(48%). MS (ESI, m/z): 268.5 [(M+H)+].
b) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌린 -2-온( 실시예 71)
실시예 71을, 1-사이클로프로필-6-(1H-이미다졸-5-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온 및 3-브로모피리딘으로부터 실시예 59e와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(61%)을 황백색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 345.5 [(M+H)+].
실시예 72
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00125
실시예 72를, 실시예 71a로부터의 1-사이클로프로필-6-(1H-이미다졸-5-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온 및 4-브로모피리딘으로부터 실시예 59e와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(38%)을 황백색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 345.5 [(M+H)+].
실시예 73
6-(1-(3-플루오로피리딘-4- 일 )-1H- 이미다졸 -4- 일 )-1,3,3-트라이메 틸인돌린 -2-온
Figure pct00126
실시예 73을, 실시예 59d로부터의 6-(1H-이미다졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 4-브로모-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 59e와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(59%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 337.2 [(M+H)+].
실시예 74
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00127
실시예 74를, 실시예 71a로부터의 1-사이클로프로필-6-(1H-이미다졸-5-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온 및 4-브로모-2-메틸피리딘으로부터 실시예 59e와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(46%)을 황백색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 359.5 [(M+H)+].
실시예 75
1-사이클로프로필-3,3- 다이메틸 -6-(3-(2-메틸피리딘-4- 일 ) 이속사졸 -5- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00128
a) 6- 아세틸 -1-사이클로프로필-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
표제 화합물을, 실시예 1b로부터의 6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온으로부터 실시예 3a와 유사하게 제조하여, 이를 연황색 고체로서 수득하였다(76%). MS (ESI, m/z): 344.5 [(M+H)+].
b) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(3-(2- 메틸피리딘 -4-일) 이속사졸 -5-일)인돌린-2-온( 실시예 75)
실시예 75를, 1-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-인돌린-6-일)-3-(2-메틸-4-피리딜)프로판-1,3-다이온(실시예 42a와 유사하게, 6-아세틸-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온 및 메틸 2-메틸피리딘-4-카복실레이트로부터 수득됨)으로부터 실시예 42b와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(56%)을 백색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 360.8 [(M+H)+].
실시예 76
1-사이클로프로필-6-(1-(3-플루오로피리딘-4- 일 )-1H- 이미다졸 -4- 일 )-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00129
실시예 76을, 실시예 71a로부터의 1-사이클로프로필-6-(1H-이미다졸-5-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온 및 4-브로모-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 59e와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(23%)을 황백색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 363.2 [(M+H)+].
실시예 77
1,3,3-트라이메 틸 -6-(2-메틸-1-(피리딘-4- 일 )-1H- 이미다졸 -4- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00130
a) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-메틸-1H-이미다졸-5-일) 인돌린 -2-온
다이클로로메탄(50 ml) 중의 아세트아미딘(735 mg)의 용액에 22℃에서 다이클로로메탄(5 ml) 중의 실시예 3b로부터의 6-(2-브로모아세틸)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(1.50 g)의 용액을 가하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 수성 탄산 나트륨(2 M)과 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 10% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(966 mg, 75%)을 황백색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 256.5 [(M+H)+].
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-메틸-1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌린 -2-온( 실시예 77)
실시예 77을, 1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)인돌린-2-온 및 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 59e와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(50%)을 연황색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 333.5 [(M+H)+].
실시예 78
1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-메틸-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌 린-2-온
Figure pct00131
실시예 78을, 실시예 77a로부터의 1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)인돌린-2-온 및 4-브로모-2-메틸피리딘으로부터 실시예 59e와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(46%)을 연황색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 347.5 [(M+H)+].
실시예 79
6-(1-(3-플루오로피리딘-4- 일 )-2-메틸-1H- 이미다졸 -4- 일 )-1,3,3-트라이메 틸인돌린 -2-온
Figure pct00132
실시예 79를, 실시예 77a로부터의 1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)인돌린-2-온 및 4-브로모-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 59e와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(23%)을 연갈색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 351.5 [(M+H)+].
실시예 80
1,3,3-트라이메 틸 -6-(5-(6-메틸피리딘-3- 일 )-1H-피라졸-3- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00133
a) 1-(6- 메틸피리딘 -3-일)-3-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)프로판-1,3-다이온
표제 화합물을, 실시예 3a로부터의 6-아세틸-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 메틸 6-메틸니코티네이트로부터 실시예 42a와 유사하게 제조하여, 이를 황색 오일로서 수득하였다(48%). MS (ESI, m/z): 337.6 [(M+H)+].
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(5-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1H-피라졸-3-일) 인돌린 -2-온( 실시예 80)
실시예 80을, 1-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)프로판-1,3-다이온으로부터 실시예 56과 유사하게 수행하여, 표제 화합물(69%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 333.8 [(M+H)+].
실시예 81
1,3,3- 트라이메틸 -6-(1-메틸-5-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H-피라졸-3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00134
실시예 81을 메틸하이드라진을 사용하여 실시예 61b와 유사하게 제조하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH)로 정제하여, 1,3,3-트라이메틸-6-(1-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)인돌린-2-온(67%)을 더 빠른 용리 이성질체로서의 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물(29%)을 함유하는 더 느린 용리 이성질체를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 347.5 [(M+H)+].
실시예 82
1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-(2- 메틸피리딘 -4-일)피리미딘-4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00135
a) 1,3,3-트라이메 틸 -6-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2-다이옥사보롤란-2- 일 )인돌린-2-온
DMSO(66 ml) 중의 실시예 2a로부터의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(5.00 g), 비스(피나콜레이토)이붕소(7.57 g) 및 칼륨 아세테이트(3.90 g)의 혼합물을 아르곤으로 플러쉬하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(720 mg)을 가하고, 110℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 수성 염산(0.1 M)과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중의 0% 내지 40% EtOAc)로 정제하고, 이어서 EtOAc/n-헵탄(1:1)으로 마쇄하여, 표제 화합물(4.16 g, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 302.2 [(M+H)+].
b) 6-(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
1,4-다이옥산(8 ml) 중의 1,3,3-트라이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(450 mg), 4-브로모-2-클로로피리미딘(578 mg) 및 수성 탄산 나트륨(2 M, 1.5 ml)의 혼합물을 아르곤으로 플러쉬하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(61 mg)을 가하고, 80℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(Si-NH2, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(367 mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 288.4 [(M+H)+].
c) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-(2- 메틸피리딘 -4-일)피리미딘-4-일) 인돌린 -2-온(실 시예 82)
THF(3 ml) 및 물(1.5 ml) 중의 6-(2-클로로피리미딘-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(110 mg), 2-메틸피리딘-4-일보론산(106 mg) 및 세슘 카보네이트(500 mg)의 혼합물을 아르곤으로 플러쉬하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(32 mg)을 가하고, 80℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(Si-NH2, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 40% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(90 mg, 68%)을 연황색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 345.6 [(M+H)+].
실시예 83
1,3,3-트라이메 틸 -6-(2-(6-메틸피리딘-3- 일 )피리미딘-4- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00136
실시예 83을, 실시예 82b로부터의 6-(2-클로로피리미딘-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 6-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 실시예 82c와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(108 mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 345.6 [(M+H)+].
실시예 84
1,3,3- 트라이메틸 -6-(4-메틸-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H-피라졸-5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00137
a) 2-메틸-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)프로판-1,3- 다이온
DMF(1.5 ml) 중의 실시예 61a로부터의 1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)프로판-1,3-다이온(433 mg) 및 탄산 칼륨(267 mg)의 혼합물에 요오도메탄(201 mg)을 가하고, 60℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(Si-NH2, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(89 mg, 20%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 351.6 [(M+H)+].
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(4-메틸-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H-피라졸-5-일) 인돌린 -2-온( 실시예 84)
THF(1.2 ml) 중의 2-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)프로판-1,3-다이온(89 mg), p-톨루엔설폰산 1수화물(3 mg) 및 하이드라진 1수화물(254 mg)의 용액을 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(Si-NH2, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 70% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(65 mg, 74%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 347.5 [(M+H)+].
실시예 85
3,3- 다이메틸 -6-(2-(6-메틸피리딘-3- 일 )피리미딘-4- 일 )-1-( 옥세탄 -3- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00138
a) 6-(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3- 일 )인돌린-2-온
표제 화합물을, 실시예 6a로부터의 6-브로모-3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온으로부터 실시예 82a 및 82b와 유사하게 제조하여, 이를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 330.1 [(M+H)+].
b) 3,3- 다이메틸 -6-(2-(6- 메틸피리딘 -3-일)피리미딘-4-일)-1-( 옥세탄 -3-일)인돌린-2-온( 실시예 85)
실시예 85를, 6-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온 및 6-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 실시예 82c와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(85%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 387.2 [(M+H)+].
실시예 86
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(2-메틸-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00139
a) 6- 아세틸 -1-사이클로프로필-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
표제 화합물을, 실시예 1b로부터의 6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온으로부터 실시예 3a와 유사하게 제조하여, 이를 연황색 고체로서 수득하였다(45%). MS (ESI, m/z): 244.6 [(M+H)+].
b) 6-(2- 브로모아세틸 )-1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
THF(24 ml) 및 MeOH(16 ml) 중의 6-아세틸-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온(1.00 g)의 용액에 THF(8 ml) 중의 테트라-n-부틸암모늄 트라이브로마이드(2.02 g)의 용액을 가하고, 50℃에서 5시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중의 0% 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 조질 표제 화합물(1.39 g, 87%)을 연황색 점성질 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 322.0/324.0 [(M+H)+].
c) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(2-메틸-1H- 이미다졸 -5- 일 ) 인돌린 -2-온
다이클로로메탄(45 ml) 중의 아세트아미딘(631 mg)의 용액에 22℃에서 다이클로로메탄(5 ml) 중의 6-(2-브로모아세틸)-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온(1.40 g)의 용액을 가하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 수성 탄산 나트륨(2 M)과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(543 mg, 44%)을 보라색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 282.5 [(M+H)+].
d) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(2-메틸-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온(실시예 86)
실시예 86을, 1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)인돌린-2-온 및 4-브로모-2-메틸피리딘으로부터 실시예 59e와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(51%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 373.2 [(M+H)+].
실시예 87
1-사이클로프로필-6-(1-(3-플루오로피리딘-4- 일 )-2-메틸-1H- 이미다졸 -4- 일 )-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00140
실시예 87을, 실시예 86c로부터의 1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)인돌린-2-온 및 4-브로모-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 59e와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(25%)을 연갈색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 377.2 [(M+H)+].
실시예 88
1,3,3-트라이메 틸 -6-(1-(3-메틸피리딘-4- 일 )-1H- 이미다졸 -4- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00141
실시예 88을, 실시예 59d로부터의 6-(1H-이미다졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 4-브로모-3-피콜린 하이드로클로라이드로부터 실시예 59e와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(58%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 333.2 [(M+H)+].
실시예 89
1-사이클로프로필-3,3- 다이메틸 -6-(1-(3-메틸피리딘-4- 일 )-1H- 이미다졸 -4- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00142
실시예 89를, 실시예 71a로부터의 1-사이클로프로필-6-(1H-이미다졸-5-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온 및 4-브로모-3-피콜린 하이드로클로라이드로부터 실시예 59e와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(54%)을 연황색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 359.2 [(M+H)+].
실시예 90
1-사이클로프로필-3,3- 다이메틸 -6-(1-(2-메틸피리딘-4- 일 )-1H- 이미다졸 -4- 일 )-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온
Figure pct00143
a) 6- 클로로 -1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2(3H)-온
톨루엔(50 ml) 중의 6-클로로-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온(600 mg, 울포드 등의 국제 특허 출원 공개 제 WO 2012143726 호에 따라 제조됨), 사이클로프로필보론산(524 mg), 구리(II) 아세테이트(582 mg) 및 DMAP(1.12 g)의 혼합물을 아르곤으로 플러쉬하고, 이어서 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중의 2 M, 1.6 ml)로 처리하고, 95℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 수성 염산(1 M)과 TBME 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중의 0% 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(547 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI, m/z): 237.5 [(M+H)+].
b) 4-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -6-일)-N,N- 다이메틸 -1H-이미다졸-1- 설폰아마이드
건조 DMF(4 ml) 중의6-클로로-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온(195 mg) 및 N,N-다이메틸-4-(트라이부틸스탄일)-1H-이미다졸-1-설폰아마이드(478 mg, 문헌[Altenbach et al., J. Med. Chem. 51, 6571, 2008]에 따라 제조됨)의 혼합물을 아르곤으로 플러쉬하고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(114 mg)을 가하고, 80℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(193 mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다.
c) 1- 사이클로프로필 -6-(1H-이미다졸-4-일)-3,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2(3H)-온
수성 염산(2 M, 8 ml) 중의 4-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-N,N-다이메틸-1H-이미다졸-1-설폰아마이드(193 mg)의 현탁액을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH(NH4OH 함유))로 정제하여, 표제 화합물(123 mg, 89%)을 백색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 269.2 [(M+H)+].
d) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2(3H)-온( 실시예 90)
아세토나이트릴(1 ml) 중의 1-사이클로프로필-6-(1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온(80 mg), 4-플루오로-2-메틸피리딘(42 mg) 및 세슘 카보네이트(185 mg)의 현탁액을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(59 mg, 55%)을 백색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 360.3 [(M+H)+].
실시예 91
1-사이클로프로필-6-(1-(3-플루오로피리딘-4- 일 )-1H- 이미다졸 -4- 일 )-3,3- 다이메틸 -1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온
Figure pct00144
실시예 91을 3,4-다이플루오로피리딘을 사용하여 실시예 90d와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(87%)을 백색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 364.2 [(M+H)+].
실시예 92
3,3- 다이메틸 -6-(1-(2-메틸피리딘-4- 일 )-1H- 이미다졸 -4- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00145
a) 6-(2-브로모 아세틸 )-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
표제 화합물을 실시예 3a 및 3b와 유사하게, 실시예 1a로부터의 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온dm로부터 제조하여, 이를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 282/284 [(M+H)+].
b) 6-(1H- 이미다졸 -4- 일 )-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
폼아마이드(24 ml) 중의 6-(2-브로모아세틸)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(1.00 g)의 용액을 190℃로 5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄 중의 0% 내지 15% MeOH)로 정제하여, 불순한 표제 화합물(967 mg)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 228.1 [(M+H)+].
c) 3,3- 다이메틸 -6-(1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌린 -2-온(실 시예 92)
아세토나이트릴(1 ml) 중의 6-(1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(100 mg), 4-플루오로-2-메틸피리딘(86 mg) 및 세슘 카보네이트(186 mg)의 혼합물을 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하고, 이어서 제 2 플래시 크로마토그래피(염기성 알루미나, 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(59 mg, 57%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 319.3 [(M+H)+].
실시예 93
3,3- 다이메틸 -6-(1-(피리딘-3- 일 )-1H- 이미다졸 -4- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00146
a) 6-(1H- 이미다졸 -5- 일 )-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
표제 화합물을 실시예 3a 및 3b와 유사하게, 실시예 3c에서의 폼아마이드를 사용하여, 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온으로부터 제조하여, 이를 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 228.1 [(M+H)+].
b) 3,3- 다이메틸 -6-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌린 -2-온( 실시예 93)
DMSO(2.5 ml) 중의 6-(1H-이미다졸-5-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(120 mg), 3-브로모피리딘(200 mg), 탄산 칼륨(219 mg) 및 2-아세틸사이클로헥산온(37 mg)의 현탁액을 아르곤으로 플러쉬하고, 이어서 구리(I) 클로라이드(26 mg)를 가하고, 130℃에서 9시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하고, 이어서 HPLC 크로마토그래피(RP-18, 구배: 아세토나이트릴/물)로 정제하여, 표제 화합물(19 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 305.1 [(M+H)+].
실시예 94
1-사이클로프로필-3,3- 다이메틸 -6-[2-(2-메틸-피리딘-4- 일 )- 옥사졸 -5- 일 ]-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
Figure pct00147
다이옥산(5 ml) 중의 실시예 22a로부터의 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸(0.13 g), 실시예 90a로부터의 6-클로로-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온(0.384 g) 및 세슘 카보네이트(0.52 g)의 혼합물을 아르곤으로 플러쉬하고, 이어서 Pd(OAc)2(18 mg) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(57 mg)을 가하고, 110℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(70 mg, 24%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 361.2 [(M+H)+].
실시예 95
6-(1-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4- 일 )-1H- 이미다졸 -4- 일 )-1,3,3-트라이메 틸인돌린 -2-온
Figure pct00148
실시예 95를, 실시예 59d로부터의 6-(1H-이미다졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 4-브로모-5-플루오로-2-메틸피리딘으로부터 실시예 59e와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(58%)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 351.2 [(M+H)+].
실시예 96
6-(2-(5- 플루오로 -2- 메틸피리딘 -4-일) 옥사졸 -5-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00149
a) 6-(2-아자이도 아세틸 )-1,3,3-트라이메 틸인돌린 -2-온
아세톤(18 ml) 중의 실시예 3b로부터의 6-(2-브로모아세틸)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(1.75 g)의 용액에 22℃에서 나트륨 아자이드(767 mg)를 가하고, 6시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 물과 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시켜, 조질 표제 화합물(1.51 g, 99%)을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 259.1 [(M+H)+].
b) 6-(2-(5- 플루오로 -2- 메틸피리딘 -4-일) 옥사졸 -5-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온( 실시예 96)
톨루엔(4 ml) 중의 트라이페닐포스핀(570 mg)의 용액에 22℃에서 6-(2-아자이도아세틸)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(330 mg) 및 톨루엔(2 ml) 중의 5-플루오로-2-메틸이소니코티노일 클로라이드(222 mg)의 용액을 순차적으로 가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 2n-헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc) 및 이어서 분취용 HPLC(RP-18, 구배: 아세토나이트릴/물)로 정제하여, 표제 화합물(50 mg, 11%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 352.2 [(M+H)+].
실시예 97
3,3- 다이메틸 -6-[5-(2-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일]-1- 옥세탄 -3-일-1,3- 다이하이드로 - 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-온
Figure pct00150
a) 6- 클로로 -3,3- 다이메틸 -1- 옥세탄 -3-일-1,3- 다이하이드로 - 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-온
DMF(20 ml) 중의 6-클로로-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온(2.65 g, 울포드(Woolford) 등의 국제 특허 출원 공개 제 WO 2012143726 호에 따라 제조됨), 3-브로모옥세탄(1.85 ml) 및 세슘 카보네이트(8.78 g)의 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드와 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(2.90 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 252.8 [(M+H)+].
b) 3,3- 다이메틸 -1- 옥세탄 -3-일-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -6- 카복실산 메틸 에스터
MeOH(30 ml) 및 DMF(3 ml) 중의 6-클로로-3,3-다이메틸-1-옥세탄-3-일-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온(2.90 g)의 용액에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물(0.87 g)을 가하고, 이 혼합물을 100℃ 및 150 psi의 CO 압력에서 16시간 동안 카보닐화시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(2.90 g, 92%)을 갈색 검으로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 276.8 [(M+H)+].
c) 3,3- 다이메틸 -1- 옥세탄 -3-일-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -6- 카복실산 하이드라자이드
MeOH(10 ml) 중의 3,3-다이메틸-1-옥세탄-3-일-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6 카복실산 메틸 에스터(0.50 g)의 용액에 22℃에서 하이드라진수화물(0.88 ml)을 가하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물과 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 n-펜탄으로 마쇄하여, 조질 표제 화합물(0.34 g, 68%)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 276.8 [(M+H)+].
d) 2-메틸-이소니코틴산 N' -(3,3- 다이메틸 -1- 옥세탄 -3-일-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -6- 카보닐 )- 하이드라자이드
2-메틸-이소니코틴산(100 mg) 및 티오닐 클로라이드(3.0 ml)의 용액에 DMF(0.05 ml)를 가하고, 80℃에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄(5 ml)에 용해시키고, 이어서 3,3-다이메틸-1-옥세탄-3-일-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카복실산 하이드라자이드(180 mg)를 22℃에서 가하고, 이어서 트라이에틸아민(0.2 ml)을 가하고, 12시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 수성 중탄산 나트륨과 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄/MeOH(99:1))로 정제하여, 표제 화합물(100 mg, 35%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 396.0 [(M+H)+].
e) 3,3- 다이메틸 -6-[5-(2-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일]-1-옥세탄-3-일-1,3- 다이하이드로 - 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-온( 실시예 97)
실시예 97을, 2-메틸-이소니코틴산 N'-(3,3-다이메틸-1-옥세탄-3-일-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카보닐)-하이드라자이드로부터 실시예 11b와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(63%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 378.3 [(M+H)+].
실시예 98
6-(1-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4- 일 )-1H- 이미다졸 -4- 일 )-1,3,3-트라이메 틸인돌린 -2-온
Figure pct00151
실시예 98을, 실시예 59d로부터의 6-(1H-이미다졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 2-플루오로-4-요오도-5-메틸피리딘으로부터 실시예 59e와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(12%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 351.2 [(M+H)+].
실시예 99
6-(2-(2- 플루오로 -5- 메틸피리딘 -4-일) 옥사졸 -5-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00152
실시예 99를, 실시예 96a로부터의 6-(2-아자이도아세틸)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 2-플루오로-5-메틸이소니코티노일 클로라이드로부터 실시예 96b와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(21%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 352.2 [(M+H)+].
실시예 100
6-(5-(5- 플루오로 -2- 메틸피리딘 -4-일)-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00153
a) 메틸 1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카복실레이트
DMF(61 ml) 중의 메틸 2-옥소인돌린-6-카복실레이트(4.08 g) 및 MeI(6.12 g)의 용액에 22℃에서 NaH(1.71 g)를 1.5시간의 기간에 걸쳐 가하고, 4시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 수성 염산(1 M)과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(0.64 g, 13%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 234.5 [(M+H)+]. 제 2 분획은 3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터(3.82 g, 82%)를 갈색 고체로서 함유하였다. MS (ESI, m/z): 220.5 [(M+H)+].
b) 1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카보하이드라자이드
메탄올(4 ml) 및 하이드라진 1수화물(751 mg) 중의 메틸 1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실레이트(350 mg)의 용액을 22℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물과 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시켜, 조질 표제 화합물(340 mg, 97%)을 백색 거품으로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 234.1 [(M+H)+].
c) N' -(5- 플루오로 -2- 메틸이소니코티노일 )-1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-카 보하이드라자이 드
다이클로로메탄(7 ml) 및 DMF(1 ml) 중의 5-플루오로-2-메틸이소니코틴산(200 mg)의 혼합물에 22℃에서 EDCI(198 mg), HOBT(158 mg) 및 트라이에틸아민(163 mg)을 순차적으로 가하고, 15분 동안 계속 교반하였다. 여기에 1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-카보하이드라자이드(165 mg)를 가하고, 18시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(186 mg, 62%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 371.1 [(M+H)+].
d) 6-(5-(5- 플루오로 -2- 메틸피리딘 -4-일)-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온( 실시예 100)
실시예 100을, N'-(5-플루오로-2-메틸이소니코티노일)-1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-카보하이드라자이드로부터 실시예 11b와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(43%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 353.1 [(M+H)+].
실시예 101
1,3,3-트라이메 틸 -6-(2-(6-메틸피리딘-3- 일 )피리미딘-5- 일 )인돌린-2-온
Figure pct00154
a) 6-(2- 클로로피리미딘 -5-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
실시예 101a를, 실시예 82a로부터의 1,3,3-트라이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 및 5-브로모-2-클로로피리미딘으로부터 실시예 82b와 유사하게 수행하여, 표제 화합물(195 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 288.5 [(M+H)+].
b) 1,3,3-트라이메 틸 -6-(2-(6-메틸피리딘-3- 일 )피리미딘-5- 일 )인돌린-2-온(실 시예 101)
실시예 101을, 6-(2-클로로피리미딘-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 6-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 실시예 82c와 유사하게 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(85 mg 64%). MS (ESI, m/z): 345.5 [(M+H)+].
실시예 102
6-[1-(3- 플루오로 -4- 피리딜 )이미다졸-4-일]-3,3- 다이메틸 -1-(6-메틸-3- 피리딜 ) 인돌린 -2-온
Figure pct00155
a) 6-(1H- 이미다졸 -4- 일 )-1-(4-메톡시벤질)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
실시예 102a를, 6-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(실시예 25a)으로부터 실시예 3a, 3b 및 92b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 반고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 348.3 [(M+H)+].
b) 6-[1-(3- 플루오로 -4- 피리딜 ) 이미다졸 -4- 일 ]-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
실시예 102b를, 6-(1H-이미다졸-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온으로부터 실시예 92c(3,4-다이플루오로피리딘을 사용하여) 및 63h와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 321.1 [(M+H)+].
c) 6-[1-(3- 플루오로 -4- 피리딜 )이미다졸-4-일]-3,3- 다이메틸 -1-(6-메틸-3- 피리딜 ) 인돌린 -2-온( 실시예 102)
아세토나이트릴(10 ml) 중의 6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(150 mg)의 교반된 용액에 탄산 칼륨(141.4 mg) 및 5-브로모-2-메틸-피리딘(96.7 mg)을 가했다. 이 장치를 배기하고, 아르곤으로 3회 플러쉬하였다. 생성 혼합물을 실온에서 약 2분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 아르곤을 10분 동안 살포하고, CuI(10.0 mg) 및 N,N'-다이메틸에틸렌-1,2-다이아민(13.1 mg)을 가하고, 10분 동안 계속 살포하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 110℃로 5시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 빙수 및 에틸 아세테이트에 부었다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하였다. 표제 화합물(60 mg, 31%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 414.2 [(M+H)+].
실시예 103
6-[1-(3-플루오로-4-피리딜) 이미다졸 -4- 일 ]-3,3- 다이메틸 -1-(2-메틸-4-피리딜)인돌린-2-온
Figure pct00156
실시예 103은, 이미다졸 아릴화를 위해서는 3,4-다이플루오로피리딘을 사용하고, 락탐 아릴화를 위해서는 4-브로모-2-메틸피리딘을 사용하여, 실시예 102와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물(70 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 414.4 [(M+H)+].
실시예 104
3,3- 다이메틸 -1-(6-메틸-3- 피리딜 )-6-[1-(2-메틸-4- 피리딜 )이미다졸-4-일] 인 돌린-2-온
Figure pct00157
실시예 104는, 이미다졸 아릴화를 위해서는 4-플루오로-2-메틸피리딘을 사용하고, 락탐 아릴화를 위해서는 5-브로모-2-메틸-피리딘을 사용하여, 실시예 102와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물(60 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 410.0 [(M+H)+].
실시예 105
3,3- 다이메틸 -1-(6-메틸-3- 피리딜 )-6-[1-(3-메틸-4- 피리딜 )이미다졸-4-일] 인돌린 -2-온
Figure pct00158
실시예 105는, 이미다졸 아릴화를 위해서는 4-플루오로-3-메틸피리딘을 사용하고, 락탐 아릴화를 위해서는 5-브로모-2-메틸-피리딘을 사용하여, 실시예 102와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물(55 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 409.9 [(M+H)+].
실시예 106
3,3- 다이메틸 -1-(2-메틸-4- 피리딜 )-6-[1-(3-메틸-4- 피리딜 )이미다졸-4-일] 인돌린 -2-온
Figure pct00159
실시예 106은, 이미다졸 아릴화를 위해서는 4-플루오로-3-메틸피리딘을 사용하고, 락탐 아릴화를 위해서는 4-브로모-2-메틸-피리딘을 사용하여, 실시예 102와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물(52 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 410.0 [(M+H)+].
실시예 107
3,3- 다이메틸 -1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-6-(1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00160
실시예 107은, 이미다졸 아릴화를 위해서는 4-플루오로-2-메틸피리딘을 사용하고, 락탐 아릴화를 위해서는 4-브로모-2-메틸-피리딘을 사용하여, 실시예 102와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물(35 mg)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 410.2 [(M+H)+].
실시예 108
6-(1-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸 -1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온
Figure pct00161
실시예 108은, 이미다졸 아릴화를 위해서는 3,4-다이플루오로피리딘을 사용하고, 락탐 아릴화를 위해서는 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸을 사용하여,실시예 102와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물(25 mg)을 갈색 비결정질 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 403.2 [(M+H)+].
실시예 109
6-(1-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,3- 다이메틸 -1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00162
실시예 109는, 이미다졸 아릴화를 위해서는 3,4-다이플루오로피리딘을 사용하고, 락탐 아릴화를 위해서는 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 실시예 102와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(18 mg). MS (ESI, m/z): 403.2 [(M+H)+].
실시예 110
6-[1-(3- 플루오로 -4- 피리딜 )이미다졸-4-일]-3,3- 다이메틸 -1-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00163
실시예 110은, 이미다졸 아릴화를 위해서는 3,4-다이플루오로피리딘을 사용하고, 락탐 아릴화를 위해서는 5-브로모-2-메틸-피리미딘을 사용하여, 실시예 102와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물(65 mg)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 415.2 [(M+H)+].
실시예 111
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸이미다졸 -4-일)-6-[1-(2-메틸-4- 피리딜 )이미다졸-4-일] 인돌린 -2-온
Figure pct00164
실시예 111은, 이미다졸 아릴화를 위해서는 4-플루오로-2-메틸피리딘을 사용하고, 락탐 아릴화를 위해서는 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸을 사용하여, 실시예 102와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물(60 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 399.0 [(M+H)+].
실시예 112
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸피라졸 -3-일)-6-[1-(2-메틸-4- 피리딜 )이미다졸-4-일]인돌린-2-온
Figure pct00165
실시예 112는, 이미다졸 아릴화를 위해서는 4-플루오로-2-메틸피리딘을 사용하고, 락탐 아릴화를 위해서는 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 실시예 102와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물(50 mg)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 399.4 [(M+H)+].
실시예 113
3,3- 다이메틸 -6-[1-(2-메틸-4- 피리딜 )이미다졸-4-일]-1-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00166
실시예 113은, 이미다졸 아릴화를 위해서는 4-플루오로-2-메틸피리딘을 사용하고, 락탐 아릴화를 위해서는 5-브로모-2-메틸-피리미딘을 사용하여, 실시예 102와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(50 mg). MS (ESI, m/z): 411.3 [(M+H)+].
실시예 114
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸이미다졸 -4-일)-6-[1-(3-메틸-4- 피리딜 )이미다졸-4-일] 인돌린 -2-온
Figure pct00167
실시예 114는, 이미다졸 아릴화를 위해서는 4-플루오로-3-메틸피리딘을 사용하고, 락탐 아릴화를 위해서는 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸을 사용하여, 실시예 102와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물(45 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 399.4 [(M+H)+].
실시예 115
3,3- 다이메틸 -1-(1- 메틸피라졸 -3-일)-6-[1-(3-메틸-4- 피리딜 )이미다졸-4-일]인돌린-2-온
Figure pct00168
실시예 115는, 이미다졸 아릴화를 위해서는 4-플루오로-3-메틸피리딘을 사용하고, 락탐 아릴화를 위해서는 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 실시예 102와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(45 mg). MS (ESI, m/z): 399.2 [(M+H)+].
실시예 116
3,3- 다이메틸 -6-[1-(3-메틸-4- 피리딜 )이미다졸-4-일]-1-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00169
실시예 116은, 이미다졸 아릴화를 위해서는 4-플루오로-3-메틸피리딘을 사용하고, 락탐 아릴화를 위해서는 5-브로모-2-메틸-피리미딘을 사용하여, 실시예 102와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다(70 mg). MS (ESI, m/z): 399.2 [(M+H)+].
실시예 117
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(1-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00170
실시예 117을, 실시예 71a로부터의 1-사이클로프로필-6-(1H-이미다졸-5-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온으로부터 5-브로모-2-메틸피리미딘을 사용하여 실시예 59e와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물(164 mg, 81 %)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 360.2 [(M+H)+].
실시예 118
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00171
밀봉된 유리관 내에서, 아세토나이트릴(1.05 ml) 중의 1-사이클로프로필-6-(1H-이미다졸-5-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(실시예 71a, 70 mg), 2-클로로-5-메틸피리미딘(37.0 mg) 및 세슘 카보네이트(158 mg)의 현탁액을 마이크로파 조사 하에 120℃로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 다시 18 mg의 2-클로로-5-메틸피리미딘 및 89 mg의 세슘 카보네이트 가하고, 이 반응 혼합물을 통상적인 가열 하에 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: n-헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하였다. 표제 화합물(75 mg, 80%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 360.2 [(M+H)+].
실시예 119
1,3,3- 트라이메틸 -6-(1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00172
실시예 119를, 실시예 59d로부터의 6-(1H-이미다졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온으로부터 실시예 118과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(71 mg, 86%). MS (ESI, m/z): 334.2 [(M+H)+].
실시예 120
1,3,3- 트라이메틸 -6-(1-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00173
실시예 120을, 실시예 59d로부터의 6-(1H-이미다졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온으로부터 5-브로모-2-메틸피리미딘을 사용하여 실시예 59e와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(109 mg, 53%). MS (ESI, m/z): 334.2 [(M+H)+].
실시예 121
3,3- 다이메틸 -6-(1-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00174
실시예 121을, 6-(1H-이미다졸-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(실시예 102a)으로부터 실시예 59e(5-브로모-2-메틸피리미딘 사용) 및 실시예 63h와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물(27 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 320.2 [(M+H)+].
실시예 122
3,3- 다이메틸 -6-(1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00175
실시예 122를, 실시예 102a로부터의 6-(1H-이미다졸-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온으로부터 실시예 118 및 63h와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물(30 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 320.2 [(M+H)+].
실시예 123
3,3- 다이메틸 -6-(1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1H-이미다졸-4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00176
실시예 123을, 이미다졸 아릴화를 위해 2-플루오로-6-메틸피리딘을 사용하여 실시예 102a 및 102b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(41 mg). MS (ESI, m/z): 319.2 [(M+H)+].
실시예 124
6-[4-(5- 플루오로 -2-메틸-4- 피리딜 )이미다졸-1-일]-1,3,3- 트라이메틸 - 인돌린 -2-온
Figure pct00177
a) 6-(4- 브로모이미다졸 -1-일)-1,3,3- 트라이메틸 - 인돌린 -2-온
NMP(9 ml) 중의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 2a, 1 g)의 교반된 용액에 4-브로모-1H-이미다졸(0.578 g), 탄산 칼륨(1.71 g) 및 2-아세틸사이클로헥산온(0.26 ml)을 가하고, 이 혼합물에 아르곤을 15분 동안 살포하였다. 이어서, 이 혼합물에 CuCl(0.08g)을 가하고, 추가로 10분 동안 계속 살포하였다. 이 반응 용기를 밀봉하고, 이어서 이 반응물을 130℃로 14시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 표제 화합물(300 mg, 42%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 320.1 [(M+H)+].
b) 6-[4-(5-플루오로-2-메틸-4-피리딜) 이미다졸 -1- 일 ]-1,3,3-트라이메 틸 -인돌린-2-온( 실시예 124)
마이크로파 용기 내에서, DME(3 ml)와 물(0.8 ml)의 혼합물 중의 6-(4-브로모이미다졸-1-일)-1,3,3-트라이메틸-인돌린-2-온(100 mg)의 교반된 용액에 5-플루오로-2-메틸-4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(111 mg) 및 탄산 칼륨(259 mg)을 가했다. 이 반응 혼합물에 아르곤을 15분 동안 살포하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 PdCl2(PPh3)2(11 mg)를 가하고, 추가로 10분 동안 계속 살포하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃로 30분 동안 가열하였다. 생성 현탁액을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 헥산 중의 70 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 이어서 이동 상으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 분취용 TLC를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물(22 mg, 26%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 350.9 [(M+H)+].
실시예 125
1,3,3- 트라이메틸 -6-[5-(3-메틸-4- 피리딜 ) 이속사졸 -3-일] 인돌린 -2-온
Figure pct00178
a) 1-(3-메틸-4- 피리딜 )-3-(1,3,3- 트라이메틸 -2-옥소- 인돌린 -6-일)프로판-1,3-다이온
THF(2 ml) 중의 6-아세틸-1,3,3-트라이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온(실시예 3a, 100 mg)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH(오일 중 60%, 39 mg)를 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF(1 ml) 중의 메틸 3-메틸피리딘-4-카복실레이트(63 mg)를 가하고 가하고, 실온에서 21시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, n-헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하였다. 표제 화합물(60 mg, 회수된 출발 물질을 기준으로 52%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 337.0 [(M+H)+].
b) 1,3,3-트라이메 틸 -6-[5-(3-메틸-4-피리딜) 이속사졸 -3- 일 ]인돌린-2-온(실시예 125)
실시예 125를, 1-(3-메틸-4-피리딜)-3-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소-인돌린-6-일)프로판-1,3-다이온으로부터 실시예 42a와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물(45 mg, 46%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 제시된 이성질체만 수득하였다. MS (ESI, m/z): 334.1 [(M+H)+].
실시예 126
1,3,3- 트라이메틸 -6-[4-(3-메틸-4- 피리딜 )이미다졸-1-일] 인돌린 -2-온
Figure pct00179
마이크로파 용기 내에서, 다이옥산(5 ml) 중의 6-(4-브로모이미다졸-1-일)-1,3,3-트라이메틸-인돌린-2-온(실시예 124a, 500 mg)의 교반된 용액에 (3-메틸-4-피리딜)보론산(256 mg) 및 NaOtBu(180 mg)를 가하고, 이 혼합물에 아르곤을 살포하였다. 이어서 브레트포스(Brettphos)(84 mg) 및 브레트포스 팔라다사이클(125 mg)을 가하고, 다시 아르곤을 살포하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 80% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 표제 화합물(21.6 mg, 회수된 출발 물질 기준으로 10%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 333.1 [(M+H)+].
실시예 127
1,3,3- 트라이메틸 -6-[4-(2-메틸-4- 피리딜 )이미다졸-1-일] 인돌린 -2-온
Figure pct00180
실시예 127은 실시예 126과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물(20 mg, 9%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 333.3 [(M+H)+].
실시예 128
6-[4-(2- 플루오로 -4- 피리딜 )이미다졸-1-일]-1,3,3- 트라이메틸 - 인돌린 -2-온
Figure pct00181
실시예 128은 실시예 126과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물(8 mg, 14%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 337.2 [(M+H)+].
실시예 129
1-(3- 사이클로프로필설폰일프로필 )-6-[1-(3- 플루오로 -4- 피리딜 )이미다졸-4-일]-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
Figure pct00182
a) 6- 브로모 -1-(3- 사이클로프로필설폰일프로필 )-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
실시예 129a를, 국제 특허 출원 공개 제 WO2014/40969 A1 호, 실시예 65b 및 70e와 유사하게, 6-브로모-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(실시예 1a)으로부터 제조하였다. 표제 화합물(1.01 g)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 385.8, 387.8 [(M+H)+].
b) 1-(3- 사이클로프로필설폰일프로필 )-6-(1H-이미다졸-4-일)-3,3- 다이메틸 -인돌린-2-온
실시예 129b는 실시예 3a, 3b 및 92b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물(0.6 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 374.1 [(M+H)+].
c) 1-(3-사이클로프로필설폰일 프로필 )-6-[1-(3-플루오로-4-피리딜) 이미다졸 -4-일]-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온(실시예 129)
실시예 129는, 3,4-다이플루오로피리딘을 사용하여 실시예 92c와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물(22 mg, 18%)을 갈색 점착성 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 469.3 [(M+H)+].
실시예 130
6-[1-(3- 플루오로 -4- 피리딜 )이미다졸-4-일]-1-(2-하이드록시에틸)-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
Figure pct00183
a)(2- 브로모에톡시 )(3급-부틸) 다이메틸실란
DMF(10 ml) 중의 TBDMSCl(3.5 g)의 교반된 용액에 이미다졸(1.77 g)을 가했다. 이어서, 2-브로모에탄-1-올(2.5 g)을 천천히 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, 헥산으로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 헥산 중의 0 내지 3% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 표제 화합물(3.96 g, 83%)을 무색 오일로서 수득하였다. NMR은 문헌 데이터에 부합하였다.
b) 1-[2-[3급-부틸( 다이메틸 )실릴] 옥시에틸 ]-6-[1-(3- 플루오로 -4- 피리딜 )이미다졸-4-일]-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
DMF(3 ml) 중의 화합물 6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(실시예 102b, 430 mg)의 용액에 Cs2CO3(869.3 mg) 및 DMF(2 ml) 중의 2-(2-브로모에톡시)(3급-부틸)다이메틸실란(638.3 mg)의 용액을 가했다. 이 튜브를 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 70℃로 5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 빙수 및 에틸 아세테이트에 부었다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 표제 화합물(260 mg, 33%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 481.0 [(M+H)+].
c) 6-[1-(3- 플루오로 -4- 피리딜 )이미다졸-4-일]-1-(2-하이드록시에틸)-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온( 실시예 130)
THF(10 ml) 중의 1-[2-[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시에틸]-6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(250 mg)의 용액에 0℃에서 TBAF 용액(THF 중의 1 M, 0.5 ml)을 가했다. 15분 후, 이 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(30 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 중의 0 내지 3% 메탄올)로 정제하였다. 표제 화합물(71 mg, 37%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 367.3 [(M+H)+].
실시예 131
1-(3- 사이클로프로필설폰일프로필 )-6-[1-(5- 플루오로 -2-메틸-4- 피리딜 )이미다졸-4-일]-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
Figure pct00184
밀봉된 튜브 내에서, DMSO(1 ml) 중의 4-브로모-5-플루오로-2-메틸피리딘(66 mg), CsF(106 mg) 및 테트라메틸암모늄 플루오라이드(5 mg)의 혼합물을 120℃로 24시간 동안 가열하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1-(3-사이클로프로필설폰일프로필)-6-(1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(실시예 129b, 100 mg) 및 Cs2CO3(131 mg)를 가하고, 이 튜브를 다시 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 50℃로 12시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 헥산 중의 0 내지 80% 에틸 아세테이트) 및 이어서 분취용 TLC로 정제하였다. 표제 화합물(31 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 483.1 [(M+H)+].
실시예 132
6-[1-(5- 플루오로 -2-메틸-4- 피리딜 )이미다졸-4-일]-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00185
a) 6-[1-(5- 플루오로 -2-메틸-4- 피리딜 )이미다졸-4-일]-1-[(4- 메톡시페닐 )메틸]-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
실시예 132a를, 실시예 102a로부터의 6-(1H-이미다졸-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온으로부터 실시예 131과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물(57 mg, 31%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 457.0 [(M+H)+].
b) 6-[1-(5-플루오로-2-메틸-4-피리딜) 이미다졸 -4- 일 ]-3,3- 다이메틸 -인돌린-2-온 트라이플루오로아세테이트 ( 실시예 132)
밀봉된 튜브 내에서, TFA(3 ml) 중의 6-[1-(5-플루오로-2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(50 mg)의 용액을 110℃로 48시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 에터 및 펜탄으로 마쇄하여, 표제 화합물을 녹색 점착성 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 337.1 [(M+H)+
생물학적 분석 및 데이터
이제, 화학식 I의 화합물이 CNS 질환의 치료에 사용될 수 있음이 확인되었다.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물은 L-687,414-유도된 과운동성을 감소시킨다. 이는, 컴퓨터식 디지스캔(Digiscan) 16 동물 활성 모니터링 시스템(오하이오주 콜럼버스 소재의 옴니테크 일렉트로닉스(Omnitech Electronics))을 사용하여 운동 활성을 정량함으로써 산정되었다. 동물들을 12시간의 명(light)/암(dark) 주기 하에 유지시키고, 실험을 명 기간 동안 수행하였다. 각각의 활성 모니터링 챔버는, 보이지 않는 수평 및 수직 적외선 센서 빔으로 둘러싸인 플로어 상에 톱밥이 깔린 플렉시글라스(Plaxiglas) 박스(41x41x28 cm; WxLxH)로 구성되었다. 시험 박스를 플렉시글라스 크로스로 분할하여 각 마우스에 20x20 cm의 이동 공간을 제공하였다. 빔 상태 정보를 계속 수집하는 컴퓨터에 연결된 디지스캔 분석기(Digiscan Analyzer)에 케이지를 연결하였다. 개별 동물에 대한 포토셀 빔 중단의 기록을 실험 기간 동안에 걸쳐 5분 마다 취하고, 최초 6개의 기간들의 합을 최종 파라미터로서 사용하였다. 50 mg/kg의 L-687,414의 피하(s.c.) 주사 전 15분에 경구(p.o.)로 또는 50 mg/kg의 L-687,414의 피하 주사와 동시에 복강(i.p.) 주사로 화합물을 투여하였다. 그 후 마우스를 홈 케이지로부터 기록 챔버로 15분의 동화기(habituation phase)로 이동시켜 새로운 환경에서의 자유 탐험을 가능케 하였다. 그 후 수평 활성을 30분 기간 동안 기록하였다. L-687,414-유도된 과운동성의 억제율(%)을 하기 식에 따라 계산하였다:
억제율 = ((비히클(Veh)+L-687,414의 수평 활성 - 약물+L-687,414의 수평 활성)/비히클+L-687,414의 수평 활성) x 100
L-687,414-유도된 과운동성의 50%를 각 화합물이 억제하는 투여량으로 정의되는 ID50 값을, 엑셀 기반 컴퓨터 피팅 프로그램을 이용한 투여량-반응 데이터의 선형 회귀 분석으로 계산하였다.
데이터가 정상적으로(normally) 분포될 것으로 예상되지 않기 때문에, 시험 화합물로 처리되는 그룹을 단측적 만 휘트니 U 시험(one-tailed Mann Whitney U test)을 이용하여 대조군(비히클-처리)과 통계적으로 비교하였다. 통계학에서, 만-휘트니 U 시험(또한 만-휘트니-윌콕슨(MWW) 또는 윌콕슨 랭크-합(rank-sum) 시험으로 불림)은, 2개의 독립적 관찰 샘플 중 하나가 다른 것보다 큰 값을 갖는 경향을 갖는지를 산정하기 위한 비모수의 통계적 가설 시험이다. 이는 가장 알려진 비모수 유의 시험 중 하나이다. p 값은, 두 그룹이 서로 유의하게 상이할 확률을 제공하고, 0.05 미만의 값이 일반적으로 기준으로서 받아들여지며, 이는 두 그룹이 서로 실제로 상이할 가능성이 95% 초과임을 의미한다. 단지 운동성 감소만을 예상하고 시험하였기 때문에, 표 1에 제공된 p 값은 단측적이다(문헌[Mann, H. B., Whitney, D.　R. (1947), "On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other", Annals of Mathematical Statistics, 18 (1), 50-60]).
표 1: L-687,414-유도된 과운동성에 대한 화학식 I의 화합물의 효과
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
전술된 바와 같이, 일부 화합물을 스마트큐브(등록상표)(사이코제닉스 인코포레이티드(PsychoGenics Inc.)에 의해 개발된 분석 시스템) 내에서 시험하였다.
스마트큐브(등록상표)는, 증상마다 그룹화되고 임상적으로 승인된 참고 약물의 큰 세트로부터 수득된 거동 시그니쳐의 데이터베이스와 시험 화합물의 거동 시그니쳐를 비교하기 위해 사용되었다. 이런 방식으로, 주요 부류의 화합물, 예컨대 항정신병제, 항불안제 및 항우울제에 대한 유사성에 의해, 시험 화합물의 신경-약리학적 효과를 예측할 수 있다. 이런 방법은 과거에 공지되지 않은 신경약리학적 효과를 가진 현존 약물 또는 약물 후보의 스크린 수집에 이상적으로 적합하며, 이는 정신의학적 장애에 대한 새롭고 예상되지 않은 치료법의 개발을 가속화시킬 수 있다.
본 발명의 일부 화합물을 시험 전 15분에 상이한 투여량으로 복강 주사하였다. 8마리 이상의 마우스가 각 치료 그룹에서 사용되었다. 치료 대상의 디지털 비디오를 컴퓨터 비젼 알고리즘(computer vision algorithm)으로 처리하여 많은 상이한 거동 상태의 빈도 및 지속을 비롯한 2000개의 종속적 척도(dependent measure)에 대해 추출하였다. 분류의 결과는 각 화합물 및 투여량(mg/kg)에 대해 막대 그래프로서 제공되며, Y-축은 시험 화합물이 특정 CNS 증상에 효능을 보일 상대적 확률을 나타낸다.
25 mg/kg의 투여량에서의 실시예 35, 47, 62 및 93의 화합물의 막대 그래프를 도 1에 도시한다. 비교를 위해, 비전형적 항정신병제인 올란자핀 및 리스페리돈의 거동 시그니쳐를 도 2에 도시한다. 본 발명의 화합물은 비전형적 항정신병제와 유사한 시그니쳐를 보인다. 비분류된 데이터에 대해 독립적 분석을 수행하여 공지의 비전형적 항정신병제의 활성 투여량에 대한 실시예 화합물의 유사성을 결정하였다. 이 분석을 위해, 본 발명자들은 2종의 약물 간의 분리능(즉, 하나의 약물의 다른 약물로부터의 "식별능")의 척도로서 차별률(discrimination rate)을 사용하였다. 50%의 비율(0.5)은 0의 식별능에 상응한다. 경험적(empirical) 데이터는, 신뢰할 수 있는 분리에 대한 문턱 비율이 70%를 초과하여 있음을 보여 주며, 즉, 70% 이하의 차별률을 보이는 2종의 약물은 유사한 것으로 고려되는 반면, 70%보다 높은 차별률은 2종의 약물이 비유사함을 의미한다. 하기의 표는 몇몇 비전형적 항정신병제에 대한 본 발명의 선택된 화합물의 유사성 분석을 보여 준다. 대부분의 경우, 실시예 화합물은 0.70 이하의 판별률(discrimination rate)로 리스페리돈, 클로자핀 및 올라자핀에 대한 유사성을 나타낸다.
표 2: 스마트큐브(등록상표))에서의 효과를 나타내는 화학식 I의 화합물( 25 mg /kg에서)의 유사성 분석
Figure pct00195
따라서, 본 발명의 화합물이 공지의 비전형적 항정신병제와 유사한 효능을 갖는 것으로 추정할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예를 들어 정제, 코팅 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들어 좌제의 형태로 직장내 투여, 또는 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 제제의 제조를 위해 약학적 비활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 및 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 물질의 특성에 따라, 담체는 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 보조제, 예컨대 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등은 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액에 사용될 수 있으나, 일반적으로 필요하지 않다. 좌제용으로 적합한 담체는 예를 들어 천연 및 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이는 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
또한, 상술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 비활성 부형제를 함유하는 약제가 본 발명의 목적이고, 마찬가지로 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적 비활성 담체와 함께 생약 투여량 형태로 제조하는 단계를 포함하는 이러한 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다. 상기 활성 화합물은 또한 이의 전구약물 형태로 사용될 수 있다.
또한, 상술한 바와 같이, 상기에 언급된 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에서 개별적 요구에 따라 조정될 것이다. 일반적으로, 경구 또는 경구 투여에 대한 효과적인 투여량은 0.01 내지 20 mg/kg/일이고, 0.1 내지 10 mg/ kg/일의 투여량이 개시된 모든 적응증에 바람직하다. 따라서, 70 kg의 성인 인간에 대한 일일 투여량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게 7 내지 700 mg/일이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조:
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
Figure pct00196
제조 과정
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 상기 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 상기 과립을 적합한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 성분 5를 3분 동안 가한다;　적합한 프레스에 압축한다.
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure pct00197
제조 과정
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전시킨다.
화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합하고, 이어서 분쇄기에서 혼합한다.　혼합물을 상기 혼합기로 복귀시키고,　활석을 가하고, 충분히 혼합한다.　혼합물을 적합한 캡슐, 예를 들면 경질 젤라틴 캡슐에 기계로 충전한다.
하기 조성의 주사액을 제조한다:
Figure pct00198
제조 과정
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사용 물의 혼합물에 용해시킨다.　아세트산으로 pH를 5.0으로 조정한다.　나머지 양의 물을 가해 부피를 1.0 ml로 조정한다.　용액을 여과하고, 적절한 과량을 이용하여 바이알에 충전하고, 멸균한다.

Claims (32)

  1. 정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 장애, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염에서의 항염증성 효과 및 균형 장애인 특정 중추 신경계 장애의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
    Figure pct00199

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
    Ar2는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 2 또는 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 장애, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염에서의 항염증성 효과 및 균형 장애인 특정 중추 신경계 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    1-사이클로프로필-6-(5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(3-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-옥세탄-3-일-6-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(5-(피리딘-3-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)티아졸-5-일)인돌린-2-온
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)티아졸-5-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(5-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1-(2-하이드록시에틸)-3,3-다이메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-메틸-2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(3-피리딘-4-일-이속사졸-5-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-4-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    6-(2-(3-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-5-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(3-(2-메틸피리딘-4-일)이속사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
    1-에틸-3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    6-[1-(2-플루오로피리딘-4-일)이미다졸-4-일]-1,3,3-트라이메틸인돌-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(3-(2-메틸피리딘-4-일)이속사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸-1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-메틸-5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온,
    1-사이클로프로필-6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온,
    3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-[2-(2-메틸-피리딘-4-일)-옥사졸-5-일]-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    6-(1-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    6-(2-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-[5-(2-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1-옥세탄-3-일-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    6-(1-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    6-(2-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    6-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-1-(6-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온,
    6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-1-(2-메틸-4-피리딜)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(6-메틸-3-피리딜)-6-[1-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(6-메틸-3-피리딜)-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(2-메틸-4-피리딜)-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
    6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸이미다졸-4-일)-6-[1-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸피라졸-3-일)-6-[1-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-[1-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸이미다졸-4-일)-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸피라졸-3-일)-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    6-[4-(5-플루오로-2-메틸-4-피리딜)이미다졸-1-일]-1,3,3-트라이메틸-인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-[5-(3-메틸-4-피리딜)이속사졸-3-일]인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-[4-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-1-일]인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-[4-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-1-일]인돌린-2-온,
    6-[4-(2-플루오로-4-피리딜)이미다졸-1-일]-1,3,3-트라이메틸-인돌린-2-온,
    1-(3-사이클로프로필설폰일프로필)-6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온,
    6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-1-(2-하이드록시에틸)-3,3-다이메틸-인돌린-2-온,
    1-(3-사이클로프로필설폰일프로필)-6-[1-(5-플루오로-2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온, 또는
    6-[1-(5-플루오로-2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온
    인 화합물.
  4. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
    Figure pct00200

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
    Ar2는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 2 또는 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이되,
    단, Ar2는
    Figure pct00201
    또는
    Figure pct00202
    가 아니다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(3-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-옥세탄-3-일-6-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(5-(피리딘-3-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)티아졸-5-일)인돌린-2-온
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)티아졸-5-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(5-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)옥사졸-2-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1-(2-하이드록시에틸)-3,3-다이메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-메틸-2-(피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(3-피리딘-4-일-이속사졸-5-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-(피리딘-3-일)옥사졸-4-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온, 6-(2-(3-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-5-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(3-(2-메틸피리딘-4-일)이속사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
    1-에틸-3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    6-[1-(2-플루오로피리딘-4-일)이미다졸-4-일]-1,3,3-트라이메틸인돌-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(3-(2-메틸피리딘-4-일)이속사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸-1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-메틸-5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-(2-메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온,
    1-사이클로프로필-6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온,
    3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-[2-(2-메틸-피리딘-4-일)-옥사졸-5-일]-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    6-(1-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    6-(2-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-[5-(2-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-1-옥세탄-3-일-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    6-(1-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    6-(2-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)옥사졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    6-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-1-(6-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온,
    6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-1-(2-메틸-4-피리딜)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(6-메틸-3-피리딜)-6-[1-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(6-메틸-3-피리딜)-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(2-메틸-4-피리딜)-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    6-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
    6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸이미다졸-4-일)-6-[1-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸피라졸-3-일)-6-[1-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-[1-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸이미다졸-4-일)-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(1-메틸피라졸-3-일)-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-[1-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]-1-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(1-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    6-[4-(5-플루오로-2-메틸-4-피리딜)이미다졸-1-일]-1,3,3-트라이메틸-인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-[5-(3-메틸-4-피리딜)이속사졸-3-일]인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-[4-(3-메틸-4-피리딜)이미다졸-1-일]인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-[4-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-1-일]인돌린-2-온,
    6-[4-(2-플루오로-4-피리딜)이미다졸-1-일]-1,3,3-트라이메틸-인돌린-2-온,
    1-(3-사이클로프로필설폰일프로필)-6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온,
    6-[1-(3-플루오로-4-피리딜)이미다졸-4-일]-1-(2-하이드록시에틸)-3,3-다이메틸-인돌린-2-온,
    1-(3-사이클로프로필설폰일프로필)-6-[1-(5-플루오로-2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온, 또는
    6-[1-(5-플루오로-2-메틸-4-피리딜)이미다졸-4-일]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온
    인 화합물.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
    Figure pct00203

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이다.
  7. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
    Figure pct00204

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이다.
  8. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
    Figure pct00205

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이다.
  9. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 If의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
    Figure pct00206

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이다.
  10. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 Ig의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
    Figure pct00207

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이다.
  11. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 Ih의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
    Figure pct00208

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이다.
  12. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 Ik의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
    Figure pct00209

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이다.
  13. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 Ii의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
    Figure pct00210

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이다.
  14. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 Il의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
    Figure pct00211

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이다.
  15. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 Im 또는 Im'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
    Figure pct00212

    Figure pct00213

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이다.
  16. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 In의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
    Figure pct00214

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이다.
  17. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 Io의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
    Figure pct00215

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이다.
  18. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 Ip의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
    Figure pct00216

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이다.
  19. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 Iq의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
    Figure pct00217

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이다.
  20. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 Ir의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
    Figure pct00218

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
    n은 1 또는 2이다.
  21. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 Is의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
    Figure pct00219

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R3은 수소; 저급 알킬; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; 임의적으로 저급 알킬로 고리가 치환될 수 있는, 사이클로알킬, 옥세탄-3-일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일; 또는 -(CH2)3-S(O)2-사이클로프로필이고;
    n은 1 또는 2이다.
  22. 제 4 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물과 공지된 시판 항정신병제, 항우울제, 항불안제 또는 기분 안정제의 병용제(combination).
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 시판 항정신병제 약물이 올란자핀(자이프렉사(Zyprexa)), 클로자핀(클로자릴(Clozaril)), 리스페리돈(리스페달(Risperdal)), 아리피프라졸(아빌리파이(Abilify)) 또는 지프라시돈인, 병용제.
  24. 제 22 항에 있어서,
    상기 시판 항우울제가 시탈로프람(셀렉사(Celexa)), 에스시탈로프람(렉사프로(Lexapro), 시프랄렉스(Cipralex)), 파록세틴(팍실(Paxil), 세록사트(Seroxat)), 플루옥세틴(프로작(Prozac)), 세르트랄린(졸로프트(Zoloft), 루스트랄(Lustral)), 둘록세틴(사임발타(Cymbalta)), 밀나시프란(익셀(Ixel), 사벨라(Savella)), 벤라팍신(이펙소르(Effexor)), 또는 미르타자핀(레메론(Remeron))인, 병용제.
  25. 제 22 항에 있어서,
    상기 시판 항불안제가 알프라졸람(헬렉스(Helex), 자낙스(Xanax), 자노르(Xanor), 오낙스(Onax), 알프록스(Alprox), 레스틸(Restyl), 타필(Tafil), 팍살(Paxal)), 클로로다이아제폭사이드(리브륨(Librium), 리솔리드(Risolid), 엘레늄(Elenium)), 클로나제팜(리보트릴(Rivotril), 클로노핀(Klonopin), 익토리빌(Iktorivil), 팍삼(Paxam)), 다이아제팜(안테넥스(Antenex), 아파우린(Apaurin), 압제팜(Apzepam), 아포제팜(Apozepam), 헥살리드(Hexalid), 팍스(Pax), 스테솔리드(Stesolid), 스테돈(Stedon), 발륨(Valium), 바이발(Vival), 발락소나(Valaxona)), 에스타졸람(프로솜(ProSom)), 에스조피클론(루네스타(Lunesta)), 잘레플론(소나타(Sonata), 스타르녹(Starnoc)), 졸피뎀(암비엔(Ambien), 나이타멜(Nytamel), 스틸녹트(Stilnoct), 스틸녹스(Stilnox), 졸뎀(Zoldem), 졸노드(Zolnod)), 프레가발린(라이리카(Lyrica)) 또는 가바펜틴(파나트렉스(Fanatrex), 가바론(Gabarone), 그랄리스(Gralise), 뉴론틴(Neurontin), 또는 누펜틴(Nupentin))인, 병용제.
  26. 제 22 항에 있어서,
    상기 시판 기분 안정제가 카바마제핀(테그레톨(Tegretol)), 라모트리진(라믹탈(Lamictal)), 리튬(에스칼리트(Eskalith), 리탄(Lithane), 리토비드(Lithobid)), 및 발프로산(데파코트(Depakote))인, 병용제.
  27. (a) 구조식
    Figure pct00220
    의 화합물을 구조식
    Figure pct00221
    의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00222

    (상기 식들에서, 치환기들은 제 1 항에 기술된 바와 같은 의미를 가짐), 및
    필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계, 또는
    (b) 구조식
    Figure pct00223
    의 화합물을 구조식
    Figure pct00224
    의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00225

    (상기 식들에서, 치환기들은 제 1 항에 기술된 바와 같은 의미를 가짐), 및
    필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계, 또는
    (c) 구조식
    Figure pct00226
    의 화합물을 구조식
    Figure pct00227
    의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00228

    (상기 식들에서, 치환기들은 제 1 항에 기술된 바와 같은 의미를 가짐), 및
    필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 4 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  28. 제 4 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 26 항의 방법에 의해 제조된 화합물.
  29. 제 4 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화합물.
  30. 정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직(stiffness), 관절염에서의 항염증성 효과 및 균형 장애인 특정 중추 신경계 장애의 치료를 위한, 제 4 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  31. 유효량의 제 4 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 장애, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염에서의 항염증성 효과 및 균형 장애인 특정 중추 신경계 장애의 치료 방법.
  32. 본원에 전술된 바와 같은 발명.
KR1020167032407A 2014-05-22 2015-05-19 인돌린-2-온 및 1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온 유도체 Expired - Fee Related KR101898364B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14169477.8 2014-05-22
EP14169477 2014-05-22
PCT/EP2015/060937 WO2015177110A1 (en) 2014-05-22 2015-05-19 INDOLIN-2-ONE AND 1,3-DIHYDRO-PYRROLO[3,2-c]PYRIDIN-2-ONE DERIVATIVES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160144493A true KR20160144493A (ko) 2016-12-16
KR101898364B1 KR101898364B1 (ko) 2018-09-12

Family

ID=50735996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167032407A Expired - Fee Related KR101898364B1 (ko) 2014-05-22 2015-05-19 인돌린-2-온 및 1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온 유도체

Country Status (12)

Country Link
US (2) US10112938B2 (ko)
EP (1) EP3145923B1 (ko)
JP (1) JP6445588B2 (ko)
KR (1) KR101898364B1 (ko)
CN (1) CN106232600B (ko)
AR (1) AR100532A1 (ko)
BR (1) BR112016024149A2 (ko)
CA (1) CA2943882A1 (ko)
MX (1) MX374574B (ko)
RU (1) RU2697512C2 (ko)
TW (1) TWI571463B (ko)
WO (1) WO2015177110A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017076932A1 (en) * 2015-11-06 2017-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives useful in the treatment of cns diseases
NZ765656A (en) 2017-12-13 2025-02-28 Lupin Ltd Substituted bicyclic heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986003749A1 (en) * 1984-12-18 1986-07-03 Rorer International (Overseas) Inc. Bicyclic heteroaryl thiazole compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
WO1991006545A1 (de) * 1989-10-25 1991-05-16 Boehringer Mannheim Gmbh Bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP2108641A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
WO2013000994A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Abbott Gmbh & Co. Kg Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
WO2014040969A1 (en) * 2012-09-13 2014-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-oxo-2,3-dihydro-indoles for the treatment of cns disorders
KR101811549B1 (ko) * 2013-06-19 2017-12-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 인돌린-2-온 또는 피롤로-피리딘/피리미딘-2-온 유도체

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2780973B1 (fr) 1998-07-09 2001-10-05 Hoechst Marion Roussel Inc Procede de preparation du 4-(3-pyridinyl)-1h-imidazole, et les intermediaires mis en oeuvre
KR100785109B1 (ko) * 2001-04-05 2007-12-12 토렌트 파마슈티칼스 리미티드 노화 관련 및 당뇨병 혈관성 합병증에 사용되는 헤테로사이클릭 화합물
WO2008046083A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of oxindole compounds as therapeutic agents
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986003749A1 (en) * 1984-12-18 1986-07-03 Rorer International (Overseas) Inc. Bicyclic heteroaryl thiazole compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
WO1991006545A1 (de) * 1989-10-25 1991-05-16 Boehringer Mannheim Gmbh Bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP2108641A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
WO2013000994A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Abbott Gmbh & Co. Kg Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
WO2014040969A1 (en) * 2012-09-13 2014-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-oxo-2,3-dihydro-indoles for the treatment of cns disorders
KR101811549B1 (ko) * 2013-06-19 2017-12-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 인돌린-2-온 또는 피롤로-피리딘/피리미딘-2-온 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
MX374574B (es) 2025-03-06
CA2943882A1 (en) 2015-11-26
US10385050B2 (en) 2019-08-20
US20170057960A1 (en) 2017-03-02
RU2016148902A (ru) 2018-06-26
MX2016014845A (es) 2017-02-28
WO2015177110A1 (en) 2015-11-26
US10112938B2 (en) 2018-10-30
JP2017514870A (ja) 2017-06-08
CN106232600A (zh) 2016-12-14
US20190016719A1 (en) 2019-01-17
BR112016024149A2 (pt) 2017-08-15
CN106232600B (zh) 2019-05-14
TWI571463B (zh) 2017-02-21
AR100532A1 (es) 2016-10-12
TW201607942A (zh) 2016-03-01
KR101898364B1 (ko) 2018-09-12
EP3145923B1 (en) 2019-01-30
JP6445588B2 (ja) 2018-12-26
RU2697512C2 (ru) 2019-08-15
EP3145923A1 (en) 2017-03-29
RU2016148902A3 (ko) 2018-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230391778A1 (en) Indolin-2-one or pyrrolo -pyridin -2 -one derivatives
KR101811549B1 (ko) 인돌린-2-온 또는 피롤로-피리딘/피리미딘-2-온 유도체
TW202302570A (zh) 肝醣合成酶１（ｇｙｓ１）抑制劑及其使用方法
KR20170117023A (ko) 생체 아민 수송 조절인자로서 헤테로환상 화합물
KR101898364B1 (ko) 인돌린-2-온 및 1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온 유도체
TW202337457A (zh) 新穎苯并咪唑吡啶衍生物
HK1228378B (zh) 吲哚滿-2-酮和1，3-二氫-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-酮衍生物
HK1228378A1 (en) Indolin-2-one and 1,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-one derivatives
HK1230199A1 (en) Indolin-2-one or pyrrolo-pyridin-2-one derivatives
HK1230199B (zh) 二氫吲哚-2-酮或吡咯並-吡啶-2-酮衍生物
HK1214246B (zh) 吲哚滿-2-酮或吡咯並-吡啶/嘧啶-2-酮衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0105 International application

Patent event date: 20161121

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20161121

Comment text: Request for Examination of Application

PG1501 Laying open of application
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20180228

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20180704

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20180906

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20180906

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20210702

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20220622

Start annual number: 5

End annual number: 5

PC1903 Unpaid annual fee

Termination category: Default of registration fee

Termination date: 20240617