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KR20160072266A - 안정하게 저장될 수 있는 동결건조 트리펩티드 제제 - Google Patents

안정하게 저장될 수 있는 동결건조 트리펩티드 제제 Download PDF

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KR20160072266A
KR20160072266A KR1020167014527A KR20167014527A KR20160072266A KR 20160072266 A KR20160072266 A KR 20160072266A KR 1020167014527 A KR1020167014527 A KR 1020167014527A KR 20167014527 A KR20167014527 A KR 20167014527A KR 20160072266 A KR20160072266 A KR 20160072266A
Authority
KR
South Korea
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preparation
aqueous
lyophilized
lyophilized preparation
threonine
Prior art date
Application number
KR1020167014527A
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English (en)
Inventor
크리스토프 아벨스
쏘르스텐 크리스티안스
우리치 크니
Original Assignee
독토르. 아우구스트 볼프 게엠베하 운트 코. 카게 아르쯔네이미텔
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 독토르. 아우구스트 볼프 게엠베하 운트 코. 카게 아르쯔네이미텔 filed Critical 독토르. 아우구스트 볼프 게엠베하 운트 코. 카게 아르쯔네이미텔
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Abstract

본 발명은 리실-프롤릴-트레오닌 동결건조 제제, 특히 저장 상태에서 안정한 L-리실-D-프롤릴-L-트레오닌 동결건조 제제 및 상기 동결건조 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유동물의 통증성 질환, 가려움증성 질환, 염증성 질환, 및/또는 그 밖의 다른 질환들의 치료적 및/또는 예방적 처치, 진단 및/또는 치료요법에 이용되는, 상기 동결건조 제제를 포함하는 약학적 및 미용적 조성물에 관한 것이다.

Description

안정하게 저장될 수 있는 동결건조 트리펩티드 제제{Storage Stable Lyophilized Tripeptide Formulations}
본 발명은 리실-프롤릴-트레오닌(Lysyl-Prolyl-Threonine) 동결건조 제제, 특히 저장 상태에서 안정한 L-리실-D-프롤릴-L-트레오닌 동결건조 제제 및 상기 동결건조 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유동물의 통증성 질환, 가려움증성 질환, 염증성 질환, 및/또는 그 밖의 다른 질환들의 치료적 및/또는 예방적 처치, 진단 및/또는 치료요법에 이용되는, 상기 동결건조 제제를 포함하는 약학적 및 미용적 조성물에 관한 것이다.
상기 트리펩티드 리실-프롤릴-트레오닌(KPT, KdPT)는 아래의 식으로 나타내지는 화학구조를 갖는다:
Figure pct00001
이것이 염증성 질환의 치료에 효과적이라는 것은 본 기술분야에서 공지되어 있다(WO 02/064131). 리실-프롤릴-트레오닌 및 그 염의 제조가 예를 들어 EP 0 335 662 A1에 설명되어 있는데, 이것은 본 명세서에 참조로서 병합된다. 또한, 리실-프롤릴-트레오닌은 시판되고 있다.
그러나, 리실-프롤릴-트레오닌은 습기를 매우 잘 흡수하며 리신-프롤린 디케토피페라진을 형성하면서 쉽게 분해된다. 게다가, 리실-프롤릴-트레오닌은 용액, 특히 수용액에서 그 안정성이 저하되는데, 충분히 안정한 상태가 대기조건하에서 기껏해야 1주일 정도밖에 되지 않는다. 이러한 사실들로 인해, 상기 화합물 자체는 물론이고 그것을 함유하는 약제의 저장 안정성이 상당히 저하된다. 궁극적으로는, 유효성분으로서 리실-프롤릴-트레오닌을 함유하는 약제의 안전성 및 효능이 심각히 염려되고 있다.
따라서, 향상된 저장 안정성을 갖는 리실-프롤릴-트레오닌을 제공할 필요가 있다. 특히, 긴 시간에 걸쳐 안전하고 유효한 상태로 존재할 뿐만 아니라 약제로서 투여되기에도 적합한 형태의 리실-프롤릴-트레오닌을 제공할 필요가 있다.
따라서, 본 발명의 근본적 목적은, 안정하게 저장될 수 있는 리실-프롤릴-트레오닌 및 이것을 함유하며 긴 시간에 걸쳐 안전하고 유효한 상태로 존재하는 약제를 제공하는 것이다.
이와 같은 목적이 놀랍게도 첨부의 청구항들에 나타내진 본 발명에 따라 해결되었다.
특히, 동결건조 제제의(예를 들어, 동결건조물로서의) 리실-프롤릴-트레오닌은 리실-프롤릴-트레오닌 단독(즉, 동결건조되지 않은 형태 또는 동결건조된 형태)에 비해 향상된 저장 안정성을 나타낸다는 것이 본 발명자들에 의해 놀랍게도 발견되었다. 이와 같은 발견은 놀라운 것인데, 동결건조로 인해 비결정질 형태를 갖는 리실-프롤릴-트레오닌 유효성분을 주로 함유하는 동결건조물이, 적어도 부분적으로는 결정질 형태로 존재하는 리실-프롤릴-트레오닌 단독에 비해 더욱 안정하기 때문이다. 동결건조 제제에서의 리실-프롤릴-트레오닌은 상당히 큰 표면적을 갖기 때문에 당업자는 낮은 저장 안정성을 예상하였을 것이라는 점에서, 이와 같이 향상된 저장 안정성은 더더욱 놀라운 것이다. 바꿔 말하면, 비결정질 형태일 뿐만 아니라 높은 표면적을 갖는 리실-프롤릴-트레오닌이 결정질 형태의 리실-프롤릴-트레오닌에 비해 리신-프롤린 디케토피페라진으로 덜 분해되고, 그 결과 더욱 안정하게 저장될 수 있다는 사실은 선행기술에서는 전혀 예상치 못했던 것이다.
따라서, 본 발명의 대상은, 리실-프롤릴-트레오닌 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 동결건조 제제이다.
또한, 본 발명에 의하면, 상기 동결건조 제제는 약제로서 사용되기 위한 것이며, 바람직하게는 통증성 질환, 가려움증성 질환, 염증성 질환, 및/또는 그 밖의 질환들의 치료적 및/또는 예방적 처치, 진단 및/또는 치료요법에 사용되기 위한 것이다.
또한, 본 발명의 대상은 상기 동결건조 제제를 제조하는 방법 및 상기 방법에 의해 제조된 동결건조 제제에 관한 것으로서, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(a) 3.0-5.0 범위의 pH를 갖는 수성 조제용 물질(aqueous preparation)을 제공하기 위하여 다음의 성분들을 (임의의 순서로) 혼합하는 단계; 리실-프롤릴-트레오닌 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염; 수성 담체(aqueous carrier); 선택적으로 하나 이상의 증량제(bulking agents); 선택적으로 하나 이상의 완충제(buffering agents); 및 선택적으로 하나 이상의 pH 조절제(pH adjusting agents) - 상기 리실-프롤릴-트레오닌의 유리 염기(free base)는 상기 수성 조제용 물질에 대해 0.1-175 mg/g의 농도를 가짐 -;
(b) 고형의 동결건조 제제를 제공하기 위하여 상기 수성 조제용 물질을 동결건조하는 단계.
바람직한 실시예에 있어서, 본 발명은 동결건조 제제를 제조하는 방법 및 상기 방법에 의해 제조된 동결건조 제제에 관한 것으로서, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다(이 순서대로):
(a) 수성 담체를 하나 이상의 완충제와 혼합하는 단계;
(b) 리실-프롤릴-트레오닌 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 첨가하는 단계;
(c) 하나 이상의 증량제를 첨가하는 단계 및;
(d) 선택적으로 하나 이상의 pH 조절제를 첨가하는 단계;
- 상기 단계들을 통해 3.0-5.0 범위의 pH를 갖는 수성 조제용 물질을 제공하되, 상기 리실-프롤릴-트레오닌의 유리 염기는 상기 수성 조제용 물질에 대해 0.1-175 mg/g의 농도를 가짐 -,
(e) 고형의 동결건조 제제를 제공하기 위하여 상기 수성 조제용 물질을 동결건조하는 단계.
상기 수성 조제용 물질은 현탁액(suspension)/분산액(dispersion) 또는 용액일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 바람직한 실시예의 단계 (a) 내지 (d)는 상기 성분들이 용해된 상태로 수행됨으로써 최종 수성 조제용 물질은 수용액이다.
상기 동결건조 단계 (e)는 바이알(vials), 블리스터(blisters), 또는 "벌크 동결건조"라 지칭되는, 스레인리스강 트레이 또는 탱크와 같은 그 밖의 다른 용기에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 동결건조 제제 및 하나 이상의 약학적 또는 미용적 첨가제를 포함하는 약학적 또는 미용적 조성물에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 상기 동결건조 제제의 화장제로서의 비치료적 용도, 바람직하게는 포유동물의 피부 및/또는 점막(mucosa)의 미용적 처치를 위한 비치료적 용도에 관한 것이다.
본 발명에서 용어 "리실-프롤릴-트레오닌"은, KPT 또는 KdPT로도 알려져 있는(WO 02/064131 또는 EP 0 335 662로부터 알려진 바와 같이), 아미노산 리신(Lys), 프롤린(Pro) 및 트레오닌(Thr)으로 구성된(이 순서대로) 트리펩티드를 의미한다. 이것은 (L)Lys-(D)Pro-(L)Thr, (L)Lys-(L)Pro-(D)Thr, (L)Lys-(D)Pro-(D)Thr, (L)Lys-(L)Pro-(L)Thr, (D)Lys-(D)Pro-(L)Thr, (D)Lys-(D)Pro-(D)Thr, (D)Lys-(L)Pro-(L)Thr, (D)Lys-(L)Pro-(D)Thr, 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함한다. (L)Lys-(D)Pro-(L)Thr이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 리실-프롤릴-트레오닌은 유리 염기로서 또는 약학적으로/미용적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 미용적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 술폰산염, 메탄술폰산염, 황산염, 황산 수소염, 아황산염, 아황산 수소염, 인산염, 질산염, 메타노에이트(methanoates), 아세트산염, 프로프리오네이트(proprionates), 젖산염, 구연산염, 글루타르산염(glutarates), 말레인산염, 말론산염, 말산염, 숙신산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 벤조산염, p-톨루엔술폰산염 및/또는 아미노산, 바람직하게는 단백질성 아미노산의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 상기 숙신산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염 및 아세트산염이 바람직하다. 상기 아세트산염이 특히 바람직하다. 본 발명에 의하면, 이들의 용매화합물(solvates) 및/또는 수화물(hydrates)도 역시 적합하다.
리실-프롤릴-트레오닌 또는 그 염은 총 중량 100 mg의 동결건조 제제에 대하여 0.1-50 mg의 유리 염기가 존재하도록 하는 양으로 상기 동결건조 제제 내에 존재한다. 총 중량 100 mg의 동결건조 제제에 대하여 바람직하게는 0.4-45 mg의 유리 염기, 더욱 바람직하게는 0.4-40 mg의 유리 염기, 더욱 바람직하게는 1-30 mg, 더욱더 바람직하게는 1-25 mg의 유리 염기가 존재하도록 하는 양으로 존재한다.
본 발명에 따라 사용되는 용어 "동결건조 제제/동결건조물"은 본 기술분야에서 공지된 임의의 동결건조(lyophilisation) 및/또는 냉동 건조 공정에 의해 얻어지는 제제를 일반적으로 의미한다. 리실-프롤릴-트레오닌 또는 그 염 및 다른 적합한 첨가제를 포함하는 제제도 이것에 포함된다.
본 발명에 따른 제제는 동결건조되기 때문에, 리실-프롤릴-트레오닌 또는 그 염은 주로 비결정질(비정질) 형태로 존재한다. 결정도(crystallinity)는 X-선 회절 또는 DSC와 같이 본 기술분야에서 공지된 방법에 따라 파악될 수 있다.
본 발명에 따른 리실-프롤릴-트레오닌 또는 그 염의 저장 안정성은 리실-프롤릴-트레오닌의 주요 분해 생성물인 리신-프롤린 디케토피페라진(DKP)의 양을 측정함으로써 파악된다. 일반적으로, 동결건조 제제 또는 약학적/미용적 조성물에서의 리신-프롤린 디케토피페라진의 시간에 따른 양적 증가율은 리실-프롤릴-트레오닌의 저장 안정성을 나타내는 지표이다. DKP 양이 많을수록 리실-프롤릴-트레오닌 및/또는 그것을 함유한 제제의 저장 안정성은 낮다. 리신-프롤린 디케토피페라진의 양은 HPLC[특히, 역상(Reversed Phase) HPLC]와 같은 일반적 방법에 의해 파악될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 동결건조 제제는, 더욱 적합한 첨가제로서, 하나 이상의 증량제 및/또는 하나 이상의 완충제 및, 선택적으로, 하나 이상의 pH 조절제를 포함한다. 증량제 및/또는 완충제의 존재는 상기 동결건조 제제에서 리실-프롤릴-트레오닌의 저장 안정성을 더욱 향상시킨다. 선택적 성분인 pH 조절제는 상기 제제의 pH 값을 특정 pH 범위로, 바람직하게는 pH 3-5의 범위로 맞출 수 있도록 추가적으로 허용한다. 이것은 저장 안정성을 더욱 향상시킨다.
본 발명에 따른 증량제는 마니톨(mannitol), 수크로오스(sucrose), 글리신(glycine), 젤라틴(gelatin), 하이드록시프로필 전분(hydroxypropyl starch), 탄산칼슘 및 트레할로오스(trehalose), 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 바람직하게 선택된다. 마니톨, 수크로오스 및 트레할로오스, 또는 이들의 혼합물, 특히 마니톨과 트레할로오스의 혼합물이 특히 바람직하다. 가장 바람직한 것은 트레할로오스(예를 들어, 이수화물 형태의)이다. 증량제의 적량은 총 중량 100 mg의 동결건조 제제에 대하여 30-95 mg, 바람직하게는 40-90 mg, 더욱 바람직하게는 40-75 mg이다.
본 발명에 따른 완충제는 시트르산, 인산이수소나트륨, 아세트산, 숙신산, 글루타민산염(glutamate), 트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄 [트리스(Tris)] 및 히스티딘(histidine), 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 바람직하게 선택된다. 시트르산, 인산이수소나트륨 및 히스티딘이 특히 바람직하고, 가장 바람직한 것은 시트르산이다. 완충제의 적량은 총 중량 100 mg의 동결건조 제제에 대하여 0.5-50 mg, 바람직하게는 1-20 mg, 더욱 바람직하게는 2-18 mg, 더욱더 바람직하게는 5-15 mg이다.
본 발명에 따른 pH 조절제는 수산화나트륨과 염산으로부터 바람직하게 선택된다. 이것은 pH를 특정 값으로 유지할 수 있도록 한다. 저장 안정성의 관점에서, 동결건조 제제의 pH 값은 바람직하게는 3.0-5.0, 더욱 바람직하게는 3.5-4.5이다. 이들 범위를 벗어나면 저장 안정성이 심각하게 감소한다. 상기 pH 값을 조정하기 위한 pH 조절제의 적량은 당업자에 의해 용이하게 파악될 수 있다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 실시예는, (L)Lys-(D)Pro-(L)Thr(바람직하게는, 아세트산염으로)과, 증량제로서의 트레할로오스 또는 트레할로오스와 마니톨의 혼합물과, 완충제로서의 시트르산을 조합한 것이다. 동결건조물은 이들 성분들만으로 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은, 수성 조제용 물질을 제공하기 위하여 리실-프로필-트레오닌 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 수성 담체, 선택적으로 하나 이상의 증량제, 선택적으로 하나 이상의 완충제, 및 선택적으로 하나 이상의 pH 조절제를 임의의 순서로 혼합하는 단계와, 이어서 고형의 동결건조 제제를 제공하기 위하여 상기 수성 조제용 물질을 동결건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 먼저 수성 담체가 하나 이상의 완충제와 혼합되고, 이어서 리실-프롤릴-트레오닌 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염이 혼합물에 첨가되며, 이어서 하나 이상의 증량제가 첨가된다. 상기 혼합 단계에서 얻어지는 수성 조제용 물질은 대개 3.0-5.0 범위, 바람직하게는 3.5 내지 4.5 범위, 더욱 바람직하게는 3.8-4.2 범위의 pH를 갖는다. 필요하다면, pH를 상술한 값으로 조정하기 위하여 하나 이상의 pH 조절제가 첨가된다. 상기 수성 조제용 물질에서 리실-프롤릴-트레오닌의 농도(유리 염기로서 계산된)는 상기 수성 조제용 물질에 대해 0.1-175 mg/g, 바람직하게는 0.5-150 mg/g, 더욱 바람직하게는 1-140 mg/g, 더욱 바람직하게는 2-100 mg/g, 더욱 바람직하게는 2-70 mg/g, 더욱더 바람직하게는 4-20 mg/g 범위 내이다. 또한, 만약 존재한다면, 상기 수성 조제용 물질에서 상기 증량제의 농도는 상기 수성 조제용 물질에 대해 50-175 mg/g, 바람직하게는 50-150 mg/g, 더욱 바람직하게는 50-140 mg/g, 더욱 바람직하게는 50-95 mg/g, 더욱 바람직하게는 52-80 mg/g, 더욱더 바람직하게는 55-75 mg/g 범위 내이다. 또한, 만약 존재한다면, 상기 수성 조제용 물질에서 상기 완충제의 농도는 상기 수성 조제용 물질에 대해 1-100 mg/g, 바람직하게는 2-75 mg/g, 더욱 바람직하게는 2.5-40 mg/g, 더욱 바람직하게는 2.5-20 mg/g, 더욱 바람직하게는 3-15 mg/g, 더욱더 바람직하게는 3.5-9.5 mg/g 범위 내이다.
본 발명에 따른 수성 담체는 동결건조 방법에 적합한 것으로 당업자에게 공지되어 있는 것들이다. 바람직한 수성 담체는 물, 그리고 알코올(예를 들어, 에탄올 및/또는 n- 또는 iso-프로판올)과 같은 적절한 유기용매와 물의 혼합물이다.
본 발명에 따른 동결건조는 통상의 조건을 이용하여 통상의 동결-건조기(예를 들어, 독일/로흐라에 위치한 Hof Sonderanlagenbau사의 동결-건조기)에서 수행되거나 다이내믹 동결-건조기(dynamic feeze-dryers)(예를 들어, 독일/뮐하임에 위치한 Meridion Technologies 회사의 다이내믹 동결-건조기)에서 수행될 수 있다. 상기 동결건조물은 그 구조를 살펴보기 위해 주사전자현미경법(SEM)으로 분석될 수 있고, 상기 동결건조물의 총 수분량은 비색적 칼-피셔 적정(colorimetric Karl-Fischer titration)에 의해 파악될 수 있다. 순분 분석(purity analysis)은 RP HPLC에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 동결건조 제제는 수성 담체와 재구성됨으로써 약제 또는 화장제로서 투여되기에 적합한 수성 물질을 형성할 수 있다. 얻어지는 수성 물질은 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 수용액일 수 있다. 재구성은 상기 고형의 동결건조 제제를 수성 담체와 혼합함으로써 바람직하게 수행된다. 특히 바람직하게는, 결과물인 수성 물질을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하기 직전에, 상기 재구성이 수행된다. 재구성 비율은 동결건조 제제(동결건조물)의 양과 수성 담체의 양의 비(ratio)로 정의된다. 이것은 바람직하게는 1:0.5 내지 1:1000 사이, 더욱 바람직하게는 1:5부터 1:100, 가장 바람직하게는 1:10부터 1:60이다. 재구성을 위해 사용되는 수성 담체는 향미제(flavouring agents), pH 조절제 및/또는 방부제와 같이 약학적으로 허용가능한 통상의 첨가제를 더 함유하는 수용액일 수 있다. 동결건조물의 재구성을 위해 가장 바람직한 것은 물이다. 본 발명에 의하면, 고형의 동결건조물의 향상된 저장 안정성(여기서 설명한 바와 같이 DKP 양의 감소로 나타내짐)은, 종래기술의 KdPT 용액에 비해 적은 양의 DKP를 함유하는 상기 수성 물질의 안정성 및 품질도 향상시킨다.
상기 동결건조 제제의 재구성은 환자에게 투여되기 직전에 수행되는 것이 바람직한데, 즉 투여되기 10초 내지 20분 전, 바람직하게는 투여되기 1분 내지 10분 전, 더욱 바람직하게는 투여되기 2분 내지 5분 전에 수행된다.
대안적으로, 상기 동결건조 제제는 재구성되지 않고 그 자체로 사용되거나 하나 이상의 (고형의) 담체 물질 또는 추가적인 약학적 첨가제/보조제 물질과 함께 혼합되어 (고형의) 약학적 조성물을 제공할 수도 있다.
본 발명에 따른 동결건조 제제는 약제로서 사용될 수 있는데, 바람직하게는 통증성 질환, 가려움증성 질환, 염증성 질환, 및/또는 그 밖의 질환들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질환에 대한 치료적 및/또는 예방적 처치, 진단 및/또는 치료요법을 위한 용도로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 통증성 또는 가려움증성 질환, 염증성 질환, 및/또는 그 밖의 질환들을 포함하거나 이들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질환에 대한 치료적 및/또는 예방적 처치, 진단 및/또는 치료요법을 위한 약제를 제조하는데 사용될 수 있는, 본 발명에 따른 동결건조 제제의 용도를 제공한다.
통증성 또는 가려움증성 질환, 염증성 질환, 및/또는 그 밖의 질환들을 포함하거나 이들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료를 위하여, 본 발명에 따른 동결건조 제제는 그 자체로 사용되거나 공지의 물질과의 조합 형태로 사용될 수 있다.
통증성 질환은 요통, 안면통, 두통, 편두통, 관절통, 근육통 증후군, 염증성 통증성 질환, 신경병성 통증, 말초 통증, 말초신경 손, 내장통, 복통, 생리통, 신장 및 담석 통증, 가려움증, 암 및 종양 통증, 교감신경통, 수술 후 통증, 외상 후 통증, 통각과민증 및/또는 염증성 통증을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
염증성 질환은 위장관의 염증성 질환, 특히 크론병 및/또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환, 쓸개 염증을 동반하는 급성 또는 만성의 염증성 변화, 염증성 가용종, 심부낭포성 대장염, 낭성장기종, 췌장염, 맹장염, 동맥경화로 인한 심혈관 염증, 국소 빈혈, 재발협착증 및/또는 맥관염, 혈류 감염(sepsis), 패혈증(septicemia), 알레르기, 천식, 쇼그렌 증후군, 폐 염증, 만성 기도 염증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 종양 증식, 종양 전이, 이식 거부 반응, 류마티스성 관절염과 같은 관절 염증성 질환, 외음질염(모든 원인), 및/또는 뇌와 피부와 모낭과 비뇨 생식로와 눈의 염증 질환을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 그 밖에도, 상기 염증성 질환은 축농증, 건초염, 점액낭염, 건염, 외측 상과염(lateral epicondylitis), 유합성피막염(adhesive capsulitis), 골수염, 골관절성 염증, 안구 염증, 이염 및 자가면역성 염증을 포함한다.
가려움증(소양증)은 피부 치료에 있어서 통증 자극 형태로 흔히 겪는 빈번한 증상이다. 가려움을 느끼게 되면 환부를 긁고 싶게 된다. 긁어서 손상된 피부는 감염성 병원균에게 좋은 배양 매체를 제공하게 되고 긁어서 벗겨진 피부 부위에는 염증이 드물지 않게 발생한다. 가려움성 피부 및 모발 질환은 가려움증, 건선, 건선성 관절염, 접촉성 피부염, 아토피성 습진, 피부 경화증과 그 밖의 섬유증, 전신 홍반성 루푸스, 두드러기, 편평태선, 림프종 및/또는 알레르기성 또는 비만세포 관여에 의해 특징지워지는 질환을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 있어서의 질환은 또한 저나트륨혈증, 부종, 장폐색, 기침, 녹내장, MS(다발성 경화증), 파킨슨병 및 알츠하이머병과 같은 다른 질환들도 포함한다.
통증성 또는 가려움증성 질환 및/또는 염증성 질환에 관여되는 장기는 특히 관문 장기(barrier organs)인데, 즉, 위장관, 피부, 폐, 비뇨 생식로; 뇌; 이비인후 관; 치아; 뼈; 간; 및 모발이다. 본 발명의 특히 바람직한 실시예는 관문 장기 질환의 치료에 관한 것이다.
위장관 질환은 과민성 대장 증후군, 위 병변, 위장 궤양, 위장 점막의 외인성 및 내인성 손상, 위장관 기능장애, 선종(adenomas)으로서 특히 창자 선종, 및/또는 소아성 용종을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
폐 질환(호흡기 질환)은 염증성 폐질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 폐쇄성 폐질환, 억제성 폐질환, 상기도 감염과 하기도 감염과 악성 종양과 양성 종양과 같은 기도 감염, 흉막강 질환, 폐혈관 질환, 및 신생아 질환을 포함한다.
비뇨 생식로 질환은 진통제성신증(analgesic nephropathy), 방광암, 방광탈출증(빠진 방광), 말기 신장질환(ESRD), 사구체 신염, 사구체 경화증, 굿패스츄어 증후군(goodpasture syndrome), 혈뇨(소변 내 혈액), 용혈성 요독 증후군, 면역글로불린 A (IgA) 신장병, 발기부전/발기장애, 간질성 방광염, 신장암, 신장 결석, 신장 이식, 남성 원인의 불임, 신장 증후군, 신경성 방광, 페로니병, 및 다낭성 신장질환을 포함한다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 또 다른 질환들이 US 2011/0212882 A1에 설명되어 있으며, 이것은 여기에 참조로서 병합된다.
바람직하게는, 동결건조 제제 및 상기 동결건조 제제를 함유하는 약학적 또는 미용적 조성물은 염증성 피부 질환, 염증성 위장관 질환, 염증성 (혈)관 질환, 자가면역성 염증, 알레르기 반응 및/또는 이식 거부 반응의 치료 및/또는 예방을 위해 사용된다.
본 발명에 의한 동결건조 제제는 화장제로서도 사용될 수 있는데, 다시 말하면, 포유동물의 피부 및/또는 점막의 비치료적/미용적 처치를 위해 사용될 수도 있다.
고체 형태 또는 재구성 형태 중 어느 하나인 본 발명에 따른 동결건조 제제 또는 상기 동결건조 제제를 함유하는 조성물은 전신투여되거나 국부투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 동결건조 제제 또는 조성물은 고체 형태[그 자체이거나 또는 하나 이상의 (고체) 담체 물질 또는 추가적인 약학적 첨가제/보조제와 혼합된]로 또는 재구성 형태, 특히 수용액 또는 현탁액 형태로 전신투여된다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "예방적 처치"는 특히 본 발명에 따른 동결건조 제제가 질환의 증상이 나타나거나 질환 위험이 존재하기 전에 투여될 수 있음을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 동결건조 제제는 고체 형태로 또는 재구성된 동결건조 제제(바람직하게는 수용액 또는 현탁액 형태)로 통상의 방법에 따라, 예를 들어, 경구적으로, 경피적으로, 비강을 통해, 점막을 통해, 폐를 통해, 장을 통해, 구강을 통해, 직장을 통해, 요도 내로, 귀를 통해, 흡입을 통해, 주사를 이용하되 예를 들어, 정맥주사, 비경구적 주사, 복강내 주사, 피내 주사, 피하 주사 및/또는 근육내 주사로, 및/또는 국부적으로, 예를 들어 몸의 통증 부위에, 투여될 수 있다. 경구 투여 및 주사 투여가 특히 바람직하다. 경구 투여가 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 동결건조 제제는 특히 약제(약학적 조성물)의 제조에 사용될 수 있는데, 이를 위하여, 적어도 하나의 담체 물질 또는 보조제와 함께 적절한 제형으로 만들어질 수 있다. 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 바람직한 제형 중 하나는 수성 담체를 갖는 재구성 형태이다. 일반적으로, 적절한 제형은, 예를 들어, 주사 용액, 드롭(drops), 즙, 시럽, 스프레이, 현탁액, 정제, 패치, 캡슐, 플라스터, 좌약, 연고, 크림, 로션, 겔, 에멀젼, 에어로졸 또는 다미립자 형태, 예를 들어 펠렛 또는 과립 형태이다. 스틱 팩(stick packs) 또는 봉지(sachets)로 사용될 수도 있다.
방출 지연 특성을 갖는 약학적 제형(서방형 제제)이 본 발명에 따른 화합물의 경구 투여를 위해 더욱 바람직하다. 방출 지연 특성을 갖는 제제의 예로는, 서방형 매트릭스 정제, 다층 정제 - 이것의 코팅은, 예를 들어, 셸락(shellac)에 기초한 코팅과 같이 위액에 내성을 갖도록 만들어진 코팅일 수 있음 -, 서방형 캡슐 또는 생분해성 폴리머, 예를 들어 폴리(젖산) 폴리머를 이용한 제제가 있다.
담체 물질, 충전제, 용매, 희석제, 습윤제, 유화제, 염료, 보존제, 붕해제, 윤활제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 방향제 및/또는 바인더로 구성되는 그룹으로부터 바람직하게 선택되는 통상의 생리학적으로 허용가능한 약학적 또는 미용적 보조제가 상기 동결건조 제제에(고체 형태에 또는 재구성된 수성 물질에) 첨가될 수 있고, 따라서, 약학적 및 미용적 조성물의 제조에 이용될 수 있다.
본 발명의 동결건조 제제(및 그것을 함유한 약학적 조성물)는 그것을 필요로 하는 환자에게, 특히 실제 약학적 제형, 투여 방법 및 치료될 질환에 따라, 예를 들어 하루에 1회 이상 투여될 수 있다.
이하에서는, 구체적 실시예들을 참조하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
도 1은 4 mg/g, 10 mg/g 및 20 mg/g의 KdTP 염기를 각각 함유한 수성 조제용 물질들을 동결건조시킴으로써 얻어진 동결건조물들의 주사전자현미경 사진을 보여준다. 윗줄의 사진 3장은 100x 확대된 것이고, 아랫줄의 사진 3장은 500x 확대된 것이다. 사진들은 스폰지 같은 구조를 갖는 동결건조물들의 비결정질(비정질) 형태를 보여준다.
도 2는 결정질 형태의 KdPT-아세트산염 단독의 광학현미경 사진들을 보여준다.
1. 본 발명의 동결건조 제제의 제조
주사를 위해 필요한 양의 약 60% 정도의 물(WFI; 18 - 22 ℃)이 유리 비이커로 옮겨졌다. 필요한 양의 시트르산 일수화물을 상기 비이커로 옮긴 후 계속 교반하면서 용해시켰다. 필요한 양의 유효 성분 KdPT-아세트산염을 상기 비이커로 옮긴 후 계속 교반하면서 용해시켰다. 필요한 양의 트레할로오스 이수화물을 상기 비이커로 옮긴 후 계속 교반하면서 용해시켰다. pH 값을 측정하였고, 필요한 경우 1 M의 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH 3.8 - 4.2로 보정하였다. 4.2를 초과하는 값은 보정되지 않았다. 이 제제는 WFI로 채워짐으로써 최종 중량이 되었다. pH 값을 체크하였고, 필요한 경우 1 M의 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH 3.8 - 4.2로 보정하였다. 4.2를 초과하는 값은 보정되지 않았다. 0.2 ㎛ PTFE 필터로 여과하였다. 제조된 수성 조제용 물질의 구체적 조성들은 다음과 같다:
표 1:
Figure pct00002
표 2:
Figure pct00003
표 3:
Figure pct00004
바이알(vials)을 순수(pure water)가 들어 있는 초음파조에서 15분 동안 세척하였다. 그 뒤에, 상기 바이알을 건조한 후 300℃에서 2시간 동안 발열원을 제거하였다(depyrogenized). 상기 바이알을 냉각시킨 후 상기 표 1-3에 나타내진 대응하는 수성 조제용 물질로 채웠으며, 스토퍼(stoppers)를 동결건조 위치에 세팅하였다. 채워진 바이알을 동결건조기(Hof Sonderanlagenbau사 제조) 내로 옮겼다. 동결건조 과정에서 외부의 온도가 상기 채워진 바이알에 미치는 영향을 최소화하기 위하여, 열 차단 구성으로서 두 줄의 빈 바이알들을 넣었다. 바이알 내 용액이 동결건조되었다. 이어서, 동결건조 챔버를 질소로 통기(vent)시켜 500 mbar로 만들었고, 바이알을 닫았다. 대기압까지 통기시킨 후 상기 바이알에 뚜껑을 씌워 5 ℃에서 저장하였다.
예를 들어, 압력 및 선반 온도와 같은 상기 동결건조의 공정 데이터가 제어 컴퓨터에 의해 기록되었고(logged) 그래프로 시각화되었다. 동결건조 공정 중에 바이알 내부의 열전대 모니터링(thermo couple monitoring)은 필요한 건조 시간을 검출하는데 도움이 되었다.
동결건조물을 유리 바이알에서 검사하였다. 디벨럽먼트 런(development runs)에서 동결건조물을 바이알로부터 제거한 후 그 내부를 검사하기 위하여 경단면(radial section)으로 부수었다.
동결건조물의 구조를 평가하기 위하여 SEM을 통해 분석하였다. SEM을 이용할 경우 맨 눈에는 보이지 않는 동결건조물의 작은 결함까지도 검출할 수 있다. 동결건조물을 부순 후, 부서진 수직 파편을 10-1 mbar의 아르곤 환경에서 금박층(thin gold layer)을 이용하여 20 mA의 스퍼터 전류로 30초 동안 스퍼터링하였다. 샘플과 금 소스 사이의 거리는 약 8 cm이었다. SEM을 통한 분석은 50x, 100x, 250x 및 500x 확대로 수행되었다. 몇몇 결과들을 도 1에 나타내었다.
2. 본 발명의 동결건조 제제의 안정성 측정
표 1-3의 수성 조제용 물질들(실시예 1: 20 mg/g, 실시예 2: 10 mg/g 및 실시예 3: 4 mg/g)로부터 상기 항목 1.에서 설명된 바와 같이 얻어진 본 발명의 3 개 동결건조물들 내의 리신-프롤린 디케토피페라진(DKP)의 양을 25℃에서 24개월의 저장 기간에 걸쳐 HPLC로 측정함으로써 이들의 안정성을 파악하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다. 비교를 위해서, 고형 화합물 KdPT 단독에 대하여 동일한 측정을 수행하였다. 그 결과를 표 5에 나타내었다. 모든 실시예들 및 비교예들에서의 DKP 양은 KdPT의 안정성과 연관되어 있는데, 즉, DKP 양이 많을수록 KdPT가 덜 안정하다.
상기 HPLC 측정은 다음의 조건들하에서 수행되었다:
컬럼(Column): Synergi Hydro RP (4㎛) 80 Å 250 x 4.6 mm
용리제(Eluent): A: 물 중의 과염소산
B: 물/아세토니트릴 중의 과염소산
기울기(Gradient):
Figure pct00005
주사량(injection volume): 25 ㎕
유속(flow rate): 1.0 ml/min
오븐 온도: 30 ℃
오토샘플러(autosampler) 온도: 5 ℃
검출(detection):　　 UV 220 nm
다음과 같은 결과가 얻어졌다:
표 4 : (본 발명의 실시예 1-3)
Figure pct00006
얻어진 데이터는 KdPT 유리 염기 양에 대한 DKP의 % 값이다.
모든 실시예 1-3에서, 24개월의 기간에 걸쳐 측정된 DKP 양이 거의 일정하게 유지된다는 것이 표 4로부터 분명해졌다(실시예 1: 0.4%에서 0.8%로; 실시예 2: 0.4%에서 0.6%로; 실시예 3: 0.4%에서 0.4%로). 이와 같은 결과는 본 발명에 따른 동결건조물 형태의 KdPT의 저장 안정성을 명확히 보여준다.
표 5 : (비교예 1)
Figure pct00007
얻어진 데이터는 KdPT 유리 염기 양에 대한 DKP의 % 값이다.
비교예 1에서, 24개월의 기간에 걸쳐 측정된 DKP 양이 상당히 증가하였다는 것이 표 5로부터 분명해졌다(비교예 1: 0.7%에서 4.5%로). 게다가, 백색 가루가 12개월 후 누르스름한 색이 되었는데, 이것은 KdPT가 점진적으로 분해되면서 DKP 불순물의 양이 증가하였음을 보여준다. 이와 같은 결과는 종래기술에 따른 고형 화합물 KdPT의 감소된 저장 안정성을 명확히 보여준다.
3. 직접 타정 (Direct Compression) ( 비교예 2)
3.1 공정(process)
동결건조 대신에, 적합한 첨가제와 함께 KdPT의 직접 타정이 수행되었다. 직접 타정을 위하여, KdPT, 직접 타정용 첨가제, 붕해제 및 활주제(glidant)/윤활제를 함유하는 최종 혼합물이 제조된다(아래 참조). 이어서, 이 제제는 9 mm 직경의 펀치(볼록)를 이용하여 편심 프레스 상에서 각각의 중량으로 타정되었다.
3.2 제제(formulations)
직접 타정에 전형적으로 이용되는 첨가제들의 종류를 달리하면서 직접 타정(DC) 시험이 수행되었다. 다음의 DC-첨가제들이 이용되었다:
MCC 101 (미정질 셀룰로오스)
소르비톨(Sorbitol) DC
갈렌(Galen) IQ 720 (이소말트)
트레할로오스(Trehalose)
마니톨(Mannitol) 200 DC
이 첨가제들은 KdPT에 비해 약 3배 내지 4배의 양으로 사용되었다. 또한, 이산화규소 및 스테아린산 마그네슘이 상기 타정을 위한 최종 혼합물에 보통의 양으로 첨가되었다. 만족스러운 붕해 시간을 달성하기 위하여, 붕해제[크로스카멜로오스(Croscarmellose)]가 상기 제제에 첨가되었다. 목표 정제 질량은 모든 제제들에 대하여 약 250 - 270 mg이었다.
완성된 정제에서 KdPT의 안정성을 향상시키기 위하여 상기 제제는 추가적으로 코팅되었다. 코팅 폴리머로서는 PVA(폴리비닐 알코올)이 사용되었다. 이용된 퀄러티(quality)는 Colorcon사의 사용 준비된 시스템 오프드라이 II 백색(ready-to-use-system Opadry II white)이었다. 가해진 폴리머의 양은 약 4%이었는데, 이것은 내투습성 층을 얻기 위하여 보통 적용되는 코팅량이다.
약 1.2 내지 1.4 kg의 배치 크기에 대해 실험실 코팅기 Glatt GC 300을 이용하여 상기 코팅 시험이 수행되었다.
상술한 공정을 따라 아래의 정제 샘플이 직접 타정을 통해 제조되었다. 또한, 투습 차단 수단으로서 PVA에 기초한 코팅(즉, 사용 준비된 시스템 오프드라이 II 백색)이 적용되었다.
표 6 :
Figure pct00008
조절된 기후 조건하에서 상기 샘플이 Alu/Alu 블리스터에 패킹되었다.
3.3 결과
MCC 101, 소르비톨 DC 및 갈렌 IQ 720(이소말트)를 함유하는 제제는 직접 타정 과정에서 만족스러운 타정 특성을 나타내었다. 트레할로오스는 압축할 수 없었다(만족스러운 정제 경도를 얻을 수 없음). 소르비톨, 이소말트 및 MCC에 기초하여 완성된 정제는, 찌그러짐(crushing)에 대한 저항이 50 - 80 N의 범위 또는 심지어 그 이상인 정제로 압축될 수 있었다. 모든 제제들에 있어서 붕해 시간은 5분 이하이었다. 가장 높은 안정성을 갖는 정제는 위 표 6에 나타내진 것과 같이 MCC 101을 사용한 것이다.
표 7 :
Figure pct00009
얻어진 데이터는 KdPT 유리 염기 양에 대한 DKP의 % 값이다.
비교예 2에서, 3개월 만에 이 기간에 걸쳐 측정된 DKP 양이 상당히 증가하였다는 것이 표 7로부터 분명해졌다(비교예 2: 0.35%에서 1.19%로). 이와 같은 결과는, 코팅이 적용되었음에도 불구하고, 동결건조되지 않은 KdPT 제제의 감소된 저장 안정성을 명확히 보여준다.
4. 약학적 조성물의 제조
예를 들어 경구 투여를 위해, 상기 항목 1.에서 설명된 바와 같이 얻어진 실시예 1-3의 동결건조물들에 5 mL의 WFI를 첨가하여 재구성함으로써 수용액을 형성하였다. 원하는 경우, 향미제, pH 조절제 및/또는 방부제와 같이 약학적으로 허용가능한 통상의 첨가제가 상기 수용액에 첨가되거나, 대안적으로, 상기 재구성 전에 상기 WFI에 첨가될 수 있다.

Claims (15)

  1. 리실-프롤릴-트레오닌 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 동결건조 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    하나 이상의 증량제와 하나 이상의 완충제 및, 선택적으로, 하나 이상의 pH 조절제를 더 포함하는,
    동결건조 제제.
  3. 제1항 및/또는 제2항에 있어서,
    3.0-5.0의 pH를 갖는 수성 조제용 물질을 동결건조함으로써 얻어질 수 있으며,
    상기 수성 조제용 물질은,
    (i) 리실-프롤릴-트레오닌 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 - 유리 염기는 상기 수성 조제용 물질에 대해 0.1-175 mg/g의 농도를 가짐 -,
    (ii) 수성 담체, 바람직하게는 물,
    (iii) 선택적으로, 하나 이상의 증량제,
    (iv) 선택적으로, 하나 이상의 완충제, 및
    (v) 선택적으로, 하나 이상의 pH 조절제
    를 포함하는,
    동결건조 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 리실-프롤릴-트레오닌은 (L)Lys-(D)Pro-(L)Thr, (L)Lys-(L)Pro-(D)Thr, (L)Lys-(D)Pro-(D)Thr, (L)Lys-(L)Pro-(L)Thr, (D)Lys-(D)Pro-(L)Thr, (D)Lys-(D)Pro-(D)Thr, (D)Lys-(L)Pro-(L)Thr, (D)Lys-(L)Pro-(D)Thr, 또는 이들의 혼합물인,
    동결건조 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 증량제는 마니톨(mannitol), 수크로오스(sucrose), 글리신(glycine), 젤라틴(gelatin), 하이드록시프로필 전분(hydroxypropyl starch), 탄산칼슘 및 트레할로오스(trehalose)로 구성된 그룹으로부터 선택되는,
    동결건조 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 완충제는 시트르산, 인산이수소나트륨, 아세트산, 숙신산, 글루타민산염(glutamate), 트리스(Tris) 및 히스티딘(histidine)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는,
    동결건조 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 pH 조절제는 pH 값을 3.0-5.0으로 유지시키는 산 또는 염기로서, 수산화나트륨 및 염산으로부터 선택되는,
    동결건조 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제용 용도, 바람직하게는 통증성 질환, 가려움증성 질환, 염증성 질환, 및/또는 저나트륨혈증(hyponatremia), 부종(edema), 장폐색(ileus), 기침(tussis), 녹내장(glaucoma), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 파킨슨병(Morbus Parkinson) 및 알츠하이머병(Morbus Alzheimer)으로부터 바람직하게는 선택되는 그 밖의 질환들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질환에 대한 치료적 및/또는 예방적 처치용 용도를 위한,
    동결건조 제제.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 동결건조 제제는 고형 상태로, 바람직하게는 경구 투여에 의해, 환자에게 투여되거나, 또는, 상기 고형의 동결건조 제제가 수성 담체와 재구성됨으로써 수성 물질이 형성된 후 상기 수성 물질이 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의해 환자에게 투여되는,
    동결건조 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 어느 한 항의 동결건조 제제를 제조하는 방법에 있어서,
    (a) 3.0-5.0 범위 내의 pH를 갖는 수성 조제용 물질을 제공하기 위하여 다음의 성분들을 임의의 순서로 혼합하는 단계:
    (i) 리실-프로필-트레오닌 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염,
    (ii) 수성 담체,
    (iii) 선택적으로, 하나 이상의 증량제,
    (iv) 선택적으로, 하나 이상의 완충제, 및
    (v) 선택적으로, 하나 이상의 pH 조절제;
    - 리실-프로필-트레오닌의 유리 염기는 상기 수성 조제용 물질에 대해 0.1-175 mg/g의 농도를 가짐 -;
    (b) 고형의 동결건조 제제를 제공하기 위하여, 상기 수성 조제용 물질을 동결건조하는 단계
    를 포함하는,
    동결건조 제제 제조방법.
  11. 제10항의 제조방법에 의해 얻어질 수 있는 동결건조 제제.
  12. 제1항 내지 제9항 및/또는 제11항 중 어느 한 항의 동결건조 제제 및 하나 이상의 약학적 첨가제를 포함하는 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은, 상기 동결건조 제제를 수성 담체와 재구성함으로써 얻어질 수 있는 수성 물질의 형태이거나 - 상기 재구성의 비율은 바람직하게는 1:0.5 내지 1:1000임 - 또는 고형(solid form)인,
    약학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제9항 및/또는 제11항 중 어느 한 항의 동결건조 제제 및 하나 이상의 미용적 첨가제를 포함하는 미용적 조성물.
  15. 제1항 내지 제9항 및/또는 제11항 중 어느 한 항의 동결건조 제제의 화장제로서의 비치료적 용도, 바람직하게는 포유동물의 피부 및/또는 점막의 미용적 처치를 위한 비치료적 용도.
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