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KR20160132021A - 건조 분말 펩티드 약제 - Google Patents

건조 분말 펩티드 약제 Download PDF

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KR20160132021A
KR20160132021A KR1020167024513A KR20167024513A KR20160132021A KR 20160132021 A KR20160132021 A KR 20160132021A KR 1020167024513 A KR1020167024513 A KR 1020167024513A KR 20167024513 A KR20167024513 A KR 20167024513A KR 20160132021 A KR20160132021 A KR 20160132021A
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베른하르트 피셔
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아펩티코 포어슝 운트 엔트빅크룽 게엠베하
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Abstract

본 발명은 일반적이지 않은 농도의 탄수화물 첨가제를 지닌 건조 분말 펩티드 약제에 관한 것이고, 또한, 질병 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용되는 상기 약제에 관한 것이며, 상기 약제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

건조 분말 펩티드 약제{DRY-POWDER PEPTIDE MEDICAMENT}
본 발명은 펩티드 약제의 흡입 제제에 관한 것이다.
TIP 펩티드는 인간 종양 괴사 인자(TNF) 렉틴 유사 도메인(TIP 도메인)을 포함하는 펩티드이다. 상기 TIP 도메인은 예를 들어, van der Goot et al의 1999, PubMed 고유 식별자(PMID) 10571070에 의해 다뤄지고 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, TIP는 헥사머 TX1EX2X3E(서열번호: 6)을 포함하는 7-17개 아미노산으로 이루어져 있고, 여기서, X1, X2 및 X3는 임의의 천연 또는 비천연 아미노산일 수 있고, 상기 펩티드는 TNP 특이적 염증 활성(Hribar et al, 1999, PMID 10540321; Elia et al, 2003, PMID 12842853)을 발현하지 않고, 환상화(cyclised)일 수 있다. AP301(시클로 CGQRETPEGAEAKPWYC; CGQRETPEGAEAKPWYC는 서열번호 1임) 등의 TIP 펩티드의 생물학적 활성은 Tzotzos et al, 2013, PMID 23313096에 의해 보고된 바와 같이, 아밀로라이드 민감성 상피 나트륨 채널(ENaC)의 활성화를 포함한다.
부종, 특히, 폐부종의 치료에 사용되기 위해서, 예를 들면, 유럽 특허 EP 1 247 531 Bl 및 EP 1 264 599 Bl에 기재된 TIP 펩티드가 공지이다. 또한, 이와 같은 펩티드는 미소혈관증 및 대혈관증, 심근 경색증, 미세혈관 심장병 과투과성, 뇌졸증, 신경병증, 망막증, 신장병증 또는 당뇨병 환자의 족부 질환 등의 당뇨병 환자에게 있어서의 혈관 합병증의 치료 또는 예방에 사용되는 것이 알려져 있다(EP 2582385). 또한, 이와 같은 펩티드는 내피층 및/또는 상피층의 손상에 의해 야기되는 과투과성의 감소로 인한 부종, 바람직하게는 폐렴, 급성 폐 손상, ARDS, 박테리아성 또는 바이러스성 폐 질환의 치료 동안에 발생되는 부종, 더욱 바람직하게는 리스테리아 모노사이토제니스, 폐렴연쇄구균, SARS 바이러스, RSV 또는 인플루엔자 바이러스에 의한 감염시에 발생되는 부종의 예방을 위한 것으로 알려져 있다(EP 2403519, 또한, WO 2010/099556 Al로서 공개됨). 또한, 이와 같은 펩티드는 고산병의 폐 형태의 치료와 예방에 사용되는 것으로 알려져 있다(WO 2014/001177). 최종적으로 이와 같은 펩티드는 바이러스 뉴라미다아제의 억제제, 바람직하게는 자나미비르 또는 오셀타미비르와 함께 투여되는 경우의 인플루엔자의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 것으로 알려져 있다(WO 2012/065201 Al).
TIP 펩티드는 EMA(EMA/OD/144/12) 및 US-FDA(12-3829)에 의해, 고산병의 폐 형태의 치료 또는 예방에 사용되는 희귀 약품 지정을 어사인(assign)하고 있다.
본 발명의 목적은 활성제로서 TIP 펩티드를 지닌 안정하고 효과적인 흡입 제제(즉, 하나 이상의 TIP 펩티드의 신규한 제제) 및 상기 약제를 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다. 상기 약제는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방의 용도에 안정하게 효과적이고, 상기 약제는 흡입에 의해 환자에게 투여된다.
따라서, 본 발명은 탄수화물 첨가제의 일반적이지 않은 농도를 지닌 건조 분말 펩티드 약제의 신규한 제제, 질병 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용되는 상기 약제, 및 상기 약제를 제조하는 방법을 개시한다.
본 발명에 있어서, TIP 펩티드의 건조 분말 제제를 포함하는 각종 흡입 제제가 연구되었다. 놀랍게도, 종래의 가장 일반적으로 사용되는 첨가제인 당 또는 당알콜이 TIP 펩티드의 생물학적 활성을 현저하게 억제하는 것을 발견하였다. 이것은 종래 기술에서는 알려지지 않은 것이다. 탄수화물 캐리어에 대한 의존도를 없앰으로써 본 발명은 종래의 흡입 제제, 특히, 통상적으로 탄수화물 캐리어를 포함하는 다른 약제의 건조 분말 제제에 비해 상기 약제의 약품 활성을 증가시킴으로써, 제기된 문제에 대한 해결책을 제공한다.
본 발명의 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 건조 분말 약제는 단일 활성제로서 펩티드 AP301(시클로 CGQRETPEGAEAKPWYC)를 포함하고, 어떠한 다른 첨가제도 포함하지 않는다. 상기 실시형태를 제조하는 바람직한 방법이 분무 건조를 포함한다.
본 발명에 따른 건조 분말 제제는 흡입에 의한 투여가 가능한 본 발명에 따른 펩티드의 임의의 인디케이션을 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는 본 발명에 따른 건조 분말 제제, 특히 펩티드 AP301을 포함하는 경우, 부종, 당뇨병 환자의 혈관 합병증, 과투과성의 감소로 인한 부종의 예방, 고산병의 폐 형태, 및 바이러스 뉴라미니다아제의 억제제와 함께 투여되는 경우의 인플루엔자의 치료의 군으로부터 선택되는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용된다.
펩티드에 대한 비침습 전달 전략 및 단백질 치료는 환자의 수용 상태가 떨어지고, 전문가를 필요로 하는 주사제에 대한 매력적인 대안으로서 여겨진다(Patton & Bossard, Drug Development and Delivery 2004, "Drug Delivery Strategies for Proteins & Peptides From Discovery & Development to Life Cycle Management"; Tewes et al, 2010, PMID 20621184; Tiwari et al, 2012, PMID 23071954).
현재, AP301은 폐 부종에 대한 치료로서 개발되어 있다(Shabbir et al, 2013, PMID 24077967). 현재, 급성 폐 손상에서 폐포액 제거에 대한 AP301의 반복적인 경구 흡입량의 임상 효능을 조사하기 위해서 집중 치료 환자에게 2단계 임상 실험이 행해지고 있다(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01627613). 상기 실험에 있어서, AP301이 용해된 액체가 환자에게의 약의 투여를 위해 에어로졸화된다. 에어로졸은 네불라이저에 의해 생성될 수 있다. 예를 들면, 기존의 네불라이저 제품은 Aeroneb® 및 Pari®이다. Schwameis et al.은 임상 실험을 공개했고, 여기서, 상기 펩티드 AP301을 포함하는 용액은 네불라이저를 사용하여 건강한 남성 피험자에게 투여되었다(Schwameis et al., 2014, PMID: 24515273).
건조 분말 흡입기(dry-powder inhaler; DPI)는 네불라이저 및 기타 흡입 장치 이상의 장점을 제공할 수 있다(Geller, 2005, PMID 16185367). DPI는 환자에 의한 건조 분말 제제의 흡입을 위한 장치이다. 예를 들면, 이러한 장치는 미국 특허 4,995,385 및 4,069,819에 기재되어 있다. 예를 들면, 기존 DPI 제품은 SPINHALER®, ROTAHALER®, FLOWCAPS®, INHALATOR®, DISKHALER® 및 AEROLIZER®이다.
(에어로졸로서의 전달 대신에) 건조 분말 약제로서 TIP 펩티드를 제제화하는 다른 이유는 침투성의 흡입 요법은 이하의 것이 아직 최적화되지 않았다는 점에 있다: 대부분의 기존의 에어로졸 시스템은 작은 분자의 약물의 전달을 위해 설계되고, 펩티드 및 단백질 등의 불안정한 거대분자를 보호하지 않는다. 다수의 제제화 공정은 그 생물학적 활성의 손실 가능성을 야기하는 손상되기 쉬운 펩티드 또는 단백질 활성 약제 성분(API, 또는 본원에서 "활성제"라고도 한다)에 대해서는 매우 곤란하다.
단백질 약품을 안정화하기 위한 가장 일반적인 방법은 제제로부터 물을 제거하는 것이다(Chang and Pikal, 2009, PMID 19569054). 통상, 이당류 등의 특정 첨가제가 탈수 스트레스로 인한 단백질 변성을 억제하기 위해 존재한다(Allison et al, 1999, PMID 10328824). 펩티드 및 단백질에 폴리에틸렌글리콜(PEG)기의 부착(PEGylation)(Roberts et al, 2002, PMID 12052709)은 그들의 2차 구조를 안정화하고(Morris et al, 2012, PMID 22430978), 이들을 폐 효소에 의한 단백질 가수분해 소화에 대해서 더욱 내성을 갖도록 하고(Lee et al, 2009, PMID 18951927; Baginski et al, 2012, PMID 22322897), 또한, 분자량을 증가시킴으로써 보유율을 개선시킨다(Veronese & Pasut, 2005, PMID 16243265; Patton & Byron, 2007, PMID 17195033).
그러나, 이러한 종래 제제와 정반대로, 본 발명에 따른 펩티드는 이러한 안정화제가 없이, 특히, 탄수화물 안정화제가 없이 안정성을 유지하였다.
또한, 이것은 건조 분말 약제로서 펩티드를 제제하기 위해 시도되는 용인된 견해와 다르다. 펄모자인(Pulmozyme) 및 엑주베라(Exubera) 등의 환자 사용과 흡입 장치의 복잡성을 지닌 문제로 인하여 후자의 것이 이후 철회되었지만, 단지 몇개의 흡입성 펩티드 제제만이 시판되어 있다(Patton & Bossard, Drug Development and Delivery 2004, "Drug Delivery Strategies for Proteins & Peptides From Discovery & Development to Life Cycle Management"; Mack, 2007, PMID 18066009; Tewes et al, 2010, PMID 20621184).
폐 전달을 위해서, 입자 크기, 입자 크기 분포 및 수분 함량이 매우 중요하다(Patton & Byron, 2007, PMID 17195033). 작은 펩티드에 대해서는 최적의 흡수를 위해서, 상기도(upper airways) 보다는 폐에 약물 침전을 깊게 달성하는 것이 중요하게 생각된다(Patton & Byron, 2007, PMID 17195033). 전신 작용을 갖도록 하기 위해서, 흡입된 치료상의 입자는 폐포에 도달해야 하고, 원위의 폐에 있어서의 최적의 침전을 위해서, 그들의 공기 역학 직경은 5마이크로미터를 초과하지 않아야 한다(Maltesen et al, 2013, PMID 22585372). 에어로졸의 경우에 있어서, 공기 역학 직경이 1~2마이크로미터인 입자가 폐포가 많은 영역에서 대부분의 에어로졸 침전인 90% 효력으로 침전될 수 있다(Patton & Byron, 2007, PMID 17195033) .
이들 과제는 스프레이 건조를 포함할 수 있는 강고하고 적당한 건조 분말 제조 방법을 제공함으로써 본 발명에 의해 달성될 수도 있다.
최적의 공기 역학 입자 크기를 지닌 입자는 에어 제트 밀링 및 분무 건조를 포함한 다수의 방법으로 제조될 수 있다(Malcolmson & Embleton, PSTT, 1998, doi: 10.1016/S1461-5347 (98) 00099-6). 제약업에 있어서, 분무 건조가 사용되어 흡입을 위한 입자를 제조한다. 분무 건조된 인슐린이 다수의 제약 회사의 개발 후보이고, 마케팅 허가를 받기 위한 폐 전달에 대한 첫번째 단백질 치료법이었다(Mack, 2007, PMID 18066009). 각종 시판의 장치가 폐에 대한 단백질 및 펩티드치료의 에어로졸화 용액을 전달하기 위해 사용될 수 있다.
그러나, 최적의 공기 역학적 및 침전 특성을 지닌 입자를 얻기 위해서, 종래 기술의 일반적인 방법은 캐리어를 첨가하여 효과적인 에어로졸화 특성을 달성하는 것이었다(Ogain et al, 2011, PMID 21129458). 분무 건조에 사용되는 캐리어의 예로는 락토오스, 만니톨 및 수크로오스 등의 당류 또는 당 알콜류이고(Steckel & Bolzen, 2004, PMID 14726144), 키토산 등의 폴리사카라이드(Sinsuebpol et al, 2013, PMID 24039397) 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)(Patton & Bossard, Drug Development and Delivery 2004, "Drug Delivery Strategies for Proteins & Peptides From Discovery & Development to Life Cycle Management"; Jevsevar et al, 2010, PMID 20069580; Pisal et al, 2010, PMID 20049941), 폴리비닐피롤리돈(PVP)(Tewes et al, 2010, PMID 20621184), 폴리(락트산)(PLA) 및 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA) (Pisal et al, 2010, PMID 20049941; Pirooznia et al, 2012, PMID 22607686) 등의 각종 폴리머이다. 시판의 거의 대부분의 건조 분말 흡입기 제품은 캐리어 물질로서, 당인 락토오스를 필요로 하고(Pilcer & Amighi, 2010, PMID 20223286), 상기 락토오스는 단지 첨가제이다(Edge et al, 2008, PMID 18800257). 불행하게도, 이와 같은 탄수화물 캐리어가 본 발명에 따라서 투여되는 펩티드의 활성에 악영향을 갖는 것이 본 발명의 과정 중에 확인되었다. 따라서, 이와 같은 표준 제제가 본 발명에 따른 펩티드에 대해서는 사용할 수 없었다.
결론적으로, 흡입된 에어로졸 또는 건조 분말 입자로서 전달된 단백질 및 펩티드의 안정화가 생물학적 안정성의 유지에 필수라는, 본 발명 이전에 합의된 의견이 유지되었다(Tewes et al, 2010, PMID 20621184). DPI 제품의 대부분에 있어서, 캐리어로서 당 락토오스를 사용하여 이것이 달성된다. FDA에 의해 승인되었던 유일한 DPI 펩티드 약제인 엑주베라의 경우에 있어서, 건조 분말 제제가 인슐린(대략 60%, w/w), 및 안정화제로서 주로 만니톨인 첨가제로 이루어졌다(Owens et al, 2003, PMID 14632713). 그래서, 건조 분말 약제에 대한 통상의 활성제와 캐리어 비율은 3대 2의 비율(w/w)이였다.
상기 합의 의견에도 불구하고, 본 발명의 과정 중에서 첨가제에 의한 안정화없이 건조 분말 펩티드 약제가 제제화가 확실히 가능하다는 것이 발견되었다(도 1 및 2). 놀랍게도 탄수화물 스태빌라이저없이 본 발명에 따른 유용한 펩티드의 건조 분말 제제를 제공하는데 있어서, 상기 예측하지 못한 성공 이외에, 감소된 양의 탄수화물 첨가제 또는 전혀 첨가제가 없이, 상기 펩티드를 포함하는 건조 분말 펩티드 약제를 상기 합의 의견에 따라서 안정화시킨 펩티드의 건조 분말 제제에 비하여 상기 펩티드의 생물학적 활성이 보다 높다는 장점을 제공한다는 것이 확인되었다(도 3 참조).
본 발명에 따른 건조 분말 펩티드 약제는 활성제로서 TIP 펩티드를 포함한다. 상기 펩티드는 본 발명에 따른 펩티드이다. 본 발명에 따른 펩티드는 7-17개 아미노산으로 이루어지고, 헥사머 TX1EX2X3E를 포함하고, 여기서, X1, X2 및 X3은 임의의 천연 또는 비천연 아미노산일 수 있고, 상기 펩티드는 TNF-리셉터-결합 활성을 나타내지 않는다. 본 발명에 따른 펩티드는 예를 들면, 하기 특허문헌으로부터 그 자체가 공지된다: EP 1 264 599 B1, US 2007/299003 A1, WO 94/18325 A1, WO 00/09149 A1, WO 2006/013183 A1 및 WO 2008/148545 A1.
본 발명의 건조 분말 약제의 탄수화물 농도(w/w)는 5% 미만이고, 바람직하게는 1% 미만, 더욱 바람직하게는 0.1% 미만, 특히 바람직하게는 0.01% 미만인 것이 매우 중요하다. 이것은 탄수화물이 TIP 펩티드의 생물학적 활성을 억제한다는 놀라운 발견에 의한 것이다(도 3). 상기 건조 분말 약제의 탄수화물의 억제 효과는 1%(w/w) 이상(단, 5% 미만)의 탄수화물 농도에서 현저하게 저해되고(그러나, 임의의 실시형태에 있어서 허용), 5%(w/w) 이상의 탄수화물 농도에서는 매우 저해된다(실시예 2와 3을 참조). 그러나, 경우에 따라서, 이와 같이 억제한 탄수화물의 소량 또는 미량이 허용될 수 있음이 명백하다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 약제는 단일 활성제로서 본 발명에 따른 펩티드를 포함한다. 활성제의 더욱 첨가는 안정상의 위험을 제기하고, 제조 비용을 증가시킬 수 있기 때문에 본 발명은 이점을 제공할 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 본 약제는 어떠한 첨가제도 함유하지 않는다. 이것은 임의로 가해진 첨가제가 안전상의 위험을 제기하고(잠재적 불순물 등으로 인함), 제조 비용을 증가(규제요구사항 등으로 인함)시킬 수 있기 때문에 임의의 다른 실시형태보다 바람직하다. 도 1 및 도 2는 수크로오스 또는 만니톨을 지닌 건조 분말 제제 AP301과 비교하여 상기 바람직한 실시형태의 물질 특성을 나타낸다. 이들은 어떠한 첨가제도 함유하지 않는 제제가 DPI에 사용되기에 바람직하다는 놀라운 발견을 뒷받침한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 본 약제는 어떠한 탄수화물 첨가제도 함유하지 않는다. 본 발명의 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 본 약제는 어떠한 당 첨가제도 함유하지 않는다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 본 약제는 어떠한 당 알콜 첨가제도 함유하지 않는다. 본 발명의 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 본 약제는 락토오스, 말토오스, 수크로오스, 트레할로오스, 글루코오스, 소르비톨, 말티톨, 만니톨 및 크실리톨 중 하나 이상으로부터 선택되는 어떠한 탄수화물 첨가제도 함유하지 않는다. 본 발명의 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 본 약제는 어떠한 만니톨 첨가제도 함유하지 않고, 어떠한 당 첨가제도 함유하지 않는다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 보다 큰 생물학적 활성을 유도할 수 있는 본래의 TNF-알파 입체 구조를 가능한 많이 보유하기 위해서(Elia et al, 2003, PMID 12842853), 본 발명에 따른 펩티드는 환상(또는 원형상)이다. Marquard et al, 2007, PMID 17918767에 따라서, 펩티드 환상화는 생물학적 활성에 중요한 탄수화물 결합을 위해서는 필수가 아니기 때문에 이것은 선택 특성이다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 약제에서, 락토오스, 말토오스, 수크로오스, 트레할로오스, 글루코오스, 소르비톨, 말티톨, 만니톨 및 크실리톨 등의 당(들) 또는 당 알콜(들)의 군으로부터 선택되는 임의의 화합물의 농도(w/w)는 5% 미만이고, 바람직하게는 1% 미만이고, 더욱 바람직하게는 0.1% 미만이고, 특히 바람직하게는 0.01% 미만이다. 당(알콜)이 본 발명에 따른 펩티드의 생물학적 활성을 억제한다는 실험적 증거가 있다(도 3). 락토오스, 말토오스, 수크로오스, 트레할로오스, 글루코오스, 소르비톨, 말티톨, 만티놀 및 크실리톨은 모두 흡입 제제의 잠재적 캐리어로서 공지되어 있다(Pilcer & Amighi, 2010, PMID 20223286).
바람직하게는, 본 발명에 따른 펩티드는 아미노산 헥사머 TPEGAE(SEQ ID NO: 2)를 포함하고, 이것은 잠재적 탄수화물 결합 모티프(Marquardt et al, 2007, PMID 17918767)이고, 생물학적 활성을 증가시킬 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 펩티드는 아미노산 헥사머 TPEGAE (SEQ ID NO: 2)를 포함한다. 바람직하게는, 상기 펩티드는 환상이고, 이하를 포함하는 군으로부터 선택되는 연속하는 아미노산 서열을 함유한다:
- QRETPEGAEAKPWY (SEQ ID NO: 3)
- PKDTPEGAELKPWY (SEQ ID NO: 4)
- CGQRETPEGAEAKPWYC (SEQ ID NO: 1)
- CGPKDTPEGAELKPWYC (SEQ ID NO: 5) 및
- 상기 헥사머 TPEGAE (SEQ ID NO: 2)를 함유하는 적어도 7개 아미노산의 단편. 이와 같은 헵티드 또는 그 단편은 예를 들면, WO 2014/001177에 나타낸 바와 같이 생물학적 활성을 가질 수 있다.
특히, 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 펩티드는 펩티드 AP301 (CGQRETPEGAEAKPWYC)이고, 여기서, AP301은 C 잔기를 통해, 바람직하게는 상기 C 잔기 사이의 디술피드 결합에 의해 환상화된다. 상기 펩티드는 본 발명의 상기 실시형태를 사용함으로써 기존의 안전성 데이터 등의 기반으로 할 수 있음을 의미하는 2단계 임상 실험으로부터 공지이다(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01627613).
바람직하게는, 본 발명의 약제는 0.5∼10마이크로미터의 평균 직경, 바람직하게는 1~5마이크로미터의 평균 직경, 더욱 바람직하게는 1~3.5마이크로미터 평균 직경의 분말 입자로 이루어진다. 또한, 이것은 상술한 바와 같이, 폐에 있어서 효과적인 침전을 달성하도록 한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 약제는 질명 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용되고, 여기서, 상기 약제는 흡입에 의해, 바람직하게는 DPI로부터 환자에게 투여된다. 상기 질병 또는 상태는 이하의 군으로부터 선택될 수 있다:
-부종, 바람직하게는 폐부종의 치료;
-미소혈관증 및 대혈관증, 심근 경색증, 미세혈관 심장병 과투과성, 뇌졸증, 신경병증, 망막증, 신장병증 또는 당뇨병 환자의 족부 질환 등의 당뇨병 환자에게 있어서의 혈관 합병증;
-내피층 및/또는 상피층의 손상에 의해 야기되는 과투과성의 감소로 인한 부종, 바람직하게는 폐렴, 급성 폐 손상, ARDS, 박테리아성 또는 바이러스성 폐 질환의 치료 동안에 발생되는 부종, 더욱 바람직하게는 리스테리아 모노사이토제니스, 폐렴연쇄구균, SARS 바이러스, RSV 또는 인플루엔자 바이러스에 의한 감염시에 발생되는 부종의 예방;
-고산병의 폐의 형태; 및
-본 약제가 바이러스 뉴라미다아제의 억제제, 바람직하게는 자나미비르 또는 오셀타미비르와 함께 투여되는 경우의 인플루엔자. 본 발명의 펩티드는 EP 1 264 599 B1, EP 2 403 519 A1, WO 2014/001177 A1, 및 EP 2 640 410 A1으로부터 상술의 모든 것에 대한 치료 또는 예방의 용도로 공지되어 있다.
상기 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 건조 분말 제제의 각각의 투여에 있어서, 활성제(들)를 포함하는 요구되는 유효량(또는 투여량)이 투여를 필요로 하는 개인에게 투여된다. 여기서, "유효량"은 소망의 치료 효과 또는 예방 효과가 발생되는, 예를 들면, 질병 또는 상태의 더욱 악화를 완화시키고, 이들의 악화 또는 포스터 큐어링(forster curing)을 치료하거나 또는 상기 질병 또는 상태를 치료하도록 하는데 충분하게 효과적인 양이다. 통상, 상기 유효량은 평균 환자에 대해 제제된다. 그러나, 실질적 유효량(또는 투여량)은 이하를 포함하는 군에서 선택된 1개 이상에 따라서 제제될 수 있다: 투여의 특정 모드; 연령, 체중, 환자의 일반적인 건강; 질병 또는 상태의 심각도 및 진행 정도.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 약제는 인플루엔자의 치료 또는 예방에 사용되고, 상기 약제는 바이러스 뉴라미니다아제의 억제제, 바람직하게는 자나미비르 또는 오셀타미비르와 함께 투여된다. 상기 투여는 상기 억제제를 더 포함하는 본 발명에 따른 단일 건조 분말 제제에 의해, 또는 상기 억제제를 독립적으로 투여함으로써 바람직할 수 있다.
후자의 실시형태에 있어서, 상기 억제제는 경구 투여, 비경구 투여, 비강내 투여, 흡입 투여, 직장 투여 또는 국소 투여로 이루어지는 군에서 선택되는 모드로 상기 환자에게 투여될 수 있다. 바람직한 뉴라미니다아제 억제제의 예로는 WO 2012/065201 A1에 기재되어 있다. 본 발명에 따라서, 뉴라미니다아제 억제제는 염류, 라세믹의 거울상 이성질체의 순수 형태와 염이 적은 형태, 및 상기 억제제의 거울상 이성질체와 부분 입체 이성질체 등의 모든 유효한 화학적 형태에 포함된다. 자나미비르 또는 오셀타미비르가 인간 환자의 치료에 특히 성공적으로 사용되었기 때문에 바람직하다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 약제는 특히, 인플루엔자의 치료 또는 예방에 사용되기 위해 바이러스 뉴라미니다아제의 억제제, 바람직하게는 자나미비르 또는 오셀타미비르를 더 포함하고(즉 본 약제는 복합 제제이다), 상기 약제는 흡입에 의해, 바람직하게는 건조 분말 흡입기로부터 환자에게 투여된다. 이와 같은 복합 제제는 환자에게의 투여가 단순화될 수 있다. 자나미비르는 DPI DISKHALER®에 의한 사용에 대해 건조 분말 약제로서 이미 승인되어 있다(예를 들면, US-FDA에 의해). 따라서, 자나미비르는 복합 제제에 대해 특히 바람직할 수 있다. 또한, 오셀타미비르의 건조 분말 제제는 폐의 투여에 적합함이 확인되었다(Tang et al., 2013, PMID 24299495, 발췌).
다른 형태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 약제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 방법은 하기의 단계를 포함한다:
- 액체에 활성제를 액체에 용해하거나 또는 희석하여 용액을 얻는 단계로서, 상기 용액 중의 총고형물의 탄수화물 함량은 5%(w/w) 미만이고, 바람직하게는 1%(w/w) 미만, 더욱 바람직하게는 0.1%(w/w) 미만, 특히 바람직하게는 0.01%(w/w)미만이고, 가장 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 탄수화물 함량은 0%이다.
-상기 용액으로부터 분무 건조, 분무 냉동 건조, 초임계 유체 침전, 에어 제트 밀링, 리오필리자시옹 또는 회전 증발, 바람직하게는 분무 건조에 의해 용제를 제거하는 단계.
실시예 1은 본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 실시형태를 나타낸다. 도 1 및 도 2는 상기 실시형태에 의해 제조된 생성물의 물질 특성을 나타낸다.
본 발명에 따른 방법에 있어서의 탄수화물 함량은 락토오스, 말토오스, 수크로오스, 트레할로오스, 글루코오스, 소르비톨, 말티톨, 만니톨 및 크실리톨 등의 당(들) 또는 당 알콜(들)에 의해 형성될 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 방법에서, 상기 용제의 제거 전의 총고형분 농도는 1~10%(w/v)이고, 바람직하게는 2~4%(w/v)이다. 본 발명의 방법의 특히 바람직한 실시형태에 있어서(또한, 실시예 1을 참조), 상기 용제는 분무 건조에 의해 제거되고, 분무 건조기의 입구 온도는 5~110℃이고, 바람직하게는 70~90℃이고, 더욱 바람직하게는 75~85℃이고, 상기 분무 건조기의 출구 온도는 20~80℃이고, 바람직하게는 40~60℃이고, 더욱 바람직하게는 45~55℃이다.
정의 :
본원에 사용되는 바와 같이, "TNF-리셉터-결합 활성이 없거나" 또는 "TNF-리셉터-결합 활성을 나타내지 않는" 본 발명에 따른 펩티드는 환자의 성공적인 치료를 방해하는 TNF 특이적 염증 활성을 야기하는데 충분한 TNF-리셉터-결합 활성을 갖지 않거나/나타내지 않는 펩티드를 의미한다.
특히, "환자의 성공적 치료를 방해하는 TNF-특이적 염증 활성"은 이하를 의미할 수 있다: 상기 펩티드의 생체외 안전성 약물학적 연구에 있어서, 인간 전혈 샘플에 상기 펩티드의 첨가가 새로운 인간 전혈로부터 전염증성 표지 인터루킨-6(IL-6)의 방출을 얻는지의 여부의 평가를 위해 행해졌다-상기 혈액 샘플에 대해 10mg/ml 이하의 농도로의 상기 펩티드의 첨가는 0.5 pg/ml 미만으로 방출된 IL-6을 얻는다(EP 2 582 385 A1, 실시예 2 참조).
용어 "캐리어" 및 "첨가제"는 본원에 있어서 호환적으로 사용된다. 적당한 캐리어 또는 첨가제가 당업자에게 공지이다. 이와 같은 첨가제는 등장성 및 화학 안정성을 향상시키는 물질, 버퍼 및 보존제를 포함한다. 기타 바람직한 캐리어는 환자에게 해로운 환자의 항체의 생성을 유도하지 않는 임의의 캐리어를 포함한다. 그 예로는 양호하게 관용된 단백질, 폴리사카라이드, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리머 아미노산 및 아미노산 코폴리머이다. 분무 건조에 사용되는 캐리어의 예로는 탄수화물, 특히, 락토오스, 말토오스, 수크로오스, 트레할로오스, 글루코오스, 소르비톨, 말티톨, 만니톨 및 크실리콜 등의 당류 또는 당 알콜류, 및 키토산 등의 폴리사카라이드류이다. 또한, 캐리어로서, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리(락트산)(PLA) 및 폴리(락트-코-글리콜산)(PLGA) 등의 각종 폴리머를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 탄수화물은 사카라이드류(예를 들면, 글루코오스, 푸룩토오스 및 갈락토오스 등의 모노사카라이드, 수크로오스, 락토오스, 트레할로오스 및 말토오스 등의 디사카라이드, 셀룰로오스 또는 그들의 유도체 등의 폴리사카라이드) 및 만니톨 또는 소르비톨 등의 당 알콜류가 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다.
"어떠한 첨가제도 함유하지 않는다", "어떠한 첨가제도 포함하지 않는다" 및 "어떠한 첨가제를 갖지 않는다/포함하지 않는다/함유하지 않는다"라는 표현은 10ppm 미만 등의 소량으로의 임의의 첨가제의 존재도 포함하지 않는다. 또한, 본 발명의 건조 분말 약제에서의 잔존 수분의 존재는 상기 표현에 의해 제외되지 않음이 명백하다. 약간의 수분 분자가 건조 시에 펩티드와 결합하거나 또는 배위되어 잔존할 수 있기 때문에, 검출할 수 있는 저레벨의 잔존 수분의 존재는 약제에 함유된 펩티드의 화학적 특성의 결과이다. 바람직하게는, 본 발명의 건조 분말 약제의 잔존 수분은 10%(w/w)를 초과하지 않고, 특히, 5%(w/w)를 초과하지 않는다.
본 발명은 하기 실시예 및 도면으로 더욱 상세히 기재되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
도 1: 첨가제가 없는 펩티드 AP301이 완전히 분무 건조될 수 있다-부피 크기 분포. 첨가제가 없는 펩티드 AP301의 분무 건조된 분말(A)은 AP301/수크로오스(4:1 w/w)의 분무 건조된 분말(B) 및 AP301/만니톨(4:1 w/w)의 분무 건조된 분말(C)에 비하는 경우에 매우 유사한 입자 크기 분포를 갖는다. 3개 입자 크기 분포는 모두 건조 분말 흡입기에 의해 투여되기 위한 약제에 적합하다.
도 2: 첨가제가 없는 펩티드 AP301이 완전히 분무 건조될 수 있다-주사형 전자 현미경 사진. 첨가제가 없는 펩티드 AP301(A), AP301/수크로오스(4:1 w/w)(B) 및 AP301/만니톨(4:1 w/w)(C)의 분무 건조된 분말의 주사형 전자 현미경 사진. 입자 특성이 유사하고, 모든 건조 분말은 건조 분말 흡입기에 의해 투여되기 위한 약제에 적합하다.
도 3: 당( 알콜 ) 첨가제가 펩티드 AP301의 생물학적 활성을 억제하는 통상의 농도로 존재한다. 대조구 단계 동안에 내부 전류의 평균값으로 나타내는 바와 같이, 배쓰 용액에 AP301의 첨가(펩티드 중량으로부터 200nM 이하), 최종적으로 아밀로라이드의 첨가(100μM 이하) 후, A549 세포에서의 아밀로라이드 민감성 나트륨 전류에 대한 건조 분말의 대조구 펩티드 AP301의 효과를 나타낸다. (A) 펩티드 대조구, n=5, (B) "제제화되지 않은"(즉, 첨가제를 함유하지 않고 제제화됨) AP301, n=11, (C) 20% (w/w) 수크로오스를 포함하여 제제화된 AP301, n=9, (D) 20% (w/w) 만니톨을 포함하여 제제화된 AP301, n=9. 셀이 전체 세포 모드로 패치되었다; 내부 전류는 -100mV에서 유도되었다. 상기 전류는 수크로오스 또는 만니톨의 존재 하에 약 30%로 감소된다. AP301/당(알콜) 비율은 4:1(w/w)이었다. ***: 테스트에 의해 산출된 표시 실험에 비해 p<0.0001. (NS): 불분명함.
도 4: 투여량 증가 연구에 있어서의 펩티드 AP301의 생물학적 활성에 대한 당( 알콜)의 억제 효과. A549 세포에서의 아밀로라이드 민감성 나트륨 전류에 대한 만니톨(도 4A) 또는 수크로오스(도 4B)의 농도(%w/w)를 증가시키면서 제제된 건조 분말 AP301의 효과를 나타낸다. 대조구(백색 막대기) : 대조구 단계 동안에 내부 전류의 평균값. AP301(빗살무늬 막대기) : X%(w/w) 만니톨/수크로오스(펩티드 중량으로부터 200nM 이하)로 제제된 분말 건조된 AP301의 첨가 후의 내부 전류의 평균값. AP301 + 아밀로라이드(검정색 막대기) : 배쓰 용액에 아밀로라이드(100μM 이하)의 최종 첨가 후의 내부 전류의 평균값. 세포는 전체 세포 모드로 패치되었다; 내부 전류는 -100mV에서 유도되었다.
실시예
실시예 1: AP301 제제의 건조 분말의 제조
실시예 1은 본 발명에 따른 약제의 바람직한 제조 방법을 나타낸다. 요약하면, 분무 건조 장치가 사용되어 DPI용의 투여에 적당한 물질 특성을 지닌 상기 약제를 생성한다(가장 중요하게는, DPI에 적합한 입자의 부피 크기 분포).
본 연구의 목적은 합성 펩티드 AP301의 건조 분말 제제를 제조하는 방법으로서의 분무 건조를 조사하는 것에 있다.
물질 및 방법
첨가제가 없는 분무 건조 AP301(샘플 #1)
냉동된 AP301 분말이 개봉 전에 30분 동안 실온까지 상승되었다. 1.0g의 AP301 분말(862mg 펩티드 함유)는 33ml 탈이온수에 첨가되어 3%w/v의 총고형분 농도를 제공하였다. 이것은 완전히 용해될 때까지 롤러 믹서에 위치되었다(~15분).
상기 용액은 고효율성 사이클론 및 부치 2중 유체 노즐을 구비한 부치(Buchi) B290 분무 건조기를 사용하여 분무 건조되었다.
일정한 출구 온도 50℃가 유지될 때까지 2ml/분으로 탈이온수를 분무함으로써 분말 건조기가 평형화되었다. 이어서, 공급이 AP301 용액으로 변경되었다.
분무 건조 후, 상기 기기의 전원이 꺼졌고, 생성물이 즉시 유리병으로 회수되었다. 대부분의 생성물이 사이클론으로부터 회수된 나머지인 컬렉션 자(collection jar)로부터 회수되었다(~80%).
18시간 동안 80mbar의 진공 하에 대기 온도(~20℃)에서 진공 오븐에 상기 병이 밀봉되지 않고 위치되었다. 상기 병은 밀봉되었고, 냉장되어 보관되었다.
Figure pct00001
20% 수크로오스(w/w)를 지닌 분무 건조 AP301(샘플 #2)
800mg AP301 분말(690mg 펩티드 함유)이 32.4ml 탈이온수에 첨가되었고, 완전히 용해될 때까지 롤러 믹서에 위치되었다. 172mg 수크로오스가 상기 용액에 첨가되어 최종 생성물에서의 총고형분 농도 3% w/v 및 펩티드와 수크로오스의 비가 4:1 w/w가 되었다.
상기한 바와 같이, 상기 용액이 분무 건조되었고, 진공 건조되었다.
20% 만니톨(w/w)을 지닌 분무 건조 AP301(샘플 #3)
800mg AP301 분말(690mg 펩티드 함유)이 32.4ml 탈이온수에 첨가되었고, 완전히 용해될 때까지 롤러 믹서 상에 위치되었다. 172mg 만니톨이 상기 용액에 첨가되어 최종 생성물에서의 총고형분 농도 3% w/v 및 펩티드와 만니톨의 비가 4:1 w/w가 되었다.
상기한 바와 같이, 상기 용액이 분무 건조되었고, 진공 건조되었다.
Figure pct00002
* AP301 펩티드는 1.16g 분말이 1.0g 펩티드를 함유하는 분말로서 제공되었다.
본 연구의 목적은 합성 펩티드 AP301의 건조 분말 제제를 제조하는 방법으로서 분무 건조를 연구하는 것에 있었다.
입자 크기 분석
입자 크기 분석은 RODOS 분산기를 구비한 SympaTec HELOS 입자 크기 분석기를 사용하여 행했다. 약 50mg의 미세 입자가 진동 피더(feeder)에 위치되었고, 호퍼로 공급되었다. 2바의 압력으로 압축 공기를 사용하여 분산이 행해졌다.
주사형 전자 현미경 사진
분무 건조된 입자의 표면 상태가 JEOL 6060LV 가변 압력 주사형 전자 현미경을 사용하여 조사되었다.
결과
AP301은 제제화되지 않은 것(즉, 첨가제 없이 제제화됨) 및 수크로오스 및 만니톨이 첨가된 것 모두 분무 건조되었다. 2~4㎛의 타깃 영역의 입자(도 1)가 높은 원자화 압력(6바) 및 낮은 액제 공급 속도(2ml/분)로 부치 B290 분무 건조기를 사용하여 상기 펩티드 제제를 분무 건조함으로써 용이하게 달성되었다. 이들 입자는 주사형 전자 현미경을 사용하여 주로 붕괴된 구형 형태를 가진 것이 확인되었다(도 2).
3개의 공급 용액은 모두 성공적으로 분무 건조되어 미세 백색 분말을 얻었다. 회수율(수율)은 68-78%의 범위로 높았다. 상기 분무 건조된 분말은 취급 특성이 양호했고, 최소 정전하로 수집 용기로부터 용이하게 회수될 수 있었다.
Figure pct00003
* 10%의 미세 입자, 부피로 해당 수치 이하
** 50%의 미세 입자, 부피로 해당 수치 이하
*** 90%의 미세 입자, 부피로 해당 수지 이하
**** 부피 평균 직경(상기 부피 평균 직경은 본원에서 "평균 직경"이라고도 함)
SEM은 3개 샘플 모두에 있어서, 대부분 붕괴된 구형 형태를 갖는 입자를 나타내었다(도 2). 통상, 상기 형태는 중공의 저밀도 입자가 낮은 공기역학 직경을 갖고, 따라서 전달 효율성이 개선되므로 폐 약물 전달에 유리하다. 또한, 상기 입자의 딤플 표면은 접촉 면적을 최소로 함으로써 분말의 분산성에 도움이 될 수 있다.
본 연구에 있어서, 제조된 3개 샘플은 모두 양호하게 분무 건조되어 타깃 입자 크기 범위내이고, 폐 전달을 위해 바람직한 형태를 갖는 분말을 고수율로 제공하였다.
실시예 2: AP301 건조 분말 제제의 생체외 활성 분석
실시예 2는 생체외 분석에 있어서, 본 발명에 따른 약제의 생물학적 활성을 실험하는 방법을 설명한다.
물질 및 방법
전체 세포 패치 클램프
pCLAMP10.2 소프트웨어(Axon Instruments, Union City, CA)를 구비한 디기데이터(DigiData) 및 액소패치(Axopatch) 200B 증폭기를 사용하여 플래팅한 후에 48시간 실온(19℃)에서 A549 세포로부터 전체 세포 전류가 얻어졌다. 전류는 10kHz에서 기록되었고, 5kH에서 필터링되었다. 배양 세포가 있는 유리 커버 슬립이 도립 현미경(Axiovert 100; Carl Zeiss, Oberkochen, Germany)의 스테이지 상에 장착된 1ml 캐퍼시티의 챔버로 이동되었다. 상기 챔버는 하기 조성의 1ml 배쓰 용액을 함유했다(mM): 1M NaOH 용액으로 pH 7.4로 조정된 145 NaCl, 2.7 KCl, 1.8 CaCl2, 2 MgCl2, 5.5 글루코오스 및 10 HEPES. 2MV의 저항을 지닌 보로실리케이트 유리 패치 피펫(Harvard Apparatus, Holliston, MA)이 DMZ 유니버셜 풀러(Zeitz Instruments, Martinsried, Germany)를 사용하여 풀링되고 폴리싱되었다. 상기 피펫 용액은 이하를 함유했다(mM): 1M KOH 용액으로 pH 7.2로 조정된 135 포타슘 메탄 술포네이트, 10 KCl, 6 NaCl, 1 Mg2ATP, 2 Na3ATP, 10 HEPES 및 0.5 EGTA. GV 밀봉 형성 후, 5분의 평형 기간 후에 0mV에서 홀딩 전위치(Eh)에서의 기록이 이어졌다. 상기 실험 동안에 기가시일(Gigaseals)이 연속적으로 모니터링되어 불충분한 전압 클램프를 회피하였다. 목적의 AP301 제제의 각각에 대해서 펩티드 중량으로부터 20nM 이하로 상기 제제가 배씽 용액에 첨가되었다.
대조구 실험에 아밀로라이드가 첨가되어 총전류로부터 상기 아밀로라이드 민감성 Na 이온 전류를 식별했다. 워시 인(wash-in) 단계가 약 1분 동안 지속되었다. 각 표식된 화합물에 의한 정상 상태 효과가 도달된 후, 대조구 기록 동안에 동일한 클램프 프로토콜이 가해졌다. AP301에 대한 실험의 끝에, 아밀로라이드가 첨가되어 전류에 있어서의 펩티드 유도 증가가 상기 아밀로라이드 민감성 Na 이온 전류로 인한 것인지의 여부를 나타낸다. 워시 아웃 단계에 있어서, 정상 상태 워시 인 단계를 도달한 후에, 상기 패칭된 세포에 대조구 용액이 가해졌다. 소정 농도의 아밀로라이드가 없는 상태에서 측정된 전체 세포 전류로부터 아밀로라이드가 존재하는 상태에서 측정된 전체 세포 전류를 가감함으로써 상기 아밀로라이드 민감성 전류가 산출되었다.
종합해 보면, 배쓰 용액에 AP301의 첨가(펩티드 중량으로부터 200nM 이하) 및 아밀로라이드의 최종 첨가(100μM 이하) 후의 대조구 단계 동안에 내부 전류의 평균값으로 나타나는 바와 같이, A549 세포에 있어서, 아밀로라이드 민감성 나트륨 전류에 대한 분무 건조의 대조구 펩티드 A301의 효과가 측정되었다. 전체 세포 모드에 있어서, 세포가 패칭되었다; 내부 전류는 -100mV에서 유도되었다.
결과
상기 실시예(상술한 바와 같은 엑쥬베라의 40% w/w 미만임)에 있어서, 건조 분말 펩티드 제제에 대한 일반적인 농도 20% w/w로 존재하는 당(알콜) 첨가물은 건조 분말 제제 함유 펩티드 AP301(도 3)의 생물학적 활성을 현저하게 감소시킨다. 20%(w/w) 수크로오스 또는 20%(w/w) 만니톨의 존재 하의 통상의 유도된 레벨의 약 30%로 생물학적 활성의 지표로서의 전류가 감소된다.
실시예 3: 증가하는 탄수화물 투여량 연구에서의 AP301 건조 분말 제제의 생체외 활성 분석
전체 세포 패치 클램프 분석에 있어서, 0%, 0.1%, 0.5%, 1%, 5% 및 25%(w/w) 만니톨(도 4A) 또는 수크로오스(도 4B)가 첨가된 AP301의 건조 분말 제제가 생체외 활성에 대해서 실험되었다. 분석 설정은 실시예 2의 물질 및 방법에서 기재된 것과 동일하였다.
결과
실시예 2에 의해서 예상된 바와 같이, 펩티드 AP301의 수크로오스 및 만니톨이 펩티드 AP301의 생물학적 활성에 대한 투여 의존적 억제 효과를 갖는다. 상기 억제 효과는 수크로오스/만니톨 농도 1%(w/w)(약 10%까지 활성 감소)에서 현저하게 불리해지고, 또한, 수크로오스/만니톨 농도 5%(w/w)(약 30%까지 활성 감소)에서 특히 불리해진다.
SEQUENCE LISTING <110> APEPTICO FORSCHUNG UND ENTWICKLUNG GMBH <120> TIP DRY POWDER <130> R66537 <150> EP 14160540.2 <151> 20140318 <160> 6 <170> BiSSAP 1.3 <210> 1 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> AP301 peptide <400 > 1 Cys Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr 1 5 10 15 Cys <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide sequence <400> 2 Thr Pro Glu Gly Ala Glu 1 5 <210> 3 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 3 Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 4 Pro Lys Asp Thr Pro Glu Gly Ala Glu Leu Lys Pro Trp Tyr 1 5 10 <210> 5 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 5 Cys Gly Pro Lys Asp Thr Pro Glu Gly Ala Glu Leu Lys Pro Trp Tyr 1 5 10 15 Cys <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide sequence <220> <221> VARIANT <222> 2,4,5 <223> any natural or non-natural amino-acid <400> 6 Thr Xaa Glu Xaa Xaa Glu 1 5

Claims (15)

  1. 건조 분말 펩티드 약제가 활성제로서 펩티드를 포함하고, 상기 펩티드는 7-17개 아미노산으로 이루어지고, 헥사머 TX1EX2X3E(여기서, X1, X2 및 X3는 임의의 천연 또는 비천연 아미노산일 수 있다)를 포함하고, 상기 펩티드는 TNF-리셉터-결합 활성을 나타내지 않고;
    상기 건조 분말 펩티드 약제 중의 탄수화물 농도(w/w)는 5% 미만이고, 바람직하게는 1% 미만이고, 더욱 바람직하게는 0.1% 미만이며, 특히 바람직하게는 0.01% 미만인 건조 분말 펩티드 약제.
  2. 건조 분말 펩티드 약제가 단일 활성제로서 펩티드를 포함하고, 상기 펩티드는 7-17개 아미노산으로 이루어지고, 헥사머 TX1EX2X3E(여기서, X1, X2 및 X3는 임의의 천연 또는 비천연 아미노산일 수 있다)를 포함하고, 상기 펩티드는 TNF-리셉터-결합 활성을 나타내지 않고;
    상기 건조 분말 펩티드 약제 중의 탄수화물 농도(w/w)는 5% 미만이고, 바람직하게는 1% 미만이고, 더욱 바람직하게는 0.1% 미만이며, 특히 바람직하게는 0.01% 미만인 건조 분말 펩티드 약제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    어떠한 첨가제도 함유하지 않는 건조 분말 펩티드 약제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 탄수화물(들)은 당(들) 또는 당알콜(들)이고, 바람직하게는 락토오스, 말토오스, 수크로오스, 트레할로오스, 글루코오스, 소르비톨, 말티톨, 만니톨 및 크실리톨로 이루어지는 군에서 선택되는 건조 분말 펩티드 약제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 펩티드는 아미노산 헥사머 TPEGAE를 포함하고, 및/또는 상기 펩티드는 환상인 건조 분말 펩티드 약제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 펩티드는 환상이고, 이하를 포함하는 군으로부터 선택되는 연속하는 아미노산 서열을 함유하는 건조 분말 펩티드 약제.
    - QRETPEGAEAKPWY
    - PKDTPEGAELKPWY
    - CGQRETPEGAEAKPWYC
    - CGPKDTPEGAELKPWYC 및
    -헥사머 TPEGAE를 함유하는 적어도 7개의 아미노산의 단편
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 펩티드는 아미노산 서열 CGQRETPEGAEAKPWYC로 이루어지고, C 잔기를 통해, 바람직하게는 상기 C 잔기 사이의 디술피드 결합에 의해 환상화된 건조 분말 펩티드 약제.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    평균 직경 0.5~10 마이크로미터, 바람직하게는 평균 직경 1~5 마이크로미터, 더욱 바람직하게는 평균 직경 1~3.5 마이크로미터의 분말 입자로 이루어지는 건조 분말 펩티드 약제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    질병 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용되고, 환자에게 흡입에 의해, 바람직하게는 건조 분말 흡입기로부터 투여되는 건조 분말 펩티드 약제.
  10. 제 9 항에 있어서,
    이하로 이루어지는 군에서 선택되는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용되는 건조 분말 펩티드 약제.
    - 부종, 바람직하게는 폐 부종의 치료;
    - 미소혈관증 및 대혈관증, 심근 경색증, 미세혈관 심장병 과투과성, 뇌졸증, 신경병증, 망막증, 신장병증 또는 당뇨병 환자의 족부 질환 등의 당뇨병 환자에게 있어서의 혈관 합병증,
    - 내피층 및/또는 상피층의 손상에 의해 야기되는 과투과성의 감소로 인한 부종, 바람직하게는 폐렴, 급성 폐 손상, ARDS, 박테리아성 또는 바이러스성 폐 질환의 치료 동안에 발생되는 부종, 더욱 바람직하게는 리스테리아 모노사이토제니스, 폐렴연쇄구균, SARS 바이러스, RSV 또는 인플루엔자 바이러스에 의한 감염시에 발생되는 부종의 예방, 및
    -고산병의 폐 형태
  11. 제 9 항에 있어서,
    인플루엔자의 치료 또는 예방에 사용되고, 바이러스 뉴라미니다아제의 억제제, 바람직하게는 자나미비르 또는 오셀타미비르와 함께 투여되고, 상기 억제제는 경구 투여, 비경구 투여, 비강내 투여, 흡입 투여, 직장내 투여 및 국소 투여로 이루어지는 군에서 선택되는 모드로 상기 환자에게 투여되는 건조 분말 펩티드 약제.
  12. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    인플루엔자의 치료 또는 예방에 특별히 사용되는 바이러스 뉴라미니다아제의 억제제, 바람직하게는 자나미비르 또는 오셀타미비르를 더 포함하고, 환자에게 흡입에 의해, 바람직하게는 건조 분말 흡입기로부터 투여되는 건조 분말 펩티드 약제.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 건조 분말 펩티드 약제를 제조하는 방법으로서:
    액체에 활성제를 용해하거나 희석하여 용액을 얻는 단계로서, 상기 용액 중의 총고형분의 탄수화물 함유량이 5%(w/w) 미만이고, 바람직하게는 1%(w/w) 미만이고, 더욱 바람직하게는 0.1%(w/w) 미만이고, 특히 0.01%(w/w) 미만인 단계; 및
    분무 건조, 분무 동결 건조, 초임계 유체 침전, 에어 제트 밀링, 리오필리오자시옹 또는 회전 증발, 바람직하게는 분무 건조에 의해 상기 용액으로부터 용제를 제거하는 단계를 포함하는 건조 분말 펩티드 약제의 제조방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 탄수화물(들)은 당(류) 또는 당알콜(들)이고, 바람직하게는 락토오스, 말토오스, 수크로오스, 트레할로오스, 글루코오스, 소르비톨, 말티톨, 만니톨 및 크실리톨로 이루어지는 군에서 선택되는 건조 분말 펩티드 약제의 제조방법.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    상기 용제의 제거 전의 총고형분 농도는 1~10%(w/v)이고, 바람직하게는 2~4% (w/v)이고; 및/또는
    상기 용제는 분무 건조에 의해 제거되고, 분무 건조기의 입구 온도는 50~110℃이고, 바람직하게는 70~90℃이고, 더욱 바람직하게는 75~85℃이며, 상기 분무 건조기의 출구 온도는 20~80℃이고, 바람직하게는 40~60℃이고, 더욱 바람직하게는 45~55℃인 건조 분말 펩티드 약제의 제조방법.
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