KR20160127146A

KR20160127146A - 면역 유도제

Info

Publication number: KR20160127146A
Application number: KR1020167029224A
Authority: KR
Inventors: 후미요시 오카노; 마사키 시미즈; 타카노리 사이토
Original assignee: 도레이 카부시키가이샤
Priority date: 2008-08-05
Filing date: 2009-08-05
Publication date: 2016-11-02
Also published as: CN102112146A; CN102112146B; WO2010016525A1; CN103751771A; US8454968B2; BRPI0912462B1; MX348464B; CN103751771B; PL2324842T3; AU2009278385B2; EP2837383B1; JPWO2010016525A1; KR20110044854A; US20110123492A1; RU2011108315A; EP2324842B1; RU2511039C2; AU2009278385A1; CA2732283A1; JP5691171B2

Abstract

본 발명은 이하의 (a), (b) 및 (c), 즉, (a) 서열표의 서열번호 2∼30 중 짝수의 서열번호로 나타내어지는 아미노산 서열 중 연속하는 7개 이상의 아미노산으로 이루어지는 폴리펩티드, (b) 상기 (a)의 폴리펩티드와 90% 이상의 서열 동일성을 갖고, 또한 7개 이상의 아미노산으로 이루어지는 폴리펩티드, 및 (c) 상기 (a) 또는 (b)의 폴리펩티드를 부분 서열로서 포함하는 폴리펩티드의 폴리펩티드쇄로부터 선택되고, 또한 면역 유도 활성을 갖는 적어도 1개의 폴리펩티드 또는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하여 생체내에서 상기 폴리펩티드를 발현가능한 재조합 벡터를 유효성분으로서 함유하는 면역 유도제에 관한 것이다.

Description

면역 유도제{IMMUNITY INDUCER}

본 발명은 암의 치료 및/또는 예방제 등으로서 유용한 신규 면역 유도제에 관한 것이다.

암은 전체 사망 원인의 제1위를 차지하는 질환이고, 현재 행해지고 있는 치료는 수술 요법을 주체로 하여 방사선 요법과 화학 요법을 조합시킨 것이다. 최근 새로운 수술법의 개발이나 새로운 항암제의 발견에도 관계없이, 일부 암을 제외한 암의 치료 성적은 그다지 향상되지 않는 것이 현재의 상황이다. 최근, 분자생물학이나 암면역학의 진보에 따라서 암에 반응하는 세포장해성 T세포에 의해 인식되는 암 항원류, 암 항원을 코딩하는 유전자류 등이 동정되고 있어 항원 특이성 면역 요법으로의 기대가 높아지고 있다(비특허문헌 1).

면역 요법에 있어서는 부작용을 경감시키기 위해서 그 항원으로서 인식되는 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질은 정상세포에는 거의 존재하지 않고, 암세포에 특이적으로 존재하고 있는 것이 필요하다. 1991년 벨기에 국립 Ludwig연구소의 Boon 등은 자기 암세포주와 암 반응성 T세포를 사용한 cDNA 발현 클로닝법에 의해 CD8 양성 T세포가 인식하는 인간 멜라노머 항원 MAGE1을 단리했다(비특허문헌 2). 그 후, 암환자의 생체내에서 자기 암에 반응하여 산생되는 항체가 인식하는 종양 항원을 유전자의 발현 클로닝 방법을 통하여 동정하는 SEREX(serological identifications of antigens by recombinant expression cloning)법이 보고되고 (비특허문헌 3 및 특허문헌 1), 이 방법에 의해 몇몇의 암 항원이 단리되고 있다(비특허문헌 4∼9). 또한, 그 일부를 타겟으로 하여 암 면역요법의 임상시험이 개시되고 있다.

한편, 인간과 동일하게 개나 고양이에게도 유선암, 백혈병, 림프종 등 다수의 종양이 알려져 있고, 개나 고양이의 질병통계에서도 상위에 랭크되어 있다. 그렇지만, 개나 고양이의 암에 대해 유효한 치료약, 예방약 및 진단약은 현재 시점에서 존재하지 않는다. 대부분의 개나 고양이의 종양은 진행하여 종유가 커지고 나서 주인이 알아차리는 케이스가 대부분이어서, 내원하여 외과적 수술에 의해 절제하거나 인체약(항암제 등)을 투여해도 이미 때를 놓쳐서 처치 후 머지않아 사망하는 경우가 많다. 이와 같은 현상 중에서, 개나 고양이에게 유효한 암의 치료약, 예방약 및 진단약이 입수가능하게 되면, 개나 고양이의 암에 대한 용도가 기대된다.

Cytoplasmic-and proliferation-associateed protein 1(CAPRIN-1)은 휴지기의 정상세포가 활성화나 세포 분열을 일으킬 때에 발현되고, 또한 세포내에서 RNA와 세포내 스트레스 과립을 형성하여 mRNA의 수송, 번역의 제어에 관여하는 것 등이 알려져 있는 세포내 단백질이다. 한편으로, CAPRIN-1에는 다양한 별명이 존재하고 있고, 그 일례로서 GPI-anchored membrane protein 1이나 Membrane component surface marker 1 protein(M11S1) 등이 있고, 마치 본 단백질이 세포막 단백질인 것으로 알려져 있었던 바와 같은 명칭이 있다. 이들의 다른 이름은 원래, CAPRIN-1의 유전자 서열이 GPI결합 영역을 가져 대장 유래 세포주에 발현하는 막 단백질이라고 하는 보고(비특허문헌 10)에서 유래하지만, 후에 이 보고에서의 CAPRIN-1의 유전자 서열은 잘못된 것이고 현재 GenBank 등에 등록되어 있는 CAPRIN-1의 유전자 서열이 1염기 결손함으로써 프레임 시프트가 일어나므로 C말단으로부터 80아미노산이 결손하고, 그 결과 발생하는 artifact(74아미노산)가 전 보고에서의 GPI결합 부분이고, 또한 5'측에도 유전자 서열의 에러가 있어 N말단으로부터 53아미노산이 결손하고 있는 것이 증명되고 있다(비특허문헌 11). 또한, 현재 GenBank 등에 등록되어 있는 CAPRIN-1의 유전자 서열이 코딩하는 단백질은 세포막 단백질이 아닌 경우도 보고되어 있다(비특허문헌 11).

또한, CAPRIN-1이 세포막 단백질이라고 하는 비특허문헌 10의 보고에 기초하여 특허문헌 2 및 3에는 M11S1의 명칭으로 CAPRIN-1이 세포막 단백질의 하나로서 암치료 등의 타겟이 될 수 있는 것이 기재되어 있다(실시예에는 일절 기재되어 있지 않음). 그러나, 비특허문헌 11의 보고대로, 특허문헌 2 및 출원 당시부터 현재까지 CAPRIN-1은 세포 표면에 발현되지 않는 것이 통설이 되고 있고, CAPRIN-1은 세포막 단백질이라는 잘못된 정보에만 기초한 특허문헌 2 및 3의 내용은 당업자의 기술상식으로서 이해되지 않는 것이 명확하다. 또한, CAPRIN-1이 유방암 등의 암세포로 정상세포와 비교하여 고발현한다는 보고는 없다.

(특허문헌)

특허문헌 1: 미국특허 제5698396호

특허문헌 2: US2008/0075722

특허문헌 3: WO2005/100998

(비특허문헌)

비특허문헌 1: 아키요시 타케시, 「암과 화학요법」, 1997년, 제24권, 551-519쪽(암과 화학요법사, 일본)

비특허문헌 2: Bruggen P. et al., Science, 254:1643-1647(1991)

비특허문헌 3: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:11810-11813(1995)

비특허문헌 4: Int. J. Cancer, 72:965-971(1997)

비특허문헌 5: Cancer Res., 58:1034-1041(1998)

비특허문헌 6: Int. J. Cancer, 29:652-658(1998)

비특허문헌 7: Int. J. Oncol., 14:703-708(1999)

비특허문헌 8: Cancer Res., 56:4766-4772(1996)

비특허문헌 9: Hum. Mol. Genet 6:33-39, 1997

비특허문헌 10: J. Biol. Chem., 270:20717-20723, 1995

비특허문헌 11: J. Immunol., 172:2389-2400, 2004

본 발명의 목적은 암의 치료 및/또는 예방제 등으로서 유용한 신규 폴리펩티드를 발견하고, 상기 폴리펩티드의 면역 유도제로서의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 예의연구의 결과, 개의 정소 조직 유래 cDNA 라이브러리와 유방암 환견(患犬)의 혈청을 사용한 SEREX법에 의해 담암생체 유래의 혈청 중에 존재하는 항체와 결합하는 단백질을 코딩하는 cDNA를 취득하고, 그 cDNA를 기초로 하여 서열번호 6, 8, 10, 12, 14로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는 개 CAPRIN-1 폴리펩티드를 제작했다. 또한, 취득한 유전자의 인간 상동성 유전자를 기초로 하여 서열번호 2 및 4로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는 인간 CAPRIN-1 폴리펩티드를 제작했다. 또한, 이들 CAPRIN-1 폴리펩티드가 유방암, 뇌종양, 백혈병, 림프종, 폐암, 식도암 또는 대장암에 특이적으로 발현하고 있는 것을 발견했다. 또한, 이들 CAPRIN-1 폴리펩티드를 생체에 투여함으로써 생체내에 CAPRIN-1 폴리펩티드에 대한 면역세포를 유도할 수 있는 것 및 CAPRIN-1 유전자를 발현하는 생체내의 종양을 퇴축시킬 수 있는 것을 발견했다. 또한, 그들 CAPRIN-1 폴리펩티드에 대한 항체가 CAPRIN-1 유전자를 발현하는 암세포를 장해하여 생체내에서 항종양 효과를 유도하는 것을 발견했다. 이상에 의해, 본 발명을 완성시키는 것에 이르렀다.

따라서, 본 발명은 이하의 특징을 갖는다.

(1) 이하의 (a), (b) 및 (c)의 폴리펩티드류로부터 선택되고 또한 면역 유도 활성을 갖는 1개 이상의 폴리펩티드, 또는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하여 생체내에서 상기 폴리펩티드를 발현가능한 재조합 벡터를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 면역 유도제.

(a) 서열표의 서열번호 2∼30 중 짝수의 서열번호로 나타내어지는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드

(b) 상기 (a)의 폴리펩티드와 80% 이상의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드

(c) 상기 (a) 또는 (b)의 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드

(2) 상기 (1)에 있어서, 상기 (b)의 폴리펩티드는 상기 (a)의 폴리펩티드와 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 면역 유도제.

(3) 상기 (1)에 있어서, 상기 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드는 서열표의 서열번호 2∼30 중 짝수의 서열번호로 나타내어지는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 상기 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 면역 유도제.

(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 1개 또는 복수의 상기 폴리펩티드를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 면역 유도제.

(5) 상기 (4)에 있어서, 상기 폴리펩티드는 항원제시세포의 처리제인 것을 특징으로 하는 면역 유도제.

(6) 상기 (1)에 있어서, 동물의 암 치료용 및/또는 예방용인 것을 특징으로 하는 면역 유도제.

(7) 상기 (6)에 있어서, 상기 암은 유방암, 뇌종양, 백혈병, 림프종, 폐암, 식도암 또는 대장암인 것을 특징으로 하는 면역 유도제.

(8) 상기 (6)에 있어서, 상기 동물은 인간, 개 또는 고양이인 것을 특징으로 하는 면역 유도제.

(9) 상기 (1) 또는 (6)에 있어서, 면역 증강제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 면역 유도제.

(10) 상기 (9)에 있어서, 상기 면역 증강제는 프레운드의 불완전 애쥬벤트, 몬타니드, 폴리IC 및 그 유도체, CpG 올리고뉴클레오티드, 인터류킨 12, 인터류킨 18, 인터페론 α, 인터페론 β, 인터페론 ω, 인터페론 γ 및 Flt3 리간드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 애쥬벤트 또는 사이토카인인 것을 특징으로 하는 면역 유도제.

(11) 항원제시세포를, 이하의 (a), (b) 및 (c)의 폴리펩티드류로부터 선택되고 또한 면역 유도 활성을 갖는 1개 이상의 폴리펩티드와 인 비트로에서 접촉시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 MHC 분자와의 복합체로서 CAPRIN-1 단백질 유래 폴리펩티드 단편을 제시하는 항원제시세포의 제조방법.

(c) 상기 (a) 또는 (b)의 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드

(12) 상기 (11)에 기재된 제조방법에 의해 제조되는 항원제시세포를 T세포와 공존 배양하여, 세포 장해성 T세포를 유도 및 증식시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 CAPRIN-1 단백질 특이적인 세포 장해성 T세포의 인 비트로에서의 제조방법.

(13) 이하의 (a) 내지 (c)의 폴리펩티드류로부터 선택되고 또한 면역 유도 활성을 갖는 1개 이상의 폴리펩티드, 또는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하여 생체내에서 상기 폴리펩티드를 발현가능한 재조합 벡터를 사용하는 것을 특징으로 하는 면역 유도제의 제조방법.

(c) 상기 (a) 또는 (b)의 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드

본 발명에 의해, 암의 치료 및/또는 예방 등에 유용한 신규 면역 유도제가 제공된다. 후술의 실시예에 있어서 구체적으로 나타낸 바와 같이, 본 발명에 사용되는 폴리펩티드를 담암동물에게 투여하면 상기 담암동물의 체내에 있어서 면역세포를 유도할 수 있고, 또한 이미 발생되고 있는 암을 축소 또는 퇴축시킬 수 있다.

도 1은 CAPRIN-1 폴리펩티드를 코딩하는 유전자의 정상조직 및 종양 세포주에서의 발현 패턴을 나타내는 도면이다. 참조번호 1; CAPRIN-1 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 패턴, 참조번호 2; GAPDH 유전자의 발현 패턴을 나타낸다.
도 2는 도 2 중, 횡축의 참조번호 3∼31은 각각 서열번호 43∼71의 펩티드를 펄스한 T2세포로부터의 자극에 의한 HLA-A0201 양성 CD8 양성 T세포의 IFN-γ 산생 능을 나타낸다. 참조번호 32는 서열번호 77의 음성 대조군의 펩티드(본 발명의 범위 이외의 서열인 펩티드)에 관한 결과를 나타낸다.
도 3은 도 3 중, 횡축의 참조번호 33∼37은 각각 서열번호 72∼76의 펩티드를 펄스한 JTK-LCL세포로부터의 자극에 의한 HLA-A24 양성 CD8 양성 T세포의 IFN-γ 산생능을 나타낸다. 참조번호 38은 서열번호 77의 음성 대조군에 관한 결과를 나타낸다.
도 4는 도 4 중, 횡축의 참조번호 39∼67은 각각 서열번호 43∼71의 펩티드를 사용하여 자극한 HLA-A0201 양성의 CD8 양성 T세포의 U-87MG세포에 대한 세포장해 활성을 나타낸다. 참조번호 68은 음성 대조군의 펩티드(서열번호 77)를 사용하여 유도한 CD8 양성 T세포의 세포장해 활성을 나타낸다.
도 5는 도 5 중, 횡축의 참조번호 69∼73은 각각 서열번호 72∼76의 펩티드를 사용하여 자극한 HLA-A24 양성의 CD8 양성 T세포의 JTK-LCL세포에 대한 세포장해 활성을 나타낸다. 참조번호 74는 음성 대조군의 펩티드(서열번호 77)를 사용하여 유도한 CD8 양성 T세포의 세포장해 활성을 나타낸다.

<폴리펩티드>

본 발명의 면역 유도제에 유효성분으로서 포함되는 폴리펩티드로서는 이하의 (a), (b) 및 (c)의 폴리펩티드류로부터 선택되는 1개 또는 복수의 폴리펩티드가 열거된다.

(a) 서열표의 서열번호 2∼30 중 짝수의 서열번호로 나타내어지는 아미노산서열을 갖는 폴리펩티드 중 연속하는 7개 이상의 아미노산으로 이루어지고, 또한 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드

(b) 상기 (a)의 폴리펩티드와 90% 이상의 서열 동일성을 갖고 7개 이상의 아미노산으로 이루어지고, 또한 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드

(c) 상기 (a) 또는 (b)의 폴리펩티드를 부분 서열로서 포함하고, 또한 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드

본 명세서에 있어서 사용되는 「폴리펩티드」란 복수의 아미노산이 펩티드 결합함으로써 형성되는 분자를 말하고, 구성하는 아미노산수가 많은 폴리펩티드 분자뿐만 아니라, 아미노산수가 적은 저분자량의 분자(올리고펩티드)나 전장(全長) 단백질도 포함되고, 본 발명에서는 서열번호 2∼30 중 짝수 서열번호의 전장으로 이루어지는 단백질도 포함된다.

또한, 서열번호 2∼30 중 짝수 서열번호(즉, 서열번호 2, 4, 6··28, 30)의 아미노산 서열로 이루어지는 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 염기서열은 각각 서열번호 1∼29 중 홀수의 서열번호(즉, 서열번호 1, 3, 5··27, 29)에 나타내져 있다.

본 명세서에 있어서 사용되는 「아미노산 서열을 갖는다」란 아미노산 잔기가 특정 순서로 서열하고 있다는 의미이다. 따라서, 예컨대, 「서열번호 2로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드」란 서열번호 2로 나타내어지는 Met Pro Ser Ala Thr ··(중략)·· Gln Gln Val Asn의 아미노산 서열을 가지고, 709아미노산 잔기의 사이즈의 폴리펩티드를 의미한다. 또한, 예컨대, 「서열번호 2로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드」를 「서열번호 2의 폴리펩티드」라고 약기하는 경우가 있다. 「염기서열을 갖는다」라고 하는 표현에 대해서도 동일한 의미이다. 이 경우, 「갖는다」라고 하는 용어는 「로 이루어진다」라고 하는 표현으로 치환해도 좋다.

본 명세서에 사용되는 「면역 유도 활성」이란 생체내에서 인터페론, 인터류킨 등의 사이토카인을 분비하는 면역세포를 유도하는 능력을 의미한다.

상기 폴리펩티드가 면역 유도 활성을 갖는지의 여부는 예컨대, 공지의 엘리스포트(ELISPOT) 에세이 등을 사용하여 확인할 수 있다. 구체적으로는 예컨대, 하기 실시예에 기재되는 것과 같이, 면역 유도 활성을 평가해야 할 폴리펩티드를 투여한 생체로부터 말초혈 단핵구 등의 세포를 얻고, 상기 세포를 상기 폴리펩티드와 공존 배양하여 상기 세포로부터의 IFN-γ, 인터류킨(IL) 등의 사이토카인 및/또는 케모카인의 산생량을 특이 항체를 사용하여 측정함으로써, 상기 세포 중 면역세포수를 측정할 수 있으므로 이것에 의해 면역 유도 활성을 평가할 수 있다.

또한, 후술의 실시예에 기재된 바와 같이, 서열번호 2∼30 중 짝수 서열번호의 아미노산 서열을 기초로 제작한 재조합 폴리펩티드를 담암동물에게 투여하면 그 면역 유도 활성에 의해 종양을 퇴축시킬 수도 있다. 따라서, 상기 면역 유도 활성은 서열번호 2∼30 중 짝수 서열번호의 폴리펩티드를 발현하는 암세포의 증식을 억제 또는 암조직(종양)을 축소 또는 소멸시키는 능력(이하, 「항종양 활성」이라고 함)으로서 평가할 수도 있다. 폴리펩티드의 항종양 활성은 예컨대, 하기 실시예에 구체적으로 기재된 바와 같이, 실제로 상기 폴리펩티드를 담암생체에 투여하여 종양이 축소 등이 되는지의 여부를 조사함으로써 확인할 수 있다.

또한, 상기 폴리펩티드로 자극한 T세포(즉, 상기 폴리펩티드를 제시하는 항원제시세포와 접촉시킨 T세포)가 생체 외부로 종양세포에 대하여 세포장해 활성을 나타내는지의 여부를 조사함으로써 폴리펩티드의 항종양 활성을 평가할 수도 있다. T세포와 항원제시세포의 접촉은 후술한 바와 같이, 양자를 액체 담지 중에서 공존 배양함으로써 행할 수 있다. 세포장해 활성의 측정은 예컨대, Int. J. Cancer, 58: 317쪽, 1994년에 기재된 ⁵¹Cr 릴리스 에세이로 불리는 공지의 방법에 의해 행할 수 있다. 폴리펩티드를 암의 치료 및/또는 예방 용도에 사용하는 경우에는 특별히 한정되지 않지만, 항종양 활성을 지표로서 면역 유도 활성을 평가하는 것이 바람직하다.

본 발명이 개시하는 서열표의 서열번호 2∼30 중 짝수 서열번호에 각각 나타내어지는 아미노산 서열은 개의 정상 정소조직 유래 cDNA 라이브러리와 개의 유방암 환견의 혈청을 사용한 SEREX법에 의해 담암견 유래의 혈청 중에 특이적으로 존재하는 항체와 결합하는 폴리펩티드 및 상기 폴리펩티드의 인간, 소, 말, 마우스, 닭 상동인자(호모로그)로서 단리된 CAPRIN-1 폴리펩티드의 아미노산 서열이다(후술의 실시예 1참조).

상기 (a)의 폴리펩티드는 서열번호 2∼30 중 짝수 서열번호로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 중 연속하는 7개 이상, 바람직하게는 연속하는 8, 9 또는 10개 이상의 아미노산으로 이루어지고, 또한 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드이다. 특히 바람직하게는, 상기 폴리펩티드는 서열번호 2∼30 중 짝수 서열번호로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는다. 또한, 이 분야에서 공지대로, 약 7개 아미노산 잔기 이상의 폴리펩티드이면 항원성을 발휘할 수 있다. 따라서, 서열번호 2∼30 중 짝수 서열번호의 아미노산 서열 중 연속하는 7개 아미노산 잔기 이상의 폴리펩티드이면 항원성 및 면역원성을 발휘할 수 있다. 따라서, 서열번호 2∼30 중 짝수 서열번호의 아미노산 서열 중 연속하는 7개 아미노산 잔기 이상의 폴리펩티드이면 면역 유도 활성을 가질 수 있으므로, 본 발명의 면역 유도제의 조제에 사용할 수 있다. 단, 생체 중에서 항원 물질에 대하여 생산되는 항체가 폴리클로날 항체인 것에 비추어 보면, 아미노산 잔기의 수가 많은 것이 항원 물질 상의 각종 부위를 인식하고, 보다 많은 종류의 항체를 유도할 수 있으므로 나아가서는 면역 유도 활성을 높일 수 있다고 생각된다. 따라서, 면역 유도 활성을 높이기 위해서, 아미노산 잔기의 수를 바람직하게는 30개 이상 또는 50개 이상, 보다 바람직하게는 100개 이상 또는 150개 이상, 더욱 바람직하게는 200개 이상, 가장 바람직하게는 250개 이상으로 하여도 좋다.

또한, 암 항원 폴리펩티드를 투여함으로써 면역 유도의 원리로서 폴리펩티드가 항원제시세포에 포함되고, 그 후, 상기 세포내에서 펩티다아제에 의한 분해를 받아서 보다 작은 단편(이하, 에피토프(epitope)라고도 함)이 되고, 상기 세포의 표면 상에 제시되고 그것을 세포장해성 T세포 등이 인식하여 그 항원을 제시하고 있는 세포를 선택적으로 죽여가는 것이 알려져 있다. 항원제시세포의 표면 상에 제시되는 폴리펩티드의 사이즈는 비교적 작고 아미노산수로서 7∼30개 정도이다. 따라서, 항원제시세포 상에 제시시킨다는 관점에서는, 상기 (a)의 폴리펩티드로서는 서열번호 2∼30 중 짝수의 서열번호로 나타내어지는 아미노산 서열 중 연속하는 7∼30개 정도, 바람직하게는 8∼30개 또는 9∼30개 정도의 아미노산으로 이루어지는 것이면 충분하다. 이들 비교적 작은 사이즈의 폴리펩티드는 항원제시세포내에 포함되지 않고 직접 항원제시세포 상의 세포 표면에 제시되는 경우도 있다.

또한, 항원제시세포에 포함된 폴리펩티드는 상기 세포내의 펩티다아제에 의해 랜덤 위치에서 절단되고, 각종 폴리펩티드 단편이 생기고 이들 폴리펩티드 단편이 항원제시세포 표면 상에 제시되므로, 서열번호 2∼30 중 짝수 서열번호의 전장 영역과 같이 큰 사이즈의 폴리펩티드를 투여하면, 항원제시세포 내에서의 분해에 의해 항원제시세포를 통하는 면역 유도에 유효한 폴리펩티드 단편이 필연적으로 발생한다. 따라서, 항원제시세포를 통하는 면역 유도에 있어서도, 사이즈가 큰 폴리펩티드를 바람직하게 사용할 수 있고, 아미노산수를 30개 이상, 보다 바람직하게는 100개 이상, 더욱 바람직하게는 200개 이상, 가장 바람직하게는 250개 이상으로 하여도 좋다.

또한, 본 발명의 폴리펩티드는 HLA의 각 형의 결합 모티프를 갖는 에피토프가 되는 펩티드를 검색할 수 있는 조합(照合) 매체 예컨대, Bioinformatics & Molecular Analysis Selection(BIMAS)의 HLA Peptide Binding Predictions (http://bimas.dcrt.nih.gov/molbio/hla_bind/index.html)에 의해 조합되어 에피토프가 될 수 있는 펩티드를 스크리닝 할 수 있다. 구체적으로는, 서열번호 2∼30 중 서열번호 6 및 서열번호 18을 제외한 짝수 서열번호로 나타내어지는 아미노산 서열중 아미노산 잔기번호(aa) 41-400 또는 아미노산 잔기번호(aa) 503-564의 영역내에 연속하는 7개 이상의 아미노산으로 이루어지는 폴리펩티드 또는 상기 폴리펩티드를 부분 서열로서 포함하는 폴리펩티드가 바람직하고, 또한 서열번호 2의 폴리펩티드에 있어서는 서열번호 43∼76으로 나타내어지는 폴리펩티드가 보다 바람직하다.

상기 (b)의 폴리펩티드는 상기 (a)의 폴리펩티드 중 소수(바람직하게는, 1개 또는 수개)의 아미노산 잔기가 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 폴리펩티드이고, 원 서열과 80% 이상, 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 98% 이상, 99% 이상 또는 99.5% 이상의 서열 동일성을 갖고, 또한 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드이다. 일반적으로, 단백질 항원에 있어서, 상기 단백질의 아미노산 서열 중 소수(바람직하게는, 1개 또는 수개)의 아미노산 잔기가 치환, 결실, 부가 또는 삽입되는 경우이어도, 원 단백질과 거의 동일한 항원성 또는 면역원성을 갖고 있는 경우가 있는 것은 당업자에 의해서 널리 알려져 있다. 따라서, 상기 (b)의 폴리펩티드도 면역 유도 활성을 발휘할 수 있으므로, 본 발명의 면역 유도제의 조제에 사용할 수 있다. 또한, 상기 (b)의 폴리펩티드는 서열번호 2∼30 중 짝수 서열번호로 나타내어지는 아미노산 서열 중 1개 또는 수개의 아미노산 잔기가 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 폴리펩티드인 것도 바람직하다. 본 명세서 중 「수개」란 2∼10의 정수, 바람직하게는 2∼6의 정수, 보다 바람직하게는 2∼4의 정수를 의미한다.

본 명세서 중, 아미노산 서열 또는 염기서열에 관한 「서열 동일성」이란 비교해야할 2개의 아미노산 서열(또는 염기서열)의 아미노산 잔기(또는 염기)가 될 수 있는 한 많이 일치하도록 양 아미노산 서열(또는 염기서열)을 정렬시켜, 일치한 아미노산 잔기수(또는 일치한 염기수)를 전체 아미노산 잔기수(또는 전체 염기수)로 나눈 것을 백분률(%)로 표시한 것이다. 상기 정렬할 때, 필요에 따라서, 비교하는 2개의 서열의 한쪽 또는 양쪽에 적당히 갭을 삽입한다. 이와 같은 서열의 정렬화는 예컨대, BLAST, FASTA, CLUSTAL W 등 주지의 프로그램을 사용하여 행할 수 있다(Karlin 및 Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87:2264-2268, 1993; Altschul 등, Nucleic Acids Res., 25: 3389-3402, 1997). 갭이 삽입되는 경우, 상기 전체 아미노산 잔기수(또는 전체 염기수)는 1개의 갭을 1개의 아미노산 잔기(또는 염기)로 하여 계산한 잔기수(또는 염기수)가 된다. 이와 같이 하여 계산한 전체 아미노산 잔기수(또는 전체 염기수)가 비교하는 2개의 서열 사이에서 다른 경우에는, 동일성(%)은 긴 쪽 서열의 전체 아미노산 잔기수(또는 전체 염기수)로 일치한 아미노산 잔기수(또는 염기수)를 나누어서 산출된다.

아미노산 잔기의 치환에 있어서, 바람직한 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 천연 단백질을 구성하는 20종류의 아미노산은 저극성측 쇄를 갖는 중성 아미노산(Gly, Ile, Val, Leu, Ala, Met, Pro), 친수성측 쇄를 갖는 중성 아미노산(Asn, Gln, Thr, Ser, Tyr, Cys), 산성 아미노산(Asp, Glu), 염기성 아미노산(Arg, Lys, His), 방향족 아미노산(Phe, Tyr, Trp, His)과 같이 유사 성질을 갖는 것으로 그룹을 나누고, 이들 사이에서 치환, 즉, 보존적 치환이면 폴리펩티드의 성질이 변화되지 않는 것이 많이 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 상기 (a)의 폴리펩티드 중 아미노산 잔기를 치환하는 경우에는, 이들 각 그룹 사이에서 치환함으로써 면역 유도 활성을 유지할 수 있는 가능성이 높아진다. 그렇지만, 본 발명에서는, 상기 개변체는 미개변체와 동등 또는 거의 동등한 면역 유도 활성을 부여하는 한 비보존적 치환을 가지고 있어도 좋다.

상기 (c)의 폴리펩티드는 상기 (a) 또는 (b)의 폴리펩티드를 부분 서열로서 포함하고 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드이다. 즉, 상기 (a) 또는 (b)의 폴리펩티드의 일단 또는 양단에 다른 아미노산 또는 폴리펩티드가 부가된 것이고, 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드이다. 이와 같은 폴리펩티드도 본 발명의 면역 유도제의 조제에 사용할 수 있다.

상기 폴리펩티드는 예컨대, Fmoc법(플루오레닐메틸옥시카르보닐법), tBoc법(t-부틸옥시카르보닐법) 등의 화학 합성법에 따라 합성할 수 있다(일본생화학회 편, 생화학실험 강좌 1, 단백질 화학 IV, 화학수식과 펩티드 합성, 동경화학동인(일본), 1981년). 또한, 각종 시판의 펩티드 합성기를 이용하여 상법에 의해 합성할 수도 있다. 또한, 공지의 유전자 공학적 방법(Sambrook 등, Molecular Cloning, 제2판, Current Protocols in Molecular Biology(1989), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Ausubel 등, Short Protocols in Molecular Biology, 제3판, A compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology(1995), John Wiley & Sons 등)을 사용하여 상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 조제하고, 상기 폴리뉴클레오티드를 발현 벡터에 포함하여 숙주세포에 도입시키고, 상기 숙주세포 중에서 폴리펩티드를 생산시킴으로써 목적으로 하는 폴리펩티드를 얻을 수 있다.

상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 공지의 유전자 공학적 방법이나 시판의 핵산 합성기를 사용한 상법에 의해 용이하게 조제할 수 있다. 예컨대, 서열번호 1의 염기서열을 갖는 DNA는 인간 염색체 DNA 또는 cDNA 라이브러리를 주형으로서 사용하고, 서열번호 1에 기재한 염기서열을 증폭할 수 있도록 설계한 한쌍의 프라이머를 사용하여 PCR를 행함으로써 조제할 수 있다. 서열번호 5의 염기서열을 갖는 DNA이면, 상기 주형으로서 개 염색체 DNA 또는 cDNA 라이브러리를 사용하는 것과 동일하게 조제할 수 있다. PCR의 반응조건은 적당히 설정할 수 있고 예컨대, 내열성 DNA 폴리메라아제(예컨대, Taq 폴리메라아제 등) 및 Mg² ⁺ 함유 PCR 버퍼를 사용하여 94℃에서 30초간(변성), 55℃에서 30초∼1분간(어닐링), 72℃에서 2분간(신장)으로 이루어지는 반응행정을 1사이클로서 예컨대, 30사이클 행한 후 72℃에서 7분간 반응시키는 조건 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. PCR의 방법, 조건 등에 대해서는 예컨대, Ausubel 등, Short Protocols in Molecular Biology, 제3판, A compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology(1995), John Wiley & Sons(특히, 제15장)에 기재되어 있다. 또한, 본 명세서 중 서열표의 서열번호 1∼30으로 나타내어지는 염기서열 및 아미노산 서열의 정보에 기초하여 적당한 프로브(Probe)나 프라이머를 조제하고, 그것을 사용하여 인간, 개, 소 등의 cDNA 라이브러리를 스크리닝함으로써 소망의 DNA를 단리할 수 있다. cDNA 라이브러리는 서열번호 2∼30 중 짝수 서열번호의 단백질이 발현되고 있는 세포, 기관 또는 조직으로부터 제작하는 것이 바람직하다. 상기한 프로브 또는 프라이머의 조제, cDNA 라이브러리의 구축, cDNA 라이브러리의 스크리닝 및 목적 유전자의 클로닝 등의 조작은 당업자에게 기지이고, 예컨대, Sambrook 등, Molecular Cloning, 제2판, Current Protocols in Molecular Biology(1989), Ausubel 등(상기) 등에 기재된 방법에 기초하여 행할 수 있다. 이와 같이 하여 얻어진 DNA로부터, 상기 (a)의 폴리펩티드를 코딩하는 DNA를 얻을 수 있다. 또한, 각 아미노산을 코딩하는 코돈은 공지이기 때문에, 특정 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 염기서열을 용이하게 특정할 수 있다. 따라서, 상기 (b)의 폴리펩티드나 (c)의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 염기서열도 용이하게 특정할 수 있으므로, 이러한 폴리뉴클레오티드도 시판의 핵산 합성기를 사용하여 상법에 의해 용이하게 합성할 수 있다.

상기 숙주세포로서는 상기 폴리펩티드를 발현가능한 세포이면 어느 것이어도 좋고, 원핵세포의 예로서는 대장균 등, 진핵세포의 예로서는 원숭이 신장세포 COS 1, 차이니즈 햄스터 난소세포 CHO, 인간 태아 신장세포주 HEK293, 마우스 태자 피부세포주 NIH3T3 등의 포유동물 배양세포, 출아효모, 분열효모, 누에세포, 아프리카 발톱개구리 난세포 등이 열거되지만, 이들로 한정되지 않는다.

숙주세포로서 원핵세포를 사용하는 경우, 발현 벡터로서는 원핵세포 중에서 복제가능한 오리진, 프로모터, 리포솜 결합 부위, 멀티클로닝 사이트, 터미네이터, 약제내성 유전자, 영양요구성 상보 유전자 등을 갖는 발현 벡터를 사용한다. 대장균용 발현 벡터로서는 pUC계, pBluescriptⅡ, pET 발현시스템, pGEX 발현시스템 등을 예시할 수 있다. 상기 폴리펩티드를 코딩하는 DNA를 이와 같은 발현 벡터에 포함하고 상기 벡터에서 원핵숙주세포를 형질전환한 후 얻어진 형질전환체를 배양하면, 상기 DNA가 코딩하고 있는 폴리펩티드를 원핵숙주세포 중에서 발현시킬 수 있다. 이 때, 상기 폴리펩티드를 다른 단백질의 융합 단백질로서 발현시킬 수도 있다.

숙주세포로서 진핵세포를 사용하는 경우, 발현 벡터로서는 프로모터, 스플라이싱 영역, 폴리(A) 부가 부위 등을 갖는 진핵세포용 발현 벡터를 사용한다. 이러한 발현 벡터로서는 pKA1, pCDM8, pSVK3, pMSG, pSVL, pBK-CMV, pBK-RSV, EBV 벡터, pRS, pcDNA3, pYES2 등을 예시할 수 있다. 상기와 동일하게, 상기 폴리펩티드를 코딩하는 DNA를 이와 같은 발현 벡터에 포함하고 상기 벡터에서 진핵숙주세포를 형질전환한 후 얻어진 형질전환체를 배양하면, 상기 DNA가 코딩하고 있는 폴리펩티드를 진핵숙주세포 중에서 발현시킬 수 있다. 발현 벡터로서 pIND/V5-His, pFLAG-CMV-2, pEGFP-N1, pEGFP-C1 등을 사용하는 경우에는, His택(예컨대, (His)₆∼(His)₁₀), FLAG택, myc택, HA택, GFP 등 각종 택을 부가한 융합 단백질로서 상기 폴리펩티드를 발현시킬 수 있다.

발현 벡터의 숙주세포로의 도입은 전기천공법, 인산칼슘법, 리포솜법, DEAE 덱스트란법, 마이크로 인젝션, 바이러스 감염, 리포펙션, 세포막투과성 펩티드와의 결합 등의 주지의 방법을 사용할 수 있다.

숙주세포로부터 목적의 폴리펩티드를 단리정제하기 위해서는 공지의 분리 조작을 조합시켜서 행할 수 있다. 예컨대, 요소 등의 변성제나 계면활성제에 의한 처리, 초음파 처리, 효소 소화, 염석이나 용매분별 침전법, 투석, 원심분리, 한외여과, 겔여과, SDS-PAGE, 등전점전기영동, 이온교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 친화성(affinity) 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 등이 열거되지만, 이들로 한정되지 않는다.

이상의 방법에 의해 얻어지는 폴리펩티드에는 상술한 대로, 다른 임의의 단백질과 융합 단백질의 형태인 것도 포함된다. 예컨대, 글루타티온-S-트랜스페라아제(GST)나 His택과의 융합 단백질 등을 예시할 수 있다. 이와 같은 융합 단백질 형태의 폴리펩티드도 상기 (c)의 폴리펩티드로서 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 형질전환세포에서 발현된 폴리펩티드는 번역된 후, 세포내에서 각종 수식을 받는 경우가 있다. 이와 같은 번역 후 수식된 폴리펩티드도 면역 유도 활성을 갖는 한, 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 번역 수식으로서는 N말단 메티오닌의 탈리, N말단 아세틸화, 당쇄 부가, 세포내 프로테아제에 의한 한정분해, 미리스토일화, 이소프레닐화, 인산화 등을 예시할 수 있다.

<면역 유도제>

후술의 실시예에 구체적으로 기재된 대로, 상기한 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드를 담암생체에 투여하면, 이미 발생되고 있는 종양을 퇴축시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 면역 유도제는 암의 치료 및/또는 예방제로서 사용할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 「종양」 및 「암」이라는 용어는 악성 신생물을 의미하고 호환적으로 사용된다.

이 경우, 대상이 되는 암으로서는 서열번호 2∼30 중 짝수 서열번호의 아미노산 서열 또는 7개 이상의 연속 아미노산으로 이루어지는 그 부분 서열을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 유전자를 발현시키는 암이고, 바람직하게는, 유방암, 뇌종양, 백혈병, 폐암, 림프종, 비만 세포종, 식도암 및 대장암이다. 이들 특정 암에는 예컨대, 유선암, 복합형 유선암, 유선 악성혼합종양, 유관내 유두상선암, 만성형 림프구성 백혈병, 소화관형 림프종, 소화기형 림프종, 소∼중 세포형 림프종 등이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.

또한, 대상이 되는 동물은 포유동물이고 예컨대, 영장류, 애완동물, 가축류, 경기용 동물 등을 포함하는 포유동물이고, 특히, 인간, 개 및 고양이가 바람직하다.

본 발명의 면역 유도제의 생체로의 투여 경로는 경구 투여이어도 비경구 투여이어도 좋지만, 근육내 투여, 피하 투여, 정맥내 투여, 동맥내 투여 등의 비경구 투여가 바람직하다. 암의 치료 목적으로 상기 면역 유도제를 사용하는 경우에는, 항암작용을 향상시키기 위해서 후술의 실시예에 기재하는 바와 같이, 치료 대상이 되는 종양 근방의 소속 림프절에 투여할 수도 있다. 투여량은 면역 유도하는데 유효한 양이면 되고, 예컨대, 암의 치료 및/또는 예방에 사용하는 것이면 암의 치료 및/또는 예방에 유효한 양이면 되고, 또한 동물의 체중, 성별(수컷 또는 암컷), 증상 등에 따라서 변화시킬 수 있다. 암의 치료 및/또는 예방에 유효한 양은 종양의 크기나 증상 등에 따라서 적당히 선택되지만, 통상, 대상 동물에 대하여 1일당 유효량으로서 0.0001㎍∼1000㎍, 바람직하게는 0.001㎍∼1000㎍이고, 1회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다. 바람직하게는, 수회로 나누고, 수일 또는 수월 걸쳐서 투여한다. 하기 실시예에 구체적으로 나타낸 바와 같이, 본 발명의 면역 유도제는 이미 형성되고 있는 종양을 퇴축시킬 수 있다. 따라서, 발생 초기 소수의 암세포에도 항암작용을 발휘할 수 있으므로, 암의 발증 전이나 암의 치료 후에 사용하면 암의 발증이나 재발을 방지할 수 있다. 즉, 본 발명의 면역 유도제는 암의 치료와 예방의 양쪽에 유용하다.

본 발명의 면역 유도제는 폴리펩티드만으로 이루어져 있어도 좋고, 각 투여 형태에 적합하고 약리학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 등의 첨가제를 적당히 혼합시켜 제제할 수도 있다. 제제 방법 및 사용가능한 첨가제는 의약제제의 분야에 있어서 주지이고, 어느 것의 방법 및 첨가제도 사용할 수 있다. 첨가제의 구체예로서는 생리 완충액과 같은 희석제; 설탕, 유당, 콘스타치, 인산 칼슘, 소르비톨, 글리신 등과 같은 부형제; 시럽, 젤라틴, 아라비아 검, 소르비톨, 폴리비닐클로라이드, 트래거켄스(tragacanth) 등과 같은 결합제; 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 실리카 등의 활택제 등이 열거되지만, 이들로 한정되지 않는다. 제제 형태로서는 정제, 캡슐제, 과립제, 분제, 시럽제 등의 경구제, 흡입제, 주사제, 좌제, 액제 등의 비경구제 등을 들 수 있다. 이들 제제는 일반적으로 공지되어 있는 제법에 의해 만들 수 있다.

본 발명의 면역 유도제는 생체내에서의 면역학적 응답을 강화할 수 있는 면역 증강제와 조합시켜 사용할 수 있다. 면역 증강제는 본 발명의 면역 유도제에 포함되어 있어도 좋고, 별개의 조성물로서 본 발명의 면역 유도제와 병용하여 환자에게 투여해도 좋다.

여기서, 환자는 동물, 특히, 포유 동물이고, 바람직하게는 인간, 개 및 고양이다.

상기 면역 증강제로서는 예컨대, 애쥬벤트를 들 수 있다. 애쥬벤트는 항원의 저장소(세포외 또는 매크로파지(macrophage)내)를 제공하고, 매크로파지를 활성화하고, 또한 특정 조직의 림프구를 자극함으로써 면역학적 응답을 강화할 수 있으므로, 항암작용을 높일 수 있다. 따라서, 특히, 본 발명의 면역 유도제를 암의 치료 및/또는 예방에 사용하는 경우, 면역 유도제는 유효성분인 상기 폴리펩티드에 가하여 애쥬벤트를 더 포함하는 것이 바람직하다. 다수 종류의 애쥬벤트가 당업계에서 주지이고, 어느 것의 애쥬벤트라도 사용할 수 있다. 애쥬벤트의 구체예로서는 MPL(SmithKline Beecham), 살모넬라속의 Salmonella minnesota Re 595 리포다당류의 정제 및 산가수분해 후에 얻어지는 동류물; QS21(SmithKline Beecham), Quillja saponaria 추출물로부터 정제되는 순 QA-21 사포닌; PCT 출원 WO96/33739(SmithKline Beecham)에 기재된 DQS21; QS-7, QS-17, QS-18 및 QS-L1(So 등, Molecules and Cells, 1997, 7: 178-186); 프레운드의 불완전 애쥬벤트; 프레운드의 완전 애쥬벤트; 비타민E; 몬타니드; 알럼(alum); CpG 올리고뉴클레오티드(예컨대, Kreig 등, Nature, 1995, 374:546-549); 폴리 IC 및 그 유도체(폴리 ICLC 등) 및 스쿠알렌 및/또는 토코페롤과 같은 생분해성유로부터 조제되는 각종 유중수 에멀젼이 열거된다. 그 중에서도, 프레운드의 불완전 애쥬벤트, 몬타니드, 폴리 IC 및 그 유도체 및 CpG 올리고뉴클레오티드가 바람직하다. 상기 애쥬벤트와 폴리펩티드의 혼합비는 전형적으로는 약 1:10∼10:1, 바람직하게는 약 1:5∼5:1, 보다 바람직하게는 약 1:1이다. 단, 애쥬벤트는 상기 예시로 한정되지 않고, 당업계에서 공지한 상기 이외의 애쥬벤트도 본 발명의 면역 유도제를 투여할 때에 사용할 수 있다(예컨대, Goding 저, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 제2판, 1986년). 폴리펩티드 및 애쥬벤트의 혼합물 또는 에멀젼의 조제 방법은 예방접종의 당업자에게는 주지이다.

또한, 상기 면역 증강제로서는 상기 애쥬벤트 이외에도, 대상의 면역응답을 자극하는 인자를 사용할 수도 있다. 예컨대, 림프구나 항원제시세포를 자극하는 특성을 갖는 각종 사이토카인을 면역 증강제로서 본 발명의 면역 유도제와 조합시켜 사용할 수 있다. 이러한 면역학적 응답을 증강가능한 다수의 사이토카인이 당업자에게 공지이고, 그 예로서는 백신의 방어 작용을 강화하는 것을 나타내고 있는 인터류킨-12(IL-12), GM-CSF, IL-18, 인터페론 α, 인터페론 β, 인터페론 ω, 인터페론 γ 및 Flt3 리간드가 열거되지만, 이들로 한정되지 않는다. 이와 같은 인자도 상기 면역 증강제로서 사용할 수 있고, 본 발명의 면역 유도제에 포함 또는 별개의 조성물로서 본 발명의 면역 유도제와 병용하여 환자에게 투여할 수 있다.

<항원제시세포>

또한, 상기 폴리펩티드와 항원제시세포를 인 비트로(in vitro)에서 접촉시킴으로써 상기 폴리펩티드를 항원제시세포에 제시할 수 있다. 즉, 상기한 (a) 내지 (c)의 폴리펩티드는 항원제시세포의 처리제로서 이용할 수 있다. 여기서, 항원제시세포로서는 수상세포, B세포 및 매크로파지가 예시되고, MHC 클래스 I 분자를 보유하는 수상세포 또는 B세포를 바람직하게 사용할 수 있다. 각종 MHC 클래스 I 분자가 동정되어 있고 주지이다. 인간에 있어서의 MHC 분자는 HLA라고 부른다. HLA 클래스 I 분자로서는 HLA-A, HLA-B, HLA-C를 들 수 있고, 보다 구체적으로는 HLA-A1, HLA-A0201, HLA-A0204, HLA-A0205, HLA-A0206, HLA-A0207, HLA-A11, HLA-A24, HLA-A31, HLA-A6801, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B2705, HLA-B37, HLA-Cw0401, HLA-Cw0602 등을 들 수 있다.

MHC 클래스 I 분자를 보유하는 수상세포 또는 B세포는 주지의 방법에 의해 말초혈로부터 조제할 수 있다. 예컨대, 골수, 제대혈 또는 환자 말초혈로부터 과립구 매크로파지 콜로니 자극 인자(GM-CSF)와 IL-3(또는 IL-4)을 사용하여 수상세포를 유도하고, 그 배양계에 종양 관련 펩티드를 가함으로써 종양 특이적인 수상세포를 유도할 수 있다.

이 수상세포를 유효량 투여함으로써 암의 치료에 바람직한 응답을 유도할 수 있다. 사용되는 세포는 건강인으로부터 제공된 골수나 제대혈, 환자 본인의 골수나 말초혈 등을 사용할 수 있지만, 환자 본래의 자가세포를 사용하는 경우는 안전성이 높고 심각한 부작용을 회피할 수 있다. 말초혈 또는 골수는 신선시료, 저온보존시료 및 동결보존시료 중 어느 것이어도 좋다. 말초혈은 전혈을 배양해도 좋고, 백혈구 성분만을 분리하여 배양해도 좋지만, 후자 쪽이 효율적으로 바람직하다. 또한, 백혈구 성분 중에서도 단핵구를 분리해도 좋다. 또한, 골수나 제대혈을 기원으로 하는 경우에는, 골수를 구성하는 세포 전체를 배양해도 좋고, 이로부터 단핵구를 분리하여 배양해도 좋다. 말초혈이나 그 백혈구 성분, 골수세포에는 수상세포의 기원이 되는 단핵구, 조혈간세포 또는 미성숙 수상세포나 CD4 양성 세포 등이 포함되어 있다. 사용되는 사이토카인은 안전성과 생리 활성이 확인된 특성의 것이면, 천연형 또는 유전자 재조합형 등, 그 생산 방법에 대해서는 관계없지만, 바람직하게는 의료용으로 사용되는 품질이 확보된 표품이 필요 최저량으로 사용된다. 첨가하는 사이토카인의 농도는 수상세포가 유도되는 농도이면 특별히 한정되지 않지만, 통상, 사이토카인의 합계 농도로 10∼1000ng/mL 정도가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 20∼500ng/mL 정도이다. 배양은 백혈구의 배양에 통상 사용되고 있는 주지의 배지를 사용하여 행할 수 있다. 배양 온도는 백혈구의 증식이 가능하면 특별히 한정되지 않지만, 인간의 체온인 37℃ 정도가 가장 바람직하다. 또한, 배양 중 기체 환경은 백혈구의 증식이 가능하면 특별히 한정되지 않지만, 5% CO₂를 통기시키는 것이 바람직하다. 또한, 배양 기간은 필요수의 세포가 유도되는 기간이면 특별히 한정되지 않지만, 통상, 3일∼2주간 사이에서 행해진다. 세포의 분리나 배양에 제공되는 기기는 적절히 적당한 것을 사용할 수 있지만, 의료용으로 안전성이 확인되고 또한 조작이 안정하고 간편한 것이 바람직하다. 특히, 세포배양 장치에 대해서는 샬레, 플라스크, 보틀 등의 일반적인 용기에 관계없이 적층형 용기나 다단식 용기, 롤러 보틀, 스피너식 보틀, 백식(bag-type) 배양기, 중공사(hollow fiber) 컬럼 등도 사용할 수 있다.

상기 폴리펩티드와 항원제시세포를 인 비트로에서 접촉시키는 방법 자체는 주지의 방법에 의해 행할 수 있다. 예컨대, 항원제시세포를 상기 폴리펩티드를 포함하는 배양액 중에서 배양함으로써 행할 수 있다. 배지 중의 펩티드 농도는 특별히 한정되지 않지만, 통상, 1㎍/ml∼100㎍/ml 정도, 바람직하게는 5㎍/ml∼20㎍/ml 정도이다. 배양시의 세포밀도는 특별히 한정되지 않지만, 통상, 10³세포/ml∼10⁷세포/ml 정도, 바람직하게는 5×10⁴세포/ml∼5×10⁶세포/ml 정도이다. 배양은 상법에 따라서 37℃, 5% CO₂ 분위기 중에서 행하는 것이 바람직하다. 또한, 항원제시세포가 표면 상에 제시할 수 있는 펩티드의 길이는 통상, 최대로 30개 아미노산 잔기 정도이다. 따라서, 특별히 한정되지 않지만, 항원제시세포와 폴리펩티드를 인 비트로에서 접촉시키는 경우, 상기 폴리펩티드를 약 30개 아미노산 잔기 이하의 길이로 조제해도 좋다.

상기한 폴리펩티드의 공존하에 있어서 항원제시세포를 배양함으로써, 펩티드가 항원제시세포의 MHC 분자에 포함되어 항원제시세포의 표면에 제시된다. 따라서, 상기 폴리펩티드를 사용하여 상기 폴리펩티드와 MHC 분자의 복합체를 포함하고, 단리 항원제시세포를 조제할 수 있다. 이와 같은 항원제시세포는 생체내 또는 인 비트로에 있어서, T세포에 대하여 상기 폴리펩티드를 제시하고 상기 폴리펩티드에 특이적인 세포장해성 T세포를 유도하여 증식시킬 수 있다.

상기와 같이 하여 조제되고 상기 폴리펩티드와 MHC 분자의 복합체를 포함하는 항원제시세포를 T세포와 인 비트로에서 접촉시킴으로써, 상기 폴리펩티드에 특이적인 세포장해성 T세포를 유도하여 증식시킬 수 있다. 이것은 상기 항원제시세포와 T세포를 액체 배지 중에서 공존 배양함으로써 행할 수 있다. 예컨대, 항원제시세포를 액체 배지에 현탁하고 마이크로 플레이트의 웰 등의 용기에 넣고, 이것에 T세포를 첨가하여 배양함으로써 행할 수 있다. 공존 배양시의 항원제시세포와 T세포의 혼합 비율은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 세포수의 비율로 1:1∼1:100 정도, 바람직하게는 1:5∼1:20 정도이다. 또한, 액체 배지 중에 현탁하는 항원제시세포의 밀도는 특별히 한정되지 않지만, 통상, 100∼1000만 세포/ml 정도, 바람직하게는 10000∼100만 세포/ml 정도이다. 공존 배양은 상법에 따라서 37℃, 5% CO₂ 분위기 중에서 행하는 것이 바람직하다. 배양 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 2일∼3주간, 바람직하게는 4일∼2주간 정도이다. 또한, 공존 배양은 IL-2, IL-6, IL-7 및 IL-12과 같은 인터류킨의 1종 또는 복수의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 이 경우, IL-2 및 IL-7의 농도는 통상, 5U/ml에서 20U/ml 정도, IL-6의 농도는 통상, 500U/ml에서 2000U/ml 정도, IL-12의 농도는 통상, 5ng/ml에서 20ng/ml 정도이지만, 이들로 한정되지 않는다. 여기서, 「U」는 활성단위를 의미한다. 상기 공존 배양은 신선한 항원제시세포를 추가하여 1회 또는 수회 반복해도 좋다. 예컨대, 공존 배양 후 배양상청을 버리고, 신선한 항원제시세포의 현탁액을 첨가하고 공존 배양을 더 행하는 조작을 1회 내지 수회 반복해도 좋다. 각 공존 배양의 조건은 상기와 동일하게 해도 좋다.

상기 공존 배양에 의해, 상기 폴리펩티드에 특이적인 세포장해성 T세포가 유도되고 증식된다. 따라서, 상기 폴리펩티드를 사용하고, 상기 폴리펩티드와 MHC 분자의 복합체를 선택적으로 결합하여 단리 T세포를 조제할 수 있다.

하기 실시예에 기재된 대로, 서열번호 2∼30 중 짝수 서열번호의 폴리펩티드를 코딩하는 유전자는 유방암세포, 백혈병세포 및 림프종세포에 특이적으로 발현되고 있다. 따라서, 이들 암종에 있어서는, 서열번호 2∼30 중 짝수 서열번호의 폴리펩티드가 정상세포보다도 유의하게 많이 존재하고 있다고 생각된다. 암세포내에 존재하는 폴리펩티드의 일부가 암세포 표면 상의 MHC 분자에 제시되고, 상기한 바와 같이 하여 조제한 세포장해성 T세포가 생체내에 투여되면, 이것을 표식으로서 세포장해성 T세포가 암세포를 장해할 수 있다. 또한, 상기 폴리펩티드를 제시하는 항원제시세포는 생체내에 있어서도 상기 폴리펩티드에 특이적인 세포장해성 T세포를 유도하고 증식시킬 수 있으므로, 상기 항원제시세포를 생체내에 투여함으로써 암세포를 장해할 수 있다. 즉, 상기 폴리펩티드를 사용하여 조제된 상기 세포장해성 T세포나 상기 항원제시세포도, 또한 본 발명의 면역 유도제와 동일하게 암의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다.

상기한 단리 항원제시세포나 단리 T세포를 생체에 투여하는 경우에는, 이들 세포를 이물로서 공격하는 생체내에서의 면역응답을 회피하기 위해서, 치료를 받는 환자로부터 채취한 항원제시세포 또는 T세포를 상기한 바와 같이 상기 (a) 내지 (c)의 폴리펩티드를 사용하여 조제한 것이 바람직하다.

항원제시세포 또는 단리 T세포를 유효성분으로서 포함하는 암의 치료 및/또는 예방제의 투여 경로는 정맥내 투여나 동맥내 투여와 같은 비경구 투여가 바람직하다. 또한, 투여량은 증상이나 투여 목적 등에 따라서 적당히 선택되지만, 통상, 1개∼10조개, 바람직하게는 100만개∼10억개이고, 이것을 수일 또는 수월에 1회 투여하는 것이 바람직하다. 제제는 예컨대, 세포를 생리 완충식염수에 현탁한 것 등이어도 좋고, 다른 항암제나 사이토카인 등과 병용할 수도 있다. 또한, 제제 분야에 있어서 주지의 1 또는 2 이상의 첨가제를 첨가할 수도 있다.

<유전자 백신>

또한, 상기 (a) 내지 (c)의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 대상 동물의 체내에서 발현시키는 것에 있어서도, 상기 생체내에서 항체 생산이나 세포장해성 T세포를 유도할 수 있고, 폴리펩티드를 투여하는 것과 동등한 효과가 얻어진다. 즉, 본 발명의 면역 유도제는 상기 (a) 내지 (c)의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 생체내에서 상기 폴리펩티드를 발현가능한 재조합 벡터를 유효성분으로서 포함하는 것이어도 좋다. 이와 같이, 항원 폴리펩티드를 발현가능한 재조합 벡터는 유전자 백신이라고 불린다.

유전자 백신을 제조하기 위해서 사용되는 벡터는 대상 동물 세포내(바람직하게는 포유동물 세포내)에서 발현가능한 벡터이면 특별히 한정되지 않고, 플라스미드 벡터라도 바이러스 벡터라도 좋고, 유전자 백신의 분야에서 공지된 어떠한 벡터를 사용해도 좋다. 또한, 상기 폴리펩티드를 코딩하는 DNA나 RNA 등의 폴리뉴클레오티드는 상술한 대로, 상법에 의해 용이하게 조제할 수 있다. 또한, 벡터로의 상기 폴리 뉴클레오티드의 포함은 당업자에 주지의 방법을 사용하여 행할 수 있다.

유전자 백신의 투여 경로는 바람직하게는 근육내 투여, 피하 투여, 정맥내 투여, 동맥내 투여 등의 비경구 투여 경로이고, 투여량은 항원의 종류 등에 따라서 적당히 선택할 수 있지만, 통상, 체중 1kg당 유전자 백신의 중량으로 0.1㎍∼100mg 정도, 바람직하게는 1㎍∼10mg 정도이다.

바이러스 벡터에 의한 방법으로서는 예컨대, 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노 수반 바이러스, 헤르페스바이러스, 백시니아바이러스, 폭스바이러스, 폴리오바이러스, 신드비스바이러스 등의 RNA 바이러스 또는 DNA 바이러스에 상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 이것을 대상 동물에게 감염시키는 방법이 열거된다. 이 중에서, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노 수반 바이러스, 백시니어바이러스 등을 사용한 방법이 특히 바람직하다.

기타 방법으로서는 발현 플라스미드를 직접 근육내에 투여하는 방법(DNA 백신법), 리포솜법, 리포팩틴법, 마이크로 인젝션법, 인산 칼슘법, 일렉트로포레이션법 등이 열거되고, 특히, DNA 백신법, 리포솜법이 바람직하다.

본 발명에 사용되는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 유전자를 실제로 의약으로서 작용시키기 위해서는, 유전자를 직접 체내에 도입하는 in vivo 방법 및 대상 동물로부터 어느 종의 세포를 채취하여 체외에서 유전자를 상기 세포에 도입하여 그 세포를 체내로 되돌리는 ex vivo 방법이 있다(Nikkei Science Inc., 1994년 4월, 20-45쪽(일본), 월간 약사, 1994년, 제36권, 제1호, 23-48쪽(일본), 실험 의학 증간, 1994년, 제12권, 제15호(일본) 및 이들의 인용 문헌 등). in vivo 방법이 보다 바람직하다.

in vivo 방법에 의해 투여하는 경우는 치료 목적의 질환, 증상 등에 따라 적당한 투여 경로에 의해 투여할 수 있다. 예컨대, 정맥, 동맥, 피하, 근육내 등에 투여할 수 있다. in vivo 방법에 의해 투여하는 경우는 예컨대, 액제 등의 제제 형태를 취할 수 있지만, 일반적으로는, 유효성분인 본 발명의 상기 펩티드를 코딩하는 DNA를 함유하는 주사제 등으로 하고, 필요에 따라서, 관용의 담체를 가해도 좋다. 또한, 상기 DNA를 함유하는 리포솜 또는 막융합 리포솜(hemagglutinating virus of Japan(HVJ)-리포솜 등)에 있어서는 현탁제, 동결제, 원심분리 농축 동결제 등의 리포솜 제제의 형태로 할 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서, 「서열번호 1로 나타내어지는 염기서열」이라고 하는 경우에는, 서열번호 1에 실제로 나타내고 있는 염기서열 외, 이것과 상보적인 서열도 포함한다. 따라서, 「서열번호 1로 나타내어지는 염기서열을 갖는 폴리뉴클레오티드」라고 하는 경우에는, 서열번호 1에 실제로 나타내고 있는 염기서열을 갖는 1본쇄 폴리뉴클레오티드, 그 상보적인 염기서열을 갖는 1본쇄 폴리뉴클레오티드 및 이들로 이루어지는 2본쇄 폴리뉴클레오티드가 포함된다. 본 발명에 사용되는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 조제하는 경우에는, 적당히 어느 하나의 염기서열을 선택하지만, 당업자이면 용이하게 선택을 할 수 있다.

(실시예)

이하, 본 발명을 실시예에 기초하여 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이하의 구체예로 제한되지 않는 것으로 한다.

실시예 1: SEREX법에 의한 신규 암 항원 단백질의 취득

(1) cDNA 라이브러리의 제작

정상 개의 정소조직으로부터 산 구아니디움-페놀-클로로포름법(Acid guanidium-Phenol-Chloroform법)에 의해 전체 RNA를 추출하고, Oligotex-dT30 mRNA purification Kit(Takara Shuzo Co., Ltd. 제작)를 사용하여 키트 첨부의 프로토콜에 따라서 폴리A RNA를 정제했다.

이 얻어진 mRNA(5㎍)를 사용하여 개 정소 cDNA 파지 라이브러리를 합성했다. cDNA 파지 라이브러리의 제작에는 cDNA Synthesis Kit, ZAP-cDNA Synthesis Kit, ZAP-cDNA GigapackⅢ Gold Cloning Kit(STRATAGENE 제작)를 사용하여 키트 첨부의 프로토콜에 따라서 라이브러리를 제작했다. 제작한 cDNA 파지 라이브러리의 사이즈는 7.73×10⁵pfu/ml이었다.

(2) 혈청에 의한 cDNA 라이브러리의 스크리닝

상기 제작한 개 정소 cDNA 파지 라이브러리를 사용하여 이뮤노스크리닝(immunoscreening)을 행했다. 구체적으로는 Φ90×15mm의 NZY 아가로스 플레이트에 2210클론이 되도록 숙주대장균(XL1-Blue MRF')에 감염시켜, 42℃, 3∼4시간 배양하고 용균반(플라크(plaque))을 제작하여 IPTG(이소프로필-β-D-티오갈락토사이드)를 침투시킨 니트로셀룰로오스 멤브레인(Hybond C Extra: GE Healthecare Bio-Science 제작)으로 플레이트를 37℃에서 4시간 덮음으로써 단백질을 유도 및 발현시켜 멤브레인에 단백질을 전사했다. 그 후, 멤브레인을 회수하여 0.5% 탈지 분유를 포함하는 TBS(10mM Tris-HCl, 150mM NaCl pH7.5)에 침지하고 4℃에서 하룻밤 진탕시킴으로써 비특이 반응을 억제했다. 이 필터를 500배 희석한 환견 혈청과 실온에서 2∼3시간 반응시켰다.

상기 환견 혈청으로서는 유방암의 환견으로부터 채취한 혈청을 사용했다. 이들 혈청은 -80℃에서 보존하여 사용 직전에 전처리를 행했다. 혈청 전처리 방법은 이하의 방법에 의한다. 즉, 외래 유전자를 삽입하지 않는 λ ZAP Express 파지를 숙주대장균(XL1-BLue MRF')에 감염시킨 후, NZY 플레이트 배지 상에서 37℃, 하룻밤 배양했다. 이어서, 0.5M NaCl을 포함하는 0.2M NaHCO₃ pH8.3의 버퍼를 플레이트에 가하고 4℃에서 15시간 정치 후, 상청을 대장균/파지 추출액으로서 회수했다. 이어서, 회수한 대장균/파지 추출액을 NHS-컬럼(GE Healthecare Bio-Science 제작)에 통액 하여 대장균·파지 유래의 단백질을 고정화했다. 이 단백질 고정화 컬럼에 환견 혈청을 통액, 반응시켜 대장균 및 파지에 흡착하는 항체를 혈청으로부터 제거했다. 컬럼을 그대로 통과한 혈청 부분은 0.5% 탈지 분유를 포함하는 TBS로 500배 희석하여 이뮤노스크리닝 재료로 했다.

이러한 처리 혈청과 상기 융합 단백질을 블로팅한 멤브레인을 TBS-T(0.05% Tween20/TBS)로 4회 세정을 행한 후, 2차 항체로서 0.5% 탈지 분유를 포함하는 TBS로 5000배 희석을 행한 염소 항 개 IgG(Goat anti Dog IgG-h+I HRP conjugated: BETHYL Laboratories 제작)를 실온 1시간 반응시켜 NBT/BCIP 반응 액(Roche 제작)을 사용한 효소발색 반응에 의해 검출하고, 발색반응 양성부위에 일치하는 콜로니를 Φ90×15mm의 NZY 아가로스 플레이트 상으로부터 채취하여 SM 완충액(100mM NaCl, 10mM MgClSO₄, 50mM Tris-HCl, 0.01% 젤라틴 pH7.5) 500㎕에 용해시켰다. 발색반응 양성 콜로니가 단일화할때 까지 상기와 동일한 방법으로 2차, 3차 스크리닝을 반복하고 혈청 중의 IgG와 반응하는 30940개의 파지 클론을 스크리닝하여 5개의 양성 클론을 단리했다.

(3) 단리 항원 유전자의 상동성 검색

상기 방법에 의해 단리한 5개의 양성 클론을 염기서열 해석에 제공하기 위해서, 파지 벡터에서 플라스미드 벡터로 전환하는 조작을 행했다. 구체적으로는, 숙주대장균(XL1-Blue MRF')을 흡광도 OD₆₀₀이 1.0이 되도록 조제한 용액 200㎕과 정제한 파지 용액 250㎕ 또는 ExAssist helper phage(STRATAGENE 제작) 1㎕를 혼합한 후 37℃에서 15분간 반응 후, LB 배지를 3ml 첨가하고 37℃에서 2.5∼3시간 배양을 행하여 즉시 70℃의 수욕에서 20분간 보온한 후, 4℃, 1000×g, 15분간 원심을 행한 상청을 파지미드 용액으로서 회수했다. 이어서, 파지미드 숙주대장균(SOLR)을 흡광도 OD₆₀₀이 1.0이 되도록 조제한 용액 200㎕와 정제한 파지 용액 10㎕를 혼합한 후 37℃에서 15분간 반응시키고 50㎕를 암피실린(최종농도 50㎍/ml) 함유 LB 한천 배지에 뿌려 37℃ 하룻밤 배양했다. 트랜스폼한 SOLR의 싱글 콜로니를 채취하고, 암피실린(최종농도 50㎍/ml) 함유 LB 배지 37℃로 배양 후, QIAGEN plasmid Miniprep Kit(QIAGEN 제작)를 사용하여 목적의 인서트를 가지는 플라스미드 DNA를 정제했다.

정제한 플라스미드는 서열번호 31에 기재된 T3프라이머와 서열번호 32에 기재된 T7프라이머를 사용하여 프라이머 워킹법에 의한 인서트 전장 서열의 해석을 행했다. 이 시퀀스 해석에 의해 서열번호 5, 7, 9, 11, 13에 기재된 유전자 서열을 취득했다. 이 유전자의 염기서열 및 아미노산 서열(서열번호 6, 8, 10, 12, 14)을 사용하여 상동성 검색 프로그램 BLAST 서치(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)를 행하여 기지 유전자와 상동성 검색을 행한 결과, 얻어진 5개의 유전자 모두가 CAPRIN-1을 코딩하는 유전자인 것이 판명됐다. 5개의 유전자 사이의 서열 동일성은 단백질로 번역되는 영역에 있어서 염기서열 100%, 아미노산 서열 99%이었다. 이 유전자의 인간 상동인자를 코딩하는 유전자와의 서열 동일성은 단백질로 번역되는 영역에 있어서, 염기서열 94%, 아미노산 서열 98% 이었다. 인간 상동인자의 염기서열은 서열번호 1, 3에, 아미노산 서열은 서열번호 2, 4에 나타냈다. 또한, 취득한 개 유전자의 소 상동인자를 코딩하는 유전자와의 서열 동일성은 단백질로 번역되는 영역에 있어서, 염기서열 94%, 아미노산 서열 97%이었다. 소 상동인자의 염기서열은 서열번호 15에, 아미노산 서열은 서열번호 16에 나타냈다. 또한, 인간 상동인자를 코딩하는 유전자와 소 상동인자를 코딩하는 유전자의 서열 동일성은 단백질로 번역되는 영역에 있어서, 염기서열 94%, 아미노산 서열 93∼97%이었다. 또한, 취득한 개 유전자의 말 상동인자를 코딩하는 유전자와의 서열 동일성은 단백질로 번역되는 영역에 있어서, 염기서열 93%, 아미노산 서열 97%이었다. 말 상동인자의 염기서열은 서열번호 17에, 아미노산 서열은 서열번호 18에 나타냈다. 또한, 인간 상동인자를 코딩하는 유전자와 말 상동인자를 코딩하는 유전자의 서열 동일성은 단백질로 번역되는 영역에 있어서, 염기 서열 93%, 아미노산 서열 96%이었다. 또한, 취득한 개 유전자의 마우스 상동인자를 코딩하는 유전자와의 서열 동일성은 단백질로 번역되는 영역에 있어서, 염기서열 87∼89%, 아미노산 서열 95∼97%이었다. 마우스 상동인자의 염기서열은 서열번호 19, 21, 23, 25, 27에, 아미노산 서열은 서열번호 20, 22, 24, 26, 28에 나타냈다. 또한, 인간 상동인자를 코딩하는 유전자와 마우스 상동인자를 코딩하는 유전자의 서열 동일성은 단백질로 번역되는 영역에 있어서, 염기서열 89∼91%, 아미노산 서열 95∼96%이었다. 또한, 취득한 개 유전자의 닭 상동인자를 코딩하는 유전자와의 서열 동일성은 단백질로 번역되는 영역에 있어서, 염기서열 82%, 아미노산 서열 87%이었다. 닭 상동인자의 염기서열은 서열번호 29에, 아미노산 서열은 서열번호 30에 나타냈다. 또한, 인간 상동인자를 코딩하는 유전자와 닭 상동인자를 코딩하는 유전자의 서열 동일성은 단백질로 번역되는 영역에 있어서, 염기서열 81∼82%, 아미노산 서열 86%이었다.

(4) 각 조직에서의 유전자 발현 해석

상기 방법에 의해 얻어진 유전자에 대하여 개 및 인간의 정상조직 및 각종 세포주에 있어서의 발현을 RT-PCR(Reverse Transcription-PCR)법에 의해 조사했다. 역전사 반응은 이하와 같이 행했다. 즉, 각 조직 50∼100mg 및 각 세포주 5∼10×10⁶개의 세포에서 TRIZOL 시약(invitrogen 제작)을 사용하여 첨부된 프로토콜에 따라 전체 RNA를 추출했다. 이 전체 RNA를 사용하여 Superscript First-Strand Synthesis System for RT-PCR(invitrogen 제작)에 의해 첨부된 프로토콜에 따라 cDNA를 합성했다. PCR 반응은 취득한 유전자 특이적인 프라이머(서열번호 33 및 34에 기재)를 사용하여 이하와 같이 행했다. 즉, 역전사 반응에 의해 조제한 샘플 0.25㎕, 상기 프라이머를 각 2μM, 0.2mM 각 dNTP, 0.65U의 ExTaq 폴리메라아제(Takara Shuzo Co., Ltd. 제작)가 되도록 각 시약과 첨부 버퍼를 가하여 전량을 25㎕로 하고 Thermal Cycler(BIO RAD 제작)를 사용하여 94℃/30초, 60℃/30초, 72℃/30초의 사이클을 30회 반복하여 행했다. 또한, 상기 유전자 특이적 프라이머는 서열번호 5의 염기서열(개 CAPRIN-1 유전자) 중 206번∼632번 및 서열번호 1의 염기서열(인간 CAPRIN-1 유전자) 중 698번∼1124번 염기의 영역을 증폭하는 것이었다. 비교 대조하기 위해서, GAPDH 특이적인 프라이머(서열번호 35 및 36에 기재)도 동시에 사용했다. 그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 정상 개 조직에서는 정소에 강한 발현을 나타내고, 한편, 개 유방암 및 선암 조직에서 발현을 나타냈다. 또한, 취득한 유전자의 인간 상동인자의 발현을 아울러 확인한 바, 개 CAPRIN-1 유전자와 동일하게 정상조직에서 발현이 확인된 것은 정소만이지만, 암세포에서는 유방암, 뇌종양, 백혈병, 폐암, 식도암세포주 등, 다종류의 암세포주에서 발현이 검출되고, 특히, 많은 유방암 세포주에서 발현이 확인됐다. 이 결과에서, CAPRIN-1은 정소 이외의 정상조직에서는 발현을 나타내지 않고, 한편, 많은 암세포에서 발현되고, 특히, 유방암 세포주에서 발현되고 있는 것이 확인되었다.

또한, 도 1 중, 종축의 참조번호 1은 상기에서 동정한 유전자의 발현 패턴을, 참조번호 2는 비교 대조인 GAPDH 유전자의 발현 패턴을 나타낸다.

(5) 면역조직화학 염색

(5)-1 마우스 및 개 정상조직에 있어서의 CAPRIN-1의 발현

마우스(Balb/c, 암컷) 및 개(비글개(beagle dog), 암컷)를 에테르 마취 하 및 케타민/이소플루란 마취하에서 방혈시켜 개복 후, 각 장기(위, 간장, 안구, 흉선, 근육, 골수, 자궁, 소장, 식도, 심장, 신장, 타액선, 대장, 유선, 뇌, 폐, 피부, 부신, 난소, 취장, 비장, 방광)를 각각 PBS를 함유하는 10cm 디쉬에 옮겼다. PBS 중에서 각 장기를 절개하고, 4% 파라포름알데히드(PFA)를 포함하는 0.1M 인산 완충액(pH7.4)으로 하룻밤 환류 고정했다. 환류액을 버리고 PBS로 각 장기의 조직 표면을 헹구어 10% 수크로오스를 포함하는 PBS 용액을 50ml용(容) 원심튜브에 넣고, 그 안에 각 조직을 넣어 4℃에서 2시간 로터를 사용하여 진동했다. 20% 수크로오스를 포함하는 PBS 용액으로 교체하고 4℃에서 조직이 잠길 때까지 정치 후, 30% 수크로오스를 포함하는 PBS 용액으로 교체하고 4℃에서 조직이 잠길 때까지 정치했다. 조직을 인출하여 필요한 부분을 수술용 메스로 절단했다. 이어서, OCT 컴파운드(Tissue Tek 제작)를 걸쳐서 조직 표면에 융합시킨 후, Cryomold에 조직을 배치했다. 드라이 아이스 상에 Cryomold를 두고 급속동결시킨 후, Cryostat(LEICA 제작)를 사용하여 10∼20㎛로 박절(薄切)하고, 슬라이드 글라스마다 헤어드라이어로 30분간 풍건하여 박절 조직이 놓인 슬라이드 글라스를 제작했다. 이어서, PBS-T(0.05% Tween 20을 포함하는 생리식염수)를 채운 염색병에 넣어서 5분마다 PBS-T를 교체하는 조작을 3회 행했다. 절편 주위의 여분의 수분을 킴와이프로 닦아내고, DAKOPEN(DAKO 제작)으로 둘러싼 후, 블록킹액으로서 마우스 조직은 MOM 마우스 Ig 블록킹 시약(VECTASTAIN 제작)을, 개 조직은 10% 소 태아혈청을 포함하는 PBS-T 용액을 각각 가하고 모이스춰 챔버 상에서 실온으로 1시간 정치했다. 이어서, 참고예 1에서 제작한 암세포 표면에 반응하는 서열번호 78 중쇄 가변영역과 서열번호 79 경쇄 가변영역을 갖는 CAPRIN-1에 대한 모노클로날 항체를 블록킹액으로 10㎍/ml로 조제한 용액을 가하고 모이스춰 챔버내에서 4℃로 하룻밤 정치했다. PBS-T로 10분간 3회 세정을 행한 후, 블록킹액으로 250배에 희석한 MOM 비오틴 표식 항IgG 항체(VECTASTAIN 제작)를 놓고 모이스춰 챔버내에서 실온으로 1시간 정치했다. PBS-T로 10분간 3회 세정을 행한 후, 아비딘-비오틴 ABC 시약(VECTASTAIN 제작)을 가하고, 모이스춰 챔버내에서 실온으로 5분간 정치했다. PBS-T로 10분간 3회 세정을 행한 후, DAB 발색액(DAB 10mg+30% H₂O₂ 10㎕/0.05M 트리스-HCl(pH7.6) 50ml)을 가하고 모이스춰 챔버내에서 실온으로 30분간 정치했다. 증류수로 린스하고, 헤마톡실린 시약(DAKO 제작)을 가하여 실온에서 1분간 정치 후 증류수로 린스했다. 70%, 80%, 90%, 95%, 100%의 각 에탄올 용액에 순차적으로 1분씩 넣은 후 크실렌 중에서 밤새 정치했다. 슬라이드 글라스를 인출하여 Glycergel Mounting Medium(DAKO 제작)으로 봉입 후 관찰을 행했다. 그 결과, CAPRIN-1은 타액선, 신장, 결장, 위의 각 조직에 있어서 세포내에서 간신히 발현이 확인되지만, 세포 표면에서의 발현은 확인되지 않고, 또한 기타 장기 유래의 조직에서는 전혀 발현이 확인되지 않았다.

(5)-2 개 유방암 조직에 있어서의 CAPRIN-1의 발현

병리 진단으로 악성 유방암이라고 진단된 개의 동결된 유방암 조직 108 검체를 사용하고, 상술과 동일한 방법으로 동결 절편 슬라이드 제작 및 서열번호 78 중쇄 가변영역과 서열번호 79 경쇄 가변영역을 갖는 CAPRIN-1에 대한 모노클로날 항체를 사용한 면역조직화학 염색을 행했다. 그 결과, CAPRIN-1은 108 검체 중 100 검체(92.5%)에서 발현이 확인되고, 특히, 이형도가 높은 암세포 표면에 강하게 발현되고 있다.

(5)-3 인간 유방암 조직에 있어서의 CAPRIN-1의 발현

파라핀 포매된 인간 유방암 조직 어레이(BIOMAX 제작)의 유방암 조직 188 검체를 사용하여 면역조직화학 염색을 행했다. 인간 유방암 조직 어레이를 60℃에서 3시간 처리 후, 크실렌을 채운 염색병에 넣어 5분마다 크실렌을 교체하는 조작을 3회 행했다. 이어서, 크실렌 대신에 에탄올 및 PBS-T로 동일한 조작을 행했다. 0.05% Tween20을 포함하는 10mM 시트르산 완충액(pH6.0)을 채운 염색병에 인간 유방암 조직 어레이를 넣고 125℃에서 5분간 처리 후, 실온에서 40분 이상 정치했다. 절편 주위의 여분의 수분을 킴와이프로 닦아내고 DAKOPEN으로 둘러싸서 퍼옥시다아제 블록(DAKO 제작)을 적량 적하했다. 실온에서 5분간 정치 후, PBS-T를 채운 염색병에 넣어서 5분 마다 PBS-T를 교체하는 조작을 3회 행했다. 블록킹액으로서 10% FBS를 포함하는 PBS-T 용액을 가하고, 모이스춰 챔버내에서 실온으로 1시간 정치했다. 이어서, 참고예 1에서 제작한 암세포 표면에 반응하는 서열번호 78 중쇄 가변영역과 서열번호 79 경쇄 가변영역을 갖는 CAPRIN-1에 대한 모노클로날 항체를 5% FBS를 포함하는 PBS-T 용액으로 10㎍/ml로 조제한 용액을 가하고, 모이스춰 챔버내에서 4℃에서 밤새 정치했다. PBS-T로 10분간 3회 세정을 행한 후, Peroxidase Labelled Polymer Conjugated(DAKO 제작) 적량 적하하고 모이스춰 챔버내에서 실온으로 30분간 정치했다. PBS-T로 10분간 3회 세정을 행한 후, DAB 발색액(DAKO 제작)을 가하고 실온에서 10분 정도 정치한 후, 발색액을 버리고 PBS-T로 10분간 3회 세정을 행한 후, 증류수로 린스하여 70%, 80%, 90%, 95%, 100%의 각 에탄올 용액에 순차적으로 1분씩 넣은 후, 크실렌 중에서 하룻밤 정치했다. 슬라이드 글라스를 인출하여 Glycergel Mounting Medium(DAKO 제작)으로 봉입 후 관찰을 행했다. 그 결과, CAPRIN-1은 전체 유방암 조직 188 검체내 138 검체(73%)에서 강한 발현이 확인되었다.

(5)-4 인간 악성 뇌종양에 있어서의 CAPRIN-1의 발현

파라핀 포매된 인간 악성 뇌종양 조직 어레이(BIOMAX 제작)의 악성 뇌종양 조직 247 검체를 사용하고, 상술 (5)-3과 동일한 방법으로 서열번호 78 중쇄 가변영역과 서열번호 79 경쇄 가변영역을 갖는 CAPRIN-1에 대한 모노클로날 항체를 사용한 면역조직화학 염색을 행했다. 그 결과, CAPRIN-1은 전체 악성 뇌종양 조직 247 검체내 227 검체(92%)에서 강한 발현이 확인되었다.

(5)-5 인간 유방암 전이 림프절에 있어서의 CAPRIN-1의 발현

파라핀 포매된 인간 유방암 전이 림프절 조직 어레이(BIOMAX 제작)의 유방암 전이 림프절 조직 150 검체를 사용하고, 상술 (5)-3과 동일한 방법으로 서열번호 78 중쇄 가변영역과 서열번호 79 경쇄 가변영역을 갖는 CAPRIN-1에 대한 모노클로날 항체를 사용한 면역조직화학 염색을 행했다. 그 결과, CAPRIN-1은 전체 유방암 전이 림프절 조직 150 검체내 136 검체(90%)에서 강한 발현이 확인되었다. 즉, 유방암으로부터 전이된 암 조직에 있어서도 CAPRIN-1은 강하게 발현되는 것을 알았다.

참고예 1: CAPRIN-1에 대한 모노클로날 항체의 제작

실시예 2에서 조제한 서열번호 2로 나타내어진 항원 단백질(인간 CAPRIN-1) 100㎍을 등량의 MPL+TDM 애쥬벤트(Sigma Corporation 제작)와 혼합하여 이것을 마우스 1마리당 항원 용액으로 했다. 항원 용액을 6주령의 Balb/c 마우스(Japan SLC, Inc. 제작)의 복강내에 투여 후, 1주간마다 3회 투여를 더 행했다. 최후의 면역으로부터 3일 후에 적출한 비장을 멸균한 2장의 슬라이드 글라스에 끼워서 분쇄하고, PBS(-)(Nissui Pharmaceutical Co., Ltd. 제작)를 사용하여 세정하고 1500rpm으로 10분간 원심하여 상청을 제거하는 조작을 3회 반복하여 비장세포를 얻었다. 얻어진 비장세포와 마우스 마이엘로마 세포 SP2/0(ATCC으로부터 구입)을 10:1 비율로 혼화하고, 거기에 37℃로 가온한 10% FBS를 포함하는 RPMI1640 배지 200㎕와 PEG1500(Boehringer Ingelheim GmbH 제작) 800㎕을 혼화하여 조제한 PEG 용액을 첨가하고 5분간 정치하여 세포융합을 행했다. 1700rpm으로 5분간 원심하고 상청을 제거 후, GIBCO 제작의 HAT 용액을 2% 당량 첨가한 15% FBS를 포함하는 RPMI1640 배지(HAT 선택배지) 150ml에서 세포를 현탁하고, 96구 플레이트(NUNC 제작)의 1웰당 100㎕씩, 플레이트 15장에 파종했다. 7일간, 37℃, 5% CO₂의 조건으로 배양함으로써 비장세포와 마이엘로마 세포가 융합한 하이브리도마를 얻었다.

제작한 하이브리도마가 산생하는 항체의 CAPRIN-1 단백질에 대한 결합 친화성을 지표에 하이브리도마를 선발했다. 실시예 2에서 조제한 CAPRIN-1 단백질 용액 1㎍/ml를 96구 플레이트 1웰당 100㎕ 첨가하고, 4℃에서 18시간 정치했다. 각 웰을 PBS-T로 3회 세정 후, 0.5% Bovine Serum Albumin(BSA) 용액(Sigma Corporation 제작)을 1웰당 400㎕ 첨가하여 실온에서 3시간 정치했다. 용액을 제거하고 1웰당 400㎕의 PBS-T로 웰을 3회 세정 후, 상기에서 얻어진 하이브리도마의 각 배양 상청을 1웰당 100㎕ 첨가하고, 실온에서 2시간 정치했다. PBS-T로 각 웰을 3회 세정한 후, PBS로 5000배에 희석한 HRP 표식 항마우스 IgG(H+L) 항체(invitrogen 제작)를 1웰당 100㎕ 첨가하여 실온에서 1시간 정치했다. PBS-T로 웰을 3회 세정한 후, TMB 기질 용액(Thermo 제작)을 1웰당 100㎕ 첨가하고 15-30분간 정치하여 발색반응을 행했다. 발색 후, 1N 황산을 1웰당 100㎕ 첨가하여 반응을 정지시키고 흡광도계를 사용하여 450nm과 595nm의 흡광도값을 측정했다. 그 결과, 흡광도값이 높았던 항체를 산생하는 하이브리도마를 복수개 선발했다.

선발한 하이브리도마를 96구 플레이트 1웰당 0.5개가 되도록 플레이트에 첨가하여 배양했다. 1주간 후, 웰 중에 단일 콜로니를 형성하고 있는 하이브리도마가 관찰되었다. 그들 웰의 세포를 더 배양하여 클로닝된 하이브리도마가 산생하는 항체의 CAPRIN-1 단백질에 대한 결합 친화성을 지표로 하이브리도마를 선발했다. 실시예 2에서 조제한 CAPRIN-1 단백질 용액 1㎍/ml를 96구 플레이트 1웰당 100㎕ 첨가하고 4℃에서 18시간 정치했다. 각 웰을 PBS-T로 3회 세정 후, 0.5% BSA용액을 1웰당 400㎕ 첨가하여 실온에서 3시간 정치했다. 용액을 제거하고 1웰당 400㎕의 PBS-T로 웰을 3회 세정 후, 상기에서 얻어진 하이브리도마의 각 배양 상청을 1웰당 100㎕ 첨가하고 실온에서 2시간 정치했다. PBS-T로 각 웰을 3회 세정한 후, PBS로 5000배에 희석한 HRP 표식 항마우스 IgG(H+L)항체(invitrogen 제작)를 1웰당 100㎕ 첨가하여 실온에서 1시간 정치했다. PBS-T로 웰을 3회 세정한 후, TMB 기질 용액(Thermo 제작)을 1웰당 100㎕ 첨가하여 15-30분간 정치하여 발색 반응을 행했다. 발색 후, 1N 황산을 1웰당 100㎕ 첨가하여 반응을 정지시키고 흡광도계를 사용하여 450nm과 595nm의 흡광도값을 측정했다. 그 결과, CAPRIN-1 단백질에 반응성을 나타내는 모노클로날 항체를 산생하는 복수의 하이브리도마주를 얻고 하이브리도마의 배양 상청을 프로틴G 담체를 사용하여 정제하여 CAPRIN-1 단백질에 결합하는 모노클로날 항체 150개를 얻었다.

이어서, 그들 모노클로날 항체내, CAPRIN-1이 발현하는 유방암 세포의 세포 표면에 반응성을 나타내는 것을 선발했다. 구체적으로는, 10⁶개의 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231V를 1.5ml용 미크로 원심튜브로 원심분리하고, 이것에 상기 각 하이브리도마 상청 100㎕를 첨가하고, 아이스 상에서 1시간 정치했다. PBS로 세정한 후, 0.1% 소 태아혈청을 포함하는 PBS로 500배 희석한 FITC 표식 염소 항마우스 IgG항체(invitrogen 제작)를 첨가하고 아이스 상에서 1시간 정치했다. PBS로 세정 후, Becton, Dickinson and Company의 FACS 캘리버로 형광 강도를 측정했다. 한편, 상기와 동일한 조작을 항체 대신에 배지를 첨가한 것을 대조군으로 했다. 그 결과, 대조군과 비교하여 형광강도가 강한 즉, 유방암 세포의 세포 표면에 반응하는 모노클로날 항체 11개를 선발했다. 이들 중 1개의 모노클로날 항체의 중쇄 가변영역의 서열은 서열번호: 78에, 경쇄 가변영역의 서열은 서열번호: 79에 나타냈다.

실시예 2: 개 및 인간 신규 암 항원 단백질의 제작

(1) 재조합 단백질의 제작

실시예 1에서 취득한 서열번호 5의 유전자를 기초로 이하의 방법으로 재조합 단백질을 제작했다. PCR은 실시예 1에서 얻어진 파지미드 용액으로부터 조제하고, 서열 해석에 제공한 벡터를 1㎕, NdeI 및 KpnI 제한 효소절단 서열을 포함하는 2종류의 프라이머(서열번호 37 및 38에 기재)를 각 0.4μM, 0.2mM dNTP, 1.25U의 Prime STAR HS폴리메라아제(Takara Shuzo Co., Ltd. 제작)가 되도록 각 시약과 첨부 버퍼를 가하여 전량을 50㎕로 하고, Thermal Cycler(BIO RAD 제작)를 사용하여 98℃/10초, 68℃/1.5분의 사이클을 30회 반복함으로써 행했다. 또한, 상기 2종류의 프라이머는 서열번호 6의 아미노산 서열 전장을 코딩하는 영역을 증폭하는 것이었다. PCR 후, 증폭된 DNA를 1% 아가로스겔로 전기영동하고, QIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN 제작)를 사용하여 약 1.4kbp의 DNA 단편을 정제했다.

정제한 DNA 단편을 클로닝 벡터 pCR-Blunt(invitrogen 제작)에 라이게이션했다. 이것을 대장균에 형질전환 후 플라스미드를 회수하고, 증폭된 유전자 단편이 목적 서열과 일치하는 것을 시퀀스로 확인했다. 목적 서열과 일치한 플라스미드를 NdeI 및 KpnI 제한 효소로 처리하고, QIAquick Gel Extraction Kit로 정제 후, 목적 유전자 서열을 NdeI, KpnI 제한 효소로 처리한 대장균용 발현 벡터 pET30b(Novagen 제작)에 삽입했다. 이 벡터의 사용에 의해 His택 융합형의 재조합 단백질이 산생할 수 있다. 이 플라스미드를 발현용 대장균 BL21(DE3)에 형질전환시키고, 1mM IPTG에 의한 발현 유도를 행함으로써 목적 단백질을 대장균내에서 발현시켰다.

또한, 서열번호 7의 유전자를 기초로 이하의 방법으로 개 상동 유전자의 재조합 단백질을 제작했다. PCR은 실시예 1에서 제작한 각종 조직 또는 세포 cDNA로부터 RT-PCR법에 의한 발현을 확인할 수 있는 cDNA를 1㎕, NdeI 및 KpnI 제한 효소절단 서열을 포함하는 2종류의 프라이머(서열번호 39 및 40에 기재)를 각 0.4μM, 0.2mM dNTP, 1.25U의 Prime STAR HS폴리메라아제(Takara Shuzo Co., Ltd. 제작)가 되도록 각 시약과 첨부 버퍼를 가하여 전량을 50㎕로 하고 Thermal Cycler(BIO RAD 제작)를 사용하여 98℃/10초, 68℃/2.5분의 사이클을 30회 반복함으로써 행했다. 또한, 상기 2종류의 프라이머는 서열번호 8의 아미노산 서열 전장을 코딩하는 영역을 증폭하는 것이었다. PCR 후, 증폭된 DNA를 1% 아가로스겔로 전기영동하고 QIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN 제작)를 사용하여 약 2.2kbp의 DNA 단편을 정제했다.

정제한 DNA 단편을 클로닝 벡터 pCR-Blunt(invitrogen 제작)에 라이게이션했다. 이것을 대장균에 형질전환 후 플라스미드를 회수하고, 증폭된 유전자 단편이 목적 서열과 일치하는 것을 시퀀스로 확인했다. 목적 서열과 일치한 플라스미드를 NdeI 및 KpnI 제한 효소로 처리하고 QIAquick Gel Extraction Kit로 정제 후, 목적 유전자 서열을 NdeI, KpnI 제한 효소로 처리한 대장균용 발현 벡터 pET30b(Novagen 제작)에 삽입했다. 이 벡터의 사용에 의해 His택 융합형의 재조합 단백질을 산생할 수 있었다. 이 플라스미드를 발현용 대장균 BL21(DE3)에 형질전환하고, 1mM IPTG에 의한 발현 유도를 행함으로써 목적 단백질을 대장균내에서 발현시켰다.

또한, 서열번호 1의 유전자를 기초로 이하의 방법으로 인간 상동 유전자의 재조합 단백질을 제작했다. PCR은 실시예 1에서 제작한 각종 조직·세포 cDNA로부터 RT-PCR법에 의한 발현을 확인할 수 있는 cDNA를 1㎕, SacI 및 XhoI 제한 효소 절단 서열을 포함하는 2종류의 프라이머(서열번호 41 및 42에 기재)를 각 0.4μM, 0.2mM dNTP, 1.25U의 Prime STAR HS폴리메라아제(Takara Shuzo Co., Ltd. 제작)가 되도록 각 시약과 첨부 버퍼를 가하여 전량을 50㎕로 하고 Thermal Cycler(BIO RAD 제작)를 사용하여 98℃/10초, 68℃/2.5분의 사이클을 30회 반복함으로써 행했다. 또한, 상기 2종류의 프라이머는 서열번호 2의 아미노산 서열 전장을 코딩하는 영역을 증폭하는 것이었다. PCR 후, 증폭된 DNA를 1% 아가로스겔로 전기영동하고 QIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN 제작)를 사용하여 약 2.1kbp의 DNA 단편을 정제했다.

정제한 DNA 단편을 클로닝 벡터 pCR-Blunt(invitrogen 제작)에 라이게이션했다. 이것을 대장균에 형질전환 후 플라스미드를 회수하고, 증폭된 유전자 단편이 목적 서열과 일치하는 것을 시퀀스로 확인했다. 목적 서열과 일치한 플라스미드를 SacI 및 XhoI 제한 효소로 처리하고 QIAquick Gel Extraction Kit로 정제 후, 목적 유전자 서열을 SacI, XhoI 제한 효소로 처리한 대장균용 발현 벡터 pET30a(Novagen 제작)에 삽입했다. 이 벡터의 사용에 의해 His택 융합형의 재조합 단백질을 산생할 수 있다. 이 플라스미드를 발현용 대장균 BL21(DE3)에 형질전환하고, 1mM IPTG에 의한 발현 유도를 행함으로써 목적 단백질을 대장균내에서 발현시켰다.

(2) 재조합 단백질의 정제

상기에서 얻어진 서열번호 1, 5, 7의 유전자를 발현하는 각각의 재조합 대장균을 30㎍/mL 카나마이신 함유 LB배지에서 600nm에서의 흡광도가 0.7 부근이 될 때까지 37℃에서 배양 후, 이소프로필-β-D-1-티오갈락토피라노사이드 최종농도가 1mM이 되도록 첨가하고 37℃에서 4시간 배양했다. 그 후, 4800rpm으로 10분간 원심하여 집균했다. 이 균체 펠릿을 인산 완충화 생리식염수에 현탁시키고 4800rpm으로 10분간 더 원심하여 균체의 세정을 행했다.

이 균체를 인산 완충화 생리식염수에 현탁시키고 아이스 상에서 초음파 파쇄를 행했다. 대장균 초음파 파쇄액을 6000rpm으로 20분간 원심분리하고, 얻어진 상청을 가용성 획분, 침전물을 불용성 획분으로 했다.

가용성 획분을 정법에 따라서 조정한 니켈-킬레이팅 컬럼(담체: Chelateing Sepharose(상표) Fast Flow(GE Health Care 제작), 컬럼용량 5mL, 평형화 완충액 50mM 염산 완충액(pH8.0))에 첨가했다. 미흡착 획분을 컬럼용량의 10배량의 50mM 염산 완충액(pH8.0)과 20mM 이미다졸 함유 20mM 인산 완충액(pH8.0)으로 세정 조작을 행한 후, 즉시, 100mM 이미다졸 함유 20mM 인산 완충액(pH8.0)으로 6베드 용출했다. 쿠마시 염색에 의해서 목적 단백질의 용출을 확인한 100mM 이미다졸 함유 20mM 인산 완충액(pH8.0) 용출 획분을 강 음이온 교환 컬럼(담체: Q Sepharose(상표) Fast Flow(GE Health Care 제작), 컬럼용량 5mL, 평형화 완충액으로서 20mM 인산 완충액(pH8.0))에 첨가했다. 미흡착 획분을 컬럼용량의 10배량의 20mM 인산 완충액(pH7.0)과 200mM 염화나트륨 함유 20mM 인산 완충액(pH7.0)으로 세정 조작을 행한 후, 즉시, 400mM 염화나트륨 함유 20mM 인산 완충액(pH7.0)으로 5베드 용출을 행하고, 서열번호 2, 6, 8로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는 각 단백질의 정제 부분을 얻고, 이 후에 이들 정제 부분을 투여 시험용의 재료로 했다.

상기 방법에 의해 얻어진 각 정제 표품 중, 200㎕를 1ml의 반응용 완충 액(20mM Tris-HCl, 50mM NaCl, 2mM CaCl₂ pH7.4)에 분주를 행한 후, 엔테로키나아제(Novagen 제작) 2㎕ 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 정치·반응을 행하여 His택을 절단하고, Enterokinase Cleavage Capture Kit(Novagen 제작)를 사용하여 첨부 프로토콜에 따라서 정제를 행했다. 이어서, 상기 방법에 의해 얻어진 정제 표품 1.2ml를 한외여과 NANOSEP 10K OMEGA(PALL 제작)를 사용하여 생리용 인산 완충액(Nissui Pharmaceutical Co., Ltd. 제작)으로 치환한 후, HT 투프린 아크로디스크(Tuffryn Acrodisc) 0.22㎛(PALL 제작)로 무균 여과를 행하고, 이것을 이하의 실험에 사용했다.

실시예 3: 재조합 단백질의 담암 환견에 대한 투여 시험

(1) 항종양 평가

표피에 종유를 가지는 담암 환견(유방암)에 대하여 상기에서 정제한 재조합 단백질의 항종양 효과의 평가를 행했다.

상기대로 정제한 서열번호 6으로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드 100㎍(0.5ml)에 등량의 불완전 프레운드 애쥬벤트(Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제작)를 혼합하여 암치료제를 조제했다. 이것을 첫 회 투여, 3일 후 및 7일 후에 종양 근방의 소속 림프절에 계3회 투여를 행했다. 그 결과, 암치료제 투여 시점에서 크기가 약 86mm³이었던 종유가 암치료제 첫 회 투여로부터 10일 후에는 55mm³, 20일 후에는 30mm³, 30일 후에는 20mm³까지 축소했다.

또한, 다른 유선암의 환견에 대하여, 서열번호 2로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드(0.5ml)에 0.5ml의 불완전 프레운드 애쥬벤트를 혼합한 것을 상기와 동일하게 하여 계3회 투여했다. 또한, 동시에 개 인터류킨 12를 100㎍씩 피하 투여했다. 그 결과, 암치료제 투여 시점에서 크기가 약 123mm³이었던 종유가 암치료제 첫 회 투여로부터 45일 후에는 완전히 퇴축했다.

또한, 다른 유선암의 환견에 대하여, 서열번호 8로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드(0.5ml)에 0.5ml의 불완전 프레운드 애쥬벤트를 혼합한 것을 동일하게 하여 계3회 투여했다. 또한, 동시에 개 인터류킨 12를 100㎍씩 피하 투여했다. 그 결과, 암치료제 투여 시점에서 크기가 약 96mm³이었던 종유가 암치료제 첫 회 투여로부터 27일 후에는 완전히 퇴축했다.

(2) 면역 유도능 평가

상기 (1)에서의 투여 시험에서 서열번호 6, 서열번호 2 및 서열번호 8로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는 각 재조합 폴리펩티드를 투여한 각 환견의 혈액을 투여 전 또는 첫 회 투여로부터 10일 후 및 30일 후의 각 시점에서 채취하고, 상법에 따라서 말초혈 단핵구를 분리하고, 그것을 사용한 IFNγ의 에리스폿 에세이(ELISpot assay)법에 의해서 투여한 각 재조합 단백질에 대해서 면역 유도능의 평가를 행했다.

Millipore 제작의 96구 플레이트(MultiScreen-IP, MAIPS4510)에 70% 에탄올을 100㎕/구씩 첨가하고 5분간 정치하여 흡인제거 후, 멸균수로 세정하고 200mM 탄산수소나트륨(pH8.2)을 300㎕/구 첨가하여 5분간 정치 후, 흡인제거하여 플레이트를 세정했다. 이어서, 200mM 탄산수소나트륨에 첨가한 항 개 인터페론 γ 모노클로날 항체(R&D 제작, clone142529, MAB781)를 0.5㎍/구씩 첨가하고 37℃에서 하룻밤 인큐베이팅하여 일차 항체를 고상화했다. 일차 항체를 흡인제거 후, 블록킹 용액(1% BSA-5% 수크로오스-200mM 탄산수소나트륨(pH8.2))을 300㎕/구씩 첨가하고 4℃에서 하룻밤 인큐베이팅하여 플레이트를 블록킹했다. 블록킹 용액을 흡인제거 후, 10% 소 태아혈청을 포함하는 RPMI 배지(Invitrogen 제작)를 300㎕/구씩 첨가하고 5분간 정치하여 배지를 흡인제거했다. 그 후, 10% 소 태아혈청을 포함하는 RPMI 배지에 현탁한 각각의 개 말초혈 단핵구를 5×10⁵세포/구씩 플레이트에 첨가하고, 이것에 각각의 투여에 사용한 개 유래 폴리펩티드 또는 인간 유래 폴리펩티드를 10㎕/구씩 첨가하고, 37℃, 5% CO₂의 조건하에서 24시간 배양함으로써 말초혈 단핵구 중에 존재할 수 있는 면역세포로부터 인터페론 γ을 산생시켰다. 배양 후, 배지를 제거하고 세정액(0.1% Tween20-200mM 탄산수소나트륨(pH8.2))을 사용하여 웰을 6회 세정했다. 상기 블록킹 용액으로 1000배로 희석한 래빗 항 개 폴리클로날 항체를 각각의 웰에 100㎕씩 첨가하고, 4℃에서 하룻밤 인큐베이팅했다. 상기 세정액으로 3회 웰을 세정한 후, 상기 블록킹 용액으로 1000배에 희석한 HRP 표식 항 래빗 항체를 각각의 웰에 100㎕씩 첨가하고, 37℃에서 2시간 반응시켰다. 상기 세정액으로 3회 웰을 세정한 후, 코니카 이뮤노스테인(Konica immunostain)(Konica 제작)으로 발색시키고 웰을 수세하여 반응을 정지시켰다. 반응 정지 후, 멤브레인을 건조시키고 KS 엘리스폿(Elispot)(Carl Zeiss 제작)을 사용하여 출현한 스폿수를 카운팅했다. 그 결과, 폴리펩티드 투여 전의 각 환견의 말초혈 단핵구에서는 스폿이 검출되지 않았다. 한편, 폴리펩티드를 투여 후에는 서열번호 6으로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드를 투여한 환견에서는 투여 10일 후 및 30일 후의 말초혈 단핵구에서 각각 13개, 82개의 스폿이 검출되고, 또한 서열번호 2로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드를 투여한 환견에서는 투여 10일 후 및 30일 후의 말초혈 단핵구에서 각각 53개, 189개의 스폿이 검출되고, 서열번호 8로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드를 투여한 환견에서는 투여 10일 후 및 30일 후의 말초혈 단핵구에서 각각 32개, 117개의 스폿이 검출되었다.

이상의 결과에서, 투여 환견에 있어서, 투여한 재조합 단백질에 특이적으로 반응하여 인터페론 γ을 산생하는 면역세포가 유도되어 있는 것이 확인되고, 이들 면역세포를 중심으로 한 면역반응에 의해 상기 (1)에 나타낸 항종양 효과가 발휘되는 것을 나타냈다.

실시예 4: DNA 백신에 의한 항종양 효과

서열번호 19의 유전자를 기초로 이하의 방법으로 재조합 플라스미드를 제작했다. PCR은 CAPRIN-1 유전자가 발현되고 있는 것이 확인된 마우스 대장암 세포주 CT26(ATCC으로부터 구입)으로부터 실시예 1(4)와 동일하게 하여 추출한 cDNA를 1㎕, 2종류의 프라이머(서열번호 80 및 81에 기재)를 각 0.4μM, 0.2mM dNTP, 1.25U의 PrimeSTAR HS폴리메라아제가 되도록 각 시약과 첨부 버퍼를 가하여 전량을 50㎕로 하고 Thermal Cycler를 사용하여 98℃/10초, 55℃/15초, 72℃/4분의 사이클을 30회 반복함으로써 행했다. 또한, 상기 2종류의 프라이머는 서열번호 20의 아미노산 서열 전장을 코딩하는 영역을 증폭하는 것이었다. PCR 후, 증폭된 DNA를 1% 아가로스겔로 전기영동하고, QIAquick Gel Extraction Kit를 사용하여 약 2100bp의 DNA 단편을 정제했다.

정제한 DNA 단편을 클로닝 벡터 pCR-Blunt(Invitrogen 제작)에 라이게이션했다. 이것을 대장균에 형질전환 후 플라스미드를 회수 후, 시퀀스 해석을 행하여 증폭된 유전자 단편이 목적 서열과 일치한 플라스미드를 얻었다. 그것을 EcoRI 제한 효소로 처리하고 QIAquick Gel Extraction Kit로 정제 후, 목적 유전자 서열을 EcoRI 제한 효소로 처리한 포유류 발현 벡터 pcDNA3.1(Invitrogen 제작)에 상법에 따라서 삽입했다.

상기에서 제작한 플라스미드 DNA 100㎍에 50㎍의 금입자(Bio Rad 제작), 100㎕의 스페르미딘(spermidine)(Sigma Corporation 제작) 및 100㎕의 1M CaCl₂를 첨가하고 보텍스에 의해 교반하여 10분간 실온에서 정치했다(이후, 금-DNA 입자라고 기재함). 3000rpm으로 1분 원심한 후, 상청을 버리고 100% 에탄올로 3회 세정했다. 금-DNA 입자에 100% 에탄올 6ml를 첨가하여 보텍스에 의해 충분히 교반한 후, 금-DNA 입자를 Tefzel Tubing(Bio Rad 제작)에 유입시켜 벽면에 침전시켰다. 금-DNA 입자가 부착된 Tefzel Tubing의 에탄올을 풍건하고 유전자총에 적합한 길이로 절단했다.

20마리의 Balb/c 마우스(Japan SLC, Inc. 제작)의 배부 피하에 1마리당 10⁶개의 CT26 세포를 이식하고 종양을 지름 7mm 정도의 크기가 될 때까지 성장시켰다. 그 후, 상기에서 제작한 튜브를 유전자총에 고정하고 순 헬륨 가스를 사용하여 400psi의 압력으로 체모(剃毛)한 마우스의 복강에 경피 투여를 행하고(플라스미드 DNA 접종량은 2㎍/마리가 됨), 항종양 효과를 평가했다.

그 결과, CAPRIN-1 유전자가 삽입되지 않은 공간에 플라스미드가 투여된 대조군의 마우스(10마리)는 모두 종양이 크게 증대하고 종양 이식 후 63일째에는 10마리 모두가 사망했다. 한편, CAPRIN-1 유전자가 삽입된 플라스미드가 투여된 마우스(10마리)는 모두 종양 이식 후 25일까지 종양이 완전히 퇴축되고 대조군의 마우스가 모두 사망한 종양 이식 후 63일째에는 모든 마우스가 생존하고 있었다.

실시예 5: 펩티드 에피토프 반응성 CD8 양성 T세포의 유도

(1) HLA-A0201과 HLA-A24에 결합하는 펩티드 모티프의 예측

인간 CAPRIN-1 폴리펩티드의 아미노산 서열 정보를 GenBank로부터 얻었다. HLA-A0201과 HLA-A24 결합 모티프를 예측하기 위해서, 공지의 BIMAS 소프트(http://bimas.dcrt.nih.gov/molbio/hla_bind/로 이용가능)를 사용한 컴퓨터 예측 프로그램을 사용하여 인간 CAPRIN-1 폴리펩티드의 아미노산 서열을 해석하고, HLA-A0201 분자와 결합 가능하다고 예상되는 서열번호 43∼서열번호 71로 나타내어지는 펩티드 29종류와, HLA-A24 분자와 결합 가능하다고 예상되는 서열번호 72∼서열번호 76으로 나타내어지는 5종류를 선택했다.

(2) 펩티드 에피토프 반응성 CD8 양성 T세포의 유도

HLA-A0201 양성의 정상인으로부터 말초혈을 분리하고, Lymphocyte separation medium(OrganonpTeknika, Durham, NC)에 중층하여 1,500rpm으로 실온에서 20분간 원심분리했다. PBMC를 함유하는 획분을 회수하고 냉 인산염 완충액 중에서 3회(또는 그 이상) 세정하여 말초혈 단핵구(PBMC)를 얻었다. 얻어진 PBMC를 AIM-V 배지(Life Technololgies 제작) 20ml에 현탁시키고 배양 플라스크(Falcon 제작) 중에서 37℃, 5% CO₂의 조건하에서 2시간 부착시켰다. 비부착 세포는 T세포 조제에 사용하고, 부착 세포는 수상세포를 조제하는데 사용했다.

부착 세포를 AIM-V 배지 중에서 IL-4(1000U/ml) 및 GM-CSF(1000U/ml)의 존재 하에서 배양했다. 6일 후에 IL-4(1000U/ml), GM-CSF(1000U/ml), IL-6(1000U/ml, Genzyme, Cambridge, MA), IL-1β(10ng/ml, Genzyme, Cambridge, MA) 및 TNF-α(10ng/ml, Genzyme, Cambridge, MA)를 첨가한 AIM-V 배지에서 교환하고, 또한 2일간 배양한 후 얻어진 비부착 세포 집단을 수상세포로서 사용했다.

조제한 수상세포를 AIM-V 배지 중에 1×10⁶세포/ml의 세포밀도로 현탁하고 상기 (1)에서 선택한 HLA-A0201 분자와 결합 가능하다고 예상되는 서열번호 43∼서열번호 71로 나타내어지는 펩티드를 10㎍/ml의 농도로 첨가하고 96구 플레이트를 사용하여 37℃, 5% CO₂의 조건하에서 4시간 배양했다. 배양 후, X선 조사(3000rad)하고 AIM-V 배지로 세정하고, 10% 인간 AB혈청(Nabi, Miami, FL), IL-6(1000U/ml) 및 IL-12(10ng/ml, Genzyme, Cambridge, MA)를 함유하는 AIM-V 배지에서 현탁하여 24구 플레이트 1구당 각각 1×10⁵세포씩 첨가했다. 또한, 조제한 T세포 집단을 1구당 각각 1×10⁶세포 첨가하여 37℃, 5% CO₂의 조건하에서 배양했다. 7일 후, 각각의 배양 상청을 버리고, 상기와 동일하게 하여 얻어진 각 펩티드에서 처리 후 X선 조사한 수상세포를 10% 인간 AB혈청(Nabi, Miami, FL), IL-7(10U/ml, Genzyme, Cambridge, MA) 및 IL-2(10U/ml, Genzyme, Cambridge, MA)를 함유하는 AIM-V 배지에서 현탁하고(세포밀도: 1×10⁵세포/ml), 24구 플레이트 1구당 각각 1×10⁵세포씩 첨가하고, 더 배양했다. 동일한 조작을 7일간에 걸쳐서 4∼6회 반복한 후 자극된 T세포를 회수하여 플로우 사이토메트리(flow cytometry)에 의해 CD8 양성 T세포의 유도를 확인했다.

HLA-A24 분자와 결합 가능하다고 예상되는 서열번호 72∼서열번호 76으로 나타내어지는 펩티드에 대해서도, HLA-A24 양성의 정상인의 말초혈로부터 유도한 수상세포와 T세포 집단을 사용하여 상기와 동일한 방법으로 펩티드 에피토프 반응성 CD8 양성 T세포의 유도를 시험했다.

또한, 음성 대조군으로서 본 발명의 범위 이외의 서열인 펩티드(서열번호 77)를 사용했다.

실시예 6: 세포 장해성 T세포 항원 에피토프의 결정

(1) IFN-γ 산생능

실시예 5(2)에서 유도한 T세포내 증식이 나타난 T세포 각각에 대해서, 펩티드 에피토프에 대한 특이성을 조사하기 위해서, HLA-A0201 분자와 결합 가능하다고 예상되는 각 펩티드를 펄스한 HLA-A0201 분자를 발현하는 T2세포(Salter RD et al., Immunogenetics, 21: 235-246(1985), ATCC로부터 구입)(10㎍/ml의 농도로 AIM-V 배지 중 각 펩티드를 첨가하고, 37℃, 5% CO₂의 조건하에서 4시간 배양) 5×10⁴개에 대하여 5×10³개의 T세포를 첨가하고, 10% 인간 AB혈청을 포함하는 AIM-V 배지 중에서 96구 플레이트에서 24시간 배양했다. 배양 후 상청을 취하여 IFN-γ의 산생량을 ELISA법에 의해 측정했다. 그 결과, 펩티드를 펄스하지 않은 T2세포를 사용한 구의 배양 상청과 비교하여, 서열번호 43∼서열번호 71의 펩티드를 펄스한 T2세포를 사용한 구의 배양 상청에 있어서 IFN-γ 산생이 확인되었다(도 2). 이 결과에서, 상기 펩티드는 특이적으로 HLA-A0201 양성 CD8 양성 T세포를 증식 자극시켜 IFN-γ 산생을 유도하는 능력을 갖는 T세포 에피토프 펩티드인 것이 판명되었다.

상기와 동일하게, 실시예 5(2)에서 서열번호 72∼서열번호 76의 펩티드를 사용하여 유도한 펩티드 에피토프 반응성 CD8 양성 T세포에 대해서, 펩티드 에피토프에 대한 특이성을 조사하기 위해서, 펩티드를 펄스한 HLA-A24 분자를 발현시키는 JTK-LCL 세포(Riken Research으로부터 구입)에 대한 T세포의 IFN-γ의 산생량을 ELISA법에 의해 측정했다. 그 결과, 펩티드를 펄스하지 않은 JTK-LCL세포를 사용한 구의 배양 상청과 비교하여, 서열번호 72∼서열번호 76의 펩티드를 펄스한 JTK-LCL 세포를 사용한 구의 배양 상청에 있어서 IFN-γ 산생이 확인되었다(도 3). 이 결과에서, 서열번호 72∼서열번호 76의 펩티드는 특이적으로 HLA-A24 양성 CD8 양성 T세포를 증식 자극시켜 IFN-γ 산생을 유도하는 능력을 갖는 T세포 에피토프 펩티드인 것이 판명되었다.

(2) 세포 장해성 평가

이어서, 본 발명에 사용되는 서열번호 43∼서열번호 71의 펩티드가 HLA-A0201 양성으로 인간 CAPRIN-1 폴리펩티드를 발현하는 종양 세포 상의 HLA-A0201 분자 상에 제시되는 것인지 또는 본 펩티드로 자극된 CD8 양성 T세포가 HLA-A0201 양성으로 인간 CAPRIN-1 폴리펩티드를 발현시키는 종양세포를 장해할 수 있는지를 검토했다. 인간 CAPRIN-1 폴리펩티드의 발현이 확인되어 있는 인간 글리오마(glioma) 세포주, U-87MG 세포(ATCC로부터 구입)를 10⁶개 50ml용 원심튜브에 모으고 100μ Ci의 크롬51을 가하여 37℃에서 2시간 인큐베이팅했다. 그 후, 10% 소 태아혈청(Gibco 제작, 이하, FBS라고 함)을 포함하는 RPMI 배지(Gibco 제작)로 3회 세정하고 96구 V바닥 플레이트 1구당 10³개씩 첨가하고, 또한 이것에 10%의 FBS를 포함하는 RPMI 배지에서 현탁된 5×10⁴개의 각 펩티드로 자극된 HLA-A0201 양성의 펩티드 에피토프 반응성의 CD8 양성 T세포를 각각 첨가하고 37℃, 5% CO₂의 조건하에서 4시간 배양했다. 배양 후, 장해를 받은 종양세포로부터 방출되는 배양 상청 중 크롬51의 양을 측정함으로써 각 펩티드로 자극된 CD8 양성 T세포의 세포장해 활성을 산출했다. 그 결과, 본 펩티드로 자극된 HLA-A0201 양성의 CD8 양성 T세포가 U-87MG 세포에 대한 세포장해 활성을 갖는 것이 판명되었다(도 4). 한편, 음성 대조군의 펩티드(서열번호 77)를 사용하여 유도한 CD8 양성 T세포는 세포장해 활성을 나타내지 않았다. 따라서, 본 발명에 사용되는 각 펩티드(서열번호 43∼서열번호 71)는 HLA-A0201 양성으로 인간 CAPRIN-1 폴리펩티드를 발현시키는 종양 세포 상의 HLA-A0201 분자 상에 제시되는 것이고, 또한 본 펩티드는 이러한 종양세포를 장해할 수 있는 CD8 양성 세포장해성 T세포를 유도하는 능력이 있는 것이 확인되었다.

이어서, 서열번호 72∼서열번호 76의 펩티드가 HLA-A24 양성으로 인간CAPRIN-1 폴리펩티드를 발현시키는 종양 세포 상의 HLA-A24 분자 상에 제시되는 것인지, 또는 본 펩티드로 자극된 CD8 양성 T세포가 HLA-A24 양성으로 인간 CAPRIN-1 폴리펩티드를 발현하는 종양세포를 장해할 수 있는지를 상기와 동일하게 검토했다. HLA-A24 양성으로 인간 CAPRIN-1 폴리펩티드를 발현하는 JTK-LCL 세포에 크롬51을 포함시키고, HLA-A24 양성의 펩티드 에피토프 반응성의 CD8 양성 T세포를 각각 첨가하여 배양했을 때, 장해를 받은 세포로부터 방출되는 배양 상청 중 크롬51의 양을 측정한 결과, 서열번호 72∼서열번호 76의 펩티드로 자극된 HLA-A24 양성의 CD8 양성 T세포가 JTK-LCL 세포에 대한 세포장해 활성을 갖는 것이 판명되었다(도 5). 따라서, 서열번호 72∼서열번호 76은 HLA-A24 양성으로 인간 CAPRIN-1 폴리펩티드를 발현하는 세포 상의 HLA-A24 분자 상에 제시되는 것이고, 또한 본 펩티드는 이와 같은 세포를 장해할 수 있는 CD8 양성 세포장해성 T세포를 유도하는 능력이 있는 것이 판명되었다. 음성 대조군의 펩티드(서열번호 77)를 사용하여 유도한 CD8 양성 T세포는 세포장해성을 나타내지 않았다.

또한, 세포장해 활성은 상기한 바와 같이, 본 발명에 사용되는 각 펩티드로 자극 유도된 CD8 양성 T세포 5×10⁴개와 크롬51을 포함한 10³개의 U-87MG 세포 또는 JTK-LCL 세포를 혼합하여 4시간 배양하고, 배양 후 배지에 방출된 크롬51의 양을 측정하여 이하 계산식(*)에 의해 산출한 CD8 양성 T세포의 U-87MG 세포 또는 JTK-LCL 세포(표적세포라고 함)에 대한 세포장해 활성을 나타낸 결과이다.

*식: 세포장해 활성(%)=CD8 양성 T세포를 첨가했을 때의 U-87MG 세포 또는 JTK-LCL 세포로부터의 크롬51 유리량 ÷ 1N 염산을 가한 표적세포로부터의 크롬51 유리량 × 100.

(산업상 이용가능성)

본 발명은 암의 치료 및 예방하기 위해서 산업상 유용하다.

본 명세서는 본 원의 우선권의 기초인 일본특허출원 2008-202065호의 명세서 및/또는 도면에 기재되는 내용을 포함한다. 또한, 본 명세서에서 인용한 모든 간행 물, 특허 및 특허출원을 그대로 참고로서 본 명세서에 포함하고 있다.

(서열표 프리 텍스트)

서열번호 31: T3 프라이머

서열번호 32: T7 프라이머

서열번호 33∼34: 프라이머

서열번호 35∼36: GAPDH 프라이머

서열번호 37∼42, 80∼81: 프라이머

SEQUENCE LISTING <110> TORAY INDUSTRIES, INC. <120> Pharmaceutical Composition for Treatment and Prevention of Cancers <130> PH-4050-PCT <150> JP 2008-202065 <151> 2008-08-05 <160> 81 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 5562 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (190)..(2319) <223> <400> 1 cagagggctg ctggctggct aagtccctcc cgctcccggc tctcgcctca ctaggagcgg 60 ctctcggtgc agcgggacag ggcgaagcgg cctgcgccca cggagcgcgc gacactgccc 120 ggaagggacc gccacccttg ccccctcagc tgcccactcg tgatttccag cggcctccgc 180 gcgcgcacg atg ccc tcg gcc acc agc cac agc ggg agc ggc agc aag tcg 231 Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser 1 5 10 tcc gga ccg cca ccg ccg tcg ggt tcc tcc ggg agt gag gcg gcc gcg 279 Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala 15 20 25 30 gga gcc ggg gcc gcc gcg ccg gct tct cag cac ccc gca acc ggc acc 327 Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr 35 40 45 ggc gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggg gtg atc gac 375 Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp 50 55 60 aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aag ctt gat gat tac 423 Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr 65 70 75 cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt aat caa gat cag ctg gat 471 Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp 80 85 90 gcc gtt tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca aaa 519 Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys 95 100 105 110 gaa tta cag agg agt ttc atg gca cta agt caa gat att cag aaa aca 567 Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr 115 120 125 ata aag aag aca gca cgt cgg gag cag ctt atg aga gaa gaa gct gaa 615 Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu 130 135 140 cag aaa cgt tta aaa act gta ctt gag cta cag tat gtt ttg gac aaa 663 Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys 145 150 155 ttg gga gat gat gaa gtg cgg act gac ctg aaa caa ggt ttg aat gga 711 Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly 160 165 170 gtg cca ata ttg tcc gaa gag gag ttg tca ttg ttg gat gaa ttc tat 759 Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr 175 180 185 190 aag cta gta gac cct gaa cgg gac atg agc ttg agg ttg aat gaa cag 807 Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln 195 200 205 tat gaa cat gcc tcc att cac ctg tgg gac ctg ctg gaa ggg aag gaa 855 Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu 210 215 220 aaa cct gta tgt gga acc acc tat aaa gtt cta aag gaa att gtt gag 903 Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Val Leu Lys Glu Ile Val Glu 225 230 235 cgt gtt ttt cag tca aac tac ttt gac agc acc cac aac cac cag aat 951 Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn 240 245 250 ggg ctg tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca gca cct gca gtt gaa gac 999 Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Ala Val Glu Asp 255 260 265 270 cag gta cct gaa gct gaa cct gag cca gca gaa gag tac act gag caa 1047 Gln Val Pro Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln 275 280 285 agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat aga cag ttc atg gca gaa 1095 Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu 290 295 300 aca cag ttc acc agt ggt gaa aag gag cag gta gat gag tgg aca gtt 1143 Thr Gln Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val 305 310 315 gaa acg gtt gag gtg gta aat tca ctc cag cag caa cct cag gct gca 1191 Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala 320 325 330 tcc cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag gca 1239 Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala 335 340 345 350 gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gta caa gac ctt atg gca caa atg 1287 Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met 355 360 365 cag ggt ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ctg gat ttt gaa aat 1335 Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn 370 375 380 cag aca ctt gat cct gcc att gta tct gca cag cct atg aat cca aca 1383 Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr 385 390 395 caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc cct cca gtt cat tct gaa 1431 Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu 400 405 410 tct aga ctt gct cag cct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcg aca 1479 Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr 415 420 425 430 cag gtt cct ttg gta tca tcc aca agt gag ggg tac aca gca tct caa 1527 Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln 435 440 445 ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag caa cga cca cag aag gaa 1575 Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu 450 455 460 cca att gat cag att cag gca aca atc tct tta aat aca gac cag act 1623 Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr 465 470 475 aca gca tca tca tcc ctt cct gct gcg tct cag cct caa gta ttt cag 1671 Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln 480 485 490 gct ggg aca agc aaa cct tta cat agc agt gga atc aat gta aat gca 1719 Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala 495 500 505 510 gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gcc cca gtt 1767 Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val 515 520 525 cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta aaa cag caa aat cag tac cag 1815 Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln 530 535 540 gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag cct cac caa gta gaa caa 1863 Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln 545 550 555 aca gag ctt cag caa gaa cag ctt caa aca gtg gtt ggc act tac cat 1911 Thr Glu Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His 560 565 570 ggt tcc cca gac cag tcc cat caa gtg act ggt aac cac cag cag cct 1959 Gly Ser Pro Asp Gln Ser His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro 575 580 585 590 cct cag cag aac act gga ttt cca cgt agc aat cag ccc tat tac aat 2007 Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn 595 600 605 agt cgt ggt gtg tct cgt gga ggc tcc cgt ggt gct aga ggc ttg atg 2055 Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met 610 615 620 aat gga tac cgg ggc cct gcc aat gga ttc aga gga gga tat gat ggt 2103 Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly 625 630 635 tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac agt ggt tat aca cag tct 2151 Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser 640 645 650 cag ttc agt gct ccc cgg gat tac tct ggc tat caa cgg gat gga tat 2199 Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr 655 660 665 670 cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga gcc 2247 Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala 675 680 685 cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc aac aga ggg atg ccg caa 2295 Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln 690 695 700 atg aac act cag caa gtg aat taa tctgattcac aggattatgt ttaatcgcca 2349 Met Asn Thr Gln Gln Val Asn 705 aaaacacact ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag agttattatc tatttgttct 2409 ccctttcagg aaacttattg taaagggact gttttcatcc cataaagaca ggactacaat 2469 tgtcagcttt ctattacctg gatatggaag gaaactattt ttactctgca tgttctgtcc 2529 taagcgtcat cttgagcctt gcacatgata ctcagattcc tcacccttgc ttaggagtaa 2589 aacaatatac tttacagggt gataataatc tccatagtta tttgaagtgg cttgaaaaag 2649 gcaagattga cttttatgac attggataaa atctacaaat cagccctcga gttattcaat 2709 gataactgac aaactaaatt atttccctag aaaggaagat gaaaggagtg gagtgtggtt 2769 tggcagaaca actgcatttc acagcttttc cagttaaatt ggagcactga acgttcagat 2829 gcataccaaa ttatgcatgg gtcctaatca cacatataag gctggctacc agctttgaca 2889 cagcactgtt catctggcca aacaactgtg gttaaaaaca catgtaaaat gctttttaac 2949 agctgatact gtataagaca aagccaagat gcaaaattag gctttgattg gcactttttg 3009 aaaaatatgc aacaaatatg ggatgtaatc cggatggccg cttctgtact taatgtgaaa 3069 tatttagata cctttttgaa cacttaacag tttctttgag acaatgactt ttgtaaggat 3129 tggtactatc tatcattcct tatgacatgt acattgtctg tcactaatcc ttggattttg 3189 ctgtattgtc acctaaattg gtacaggtac tgatgaaaat ctctagtgga taatcataac 3249 actctcggtc acatgttttt ccttcagctt gaaagctttt ttttaaaagg aaaagatacc 3309 aaatgcctgc tgctaccacc cttttcaatt gctatctttt gaaaggcacc agtatgtgtt 3369 ttagattgat ttccctgttt cagggaaatc acggacagta gtttcagttc tgatggtata 3429 agcaaaacaa ataaaacgtt tataaaagtt gtatcttgaa acactggtgt tcaacagcta 3489 gcagcttatg tgattcaccc catgccacgt tagtgtcaca aattttatgg tttatctcca 3549 gcaacatttc tctagtactt gcacttatta tcttttgtct aatttaacct taactgaatt 3609 ctccgtttct cctggaggca tttatattca gtgataattc cttcccttag atgcataggg 3669 agagtctcta aatttgatgg aaatggacac ttgagtagtg acttagcctt atgtactctg 3729 ttggaatttg tgctagcagt ttgagcacta gttctgtgtg cctaggaagt taatgctgct 3789 tattgtctca ttctgacttc atggagaatt aatcccacct ttaagcaaag gctactaagt 3849 taatggtatt ttctgtgcag aaattaaatt ttattttcag catttagccc aggaattctt 3909 ccagtaggtg ctcagctatt taaaaacaaa actattctca aacattcatc attagacaac 3969 tggagttttt gctggttttg taacctacca aaatggatag gctgttgaac attccacatt 4029 caaaagtttt gtagggtggt gggaaatggg ggatcttcaa tgtttatttt aaaataaaat 4089 aaaataagtt cttgactttt ctcatgtgtg gttgtggtac atcatattgg aagggttaac 4149 ctgttacttt ggcaaatgag tatttttttg ctagcacctc cccttgcgtg ctttaaatga 4209 catctgcctg ggatgtacca caaccatatg ttacctgtat cttaggggaa tggataaaat 4269 atttgtggtt tactgggtaa tccctagatg atgtatgctt gcagtcctat ataaaactaa 4329 atttgctatc tgtgtagaaa ataatttcat gacatttaca atcaggactg aagtaagttc 4389 ttcacacagt gacctctgaa tcagtttcag agaagggatg ggggagaaaa tgccttctag 4449 gttttgaact tctatgcatt agtgcagatg ttgtgaatgt gtaaaggtgt tcatagtttg 4509 actgtttcta tgtatgtttt ttcaaagaat tgttcctttt tttgaactat aatttttctt 4569 tttttggtta ttttaccatc acagtttaaa tgtatatctt ttatgtctct actcagacca 4629 tatttttaaa ggggtgcctc attatggggc agagaacttt tcaataagtc tcattaagat 4689 ctgaatcttg gttctaagca ttctgtataa tatgtgattg cttgtcctag ctgcagaagg 4749 ccttttgttt ggtcaaatgc atattttagc agagtttcaa ggaaatgatt gtcacacatg 4809 tcactgtagc ctcttggtgt agcaagctca catacaaaat acttttgtat atgcataata 4869 taaatcatct catgtggata tgaaacttct tttttaaaac ttaaaaaggt agaatgttat 4929 tgattacctt gattagggca gttttatttc cagatcctaa taattcctaa aaaatatgga 4989 aaagtttttt ttcaatcatt gtaccttgat attaaaacaa atatccttta agtatttcta 5049 atcagttagc ttctacagtt cttttgtctc cttttatatg cagctcttac gtgggagact 5109 tttccactta aaggagacat agaatgtgtg cttattctca gaaggttcat taactgaggt 5169 gatgagttaa caactagttg agcagtcagc ttcctaagtg ttttaggaca tttgttcatt 5229 atattttccg tcatataact agaggaagtg gaatgcagat aagtgccgaa ttcaaaccct 5289 tcattttatg tttaagctcc tgaatctgca ttccacttgg gttgttttta agcattctaa 5349 attttagttg attataagtt agatttcaca gaatcagtat tgcccttgat cttgtccttt 5409 ttatggagtt aacggggagg aagacccctc aggaaaacga aagtaaattg ttaaggctca 5469 tcttcatacc tttttccatt ttgaatccta caaaaatact gcaaaagact agtgaatgtt 5529 taaaattaca ctagattaaa taatatgaaa gtc 5562 <210> 2 <211> 709 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly 1 5 10 15 Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala 20 25 30 Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala 35 40 45 Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys 50 55 60 Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu 65 70 75 80 Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val 85 90 95 Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu 100 105 110 Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys 115 120 125 Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys 130 135 140 Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly 145 150 155 160 Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro 165 170 175 Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu 180 185 190 Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu 195 200 205 His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro 210 215 220 Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Val Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val 225 230 235 240 Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu 245 250 255 Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Ala Val Glu Asp Gln Val 260 265 270 Pro Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu 275 280 285 Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln 290 295 300 Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr 305 310 315 320 Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro 325 330 335 Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro 340 345 350 Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly 355 360 365 Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr 370 375 380 Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn 385 390 395 400 Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg 405 410 415 Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val 420 425 430 Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu 435 440 445 Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile 450 455 460 Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala 465 470 475 480 Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly 485 490 495 Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro 500 505 510 Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro 515 520 525 Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser 530 535 540 Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu 545 550 555 560 Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser 565 570 575 Pro Asp Gln Ser His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln 580 585 590 Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg 595 600 605 Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly 610 615 620 Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg 625 630 635 640 Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe 645 650 655 Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln 660 665 670 Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg 675 680 685 Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn 690 695 700 Thr Gln Gln Val Asn 705 <210> 3 <211> 3553 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (190)..(2274) <223> <400> 3 cagagggctg ctggctggct aagtccctcc cgctcccggc tctcgcctca ctaggagcgg 60 ctctcggtgc agcgggacag ggcgaagcgg cctgcgccca cggagcgcgc gacactgccc 120 ggaagggacc gccacccttg ccccctcagc tgcccactcg tgatttccag cggcctccgc 180 gcgcgcacg atg ccc tcg gcc acc agc cac agc ggg agc ggc agc aag tcg 231 Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser 1 5 10 tcc gga ccg cca ccg ccg tcg ggt tcc tcc ggg agt gag gcg gcc gcg 279 Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala 15 20 25 30 gga gcc ggg gcc gcc gcg ccg gct tct cag cac ccc gca acc ggc acc 327 Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr 35 40 45 ggc gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggg gtg atc gac 375 Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp 50 55 60 aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aag ctt gat gat tac 423 Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr 65 70 75 cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt aat caa gat cag ctg gat 471 Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp 80 85 90 gcc gtt tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca aaa 519 Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys 95 100 105 110 gaa tta cag agg agt ttc atg gca cta agt caa gat att cag aaa aca 567 Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr 115 120 125 ata aag aag aca gca cgt cgg gag cag ctt atg aga gaa gaa gct gaa 615 Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu 130 135 140 cag aaa cgt tta aaa act gta ctt gag cta cag tat gtt ttg gac aaa 663 Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys 145 150 155 ttg gga gat gat gaa gtg cgg act gac ctg aaa caa ggt ttg aat gga 711 Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly 160 165 170 gtg cca ata ttg tcc gaa gag gag ttg tca ttg ttg gat gaa ttc tat 759 Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr 175 180 185 190 aag cta gta gac cct gaa cgg gac atg agc ttg agg ttg aat gaa cag 807 Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln 195 200 205 tat gaa cat gcc tcc att cac ctg tgg gac ctg ctg gaa ggg aag gaa 855 Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu 210 215 220 aaa cct gta tgt gga acc acc tat aaa gtt cta aag gaa att gtt gag 903 Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Val Leu Lys Glu Ile Val Glu 225 230 235 cgt gtt ttt cag tca aac tac ttt gac agc acc cac aac cac cag aat 951 Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn 240 245 250 ggg ctg tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca gca cct gca gtt gaa gac 999 Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Ala Val Glu Asp 255 260 265 270 cag gta cct gaa gct gaa cct gag cca gca gaa gag tac act gag caa 1047 Gln Val Pro Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln 275 280 285 agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat aga cag ttc atg gca gaa 1095 Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu 290 295 300 aca cag ttc acc agt ggt gaa aag gag cag gta gat gag tgg aca gtt 1143 Thr Gln Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val 305 310 315 gaa acg gtt gag gtg gta aat tca ctc cag cag caa cct cag gct gca 1191 Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala 320 325 330 tcc cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag gca 1239 Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala 335 340 345 350 gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gta caa gac ctt atg gca caa atg 1287 Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met 355 360 365 cag ggt ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ctg gat ttt gaa aat 1335 Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp 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Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln 480 485 490 gct ggg aca agc aaa cct tta cat agc agt gga atc aat gta aat gca 1719 Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala 495 500 505 510 gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gcc cca gtt 1767 Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val 515 520 525 cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta aaa cag caa aat cag tac cag 1815 Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln 530 535 540 gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag cct cac caa gta gaa caa 1863 Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln 545 550 555 aca gag ctt cag caa gaa cag ctt caa aca gtg gtt ggc act tac cat 1911 Thr Glu Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His 560 565 570 ggt tcc cca gac cag tcc cat caa gtg act ggt aac cac cag cag cct 1959 Gly Ser Pro Asp Gln Ser His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro 575 580 585 590 cct cag cag aac act gga ttt cca cgt agc aat cag ccc tat tac aat 2007 Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn 595 600 605 agt cgt ggt gtg tct cgt gga ggc tcc cgt ggt gct aga ggc ttg atg 2055 Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met 610 615 620 aat gga tac cgg ggc cct gcc aat gga ttc aga gga gga tat gat ggt 2103 Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly 625 630 635 tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac agt ggt tat aca cag tct 2151 Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser 640 645 650 cag ttc agt gct ccc cgg gat tac tct ggc tat caa cgg gat gga tat 2199 Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr 655 660 665 670 cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga gcc 2247 Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala 675 680 685 cca cga ggt aat att ttg tgg tgg tga tcctagctcc taagtggagc 2294 Pro Arg Gly Asn Ile Leu Trp Trp 690 ttctgttctg gccttggaag agctgttaat agtctgcatg ttaggaatac atttatcctt 2354 tccagacttg ttgctaggga ttaaatgaaa tgctctgttt ctaaaactta atcttggacc 2414 caaattttaa tttttgaatg atttaatttt ccctgttact atataaactg tcttgaaaac 2474 tagaacatat tctcttctca gaaaaagtgt ttttccaact gaaaattatt tttcaggtcc 2534 taaaacctgc taaatgtttt taggaagtac ttactgaaac atttttgtaa gacatttttg 2594 gaatgagatt gaacatttat ataaatttat tattcctctt tcattttttt gaaacatgcc 2654 tattatattt tagggccaga caccctttaa tggccggata agccatagtt aacatttaga 2714 gaaccattta gaagtgatag aactaatgga atttgcaatg ccttttggac ctctattagt 2774 gatataaata tcaagttatt tctgactttt aaacaaaact cccaaattcc taacttattg 2834 agctatactt aaaaaaaatt acaggtttag agagtttttt gtttttcttt tactgttgga 2894 aaactacttc ccattttggc aggaagttaa cctatttaac aattagagct agcatttcat 2954 gtagtctgaa attctaaatg gttctctgat ttgagggagg ttaaacatca aacaggtttc 3014 ctctattggc cataacatgt ataaaatgtg tgttaaggag gaattacaac gtactttgat 3074 ttgaatacta gtagaaactg gccaggaaaa aggtacattt ttctaaaaat taatggatca 3134 cttgggaatt actgacttga ctagaagtat caaaggatgt ttgcatgtga atgtgggtta 3194 tgttctttcc caccttgtag catattcgat gaaagttgag ttaactgata gctaaaaatc 3254 tgttttaaca gcatgtaaaa agttatttta tctgttaaaa gtcattatac agttttgaat 3314 gttatgtagt ttctttttaa cagtttaggt aataaggtct gttttcattc tggtgctttt 3374 attaattttg atagtatgat gttacttact actgaaatgt aagctagagt gtacactaga 3434 atgtaagctc catgagagca ggtaccttgt ctgtcttctc tgctgtatct attcccaacg 3494 cttgatgatg gtgcctggca catagtaggc actcaataaa tatttgttga atgaatgaa 3553 <210> 4 <211> 694 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly 1 5 10 15 Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala 20 25 30 Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala 35 40 45 Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys 50 55 60 Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu 65 70 75 80 Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val 85 90 95 Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu 100 105 110 Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln 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Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro 325 330 335 Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro 340 345 350 Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly 355 360 365 Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr 370 375 380 Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn 385 390 395 400 Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg 405 410 415 Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val 420 425 430 Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu 435 440 445 Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile 450 455 460 Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala 465 470 475 480 Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly 485 490 495 Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro 500 505 510 Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro 515 520 525 Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser 530 535 540 Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu 545 550 555 560 Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser 565 570 575 Pro Asp Gln Ser His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln 580 585 590 Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg 595 600 605 Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly 610 615 620 Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg 625 630 635 640 Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe 645 650 655 Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln 660 665 670 Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg 675 680 685 Gly Asn Ile Leu Trp Trp 690 <210> 5 <211> 1605 <212> DNA <213> Canis familiaris <220> <221> CDS <222> (46)..(1392) <223> <400> 5 gtcacaaata acttggagtt tgcaaaagaa ttacagagga gtttc atg gca tta agt 57 Met Ala Leu Ser 1 caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 105 Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu 5 10 15 20 atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 153 Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu 25 30 35 cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 201 Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu 40 45 50 aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 249 Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser 55 60 65 ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 297 Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser 70 75 80 ttg agg ttg aat gag cag tat gaa cat gct tcc att cac ctg tgg gac 345 Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp 85 90 95 100 ttg ctg gaa gga aag gaa aag tct gta tgt gga aca acc tat aaa gca 393 Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala 105 110 115 cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tca aat tac ttt gac agc 441 Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser 120 125 130 act cac aac cac cag aat ggg cta tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca 489 Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser 135 140 145 gca cct aca gtt gaa gac cag gta gct gaa gct gag cct gag cca gca 537 Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala 150 155 160 gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat 585 Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn 165 170 175 180 aga caa ttt atg gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag 633 Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln 185 190 195 gta gat gag tgg acg gtc gaa aca gtg gag gtg gtg aat tca ctc cag 681 Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln 200 205 210 cag caa cct cag gct gcg tct cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg 729 Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu 215 220 225 act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 777 Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln 230 235 240 gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 825 Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser 245 250 255 260 atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 873 Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala 265 270 275 cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 921 Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys 280 285 290 cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 969 Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro 295 300 305 gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1017 Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu 310 315 320 ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1065 Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu 325 330 335 340 caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1113 Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser 345 350 355 tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1161 Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser 360 365 370 cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1209 Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser 375 380 385 gga atc aat gta aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc 1257 Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe 390 395 400 aat atg aat gcc cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act ttg aaa 1305 Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys 405 410 415 420 caa caa aat cag tac cag gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag 1353 Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln 425 430 435 cct cac caa gta gaa caa aca gag gga tgc cgc aaa tga acactcagca 1402 Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Gly Cys Arg Lys 440 445 agtgaattaa tctgattcac aggattatgt ttaaacgcca aaaacacact ggccagtgta 1462 ccataatatg ttaccagaag agttattatc tatttgttct ccctttcagg aaacttattg 1522 taaagggact gttttcatcc cataaagaca ggactacaat tgtcagcttt atattacctg 1582 gaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 1605 <210> 6 <211> 448 <212> PRT <213> Canis familiaris <400> 6 Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg 1 5 10 15 Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr 20 25 30 Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val 35 40 45 Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu 50 55 60 Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu 65 70 75 80 Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile 85 90 95 His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr 100 105 110 Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn 115 120 125 Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu 130 135 140 Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val 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192 His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln 50 55 60 atc ctc ggg gtg atc gac aag aaa ctc cgg aac ctg gag aag aaa aag 240 Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys 65 70 75 80 ggc aag ctt gat gat tac cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt 288 Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu 85 90 95 aat caa gat cag ctg gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat 336 Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn 100 105 110 aac ttg gag ttt gca aaa gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt 384 Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser 115 120 125 caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 432 Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu 130 135 140 atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 480 Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu 145 150 155 160 cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 528 Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu 165 170 175 aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 576 Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser 180 185 190 ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 624 Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser 195 200 205 ttg agg ttg aat gag cag tat gaa cat gct tcc att cac ctg tgg gac 672 Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp 210 215 220 ttg ctg gaa gga aag gaa aag tct gta tgt gga aca acc tat aaa gca 720 Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala 225 230 235 240 cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tca aat tac ttt gac agc 768 Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser 245 250 255 act cac aac cac cag aat ggg cta tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca 816 Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser 260 265 270 gca cct aca gtt gaa gac cag gta gct gaa gct gag cct gag cca gca 864 Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala 275 280 285 gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat 912 Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn 290 295 300 aga caa ttt atg gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag 960 Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln 305 310 315 320 gta gat gag tgg acg gtc gaa aca gtg gag gtg gtg aat tca ctc cag 1008 Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln 325 330 335 cag caa cct cag gct gcg tct cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg 1056 Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu 340 345 350 act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 1104 Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln 355 360 365 gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 1152 Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser 370 375 380 atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 1200 Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala 385 390 395 400 cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 1248 Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys 405 410 415 cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 1296 Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro 420 425 430 gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1344 Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu 435 440 445 ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1392 Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu 450 455 460 caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1440 Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser 465 470 475 480 tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1488 Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser 485 490 495 cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1536 Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser 500 505 510 gga atc aat gta aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc 1584 Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe 515 520 525 aat atg aat gcc cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act ttg aaa 1632 Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys 530 535 540 caa caa aat cag tac cag gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag 1680 Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln 545 550 555 560 cct cac caa gta gaa caa aca gac ctt cag caa gaa cag ctt caa aca 1728 Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr 565 570 575 gtg gtt ggc act tac cat ggt tcc cag gac cag ccc cac caa gtg act 1776 Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr 580 585 590 ggt aac cat cag cag cct ccc cag cag aac act gga ttt cca cgt agc 1824 Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg 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tta cag agg agt ttc atg gca tta agt 384 Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser 115 120 125 caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 432 Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu 130 135 140 atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 480 Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu 145 150 155 160 cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 528 Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu 165 170 175 aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 576 Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser 180 185 190 ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 624 Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser 195 200 205 ttg agg ttg aat gag cag tat gaa cat gct tcc att cac ctg tgg gac 672 Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp 210 215 220 ttg ctg gaa gga 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cag caa cct cag gct gcg tct cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg 1056 Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu 340 345 350 act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 1104 Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln 355 360 365 gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 1152 Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser 370 375 380 atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 1200 Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala 385 390 395 400 cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 1248 Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys 405 410 415 cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 1296 Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro 420 425 430 gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1344 Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr 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Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln 545 550 555 560 cct cac caa gta gaa caa aca gac ctt cag caa gaa cag ctt caa aca 1728 Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr 565 570 575 gtg gtt ggc act tac cat ggt tcc cag gac cag ccc cac caa gtg act 1776 Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr 580 585 590 ggt aac cat cag cag cct ccc cag cag aac act gga ttt cca cgt agc 1824 Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser 595 600 605 agt cag ccc tat tac aat agt cgt ggt gtg tct cgt ggt ggt tcc cgt 1872 Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg 610 615 620 ggt gct aga ggc tta atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttc 1920 Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe 625 630 635 640 aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac 1968 Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn 645 650 655 agt ggt tat aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc 2016 Ser Gly Tyr 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atcctaacta acttcctgaa ctatatttaa aaattacagg tttaaggagt 2709 ttctggtttt ttttctctta ccataggaaa actgtttcct gtttggccag gaagtcaacc 2769 tgtgtaataa ttagaagtag catttcatat gatctgaagt tctaaatggt tctctgattt 2829 aagggaagtt aaattgaata ggtttcctct agttattggc cataacatgt ataaaatgta 2889 tattaaggag gaatacaaag tactttgatt tcaatgctag tagaaactgg ccagcaaaaa 2949 ggtgcatttt atttttaaat taatggatca cttgggaatt actgacttga agtatcaaag 3009 gatatttgca tgtgaatgtg ggttatgttc tttctcacct tgtagcatat tctatgaaag 3069 ttgagttgac tggtagctaa aaatctgttt taacagcatg taaaaagtta ttttatctgt 3129 tacaagtcat tatacaattt tgaatgttat gtagtttctt tttaacagtt taggtaacaa 3189 ggtctgtttt tcattctggt gcttttatta attttgatag tatgatgtta cttactactg 3249 aaatgtaagc tagagtgtac actagaatgt aagctccatg agagcaggta ccttgtctgt 3309 cttcactgct gtatctattt ccaacgcctg atgacagtgc ctgacacata gtaggcactc 3369 aataaatact tgttgaatga atgaatgaat gagtactggt ggaatactcc attagctcta 3429 ctcttctttt agctagagaa catgagcaaa tttgcgcatg acaacttcca ggacaggtga 3489 acactgaaga 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aaaatgcaaa aattgggctt tgattggcac tttttgaaaa atatgcaaca 4389 aatatgggat gtaatctgga tggccgcttc tgtacttaat gtgaagtatt tagatacctt 4449 tttgaacact taacagtttc ttctgacaat gacttttgta aggattggta ctatctatca 4509 ttccttataa tgtacattgt ctgtcactaa tcctcagatc ttgctgtatt gtcacctaaa 4569 ttggtacagg tactgatgaa aatatctaat ggataatcat aacactcttg gtcacatgtt 4629 tttcctgcag cctgaaggtt tttaaaagaa aaagatatca aatgcctgct gctaccaccc 4689 ttttaaattg ctatcttttg aaaagcacca gtatgtgttt tagattgatt tccctatttt 4749 agggaaatga cagacagtag tttcagttct gatggtataa gcaaaacaaa taaaacatgt 4809 ttataaaagt tgtatcttga aacactggtg ttcaacagct agcagcttat gtggttcacc 4869 ccatgcattg ttagtgtttc agattttatg gttatctcca gcagctgttt ctgtagtact 4929 tgcatttatc 4939 <210> 10 <211> 702 <212> PRT <213> Canis familiaris <400> 10 Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly 1 5 10 15 Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala 20 25 30 Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln 35 40 45 His 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288 Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu 85 90 95 aat caa gat cag ctg gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat 336 Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn 100 105 110 aac ttg gag ttt gca aaa gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt 384 Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser 115 120 125 caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 432 Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu 130 135 140 atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 480 Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu 145 150 155 160 cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 528 Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu 165 170 175 aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 576 Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser 180 185 190 ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac 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ggt gaa aag gag cag 960 Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln 305 310 315 320 gta gat gag tgg acg gtc gaa aca gtg gag gtg gtg aat tca ctc cag 1008 Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln 325 330 335 cag caa cct cag gct gcg tct cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg 1056 Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu 340 345 350 act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 1104 Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln 355 360 365 gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 1152 Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser 370 375 380 atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 1200 Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala 385 390 395 400 cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 1248 Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys 405 410 415 cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 1296 Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro 420 425 430 gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1344 Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu 435 440 445 ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1392 Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu 450 455 460 caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1440 Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser 465 470 475 480 tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1488 Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser 485 490 495 cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1536 Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser 500 505 510 gga atc aat gta aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc 1584 Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe 515 520 525 aat atg aat gcc cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act ttg aaa 1632 Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys 530 535 540 caa caa aat cag tac cag gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag 1680 Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln 545 550 555 560 cct cac caa gta gaa caa aca gac ctt cag caa gaa cag ctt caa aca 1728 Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr 565 570 575 gtg gtt ggc act tac cat ggt tcc cag gac cag ccc cac caa gtg act 1776 Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr 580 585 590 ggt aac cat cag cag cct ccc cag cag aac act gga ttt cca cgt agc 1824 Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser 595 600 605 agt cag ccc tat tac aat agt cgt ggt gtg tct cgt ggt ggt tcc cgt 1872 Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg 610 615 620 ggt gct aga ggc tta atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttc 1920 Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn 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aag ctt gat gat tac cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt 288 Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu 85 90 95 aat caa gat cag ctg gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat 336 Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn 100 105 110 aac ttg gag ttt gca aaa gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt 384 Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser 115 120 125 caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 432 Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu 130 135 140 atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 480 Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu 145 150 155 160 cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 528 Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu 165 170 175 aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 576 Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser 180 185 190 ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 624 Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser 195 200 205 ttg agg ttg aat gag cag tat gaa cat gct tcc att cac ctg tgg gac 672 Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp 210 215 220 ttg ctg gaa gga aag gaa aag tct gta tgt gga aca acc tat aaa gca 720 Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala 225 230 235 240 cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tca aat tac ttt gac agc 768 Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser 245 250 255 act cac aac cac cag aat ggg cta tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca 816 Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser 260 265 270 gca cct aca gtt gaa gac cag gta gct gaa gct gag cct gag cca gca 864 Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala 275 280 285 gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat 912 Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn 290 295 300 aga caa ttt atg gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag 960 Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln 305 310 315 320 gta gat gag tgg acg gtc gaa aca gtg gag gtg gtg aat tca ctc cag 1008 Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln 325 330 335 cag caa cct cag gct gcg tct cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg 1056 Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu 340 345 350 act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 1104 Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln 355 360 365 gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 1152 Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser 370 375 380 atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 1200 Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala 385 390 395 400 cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 1248 Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys 405 410 415 cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 1296 Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro 420 425 430 gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1344 Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu 435 440 445 ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1392 Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu 450 455 460 caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1440 Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser 465 470 475 480 tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1488 Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser 485 490 495 cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1536 Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser 500 505 510 gga atc aat gta aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc 1584 Gly Ile Asn Val 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1920 Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe 625 630 635 640 aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac 1968 Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn 645 650 655 agt ggt tat aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc 2016 Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly 660 665 670 tat cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag 2064 Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln 675 680 685 agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc 2112 Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro 690 695 700 aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa 2154 Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn 705 710 715 tctgattcac aggattatgt ttaaacgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg 2214 ttaccagaag agttattatc tatttggact gttttcatcc cataaagaca ggactacaat 2274 tgtcagc 2281 <210> 14 <211> 717 <212> PRT <213> Canis familiaris <400> 14 Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly 1 5 10 15 Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala 20 25 30 Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln 35 40 45 His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln 50 55 60 Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys 65 70 75 80 Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu 85 90 95 Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn 100 105 110 Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser 115 120 125 Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu 130 135 140 Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu 145 150 155 160 Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu 165 170 175 Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser 180 185 190 Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser 195 200 205 Leu Arg Leu 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aaa cta gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg aag caa ggt ttg 591 Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu 155 160 165 170 aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gag gag ttg tcg ttg tta gat gag 639 Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu 175 180 185 ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cga gac atg agc ttg agg ttg aat 687 Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn 190 195 200 gag cag tat gaa cat gcc tcc att cac ctg tgg gac ttg ctg gaa gga 735 Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly 205 210 215 aag gaa aaa cct gta tgt gga aca act tat aaa gct cta aag gaa att 783 Lys Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile 220 225 230 gtt gag cgt gtt ttc cag tca aac tac ttt gac agc acc cac aac cac 831 Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His 235 240 245 250 cag aat ggt ctg tgt gag gaa gag gag gca gcc tca gca cct aca gtt 879 Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val 255 260 265 gaa gac cag gca gct gaa gct gaa cct gag cca gtg gaa gaa tat act 927 Glu Asp Gln Ala Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Val Glu Glu Tyr Thr 270 275 280 gaa caa aat gag gtt gaa tca aca gag tat gta aat aga caa ttt atg 975 Glu Gln Asn Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met 285 290 295 gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag gta gat gat tgg 1023 Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Asp Trp 300 305 310 aca gtt gaa aca gtt gag gtg gta aat tca ctc cag cag caa cct cag 1071 Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln 315 320 325 330 gct gca tct cct tca gta cca gaa ccc cac tct ttg acc cca gtg gct 1119 Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala 335 340 345 caa gcc gat ccc ctc gtg aga aga cag cga gta cag gac ctt atg gca 1167 Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala 350 355 360 caa atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt 1215 Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser 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Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val 475 480 485 490 ttc cag gct ggg aca agc aaa cct tta cat agc agt gga atc aat gta 1599 Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val 495 500 505 aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gta ttc aat atg aat gcc 1647 Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala 510 515 520 cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta aaa cag caa aat cag 1695 Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln 525 530 535 tac cag gcc agt tac aac cag agc ttt tcc agt cag cct cac caa gta 1743 Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val 540 545 550 gaa caa aca gag ctt cag caa gaa cag ctt caa aca gtg gtt ggc act 1791 Glu Gln Thr Glu Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr 555 560 565 570 tat cat ggt tct cag gac cag ccc cat caa gtg act ggt aac cac cag 1839 Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr Gly Asn His Gln 575 580 585 cag cct cct cag cag aac act gga ttt cca cgt agc aat cag ccc tat 1887 Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr 590 595 600 tac aac agt cgt ggt gtg tct cgt gga ggt tcc cgt ggt gct aga ggc 1935 Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly 605 610 615 ttg atg aat gga tac aga gga cct gct aat gga ttc aga gga gga tat 1983 Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr 620 625 630 gat ggt tac cgc cct tca ttc tct act aac act cca aac agt ggt tat 2031 Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Thr Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr 635 640 645 650 aca caa tct caa ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc tat cag cgg 2079 Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg 655 660 665 gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca 2127 Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro 670 675 680 cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc aac aga ggg 2175 Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly 685 690 695 atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa tctgattcac aggattatgt 2228 Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn 700 705 ttaatcgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag agttattatc 2288 tatttgttct ccctttcagg aaacttattg taaagggact gttttcatcc cataaagaca 2348 ggactacaat tgtcagcttt atattacctg gatatggaag gaaactattt ttactctgca 2408 tgttctgtcc taagcgtcat cttgagcctt gcacatgata ctcagattcc tcacccttgc 2468 ttaggagtaa aacataatat actttaatgg ggtgatatct ccatagttat ttgaagtggc 2528 ttggataaag caagactgac ttctgacatt ggataaaatc tacaaatcag ccctagagtc 2588 attcagtggt aactgacaaa actaaaatat ttcccttgaa aggaagatgg aaggagtgga 2648 gtgtggtttg gcagaacaac tgcatttcac agcttttcca cttaaattgg agcactgaac 2708 atttagatgc ataccgaatt atgcatgggc cctaatcaca cagacaaggc tggtgccagc 2768 cttaggcttg acacggcagt gttcaccctc tggccagacg actgtggttc aagacacatg 2828 taaattgctt tttaacagct gatactgtat aagacaaagc caaaatgcaa aattaggctt 2888 tgattggcac ttttcgaaaa atatgcaaca attaagggat ataatctgga tggccgcttc 2948 tgtacttaat gtgaaatatt tagatacctt tcaaacactt aacagtttct ttgacaatga 3008 gttttgtaag gattggtagt aaatatcatt ccttatgacg tacattgtct gtcactaatc 3068 cttggatctt gctgtattgt cacctaaatt ggtacaggta ctgatgaaaa tctaatggat 3128 aatcataaca ctcttggtta catgtttttc ctgcagcctg aaagttttta taagaaaaag 3188 acatcaaatg cctgctgctg ccaccctttt aaattgctat cttttgaaaa gcaccagtat 3248 gtgttttaga ttgatttccc tattttaggg aaatgacagt cagtagtttc acttctgatg 3308 gtataagcaa acaaataaaa catgtttata aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3368 aaaaaaaaaa aaaaaaaa 3386 <210> 16 <211> 708 <212> PRT <213> Bos taurus <400> 16 Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly 1 5 10 15 Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Asn Glu Ala Gly Ala Gly Ala 20 25 30 Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Met Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln 35 40 45 Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg 50 55 60 Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met 65 70 75 80 Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys 85 90 95 Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg 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tac caa gag cga atg aac aaa gga gaa 48 Met Glu Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu 1 5 10 15 agg ctt aat cag gat cag ctg gat gct gtg tct aag tac cag gaa gtc 96 Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val 20 25 30 aca aat aac ttg gag ttt gcg aaa gaa ttg cag agg agt ttc atg gcg 144 Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala 35 40 45 ttg agt cag gat att cag aaa aca ata aag aag acg gca cgt cgg gag 192 Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu 50 55 60 cag ctt atg aga gaa gaa gct gaa cag aaa cgt tta aaa act gta ctt 240 Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu 65 70 75 80 gag ctg cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gaa gaa gtg cga act 288 Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Glu Glu Val Arg Thr 85 90 95 gac ctg aaa caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ctc tct gaa gaa gag 336 Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu 100 105 110 ttg tcg ctg ttg gat gag ttc tac aag tta gca gac cct gta cgg gac 384 Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Val Arg Asp 115 120 125 atg agc ttg agg ttg aat gag cag tat gag cat gcc tcc att cac ctg 432 Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu 130 135 140 tgg gac ttg ctg gaa ggg aag gaa aaa tct gtc tgt gga aca acc tat 480 Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr 145 150 155 160 aaa gct ctg agg gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tcc aac tac ttt 528 Lys Ala Leu Arg Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe 165 170 175 gac agc acc cac aac cac cag aat ggg ctc tgt gag gag gaa gag gct 576 Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala 180 185 190 acc tca gct cca aca gct gaa gac cag gga gct gaa gct gaa cct gag 624 Thr Ser Ala Pro Thr Ala Glu Asp Gln Gly Ala Glu Ala Glu Pro Glu 195 200 205 cca gca gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat 672 Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr 210 215 220 gta aat aga cag ttt atg gca gaa gcg cag ttc agt ggt gag aag gag 720 Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Ala Gln Phe Ser Gly Glu Lys Glu 225 230 235 240 cag gtg gat gag tgg aca gtc gag acg gtc gag gtg gta aat tca ctc 768 Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu 245 250 255 cag cag caa cct cag gct gca tct cct tca gta ccg gag ccc cac tct 816 Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser 260 265 270 ttg act cca gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gta 864 Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val 275 280 285 cag gac ctt atg gcg caa atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat 912 Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp 290 295 300 tca atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctt gat cct gcc att gta tct 960 Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser 305 310 315 320 gca cag cct atg aat cca gca cag aat atg gac atg ccc cag ctg gtt 1008 Ala Gln Pro Met Asn Pro Ala Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val 325 330 335 tgc cct cca gtt cat gct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt 1056 Cys Pro Pro Val His Ala Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val 340 345 350 cct gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt 1104 Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser 355 360 365 gag ggg tat aca gca tct cag ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca 1152 Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr 370 375 380 gag caa cga ccg caa aag gaa ccg act gac cag atc cag gca aca atc 1200 Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Thr Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile 385 390 395 400 tct tta aat aca gac cag act aca gca tca tca tcc ctt cct gct gct 1248 Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala 405 410 415 tct cag cct cag gtg ttc cag gct ggg aca agc aaa cct tta cac agc 1296 Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser 420 425 430 agt ggg atc aat gta aat gca gcg cca ttc cag tcc atg caa acg gtg 1344 Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val 435 440 445 ttc aac atg aat gcc ccg gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta 1392 Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu 450 455 460 aaa cag caa aat cag tac cag gcc agc tat aac cag agc ttt tcc agt 1440 Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser 465 470 475 480 ccg cct cac caa gta gag cag aca gag ctt ccg caa gag cag ctt cag 1488 Pro Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Pro Gln Glu Gln Leu Gln 485 490 495 acg gtg gtt ggt act tac cat gct tcc caa gac cag ccc cat caa gtg 1536 Thr Val Val Gly Thr Tyr His Ala Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val 500 505 510 acc ggt aac cac cag cag cct ccc cag cag aac act ggg ttt cca cgt 1584 Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg 515 520 525 agc agt cag ccc tat tac aac agt cgt ggt gtg tct cgt gga ggc tcc 1632 Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser 530 535 540 cgt ggt gct aga ggc ttg atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga 1680 Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly 545 550 555 560 ttc aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tcg ttc tct aac act cca 1728 Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro 565 570 575 aac agc ggt tac aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct 1776 Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser 580 585 590 ggc tat cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg 1824 Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly 595 600 605 cag agt gga ccc cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga 1872 Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg 610 615 620 ccc aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa 1917 Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn 625 630 635 tctgattcac aggattatct ttaatcgcca aaacacactg gccagtgtac cataatatgt 1977 taccagaaga gttattatct atttgttctc cctttcagga aacttattgt aaagggactg 2037 ttttcatccc ataaagacag gactacagtt gtcagcttta tattacctgg atatggaagg 2097 aaactatttt tactctgcat gttctgtcct 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ccctatttta gggaaatgac agtcagtagt 2997 ttcagttctg atggtataag caaagcaaat aaaacgtgtt tataaaagtt gtatcttgaa 3057 acactggtgt tcaacagcta gcagcttctg tggttcaccc cctgccttgt tagtgttacc 3117 catttatggt tatctccagc agcaatttct cta 3150 <210> 18 <211> 638 <212> PRT <213> Equus caballus <400> 18 Met Glu Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu 1 5 10 15 Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val 20 25 30 Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala 35 40 45 Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu 50 55 60 Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu 65 70 75 80 Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Glu Glu Val Arg Thr 85 90 95 Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu 100 105 110 Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Val Arg Asp 115 120 125 Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu 130 135 140 Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys 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Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln 35 40 45 acc gag gcc atg aag cag att ctc ggc gta atc gac aag aaa ctt cgg 370 Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg 50 55 60 aac ctg gag aag aaa aag ggt aaa ctt gat gat tac cag gaa cga atg 418 Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met 65 70 75 80 aat aaa ggg gaa agg ctc aat caa gac cag ctg gat gcc gta tct aag 466 Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys 85 90 95 tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca aag gaa tta cag agg 514 Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg 100 105 110 agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa aca ata aag aag aca 562 Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr 115 120 125 gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca gaa cag aag cgc tta 610 Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu 130 135 140 aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat aag ctg gga gat gat 658 Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp 145 150 155 160 gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt gga gtg cca ata ttg 706 Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu 165 170 175 tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc tac aag ctc gta gat 754 Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp 180 185 190 cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag cag tat gaa cat gcc 802 Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala 195 200 205 tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa gaa aag cct gtg tgt 850 Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys 210 215 220 gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag 898 Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln 225 230 235 240 tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa aat ggg ttg tgt gag 946 Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu 245 250 255 gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag gac cag gta gct gaa 994 Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu 260 265 270 gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag caa agt gag gtt gaa 1042 Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu 275 280 285 tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca gaa aca cag ttc agc 1090 Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser 290 295 300 agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca gtt gaa aca gtt gag 1138 Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu 305 310 315 320 gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct gcg tcc cct tca gtc 1186 Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val 325 330 335 cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag tca gat cca ctt gtg 1234 Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val 340 345 350 aga agg cag cgt gta caa gat ctt atg gca caa atg caa ggg ccc tat 1282 Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr 355 360 365 aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt gaa aat cag acg ctt gat 1330 Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp 370 375 380 cct gcc att gta tcc gca cag cct atg aac cct acc cag aac atg gat 1378 Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp 385 390 395 400 atg cct cag ctg gtt tgc cct cag gtt cat tct gaa tct aga ctt gcc 1426 Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala 405 410 415 caa tct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcc aca cag gtt cct ttg 1474 Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu 420 425 430 gtt tca tcc aca agt gag ggg tat aca gca tct cag ccc ttg tac cag 1522 Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln 435 440 445 cca tct cat gct acg gag cag cgg ccg cag aaa gag cca atg gat cag 1570 Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln 450 455 460 att cag gca aca ata tct ttg aat aca gac cag act aca gca tcc tca 1618 Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser 465 470 475 480 tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg ttc cag gct ggg aca agt 1666 Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser 485 490 495 aaa cct ttg cac agc agt gga atc aat gta aat gca gct cca ttc cag 1714 Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln 500 505 510 tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gct cca gtc cct cct gct aat 1762 Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn 515 520 525 gaa cca gaa acg tta aaa caa cag agt cag tac cag gcc act tat aac 1810 Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn 530 535 540 cag agt ttt tcc agt cag cct cac caa gtg gaa caa aca gag ctt caa 1858 Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln 545 550 555 560 caa gac caa ctg caa acg gtg gtt ggc act tac cat gga tcc cag gac 1906 Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp 565 570 575 cag cct cat caa gtg cct ggt aac cac cag caa ccc cca cag cag aac 1954 Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn 580 585 590 act ggc ttt cca cgt agc agt cag cct tat tac aac agt cgt ggg gta 2002 Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val 595 600 605 tct cga gga ggg tct cgt ggt gcc aga ggc ttg atg aat gga tac agg 2050 Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg 610 615 620 ggc cct gcc aat gga ttt aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca 2098 Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser 625 630 635 640 ttc tcg aac act cca aac agt ggt tat tca cag tct cag ttc act gct 2146 Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala 645 650 655 ccc cgg gac tac tct ggt tac cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc 2194 Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe 660 665 670 aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt cgt 2242 Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg 675 680 685 gga ggg ccc cca aga ccc aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag 2290 Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln 690 695 700 caa gtg aat taa tgtgatacac aggattatgt ttaatcgcca aaaacacact 2342 Gln Val Asn 705 ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag agttattatc tatttgttct ccctttcagg 2402 aaacttattg taaagggact gttttcatcc cataaagaca ggactgcaat tgtcagcttt 2462 acattacctg gatatggaag gaaactattt ttattctgca tgttctgtcc taagcgtcat 2522 cttgagcctt gcacacaata caatactcag attcctcacc cttgcttagg agtaaaacat 2582 tatatactta tggggtgata atatctccat agttagttga agtggcttgg aaaaaaaatg 2642 caagattgaa tttttgacct tggataaaat ctacaatcag ccctagaact attcagtggt 2702 aattgacaaa gttaaagcat tttctttgaa aggaagatgg aaggagtgga gtgtggttta 2762 gcaaaactgc atttcatagc tttcccatta aattggagca ccgacagatt aaaagcatac 2822 caaattatgc atgggtcctt actcacacaa gtgaggctgg ctaccagcct tgacatagca 2882 ctcactagtc ttctggccaa acgactgtga ttaaaacaca tgtaaattgc tctttagtag 2942 tggatactgt gtaagacaaa gccaaattgc aaatcaggct ttgattggct cttctggaaa 3002 atatgcatca aatatggggg ataatctgga tgggctgctg ctgtgctcaa tgtgaactat 3062 ttagatacct ttggaacact taacagtttc tctgaacaat gacttacatg gggattggtc 3122 ctgtttgtca ttcctcacca taattgcatt gtcatcacta atccttggat cttgctgtat 3182 tgttactcaa attggtaata ggtactgatg gaaatcgcta atggatggat aatcataaca 3242 cttttggtca catgttttct cctgcagcct gaaagttctt aaagaaaaag atatcaaatg 3302 cctgctgcta ccaccctttt aaattgctat ctttagaaaa gcaccggtat gtgttttaga 3362 ttcatttccc tgttttaggg aaatgacagg cagtagtttc agttctgatg gcaaaacaaa 3422 taaaaacatg tttctaaaag ttgtatcttg aaacactggt gttcaacagc tagcagctaa 3482 agtaattcaa cccatgcatt gctagtgtca cagcctttgg ttatgtctag tagctgtttc 3542 tgaagtattt tcatttatct tttgtcaaat ttaaccctgt ttgaattctc tcctttcctc 3602 aaggagacac ttatgttcaa agtgttgatt ctttgcctta ggtgcataga gagtagacag 3662 tttggagatg gaaaggttag cagtgactta gccatatgtt ctgtgttgga atttgtgcta 3722 gcagtttgag cactagctct gcgtgcctat gaactgaatg ctgcttgtcc cattccattt 3782 tatgtcatgg agaaataatt ccacttggta acacaaaggc taagttaatg ttattttctg 3842 tacagaaatt aaattttact tttagccttt tgtaaacttt tttttttttt ttccaagccg 3902 gtatcagcta ctcaaaacaa ttctcagata ttcatcatta gacaactgga gtttttgctg 3962 gttttgtagc ctactaaaac tgctgaggct gttgaacatt ccacattcaa aagttttgta 4022 gggtggtgga taatggggaa gcttcaatgt ttattttaaa ataaataaaa taagttcttg 4082 acttttctca tgtgtggtta tggtacatca tattggaagg gttatctgtt tacttttgcc 4142 aagactattt tgccagcacc tacacttgtg tgctttaaaa gacaactacc tgggatgtac 4202 cacaaccata tgttaattgt attttattgg gatggataaa atgtttgtgg tttattggat 4262 aatccctaga tggtgtgtta cgtgtgtaga atataatttt atgatagtaa gaaagcaaaa 4322 ttgaagaaaa taagtttagt attgaatttg agttctgaag tgaattcagg gaatgtctca 4382 cgtttcgggc ttctacccaa agtgtagggc agaaggtgta aaagttgttt gtagtttgac 4442 ttgtttattt tttaagttgc ttattccttt caacagcaac atatcattag ctgtcattct 4502 accattgcag ttctagtgag ttttaacgtc tgcattcaag actgttttaa aagcaacctc 4562 actggacaga gaactgctaa agtcttttcc ttaagatctg agtctttgtt actcagtatc 4622 ttctataata tgcaaatgct tgtctagagg cagaagacct tttgtttggt caagtgtgta 4682 ttttaccaga gtacagggaa ctgatggtcc tacatgtctc ttagtgtagt aagactataa 4742 aatcttttgt acatgcacaa ttcacagtat gtttagatac cacgtgtata atgccccccc 4802 ctcccccagg tagcatgcca ttgatgactt tttgcttagg gccattttat taccagggcc 4862 ttaatattcc taaaaagatg attttttttc atcctttctc ctcttttgat cattgtatct 4922 tgatattaaa aacatgacct tccaatgatt gtagtaaatt aacttctata gttcttttgt 4982 ctctatatgt attcatatat atgctattgt atagagactt caaggagaca tggagatgca 5042 tgcttattct caggttcatt cactaaggtg cttggcagac aaccagtttc taagtgcaga 5102 atgtagttaa gcagcttcat atatgtgcca ggcaatttgt tttgttaaat tttcatctac 5162 ttaaggaaat agggtattgt agcttaggct gatcataccc ttcatttcaa ccttaagctc 5222 tcaacctgca tccatccgac ttgagctatt aagtacttta gttttatcga gtataagtta 5282 acagaaaaag taaattaagc tttgccttta ctattttgaa tttatataca ttctggaaaa 5342 acttagaaac tgttgtatat ttcattagat taaattatat gaaaatgtga ttgtttatag 5402 caaagcctgt gagttgcata caccctaagg aaaactcctt aagtgctcct tgaagagaga 5462 agaaacaatt ctgggtctgg tctttttaag aacaaagcta gactactgta tgttagcact 5522 gtacattaat agtctgttgt gaagcttgag cagtttcctg catagccttg atccttcacc 5582 gttggcattg aaaatagcag tatccctgat gtacttaaaa cttaaagtca ggttttggta 5642 tatttatttg taagtcttaa tttcctctaa atactatatc tctttagcga gacaacctga 5702 aatttattag cacatttggg tatctcttgc ttggcattat ggccagtgtt aactattcag 5762 tggtgaaaaa attacccctc aagacactgg agtgacccca gatgtgtgta gtaagtggca 5822 tggttcaact gtgtggttaa tgataaatat atgacttagt cggtatgatc tggaaagact 5882 tgattgaaag ataattcagc tgacataagg atgagtgagg agtggcaaac tggataaaag 5942 agtcaagaga cctgtattcc agtgactcct gttttgttta agcattagca agatctgtct 6002 ggggaaactg gatagggcag ttttcttcca tgtttagttt ttgtctcaac atttggaagc 6062 tattgaaggt tttaaaatgg tgtgtattgt ttttttttgg ggggggggtg gccagaatag 6122 tgggtcatct aataaaactg ccatttaaaa gatcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 6181 <210> 20 <211> 707 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 20 Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly 1 5 10 15 Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala 20 25 30 Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln 35 40 45 Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys 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Leu Asp Asp 60 65 70 75 tac cag gaa cga atg aat aaa ggg gaa agg ctc aat caa gac cag ctg 411 Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu 80 85 90 gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca 459 Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala 95 100 105 aag gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa 507 Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys 110 115 120 aca ata aag aag aca gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca 555 Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala 125 130 135 gaa cag aag cgc tta aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat 603 Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp 140 145 150 155 aag ctg gga gat gat gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt 651 Lys Leu Gly Asp Asp Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser 160 165 170 gga gtg cca ata ttg tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc 699 Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe 175 180 185 tac aag ctc gta gat cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag 747 Tyr Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu 190 195 200 cag tat gaa cat gcc tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa 795 Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys 205 210 215 gaa aag cct gtg tgt gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt 843 Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val 220 225 230 235 gag cgt gtt ttc cag tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa 891 Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln 240 245 250 aat ggg ttg tgt gag gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag 939 Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu 255 260 265 gac cag gta gct gaa gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag 987 Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu 270 275 280 caa agt gag gtt gaa tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca 1035 Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu 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Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser 400 405 410 gaa tct aga ctt gcc caa tct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcc 1419 Glu Ser Arg Leu Ala Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala 415 420 425 aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag ggg tat aca gca tct 1467 Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser 430 435 440 cag ccc ttg tac cag cca tct cat gct acg gag cag cgg ccg cag aaa 1515 Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys 445 450 455 gag cca atg gat cag att cag gca aca ata tct ttg aat aca gac cag 1563 Glu Pro Met Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln 460 465 470 475 act aca gca tcc tca tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg ttc 1611 Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe 480 485 490 cag gct ggg aca agt aaa cct ttg cac agc agt gga atc aat gta aat 1659 Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn 495 500 505 gca gct cca ttc cag tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat 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ctttagaaaa 3302 gcaccggtat gtgttttaga ttcatttccc tgttttaggg aaatgacagg cagtagtttc 3362 agttctgatg gcaaaacaaa taaaaacatg tttctaaaag ttgtatcttg aaacactggt 3422 gttcaacagc tagcagctaa agtaattcaa cccatgcatt gctagtgtca cagcctttgg 3482 ttatgtctag tagctgtttc tgaagtattt tcatttatct tttgtcaaat ttaaccctgt 3542 ttgaattctc tcctttcctc aaggagacac ttatgttcaa agtgttgatt ctttgcctta 3602 ggtgcataga gagtagacag tttggagatg gaaaggttag cagtgactta gccatatgtt 3662 ctgtgttgga atttgtgcta gcagtttgag cactagctct gcgtgcctat gaactgaatg 3722 ctgcttgtcc cattccattt tatgtcatgg agaaataatt ccacttggta acacaaaggc 3782 taagttaatg ttattttctg tacagaaatt aaattttact tttagccttt tgtaaacttt 3842 tttttttttt ttccaagccg gtatcagcta ctcaaaacaa ttctcagata ttcatcatta 3902 gacaactgga gtttttgctg gttttgtagc ctactaaaac tgctgaggct gttgaacatt 3962 ccacattcaa aagttttgta gggtggtgga taatggggaa gcttcaatgt ttattttaaa 4022 ataaataaaa taagttcttg acttttctca tgtgtggtta tggtacatca tattggaagg 4082 gttatctgtt tacttttgcc aagactattt tgccagcacc tacacttgtg 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agtgttgatt ctttgcctta ggtgcataga gagtagacag tttggagatg gaaaggttag 3615 cagtgactta gccatatgtt ctgtgttgga atttgtgcta gcagtttgag cactagctct 3675 gcgtgcctat gaactgaatg ctgcttgtcc cattccattt tatgtcatgg agaaataatt 3735 ccacttggta acacaaaggc taagttaatg ttattttctg tacagaaatt aaattttact 3795 tttagccttt tgtaaacttt tttttttttt ttccaagccg gtatcagcta ctcaaaacaa 3855 ttctcagata ttcatcatta gacaactgga gtttttgctg gttttgtagc ctactaaaac 3915 tgctgaggct gttgaacatt ccacattcaa aagttttgta gggtggtgga taatggggaa 3975 gcttcaatgt ttattttaaa ataaataaaa taagttcttg acttttctca tgtgtggtta 4035 tggtacatca tattggaagg gttatctgtt tacttttgcc aagactattt tgccagcacc 4095 tacacttgtg tgctttaaaa gacaactacc tgggatgtac cacaaccata tgttaattgt 4155 attttattgg gatggataaa atgtttgtgg tttattggat aatccctaga tggtgtgtta 4215 cgtgtgtaga atataatttt atgatagtaa gaaagcaaaa ttgaagaaaa taagtttagt 4275 attgaatttg agttctgaag tgaattcagg gaatgtctca cgtttcgggc ttctacccaa 4335 agtgtagggc agaaggtgta aaagttgttt gtagtttgac ttgtttattt tttaagttgc 4395 ttattccttt caacagcaac atatcattag ctgtcattct accattgcag ttctagtgag 4455 ttttaacgtc tgcattcaag actgttttaa aagcaacctc actggacaga gaactgctaa 4515 agtcttttcc ttaagatctg agtctttgtt actcagtatc ttctataata tgcaaatgct 4575 tgtctagagg cagaagacct tttgtttggt caagtgtgta ttttaccaga gtacagggaa 4635 ctgatggtcc tacatgtctc ttagtgtagt aagactataa aatcttttgt acatgcacaa 4695 ttcacagtat gtttagatac cacgtgtata atgccccccc ctcccccagg tagcatgcca 4755 ttgatgactt tttgcttagg gccattttat taccagggcc ttaatattcc taaaaagatg 4815 attttttttc atcctttctc ctcttttgat cattgtatct tgatattaaa aacatgacct 4875 tccaatgatt gtagtaaatt aacttctata gttcttttgt ctctatatgt attcatatat 4935 atgctattgt atagagactt caaggagaca tggagatgca tgcttattct caggttcatt 4995 cactaaggtg cttggcagac aaccagtttc taagtgcaga atgtagttaa gcagcttcat 5055 atatgtgcca ggcaatttgt tttgttaaat tttcatctac ttaaggaaat agggtattgt 5115 agcttaggct gatcataccc ttcatttcaa ccttaagctc tcaacctgca tccatccgac 5175 ttgagctatt aagtacttta gttttatcga gtataagtta acagaaaaag taaattaagc 5235 tttgccttta ctattttgaa tttatataca ttctggaaaa acttagaaac tgttgtatat 5295 ttcattagat taaattatat gaaaatgtga ttgtttatag caaagcctgt gagttgcata 5355 caccctaagg aaaactcctt aagtgctcct tgaagagaga agaaacaatt ctgggtctgg 5415 tctttttaag aacaaagcta gactactgta tgttagcact gtacattaat agtctgttgt 5475 gaagcttgag cagtttcctg catagccttg atccttcacc gttggcattg aaaatagcag 5535 tatccctgat gtacttaaaa cttaaagtca ggttttggta tatttatttg taagtcttaa 5595 tttcctctaa atactatatc tctttagcga gacaacctga aatttattag cacatttggg 5655 tatctcttgc ttggcattat ggccagtgtt aactattcag tggtgaaaaa attacccctc 5715 aagacactgg agtgacccca gatgtgtgta gtaagtggca tggttcaact gtgtggttaa 5775 tgataaatat atgacttagt cggtatgatc tggaaagact tgattgaaag ataattcagc 5835 tgacataagg atgagtgagg agtggcaaac tggataaaag agtcaagaga cctgtattcc 5895 agtgactcct gttttgttta agcattagca agatctgtct ggggaaactg gatagggcag 5955 ttttcttcca tgtttagttt ttgtctcaac atttggaagc tattgaaggt tttaaaatgg 6015 tgtgtattgt ttttttttgg ggggggggtg gccagaatag tgggtcatct aataaaactg 6075 ccatttaaaa gatcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 6114 <210> 24 <211> 698 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 24 Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly 1 5 10 15 Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala 20 25 30 Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln 35 40 45 Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg 50 55 60 Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met 65 70 75 80 Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys 85 90 95 Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg 100 105 110 Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr 115 120 125 Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu 130 135 140 Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp 145 150 155 160 Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu 165 170 175 Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp 180 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1618 Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser 465 470 475 480 tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg ttc cag gct ggg aca agt 1666 Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser 485 490 495 aaa cct ttg cac agc agt gga atc aat gta aat gca gct cca ttc cag 1714 Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln 500 505 510 tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gct cca gtc cct cct gct aat 1762 Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn 515 520 525 gaa cca gaa acg tta aaa caa cag agt cag tac cag gcc act tat aac 1810 Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn 530 535 540 cag agt ttt tcc agt cag cct cac caa gtg gaa caa aca gag ctt caa 1858 Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln 545 550 555 560 caa gac caa ctg caa acg gtg gtt ggc act tac cat gga tcc cag gac 1906 Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp 565 570 575 cag cct cat caa gtg cct ggt aac cac cag caa ccc cca cag cag aac 1954 Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn 580 585 590 act ggc ttt cca cgt agc agt cag cct tat tac aac agt cgt ggg gta 2002 Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val 595 600 605 tct cga gga ggg tct cgt ggt gcc aga ggc ttg atg aat gga tac agg 2050 Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg 610 615 620 ggc cct gcc aat gga ttt aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca 2098 Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser 625 630 635 640 ttc tcg aac act cca aac agt ggt tat tca cag tct cag ttc act gct 2146 Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala 645 650 655 ccc cgg gac tac tct ggt tac cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc 2194 Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe 660 665 670 aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt aat 2242 Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Asn 675 680 685 ata ttg tgg tgg tga 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tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca 459 Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala 95 100 105 aag gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa 507 Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys 110 115 120 aca ata aag aag aca gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca 555 Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala 125 130 135 gaa cag aag cgc tta aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat 603 Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp 140 145 150 155 aag ctg gga gat gat gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt 651 Lys Leu Gly Asp Asp Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser 160 165 170 gga gtg cca ata ttg tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc 699 Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe 175 180 185 tac aag ctc gta gat cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag 747 Tyr Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu 190 195 200 cag tat gaa cat gcc tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa 795 Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys 205 210 215 gaa aag cct gtg tgt gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt 843 Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val 220 225 230 235 gag cgt gtt ttc cag tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa 891 Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln 240 245 250 aat ggg ttg tgt gag gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag 939 Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu 255 260 265 gac cag gta gct gaa gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag 987 Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu 270 275 280 caa agt gag gtt gaa tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca 1035 Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala 285 290 295 gaa aca cag ttc agc agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca 1083 Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr 300 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Ala Gln Asn Leu Asp Met Pro Gln Met Val 385 390 395 400 tgc cct cca gtt cat act gag tca aga ctt gcc cag cct aat caa gtt 1248 Cys Pro Pro Val His Thr Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val 405 410 415 cct gtg caa cca gaa gct acg cag gtt ccc ttg gtt tca tct aca agt 1296 Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser 420 425 430 gag gga tat aca gcc tcc cag ccc atg tat cag cct tct cat acc aca 1344 Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Met Tyr Gln Pro Ser His Thr Thr 435 440 445 gag caa cgg cca cag aag gaa tcc att gac cag att cag gct tca atg 1392 Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Ser Ile Asp Gln Ile Gln Ala Ser Met 450 455 460 tca ctg aat gca gac cag acc ccg tca tca tca tca ctt ccc act gca 1440 Ser Leu Asn Ala Asp Gln Thr Pro Ser Ser Ser Ser Leu Pro Thr Ala 465 470 475 480 tcc cag ccg caa gtt ttc caa gct gga tct agc aaa cct ttg cat agc 1488 Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Ser Ser Lys Pro Leu His Ser 485 490 495 agc gga atc aat gtt aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa aca gta 1536 Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val 500 505 510 ttc aac atg aat gca cct gtt cct cct gtt aat gag cca gaa gcc ctt 1584 Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Ala Leu 515 520 525 aag caa caa aat cag tac cag gcc agt tac aac cag agt ttc tcc aat 1632 Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Asn 530 535 540 cag cca cac caa gta gaa caa tca gat ctt cag caa gaa cag ctc cag 1680 Gln Pro His Gln Val Glu Gln Ser Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln 545 550 555 560 aca gtg gtt ggt act tac cat ggt tct ccg gac cag acc cat caa gtg 1728 Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Pro Asp Gln Thr His Gln Val 565 570 575 gca gga aac cac cag caa cct ccc cag cag aat act gga ttt cca cgc 1776 Ala Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg 580 585 590 aac agt cag cct tat tac aac agt cgg gga gtg tct cgt ggt gga tca 1824 Asn Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser 595 600 605 cgt ggg act cgt gga ttg atg aat ggt tac agg gga cct gca aat gga 1872 Arg Gly Thr Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly 610 615 620 ttt aga gga gga tat gat ggc tac cgt cct tca ttt tcc aac act ccg 1920 Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro 625 630 635 640 aac agt ggt tac acg cag ccc caa ttt aat gct cct cga gat tat tca 1968 Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Pro Gln Phe Asn Ala Pro Arg Asp Tyr Ser 645 650 655 aac tac cag cgg gat gga tat cag cag aac ttc aaa cgt ggt tct gga 2016 Asn Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly 660 665 670 caa agt ggg cct cgg gga gct cct cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga 2064 Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg 675 680 685 cca aac aga ggg atg cct caa atg aac gct cag caa gtg aat taa 2109 Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Ala Gln Gln Val Asn 690 695 700 <210> 30 <211> 702 <212> PRT <213> Gallus gallus <400> 30 Met Pro Ser Ala Thr Asn Gly Thr Met Ala Ser Ser Ser Gly Lys Ala 1 5 10 15 Gly Pro Gly Gly Asn Glu Gln Ala Pro Ala Ala Ala Ala Ala Ala Pro 20 25 30 Gln Ala Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser Val Gln Thr Glu Ala Met Lys 35 40 45 Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys 50 55 60 Lys Ser Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg 65 70 75 80 Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr 85 90 95 Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu 100 105 110 Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln 115 120 125 Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu 130 135 140 Leu Gln Phe Ile Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Ser Asp 145 150 155 160 Leu Lys Gln Gly Ser Asn Gly Val Pro Val Leu Thr Glu Glu Glu Leu 165 170 175 Thr Met Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Tyr Pro Glu Arg Asp Met 180 185 190 Asn Met Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu Gln Ala Ser Val His Leu Trp 195 200 205 Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys 210 215 220 Ala Leu Lys Glu Val Val Glu Arg Ile Leu Gln Thr Ser Tyr Phe Asp 225 230 235 240 Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala 245 250 255 Pro Thr Pro Ala Val Glu Asp Thr Val Ala Glu Ala Glu Pro Asp Pro 260 265 270 Ala Glu Glu Phe Thr Glu Pro Thr Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val 275 280 285 Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Ser Glu Lys Glu 290 295 300 Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu 305 310 315 320 Gln Gln Gln Thr Gln Ala Thr Ser Pro Pro Val Pro Glu Pro His Thr 325 330 335 Leu Thr Thr Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val 340 345 350 Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Met Gln Asp 355 360 365 Ser Met Leu Glu Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser 370 375 380 Ala Gln Pro Met Asn Pro Ala Gln Asn Leu Asp Met Pro Gln Met Val 385 390 395 400 Cys Pro Pro Val His Thr Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val 405 410 415 Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser 420 425 430 Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Met Tyr Gln Pro Ser His Thr Thr 435 440 445 Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Ser Ile Asp Gln Ile Gln Ala Ser Met 450 455 460 Ser Leu Asn Ala Asp Gln Thr Pro Ser Ser Ser Ser Leu Pro Thr Ala 465 470 475 480 Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Ser Ser Lys Pro Leu His Ser 485 490 495 Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val 500 505 510 Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Ala Leu 515 520 525 Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Asn 530 535 540 Gln Pro His Gln Val Glu Gln Ser Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln 545 550 555 560 Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Pro Asp Gln Thr His Gln Val 565 570 575 Ala Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg 580 585 590 Asn Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser 595 600 605 Arg Gly Thr Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly 610 615 620 Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro 625 630 635 640 Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Pro Gln Phe Asn Ala Pro Arg Asp Tyr Ser 645 650 655 Asn Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly 660 665 670 Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg 675 680 685 Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Ala Gln Gln Val Asn 690 695 700 <210> 31 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> T3 primer <400> 31 aattaaccct cactaaaggg 20 <210> 32 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> T7 primer <400> 32 taatacgact cactatagg 19 <210> 33 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer <400> 33 aaggtttgaa tggagtgc 18 <210> 34 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer <400> 34 tgctcctttt caccactg 18 <210> 35 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> GAPDH primer <400> 35 gggctgcttt taactctg 18 <210> 36 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> GAPDH primer <400> 36 ccaggaaatg agcttgac 18 <210> 37 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer <400> 37 catatggcat taagtcaaga tattcag 27 <210> 38 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer <400> 38 ggtacctttg cggcatccct ctg 23 <210> 39 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer <400> 39 catatgccgt cggccaccag c 21 <210> 40 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer <400> 40 ggtaccattc acttgctgag tg 22 <210> 41 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer <400> 41 gagctcatgc cctcggccac cag 23 <210> 42 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer <400> 42 ctcgagttaa ttcacttgct gag 23 <210> 43 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 43 Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile 1 5 10 <210> 44 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 44 Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile 1 5 <210> 45 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 45 Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val 1 5 10 <210> 46 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 46 Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu 1 5 10 <210> 47 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 47 Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val 1 5 10 <210> 48 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 48 Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val 1 5 <210> 49 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 49 Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala 1 5 <210> 50 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 50 Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr 1 5 10 <210> 51 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 51 Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val 1 5 <210> 52 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 52 Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val 1 5 10 <210> 53 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 53 Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr 1 5 <210> 54 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 54 Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met 1 5 <210> 55 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 55 Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu 1 5 10 <210> 56 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 56 Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu 1 5 10 <210> 57 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 57 Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val 1 5 <210> 58 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 58 Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met 1 5 <210> 59 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 59 Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Thr Ser 1 5 <210> 60 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 60 Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val 1 5 <210> 61 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 61 Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val 1 5 10 <210> 62 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 62 Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val 1 5 <210> 63 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 63 Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala 1 5 <210> 64 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 64 Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val 1 5 10 <210> 65 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 65 Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val 1 5 <210> 66 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 66 Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala 1 5 10 <210> 67 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 67 Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala 1 5 <210> 68 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 68 Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val 1 5 10 <210> 69 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 69 Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val 1 5 10 <210> 70 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 70 Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val 1 5 <210> 71 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 71 Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val 1 5 10 <210> 72 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 72 Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu 1 5 <210> 73 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 73 Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp 1 5 10 <210> 74 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 74 Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser 1 5 10 <210> 75 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 75 Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu 1 5 <210> 76 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 76 Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe 1 5 10 <210> 77 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 77 Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Met His Glu 1 5 10 <210> 78 <211> 109 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 78 Pro Arg Ala Ser Leu Gly Val Ser Glu Thr Leu Leu Cys Thr Ser Gly 1 5 10 15 Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly 20 25 30 Lys Ala Leu Glu Trp Leu Gly Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr 35 40 45 Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 50 55 60 Asp Asn Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg Ala 65 70 75 80 Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Asn Trp Ala Phe Asp 85 90 95 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Lys 100 105 <210> 79 <211> 94 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 79 Ser Gly Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser 1 5 10 15 Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu 20 25 30 Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe 35 40 45 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val 50 55 60 Glu Thr Glu Asp Phe Gly Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp 65 70 75 80 Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gln 85 90 <210> 80 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer <400> 80 atgccctcgg ccaccagcca cagc 24 <210> 81 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer <400> 81 ttaattcact tgctgagtgt tcat 24

Claims

이하의 (a), (b) 및 (c)의 폴리펩티드류로부터 선택되고 또한 면역 유도 활성을 갖는 1개 이상의 폴리펩티드, 또는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하여 생체내에서 상기 폴리펩티드를 발현가능한 재조합 벡터를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 면역 유도제.
(a) 서열표의 서열번호 2∼30 중 짝수의 서열번호로 나타내어지는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(b) 상기 (a)의 폴리펩티드와 80% 이상의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드
(c) 상기 (a) 또는 (b)의 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드
제 1 항에 있어서,
상기 (b)의 폴리펩티드는 상기 (a)의 폴리펩티드와 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 면역 유도제.
제 1 항에 있어서,
상기 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드는 서열표의 서열번호 2∼30 중 짝수의 서열번호로 나타내어지는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 상기 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 면역 유도제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
1개 또는 복수의 상기 폴리펩티드를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 면역 유도제.
제 4 항에 있어서,
상기 폴리펩티드는 항원제시세포의 처리제인 것을 특징으로 하는 면역 유도제.
제 1 항에 있어서,
동물의 암 치료용 및/또는 예방용인 것을 특징으로 하는 면역 유도제.
제 6 항에 있어서,
상기 암은 유방암, 뇌종양, 백혈병, 림프종, 폐암, 식도암 또는 대장암인 것을 특징으로 하는 면역 유도제.
제 6 항에 있어서,
상기 동물은 인간, 개 또는 고양이인 것을 특징으로 하는 면역 유도제.
제 1 항 또는 제 6 항에 있어서,
면역 증강제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 면역 유도제.
제 9 항에 있어서,
상기 면역 증강제는 프레운드의 불완전 애쥬벤트, 몬타니드, 폴리IC 및 그 유도체, CpG 올리고뉴클레오티드, 인터류킨 12, 인터류킨 18, 인터페론 α, 인터페론 β, 인터페론 ω, 인터페론 γ 및 Flt3 리간드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 애쥬벤트 또는 사이토카인인 것을 특징으로 하는 면역 유도제.
항원제시세포를, 이하의 (a), (b) 및 (c)의 폴리펩티드류로부터 선택되고 또한 면역 유도 활성을 갖는 1개 이상의 폴리펩티드와 인 비트로에서 접촉시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 MHC 분자와의 복합체로서 CAPRIN-1 단백질 유래 폴리펩티드 단편을 제시하는 항원제시세포의 제조방법.
(a) 서열표의 서열번호 2∼30 중 짝수의 서열번호로 나타내어지는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(b) 상기 (a)의 폴리펩티드와 80% 이상의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드
(c) 상기 (a) 또는 (b)의 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드
제 11 항에 기재된 제조방법에 의해 제조되는 항원제시세포를 T세포와 공존 배양하여, 세포 장해성 T세포를 유도 및 증식시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 CAPRIN-1 단백질 특이적인 세포 장해성 T세포의 인 비트로에서의 제조방법.
이하의 (a) 내지 (c)의 폴리펩티드류로부터 선택되고 또한 면역 유도 활성을 갖는 1개 이상의 폴리펩티드, 또는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하여 생체내에서 상기 폴리펩티드를 발현가능한 재조합 벡터를 사용하는 것을 특징으로 하는 면역 유도제의 제조방법.
(a) 서열표의 서열번호 2∼30 중 짝수의 서열번호로 나타내어지는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(b) 상기 (a)의 폴리펩티드와 80% 이상의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드
(c) 상기 (a) 또는 (b)의 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드