KR20160037791A - 건성 치료용 산성 외용제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 건선 치료용 약학적 조성물에 관한 발명으로서, 산성 고분자화합물에 의해 pH가 산성으로 조절되는 것을 특징으로하며, 건선이 유발된 피부의 표피층의 두께 감소, 수분 증가 및 유지 등 건선 치료에 효과적인 새로운 건선 치료용 조성물을 제공한다.

Description

건성 치료용 산성 외용제 조성물{A acidic external application for psoriasis treatment}

본 발명은 건선 치료를 위한 조성물로서, 산성의 고분자화합물에 의해 pH가 조절되는 약학적 조성물에 관한 발명이다.

건선은 만성 염증성 피부질환으로 주로 팔꿈치, 무릎, 두피, 손톱, 발톱 또는 몸통에서 발생되며 은색으로 벗겨지는 반점 구진의 발생이 특징인 만성적 피부질환이다. 통상적인 형태는 심상성 건선, 물방울양 건선, 홍피성 건선 또는 농포성 건선 등이고 국소적으로 가볍게 발생하거나 신체 전체에 발생하여 중증도에 이를 수 있고 합병증을 동반할 수도 있다.

건선의 발생 원인에 대한 연구는 활발히 진행되고 있으나 아직 명확하게 밝혀져 있지 않다. 유전적, 환경적, 약물, 피부자극, 스트레스 등이 주요 원인이며, 피부의 T 세포, 수지상세포, 호중구 등의 면역세포가 분비하는 면역물질들의 여러 기전을 통해 피부의 각질세포를 자극하여 각질세포의 과다한 증식 및 염증 등으로 건선이 발생하는 것으로 생각되고 있다.

건선의 치료에는 발병부위에 직접 약을 바르거나, 자외선 등을 이용한 광화학적 치료, 약물을 주사 또는 경구섭취 가능한 약을 복용하는 등 여러 방법이 이용되고 있다. 직접 바르는 약은 주로 스테로이드를 포함하는 크림이나 연고로서 내성이 발생할 수 있고, 광화학적 치료는 피부의 노화나 피부암 발생률을 증가시킬 수 있다. 또한, 주사 또는 경구섭취 치료제의 경우 면역 세포 활성의 억제, 간경화, 섬유증 등의 부작용이 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 부작용의 개선을 위해 생물학적 제제를 건선 치료제로 개발하는 연구도 활발하나, 건선의 뚜렷한 완치 및 재발을 방지하는 치료제 또는 방법은 아직 없는 실정이다.

한국 등록특허 0634397은 여러 성분이 특정 비로 혼합된 조성물을 건선 치료용 조성물로 제공하고 있고, 한국 등록특허 1374907은 알파 2 아드레날린성 수용체를 건선 관련 증상 치료제로 제공하고 있고, 육안적인 증상 완화의 효과나 건선 관련 질환의 치료제로서의 가능성 정도가 기재되어 있다.

본 발명은 pH를 산성으로 조절하여 건선을 치료하는 조성물에 대한 발명으로, 본 발명과 같이 pH 조절을 통해 건선을 치료하는 조성물에 대한 발명은 알려진 바 없다.

한국 등록특허 0634397 한국 등록특허 1374907

본 발명은 건선 치료를 위한 조성물을 제공하는 것으로, 구체적으로 산성 고분자화합물로 pH를 조절하여 pH가 3.0 내지 5.0인 산성의 약학적 외용제 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 산성 고분자화합물이 포함된 건선 치료용 약학적 외용제 조성물을 제공한다.

본 발명은 산성 고분자화합물의 함량에 의해 pH가 3.0 내지 5.0로 조절되는 건선 치료용 약학적 외용제 조성물을 제공한다.

본 발명은 카르복실기를 가지는 카보머(carbomer)의 pH가 조절되어, pH가 3.0 내지 5.0인 산성의 약학적 외용제 조성물을 제공한다.

산성 고분자화합물을 포함하는 pH 3.0 내지 5.0인 약학적 외용제 조성물 처리시 건선에 의한 피부 두께의 감소, 피부 수분 증발량의 감소, 피부 수분량의 증가 및 피부 조직의 무게 감소 측정을 통해 건선 치료에 효과가 있음을 알 수 있다.

도 1은 8일, 10일, 12일째 마우스의 체중 변화를 나타낸다.
도 2는 8일, 10일, 12일째 마우스의 피부수분증발량 변화를 나타낸다.
도 3은 8일, 10일, 12일째 마우스의 피부수분함유량 변화를 나타낸다.
도 4는 8일, 10일, 12일째 마우스의 등 피부 두께 변화를 나타낸다.
도 5는 8일, 10일, 12일째 마우스의 귀 피부 두께 변화를 나타낸다.
도 6은 마우스의 등 조직 무게 변화를 나타낸다.
도 7은 마우스의 귀 조직 무게 변화를 나타낸 것으로 왼쪽 막대는 왼쪽 귀의 무게를 나타낸다.
도 8은 마우스의 피부 pH 변화를 나타낸다
도 9는 마우스의 홍반 측정 결과를 나타낸다.
도 10은 마우스의 등 조직 표피층 두께 변화를 나타낸다.
도 11은 마우스의 귀 조직 표피층 두께 변화를 나타낸다.
도 12는 비교예 1의 등 조직(A), 귀 조직(B)의 두께를 관찰한 결과이다.
도 13는 비교예 2의 등 조직(A), 귀 조직(B)의 두께를 관찰한 결과이다.
도 14는 실시예 1의 등 조직(A), 귀 조직(B)의 두께를 관찰한 결과이다.
도 15는 실시예 2의 등 조직(A), 귀 조직(B)의 두께를 관찰한 결과이다.
도 16는 실시예 3의 등 조직(A), 귀 조직(B)의 두께를 관찰한 결과이다.
도 17는 실시예 4의 등 조직(A), 귀 조직(B)의 두께를 관찰한 결과이다.
도 18는 실시예 5의 등 조직(A), 귀 조직(B)의 두께를 관찰한 결과이다.

이하에서 본 발명에 대하여 구체적으로 상세히 설명하고자 한다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 따로 정의하지 않는 경우 해당 분야에서 통상의 지식을 가진자가 일반적으로 이해하는 내용으로 해석되어야 할 것이다. 본 명세서의 도면 및 실시예는 통상의 기술자가 본 발명을 쉽게 이해하고 실시하기 위한 것으로 도면 및 실시예에서 발명의 요지를 흐릴 수 있는 내용은 생략될 수 있으며, 본 발명이 도면 및 실시예로 한정되는 것은 아니다.

본 발명은 건선 치료용 약학적 외용제 조성물을 제공하는 것으로, 산성의 고분자화합물이 포함되고, 상기 산성의 고분자화합물에 의해 pH가 3.0 내지 5.0로 조절되는 건선 치료용 약학적 외용제 조성물이다.

건선(prosiasis)은 일반적으로 알려진 건선, 이의 증상을 가지는 질환을 포함한다 할 것이다. 건선은 만성 염증성 피부 질환으로, 조직학적으로 표피의 증식 및 진피의 염증이 특징이며, 발병시 피부가 붉게 변하고 은빛의 비늘과 같은 피부 각질이 관찰되며 발병 형태에 따라 심상성, 물방울양, 농포성 및 홍피성 건성 등이 있다.

산성 고분자화합물은 산성을 띠는 작용기를 포함하는 고분자화합물로서 약학적 조성물에 포함되어 사용할 수 있는 것이면 제한되지 않는다. 상기 산성 고분자화합물은 바람직하게는 카보머(carbomer) 또는 카보폴(carbopol)이다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 아크릴산을 단량체로 중합되어 카르복시기를 가지는 산성 고분자화합물인 카보머의 함량에 따라 조성물의 pH가 조절될 수 있다.

건선 치료용 약학적 외용제 조성물은 특정 pH를 가지는 조성물로서 상기 pH는 3.0 내지 5.0, 3.1 내지 4.9, 3.2 내지 4.8, 3.3 내지 4.7, 3.4 내지 4.6, 3.5 내지 4.5, 3.6 내지 4.4, 3.7 내지 4.3, 3.8 내지 4.2, 3.9 내지 4.1, 3.1 내지 3.9, 3.2 내지 3.8, 3.3 내지 3.7, 3.4 내지 3.6일 수 있다. 상기 pH 범위의 외용제 조성물이 건선 유발 피부에 도포되어 pH의 저하에 따른 건선 치료 효과를 확인할 수 있다. pH가 3.0 미만의 경우 제형상 문제가 발생할 수 있고 동물실험의 진행이 어려우며, 외용제로 사용하는 경우에도 피부에 악영향을 미치게 된다. 또한, 건선치료용으로 식품의약품안전처의 화장품기준 및 시험방법에서 명시하는 pH 범위인 3.0 내지 9.0을 벗어나게 되어 pH가 3.0 미만의 피부 도포용 외용제는 실험적으로든 상업적으로든 의미가 없게 된다.

외용제는 인체의 외부에 사용하는 것으로, 제형화 형태에 따라 연고, 로션, 크림 등이 있을 수 있으나 외용 요법으로 사용될 수 있는 것이라면 형태에 따라 제한되지 않는다. 연고제로 제형화하는 경우 피부온도, pH, 수분량, 지질량 등이 고려되야 하고 바셀린, 파라핀, 플라스틱, 라드, 실리콘, 식물성오일, 왁스, 라놀린 등의 유지성 기제, 유제성 기제, 수용성 기제 및 현탁성 기제 등으로 제형화 될 수 있으며 산화방지제, 방부제, 보습제, 용해보조제, 연화보조제 등의 첨가제를 포함할 수 있다. 로션제로 제형화하는 경우 용액형 기제, 현탁형 기제 및 유제형 기제등으로 제형화 될 수 있고 글리세린, 글리콜 같은 습윤제가 포함될 수 있다.

건선 유발은 이미퀴모드(imiquimod) 크림을 피부에 도포하여 수행할 수 있다. 이미퀴모드에 의해 유발된 건선은 임상적, 조직학적 및 면역학적 변화가 건선의 병태생리와 동일하게 나타낸다. 본 발명에서 건선 치료용 외용제 조성물의 효과를 확인하기 위해 이미퀴모드로 유발된 건선 모델을 사용하였으나 이에 제한되지 않고, 건선염 환자의 피부에 도포하여 확인할 수도 있다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 산성의 건선 치료용 외용제 조성물을 건선 유발 피부에 도포시 피부의 pH가 감소하고, 등 및 귀의 건선 유발 표피층 두께 감소, 수분증발양의 감소, 수분함량 증가 및 건선 조직의 무게 감소를 통해 효과를 확인할 수 있었다.

이하에서 본 발명인 건선 치료용 외용제 조성물에 대한 실시예를 통해 보다 구체적으로 설명하며, 본 발명이 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

[ 실시예 1 ~ 5]

피부 도포용 산성 외용제 제조

피부 도포용 외용제 제조는 피부에 도포가 용이한 크림의 형태로 제조를 하였다. pH 3.5 외용제의 성분은 아래 [표 1]과 같고, 카보머 및 물을 조절하여 동일 성분으로 pH 3.0~5.0의 산성 외용제를 제조하여 사용하였다.

[표 1]

건선 마우스 모델의 제작

건선 유발 마우스 제작을 위해 7주령 암컷 마우스(Balb/c)를 일주일간 항온 및 항습 조건에서 적응 시킨 후 8주령의 마우스를 준비하였다. 마우스의 등쪽 털을 제모하고 오전, 오후 두 번 이미퀴모드(imiquimod, Aldara®) 5% 크림 62.5mg을 등과 오른쪽 귀에 도포하여 감작시켰다. 2일 후부터 이미퀴모드 5% 크림을 매일 62.5mg씩 등과 오른쪽 귀에 5일 동안 도포하였다. 실험시작 8일째 되는 날 체중, 피부수분증발량(trans epidermal water loss, TEWL), 피부수분량(hydration), 등과 귀의 피부두께를 측정하여 건선 유발 마우스를 확인하였다.

비교예 1~2 및 실시예 1~5의 선정

마우스의 체중, 피부수준증발양, 피부 수분량, 등과 귀의 피부두께를 측정하여 평균값이 유사하게 그룹을 나누었다. 그룹은 총 7그룹으로 각 그룹당 5마리의 마우스를 사용하였다. 건선이 유발되지 않은 정상 마우스 그룹인 비히클(vehicle) 그룹 1그룹(비교예 1)과, 건선이 유발된 마우스에 아무런 처리도 하지 않고 IMQ(Imidazoline quarternary)만을 처리한 그룹 1그룹(비교예 2)을 각각 대조군 그룹으로 정하였다. 그리고, 처리하는 산성 외용제의 pH에 따라 pH 3.0 외용제 처리 실험군(실시예 1), pH 3.5 외용제 처리 실험군(실시예 2), pH 4.0 외용제 처리 실험군(실시예 3), pH 4.5 외용제 처리 실험군(실시예 4), pH 5.0 외용제 처리 실험군(실시예 5)의 서로 다른 5개의 실험군으로 나누었다.

피부 도포용 산성 외용제 도포 및 상태 확인

실험시작 8일 째 되는 날부터 외용제를 매일 등과 오른쪽 귀에 4일 동안 도포하였다. 실험시작 8일, 10일, 12일째 되는 날 체중, 피부수분증발량, 피부수분량 및 등과 귀의 피부두께를 측정하여 상태를 확인하였으며, 실험 종료일인 12일째 되는 날부터 피부 pH, 홍반(erytheme)을 측정하여 상태를 확인하였다.

조직병리학적 확인

실험 종료일인 12일 째 되는 날 마우스를 안락사 시키고 등 쪽 피부 조직과, 좌우 귀 조직을 6mm 지름의 원형으로 절취하여 무게를 측정 후 10% neutral buffered formalin에 고정하였다. 고정된 조직을 이용하여 파라핀 블록을 제작하고, 5um의 두께로 박절하여 H&E(hematoxylin & eosin) 염색을 진행하였다. 염색된 조직을 광학현미경으로 확인하고(도 12~18), 표피의 두께를 측정하였다.

[표 2]

표 2 및 도 1은 마우스의 체중(g)을 나타는 것으로 IMQ를 처리한 그룹에서 약간의 체중감소가 나타났으나 유의적인 차이가 나타날만큼 감소하지 않았다.

[표 3]

표 3 및 도 2는 피부수분증발량(g/㎠/hr)을 확인한 것으로 IMQ를 처리한 비교예 2는 8일째에 비교예 1보다 피부수분증발량이 5배이상 증가하였고, 실시예 2, 실시예 3 및 실시예 4에서 정상에 가까운 수치가 나타났으며, 실시예 3에서 가장 효과가 우수하였다. 실시예 1~5 모두에서 유의성 있는 증가를 확인하였다.

[표 4]

표 4 및 도 3은 피부수분함유량(A.U)을 나타내는 것으로 IMQ를 처리한 비교예 2는 비교예 1보다 3배이상 피부수분함유량이 감소하였고, 실시예 2, 실시예 3 및 실시예 4에서 정상에 가까운 수치가 나타났으며, 실시예 3에서 가장 효과가 우수하였다. 실시예 1~5 모두에서 유의성 있는 증가를 확인하였다.

[표 5]

표 5 및 도 4은 등 두께(㎛)를 측정한 것으로 IMQ를 처리한 비교예 2는 비교예 1보다 3배이상 두꺼워졌고, 실시예 2, 실시예 3 및 실시예 4에서 정상에 가까운 두께가 나타났으며, 실시예 3에서 가장 효과가 우수하였다. 실시예 1~5 모두에서 유의성 있는 감소를 확인하였다.

[표 6]

표 6 및 도 5은 귀 두께(㎛)를 측정한 것으로 왼쪽 귀는 처리하지 않고 대조군으로 하였다. IMQ를 처리한 비교예 2는 비교예 1보다 3배이상 두꺼워졌고, 실시예 3 및 실시예 4에서 정상에 가까운 두께가 나타났으며, 실시예 3에서 가장 효과가 우수하였다. 실시예 1~5 모두에서 유의성 있는 감소를 확인하였다.

[표 7]

표 7 및 도 6은 실험 종료 후 등 조직을 채취하여 무게(mg)를 측정한 것으로, 실시예 1~5에서 IMQ를 처리한 비교예 2 보다 무게가 감소하였다. 실시예 2, 실시예 3 및 실시예 4에서 정상에 가까운 수치가 나타났으며, 실시예 3에서 가장 효과가 우수하였다. 실시예 1~5 모두에서 비교예 2와 비교하였을 때 유의성 있는 감소를 확인하였다.

[표 8]

표 8 및 도 7은 실험 종료 후 귀 조직을 채취하여 무게(mg)를 측정한 것으로 오른쪽 귀를 통해 비교하였을 때 실시예 1~5는 IMQ를 처리한 비교예 2 보다 무게가 감소하였다. 실시예 2, 실시예 3 및 실시예 4에서 정상에 가까운 수치가 나타났으며, 실시예 1~5 모두에서 비교예 2와 비교하였을 때 유의성 있는 감소를 확인하였다.

[표 9]

표 9 및 도 8은 피부의 pH를 나타낸 것으로, 실시예 1~5에서 pH가 감소하였고, 실시예 5를 제외하고는 모두 유의성 있는 감소를 나타냈으며, 실시예 3에서 가장 정상에 가까운 수치가 나타났다.

[표 10]

표 10 및 도 9는 색차계를 사용하여 홍반(erythema) 정도를 측정한 것으로, 발적 정도는 육안으로 구분하기 힘드나 수치상으로 감소하였으며, 실시예 3 및 실시예 4에서 유의성이 나타났다.

[표 11]

표 11 및 도 10은 H&E 염색을 통해 등 표피 두께(㎛)를 나타낸 것으로, 염색한 등 조직 샘플의 사진 촬영 후 서로 다른 6개의 지점에서 표피층의 두께를 측정하였다. IMQ를 처리한 비교예 2와 비교하여 실시예 1~5는 유의성 있는 감소를 보였고, 실시예 3, 실시예 4 및 실시예 5에서 정상에 가까운 수치가 나타났으며, 실시예 3에서 가장 우수한 효과를 확인하였다.

[표 12]

표 12 및 도 11은 H&E 염색을 통해 귀 표피 두께(㎛)를 나타낸 것으로, 염색한 등 조직 샘플의 사진 촬영 후 서로 다른 6개의 지점에서 표피층의 두께를 측정하였다. IMQ를 처리한 비교예 2와 비교하여 실시예 1~5는 유의성 있는 감소를 보였고, 실시예 3, 실시예 4 및 실시예 5에서 정상에 가까운 수치가 나타났으며, 실시예 3에서 가장 우수한 효과를 확인하였다.

[표 13]

표 13은 비교예 1~2 및 실시예 1~5에서 측정한 각각의 정량적인 측정값의 유의성을 나타낸 것으로, 특히, IMQ만을 처리한 비교예 2에 비해 실시예 1~5는 모든 값에서 유의성 있는 효과가 있었다.

Claims (4)

1. 산성 고분자화합물을 포함하며 pH 3.0 내지 5.0인 건선 치료용 외용제 조성물.
2. 제 1항에 있어서,
   상기 pH는 산성 고분자화합물의 함량에 따라 조절되는 것을 특징으로 하는 건선 치료용 외용제 조성물.
3. 제 2항에 있어서,
   상기 산성 고분자화합물은 카보머 또는 카보폴인 건선 치료용 외용제 조성물.
4. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 조성물은 로션, 크림, 겔, 연고, 고약, 에멀젼, 용액, 에어로졸 및 페이스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태인 건선 치료용 외용제 조성물.
   

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