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KR20150126901A - 항바이러스성 화합물 - Google Patents

항바이러스성 화합물 Download PDF

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KR20150126901A
KR20150126901A KR1020157027471A KR20157027471A KR20150126901A KR 20150126901 A KR20150126901 A KR 20150126901A KR 1020157027471 A KR1020157027471 A KR 1020157027471A KR 20157027471 A KR20157027471 A KR 20157027471A KR 20150126901 A KR20150126901 A KR 20150126901A
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South Korea
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biphenyl
trifluoromethyl
chloro
diamine
amino
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KR1020157027471A
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English (en)
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조셉 안소니 빌로타
쯔 천
펑 치
엘버트 친
칭지에 딩
숀 데이비드 에릭슨
스티븐 딤스 가브리엘
난 지앙
뷜런트 코서
에릭 메르츠
장-마르크 플랑셔
로버트 제이 바이커트
징 장
치앙 장
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 기술한다:
Figure pct00842
I
상기 식에서, 화학식 I의 변수는 본원에 기술된 바와 같다.
또한, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 HCV 감염의 예방 또는 치료에서의 화학식 I의 화합물의 이용 방법이 기술된다.

Description

항바이러스성 화합물{ANTIVIRAL COMPOUNDS}
본 발명은, C형 간염 바이러스(HCV) 억제제로서, HCV 감염 억제제로서, 및 C형 간염 감염의 예방 및 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
C형 간염 바이러스(HCV) 감염은 전세계적으로 1억 7천만 명 및 미국에서 3백만 내지 4백만 명에 영향을 미치는 주된 건강 문제이다(문헌[Armstrong, G.L., et al., Ann. Intern. Med. 2006, 144:705-714]; 및 문헌[Lauer, G.M., et al., N. Eng. J. Med. 2001, 345:41-52] 참조). HCV 감염은 상당수의 감염된 개인에서 만성 간 질환(예컨대, 간경변 및 간세포 암종)을 유발한다. 간경변 및 간세포 암종과 관련된 만성 HCV 감염은 또한 미국에서 간 이식의 주된 원인이다. HCV 감염에 대한 현재의 치료법은 뉴클레오사이드-유사체 리바비린과 조합된 페길화된 인터페론-α를 사용하는 면역 요법을 포함한다. 리바비린 및 HCV NS3 프로테아제 억제제로 최근에 승인된 인시베크(Incivek) 또는 빅트렐리스(Victrelis) 중 하나와 조합된 페길화된 인터페론-α가, 유전자형 1 HCV에 감염된 환자(가장 치료하기 힘든 환자 집단)의 치료를 위한 현재의 표준 처치법이다. 그러나, 현재의 HCV 치료법은 최적이 아닌(suboptimal) 지속적인 바이러스학적 반응 속도로 절충되며, 심한 부작용뿐만 아니라 상기 프로테아제 억제제에 대한 내성이 수반된다. 따라서, 더 나은 효능, 안정성 및 내성 프로파일을 갖는 개선된 항바이러스성 약물에 대한 분명한 필요성이 존재한다.
HCV에 의한 인간 간세포의 감염(HCV 도입(entry)으로도 공지됨)은, 바이러스에 의해 코딩된 외피 당단백질 E1 및 E2와 숙주 세포 보조-수용체(co-receptor)의 기능적 상호작용, 및 이어서 수용체-매개된 세포내 이입 과정에 의해 매개된다. 이러한 HCV 도입 단계가 치료적 개입의 추정적 표적이다. 또한, 바이러스에 의해 코딩된 몇몇 효소, 예컨대 메탈로프로테아제(NS2-3), 세린 프로테아제(NS3, 아미노산 잔기 1 내지 180개), 헬리카제(NS3, 전장), NS3 프로테아제 보조 인자(NS4A), 막 단백질(NS4B), 아연 금속단백질(NS5A) 및 RNA-의존성 RNA 폴리머라제(NS5B)가 치료적 개입의 추정적 표적이다.
숙주 세포 내로의 HCV 도입의 생물학을 연구하기 위한 시스템이 개발되었다. E1 및 E2 당단백질이 레트로바이러스의 당단백질을 기능적으로 대체하는 데 사용되는 위형화(pseudotyping) 시스템이 개발되었다(문헌[Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642]; 및 문헌[Hsu, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276] 참조). 이러한 시스템은, 천연 바이러스와 유사한 것으로 생각되는 방식으로 숙주 세포에 결합하여 숙주 세포로 도입되는 HCV 유사-입자를 생성함으로써, 이러한 입자가 바이러스 도입 단계를 연구하는 편리한 도구가 되게 할 뿐만 아니라, 이러한 과정을 차단하는 억제제를 동정하게 한다.
HCV 감염의 치료를 위한 효과적인 치료법을 개발하는 것에 대한 분명하고 오랫동안 느껴온 필요성이 존재한다. 특히, HCV 바이러스 도입 및 복제를 선택적으로 억제하고, HCV-감염된 환자를 치료하고, 간 이식 환자를 HCV 재-감염으로부터 보호하는데 유용한 화합물을 개발하는 것이 필요하다. 본 발명은, HCV 감염의 예방에 효과적인 신규 화합물을 개시한다. 추가적으로, 개시된 화합물은, 예를 들어 이의 작용 기작, 결합, 감염 예방, 억제 효능 및 표적 선택도에 대한 약학적 용도의 이점을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
I
상기 식에서,
A는, 임의적으로 하나 이상의 A'로 치환된, 페닐, 나프틸, 또는 이환형 포화 또는 부분 포화 헤테로아릴이고;
각각의 A'는 독립적으로 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시, S(=O)2(CH2)m A", C(=O)NHA", NHC(=O)A", -O(CH2)m A", (CHA1)mNHS(=O)2A1; 또는 S(=O)2NHA"이고;
각각의 A"는 독립적으로, 임의적으로 하나 이상의 A"'로 치환되는, 저급 알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
각각의 A"'는 독립적으로, 하이드록시, 저급 알킬, 옥소, C(=O)OA1, 할로 저급알킬이고,
각각의 A1은 독립적으로, H, 저급 알킬, 할로 저급알킬, 아미노, 저급 알콕시이고,
각각의 m은 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
R1은 H, 할로, 저급 알킬, 할로 저급알킬, SF5이고,
R2는 H, 할로, 저급 알킬, 할로 저급알킬이다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 예방 방법을 제공한다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
정의
본원에서 "하나"의 개체는 하나 이상의 개체를 지칭한다. 예를 들어, 하나의 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 마찬가지로, "하나", "하나 이상" 및 "적어도 하나"가 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원 명세서에서 전이구 또는 청구항의 본문에 사용된 "포함한다" 및 "포함하는"이라는 용어는 개방-종지형 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 "적어도 ~을 갖는" 또는 "적어도 ~을 포함하는"이라는 표현과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에 사용되는 경우, "포함하는"이라는 용어는, 이러한 방법이 적어도 언급된 단계를 포함하지만, 부가적인 단계도 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에 사용되는 경우, "포함하는"이라는 용어는, 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하지만, 부가적인 특징 또는 성분도 포함할 수 있음을 의미한다.
달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 본원에서 "또는"이라는 용어는, "및/또는"의 "포괄적" 의미로 사용되고, "~중 하나/또는"의 "독점적" 의미로 사용되지 않는다.
본원에서 "독립적으로"라는 용어는, 동일한 화합물 내에서 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 무관하게 임의의 경우에 변수가 적용됨을 나타내는 것으로 사용된다. 따라서, R"이 2번 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서, R"은 둘 다 탄소이거나, R"은 둘 다 질소이거나, 또는 하나의 R"은 탄소이고 나머지는 질소일 수 있다.
본 발명에서 사용되거나 청구되는 화합물을 도시하거나 기술하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 임의의 변수가 1회보다 많이 나타나는 경우, 각각의 경우 이의 정의는 모든 다른 경우의 이의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 화합물인 안정한 화합물을 제공하는 경우에만 허용된다.
결합의 말단에서의 "*" 또는 결합을 관통하여 도시된 "
Figure pct00002
" 기호는 각각, 하나의 작용기 또는 다른 화학적 잔기가 분자의 나머지(이는 분자의 일부임)에 대해 부착되는 지점을 지칭한다. 따라서, 예컨대 R4가
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
인 MeC(=O)OR4는
Figure pct00005
이다.
고리 시스템 내로 도시된 결합(별개의 정점에서 연결된 결합과는 상반됨)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본원에서 "임의적" 또는 "임의적으로"라는 용어는, 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예컨대, "임의적으로 치환된"은 임의적으로 치환된 잔기가 수소 원자 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
치환기가 "부재한다"고 기재되면, 이러한 치환기는 존재하지 않는다.
본원에서 "약"이라는 용어는, 대략, 근처의, 개략적으로 또는 대충을 의미하는 것으로 사용된다. "약"이라는 용어가 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 개시된 수치 범위 위 및 아래로 경계를 확장함으로써 범위를 변경한다. 일반적으로, "약"이라는 용어는, 본원에서 수치값을 언급된 값의 상하로 20%의 제곱편차로 변경하기 위해 이용된다.
본 발명의 특정 화합물은 호변이성질성을 나타낼 수 있다. 호변이성질성 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자성(prototropic) 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 유래한다. 호변이성질체는 일반적으로 평형상태로 존재하고, 개별적인 호변이성질체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 혼합물을 생성하며, 이 혼합물의 화학적 및 물리적 특성은 화합물들의 혼합물과 일치한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특징에 의존한다. 예를 들어, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자성 호변이성질체는 케토/에놀(
Figure pct00006
), 아마이드/이미드산(
Figure pct00007
) 및 아미딘(
Figure pct00008
) 호변이성질체를 포함한다. 이들 중 2개의 후자는 특히 헤테로아릴 및 헤테로환형 고리에서 통상적이며, 본 발명은 상기 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론 및 물질을 본원에 참고한다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법을 본 발명의 실시에 이용할 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법은 기술된다. 하기 명세서 및 실시예에 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급원으로부터 입수가능하다.
본원에 기술된 정의가 더해져 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클일", "알킬카본일", "알콕시알킬" 등을 형성할 수 있다. "알킬"이라는 용어가 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤에서 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 따라서, 예컨대, "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 이에 따라 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에서 "하이드록시알킬"이라는 용어는, 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분 집합을 정의하기 위해 사용된다. "-(아르)알킬"이라는 용어는, 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. "(헤테로)아릴" 또는 "(헤트)아릴"이라는 용어는 아릴 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에서 "카본일" 또는 "아실"이라는 용어는 구조식 -C(=O)R(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬임)의 기를 나타낸다.
본원에서 "에스터"라는 용어는 구조식 -C(=O)OR(이때, R은 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬임)의 기를 나타낸다.
본원에서 "알킬"이라는 용어는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 1가 비분지쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. "저급 알킬"이라는 용어는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에서 "C1 -10 알킬"이라는 용어는, 1 내지 10개의 탄소로 구성된 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함한다.
"알킬"이라는 용어가 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어에 후행하는 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 지칭된 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 예컨대 "페닐알킬"은 R'R"- 라디칼을 나타내되, 이때 R'은 페닐 라디칼이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이며, 상기 페닐알킬 잔기의 부착점은 알킬렌 라디칼 상에 존재하는 것으로 이해된다. 아릴알킬 라디칼의 예는, 비제한적으로 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필을 포함한다. "아릴알킬" 또는 "아르알킬"이라는 용어는, R'이 아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다. "(헤트)아릴알킬" 또는 "(헤트)아르알킬"이라는 용어는, R'이 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다.
본원에서 "할로알킬" 또는 "할로-저급 알킬" 또는 "저급 할로알킬"이라는 용어는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭하며, 이때 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
본원에서 "알킬렌" 또는 "알킬렌일"이라는 용어는, 달리 지시되지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 포화된 2가 선형 탄화수소 라디칼(예컨대, (CH2)n), 또는 2 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 포화된 2가 분지형 탄화수소 라디칼(예컨대, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 나타낸다. 메틸렌인 경우를 제외하고는, 알킬렌 기의 개방 원자가(open valence) 전자는 동일한 원자에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는, 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌을 포함한다.
본원에서 "알콕시"라는 용어는, -O-알킬 기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같음), 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, 3급-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들의 이성질체를 의미한다. 본원에서 "저급 알콕시"는, 상기 정의된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. 본원에서 "C1 -10 알콕시"는 -O-알킬(이때, 알킬은 C1-10임)을 지칭한다.
본원에서 "할로알콕시" 또는 "할로 저급 알콕시" 또는 "저급 할로알콕시"라는 용어는 저급 알콕시 기를 지칭하며, 이때 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
본원에서 "하이드록시알킬"이라는 용어는, 상이한 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 수소 원자가 하이드록실 기로 대체된 알킬 라디칼을 의미한다.
본원에서 "설핀일"이라는 용어는 -SO- 기를 나타낸다.
본원에서 "설폰일"이라는 용어는 -SO2- 기를 나타낸다.
본원에서 "알킬설폰일" 및 "아릴설폰일"이라는 용어는 화학식 -S(=O)2R의 기를 지칭하며, 이때 R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 본원에서 "헤테로알킬설폰일"이라는 용어는 화학식 -S(=O)2R의 기를 지칭하며, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 "헤테로알킬"이다.
본원에서 "저급 알킬 설폰일아미도"라는 용어는, 구조식 -S(=O)2NR2(이때, R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이고, 저급 알킬은 본원에서 정의된 바와 같음)의 기를 지칭한다.
본원에서 "트라이플루오로메틸 설폰일"이라는 용어는 구조식 -S(=O)2CF3의 기를 지칭한다.
본원에서 "트라이플루오로메틸 설핀일"이라는 용어는 구조식 -S(=O)CF3의 기를 지칭한다.
본원에서 "트라이플루오로메틸 설판일"이라는 용어는 구조식 -SCF3의 기를 지칭한다.
본원에서 "나이트로"라는 용어는 구조식 -N+(=O)O-의 기를 지칭한다.
본원에서 "카복실"이라는 용어는 구조식 -C(=O)R2(이때, R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이고, 저급 알킬은 본원에서 정의된 바와 같음)의 기를 지칭한다.
"사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화된 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화된 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. "이환형"이란, 통상적으로 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화된 탄소환으로 이루어짐을 의미한다. 특정 사이클로알킬 기는 일환형이다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다.
본원에서 "아미노"라는 용어는 구조식 -NR'R"(이때, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)의 기를 나타낸다. 다르게는, R' 및 R"은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다. "1급 아미노"라는 용어는, R' 및 R"이 둘 다 수소인 기를 나타낸다. "2급 아미노"라는 용어는, R'이 수소이고, R"은 수소가 아닌 기를 나타낸다. "3급 아미노"라는 용어는, R' 및 R"이 둘 다 수소가 아닌 기를 나타낸다. 특정 2급 및 3급 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이프로필아민 및 다이이소프로필아민이다.
본원에서 "아미도"라는 용어는, 구조식 -C(=O)NR'R" 또는 -NR'C(=O)R"(이때, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)의 기를 나타낸다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 방향족 헤테로환형의 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 잔기의 예는 피롤일, 퓨란일, 티엔일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 트라이아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피라진일, 피라졸일, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아이속사졸일, 벤조퓨란일, 이소티아졸일, 벤조티엔일, 인돌일, 이소인돌일, 이소벤조퓨란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조아이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤조이소티아졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조트라이아졸일, 퓨린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀸아졸린일, 또는 퀸옥살린일을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"이라는 용어는, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 3 내지 9개의 고리 원자의 1가 포화되거나 부분적으로 불포화된 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 4 내지 7개의 고리 원자의 1가 포화된 일환형 고리 시스템이다. 일환형 포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일, 또는 옥사아제판일이다. 이환형 포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로퓨릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸일, 테트라하이드로-피리딘일, 또는 다이하이드로피란일이다.
HCV 유입 억제제
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00009
I
상기 식에서,
A는, 임의적으로 하나 이상의 A'로 치환된, 페닐, 나프틸, 또는 이환형 포화 또는 부분 포화 헤테로아릴이고;
각각의 A'는 독립적으로 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시, S(=O)2(CH2)m A", C(=O)NHA", NHC(=O)A", -O(CH2)m A", (CHA1)mNHS(=O)2A1; 또는 S(=O)2NHA"이고;
각각의 A"는 독립적으로, 임의적으로 하나 이상의 A"'로 치환되는, 저급 알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
각각의 A"'는 독립적으로, 하이드록시, 저급 알킬, 옥소, C(=O)OA1, 할로 저급알킬이고,
각각의 A1은 독립적으로, H, 저급 알킬, 할로 저급알킬, 아미노, 저급 알콕시이고,
각각의 m은 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
R1은 H, 할로, 저급 알킬, 할로 저급알킬, SF5이고,
R2는 H, 할로, 저급 알킬, 할로 저급알킬이다.
본 발명은 A가 페닐인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이 할로 저급알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R2가 할로인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이 할로인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R2가 할로인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 A'가 S(=O)2(CH2)m A" 또는 (CH2)mS(=O)2 A"인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 A'가 저급 알킬, 할로, 또는 저급 알콕시인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 A'가 C(=O)NHA" 또는 NHC(=O)A"인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 A'가 (CHA1)mNHS(=O)2A1 또는 S(=O)2NHA"인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 A'가 O(CH2)m A"인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
(S)-1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스터;
N3-6-클로로-2-트라이플루오로메틸-4'-[1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피페리딘-4-설폰일]-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-6-클로로-4'-[1-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-4-설폰일]-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-카복실산 3급-부틸아미드;
펜탄산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-아미드;
N3-[4-(2-3급-부틸-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-16λ-벤조[d]이소티아졸-6-일)-3-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-6-클로로-2-트라이플루오로메틸-4'-[1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피페리딘-3-설폰일]-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일메틸]-메탄설폰아미드;
N-(S)-1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-에틸-메탄설폰아미드;
N3-(2,6-다이클로로-4'-메탄설폰일-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[3,5-다이클로로-4-(1-메탄설폰일-1H-인돌-4-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
N3-6-클로로-4'-[1-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-설폰일]-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-4-메틸-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 3급-부틸아미드;
N3-[2-클로로-4'-메톡시-3'-(프로판-2-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[2-클로로-4'-(피페리딘-4-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
N3-[2-클로로-4'-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[2-클로로-6-플루오로-4'-(프로판-2-설폰일)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N-(R)-1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-에틸-메탄설폰아미드;
N3-[2-클로로-4'-(피페리딘-3-일메탄설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-부티로나이트릴;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 ((S)-1-피롤리딘-2-일메틸)-아미드;
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-2-플루오로-바이페닐-4-일]-메탄설폰아미드;
N3-[2-클로로-4'-(피페리딘-3-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2-클로로-6-플루오로-4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2,6-다이클로로-4'-메탄설폰일메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[4'-(아제티딘-3-일메톡시)-2,6-다이클로로-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[2-클로로-4'-(피페라진-1-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-플루오로-바이페닐-4-설폰산 다이메틸아미드;
N3-[2-클로로-4'-((S)-1-피롤리딘-2-일메탄설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[2-클로로-4'-(모폴린-4-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[4'-(아제티딘-3-일메톡시)-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N-2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-에틸-메탄설폰아미드;
5-((3aR,6S,6aS)-2-옥소-헥사하이드로-티에노[3,4-d]이미다졸-6-일)-펜탄산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-아미드;
N3-[2-클로로-4'-(피페리딘-4-일메탄설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[2-클로로-3'-(피페리딘-4-일옥시)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[3,5-다이클로로-4-(1-메탄설폰일-1H-인돌-5-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-피롤리딘-2-온;
N3-[3-클로로-4-(4-메탄설폰일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-5-트라이플루오로메틸-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[2-클로로-4'-(1,1-다이옥소-16λ-티오모폴린-4-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-3-플루오로-바이페닐-4-일]-메탄설폰아미드;
6-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-페닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
N3-(2,6-다이클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[4'-(4-아미노-부톡시)-2,6-다이클로로-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;
N3-(4'-아미노-2,6-다이클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
(S)-1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-피롤리딘-2-카복실산;
N3-[3,5-다이클로로-4-(2,2-다이메틸-4,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-46-벤조[1,4]옥사티인-6-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
펜탄산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-바이페닐-4-일]-아미드;
5-((3aR,6S,6aS)-2-옥소-헥사하이드로-티에노[3,4-d]이미다졸-6-일)-펜탄산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-바이페닐-4-일]-아미드;
N3-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-6-클로로-4'-[1-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일메탄설폰일]-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-6-클로로-4'-[1-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-4-일메탄설폰일]-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[4'-(3급-부틸아미노-메틸)-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
N3-[6-클로로-4'-(3-메틸-부탄-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[6-클로로-4'-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-3-메틸-아제티딘-3-올;
N3-(6-클로로-4'-사이클로프로필메탄설폰일-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[6-클로로-4'-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-4-메틸-피페리딘-4-올;
N3-[4'-(아제티딘-3-설폰일)-6-클로로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
N3-[6-클로로-4'-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N5-(2-플루오로-4'-메탄설폰일-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N5-[2-플루오로-4'-(프로판-2-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-플루오로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 메틸아미드;
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-2-메톡시-아세트아미드;
N5-(2-플루오로-3'-메탄설폰일-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-플루오로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 다이메틸아미드;
N5-(2,6-다이플루오로-4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N5-[2,6-다이플루오로-4'-(모폴린-4-설폰일)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N5-[2-플루오로-4'-(모폴린-4-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-플루오로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보나이트릴;
N5-(2,6-다이플루오로-3'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-플루오로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 메틸아미드;
테트라하이드로-피란-4-카복실산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-아미드;
N3-(2,6-다이클로로-4'-나이트로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민트라이플루오로-아세트산;
4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-플루오로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 다이메틸아미드;
4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-플루오로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 다이메틸아미드;
N5-(2-플루오로-4'-메톡시-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이플루오로-바이페닐-4-카보나이트릴;
N5-(2-플루오로-4'-트라이플루오로메탄설폰일-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-플루오로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-카보나이트릴;
N3-(4'-메탄설폰일-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2,6-다이클로로-4'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2,6,3'-트라이클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-카보나이트릴;
N3-(2,6-다이클로로-4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(3,5-다이클로로-4-나프탈렌-1-일-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2,6,4'-트라이클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2,6-다이클로로-4'-메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2,6-다이클로로-4'-메톡시-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2,6-다이클로로-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2,6-다이클로로-3'-메톡시-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2,6,2'-트라이클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2,6,3',4'-테트라클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-3-카보나이트릴;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-2-카보나이트릴;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-4,2',6'-트라이클로로-바이페닐-3-카보나이트릴;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-3-카복실산;
1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-에탄온;
N3-(2,6-다이클로로-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2,6,2',3'-테트라클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터;
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-메탄설폰아미드;
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-3-일]-메탄설폰아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-카복실산 다이메틸아미드;
N3-(2,6-다이클로로-3'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-3-카복실산 다이메틸아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-카복실산 메틸아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-3-카복실산 메틸아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-설폰산 메틸아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-3-설폰산 메틸아미드;
N3-(2,6-다이클로로-2'-메톡시-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2,6-다이클로로-3'-플루오로-4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[2,6-다이클로로-4'-(프로판-2-설폰일)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-설폰산 다이메틸아미드;
N3-(2,6,2',4'-테트라클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일옥시]-에틸-메틸-카르밤산 3급-부틸 에스터;
N3-[6-클로로-4'-(2-메틸아미노-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[6-클로로-4'-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일설판일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일옥시]-1,1-다이메틸-에틸-메틸-카르밤산 3급-부틸 에스터;
3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
N3-[6-클로로-4'-(피페리딘-3-일옥시)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-6-클로로-4'-[1-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일옥시]-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[6-클로로-4'-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-6-클로로-2-트라이플루오로메틸-4'-[1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피페리딘-3-일옥시]-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일옥시]-에틸-카르밤산 3급-부틸 에스터;
N3-[4'-(2-아미노-에톡시)-6-클로로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-6-클로로-4'-[2-(3,3-다이메틸-부틸아미노)-에톡시]-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(4'-2-[비스-(3,3-다이메틸-부틸)-아미노]-에톡시-6-클로로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
N3-[6-클로로-4'-(피페리딘-4-일옥시)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-6-클로로-2-트라이플루오로메틸-4'-[1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-6-클로로-4'-[1-(2-메탄설폰일-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-6-클로로-4'-[1-(3-메탄설폰일-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-6-클로로-4'-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2-클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2-클로로-4'-플루오로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2-클로로-2'-플루오로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2-클로로-3',4'-다이플루오로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2-클로로-3'-플루오로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2'-플루오로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(4'-플루오로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(3',4'-다이플루오로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2'-클로로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2-클로로-4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2,2'-다이클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2-클로로-2'-플루오로-4'-메틸설판일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2-클로로-2'-플루오로-4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-3-카복실산 아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-카복실산 아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-아미드;
2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-에탄올;
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-3-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-설폰산 3급-부틸아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-3-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (4-하이드록시-사이클로헥실)-아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 사이클로프로필아미드;
N3-[6-클로로-4'-(피롤리딘-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (3-하이드록시-사이클로부틸)-아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (3-하이드록시-사이클로부틸)-아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (3-하이드록시-사이클로부틸)-아미드;
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-N-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-설폰아미드
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 3급-부틸아미드;
N3-[6-클로로-4'-메톡시-3'-(모폴린-4-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-3-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 피페리딘-4-일아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 아미드;
N3-[6-클로로-4'-(프로판-2-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[6-클로로-4'-메톡시-3'-(피페라진-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[6-클로로-4'-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (4-하이드록시-사이클로헥실)-아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 다이메틸아미드;
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일메틸]-메탄설폰아미드;
N3-(6-클로로-4'-메탄설폰일-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(6-클로로-4'-사이클로프로판설폰일-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 메틸아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 (4-하이드록시-사이클로헥실)-아미드;
1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-아제티딘-3-올;
N3-[6-클로로-3'-(피롤리딘-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-트라이플루오로메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 3급-부틸아미드;
1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-피페리딘-4-올;
N3-(6-클로로-3'-메탄설폰일-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 3급-부틸-메틸-아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 다이메틸아미드;
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일메틸]-메탄설폰아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 3급-부틸 에스터;
N3-(6-클로로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산;
N3-[6-클로로-4'-메톡시-3'-(피롤리딘-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 피페리딘-4-일아미드
3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일아미노]-3-메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (1-메틸-사이클로프로필)-아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (3-메틸-아제티딘-3-일)-아미드;
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-4,7-다이아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 3급-부틸 에스터;
2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일아미노]-에틸-메틸-카르밤산 3급-부틸 에스터;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (1-이소프로필-3-메틸-아제티딘-3-일)-아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (1-이소프로필-3-메틸-아제티딘-3-일)-아미드;
3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰일아미노]-3-메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (2-메틸아미노-에틸)-아미드;
N3-[6-클로로-4'-(4,7-다이아자-스피로[2.5]옥탄-4-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 (3-메틸-아제티딘-3-일)-아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 3급-부틸아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-3-트라이플루오로메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 3급-부틸아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 3급-부틸아미드;
N3-[2,6-다이클로로-4'-(피롤리딘-1-설폰일)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-4-메톡시-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 피페리딘-4-일아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 3급-부틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드;
N3-[6-클로로-4'-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-4-메톡시-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 (1-아세틸-피페리딘-4-일)-아미드;
N*3*-[6-클로로-4'-(프로판-2-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민
N3-(6-클로로-3'-이소프로폭시-4'-메톡시-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(4'-3급-부톡시-6-클로로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(6-클로로-4'-메톡시-2,3'-비스-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[6'-클로로-4,4"-비스-(피롤리딘-1-설폰일)-[1,1';2',1"]터페닐-4'-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[6-클로로-4'-(3-플루오로-아제티딘-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 피페리딘-4-일-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드;
4,4-다이플루오로-사이클로헥산카복실산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-아미드;
[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-카르밤산 1-3급-부틸-아제티딘-3-일 에스터;
[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-카르밤산 프로필 에스터;
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아미드;
1,1-다이옥소-헥사하이드로-16λ-티오피란-4-카복실산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-아미드;
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-2-(1,1-다이옥소-16λ-티오모폴린-4-일)-아세트아미드;
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드;
N-[4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-플루오로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-메탄설폰아미드;
N-[4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-플루오로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-메탄설폰아미드;
N5-(6,3'-다이플루오로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N5-(6,4'-다이플루오로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N5-(6-플루오로-2,4'-비스-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N5-(6-플루오로-4'-메틸-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-플루오로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-카복실산 메틸아미드;
N5-(3-플루오로-4-나프탈렌-2-일-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4,4-다이플루오로-사이클로헥산카복실산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-아미드;
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-이소부티르아미드;
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-3-일]-이소부티르아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-설폰산 아미드;
5-[4-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
5-[4-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
6-[4-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
N5-[3,5-다이클로로-4-(1H-인다졸-5-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N5-[2,6-다이클로로-4'-(피페리딘-3-일옥시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시메틸]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-에틸-메틸-카르밤산 3급-부틸 에스터;
N3-[2,6-다이클로로-4'-(피페리딘-4-일옥시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[2,6-다이클로로-4'-(2-메틸아미노-에톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[2,6-다이클로로-4'-(2-피롤리딘-2-일-에톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[2,6-다이클로로-4'-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
2-2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-에틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
(R)-2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
N3-[2,6-다이클로로-4'-(2-다이메틸아미노-에톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[6-클로로-4'-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[2,6-다이클로로-4'-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[2,6-다이클로로-4'-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
(S)-3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
N3-[2,6-다이클로로-4'-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
(R)-2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터;
(S)-2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
N3-[2,6-다이클로로-4'-(2-메톡시-에톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[6-클로로-4'-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
(S)-2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
N3-[2,6-다이클로로-4'-(2-모폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-프로판-1,2-다이올;
N3-[2,6-다이클로로-4'-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[2,6-다이클로로-4'-(피리딘-2-일메톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-아세트산;
N3-(2,6-다이클로로-4'-플루오로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(2,6-다이클로로-2'-플루오로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N*3*-(4'-메탄설폰일-2-펜타플루오로설퍼-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민
N3-[2,6-다이클로로-4'-(1,1-다이옥소-16λ-이소티아졸리딘-2-일)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-메탄설폰아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-3-플루오로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 메틸아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-플루오로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-카복실산 메틸아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-3-플루오로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-플루오로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드;
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 옥세탄-3-일아미드; 및
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 (1-이소프로필-피페리딘-4-일)-아미드.
본 발명은, 화학식 I의 화합물 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 예방 방법을 제공한다.
본 발명은, 치료 효과량의 면역 체계 억제제를 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은, HCV의 복제를 억제하는 항바이러스제들의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함하는 임의의 상기 방법을 제공한다.
본 발명은, 면역 체계 조절제, HCV의 복제를 억제하는 항바이러스제, 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함하는 임의의 상기 방법을 제공한다.
본 발명은, 면역 체계 조절제가 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론인, 상기 방법을 제공한다.
본 발명은, 면역 체계 조절제, HCV의 복제를 억제하는 항바이러스제, 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함하는 임의의 상기 방법을 제공하며, 이때 항바이러스제는 HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV NS5A 억제제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은, HCV 예방용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은, HCV 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 임의의 화합물, 조성물, 방법 또는 용도를 제공한다.
화합물
본 발명에 포함되고 본 발명의 범주 이내인 대표적인 화합물의 예가 하기 표에 제시된다. 하기 실시예 및 제조 방법은 당업자로 하여금 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계화 명명법의 생성을 위한 바일슈타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0에 기초한다. 도시된 구조와 그 구조에 제시된 명칭이 불일치하는 경우, 도시된 구조 쪽에 좀더 무게를 두어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이, 예를 들어 볼드체로 또는 점선으로 지시되지 않는 경우, 이러한 구조 또는 구조의 일부는 모든 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
하기 표 1은 화학식 I에 따른 화합물의 예를 도시하는 것이다.
[표 I]
Figure pct00010
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합성
일반적인 반응식
하기 반응식은 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 일반적인 방법을 묘사한다.
Figure pct00071
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Figure pct00074
투여량 및 투여
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 형태 및 담체에 제형화될 수 있다. 경구 투여는, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은, 다른 투여 경로들 중 특히, 연속(정맥내 드립) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(이 경우, 침투 증강제를 포함할 수 있음), 협측, 비강, 흡입 및 좌제를 포함하는 기타 투여 경로로 투여될 때 효과적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로, 활성 성분에 대한 환자의 반응 및 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여량 요법을 이용하는 경구식이다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염은, 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 단위 투여량의 형태일 수 있다. 상기 약학 조성물 및 단위 투여량 형태는, 추가적인 활성 화합물 또는 주성분(principle)의 존재 또는 부재 하에, 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있고, 단위 투여량 형태는, 사용될 의도하는 일일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 치료 효과량의 활성 성분을 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물은, 정제 또는 충전된 캡슐, 반고형제, 분말, 서방성 제형과 같은 고체로; 용액, 현탁액, 에멀션, 엘릭서 또는 경구용의 충전된 캡슐과 같은 액체로; 직장 내 또는 질내 투여용의 좌제의 형태로; 또는 비경구적 용도를 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 중량% 내지 약 95 중량%의 활성 화합물 또는 화합물들을 포함할 것이다. "제제" 또는 "투여 형태"라는 용어는, 활성 성분의 고체 및 액체 제형 둘 다를 포함하는 것으로 의도되며, 당업자는 활성 성분이 표적 장기 또는 조직에 따라 또한 목적하는 투여량 및 약동학적 파라미터에 따라 상이한 제제로 존재할 수 있음을 인지할 것이다.
본원에서 "부형제"라는 용어는, 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 또는 이외에도 바람직하지 않은 것이 아닌 화합물을 지칭하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간의 약학적 용도를 위해 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 의도하는 투여 경로 및 표준 약학적 실시를 감안하여 선택되는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여된다.
"약학적으로 허용가능한"이란, 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 또는 그외에도 바람직하지 않은 것이 아니며, 약학 조성물 제조에 유용한 것을 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간의 약학적 용도에도 허용되는 것이 포함된다.
활성 성분의 "약학적으로 허용가능한 염" 형태는 또한, 비-염 형태에서는 없는, 활성 성분에 대한 바람직한 약동학적 특성을 초기에 부여할 수 있고, 심지어는 신체에서의 이의 치료 활성과 관련하여 활성 성분의 약력학에 긍정적으로 영향을 줄 수도 있다. 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 어구는, 약학적으로 허용되고 본 발명의 바람직한 약학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 상기 염은 하기를 포함한다: (1) 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나, 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되는 경우 형성되거나, 또는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기로 배위되는 경우 형성되는 염.
고체 형태 제제는, 분말, 정제, 필, 캡슐, 샤쉐, 좌제 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는, 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로, 미분된 활성 성분과 함께 혼합물을 이루는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 가진 담체와 혼합되고, 원하는 모양 및 크기로 압착된다. 적합한 담체는, 비제한적으로 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 고체 형태 제제는, 활성 성분에 추가하여, 색소, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
액체 제형이 또한 경구 투여에 적합하고, 이는 에멀션, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 제형을 포함한다. 이는, 사용 직전에 액체 형태 제제로 변환시키려는 의도의 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀션은 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액에서 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아와 같은 에멀션화제를 포함할 수 있다. 수용액은, 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 색소, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 기타 널리 공지된 현탁제와 같은 점성질 물질과 함께 물에 분산시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용(예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 투여)으로 제형화될 수 있고, 앰플, 사전-충전된 주사기, 소용량 주입물, 또는 보존제가 첨가된 다중-투여 용기에 단위 투여량 형태로 제공될 수 있다. 상기 조성물은, 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀션의 형태로, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스터(예를 들어, 에틸 올레에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 에멀션화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형 보조제를 포함할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 분리에 의해 또는 적합한 비히클(예컨대, 멸균되고 발열원이 없는 물)을 이용하여 사용하기 전에 구성하기 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 피부에 바르는 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 국소 투여용으로 제형화 될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 염기를 이용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 염기를 이용해 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀션화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 포함할 것이다. 구강에서의 국소 투여에 적합한 제형은, 풍미화된 베이스(일반적으로, 수크로오스 및 아카시아) 또는 트래거캔트 중에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 비활성 베이스(젤라틴과 글리세린 또는 수크로스와 아카시아) 중에 활성 성분을 함유하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 함유하는 구강 세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을, 예를 들어 교반하면서 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물은 통상적인 크기의 성형 틀에 부어 냉각시키고, 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 추가하여 상기 담체들을 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제 또는 스프레이가 당분야에서 적합한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 이용하는 통상적인 수단에 의해 비강으로 직접 적용된다. 제형은 단일 또는 다중 투여량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 이는 적당한 사전-결정된 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에 투여하여 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 분무화 스프레이 펌프(metering atomizing spray pump)를 수단으로 하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 비롯한, 특히 호흡기에 대한 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로, 예를 들어 5 마이크론 이하 정도의 작은 입자 크기를 갖는다. 상기 입자 크기는, 당분야에 공지된 수단, 예를 들어 미분화(micronization)에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로 탄소(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진체를 이용한 압축 팩에 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 포함할 수 있다. 약물의 투여량은 계량된 밸브로 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 베이스 중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어, 흡입기에 이해 분말이 투여될 수 있는, 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지 내에 단위 투여량 형태로 제시될 수 있다.
필요한 경우, 상기 제형은 활성 성분의 서방형 또는 제어형 방출 투여에 맞춰진 장용 코팅을 이용해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치 내에 제형화될 수 있다. 상기 전달 시스템은 화합물의 서방형 방출이 필요할 때 및 치료 요법에 대한 환자의 준수가 중요할 때 유리하다. 경피 전달 시스템에서의 화합물들은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 결합된다. 관심대상의 화합물들은 또한 침투 증강제, 예를 들어, 아존(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 서방형 방출 전달 시스템은 수술에 의해 또는 주사에 의해 피하층으로 피하삽입된다. 피하 이식물은 지용성 막(예를 들어, 실리콘 고무) 또는 생분해성 중합체(예를 들어, 폴리아세트산)로 화합물을 캡슐화한다.
약학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께 하는 적합한 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 본 발명의 조성물을, 불안정하게 하거나 또는 이의 치료 활성에 지장을 주지 않으면서도, 특별한 투여 경로를 위한 다양한 제형을 제공하기 위해 명세서의 교시 내에서 제형을 개질할 수 있다.
본 발명의 화합물을, 예컨대 물 또는 기타 비히클에 더욱 가용성이 되도록 하기 위한 개질은, 당업자에게 널리 공지되어 있는 약간의 개질(염 제형화, 에스터화 등)로 쉽게 달성될 수 있다. 환자에게 최대한 유리한 효과를 제공하도록 본 발명의 화합물의 약물동태학적 특성을 조정하기 위해서, 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 요법을 개질하는 것도 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본원에서 "치료 효과량"이라는 용어는, 개인에서 질환의 증상을 감소시키기 위해 필요한 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특별한 경우에서 개인의 필요요건에 맞춰질 것이다. 해당 투여량은, 치료할 질환의 심각성, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 처방받는 중인 기타 약제, 투여 경로 및 형태 및 관련 의료진의 선호성 및 경험과 같은 많은 인자들에 좌우되는 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있다. 경구 투여용으로, 1일 당 약 0.01 내지 약 1000 mg/체중 kg의 일일 투여량이 단독 요법 및/또는 병용 요법에서 적당할 수 있다. 바람직한 일일 투여량은, 1일 당 약 0.1 내지 약 500 mg/체중 kg이고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg이고, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/체중 kg이다. 따라서, 70 kg 성인에 대한 투여에 대해서는 투여량 범위는 1일 당 약 7 mg 내지 0.7 g이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로, 또는 전형적으로 분할 투여량(1일 당 1 내지 5회 투여량)으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다는 더 적은, 더 적은 투여량으로 개시된다. 이후, 개별 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 조금씩 증가된다. 본원에 기재된 질환 치료에서 당업자는, 지나친 실험과정 없이도, 개인의 지식, 경험 및 본 출원의 개시내용을 바탕으로, 주어진 질환 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 가늠할 수 있을 것이다.
약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 상기 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 포함하는 단위 투여량으로 분할되어 있다. 단위 투여량 형태는, 개별적 분량의 제제를 포함하도록 포장된 제제, 예컨대 바이알 또는 앰플에 포장된 정제, 캡슐 및 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 샤쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 적당한 개수의 임의의 포장된 형태일 수 있다.
징후 및 치료 방법
징후
본 발명은, 화학식 I의 화합물 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 예방 방법을 제공한다.
본 발명은, 치료 효과량의 면역 체계 억제제를 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은, 면역 체계 조절제 또는 HCV의 복제를 억제하는 항바이러스제, 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함하는 임의의 상기 방법을 제공한다.
본 발명은, 면역 체계 조절제가 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론인, 상기 방법을 제공한다.
본 발명은, 면역 체계 조절제 또는 HCV의 복제를 억제하는 항바이러스제, 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함하는 임의의 상기 방법을 제공하며, 이때 항바이러스제는 HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV NS5A 억제제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
병용 요법
본 발명의 화합물 및 이의 이성질체 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단독으로, 또는 바이러스 또는 세포 요소 또는 HCV의 생활 주기와 관련된 기능을 표적으로 하는 다른 화합물과의 조합물로 사용되는 경우, HCV 감염의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명에 유용한 화합물의 부류는, 비제한적으로 모든 부류의 HCV 항바이러스제를 포함한다.
병행 요법을 위해, 본 발명의 화합물과 조합으로 사용되는 경우 유용할 수 있는 제제의 기계론적 부류는, 예를 들어 HCV 중합 효소의 뉴클레오사이드 및 비뉴클레오사이드 억제제; 프로테아제 억제제; 헬리카제 억제제; NS4B 억제제; NS5A 억제제; 내부 리보솜 도입 부위(IRES)를 기능적으로 억제하는 약제; 및 HCV 세포 부착 또는 바이러스 도입, HCV RNA 번역, HCV RNA 전사, 복제 또는 HCV 성숙, 집합 또는 바이러스 방출을 억제하는 다른 약제를 포함한다. 본 발명에 유용한 이러한 부류의 특정 화합물은, 비제한적으로 거대환형, 헤테로환형 및 선형 HCV 프로테아제 억제제, 예컨대 텔라프레비어(telaprevir, VX-950), 보세프레비어(boceprevir, SCH-503034), 날라프레비어(narlaprevir, SCH-9005 18), ITMN-191(R-7227), TMC-435350(TMC-435로도 알려짐), MK-7009, BI-201335, BI-2061(실루프레비어(ciluprevir)), BMS-650032, ACH-1625, ACH-1095(HCV NS4A 프로테아제 보조 인자 억제제), VX-500, VX-813, PHX-1766, PHX2054, IDX-136, IDX-316, ABT-450 EP-013420(및 동종체) 및 VBY-376을 포함한다. 본 발명에 유용한 뉴클레오사이드 HCV 중합 효소(레플리카제) 억제제는, 비제한적으로 R7128, PSI-785 1, IDX-184, IDX-102, R1479, UNX-08 189, PSI-6130, PSI-938, PSI-879, 및 2'-C-메틸 개질된 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드, 4'-아자 개질된 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드, 및 7'-데아자 개질된 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드로부터 유도된 것을 (비제한적으로) 포함하는 다양한 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 유사체 및 HCV 억제제를 포함한다. 본 발명에 유용한 비뉴클레오사이드 HCV 중합 효소(레플리카제) 억제제는, 비제한적으로 HCV-796, HCV-371, VCH-759, VCH-916, VCH-222, ANA-598, MK-3281, ABT-333, ABT-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, A-837093, JKT-109, GL-59728 및 GL-60667을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 사이클로필린(cyclophyllin) 및 면역필린(immunophyllin) 길항제(예를 들어, 비제한적으로 DEBIO 화합물, NM-811, 사이클로스포린 및 이들의 유도체), 키나아제 억제제, 열 충격 단백질의 억제제(예를 들어, HSP90 및 HSP70), 비제한적으로 다음을 포함할 수 있는 다른 면역조절제와 조합으로 사용될 수 있다: 인터페론(-알파, -베타, -오메가, -감마, -람다 또는 합성), 예컨대 인트론 A, 로페론-A, 칸페론(Canferon)-A300, 에드바페론(Advaferon), 인퍼젠(Infergen), 휴모페론(Humoferon), 수미페론(Sumiferon) MP, 알파페론(Alfaferone), IFN-β, 페론(Feron) 등; 폴리에틸렌 글리콜 유도된(페길화된) 인터페론 화합물, 예컨대 PEG 인터페론-α-2a(페가시스(Pegasys)), PEG 인터페론-α-2b(PEG인트론(Intron)), 페길화된 IFN-α-con1 등; 인터페론 화합물의 장시간 작용성 제형 및 유도체화, 예컨대 알부민-융합 인터페론, 알부페론(Albuferon), 락테론 등; 다양한 유형의 조절된 전달 시스템을 갖는 인터페론(예를 들어, ITCA-638, DUROS 피하 전달 시스템으로 전달되는 오메가-인터페론); 세포 내 인터페론의 합성을 자극하는 화합물, 예컨대 레시퀴모드(resiquimod) 등, 인터류킨; 1형 도움 T 세포 반응의 발달을 강화하는 화합물, 예컨대 SCV-07 등; TOLL-유사 수용체 작용제, 예컨대 CpG-10101(액티론(actilon)), 이소토라빈(isotorabine), ANA773 등; 티모신 α-1; ANA-245 및 ANA-246; 히스트아민 다이하이드로클로라이드; 프로파거마늄(propagermanium); 테트라클로로데카옥사이드; 앰플리겐(ampligen); IMP-321; KRN-7000; 항체, 예컨대 시바시르(civacir),×10TL-6865 등 및 예방용 및 치료용 백신, 예컨대 인노백(InnoVac) C, HCV E1E2/MF59 등. 또한, NS5A 억제제, I형 인터페론 수용체 작용제(예를 들어, IFN-α) 및 II형 인터페론 수용체 작용제(예를 들어, IFN-γ)를 투여하는 단계를 포함하는 임의의 상기에 개시된 방법은 TNF-α 길항제의 유효량의 투여에 의해 증가될 수 있다. 이러한 병용 요법에 적합한 예시적 비제한적 TNF-α 길항제는 엔브렐(ENBREL), 레미카드(REMICADE) 및 휴미라(HUMIRA)를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 HCV 감염의 치료에 효과적으로 여겨지는 항원충제 및 다른 항바이러스제, 예컨대 비제한적으로 전구 약물 니타족사나이드와 조합으로 사용될 수 있다. 니타족사나이드는 본 발명에 개시된 화합물뿐만 아니라 HCV 감염의 치료에 유용한 다른 제제, 예컨대 페그인터페론(peginterferon) α-2a 및 리바비린(ribavirin)과 조합되어 제제로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 인터페론 및 페길화된 인터페론, 리바비린 또는 이의 유사체(예를 들어, 타라바바린, 레보비론), 마이크로RNA, 작은 간섭 RNA 화합물(예를 들어, 시르플렉스(SIRPLEX)-140-N 등), 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오사이드 유사체, 면역글로불린, 항염증제 및 다른 NS5A의 억제제의 대안적인 형태로 사용될 수 있다. HCV 생활환 내 다른 표적의 억제제는 NS3 헬리카제 억제제; NS4A 보조 인자 억제제; 역배열 올리고뉴클레오타이드 억제제, 예컨대 ISIS-14803, AVI-4065 등; 벡터-인코딩된 짧은 헤어핀 RNA(shRNA); HCV 특이 리보자임, 예컨대 헵타자임, RPI, 13919 등; 유입 억제제, 예컨대 HepeX-C, HuMax-HepC 등; 알파 글로코시다제 억제제, 예컨대 셀코시비어(celgosivir), UT-231B 등; KPE-02003002 및 BIVN 401 및 IMPDH 억제제를 포함한다. 다른 예시적인 HCV 억제제 화합물은 하기 문헌에 개시된 것을 포함한다: 미국 특허 제5,807,876호; 제6,498,178호; 제6,344,465호; 및 제6,054,472호; 국제 특허 출원 공개 제WO 97/40028호; 제WO 98/40381호; 제WO 00/56331호, 제WO 02/04425호; 제WO 03/007945호; 제WO 03/010141호; 제WO 03/000254호; 제WO 01/32153호; 제WO 00/06529호; 제WO 00/18231호; 제WO 00/10573호; 제WO 00/13708호; 제WO 01/85172호; 제WO 03/037893호; 제WO 03/037894호; 제WO 03/037895호; 제WO 02/100851호; 제WO 02/100846호; 제WO 99/01582호; 제WO 00/09543호; 제WO 02/18369호; 제WO 98/17679호; 제WO 00/056331호; 제WO 98/22496호; 제WO 99/07734호; 제WO 05/073216호, 제WO 05/073195호; 및 제WO 08/021927호.
추가적으로, 예를 들어 리바비린과 인터페론의 조합물은 본 발명의 화합물 중 적어도 하나와 다중 병용 요법으로 투여될 수 있다. 본 발명은 전술한 종류 또는 화합물에 제한되지 않고 생물학적으로 활성인 제제의 공지된 및 새로운 화합물 및 조합을 고려한다. 본 발명의 병용 요법은, 본 발명의 화합물과 본 발명의 화합물 또는 본 발명 이외의 다른 화합물과의 임의의 화학적으로 상용성인 조합이 본 발명의 화합물의 항바이러스 활성 또는 상기 약학 조성물 자체의 항바이러스 활성을 제거하지 않는 한, 이러한 조합을 포함하는 것으로 의도된다.
병용 요법은 순차적, 즉 먼저 하나의 제제 및 이어서 두 번째 제제를 사용하는 치료법일 수 있거나(예를 들어, 각각의 치료법이 상이한 본 발명의 화합물을 포함하는 경우 또는 하나의 치료법이 본 발명의 화합물을 포함하고 다른 치료법이 하나 이상의 생물학적으로 활성인 제제를 포함하는 경우), 이러한 제제 둘 다를 동시에(병행으로) 사용하는 치료법일 수 있다. 순차적 요법은 제1 치료 이후 제2 치료를 시작하기 이전에 적당한 기간을 포함할 수 있다. 이러한 제제 둘 다를 동시에 사용하는 치료법은 동일한 일일 투여량 또는 분리된 투여량으로 사용될 수 있다. 병용 요법은 2개의 제제로 제한될 필요가 없고, 3개 이상의 제제를 포함할 수 있다. 동시 및 순차적 병용 요법의 투여량은 병용 요법의 성분의 흡수율, 분배율, 대사율 및 배설률뿐만 아니라 당업자에 공지된 다른 요인에 의존할 수 있다. 또한, 투여량 값은 치료될 질환의 중증도에 따라 변할 수 있다. 또한, 임의의 특정 개체에 대한 특정 투여량 섭생법 및 일정은 개인의 필요에 따라 및 병용 요법을 투여하거나 관리하는 당업자의 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정될 수 있다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 예방 방법을 제공한다.
본 발명은, 치료 효과량의 면역 체계 억제제를 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은, 면역 체계 조절제 또는 HCV의 복제를 억제하는 항바이러스제, 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함하는 임의의 상기 방법을 제공한다.
본 발명은, 면역 체계 조절제가 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론인, 상기 방법을 제공한다.
본 발명은, 면역 체계 조절제 또는 HCV의 복제를 억제하는 항바이러스제, 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함하는 임의의 상기 방법을 제공하며, 이때 상기 항바이러스제는 HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV NS5A 억제제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예
약어
통상적으로 사용되는 약어는 다음을 포함한다: 아세틸(Ac), 아조-비스-이소부티릴나이트릴(AIBN), 기압(Atm), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), 3급-부톡시카본일(Boc), 다이-3급-부틸 파이로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화합물 요약집 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카본일(CBZ 또는 Z), 카본일 다이이미다졸(CDI), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(DAST), 다이벤질리덴아세톤(dba), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]노느-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 2-에톡시-1-에톡시카본일-1,2-다이하이드로퀴놀린(EEDQ), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), 에틸 이소프로필 에터(EtOiPr), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 이소-프로판올(IPA), 이소프로필마그네슘 클로라이드(iPrMgCl), 헥사메틸 다이실라잔(HMDS), 액체 크로마토그래피 질량 분석(LCMS), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 메타-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토나이트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 t-부틸 에터(MTBE), 메틸 테트라하이드로퓨란(MeTHF), N-브로모석신이미드(NBS), n-부틸리튬(nBuLi), N-카복시무수물(NCA), N-클로로석신이미드(NCS), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 다이클로로-((비스-다이페닐포스피노)페로센일) 팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2), 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(OAc)2), 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)(Pd2(dba)3), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 이소-프로필(i-Pr), 평방 인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(다이-3급-부틸포스피노)페로센(Q-Phos), 실온(주위 온도, rt 또는 RT), 2급-부틸리튬(sBuLi), 3급-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(TEMPO), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박막 크로마토그래피로 처리하여(TLC), 테트라하이드로퓨란(THF), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), 및 N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA). 접두사 노말(n), 이소(i-), 2급(s-), 3급(t-) 및 네오를 포함하는 통상적인 명명법은, 알킬 잔기와 함께 사용될 경우 이들의 통상적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.] 참조).
일반 조건
본 발명의 화합물은 하기 실시예 부분에서 기술되는 예시적 합성 반응에 도시된 다양한 방법으로 제조될 수 있다.
이러한 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 상업적 공급처(예컨대, 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.))로부터 입수가능하거나, 문헌(예컨대, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40] 참조)에 개시된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 실시예 부분에 도시된 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇몇 예시적인 방법일 뿐이며, 본 발명에 포함된 개시내용에 대한 분야의 당업자는 이러한 합성 반응식의 다양한 개질을 수행할 수 있고 생각해낼 수 있음을 이해해야 한다.
필요한 경우, 이러한 합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 통상적인 기술, 예컨대 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 통상적인 수단(물리 상수 및 스펙트럼 데이터 포함)을 사용하여 분석될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 반응은 전형적으로 비활성 대기 하에 대기압 및 약 -78℃ 내지 약 150℃, 흔히 약 0℃ 내지 125℃의 반응 온도 범위에서, 더욱 흔히 그리고 편리하게는 약 실온(주위 온도), 예를 들어 약 20℃에서 수행된다.
본 발명의 화합물 상의 다양한 치환기는 출발 물질 내에 존재하거나, 공지된 치환 방법 또는 종래의 반응에 의해, 중간체 중 임의의 하나에 부가되거나, 최종 생성물의 형성 후에 부가될 수 있다. 치환기 자체가 반응성인 경우, 치환기는 당분야에 공지된 기술에 따라 스스로 보호될 수 있다. 다양한 보호기가 당분야에 공지되어 있고, 사용될 수 있다. 다양한 가능한 기의 예는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by Green et al., John Wiley and Sons, 1999]에서 발견할 수 있다. 예를 들어, 나이트로 기는 질화에 의해 부가될 수 있고, 이러한 나이트로 기는 다른 기로 전환될 수 있으며, 예를 들어 환원에 의해 아미노로, 아미노 기의 다이아조화 및 다이아조 기의 할로겐 대체로 인해 할로겐으로 전환될 수 있다. 아실 기는 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화에 의해 부가될 수 있다. 이어서, 이러한 아실 기는 볼프-키쉬너(Wolff-Kishner) 반응 및 클레멘슨(Clemmenson) 환원을 비롯한 다양한 방법에 의해 상응하는 알킬 기로 변환될 수 있다. 아미노 기는 알킬화되어 모노- 및 다이-알킬아미노 기를 형성할 수 있고, 머캅토 기 및 하이드록시 기는 알킬화되어 상응하는 에터를 형성할 수 있다. 1급 알코올은 당분야에 공지된 산화제에 의해 산화되어 카복시산 또는 알데하이드를 형성할 수 있고, 2급 알코올은 산화되어 케톤을 형성할 수 있다. 따라서, 치환 또는 변경 반응은, 출발 물질, 중간체, 또는 단리된 생성물을 비롯한 최종 생성물의 분자 전체에 걸쳐 다양한 치환기를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
제조 실시예
중간체 1
절차 1
N * 3 * -(4- 브로모 -3- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (중간체 1)
Figure pct00075
2- 브로모 -1- 클로로 -5- 이소티오시아네이토 -3-( 트라이플루오로메틸 )벤젠
Figure pct00076
0℃에서 다이클로로메탄(13.2 g, 10.0 ml, 155 mmol, 당량: 25.3) 중의 4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(15 g, 54.7 mmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, 1,1'-티오카본일다이이미다졸(11.7 g, 65.6 mmol, 당량: 1.2)을 가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(220g 레디셉(Redisep), 5 내지 15% 다이클로로메탄/헥산) 13.84 g(80%)의 연황색 오일을 제공하였다.
(Z)- 메틸 N-4- 브로모 -3- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 -N'-시아노카밤이미도티오에이트
Figure pct00077
다이메톡시에탄(100 mL) 중의 2-브로모-1-클로로-5-이소티오시아네이토-3-(트라이플루오로메틸)벤젠(13.84 g, 43.7 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(3.36 g, 52.5 mmol, 당량: 1.2) 및 메탄올(10 mL)을 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(15.9 g, 7 ml, 112 mmol, 당량: 2.56)를 마젠타 색상의 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물 농축 건고시키고, 약 50 mL 아세토나이트릴 중에 용해시켰다. 100 mL 물을 가하여 백색 침전물을 제공하였다. 백색 고체를 여과하고, 물로 헹구고, 밤새 공기 건조시켜서 16.0 g(99%)의 백색 고체를 수득하였다.
N * 3 * -(4- 브로모 -3- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다이아민(중간체 1)
Figure pct00078
500 mL 환저 플라스크에, (Z)-메틸 N-4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐-N'-시아노카밤이미도티오에이트(1.45 g, 3.89 mmol, 당량: 1.00)를 에탄올(15 ml)과 합쳐서 백색 현탁액을 제공하였다. 하이드라진(1.25 g, 1.22 ml, 38.9 mmol, 당량: 10)을 가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(약 40 mL)을 반응물에 진탕시키면서 가하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 물로 세척하고, 45℃에서 주말 내내 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 백색 고체를 목적 생성물(1.12g, 81% 수율)로서 수득하였다. 또 다른 샘플을 모액으로부터 분홍색 고체로서 수집하였다(148 mg, 약 90 순도, 9.6% 수율).
MS m/z 356 [M+H]
중간체 2
절차 1
N * 3 * -(4- 브로모 -3,5- 다이클로로 - 페닐 )-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (중간체 2)
Figure pct00079
(Z)- 메틸 N-4- 브로모 -3,5- 다이클로로페닐 -N'- 시아노카밤이미도티오에이트
Figure pct00080
나트륨 메톡사이드(2.6 ml, 1.3 mmol, 당량: 1.23)의 용액을 시안아미드(50 mg, 1.19 mmol, 당량: 1.12)에 가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-브로모-1,3-다이클로로-5-이소티오시아네이토벤젠(300 mg, 1.06 mmol, 당량: 1.00)을 반응 혼합물에 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(331 mg, 146 μl, 2.33 mmol, 당량: 2.2)을 가하고, 연한 황색 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 공기 건조시켜서 154 mg(43%)의 목적 생성물을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
N * 3 * -(4- 브로모 -3,5- 다이클로로 - 페닐 )-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (중간체 2)
Figure pct00081
에탄올(5 mL) 중의 (Z)-메틸 N-4-브로모-3,5-다이클로로페닐-N'-시아노카밤이미도티오에이트(154 mg, 454 μmol, 당량: 1.00) 및 하이드라진(153 mg, 150 μl, 4.78 mmol, 당량: 10.5)의 용액을 65℃에서 가열하였다. 3시간 후, LCMS가 아무런 출발 물질이 남아있지 않음을 확인하였다. 실온으로 냉각시키고, 용액을 주말 내내 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(11 g 수펠코(Supelco), 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2) 80 mg(55%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO) δ: 11.35 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.05 (s, 2H) ppm
중간체 3
절차 1
N 5 -(4- 브로모 -3- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸페닐 )-1H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (중간체 3)
Figure pct00082
2- 브로모 -1- 플루오로 -5- 이소티오시아네이토 -3- 트라이플루오로메틸벤젠
Figure pct00083
4-브로모-3-플루오로-5-트라이플루오로메틸아닐린(4.22 g, 16.4 mmol, 당량: 1.00) 및 칼슘 카보네이트(3.44 g, 1.17 ml, 34.3 mmol, 당량: 2.1)를 50% 수성 다이클로로메탄(20ml) 혼합물 중에 현탁시켰다. 짙은 현탁액을 0℃에서 격렬히 교반하였다. 티오포스겐(2.07 g, 1.38 ml, 18.0 mmol, 당량: 1.1)을 혼합물에 천천히 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 4.71 g(96%)의 목적 물질을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84(s, 1 H) 7.96 (dd, J=9.06, 2.27 Hz, 1 H)
(4- 브로모 -3- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐아미노 )-( 메틸 -λ 4 설판일리 덴)- 메틸 -시안아미드
Figure pct00084
2-브로모-1-플루오로-5-이소티오시아네이토-3-트라이플루오로메틸벤젠(4.71 g, 15.7 mmol, 당량: 1.00)을 무수 메탄올(30 ml) 중에 용해시켰다. 나트륨 수소시안아미드(1.00 g, 15.7 mmol, 당량: 1)를 가하고, 반응물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 메틸 요오다이드(4.46 g, 1.96 ml, 31.4 mmol, 당량: 2)를 적가하고, 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 연한 갈색의 현탁액을 여과시켜서 1.91 g(34%)의 목적 생성물을 분홍색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 357.7. (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.78 (s, 3 H) 7.87 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=1.00 Hz, 1 H) 10.38 (br. s, 1 H)
N 5 -(4- 브로모 -3- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸페닐 )-1H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3,5-다 이아 민의 제조(중간체 3)
Figure pct00085
하이드라진(1.71 g, 53.4 mmol, 당량: 10)을 에탄올(30 ml) 중의 (4-브로모-3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-(메틸-λ4설판일리덴)-메틸-시안아미드(1.9 g, 5.34 mmol, 당량: 1.00)의 교반된 현탁액에 가하였다. 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감소된 부피(약 5ml)로 농축시키고, 교반하면서 물(약 10ml)을 적가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 물(약 50ml)로 세척하고, 이어서 고 진공 하에 70℃에서 2시간 동안 건조시켜서 여과하여 1.73 g(95%)의 목적 생성물을 연한 분홍색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 339.9. (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.03 (s, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.86 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 11.40 (s, 1 H)
중간체 4
절차 1
N * 5 * -(4- 브로모 -3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (중간체 4)
Figure pct00086
2- 브로모 -1,3- 다이플루오로 -5- 이소티오시아네이토벤젠
Figure pct00087
4-브로모-3,5-다이플루오로아닐린(5 g, 24.0 mmol, 당량: 1.00) 및 칼슘 카보네이트(5.05 g, 1.72 ml, 50.5 mmol, 당량: 2.1)를 50% 수성 다이클로로메탄 혼합물(24ml) 중에 용해시켰다. 짙은 현탁액을 0℃에서 격렬히 교반하였다. 티오포스겐(3.04 g, 2.03 ml, 26.4 mmol, 당량: 1.1)을 혼합물에 천천히 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 여과 케이크를 다이클로로메탄으로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 5.18 g(86%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
(4- 브로모 -3,5- 다이플루오로 - 페닐아미노 )-( 메틸 -λ 4 - 설판일리덴 )- 메틸 -시안아미드
Figure pct00088
2-브로모-1,3-다이플루오로-5-이소티오시아네이토벤젠(5.18 g, 20.7 mmol, 당량: 1.00)을 무수 메탄올(30.0 ml) 및 다이클로로메탄(10 ml) 중에 용해시켰다. 나트륨 수소시안아미드(1.33 g, 20.7 mmol, 당량: 1)를 천천히 가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 요오다이드(5.88 g, 2.59 ml, 41.4 mmol, 당량: 2)를 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 백색 현탁액을 여과시키고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하고, 고 진공 하에 건조시켜서 4.62 g(73%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 307. (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)　δ ppm 2.74(s, 3 H) 7.47 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 10.35 (s, 1 H)
N 5 -(4- 브로모 -3,5- 다이플루오로페닐 )-1H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (중간체 4)
Figure pct00089
하이드라진(4.84 g, 151 mmol, 당량: 10)을 에탄올(78.9 ml) 중의 (4-브로모-3,5-다이플루오로-페닐아미노)-(메틸-λ4-설판일리덴)-메틸-시안아미드(4.62 g, 15.1 mmol, 당량: 1.00)의 교반된 현탁액에 가하였다. 하이드라진 첨가 중에, 반응물이 용액이 되었다. 혼합물을 70℃로 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다(약 10ml). 물(약 80ml)을 적가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 물(약 100ml)로 세척하고, 고 진공 하에 70℃에서 건조시켜서 4.28 g(97%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 291.9. (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.00 (br. s., 2 H) 7.36 (d, J=10.58 Hz, 2 H) 9.37 (s, 1 H) 11.35 (br. s., 1 H)
중간체 5
절차 1
N * 3 * -(4- 브로모 -3- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (중간체 5)
Figure pct00090
N-(3- 클로로 -5- 플루오로페닐 ) 아세트아미드
Figure pct00091
EtOH(25 mL) 중의 3-클로로-5-플루오로아닐린(5.72 g, 39.3 mmol, 당량: 1.00)의 용액에, Ac2O(4.87 g, 4.5 ml, 47.7 mmol, 당량: 1.21)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜서 7.37 g(100%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N-(4- 브로모 -3- 클로로 -5- 플루오로페닐 ) 아세트아미드
Figure pct00092
실온의 물 배쓰 내의 AcOH(50 mL) 중의 N-(3-클로로-5-플루오로페닐)아세트아미드(5 g, 26.7 mmol, 당량: 1.00)의 용액에, 브롬(5.58 g, 1.8 ml, 34.9 mmol, 당량: 1.31)을 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가의 1.5 mL 브롬을 가하였다. 반응물을 얼음물로 조심스럽게 부었다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척하였다. 약 9g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(200 실리사이클(Silicycle), 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산) 5.99 g(84%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
4- 브로모 -3- 클로로 -5- 플루오로아닐린
Figure pct00093
에탄올(35 ml) 중의 N-(4-브로모-3-클로로-5-플루오로페닐)아세트아미드(2.93 g, 11.0 mmol, 당량: 1.00) 및 HCl(44.4 g, 37 ml, 222 mmol, 당량: 20.2)의 용액을 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, NaOH 용액(20 mL 물 중의 8.8g)으로 세척하고,　나트륨 설페이트 상에서 건조시켜서 2.37g(96%)의 목적 생성물을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
2- 브로모 -1- 클로로 -3- 플루오로 -5- 이소티오시아네이토벤젠
Figure pct00094
0℃에서 다이클로로메탄(10.0 ml)/물(10.0 ml) 중의 칼슘 카보네이트(2.64 g, 26.4 mmol, 당량: 2.5) 및 티오포스겐(1.46 g, 975 μl, 12.7 mmol, 당량: 1.2)의 현탁액에, 4-브로모-3-클로로-5-플루오로아닐린(2.37 g, 10.6 mmol, 당량: 1.00)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 26 mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켜서 2.46 g(87%)의 목적 생성물을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
N-((4- 브로모 -3- 클로로 -5- 플루오로페닐아미노 )( 메틸티오 ) 메틸 )시안아미드
Figure pct00095
MeOH(20 mL) 중의 2-브로모-1-클로로-3-플루오로-5-이소티오시아네이토벤젠(2.46 g, 9.23 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(627 mg, 9.79 mmol, 당량: 1.06)를 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(2.62 g, 1.15 ml, 18.5 mmol, 당량: 2)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 고체로 여과시키고, 하우스 진공 하에 건조시켜서 2.19g(74%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N * 3 * -(4- 브로모 -3- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이 아민(중간체 5)
Figure pct00096
에탄올(30 mL) 중의 N-((4-브로모-3-클로로-5-플루오로페닐아미노)(메틸티오)메틸)시안아미드(2.19 g, 6.75 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(2.16 g, 2.12 ml, 67.5 mmol, 당량: 10)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, Et2O 중에 현탁시키고, 여과시켜서 1.03 g의 목적 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 여액을 정지 상태에서 침전시키고, 여과시켜서 919 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 합쳐서 1.95 g(94%)의 총 생성물을 수득하였다.
MS m/z 306, 308 [M+H]
절차 1, 7
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일 ]-피페리딘-1- 카 복실산 3급-부틸 에스터(화합물 1)
Figure pct00097
3급-부틸 4-(4- 브로모페닐티오 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00098
아세토나이트릴(50 mL) 중의 3급-부틸 4-(메틸설폰일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(1.58 g, 5.66 mmol, 당량: 1.07), 4-브로모벤젠티올(1 g, 5.29 mmol, 당량: 1.00), 및 칼륨 카보네이트(1.57 g, 11.4 mmol, 당량: 2.15)의 현탁액을 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 조질 잔사를 크로마토그래피하여(80g 레디셉, 5 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산) 1.35 g(69%)의 무색의 오일을 제공하였다.
3급-부틸 4-(4- 브로모페닐설폰일 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00099
다이클로로메탄(20 mL) 중의 3급-부틸 4-(4-브로모페닐티오)피페리딘-1-카복실레이트(1.35 g, 3.63 mmol, 당량: 1.00)의 현탁액에 mCPBA(2.27 g, 10.1 mmol, 당량: 2.79)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 Na2S2O3로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 희석시키고, 나트륨 카보네이트로 3회 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산) 1.157 g(79%)의 무색의 오일을 제공하였다.
3급-부틸 4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐설폰일 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00100
다이옥산(15 mL) 중의 3급-부틸 4-(4-브로모페닐설폰일)피페리딘-1-카복실레이트(1.157 g, 2.86 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(1.82 g, 7.15 mmol, 당량: 2.5), 및 칼륨 아세테이트(1.26 g, 12.9 mmol, 당량: 4.5)의 용액에, PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(249 mg, 340 μmol, 당량: 0.119)를 가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 Ar 벌룬으로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 조질 잔사를 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 30 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산), 약 50%의 비스(피나콜라토)다이보론 불순물을 갖는 1.248 g의 연한 황색 고체의 목적 생성물을 제공하였다.
3급-부틸 4-(4'-아미노-2'- 클로로 -6'-( 트 라이플루오로메틸) 바이페닐 -4- 일설폰일 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00101
4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(400 mg, 1.46 mmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(386 mg, 3.64 mmol, 당량: 2.5) 및 Pd(Ph3P)4(249 mg, 215 μmol, 당량: 0.148)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 Ar로 탈기시켰다. 다이메톡시에탄(8 mL) 중의 3급-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)피페리딘-1-카복실레이트(1.248 g, 1.38 mmol, 당량: 0.949)의 용액을 가하고, 이어서 물(2 mL)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 아르곤으로 초음파처리하여 탈기시켰다, 이어서 마이크로파 반응기에서 125℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 조질 잔사를 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10% 내지 30% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 450 mg(60%)의 연한 황색 포움을 수득하였다.
3급-부틸 4-(2'- 클로로 -4'- 이소티오시아네이토 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00102
다이클로로메탄(13.2 g, 10.0 ml, 155 mmol, 당량: 25.3)/물(10.0 g, 10.0 ml, 555 mmol, 당량: 90.2) 중의 칼슘 카보네이트(217 mg, 2.17 mmol, 당량: 2.5) 및 3급-부틸 4-(4'-아미노-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)피페리딘-1-카복실레이트(450 mg, 867 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에 0℃에서, 티오포스겐(135 mg, 90 μl, 1.17 mmol, 당량: 1.35)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 2.5mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 460 mg의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(24g 레디셉, 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산) 351 mg(72%)의 백색 포움 고체를 수득하였다.
3급-부틸 4-(2'- 클로로 -4'-( 시안아미도(메틸티오)메틸아미노 )-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 )피페리딘-1-카 복실레이트
Figure pct00103
다이메톡시에탄 중의 3급-부틸 4-(2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)피페리딘-1-카복실레이트(351 mg, 626 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(48.1 mg, 751 μmol, 당량: 1.2) 및 메탄올을 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(227 mg, 100 μl, 1.6 mmol, 당량: 2.56)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(12g 레디셉, 50 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산) 304 mg(79%)의 무색의 오일을 수득하였다.
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일 ]-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 1)
Figure pct00104
에탄올(10 mL) 중의 3급-부틸 4-(2'-클로로-4'-(시안아미도(메틸티오)메틸아미노)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)피페리딘-1-카복실레이트(304 mg, 491 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(153 mg, 150 μl, 4.78 mmol, 당량: 9.73)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(레디셉 골드(Gold) 24 g, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 255 mg(86%)의 백색 고체를 수득하였다.
MS m/z: 599 [M-H]
절차 1, 7
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일메틸 ]-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 2)
Figure pct00105
3급-부틸 3-((4- 브로모페닐티오 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00106
아세톤(40 mL) 중의 3급-부틸 3-(브로모메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.51 g, 5.41 mmol, 당량: 1.29), 4-브로모벤젠티올(791 mg, 4.18 mmol, 당량: 1.00), 및 세슘 카보네이트(3.41 g, 10.5 mmol, 당량: 2.5)의 현탁액을 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 2.13 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(80g 레디셉, 5 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산), 약간의 피페리딘-카복실레이트 불순물을 갖는 1.94 g의 무색의 오일의 목적 생성물을 수득하였다.
3급-부틸 3-((4- 브로모페닐설폰일 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00107
다이클로로메탄(25 mL) 중의 3급-부틸 3-((4-브로모페닐티오)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.62 g, 4.19 mmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, mCPBA(2.82 g, 12.6 mmol, 당량: 3)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 희석시키고, 나트륨 카보네이트로 3회 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 조질 잔사를 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산) 1.18 g(67%)의 백색 고체를 제공하였다.
3급-부틸 3-((4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐설폰일 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00108
다이옥산(10 mL) 중의 3급-부틸 3-((4-브로모페닐설폰일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.18 g, 2.82 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(1.79 g, 7.05 mmol, 당량: 2.5), 및 칼륨 아세테이트(1.25 g, 12.7 mmol, 당량: 4.5)의 용액에, PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(253 mg, 346 μmol, 당량: 0.123)를 가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 Ar 벌룬으로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 조질 잔사를 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 30 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 피나콜 다이보론 불순물(약 20%)을 갖는 450 mg(34%)의 연한 황색 오일을 제공하였다.
3급-부틸 3-((4'-아미노-2'- 클로로 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00109
4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(450 mg, 1.64 mmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(434 mg, 4.1 mmol, 당량: 2.5) 및 Pd(Ph3P)4(284 mg, 246 μmol, 당량: 0.15)을 포함하는 마이크로파 바이알 15분 동안 Ar로 탈기시켰다. 다이메톡시에탄(6 mL) 중의 3급-부틸 3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.6 g, 1.72 mmol, 당량: 1.05)의 용액을 가하고, 이어서 물(1.5 mL)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 Ar로 초음파처리하여 탈기시키고, 이어서 125℃에서 2시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 2 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10% 내지 30% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 170 mg(20%)의 연한 황색 오일을 제공하였다.
3급-부틸 3-((2'- 클로로 -4'- 이소티오시아네이토 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00110
0℃에서 다이클로로메탄(10.0 ml)/물(10.0 ml) 중의 칼슘 카보네이트(89 mg, 889 μmol, 당량: 2.79) 및 3급-부틸 3-((4'-아미노-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(170 mg, 319 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, 티오포스겐(52.5 mg, 35 μl, 457 μmol, 당량: 1.43)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 1.5mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 1회 더 추출하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피하여(12g 레디셉, 10 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산) 134 mg(73%)의 무색의 오일을 제공하였다.
3급-부틸 3-((2'- 클로로 -4'-( 시안아미도(메틸티오)메 틸아미노)-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일설폰일) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00111
다이메톡시에탄(5 mL) 중의 3급-부틸 3-((2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(134 mg, 233 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(19 mg, 297 μmol, 당량: 1.27) 및 메탄올(0.5 mL)을 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(82.7 mg, 36.4 μl, 583 μmol, 당량: 2.5)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(12g 레디셉, 50 내지 65% 에틸 아세테이트/헥산) 95 mg(65%)의 무색의 오일을 제공하였다.
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일메틸 ]-피페리딘-1-카 복실 산 3급-부틸 에스터(화합물 2)
Figure pct00112
에탄올(5 mL) 중의 3급-부틸 3-((2'-클로로-4'-(시안아미도(메틸티오)메틸아미노)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(95 mg, 150 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(51.1 mg, 50 μl, 1.59 mmol, 당량: 10.6)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(수펠코 11g, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 77 mg(83%)의 백색 고체를 제공하였다.
MS m/z 613 [M-H]
절차 1, 7
(S)-1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일 ]- 피롤리딘 -2- 카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 3)
Figure pct00113
(S)-3급-부틸 1-(4- 브로모페닐설폰일 ) 피롤리딘 -2- 카복실레이트
Figure pct00114
0℃에서 다이클로로메탄(10 mL) 중의 (S)-3,3-다이메틸-1-(피롤리딘-2-일)부탄-1-온(500 mg, 2.95 mmol, 당량: 1.00) 및 Et3N(598 mg, 823 μl, 5.91 mmol, 당량: 2)의 용액에, 4-브로모벤젠-1-설폰일 클로라이드(793 mg, 3.1 mmol, 당량: 1.05)를 가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 다이클로로메탄으로 희석시키고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 1.21 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 아나로직스(Analogix), 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산) 982 mg(85%)의 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(S)-3급-부틸 1-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐설폰일 ) 피롤리딘 -2- 카복실레이트
Figure pct00115
다이옥산(15 mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-(4-브로모페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실레이트(982 mg, 2.52 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(1.6 g, 6.29 mmol, 당량: 2.5), 및 칼륨 아세테이트(1.11 g, 11.3 mmol, 당량: 4.5)의 용액에, PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(220 mg, 301 μmol, 당량: 0.119)를 가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 Ar 벌룬으로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 1.43g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 20 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산), 피나콜 다이보론 불순물(약 50%)을 갖는 880 mg(80%)의 목적 생성물을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
(S)-3급-부틸 1-(4'-아미노-2'- 클로로 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 ) 피롤리딘 -2- 카복실레이트
Figure pct00116
4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(400 mg, 1.46 mmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(386 mg, 3.64 mmol, 당량: 2.5) 및 Pd(Ph3P)4(269 mg, 233 μmol, 당량: 0.160)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 Ar로 탈기시켰다. 다이메톡시에탄(8 mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실레이트(880 mg, 2.01 mmol, 당량: 1.38)의 용액을 가하고, 이어서 물(2 mL)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 Ar로 초음파처리하여 탈기시켰다, 이어서 125℃에서 2시간 동안 마이크로파하에 가열하였다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 1.59 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10% 내지 30% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 255 mg(35%)의 목적 생성물을 연황색 오일로서 제공하였다.
(S)-3급-부틸 1-(2'- 클로로 -4'- 이소티오시아네이토 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 ) 피롤리딘 -2- 카복실레이트
Figure pct00117
0℃에서 다이클로로메탄(13.2 g, 10.0 ml, 155 mmol, 당량: 25.3)/물(10.0 g, 10.0 ml, 555 mmol, 당량: 90.2) 중의 칼슘 카보네이트(126 mg, 1.26 mmol, 당량: 2.5) 및 (S)-3급-부틸 1-(4'-아미노-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)피롤리딘-2-카복실레이트(255 mg, 505 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, 티오포스겐(75.0 mg, 50 μl, 652 μmol, 당량: 1.29)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 1.5mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 한번 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 140 mg(51%)의 약간의 불순물을 가진 목적 생성물을 연한 황색 오일로서 수득하였다(NMR 확인).
(2S)-3급-부틸 1-(2'- 클로로 -4'-( 시안아미도(메틸티오)메틸아미노 )-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 ) 피롤리딘 -2- 카복실레이트
Figure pct00118
다이메톡시에탄(4 mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-(2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)피롤리딘-2-카복실레이트(140 mg, 256 μmol, 당량: 1.00)의 용액을 나트륨 수소 시안아미드(19.7 mg, 307 μmol, 당량: 1.2) 및 메탄올(0.5 mL)에 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(90.8 mg, 40 μl, 640 μmol, 당량: 2.5)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(12g 레디셉, 50 내지 75% 에틸 아세테이트/헥산) 64 mg(42%)의 목적 생성물을 연황색 오일로서 제공하였다.
(S)-1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일 ]- 피롤리딘 -2- 카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 3)
Figure pct00119
에탄올(5 mL) 중의 (2S)-3급-부틸 1-(2'-클로로-4'-(시안아미도(메틸티오)메틸아미노)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)피롤리딘-2-카복실레이트(64 mg, 106 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(35.7 mg, 35 μl, 1.12 mmol, 당량: 10.5)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(수펠코 11g, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 34 mg(55%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 587 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -{2- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 -4'-[1-(3,3,3- 트라이플루오로 -프로필)-피페리딘-4- 설폰일 ]- 바이페닐 -4-일}-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이 아민; 하이드로클로라이드 (화합물 4)
Figure pct00120
메탄올(10 mL) 중의 N3-(2-클로로-4'-(피페리딘-4-일설폰일)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 하이드로클로라이드(91 mg, 169 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, 3,3,3-트라이플루오로프로판알(22 mg, 196 μmol, 당량: 1.16), 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(21 mg, 334 μmol, 당량: 1.97)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 나트륨 카보네이트 수성 용액으로 염기성화하고, EtAOc로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피하여(12g 레디셉 골드, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 48 mg의 백색 고체를 자유 아민으로서 제공하였다.
2 mL 메탄올 중의 48 mg의 아민 용액에, 갓 제조된 2 mL HCl의 용액(실온에서 0.2 mL의 AcCl을 2 mL 메탄올로 가하고, 이어서 0℃로 5분 동안 냉각시켜 제조됨)을 가하였다. 6시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축 건고시키고, 1mL 메탄올 중에 용해시키고, 에터로 마쇄하여 백색 고체를 제공하였다. 고체를 여과해내고, 에터로 헹구었다. 70℃에서 고 진공 하에 건조시켜서 46 mg(43%)의 회백색 고체를 제공하였다.
MS m/z 597 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -{2- 클로로 -4'-[1-(3,3- 다이메틸 -부틸)-피페리딘-4- 설폰일 ]-6-트 라이플루오로메 틸- 바이페닐 -4-일}-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 ; 하이드 로클로라이드(화합물 5)
Figure pct00121
메탄올(8 mL) 중의 N3-(2-클로로-4'-(피페리딘-4-일설폰일)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 하이드로클로라이드(80 mg, 149 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, 3,3-다이메틸부탄알(23.9 mg, 30.0 μl, 239 μmol, 당량: 1.61), 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(19.4 mg, 309 μmol, 당량: 2.07)를 가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 조질 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 나트륨 카보네이트 수성 용액으로 염기성화하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피하여(12g 레디셉, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 60mg의 백색 고체를 자유 아민으로서 수득하였다.
2 mL 메탄올 중의 60 mg의 아민의 용액에, 갓 제조된 HCl의 3 mL 용액(실온에서 0.3 mL의 AcCl을 3 mL 메탄올에 가하고, 이어서 0℃로 5분 동안 냉각시켜 제조됨)을 가하였다. 즉시 백색 침전물이 생성되었다. 6시간 동안 교반하였다 고체를 여과해내고, 에터로 헹구었다. 70℃에서 고 진공 하에 건조시켜서 60 mg(65%)의 백색 고체를 수득하였다.
MS m/z 585 [M+H]
절차 1, 7
3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일 ]-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 6)
Figure pct00122
3급-부틸 3-( 토실옥시 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00123
0℃에서 다이클로로메탄(25 mL) 중의 3급-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(2 g, 9.94 mmol, 당량: 1.00) 및 피리딘(5.87 g, 6.00 ml, 74.2 mmol, 당량: 7.47)의 용액에, 4-메틸벤젠-1-설폰일 클로라이드(2.37 g, 12.4 mmol, 당량: 1.25)를 가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 주말 내내 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, CuSO4 용액, 1N HCl, 나트륨 카보네이트, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 3.3 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(80g 레디셉, 10 내지 35% 에틸 아세테이트/헥산) 3.17 g(90%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
3급-부틸 3-(4- 브로모페닐티오 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00124
0℃에서 THF(15mL) 중의 NaH(498 mg, 12.5 mmol, 당량: 1.4)의 현탁액에, 4-브로모벤젠티올(2.02 g, 10.7 mmol, 당량: 1.2)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 교반하고, 이어서 THF(15 mL) 중의 3급-부틸 3-(토실옥시)피페리딘-1-카복실레이트(3.17 g, 8.92 mmol, 당량: 1.00)의 용액을 가하였다. 생성된 용액을 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(10mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 4 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(80g 레디셉, 0 내지 10 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산) 900 mg(27%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
3급-부틸 3-(4- 브로모페닐설폰일 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00125
다이클로로메탄(15 mL) 중의 3급-부틸 3-(4-브로모페닐티오)피페리딘-1-카복실레이트(900 mg, 2.42 mmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, mCPBA(1.63 g, 7.25 mmol, 당량: 3)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 희석시키고, 나트륨 카보네이트로 3회 세척하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 1.3 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산) 908 mg(93%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
3급-부틸 3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐설폰일 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00126
다이옥산(10 mL) 중의 3급-부틸 3-(4-브로모페닐설폰일)피페리딘-1-카복실레이트(908 mg, 2.25 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(1.43 g, 5.61 mmol, 당량: 2.5), 및 칼륨 아세테이트(992 mg, 10.1 mmol, 당량: 4.5)의 용액에, PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(195 mg, 267 μmol, 당량: 0.119)를 가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 Ar 벌룬으로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 2.19g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 30 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 535 mg(53%)의 목적 생성물을 백색 오일형 고체로 수득하였다(약 20%피나콜 다이보론 불순물 포함)
3급-부틸 3-(4'-아미노-2'- 클로로 -6'-( 트 라이플루오로메틸) 바이페닐 -4- 일설폰일 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00127
4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(303 mg, 1.1 mmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(292 mg, 2.76 mmol, 당량: 2.5) 및 Pd(Ph3P)4(238 mg, 206 μmol, 당량: 0.187)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 Ar로 탈기시켰다. 다이메톡시에탄(6 mL) 중의 3급-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)피페리딘-1-카복실레이트(535 mg, 1.19 mmol, 당량: 1.07)의 용액을 가하고, 이어서 물(1.5 mL)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 Ar로 초음파처리하여 탈기시키고, 이어서 오일 배쓰 내에서 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 1 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10% 내지 30% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 399 mg(70%)의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
3급-부틸 3-(2'- 클로로 -4'- 이소티오시아네이토 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00128
0℃에서 다이클로로메탄(13.2 g, 10.0 ml, 155 mmol, 당량: 25.3)/물(10.0 g, 10.0 ml, 555 mmol, 당량: 90.2) 중의 칼슘 카보네이트(207 mg, 2.07 mmol, 당량: 2.69) 및 3급-부틸 3-(4'-아미노-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)피페리딘-1-카복실레이트(399 mg, 769 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, 티오포스겐(112 mg, 75 μl, 978 μmol, 당량: 1.27)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 2 mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 1회 더 추출하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 500 mg의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(24g 레디셉, 10 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산) 339 mg(79%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
3급-부틸 3-(2'- 클로로 -4'-( 시안아미도(메틸티오)메 틸아미노)-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 )피페리딘-1- 카 복실레이트
Figure pct00129
다이메톡시에탄(10 mL) 중의 3급-부틸 3-(2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)피페리딘-1-카복실레이트(339 mg, 604 μmol, 당량: 1.00)의 용액을 나트륨 수소 시안아미드(52 mg, 812 μmol, 당량: 1.34) 및 메탄올(1 mL)에 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(227 mg, 100 μl, 1.6 mmol, 당량: 2.65)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(24g 레디셉, 50 내지 75% 에틸 아세테이트/헥산) 292 mg(78%)의 목적 생성물을 연황색 오일을 제공하였다.
3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일 ]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 6)
Figure pct00130
에탄올(10 mL) 중의 3급-부틸 3-(2'-클로로-4'-(시안아미도(메틸티오)메틸아미노)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)피페리딘-1-카복실레이트(292 mg, 472 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(153 mg, 150 μl, 4.78 mmol, 당량: 10.1)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(레디셉 24g, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 266 mg(94%)의 백색 고체를 제공하였다.
MS m/z 545 [M+H]
절차 1, 7
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일메틸 ]-피페리딘-1-카 복실 산 3급-부틸 에스터(화합물 7)
Figure pct00131
3급-부틸 4-((4- 브로모페닐티오 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00132
아세톤(40 mL) 중의 3급-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.506 g, 5.41 mmol, 당량: 1.29), 4-브로모벤젠티올(791 mg, 4.18 mmol, 당량: 1.00), 및 세슘 카보네이트(3.41 g, 10.5 mmol, 당량: 2.5)의 현탁액을 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 2.2 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(80g 레디셉, 5 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산), 1.71 g의 목적 생성물을 약간의 피페리딘 출발 불순물을 가진 무색의 오일로서 제공하였다.
3급-부틸 4-((4- 브로모페닐설폰일 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00133
다이클로로메탄(15 mL) 중의 3급-부틸 4-((4-브로모페닐티오)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(900 mg, 2.33 mmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, mCPBA(1.31 g, 5.82 mmol, 당량: 2.5)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, 나트륨 카보네이트로 3회 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 0.9 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10 내지 35% 에틸 아세테이트/헥산) 684 mg(70%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
3급-부틸 4-((4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐설폰 일) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00134
다이옥산(10 mL) 중의 3급-부틸 4-((4-브로모페닐설폰일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(684 mg, 1.64 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(1.04 g, 4.09 mmol, 당량: 2.5), 및 칼륨 아세테이트(722 mg, 7.36 mmol, 당량: 4.5)의 용액에 PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(143 mg, 195 μmol, 당량: 0.120)를 가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 Ar 벌룬으로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 1g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산), 약 50% 피나콜 다이보론 불순물을 갖는 616 mg의 백색 왁스형 고체를 제공하였다.
3급-부틸 4-((4'-아미노-2'- 클로로 -6'-(트 라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00135
4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(215 mg, 783 μmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(193 mg, 1.82 mmol, 당량: 2.32) 및 Pd(Ph3P)4(139 mg, 120 μmol, 당량: 0.154)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 Ar로 탈기시켰다. 다이메톡시에탄(6 mL) 중의 3급-부틸 4-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(616 mg, 794 μmol, 당량: 1.01)의 용액을 가하고, 이어서 물(1.5 mL)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 Ar로 초음파처리하여 탈기시켰다, 이어서 125℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 1g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10% 내지 10% 내지 20% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 191 mg(46%)의 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
3급-부틸 4-((2'- 클로로 -4'- 이소티오시아네이토 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이 트
Figure pct00136
0℃에서 다이클로로메탄(13.2 g, 10.0 ml, 155 mmol, 당량: 25.3)/물(10.0 g, 10.0 ml, 555 mmol, 당량: 90.2) 중의 칼슘 카보네이트(100 mg, 1.00 mmol, 당량: 2.8) 및 3급-부틸 4-((4'-아미노-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(191 mg, 358 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에 티오포스겐(60.0 mg, 40 μl, 522 μmol, 당량: 1.46)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 1mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시켰다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 1회 더 추출하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 180 mg의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(24g 레디셉, 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산) 168 mg(82%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
3급-부틸 4-((2'- 클로로 -4'-( 시안아미도(메틸티오)메 틸아미노)-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 ) 메틸 )피페리딘-1-카 복실레이 트
Figure pct00137
다이메톡시에탄(5 mL) 중의 3급-부틸 4-((2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(168 mg, 292 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(22.4 mg, 351 μmol, 당량: 1.2) 및 메탄올(1 mL)을 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(114 mg, 50 μl, 800 μmol, 당량: 2.74)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(12g 레디셉, 40 내지 75% 에틸 아세테이트/헥산) 133 mg(72%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일메틸 ]-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 7)
Figure pct00138
에탄올(5 mL) 중의 3급-부틸 4-((2'-클로로-4'-(시안아미도(메틸티오)메틸아미노)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(133 mg, 210 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(66.4 mg, 65 μl, 2.07 mmol, 당량: 9.86)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(수펠코 11g, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 114 mg(88%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 613 [M-H]
절차 6
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -4- 카복실산 3급- 부틸아미드 (화합물 8)
Figure pct00139
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(100 mg, 310 μmol, 당량: 1.00), N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(100 mg, 310 μmol, 당량: 1.00), 4-(3급-부틸카바모일)페닐보론산(103 mg, 464 μmol, 당량: 1.5), 나트륨 카보네이트(82.0 mg, 774 μmol, 당량: 2.5) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(38 mg, 32.9 μmol, 당량: 0.106)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 다이옥산(2 mL)을 가하고, 이어서 물(0.5 mL)을 가하고, 현탁액을 5분 동안 초음파처리하여 탈기시키고, 반응물을 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 300 mg의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(24g 레디셉 골드, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 120 mg의 목적 생성물을 출발 물질과 함께 제공하였다. 분취용 플레이트 크로마토그래피하여(10%메탄올/다이클로로메탄), 불순물을 함유하는 백색 고체를 제공하였다. 고체를 다이클로로메탄 중에 현탁시키고, 여과시키고, 다이클로로메탄으로 헹구었다. 35 mg(27%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 419 [M+H]
절차 6
펜탄산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -4-일]-아미드(화합물 9)
Figure pct00140
N-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐 ) 펜탄아미드
Figure pct00141
0℃에서 THF(10 mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(500 mg, 2.28 mmol, 당량: 1.00) 및 Et3N(345 mg, 475 μl, 3.41 mmol, 당량: 1.49)의 용액에, 펜탄오일 클로라이드(328 g, 330 ml, 2.72 mol, 당량: 1190)를 가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 조질 잔사를 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10 내지 30% EtAOc/헥산) 521 mg(75%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
펜탄산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 -바이페닐-4-일]-아미드(화합물 9)
Figure pct00142
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(100 mg, 310 μmol, 당량: 1.00), N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)펜탄아미드(138 mg, 455 μmol, 당량: 1.47), 나트륨 카보네이트(82.0 mg, 774 μmol, 당량: 2.5) 및 1,1'-비스(다이-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드를 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 다이옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL)을 가하고, 현탁액을 5분 동안 초음파처리하여 탈기시키고, 반응물을 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 262 mg의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(24g 레디셉 골드, 0 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄), 불순물과 함께 목적 생성물을 포함하는 100 mg의 갈색 오일을 수득하였다. 화합물을 분취용 플레이트 크로마토그래피(10% 메탄올/다이클로로메탄)로 2회 정제하여 42 mg(32%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 419 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -[4-(2-3급-부틸-1,1- 다이옥소 -2,3- 다이하이드로 -1H-1λ * 6 * - 벤조[d]이소티아졸 -6-일)-3- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다 이 아민(화합물 10)
Figure pct00143
5- 브로모 -N-3급-부틸-2- 메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00144
0℃에서 다이클로로메탄(10 mL) 중의 2-메틸프로판-2-아민(905 mg, 1.3 ml, 12.4 mmol, 당량: 1.33) 및 Et3N(1.89 g, 2.6 ml, 18.7 mmol, 당량: 2.01)의 용액에, 5-브로모-2-메틸벤젠-1-설폰일 클로라이드(2.5 g, 9.27 mmol, 당량: 1.00)를 가하였다. 즉시 용액이 백색 현탁액으로 바뀌었다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 다이클로로메탄으로 희석시키고, 1N HCl, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 2.6 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(80g 아나로직스, 10 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산), 2.18 g(77%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
5- 브로모 -2-( 브로모메틸 )-N-3급- 부틸벤젠설폰아미드
Figure pct00145
CCl4(25 mL) 중의 5-브로모-N-3급-부틸-2-메틸벤젠설폰아미드(1.46 g, 4.77 mmol, 당량: 1.00)의 용액에, 벤조일 퍼옥사이드(120 mg, 495 μmol, 당량: 0.104) 및 NBS(852 mg, 4.79 mmol, 당량: 1.00)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 반응물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(80g 레디셉, 0 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산) 1.26g(69%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
6- 브로모 -2-3급-부틸-2,3- 다이하이드로 - 벤조[d]이소티아졸 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00146
NaH(140 mg, 3.51 mmol, 당량: 1.3)를 0℃에서 DMF(10 mL) 중의 5-브로모-2-(브로모메틸)-N-3급-부틸벤젠설폰아미드(1.04 g, 2.7 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 서서히 밤새 가온시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 3회 세척하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산) 552 mg(67%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
2-3급-부틸-6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-2,3- 다이하 이드로- 벤조 [d]이소티아졸1,1- 다이옥사이드
Figure pct00147
반응제 1(552 mg, 1.81 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(1.15 g, 4.54 mmol, 당량: 2.5), 칼륨 아세테이트(801 mg, 8.17 mmol, 당량: 4.5) 및 PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(133 mg, 181 μmol, 당량: 0.1)을 100mL 환저 플라스크를 5분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 다이옥산(15 mL)을 가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 Ar 벌룬으로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 2 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(24g 레디셉 20 내지 50 EtOA/헥산), 목적 생성물 및 피나콜 다이보론 불순물을 함유하는 874 mg의 회백색 고체를 제공하였다.
4-(2-3급-부틸-1,1- 다이옥소 -2,3- 다이하이드로 -1H-1λ * 6 * - 벤조[d]이소티아졸 -6-일)-3- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐아민
Figure pct00148
4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(400 mg, 1.46 mmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(386 mg, 3.64 mmol, 당량: 2.5) 및 Pd(Ph3P)4(168 mg, 146 μmol, 당량: 0.1)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 Ar로 탈기시켰다. 다이옥산(6 ml) 중의 반응제 2(637 mg, 1.81 mmol, 당량: 1.24)의 용액을 가하고, 이어서 물(1.5 mL)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 Ar로 초음파처리하여 탈기시키고, 이어서 마개로 막고, 125℃에서 마이크로파 하에서 2시간 동안 가열시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 1 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 20% 내지 30% EOAc/헥산) 195 mg(32%)의 목적 생성물을 연황색 오일로서 제공하였다.
2-3급-부틸-6-(2- 클로로 -4- 이소티오시아네이토 -6- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-2,3- 다이하이드로 - 벤조[d]이소티아졸 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00149
0℃에서 다이클로로메탄(13.2 g, 10.0 ml, 155 mmol, 당량: 25.3)/물(10.0 g, 10.0 ml, 555 mmol, 당량: 90.2) 중의 칼슘 카보네이트(121 mg, 1.21 mmol, 당량: 2.61) 및 [반응제]의 현탁액에 티오포스겐(75.0 mg, 50 μl, 652 μmol, 당량: 1.41)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 1.5 mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 크로마토그래피하여(24g 레디셉 0 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산), 136 mg(64%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00150
다이메톡시에탄(5 mL) 중의 반응제 1(136 mg, 295 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(29 mg, 453 μmol, 당량: 1.54) 및 메탄올(0.5 mL)을 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(136 mg, 60 μl, 960 μmol, 당량: 3.25)를 가하고, 반응물을 실온에서 주말 내내 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(12g 레디셉, 30 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 85 mg(56%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N * 3 * -[4-(2-3급-부틸-1,1- 다이옥소 -2,3- 다이하이드로 -1H-1λ * 6 * - 벤조[d]이소티아졸 -6-일)-3- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 10)
Figure pct00151
에탄올(8 mL) 중의 반응제 1(85 mg, 164 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(51.1 mg, 50 μl, 1.59 mmol, 당량: 9.73)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(레디셉 12g, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄), 67mg(83%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 501 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -{2- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 -4'-[1-(3,3,3- 트라이플루오로 -프로필)-피페리딘-3- 설폰일 ]- 바이페닐 -4-일}-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이 아민; 하이드로클로라이드 (화합물 11)
Figure pct00152
메탄올(10 mL) 중의 N3-(2-클로로-4'-(피페리딘-3-일설폰일)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 하이드로클로라이드(136 mg, 253 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, 3,3,3-트라이플루오로프로판알(35 mg, 312 μmol, 당량: 1.23), 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(31.8 mg, 506 μmol, 당량: 2)를 가하였다. 백색 슬러리를 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 탁한 용액을 농축시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석시키고, 나트륨 카보네이트 수성 용액으로 분배하였다. 수성 층을 EtAOc로 2회 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 조질 잔사를 크로마토그래피하여(12g 레디셉 골드, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 82mg의 백색 고체를 자유 아민으로서 수득하였다.
2 mL 메탄올 중의 82 mg의 아민의 용액에, 갓 제조된 HCl의 2 mL 용액(실온에서 0.4 mL의 AcCl을 4 mL 메탄올에 가하고, 이어서 0℃로 5충돌되어 냉각시킴으로써 제조됨)을 가하였다. 용액을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 1 mL 메탄올 중에 용해시키고, 에터로 마쇄하여 백색 침전물을 제공하고, 이를 여과시키고, 에터로 헹구고, 70℃에서 고 진공 하에 건조시켜서 68 mg(42%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 597 [M+H]
절차 6
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -4- 일메틸 ]- 메탄설폰아미드 (화합물 12)
Figure pct00153
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(100 mg, 310 μmol, 당량: 1.00), 4-(메틸설폰아미도메틸)페닐보론산(108 mg, 471 μmol, 당량: 1.52), 나트륨 카보네이트(84 mg, 793 μmol, 당량: 2.56) 및 Pd(Ph3P)4(43 mg, 37.2 μmol, 당량: 0.120)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 다이옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL)을 가하고, 현탁액을 5분 동안 초음파처리하여 탈기시키고, 반응물을 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 300 mg의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(24g 수펠코, 100%다이클로로메탄 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄), 목적 생성물 및 불순물을 포함하는 140 mg의 오렌지색 오일로서 제공하였다. 분취용 플레이트 크로마토그래피(10% 메탄올/다이클로로메탄)에 의한 추가의 정제로 60 mg(45%)의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 427 [M+H]
절차 1, 7
N-{(S)-1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-에틸}- 메탄설폰아미드 (화합물 13)
Figure pct00154
(S)-N-(1-(4- 브로모페닐 )에틸) 메탄설폰아미드
Figure pct00155
0℃에서 다이클로로메탄(15 mL) 중의 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민(1 g, 5.00 mmol, 당량: 1.00) 및 피리딘(1.37 g, 1.4 ml, 17.3 mmol, 당량: 3.46)의 용액에, Ms-Cl(1.43 g, 975 μl, 12.5 mmol, 당량: 2.5)을 가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 다이클로로메탄으로 희석시키고, 1N HCl, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 1.91g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(80g 레디셉 0 내지 20 내지 40%에틸 아세테이트/헥산), 1.008 g(73%)의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
(S)-N-(1-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐 )에틸) 메탄설폰아미드
Figure pct00156
다이옥산(10 mL) 중의 (S)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)메탄설폰아미드(1.008 g, 3.62 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(2.3 g, 9.06 mmol, 당량: 2.5), 및 칼륨 아세테이트(1.8 g, 18.3 mmol, 당량: 5.06)의 용액에, PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(269 mg, 368 μmol, 당량: 0.102)를 가하고, 반응물을 85℃에서 N2 벌룬으로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에터로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 1.4 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(80g 레디셉, 20 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산), 473 mg(40%)의 목적 생성물을 약간의 피나콜 다이보론 불순물을 함유하는 백색 고체로서 수득하였다.
(S)-N-(1-(4'-아미노-2'- 클로로 -6'-( 트라 이플루오로메틸) 바이페닐 -4-일)에틸) 메탄설폰아미드
Figure pct00157
다이메톡시에탄(4 mL)/물(1 mL) 중의 4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(200 mg, 729 μmol, 당량: 1.00), (S)-N-(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)메탄설폰아미드(473 mg, 727 μmol, 당량: 0.998), 나트륨 카보네이트(193 mg, 1.82 mmol, 당량: 2.5) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(58 mg, 82.6 μmol, 당량: 0.113)를 포함하는 마이크로파 바이알을 통상적인 가열로 밤새 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 500 mg의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10% 내지 25% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 75 mg(26%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
(S)-N-(1-(2'- 클로로 -4'- 이소티오시아네이토 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)에틸) 메탄설폰아미드
Figure pct00158
다이클로로메탄(13.2 g, 10.0 ml, 155 mmol, 당량: 25.3)/물(10.0 g, 10.0 ml, 555 mmol, 당량: 90.2) 중의 칼슘 카보네이트(117 mg, 1.17 mmol, 당량: 3.06) 및 (S)-N-(1-(4'-아미노-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)에틸)메탄설폰아미드(150 mg, 382 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에 0℃에서, 티오포스겐(52.7 mg, 35.1 μl, 458 μmol, 당량: 1.2)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 1.5 mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜서 120 mg(72%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
N-((1S)-1-(2'- 클로로 -4'-( 시안아미도(메틸티오)메틸 아미노)-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)에틸) 메탄설폰아미드
Figure pct00159
메탄올(5 mL) 중의 (S)-N-(1-(2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)에틸)메탄설폰아미드(120 mg, 276 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(20 mg, 312 μmol, 당량: 1.13)를 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(90.8 mg, 40 μl, 640 μmol, 당량: 2.32)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(24g 레디셉, 25% 내지 75% 에틸 아세테이트/헥산) 56 mg(41%)의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
N-{(S)-1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-에틸}- 메탄설 폰아미드(화합물 13)
Figure pct00160
에탄올(5 mL) 중의 N-((1S)-1-(2'-클로로-4'-(시안아미도(메틸티오)메틸아미노)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)에틸)메탄설폰아미드(56 mg, 114 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(45.9 mg, 45 μl, 1.43 mmol, 당량: 12.6)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시켰다. 침전된 것이 없었다. 농축시키고, 크로마토그래피하여(11 g 수펠코, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 42 mg(76%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 475 [M+H]
절차 6
N * 3 * -(2,6- 다이클로로 -4'- 메탄설폰일 -3'- 트라이플루 오로메틸- 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 14)
Figure pct00161
4,4,5,5- 테트라메틸 -2-(4-( 메틸설폰일 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,2-다이옥사보롤란
Figure pct00162
다이옥산(10 mL) 중의 4-브로모-1-(메틸설폰일)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠(498 mg, 1.64 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(1.04 g, 4.11 mmol, 당량: 2.5), 및 칼륨 아세테이트(760 mg, 7.74 mmol, 당량: 4.71)의 용액에, PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(126 mg, 172 μmol, 당량: 0.105)를 가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에터로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 1.4 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(80g 레디셉, 0 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 627mg의 목적 생성물을 약간의 피나콜 다이보론 불순물을 함유하는 갈색 고체로서 제공하였다.
N * 3 * -(2,6- 다이클로로 -4'- 메탄설폰일 -3'- 트라이플루 오로메틸- 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 14)
Figure pct00163
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(100 mg, 310 μmol, 당량: 1.00), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설폰일)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란(163 mg, 464 μmol, 당량: 1.5), 나트륨 카보네이트(92 mg, 868 μmol, 당량: 2.8) 및 비스(다이-t-Bu-포스피노)페로센일 PdCl2(39 mg, 0.060 mmol, 당량: 0.193)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 다이옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL)을 가하고, 현탁액을 5분 동안 초음파처리하여 탈기시키고, 반응물을 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 크로마토그래피하여(24g 레디셉 골드, 0 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 43 mg을 제공하였다. NMR이 생성물과 약간의 Br 불순물을 보여주었다.
8237-68 (17 mg)과 합치고 HPLC 정제하여, 22.5 mg(16%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 466 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -[3,5- 다이클로로 -4-(1- 메탄설폰일 -1H-인돌-4-일)- 페닐 ]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 15)
Figure pct00164
4- 브로모 -1-( 메틸설폰일 )-1H-인돌
Figure pct00165
0℃에서 5 mL THF 중의 4-브로모-1H-인돌(506 mg, 2.58 mmol, 당량: 1.00)의 용액에, NaH(60%, 250 mg, 6.25 mmol, 당량: 2.42)를 가하였다. 얼음 배쓰를 제거하였다. 30분 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, Ms-Cl(588 mg, 400 μl, 5.13 mmol, 당량: 1.99)을 가하였다. 서서히 실온으로 밤새 가온시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 720 mg의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 100% 헥산 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산) 428 mg(62%)의 목적 생성물을 약 8% 인돌 불순물을 함유하는 연한 황색 오일로서 수득하였다.
1-( 메틸설폰일 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1H-인돌
Figure pct00166
다이옥산(15 mL) 중의 4-브로모-1-(메틸설폰일)-1H-인돌(428 mg, 1.56 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(992 mg, 3.91 mmol, 당량: 2.5), 및 칼륨 아세테이트(644 mg, 6.56 mmol, 당량: 4.2)의 용액에, PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(114 mg, 156 μmol, 당량: 0.1)를 가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에터로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피하여(80g 레디셉,10 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산) 432 mg(86%)의 목적 생성물을 약간의 인돌 불순물을 갖는 무색의 오일로서 제공하였다.
N * 3 * -[3,5- 다이클로로 -4-(1- 메탄설폰일 -1H-인돌-4-일)- 페닐 ]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 15)
Figure pct00167
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(100 mg, 310 μmol, 당량: 1.00), 1-(메틸설폰일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(149 mg, 464 μmol, 당량: 1.5), 나트륨 카보네이트(82.0 mg, 774 μmol, 당량: 2.5) 및 Pd(Ph3P)4(38.0 mg, 32.9 μmol, 당량: 0.106)를 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 다이옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL)을 가하고, 현탁액을 5분 동안 초음파처리하여 탈기시키고, 반응물을 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피하여(23g 수펠코, 0 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 91 mg의 목적 생성물을 및 불순물을 제공하였다. 분취용 플레이트 크로마토그래피(10% 메탄올/다이클로로메탄)로 추가로 정제하여 62 mg의 순수하지 않은 생성물을 제공하였다. SFC 정제로 19 mg(14%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 437 [M+H]
절차 1, 7
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일 ]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 16)
Figure pct00168
3급-부틸 4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐설폰일 )피페라진-1- 카복실레이트
Figure pct00169
다이옥산(15 mL) 중의 3급-부틸 4-(4-브로모페닐설폰일)피페라진-1-카복실레이트(1 g, 2.47 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(1.58 g, 6.22 mmol, 당량: 2.52), 및 칼륨 아세테이트(1.09 g, 11.1 mmol, 당량: 4.5)의 용액에, PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(286 mg, 391 μmol, 당량: 0.158)를 가하고, 반응물을 N2 벌룬으로 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에터로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 1.4 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(80g 레디셉, 20 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 742 mg(67%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
3급-부틸 4-(4'-아미노-2'- 클로로 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 )피페라진-1- 카복실레이트
Figure pct00170
4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(375 mg, 1.37 mmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(367 mg, 3.46 mmol, 당량: 2.53) 및 Pd(Ph3P)4(158 mg, 137 μmol, 당량: 0.1)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 Ar로 탈기시켰다. 다이메톡시에탄(8 mL) 중의 3급-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)피페라진-1-카복실레이트(742 mg, 1.64 mmol, 당량: 1.2)의 용액을 가하고, 이어서 물(2 mL)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 Ar로 초음파처리하여 탈기시키고, 이어서 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 1.5 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 15% 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산) 503 mg(71%)의 목적 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
3급-부틸 4-(2'- 클로로 -4'- 이소티오시아네이토 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 )피페라진-1- 카복실레이트
Figure pct00171
0℃에서 다이클로로메탄(13.2 g, 10.0 ml, 155 mmol, 당량: 25.3)/물(10.0 g, 10.0 ml, 555 mmol, 당량: 90.2) 중의 칼슘 카보네이트(242 mg, 2.42 mmol, 당량: 2.5) 및 3급-부틸 4-(4'-아미노-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)피페라진-1-카복실레이트(503 mg, 967 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, 티오포스겐(133 mg, 89.0 μl, 1.16 mmol, 당량: 1.2)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 2.5 mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 381 mg(70%)의 목적 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
3급-부틸 4-(2'- 클로로 -4'-( 시안아미도(메틸티오)메틸아미노 )-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 )피페라진-1-카 복실레이트
Figure pct00172
메탄올(10 mL) 중의 3급-부틸 4-(2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)피페라진-1-카복실레이트(381 mg, 678 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(52 mg, 812 μmol, 당량: 1.2)를 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(250 mg, 110 μl, 1.76 mmol, 당량: 2.6)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(24g 레디셉, 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 188 mg(45%)의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일 ]-피페라진-1-카 복실산 3급-부틸 에스터(화합물 16)
Figure pct00173
에탄올(5 mL) 중의 3급-부틸 4-(2'-클로로-4'-(시안아미도(메틸티오)메틸아미노)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)피페라진-1-카복실레이트(188 mg, 303 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(102 mg, 100 μl, 3.19 mmol, 당량: 10.5)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 현탁액을 여과시켜서 57 mg의 백색 고체를 제공하고, 목적 생성물을 수득하였다. 여액을 농축시키고, 크로마토그래피하여(11g 수펠코, 1 내지 10%메탄올/다이클로로메탄) 추가의 93 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서, 150 mg(82%)의 총 생성물을 제공하였다.
MS m/z 600 [M-H]
절차 1, 7
N * 3 * -{2- 클로로 -4'-[1-(3,3- 다이메틸 -부틸)-피페리딘-3- 설폰일 ]-6-트 라이플루오로메 틸- 바이페닐 -4-일}-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 ; 하이드로클로라이드 (화합물 17)
Figure pct00174
메탄올(5 mL) 중의 N3-(2-클로로-4'-(피페리딘-3-일설폰일)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 하이드로클로라이드 실시예 30(40 mg, 74.4 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, 3,3-다이메틸부탄알(12.0 mg, 15 μl, 120 μmol, 당량: 1.61), 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(9.7 mg, 154 μmol, 당량: 2.07)를 가하였다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 나트륨 카보네이트 수용액으로 염기성화시키고, 유기 추출물을 분리시켰다. 수성 층을 EtAOc로 2회 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 크로마토그래피하여(12g 레디셉, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 27 mg의 백색 고체를, 자유 아민 생성물로서 수득하였다.
2 mL 메탄올 중의 27 mg의 아민 용액에, 갓 제조된 2 mL의 HCl 용액(0.2 mL의 AcCl을 2 mL 메탄올에 실온에서 가하고, 이어서 0℃로 5분 동안 냉각시켜 제조함)을 가하였다. 6시간 동안 교반하였다. 현탁액에서 백색 고체를 여과해내어, 이를 에터로 헹구었다. 하우스 진공으로 65℃에서 주말 내내 건조시켜서 26 mg(56%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 585 [M+H]
절차 1, 7
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'-클로로-4- 메틸 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -3- 설폰산 3급- 부틸아미 드(화합물 18)
Figure pct00175
5- 브로모 -N-3급-부틸-2- 메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00176
0℃에서 다이클로로메탄(10 mL) 중의 2-메틸프로판-2-아민(905 mg, 1.3 ml, 12.4 mmol, 당량: 1.33) 및 Et3N(1.89 g, 2.6 ml, 18.7 mmol, 당량: 2.01)의 용액에, 5-브로모-2-메틸벤젠-1-설폰일 클로라이드(2.5 g, 9.27 mmol, 당량: 1.00)를 가하였다. 용액이 즉시 백색 현탁액으로 바뀌었다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 1N HCl, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 2.6 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(80g 아나로직스, 10 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산) 2.18 g(77%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N-3급-부틸-2- 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 벤젠설폰아미드
Figure pct00177
5-브로모-N-3급-부틸-2-메틸벤젠설폰아미드(750 mg, 2.45 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(1.55 g, 6.12 mmol, 당량: 2.5), 칼륨 아세테이트(1.08 g, 11.0 mmol, 당량: 4.5) 및 PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(90 mg, 123 μmol, 당량: 0.0502)를 포함하는 100mL 환저 플라스크를 5분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 다이옥산(10 mL)을 가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 Ar 벌룬으로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 2 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉 10 내지 25% EtOA/헥산) 540 mg(62%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
4'-아미노-N-3급-부틸-2'- 클로로 -4- 메틸 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -3- 설폰아미드
Figure pct00178
4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(352 mg, 1.28 mmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(340 mg, 3.21 mmol, 당량: 2.5) 및 Pd(Ph3P)4(142 mg, 123 μmol, 당량: 0.0958)를 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 Ar로 탈기시켰다. 다이옥산(4 mL) 중의 N-3급-부틸-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(540 mg, 1.53 mmol, 당량: 1.19)의 용액을 가하고, 이어서 물(1 mL)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 Ar로 초음파처리하여 탈기시키고, 이어서 캡핑하고, 125℃에서 마이크로파 하에서 2시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 1 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 20% 내지 30% EOAc/헥산) 458 mg(85%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
N-3급-부틸-2'- 클로로 -4'- 이소티오시아네이토 -4- 메틸 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -3- 설폰아미드
Figure pct00179
0℃에서 다이클로로메탄(13.2 g, 10.0 ml, 155 mmol, 당량: 25.3)/물(10.0 g, 10.0 ml, 555 mmol, 당량: 90.2) 중의 칼슘 카보네이트(313 mg, 3.13 mmol, 당량: 2.87) 및 4'-아미노-N-3급-부틸-2'-클로로-4-메틸-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-설폰아미드의 현탁액에, 티오포스겐(163 mg, 108 μl, 1.41 mmol, 당량: 1.3)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다.
9/20 9 am에 TLC로 출발 물질이 없음을 확인하였다. 3 mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 크로마토그래피하여(24g 레디셉 10 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산) 425 mg(84%)의 목적 생성물을 백색 포움 고체로서 수득하였다.
N-3급-부틸-2'- 클로로 -4'-( 시안아미도(메틸티오)메틸 아미노)-4- 메틸 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -3- 설폰아미드
Figure pct00180
다이메톡시에탄(10 mL) 중의 N-3급-부틸-2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-4-메틸-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-설폰아미드의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(79 mg, 1.23 mmol, 당량: 1.34) 및 메탄올(1 mL)을 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(340 mg, 150 μl, 2.4 mmol, 당량: 2.61)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(24g 레디셉, 20 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 375 mg(79%)의 백색 고체를 제공하였다.
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'-클로로-4- 메틸 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -3- 설폰산 3급- 부틸아미 드(화합물 18)
Figure pct00181
에탄올(10 mL) 중의 N-3급-부틸-2'-클로로-4'-(시안아미도(메틸티오)메틸아미노)-4-메틸-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-설폰아미드(375 mg, 720 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(204 mg, 200 μl, 6.37 mmol, 당량: 8.85)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(레디셉 24g, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 333 mg(92%)의 목적 생성물을 백색으로 제공하였다.
MS m/z 503 [M+H]
절차 6
N * 3 * -[2- 클로로 -4'- 메톡시 -3'-(프로판-2- 설폰일 )-6-트라이플루오로메틸- 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 19)
Figure pct00182
4- 브로모 -2-( 이소프로필설폰일 )-1- 메톡시벤젠
Figure pct00183
물(10 mL) 중의 5-브로모-2-메톡시벤젠-1-설폰일 클로라이드(1 g, 3.5 mmol, 당량: 1.00), 나트륨 설파이트(817 mg, 6.48 mmol, 당량: 1.85), 및 나트륨 바이카보네이트(588 mg, 7.00 mmol, 당량: 2)의 용액을 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 테트라부틸암모늄 브로마이드(126 mg, 391 μmol, 당량: 0.112) 및 2-요오도프로판(3.4 g, 2 mL, 20.0 mmol, 당량: 5.71)을 가하고, 반응물을 70℃에서 6시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 주말 내내 교반하였다. 물로 희석시키고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 1.2 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10 내지 35% 에틸 아세테이트/헥산) 670mg(65%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
2-(3-( 이소프로필설폰일 )-4- 메톡시페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란
Figure pct00184
다이옥산(10 mL) 중의 4-브로모-2-(이소프로필설폰일)-1-메톡시벤젠(670 mg, 2.29 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(1.45 g, 5.71 mmol, 당량: 2.5), 및 칼륨 아세테이트(897 mg, 9.14 mmol, 당량: 4)의 용액에, PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(171 mg, 234 μmol, 당량: 0.102)를 가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 Ar 벌룬으로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 1.8 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 30 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 726 mg(93%)의 목적 생성물을 약간의 피나콜 다이보론 불순물을 함유하는 무색의 오일로서 제공하였다.
N * 3 * -[2- 클로로 -4'- 메톡시 -3'-(프로판-2- 설폰일 )-6- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 19)
Figure pct00185
N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(250 mg, 701 μmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(186 mg, 1.75 mmol, 당량: 2.5) 및 Pd(Ph3P)4(120 mg, 104 μmol, 당량: 0.148)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 Ar로 탈기시켰다. 다이옥산(6 mL) 중의 2-(3-(이소프로필설폰일)-4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(726 mg, 1.07 mmol, 당량: 1.52)의 용액을 가하고, 이어서 물(1.5 mL)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 Ar로 초음파처리하여 탈기시키고, 이어서 뚜껑을 닫고, 오일 배쓰 내에서 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 1 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(24g 레디셉 골드, 1% 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 목적 생성물 및 다른 불순물을 포함하는 195 mg의 황색 고체를 수득하였다. SFC에 의한 추가의 정제로 18 mg(4%)의 목적 생성물을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 490 [M+H]
절차 1, 7
N3 -(2- 클로로 -4'-(피페리딘-4- 일설폰일 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 하이드로클로라이드 (화합물 20)
Figure pct00186
AcCl(1.1 g, 1 ml, 14.1 mmol, 당량: 33.1)을 10mL의 메탄올에 천천히 가하고(발열), 실온으로 냉각시켰다. 용액을 메탄올(5 mL) 중의 3급-부틸 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)피페리딘-1-카복실레이트 화합물 1(255 mg, 424 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건고시켰다. 0.5 mL 메탄올 중에 조질 오일을 용해시키고, Et2O로 마쇄하고, 현탁액을 여과시켜서 213 mg(93%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 501 [M+H]
절차 1, 7
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -3- 일옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 21)
Figure pct00187
3급-부틸 4-(3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹시 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00188
0℃에서 THF(15 mL) 중의 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(999 mg, 4.54 mmol, 당량: 1.00), 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(914 mg, 4.54 mmol, 당량: 1.00), 및 트라이페닐포스핀(1.25 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05)의 용액에, THF(10mL) 중의 (E)-다이아젠-1,2-다이일비스(피페리딘-1-일메탄온)(1.2 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05)의 용액을 적가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtAOc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 크로마토그래피하여(80g 레디셉, 5 내지 15% 에틸 아세테이트.헥산) 560 mg(31%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
3급-부틸 4-(4'-아미노-2'- 클로로 -6'-( 트 라이플루오로메틸) 바이페닐 -3- 일옥시 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00189
4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(330 mg, 1.2 mmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(340 mg, 3.21 mmol, 당량: 2.67) 및 Pd(Ph3P)4(208 mg, 180 μmol, 당량: 0.15)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 Ar로 탈기시켰다. 다이옥산(4 mL) 중의 3급-부틸 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(560 mg, 1.39 mmol, 당량: 1.15)의 용액을 가하고, 이어서 물(1 mL)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 Ar로 초음파처리하여 탈기시키고, 이어서 뚜껑을 닫고, 125℃에서 마이크로파 하에서 2시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 1 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 20% 내지 30% EOAc/헥산) 250 mg(44%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
3급-부틸 4-(2'- 클로로 -4'- 이소티오시아네이토 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -3- 일옥시 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00190
0℃에서 다이클로로메탄(13.2 g, 10.0 ml, 155 mmol, 당량: 25.3)/물(10.0 g, 10.0 ml, 555 mmol, 당량: 90.2) 중의 칼슘 카보네이트(153 mg, 1.53 mmol, 당량: 2.88) 및 3급-부틸 4-(4'-아미노-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(250 mg, 531 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, 티오포스겐(90.0 mg, 60 μl, 783 μmol, 당량: 1.47)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 1.5 mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 크로마토그래피하여(24g 레디셉 0 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산) 175 mg(64%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 수득하였다.
3급-부틸 4-(2'- 클로로 -4'-( 시안아미도(메틸티오)메틸아미노 )-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -3- 일옥시 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00191
다이메톡시에탄(10 mL) 중의 3급-부틸 4-(2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(175 mg, 341 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(33.2 mg, 519 μmol, 당량: 1.52) 및 메탄올(1 mL)을 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(145 mg, 64.0 μl, 1.02 mmol, 당량: 3)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(24g 레디셉, 30 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 135 mg(70%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -3- 일옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 21)
Figure pct00192
에탄올(5 mL) 중의 3급-부틸 4-(2'-클로로-4'-(시안아미도(메틸티오)메틸아미노)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(135 mg, 236 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(81.7 mg, 80 μl, 2.55 mmol, 당량: 10.8)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(레디셉 12g, 1 내지 8% 메탄올/다이클로로메탄) 116 mg(89%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 497 [M+H-t-Bu]
절차 1, 7
N * 3 * -[2- 클로로 -4'-(4- 메틸 -피페라진-1- 설폰일 )-6- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 22)
Figure pct00193
2- 클로로 -4'-(4- 메틸피페라진 -1- 일설폰일 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-아민
Figure pct00194
다이메톡시에탄(4 mL)/물(1 ml) 중의 4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(250 mg, 911 μmol, 당량: 1.00), 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)피페라진(412 mg, 1.12 mmol, 당량: 1.23), 나트륨 카보네이트(248 mg, 2.34 mmol, 당량: 2.57) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(63.9 mg, 91.1 μmol, 당량: 0.1)을 포함하는 마이크로파 바이알을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 500 mg의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 50 내지 75% 에틸 아세테이트/헥산) 162 mg(41%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
1-(2'- 클로로 -4'- 이소티오시아네이토 -6'-(트 라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 )-4- 메틸피페라진
Figure pct00195
0℃에서 다이클로로메탄(13.2 g, 10.0 ml, 155 mmol, 당량: 25.3)/물(10.0 g, 10.0 ml, 555 mmol, 당량: 90.2) 중의 칼슘 카보네이트(126 mg, 1.26 mmol, 당량: 3.37) 및 티오포스겐(75.0 mg, 50 μl, 652 μmol, 당량: 1.75)의 현탁액에, 2-클로로-4'-(4-메틸피페라진-1-일설폰일)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-아민(162 mg, 373 μmol, 당량: 1.00)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 1 mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 123 mg(69%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
N-((2- 클로로 -4'-(4- 메틸피페라진 -1- 일설폰일 )-6-( 트라이플루오로메틸 )바이페닐-4- 일아미노 )( 메틸티오 ) 메틸 )시안아미드
Figure pct00196
메탄올(5 mL) 중의 1-(2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)-4-메틸피페라진(123 mg, 258 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(21.6 mg, 337 μmol, 당량: 1.31)를 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(90.8 mg, 40 μl, 640 μmol, 당량: 2.48)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(12g 레디셉, 10% 메탄올/다이클로로메탄) 51 mg(37%)의 목적 생성물을 연한 황색 오일로서 수득하였다,
N * 3 * -[2- 클로로 -4'-(4- 메틸 -피페라진-1- 설폰일 )-6- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 22)
Figure pct00197
에탄올(3 mL) 중의 N-((2-클로로-4'-(4-메틸피페라진-1-일설폰일)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일아미노)(메틸티오)메틸)시안아미드(51 mg, 95.5 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(30.6 mg, 30.0 μl, 955 μmol, 당량: 10)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 플레이트 크로마토그래피(10%메탄올/다이클로로메탄)로 정제하여 16 mg(33%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 517 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -[2- 클로로 -6- 플루오로 -4'-(프로판-2- 설폰일 )- 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 23)
Figure pct00198
다이옥산(2 mL)/물(0.5 mL) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 5(100 mg, 326 μmol, 당량: 1.00), 4-(이소프로필설폰일)페닐보론산(112 mg, 489 μmol, 당량: 1.5), 나트륨 카보네이트(86.4 mg, 816 μmol, 당량: 2.5) 및 Pd(Ph3P)4 용액을 95℃에서 밤새 가열하였다. LCMS가 불완전한 전환을 나타내었다. 2.5 mL 다이옥산을 가하고, 100℃에서 마이크로파 하에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 크로마토그래피하여(24g 수펠코, 100% 다이클로로메탄 내지 10%메탄올/다이클로로메탄) 출발 물질 및 생성물의 혼합물을 수득하였다. 추가의 SFC 정제로 22 mg(17%)의 목적 생성물을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 410 [M+H]
절차 1, 7
N-{(R)-1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-에틸}- 메탄설폰아미드 (화합물 24)
Figure pct00199
(R)-N-(1-(4- 브로모페닐 )에틸) 메탄설폰아미드
Figure pct00200
0℃에서 다이클로로메탄(10 mL) 중의 (R)-1-(4-브로모페닐)에탄아민(1 g, 5.00 mmol, 당량: 1.00) 및 피리딘(587 mg, 600 μl, 7.42 mmol, 당량: 1.48)의 용액에, Ms-Cl(676 mg, 460 μl, 5.9 mmol, 당량: 1.18)을 가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N HCl, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 1.04 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 656 mg(47%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
(R)-N-(1-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐 )에틸) 메탄설폰아미드
Figure pct00201
다이옥산(10 mL) 중의 (R)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)메탄설폰아미드(656 mg, 2.36 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(1.853 g, 7.3 mmol, 당량: 3.09), 및 칼륨 아세테이트(1.06 g, 10.8 mmol, 당량: 4.58)의 용액에, PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(185 mg, 253 μmol, 당량: 0.107)를 가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 Ar 벌룬으로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에터로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 1.5 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 20 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산), 목적 생성물 및 피나콜 다이보론 불순물을 포함하는 917 mg의 백색 고체를 제공하였다.
(R)-N-(1-(4'-아미노-2'- 클로로 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)에틸) 메탄설폰아미드
Figure pct00202
4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(304 mg, 1.11 mmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(292 mg, 2.76 mmol, 당량: 2.49) 및 Pd(Ph3P)4(211 mg, 183 μmol, 당량: 0.165)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 다이메톡시에탄(6 mL) 중의 (R)-N-(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)메탄설폰아미드(917 mg, 1.13 mmol, 당량: 1.02)의 용액을 가하고, 이어서 물(1.5 mL)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 초음파처리하여 탈기시키고, 이어서 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 1.3g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10% 내지 25% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 140 mg(32%)의 목적 생성물을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
(R)-N-(1-(2'- 클로로 -4'- 이소티오시아네이토 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)에틸) 메탄설폰아미드
Figure pct00203
0℃에서 다이클로로메탄(10.0 ml)/물(10.0 ml) 중의 칼슘 카보네이트(179 mg, 1.78 mmol, 당량: 3.06) 및 (R)-N-(1-(4'-아미노-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)에틸)메탄설폰아미드(229 mg, 583 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, 티오포스겐(90.0 mg, 60 μl, 783 μmol, 당량: 1.34)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 2 mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜서 220 mg(87%)의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
N-((1R)-1-(2'- 클로로 -4'-( 시안아미도(메틸티오)메틸아미노 )-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)에틸) 메탄설폰아미드
Figure pct00204
메탄올(5 mL) 중의 (R)-N-(1-(2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)에틸)메탄설폰아미드(220 mg, 506 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(44 mg, 687 μmol, 당량: 1.36)를 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(182 mg, 80 μl, 1.28 mmol, 당량: 2.53)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(24g 레디셉, 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 144 mg(58%)의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
N-{(R)-1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-에틸}- 메탄설폰아미드 (화합물 24)
Figure pct00205
에탄올(5 mL) 중의 N-((1R)-1-(2'-클로로-4'-(시안아미도(메틸티오)메틸아미노)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)에틸)메탄설폰아미드(115 mg, 233 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(81.7 mg, 80 μl, 2.55 mmol, 당량: 10.9)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(11 g 수펠코, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 68 mg(61%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다
MS m/z 475 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -[2- 클로로 -4'-(피페리딘-3- 일메탄설폰일 )-6- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 ; 하이드로클로라이드(화합물 25)
Figure pct00206
AcCl(552 mg, 500 μl, 7.03 mmol, 당량: 67.6)을 천천히 5 mL의 메탄올에 천천히 가하고(발열), 실온으로 냉각시켰다. 용액을 메탄올(3 mL) 중의 3급-부틸 3-((4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 화합물 2(64 mg, 104 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 연탁액을 여과시켜 55 mg(96%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/x 515 [M+H]
절차 1, 7
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -4- 일옥시 ]- 부티로나이트릴 (화합물 26)
Figure pct00207
4-(2',6'- 다이클로로 -4'- 나이트로바이페 닐-4- 일옥시 ) 부탄나이트릴
Figure pct00208
DMF(5 mL) 중의 2',6'-다이클로로-4'-나이트로바이페닐-4-올(175 mg, 616 μmol, 당량: 1.00), 칼륨 카보네이트(183 mg, 1.32 mmol, 당량: 2.15), 및 4-브로모부탄나이트릴(186 mg, 125 μl, 1.26 mmol, 당량: 2.04)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 0.4 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(24 g 레디셉, 5 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산) 150 mg(69%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
4-(4'-아미노-2',6'- 다이클로로바이페닐 -4-일 옥 시) 부탄나이트릴
Figure pct00209
메탄올(20 mL)/물(10 mL) 중의 4-(2',6'-다이클로로-4'-나이트로바이페닐-4-일옥시)부탄나이트릴(1.19 g, 3.39 mmol, 당량: 1.00), 철(977 mg, 17.5 mmol, 당량: 5.16) 및 암모늄 클로라이드(1.85 g, 34.6 mmol, 당량: 10.2)의 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 셀라이트 상에서 여과시켰다. 메탄올/에틸 아세테이트로 세척하였다. 메탄올로 농축해냈다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기물을 분리시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 1.1 조질 생성물을 크로마토그래피하여(80g 아나로직스, 20 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 618 mg(57%)의 목적 생성물을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
4-(2',6'- 다이클로로 -4'- 이소티오시아네이토바이페닐 -4- 일옥시 ) 부탄나이트릴
Figure pct00210
0℃에서 다이클로로메탄(10.0 ml)/물(10.0 ml) 중의 칼슘 카보네이트(543 mg, 5.42 mmol, 당량: 2.5) 및 티오포스겐(315 mg, 210 μl, 2.74 mmol, 당량: 1.26)의 현탁액에, 4-(4'-아미노-2',6'-다이클로로바이페닐-4-일옥시)부탄나이트릴(697 mg, 2.17 mmol, 당량: 1.00)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 6 mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 0.8 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40 g 아나로직스, 100% 헥산 내지 25% EtOA/헥산) 724 mg(92%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
(Z)- 메틸 N' - 시아노 -N-(2,6- 다이클로로 -4'-(3- 시아노프로폭시 ) 바이페닐 -4-일) 카밤이미도티오에이트
Figure pct00211
메탄올(10 mL) 중의 4-(2',6'-다이클로로-4'-이소티오시아네이토바이페닐-4-일옥시)부탄나이트릴(724 mg, 1.99 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(138 mg, 2.16 mmol, 당량: 1.08)를 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(624 mg, 275 μl, 4.4 mmol, 당량: 2.21)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 연탁액을 여과시켜 556 mg(67%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -4- 일옥시 ]- 부티로나이트릴 (화합물 26)
Figure pct00212
메탄올(10 mL) 중의 (Z)-메틸 N'-시아노-N-(2,6-다이클로로-4'-(3-시아노프로폭시)바이페닐-4-일)카밤이미도티오에이트(556 mg, 1.33 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(459 mg, 450 μl, 14.3 mmol, 당량: 10.8)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(50g 수펠코 100% 다이클로로메탄 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 340 mg(64%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 403 [M+H]
절차 1, 7
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'-클로로-6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-설폰산((S)-1- 피롤리딘 -2- 일메틸 )-아미드; 하이드로클로라이드 (화합물 27)
Figure pct00213
(S)-3급-부틸 2-((4- 브로모페닐설폰아미도 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00214
0℃에서 다이클로로메탄(10 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(403 mg, 2.01 mmol, 당량: 1.00) 및 Et3N(436 mg, 600 μl, 4.3 mmol, 당량: 2.14)의 용액에, 4-브로모벤젠-1-설폰일 클로라이드(540 mg, 2.11 mmol, 당량: 1.05)를 가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 1N HCl, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 900 mg의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 아나로직스, 10 내지 35% 에틸 아세테이트/헥산) 639 mg(76%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
(S)-3급-부틸 2-((4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐설 폰아미도) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00215
다이옥산(10 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-((4-브로모페닐설폰아미도)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(639 mg, 1.52 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(967 mg, 3.81 mmol, 당량: 2.5), 및 칼륨 아세테이트(673 mg, 6.86 mmol, 당량: 4.5)의 용액에, PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(112 mg, 152 μmol, 당량: 0.1)를 가열하고, 반응물을 85℃에서 밤새 Ar 벌룬으로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에터로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 1.4 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산), 목적 생성물과 피나콜 다이보론 불순물을 포함하는 880 mg 연한 황색 오일을 제공하였다.
(S)-3급-부틸 2-((4'-아미노-2'- 클로로 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰아미도 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00216
4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(308 mg, 1.12 mmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(297 mg, 2.81 mmol, 당량: 2.5) 및 Pd(Ph3P)4(195 mg, 168 μmol, 당량: 0.15)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 Ar로 탈기시켰다. 다이메톡시에탄(6 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰아미도)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(880 mg, 1.13 mmol, 당량: 1.01)의 용액을 가하고, 물(1.5 mL)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 Ar로 초음파처리하여 탈기시키고, 이어서 125℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 1.59 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(80g 레디셉, 10% 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산) 158 mg(26%)의 목적 생성물을 연황색 오일로서 제공하였다.
(S)-3급-부틸 2-((2'- 클로로 -4'- 이소티오시아네이토 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰아미도 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00217
0℃에서 다이클로로메탄(10.0 ml)/물(10.0 ml) 중의 칼슘 카보네이트(82.9 mg, 828 μmol, 당량: 2.8) 및 (S)-3급-부틸 2-((4'-아미노-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰아미도)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(158 mg, 296 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, 티오포스겐(45.0 mg, 30 μl, 391 μmol, 당량: 1.32)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 1 mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시켰다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 1회 더 추출하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 180 mg의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(24g 레디셉, 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산) 137 mg(90%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
(2S)-3급-부틸 2-((2'- 클로로 -4'-( 시안아미도(메틸티오)메틸아미노 )-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰아미도 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00218
다이메톡시에탄(5 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-((2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰아미도)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(154 mg, 267 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(20.5 mg, 321 μmol, 당량: 1.2) 및 메탄올(1 mL)을 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(90.8 mg, 40 μl, 640 μmol, 당량: 2.39)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(12g 레디셉, 40 내지 75% 에틸 아세테이트/헥산) 81 mg(48%) 무색의 오일을 제공하였다.
(S)-3급-부틸 2-((4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미 노)-2'- 클로로 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰 아미도) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00219
에탄올(5 mL) 중의 (2S)-3급-부틸 2-((2'-클로로-4'-(시안아미도(메틸티오)메틸아미노)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰아미도)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(81 mg, 128 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(40.8 mg, 40 μl, 1.27 mmol, 당량: 9.98)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(수펠코 11g, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 62 mg(79%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'-클로로-6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-설폰산((S)-1- 피롤리딘 -2- 일메틸 )-아미드; 하이드로클로라이드 (화합물 27)
Figure pct00220
AcCl(552 mg, 0.5 mL, 7.03 mmol, 당량: 69.9)을 10mL의 메탄올에 가하였다. 용액을 메탄올(3 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-((4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰아미도)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(62 mg, 101 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건고시켰다. Et2O로 마쇄하고, 여과시켜서 52 mg(94%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 제공하였다.
MS m/z 516 [M+H]
절차 6
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 -2- 플루오로 - 바이페닐 -4-일]- 메탄설폰아미드 (화합물 28)
Figure pct00221
N-(3- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐 ) 메탄설폰아미드
Figure pct00222
0℃에서 다이클로로메탄(10 mL) 중의 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(300 mg, 1.27 mmol, 당량: 1.00) 및 피리딘(0.350 mmol, 4.33 mmol, 당량: 3.42)의 용액에, Ms-Cl(368 mg, 250 μl, 3.21 mmol, 당량: 2.54)을 가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다.다이클로로메탄으로 희석시키고, 1N HCl, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 600 mg의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉 15 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산) 213 mg(53%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 -2- 플루오로 - 바이페닐 -4-일]- 메탄설폰아미드 (화합물 28)
Figure pct00223
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(100 mg, 310 μmol, 당량: 1.00), N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(100 mg, 310 μmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(82.0 mg, 774 μmol, 당량: 2.5) 및 비스(다이-t-Bu-포스피노)페로센일 PdCl2(30.3 mg, 46.4 μmol, 당량: 0.15)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 다이옥산(2 mL) 중의 N-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄설폰아미드(213 mg, 676 μmol, 당량: 2.18)의 용액을 가하고, 이어서 물(0.5 mL)을 가하고, 현탁액을 5분 동안 초음파처리하여 탈기시키고, 반응물을 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 크로마토그래피하여(40g 레디셉 골드, 0 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄), 목적 생성물 및 불순물을 포함하는 63 mg 연한 갈색 고체를 제공하였다. 다이클로로메탄/메탄올로 마쇄하고, 여과시켜서 40 mg(30%)의 목적 생성물을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 433 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -[2- 클로로 -4'-(피페리딘-3- 설폰일 )-6- 트라이플루오로메틸 -바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 ; 하이드로클로라이드 (화합물 29)
Figure pct00224
AcCl(1.1 g, 1 mL, 14.1 mmol, 당량: 33.4)을 10mL의 메탄올에 천천히 가하고(발열), 실온으로 냉각시켰다. 용액을 메탄올(5 mL) 중의 3급-부틸 3-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)피페리딘-1-카복실레이트 화합물 6(253 mg, 421 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC가 아무런 출발 물질이 없음을 확인하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과해내고, 하우스 진공 하에 45℃에서 주말 내내 건조시켜서 208 mg(92%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 501 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -(2- 클로로 -6- 플루오로 -4'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 30)
Figure pct00225
N-(2- 클로로 -6- 플루오로 -4'-( 메틸설폰일 ) 바이페닐 -4-일) 아세트아미드
Figure pct00226
다이메톡시에탄(10 mL)/물(2.5 mL) 중의 용액 N-(4-브로모-3-클로로-5-플루오로페닐)아세트아미드(500 mg, 1.88 mmol, 당량: 1.00), 4-(메틸설폰일)페닐보론산(450 mg, 2.25 mmol, 당량: 1.2), 나트륨 카보네이트(497 mg, 4.69 mmol, 당량: 2.5) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(135 mg, 192 μmol, 당량: 0.103)를 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 0.6 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(80g 아나로직스, 10% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산) 528 mg(82%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
2- 클로로 -6- 플루오로 -4'-( 메틸설폰일 ) 바이페닐 -4-아민
Figure pct00227
에탄올(5 mL) 중의 N-(2-클로로-6-플루오로-4'-(메틸설폰일)바이페닐-4-일)아세트아미드(616 mg, 1.8 mmol, 당량: 1.00) 및 HCl(7.2 g, 6 mL, 36.0 mmol, 당량: 20.0)의 용액을 2시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 36 mL의 1N NaOH로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 0.6 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40 g 아나로직스, 100% 헥산 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 429 mg(79%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
2- 클로로 -6- 플루오로 -4- 이소티오시아네이토 -4'-( 메틸설폰일 ) 바이페닐
Figure pct00228
0℃에서 다이클로로메탄(10.0 ml)/물(10.0 ml) 중의 칼슘 카보네이트(358 mg, 3.58 mmol, 당량: 2.5) 및 티오포스겐(188 mg, 125 μl, 1.63 mmol, 당량: 1.14)의 현탁액에, 2-클로로-6-플루오로-4'-(메틸설폰일)바이페닐-4-아민(429 mg, 1.43 mmol, 당량: 1.00)을 가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 4 mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 396 mg(81%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N-((2- 클로로 -6- 플루오로 -4'-( 메틸설폰일 ) 바이페닐 -4- 일아미노 )(메 틸티오 ) 메틸 )시안아미드
Figure pct00229
메탄올(5 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로-4-이소티오시아네이토-4'-(메틸설폰일)바이페닐(396 mg, 1.16 mmol, 당량: 1.00)의 용액을 나트륨 수소 시안아미드(77.9 mg, 1.22 mmol, 당량: 1.05)를 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(340 mg, 150 μl, 2.4 mmol, 당량: 2.07)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 연탁액을 여과시켜 263 mg(57%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N * 3 * -(2- 클로로 -6- 플루오로 -4'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 30)
Figure pct00230
에탄올(5 mL) 중의 N-((2-클로로-6-플루오로-4'-(메틸설폰일)바이페닐-4-일아미노)(메틸티오)메틸)시안아미드(264 mg, 660 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(245 mg, 240 μl, 7.65 mmol, 당량: 11.6)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 연탁액을 여과시켜 190 mg(75%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 382 [M+H]
절차 6
N * 3 * -(2,6- 다이클로로 -4'- 메탄설폰일메틸 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 31)
Figure pct00231
4,4,5,5- 테트라메틸 -2-(4-( 메틸설폰일메틸 ) 페닐 )-1,3,2- 다이옥사보롤란
Figure pct00232
다이옥산(10 mL) 중의 1-브로모-4-(메틸설폰일메틸)벤젠(500 mg, 2.01 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(1.27 g, 5.02 mmol, 당량: 2.5), 및 칼륨 아세테이트(940 mg, 9.58 mmol, 당량: 4.77)의 용액에, PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(147 mg, 201 μmol, 당량: 0.1)를 가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에터로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 1.71 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(80g 레디셉,10 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산), 목적 생성물 및 피나콜 다이보론 불순물(약 50%)을 포함하는 1.17g 갈색 오일로서 제공하였다.
N * 3 * -(2,6- 다이클로로 -4'- 메탄설폰일메틸 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 31)
Figure pct00233
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(101 mg, 313 μmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(85.0 mg, 802 μmol, 당량: 2.56) 및 비스(다이-t-Bu-포스피노)페로센일 PdCl2(33.0 mg, 50.6 μmol, 당량: 0.162)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 다이옥산(2 mL) 중의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설폰일메틸)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란(300 mg, 1.01 mmol, 당량: 3.24)의 용액을 가하고, 물(0.5 mL)을 가하고, 현탁액을 5분 동안 초음파처리하여 탈기시키고, 반응물을 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 190 mg의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(24g 레디셉 골드, 0 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄), 불순물을 갖는 50 mg의 목적 생성물을 제공하였다. 추가로 정제하여(SFC) 38 mg(30%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 412 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -[4'-( 아제티딘 -3- 일메톡시 )-2,6- 다이클로로 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 ; 하이드로클로라이드 (화합물 32)
Figure pct00234
3-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페녹시메틸 ]- 아제티딘 -1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00235
100 mL 환저 플라스크 내에서, 트라이페닐포스핀(1.25 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05), 3급-부틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트(851 mg, 4.54 mmol, 당량: 1.00) 및 4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(1 g, 4.54 mmol, 당량: 1.00)을 THF(25.0 ml)와 합치고, 무색의 현탁액을 제공하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, THF(5 mL) 중의 1,1'-(아조다이카본일)피페리딘(1.2 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05)을 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고 밤새 교반하고, 용액을 농축시켰다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 70/30)로 정제하여 0.85 g(48.1%) 오일을 제공하였다. MH+ 390.0
3-(4'-아미노-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )- 아제티딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00236
4-브로모-3,5-다이클로로아닐린(303 mg, 1.26 mmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(333 mg, 3.14 mmol, 당량: 2.5), 3급-부틸 3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(558 mg, 1.43 mmol, 당량: 1.14) 및 Pd(Ph3P)4(124 mg, 107 μmol, 당량: 0.0853)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 Ar로 탈기시켰다. 다이옥산을 가하고, 이어서 물을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 Ar로 초음파처리하여 탈기시키고, 이어서 뚜껑을 닫고, 125℃에서 마이크로파 하에서 2시간 동안 가열시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 1 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10% 내지 25% EOAc/헥산) 282 mg(53%)의 목적 생성물을 연황색 오일로서 제공하였다.
3-(2',6'- 다이클로로 -4'- 이소티오시아네이토 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 )- 아제티딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00237
0℃에서 다이클로로메탄(10.0 ml)/물(10.0 ml) 중의 칼슘 카보네이트(62 mg, 619 μmol, 당량: 2.72) 3급-부틸 3-((4'-아미노-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트의 현탁액에, 티오포스겐(37.5 mg, 25 μl, 326 μmol, 당량: 1.43)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 1 mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시켜서 92 mg(81%)의 목적 생성물을 연황색 오일로서 제공하였다.
0℃에서 다이클로로메탄(10.0 ml)/물(10.0 ml) 중의 칼슘 카보네이트(187 mg, 1.87 mmol, 당량: 2.8) 및 3-(4'-아미노-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(282 mg, 666 μmol, 당량: 1,00)의 현탁액에, 티오포스겐(105 mg, 70 μl, 913 μmol, 당량: 1.37)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 2 mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM으로 2회 더 추출하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시키고 222 mg(72%)의 목적 생성물을 연황색 오일로서 제공하였다.
3-(2', 6'- 다이클로로 -4'-(시안아미도(메틸티오) 메틸아미노 )- 아제티딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00238
다이메톡스에탄(10 mL) 중의 3급-부틸 3-((2',6'-다이클로로-4'-이소티오시아네이토바이페닐-4-일옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(222 mg, 477 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(46 mg, 719 μmol, 당량: 1.51) 및 메탄올(1 mL)를 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(204 mg, 90 μl, 1.44 mmol, 당량: 3.02)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(12g 레디셉, 50 내지 75% EtOAc/헥산) 149 mg(60%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -4- 일옥시메틸 ]- 아제티딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00239
에탄올(5 mL) 중의 3급-부틸 3-((2',6'-다이클로로-4'-(시안아미도(메틸티오)메틸아미노)바이페닐-4-일옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(149 mg, 285 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(102 mg, 100 μl, 3.19 mmol, 당량: 11.2)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 현탁액을 여과시켜서 90 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 여액을 농축시키고, 크로마토그래피하여(레디셉 12g, 1 내지 10% MeOH/DCM) 추가의 52 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 총 생성물 142 mg(99%).
N * 3 * -[4'-( 아제티딘 -3- 일메톡시 )-2,6- 다이클로로 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 ; 하이드로클로라이드 (화합물 32)
Figure pct00240
AcCl(552 mg, 500 μl, 7.03 mmol, 당량: 88.1)을 10 mL의 메탄올에 천천히 가하고(발열), 실온으로 냉각시켰다. 용액을 메탄올(2 mL) 중의 3급-부틸 3-((4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(43 mg, 79.8 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1mL 메탄올 중에 용해시키고, 에터로 마쇄하고, 여과시켜서 32 mg(84%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 439 [M+H]
AcCl(1.1 g, 1 ml, 14.1 mmol, 당량: 50.1)을 10mL의 메탄올에 천천히 가하고(발열), 실온으로 냉각시켰다. 용액을 메탄올(5 mL) 중의 3급-부틸 3-((4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로바이페닐-4-일옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(142 mg, 281 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 에터로 헹구고 109 mg(88%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 405, 441 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -[2- 클로로 -4'-(피페라진-1- 설폰일 )-6- 트라이플루오로메틸 -바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 33)
Figure pct00241
AcCl(1.1 g, 1 mL, 14.1 mmol, 당량: 62.3)을 10mL의 메탄올에 가하였다. 용액을 메탄올(5 mL) 중의 3급-부틸 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)피페라진-1-카복실레이트 화합물 16(136 mg, 226 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건고시키고, Et2O로 마쇄하고, 여과시켜서 106 mg(87%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 502 [M+H]
절차 6
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'-클로로-6'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 설폰산 다이메틸아미드 (화합물 34)
Figure pct00242
N3-(4-브로모-3-클로로-5-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민, 중간체 5(100 mg, 326 μmol, 당량: 1.00), N,N-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(153 mg, 492 μmol, 당량: 1.51), 나트륨 카보네이트(89 mg, 840 μmol, 당량: 2.57) 및 Pd(Ph3P)4(37.7 mg, 32.6 μmol, 당량: 0.1)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 다이옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL)을 가하고, 반응물을 125℃에서 30분 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 250 mg의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(24g 수펠코, 100%다이클로로메탄 내지 5% 메탄올/다이클로로메탄) 55 mg의 목적 생성물을 및 불순물을 제공하였다. 추가로 정제하여(SFC) 29 mg(22%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 411 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -[2- 클로로 -4'-((S)-1- 피롤리딘 -2- 일메탄설폰일 )-6- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 ; 하이드로클로라이드 (화합물 35)
Figure pct00243
(S)-3급-부틸 2-( 토실옥시메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00244
0℃에서 다이클로로메탄(25 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(2.5 g, 12.4 mmol, 당량: 1.00) 및 피리딘(7.34 g, 7.5 mL, 92.7 mmol, 당량: 7.47)의 용액에, 4-메틸벤젠-1-설폰일 클로라이드(2.96 g, 15.5 mmol, 당량: 1.25)를 가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 물, 1N HCl, 나트륨 카보네이트, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 4 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(120g 아나로직스, 10 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산) 3.86 g(87%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
(S)-3급-부틸 2-((4- 브로모페닐티오 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00245
0℃에서 THF(7mL) 중의 NaH(263 mg, 6.58 mmol, 당량: 1.3)의 현탁액에, 4-브로모벤젠티올(1.15 g, 6.08 mmol, 당량: 1.2)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 교반하고, 이어서 THF(10 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(토실옥시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.8 g, 5.06 mmol, 당량: 1.00)의 용액을 가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 환류 가열시켰다. 반응물을 0℃에서 물(10mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 2.45 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(80g 레디셉, 0 내지 7% 에틸 아세테이트/헥산) 1.295 g(69%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
(S)-3급-부틸 2-((4- 브로모페닐설폰일 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00246
다이클로로메탄(15 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-((4-브로모페닐티오)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.295 g, 3.48 mmol, 당량: 1.00)의 현탁액에 mCPBA(1.8 g, 8.03 mmol, 당량: 2.31)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 Na2S2O3 및 나트륨 카보네이트로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산) 1.302 g(93%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
(S)-3급-부틸 2-((4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐설폰일 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00247
다이옥산(20 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-((4-브로모페닐설폰일)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.302 g, 3.22 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(2.05 g, 8.07 mmol, 당량: 2.51), 및 칼륨 아세테이트(1.42 g, 14.5 mmol, 당량: 4.5)의 용액에, PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(250 mg, 342 μmol, 당량: 0.106)를 가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 Ar 벌룬으로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 2.9 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(80g 레디셉, 0 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산) 1.33 g(92%)의 목적 생성물을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
(S)-3급-부틸 2-((4'-아미노-2'- 클로로 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00248
4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(501 mg, 1.83 mmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(484 mg, 4.56 mmol, 당량: 2.5) 및 Pd(Ph3P)4(316 mg, 274 μmol, 당량: 0.15)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 Ar로 탈기시켰다. 다이메톡시에탄(8 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(900 mg, 1.99 mmol, 당량: 1.09)의 용액을 가하고, 이어서 물(2 mL)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 Ar로 초음파처리하여 탈기시키고, 이어서 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 1.59 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(80g 레디셉, 10% 내지 25% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 208 mg(22%)의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
(S)-3급-부틸 2-((2'- 클로로 -4'- 이소티오시아네이토 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00249
0℃에서 다이클로로메탄(10.0 ml)/물(10.0 ml) 중의 칼슘 카보네이트(110 mg, 1.1 mmol, 당량: 2.74) 및 (S)-3급-부틸 2-((4'-아미노-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(208 mg, 401 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, 티오포스겐(60.0 mg, 40 μl, 522 μmol, 당량: 1.3)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 1.5 mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 180 mg의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(24g 레디셉, 10 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산) 140 mg(62%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
(2S)-3급-부틸 2-((2'- 클로로 -4'-( 시안아미도(메틸티오)메틸아미노 )-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00250
메탄올(5 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-((2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(140 mg, 250 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(26 mg, 406 μmol, 당량: 1.63)를 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(90.8 mg, 40 μl, 640 μmol, 당량: 2.56)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(12g 레디셉, 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 53 mg(34%)의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
(S)-3급-부틸 2-((4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미 노)-2'- 클로로 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00251
에탄올(3 mL) 중의 (2S)-3급-부틸 2-((2'-클로로-4'-(시안아미도(메틸티오)메틸아미노)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(53 mg, 85.6 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(30.6 mg, 30 μl, 956 μmol, 당량: 11.2)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. TLC가 새로운 스팟(spot)을 나타내었다(아무런 출발 물질이 존재하지 않음). 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(수펠코, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 46.6 mg(91%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다,
N * 3 * -[2- 클로로 -4'-((S)-1- 피롤리딘 -2- 일메탄설폰일 )-6- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 ; 하이드로클로라이드 (화합물 35)
Figure pct00252
AcCl(552 mg, 0.5 ml, 7.03 mmol, 당량: 90.7)을 5mL의 메탄올에 천천히 가하고(발열), 실온으로 냉각시켰다. 용액을 메탄올(2 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-((4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(46.6 mg, 77.5 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건고시키고, Et2O로 마쇄하고, 여과시켜서 37 mg(89%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 501 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -[2- 클로로 -4'-( 모폴린 -4- 설폰일 )-6- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 36)
Figure pct00253
2- 클로로 -4'-( 모폴리노설폰일 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-아민
Figure pct00254
다이메톡시에탄(3 mL)/물(1 mL) 중의 4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(250 mg, 911 μmol, 당량: 1.00), 4-(모폴리노설폰일)페닐보론산(472 mg, 1.74 mmol, 당량: 1.91), 나트륨 카보네이트(237 mg, 2.24 mmol, 당량: 2.45) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(72 mg, 103 μmol, 당량: 0.113)를 포함하는 마이크로파 바이알을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 500 mg의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 20% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 261 mg(68%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
4-(2'- 클로로 -4'- 이소티오시아네이토 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 ) 모폴린
Figure pct00255
0℃에서 다이클로로메탄(10.0 ml)/물(10.0 ml) 중의 칼슘 카보네이트(177 mg, 1.77 mmol, 당량: 2.85) 및 티오포스겐(90.0 mg, 60 μl, 783 μmol, 당량: 1.26)의 현탁액에, 2-클로로-4'-(모폴리노설폰일)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-아민(261 mg, 620 μmol, 당량: 1.00)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 2 mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켜서 229 mg(80%)의 목적 생성물을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
N-((2- 클로로 -4'-( 모폴리노설폰일 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 바이 페닐-4-아미노)( 메틸티오 ) 메틸 )시안아미드
Figure pct00256
메탄올(5 mL) 중의 4-(2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)모폴린(229 mg, 495 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(34.8 mg, 544 μmol, 당량: 1.1)를 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(170 mg, 75 μl, 1.2 mmol, 당량: 2.42)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(24g 레디셉 25 내지 75% 에틸 아세테이트/헥산) 146 mg(57%)의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
N * 3 * -[2- 클로로 -4'-( 모폴린 -4- 설폰일 )-6- 트라이플루오로메틸 -바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 36)
Figure pct00257
에탄올(5 mL) 중의 N-((2-클로로-4'-(모폴리노설폰일)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일아미노)(메틸티오)메틸)시안아미드(146 mg, 280 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(102 mg, 100 μl, 3.19 mmol, 당량: 11.4)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과시켜서 78 mg(55%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 503 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -[4'-( 아제티딘 -3- 일메톡시 )-2- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 -바 이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 ; 하이드로클로라이드 (화합물 37)
Figure pct00258
3급-부틸 3-((4'-아미노-2'- 클로로 -6'-(트 라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일옥시 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00259
4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(500 mg, 1.82 mmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(483 mg, 4.55 mmol, 당량: 2.5) 및 Pd(Ph3P)4(211 mg, 182 μmol, 당량: 0.1)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 Ar로 탈기시켰다. 다이메톡시에탄(6 mL) 중의 3급-부틸 3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(993 mg, 2.55 mmol, 당량: 1.4)의 용액을 가하고, 이어서 물(1.5 mL)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 Ar로 초음파처리하여 탈기시키고, 이어서 뚜껑을 닫고, 125℃에서 마이크로파 하에서 2시간 동안 가열시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 1 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 20% 내지 30% EOAc/헥산) 104 mg(13%)의 목적 생성물을 연황색 오일로서 제공하였다.
3급-부틸 3-((2'- 클로로 -4'- 이소티오시아네이토 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일옥시 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00260
0℃에서 다이클로로메탄(10.0 ml)/물(10.0 ml) 중의 칼슘 카보네이트(62 mg, 619 μmol, 당량: 2.72) 및 3급-부틸 3-((4'-아미노-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트의 현탁액에, 티오포스겐(37.5 mg, 25 μl, 326 μmol, 당량: 1.43)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 1 mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시켜서 92 mg(81%)의 목적 생성물을 연황색 오일로서 제공하였다.
3급-부틸 3-((2'- 클로로 -4'-( 시안아미도(메틸티오)메틸아미노 )-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일옥시 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00261
다이메톡시에탄(5 mL) 중의 3급-부틸 3-((2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(104 mg, 208 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(23 mg, 359 μmol, 당량: 1.72) 및 메탄올(0.5 mL)을 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(102 mg, 45 μl, 720 μmol, 당량: 3.45)를 가하고, 반응물을 실온에서 주말 내내 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(12g 레디셉, 10 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 56 mg(48%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
3급-부틸 3-((4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일옥시 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00262
에탄올(5 mL) 중의 3급-부틸 3-((2'-클로로-4'-(시안아미도(메틸티오)메틸아미노)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(56 mg, 101 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(40.8 mg, 40 μl, 1.27 mmol, 당량: 12.7)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 농축시키고, 크로마토그래피하여(레디셉 12g, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 54 mg(43%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N * 3 * -[4'-( 아제티딘 -3- 일메톡시 )-2- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 -바 이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 하이드로클로라이드 (화합물 37)
Figure pct00263
AcCl(552 mg, 500 μl, 7.03 mmol, 당량: 88.1)을 10mL의 메탄올에 천천히 가하고(발열), 실온으로 냉각시켰다. 용액을 메탄올(2 mL) 중의 3급-부틸 3-((4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(43 mg, 79.8 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1mL 메탄올 중에 용해시키고, 에터로 마쇄하고, 여과시켜서 32 mg(84%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 439 [M+H]
절차 1, 7
N-{2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'-클로로-6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-에틸}- 메탄설폰아 미드(화합물 38)
Figure pct00264
N-(4- 브로모펜에틸 ) 메탄설폰아미드
Figure pct00265
0℃에서 다이클로로메탄(10 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)에탄아민(1 g, 5.00 mmol, 당량: 1.00) 및 피리딘(597 mg, 610 μl, 7.54 mmol, 당량: 1.51)의 용액에, 메탄설폰일 클로라이드(685 mg, 465 μl, 5.98 mmol, 당량: 1.2)를 가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N HCl, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 크로마토그래피하여(40g 레디셉 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 480 mg(35%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 펜에틸 ) 메탄설폰아미 드
Figure pct00266
다이옥산(8 mL) 중의 N-(4-브로모펜에틸)메탄설폰아미드(480 mg, 1.73 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(1.1 g, 4.31 mmol, 당량: 2.5), 및 칼륨 아세테이트(762 mg, 7.77 mmol, 당량: 4.5)의 용액에, PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(128 mg, 175 μmol, 당량: 0.102)를 가하고, 반응물을 85℃에서 N2 벌룬으로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에터로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 1.64 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉,20 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산), 소량의 피나콜 다이보론 불순물을 함유하는 433 mg(77%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N-(2-(4'-아미노-2'- 클로로 -6'-( 트라이플 루오로메틸) 바이페닐 -4-일)에틸) 메탄설폰아미드
Figure pct00267
다이메톡시에탄(2.5 mL)/물(0.5 mL) 중의 4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(250 mg, 911 μmol, 당량: 1.00), N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)펜에틸)메탄설폰아미드(433 mg, 1.33 mmol, 당량: 1.46), 나트륨 카보네이트(243 mg, 2.29 mmol, 당량: 2.52) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(63.9 mg, 91.1 μmol, 당량: 0.1)를 포함하는 마이크로파 바이알을 30분 동안 마이크로파 하에서 115℃에서 가열하였다. LCMS가 불완전한 반응물을 보여주고, Pd(87 mg)를 더 첨가하고, 1시간 동안 125℃에서 가열하였다. LCMS가 출발 물질이 존재함을 나타내었다. 110℃에서 통상적인 가열 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10% 내지 20 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 156 mg(44%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N-(2-(2'- 클로로 -4'- 이소티오시아네이토 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)에틸) 메탄설폰아미드
Figure pct00268
벤젠(10.0 ml) 중의 N-(2-(4'-아미노-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)에틸)메탄설폰아미드(156 mg, 397 μmol, 당량: 1.00), 티오포스겐(188 mg, 125 μl, 1.63 mmol, 당량: 4.11), 트라이에틸아민(182 mg, 250 μl, 1.79 mmol, 당량: 4.52)의 현탁액을 밤새 가열하였다. 갈색 반응 혼합물을 농축시키고, 다이클로로메탄으로 희석시키고, 1N HCl(5mL) 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 0.5g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(24 g 레디셉, 10 내지 35 에틸 아세테이트/헥산) 177mg의 오렌지 색의 목적 생성물을 제공하였다.
N-(2-(2'- 클로로 -4'-( 시안아미도(메틸티오)메틸아미 노)-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)에틸) 메탄설폰아미드
Figure pct00269
메탄올(4 mL) 중의 N-(2-(2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)에틸)메탄설폰아미드(173 mg, 398 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(32 mg, 500 μmol, 당량: 1.26)를 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(125 mg, 55 μl, 880 μmol, 당량: 2.21)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(24g 레디셉, 25% 내지 75% 에틸 아세테이트/헥산) 67 mg(34%)의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
N-{2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-에틸}- 메탄설폰아 미드(화합물 38)
Figure pct00270
에탄올(5 mL) 중의 N-(2-(2'-클로로-4'-(시안아미도(메틸티오)메틸아미노)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)에틸)메탄설폰아미드(67 mg, 136 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(51.1 mg, 50 μl, 1.59 mmol, 당량: 11.7)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 크로마토그래피하여(11 g 수펠코, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 50 mg(78%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 475 [M+H]
절차 6
5-((3 aS ,4S,6 aR )-2-옥소- 헥산하이드로 - 티에노[3,4-d]이미다졸 -4-일)- 펜탄산 [4'-(5-아미노-1H-1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -4-일]-아미드(화합물 39)
Figure pct00271
5-((3 aS ,4S,6 aR )-2- 옥소헥산하이드로 -1H- 티에노[3,4-d]이미다졸 -4-일)-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐 ) 펜탄아미드
Figure pct00272
5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥산하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄산(505 mg, 2.07 mmol, 당량: 1.00) 및 티오닐클로라이드(16.3 g, 10 ml, 137 mmol, 당량: 66.3)의 용액을 실온에서 30분 동안 가열하고, 이어서 농축 건고시켰다. 클로로포름을 가하고, 1회 더 농축 건고시켰다.
아세토나이트릴(10 mL) 중의 5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥산하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄오일 클로라이드(539 mg, 2.05 mmol, 당량: 1.00)의 용액에, 아세토나이트릴(10 mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(449 mg, 2.05 mmol, 당량: 1.00)의 용액을 가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 100% 다이클로로메탄 내지 5% 메탄올/다이클로로메탄) 205 mg(23%)의 목적 생성물을 갈색 고체로서 제공하였다.
5-((3 aS ,4S,6 aR )-2-옥소- 헥산하이드로 - 티에노[3,4-d]이미다졸 -4-일)- 펜탄산 [4'-(5-아미노-1H-1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -4-일]-아미드(화합물 39)
Figure pct00273
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(100 mg, 310 μmol, 당량: 1.00), 5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥산하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)펜탄아미드(175 mg, 393 μmol, 당량: 1.27), 나트륨 카보네이트(88.0 mg, 830 μmol, 당량: 2.68) 및 비스(다이-t-부틸포스피노)페로센일 PdCl2(32 mg, 49.1 μmol, 당량: 0.159)을 포함하는 마이크로파 바이알을 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. 다이옥산(2 mL)/물(0.5 mL)을 가하고, 현탁액을 추가의 5분 동안 초음파처리하여 탈기시켰다. 반응물을 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 플레이트 크로마토그래피하여(15% 메탄올/다이클로로메탄) 22 mg(13%)의 목적 생성물을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ok m/z 561 [M-H]
절차 1, 7
N * 3 * -[2- 클로로 -4'-(피페리딘-4- 일메탄설폰일 )-6- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 ; 하이드로클로라이드(화합물 40)
Figure pct00274
AcCl(1.1 g, 1 ml, 14.1 mmol, 당량: 86.5)을 5mL의 메탄올 중에 천천히 가하고(발열), 실온으로 냉각시켰다. 용액을 메탄올(5 mL) 중의 3급-부틸 4-((4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 화합물 7의 용액에 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건고시키고, Et2O로 마쇄하고, 여과시켜서 67 mg(75%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 515 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -[2- 클로로 -3'-(피페리딘-4- 일옥시 )-6- 트라이플루오로메틸 -바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 ; 하이드로클로라이드 (화합물 41)
Figure pct00275
AcCl(552 mg, 0.5 ml, 7.03 mmol, 당량: 40.5)을 10mL의 메탄올 중에 천천히 가하고(발열), 실온으로 냉각시켰다. 용액을 메탄올(2 mL) 중의 3급-부틸 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트 화합물 21(96 mg, 174 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 1mL 메탄올 중에 용해시키고, 에터로 마쇄하고, 여과시켜서 77 mg(91%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 453 [M-HCl]
절차 1, 7
N * 3 * -[3,5- 다이클로로 -4-(1- 메탄설폰일 -1H-인돌-5-일)- 페닐 ]-1H-[1,2,4] 트라 이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 42)
Figure pct00276
5- 브로모 -1-( 메틸설폰일 )-1H-인돌
Figure pct00277
0℃에서 THF(5 mL) 중의 5-브로모-1H-인돌(502 mg, 2.56 mmol, 당량: 1.00)의 용액에, NaH(60%, 285 mg, 7.13 mmol, 당량: 2.78)를 가하였다. 얼음 배쓰를 제거하였다. 30분 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, Ms-Cl(588 mg, 400 μl, 5.13 mmol, 당량: 2.00)을 가하였다. 서서히 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 100% 헥산 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산), 약 15% 인돌 불순물을 포함하는 411 mg(59%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1-( 메틸설폰일 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1H-인돌
Figure pct00278
다이옥산(10 mL) 중의 5-브로모-1-(메틸설폰일)-1H-인돌(411 mg, 1.5 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(953 mg, 3.75 mmol, 당량: 2.5), 및 칼륨 아세테이트(629 mg, 6.41 mmol, 당량: 4.27)의 용액에, PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(113 mg, 154 μmol, 당량: 0.103)를 가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에터로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 조질 잔사를 크로마토그래피하여(80g 레디셉,10 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산), 15% 인돌 불순물을 포함하는 319 mg(66%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
N * 3 * -[3,5- 다이클로로 -4-(1- 메탄설폰일 -1H-인돌-5-일)- 페닐 ]-1H-[1,2,4] 트라 이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 42)
Figure pct00279
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(100 mg, 310 μmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(82.0 mg, 774 μmol, 당량: 2.5) 및 Pd(PPh3)4(58 mg, 50.2 μmol, 당량: 0.162)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 다이옥산(2 mL) 중의 1-(메틸설폰일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(181 mg, 564 μmol, 당량: 1.82)의 용액을 가하고, 이어서 물(0.5 mL)을 가하고, 현탁액을 5분 동안 초음파처리하여 탈기시키고, 반응물을 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 크로마토그래피하여(40g 레디셉 골드, 0 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄), 목적 생성물 및 불순물을 포함하는 86 mg 갈색 고체를 제공하였다. 추가의 정제(SFC)로 56 mg(21%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 437 [M-H]
절차 6
1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -4-일]- 피롤리딘 -2-온(화합물 43)
Figure pct00280
1-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐 ) 피롤리딘 -2-온
Figure pct00281
0℃에서 다이클로로메탄(15 mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(500 mg, 2.28 mmol, 당량: 1.00) 및 Et3N(272 mg, 375 μl, 2.69 mmol, 당량: 1.18)의 용액에, 4-브로모부탄오일클로라이드(423 mg, 325 μl, 2.28 mmol, 당량: 1.00)를 가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 4시간 후, 반응물을 물로 켄칭하였다. 유기 층을 분리시키고, 나트륨 카보네이트 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다.
0℃에서 DMF(20 mL) 중의 4-브로모-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)부탄아미드(839 mg, 2.28 mmol, 당량: 1.00)의 용액에, NaH(120 mg, 3.00 mmol, 당량: 1.32)를 가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 3회 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 크로마토그래피하여(1.5g의 조질, 80 레디셉, 10 내지 25 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 145 mg(22%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -4-일]- 피롤리딘 -2-온(화합물 43)
Figure pct00282
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(110 mg, 341 μmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(90.2 mg, 851 μmol, 당량: 2.5) 및 Pd(Ph3P)4(38.0 mg, 32.9 μmol, 당량: 0.0966)를 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 다이옥산(2 mL) 중의 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온(149 mg, 519 μmol, 당량: 1.52)의 용액을 반응물에 가하였다. 물(0.5 mL)을 가하고, 현탁액을 5분 동안 초음파처리하여 탈기시키고, 반응물을 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 크로마토그래피하여(23g 수펠코, 0 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 46 mg(34%)의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 403 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -[3- 클로로 -4-(4- 메탄설폰일 -3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6-일)-5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 44)
Figure pct00283
6- 브로모 -3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진
Figure pct00284
0℃에서 THF(20 mL) 중의 6-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(2 g, 8.77 mmol, 당량: 1.00)의 용액에, LAH(THF 중의 2.0M, 5.2 ml, 10.4 mmol, 당량: 1.19)를 가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 및 1N NaOH로 켄칭하였다. THF를 증발시키고, 에틸 아세테이트/물 중에 현탁시키고, 고체를 여과해냈다. 여액을 분배시키고, 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켜서 1 g의 조질 생성물을 제공하였다. 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 5 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산) 1.59 g(85%)의 목적 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다.
6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진
Figure pct00285
다이옥산(20 mL) 중의 6-브로모-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(1.59 g, 7.43 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(4.72 g, 18.6 mmol, 당량: 2.5), 및 칼륨 아세테이트(3.28 g, 33.4 mmol, 당량: 4.5)의 용액에, PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(543 mg, 742 μmol, 당량: 0.0999)를 가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 Ar 벌룬으로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 2 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 30 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산), 약 20% 피나콜 다이보론 불순물을 함유하는 892 mg(46%)의 목적 생성물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
4-( 메틸설폰일 )-6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진
Figure pct00286
0℃에서 다이클로로메탄(15 mL) 중의 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(892 mg, 3.42 mmol, 당량: 1.00) 및 피리딘(538 mg, 550 μl, 6.8 mmol, 당량: 1.99)의 용액에, Ms-Cl(735 mg, 500 μl, 6.42 mmol, 당량: 1.88)을 가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 나트륨 설페이트로 건조시키고, 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산) 523 mg(45%)의 목적 생성물을 연황색 오일로서 제공하였다.
3- 클로로 -4-(4-( 메틸설폰일 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -6-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )아닐린
Figure pct00287
4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(350 mg, 1.28 mmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(340 mg, 3.21 mmol, 당량: 2.52) 및 Pd(Ph3P)4(120 mg, 104 μmol, 당량: 0.0814)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 Ar로 탈기시켰다. 다이옥산(4 mL) 중의 4-(메틸설폰일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(523 mg, 1.54 mmol, 당량: 1.21)의 용액을 가하고, 물(1 mL)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 Ar로 초음파처리하여 탈기시키고, 이어서 뚜껑을 닫고, 125℃에서 마이크로파 하에서 2시간 동안 가열시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 1 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10% 내지 25% EOAc/헥산) 354 mg(68%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
6-(2- 클로로 -4- 이소티오시아네이토 -6-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-4-(메틸설폰일)-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진
Figure pct00288
0℃에서 다이클로로메탄(10.0 ml)/물(10.0 ml) 중의 칼슘 카보네이트(244 mg, 2.44 mmol, 당량: 2.8) 및 3-클로로-4-(4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(354 mg, 870 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, 티오포스겐(150 mg, 100 μl, 1.3 mmol, 당량: 1.5)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 2.5mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 1회 더 추출하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산) 245 mg(63%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N-((3- 클로로 -4-(4-( 메틸설폰일 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -6-일)-5-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐아미노 )( 메틸티오 ) 메틸 )시안아미드
Figure pct00289
다이메톡시에탄(10 mL) 중의 6-(2-클로로-4-이소티오시아네이토-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(245 mg, 546 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(45.4 mg, 710 μmol, 당량: 1.3) 및 메탄올(1 mL)을 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(227 mg, 100 μl, 1.6 mmol, 당량: 2.93)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(24g 레디셉, 10 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 238 mg(86%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
N * 3 * -[3- 클로로 -4-(4- 메탄설폰일 -3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6-일)-5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 44)
Figure pct00290
에탄올(10 mL) 중의 N-((3-클로로-4-(4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노)(메틸티오)메틸)시안아미드(238 mg, 469 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(153 mg, 150 μl, 4.78 mmol, 당량: 10.2)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(레디셉 12g, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 170 mg(74%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 489 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -[2- 클로로 -4'-(1,1- 다이옥소 -1λ * 6 * - 티오모폴린 -4- 설폰일 )-6- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다이아민(화합물 45)
Figure pct00291
0℃에서 다이클로로메탄(10 mL) 중의 티오모폴린 1,1-다이옥사이드2(635 mg, 4.7 mmol, 당량: 1.2) 및 Et3N(799 mg, 1.1 ml, 7.89 mmol, 당량: 2.02)의 용액에, 4-브로모벤젠-1-설폰일 클로라이드(1 g, 3.91 mmol, 당량: 1.00)를 가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 주말 내내 교반하였다. 반응물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 1N HCl, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키켜서 948 mg(68%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00292
N-(4-브로모벤젠-1-설폰일) 티오모폴린 1,1 다이옥사이드(948 mg, 2.68 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(1.7 g, 6.69 mmol, 당량: 2.5), 칼륨 아세테이트(1.18 g, 12.0 mmol, 당량: 4.5) 및 PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(196 mg, 268 μmol, 당량: 0.1)를 포함하는 100mL 환저 플라스크를 5분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 다이옥산(20 mL)을 가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 Ar 벌룬으로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 2 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉 30 내지 50 EtOA/헥산) 850 mg(79%)의 목적 생성물을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00293
4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(255 mg, 929 μmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(247 mg, 2.33 mmol, 당량: 2.51) 및 Pd(Ph3P)4(182 mg, 157 μmol, 당량: 0.170)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 Ar로 탈기시켰다. 다이옥산(6 mL) 중의 N-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 -2-일) 벤젠-1-설폰일 티오모폴린 1,1 다이옥사이드(850 mg, 1.06 mmol, 당량: 1.14)의 용액을 가하고, 이어서 물(1.5 mL)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 Ar로 초음파처리하여 탈기시키고, 이어서 뚜껑을 닫고, 125℃에서 마이크로파 하에서 2시간 동안 가열시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 20% 내지 40% EOAc/헥산) 290 mg(67%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00294
0℃에서 다이클로로메탄(10.0 ml)/물(10.0 ml) 중의 칼슘 카보네이트(161 mg, 1.61 mmol, 당량: 2.6) 및 N*3*-[2-클로로-4'-(1,1-다이옥소-lλ*6*-티오모폴린-4-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐아민의 현탁액에, 티오포스겐(105 mg, 70 μl, 913 μmol, 당량: 1.48)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 2 mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 350 mg의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(24g 레디셉 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산) 257 mg(81%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00295
다이메톡시에탄(10 mL) 중의 N*3*-[2-클로로-4'-(1,1-다이옥소-lλ*6*-티오모폴린-4-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐이소티오시아네이트의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(50 mg, 781 μmol, 당량: 1.55) 및 메탄올(1 mL)을 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(227 mg, 100 μl, 1.6 mmol, 당량: 3.18)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(24g 레디셉, 40 내지 60% 에틸 아세테이트/헥산) 185 mg(65%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N * 3 * -[2- 클로로 -4'-(1,1- 다이옥소 -1λ * 6 * - 티오모폴린 -4- 설폰일 )-6- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다이아민(화합물 45)
Figure pct00296
에탄올(10 mL) 중의 N*3*-[2-클로로-4'-(1,1-다이옥소-lλ*6*-티오모폴린-4-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-페닐아미노(메틸티오시안아미드)(185 mg, 325 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(102 mg, 100 μl, 3.19 mmol, 당량: 9.8)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 고체를 여과시키고, 80℃에서 고진공 하에서 밤새 건조시켜서 166 mg(93%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 551 [M+H]
절차 6
N-(2- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐 ) 메탄 설폰아미드(화합물 46)
Figure pct00297
N-[2- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페닐 ]-메탄설폰아미드
Figure pct00298
0℃에서 피리딘(10 mL) 중의 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(300 mg, 1.27 mmol, 당량: 1.00)의 용액에, Ms-Cl(184 mg, 125 μl, 1.6 mmol, 당량: 1.27)을 가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. TLC가 반응이 불완전함을 나타내었다. 125 μL MsCl을 가하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 3회 세척하고, 1N HCl로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 15 내지 30%에틸 아세테이트/헥산) 171 mg(43%)의 목적 생성물을 무색의 왁스형 고체로서 수득하였다.
N-(2- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐 ) 메탄 설폰아미드(화합물 46)
Figure pct00299
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(100 mg, 310 μmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(82.0 mg, 774 μmol, 당량: 2.5) 및 비스(다이-t-Bu-포스피노)페로센일 PdCl2(29.6 mg, 45.4 μmol, 당량: 0.147)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 다이옥산(2.5 mL) 중의 N-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄설폰아미드(171 mg, 543 μmol, 당량: 1.75)의 용액을 가하고, 이어서 물(0.5 mL)을 가하고, 현탁액을 5분 동안 초음파처리하여 탈기시키고, 반응물을 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 크로마토그래피하여(24g 레디셉 골드, 0 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄), 목적 생성물 및 불순물을 포함하는 69mg의 갈색 고체를 제공하였다. 화합물을 다이클로로메탄/메탄올로 마쇄하여 54 mg(40%)의 목적 생성물을 갈색 고체로서 제공하였다.
MS m/z 431 [M+H]
절차 1, 7
6-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 -페닐]-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온(화합물 47)
Figure pct00300
6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -3(4H)-온
Figure pct00301
다이옥산(15 mL) 중의 6-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(1 g, 4.39 mmol, 당량: 1.00), 비스(피나콜라토)다이보론(2.78 g, 11.0 mmol, 당량: 2.5), 및 칼륨 아세테이트(1.94 g, 19.7 mmol, 당량: 4.5)의 용액에, PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(241 mg, 329 μmol, 당량: 0.0751)를 가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 Ar 벌룬으로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 2 g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산), 목적 생성물 및 약 50%의 피나콜 다이보론 불순물을 포함하는 1.66g mg의 백색 고체를 제공하였다.
6-(4-아미노-2- 클로로 -6-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -3(4H)-온
Figure pct00302
4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(400 mg, 1.46 mmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(386 mg, 3.64 mmol, 당량: 2.5) 및 Pd(Ph3P)4(141 mg, 122 μmol, 당량: 0.0837)을 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 Ar로 탈기시켰다. 다이옥산(6 mL) 중의 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(1 g, 1.82 mmol, 당량: 1.25)의 용액을 가하고, 이어서 물(1.5 mL)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 Ar로 초음파처리하여 탈기시키고, 이어서 뚜껑을 닫고, 125℃에서 마이크로파 하에서 2시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 조질 생성물을 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10% 내지 30% 에틸 아세테이트,/헥산), 108 mg(22%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
6-(2- 클로로 -4- 이소티오시아네이토 -6-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -3(4H)-온
Figure pct00303
0℃에서 다이클로로메탄(10.0 ml)/물(10.0 ml) 중의 칼슘 카보네이트(88.3 mg, 882 μmol, 당량: 2.8) 및 6-(4-아미노-2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(108 mg, 315 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, 티오포스겐(75.0 mg, 50 μl, 652 μmol, 당량: 2.07)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 1mL의 1N HCl을 천천히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜서 92 mg(76%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
N-((3- 클로로 -4-(3-옥소-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -6-일)-5-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐아미노 )( 메틸티오 ) 메틸 )시안아미드
Figure pct00304
다이메톡시에탄(5 mL) 중의 6-(2-클로로-4-이소티오시아네이토-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(92 mg, 239 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(19.9 mg, 311 μmol, 당량: 1.3) 및 메탄올(0.5 mL)을 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(90.8 mg, 40 μl, 640 μmol, 당량: 2.68)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(24g 레디셉, 50 내지 75% 에틸 아세테이트/헥산) 71 mg(67%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
6-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온(화합물 47)
Figure pct00305
에탄올(5 mL) 중의 N-((3-클로로-4-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노)(메틸티오)메틸)시안아미드(71 mg, 160 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(51.4 mg, 50.3 μl, 1.6 mmol, 당량: 10)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(레디셉 12g, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 48 mg(71%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 425 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -(2,6- 다이클로로 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 48)
Figure pct00306
2,6- 다이클로로 -4- 나이트로바이페닐
Figure pct00307
메탄올(4 mL)/다이클로로메탄(1 mL) 중의 1,3-다이클로로-2-요오도-5-나이트로벤젠(1 g, 3.15 mmol, 당량: 1.00), 페닐보론산(583 mg, 4.78 mmol, 당량: 1.52), 나트륨 카보네이트(834 mg, 7.86 mmol, 당량: 2.5) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(221 mg, 315 μmol, 당량: 0.1)의 용액을 마이크로파 바이알 내에 두고, 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(120g 아나로직스, 100% 헥산 내지 3% 에틸 아세테이트/헥산) 718 mg(85%)의 목적 생성물을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
2,6- 다이클로로바이페닐 -4-아민
Figure pct00308
메탄올(10 mL)/물(5 mL) 중의 2,6-다이클로로-4-나이트로바이페닐(718 mg, 2.68 mmol, 당량: 1.00), 철(745 mg, 13.3 mmol, 당량: 4.98) 및 암모늄 클로라이드(1.41 g, 26.4 mmol, 당량: 9.84)의 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 셀라이트 상에서 여과시키고, 메탄올로 농축해냈다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 추출물을 분리시키고, 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켜서 615 mg(96%)의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
2,6- 다이클로로 -4- 이소티오시아네이토바이페닐
Figure pct00309
0℃에서 다이클로로메탄(10.0 ml)/물(10.0 ml) 중의 칼슘 카보네이트(650 mg, 6.49 mmol, 당량: 2.51) 및 티오포스겐(375 mg, 250 μl, 3.26 mmol, 당량: 1.26)의 현탁액에, 2,6-다이클로로바이페닐-4-아민(615 mg, 2.58 mmol, 당량: 1.00)을 가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 7 mL의 1N HCl을 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켜서 619 mg(86%)의 목적 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다.
(Z)- 메틸 N'- 시아노 -N-(2,6- 다이클로로바이페닐 -4-일) 카밤이미도 티오에이트
Figure pct00310
나트륨 메톡사이드(메탄올 중의 0.5M)(2.6 ml, 1.3 mmol, 당량: 1.21)를 시안아미드(50 mg, 1.19 mmol, 당량: 1.11)에 가하였다. 15분 후, 메탄올(5 mL) 중의 2,6-다이클로로-4-이소티오시아네이토바이페닐(300 mg, 1.07 mmol, 당량: 1.00)의 용액을 가하였다. 1시간 후, 메틸 요오다이드(318 mg, 140 μl, 2.24 mmol, 당량: 2.09)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물 농축시키고, 크로마토그래피하여(40 g 아나로직스, 25% 에틸 아세테이트/헥산 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 136 mg(38%)의 목적 생성물을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
N * 3 * -(2,6- 다이클로로 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 48)
Figure pct00311
에탄올(5 mL) 중의 (Z)-메틸 N'-시아노-N-(2,6-다이클로로바이페닐-4-일)카밤이미도티오에이트(136 mg, 404 μmol, 당량: 1.00) 및 하이드라진(128 mg, 125 μl, 3.98 mmol, 당량: 9.85)의 용액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(11 g 수펠코, 100% 다이클로로메탄 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 89 mg(69%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 320, 322 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -[4'-(4-아미노- 부톡시 )-2,6- 다이클로로 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5- 다이아민 ; 트라이플루오로 -아세테이트(화합물 49)
Figure pct00312
0℃에서 THF(8 mL) 중의 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로바이페닐-4-일옥시)부탄나이트릴 화합물 26(196 mg, 486 μmol, 당량: 1.00)의 용액에, LiAlH4(THF 중의 2M, 1.5 ml, 3.00 mmol, 당량: 6.17)를 가하였다. 3시간 후, 반응물을 1N HCl 5mL로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 1N NaOH 5mL로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 분취용 플레이트 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물 및 불순물을 포함하는 53 mg 연한 황색 오일을 제공하였다. SFC로 추가로 정제하여 16 mg(6%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 407 [M+H-TFA]
절차 6
N * 3 * -(4'-아미노-2,6- 다이클로로 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 50)
Figure pct00313
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(100 mg, 310 μmol, 당량: 1.00), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(103 mg, 470 μmol, 당량: 1.52), 나트륨 카보네이트(85 mg, 802 μmol, 당량: 2.59) 및 Pd(Ph3P)4(38.0 mg, 32.9 μmol, 당량: 0.106)를 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 다이옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL)을 가하고, 현탁액을 5분 동안 초음파처리하여 탈기시키고, 반응물을 125℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 하에서 가열하고, 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 크로마토그래피하여(24g 레디셉, 0 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄), 목적 생성물 및 불순물을 포함하는 67 mg의 황색 고체를 제공하였다. 화합물을 메탄올 및 다이클로로메탄 중에 현탁시키고, 여과시켜서 16 mg(15%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 333 [M-H]
절차 1, 7
(S)-1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일 ]- 피롤리딘 -2- 카복실산 (화합물 51)
Figure pct00314
헥산 플루오로이소프로판올(5 mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)피롤리딘-2-카복실레이트 화합물 3(24 mg, 40.9 μmol, 당량: 1.00)의 용액을 110℃에서 6시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜서 19 mg(88%)의 목적 생성물을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 531
N * 3 * -[3,5- 다이클로로 -4-(2,2- 다이메틸 -4,4- 다이옥소 -3,4- 다이하이드로 -2H-4λ * 6 * - 벤조[1,4]옥사티인 -6-일)- 페닐 ]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다이아민(화합물 52)
Figure pct00315
6- 브로모 -2,2- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]옥사티인
Figure pct00316
건조 다이메틸포름아미드(20 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(오일 중에 분산됨, 506 mg, 11.6 mmol, 당량: 1.5)의 현탁액에 다이메틸포름아미드(5 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로벤젠티올(1.6 g, 7.73 mmol, 당량: 1.00)의 용액을 가하였다.
반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 2,2-다이메틸옥시란(1.11 g, 1.38 mL, 15.5 mmol, 당량: 2)을 천천히 가하였다. 플래시를 밀폐시키고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 분배하고, 이어서 HCl 1 N(12 mL)을 가하여 pH를 약 5로 조절하였다.
유기 층을 물로 세척하고, 이어서 염수를 실리카(2 g) 상에 흡착시키고, 농축시키고, 실리카겔(실리카 40g, 헥산/에틸 아세테이트 95:5 내지 65:35) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 171 mg(8%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 수득하였다.
6- 브로모 -2,2- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]옥사티인 4,4- 다이옥사이드
Figure pct00317
건조 다이클로로메탄(10 ml) 중의 6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사티인(138 mg, 532 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소카보네이트(340 mg, 4.05 mmol, 당량: 7.6) 및 3-클로로벤조퍼옥소산(453 mg, 2.02 mmol, 당량: 3.8)을 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 설파이트의 수성 용액, 나트륨 수소카보네이트의 수성 용액, 이어서 염수로 세척하였다.
유기 층을 실리카(1.5 g) 상에 흡착시키고, 농축시키고, 실리카겔(실리카 24g, 헥산/에틸 아세테이트 98:2 내지 60:40) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 128 mg(83%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
2,2- 다이메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]옥사티인 4,4- 다이옥사이드
Figure pct00318
6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사티인 4,4-다이옥사이드(125 mg, 429 μmol, 당량: 1.00), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(273 mg, 1.07 mmol, 당량: 2.5), 칼륨 아세테이트(190 mg, 1.93 mmol, 당량: 4.5) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(31.4 mg, 42.9 μmol, 당량: 0.1)의 혼합물을 탈기시키고(진공/질소 사이클), 이어서 탈기시키고(초음파처리로 질소 버블링시킴), 건조 다이옥산(8 ml)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 밀폐 바이알 내에서 교반하였다.
반응 혼합물을 실리카(1g) 상에 흡착시키고, 농축시키고, 실리카겔(실리카 24g, 30 분 내에 헥산/에틸 아세테이트 95:5 내지 55:45) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 105 mg(72%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N * 3 * -[3,5- 다이클로로 -4-(2,2- 다이메틸 -4,4- 다이옥소 -3,4- 다이하이드로 -2H-4λ * 6 * - 벤조[1,4]옥사티인 -6-일)- 페닐 ]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 (화합물 52)
Figure pct00319
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(100 mg, 310 μmol, 당량: 1.05), 2,2-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸 -[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사티인 4,4-다이옥사이드(100 mg, 296 μmol, 당량: 1.00) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(34.1 mg, 29.6 μmol, 당량: 0.1)의 혼합물을 탈기시키고(진공/질소 사이클), 이어서 건조 다이옥산(1.06 ml)으로 탈기시키고(초음파처리로 질소 버블링시킴), 탈기시키고(초음파처리로 질소 버블링시킴), 물 중의 나트륨 카보네이트의 2M 용액(316 μl, 633 μmol, 당량: 2.14)을 가하고, 반응 혼합물을 밀폐시키고, 100℃에서 18시간 동안 밀폐된 바이알 내에서 교반하였다.
반응 혼합물을 실리카(1g) 상에 흡착시키고, 농축시키고, 실리카겔(컬럼 24g, 다이클로로메탄/메탄올 97:3 내지 65:35) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 74 mg의 황색 고체를 제공하였다. 이 고체를 역상 HLPC로 추가로 정제하여 13 mg의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. SFC 정제하여 13 mg의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 454 [M+H]
절차 1
펜탄산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )- 바이페닐 -4-일]-아미드(화합물 53)
Figure pct00320
N-(4'- 나이트로바이페닐 -4-일) 부티르아미드
Figure pct00321
0℃에서 THF(10 mL) 중의 4'-나이트로바이페닐-4-아민(1 g, 4.67 mmol, 당량: 1.00) 및 Et3N(726 mg, 1 mL, 7.17 mmol, 당량: 1.54)의 용액에, 펜탄오일 클로라이드(696 mg, 700 μl, 5.78 mmol, 당량: 1.24)를 가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. TLC가 출발 물질의 흔적이 남아있는 것을 보여주었다. 350μL 펜탄오일 클로라이드를 가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 10 내지 30 내지 50% EtAOc/헥산) 1.304 g(94%)의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
N-(4'- 아미노바이페닐 -4-일) 펜탄아미드
Figure pct00322
메탄올(40 mL)/물(20 mL) 중의 N-(4'-나이트로바이페닐-4-일)부티르아미드(700 mg, 2.46 mmol, 당량: 1.00), 철(687 mg, 12.3 mmol, 당량: 5) 및 암모늄 클로라이드(1.32 g, 24.6 mmol, 당량: 10)의 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 셀라이트 상에서 여과시키고, 메탄올/에틸 아세테이트로 세척하였다. 메탄올로 농축해내고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 농축시켜서 338 mg(54%)의 목적 생성물을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
N-(4'- 이소티오시아네이토바이페닐 -4-일) 펜탄아미드
Figure pct00323
벤젠(15 mL) 중의 N-(4'-아미노바이페닐-4-일)펜탄아미드(338 mg, 1.26 mmol, 당량: 1.00), 티오포스겐(563 mg, 375 μl, 4.89 mmol, 당량: 3.88), 트라이에틸아민(545 mg, 750 μl, 5.38 mmol, 당량: 4.27)의 현탁액을 밤새 가열하였다. 갈색 반응 혼합물을 농축시키고, 다이클로로메탄으로 희석시키고, 1N HCl(5mL) 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 0.5g의 조질 생성물을 크로마토그래피하여(24 g 레디셉, 10% 내지 35% 에틸 아세테이트/헥산) 266 mg(68%)의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
N-(4'-( 시안아미도(메틸티오)메틸아미노 ) 바이페닐 -4-일) 펜탄아미드
Figure pct00324
다이메톡시에탄(6 mL) 중의 N-(4'-이소티오시아네이토바이페닐-4-일)펜탄아미드(266 mg, 857 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(69 mg, 1.08 mmol, 당량: 1.26) 및 메탄올(1.5 mL)을 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(318 mg, 140 μl, 2.24 mmol, 당량: 2.61)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 메탄올로 헹구어 188 mg(60%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
펜탄산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )- 바이페 닐-4-일]-아미드(화합물 53)
Figure pct00325
에탄올(8 mL) 중의 N-(4'-(시안아미도(메틸티오)메틸아미노)바이페닐-4-일)펜탄아미드(188 mg, 510 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(179 mg, 175 μl, 5.58 mmol, 당량: 10.9)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 연탁액을 여과시켜 139 mg(78%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 351 [M+H]
절차 6
5-((3 aS ,4S,6 aR )-2-옥소- 헥산하이드로 - 티에노[3,4-d]이미다졸 -4-일)- 펜탄산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )- 바이페닐 -4-일]-아미드(화합물 54)
Figure pct00326
N-((4- 요오도페닐아미노 )( 메틸티오 ) 메틸 )시안아미드
Figure pct00327
메탄올(20 mL) 중의 1-요오도-4-이소티오시아네이토벤젠(2.066 g, 7.91 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(563 mg, 8.79 mmol, 당량: 1.11)를 가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(2.27 g, 1 mL, 16.0 mmol, 당량: 2.02)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 수득된 회색 현탁액을 여과시켜서 1.713 g(68%)의 목적 생성물을 회색 고체로서 수득하였다.
N3 -(4- 요오도페닐 )-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민
Figure pct00328
에탄올(15 mL) 중의 N-((4-요오도페닐아미노)(메틸티오)메틸)시안아미드(500 mg, 1.57 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(502 mg, 492 μl, 15.7 mmol, 당량: 10)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(40g 레디셉, 0 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 473 mg(100%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 302 [M+H]
5-((3 aS ,4S,6 aR )-2-옥소- 헥산하이드로 - 티에노[3,4-d]이미다졸 -4-일)- 펜탄산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )- 바이페닐 -4-일]-아미드(화합물 54)
Figure pct00329
N3-(4-요오도페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(50 mg, 166 μmol, 당량: 1.00), 5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥산하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)펜탄아미드(88.8 mg, 199 μmol, 당량: 1.2), 나트륨 카보네이트(44.0 mg, 415 μmol, 당량: 2.5) 및 비스(다이-t-부틸포스피노)페로센일 PdCl2(10.8 mg, 16.6 μmol, 당량: 0.1)을 포함하는 마이크로파 바이알을 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. 다이옥산(2 mL)/물(0.5 mL)을 가하고, 초음파처리하는 동안 현탁액을 추가의 5분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 반응물을 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 불용성 침전물을 여과해내어(유기 및 수성 층 둘 모두에 불용성임), 목적 생성물 및 불순물을 포함하는 갈색 고체를 제공하였다. SFC로 정제하여 16 mg(20%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 493 [M+H]
절차 2
N * 3 * - 바이페닐 -4-일-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 55)
Figure pct00330
(Z)- 페닐 N- 바이페닐 -4-일-N'- 시아노카밤이미데이트
Figure pct00331
아세토나이트릴(5 mL) 중의 바이페닐-4-아민(153 mg, 904 μmol, 당량: 1.00) 및 다이페닐 시아노카본이미데이트(258 mg, 1.08 mmol, 당량: 1.2)의 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 백색 고체를 여과해내고, 헥산으로 헹구어 123 mg(43%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
N * 3 * - 바이페닐 -4-일-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 55)
Figure pct00332
메탄올(5 mL) 중의 (Z)-페닐 N-바이페닐-4-일-N'-시아노카밤이미데이트(123 mg, 393 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(128 mg, 125 μl, 3.98 mmol, 당량: 10.1)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 주말 내내 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(11g 수펠코, 0 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 목적 생성물 및 불순물을 제공하였다. 다이클로로메탄 중에 고체를 현탁시키고, 여과시켜서 98 mg(99%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 252 [M+H]
절차 1, 7
N * 3 * -{2- 클로로 -4'-[1-(3,3- 다이메틸 -부틸)-피페리딘-3- 일메탄설폰일 ]-6-트라이플루오로메틸- 바이페닐 -4-일}-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 ; 하이드로클로라이드 (화합물 56)
Figure pct00333
메탄올(4 mL) 중의 N3-(2-클로로-4'-((1-(3,3-다이메틸부틸)피페리딘-3-일)메틸설폰일)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 하이드로클로라이드 화합물 25(30 mg, 47.2 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, 3,3-다이메틸부탄알(7.98 mg, 10 μl, 79.7 μmol, 당량: 1.69), 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(6 mg, 95.5 μmol, 당량: 2.02)를 가하였다. 백색 슬러리를 밤새 교반하였다.
무색의 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 나트륨 카보네이트 수용액으로 염기성화하고, 유기 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtAOc로 2회 더 추출하였다. 합친 유기 상을 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 크로마토그래프하여(12g 레디셉, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 17 mg의 자유 아민의 백색 고체를 제공하였다.
2 mL 메탄올 중의 17 mg의 아민의 용액에, 갓 제조된 HCl의 2 mL 용액(0.2 mL의 AcCl을 2 mL 메탄올에 실온에서 가하고, 이어서 0℃로 5분 동안 냉각시킴으로써 제조됨)을 가하였다. 6시간 동안 교반하고, 농축 건고시켰다. 0.5 mL 메탄올 중에 용해시키고, 에터로 마쇄하고, 여액을 따라내어 13.5 mg(47%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 599 [M+H-HCl]
절차 1, 7
N * 3 * -{2- 클로로 -4'-[1-(3,3- 다이메틸 -부틸)-피페리딘-4- 일메탄설폰일 ]-6- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일}-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 ; 하이드로클로라이드(화합물 57)
Figure pct00334
메탄올(6 mL) 중의 N3-(2-클로로-4'-((1-(3,3-다이메틸부틸)피페리딘-4-일)메틸설폰일)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 하이드로클로라이드 화합물 40(50 mg, 78.7 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, 3,3-다이메틸부탄알(12.8 mg, 16 μl, 127 μmol, 당량: 1.62)을 가하고, 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(10 mg, 159 μmol, 당량: 2.02)를 가하였다. 황색 용액을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 나트륨 카보네이트 수용액으로 염기성화하고, 유기 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtAOc로 2회 더 추출하였다. 합친 유기 층을 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 크로마토그래프하여(12g 레디셉, 1 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄) 7 mg의 자유 아민의 백색 고체를 제공하였다.
2 mL 메탄올 중의 27 mg의 아민의 용액에, 갓 제조된 HCl의 2 mL 용액(실온에서 0.2 mL의 AcCl을 2 mL 메탄올에 가하고, 이어서 0℃로 5분 동안 냉각시켜 제조됨)을 가하였다. 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 에터로 헹구어서 26 mg(52%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 599 [M+H-HCl]
절차 6
N * 3 * -[4'-(3급- 부틸아미노 - 메틸 )-2- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 -바 이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 ; 하이드로클로라이드 (화합물 58)
Figure pct00335
N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol, 당량: 1.00), 나트륨 카보네이트(111 mg, 1.05 mmol, 당량: 2.5) 및 Pd(Ph3P)4(72.9 mg, 63.1 μmol, 당량: 0.15)를 포함하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 Ar로 탈기시켰다. 다이옥산(1.5 mL)/다이메톡시에탄(1.5 mL) 중의 2-메틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)프로판-2-아민(183 mg, 631 μmol, 당량: 1.5)의 용액을 가하고, 이어서 물(1 mL)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 Ar로 초음파처리하여 탈기시키고, 이어서 뚜껑을 닫고, 125℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 크로마토그래피하여(24g 레디셉 골드, 메탄올 중의 1% 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄 w/ 1%NH4OH) 57 mg의 자유 아민으로서의 백색 고체를 제공하였다.
2 mL 메탄올 중에 용해시키고, 5 mL 갓 제조된 HCl 용액(5 mL 메탄올 및 0.5 mL AcCl을 실온에서 가하고, 이어서 0℃로 5분 동안 냉각시켜 제조됨)을 가하였다. 4시간 후, 반응물을 농축시키고, 1mL 메탄올/ 1mL 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 헥산으로 마쇄하고, 여과시켜서 49 mg(25%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 438 [M+H-HCl]
절차 6
3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일 ]- 아제티딘 -1-카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 59)
Figure pct00336
3-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 벤젠설폰일 ]- 아제티 딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00337
압력 튜브 내에서, 칼륨 아세테이트(751 mg, 7.65mmol), 3급-부틸 3-(4-브로모페닐설폰일)아제티딘-1-카복실레이트(베타 파마(Beta Pharma)로부터 구매함, 576 mg, 1.53 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(1.17 g, 4.60 mmol)을 1,4-다이옥산(무수, 8 ml)과 합쳤다. 반응 혼합물을 아르곤 스트림으로 4분 동안 버블링시켰다. 이어서 PdCl2(DPPF)(112 mg, 0.153mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 스트림으로 4분 동안 버블링시키고, 밀폐 튜브의 마개를 닫았다. 밀폐 튜브를 이어서 90℃에서 밤새 오일 배쓰로 가열하였다. 조질 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 생성된 여액을 DCM/물로 희석시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2x). 합친 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 분리로 정제하여(EtOAc/헥산 0-30% 구배, 이어서 30%) 634 mg(94% 수율)의 목적 생성물을 왁스형 고체로서 수득하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS +m/z: 324.0 (M-100+H)+.
3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일 ]- 아제티딘 -1-카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 59)
Figure pct00338
마이크로파 바이알 내에서, (N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(300 mg, 0.84 mmol), 3급-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)아제티딘-1-카복실레이트(386 mg, 1.09 mmol), K2CO3(580 mg, 4.2 mmol)의 혼합물에 DME(1.5 ml) 및 다이옥산(1.5 ml) 및 물(0.5 ml)을 가하였다. 혼합물을 진공/아르곤 버블링 사이클로 2회 조심스럽게 4분 동안 탈기시켰다. 이어서 Pd(PPh3)4(243 mg, 0.21 mmol)를 혼합물에 가하였다. 혼합물을 4분 동안 또 다른 2회의 진공/아르곤 사이클로 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 뚜껑을 닫고, 이어서 마이크로파 하에 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 조질 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 생성된 여액을 DCM/물로 희석시켰다. 생성된 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2×10). 합친 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼(MeOH/EtOAc 0 내지 2% 구배, 이어서 2%)으로 분리시켰다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 분취용-HPLC(제이스피어(JSPhere) 컬럼 3×10cm, NH4Ac/ACN 30-85%, 30 ml/min)로 추가로 분리하여 11 mg(2% 수율) 목적 생성물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS +m/z: 516.9 (M-56+H)+.
절차 6
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'-클로로-2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰산 (3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)-아미드(화합물 60)
Figure pct00339
4- 브로모 -N-(3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)- 벤젠설폰아미드
Figure pct00340
얼음물 배쓰 내에서 0℃에서 DCM(9 ml) 중의 4-브로모벤젠-1-설폰일 클로라이드(500 mg, 1.96 mmol) 및 3-메틸옥세탄-3-아민(170 mg, 1.96 mmol)의 혼합물에, DIPEA(1.02 ml, 5.88 mmol)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1N)을 가하여 중화시키고, 이어서 DCM으로 희석시켰다. DCM 상을 분리시키고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2x). 합친 DCM 층을 증발시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 분리로 정제하여(EtOAc/헥산 0-30% 구배, 이어서 30%) 471 mg(78% 수율)의 목적 생성물을 왁스형 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 305.9 (M+H)+ .
N-(3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 벤젠설폰아미드
Figure pct00341
압력 튜브 내에서, 칼륨 아세테이트(751 mg, 7.65mmol), 4-브로모-N-(3-메틸옥세탄-3-일)벤젠설폰아미드(469 mg, 1.53 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(1.17g, 4.60 mmol)을 1,4-다이옥산(무수, 8 ml)과 합쳤다. 반응 혼합물을 4분 동안 아르곤 스트림으로 버블링시켰다. 이어서 PdCl2(DPPF)(112mg, 0.153mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 스트림으로 4분 동안 버블링시키고, 밀폐 튜브의 마개를 닫았다. 밀폐 튜브를 이어서 90℃에서 밤새 오일 배쓰로 가열하였다. 조질 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 생성된 여액을 DCM/물로 희석시켰다. 생성된 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2×10mL). 합친 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 분리로 정제하여(EtOAc/헥산 0-40% 구배, 이어서 40%) 501 mg(93% 수율)의 목적 생성물을 왁스형 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 354.0 (M+H)+ .
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'-클로로-2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰산 (3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)-아미드(화합물 60)
Figure pct00342
마이크로파 바이알 내에서, N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(300 mg, 0.84 mmol), N-(3-메틸옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(386 mg, 1.09 mmol), K2CO3(580 mg, 4.2 mmol)의 혼합물을 DME(1.5 ml) 및 다이옥산(1.5 ml) 및 물(0.5 ml)에 가하였다. 혼합물을 4분 동안 진공/아르곤 버블링 사이클로 2회 조심스럽게 탈기시켰다. 이어서 Pd(PPh3)4(243 mg, 0.21 mmol)를 혼합물에 가하였다. 혼합물을 4분 동안 또 다른 2회의 진공/아르곤 사이클로 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 뚜껑을 닫고, 이어서 마이크로파 하에 130℃에서 3시간 동안 가열하였다.
조질 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 생성된 여액을 DCM/물로 희석시켰다. 생성된 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2×10mL). 합친 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼(MeOH/EtOAc 0 내지 2% 구배, 이어서 2%)으로 분배하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, YMC 다이올 컬럼 상에서 70ml/min로 35% MeOH/CO2로 SFC로 추가로 분리하여 목적 생성물 64 mg(15 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 502.1 (M+H)+.
절차 6
N * 3 * -[6- 클로로 -4'-(3- 메틸 -부탄-1- 설폰일 )-2- 트라이플루오로메 틸- 바이페닐 -4-일]-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 61)
Figure pct00343
마이크로파 바이알 내에서, N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(300 mg, 0.84 mmol), 4-(이소펜틸설폰일)페닐보론산(430 mg, 1.09 mmol), K2CO3(580 mg, 4.2 mmol)의 혼합물을 DME(1.5 ml) 및 다이옥산(1.5 ml) 및 물(0.5 ml)에 가하였다. 혼합물을 4분 동안 진공/아르곤 버블링 사이클로 2회 조심스럽게 탈기시켰다. 이어서 Pd(PPh3)4(243 mg, 0.21 mmol)를 혼합물에 가하였다. 상기 혼합물을 또 다른 진공/아르곤 사이클로 4분 동안 2회 조심스럽게 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 뚜껑을 닫고, 이어서 마이크로파 하에 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 조질 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 생성된 여액을 DCM/물로 희석시켰다. 생성된 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2×). 합친 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼(MeOH/EtOAc 0% 내지 2% 구배, 이어서 2%)으로 분리하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 70ml/min로 시아노 컬럼(3*25cm) 상에서 30% MeOH/CO2로 SFC로 추가로 분리하여 목적 생성물 60 mg(15 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 488.0 (M+H)+ .
절차 6
N * 3 * -[6- 클로로 -4'-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 설폰일 )-2- 트 라이플루오로메틸- 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 62)
Figure pct00344
1-(4- 브로모 - 벤젠설폰일 )-3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘
Figure pct00345
얼음물 배쓰 내에서 0℃에서 DCM(9 ml) 중의 4-브로모벤젠-1-설폰일 클로라이드(600 mg, 2.35 mmol) 및 (3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(337 mg, 2.35 mmol)의 혼합물에, DIPEA(2.05 ml, 11.75 mmol)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1N)을 가하여 중화시키고, 이어서 DCM으로 희석시켰다. DCM 상을 분리시키고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2x). 합친 DCM 층을 증발시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 분리로 정제하여(EtOAc/헥산 0-30% 구배, 이어서 30%) 639 mg(83% 수율)의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 326.0 (M+H)+
3,3- 다이플루오로 -1-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-벤젠설폰일]- 피롤리딘
Figure pct00346
압력 튜브 내에서, 칼륨 아세테이트(751 mg, 7.65mmol), 1-(4-브로모페닐설폰일)-3,3-다이플루오로피롤리딘(499mg, 1.53 mmol), (비스(피나콜라토)다이보론(1.17g, 4.60 mmol)을 1,4-다이옥산(무수, 8 ml)과 합쳤다. 반응 혼합물을 4분 동안 아르곤 스트림으로 버블링시켰다. 이어서 PdCl2(DPPF)(112mg, 0.153mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 스트림으로 4분 동안 버블링시키고, 밀폐 튜브의 마개를 닫았다. 밀폐 튜브를 이어서 90℃에서 밤새 오일 배쓰로 가열하였다. 조질 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 생성된 여액을 DCM/물로 희석시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2x). 합친 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 분리로 정제하여(EtOAc/헥산 0-30% 구배, 이어서 30%) 560 mg(98% 수율)의 목적 생성물을 왁스형 고체로서 수득하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS +m/z: 374.0 (M+H)+
N * 3 * -[6- 클로로 -4'-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 설폰일 )-2- 트 라이플루오로메틸- 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 62)
Figure pct00347
마이크로파 바이알 내에서, N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(300 mg, 0.84 mmol), 3,3-다이플루오로-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)피롤리딘(407 mg, 1.09 mmol), K2CO3(580 mg, 4.2 mmol)의 혼합물을 DME(1.5 ml) 및 다이옥산(1.5 ml) 및 물(0.5 ml)에 가하였다. 혼합물을 4분 동안 진공/아르곤 버블링 사이클로 2회 조심스럽게 탈기시켰다. 이어서 Pd(PPh3)4(243 mg, 0.21 mmol)를 혼합물에 가하였다. 상기 혼합물을 또 다른 진공/아르곤 사이클로 4분 동안 2회 조심스럽게 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 뚜껑을 닫고, 이어서 130℃에서 3시간 동안 마이크로파 하에 가열하였다.
조질 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 생성된 여액을 DCM/물로 희석시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2×). 합친 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼(MeOH/EtOAc 0 내지 2% 구배, 이어서 2%)으로 분리하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, YMC 다이올 컬럼 상에서 70ml/min에서 30% MeOH/CO2로 SFC로 추가로 분리하여 목적 생성물을 38 mg(9% 수율)의 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 523.0 (M+H)+ .
절차 6
1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일 ]-3- 메틸 -아제티딘-3-올(화합물 66)
Figure pct00348
1-(4- 브로모 - 벤젠설폰일 )-3- 메틸 - 아제티딘 -3-올
Figure pct00349
0℃(얼음물 배쓰 내에서)에서 DCM(9 ml) 중의 4-브로모벤젠-1-설폰일 클로라이드(600 mg, 2.35 mmol) 및 3-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(290 mg, 2.35 mmol)의 혼합물에, DIPEA(2.05 ml, 11.75 mmol)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 HCl(1N)을 가하여 중화시키고, 이어서 DCM으로 희석시켰다. DCM 상을 분리시키고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2x). 합친 DCM 층을 증발시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 분리로 정제하여(EtOAc/헥산 0내지 30% 구배, 이어서 30%) 524 mg(73 % 수율)의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 307 (M+H)+.
3- 메틸 -1-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 벤젠설폰일 ]-아 제티딘 -3-올
Figure pct00350
압력 튜브 내에서, 칼륨 아세테이트(751 mg, 7.65mmol), 1-(4-브로모페닐설폰일)-3-메틸아제티딘-3-올(468 mg, 1.53 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(1.17g, 4.60 mmol)을 1,4-다이옥산(무수, 8 ml)과 합쳤다. 반응 혼합물을 4분 동안 아르곤 스트림으로 버블링시켰다. 이어서 PdCl2(DPPF)(112mg, 0.153mmol, 10% 당량)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 스트림으로 4분 동안 버블링시키고, 밀폐 튜브의 마개를 닫았다. 밀폐 튜브를 이어서 90℃에서 오일 배쓰로 4시간 동안 가열하였다. 조질 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 생성된 여액을 DCM/물로 희석시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2x). 합친 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 분리로 정제하여(EtOAc/헥산 0-50% 구배, 이어서 50%) 490mg(88% 수율)의 목적 생성물을 왁스형 고체로서 수득하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS +m/z: 354.1 (M+H)+
1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일 ]-3- 메틸 -아제티딘-3-올(화합물 63)
Figure pct00351
마이크로파 바이알 내에서, N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(450 mg, 1.26mmol), 3-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)아제티딘-3-올(580 mg, 1.64mmol), K2CO3(872 mg, 6.31mmol)의 혼합물을 DME(2 ml) 및 다이옥산(2 ml) 및 물(0.5 ml)에 가하였다. 혼합물을 4분 동안 진공/아르곤 버블링 사이클로 2회 조심스럽게 탈기시켰다. 이어서 Pd(PPh3)4(365 mg, 0.25 mmol)를 혼합물에 가하였다. 상기 혼합물을 또 다른 진공/아르곤 사이클로 4분 동안 2회 조심스럽게 탈기시켰다.
생성된 혼합물을 뚜껑을 닫고, 이어서 130℃에서 마이크로파 하에 3시간 동안 가열하였다.
조질 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 생성된 여액을 DCM/물로 희석시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2×). 합친 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼(MeOH/EtOAc 0 내지 1% 구배, 이어서 1%)으로 분리시켰다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 크로마실(Kromasil) 실리카 컬럼 상에서 70ml/min에서 25% MeOH/CO2로 SFC로 추가로 분리하여 목적 생성물을 127mg(20% 수율)의 고체로서 제공하였다.
MS +m/z: 503.0 (M+H)+
절차 6
N * 3 * -(6- 클로로 -4'- 사이클로프로필메탄설폰일 -2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일)-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 64)
Figure pct00352
마이크로파 바이알 내에서, N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1, N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민, 300 mg, 0.84 mmol), 4-(사이클로프로필메틸설폰일)페닐보론산, 403 mg, 1.09 mmol), K2CO3(580 mg, 4.2 mmol)의 혼합물을 DME(1.5 ml) 및 다이옥산(1.5 ml) 및 물(0.5 ml)에 가하였다. 혼합물을 4분 동안 진공/아르곤 버블링 사이클로 2회 조심스럽게 탈기시켰다. 이어서 Pd(PPh3)4(243 mg, 0.21 mmol)를 혼합물에 가하였다. 혼합물을 4분 동안 또 다른 2회의 진공/아르곤 사이클로 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 뚜껑을 닫고, 이어서 마이크로파 하에 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 조질 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 생성된 여액을 DCM/물로 희석시켰다. 생성된 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2×). 합친 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼(MeOH/EtOAc 0 내지 2% 구배, 이어서 2%)으로 분리하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 시아노 컬럼(3*25cm) 상에서 70ml/min에서 305 MeOH/CO2로 SFC로 추가로 분리하여 75 mg(19 % 수율)의 회백색 고체로서 목적 생성물을 제공하였다.
MS +m/z: 471.1 (M+H)+ .
절차 6
N * 3 * -[6- 클로로 -4'-(2- 메틸 -프로판-1- 설폰일 )-2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 65)
Figure pct00353
마이크로파 바이알 내에서, N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1, N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(300 mg, 0.84 mmol), 4-(이소부틸설폰일)페닐보론산(430 mg, 1.09 mmol), K2CO3(580 mg, 4.2 mmol)의 혼합물을 DME(1.5 ml) 및 다이옥산(1.5 ml) 및 물(0.5 ml)에 가하였다. 혼합물을 4분 동안 진공/아르곤 버블링 사이클로 2회 조심스럽게 탈기시켰다. 이어서 Pd(PPh3)4(243 mg, 0.21 mmol)를 혼합물에 가하였다. 상기 혼합물을 또 다른 진공/아르곤 사이클로 4분 동안 2회 조심스럽게 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 뚜껑을 닫고, 이어서 마이크로파 하에 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 조질 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 생성된 여액을 DCM/물로 희석시켰다. 생성된 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2×). 합친 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼(MeOH/EtOAc 0 내지 2% 구배, 이어서 2%)으로 분리하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 시아노 컬럼 상에서 70ml/min에서 25% MeOH/CO2 + 0.1%TEA로 SFC로 추가로 분리하여 목적 생성물을 90 mg(23 % 수율)의 고체로서 제공하였다.
MS +m/z: 473.1 (M+H)+ .
절차 6
1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일 ]-4- 메틸 -피페리딘-4-올(화합물 66)
Figure pct00354
1-(4- 브로모 - 벤젠설폰일 )-4- 메틸 -피페리딘-4-올
Figure pct00355
0℃에서 DCM(15 ml) 중의 4-브로모벤젠-1-설폰일 클로라이드(1 g, 3.91 mmol) 및 4-메틸피페리딘-4-올(451 mg, 3.91 mmol)의 혼합물에 얼음물 배쓰 내에서, DIPEA(3.41 ml, 19.55 mmol)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1N)에 가하여 중화시키고, 이어서 DCM으로 희석시켰다. DCM 상을 분리시키고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2x). 합친 DCM 층을 증발시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 분리로 정제하여(EtOAc/헥산 0-50% 구배, 이어서 50%) 900 mg(69 % 수율)의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 335 (M+H)+ .
4- 메틸 -1-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 벤젠설폰일 ]-피페리딘-4-올
Figure pct00356
압력 튜브 내에서, 칼륨 아세테이트(1.32 g, 13.45mmol), 1-(4-브로모페닐설폰일)-4-메틸피페리딘-4-올(900mg, 1.53 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(2.05 g, 8.08 mmol)을 1,4-다이옥산(무수, 10 ml)과 합쳤다. 반응 혼합물을 4분 동안 아르곤 스트림으로 버블링시켰다. 이어서 PdCl2(DPPF)(197 mg, 0.269 mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 스트림으로 4분 동안 버블링시키고, 밀폐 튜브의 마개를 닫았다. 밀폐 튜브를 이어서 90℃에서 오일 배쓰로 4시간 동안 가열하였다. 조질 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 생성된 여액을 DCM/물로 희석시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2x). 합친 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 분리로 정제하여(EtOAc/헥산 0-40% 구배, 이어서 40%) 964 mg(93% 수율)의 목적 생성물을 왁스형 고체로서 수득하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS +m/z: 382.0 (M+H)+ .
1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일 ]-4- 메틸 -피페리딘-4-올(화합물 66)
Figure pct00357
마이크로파 바이알 내에서, N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(300 mg, 0.84 mmol), 4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)피페리딘-4-올(385 mg, 1.09 mmol), K2CO3(580 mg, 4.2 mmol)의 혼합물을 DME(1.5 ml) 및 다이옥산(1.5 ml) 및 물(0.5 ml)에 가하였다. 혼합물을 4분 동안 진공/아르곤 버블링 사이클로 2회 조심스럽게 탈기시켰다. 이어서 Pd(PPh3)4(243 mg, 0.21 mmol)를 혼합물에 가하였다. 혼합물을 4분 동안 또 다른 2회의진공/아르곤 사이클로 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 뚜껑을 닫고, 이어서 마이크로파 하에 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 조질 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 생성된 여액을 DCM/물로 희석시켰다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다(2×). 합친 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼(MeOH/DCM 0 내지 5% 구배, 5%, 5 내지 10% 구배, 이어서 10%)으로 분리하여 65 mg(15% 수율)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 531.1 (M+H)+ .
절차 6
N * 3 * -[4'-( 아제티딘 -3- 설폰일 )-6- 클로로 -2- 트라이플루오로메틸 -바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 하이드로클로라이드 (화합물 67)
Figure pct00358
화합물 59의 용액에, DCM(2ml) 중의 3급-부틸 3-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)아제티딘-1-카복실레이트(80 mg, 0.140 mmol), HCl(다이옥산 중의 4M, 0.698 ml, 2.79mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜서 용매 및 HCl을 제거하였다. 수득된 고체를 추가로 고 진공 하에 밤새 건조시켜서 70 mg(98% 수율)의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 472.9 (M+H)+ .
절차 6
1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일 ]-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올(화합물 68)
Figure pct00359
1-(4- 브로모 - 벤젠설폰일 )-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure pct00360
0℃에서 DCM(15 ml) 중의 4-브로모벤젠-1-설폰일 클로라이드(1 g, 3.91 mmol) 및 3-메틸피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(538 mg, 3.91 mmol)의 혼합물에 얼음물 배쓰 내에서, DIPEA(3.41 ml, 19.6 mmol)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 HCl(1N)을 가하여 중화시키고, 이어서 DCM으로 희석시켰다. DCM 상을 분리시키고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2×). 합친 DCM 층을 증발시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 분리로 정제하여(EtOAc/헥산 0-50% 구배, 이어서 50%) 949 mg(76% 수율)의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 321 (M+H)+
3- 메틸 -1-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 벤젠설폰일 ]-피 롤리딘 -3-올
Figure pct00361
압력 튜브 내에서, 칼륨 아세테이트(1.32g, 13.45mmol), (1-(4-브로모페닐설폰일)-3-메틸피롤리딘-3-올, 861 mg, 2.69 mmol), (비스(피나콜라토)다이보론, 2.05 g, 8.08 mmol)을 1,4-다이옥산(무수, 10 ml)과 합쳤다. 반응 혼합물을 4분 동안 아르곤 스트림으로 버블링시켰다. 이어서 PdCl2(DPPF)(197 mg, 0.269 mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 스트림으로 4분 동안 버블링시키고, 밀폐 튜브의 마개를 닫았다. 밀폐 튜브를 이어서 90℃에서 4시간 동안 오일 배쓰로 가열하였다. 조질 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 생성된 여액을 DCM/물로 희석시켰다. 생성된 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합친 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 분리로 정제하여(40g 카트리지, 6 CV 중의 EtOAc/헥산 0-50%, 이어서 15 CV 중의 50%) 890 mg(90% 수율)의 목적 생성물을 왁스형 고체로서 수득하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS +m/z: 368.1 (M+H)+
1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -2'- 트라이플 루오로메틸- 바이페닐 -4- 설폰일 ]-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올(화합물 68)
Figure pct00362
마이크로파 바이알 내에서, N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(400 mg, 1.12 mmol), 3-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)피롤리딘-3-올(536 mg, 1.46 mmol), K2CO3(775 mg, 5,61 mmol)의 혼합물을 DME(1.5 ml) 및 다이옥산(1.5 ml) 및 물(0.5 ml)에 가하였다. 혼합물을 4분 동안 진공/아르곤 버블링 사이클로 2회 조심스럽게 탈기시켰다. 이어서 Pd(PPh3)4(324mg, 0.28 mmol)를 혼합물에 가하였다. 혼합물을 4분 동안 또 다른 2회의 진공/아르곤 사이클로 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 뚜껑을 닫고, 이어서 마이크로파 하에 130℃에서 3시간 동안 가열하였다.
조질 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 생성된 여액을 DCM/물로 희석시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2x). 합친 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 합친 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼(MeOH/DCM 0 내지 5% 구배, 5%, 5 내지 10%구배, 이어서 10%)으로 정제하여 165 mg(28 % 수율)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 517.0 (M+H)+
절차 6
N * 3 * -[6- 클로로 -4'-(2-옥사-6- 아자 - 스피로[3.3]헵탄 -6- 설폰일 )-2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 69)
Figure pct00363
6-(4- 브로모 - 벤젠설폰일 )-2-옥사-6- 아자 - 스피로[3.3]헵탄
Figure pct00364
얼음물 배쓰 내에서 0℃에서 DCM(15 ml) 중의 4-브로모벤젠-1-설폰일 클로라이드(1 g, 3.91 mmol) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트(565mg, 1.96 mmol)의 혼합물에, DIPEA(3.41 ml, 19.6 mmol)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1N)에 가하여 중화시키고, 이어서 DCM으로 희석시켰다. DCM 상을 분리시키고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2x). 합친 DCM 층을 증발시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 분리로 정제하여(EtOAc/헥산 0-50% 구배, 이어서 50%) 503 mg(40% 수율)의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 318.9 (M+H)+
6-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 벤젠설폰일 ]-2-옥사-6-아자- 스피로[3.3]헵탄
Figure pct00365
압력 튜브 내에서, 칼륨 아세테이트(770 mg, 7.85 mmol), 6-(4-브로모페닐설폰일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(500 mg, 1.57 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(1.2 g, 4.71 mmol)을 1,4-다이옥산(무수, 8 ml)과 합쳤다. 반응 혼합물을 4분 동안 아르곤 스트림으로 버블링시켰다. 이어서 PdCl2(DPPF)(197 mg, 0.269 mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 스트림으로 4분 동안 버블링시키고, 밀폐 튜브의 마개를 닫았다. 밀폐 튜브를 이어서 90℃에서 4시간 동안 오일 배쓰로 가열하였다. 조질 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 생성된 여액을 DCM/물로 희석시켰다. 생성된 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2×). 합친 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 분리로 정제하여(EtOAc/헥산 0-60% 구배, 이어서 60%) 508 mg(88% 수율)의 목적 생성물 왁스형 고체로서 수득하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS +m/z: 366.0 (M+H)+
N * 3 * -[6- 클로로 -4'-(2-옥사-6- 아자 - 스피로[3.3]헵탄 -6- 설폰일 )-2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 69)
Figure pct00366
마이크로파 바이알 내에서, N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(300 mg, 0.84 mmol), 6-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(400 mg, 1.09 mmol), K2CO3(581 mg, 4.21 mmol)의 혼합물을 DME(1.5 ml) 및 다이옥산(1.5 ml) 및 물(0.5 ml)에 가하였다. 혼합물을 4분 동안 진공/아르곤 버블링 사이클로 2회 조심스럽게 탈기시켰다. 이어서 Pd(PPh3)4(243 mg, 0.21 mmol)를 혼합물에 가하였다. 혼합물을 4분 동안 또 다른 2회의 진공/아르곤 사이클로 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 뚜껑을 닫고, 이어서 마이크로파 하에 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 조질 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 생성된 여액을 DCM/물로 희석시켰다. 생성된 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2×). 합친 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼(MeOH/DCM 0 내지 5% 구배, 이어서 5%, 이어서 5-10% 구배, 이어서, 10%)으로 분리하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, YMC 다이올 컬럼 상에서 70 ml/min에서 35% MeOH/CO2 + 0.1% TEA로 SFC로 추가로 분리하여 목적 생성물을 제공하여 45 mg(10 % 수율)의 회백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 515.0 (M+H)+
절차 6
N 5 -(2- 플루오로 -4'-( 메틸설폰일 )-6- 트라이플루오로메틸바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4]-트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 70)
Figure pct00367
중간체 3(94 mg, 276 μmol, 당량: 1.00), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란(117 mg, 415 μmol, 당량: 1.5) 및 세슘 카보네이트(225 mg, 691 μmol, 당량: 2.5)를 20% 수성 n-부탄올(2.4ml) 중에 용해시켰다. PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(12.1 mg, 16.6 μmol, 당량: 0.06)를 아르곤 기체 하에 가하였다. 반응 혼합물을 135℃에서 30분 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 30분 후, PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(12.1 mg, 16.6 μmol, 당량: 0.06)를 다시 가하고, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카겔의 플러그 상에서 여과시키고, 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜서 갈색 고체를 제공하였다. 고체를 메탄올(2ml)로 마쇄하고 여과시켰다. 여액을 농축시켜서 연한 갈색 고체를 제공하였다. 조질 생성물을 16분 동안 분취용 HPLC(물 중의 0.1%TFA/AcCN 중의 0.1% TFA)로 95% 내지 10%로 정제하여 24 mg(21%)의 목적 물질을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 416.0. (M+1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.21 (s, 3 H) 7.56 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.73 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.34 Hz, 2 H)
절차 6
N 5 -[6- 플루오로 -4'-(프로판-2- 설폰일 )-2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4]-트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 71)
Figure pct00368
화합물 70과 유사한 절차에 의해 제조하되, 단계 1에서 4-(이소프로필설폰일)페닐보론산을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 사용하여 15 mg(16%)의 목적 물질을 황색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 444.0. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.30 (d, J=6.80 Hz, 6 H) 3.36 - 3.46 (m, 1 H) 7.58 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.65 - 7.78 (m, 2 H) 7.95 (d, J=8.31 Hz, 2 H)
절차 6
4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 플루오로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰산 메틸아미드 (화합물 72)
Figure pct00369
화합물 70과 유사한 절차에 의해 제조하되, 단계 1에서 4-(N-메틸설팜오일)페닐보론산을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 사용하여 9 mg(10%)의 목적 물질을 황색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 431.0. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 2.60 (s, 3 H) 7.51 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.65 - 7.78 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.31 Hz, 2 H)
절차 6
N-(4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로바이페닐 -4-일)-2- 메톡시아세트아미드 (화합물 73)
Figure pct00370
(4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로바이페닐 -4-일)- 카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00371
중간체 2(0.200 g, 619 μmol, 당량: 1.00), 4-(3급-부톡시카본일아미노)페닐보론산(220 mg, 929 μmol, 당량: 1.5) 및 세슘 카보네이트(504 mg, 1.55 mmol, 당량: 2.5)를 다이옥산(2 ml) 및 물(400 μl) 중에 용해시켰다. PdCl2(DPPF)-CH2Cl2(45.3 mg, 61.9 μmol, 당량: 0.1)를 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 하에서 아르곤 기체 하에서 135℃로 45분 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 실리카겔 컬럼(40g) 상에 부하하고, 정제하여(15분 동안 에틸 아세테이트 및 n-헥산 1:1 중의 0-10% MeOH로) 연한 황색 검(230mg)을 수득하였다. 상기 검을 에틸 아세테이트(4ml) 중에 용해시키고, 헥산(10ml)을 가하였다. 침전물을 여과해내고, 여액을 농축시켜서 연한 황색 고체를 수득하였다. 고체를 다이클로로메탄(5ml)으로 마쇄하고, 여과시키고, 미리 여과된 고체와 합쳐서 142 mg(53%)의 생성물을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 435.0 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s, 9 H) 7.11 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.45 - 7.60 (m, 3 H) 7.70 (s, 2 H) 9.16 - 9.24(m, 1 H) 9.45 (s, 1 H) 11.30 (s, 1 H)
N3 -(4'-(4'-아미노-2,6- 다이클로로바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다 이 아민
Figure pct00372
2 mL 마이크로파 바이알에 1,1,1,3,3,3-헥사알루오로-2-프로판올(54.8 mg, 326 μmol, 당량: 1.00) 중의 3급-부틸 4'-(3-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일아미노)-2',6'-다이클로로바이페닐-4-일카바메이트(142 mg, 326 μmol, 당량: 1.00)를 가하였다. 바이알의 뚜껑을 닫고, 마이크로파 하에서 140℃에서 10분 동안 가열하였다. 조질 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜서 연한 갈색 고체(139mg)를 제공하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
MS +m/z: 335.0 (M+1)
N-(4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로바이페닐 -4-일)-2- 메톡시아세트아미드 (화합물 73)
Figure pct00373
N3-(4'-아미노-2,6-다이클로로바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(70 mg, 146 μmol, 당량: 1.00), 2-메톡시아세트산(20 mg, 222 μmol, 당량: 1.52), DIEA(37.8 mg, 51.1 μl, 292 μmol, 당량: 2) 및 HATU(61.1 mg, 161 μmol, 당량: 1.1)를 DMF(1.22 ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물(10ml)을 가하고, 어두운 갈색 고체로 침전되었다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과 고체를 물(0.1% TFA) 중의 0-10% MeOH(0.1% TFA)의 구배로 16g 역상 크로마토그래피하여 정제하여 14mg(24%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 407.0 (M+1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.52 (s, 3 H) 4.08 (s, 2 H) 7.21 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.64(s, 2 H) 7.71 (d, J=8.34 Hz, 2 H)
절차 6
N 5 -(2- 플루오로 -3'-( 메틸설폰일 )-6- 트라이플루오로메틸바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4]-트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 74)
Figure pct00374
화합물 70과 유사한 절차에 의해 제조하되, 단계 1에서 3-(메틸설폰일)페닐보론산을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 사용하여 8 mg(11%)의 목적 물질을 황색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 416.0. (M+1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.16 (s, 3 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.63 - 7.78 (m, 4 H) 7.88 (s, 1 H) 8.03 (d, J=7.83 Hz, 1 H)
절차 6
4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 플루오로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰산 다이메틸아미드 (화합물 75)
Figure pct00375
화합물 70과 유사한 절차에 의해 제조하되, 단계 1에서 4-(N,N-다이메틸설팜오일)페닐보론산을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 사용하여 4 mg(4%)의 목적 물질을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 444.9. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 2.74(s, 6 H) 7.48 - 7.92 (m, 6 H)
절차 6
N 5 -(2,6- 다이플루오로 -4'-( 메틸설폰일 ) 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 76)
Figure pct00376
2- 브로모 -1,3- 다이플루오로 -5- 이소티오시아네이토벤젠
Figure pct00377
4-브로모-3,5-다이플루오로아닐린(5 g, 24.0 mmol, 당량: 1.00) 및 칼슘 카보네이트(5.05 g, 1.72 ml, 50.5 mmol, 당량: 2.1)를 50% 수성 다이클로로메탄(24ml) 중에 현탁시켰다. 짙은 현탁액을 0℃에서 격렬히 교반하였다. 티오포스겐(3.04 g, 2.03 ml, 26.4 mmol, 당량: 1.1) 혼합물에 천천히 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 여과 케이크를 다이클로로메탄으로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 5.18 g(86%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
(4- 브로모 -3,5- 다이플루오로 - 페닐아미노 )-( 메틸 -λ 4 - 설판일리덴 )- 메틸 -시안아미드
Figure pct00378
무수 메탄올(30.0 ml) 및 다이클로로메탄(10 ml) 중에 2-브로모-1,3-다이플루오로-5-이소티오시아네이토벤젠(5.18 g, 20.7 mmol, 당량: 1.00)을 용해시켰다. 나트륨 수소시안아미드(1.33 g, 20.7 mmol, 당량: 1)를 천천히 가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 요오다이드(5.88 g, 2.59 ml, 41.4 mmol, 당량: 2)를 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 백색 현탁액을 여과시키고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하고, 고 진공 하에 건조시켜서 4.62 g(73%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 307. (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.74(s, 3 H) 7.47 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 10.35 (s, 1 H)
N 5 -(4- 브로모 -3,5- 다이플루오로페닐 )-1H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (중간체 4)
Figure pct00379
하이드라진(4.84 g, 151 mmol, 당량: 10)을 에탄올(78.9 ml) 중의 (4-브로모-3,5-다이플루오로-페닐아미노)-(메틸-λ4-설판일리덴)-메틸-시안아미드(4.62 g, 15.1 mmol, 당량: 1.00)의 교반된 현탁액에 가하였다. 하이드라진을 첨가하는 중에, 반응물이 용액이 되었다. 혼합물을 70℃로 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다(약 10ml). 물(약 80ml)을 적가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 물(약 100ml)로 세척하고, 고 진공 하에 70℃에서 건조시켜서 4.28 g(97%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 291.9. (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.00 (br. s., 2 H) 7.36 (d, J=10.58 Hz, 2 H) 9.37 (s, 1 H) 11.35 (br. s., 1 H)
N 5 -(2,6- 다이플루오로 -4'-( 메틸설폰일 ) 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4]- 트라이아 졸-3,5- 다이아민 (화합물 76)
Figure pct00380
중간체 4(80 mg, 276 μmol, 당량: 1.00), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란(117 mg, 414 μmol, 당량: 1.5) 및 Cs2CO3(225 mg, 689 μmol, 당량: 2.5)을 20% 수성 n-부탄올(2.4ml) 중에 용해시켰다. PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가체(20.2 mg, 27.6 μmol, 당량: 0.1)를 아르곤 기체 하에서 가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 하에서 135℃로 40분 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 실리카겔 플러그 상에서 여과시키고, 다이옥산으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 조질 물질을 분취용 HPLC(물 중의 0.1%TFA/AcCN 중의 0.1% TFA)로 95% 내지 10% TFA 물로 16분 동안 정제하여 42 mg(32%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 366.0. (M+1)
1H NMR (+D2O)(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.25 (s, 3 H) 7.34(d, J=11.33 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.87 - 8.07 (d, 2 H)
절차 6
N 5 -(2,6- 다이플루오로 -4'-( 모폴린 -4- 설폰일 ) 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 77)
Figure pct00381
화합물 76과 유사한 절차에 의해 제조하되, 단계 4에서 4-(모폴리노설폰일)페닐보론산을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 사용하여 72 mg(47%)의 목적 물질을 백색 포움으로서 수득하였다.
MS +m/z: 437.0. (M+1)
절차 6
N 5 -[6- 플루오로 -4'-( 모폴린 -4- 설폰일 )-2- 트라이플루오로메틸바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 78)
Figure pct00382
화합물 70과 유사한 절차에 의해 제조하되, 단계 1에서 4-(모폴리노설폰일)페닐보론산을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 사용하여 8 mg(8%)의 목적 물질을 백색 포움으로서 수득하였다.
MS +m/z: 486.9. (M+1)
절차 6
4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 플루오로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 카보나이트릴 (화합물 79)
Figure pct00383
화합물 70과 유사한 절차에 의해 제조하되, 단계 1에서 4-시아노페닐보론산을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 사용하여 10 mg(13%)의 목적 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 363.0. (M+1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.48 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.67 (s, 1 H) 7.73 (dd, J=12.13, 1.77 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.08 Hz, 2 H)
절차 6
N 5 -(2,6- 다이플루오로 -3'-( 메틸설폰일 ) 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 80)
Figure pct00384
화합물 76과 유사한 절차에 의해 제조하되, 단계 4에서 3-(메틸설폰일)페닐보론산을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 사용하여 46 mg(35%)의 목적 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 366.0. (M+1)
절차 6
4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 플루오로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -3- 설폰산 메틸아미드 (화합물 81)
Figure pct00385
화합물 70과 유사한 절차에 의해 제조하되, 단계 1에서 3-(N-메틸설팜오일)페닐보론산을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 사용하여 10 mg(11%)의 목적 물질을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 431.0. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 2.55 (d, J=2.27 Hz, 3 H) 7.49 - 7.96 (m, 6 H)
절차 6
테트라하이드로피란 -4- 카복실산 -(4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아 미노)-2',6'- 다이클로로바이페닐 -4-일)-아미드(화합물 82)
Figure pct00386
화합물 73에 대해 기술된 바와 같이 제조하되, 단계 3에서 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산을 메톡시아세트산 대신에 사용하여 10mg(4%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 447.0 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 - 1.75 (m, 2 H) 1.94(d, J=12.88 Hz, 2 H) 3.43 - 3.50 (m, 2 H) 3.96 (d, J=9.60 Hz, 2 H) 6.83 (br. s., 1 H) 7.01 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.72 (br. s., 1 H) 7.76 (s, 2 H) 9.77 (s, 1 H)
절차 6
N 3 -2',6'- 다이클로로 -4- 나이트로바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다이아민(화합물 83)
Figure pct00387
N 3 -2',6'- 다이클로로 -4- 나이트로바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다이아민
중간체 2(422 mg, 1.31 mmol, 당량: 1.00), 4-나이트로페닐보론산(327 mg, 1.96 mmol, 당량: 1.5) 및 세슘 카보네이트(1.06 g, 3.27 mmol, 당량: 2.5)를 20 % 수성 다이옥산 용액(5ml) 중에 현탁시켰다. PdCl2(DPPF)(95.6 mg, 131 μmol, 당량: 0.1)를 가하고, 반응물을 135℃로 30분 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 다이옥산으로 세척하고, 검정색 비정질 고체로 농축시켰다. 조질 물질을 실리카겔 크로마토그래피하여(40 g, 다이클로로메탄/메탄올 9:1) 280mg의 황색 검으로서 수득하였다. 80mg의 순수하지 않은 검을 분취용 HPLC(물 중의 0.1%TFA/AcCN 중의 0.1% TFA)로 95% 내지 10% TFA 물로 25분 동안 정제하여 33 mg(5%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 365/367 (M+1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.53 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.69 (s, 2 H) 8.34(d, J=8.84 Hz, 2 H).
절차 6
4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 플루오로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -3- 설폰산 다이메틸아미드 (화합물 84)
Figure pct00388
화합물 70과 유사한 절차에 의해 제조하되, 단계 1에서 3-(N,N-다이메틸설팜오일)페닐보론산을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 사용하여 6 mg(7%)의 목적 물질을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 444.9. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 2.70 (s, 6 H) 7.55 - 7.91 (m, 6 H)
절차 6
4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 플루오로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 카복실산 다이메틸아미드 (화합물 85)
Figure pct00389
화합물 70과 유사한 절차에 의해 제조하되, 단계 1에서 4-(다이메틸카바모일)페닐보론산을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 사용하여 7 mg(8%)의 목적 물질을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 409.0. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δλppm 3.11 (br. d, J=1.00 Hz, 6 H) 7.38 (d, J=7.18 Hz, 2 H) 7.46 - 7.54(m, 2 H) 7.60 - 7.75 (m, 2 H)
절차 6
N 5 -[6- 플루오로 -4'- 메톡시 -2- 트라이플루오로메틸바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4]-트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 86)
Figure pct00390
화합물 70과 유사한 절차에 의해 제조하되, 단계 1에서 4-메톡시페닐보론산을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 사용하여 17 mg(22%)의 목적 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 367.9. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 3.11 (br. d, J=1.00 Hz, 6 H) 7.38 (d, J=7.18 Hz, 2 H) 7.46 - 7.54(m, 2 H) 7.60 - 7.75 (m, 2 H)
절차 6
[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이플루오로바이페닐 -4- 카보나이트릴 (화합물 87)
Figure pct00391
화합물 76과 유사한 절차에 의해 제조하되, 단계 4에서 4-시아노페닐보론산을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 사용하여 34 mg(29%)의 목적 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 313.0. (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.52 (br. s, 2 H) 7.33 (d, J=11.33 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.85 - 7.97 (m, 2 H) 9.62 (s, 1 H)
절차 6
N 5 -[6- 플루오로 -4'- 트라이플루오로메탄설폰일 -2- 트라이플루오로메틸바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 88)
Figure pct00392
화합물 70과 유사한 절차에 의해 제조하되, 단계 1에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(트라이플루오로메틸설폰일)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 사용하여 45 mg(26%)의 목적 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 469.9. (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.77 - 7.89 (m, 4 H) 8.23 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 9.74(s, 1 H)
절차 6
4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 플루오로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -3- 카보나이트릴 (화합물 89)
Figure pct00393
화합물 70과 유사한 절차에 의해 제조하되, 단계 1에서 3-시아노페닐보론산을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 사용하여 5 mg(7%)의 목적 물질을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 363.0. (M+1)
절차 7
N3 -(4'-( 메틸설폰일 )-2-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 90)
Figure pct00394
4'- 메탄설폰일 -2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 일아민
Figure pct00395
250 mL 환저 플라스크 내에, 4-(메틸설폰일)페닐보론산(1.0 g, 5.00 mmol, 당량: 1.00), 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)아닐린(1.2 g, 5.00 mmol, 당량: 1.00) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(578 mg, 500 μmol, 당량: 0.1)을 톨루엔(27 mL)과 합쳐서 황색 현탁액을 제공하였다. 수성 나트륨 카보네이트의 4.0 M 용액(5.00 mL, 20.0 mmol, 당량: 4.00)을 가하고, 이어서 에탄올을 가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 가열 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 다음날 아침, 혼합물을 에틸 아세테이트과 염수로 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔 상에서 농축시켰다. 실리카-지지된 조질 생성물을 120 그램의 실리사이클 컬럼 상에 가하였다. 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 40%-80% 에틸 아세테이트)를 사용하여 생성물을 정제하였다. 4'-메탄설폰일-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일아민(1.29 g, 82%)을 황색 액체로서 수득하였다.
4- 이소티오시아네이토 -4'- 메탄설폰일 -2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐
Figure pct00396
1 L 환저 플라스크에서, 4'-(메틸설폰일)-2-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-아민(1.28 g, 4.06 mmol, 당량: 1.00) 및 다이(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(800 mg, 4.49 mmol, 당량: 1.11)을 메틸렌 클로라이드(27 ml)와 합쳐서 갈색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 내내 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축시켰다. 실리카겔 지지된 조질 생성물을 120 그램의 ISCO 컬럼 상에 로딩하였다. 플래시 크로마토그래피(35% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 4-이소티오시아네이토-4'-메탄설폰일-2-트라이플루오로메틸-바이페닐(1.18 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다.
(Z)- 메틸 N' - 시아노 -N-(4'-( 메틸설폰일 )-2-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일) 카밤이미도티오에이트
Figure pct00397
50 mL 배-모양 플라스크에, 시안아미드(416 mg, 9.91 mmol, 당량: 3.0) 및 나트륨 메톡사이드(9.90 ml, 4.95 mmol, 당량: 1.5)를 합쳐서 무색의 용액을 제공하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 시안아미드 및 나트륨 메톡사이드의 혼합물을 메탄올(10 mL) 중의 4-이소티오시아네이토-4'-(메틸설폰일)-2-(트라이플루오로메틸)바이페닐(1.18 g, 3.3 mmol, 당량: 1.00)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(707 mg, 310 μl, 4.98 mmol, 당량: 1.51)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 다음날 아침, 백색 고체가 침전되었다. 이 생성물을 진공 여과로 수집하여 (Z)-메틸 N'-시아노-N-(4'-(메틸설폰일)-2-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)카밤이미도티오에이트(505 mg, 99%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
N3 -(4'-( 메틸설폰일 )-2-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 90)
Figure pct00398
250 mL 환저 플라스크 내에, (Z)-메틸 N'-시아노-N-(4'-(메틸설폰일)-2-(트라이플루오로메틸)-바이페닐-4-일)카밤이미도티오에이트(530 mg, 1.28 mmol, 당량: 1.00) 및 하이드라진(408 mg, 400 μl, 12.7 mmol, 당량: 9.94)을 에탄올(8 ml)과 합쳐서 무색의 용액을 제공하였다.
혼합물을 85℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 회전 증발기를 사용하여 증발시켜서, 약간의 황색 오일을 제공하였다. 이 조질 생성물을 추가로 진공 오븐 내에서 건조시켜서 N3-(4'-(메틸설폰일)-2-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민을 회백색 고체로서 수득하였다. C16H15F3N5O2S [(M+H)]에 대한 MS 계산치: 398.0, 측정치: 398.1.
절차 1, 6
N-3-(2,6- 다이클로로 -4'- 트라이플루오로메틸옥시 - 바이페닐 -4-일)-1H[1,2,4]트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 91)
Figure pct00399
다이옥산(1 ml) 중의 N-3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(64.6 mg, 0.2 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(18.5 mg, 16 μmol, 당량: 0.08), 칼륨 카보네이트(133 μl, 3M, 당량: 2), 및 4-트라이플루오로메틸옥시보론산(82.5 mg, 0.4 mmol 당량: 2)을 가하였다. 혼합물을 질소 하에 2회 탈기시키고, 이어서 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조질 생성물에 몇 방울의 아세트산을 가하고, 이어서 MeOH/CH3CN/H2O(45%/45%/10%)의 혼합물(2 ml)을 가하였다. 생성된 현탁액을 원심분리시키고, 용액을 분리시켜 역상 HPLC(아세토나이트릴 및 물 중의 0.1% HOAc)로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 동결 감압 건조시켜 N-3-(2,6-다이클로로-4'-트라이플루오로메틸옥시-바이페닐-4-일)-1H[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(23.8 mg, 29.4%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS m/z: 405 (M+H)+.
하기 화합물 모두를 실시예 91과 유사한 방법으로 제조하였다:
N3 -(2,3',6- 트라이클로로바이페닐 -4-일)-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 92)
Figure pct00400
3-클로로페닐보론산으로부터 출발하여, 38% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 356 (M+H)
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로바이페닐 -4-카 보나이트 릴(화합물 93)
Figure pct00401
4-시아노페닐보론산으로부터 출발하여, 18% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 346 (M+H)
N3 -(2,6- 다이클로로 -4'-( 메틸설폰일 ) 바이페닐 -4-일)-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5-다 이 아민(화합물 94)
Figure pct00402
4-(메틸설폰일)페닐보론산으로부터 출발하여, 31% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 399 (M+H)
N-3-(3,5- 다이클로로 -4-나프탈렌-1-일- 페닐 )-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 95)
Figure pct00403
1-나프탈렌보론산으로부터 출발하여, 1% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 371 (M+H)
N-3-(2,6,4'- 트라이클로로 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 96)
Figure pct00404
4-클로로페닐보론산으로부터 출발하여, 54% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 356 (M+H)
N-3-(2,6- 다이클로로 -4'- 메틸 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 97)
Figure pct00405
4-메틸페닐보론산으로부터 출발하여, 66% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 335 (M+H)
N-3-(2,6- 다이클로로 -4'- 메톡시 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다이아민(화합물 98)
Figure pct00406
4-메톡시페닐보론산으로부터 출발하여, 60% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 351 (M+H)
N-3-(2,6- 다이클로로 -4'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 99)
Figure pct00407
4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산으로부터 출발하여, 42% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 389 (M+H)
N-3-(2,6- 다이클로로 -3'- 메톡시 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다이아민(화합물 100)
Figure pct00408
3-메톡시페닐보론산으로부터 출발하여, 78% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 351 (M+H)
N-3-(2,6,2'- 트라이클로로 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 101)
Figure pct00409
2-클로로페닐보론산으로부터 출발하여, 2% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 356 (M+H)
N-3-(2,6,3',4'- 테트라클로로 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 102)
Figure pct00410
3,4-다이클로로페닐보론산으로부터 출발하여, 32% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 390 (M+H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -3-카 보나이트 릴(화합물 103)
Figure pct00411
3-시아노페닐보론산으로부터 출발하여, 42% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 346 (M+H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -2-카 보나이트 릴(화합물 104)
Figure pct00412
2-시아노페닐보론산으로부터 출발하여, 3% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 346 (M+H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-4,2',6'- 트라이클로로 - 바이페닐 -3- 카보나이트릴 (화합물 105)
Figure pct00413
4-클로로-3-시아노페닐보론산으로부터 출발하여, 16% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 381 (M+H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -3-카 복실 산(화합물 106)
Figure pct00414
3-카복시페닐보론산으로부터 출발하여, 6% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 365 (M+H)
1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -4-일]- 에탄온 (화합물 107)
Figure pct00415
4-아세틸페닐보론산으로부터 출발하여, 19% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 363 (M+H)
N-3-(2,6- 다이클로로 -3'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 108)
Figure pct00416
3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산으로부터 출발하여, 48% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 389 (M+H)
N-3-(2,6,2',3'- 테트라클로로 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 109)
Figure pct00417
2,3-다이클로로페닐보론산으로부터 출발하여, 2% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 390 (M+H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -4-카 복실 산 메틸 에스터(화합물 110)
Figure pct00418
4-메톡시카본일페닐보론산으로부터 출발하여, 26% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 379 (M+H)
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -4-일]- 메탄설폰아미드 (화합물 111)
Figure pct00419
4-(메탄설폰일아미노)페닐보론산으로부터 출발하여, 27% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 414(M+H)
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -3-일]- 메탄설폰아미드 (화합물 112)
Figure pct00420
3-(메틸설폰일아미노)페닐보론산으로부터 출발하여, 57% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 414(M+H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -4-카 복실 산 다이메틸아미드 (화합물 113)
Figure pct00421
4-(N,N-다이메틸아미노카본일)페닐보론산으로부터 출발하여, 36% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 392 (M+H)
N-3-(2,6- 다이클로로 -3'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다 이 아민(화합물 114)
Figure pct00422
3-(메틸설폰일)페닐보론산으로부터 출발하여, 63% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 399 (M+H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -3-카 복실 산 다이메틸아미드 (화합물 115)
Figure pct00423
3-(다이메틸카바모일)페닐보론산으로부터 출발하여, 54% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 392 (M+H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -4-카 복실 산 메틸아미드 (화합물 116)
Figure pct00424
4-(N-메틸아미노카본일)페닐보론산으로부터 출발하여, 66% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 378 (M+H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -3-카 복실 산 메틸아미드 (화합물 117)
Figure pct00425
3-(N-메틸아미노카본일)페닐보론산으로부터 출발하여, 52% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 378 (M+H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -4-설폰산 메틸아미드 (화합물 118)
Figure pct00426
메틸 4-브로모벤젠설폰아미드로부터 출발하여, 57% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 414(M+H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -3-설폰산 메틸아미드 (화합물 119)
Figure pct00427
3-메틸설팜오일페닐보론산으로부터 출발하여, 59% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 414(M+H)
N-3-(2,6- 다이클로로 -2'- 메톡시 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다이아민(화합물 120)
Figure pct00428
2-메톡시페닐보론산으로부터 출발하여, 17% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 351 (M+H)
N-3-(2,6- 다이클로로 -3'- 플루오로 -4'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 121)
Figure pct00429
3-플루오로-4-(메틸설폰일)페닐보론산으로부터 출발하여, 57% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 417 (M+H)
N-3-[2,6- 다이클로로 -4'-(프로판-2- 설폰일 )- 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 122)
Figure pct00430
4-(이소프로필설폰일페닐)보론산으로부터 출발하여, 39% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 427 (M+H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -4-설폰산 다이메틸아미드 (화합물 123)
Figure pct00431
4-(N,N-다이메틸설팜오일)페닐보론산으로부터 출발하여, 47% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 428 (M+H)
N-3-(2,6,2',4'- 테트라클로로 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 124)
Figure pct00432
2,4-다이클로로페닐보론산으로부터 출발하여, 4% 수율의 표제 화합물을 수득하였다, MS m/z 390 (M+H).
절차 6
{2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 일옥시 ]-에틸}- 메틸 - 카르밤산 3급-부틸 에스터(화합물 125)
Figure pct00433
메틸 -{2-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페녹시 ]-에틸}- 카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00434
테트라하이드로퓨란(25 ml) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일) 페놀(1.3 g, 5.91 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 트라이페닐포스핀(1.63 g, 6.2 mmol, 당량: 1.05) 및 3급-부틸 2-하이드록시에틸 (메틸) 카바메이트(1.04 g, 5.91 mmol, 당량: 1.00)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 (E)-다이아젠-1,2-다이일비스(피페리딘-1-일메탄온)(1.56 g, 6.2 mmol, 당량: 1.05)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트=70/30)로 정제하여 1.0 g(45%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
{2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 일옥시 ]-에틸}- 메틸 - 카르밤산 3급-부틸 에스터(화합물 125)
Figure pct00435
마이크로파 바이알 내에서, N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(0.18 g, 505 μmol, 당량: 1.00), 3급-부틸 메틸(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)카바메이트(0.31 g, 808 μmol, 당량: 1.6) 및 3 M의 K2CO3(337 μl, 1.01 mmol, 당량: 2 용액을 1,4-다이옥산(1 mL) 및 다이메톡시에탄(1 mL)과 합쳐서 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(89.8 mg, 77.7 μmol, 당량: 0.154)을 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/에틸 아세테이트=15 mL/40 mL로 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3×10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, 다이클로로메탄 중의 0% 내지 8% 메탄올)로 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 추가로 SFC로 정제하여 96 mg(36%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 527.1 (M+H)+
N * 3 * -[6- 클로로 -4'-(2- 메틸아미노 - 에톡시 )-2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 하이드로클로라이드 (화합물 126)
Figure pct00436
화합물 125의 용액, 다이클로로메탄(5 mL) 중의 3급-부틸 2-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일옥시)에틸(메틸)카바메이트(90 mg, 171 μmol, 당량: 1.00) 용액에 갓 제조한 0.5 mL의 HCl 용액(1 mL의 아세틸 클로라이드를 10 mL의 메탄올로 가하여 제조됨)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜서 52 mg(66%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 427.0 (M+H)+
절차 6
N * 3 * -[6- 클로로 -4'-(1,2,2,6,6- 펜타메틸 -피페리딘-4- 일설판일 )-2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 127)
Figure pct00437
메탄설폰산 1,2,2,6,6- 펜타메틸 -피페리딘-4-일 에스터
Figure pct00438
0℃에서 다이클로로메탄(83.3 mL) 중의 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-올(5 g, 29.2 mmol, 당량: 1.00) 및 트라이에틸아민(5.91 g, 8.14 ml, 58.4 mmol, 당량: 2)의 혼합물에 메탄설폰일 클로라이드(4.01 g, 2.73 ml, 35.0 mmol, 당량: 1.2)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL)으로 희석시키고, NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 6.8 g(93%)의 생성물을 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
4-(4- 브로모 - 페닐설판일 )-1,2,2,6,6- 펜타메틸 -피페리딘
Figure pct00439
DMF(50 ml) 중의 4-브로모벤젠티올(3.2 g, 16.9 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 1,2,2, 6,6-펜타메틸피페리딘-4-일 메탄설폰에이트(6.33 g, 25.4 mmol, 당량: 1.5) 및 세슘 카보네이트(16.5 g, 50.8 mmol, 당량: 3)를 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 버블링시키고, 이어서 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물(150 mL)과 에틸 아세테이트(150 mL)로 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3×100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(3×100 mL)로 세척하고, 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 80 g, 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 1.6 g(28%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 제공하였다.
1,2,2,6,6- 펜타메틸 -4-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-페 닐설판일 ]-피페리딘
Figure pct00440
밀폐 튜브 내에서, 4-(4-브로모페닐티오)-1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘(0.2 g, 584 μmol, 당량: 1.00), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(445 mg, 1.75 mmol, 당량: 3) 및 칼륨 아세테이트(287 mg, 2.92 mmol, 당량: 5)를 1,4-다이옥산(5 ml)과 합쳐서 무색의 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 버블링시켰다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(42.7 mg, 58.4 μmol, 당량: 0.10)를 가하고, 85℃에서 20시간 동안 밀폐 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과시키고, 다이클로로메탄으로 세척하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, 다이클로로메탄 중의 0% 내지 15% 메탄올)로 정제하여 0.13 g(57%)의 목적 생성물을 갈색 빛의 오일로서 수득하였다.
N * 3 * -[6- 클로로 -4'-(1,2,2,6,6- 펜타메틸 -피페리딘-4- 일설판일 )-2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 127)
Figure pct00441
마이크로파 바이알 내에서, N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(75 mg, 210 μmol, 당량: 1.00), 1,2,2,6,6-펜타메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐티오)피페리딘(131 mg, 337 μmol, 당량: 1.6) 및 3 M의 K2CO3(140 μl, 421 μmol, 당량: 2)를 1,4-다이옥산(0.5 mL)과 합치고, 다이메톡시에탄 용액(0.5 mL)을 제공하였다. 이를 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(37.4 mg, 32.4 μmol, 당량: 0.154)을 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 NaHCO3로 분배하였다. 유기 층을 분리시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 4 g, 10% 메탄올/1%의 NH3 용액/ 다이클로로메탄)로 정제하여 목적 생성물 7 mg(6.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 539.1 (M+H)+
절차 6
{2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 일옥시 ]-1,1- 다이메틸 -에틸}- 메틸 - 카르밤산 3급-부틸 에스 터(화합물 128)
Figure pct00442
메탄설폰산 2- 메틸 -2-나이트로-프로필 에스터
Figure pct00443
0℃에서 다이클로로메탄(200 ml) 중의 2-메틸-2-나이트로프로판-1-올(10 g, 83.9 mmol, 당량: 1.00) 및 트라이에틸아민(10.2 g, 13.0 ml, 101 mmol, 당량: 1.2)의 혼합물에 메탄설폰일 클로라이드(11.5 g, 7.85 ml, 101 mmol, 당량: 1.2)를 적가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 16 g(97%)의 목적 생성물을 연한 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1- 브로모 -4-(2- 메틸 -2-나이트로- 프로폭시 )-벤젠
Figure pct00444
DMF(100 ml) 중의 4-브로모페놀(11 g, 63.6 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 2-메틸-2-나이트로프로필 메탄설폰에이트(16 g, 81.1 mmol, 당량: 1.28) 및 세슘 카보네이트(41.7 g, 127 mmol, 당량: 2)를 가하였다. 반응 혼합물을 이어서 60℃에서 68시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시키고, 1N의 NaOH 용액(100 mL), 물(3×100 mL), 염수(1×100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 16 g(92%)의 목적 생성물을 연한 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2-(4- 브로모 - 페녹시 )-1,1- 다이메틸 - 에틸아민
Figure pct00445
메탄올(50 ml) 중의 1-브로모-4-(2-메틸-2-나이트로프로폭시)벤젠(9.5 g, 34.7 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 물(150 mL) 중의 암모늄 클로라이드(14.8 g, 277 mmol, 당량: 8) 용액 및 아연(13.6 g, 208 mmol, 당량: 6)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(200 mL)과 물(100 mL)로 분배하였다. 유기 층을 수집하고, NaHCO3(1×100 mL)로 세척하고, 염수(1×100 mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 6 g(71%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
[2-(4- 브로모 - 페녹시 )-1,1- 다이메틸 -에틸]- 카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00446
다이클로로메탄(100 mL) 중의 1-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-2-아민(6 g, 24.6 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 다이-3급-부틸 다이카보네이트(9.66 g, 44.2 mmol, 당량: 1.8)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 80 g, 헥산 중의 5% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3.6 g(43%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 수득하였다.
[2-(4- 브로모 - 페녹시 )-1,1- 다이메틸 -에틸]- 메틸 - 카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00447
0℃에서 DMF(20 ml) 중의 3급-부틸 1-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-2-일카바메이트(3.5 g, 10.2 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 하이드라이드(529 mg, 13.2 mmol, 당량: 1.3)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 요오도메탄(1.73 g, 761 μl, 12.2 mmol, 당량: 1.2)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 60℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)와 물(50 mL)로 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, 헥산 중의 0% 내지 35% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1.4 g(38%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 수득하였다.
{1,1- 다이메틸 -2-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페녹시 ]-에틸}- 메틸 -아민
Figure pct00448
밀폐 튜브 내에서, 3급-부틸 1-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-2-일(메틸)카바메이트(0.5 g, 1.4 mmol, 당량: 1.00), 4,4,4',4',5,5,5'-헵타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(1.00 g, 4.19 mmol, 당량: 3) 및 칼륨 아세테이트(685 mg, 6.98 mmol, 당량: 5)를 1,4-다이옥산(6 ml)과 합쳐서 무색의 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 버블링시켰다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(102 mg, 140 μmol, 당량: 0.10)를 가하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하며 밀폐시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, 12% 메탄올/다이클로로메탄)로 정제하여 0.18 g(42%)의 목적 생성물을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
{1,1- 다이메틸 -2-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페녹시 ]-에틸}- 메틸 - 카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00449
다이클로로메탄(5 mL) 중의 N,2-다이메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)프로판-2-아민(0.18 g, 590 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 다이-3급-부틸 다이카보네이트(515 mg, 2.36 mmol, 당량: 4)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, 5% 내지 30% 에틸 아세테이트/ 헥산)로 정제하여 0.17 g(71%)의 생성물을 무색의 오일로서 수득하였다.
{2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 일옥시 ]-1,1- 다이메틸 -에틸}- 메틸 - 카르밤산 3급-부틸 에스 터(화합물 128)
Figure pct00450
마이크로파 바이알 내에서, N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(90 mg, 252 μmol, 당량: 1.00), 3급-부틸 메틸(2-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)프로판-2-일)카바메이트(164 mg, 404 μmol, 당량: 1.6) 및 3 M of K2CO3(168 μl, 505 μmol, 당량: 2) 용액을 1,4-다이옥산(0.5 mL) 및 다이메톡시에탄(0.5 mL)과 합쳐서 용액을 제공하였다. 이를 아르곤으로 5분 동안 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(44.9 mg, 38.9 μmol, 당량: 0.154)을 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/에틸 아세테이트=15 mL/40 mL로 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3×10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 SFC로 정제하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하여 8 mg(5.7%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 555.2 (M+H)+
절차 7
3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 일옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 129)
Figure pct00451
3-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페녹시 l]-피페리딘-1-카 복실 산 3급-부틸 에스터
Figure pct00452
테트라하이드로퓨란(60 ml) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(4 g, 18.2 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 트라이페닐포스핀(5.01 g, 19.1 mmol, 당량: 1.05) 및 3급-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(4.39 g, 21.8 mmol, 당량: 1.2)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 (E)-다이아젠-1,2-다이일비스(피페리딘-1-일메탄온)(4.82 g, 19.1 mmol, 당량: 1.05)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(100 mL)으로 희석시키고, 1N의 NaOH 용액, NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트=70/30)로 정제하여 1.4 g(19%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
3-(4'-아미노-6'- 클로로 -2'- 트라이플루오로메틸 -바이페닐-4- 일옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00453
밀폐 튜브 내에서, 4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(823 mg, 3.00 mmol, 당량: 1.1), 3급-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(1.1 g, 2.73 mmol, 당량: 1.00) 및 2 M의 Na2CO3(3.14 ml, 6.27 mmol, 당량: 2.3)를 다이옥산(15.00 mL)과 합쳐서 현탁액을 제공하고, 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(485 mg, 420 μmol, 당량: 0.154)을 가하였다. 이를 100℃에서 20시간 동안 가열하며 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3×50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 80 g, 0% 내지 40%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 0.7 g(54%)의 목적 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다.
3-(6'- 클로로 -4'- 이소티오시아네이토 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 일 옥시)-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00454
0℃에서 다이클로로메탄(6 mL) 중의 3급-부틸 3-(4'-아미노-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.7 g, 1.49 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 다이(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(795 mg, 4.46 mmol, 당량: 3)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온시키고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 80 g, 헥산 중의 0% 내지 45% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.58 g(76%)의 목적 생성물을 백색 포움으로서 수득하였다.
(Z)-3급-부틸 3-(2'- 클로로 -4'-(( 시아노이미노 )( 메틸티오 ) 메틸아미노 )-6'-(트 라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일옥시 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00455
다이메톡시에탄(15 ml) 중의 3급-부틸 3-(2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일옥시) 피페리딘-1-카복실레이트(0.58 g, 1.13 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(86.9 mg, 1.36 mmol, 당량: 1.2) 및 메탄올(3 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 요오도메탄(411 mg, 181 μl, 2.89 mmol, 당량: 2.56)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, 헥산 중의 20% 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.54 g(84%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -2'- 트라이플 루오로메틸- 바이페닐 -4- 일옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 129)
Figure pct00456
건조 에탄올(10 ml) 중의 (Z)-3급-부틸 3-(2'-클로로-4'-((시아노이미노)(메틸티오)메틸아미노)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.54 g, 949 μmol, 당량: 1.00) 및 하이드라진(304 mg, 298 μl, 9.49 mmol, 당량: 10)의 혼합물을 밤새 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, 다이클로로메탄 중의 1% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 0.49 g(94%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 553.1 (M+H)+
N * 3 * -[6- 클로로 -4'-(피페리딘-3- 일옥시 )-2- 트라이플루오로메틸 -바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 하이드로클로라이드 (화합물 130)
Figure pct00457
화합물 129의 용액, 메탄올(5 mL) 중의 3급-부틸 3-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.49 g, 886 μmol, 당량: 1.00) 용액에 갓 제조한 HCl 용액(1.5 mL 아세틸 클로라이드를 15 mL의 메탄올에 가하여 제조됨)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 메탄올/에터로 마쇄하였다. 고체를 수집하고, 에터로 세척하고, 건조시켜서 0.38 g(88%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 453.0 (M+H)+
N * 3 * -{6- 클로로 -4'-[1-(3,3- 다이메틸 -부틸)-피페리딘-3- 일옥시 ]-2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일}-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 하이드로클로라이드 (화합물 131)
Figure pct00458
화합물 130의 용액, 메탄올(4 mL) 중의 N3-(2-클로로-4'-(피페리딘-3-일옥시)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 하이드로클로라이드(56 mg, 114 μmol, 당량: 1.00)에 3,3-다이메틸부탄알(34.4 mg, 343 μmol, 당량: 3) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(36.0 mg, 572 μmol, 당량: 5)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50 mL)를 가하고, 이어서 NaHCO3을 가하여 pH > 7로 조절하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2×25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 12 g, 다이클로로메탄 중의 2% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 자유 아민을 백색 고체로서 수득하였다. 다이클로로메탄 중의 자유 아민의 용액(2 mL)에 갓 제조된 HCl 용액(0.3 mL의 아세틸 클로라이드를 3 mL의 메탄올에 가하여 제조됨)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 메탄올/메틸 3급-부틸 에터로 마쇄하였다. 수득된 고체를 수집하고, 메틸 3급-부틸 에터로 세척하고, 건조시켜서 28 mg(43%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 537.1 (M+H)+
N * 3 * -[6- 클로로 -4'-(1- 메틸 -피페리딘-3- 일옥시 )-2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 하이드로클로라이드 (화합물 132)
Figure pct00459
화합물 130의 용액, 메탄올(5 mL) 중의 N3-(2-클로로-4'-(피페리딘-3-일옥시)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 하이드로클로라이드(70 mg, 143 μmol, 당량: 1.00)에 포름알데히드(37% 수성 용액)(34.8 mg, 32.0 μl, 429 μmol, 당량: 3) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(44.9 mg, 715 μmol, 당량: 5)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50 mL)를 가하고, 이어서 NaHCO3를 가하여 pH > 7로 조절하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2x25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 12 g, 메탄올/다이클로로메탄 중의 2% 내지 12% 7N NH3)로 정제하여 자유 아민 백색 고체로서 수득하였다. 다이클로로메탄 중의 자유 아민의 용액(1 mL)에 갓 제조된 0.5 mL의 HCl 용액(0.3 mL의 아세틸 클로라이드를 3 mL의 메탄올에 가하여 제조됨)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 수집하고, 메틸 3급-부틸 에터로 세척하고, 건조시켜서 11 mg(15%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 467.0 (M+H)+
실시예 10
N * 3 * -{6- 클로로 -2- 트라이플루오로메틸 -4'-[1-(3,3,3- 트라이플루오로 -프로필)-피페리딘-3- 일옥시 ]- 바이페닐 -4-일}-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 하이드로클로라이드 (화합물 133)
Figure pct00460
화합물 130의 용액, 메탄올(5 ml) 중의 N3-(2-클로로-4'-(피페리딘-3-일옥시)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 하이드로클로라이드(80 mg, 163 μmol, 당량: 1.00)에 3,3,3-트라이플루오로프로피온알데하이드(45.8 mg, 409 μmol, 당량: 2.5) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(51.4 mg, 817 μmol, 당량: 5)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50 mL)를 가하고, 이어서 NaHCO3를 가하여 pH > 7로 조절하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2x25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 12g, 클로로메탄 중의 2% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 자유 아민을 백색 고체로서 수득하였다. 다이클로로메탄 중의 자유 아민의 용액(2 mL)에 갓 제조된 1 mL의 HCl 용액(0.3 mL의 아세틸 클로라이드를 3 mL의 메탄올에 가하여 제조됨)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 메탄올/메틸 3급-부틸 에터로 마쇄하였다. 생성된 고체를 수집하고, 메틸 3급-부틸 에터로 세척하고, 건조시켜서 52 mg(54%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 549.0 (M+H)+
절차 6
{2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 일옥시 ]-에틸}- 카르밤산 3급-부틸 에스터(화합물 134)
Figure pct00461
{2-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페녹시 ]-에틸}- 카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00462
테트라하이드로퓨란(20 ml) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(1.5 g, 6.82 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 트라이페닐포스핀(1.88 g, 7.16 mmol, 당량: 1.05) 및 3급-부틸 2-하이드록시에틸카바메이트(1.1 g, 6.82 mmol, 당량: 1.00)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란(6 mL) 중의 (E)-다이아젠-1,2-다이일비스(피페리딘-1-일메탄온)(1.81 g, 7.16 mmol, 당량: 1.05)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시켰다. 여액을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, 1N의 NaOH 용액(20 mL), 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 60/40)로 정제하여 1.0 g(40%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
{2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -2'- 트라이플 루오로메틸- 바이페닐 -4- 일옥시 ]-에틸}- 카르밤산 3급-부틸 에스터(화합물 134)
Figure pct00463
마이크로파 바이알 내에서, N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(0.36 g, 1.01 mmol, 당량: 1.00), 3급-부틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸카바메이트(587 mg, 1.62 mmol, 당량: 1.6) 및 3 M의 K2CO3(673 μl, 2.02 mmol, 당량: 2)를 1,4-다이옥산(2.00 mL) 및 다이메톡시에탄(2 mL)과 합하여 용액을 제공하였다. 이를 아르곤으로 5분 동안 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(180 mg, 155 μmol, 당량: 0.154)을 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/에틸 아세테이트=15 mL/40 mL로 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3×10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, 다이클로로메탄 중의 0% 내지 8% 메탄올)로 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 추가로 SFC로 정제하여 0.15 mg(29%)의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 513.1 (M+H)+
N * 3 * -[4'-(2-아미노- 에톡시 )-6- 클로로 -2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4]-트라이아졸-3,5- 다이아민 하이드로클로라이드 (화합물 135)
Figure pct00464
화합물 134의 용액, 메탄올(2 mL) 중의 3급-부틸 2-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일옥시)에틸카바메이트(0.14 g, 273 μmol, 당량: 1.00)에 갓 제조된 HCl 용액(0.5 mL 아세틸 클로라이드를 5 mL 메탄올에 가하여 제조됨)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 메탄올/메틸 3급-부틸 에터로 마쇄하여 0.115 g(94%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 413.0 (M+H)+
N * 3 * -{6- 클로로 -4'-[2-(3,3- 다이메틸 - 부틸아미노 )- 에톡시 ]-2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일}-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 하이드로클로라이드(화합물 136)
Figure pct00465
화합물 135의 용액, 메탄올(3 mL) 중의 N3-(4'-(2-아미노에톡시)-2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 하이드로클로라이드(45 mg, 100 μmol, 당량: 1.00)에 3,3-다이메틸부탄알(20.1 mg, 200 μmol, 당량: 2) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(18.9 mg, 300 μmol, 당량: 3)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50 mL)를 가하고, 이어서 포화 NaHCO3로 조절하여 pH >7을 수득하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2x25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 12 g, 2% 내지 10% 7 N의 메탄올/다이클로로메탄)로 정제하여 자유 아민 백색 고체로서 수득하였다. 다이클로로메탄 중의 자유 아민 용액(0.5 mL)에 갓 제조된 HCl 용액(0.1 mL의 아세틸 클로라이드를 1 mL의 메탄올에 가하여 제조됨)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이어서 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 메탄올/메틸 3급-부틸 에터로 마쇄하였다. 생성된 고체를 수집하고, 메틸 3급-부틸 에터로 세척하고, 건조시켜서 12 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 497.1 (M+H)+
N * 3 * -(4'-{2-[ 비스 -(3,3- 다이메틸 -부틸-아미노)- 에톡시 }-6- 클로로 -2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 137)
Figure pct00466
화합물 135의 용액, 메탄올(3 mL) 중의 N3-(4'-(2-아미노에톡시)-2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 하이드로클로라이드(45 mg, 100 μmol, 당량: 1.00)에 3,3-다이메틸부탄알(20.1 mg, 200 μmol, 당량: 2) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(18.9 mg, 300 μmol, 당량: 3)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50 mL)를 가하고, 이어서 포화 NaHCO3를 가하여 pH >7로 조절하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2x25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 12 g, 2% 내지 10% 7 N의 메탄올/다이클로로메탄)로 정제하여 15 mg(26%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 581.2 (M+H)+
절차 7
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 일옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 138)
Figure pct00467
4-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페녹시 l]-피페리딘-1-카 복실 산 3급-부틸 에스터
Figure pct00468
테트라하이드로퓨란(45.0 ml) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(3 g, 13.6 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 트라이페닐포스핀(3.75 g, 14.3 mmol, 당량: 1.05) 및 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(4.12 g, 20.4 mmol, 당량: 1.5)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 (E)-다이아젠-1,2-다이일비스(피페리딘-1-일메탄온)(3.61 g, 14.3 mmol, 당량: 1.05)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 이어서 다이클로로메탄(100 mL)으로 희석시키고, 1N의 NaOH 용액, 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트=70/30)로 정제하여 3.0 g(55%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
4-(4'-아미노-6'- 클로로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 일옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00469
밀폐 튜브 내에서, 4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(1 g, 3.64 mmol, 당량: 1.00), 3급-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(1.91 g, 4.74 mmol, 당량: 1.3) 및 2 M의 Na2CO3(3.64 ml, 7.29 mmol, 당량: 2)를 1,4-다이옥산(15.00 mL)과 합쳐서 현탁액을 제공하였다. 이를 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(505 mg, 437 μmol, 당량: 0.12)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물/에틸 아세테이트= 50 mL/200 mL로 희석시켰다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3×50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 80 g, 0% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 0.7 g(41%)의 목적 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다.
4-(6'- 클로로 -4'- 이소티오시아네이토 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 일옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00470
0℃에서 다이클로로메탄(6 mL) 중의 3급-부틸 4-(4'-아미노-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.7 g, 1.49 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 다이(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(795 mg, 4.46 mmol, 당량: 3)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 80 g, 헥산 중의 0% 내지 45% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.35 g(46%)의 목적 생성물을 백색 포움으로서 수득하였다.
(Z)-3급-부틸 4-(2'- 클로로 -4'-(( 시아노이미노 )( 메틸티오 ) 메틸아미노 )-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일옥시 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00471
다이메톡시에탄(22.0 ml) 중의 3급-부틸 4-(2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.85 g, 1.66 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(127 mg, 1.99 mmol, 당량: 1.2) 및 메탄올(3 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 요오도메탄(602 mg, 265 μl, 4.24 mmol, 당량: 2.56)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, 헥산 중의 20% 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.73 g(77%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 일옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 138)
Figure pct00472
에탄올(15 ml) 중의 (Z)-3급-부틸 4-(2'-클로로-4'-((시아노이미노)(메틸티오)메틸아미노)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.73 g, 1.28 mmol, 당량: 1.00) 및 하이드라진(411 mg, 403 μl, 12.8 mmol, 당량: 10)의 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, 다이클로로메탄 중의 1% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 0.64 g(90%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 553.1 (M+H)+
N * 3 * -[6- 클로로 -4'-(피페리딘-4- 일옥시 )-2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 하이드로클로라이드 (화합물 139)
Figure pct00473
화합물 138의 용액, 다이클로로메탄(5 mL) 중의 3급-부틸 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.64 g, 1.16 mmol, 당량: 1.00)에 갓 제조된 HCl 용액(1 mL 아세틸 클로라이드를 10 mL 메탄올에 가하여 제조됨)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 메탄올/다이클로로메탄으로 마쇄하여 0.5 g(88%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 453.0 (M+H)+
N * 3 * -{6- 클로로 -2- 트라이플루오로메틸 -4'-[1-(3,3,3- 트라이플루오로 -프로필)-피페리딘-4- 일옥시 ]- 바이페닐 -4-일}-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 하이드로클로라이드 (화합물 140)
Figure pct00474
화합물 139의 용액, 메탄올(5 mL) 중의 N3-(2-클로로-4'-(피페리딘-4-일옥시)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 하이드로클로라이드(80 mg, 163 μmol, 당량: 1.00)에 3,3,3-트라이플루오로프로판알(45.8 mg, 409 μmol, 당량: 2.5) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(51.4 mg, 817 μmol, 당량: 5)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50 mL)를 가하고, 이어서 포화 NaHCO3 용액을 가하여 pH > 7로 조절하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2x25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 12 g, 다이클로로메탄 중의 2% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 자유 아민 백색 고체로서 제공하였다. 메탄올 중의 자유 아민의 용액(2 mL)에 갓 제조된 1 mL의 HCl 용액(0.3 mL의 아세틸 클로라이드를 3 mL의 메탄올에 가하여 제조됨)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 메탄올/메틸 3급-부틸 에터로 마쇄하였다. 생성된 고체를 수집하고, 메틸 3급-부틸 에터로 세척하고, 건조시켜서 53 mg(55%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 549.0 (M+H)+
N * 3 * -{6- 클로로 -4'-[1-(2- 메탄설폰일 -에틸)-피페리딘-4- 일옥시 ]-2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일}-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 하이드로클로라이드 (화합물 141)
Figure pct00475
메탄설폰산 2- 메탄설폰일 -에틸 에스터
Figure pct00476
0℃에서 다이클로로메탄(30 ml) 중의 2-(메틸설폰일)에탄올(2 g, 16.1 mmol, 당량: 1.00) 및 트라이에틸아민(2.45 g, 3.37 ml, 24.2 mmol, 당량: 1.5)의 혼합물에 메탄설폰일 클로라이드(2.21 g, 1.51 ml, 19.3 mmol, 당량: 1.2)를 적가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL)으로 희석시키고, 이어서 포화 NaHCO3 용액, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.7 g(21%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 수득하였다.
N * 3 * -{6- 클로로 -4'-[1-(2- 메탄설폰일 -에틸)-피페리딘-4- 일옥시 ]-2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일}-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 하이드로클로라이드 (화합물 141)
Figure pct00477
화합물 139의 현탁액, 다이클로로메탄(3 mL) 중의 N3-(2-클로로-4'-(피페리딘-4-일옥시)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 하이드로클로라이드(80 mg, 163 μmol, 당량: 1.00)에 2-(메틸설폰일)에틸 메탄설폰에이트(99.2 mg, 490 μmol, 당량: 3) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(106 mg, 142 μl, 817 μmol, 당량: 5)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석시키고, 이어서 물(2x20 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 12 g, 다이클로로메탄 중의 2% 내지 13% 메탄올)로 정제하여 백색 고체를 자유 아민으로 제공하였다. 다이클로로메탄(2 mL) 중의 자유 아민의 용액에 갓 제조된 1 mL의 HCl 용액(0.3 mL의 아세틸 클로라이드를 3 mL의 메탄올에 가하여 제조됨)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 메탄올/메틸 3급-부틸 에터로 마쇄하였다. 생성된 고체를 여과시키고, 메틸 3급-부틸 에터로 세척하고, 건조시켜서 23 mg(24%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 559.0 (M+H)+
N * 3 * -{6- 클로로 -4'-[1-(3- 메탄설폰일 -프로필)-피페리딘-4- 일옥시 ]-2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일}-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 하이드로클로라이드 (화합물 142)
Figure pct00478
메탄설폰산 3- 메탄설폰일 -프로필 에스터
Figure pct00479
0℃에서 다이클로로메탄(3.00 ml) 중의 3-(메틸설폰일)프로판-1-올(0.25 g, 1.81 mmol, 당량: 1.00) 및 트라이에틸아민(275 mg, 378 μl, 2.71 mmol, 당량: 1.5)의 혼합물에 메탄설폰일 클로라이드(249 mg, 169 μl, 2.17 mmol, 당량: 1.2)를 적가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL)으로 희석시키고, 이어서 포화 NaHCO3 , 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.25 g(64%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 수득하였다.
N * 3 * -{6- 클로로 -4'-[1-(3- 메탄설폰일 -프로필)-피페리딘-4- 일옥시 ]-2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일}-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 하이드로클로라이드 (화합물 142)
Figure pct00480
화합물 139의 현탁액, 다이클로로메탄(3.00 ml) 중의 N3-(2-클로로-4'-(피페리딘-4-일옥시)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 하이드로클로라이드(80 mg, 163 μmol, 당량: 1.00)에 3-(메틸설폰일)프로필 메탄설폰에이트(106 mg, 490 μmol, 당량: 3) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(106 mg, 142 μl, 817 μmol, 당량: 5)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. DMF(3 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이를 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석시키고, 물(2x20 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 12 g, 다이클로로메탄 중의 2% 내지 13% 메탄올)로 정제하여 자유 아민 백색 고체로서 수득하였다. 다이클로로메탄 중의 자유 아민의 용액(2 mL)을 갓 제조된 1 mL의 HCl(0.3 mL의 아세틸 클로라이드를 3 mL의 메탄올에 가하여 제조됨)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 메탄올/메틸 3급-부틸 에터로 마쇄하였다. 생성된 고체를 여과시키고, 메틸 3급-부틸 에터로 세척하고, 건조시켜서 17 mg(17%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 573.0 (M+H)+
N * 3 * -{6- 클로로 -4'-[1-(2- 메톡시 -에틸)-피페리딘-4- 일옥시 ]-2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일}-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 하이드로클로라이드 (화합물 143)
Figure pct00481
메탄설폰산 2- 메톡시 -에틸 에스터
Figure pct00482
0℃에서 다이클로로메탄(30 mL) 중의 2-메톡시에탄올(2.5 g, 32.9 mmol, 당량: 1.00) 및 트라이에틸아민(4.99 g, 6.87 ml, 49.3 mmol, 당량: 1.5)의 혼합물에 메탄설폰일 클로라이드(4.52 g, 3.07 ml, 39.4 mmol, 당량: 1.2)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석시키고, 이어서 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3 g(59%)의 목적 생성물을 무색의 액체로 수득하였다.
N * 3 * -{6- 클로로 -4'-[1-(2- 메톡시 -에틸)-피페리딘-4- 일옥시 ]-2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일}-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 143)
Figure pct00483
현탁액 화합물 139에, 다이클로로메탄(2 mL) 중의 N3-(2-클로로-4'-(피페리딘-4-일옥시)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 하이드로클로라이드(60 mg, 123 μmol, 당량: 1.00)를 2-메톡시에틸 메탄설폰에이트(56.7 mg, 368 μmol, 당량: 3) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(79.2 mg, 107 μl, 613 μmol, 당량: 5)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다.
DMF(3 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이를 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석시키고, 물(2x20 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 12 g, 다이클로로메탄 중의 2% 내지 13% 메탄올)로 정제하여 9 mg(14%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 511.1 (M+H)+
절차 1
N * 3 * -(2- 클로로 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 144)
Figure pct00484
2- 클로로 -4- 나이트로바이페닐
Figure pct00485
250-mL의 3구 환저 플라스크를 아르곤으로 퍼지시켰다. 아르곤으로 퍼지시키면서, 2-클로로-1-요오도-4-나이트로벤젠(1.00 g, 3.53 mmol, 당량: 1.00), 페닐보론산(4646.3 mg, 38.1 mmol, 당량: 10.8), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(412 mg, 357 μmol, 당량: 0.101)을 부하하였다. 톨루엔(30 mL), 에탄올(6.0 mL), 및 2 M 나트륨 카보네이트 용액(7.06 mL, 14.1 mmol, 당량: 4.0)을 모두 주사기를 통해 가하였다. 혼합물(약 95℃)을 18시간 동안 환류시켜서 HPLC로 반응이 완료됨을 확인하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N 염산 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 인텔리플래시(Intelliflash) 280 상에서 120 g 컬럼으로 정제하였다(76 mL/min로 28 mL 분획으로만 피크를 수집하고; 헥산으로 평형화시키고; 건조 부하하고; 헥산으로 2분에 걸쳐 용리하고; 30분 동안 0 내지 15% 다이클로로메탄/헥산으로 구배시키고; 5.5분 동안 유지시켰다). 780 mg(94.6%)의 2-클로로-4-나이트로바이페닐을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
2- 클로로바이페닐 -4-아민
Figure pct00486
2-클로로-4-나이트로바이페닐(780 mg, 3.34 mmol, 당량: 1.00)을 포함하는 250-mL 환저 플라스크를 아르곤으로 퍼지시켰다. 철(930.4 mg, 16.7 mmol, 당량: 4.99) 및 암모늄 클로라이드(1.79 g, 33.4 mmol, 당량: 10)를 반응 용기에 부하하였다. 메탄올(30 mL) 및 물(15 mL)을 가하고, 이어서 플라스크에 응축기를 장착시켰다. 혼합물을 환류 온도(약 85℃)로 가열하였다. 5시간 후, HPLC가 모든 출발 물질이 소모된 것을 확인하였다. 실온으로 밤새 냉각시켰다. 반응 혼합물을 많은 양의 메탄올로 헹구며 셀라이트 층을 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켰다. 고체를 이어서 에틸 아세테이트로 처리하고, 여과시켰다. 여액을 농축시켰다. 660 mg(97% 수율)의 2-클로로바이페닐-4-아민을 갈색 오일로서 수득하였다.
2- 클로로 -4- 이소티오시아네이토바이페닐
Figure pct00487
2-클로로바이페닐-4-아민(660 mg, 3.24 mmol, 당량: 1.00)을 포함하는 100-mL 환저 플라스크를 아르곤으로 퍼지시켰다. 다이클로로메탄(15 mL) 및 1,1'-티오카본일다이이미다졸(866 mg, 4.86 mmol, 당량: 1.5)을 가하고, 이어서 실온에서 교반하였다. 1.5 시간 후 HPLC를 취하였다(반응이 완료됨). 다이클로로메탄으로 희석시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 인텔리플래시 280 상의 40 g 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하였다(피크를 53 mL/min로 28 mL 분획으로만 취하고; 헥산으로 평형화시키고; 셀라이트 상에 건조 부하하고; 헥산으로 2분에 걸쳐 용리하고; 10분에 걸쳐 0 내지 15% 다이클로로메탄/헥산으로 구배시켰다). 690 mg(87%)의 2-클로로-4-이소티오시아네이토바이페닐을 투명한 무색의 오일로서 수득하였다.
(Z)- 메틸 N-2- 클로로바이페닐 -4-일- N' - 시아노카밤이미도티오에이트
Figure pct00488
50-mL 환저 플라스크 아르곤으로 퍼지시켰다. 시안아미드(87.6 mg, 2.08 mmol, 당량: 2.06)를 플라스크로 부하하고, 이어서 메탄올 중의 0.5 M 나트륨 메톡사이드(3.04 mL, 1.52 mmol, 당량: 1.5)를 가하였다. 몇 분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 메탄올(10 mL)로 희석시켰다. 약 15분 동안 교반시킨 후에, 2-클로로-4-이소티오시아네이토바이페닐(248.8 mg, 1.01 mmol, 당량: 1.00)을 가하였다. 약 45분 후에, HPLC에 의해 출발 물질이 남아있지 않음을 확인하였다. 요오도메탄(159 mg, 0.07 mL, 1.12 mmol, 당량: 1.11)을 가하고, 3일 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 잘게 부쉈다. 반응 용기를 냉동고에 약 45분 동안 두고, 이어서 고체를 여과해냈다. 약 45분 동안 공기 건조시키고, 69 mg(23%)의 (Z)-메틸 N-2-클로로바이페닐-4-일-N'-시아노카밤이미도티오에이트를 백색 고체로서 단리시켰다.
N * 3 * -(2- 클로로 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 144)
Figure pct00489
(Z)-메틸 N-2-클로로바이페닐-4-일-N'-시아노카밤이미도티오에이트(69 mg, 229 μmol, 당량: 1.00)를 50-mL 환저 플라스크 내에 부하하고, 아르곤으로 퍼지시켰다. 에탄올(10 mL) 및 하이드라진(102 mg, 0.10 mL, 3.19 mmol, 당량: 13.9)을 가하였다. 약 1.5시간 동안 환류시키고, 이어서 분취액을 제거하고, HPLC를 취하였다(출발 물질이 남아있지 않았다). 실온으로 밤새 냉각시켰다. 혼합물을 에탄올로 희석시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 인텔리플래시 280 상에서 12 g 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하였다(32 mL/min(0.5 min/CV)에서 9 mL 분획으로만 피크를 수집하고; 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 2% 메탄올/다이클로로메탄으로 평형화시키고; 건조 부하하고; 1분에 걸쳐 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 2% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리시키고; 10분에 걸쳐 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 2 내지 8% 메탄올/다이클로로메탄으로 구배시키고; 8%로 1분 동안 유지시켰다). 59 mg(90%)의 N*3*-(2-클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 소량의 메탄올 불순물을 함유한다. C14H12ClN-5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 286.1, 측정치: 286.0.
절차 1
N * 3 * -(2- 클로로 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 145)
Figure pct00490
2- 클로로 -4'- 플루오로 -4- 나이트로바이페닐
Figure pct00491
250-mL의 3구 환저 플라스크를 아르곤으로 퍼지시켰다. 아르곤으로 퍼지시키면서 2-클로로-1-요오도-4-나이트로벤젠(1.0 g, 3.53 mmol, 당량: 1.00), 4-플루오로페닐보론산(739 mg, 5.28 mmol, 당량: 1.5), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(409.5 mg, 354 μmol, 당량: 0.100)으로 충전하였다. 톨루엔(30 mL), 에탄올(6 mL), 및 2.0 M 나트륨 카보네이트 용액(7.06 mL, 14.1 mmol, 당량: 4.0)을 주사기를 통해 가하였다. 혼합물을 가열 환류시켰다(약 95℃). 6시간 후, HPLC 모든 출발 물질이 소모된 것을 확인하였다. 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N 염산 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 처리하였다. 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 인텔리플래시 280 상의 120g 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하였다(40 mL/min로 28 mL 분획으로만 피크를 수집하고; 헥산으로 평형화시키고; 건조 부하하고; 헥산으로 4분에 걸쳐 용리시키고; 60분 동안 0 내지 15% 다이클로로메탄/헥산으로 구배시켰다). 827 mg(93%)의 2-클로로-4'-플루오로-4-나이트로바이페닐을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
2- 클로로 -4'- 플루오로바이페닐 -4-아민
Figure pct00492
2-클로로-4'-플루오로-4-나이트로바이페닐(827 mg, 3.29 mmol, 당량: 1.00)을 포함하는 250-mL 환저 플라스크를 아르곤으로 퍼지시켰다. 철(934.6 mg, 16.7 mmol, 당량: 5.09), 암모늄 클로라이드(1.76 g, 32.9 mmol, 당량: 10.0), 메탄올(30 mL), 및 물(15 mL)을 반응 플라스크에 충전하였다. 플라스크에 응축기를 장착하고, 가열 환류시켰다. 1.5 시간 후, 반응을 HPLC에 따라 완료하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고, 많은 양의 메탄올로 헹구었다. 여액을 농축시켰다. 농축액은 암모늄 클로라이드를 포함하고; 에틸 아세테이트로 여과시켰다. 여액을 농축시켜서 705 mg(89%)의 2-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-아민을 갈색 오일로서 수득하였다.
2- 클로로 -4'- 플루오로 -4- 이소티오시아네이토바이페닐
Figure pct00493
2-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-아민(703 mg, 3.17 mmol, 당량: 1.00)을 포함하는 플라스크를 아르곤으로 퍼지시키고, 이어서 다이클로로메탄(15 mL), 이어서 1,1'-티오카본일다이이미다졸(848 mg, 4.76 mmol, 당량: 1.5)을 가하였다. 45분 후, HPLC가 출발 물질이 소모된 것을 확인하였다. 실온에서 주말 내내 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 이어서 셀라이트 상에서 농축시켰다. 인텔리플래시 280 상의 40 g 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하였다(피크를 53 mL/min로 28 mL 분획으로만 취하고; 헥산으로 평형화시키고; 셀라이트 상에 건조 부하하고; 헥산으로 2분에 걸쳐 용리하고; 10분 동안 0 내지 15% 다이클로로메탄/헥산으로 구배시켰다). 738 mg(88%)의 2-클로로-4'-플루오로-4-이소티오시아네이토바이페닐을 백색 고체로서 수득하였다.
(Z)- 메틸 N-2- 클로로 -4'- 플루오로바이페닐 -4-일- N' - 시아노카밤이미도티오에이트
Figure pct00494
5-mL 환저 플라스크를 아르곤으로 퍼지시켰다. 아르곤으로 퍼지시키면서 플라스크 내로 시안아미드(79.7 mg, 1.9 mmol, 당량: 2.0)를 충전하였다. 메탄올 중의 0.5 M 나트륨 메톡사이드(2.9 mL, 1.45 mmol, 당량: 1.53)를 실온에서 약 15분 동안 교반하였다. 그 동안에, 50-mL 환저 플라스크를 아르곤으로 퍼지시켰다. 아르곤으로 퍼지시키면서 2-클로로-4'-플루오로-4-이소티오시아네이토바이페닐(249.9 mg, 948 μmol, 당량: 1.00)을 50-mL 환저 플라스크 내로 충전하였다. 메탄올(7 mL)을 가하고, 교반하기 시작하였다. 주사기를 통해 시안아미드 혼합물을 이소티오시아네이트 혼합물로 이동시켰다. 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. HPLC가 출발 물질의 소모를 확인하였다. 요오도메탄(227 mg, 0.10 mL, 1.6 mmol, 당량: 1.69)을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 밤새 잘게 부쉈다. 반응 혼합물 냉동고에 30분 동안 두고, 이어서 고체를 여과해냈다. 93.1 mg(31%)의 (Z)-메틸 N-2-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일-N'-시아노카밤이미도티오에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
N * 3 * -(2- 클로로 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 145)
Figure pct00495
(Z)-메틸 N-2-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일-N'-시아노카밤이미도티오에이트(93 mg, 291 μmol, 당량: 1.00)를 50-mL 환저 플라스크 내로 충전하고, 아르곤으로 퍼지시켰다. 에탄올(10 mL) 및 하이드라진(123 mg, 0.12 mL, 3.82 mmol, 당량: 13.1)을 가하였다. 약 1시간 동안 환류시킨 후, 이어서 분취액을 제거하고, HPLC를 취하였다(출발 물질이 남아있지 않음을 확인하였다). 실온으로 냉각시키고, 이어서 혼합물을 에탄올로 희석시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 인텔리플래시 280 상에서 12 g 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하고(32 mL/min로 9 mL 분획으로만 수집하고(0.5 min/CV); 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 2% 메탄올/다이클로로메탄으로 평형화시키고; 건조 부하하고; 1분에 걸쳐 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 2% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리시키고; 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 2 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 14.5분 동안 구배시켰다), 86.3 mg(98%)의 N*3*-(2-클로로-4'-플루오로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민을 백색 고체로서 수득하였다. C14H11ClFN-5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 304.1, 측정치: 303.9.
절차 1
N * 3 * -(2- 클로로 -2'- 플루오로 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 146)
Figure pct00496
2- 클로로 -2'- 플루오로 -4- 나이트로바이페닐
Figure pct00497
250-mL의 3구 환저 플라스크를 아르곤으로 퍼지시키면서, 2-클로로-1-요오도-4-나이트로벤젠(1.0 g, 3.53 mmol, 당량: 1.00), 2-플루오로페닐보론산(801.5 mg, 5.73 mmol, 당량: 1.62), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(410 mg, 355 μmol, 당량: 0.101), 톨루엔(30 mL), 에탄올(6 mL), 및 2.0 M 나트륨 카보네이트(7.06 mL, 14.1 mmol, 당량: 4.0)를 충전하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 18시간 후, HPLC가 모든 출발 물질이 소모된 것을 보여주었다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N 염산 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 인텔리플래시 280 상에서 120 g 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하였다(피크를 40 mL/min로 28 mL 분획으로만 수집하고; 헥산으로 평형화시키고; 건조 부하하고; 4분에 걸쳐 헥산으로 용리시키고; 60분에 걸쳐 0 내지 15% 다이클로로메탄/헥산으로 구배시키고; 15%로 4분 동안 유지시켰다). 802 mg(93%)의 2-클로로-2'-플루오로-4-나이트로바이페닐을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
2- 클로로 -2'- 플루오로바이페닐 -4-아민
Figure pct00498
2-클로로-2'-플루오로-4-나이트로바이페닐(788 mg, 3.13 mmol, 당량: 1.00)을 아르곤으로 100-mL 환저 플라스크를 퍼지시켰다. 철(881.7 mg, 15.8 mmol, 당량: 5.04) 및 암모늄 클로라이드(1.68 g, 31.3 mmol, 당량: 10), 이어서 메탄올(30 mL) 및 물(15 mL)을 충전하였다. 가열 환류시켰다. 4 시간 후, HPLC에 따라 반응이 완료됨을 확인하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트 층을 통해 다량의 메탄올로 헹구어 혼합물을 여과시켰다. 여액을 농축시켰지만, 잔사는 암모늄 클로라이드를 함유하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 이어서 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 715 mg(대략 80% 순도에서 82% 수율)의 2-클로로-2'-플루오로바이페닐-4-아민을 오일로서 수득하였다.
2- 클로로 -2'- 플루오로 -4- 이소티오시아네이토바이페닐
Figure pct00499
2-클로로-2'-플루오로바이페닐-4-아민(700 mg, 3.16 mmol, 당량: 1.00)을 포함하는 100-mL 환저 플라스크를 아르곤으로 퍼지시켰다. 다이클로로메탄(20 mL)을 가하고, 1,1'-티오카본일다이이미다졸(851.5 mg, 4.78 mmol, 당량: 1.51)을 실온에서 교반하였다. 6시간 후, 분취액을 제거하고, HPLC를 취하였다: 출발 물질이 남아있지 않음을 확인하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 인텔리플래시 280 상의 40 g 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하였다(피크를 53 mL/min로 28 mL 분획으로만 취하고; 헥산으로 평형화시키고; 셀라이트 상에 건조 부하하고; 헥산으로 2분에 걸쳐 용리하고; 10분 동안 0-15% 다이클로로메탄/헥산으로 구배시켰다). 685 mg(82%)의 2-클로로-2'-플루오로-4-이소티오시아네이토바이페닐을 투명한 무색의 오일로서 수득하였다.
(Z)- 메틸 N-2- 클로로 -2'- 플루오로바이페닐 -4-일- N' - 시아노카밤이미도티오에이트
Figure pct00500
25-mL 환저 플라스크를 아르곤으로 퍼지시켰다. 시안아미드(334.1 mg, 7.95 mmol, 당량: 3.06)를 플라스클에 가하고, 이어서 메탄올 중의 0.5 M 나트륨 메톡사이드(7.79 mL, 3.9 mmol, 당량: 1.5)를 가하였다. 실온에서 15분 동안 가열하였다. 그 동안에, 메탄올(20 mL)을 2-클로로-2'-플루오로-4-이소티오시아네이토바이페닐(685 mg, 2.6 mmol, 당량: 1.00)을 함유하는 100 mL 환저 플라스크에 아르곤으로 퍼지시키면서 가하였다. 시안아미드 혼합물을 이소티오시아네이트 혼합물에 주사기를 통해 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이때 HPLC가 모든 출발 물질이 완료됨을 보여준다. 요오도메탄(738 mg, 0.325 mL, 5.2 mmol, 당량: 2.00)을 가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 다음날 아침, 백색 고체가 침전됨을 확인하였다. 고체를 여과해내고, 여액을 셀라이트 상에서 농축시켰다. 고체는 HPLC에 따라 순수한 생성물임이 확인되고; 385 mg(46%)의 (Z)-메틸 N-2-클로로-2'-플루오로바이페닐-4-일-N'-시아노카밤이미도티오에이트를 백색 고체로서 수득하였다. 여액을 인텔리플래시 280 상에서 60 g 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하였다(40 mL/min로 28 mL 분획으로만 피크를 수집하고; 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 평형화시키고; 셀라이트 상에 건조 부하하고; 2분에 걸쳐 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키고; 20분에 걸쳐 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 구배시키고; 60%에서 7.25분 동안 유지하였다). 또 다른 203 mg(25%)의 (Z)-메틸 N-2-클로로-2'-플루오로바이페닐-4-일-N'-시아노카밤이미도티오에이트를 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 합쳐서 587 mg(71% 수율)의 (Z)-메틸 N-2-클로로-2'-플루오로바이페닐-4-일-N'-시아노카밤이미도티오에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
N * 3 * -(2- 클로로 -2'- 플루오로 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다이아민(화합물 146)
Figure pct00501
에탄올(20 mL) 및 하이드라진(581 mg, 0.569 mL, 18.1 mmol, 당량: 10.0)을 (Z)-메틸 N-2-클로로-2'-플루오로바이페닐-4-일-N'-시아노카밤이미도티오에이트(580 mg, 1.81 mmol, 당량: 1.00)를 포함하는 100-mL 환저 플라스크에 가하였다. 혼합물을 약 2시간 동안 환류시켰다. HPLC가 반응이 완료됨을 확인하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 더 큰 플라스크로 이동시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 인텔리플래시 280 상의 40 g 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하였다(16 mL/min로 28 mL 분획으로만 피크를 수집하고; 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 1% 메탄올/다이클로로메탄으로 평형화시키고; 셀라이트 상에 건조 부하하고; 화합물을 부하한 직후, 이는 컬럼 상에서 석출되어, 매우 큰 역압을 유발하였고; 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 5% 메탄올/다이클로로메탄까지 올리고, 용매를 컬럼 상에 부하하여 화합물을 용해시키고; 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 5 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 22분에 걸쳐 용리시켰다). 모든 메탄올을 70℃ 건조 피스톨에서 밤새 제거한 후, 414 mg(75.2 %)의 N*3*-(2-클로로-2'-플루오로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민을 회백색 고체로서 수득하였다. C14H11ClFN-5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 304.1, 측정치: 303.9.
N * 3 * -(2- 클로로 -3',4'- 다이플루오로 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 147)
Figure pct00502
15-mL 밀폐 튜브를 아르곤으로 퍼지시켰다. 아르곤으로 퍼지시키면서 N3-(4-브로모-3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(100.5 mg, 348 μmol, 당량: 1.00), 3,4-다이플루오로페닐보론산(110.0 mg, 697 μmol, 당량: 2.00), 칼륨 카보네이트(195.1 mg, 1.41 mmol, 당량: 4.05), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(80.5 mg, 69.7 μmol, 당량: 0.200), 및 다이옥산(4 mL)을 가하였다. 아르곤 하에서 밀폐시키고, 120℃로 가열하였다. 23시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. HPLC가 대부분의 출발 물질이 소모된 것을 보여주었다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피를 사용하여 예비-정제하고; 분취용-HPLC를 사용하여 정제하였다. 27.4 mg(24%)의 N*3*-(2-클로로-3',4'-다이플루오로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민을 수득한 후, 아세테이트 염을 동결감압 건조시킨 후, 회백색 고체로서 수득하였다. C14H10ClF2N-5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 322.1, 측정치: 321.9.
N * 3 * -(2- 클로로 -3'- 플루오로 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다이아민(화합물 148)
Figure pct00503
15-mL 밀폐 튜브를 아르곤으로 퍼지시켰다. N3-(4-브로모-3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(100.3 mg, 348 μmol, 당량: 1.00; 3-플루오로페닐보론산(91.9 mg, 657 μmol, 당량: 1.89), 칼륨 카보네이트(198.8 mg, 1.44 mmol, 당량: 4.14), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(80.5 mg, 69.7 μmol, 당량: 0.200), 및 다이옥산(4 mL)을 아르곤으로 퍼지시키면서 가하였다. 아르곤 하에서 밀폐시키고, 120℃로 가열하였다. 23시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. HPLC가 대부분의 출발 물질이 소모된 것을 보여주었다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피를 사용하여 예비-정제한 후, 분취용-HPLC를 통해 정제하였다. 34.8 mg(24%)의 N*3*-(2-클로로-3'-플루오로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민을 수득한 후, 아세테이트 염을 동결감압 건조시켜서 회백색 고체로서 수득하였다. C14H11ClFN-5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 304.1, 측정치: 303.9.
N * 3 * -(2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 149)
Figure pct00504
15-mL 밀폐 튜브를 아르곤으로 퍼지시키면서, N3-(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(100.8 mg, 313 μmol, 당량: 1.00; 페닐보론산(75.6 mg, 620 μmol, 당량: 1.98), 칼륨 카보네이트(214 mg, 1.55 mmol, 당량: 4.95), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(74.0 mg, 64.0 μmol, 당량: 0.205), 및 다이옥산(2.0 mL)을 충전하였다. 120℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 분취액을 제거하고, HPLC 및 LC/MS로 취하였다(출발 물질이 남아있지 않았고, 생성물이 주요 피크로서 확인되었다). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 5 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄)로 예비정제하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하였다. 수득된 물질을 바코드를 가진 바이알로 이동시키고, 아세테이트 염이므로 암모늄 하이드록사이드로 처리하였다. 동결감압 건조시켜서 22.5 mg(22%)의 N*3*-(2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민을 회백색 고체로서 수득하였다. C15H12F3N-5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 320.1, 측정치: 320.0.
N * 3 * -(2'- 플루오로 -2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 150)
Figure pct00505
15-mL 밀폐 튜브를 아르곤으로 퍼지시키면서, 반응 용기에 N3-(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(100.4 mg, 312 μmol, 당량: 1.00;, 2-플루오로페닐보론산(88.8 mg, 635 μmol, 당량: 2.04), 칼륨 카보네이트(213.9 mg, 1.55 mmol, 당량: 4.97), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(74.7 mg, 64.6 μmol, 당량: 0.207), 및 다이옥산(2 mL)을 충전하였다. 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 분취액을 제거하고, HPLC 및 LC/MS로 취하였다(출발 물질이 남아있지 않음을 확인하고, 생성물이 주요 피크로서 확인되었다). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1% 암모늄 하이드록사이드로 5 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄)로 예비정제하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하였다. 수득된 물질을 바코드를 갖는 바이알 내로 이동시키고, 아세테이트 염이므로 암모늄 하이드록사이드로 처리하였다. 동결감압 건조시켜서 22.4 mg(21%)의 N*3*-(2'-플루오로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민을 회백색 고체로서 수득하였다. C15H11F4N-5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 338.1, 측정치: 307.9.
N * 3 * -(4'- 플루오로 -2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 151)
Figure pct00506
15 mL 밀폐 튜브를 아르곤으로 퍼지시키면서, 반응 용기에 N3-(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(101.0 mg, 314 μmol, 당량: 1.00, 4-플루오로페닐보론산(88.3 mg, 631 μmol, 당량: 2.01), 칼륨 카보네이트(214.7 mg, 1.55 mmol, 당량: 4.95), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(78.0 mg, 67.5 μmol, 당량: 0.215), 및 다이옥산(2 mL)을 충전하였다. 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 분취액을 제거하고, HPLC 및 LC/MS로 취하였다(출발 물질이 남아있지 않음을 확인하고, 생성물이 주요 피크로서 확인되었다). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고,포화 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 5 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄)로 예비정제하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하였다. 수득된 물질을 바코드를 갖는 바이알로 이동시키고, 아세테이트 염이므로 암모늄 하이드록사이드로 처리하였다. 동결감압 건조시켜서 30.7 mg(29%)의 N*3*-(4'-플루오로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민을 회백색 고체로서 수득하였다. C15H11F4N-5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 338.1, 측정치: 307.9.
N * 3 * -(3',4'- 다이플루오로 -2- 트라이플루오로메틸 -바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 152)
Figure pct00507
15-mL 밀폐 튜브를 아르곤으로 퍼지시키면서, 반응 용기에 N3-(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(100.3 mg, 311 μmol, 당량: 1.00), 3,4-다이플루오로페닐보론산(98.1 mg, 621 μmol, 당량: 1.99),칼륨 카보네이트(216.5 mg, 1.57 mmol, 당량: 5.03), 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(74.8 mg, 64.7 μmol, 당량: 0.208), 및 다이옥산(2 mL)을 충전하였다. 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 분취액을 제거하고, HPLC 및 LC/MS로 취하여 출발 물질이 남아있지 않음을 확인하고, 생성물이 주요 피크로서 확인되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고,포화 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 5 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄)로 예비정제하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하였다. 수득된 물질을 바코드를 갖는 바이알로 이동시키고, 아세테이트 염이므로 암모늄 하이드록사이드로 처리하였다. 동결감압 건조시켜서 24.4 mg(22%)의 N*3*-(3',4'-다이플루오로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민을 회백색 고체로서 수득하였다. C15H10F5N-5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 356.1, 측정치: 305.9.
N * 3 * -(2'- 클로로 -2- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 153)
Figure pct00508
아르곤으로 퍼지시키면서, N3-(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(151.4 mg, 470 μmol, 당량: 1.00; 0.), 2-클로로페닐보론산(146.7 mg, 938 μmol, 당량: 2.00), 칼륨 카보네이트(265.0 mg, 1.92 mmol, 당량: 4.08), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(111.7 mg, 96.7 μmol, 당량: 0.206), 다이옥산(3 mL)을 15-mL 밀폐 튜브로 충전하였다. 반응 용기를 밀폐시키고, 123℃에서 밤새 가열하였다. 18시간 후 반응을 HPLC에 따라 완료하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 포화 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 인텔리플래시 280 상의 50 g 구형 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하였다(40 mL/min로 9 mL 분획으로만 수집하고; 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 1% 메탄올/다이클로로메탄으로 평형화시키고; 건조 부하하고; 4분 동안 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 1% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리하고; 38분에 걸쳐 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 1 내지 6% 메탄올/다이클로로메탄으로 구배시키고; 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 6% 메탄올/다이클로로메탄으로 18분 동안 유지시켰다). 57.2 mg(33.3%)의 N*3*-(2'-클로로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민을 연한 황색 고체로서 수득하였다. C15H11ClF3N-5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 354.1, 측정치: 353.9.
N * 3 * -(2- 클로로 -4'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 154)
Figure pct00509
2- 클로로 -4'-( 메틸설폰일 ) 바이페닐 -4-아민
Figure pct00510
응축기 및 고무 셉텀이 장착된 2-구의 10- mL 환저 플라스크를 아르곤으로 충전하였다. 4-브로모-3-클로로아닐린(1.0 g, 4.84 mmol, 당량: 1.00; 오크우드(오크우드)로부터 입수함), 4-(메틸설폰일)페닐보론산(1.16 g, 5.81 mmol, 당량: 1.2), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(567 mg, 491 μmol, 당량: 0.101), 톨루엔(20 mL), 2 M 나트륨 카보네이트(9.7 mL, 19.4 mmol, 당량: 4.01), 및 에탄올(4 mL)을 아르곤으로 퍼지시키면서 반응 용기에 충전시켰다. 110℃에서 밤새 가열하였다. 다음날 아침 대부분의 출발 물질이 소모된 것을 HPLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 약 200 mL 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고(주: 느린 층 분리), 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 80 g 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하였다(피크를 53 mL/min로 28 mL 분획으로만 취하고; 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 평형화시키고; 건조 부하하고; 4분 동안 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 희석시키고; 24분에 걸쳐 10%에서 40%로 증가시키고; 40%로 2분 동안 유지시키고; 40 내지 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 12분 동안 구배시켰다). 1.10 g(78%)의 2-클로로-4'-(메틸설폰일)바이페닐-4-아민을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR이 낮은 너비의 피크로서 방향족 범위내의 공지되지 않은 불순물을 보여주었다.
2- 클로로 -4- 이소티오시아네이토 -4'-( 메틸설폰일 ) 바이페닐
Figure pct00511
2-클로로-4'-(메틸설폰일)바이페닐-4-아민(1.10 g, 3.9 mmol, 당량: 1.00)을 함유하는 250-mL 환저 플라스크를 아르곤으로 퍼지시켰다. 다이클로로메탄 중의 출발 물질(45 mL)을 가하고, 이어서 1,1'-티오카본일다이이미다졸(1.0 g, 5.61 mmol, 당량: 1.44)을 가하였다. 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다(HPLC는 아무런 출발 물질이 없음을 보여주었다). 다이클로로메탄으로 희석시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 인텔리플래시 280 상에서 80 g 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하였다(피크를 53 mL/min로 28 mL 분획으로만 취하고; 헥산으로 평형화시키고; 건조 부하하고; 헥산으로 2분에 걸쳐 용리하고; 33분에 걸쳐 0 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 구배시키고; 40%로 7분 동안 유지시켰다). 1.02 g(81%)의 2-클로로-4-이소티오시아네이토-4'-(메틸설폰일)바이페닐을 백색 고체로서 수득하였다.
(Z)- 메틸 N-2- 클로로 -4'-( 메틸설폰일 ) 바이페닐 -4-일- N' - 시아노카밤이미도티오에이트
Figure pct00512
100 mL 환저 플라스크를 아르곤으로 퍼지시키고, 이어서 시안아미드(265 mg, 6.3 mmol, 당량: 2.0)를 플라스크에 가하였다. 메탄올 중의 0.5 M 나트륨 메톡사이드(7.56 mL, 3.78 mmol, 당량: 1.2)를 실온에서 한 번에 가하였다. 15분 동안 교반하였다. 그 동안에, 메탄올(30 mL) 및 톨루엔(10 mL)을 출발 물질, 2-클로로-4-이소티오시아네이토-4'-(메틸설폰일)바이페닐(1.02 g, 3.15 mmol, 당량: 1.00)을 함유하는 250 mL 환저 플라스크에 충전하였다. 시안아미드 혼합물을 주사기를 통해 이소티오시아네이트 혼합물로 이동시켰다. 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 요오도메탄(447 mg, 197 μl, 3.15 mmol, 당량: 1.00)을 가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. HPLC 및 LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주었다. 냉동고에 2시간 동안 두고, 이어서 차가운 메탄올로 헹구어 여과시켰다. 고체를 2시간 동안 건조시켰다. 813 mg(68%)의 (Z)-메틸 N-2-클로로-4'-(메틸설폰일)바이페닐-4-일-N'-시아노카밤이미도티오에이트를 회백색 고체로서 수득하였다.
N * 3 * -(2- 클로로 -4'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 154)
Figure pct00513
에탄올(20 mL)을 (Z)-메틸 N-2-클로로-4'-(메틸설폰일)바이페닐-4-일-N'-시아노카밤이미도티오에이트(813 mg, 2.14 mmol, 당량: 1.00)를 포함하는 100-mL 환저 플라스크에 가하였다. 하이드라진(408 mg, 0.4 mL, 12.7 mmol, 당량: 5.96)을 가하고, 95℃로 가열하였다. 4시간 후, HPLC가 아무런 출발 물질이 없음을 보여주었다. 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 778 mg(98%)의 N*3*-(2-클로로-4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민을 백색 고체로서 수득하였다. C15H14Cl-N5O2S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 364.1, 측정치: 363.9.
N * 3 * -(2,2'- 다이클로로 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 155)
Figure pct00514
2,2'- 다이클로로바이페닐 -4-아민
Figure pct00515
응축기, 유리 마개, 및 고무 셉텀이 장착된 3구 100-mL 환저 플라스크를 아르곤으로 충전하였다. 4-브로모-3-클로로아닐린(1.0 g, 4.84 mmol, 당량: 1.00; 오크우드로부터), 2-클로로페닐보론산(914 mg, 5.84 mmol, 당량: 1.21), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(563.6 mg, 488 μmol, 당량: 0.101), 톨루엔(20 mL), 에탄올(4 mL), 및 2 M 나트륨 카보네이트(10 mL, 20.0 mmol, 당량: 4.13)를 아르곤으로 퍼지시키면서 반응 용기 내로 충전하였다. 110℃에서 밤새 가열하였다. HPLC는 18시간 후 일부의 출발 물질이 남아 있음을 보여주었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2-클로로페닐보론산(450 mg, 2.88 mmol, 당량: 0.594) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(280 mg, 0.242 mmol, 당량: 0.050)을 더 가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하였다. HPLC에 따르면 6시간 후 반응이 완료되었다. 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시키고 및 물 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 인텔리플래시 280 상의 80 g 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하였다(피크를 53 mL/min로 28 mL 분획으로만 취하고; 헥산으로 평형화시키고; 건조 부하하고; 헥산으로 2분에 걸쳐 용리하고; 20분에 걸쳐 0 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 구배시키고; 25%로 12분 동안 유지시켰다). 1.09 g(91%)의 2,2'-다이클로로바이페닐-4-아민을 황색 오일로서 수득하고, 이를 천천히 어두운 황색 고체로 결정화시켰다.
2,2'- 다이클로로 -4- 이소티오시아네이토바이페닐
2,2'-다이클로로바이페닐-4-아민(1.09 g, 4.58 mmol, 당량: 1.00)을 포함하는250-mL 환저 플라스크를 아르곤으로 퍼지시켰다. 다이클로로메탄(40 mL) 및 1,1'-티오카본일다이이미다졸(1.14 g, 6.41 mmol, 당량: 1.4)을 한 번에 실온에서 가하였다. 주말 내내 교반하였다. 1:1 에틸 아세테이트/헥산 중의 TLC가 출발 물질이 소모되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 이어서 셀라이트 상에서 농축시켰다. 인텔리플래시 280 상의 80 g 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하였다(피크를 53 mL/min로 28 mL 분획으로만 취하고; 헥산으로 평형화시키고; 건조 부하하고; 2분 동안 100% 헥산으로 용리시키고; 0%에서 10% 에틸 아세테이트로 증가시키고, 헥산으로 20분 동안 유지시켰다). 956 mg(74%)의 2,2'-다이클로로-4-이소티오시아네이토바이페닐을 투명한 무색의 오일로서 수득하였다.
(Z)- 메틸 N' - 시아노 -N-(2,2'- 다이클로로바이페닐 -4-일) 카밤이미도티오에이트
Figure pct00517
시안아미드(295 mg, 7.02 mmol, 당량: 2.06)를 아르곤으로 퍼지시키면서 25-mL 환저 플라스크로 충전하였다. 메탄올 중의 0.5 M 나트륨 메톡사이드(8.19 mL, 4.09 mmol, 당량: 1.2)를 가하고, 15분 동안 교반하였다. 그 동안에, 메탄올(20 mL)을 2,2'-다이클로로-4-이소티오시아네이토바이페닐(956 mg, 3.41 mmol, 당량: 1.00)을 함유하는 100-mL 환저 플라스크에 가하였다. 시안아미드 혼합물을 출발 물질 혼합물로 주사기를 통해 이동시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 요오도메탄(969 mg, 0.427 mL, 6.83 mmol, 당량: 2.00)을 가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. HPLC 및 LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주었다. 냉동고에 2시간 동안 두고, 이어서 차가운 메탄올로 헹구어 여과시켰다. 고체를 2시간 동안 건조시켰다. 675 mg(59%)의 (Z)-메틸 N'-시아노-N-(2,2'-다이클로로바이페닐-4-일)카밤이미도티오에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
N * 3 * -(2,2'- 다이클로로 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 155)
Figure pct00518
에탄올(20 mL)을 (Z)-메틸 N'-시아노-N-(2,2'-다이클로로바이페닐-4-일)카밤이미도티오에이트(675 mg, 2.01 mmol, 당량: 1.00)를 포함하는 100-mL 환저 플라스크에 가하였다. 하이드라진(322 mg, 0.315 mL, 10.0 mmol, 당량: 5.00)을 가하고, 환류 가열시켰다(95℃). 3시간 후, HPLC가 모든 출발 물질이 소모된 것을 보여주었다. 진공 하에 용매를 제거하였다. 고진공 하에 50℃에서 밤새 건조 피스톨에서 건조시켰다. 622.6 mg(97%)의 N*3*-(2,2'-다이클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민을 백색 고체로서 수득하였다. C14H11Cl2N-5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 320.0, 측정치: 319.9.
N * 3 * -(2- 클로로 -2'- 플루오로 -4'- 메틸설판일 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 156)
Figure pct00519
2- 클로로 -2'- 플루오로 -4'-( 메틸티오 ) 바이페닐 -4-아민
Figure pct00520
2구 100-mL 환저 플라스크(응축기가 장착됨)를 아르곤으로 퍼지시켰다. 아르곤으로 퍼지시키면서 4-브로모-3-클로로아닐린(500.6 mg, 2.42 mmol, 당량: 1.00), 2-플루오로-4-(메틸티오)페닐보론산(728.8 mg, 3.92 mmol, 당량: 1.62), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(561.2 mg, 486 μmol, 당량: 0.200), 톨루엔(12 mL), 에탄올(2.4 mL), 및 2 M 나트륨 카보네이트(6.0 mL, 12.0 mmol, 당량: 4.95)를 환저 플라스크 내에 충전하였다. 95℃에서 밤새 가열하였다. 약 19 시간의 가열 후, HPLC가, 대부분의 출발 물질이 소모된 것을 보여주었다. 또 다른 5시간 동안 가열하였지만, HPLC가, 동일함을 나타내었다. 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 나트륨 설페이트 상에서 밤새 건조시켰다. 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 인텔리플래시 280 상의 80 g 실리카겔 컬럼으로 정제하였다(피크를 53 mL/min로 28 mL 분획으로만 취하고; 헥산으로 평형화시키고; 건조 부하하고; 헥산으로 2분에 걸쳐 용리하고; 26분에 걸쳐 0 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 구배시키고; 25%로 7분 동안 유지시켰다). 514 mg(79%)의 2-클로로-2'-플루오로-4'-(메틸티오)바이페닐-4-아민을 황색 오일로서 수득하였다.
(2'- 클로로 -2- 플루오로 -4'- 이소티오시아네이토바이페닐 -4-일)( 메틸 )설판
Figure pct00521
다이클로로메탄(10 mL)을 2-클로로-2'-플루오로-4'-(메틸티오)바이페닐-4-아민(510 mg, 1.9 mmol, 당량: 1.00)을 포함하는 50-mL 환저 플라스크에 가하고, 교반을 시작하였다. 1,1'-티오카본일다이이미다졸(511 mg, 2.87 mmol, 당량: 1.51)을 혼합물 내로 실온에서 한번에 가하였다. 1.5시간 동안 교반하고, HPLC를 취하고, 출발 물질이 소모되었다. 다이클로로메탄으로 희석시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 인텔리플래시 280 상에서 60 g 실리카겔 컬럼으로 정제하였다(40 mL/min로 28 mL 분획으로만 피크를 수집하고; 헥산으로 평형화시키고; 건조 부하하고; 헥산으로 2분에 걸쳐 용리하고; 20분에 걸쳐 0 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 구배시켰다). 생성물이 6% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리되었으므로 10 분 후 작동을 멈추었다. 317 mg(51% 수율)의 (2'-클로로-2-플루오로-4'-이소티오시아네이토바이페닐-4-일)(메틸)설판을 무색의 오일로서 수득하였다.
메틸 N-2- 클로로 -2'- 플루오로 -4'-( 메틸티오 ) 바이페닐 -4-일- N' - 시아노카밤이미도티오에이트
Figure pct00522
10-mL 환저 플라스크 내에, 시안아미드(76.2 mg, 1.81 mmol, 당량: 1.8)를 아르곤으로 퍼지시키면서 충전하였다. 메탄올 중의 0.5 M 나트륨 메톡사이드(2.11 mL, 1.06 mmol, 당량: 1.05)를 환저 플라스크에 가하고, 실온에서 약 15분 동안 교반하였다. 그 동안에, 메탄올(10 mL) 및 톨루엔(5.00 mL)을 (2'-클로로-2-플루오로-4'-이소티오시아네이토바이페닐-4-일)(메틸)설판(312 mg, 1.01 mmol, 당량: 1.00)을 포함하는 100-mL 환저 플라스크에 아르곤으로 퍼지시키면서 가하였다. 시안아미드 혼합물을 출발 물질 혼합물과 주사기 이동을 통해 합쳤다. 실온에서 약 50분 동안 교반하고, 이어서 요오도메탄(286 mg, 126 μl, 2.01 mmol, 당량: 2.0)을 가하고, 실온에서 교반하였다. 약 1 시간 후, 고체가 석출되기 시작하였다. 추가의 20 분 후, 고체 석출이 멈추는 것으로 보였다. 고체를 여과해내고, 차가운 메탄올로 세척하였다. 약 20분 동안 건조시켰다. 139 mg(36% 수율)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 여액을 냉동고에 6일 동안 두었다. 수득된 고체를 여과해내고, 78.8 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 총 217.8 mg(59.2%)의 메틸 N-2-클로로-2'-플루오로-4'-(메틸티오)바이페닐-4-일-N'-시아노카밤이미도티오에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
N * 3 * -(2- 클로로 -2'- 플루오로 -4'- 메틸설판일 - 바이페닐 -4-일)-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 156)
Figure pct00523
에탄올(10 mL) 및 하이드라진(60.9 mg, 59.6 μl, 1.9 mmol, 당량: 5.00)을 메틸 N-2-클로로-2'-플루오로-4'-(메틸티오)바이페닐-4-일-N'-시아노카밤이미도티오에이트(139 mg, 380 μmol, 당량: 1.00)를 포함하는 50-mL 환저 플라스크에 가하였다. 2시간 동안 환류 가열시켰다. HPLC가 모든 출발 물질이 소모된 것을 확인하였다. 실온으로 냉각시켰다. 농축시키고, 백색 포움으로 수득하고, 이를 메탄올 중에 재용해시키고, 테어드(tared) 플라스크에서 재농축시켰다. 130 mg(93%)의 N*3*-(2-클로로-2'-플루오로-4'-메틸설판일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민을 백색 고체로서 수득하였다. C15H13ClFN5S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 350.1, 측정치: 349.9.
N3 -(2- 클로로 -2'- 플루오로 -4'-( 메틸설폰일 ) 바이페닐 -4-일)-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 157)
Figure pct00524
N3-(2-클로로-2'-플루오로-4'-(메틸티오)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(120 mg, 343 μmol, 당량: 1.00; 화합물 156) 및 메탄올(5 mL)을 50-mL 환저 플라스크에 가하였다. 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하고; HPLC 및 LC/MS가 설폰 생성물만이 있는 것을 보여주었다. 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 고체를 여과해냈다. 여액을 물 및 포화 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 분취용-HPLC로 정제하였다. 17.1 mg(13%)의 N3-(2-클로로-2'-플루오로-4'-(메틸설폰일)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민을 연한 황색 고체로서 수득하였다. C15H13ClFN5O2S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 382.0, 측정치: 381.9.
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로바이페닐 -3-카 복스아미 드(화합물 158)
Figure pct00525
아르곤으로 퍼지시키면서, N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(202.9 mg, 628 μmol, 당량: 1.00), 3-카바모일페닐보론산(163.3 mg, 990 μmol, 당량: 1.58), 칼륨 카보네이트(349.7 mg, 2.53 mmol, 당량: 4.03), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(110.0 mg, 95.2 μmol, 당량: 0.152), 및 다이옥산(3.0 mL)을 15-mL 밀폐 튜브에 가하였다. 반응 용기를 밀폐시키고, 20시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분취액을 제거하고(아르곤으로 퍼지시키면서), HPLC를 취하였다(반응이 완료되지 않음). 물(0.83 mL)을 아르곤으로 퍼지시키면서 가하고, 다시 밀페시키고, 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. HPLC가 모든 출발 물질이 소모되었음을 확인하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기물을 합치고, 포화 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 인텔리플래시 280 상에서 23 g 구형 실리카겔 컬럼으로 정제하였다(32 mL/min로 9 mL 분획으로만 수집하고; 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 4% 메탄올/다이클로로메탄으로 평형화시키고; 건조 부하하고; 2분 동안 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 4% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리하고; 15분에 걸쳐 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 4 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 구배시키고; 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 13분 동안 유지시켰다). 92.6 mg(41%)의 4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로바이페닐-3-카복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다. C15H12Cl2N6O [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 363.0, 측정치: 362.9.
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로바이페닐 -4-카 복스아미 드(화합물 159)
Figure pct00526
아르곤으로 퍼지시키면서, N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(201.1 mg, 623 μmol, 당량: 1.00), 4-카바모일페닐보론산(205 mg, 1.25 mmol, 당량: 2.0), 칼륨 카보네이트(348.3 mg, 2.52 mmol, 당량: 4.05), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(112 mg, 96.9 μmol, 당량: 0.156), 및 다이옥산(3 mL)을 15-mL 밀폐 튜브로 충전하였다. 반응 용기를 밀폐시키고, 20시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분취액을 제거하고(아르곤으로 퍼지시키면서), HPLC를 취하였다(반응이 완료되지 않음). 물(0.83 mL)을 아르곤으로 퍼지시키면서 가하고, 다시 밀페시키고, 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. HPLC가 아무런 출발 물질이 남아있지 않음을 확인하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기물을 합치고, 포화나트륨 클로라이드로 세척하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 인텔리플래시 280 상의 23 g 구형 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하였다(32 mL/min로 9 mL 분획으로만 수집하고; 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 4% 메탄올/다이클로로메탄으로 평형화시키고; 건조 부하하고; 2분 동안 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 4% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리하고; 15분에 걸쳐 1% 암모늄 하이드록사이드로 4 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 구배시키고; 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 9분 동안 유지시켰다). 39.1 mg(47%)의 4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로바이페닐-4-카복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다. C15H12Cl2N6O [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 363.0, 측정치: 362.9.
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2',6'- 다이클로로 - 바이페닐 -4-설폰산(2- 하이드록시 -에틸)-아미드(화합물 160)
Figure pct00527
15-mL 밀폐 튜브를 아르곤으로 퍼지시키면서, N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(250 mg, 774 μmol, 당량: 1.00), 4-(N-(2-하이드록시에틸)설팜오일)페닐보론산(379 mg, 1.55 mmol, 당량: 2.0), 칼륨 카보네이트(535 mg, 3.87 mmol, 당량: 5.0), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(179 mg, 155 μmol, 당량: 0.2)을 반응 용기에 가하였다. 밀폐 튜브를 진공처리하고, 이어서 아르곤으로 다시 충전하였다(2x). 다이옥산(5 mL) 및 물(0.5 mL)을 가하고, 이어서 반응 혼합물을 아르곤 하에서 밀폐시켰다. 120℃에서 5시간 동안 가열하고, 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 10% 메탄올/다이클로로메탄 중의 TLC가 대부분의 출발 물질이 남아있음을 보여주었다. 120℃에서 3일 동안 가열하였다. TLC가 출발 물질을 보여주었지만, LC/MS가 생성물에 대한 주요 스팟을 보여주었다. 반응 혼합물을 250-mL 환저 플라스크로 이동시키고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트, 물, 및 포화 암모늄 클로라이드 용액을 가하였다. 분별 깔때기로 이동시키고, 흔들고, 여과시켰다(다량의 불용성 물질때문에). 층을 분리시키고, 유기물을 포화 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 인텔리플래시 280 상의 40 g 소입자(15 내지 40 μm) 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하였다(35 mL/min로 9 mL 분획으로만 수집하고; 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 4% 메탄올/다이클로로메탄으로 평형화시키고; 건조 부하하고; 3분에 걸쳐 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 4% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리시키고; 21분에 걸쳐 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 4 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 구배시키고; 21분 동안 10%로 유지시켰다). 70 mg(20%)의 4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-설폰산(2-하이드록시-에틸)-아미드를 연한 갈색 고체로서 수득하였다. C16H16Cl2N6O3-S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 443.0, 측정치: 442.9.
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰산 (2- 하이드록시 -에틸)-아미드(화합물 161)
Figure pct00528
15-mL 밀폐 튜브를 아르곤으로 퍼지시키고, N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(300 mg, 841 μmol, 당량: 1.00), 4-(N-(2-하이드록시에틸)설팜오일)-페닐보론산(311 mg, 1.27 mmol, 당량: 1.51), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(167 mg, 145 μmol, 당량: 0.172)을 가하였다. 튜브를 진공처리하고, 아르곤으로 다시 충전하였다(3x). 다이옥산(2.5 mL), 1,2-다이메톡시에탄(2.5 mL), 및 3 M 칼륨 카보네이트 용액(1.20 mL, 3.6 mmol, 당량: 4.28)을 가하고, 이어서 약 15 초 동안 진공처리하고, 아르곤으로 다시 충전하였다(2x). 혼합물을 130℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 분취액을 제거하고, 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 10% 메탄올/다이클로로메탄 중에서 TLC를 행하였다. TLC는 출발 물질만인 것처럼 보였고; LC/MS는 출발 물질이 남아있지 않음을 보여주었고, 주요 피크가 생성물이었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합치고, 50% 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 층을 분리시키고, 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 인텔리플래시 280 상의 24 g 실리카겔 컬럼으로 정제하였다(35 mL/min(약 1.5 min/CV)에서 9 mL 분획으로만 수집하고; 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 2% 메탄올/에틸 아세테이트로 평형화시키고; 건조 부하하고; 3분에 걸쳐 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 2% 메탄올/에틸 아세테이트로 용리시키고; 24분에 걸쳐 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 2 내지 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 구배시키고; 11분 동안 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 유지시켰다). 106 mg(25%)의 4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산(2-하이드록시-에틸)-아미드를 황색 고체로서 수득하였다. C17H16Cl F3-N6O3-S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 477.1, 측정치: 476.9.
2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 설폰일 ]-에탄올(화합물 162)
Figure pct00529
15-mL 밀폐 튜브를 아르곤으로 퍼지시키고, N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(211.7 mg, 594 μmol, 당량: 1.00), 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)에탄올(270 mg, 865 μmol, 당량: 1.46), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(135.7 mg, 117 μmol, 당량: 0.198)을 가하였다. 튜브를 진공처리하고, 아르곤으로 다시 충전하였다(2x). 다이옥산(2.0 mL), 1,2-다이메톡시에탄(2.00 mL), 및 3 M 칼륨 카보네이트 용액(0.8 mL, 2.4 mmol, 당량: 4.04)을 가하였다. 몇 분 동안 반응 혼합물을 아르곤으로 버블링하고, 이어서 혼합물을 130℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 분취액을 제거하고, 1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 10% 메탄올/다이클로로메탄 중에서 TLC를 행하였다. TLC가 출발 물질이 남아있는 것처럼 보였고; LC/MS는 출발 물질이 남아있지 않음을 보여주었고, 2개의 주요 피크가 약간의 브로모 출발 물질 및 생성물을 보여주었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 50% 포화 암모늄 클로라이드로 세척하고, 이어서 50% 포화 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 4 내지 10% 메탄올/에틸 아세테이트)를 사용하여 예비-정제하였다. 36 mg의 생성물을 수득하고, 이를 추가로 분취용-HPLC로 정제하였다. 15 mg(5.5%)의 2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-에탄올을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 시프트(shift): 11.41 (br. s., 1H), 9.49 (br. s., 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87-8.03 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.05 (br. s., 2H), 4.94(br. s., 1H), 3.69 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.46 - 3.60 (m, 2H). MS 데이터 없음.
절차 6
3급-부틸 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -3- 메톡시 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰아미도 )피페리딘-1- 카복실레이트 (화합물 163)
Figure pct00530
4- 브로모 -2- 메톡시 - 벤젠설폰일 클로라이드
Figure pct00531
0℃에서 클로로설폰산(34.9 g, 300 mmol)에 저온을 유지하면서 3-브로모아니솔(18.7 g, 100 mmol)을 천천히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 분쇄 얼음(800 ml)으로 적가하여 현탁액을 제공하였다. 이를 여과시켜 백색 고체를 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 80 g, 헥산 중의 4% EtOAc)로 정제하여 1:2 혼합물의 목적 생성물을 제공하고, 이성질체 2-브로모-4-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 수득하였다(2.5 g, 9% 수율). 여액을 EtOAc(3x150 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜서 백색 고체를 목적 생성물 및 이성질체 2-브로모-4-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드(6.06g, 21% 수율)의 1:3의 혼합물로 수득하였다.
4-4- 브로모 -2- 메톡시 - 벤젠설폰일아미노 )-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00532
THF(20.0 ml) 중의 2-브로모-4-메톡시벤젠-1-설폰일 클로라이드 및 4-브로모-2-메톡시벤젠-1-설폰일 클로라이드(1.5 g, 5.25 mmol) 및 Et3N(1.46 ml, 10.5 mmol)의 1:3 혼합물에 4-아미노-1-Boc-피페리딘(2.81 g 14.0 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl 용액(2x40 ml), 물(20 ml) 및 염수(25 ml)로 세척하고, 건조시키고, 백색 고체를 목적 생성물 및 이성질체의 1:3 혼합물로 농축시켰다.
4-[2- 메톡시 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 벤젠설폰일아미노 ]-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00533
다이옥산(30 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-브로모-2-메톡시페닐설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트 및 이성질체(2.98 g, 6.63 mmol)의 1:3 혼합물, 비스(피나콜라토)다이보론(3.37 g, 13.3 mmol), 및 칼륨 아세테이트(1.95 g, 19.9 mmol)를 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(291 mg, 398 μmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(35 ml)와 10% NaHCO3(20 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2x25 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 80 g, 헥산 중의 20% 내지 40% EtOAc)로 정제하고, 헥산(2×10 ml)으로 마쇄하여 황색 검을 목적 생성물과 불순물의 혼합물(1g, 약 1:2 비율)로서 수득하였다.
3급-부틸 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -3- 메톡시 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰아미도 )피페리딘-1- 카복실레이트 (화합물 163)
Figure pct00534
다이옥산(2.6 ml) 및 DME(2.6 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(200 mg, 561 μmol), 3급-부틸 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트(995 mg, 841 μmol) 및 3M K2CO3(374 μl, 1.12 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(130 mg, 112 μmol)을 가하였다. 반응물을 마이크로파 하에서 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc(3 ml/8 ml)로 분배하고, 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3x5ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40g, DCM 중의 3% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 백색 고체를 목적 생성물(73mg, 20% 수율)로서 수득하였다. MS +m/z: 546 (M+H-100)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-N-3급-부틸-2',6'- 다이클로로바이페닐 -4- 설폰아미드 (화합물 164)
Figure pct00535
DME(1.33 ml) 및 다이옥산(1.33 ml) 중의 N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(200 mg, 619 μmol, 중간체 1), 4-(3급-부틸아미노설폰일)벤젠보론산(318 mg, 1.24 mmol, 콤비-블록스(Combi-blocks)) 및 3M K2CO3(454 μl, 1.36 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(71.6 mg, 61.9 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 오븐 하에서 125℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH/EtOAc(1/5)로 희석시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24g, DCM 중의 3% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 백색 고체를 목적 생성물(92 mg, 33% 수율)로서 수득하였다. MS +m/z: 455 (M+H)+
절차 6
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -N-(1,1,1- 트라이플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일)-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 설폰아미드 (화합물 165)
Figure pct00536
4- 브로모 -N-(1,1,1- 트라이플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 벤젠설폰아미드
Figure pct00537
CH2Cl2(20.0 ml) 중의 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸아민(1.04 g, 8.22 mmol, 오크우드(Oakwood)) 및 DIPEA(1.26 g, 1.71 ml, 9.78 mmol)의 용액에 4-브로모벤젠설폰일 클로라이드(2 g, 7.83 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 4일 동안 교반하고, 1N HCl 용액(1x25 ml), 물(20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜서 백색 고체를 목적 생성물(245 mg, 9% 수율)로서 수득하였다.
4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-N-(1,1,1- 트라이플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 벤젠설폰아미드
Figure pct00538
다이옥산(4.00 ml) 중의 4-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤젠설폰아미드(240 mg, 693 μmol), 비스(피나콜라토)다이보론(352 mg, 1.39 mmol) 및 칼륨 아세테이트(204 mg, 2.08 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(50.7 mg, 69.3 μmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 18시간 동안 가열하고, EtOAc(15 ml)와 물(5 ml)로 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2×10 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 희석 NaHCO3(2×10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24g, 헥산 중의 10% 내지 30% EtOAc)로 정제하고, 헥산으로 마쇄하여(1x) 백색 고체를 목적 생성물(212 mg, 78% 수율)로서 수득하였다.
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -N-(1,1,1- 트라이플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일)-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 설폰아미드 (화합물 165)
Figure pct00539
DME(1 ml) 및 다이옥산(1 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-N-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤젠설폰아미드(220 mg, 559 μmol) 및 3M K2CO3(280 μl, 841 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(78 mg, 67.5 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에서 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc(3 ml/8 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x5ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 4% 내지 10% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 정제하고, 동결 건조하여 백색 포움을 목적 생성물(62.1 mg, 27% 수율)로서 수득하였다. MS +m/z: 543 (M+H)+
절차 6
3급-부틸 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -4- 메톡시 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -3- 일설폰일 )피페라진-1- 카복실레이트 (화합물 166)
Figure pct00540
3급-부틸 4-(5- 브로모 -2- 메톡시페닐설폰일 )피페라진-1- 카복실레이트
Figure pct00541
CH2Cl2(20.0 ml) 중의 1-Boc-피페라진(342 mg, 1.84 mmol, 알드리치(Aldrich)) 및 5-브로모-2-메톡시벤젠설폰일 클로라이드(500 mg, 1.75 mmol, 콤비-블록스)의 혼합물에 DIPEA(566 mg, 765 μl, 4.38 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 0.5 N HCl(2×10ml), 물(10 ml) 및 염수(10 ml)를 가하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜서 백색 고체를 목적 생성물(720mg, 94% 수율)로서 수득하였다.
3급-부틸 4-(2- 메톡시 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐설폰일 )피페라진-1- 카복실레이트
Figure pct00542
다이옥산(4 ml) 중의 3급-부틸 4-(5-브로모-2-메톡시페닐설폰일)피페라진-1-카복실레이트(710 mg, 1.63 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(828 mg, 3.26 mmol) 및 칼륨 아세테이트(480 mg, 4.89 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(70 mg, 95.7 μmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 18시간 동안 가열하고, EtOAc(25 ml)와 10% NaHCO3(15 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×10 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, 헥산 중의 10% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 백색 고체를 목적 생성물(596 mg, 68 % 수율)로서 수득하였다.
3급-부틸 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -4- 메톡시 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -3- 일설폰일 )피페라진-1- 카복실레이트 (화합물 166)
Figure pct00543
DME(1.3 ml) 및 다이옥산(1.3 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(240 mg, 673 μmol), 3급-부틸 4-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)피페라진-1-카복실레이트(585 mg, 1.21 mmol) 및 3M K2CO3(449 μl, 1.35 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(124 mg, 108 μmol)을 가하였다. 반응물을 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc(3 ml/8 ml)로 분배하고, 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3x5ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24g, DCM 중의 3% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하고, 동결 건조시켜 백색 포움을 목적 생성물로 수득하였다(130.6 mg, 31% 수율). MS +m/z: 632 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -N-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 )-3- 메톡시 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 설폰아미드 (화합물 167)
Figure pct00544
4- 브로모 -N-(트랜스-4- 하이드록시 - 사이클로헥실 )-2- 메톡시 - 벤젠설폰아미드
Figure pct00545
4-브로모-2-메톡시벤젠-1-설폰일 클로라이드 및 이성질체 2-브로모-4-메톡시벤젠-1-설폰일 클로라이드(800 mg, 2.8 mmol) 및 Et3N(709 mg, 976 μl, 7.00 mmol)의 1:2 혼합물을 THF(12.0 ml)와 합쳤다. 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(565 mg, 4.9 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl 용액(20 ml), 물(20 ml) 및 염수(25 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 헥산으로 마쇄하여(1x) 백색 고체를 목적 생성물 및 이성질체의 혼합물(1.5 g, 98% 수율)로서 수득하였다.
N-(트랜스-4- 하이드록시 - 사이클로헥실 )-2- 메톡시 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2]다 이옥사 보롤란-2-일)- 벤젠설폰아미드
Figure pct00546
다이옥산(21.4 ml) 중의 4-브로모-N-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2-메톡시벤젠설폰아미드 및 이성질체(1.5 g, 4.12 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(2.09 g, 8.24 mmol), 및 칼륨 아세테이트(1.21 g, 12.4 mmol)의 1:2 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(181 mg, 247 μmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc(35 ml)로 희석시키고, 10% NaHCO3(2x20ml)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 80 g, DCM 중의 2% 내지 7% MeOH)로 정제하고, 이어서 헥산(2×10 ml)으로 마쇄하여 연한 갈색 고체를 목적 생성물 및 이성질체 부생성물의 혼합물로서 수득하였다(335 mg, 약 1 : 3 비율).
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -N-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 )-3- 메톡시 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 설폰아미드 (화합물 167)
Figure pct00547
다이옥산(1 ml) 및 DME(1ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(180 mg, 505 μmol), N-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(332 mg, 808 μmol) 및 3M K2CO3(337 μl, 1.01 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(87.5 mg, 75.7 μmol)을 가하였다. 반응물을 128℃에서 3시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응물을 물과 EtOAc(3 ml/8 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x5ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24g, DCM 중의 4% 내지 10% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하고, 동결 건조시켜 백색 포움을 목적 생성물로 수득하였다(16.9 mg, 6% 수율). MS +m/z: 561 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -4- 메톡시 -N-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -3- 설폰아미드 (화합물 168)
Figure pct00548
5- 브로모 -2- 메톡시 -N-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 벤젠설폰아미드
Figure pct00549
THF(10 ml) 중의 5-브로모-2-메톡시벤젠설폰일 클로라이드(500 mg, 1.75 mmol) 및 Et3N(195 mg, 268 μl, 1.93 mmol)의 용액에 4-아미노테트라하이드로피란(266 mg, 2.63 mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl 용액(2x20 ml), 물(20 ml) 및 염수(15 ml)로 세척하고, 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 물질을 헥산(1x20 ml)으로 마쇄하여 백색 고체를 목적 생성물(325 mg, 53% 수율)로서 수득하였다.
2- 메톡시 -N-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 벤젠설폰아미드
Figure pct00550
다이옥산(7 ml) 중의 비스(피나콜라토)다이보론(464 mg, 1.83 mmol), 5-브로모-2-메톡시-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드(320 mg, 914 μmol) 및 칼륨 아세테이트(269 mg, 2.74 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(50 mg, 68.3 μmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 18시간 동안 가열하고, EtOAc(15 ml)와 10% NaHCO3(10 ml) 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×10ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 헥산, 이어서 DCM/MeOH/헥산으로 마쇄하여 갈색빛 고체를 목적 생성물(208 mg, 57% 수율)로서 수득하였다.
마쇄한 용액을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, 헥산 중의 20% 내지 70% EtOAc)로 정제하여 백색 고체를 목적 생성물(90 mg, 25% 수율)로서 수득하였다.
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -4- 메톡시 -N-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -3- 설폰아미드 (화합물 168)
Figure pct00551
DME(1 ml) 및 다이옥산(1 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(160 mg, 449 μmol), 2-메톡시-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(285 mg, 718 μmol) 및 3M K2CO3(299 μl, 898 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(75.0 mg, 64.9 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 물과 EtOAc(3 ml/8 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x5 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 4% 내지 10% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 백색 고체를 목적 생성물(75 mg, 31% 수율)로서 수득하였다. MS +m/z: 547 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -N- 사이클로프로필 -6'-(트 라이플루오로 메틸) 바이페닐 -4- 설폰아미드 (화합물 169)
Figure pct00552
DME(1 ml) 및 다이옥산(1ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), 4-(N-사이클로프로필설팜오일)페닐보론산(162 mg, 673 μmol) 및 3M K2CO3(280 μl, 841 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(80 mg, 69.2 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 125℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 물과 EtOAc(3 ml/8 ml)로 분배하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3x5ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24g, DCM 중의 3% 내지 8% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하고, 동결 건조시켜 백색 포움을 목적 생성물로 수득하였다(5.3mg, 2.53% 수율). MS +m/z: 473 (M+H)+
N3 -(2- 클로로 -4'-( 피롤리딘 -1- 일설폰일 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 170)
Figure pct00553
DME(1 ml) 및 다이옥산(1 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), (4-브로모페닐)(피롤리딘-1-일)설폰(268 mg, 1.05 mmol) 및 3M K2CO3(351 μl, 1.05 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(97.2 mg, 84.1 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 125℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 3% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(56 mg, 27%). MS +m/z: 487 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 설폰아미드 (화합물 171)
Figure pct00554
DME(1 ml) 및 다이옥산(1 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(298 mg, 1.05 mmol) 및 3M K2CO3(351 μl, 1.05 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(97.2 mg, 84.1 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 125℃에서 2시간 동안, 이어서 또 다른 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24g, DCM 중의 4% 내지 10% MeOH)로 정제하였다. 역상 HPLC로 추가로 정제하여 백색 포움을 TFA 염(5.5 mg)으로서 수득하였다. 이를 EtOAc/5% Na2CO3로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2x5 ml)로 추출하고, 합친 유기 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 동결 건조시켜서 백색 포움을 목적 생성물로 수득하였다(2.4mg, 1.3% 수율). MS +m/z: 433 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -N-(3- 하이드록시사이클로부틸 )-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 설폰아미드 (화합물 172)
Figure pct00555
4- 브로모 -N-(3- 하이드록시사이클로부틸 ) 벤젠설폰아미드
Figure pct00556
CH2Cl2(5 ml) 중의 3-아미노사이클로부탄올 하이드로클로라이드(120 mg, 971 μmol) 및 DIPEA(740 mg, 5.73 mmol)의 용액에 4-브로모벤젠설폰일 클로라이드(248 mg, 971 μmol, 플루카(Fluka))를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 0.5 N HCl 용액(2x5ml), 물(6 ml) 및 염수(5 ml)로 세척하고, 건조시키고, 잔사를 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 12 g, DCM 중의 2% 내지 5% MeOH)로 정제하여 투명한 검을 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 초 유체로 추가로 정제하여 목적 생성물(107 mg, 36% 수율)을 수득하였다.
N-(3- 하이드록시사이클로부틸 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 벤젠설폰아미드
Figure pct00557
다이옥산(3 ml) 중의 4-브로모-N-(3-하이드록시사이클로부틸)벤젠설폰아미드(103 mg, 336 μmol), 비스(피나콜라토)다이보론(171 mg, 673 μmol) 및 칼륨 아세테이트(99.0 mg, 1.01 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(24.6 mg, 33.6 μmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 18시간 동안 가열하고, EtOAc(7 ml)와 물(5 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2x5 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24g, DCM 중의 2% 내지 5% MeOH)로 정제하고, 헥산으로 마쇄하여(2x) 백색 고체를 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 목적 생성물(88.5 mg, 90% 순도, 67% 수율)을 수득하였다.
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -N-(3- 하이드록시사이클로부틸 )-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 설폰아미드 (화합물 172)
Figure pct00558
DME(0.6 ml) 내지 다이옥산(0.6 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(86.8 mg, 243 μmol), N-(3-하이드록시사이클로부틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(86 mg, 243 μmol) 및 3M K2CO3(162 μl, 487 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(45 mg, 38.9 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc(3 ml/8 ml)로 분배하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3x5 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 4% 내지 10% MeOH)로 정제하여 연한 갈색 고체를 시스 및 트랜스의 혼합물로서 목적 생성물(23 mg, 19% 수율)을 수득하였다. MS +m/z: 503 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -N-(트랜스-3- 하이드록시사이클로부틸 )-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 설폰아미드 (화합물 173)
Figure pct00559
화합물 172를 역상 HPLC 분리하여 표제 화합물을 트랜스:시스 이성질체의 78:22 혼합물로서 수득하였다. NMR　NOE 실험이 상기 구조를 확인하였다.
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -N-( cis -3- 하이드록시사이클로부틸 )-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 설폰아미드 (화합물 174)
Figure pct00560
화합물 172의 HPLC 분리
MS +m/z: 537 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -N-(2-하이드록시에틸)-4- 메톡시 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -3- 설폰아미드 (화합물 175)
Figure pct00561
N-(2-하이드록시에틸)-2- 메톡시 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 벤젠설폰아미드
Figure pct00562
다이옥산(7 ml) 중의 비스(피나콜라토)다이보론(819 mg, 3.22 mmol), 5-브로모-N-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시벤젠설폰아미드(500 mg, 1.61 mmol, 콤비-블록스) 및 칼륨 아세테이트(475 mg, 4.84 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, [1,1'] 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(80 mg, 109 μmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15 ml)와 10% NaHCO3(10 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×10 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, 헥산 중의 20% 내지 60% EtOAc)로 정제하고, 헥산으로 마쇄하여(1x) 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(550 mg, 95% 수율).
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -N-(2-하이드록시에틸)-4- 메톡시 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -3- 설폰아미드 (화합물 175)
Figure pct00563
DME(1 ml) 및 다이옥산(1 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), N-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(271 mg, 757 μmol) 및 3M K2CO3(280 μl, 841 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(75.0 mg, 64.9 μmol, 당량: 0.154)을 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하고, 물과 EtOAc(3 ml/8 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x5 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24g, DCM 중의 4% 내지 10% MeOH)로 정제하여 연한 갈색 포움을 목적 생성물로서 수득하였다(41.2 mg, 19% 수율). MS +m/z: 507 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-N-3급-부틸-2'- 클로로 -6'-(트 라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -3- 설폰아미드 (화합물 176)
Figure pct00564
DME(1.2 ml) 및 다이옥산(1.2 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(250 mg, 701 μmol), T-부틸 3-브로모벤젠설폰아미드(397 mg, 1.54 mmol, 콤비-블록스) 및 3M K2CO3(514 μl, 1.54 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(162 mg, 140 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24g, DCM 중의 3% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. MeOH로 재결정화하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(54 mg, 16% 수율). MS +m/z: 489 (M+H)+
N3 -(2- 클로로 -4'- 메톡시 -3'-( 모폴리노설폰일 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 177)
Figure pct00565
DME(1 ml) 및 다이옥산(1 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), 4-메톡시-3-(모폴린-4-일-설폰일)벤젠보론산(203 mg, 673 μmol, 콤비-블록스) 및 3M K2CO3(280 μl, 841 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(90.0 mg, 77.9 μmol)을 가하였다. 반응물을 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하고, 물과 EtOAc(3 ml/8 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x5 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 NaS2O4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(구형 실리카겔, 24 g, DCM 중의 3.5% 내지 8% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 백색 포움을 목적 생성물로 수득하였다(37.4mg, 16% 수율). MS +m/z: 533 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -3- 메톡시 -N-(피페리딘-4-일)-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 설폰아미드 하이드로클로라이드(화합물 178)
Figure pct00566
4-(4- 브로모 -2- 메톡시 - 벤젠설폰일아미노 )-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00567
THF(20.0 ml) 중의 2-브로모-4-메톡시벤젠-1-설폰일 클로라이드 및 4-브로모-2-메톡시벤젠-1-설폰일 클로라이드의 1:3 혼합물(1.5 g, 5.25 mmol) 및 Et3N(1.06 g, 1.46 ml, 10.5 mmol)의 용액에 4-아미노-1-Boc-피페리딘(2.81 g, 14.0 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl 용액(2x40 ml), 물(20 ml) 및 염수(25 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜서 백색 고체를 목적 생성물 및 이성질체의 1:3 혼합물(2.98 g, 95% 수율)로 수득하였다.
4-[2- 메톡시 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3] 다이옥솔란 -2-일)- 벤젠설폰일아미 노]-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00568
다이옥산(30 ml) 중의 3급-부틸 4-(4-브로모-2-메톡시페닐설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트 및 이성질체의 1:3 혼합물(2.98 g, 6.63 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(3.37 g, 13.3 mmol), 및 칼륨 아세테이트(1.95 g, 19.9 mmol)를 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(291 mg, 398 μmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc(35 ml)와 10% NaHCO3(20 ml)로 분배시키고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2x25 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하였다.
조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 80 g, 헥산 중의 20% 내지 40% EtOAc)로 정제하고, 헥산(2×10 ml)으로 마쇄하여 황색 검을 목적 생성물 및 부생성물의 1:2 혼합물(1g)로 수득하였다.
3급-부틸 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -3- 메톡시 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰아미도 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00569
다이옥산(2.6 ml) 및 DME(2.6 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(200 mg, 561 μmol), 3급-부틸 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트(995 mg, 841 μmol) 및 3M K2CO3(374 μl, 1.12 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(130 mg, 112 μmol)을 가하였다. 반응물을 마이크로파 하에서 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc(3 ml/8 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x5 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, DCM 중의 3% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 고체 목적 생성물로서 수득하였다(73mg, 20% 수율). MS +m/z: 546 (M+H-100)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -3- 메톡시 -N-(피페리딘-4-일)-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 설폰아미드 하이드로클로라이드(화합물 178)
Figure pct00570
무수 MeOH(5 ml)에 아세틸 클로라이드(552 mg, 0.5 ml, 7.03 mmol)를 바르게 가하고, 용액을 제공하였다. 용액을 얼음 배쓰로 냉각시키고, MeOH(3 ml) 중의 3급-부틸 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-3-메톡시-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트(45 mg, 69.7 μmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 잔사로 농축시키고, 다이에틸 에터(2x2 ml), 및 DCM(3x1 ml)으로 마쇄하여 회백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(42 mg, 정량 수율). MS +m/z: 546 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-N-3급-부틸-2'- 클로로 -3- 메 톡시-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 설폰아미드 (화합물 179)
Figure pct00571
4- 브로모 -N-3급-부틸-2- 메톡시 - 벤젠설폰아미드
Figure pct00572
1:3 혼합물을 4-브로모-2-메톡시벤젠-1-설폰일 클로라이드 및 2-브로모-4-메톡시벤젠-1-설폰일 클로라이드(2.0 g, 7.0 mmol) 및 Et3N(886 mg, 1.22 ml, 8.76 mmol)을 THF(40 ml)와 합치고, 3급-부틸아민(1.02 g, 1.48 ml, 14.0 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl 용액(2x40ml), 물(20 ml) 및 염수(25 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜서 백색 고체를 목적 생성물 및 이성질체의 1:3 혼합물(1.85 g, 82% 수율)로서 수득하였다.
N-3급-부틸-2- 메톡시 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 벤젠설폰아미드
Figure pct00573
1:3 혼합물을 4-브로모-N-3급-부틸-2-메톡시벤젠설폰아미드 및 2-브로모-N-3급-부틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(1.8 g, 5.6 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(2.84g, 11.2 mmol) 및 칼륨 아세테이트(1.35 g, 13.8 mmol)를 다이옥산(25.7 ml)과 합쳤다. 이를 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(245 mg, 335 μmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc(35 ml)와 10% NaHCO3(20 ml)로 분배시키고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2x25 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 잔사를 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(구형 실리카겔, 80 g, 헥산 중의 10% 내지 25% EtOAc)로 정제하고, 헥산(2×10 ml)으로 마쇄하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(301 mg, 58% 수율).
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-N-3급-부틸-2'- 클로로 -3- 메톡시 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 설폰아미드 (화합물 179)
Figure pct00574
다이옥산(1 ml) 및 DME(1 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(180 mg, 505 μmol), N-3급-부틸-2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(298 mg, 808 μmol) 및 3M K2CO3(337 μl, 1.01 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(90 mg, 77.9 μmol)을 가하였다. 반응물을 마이크로파 하에서 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(3 ml/8 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x5 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 4% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(88mg, 95%). MS +m/z: 519 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -4- 메톡시 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -3- 설폰아미드 (화합물 180)
Figure pct00575
2- 메톡시 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 벤젠설폰아미드
Figure pct00576
다이옥산(5 ml) 중의 비스(피나콜라토)다이보론(573 mg, 2.25 mmol), 5-브로모-2-메톡시벤젠설폰아미드(300 mg, 1.13 mmol, 콤비-블록스) 및 칼륨 아세테이트(332 mg, 3.38 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(49.5 mg, 67.6 μmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 18시간 동안 가열하고, EtOAc(15 ml)와 10% NaHCO3(10 ml)로 분배하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2×10 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, 헥산 중의 20% 내지 60% EtOAc)로 정제하고, 헥산으로 마쇄하여(1x) 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(294 mg, 80% 수율).
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -4- 메톡시 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -3- 설폰아미드 (화합물 180)
Figure pct00577
DME(1 ml) 및 다이옥산(1 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(200 mg, 561 μmol), 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(281 mg, 898 μmol) 및 3M K2CO3(374 μl, 1.12 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(100 mg, 86.5 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc(3 ml/8 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x5 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 4% 내지 10% MeOH)로 정제하고, 연한 갈색 고체를 목적 생성물(66 mg, 25% 수율)을 제공하였다. MS +m/z: 463 (M+H)+
N3 -(2- 클로로 -4'-( 이소프로필설폰일 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 181)
Figure pct00578
DME(1 ml) 및 다이옥산(1 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), 4-(이소프로필설폰일)페닐보론산(240 mg, 1.05 mmol, 콤비-블록스) 및 3M K2CO3(351 μl, 1.05 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(97.2 mg, 84.1 μmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 하에 125℃에서 3시간 동안 가열하고, MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24g, DCM 중의 3% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 백색 포움 (32 mg, 16% 수율)을 목적 생성물로서 수득하였다. MS +m/z: 460 (M+H)+
N3 -(2- 클로로 -4'- 메톡시 -3'-(피페라진-1- 일설폰일 )-6-( 트라이플루오로메틸 )바이페닐-4-일)-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 하이드로클로라이드 (화합물 182)
Figure pct00579
무수 MeOH(5ml)에 아세틸 클로라이드(552 mg, 0.5 ml, 7.03 mmol) 용액을 빠르게 가하였다. 용액을 얼음 배쓰로 냉각시키고, 이에 MeOH(3 ml) 중의 3급-부틸 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-4-메톡시-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일설폰일)피페라진-1-카복실레이트(85 mg, 134 μmol, 실시예 7)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다, 잔사로 농축시키고, 다이에틸 에터(3x6 ml)로 마쇄하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(75 mg, 98% 수율). MS +m/z: 532 (M+H)+
N3 -(2- 클로로 -4'-(4,4- 다이플루오로피페리딘 -1- 일설폰일 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 183)
Figure pct00580
1-(4- 브로모페닐설폰일 )-4,4- 다이플루오로피페리딘
Figure pct00581
THF(10 ml) 중의 4-브로모벤젠-1-설폰일 클로라이드(0.6 g, 2.35 mmol, 알드리치)의 용액에 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(407 mg, 2.58 mmol, 알드리치), 이어서 Et3N(832 mg, 1.15 ml, 8.22 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl 용액(2x20 ml), 물(20 ml) 및 염수(15 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜서 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(717 mg, 89% 수율).
4,4- 다이플루오로 -1-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐설폰일 )피페리딘
Figure pct00582
다이옥산(20 ml) 중의 비스(피나콜라토)다이보론(1.05 g, 4.12 mmol), 1-(4-브로모페닐설폰일)-4,4-다이플루오로피페리딘(700 mg, 2.06 mmol) 및 칼륨 아세테이트(606 mg, 6.17 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(75.3 mg, 103 μmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 18시간 동안 가열하고, EtOAc(35 ml) 및 10% NaHCO3(20 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2x25 ml)로 추출하고, 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, 헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하고, 헥산(2×10 ml)으로 마쇄하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(604 mg, 76% 수율).
N3 -(2- 클로로 -4'-(4,4- 다이플루오로피페리딘 -1- 일설폰일 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 183)
Figure pct00583
다이옥산(1 ml) 및 DME(1 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(200 mg, 561 μmol), 4,4-다이플루오로-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)피페리딘(348 mg, 898 μmol) 및 3M K2CO3(374 μl, 1.12 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(100 mg, 86.5 μmol)을 가하였다. 반응물을 마이크로파 하에서 125℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 물과 EtOAc(5 ml/15 ml)로 분배하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3×10 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 3% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(61mg, 20% 수율). MS +m/z: 537 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'-클로로-N-(트랜스-4- 하이 드록시사이클로헥실)-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 설폰아미드 (화합물 184)
Figure pct00584
4- 브로모 -N-(트랜스-4- 하이드록시 - 사이클로헥실 )- 벤젠설폰아미드
Figure pct00585
THF(20 ml) 중의 4-브로모벤젠-1-설폰일 클로라이드(1 g, 3.91 mmol, 알드리치) 및 Et3N(594 mg, 5.87 mmol)의 용액에 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(541 mg, 4.7 mmol, 콤비-블록스)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl 용액(2x 40ml), 물(20 ml) 및 염수(25 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 잔사를 농축시켰다. 잔사를 헥산으로 마쇄하여(1x) 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(1.27 g, 97% 수율).
N-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-다이옥사보롤란-2-일) 벤젠설폰아미드
Figure pct00586
다이옥산(10 ml) 중의 비스(피나콜라토)다이보론(1.06 g, 4.19 mmol), 4-브로모-N-트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)벤젠설폰아미드(700 mg, 2.09 mmol) 및 칼륨 아세테이트(617 mg, 6.28 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(80 mg, 109 μmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(35 ml)와 10% NaHCO3(20 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2x25 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 2% 내지 5% MeOH)로 정제하여 연한 갈색 고체로서 목적 생성물(778 mg, 97% 수율)을 수득하였다.
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -N-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 )-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 설폰아미드 (화합물 184)
Figure pct00587
다이옥산(1 ml) 및 DME(1ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(180 mg, 505 μmol), N-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(308 mg, 808 μmol) 및 3M K2CO3(337 μl, 1.01 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(87.5 mg, 75.7 μmol)을 가하였다. 반응물을 마이크로파 하에서 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 물과 EtOAc(3 ml/8 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x5 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 4% 내지 10% MeOH)로 정제하여 황색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(80 mg, 30% 수율). MS +m/z: 531 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -N,N- 다이메틸 -6'-(트 라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 설폰아미드 (화합물 185)
Figure pct00588
DME(1 ml) 및 다이옥산(1 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), 4-(N,N-다이메틸아미노설폰일)페닐보론산 피나콜 에스터(262 mg, 841 μmol) 및 3M K2CO3(351 μl, 1.05 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(97.2 mg, 84.1 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 125℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 ml)와 물(5 ml)로 분배시키고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2x8 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 23 g, DCM 중의 4% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체로 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 백색 분말을 목적 생성물로서 수득하였다(20.3mg, 10% 수율). MS +m/z: 537 (M+H)+
N-((4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일) 메틸 ) 메탄설폰아미드 (화합물 186)
Figure pct00589
DME(1 ml) 및 다이옥산(1.2 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), 4-(메틸설폰아미도메틸)페닐보론산(200 mg, 873 μmol, 콤비-블록스) 및 3M K2CO3(309 μl, 926 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(97.2 mg, 84.1 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, EtOAc 여과시켰다. 여액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 3% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 백색 포움을 목적 생성물로 수득하였다(34.8 mg, 18% 수율). MS +m/z: 461 (M+H)+
N3 -(2- 클로로 -4'-( 메틸설폰일 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1H-1,2,4-트 라 이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 187)
Figure pct00590
DME(1.5 ml) 및 다이옥산(1.5 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(300 mg, 841 μmol), 2-(4-메탄설폰일페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(475 mg, 1.68 mmol) 및 3M K2CO3(617 μl, 1.85 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(194 mg, 168 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 127℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc(5 ml/8 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(4×5 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 잔사로 농축시키고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 3% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(99.4 mg, 27% 수율). MS +m/z: 432 (M+H)+
N3 -(2- 클로로 -4'-( 사이클로프로필설폰일 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 188)
Figure pct00591
DME(1 ml) 및 다이옥산(1.2 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), 4-(사이클로프로필설폰일)페닐보론산(128 mg, 568 μmol) 및 3M K2CO3(280 μl, 841 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(97.2 mg, 84.1 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc(5 ml/8 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3×10 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 건조시키고, 잔사를 농축시켜서 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 3% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 백색 포움을 목적 생성물로 수득하였다(28.8 mg, 15% 수율). MS +m/z: 458 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -N- 메틸 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 카복스아미드 (화합물 189)
Figure pct00592
DME(1 ml) 및 다이옥산(1 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), 4-(n-메틸아미노카본일)페닐보론산(188 mg, 1.05 mmol) 및 3M K2CO3(351 μl, 1.05 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(97.2 mg, 84.1 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 125℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 여액을 진공 중에 농축시켰다. 초 유체 크로마토그래피로 정제하고, 동결 건조시켜 황색 분말을 목적 생성물로서 수득하였다(60.8 mg, 35% 수율). MS +m/z: 411 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'-클로로-N-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 )-4- 메톡시 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -3- 설폰아미드 (화합물 190)
Figure pct00593
5- 브로모 -N-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 )-2- 메톡시벤젠설폰아미드
Figure pct00594
CH2Cl2(20 ml) 중의 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(424 mg, 3.68 mmol, 콤비-블록스) 및 DIPEA(1.13 g, 1.53 ml, 8.76 mmol)의 용액에 5-브로모-2-메톡시벤젠설폰일 클로라이드(1.0 g, 3.5 mmol, 콤비-블록스)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl 용액(2x20 ml), 물(20 ml) 및 염수(15 ml)로 세척하고, 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 헥산으로 마쇄하여(2x) 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(1.14 g, 89% 수율).
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'-클로로-N-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 )-4- 메톡시 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -3- 설폰아미드 (화합물 190)
Figure pct00595
다이옥산(2 ml) 및 DME(2 ml) 중의 비스(피나콜라토)다이보론(214 mg, 841 μmol), 5-브로모-N-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2-메톡시벤젠설폰아미드(153 mg, 421 μmol), N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), 칼륨 아세테이트(124 mg, 1.26 mmol) 및 3M K2CO3(280 μl, 841 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(72.9 mg, 63.1 μmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(30.8 mg, 42.1 μmol)를 가하였다. 반응물을 마이크로파 하에서 145℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(7 ml)과 물(5 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2x5 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24g, DCM 중의 2% 내지 10% MeOH)로 정제하고, 초 유체 크로마토그래피로 정제하여 백색 포움을 목적 생성물로 수득하였다(26.1 mg, 95% 순도, 11% 수율). MS +m/z: 561 (M+H)+
1-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 ) 아제티딘 -3-올(화합물 191)
Figure pct00596
1-(4- 브로모페닐설폰일 ) 아제티딘 -3-올
Figure pct00597
CH2Cl2(15 ml) 중의 3-아제티딘올(300 mg, 4.1 mmol) 및 DIPEA(632 mg, 4.89 mmol)의 용액에 4-브로모벤젠설폰일 클로라이드(1 g, 3.91 mmol, 플루카)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액(1x25 ml), 물(40 ml) 및 염수(30 ml)로 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 백색 고체를 제공하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, DCM 중의 0% 내지 4% MeOH)로 정제하였다. EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(0.205g, 18% 수율).
1-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐설폰일 ) 아제티딘 -3-올
Figure pct00598
다이옥산(4 ml) 중의 1-(4-브로모페닐설폰일)아제티딘-3-올(285 mg, 976 μmol), 비스(피나콜라토)다이보론(495 mg, 1.95 mmol) 및 칼륨 아세테이트(287 mg, 2.93 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(71.4 mg, 97.6 μmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc(15 ml)와 물(5 ml)로 분배시키고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×10 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, DCM 중의 0% 내지 3% MeOH)로 정제하고, 헥산으로 마쇄하여(2x) 갈색 빛의 오일을 제공하고, 목적 생성물로서 수득하였다(0.430g, 75% 순도, 97% 수율).
1-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 ) 아제티딘 -3-올(화합물 191)
Figure pct00599
DME(1 ml) 및 다이옥산(1 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)아제티딘-3-올(214 mg, 631 μmol) 및 3M K2CO3(280 μl, 841 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(90.0 mg, 77.9 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 물과 EtOAc(3 ml/8 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 용액을 EtOAc(3x5 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 4% 내지 10% MeOH)로 정제하여 연한 갈색 고체 목적 생성물로서 수득하였다(64 mg, 31% 수율). MS +m/z: 489 (M+H)+
N3 -(2- 클로로 -3'-( 피롤리딘 -1- 일설폰일 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 192)
Figure pct00600
DME(1 ml) 및 다이옥산(1 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), 3-(피롤리딘-1-일설폰일)페닐보론산(236 mg, 926 μmol, 콤비-블록스) 및 3M K2CO3(309 μl, 926 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(97.2 mg, 84.1 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 3% 내지 7% MeOH)로 정제하고, 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 아세토나이트릴로부터 재결정화하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(44 mg, 22% 수율). MS +m/z: 487 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-N-3급-부틸-2'- 클로로 -4-( 트라이플루오로메톡시 )-6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -3- 설폰아미드 (화합물 193)
Figure pct00601
5- 브로모 -2- 트라이플루오로메톡시 - 벤젠설폰일 클로라이드
Figure pct00602
클로로설폰산(48.3 g, 415 mmol, 알드리치)에 1-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(10 g, 41.5 mmol, 오크우드)을 천천히 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 분쇄 얼음(600 ml)에 붓고, 이어서 에터(3×150 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 물(1×200 ml) 및 염수(1×100 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 잔사를 농축시켰다. 잔사를 DCM/클로로포름(50/50 ml) 중에 현탁시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시켜서 연한 황색 오일을 목적 생성물로서 수득하였다(12.53g, 88% 수율)
5- 브로모 -N-3급-부틸-2-( 트라이플루오로메톡시 ) 벤젠설폰아미드
Figure pct00603
THF(25 ml) 중의 5-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠-1-설폰일 클로라이드(900 mg, 2.65 mmol) 및 Et3N(536 mg, 739 μl, 5.3 mmol)의 용액에 3급-부틸아민(291 mg, 3.98 mmol, 알드리치)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl 용액(2x40 ml), 물(20 ml) 및 염수(25 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 헥산으로 마쇄하여(2x) 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(0.7g, 70 수율).
N-3급-부틸-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-2-( 트라이플루오로메톡시 ) 벤젠설폰아미드
Figure pct00604
다이옥산(5 ml) 중의 비스(피나콜라토)다이보론(938 mg, 3.69 mmol), 5-브로모-N-3급-부틸-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠설폰아미드(695 mg, 1.85 mmol) 및 칼륨 아세테이트(544 mg, 5.54 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(100 mg, 137 μmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc(30 ml)와 10% NaHCO3(10 ml)로 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2×10 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 잔사를 농축시켰다.
조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, 헥산 중의 10% 내지 20% EtOAc)로 정제하고, 헥산으로 마쇄하여(1x) 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(0.27 mg, 34 % 수율).
N3 -(2- 클로로 -3'-( 피롤리딘 -1- 일설폰일 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 193)
Figure pct00605
다이옥산(2.6 ml) 및 DME(2.6 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), N-3급-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠설폰아미드(265 mg, 626 μmol) 및 K2CO3(280 μl, 841 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(80 mg, 69.2 μmol)을 가하였다. 반응물을 마이크로파 하에서 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 물과 EtOAc(5 ml/15 ml)로 분배하였다, 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3×10 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 3% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. HPLC(0.075%TFA로)로 추가로 정제하고, 동결 건조시켜 백색 포움을 목적 생성물로 수득하였다(42 mg, 20% 수율). MS +m/z: 573 (M+H)+
1-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 일설폰일 )피페리딘-4-올(화합물 194)
Figure pct00606
1-(4-브로모-벤젠설폰일)-피페리딘-4-올
Figure pct00607
CH2Cl2(50 ml) 중의 피페리딘-4-올(1.09 g, 10.8 mmol, 알드리치) 및 DIPEA(2.14 ml, 12.2 mmol)의 용액에 4-브로모벤젠설폰일 클로라이드(2.5 g, 9.78 mmol, 플루카)를 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액(1x25 ml), 물(40 ml) 및 염수(30 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜서 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(3.07g, 98% 수율)
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)피페리딘-4-올
Figure pct00608
다이옥산(5 ml) 중의 1-(4-브로모페닐설폰일)피페리딘-4-올(400 mg, 1.25 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(793 mg, 3.12 mmol) 및 칼륨 아세테이트(490 mg, 5.00 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(91.4 mg, 125 μmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc(15 ml)와 물(5 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×10 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, DCM 중의 0% 내지 3% MeOH)로 정제하고, 헥산으로 마쇄하여(2x) 회백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(235mg, 51% 수율).
1-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)피페리딘-4-올(화합물 194)
Figure pct00609
DME(1 ml) 및 다이옥산(1 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)피페리딘-4-올(235 mg, 640 μmol) 및 3M K2CO3(280 μl, 841 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(90 mg, 77.9 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc(5 ml/8 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x5 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 3% 내지 10% MeOH)로 정제하였다. 아세토나이트릴로부터 재결정화하여 연한 갈색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(64 mg, 29% 수율).MS +m/z: 517 (M+H)+
N3-(2-클로로-3'-(메틸설폰일)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 195)
DME(1 ml) 및 다이옥산(1 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), 3-(메틸설폰일)페닐보론산(210 mg, 1.05 mmol) 및 3M K2CO3(351 μl, 1.05 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(97.2 mg, 84.1 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 125℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 여액을 농축시키고, 이어서 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 3% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 동결 건조시켜 백색 분말을 목적 생성물로서 수득하였다(37.5mg, 20.6% 수율). MS +m/z: 432 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-N-3급-부틸-2'-클로로-N-메틸-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-설폰아미드(화합물 196)
Figure pct00611
DME(1 ml) 및 다이옥산(1 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), 3-(N-3급-부틸-N-메틸설팜오일)페닐보론산(251 mg, 926 μmol) 및 3M K2CO3(309 μl, 926 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(97.2 mg, 84.1 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 여액을 농축시키고, 이어서 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 3% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(46.5 mg, 22% 수율). MS +m/z: 503 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-설폰아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(화합물 197)
Figure pct00612
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-N-3급-부틸-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-설폰아미드
Figure pct00613
DME(1.2 ml) 및 다이옥산(1.2 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(250 mg, 701 μmol), t-부틸 3-브로모벤젠설폰아미드(397 mg, 1.54 mmol) 및 3M K2CO3(514 μl, 1.54 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(162 mg, 140 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 여액을 농축시키고, 이어서 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24g, DCM 중의 3% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 메탄올로부터 재결정화하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(54 mg, 16% 수율). MS +m/z: 489 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-설폰아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(화합물 197)
Figure pct00614
CH2Cl2(1 ml) 중의 4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-N-3급-부틸-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-설폰아미드(23 mg, 47.0 μmol)의 현탁액에 TFA(1.48 g, 1 ml, 13.0 mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 다이에틸 에터(2x3 ml)로 마쇄하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(21.2 mg, 82% 수율). MS +m/z: 433 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-N,N-다이메틸-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-설폰아미드(화합물 198)
Figure pct00615
DME(1 ml) 및 다이옥산(1 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), 3-(N,N-다이메틸설폰아미도)벤젠보론산(241 mg, 1.05 mmol) 및 3M K2CO3(351 μl, 1.05 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(97.2 mg, 84.1 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 125℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 3% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하고, 동결 건조시켜 백색 포움을 목적 생성물로 수득하였다(43.1 mg, 22% 수율). MS +m/z: 461 (M+H)+
N-((4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 199)
Figure pct00616
DME(1 ml) 및 다이옥산(1 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), (3-메탄설폰일아미노메틸페닐)보론산(193 mg, 841 μmol) 및 3M K2CO3(309 μl, 926 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(97.2 mg, 84.1 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc(5 ml/8 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3×5 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24g, DCM 중의 3% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. DCM/헥산으로부터 재결정화하여 연한 황색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(37.5 mg, 19.3% 수율). MS +m/z: 461 (M+H)+
(절차 A)
3급-부틸 4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-카복실레이트(화합물 200)
Figure pct00617
4-아미노-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-벤조산 3급-부틸 에스터
Figure pct00618
다이옥산(15 ml) 중의 4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(1.0 g, 3.64 mmol, APAC), 4-(3급-부톡시카본일)페닐보론산(1.05 g, 4.74 mmol, 콤비-블록스) 및 2M Na2CO3(3.64 ml, 7.29 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(421 mg, 364 μmol)을 가하였다. 이를 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc(30 ml)와 물(15 ml)로 분배하고, 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2x15 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24g, 5% 내지 25% EtOAc/헥산)로 정제하고, 오렌지색 오일을 목적 생성물로서 수득하였다(1.7g, 75% 순도, 94% 수율).
2-클로로-4-이소티오시아네이토-6-트라이플루오로메틸-벤조산 3급-부틸 에스터
Figure pct00619
0℃에서 CH2Cl2(18.0 ml) 중의 3급-부틸 4'-아미노-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-카복실레이트(1.35 g, 3.63 mmol)의 현탁액에 1,1'-티오카본일다이이미다졸(777 mg, 4.36 mmol, 켐-임펙스 인터네셔널 인코포레이티드(Chem-Impex Intl, Inc.))을 가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, 2% 내지 10% DCM/헥산)로 정제하고, 무색의 오일을 목적 생성물로서 수득하였다(1.006g, 67% 수율).
(Z)-3급-부틸 2'-클로로-4'-((시아노이미노)(메틸티오)메틸아미노)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-카복실레이트
Figure pct00620
DME(12 ml) 중의 3급-부틸 2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-카복실레이트(1.0 g, 2.42 mmol)의 용액에 나트륨 수소시안아미드(232 mg, 3.62 mmol), 이어서 MeOH(2 ml)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 메틸 요오다이드(686 mg, 4.83 mmol)를 가하였다. 다른 2시간 동안 교반을 지속하고, 이어서 반응 혼합물을 EtOAc와 물(40 ml/30 ml)로 나누고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3×25 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 염수(1×20 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 백색 포움을 목적 생성물로 수득하였다(1.11g, 85% 순도, 83% 수율).
3급-부틸 4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-카복실레이트(화합물 200)
Figure pct00621
에탄올(15 ml) 중의 (Z)-3급-부틸 2'-클로로-4'-((시아노이미노)(메틸티오)메틸아미노)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-카복실레이트(1.11 g, 2.01 mmol)의 현탁액에 하이드라진(643 mg, 630 μl, 20.1 mmol)을 가하고, 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40g 컬럼, DCM 중의 3% 내지 8% MeOH)로 정제하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(0.67g, 73% 수율). MS +m/z: 454(M+H)+
N3-(2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(화합물 201)
Figure pct00622
아세토나이트릴(1 ml) 중의 페닐보론산(34.2 mg, 280 μmol), N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(50 mg, 140 μmol) 및 3M 칼륨 포스페이트 삼염기 모노하이드레이트(250 μl, 750 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(22.9 mg, 28.0 μmol)을 가하였다. 혼합물을 110℃로 20분 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc(5 ml/5 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3×5 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 물질을 분취용 HPLC(0.75%TFA)로 정제하여 갈색빛 분말을 목적 생성물(6 mg, 9% 수율)로 수득하였다. MS +m/z: 354(M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-카복실산 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(화합물 202)
Figure pct00623
DCM(4 ml) 중의 3급-부틸 4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-카복실레이트 화합물 200(150 mg, 331 μmol, 실시예 45)의 현탁액에 TFA(1.27 ml, 16.5 mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM(2x 5 ml), 헥산(2x5 ml)으로 마쇄하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(155 mg, 91% 수율). MS +m/z: 398 (M+H)+
N3-(2-클로로-4'-메톡시-3'-(피롤리딘-1-일설폰일)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 203)
Figure pct00624
DME(1 ml) 및 다이옥산(1.2 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(150 mg, 421 μmol), 4-메톡시-3-(피롤리딘-1-일설폰일)페닐보론산(264 mg, 926 μmol) 및 3M K2CO3(309 μl, 926 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(97.2 mg, 84.1 μmol)을 가하였다. 이를 마이크로파 하에 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, DCM 중의 24 g, 3% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하고, 동결 건조시켜 백색 포움을 목적 생성물로 수득하였다(60.2 mg, 28% 수율). MS +m/z: 517 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-4-메톡시-N-(피페리딘-4-일)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-설폰아미드 하이드로클로라이드(화합물 204)
Figure pct00625
무수 MeOH(5 ml)에 아세틸 클로라이드(552 mg, 0.5 ml, 7.03 mmol)를 빠르게 가하였다. 생성된 용액을 얼음 배쓰로 냉각시키고, MeOH(3 ml) 중의 3급-부틸 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-4-메톡시-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트(175 mg, 271 μmol, 실시예 49)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 잔사로 농축시키고, DCM로 마쇄하여(3x) 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(154 mg, 97% 수율). MS +m/z: 546 (M+H)+
3급-부틸 3-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰아미도)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트(화합물 205)
Figure pct00626
3-(4-브로모-벤젠설폰일아미노)-3-메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00627
THF(10 ml) 중의 4-브로모벤젠-1-설폰일 클로라이드(1.3 g, 5.09 mmol, 알드리치) 및 1-BOC-3-아미노 -3-메틸아제틴 (995 mg, 5.34 mmol, 에이앤씨 팜테크(A&C Pharmtech))의 용액에 Et3N(1.42 ml, 10.2 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl 용액(2x20 ml), 물(20 ml) 및 염수(15 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜서 진한 오일을 목적 생성물로서 수득하였다(2.01g, 약 90% 순도, 88% 수율).
3급-부틸 3-메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰아미도)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00628
다이옥산(30 ml) 중의 비스(피나콜라토)다이보론(2.26 g, 8.88 mmol), 3급-부틸 3-(4-브로모페닐설폰아미도)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트(2.0 g, 4.44 mmol) 및 칼륨 아세테이트(1.31 g, 13.3 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(162 mg, 222 μmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(35 ml)와 10% NaHCO3(20 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2x25 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하였다.
잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, DCM 중의 1% 내지 6% MeOH)로 정제하고, 헥산(2x20 ml)으로 마쇄하여 연한 갈색 고체를 목적 생성물(1.63 g, 81% 수율)로서 수득하였다.
3급-부틸 3-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰아미도)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트(화합물 205)
Figure pct00629
다이옥산(2.5 ml) 및 DME(2.5 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(400 mg, 1.12 mmol), 3급-부틸 3-메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰아미도)아제티딘-1-카복실레이트(812 mg, 1.8 mmol) 및 K2CO3(748 μl, 2.24 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(194 mg, 168 μmol)을 가하였다. 반응물을 마이크로파 하에서 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc(10 ml/15 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3×10 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 4% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 연한 갈색 고체 목적 생성물로서 수득하였다(205 mg, 30% 수율). MS +m/z: 502 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-설폰아미드(화합물 206)
Figure pct00630
4-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)벤젠설폰아미드
Figure pct00631
THF(20 ml) 중의 4-브로모벤젠-1-설폰일 클로라이드(1 g, 3.91 mmol, 알드리치) 및 Et3N(1.36 ml, 9.78 mmol)의 용액에 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드(477 mg, 4.69 mmol, 매트릭스(Matrix))를 가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액(2x15 ml), 물(20 ml) 및 염수(15 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜서 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(0.99 g, 87% 수율).
N-(1-메틸사이클로프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00632
다이옥산(15 ml) 중의 비스(피나콜라토)다이보론(1.72 g, 6.75 mmol), 4-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)벤젠설폰아미드(0.98 g, 3.38 mmo) 및 칼륨 아세테이트(994 mg, 10.1 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(148 mg, 203 μmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(35 ml)와 10% NaHCO3(20 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2x 25 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, DCM 중의 0% 내지 4% MeOH)로 정제하였다. 헥산으로 재결정화하고, 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(0.681g. 60% 수율).
4'-아미노-2'-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-설폰아미드
Figure pct00633
다이옥산(8 ml) 중의 4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(250 mg, 911 μmol, APAC), 4-(N-(1-메틸사이클로프로필)설팜오일)페닐보론산(290 mg, 1.14 mmol) 및 2M Na2CO3(911 μl, 1.82 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(105 mg, 91.1 μmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 ml)와 물(10 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x 20 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 염수(20 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, 헥산 중의 20% 내지 35% EtOAc)로 정제하고, 연한 황색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(135 mg, 37% 수율).
2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-N-(1-메틸사이클로프로필)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-설폰아미드
Figure pct00634
0℃에서 CH2Cl2(4 ml) 중의 4'-아미노-2'-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-설폰아미드(130 mg, 321 μmol)의 용액에 1,1'-티오카본일다이이미다졸(68.7 mg, 385 μmol)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24g, 5% 내지 30% EtOAc/헥산)로 정제하고, 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(104 mg, 73% 수율).
(Z)-메틸 N-2-클로로-4'-(N-(1-메틸사이클로프로필)설팜오일)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일-N'-시아노카밤이미도티오에이트
Figure pct00635
DME(3 ml) 중의 2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-N-(1-메틸사이클로프로필)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-설폰아미드(100 mg, 224 μmol)의 용액에 나트륨 수소시안아미드(21.5 mg, 336 μmol), 이어서 MeOH(1 ml)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 메틸 요오다이드(63.5 mg, 28.0 μl, 448 μmol)를 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 작은 부피로 농축시키고, 아세토나이트릴(2 ml) 및 물(20 ml)을 가하고, 현탁액을 제공하였다. 현탁액을 여과시켜서 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(78 mg, 69% 수율).
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-설폰아미드(화합물 206)
Figure pct00636
에탄올(2 ml) 중의 (Z)-메틸 N-2-클로로-4'-(N-(1-메틸사이클로프로필)설팜오일)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일-N'-시아노카밤이미도티오에이트(76 mg, 151 μmol)의 현탁액에 하이드라진(48.4 mg, 47.4 μl, 1.51 mmol)을 가하고, 반응물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 12g, 컬럼, DCM 중의 4% 내지 7% MeOH)로 정제하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(54 mg, 73% 수율). MS +m/z: 487 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-N-(3-메틸아제티딘-3-일)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-설폰아미드 하이드로클로라이드(화합물 207)
Figure pct00637
무수 MeOH(5 ml)에 아세틸 클로라이드(552 mg, 0.5 ml, 7.03 mmol)를 재빨리 가하였다. 생성된 용액을 얼음 배쓰로 냉각시키고, MeOH(3 ml) 중의 3급-부틸 3-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰아미도)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트(155 mg, 257 μmol, 실시예 52)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 잔사로 농축시키고, DCM(2x 1 ml)로 마쇄하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(138 mg, 99% 수율). MS +m/z: 502 (M+H)+
3급-부틸 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(화합물 208)
Figure pct00638
3급-부틸 4-(4-브로모페닐설폰일)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트
Figure pct00639
THF(20 ml) 중의 4-브로모벤젠-1-설폰일 클로라이드(1.1 g, 4.31 mmol, 알드리치) 및 4,7-다이아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 3급-부틸 에스터(1.0 g, 4.71 mmol, 애니켐 프로덕트 리스트(Anichem Product List))의 용액에 Et3N(1.36 ml, 9.78 mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl 용액(2x20 ml), 물(20 ml) 및 염수(15 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜서 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(1.85g, 90% 순도, 90% 수율).
3급-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트
Figure pct00640
다이옥산(30.0 ml) 중의 비스(피나콜라토)다이보론(1.96 g, 7.72 mmol), 3급-부틸 4-(4-브로모페닐설폰일)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(1.85 g, 3.86 mmol) 및 칼륨 아세테이트(1.14 g, 11.6 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(141 mg, 193 μmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(35 ml)와 10% NaHCO3(20 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2x25 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, DCM 중의 1% 내지 6% MeOH)로 정제하고, 헥산(2x 20 ml)으로 마쇄하고, 연한 갈색 고체를 목적 생성물(2.6g)로서 수득하였다.
3급-부틸 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(화합물 208)
Figure pct00641
다이옥산(2.5 ml) 및 DME(2.5 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(400 mg, 1.12 mmol), 7-(3급-부톡시(메톡시)메틸)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄(1.11g, 2.24 mmol) 및 K2CO3(748 μl, 2.24 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(194 mg, 168 μmol)을 가하였다. 반응물을 마이크로파 하에서 128℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc(10ml/15 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3×10 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 3.5% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하고, 동결 건조시켜 황색 포움을 목적 생성물로서 수득하였다(121 mg, 17% 수율). MS +m/z: 528 (M+H-100)+
3급-부틸 2-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰아미도)에틸(메틸)카바메이트(화합물 209)
Figure pct00642
3급-부틸 2-(4-브로모페닐설폰아미도)에틸(메틸)카바메이트
Figure pct00643
THF(25 ml) 중의 4-브로모벤젠-1-설폰일 클로라이드(1.3 g, 5.09 mmol, 알드리치) 및 N-(2-아미노에틸)-N-메틸 카르밤산 3급-부틸 에스터(975 mg, 1.0 ml, 5.6 mmol, 켐-임펙스 인터네셔널 인코포레이티드)의 용액에 Et3N(1.29 g, 1.77 ml, 12.7 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl 용액(2x 20 ml), 물(20 ml) 및 염수(15 ml)로 세척하고, 건조시키고, 잔사를 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, DCM 중의 1% 내지 5% MeOH)로 정제하여 갈색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(2.0g, 정량적 수율).
3급-부틸 메틸(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰아미도)에틸)카바메이트
Figure pct00644
다이옥산(30 ml) 중의 비스(피나콜라토)다이보론(2.45 g, 9.66 mmol), 3급-부틸 2-(4-브로모페닐설폰아미도)에틸(메틸)카바메이트(1.9 g, 4.83 mmol) 및 칼륨 아세테이트(1.42 g, 14.5 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(177 mg, 242 μmol)을 가하였다. 반응물을 105℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc(35 ml)와 10% NaHCO3(20 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2x25 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다.
조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, DCM 중의 10% 내지 30% EtOAc)로 정제하고, 헥산으로 마쇄하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(1.87 g, 88% 수율).
3급-부틸 2-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰아미도)에틸(메틸)카바메이트(화합물 209)
Figure pct00645
다이옥산(1.5 ml) 및 DME(1.5 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(250 mg, 701 μmol), 3급-부틸 메틸(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰아미도)에틸)카바메이트(500 mg, 1.14 mmol) 및 K2CO3(467 μl, 1.4 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(122 mg, 105 μmol)을 가하였다. 반응물을 마이크로파 하에서 125℃에서 3시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 물과 EtOAc(10 ml/15 ml)로 분배하고,, 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3×10 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 4% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(107 mg, 26% 수율). MS +m/z: 490 (M+H-100)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-N-(1-이소프로필-3-메틸아제티딘-3-일)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-설폰아미드 하이드로클로라이드(화합물 210)
Figure pct00646
메탄올(1 ml) 중의 4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-N-(3-메틸아제티딘-3-일)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-설폰아미드 하이드로클로라이드(20 mg, 37.1 μmol, 실시예 54)의 현탁액에 아세톤(8.63 mg, 10.9 μl, 149 μmol) 및 아세트산(13.4 mg, 12.8 μl, 223 μmol), 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(4.67 mg, 74.3 μmol)를 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 여과시켜서 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(12.3 mg, 57% 수율). MS +m/z: 544(M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-N-(1-이소프로필-3-메틸아제티딘-3-일)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-설폰아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물(화합물 211)
Figure pct00647
메탄올(1 ml) 중의 4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-N-(3-메틸아제티딘-3-일)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-설폰아미드 하이드로클로라이드(20 mg, 37.1 μmol, 실시예 54)의 현탁액에 아세톤(8.63 mg, 149 μmol) 및 아세트산(13.4 mg, 223 μmol), 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(4.67 mg, 74.3 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc(4 ml)와 10% NaHCO3(2 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2x2 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 농축시켜서 잔사를 제공하였다. 역상 HPLC로 정제하고, 동결 건조시켜 백색 포움을 목적 생성물로 수득하였다(23 mg, 80% 수율). MS +m/z: 544(M+H)+
3급-부틸 3-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-4-메톡시-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일설폰아미도)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트(화합물 212)
Figure pct00648
3급-부틸 3-(5-브로모-2-메톡시페닐설폰아미도)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00649
THF(25 ml) 중의 5-브로모-2-메톡시벤젠-1-설폰일 클로라이드(1.45 g, 5.08 mmol) 및 1-Boc-3-아미노-3-메틸아제티딘(1.0 g, 5.37 mmol)의 용액에 Et3N(1.03 g, 1.42 ml, 10.2 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl 용액(2x20 ml), 물(20 ml) 및 염수(25 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(1.91g, 86% 수율).
3급-부틸 3-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰아미도)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00650
다이옥산(30 ml) 중의 비스(피나콜라토)다이보론(2.22 g, 8.73 mmol), 3급-부틸 3-(5-브로모-2-메톡시페닐설폰아미도)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트(1.9 g, 4.36 mmol) 및 칼륨 아세테이트(1.29 g, 13.1 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(160 mg, 218 μmol)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc(35 ml)와 10% NaHCO3(20 ml)로 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2x25 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 잔사를 농축시켰다.
조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, DCM 중의 15% 내지 30% EtOAc)로 정제하고, 헥산으로 마쇄하여(2x) 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(1.91 g, 90% 수율).
3급-부틸 3-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-4-메톡시-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일설폰아미도)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트(화합물 212)
Figure pct00651
다이옥산(2.5 ml) 및 DME(2.5 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(400 mg, 1.12 mmol), 3급-부틸 3-(2'-클로로-4-메톡시-4'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일설폰아미도)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트(1.19 g, 1.8 mmol) 및 3M K2CO3(748 μl, 2.24 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(194 mg, 168 μmol)을 가하였다. 반응물을 마이크로파 하에서 125℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc(10 ml/15 ml)로 분배하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3×10 ml)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24 g, DCM 중의 3.5% 내지 7% MeOH)로 정제하였다. 초 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 백색 포움을 목적 생성물로 수득하였다(194 mg, 27% 수율). MS +m/z: 532 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-N-(2-(메틸아미노)에틸)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-설폰아미드 하이드로클로라이드(화합물 213)
Figure pct00652
무수 MeOH(5 ml)에 아세틸 클로라이드(442 mg, 400 μl, 5.63 mmol)를 재빨리 가하였다. 생성된 용액을 얼음 배쓰로 냉각시키고, MeOH(1 ml) 중의 3급-부틸 2-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰아미도)에틸(메틸)카바메이트(65 mg, 110 μmol, 실시예 56)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 잔사로 농축시키고, 다이에틸 에터(2x1 ml)로 마쇄하여 회백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(60 mg, 99% 수율). MS +m/z: 489.9 (M+H)+
N3 -(4'-(4,7- 다이아자스피로[2.5]옥탄 -4- 일설폰일 )-2- 클로로 -6-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 하이드로클로라이드 (화합물 214)
Figure pct00653
무수 MeOH(5 ml)에 아세틸 클로라이드(442 mg, 400 μl, 5.63 mmol)를 재빨리 가하였다. 생성된 용액을 얼음 배쓰로 냉각시키고, MeOH(3 ml) 중의 3급-부틸 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일설폰일)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(82 mg, 131 μmol, 실시예 55)에 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 잔사로 농축시키고, 다이에틸 에터(2x1 ml)로 마쇄하여 회백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(72 mg, 98% 수율). MS +m/z: 528 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-4-메톡시-N-(3-메틸아제티딘-3-일)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-설폰아미드 하이드로클로라이드(화합물 215)
Figure pct00654
무수 MeOH(5 ml)에 아세틸 클로라이드(552 mg, 500 μl, 7.03 mmol)를 재빨리 가하였다. 생성된 용액을 얼음 배쓰로 냉각시키고, MeOH(1 ml) 중의 3급-부틸 3-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-4-메톡시-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일설폰아미도)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트(140 mg, 221 μmol, 실시예 59)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 잔사로 농축시키고, 다이에틸 에터(2x1 ml)로 마쇄하여 회백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다(123 mg, 97% 수율). MS +m/z: 532 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 3급-부틸아미드(화합물 216)
Figure pct00655
Figure pct00656
N-3급-부틸-2- 메톡시 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2]다 이옥사보롤란 -2-일)- 벤젠설폰아미드
Figure pct00657
5 mL의 1,4-다이옥산 중의 5-브로모-N-3급-부틸-2-메톡시벤젠설폰아미드(966 mg, 3 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(761 mg, 3 mmol), 칼륨 아세테이트(900 mg, 9.17 mmol) 및 [1,1'-비스(다이포스페노)-페로센)다이클로로 팔라듐(II) 착체와 메틸렌 클로라이드(100 mg, 0.137 mmol)의 혼합물을 질소로 버블링시키고, 혼합물을 튜브 내에서 밀폐시키고, 마이크로파 오븐 하에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(15 mL) 및 물(20 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리시키고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(5% 메탄올/메틸렌 클로라이드, 40 g 컬럼)하여 960 mg(87%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.20 (s, 9 H) 1.35 (s, 12 H) 4.87 (br. s., 3 H) 7.01 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=8.29, 1.51 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=1.51 Hz, 1 H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 3급-부틸아미드(화합물 216)
Figure pct00658
Figure pct00659
DME 및 1,4-다이옥산의 혼합물(1:1, 각각 2 ml)중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(200mg, 0.56 mmol)의 교반된 용액에, 0.5 mL의 물 중의 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(50 mg, 0.043 mmol), 칼륨 카보네이트(233 mg, 1.68 mmol) 및 N-3급-부틸-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(207 mg, 0.56 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 질소로 버블링시키고, 이어서 마이크로파 오븐 하에서 3시간 동안 140℃에서 가열하였다. 잔사를 30 mL의 물 로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔사를 24 그램의 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하고(3-9% 메탄올/메틸렌 클로라이드), SFC 장비 상에서 추가로 정제하여 50 mg(17.2%)의 생성물을 수득하였다. MS +m/z: 519 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 6.04(br. s., 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.25 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.87 - 8.16 (m, 2 H) 9.43 (s, 1 H) 11.37 (s, 1 H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-3-트라이플루오로메톡시-2'-트라이플루오로메틸바이페닐-4-설폰산 3급-부틸아미드(화합물 217)
Figure pct00660
4-브로모-N-3급-부틸-2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
Figure pct00661
메틸렌 클로라이드(5 mL) 중의 4-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠-1-설폰일 클로라이드(680 mg, 2 mmol)의 교반된 용액에, 2-메틸프로판-2-아민(146 mg, 2 mmol), 이어서 트라이에틸아민(0.30 mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피하여 430 mg(57%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.24(s, 9 H) 3.36 (d, J=7.16 Hz, 3 H) 4.65 (s, 1 H) 7.28 (s, 9 H) 7.50 - 7.67 (m, 2 H) 7.93 (d, J=8.67 Hz, 1 H)
N-3급-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-2-트라이플루오로메톡시벤젠설폰아미드
Figure pct00662
1,4-다이옥산(4 mL) 중의 4-브로모-N-3급-부틸-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠설폰아미드(430 mg, 1.14 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로 팔라듐(II) 착체와 다이클로로메탄(90 mg, 0.123 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(290 mg, 1.14 mmol) 및 KOAc(337 mg, 3.43 mmol)의 혼합물을 N2로 플러싱하고, 이어서 튜브 내에서 밀폐시키고, 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피하여(20-40% EtOAc/헥산) 476 mg(98%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.19 - 1.28 (m, 9 H) 1.37 (s, 12 H) 2.52 - 2.58 (m, 1 H) 4.67 (s, 1 H) 7.65 - 7.88 (m, 2 H) 8.04(d, J=7.72 Hz, 1 H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-3-트라이플루오로메톡시-2'-트라이플루오로메틸바이페닐-4-설폰산 3급-부틸아미드(화합물 217)
Figure pct00663
DME/1,4-다이옥산(5 ml, 1:1) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(80 mg, 0.069 mmol)의 혼합물 중의 4-브로모-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-메톡시벤젠설폰아미드 중간체 1(250 mg, 0.70 mmol), N-3급-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠설폰아미드(297 mg, 0.70 mmol) 및 나트륨 카보네이트(227 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 밀폐 튜브 내에서 밀폐시키고, 마이크로파 오븐 하에서 3시간 동안 140℃에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(10 mL) 및 물(15 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 SFC 상에서 추가로 정제하여 40 mg(10%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS +m/z: 573.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.91 - 6.66 (m, 2 H) 7.39 (s, 1 H) 7.43 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.89 - 7.90 (m, 0 H) 7.96 (s, 1 H) 8.03 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 9.64(s, 1 H) 11.32 - 11.88 (m, 1 H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드(화합물 218)
Figure pct00664
Figure pct00665
5-브로모-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-2-메톡시-벤젠설폰아미드
Figure pct00666
실온에서 메틸렌 클로라이드(10 mL) 중의 5-브로모-2-메톡시벤젠-1-설폰일 클로라이드(1.29 g, 4.52 mmol) 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(0.504 g, 5.65 mmol)의 교반된 용액에, 트라이에틸아민(0.5 mL, 363 mg, 3.6 mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 2N HCl(10 mL) 및 나트륨 바이설페이트(10 mL)로 연속적으로 세척하였다. 용액을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 증발시켜서 1.21 g(79%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.15 (s, 6 H) 3.47 (s, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 5.20 (br. s., 1 H) 6.94(d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.64(d, J=10.74 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.07 Hz, 1 H)
N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤젠설폰아미드
Figure pct00667
1,4-다이옥산(4 mL) 중의 5-브로모-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시벤젠설폰아미드(1.1g, 3.25 mmoL) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(0.991g, 3.90 mmol), 팔라듐 페로센 메틸렌 클로라이드 착체(80 mg, 0.109 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 30분 동안 130℃에서 가열하였다. 반응물을 염수(20 mL)로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10 mL)로 추출하였다. 추출물을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 상에 부하하고, 2 내지 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하여 520 mg(42%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드
Figure pct00668
(화합물 218)
Figure pct00669
Figure pct00670
DME/1.4-다이옥산(1:1)(4 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(250 mg, 0.701 mmol), N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(338 mg, 0.877 mmol), 칼륨 카보네이트(291 mg, 2.1 mmol) 및 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0)(100 mg, 0.087 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 135℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 부하하고, 에틸 아세테이트(3×10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼(24 g, 2-7 %) 상의 크로마토그래피로 정제하여 불순물 생성물을 제공하고, 이를 SFC 장비 상에서 다시 정제하여 46 mg(12%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS +m/z: 535.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (d, J=10.36 Hz, 6 H) 3.17 (d, J=5.84 Hz, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.90 (t, J=5.75 Hz, 1 H) 6.04(s, 2 H) 6.60 (s, 1 H) 7.27 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.86 - 8.17 (m, 2 H) 9.43 (s, 1 H) 11.37 (s, 1 H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 3급-부틸아미드(화합물 219)
Figure pct00671
DME(5 mL)를 함유하는 밀폐 튜브에, 나트륨 카보네이트(0.5 mL), N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(104 mg, 0.292 mmol), 4-(N-3급-부틸설팜오일)페닐보론산(90.0 mg, 0.35 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(36 mg, 0.0438 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 플러싱하고, 이어서 밀폐시키고, 115℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(3×10 mL)로 추출하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 용매를 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 12 g 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 및 불순물의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 HPLC(25-100%, 0.1% TFA) 상에서 분리하여 22 mg(15%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS +m/z: 488.9 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (s, 9 H) 6.26 (br. s., 2 H) 7.41 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 9.56 (br. s., 1 H) 11.59 (s, 1 H)
N * 3 * -[2,6-다이클로로-4'-(피롤리딘-1-설폰일)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 220)
Figure pct00672
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(122mg, 0.378 mmol) 및 4-(피롤리딘-1-일설폰일)페닐보론산(193 mg, 0.755 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(50 mg, 0.16 mmol) 및 10% Na2CO3(0.5 mL)의 교반된 용액에, DME(6 mL)를 가하고, 혼합물을 탈기시키고, 115℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석시키고, EtOAc(3×10 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 2 mL 6% MeOH/CH2Cl2 중에 용해시키고, 실리카겔 컬럼 상에 부하하고, 5% MeOH/CH2Cl2 용액으로 용리하여 22 mg(13%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS +m/z: 452.9 (M+H)+
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 221)
Figure pct00673
4-(5-브로모-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00674
메틸렌 클로라이드(8 mL) 중의 5-브로모-2-메톡시벤젠-1-설폰일 클로라이드(1.14 g, 3.99 mmol)의 교반된 혼합물에, 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(840 mg, 4.19 mmol) 및 트라이에틸아민(0.565 mL, 3.99 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 세척하고, 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피하여(20-40% EtOAc/헥산) 1.5 g(84%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS +m/z: 393.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18-1.3(m, 2H), 1.36 (s, 9 H) 1.43 - 1.59 (m, 2 H) 1.99 (s, 2 H) 2.65 - 2.90 (m, 2 H) 3.11 - 3.34(m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 7.21 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.80 (s, 2 H)
4-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤젠설폰일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00675
1,4-다이옥산(4 mL) 중의 3급-부틸 4-(5-브로모-2-메톡시페닐설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트(520 mg, 1.16 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(338 mg, 1.33 mmol), 칼륨 아세테이트(341 mg, 3.47 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로 팔라듐(II) 착체 및 다이클로로메탄(90 mg, 0.123 mmol)의 혼합물을 질소로 버블링시키고, 이어서 혼합물을 130℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(2.5 mL) 중에 용해시키고, 실리카겔 컬럼(24 g, 20-50% EtOAc/헥산) 상에서 용리하여 402 mg(70%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.23 - 1.31 (m, 2 H) 1.36 (s, 12 H) 1.44(s, 9 H) 1.72 (d, J=10.17 Hz, 2 H) 2.80 (t, J=11.68 Hz, 5 H) 3.16 - 3.44(m, 2 H) 3.79 - 3.94(m, 2 H) 4.02 (s, 3 H) 4.84(d, J=7.16 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H)
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -4- 메톡시 -2'-트라이플루오로메틸- 바이페닐 -3- 설폰일아미노 ]-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스 터(화합물 221)
Figure pct00676
1,4-다이옥산/DME/물(1:1:0.25, 4.5 mL) 중의 3급-부틸 4-(5-브로모-2-메톡시페닐설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트(374 mg, 0.753 mmol), N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(269 mg, 0.753 mmol), 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0)(86 mg, 0.074 mmol) 및 칼륨 카보네이트(312 mg, 2.26 mmol)의 혼합물을 질소로 버블링시키고, 혼합물을 마이크로파 오븐 하에 3시간 동안 140℃에서 가열하였다.
혼합물을 물(10 mL)로 부하하고, 에틸 아세테이트(3×7 mL)로 추출하였다. 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 2 mL의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 콤비플래시 장비 상의 24 g 실리카겔 컬럼으로 용리하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 제거하였다. 조질 생성물을 SFC로 추가로 정제하여 42 mg(9%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS +m/z: 546.0 (M-boc)+
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 피페리딘-4-일아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물(화합물 222)
Figure pct00677
메틸렌 클로라이드(3 mL) 중의 3급-부틸 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-4-메톡시-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트(24 mg, 0.037 mmol)의 교반된 용액에, 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 동결 감압 건조시켜 22 mg(90%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 22 mg(89.7%). MS +m/z: 588.0 (M+41)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 - 1.90 (m, 4 H) 2.76 - 3.01 (m, 2 H) 3.04 - 3.26 (m, 2 H) 3.27 - 3.51 (m, 1 H) 4.0(s, 3 H) 5.87 - 6.62 (br, 2 H) 7.21 - 7.37 (d, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.79 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.04(s, 1 H) 8.13 - 8.34(m, 1 H) 8.36 - 8.62 (m, 1 H) 9.56 (s, 1 H) 10.99 - 12.01 (br, 1 H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 3급-부틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드(화합물 223)
Figure pct00678
4-브로모-N-3급-부틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아미드
Figure pct00679
DMF(10 mL) 중의 4-브로모-N-3급-부틸벤젠설폰아미드(810 mg, 2.77 mol)의 용액에, 칼륨 카보네이트(972 mg, 6.93 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설폰에이트(804 mg, 3.47 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 부분 완결만을 나타내었다. 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설폰에이트(400 mg, 1.73 mmol) 및 칼륨 카보네이트(450 mg, 3.26 mmol)를 가하고, 추가의 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부하하고, 에터(3×10 mL)로 추출하였다. 용매를 제거하여 980 mg(95%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.36 (s, 9 H) 4.07 - 4.30 (m, 2 H) 7.63 - 7.70 (m, 2 H) 7.72 - 7.80 (m, 2 H)
N-3급-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아미드
Figure pct00680
4-브로모-N-3급-부틸-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)벤젠설폰아미드(748 mg, 2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(508 mg, 2.0 mmol), 칼륨 아세테이트(829 mmol, 6 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로 팔라듐(II) 착체 및 다이클로로메탄(90 mg, 0.123 mmol)을 1,4-다이옥산(4.5 mL)을 함유하는 밀폐 튜브와 합쳤다. 혼합물을 130℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL)에 붓고, EtOAc(3×10 ml)로 추출하였다. 용매를 제거하여 조질 생성물을 제공하고, 이를 2 내지 5% 메탄올/DCM으로 크로마토그래피하여 356 mg(43%)의 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.34(s, 9 H) 1.39 (s, 12 H) 4.06 - 4.35 (m, 2 H) 7.85 - 7.91 (m, 2 H) 7.92 - 7.98 (m, 2 H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 3급-부틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드(화합물 223)
Figure pct00681
N-3급-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)벤젠설폰아미드(250 mg, 0.59 mmol), N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(212 mg, 0.59 mmol), 칼륨 카보네이트(3 당량, 276 mg, 1.57 mmol) 및 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0)(80 mg)의 현탁액을 DME/1,4-다이옥산(1:1, 4 mL) 및 물(0.5 mL) 중에서 질소로 플러싱하고, 밀폐 튜브 내에서 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 140℃에서 3.5시간 동안 가열하고, 이어서 물/EtOAc(1:1, 각각 10 mL)의 혼합물에 부하하였다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키고, 농축시켰다. 조질 잔사를 콤비플래시 상의 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피(5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 조질 생성물을 제공하고, 이를 SFC로 추가로 정제하여 73 mg(22%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS +m/z: 571.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9 H) 4.43 (q, J=8.79 Hz, 2 H) 6.08 (br. s., 2 H) 7.49 (d, J=8.10 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.99 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 9.51 (s, 1 H) 11.42 (br. s., 1 H)
N * 3 * -[6-클로로-4'-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 224)
Figure pct00682
1-(4- 브로모 - 벤젠설폰일 )-3,3- 다이플루오로 - 아제티딘
Figure pct00683
DCM(10 mL) 중의 4-브로모벤젠-1-설폰일 클로라이드(840 mg, 3.29 mmol), 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(426 mg, 3.29 mmol) 및 트라이에틸아민(1.83 mL, 13.13 mmol)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(30 mL)로 부하하고, DCM(2×10 mL)으로 추출하였다. 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 1.01 g(98%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.20 (t, J=11.96 Hz, 4 H) 7.75 (s, 4 H)
3,3-다이플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤젠설폰일]-아제티딘
Figure pct00684
1-(4-브로모페닐설폰일)-3,3-다이플루오로아제티딘(770 mg, 2.47 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(752 mg, 2.96 mmol), 칼륨 아세테이트(726 mg, 7.4 mmol) 및 [1,1'-비스(다이포스페노)-페로센)다이클로로 팔라듐(II) 착체 및 메틸렌 클로라이드(100 mg, 0.137 mmol)를 다이옥산(5 mL)을 함유하는 밀폐 튜브 내에서 합쳤다. 혼합물을 질소로 버블링시키고, 이어서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 물(10 mL)로 희석시키고, EtOAC(3x7 mL)로 추출하였다. 용매를 제거하여 조질 생성물을 제공하고, 이를 콤비플래시 장비(2-5% 메탄올/DCM) 상에서 정제하여 825 mg(93%)의 목적 생성물을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.30 (s, 12 H) 4.08 (t, J=11.87 Hz, 4 H) 7.77 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=8.10 Hz, 2 H)
N * 3 * -[6-클로로-4'-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 224)
Figure pct00685
3,3-다이플루오로-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)아제티딘(667 mg, 1.86mmol),N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(662 mg, 1.86mmol), 칼륨 카보네이트(3 당량, 276 mg, 1.57 mmol) 및 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0)(80 mg, 0.069 mmol)을 4 mL의 DME/1,4-다이옥산(1:1) 중에서 합쳤다. 0.5 mL의 물을 가하고, 혼합물을 질소로 플러싱하고, 밀폐 튜브 내에서 밀봉시켰다. 반응물을 140℃에서 3.5시간 동안 가열하고, 이어서 물/EtOAc(1;1, 각각 10 mL)의 혼합물에 부하하였다. 혼합물을 철저히 진탕시키고, 유기 층을 분리시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 콤비플래시 상의 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피(5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)하여 조질 생성물을 제공하고, 이를 SFC로 추가로 정제하여 162 mg(17%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS +m/z: 509.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.31 (t, J=12.72 Hz, 4 H) 5.92 - 6.37 (m, 2 H) 7.59 (d, J=8.10 Hz, 2 H) 7.99 (d, J=7.91 Hz, 3 H) 8.10 (s, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 11.27 - 11.66 (m, 1 H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 시아노-사이클로프로필)-아미드(화합물 225)
Figure pct00686
5-브로모-N-(1-시아노-사이클로프로필)-2-메톡시-벤젠설폰아미드
Figure pct00687
메틸렌 클로라이드(10 mL) 중의 5-브로모-2-메톡시벤젠-1-설폰일 클로라이드(1.89 g, 6.63 mmol), 1-아미노사이클로프로판카보나이트릴(544 mg, 6.63 mmol)의 교반된 용액에, Et3N(0.92 mL, 6.63 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl 로 희석시키고, 유기 층을 분리시키고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 380 mg(17%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.31 - 1.49 (m, 2 H) 1.62 - 1.77 (m, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 5.75 (s, 1 H) 7.01 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.74(dd, J=8.67, 2.45 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=2.26 Hz, 1 H)
N-(1-시아노-사이클로프로필)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤젠설폰아미드
Figure pct00688
1,4-다이옥산(4 mL) 중의 4-브로모-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-메톡시벤젠설폰아미드(520 mg, 1.16 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(338 mg, 1.33 mmol), 칼륨 아세테이트(341 mg, 3.47 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로 팔라듐(II) 착체 및 다이클로로메탄(90 mg, 0.123 mmol)의 혼합물을 질소로 버블링시키고, 이어서 마이크로파 오븐 하에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 10% 나트륨 바이카보네이트 용액(10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2x7 mL)로 추출하였다. 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피하여 300 mg(69%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 1.36 (m, 8 H) 1.61 - 1.70 (m, 2 H) 4.09 (s, 3 H) 5.75 (s, 1 H) 7.09 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=7.16 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 시아노-사이클로프로필)-아미드(화합물 225)
Figure pct00689
DME/THF의 혼합물(4 mL, 1:1) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(236 mg, 0.66 mmol), N-(1-시아노사이클로프로필)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(250 mg, 0.66 mol) 및 칼륨 카보네이트의 교반된 현탁액에, 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0)(80 mg, 0.069 mmol), 이어서 0.5 mL의 물을 가하였다. 혼합물을 질소로 플러싱하고, 밀폐시키고, 마이크로파 오븐 하에서 3시간 동안 140℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출하고, 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼(20g, 5% MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 조질 생성물을 제공하고, 이를 SFC 상에서 추가로 정제하여 43 mg(12%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS +m/z: 528.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.39 (m, 4 H) 3.96 (s, 3 H) 6.05 (br. s., 2 H) 7.31 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.61 - 9.09 (m, 1 H) 9.45 (s, 1 H) 11.38 (s, 1 H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드(화합물 226)
Figure pct00690
4-브로모-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-벤젠설폰아미드
Figure pct00691
메틸렌 클로라이드(10 mL) 중의 4-브로모벤젠-1-설폰일 클로라이드(1.5 g, 5.87 mmol)의 교반된 용액에, 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(576 mg, 6.46 mmol) 및 트라이에틸아민(594 mmol, 5.87 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl 용액으로 세척하고, 유기 층을 분리시키고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 백색 고체를 제공하고, 다음 단계를 수행하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.17 (s, 6 H) 3.47 (br. s., 2 H) 5.08 (s, 1 H) 7.58 - 7.71 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.48 Hz, 2 H)
N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤젠설폰아미드
Figure pct00692
1,4-다이옥산(6 mL) 중의 4-브로모-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)벤젠설폰아미드(700mg, 2.27 mmol), 및 4-4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(600 mg, 1.96 mmol) 및 칼륨 아세테이트(669 mg, 6.81 mmol)의 혼합물을 140℃에서 25분 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3x 10 mL)로 추출하고, 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 5 % 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하는 실리카겔 컬럼(40 g) 상에서 크로마토그래피하여 610 mg(76%)의 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.11 - 1.36 (m, 18 H) 3.52 (s, 2 H) 4.86 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.10 Hz, 2 H) 8.03 (d, J=8.29 Hz, 2 H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드(화합물 226)
Figure pct00693
DME 및 1,4-다이옥산의 혼합물(1:1, 각각 2 ml) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(200mg, 0.56 mmol)의 교반된 용액에, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(50 mg, 0.043 mmol), 칼륨 카보네이트(233 mg, 1.68 mmol) 및 N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(219 mg, 0.617 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 질소로 버블링시키고, 이어서 마이크로 오븐 하에서 3시간 동안 140℃에서 가열하였다. 반응물을 물(30 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트(3×10 mL)로 추출하였다. 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조질 잔사를 24 그램의 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여(3-9% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 72 mg(25%)의 목적 생성물을 제공하였다. MS +m/z: 505.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (s, 6 H) 3.22 (d, J=5.84 Hz, 2 H) 4.77 (t, J=5.84 Hz, 1 H) 6.05 (br. s., 2 H) 7.36 - 7.44(m, 2 H) 7.88 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.96 (br. s., 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 9.47 (s, 1 H) 11.38 (s, 1 H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산(1-아세틸-피페리딘-4-일)-아미드(화합물 227)
Figure pct00694
THF/포화 NaHCO3의 혼합물(2 mL, 비율: 1:1) 중의 4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-4-메톡시-N-(피페리딘-4-일)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-설폰아미드 트라이플루오로 아세테이트(15 mg, 0.0275 mmol)의 교반된 현탁액에, 아세트산 무수물(3 mg, 0.029 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3x5 mL)로 추출하고, 추출물을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 12 mg(74%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS +m/z: 588.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 - 1.90 (m, 4 H) 1.90-2.0(s, 3 H) 2.76 - 3.01 (m, 2 H) 3.04 - 3.26 (m, 2 H) 3.27 - 3.51 (m, 1 H) 3.9-4.0(s, 3 H) 6.0 - 6.1 (b, 2 H) 7.2-7.3 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 7.40-60(m, 3 H) 8.04(s, 1 H) 7.90 - 8.0 (s, 1 H) 8.14 - 8.10 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H) 10.99 - 12.01 (br, 1 H)
N * 3 * -[6-클로로-4'-(프로판-2-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 228)
Figure pct00695
아세토나이트릴/물의 혼합물(3:1, 1.5 mL) 중의 N3-(2-클로로-4'-(이소프로필설폰일)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(46 mg, 0.1 mmol)의 현탁액에, KOH(5.6 mg, 0.1 mmol 및 물(1mL)을 가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 동결 감압 건조시켜 49.5 mg(100%)의 목적 생성물을 제공하였다. MS +m/z: 459.90 (M+H)+(K+의 손실).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J=6.78 Hz, 6 H) 3.42 - 3.61 (m, 1 H) 5.66 - 6.43 (br, 2 H) 7.53 (d, J=8.10 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.29 Hz, 3 H) 8.05 - 8.22 (m, 1 H) 8.99 - 9.87 (br, 1 H)
N * 3 * -(6-클로로-3'-이소프로폭시-4'-메톡시-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 229)
Figure pct00696
DME/1,4-다이옥산의 혼합물(1:1, 4 mL) 중의 교반된 현탁액 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(250 mg, 0.701 mmol)에, 3-이소프로폭시-4-메톡시페닐보론산(177 mg, 0.841 mmol), 칼륨 카보네이트(291 mg, 2.1 mmol) 및 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0)(80 mg, 0.069 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 140℃에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출하고, 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼(20g, 5% MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 조질 생성물을 제공하고, 이를 SFC 상에서 추가로 정제하여 45 mg(15%)의 회백색 고체를 수득하였다. MS +m/z: 442 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J=5.84 Hz, 6 H) 3.79 (s, 3 H) 4.31 - 4.64(m, 1 H) 6.03 (br. s., 2 H) 6.62 - 6.81 (m, 2 H) 6.98 (d, J=8.10 Hz, 2 H) 7.80 - 8.08 (m, 2 H) 9.35 (s, 1 H) 11.36 (br. s., 1 H)
N * 3 * -(4'-3급-부톡시-6-클로로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 230)
Figure pct00697
DME/1,4-다이옥산(1:1, 4 mL) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(250 mg, 0.70 mmol), 4-3급-부톡시페닐보론산(204 mg, 1.05 mmol), 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0)(80 mg, 0.069 mmol) 및 칼륨 카보네이트(295 mg, 2.1 mmol)의 현탁액에, 물(0.5 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 밀폐 튜브 내에서 밀봉시키고, 140℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물/EtOAc의 혼합물(1;1, 각각 10 mL)에 부하하고, 유기 층을 분리시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 콤비플래시 상의 실리카겔 컬럼(5% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 상에서 크로마토그래피하여 조질 생성물을 제공하고, 이를 SFC로 추가로 정제하여 42 mg(14%)의 순수 백색 고체를 수득하였다. MS +m/z: 425.88 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9 H) 6.03 (s, 2 H) 6.81 - 7.24(m, 4 H) 7.78 - 7.97 (m, 1 H) 7.97 - 8.13 (m, 1 H) 9.37 (s, 1 H) 11.35 (s, 1 H)
N * 3 * -(6-클로로-4'-메톡시-2,3'-비스-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 231)
Figure pct00698
DME/1,4-다이옥산의 1:1 혼합물(4 mL) 중의 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(86 mg, 0.074 mmol), N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(280 mg, 0.785 mmol), 4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(207 mg, 0.942 mmol) 및 나트륨 카보네이트(250 mg, 2.36 mmol)의 혼합물을 질소로 버블링시키고, 밀폐시키고, 마이크로파 오븐 하에서 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(7 mL)로 처리하고, 물로 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼(24 g, 2-7% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 상에서 크로마토그래피하여 조질 생성물을 제공하고, 이를 SFC로 정제하여 99 mg(28%)의 백색 고체를 수득하였다. MS +m/z: 451.90 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 6.01 - 6.50 (m, 2 H) 7.32 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.48 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 8.04(d, J=1.88 Hz, 1 H) 9.56 (s, 1 H) 11.25 - 12.02 (m, 1 H)
N * 3 * -[6'- 클로로 -4,4"- 비스 -( 피롤리딘 -1- 설폰일 )-[1,1';2',1"] 터페닐 -4'-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 232)
Figure pct00699
DME(6 mL) 중의 N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(122mg, 0.378 mmol) 및 4-(피롤리딘-1-일설폰일)페닐보론산(193 mg, 0.755 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(50 mg, 0.16 mmol) 및 10% Na2CO3(0.5 mL)의 용액을 탈기시키고, 115℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 혼합물을 물(10 mL)로 처리하고, EtOAc(3×10 ml)로 추출하였다. 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 2 mL 6% MeOH/CH2Cl2 중에 용해시키고, 실리카겔 컬럼 상에 부하하고, 5% MeOH/CH2Cl2 용액으로 용리하여 10 mg(4%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS +m/z: 628 (M+H)+
N * 3 * -[6-클로로-4'-(3-플루오로-아제티딘-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 233)
Figure pct00700
DME/1,4-다이옥산(1:1, 4 mL) 중의 3-플루오로-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐설폰일)아제티딘(280 mg, 0.82 mmol), N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(293 mg, 0.82 mmol) 칼륨 카보네이트(3 당량, 340 mg, 2.46 mmol) 및 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0)(80 mg, 0.069 mmol)의 현탁액에, 물(0.5 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소로 버블링시키고, 밀폐 튜브 내에서 밀봉시키고, 140℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물/EtOAc(1:1, 각각 10 mL)로 부하하고, 전체를 진탕시키고, 유기 층을 분리시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 콤비플래시 장비 상의 실리카겔 컬럼(5% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 상에서 크로마토그래피하여 조질 생성물을 제공하고, 이를 SFC로 추가로 정제하여 120 mg(30%)의 순수 백색 고체를 수득하였다. MS +m/z: 491 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.61 - 3.89 (m, 2 H) 4.02 - 4.27 (m, 2 H) 5.02 - 5.44(m, 1 H) 6.08 (br. s., 2 H) 7.58 (d, J=8.10 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 8.00 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H) 11.42 (br. s., 1 H)
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 피페리딘-4-일-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물(화합물 234)
Figure pct00701
4-(5-브로모-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00702
메틸렌 클로라이드(8 mL) 중의 5-브로모-2-메톡시벤젠-1-설폰일 클로라이드(1.14 g, 3.99 mmol)의 교반된 용액에, 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(알드리치, 840 mg, 4.19 mmol) 및 트라이에틸아민(0.565 mL, 3.99 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 세척하고, 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피하여(20-40% EtOAc/헥산) 1.5 g(84%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS +m/z: 393.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18-1.3(m, 2H), 1.36 (s, 9 H) 1.43 - 1.59 (m, 2 H) 1.99 (s, 2 H) 2.65 - 2.90 (m, 2 H) 3.11 - 3.34(m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 7.21 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.80 (s, 2 H)
4-[(5- 브로모 -2- 메톡시 - 벤젠설폰일 )-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아미노]-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00703
DMF(10 mL) 중의 3급-부틸 4-(5-브로모-2-메톡시페닐설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트(740 mg, 1.65 mmol), 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설폰에이트(764 mg, 3.29 mmol) 및 칼륨 카보네이트(683 mg, 4.94 mmol)의 용액을 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(25 ml)로 부하하고, 다이에틸 에터(3×10 mL)로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 용매를 제거하여 660 mg(75%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
4-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤젠설폰일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00704
3급-부틸 4-(5-브로모-2-메톡시-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트(650 mg, 1.22 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(311 mg, 1.22 mmol), 칼륨 아세테이트(360 mg, 3.66 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로 팔라듐(II) 착체 및 다이클로로메탄(90 mg, 0.123 mmol)을 1,4-다이옥산(4.5 mL)을 함유하는 밀폐 튜브에 합쳤다. 혼합물을 마이크로파 하에서 140℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 물(15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피하여(1.5-5% MeOH/DCM) 220 mg(31%)의 목적 생성물을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
4-[[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-4-메톡시-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰일]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00705
DME/1,4-다이옥산(1:1, 4 mL) 중의 3급-부틸 4-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트(220 mg, 0.38 mmol), N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(136 mg, 0.38 mmol) 칼륨 카보네이트(3 당량, 53 mg,1.14mmol) 및 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0)(80 mg, 0.069 mmol)의 현탁액을 포함하는 밀폐 튜브 내에, 물(0.5 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소로 버블링시키고, 140℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 부하하고, EtOAc(3x7 mL)로 추출하였다. 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 SFC로 정제하여 5 mg(2%)의 목적 생성물을 수득하였다.
4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-6'- 클로로 -4- 메톡시 -2'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -3- 설폰산 피페리딘-4-일-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물(화합물 234)
Figure pct00706
메틸렌 클로라이드(3 mL) 중의 3급-부틸 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-4-메톡시-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트(5mg)에 30% 트라이플루오로 아세트산을 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 아세토나이트릴/물의 혼합물 중에 용해시키고, 동결 감압 건조시켜 5 mg(98%)의 목적 생성물을 백색 분말로서 수득하였다. MS +m/z: 628.0 (M+H)+
4,4-다이플루오로사이클로헥산카복실산 [4'(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-아미드(화합물 235)
Figure pct00707
15 mL 마이크로파 바이알에 다이옥산(4 ml) 및 1M Na2CO3(517 μl, 517 μmol, 당량: 3) 중의 중간체 1(70.7 mg, 198 μmol, 당량: 1.15), 4,4-다이플루오로-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로헥산카복스아미드(63 mg, 172 μmol, 당량: 1.00) 및 Pd(Ph3P)4(19.9 mg, 17.2 μmol, 당량: 0.1)를 가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 바이알의 뚜껑을 닫고, 마이크로파 하에서 135℃에서 90분 동안 가열하였다. 메탄올로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 스트립핑하고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24g, DCM 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하였다. 순수하지 않은 물질을 연한 황색 분말로 스트립핑하고, 95% 내지 10% TFA 물로 분취용 HPLC(물 중의 0.1%TFA/AcCN 중의 0.1% TFA)로 16분 동안 재정제하였다. 물질을 밤새 45℃에서 진공 하에서 건조시켜서 24 mg(27%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 515/517. (M+1)
[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2'- 클로로 -6'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일]- 카르밤산 1-3급-부틸- 아제티딘 -3-일 에스터(화합물 236)
Figure pct00708
15 mL 마이크로파 바이알에 다이옥산(2.5 ml) 및 Na2CO3(345 μl, 345 μmol, 당량: 3) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(47.1 mg, 132 μmol, 당량: 1.15), 1-3급-부틸아제티딘-3-일 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐카바메이트(43 mg, 115 μmol, 당량: 1.00) 및 Pd(Ph3P)4(13.3 mg, 11.5 μmol, 당량: 0.1)를 가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 바이알의 뚜껑을 닫고, 마이크로파 하에서 135℃에서 60분 동안 가열하였다. 메탄올로 희석시키고, 여과시켰다. 여액을 스트립핑하고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 24g, DCM 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하였다. 순수하지 않은 물질을 95% 내지 10% TFA 물로 분취용 HPLC(물 중의 0.1%TFA/AcCN 중의 0.1% TFA)로 16분 동안 재정제하였다. 상기 물질을 밤새 45℃에서 진공 하에서 건조시켜서 4 mg(7%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 522/524. (M+1)
[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-카르밤산 프로필 에스터(화합물 237)
Figure pct00709
15 mL 마이크로파 바이알에 n-부탄올(2.5 ml) 및 물(500 μl) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(97.0 mg, 272 μmol, 당량: 1.00), 프로필 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐카바메이트(83 mg, 272 μmol, 당량: 1.00) 및 Cs2CO3(266 mg, 816 μmol, 당량: 3)를 가하였다. PdCl2(DPPF)(22.2 mg, 27.2 μmol, 당량: 0.1)를 가하고, 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 바이알의 뚜껑을 닫고, 마이크로파 하에서 135℃에서 30분 동안 가열하였다. 다이클로로메탄으로 희석시키고, Na2SO4를 가하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 메탄올 중에서 취하고, 여과시키고, 진공 하에서 스트립핑하였다. 조질 물질을 뜨거운 MeOH로 마쇄하고, 여과시켰다. 여액을 스트립핑하고, 조질 물질을 물 중의 95% 내지 10% TFA에서 분취용 HPLC(물 중의 0.1%TFA/AcCN 중의 0.1% TFA)로 16분 동안 정제하였다. 단리된 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 g, DCM 중의 0% 내지 15% EtOH)로 재정제하여 5 mg(4%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
MS +m/z: 455/457. (M+1)
[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-카르밤산 프로필 에스터(화합물 238)
Figure pct00710
15 mL 마이크로파 바이알에 n-부탄올(2.5 ml) 및 물(500 μl) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(99.2 mg, 278 μmol, 당량: 1.00), 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로판아미드(100 mg, 278 μmol, 당량: 1.00) 및 Cs2CO3(272 mg, 835 μmol, 당량: 3)를 가하였다. PdCl2(DPPF)(22.2 mg, 27.2 μmol, 당량: 0.1)를 가하고, 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 바이알의 뚜껑을 닫고, 마이크로파 하에서 135℃에서 30분 동안 가열하였다. 다이클로로메탄으로 희석시키고, Na2SO4를 가하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 메탄올 중에서 취하고, 여과시키고, 진공 하에서 스트립핑하였다. 조질 물질을 뜨거운 메탄올로 마쇄하고, 여과시켰다. 여액을 스트립핑하고, 조질 물질을 물 중의 95% 내지 10% TFA에서 분취용 HPLC(물 중의 0.1%TFA/AcCN 중의 0.1% TFA)로 16분 동안 정제하였다. 단리된 물질을 분취용 HPLC로 재정제하여 6 mg(4%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS -m/z: 507/509. (M-1)
[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ 6 -티오피란-4-카복실산(화합물 239)
Figure pct00711
15 mL 마이크로파 바이알에 n-부탄올(2.5 ml) 및 물(500 μl) 중의 N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(136 mg, 380 μmol, 당량: 1.00), 4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4'-카복스아미도-4'-일)페닐보론산(113 mg, 380 μmol, 당량: 1.00) 및 Cs2CO3(372 mg, 1.14 mmol, 당량: 3)를 가하였다. PdCl2(DPPF(31.1 mg, 38.0 μmol, 당량: 0.1)를 가하고, 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 바이알의 뚜껑을 닫고, 마이크로파 하에서 135℃에서 30분 동안 가열하였다. 다이클로로메탄으로 희석시키고, Na2SO4를 가하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 메탄올 중에서 취하고, 여과시키고, 진공 하에서 스트립핑하였다. 조질 물질을 뜨거운 메탄올로 마쇄하고, 여과시켰다. 여액을 스트립핑하고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 80 g, DCM 중의 0% 내지 15% EtOH)로 정제하였다. 순수하지 않은 생성물을 물 중의 95% 내지 10% TFA에서 분취용 HPLC(물 중의 0.1%TFA/AcCN 중의 0.1% TFA)로 16분 동안 재정제하여 4 mg(2%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 529/531. (M+1)
[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-2-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ 6 -티오피란-4-일)-아세트아미드(화합물 240)
Figure pct00712
화합물 235와 유사한 절차에 의해 제조하되, 단계 1에서 2-(1,1-다이옥소티오모폴린-4-일)-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 4,4-다이플루오로-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로헥산카복스아미드 대신에 사용하여 37 mg(19%)의 목적 물질을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
MS -m/z: 541.8/543.9. (M-1)
[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드(화합물 241)
Figure pct00713
화합물 235와 유사한 절차에 의해 제조하되, 단계 1에서 2-모폴리노-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 4,4-다이플루오로-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로헥산카복스아미드 대신에 사용하여 15 mg(16%)의 목적 물질을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS -m/z: 494/496. (M-1)
N-[4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]-트라이아졸-3-일아미노)-6'-플루오로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-메탄설폰아미드(화합물 242)
Figure pct00714
15 mL 마이크로파 바이알에 n-부탄올(3 ml) 및 물(600 μl) 중의 N3-(4-브로모-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 3(92 mg, 271 μmol, 당량: 1.00), 4-(메틸설폰아미도)페닐보론산(58.2 mg, 271 μmol, 당량: 1.00) 및 Cs2CO3(220 mg, 676 μmol, 당량: 2.5)를 가하였다. PdCl2(DPPF)(22.1 mg, 27.1 μmol, 당량: 0.1)를 가하고, 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고. 반응물을 마이크로파 하에서 135℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, Na2SO4를 가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 조질 물질을 분취용 HPLC(물 중의 20% ACN: 0.3%TFA 내지 100% ACN)로 정제하여 11 mg(9%)의 목적 물질을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
MS -m/z: 428.9. (M-1)
N-[4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]-트라이아졸-3-일아미노)-6'-플루오로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-메탄설폰아미드(화합물 243)
Figure pct00715
화합물 242와 유사한 절차에 의해 제조하되, 3-(메틸설폰아미도)페닐보론산을 4-(메틸설폰아미도)페닐보론산 대신에 사용하여 4 mg(7%)의 목적 물질을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
MS -m/z: 428.9. (M-1)
N 5 -[6,3-다이플루오로-2-트라이플루오로메틸바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]-트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 244)
Figure pct00716
화합물 242와 유사한 절차에 의해 제조하되, 3-플루오로페닐보론산을 4-(메틸설폰아미도)페닐보론산 대신에 사용하여 27 mg(40%)의 목적 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 356.0. (M+1)
N 5 -[6,4'-다이플루오로-2-트라이플루오로메틸바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]-트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 245)
Figure pct00717
화합물 242와 유사한 절차에 의해 제조하되, 4-플루오로페닐보론산을 4-(메틸설폰아미도)페닐보론산 대신에 사용하여 30 mg(50%)의 목적 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 356.0. (M+1)
N 5 -[6-플루오로-2,4'-비스-트라이플루오로메틸바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]-트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 246)
Figure pct00718
화합물 242와 유사한 절차에 의해 제조하되, 4-트라이플루오로메틸페닐보론산을 4-(메틸설폰아미도)페닐보론산 대신에 사용하여 17 mg(24%)의 목적 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 405.9. (M+1)
N 5 -[6-플루오로-4'-메틸-2-트라이플루오로메틸바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]-트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 247)
Figure pct00719
화합물 242와 유사한 절차에 의해 제조하되, 4-메틸페닐보론산을 4-(메틸설폰아미도)페닐보론산 대신에 사용하여 12 mg(23%)의 목적 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 352.0. (M+1)
4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]-트라이아졸-3-일아미노)-6'-플루오로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-43-카복실산 메틸아미드(화합물 248)
Figure pct00720
화합물 242와 유사한 절차에 의해 제조하되, 3-(메틸카바모일)-페닐보론산을 4-(메틸설폰아미도)페닐보론산 대신에 사용하여 4 mg(4%)의 목적 물질을 무색의 포움으로서 수득하였다.
MS +m/z: 395.0. (M+1)
N 5 -(3-플루오로-4-나프탈렌-2-일-5-트라이플루오로메틸페닐)-1H-[1,2,4]-트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 249)
Figure pct00721
화합물 242와 유사한 절차에 의해 제조하되, 나프탈렌-2-일보론산을 4-(메틸설폰아미도)페닐보론산 대신에 사용하여 29 mg(57%)의 목적 물질을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 387.9. (M+1)
4,4-다이플루오로사이클로헥산카복실산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-아미드(화합물 250)
Figure pct00722
15 mL 마이크로파 바이알에 n-BuOH(3.00 ml) 및 물(600 μl) 중의 N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(201 mg, 622 μmol, 당량: 1.00), 4,4-다이플루오로-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로헥산카복스아미드(227 mg, 622 μmol, 당량: 1.00) 및 Cs2CO3(608 mg, 1.87 mmol, 당량: 3)를 가하였다. PdCl2(DPPF)(50.8 mg, 62.2 μmol, 당량: 0.1)를 가하고, 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 바이알의 뚜껑을 닫고, 마이크로파 하에서 135℃에서 30분 동안 가열하였다. 다이클로로메탄으로 희석시키고, Na2SO4를 가하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 MeOH 중에서 취하고, 여과시키고, 잔여 BuOH를 진공 하에서 가열하면서 스트립핑하였다. 어두운 갈색 오일형 고체를 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 조질 물질을 뜨거운 MeOH로 마쇄하였다. 황갈색 고체를 여과시키고, MeOH로 세척하였다. 여액을 스트립핑하고, 물 중의 95% 내지 10% TFA에서 분취용 HPLC(물 중의 0.1%TFA/AcCN 중의 0.1% TFA)로 16분 동안 정제하였다. 정제된 물질을 단리된 고체와 합치고, 45℃에서 진공 하에서 밤새 건조시켜서 32.8 mg(11%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 481/483. (M+1)
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-이소부티르아미드(화합물 251)
Figure pct00723
15 mL 마이크로파 바이알에 n-BuOH(3.00 ml) 및 물(600 μl) 중의 N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(201 mg, 622 μmol, 당량: 1.00), 4-이소부티르아미도페닐보론산(155 mg, 747 μmol, 당량: 1.2) 및 Cs2CO3(608 mg, 1.87 mmol, 당량: 3)를 가하였다. PdCl2(DPPF)(50.8 mg, 62.2 μmol, 당량: 0.1)를 가하고, 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 바이알의 뚜껑을 닫고, 마이크로파 하에서 135℃에서 30분 동안 가열하였다. 다이클로로메탄으로 희석시키고, Na2SO4를 가하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 MeOH 중에서 취하고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 물 중의 95% 내지 10% TFA에서 분취용 HPLC(물 중의 0.1%TFA/AcCN 중의 0.1% TFA)로 25분 동안 정제하였다. 진공 하에서 밤새 건조시켜서 71 mg(28%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 405.0/407.0. (M+1)
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-3-일]-이소부티르아미드(화합물 252)
Figure pct00724
15 mL 마이크로파 바이알에 n-BuOH(2 ml) 및 물(400 μl) 중의 N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(100 mg, 310 μmol, 당량: 1.00), 3-이소부티르아미도페닐보론산 및 Cs2CO3(303 mg, 929 μmol, 당량: 3)를 가하였다. PdCl2(DPPF)(25.3 mg, 31.0 μmol, 당량: 0.1)를 가하고, 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 바이알의 뚜껑을 닫고, 마이크로파 하에서 135℃에서 30분 동안 가열하였다. 다이클로로메탄으로 희석시키고, Na2SO4를 가하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 MeOH 중에서 취하고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 물 중의 95% 내지 10% TFA에서 분취용 HPLC(물 중의 0.1%TFA/AcCN 중의 0.1% TFA)로 25분 동안 정제하였다. 진공 하에서 밤새 건조시켜서 34 mg(27%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 405/407. (M+1)
N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-설폰산 아미드(화합물 253)
Figure pct00725
15 mL 마이크로파 바이알에 다이옥산(3.00 ml) 및 1M Na2CO3(2 mL) 중의 N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(392 mg, 1.21 mmol, 당량: 1.00), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(412 mg, 1.46 mmol, 당량: 1.2) 및 PdCl2(DPPF)(49.6 mg, 60.7 μmol, 당량: 0.05)를 가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 바이알의 뚜껑을 닫고, 마이크로파 하에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 다이클로로메탄으로 희석시키고, Na2SO4를 가하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 조질 물질을 물 중의 95% 내지 10% TFA에서 분취용 HPLC(물 중의 0.1%TFA/AcCN 중의 0.1% TFA)로 25분 동안 정제하였다. 진공 하에서 밤새 건조시켜서 68 mg(14%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 398.9/400.9. (M+1)
5-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로페닐-1,3-다이하이드로인돌-2-온(화합물 254)
Figure pct00726
15 mL 마이크로파 바이알에 n-BuOH(3.00 ml) 및 물(600 μl) 중의 N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(201 mg, 622 μmol, 당량: 1.00), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(161 mg, 622 μmol, 당량: 1.00) 및 Cs2CO3(507 mg, 1.56 mmol, 당량: 2.5)를 가하였다. PdCl2(DPPF)(40.7 mg, 49.8 μmol, 당량: 0.08)를 가하고, 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 바이알의 뚜껑을 닫고, 마이크로파 하에서 135℃에서 30분 동안 가열하였다. 다이클로로메탄으로 희석시키고, Na2SO4를 가하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 조질 물질을 물 중의 95% 내지 10% TFA에서 분취용 HPLC(물 중의 0.1%TFA/AcCN 중의 0.1% TFA)로 25분 동안 정제하여 23 mg(10%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS -m/z: 372.9/374.9. (M-1)
5-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로페닐-1,3-다이하이드로벤즈이미다졸-2-온(화합물 255)
Figure pct00727
15 mL 마이크로파 바이알에 n-BuOH(3.00 ml) 및 물(600 μl) 중의 N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(201 mg, 622 μmol, 당량: 1.00), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(162 mg, 622 μmol, 당량: 1.00) 및 Cs2CO3(507 mg, 1.56 mmol, 당량: 2.5)를 가하였다. PdCl2(DPPF(40.7 mg, 49.8 μmol, 당량: 0.08)를 가하고, 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 바이알의 뚜껑을 닫고, 마이크로파 하에서 135℃에서 30분 동안 가열하였다. 다이클로로메탄으로 희석시키고, Na2SO4를 가하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 조질 물질을 물 중의 95% 내지 10% TFA에서 분취용 HPLC(물 중의 0.1%TFA/AcCN 중의 0.1% TFA)로 25분 동안 정제하였다. 진공 하에서 밤새 건조시켜서 14 mg(6%)의 목적 생성물을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 373.8/375.9. (M+1)
6-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로페닐-1,3-다이하이드로인돌-2-온(화합물 256)
Figure pct00728
15 mL 마이크로파 바이알에 n-BuOH(3.00 ml) 및 물(600 μl) 중의 N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(201 mg, 622 μmol, 당량: 1.00), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(161 mg, 622 μmol, 당량: 1.00) 및 Cs2CO3(507 mg, 1.56 mmol, 당량: 2.5)를 가하였다. PdCl2(DPPF)(40.7 mg, 49.8 μmol, 당량: 0.08)를 가하고, 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 바이알의 뚜껑을 닫고, 마이크로파 하에서 135℃에서 30분 동안 가열하였다. 다이클로로메탄으로 희석시키고, Na2SO4를 가하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 조질 물질을 물 중의 95% 내지 10% TFA에서 분취용 HPLC(물 중의 0.1%TFA/AcCN 중의 0.1% TFA)로 25분 동안 정제하였다. 진공 하에서 밤새 건조시켜서 29 mg(12%)의 목적 생성물을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
MS -m/z: 372.9/374.9 (m-1)
N-3-[3'5'-다이클로로페닐-4'-(1H-인다졸-5-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 257)
Figure pct00729
15 mL 마이크로파 바이알에 다이옥산(3 ml) 및 물(600 μl) 중의 N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(201 mg, 622 μmol, 당량: 1.00), 1H-인다졸-5-일보론산(121 mg, 747 μmol, 당량: 1.2) 및 Cs2CO3(507 mg, 1.56 mmol, 당량: 2.5)를 가하였다. PdCl2(DPPF)(40.7 mg, 49.8 μmol, 당량: 0.08)를 가하고, 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 바이알의 뚜껑을 닫고, 마이크로파 하에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 다이클로로메탄으로 희석시키고, Na2SO4를 가하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 조질 물질을 물 중의 95% 내지 10% TFA에서 분취용 HPLC(물 중의 0.1%TFA/AcCN 중의 0.1% TFA)로 25분 동안 정제하였다. 진공 하에서 밤새 건조시켜서 56 mg(25%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS -m/z: 359.9/362.0. (M-1)
N 3 -2',6'-다이클로로바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 258)
Figure pct00730
2',6'-다이클로로바이페닐-4-일-아민
Figure pct00731
100 mL 환저 플라스크 내에서, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(4.15 g, 18.9 mmol, 당량: 1.5), 2-브로모-1,3-다이클로로벤젠(2.85 g, 12.6 mmol, 당량: 1.00) 및 NaOH(2.52 g, 63.1 mmol, 당량: 5)를 DME(50 ml) 및 물(50.0 ml)과 합쳐서 밝은 갈색의 탁한 용액을 제공하였다. Pd(Ph3P)4(729 mg, 631 μmol, 당량: 0.05)를 가하고, 반응물을 진공처리하고, 아르곤으로 충전하였다. 황색 용액을 90℃로 가열하고, 19시간 동안 교반하였다. 반응물을 다이클로로메탄(3×100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 물(1×50 mL) 및 염수(1×50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 80 g, 헵탄 중의 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 1.62 g(54%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS +m/z: 237.9/240.0 (M+1)
2',6'-다이클로로-4'-이소티오시아네이토-바이페닐
Figure pct00732
250 mL 환저 플라스크 내에, 2',6'-다이클로로바이페닐-4-아민(1.62 g, 6.8 mmol, 당량: 1.00) 및 칼슘 카보네이트(680 mg, 6.8 mmol, 당량: 1.00)를 다이클로로메탄(10 ml) 및 물(10.0 ml)과 합쳐서 밝은 갈색의 2상 용액을 제공하였다. 0℃로 냉각시키고, 티오포스겐(859 mg, 573 μl, 7.47 mmol, 당량: 1.1)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 25℃에서 밤새 교반하였다. TLC가 출발 물질이 모두 손실되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 분리시키고, 수성 층을 다이클로로메탄(1×25 mL)으로 역추출하였다. 유기 층을 합치고, H2O(1×20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시켰다. 어두운 오렌지색 오일을 진공 하에서 25℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 오일을 추가의 정제 없이 사용하였다.
N-시아노-N'-2',6'-다이클로로바이페닐-4-일-카밤이미도티오산 메틸 에스터
Figure pct00733
250 mL 환저 플라스크 내에, 2,6-다이클로로-4'-이소티오시아네이토바이페닐(1.841 g, 6.57 mmol, 당량: 1.00)을 MeOH(12 ml)와 합쳐서 오렌지색 현탁액을 제공하였다. 나트륨 시안아미드(421 mg, 6.57 mmol, 당량: 1.00)를 가하고, 반응물을 25℃에서 1.5시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 메틸 요오다이드(1.87 g, 822 μl, 13.1 mmol, 당량: 2)를 가하고, 반응이 5분 내에 연한 황색 현탁액으로 변하였다. 혼합물을 25℃에서 44분 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 현탁액을 여과시키고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였다. 생성물을 진공 하에서 건조시켜서 1.74 g(79%)의 목적 생성물을 회백색 분말로서 수득하였다.
MS +m/z: 335.9/337.9 (M+1)
N 3 -2',6'-다이클로로바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 258)
Figure pct00734
250 mL 환저 플라스크 내에 N-시아노-N'-2',6'-다이클로로바이페닐-4-일-카밤이미도티오산 메틸 에스터(1.74 g, 5.17 mmol, 당량: 1.00)를 에탄올(25 ml)과 합쳐서 회백색 현탁액을 제공하였다. 하이드라진 모노하이드레이트(2.59 g, 2.52 ml, 51.7 mmol, 당량: 10)를 가하고, 반응 혼합물을 70℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 약 5ml로 농축시키고, 물(20ml)로 희석시키고, 20분 동안 교반하였다. 여과시키고, 필터 케이크를 물(약 50ml)로 여과시켰다. 고체를 진공 하에서 45℃에서 밤새 건조시켜서 1.61 g(97%)의 목적 생성물을 백색 분말로 수득하였다.
MS +m/z: 320.0/321.9 (M+1)
N * 5 * -[3,5-다이클로로-4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 259)
Figure pct00735
(E)-다이아젠-1,2-다이일비스(피페리딘-1-일메탄온)(1.08 g, 4.1 mmol)에 THF(30 mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(1.03, 4.1 mmol) 및 트라이페닐포스핀(902 mg, 4.1 mmol)의 용액을 가하였다. 5분 동안 교반한 후, 3급-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(750 mg, 3.73 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 수득된 슬러리를 여과시키고, 모든 휘발 물질을 감압 하에 여액으로부터 제거하였다. 3급-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트를 컬럼 크로마토그래피(5:1 헥산:EtOAc)하여 거의 순수 형태로 단리시켰다. 거의-순수한 생성물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1M NaOH로 2회 및 염수로 1회 세척하여 잔여의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀을 제거하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과시킨 후 감압 하에서 휘발물을 제거하여 순수 3급-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(279 mg, 18.6%)를 제공하였다.
N * 5 * -[3,5-다이클로로-4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 259)
Figure pct00736
다이옥산(5 mL) 중의 3급-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(260 mg, 0.64 mmol), N5-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(208 mg, 0.64 mmol) 및 수성 나트륨 카보네이트(2.0M, 757 μl, 1.51 mmol)의 용액을 10분 동안 탈기시킨 후, 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐(74.5 mg, 64.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 이어서 밀폐시키고, 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 개봉시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 부하하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과시켰다. 감압 하에서 휘발 물질을 제거하여 갈색 고체를 제공하고, 이로부터 3-[4-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페녹시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 백색 포움으로서 단리시키고, 컬럼 크로마토그래피(CHCl3 중의 15% EtOH)로 수득하였다. 이 포움을 CH3OH 중의 10% HCl 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 증발한 후, 다이에틸 에터로 마쇄하여 N*5*-[3,5-다이클로로-4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민을 백색 고체로서 수득하였다(47 mg, 14%). MH+ = 419.0
3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시메틸]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 260)
Figure pct00737
3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00738
100 mL 환저 플라스크 내에서, 트라이페닐포스핀(1.25 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05), 3급-부틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트(851 mg, 4.54 mmol, 당량: 1.00) 및 4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(1 g, 4.54 mmol, 당량: 1.00)을 THF(25.0 ml)와 합치고, 무색의 현탁액을 제공하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, THF(5 mL) 중의 1,1'-(아조다이카본일)피페리딘(1.2 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05)을 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고 밤새 교반하고, 용액을 농축시켰다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 70/30)로 정제하여 0.85 g(48.1%)의 오일을 제공하였다. MH+ 390.0
3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시메틸]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 260)
Figure pct00739
15 mL 밀폐 튜브 내에서, N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(200 mg, 619 μmol, 당량: 1.00), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(71.6 mg, 61.9 μmol, 당량: 0.1) 및 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(241 mg, 619 μmol, 당량: 1.00)를 1,4-다이옥산/H2O = 4/1의 용액(6.67 ml)과 합쳐서 연한 황색 현탁액을 제공하였다. 칼륨 카보네이트(342 mg, 2.48 mmol, 당량: 4)를 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 오일을 수득하였다.
{2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-에틸}-메틸-카르밤산 3급-부틸 에스터(화합물 261)
Figure pct00740
메틸-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시]-에틸}-카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00741
100 mL 환저 플라스크 내에서, 트라이페닐포스핀(1.25 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05), 3급-부틸 2-하이드록시에틸(메틸)카바메이트(796 mg, 4.54 mmol, 당량: 1.00) 및 4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(1 g, 4.54 mmol, 당량: 1.00)을 THF(25.0 ml)와 합치고, 무색의 현탁액을 제공하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, THF(5 mL) 중의 1,1'-(아조다이카본일)피페리딘(1.2 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05)을 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고 밤새 교반하고, 용액을 농축시켰다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피하여(헥산/EtOAc = 70/30) 0.80 g(46.7%)의 오일을 제공하였다.
{2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-에틸}-메틸-카르밤산 3급-부틸 에스터(화합물 261)
Figure pct00742
15 mL 밀폐 튜브 내에서, N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(200 mg, 619 μmol, 당량: 1.00), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(71.6 mg, 61.9 μmol, 당량: 0.1) 및 메틸-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시]-에틸}-카르밤산 3급-부틸 에스터(234 mg, 619 μmol, 당량: 1.00)를 1,4-다이옥산/H2O = 4/1의 용액(6.67 ml)과 합쳐서 연한 황색 현탁액을 제공하였다. 칼륨 카보네이트(342 mg, 2.48 mmol, 당량: 4)를 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 오일을 수득하고, 이로부터 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 95/5)로 단리시켜 회백색 고체를 제공하였다(28 mg, 9.2%). MH+ 493.0
N * 3 * -[2,6-다이클로로-4'-(피페리딘-4-일옥시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민, HCl 염(화합물 262)
Figure pct00743
25 mL 환저 플라스크에, 1 mL 아세틸 클로라이드를 10 mL MeOH에 실온에서 가하고, 용액을 실온으로 냉각시키고, 3급-부틸 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로바이페닐-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(40 mg, 77.0 μmol)에 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 고체를 여과시켜서 생성물을 28 mg(80%)으로 수득하였다, MH+ 419.0.
N * 3 * -[2,6-다이클로로-4'-(2-메틸아미노-에톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민, HCl 염(화합물 263)
Figure pct00744
25 mL 환저 플라스크에, 1 mL 아세틸 클로라이드를 실온에서 가하고, 용액을 실온으로 냉각시키고, 3급-부틸 2-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로바이페닐-4-일옥시)에틸(메틸)카바메이트(23 mg, 46.6 μmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 고체를 여과시켜서 16 mg(80%)의 생성물을 수득하였다, MH+ 393.0.
N * 3 * -[2,6-다이클로로-4'-(2-피롤리딘-2-일-에톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민, HCl 염(화합물 264)
Figure pct00745
25 mL 환저 플라스크에, 1 mL 아세틸 클로라이드를 10 mL MeOH에 실온에서 가하고, 용액을 실온으로 냉각시키고, 3급-부틸 2-(2-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로바이페닐-4-일옥시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(30 mg, 56.2 μmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 고체를 여과시켜서 25 mg(95%)의 생성물을 수득하였다, MH+ 433.0.
N * 3 * -[2,6-다이클로로-4'-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 265)
Figure pct00746
25 mL 원형 병에, (S)-3급-부틸 2-((4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로바이페닐-4-일옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(50 mg, 96.3 μmol)를 CH2Cl2(10.0 ml)와 합쳐서 연한 황색 용액을 제공하고, TFA(1 mL)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 용액을 농축시키고, CH2Cl2(50 mL)을 가하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 고체를 여과시켜서 35 mg(88%)의 생성물을 제공하였다, MH+ 418.9.
2-{2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-에틸}-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 266)
Figure pct00747
2-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00748
100 mL 환저 플라스크 내에서, 트라이페닐포스핀(1.25 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05), 3급-부틸 2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(978 mg, 4.54 mmol, 당량: 1.00) 및 4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(1 g, 4.54 mmol, 당량: 1.00)을 THF(25.0 ml)와 합치고, 무색의 현탁액을 제공하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, THF(5 mL) 중의 1,1'-(아조다이카본일)피페리딘(1.2 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05)을 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고 밤새 교반하고, 용액을 농축시켰다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 70/30)로 정제하여 0.8 g(42%)의 오일을 제공하였다.
2-{2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-에틸}-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 266)
Figure pct00749
15 mL 밀폐 튜브 내에서, N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(200 mg, 619 μmol, 당량: 1.00), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(71.6 mg, 61.9 μmol, 당량: 0.1) 및 3급-부틸 2-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(258 mg, 619 μmol, 당량: 1.00)를 1,4-다이옥산/H2O = 4/1의 용액(6.67 ml)과 합쳐서 연한 황색 현탁액을 제공하였다. 칼륨 카보네이트(342 mg, 2.48 mmol, 당량: 4)를 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 오일을 수득하고, 이로부터 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 95/5)로 단리시켜 회백색 고체를 제공하였다(37 mg, 11.2%). MH+ 534.0
(R)-2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 267)
Figure pct00750
(R)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00751
100 mL 환저 플라스크 내에서, 트라이페닐포스핀(1.25 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05), N-boc-l-프롤리놀(915 mg, 4.54 mmol, 당량: 1.00) 및 4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(1 g, 4.54 mmol, 당량: 1.00)을 THF(25.0 ml)와 합치고, 무색의 현탁액을 제공하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, THF(5 mL) 중의 1,1'-(아조다이카본일)피페리딘(1.2 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05)을 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고 밤새 교반하고, 용액을 농축시켰다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 70/30)로 정제하여 0.8 g(46%) 오일을 제공하였다.
(R)-2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 267)
Figure pct00752
15 mL 밀폐 튜브 내에서, N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(300 mg, 841 μmol, 당량: 1.00), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(97.2 mg, 84.1 μmol, 당량: 0.1) 및 (R)-3급-부틸 2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(407 mg, 1.01 mmol, 당량: 1.2)를 1,4-다이옥산/H2O = 4/1의 용액(6.67 ml)과 합쳐서 연한 황색 현탁액을 제공하였다. 칼륨 카보네이트(465 mg, 3.37 mmol, 당량: 4)를 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 오일을 수득하고, 이로부터 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 95/5)로 단리시켜 회백색 고체를 제공하였다(40 mg, 8.6%). MH+553.0
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 268)
Figure pct00753
4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00754
100 mL 환저 플라스크 내에서, 트라이페닐포스핀(1.25 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05), 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(915 mg, 4.54 mmol, 당량: 1.00) 및 4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(1 g, 4.54 mmol, 당량: 1.00)을 THF(25.0 ml)와 합치고, 무색의 현탁액을 제공하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, THF(5 mL) 중의 1,1'-(아조다이카본일)피페리딘(1.2 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05)을 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하고, 용액을 농축시켰다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 70/30)로 정제하여 0.7 g(38%)의 오일을 제공하였다. MH+403.9
4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 268)
Figure pct00755
15 mL 밀폐 튜브 내에서, N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(200 mg, 619 μmol, 당량: 1.00), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(71.6 mg, 61.9 μmol, 당량: 0.1) 및 3급-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(250 mg, 619 μmol, 당량: 1.00)를 1,4-다이옥산/H2O = 4/1의 용액(6.67 ml)과 합쳐서 연한 황색 현탁액을 제공하였다. 칼륨 카보네이트(342 mg, 2.48 mmol, 당량: 4)를 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 오일을 수득하고, 이로부터 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 95/5)로 단리시켜 회백색 고체를 제공하였다(45 mg, 14%). MH+ 519.0
N * 3 * -[2,6-다이클로로-4'-(2-다이메틸아미노-에톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 269)
Figure pct00756
다이메틸-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시]-에틸}-아민
Figure pct00757
100 mL 환저 플라스크 내에서, 트라이페닐포스핀(1.25 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05), 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(405 mg, 4.54 mmol, 당량: 1.00) 및 4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(1 g, 4.54 mmol, 당량: 1.00)을 THF(25.0 ml)와 합치고, 무색의 현탁액을 제공하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, THF(5 mL) 중의 1,1'-(아조다이카본일)피페리딘(1.2 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05)을 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하고, 용액을 농축시켰다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 70/30)로 정제하여 0.19 g(14%)의 오일을 수득하였다. MH+ 292.1
N * 3 * -[2,6-다이클로로-4'-(2-다이메틸아미노-에톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 269)
Figure pct00758
15 mL 밀폐 튜브 내에서, N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(200 mg, 619 μmol, 당량: 1.00), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(71.6 mg, 61.9 μmol, 당량: 0.1) 및 N,N-다이메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)에탄아민(180 mg, 619 μmol, 당량: 1.00)을, 1,4-다이옥산/H2O = 4/1의 용액(6.67 ml)과 합쳐서 연한 황색 현탁액을 제공하였다. 칼륨 카보네이트(342 mg, 2.48 mmol, 당량: 4)를 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 오일을 수득하고, 이로부터 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 95/5)로 단리시켜 회백색 고체를 제공하였다(12.8 mg, 5%). MH+ 406.9
N * 3 * -[6-클로로-4'-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 270)
Figure pct00759
25 mL 원형 병에, (S)-3급-부틸 2-((4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로바이페닐-4-일옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(73 mg, 132 μmol)를 CH2Cl2(10.0 ml)과 합쳐서 연한 황색 용액을 제공하고, TFA(1 mL)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 용액을 농축시키고, CH2Cl2(50 mL)을 가하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 고체를 여과시켜서 50 mg(84%)의 생성물을 수득하였다, MH+ 453.0.
N * 3 * -[2,6-다이클로로-4'-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민, HCl 염(화합물 271)
Figure pct00760
25 mL 환저 플라스크에, 1 mL 아세틸 클로라이드를 실온에서 10 mL MeOH에 가하고, 용액을 실온으로 냉각시키고, (S)-3급-부틸 3-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2',6'다이클로로바이페닐-4-일옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(45 mg, 89 μmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 고체를 여과시켜서 15 mg(38%)의 생성물을 수득하였다, MH+ 404.9.
N * 3 * -[2,6-다이클로로-4'-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 272)
Figure pct00761
25 mL 원형 병에, (R)-3급-부틸 2-((4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2',6' 다이클로로바이페닐-4-일옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(70 mg, 135 μmol)를 CH2Cl2(10.0 ml)와 합쳐서 연한 황색 용액을 제공하고, TFA(1 mL)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 용액을 농축시키고, CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 고체를 여과시켜서 33 mg(58%)의 생성물을 수득하였다, MH+ 418.9.
(S)-3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 273)
Figure pct00762
15 mL 밀폐 튜브 내에서, N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(200 mg, 619 μmol, 당량: 1.00), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(71.6 mg, 61.9 μmol, 당량: 0.1) 및 (S)-3급-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(241 mg, 619 μmol, 당량: 1.00)를 1,4-다이옥산/H2O = 4/1의 용액(6.67 ml)과 합쳐서 연한 황색 현탁액을 제공하였다. 칼륨 카보네이트(342 mg, 2.48 mmol, 당량: 4)를 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 오일을 수득하고, 이로부터 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 95/5)로 단리시켜 회백색 고체를 제공하였다(53 mg, 16.9%).
N * 3 * -[2,6-다이클로로-4'-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 274)
Figure pct00763
2-[4-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란
Figure pct00764
100 mL 환저 플라스크 내에서, 트라이페닐포스핀(2.5 g, 9.54 mmol, 당량: 1.05), (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메탄올(1.2 g, 9.09 mmol, 당량: 1.00) 및 4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(2 g, 9.09 mmol, 당량: 1.00)을 THF(25.0 ml)와 합쳐서 무색의 현탁액을 제공하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, THF(5 mL) 중의 1,1'-(아조다이카본일)피페리딘(2.4 g, 9.54 mmol, 당량: 1.05)을 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고 밤새 교반하고, 용액을 농축시켰다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 70/30)로 정제하여 1.4 g(46.1%)의 오일을 제공하였다. MH+ 335.0
N * 3 * -[2,6-다이클로로-4'-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 274)
Figure pct00765
15 mL 밀폐 튜브 내에서, N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(500 mg, 1.55mol, 당량: 1.00), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(179 mg, 155 μmol, 당량: 0.1) 및 2-(4-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(517 mg, 1.55mmol, 당량: 1.00)을 1,4-다이옥산/H2O = 4/1의 용액(10 ml)과 합쳐서 연한 황색 현탁액을 제공하였다. 칼륨 카보네이트(856 mg, 6.19 mmol, 당량: 4)를 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 오일을 수득하고, 이로부터 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 95/5)로 단리시켜 회백색 고체를 제공하였다(80 mg, 11.5%). MH+ 449.9
(R)-2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 275)
Figure pct00766
15 mL 밀폐 튜브 내에서, N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(500 mg, 1.55mmol, 당량: 1.00), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(179 mg, 155 μmol, 당량: 0.1) 및 (R)-3급-부틸 2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(937 mg, 2.32 mmol, 당량: 1.5)를, 1,4-다이옥산/H2O = 4/1의 용액(6.67 ml)과 합쳐서 연한 황색 현탁액을 제공하였다. 칼륨 카보네이트(856 mg, 6.19 mmol, 당량: 4)를 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 오일을 수득하고, 이로부터 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 95/5)로 단리시켜 회백색 고체를 제공하였다(80 mg, 10%). MH+518.9
[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(화합물 276)
Figure pct00767
[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시]-아세트산 3급-부틸 에스터
100 mL 환저 플라스크 내에서, 세슘 카보네이트(5.92 g, 18.2 mmol, 당량: 2.00), 3급-부틸 2-브로모아세테이트(2.13 g, 10.9 mmol, 당량: 1.20) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(2 g, 9.09 mmol, 당량: 1.00)을 DMF(25.0 ml)와 합쳐서 무색의 현탁액을 제공하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. CH2Cl2(50 mL)를 가하고, H2O(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 유기 층을 건조시키고, 화합물을 컬럼(헥산/EtOAc = 70/30)으로 정제하여 2.5 g(82%)의 생성물을 수득하였다.
[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(화합물 276)
Figure pct00769
15 mL 밀폐 튜브 내에서, N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(400 mg, 1.24mol, 당량: 1.00), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(143 mg, 124 μmol, 당량: 0.1) 및 3급-부틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)아세테이트(828 mg, 2.48mmol, 당량: 2.00)를 1,4-다이옥산/H2O = 4/1의 용액(10 ml)과 합쳐서 연한 황색 현탁액을 제공하였다. 칼륨 카보네이트(685 mg, 4.95 mmol, 당량: 4)를 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 오일을 수득하고, 이로부터 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 95/5)로 단리시켜 회백색 고체를 제공하였다(90 mg, 16.1%). MH+ 449.8
(S)-2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 277)
Figure pct00770
(S)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00771
100 mL 환저 플라스크 내에서, 트라이페닐포스핀(1.57 g, 6.00 mmol, 당량: 1.05), (R)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.15 g, 5.71 mmol, 당량: 1.00) 및 4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(1.26 g, 5.71 mmol, 당량: 1.00)을 THF(25.0 ml)와 합쳐서 무색의 현탁액을 제공하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, THF(5 mL) 중의 1,1'-(아조다이카본일)피페리딘(1.51 g, 6.00 mmol, 당량: 1.05)을 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고 밤새 교반하고, 용액을 농축시켰다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 70/30)로 정제하여 1.4 g(60%)의 오일을 제공하였다.
(S)-2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 277)
Figure pct00772
15 mL 밀폐 튜브 내에서, N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(300 mg, 841 μmol, 당량: 1.00), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(97.2 mg, 84.1 μmol, 당량: 0.1) 및 (S)-3급-부틸 2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(407 mg, 1.01 mmol, 당량: 1.2)를, 1,4-다이옥산/H2O = 4/1의 용액(6.67 ml)과 합쳐서 연한 황색 현탁액을 제공하였다. 칼륨 카보네이트(465 mg, 3.37 mmol, 당량: 4)를 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 오일을 수득하고, 이로부터 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 95/5)로 단리시켜 회백색 고체를 제공하였다(80 mg, 17.2%). MH+553.1
N * 3 * -[2,6-다이클로로-4'-(2-메톡시-에톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 278)
Figure pct00773
15 mL 밀폐 튜브 내에서, N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(200 mg, 619 μmol, 당량: 1.00), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(71.6 mg, 61.9 μmol, 당량: 0.1) 및 2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(172 mg, 619 μmol, 당량: 1.00)을, 1,4-다이옥산/H2O = 4/1의 용액(6.67 ml)과 합쳐서 연한 황색 현탁액을 제공하였다. 칼륨 카보네이트(342 mg, 2.48 mmol, 당량: 4)를 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 140℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 오일을 수득하고, 이로부터 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 95/5)로 단리시켜 회백색 고체를 제공하였다(30 mg, 12.3%). MH+ 393.9
2-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란
Figure pct00774
100 mL 환저 플라스크 내에서, 트라이페닐포스핀(1.25 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05), 2-메톡시에탄올(346 mg, 4.54 mmol, 당량: 1.00) 및 4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(1 g, 4.54 mmol, 당량: 1.00)을 THF(25.0 ml)와 합쳐서 무색의 현탁액을 제공하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, THF(5 mL) 중의 1,1'-(아조다이카본일)피페리딘(1.2 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05)을 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고 밤새 교반하고, 용액을 농축시켰다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 70/30)로 정제하여 0.60 g(48%)의 오일을 수득하였다.
N * 3 * -[2,6-다이클로로-4'-(2-메톡시-에톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 278)
Figure pct00775
15 mL 밀폐 튜브 내에서, N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(200 mg, 619 μmol, 당량: 1.00), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(71.6 mg, 61.9 μmol, 당량: 0.1) 및 2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(172 mg, 619 μmol, 당량: 1.00)을 1,4-다이옥산/H2O = 4/1의 용액(6.67 ml)과 합쳐서 연한 황색 현탁액을 제공하였다. 칼륨 카보네이트(342 mg, 2.48 mmol, 당량: 4)를 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 140℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 오일을 수득하고, 이로부터 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 95/5)로 단리시켜 회백색 고체를 제공하였다(30 mg, 12.3%). MH+ 393.9
N * 3 * -[6-클로로-4'-(피롤리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민, HCl 염(화합물 279)
Figure pct00776
25 mL 환저 플라스크에, 1 mL 아세틸 클로라이드를 실온에서 10 mL MeOH에 가하고, 용액을 실온으로 냉각시키고, 3급-부틸 4-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로바이페닐-4-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(40 mg, 77.0 μmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 고체를 여과시켜서 17 mg(60%)의 생성물을 수득하였다, MH+ 452.9.
(S)-2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 280)
Figure pct00777
(S)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00778
100 mL 환저 플라스크 내에서, 트라이페닐포스핀(1.25 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05), N-boc-L-프롤리놀(915 mg, 4.54 mmol, 당량: 1.00) 및 4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(1 g, 4.54 mmol, 당량: 1.00)을 THF(25.0 ml)와 합쳐서 무색의 현탁액을 제공하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, THF(5 mL) 중의 1,1'-(아조다이카본일)피페리딘(1.2 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05)을 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고 밤새 교반하고, 용액을 농축시켰다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 70/30)로 정제하여 0.84 g(46%)의 오일을 수득하였다.
(S)-2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(화합물 280)
Figure pct00779
15 mL 밀폐 튜브 내에서, N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(200 mg, 619 μmol, 당량: 1.00), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(71.6 mg, 61.9 μmol, 당량: 0.1) 및 (S)-3급-부틸 2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(375 mg, 929 μmol, 당량: 1.50)를, 1,4-다이옥산/H2O = 4/1의 용액(6.67 ml)과 합쳐서 연한 황색 현탁액을 제공하였다. 칼륨 카보네이트(342 mg, 2.48 mmol, 당량: 4)를 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 오일을 수득하고, 이로부터 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 95/5)로 단리시켜 회백색 고체를 제공하였다(16 mg, 5%). MH+ 519.0
N * 3 * -[2,6-다이클로로-4'-(2-모폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 281)
Figure pct00780
4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시]-에틸}-모폴린
Figure pct00781
100 mL 환저 플라스크 내에서, 트라이페닐포스핀(1.25 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05), 2-모폴리노에탄올(596 mg, 4.54 mmol, 당량: 1.00) 및 4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(1 g, 4.54 mmol, 당량: 1.00)을 THF(25.0 ml)와 합쳐서 무색의 현탁액을 제공하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, THF(5 mL) 중의 1,1'-(아조다이카본일)피페리딘(1.2 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05)을 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고 밤새 교반하고, 용액을 농축시켰다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 70/30)로 정제하여 0.80 g(53%)의 오일을 수득하였다.
N * 3 * -[2,6-다이클로로-4'-(2-모폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 281)
Figure pct00782
15 mL 밀폐 튜브 내에서, N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(200 mg, 619 μmol, 당량: 1.00), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(71.6 mg, 61.9 μmol, 당량: 0.1) 및 4-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)모폴린(248 mg, 743 μmol, 당량: 1.20), 1,4-다이옥산/H2O = 4/1의 용액(6.67 ml)과 합쳐서 연한 황색 현탁액을 제공하였다. 칼륨 카보네이트(342 mg, 2.48 mmol, 당량: 4)를 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 오일을 수득하고, 이로부터 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 95/5)로 단리시켜 회백색 고체를 제공하였다(18 mg, 6.5%). MH+ 448.9
3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-프로판-1,2-다이올-다이아민(화합물 282)
Figure pct00783
25 mL 원형 병에, 화합물 274 N3-(2,6-다이클로로-4'-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(70 mg, 155 μmol)을 CH2Cl2(10.0 ml)와 합쳐서 연한 황색 용액을 제공하고, TFA(1 mL)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 용액을 농축시키고, CH2Cl2(50 mL)를 가하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 고체를 여과시켜서 54 mg(85%)의 생성물을 수득하였다, MH+ 411.7.
N * 3 * -[2,6-다이클로로-4'-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 283)
Figure pct00784
4-{3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시]-프로필}-모폴린
Figure pct00785
100 mL 환저 플라스크 내에서, 트라이페닐포스핀(1.25 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05), 3-모폴리노프로판-1-올(596 mg, 4.54 mmol, 당량: 1.00) 및 4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(1 g, 4.54 mmol, 당량: 1.00)을 THF(25.0 ml)와 합쳐서 무색의 현탁액을 제공하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, THF(5 mL) 중의 1,1'-(아조다이카본일)피페리딘(1.2 g, 4.77 mmol, 당량: 1.05)을 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고 밤새 교반하고, 용액을 농축시켰다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 70/30)로 정제하여 0.90 g(57%)의 오일을 수득하였다. MH+348.1
N * 3 * -[2,6-다이클로로-4'-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 283)
Figure pct00786
15 mL 밀폐 튜브 내에서, N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(200 mg, 619 μmol, 당량: 1.00), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(71.6 mg, 61.9 μmol, 당량: 0.1) 및 4-(3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)모폴린(215 mg, 619 μmol, 당량: 1.00)을, 1,4-다이옥산/H2O = 4/1의 용액(6.67 ml)과 합쳐서 연한 황색 현탁액을 제공하였다. 칼륨 카보네이트(342 mg, 2.48 mmol, 당량: 4)를 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 오일을 수득하고, 이로부터 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 95/5)로 단리시켜 회백색 고체(73 mg, (26%))를 제공하였다. MH+ 462.8
N * 3 * -[2,6-다이클로로-4'-(피리딘-2-일메톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 284)
Figure pct00787
2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시메틸]-피리딘
Figure pct00788
50 mL 환저 플라스크에서, 세슘 카보네이트(2.96 g, 9.09 mmol, 당량: 2.00), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(1 g, 4.54 mmol, 당량: 1.00) 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(1.15 g, 4.54 mmol, 당량: 1.00)를 DMF(20 mL)와 합쳐서 연한 황색 현탁액을 제공하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 용액을 농축시켰다. 화합물을 컬럼(헥산/EtOAc = 70/30)으로 정제하여 1.15 g(81%)의 생성물을 수득하였다. MH+ 312.0
N * 3 * -[2,6- 다이클로로 -4'-(피리딘-2- 일메톡시 )- 바이페닐 -4-일]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 284)
Figure pct00789
15 mL 밀폐 튜브 내에서, N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(200 mg, 619 μmol, 당량: 1.00), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(71.6 mg, 61.9 μmol, 당량: 0.1) 및 2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)피리딘(289 mg, 929 μmol, 당량: 1.50)을 1,4-다이옥산/H2O = 4/1의 용액(6.67 ml)과 합쳐서 연한 황색 현탁액을 제공하였다. 칼륨 카보네이트(342 mg, 2.48 mmol, 당량: 4)를 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 오일을 수득하고, 이로부터 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 95/5)로 단리시켜 21 mg(8%)의 회백색 고체를 제공하였다. MH+ 426.9
[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-아세트산(화합물 285)
Figure pct00790
25 mL 원형 병에서, 화합물 276 3급-부틸 2-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로바이페닐-4-일옥시)아세테이트(40 mg, 89 μmol)를 CH2Cl2(10.0 ml)와 합쳐서 연한 황색 용액을 제공하고, TFA(1 mL)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 용액을 농축시키고, CH2Cl2(50 mL)를 가하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 고체를 여과시켜서 12 mg(33%)의 생성물을 수득하였다, MH+ 393.8.
N3-(2,6-다이클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 286)
Figure pct00791
2,6-다이클로로-4'-플루오로-4-나이트로-바이페닐
Figure pct00792
메탄올(2 mL) 및 다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 1,3-다이클로로-2-요오도-5-나이트로벤젠(500 mg, 1.57 mmol, 당량: 1.00), 4-플루오로페닐보론산(330 mg, 2.36 mmol, 당량: 1.5), 나트륨 카보네이트(420 mg, 3.96 mmol, 당량: 2.52) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(112 mg, 159 μmol, 당량: 0.101)의 용액을 마이크로파 바이알 내에 두고, 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 조질 잔사를 크로마토그래피(60g 아나로직스, 100% 헥산 내지 5% EtOAc/헥산)하여 266 mg(59%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
2,6-다이클로로-4'-플루오로-바이페닐-4-일아민
Figure pct00793
메탄올(10 mL)/물(5 mL) 중의 2,6-다이클로로-4'-플루오로-4-나이트로바이페닐(647 mg, 2.26 mmol, 당량: 1.00), 철(631 mg, 11.3 mmol, 당량: 5) 및 암모늄 클로라이드(1.21 g, 22.6 mmol, 당량: 10)의 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켜서 579 mg(100%)의 목적 생성물을 연한 황색 검형 오일을 수득하였다.
2,6-다이클로로-4'-플루오로-4-이소티오시아네이토-바이페닐
Figure pct00794
0℃에서 DCM 중의 2,6-다이클로로-4'-플루오로바이페닐-4-아민(421 mg, 1.64 mmol, 당량: 1.00)의 용액에, 다이(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(352 mg, 1.97 mmol, 당량: 1.2)을 가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(40g 아나로직스, 100% 헥산) 307 mg(63%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
(Z)-메틸 N'-시아노-N-(2,6-다이클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일)카밤이미도티오에이트
Figure pct00795
나트륨 메톡사이드(메탄올 중의 0.5M)(2.6 mL, 1.3 mmol, Eq 1.21)를 시안아미드(50 mg, 1.19 mmol, 당량: 1.16)를 가하였다. 15분 후, 용액을 메탄올(5 mL) 중의 용액 2,6-다이클로로-4'-플루오로-4-이소티오시아네이토바이페닐(307 mg, 1.03 mmol, 당량: 1.00)에 가하였다. 1시간 후, 메틸 요오다이드(295 mg, 130 μl, 2.08 mmol, 당량: 2.02)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반시켜서 백색 침전물을 제공하였다. 침전물을 여과시키고, 고체를 실리카겔 상에 흡착시키고, 정제하여(24 g 아나로직스, 100% 헥산 내지 5% EtOAc/헥산) 225 mg(62%)의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
N3-(2,6-다이클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 286)
Figure pct00796
건조 에탄올(6 ml) 중의 (Z)-메틸 N'-시아노-N-(2,6-다이클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일)카밤이미도티오에이트(220 mg, 621 μmol, 당량: 1.00) 및 하이드라진(204 mg, 200 μl, 6.37 mmol, 당량: 10.3)의 용액을 밤새 70℃에서 교반하였다.
반응 혼합물을 실리카겔(컬럼 12 g, 다이클로로메탄/메탄올 100:0 내지 80:20) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 190 mg(77%)의 목적 생성물을 15% w/w의 에틸 아세테이트를 포함하는 포움으로서 수득하였다.
MS +m/z: 338.0 (M+H)+
N3-(2,6-다이클로로-2'-플루오로바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 287)
Figure pct00797
2,6-다이클로로-2'-플루오로-4-나이트로-바이페닐
Figure pct00798
메탄올(4 mL) 및 다이클로로메탄(1 mL) 중의 1,3-다이클로로-2-요오도-5-나이트로벤젠(800 mg, 2.52 mmol, 당량: 1.00), 2-플루오로페닐보론산(528 mg, 3.77 mmol, 당량: 1.5), 나트륨 카보네이트(672 mg, 6.34 mmol, 당량: 2.52) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(179 mg, 255 μmol, 당량: 0.101)의 용액을 마이크로파 바이알 내에 두고, 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 조질 잔사를 크로마토그래피하여(60g 아나로직스, 100% 헥산 내지 5% EtOAc/헥산) 575 mg(80%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
2,6-다이클로로-2'-플루오로-바이페닐-4-일아민
Figure pct00799
메탄올/물 중의 2,6-다이클로로-2'-플루오로-4-나이트로바이페닐(575 mg, 2.01 mmol, 당량: 1.00), 철(565 mg, 10.1 mmol, 당량: 5.03) 및 암모늄 클로라이드(1.085 g, 20.3 mmol, 당량: 10.1)의 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 조질 잔사를 크로마토그래피하여(40 g 아나로직스, 10 내지 20% EtOAc/헥산) 201 mg(39%)의 목적 생성물을 보라색 오일로서 수득하였다.
2,6-다이클로로-2'-플루오로-4-이소티오시아네이토-바이페닐
Figure pct00800
0℃에서 DCM 중의 2,6-다이클로로-2'-플루오로바이페닐-4-아민(201 mg, 785 μmol, 당량: 1.00)의 용액에, 다이(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(168 mg, 942 μmol, 당량: 1.2)을 가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(24g 아나로직스, 100% 헥산) 179 mg(77%)의 회백색 고체를 수득하였다.
(Z)-메틸 N'-시아노-N-(2,6-다이클로로-2'-플루오로바이페닐-4-일)카밤이미도티오에이트
Figure pct00801
나트륨 메톡사이드(메탄올 중의 0.5M)(1.5 ml, 750 μmol, 당량: 1.25)를 시안아미드(30 mg, 714 μmol, 당량: 1.19)에 가하였다. 15분 후, 용액을 메탄올(5 mL) 중의 2,6-다이클로로-2'-플루오로-4-이소티오시아네이토바이페닐(179 mg, 600 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 가하였다. 1시간 후, 메틸 요오다이드(182 mg, 80 μl, 1.28 mmol, 당량: 2.13)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 황색 용액을 실리카겔 상에 흡착시키고, 정제하여(12 g 아나로직스, 85% 헥산 내지 45% EtOAc/헥산) 50 mg(26%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N3-(2,6-다이클로로-2'-플루오로바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 287)
Figure pct00802
건조 에탄올(2 ml) 중의 (Z)-메틸 N'-시아노-N-(2,6-다이클로로-2'-플루오로바이페닐-4-일)카밤이미도티오에이트(50 mg, 141 μmol, 당량: 1.00) 및 하이드라진(51mg, 50 μl, 1.59 mmol, 당량: 11.3)의 용액을 밤새 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔(컬럼 4 g, 다이클로로메탄/메탄올 100:0 내지 80:20) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 40 mg(72%)의 목적 생성물을 14% w/w의 에틸 아세테이트를 포함하는 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 338.0 (M+H)+
N * 3 * -(4'-메탄설폰일-2-펜타플루오로설퍼-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 288)
Figure pct00803
3-펜타플루오로설퍼-4-브로모-아닐린
Figure pct00804
다이메틸 설폭사이드(3.5 ml) 중의 3-펜타플루오로설퍼아닐린(0.3 g, 1.37 mmol, 당량: 1.00)의 혼합물에 N-브로모석신이미드(270 mg, 1.52 mmol, 당량: 1.11)를 3 부분으로 나누어 3시간 동안 가하였다.
1시간 후, 반응 혼합물을 10% 수성 나트륨 설파이트 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기 층을 수성 포화 나트륨 수소카보네이트로 세척하고, 물(3 회) 및 염수 이어서 실리카(1.8g) 상에 흡착시키고, 실리카겔(컬럼 25 g, 헥산/에틸 아세테이트 95:5 내지 60:40) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 209 mg(51%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
3-펜타플루오르설퍼-4-브로모-이소티오시아네이토벤젠
Figure pct00805
물(2 ml) 및 다이클로로메탄(2.00 ml) 중의 3-펜타플루오로설퍼-4-브로모-아닐린(260 mg, 872 μmol, 당량: 1.00) 및 칼슘 카보네이트(175 mg, 1.74 mmol, 당량: 2)의 냉각(0℃) 현탁액에 티오포스겐(110 mg, 73.3 μl, 960 μmol, 당량: 1.1)을 가하였다.
반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 격렬히 교반하였다.
1N HCl(2.0 mL)을 가하여 pH를 약 3으로 조절하고, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 실리카(0.8g) 상에 흡착시키고, 실리카겔(컬럼 11 g, 헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 85:15) 상에서 정제하였다.
하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 276 mg(93%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
(Z)-메틸 N-3-펜타플루오로설퍼-4-브로모-페닐-N'-시아노카밤이미도티오에이트
Figure pct00806
건조 메탄올(3 ml) 중의 3-펜타플루오르설퍼-4-브로모-이소티오시아네이토벤젠(270 mg, 794 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소시안아미드(53.4 mg, 834 μmol, 당량: 1.05)를 가하였다. 연한 황색 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 요오도메탄(225 mg, 110 μl, 1.59 mmol, 당량: 2)을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다.
투명한 반응 혼합물을 실리카(0.8g) 상에 흡착시키고, 실리카겔(실리카 11g, 다이클로로메탄/에틸 아세테이트 100:0 내지 85:15) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 207 mg(66%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N * 3 * -(4-브로모-3-펜타플루오로설퍼-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민
Figure pct00807
건조 에탄올(5 ml) 중의 (Z)-메틸 N-3-펜타플루오로설퍼-4-브로모-페닐-N'-시아노카밤이미도티오에이트(205 mg, 517 μmol, 당량: 1.00) 및 하이드라진(166 mg, 162 μl, 5.17 mmol, 당량: 10)의 용액을 밤새 70℃에서 교반하였다.
반응 혼합물을 실리카(0.8 g) 상에 흡착시키고, 실리카겔(컬럼 12 g, 다이클로로메탄/메탄올 100:0 내지 70:30) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 176 mg(90%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 380.0 (M+H)+
N * 3 * -(4'-메탄설폰일-2-펜타플루오로설퍼-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 288)
Figure pct00808
N*3*-(4-브로모-3-펜타플루오로설퍼-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(60 mg, 158 μmol, 당량: 1.00), 4-(메틸설폰일)페닐보론산(63.1 mg, 316 μmol, 당량: 2) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(14.6 mg, 12.6 μmol, 당량: 0.08)의 혼합물에 탈기된(초음파처리로 질소 버블링시킴) 건조 다이옥산(1000 μl) 및 탈기된(초음파처리로 질소 버블링시킴) 물 중의 칼륨 카보네이트 2M(158 μl, 316 μmol, 당량: 2)을 가하였다. 혼합물을 밀폐시키고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 실리카(0.6 g) 상에 흡착시키고, 실리카겔(컬럼 12 g, 다이클로로메탄/메탄올 100:0 내지 70:30) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 50 mg의 황색 고체를 제공하였다. 고체를 역상 HLPC로 추가로 정제하여 11mg(15 %)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 456.1 (M+H)+
N-3-[2,6-다이클로로-4'-(1,1-다이옥소-1,6-이소티아졸리딘-2-일)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 289)
Figure pct00809
2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드
Figure pct00810
건조 다이클로로메탄(90 ml) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(3 g, 13.7 mmol, 당량: 1.00)의 및 트라이에틸아민(1.66 g, 2.29 ml, 16.4 mmol, 당량: 1.2) 냉각(얼음 배쓰) 혼합물에 3-클로로프로판-1-설폰일 클로라이드(2.55 g, 1.75 ml, 14.4 mmol, 당량: 1.05)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다.
반응 혼합물을 다이클로로메탄(150 mL)으로 희석시키고, 수성 포화 나트륨 수소카보네이트, 물(3 회) 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜서 6.19 g의 백색 고체를 수득하였다.
백색 고체 중에 건조 다이메틸포름아미드(100 ml)를 용해시키고, 0℃(얼음 배쓰)로 냉각시켰다. 오일 중의 나트륨 하이드라이드 분산액(800 mg, 20.0 mmol, 당량: 1.46)을 각각 200 mg의 4 부분으로 나누어 1시간 30분 동안 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 에틸 아세테이트, HCl 0.1N, 물(3 회) 및 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 건조시켜서 3.3g의 고체를 수득하였다.
고체를 실리카겔(컬럼 120 g, 다이클로로메탄/에틸 아세테이트 1:0 내지 90:10) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 590 mg(13%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N-3-[2,6-다이클로로-4'-(1,1-다이옥소-1,6-이소티아졸리딘-2-일)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 289)
Figure pct00811
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 2(100 mg, 310 μmol, 당량: 1.00), 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드(150 mg, 464 μmol, 당량: 1.5) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(28.6 mg, 24.8 μmol, 당량: 0.08)의 혼합물에 탈기된(초음파처리로 질소 버블링시킴) 건조 다이옥산(1.96 ml) 및 물 중의 칼륨 카보네이트의 탈기된(초음파처리로 질소 버블링시킴) 용액(2M, 310 μl, 619 μmol, 당량: 2)을 가하였다. 반응 혼합물을 밀폐시키고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 실리카(0.6 g) 상에 흡착시키고, 실리카겔(컬럼 12 g, 다이클로로메탄/메탄올 100:0 내지 70:30) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 119 mg의 황색 고체를 제공하였다. 황색 고체를 추가로 역상 HLPC(CN 컬럼)로 정제하였다. 하나의 분획을 단리시켜 16 mg(12%)의 목적 생성물을 갈색 고체로서 제공하였다.
MS +m/z: 439.1 (M+H)+
N-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일)메탄설폰아미드(화합물 290)
Figure pct00812
4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린
Figure pct00813
다이메틸설폭사이드(43.4 ml) 중의 3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(3.25 g, 16.6 mmol, 당량: 1.00)의 혼합물에 N-브로모석신이미드(3.11 g, 17.4 mmol, 당량: 1.05)를 2시간 30분 동안 5 부분으로 나누어 가하였다(30분 동안 각각 622 mg). 마지막 첨가 후 2시간 후, 반응 혼합물을 10% 수성 나트륨 설파이트와 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기 층을 수성 포화 나트륨 카보네이트, 물(3 회) 및 염수로 세척하고, 이어서 실리카(6g) 상에 흡착시키고, 실리카겔(컬럼 120 g, 헥산/에틸 아세테이트 90:10 내지 65:35) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 4.36 g(96%)의 황색 고체를 수득하였다.
MS +m/z: 275.8 (M+H)+
N-(4'-아미노-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일)메탄설폰아미드
Figure pct00814
4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(573 mg, 2.09 mmol, 당량: 1.00), 3-(메틸설폰아미도)페닐보론산(529 mg, 2.46 mmol, 당량: 1.18) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(211 mg, 183 μmol, 당량: 0.0875)의 혼합물을 탈기시키고(진공/질소 사이클), 이어서 탈기된 다이옥산(6.87 ml)(초음파처리로 질소 버블링시킴) 및 물 중의 나트륨 카보네이트의 탈기된(초음파처리로 질소 버블링시킴) 2M 용액(1.83 ml, 3.66 mmol, 당량: 1.75)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카(2g) 상에 흡착시키고, 농축시키고, 실리카겔(실리카 40g, 다이클로로메탄/에틸 아세테이트 100:0 내지 80:20) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 574 mg(75 mg)의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 365.0 (M+H)+
N-(2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일)메탄설폰아미드
Figure pct00815
다이클로로메탄(3.38 ml) 및 물(3.38 ml) 중의 N-(4'-아미노-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일)메탄설폰아미드(570 mg, 1.56 mmol, 당량: 1.00) 및 칼슘 카보네이트(313 mg, 3.13 mmol, 당량: 2)의 냉각(0℃) 현탁액에 티오포스겐(198 mg, 131 μl, 1.72 mmol, 당량: 1.1)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 격렬히 교반하였다. 1N HCl을 가하여 pH를 약 2로 조절하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 분배하였다.
유기 층을 분리시키고 및 물로 세척하고, 이어서 염수 실리카겔(컬럼 24 g, 다이클로로메탄/에틸 아세테이트 1:0 내지 85:15) 상에서 정제하였다.
하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 565 mg(89%)의 목적 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다.
(E)-메틸 N-2-클로로-3'-(메틸설폰아미도)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일-N'-시아노카밤이미도티오에이트
Figure pct00816
건조 메탄올(5 ml) 중의 N-(2'-클로로-4'-이소티오시아네이토-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일)메탄설폰아미드(560 mg, 1.38 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소시안아미드(92.5 mg, 1.45 mmol, 당량: 1.05)를 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 요오도메탄(408 mg, 200 μl, 2.87 mmol, 당량: 2.09)을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 실리카(1g) 상에 흡착시키고, 농축시키고, 실리카겔(실리카 24g, 다이클로로메탄/에틸 아세테이트 100:0 내지 60:40) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 436 mg(68%)의 목적 생성물을 황색 포움으로서 수득하였다.
N-(4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일)메탄설폰아미드(화합물 290)
Figure pct00817
건조 에탄올(1.58 ml) 중의 (E)-메틸 N-2-클로로-3'-(메틸설폰아미도)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일-N'-시아노카밤이미도티오에이트(100 mg, 216 μmol, 당량: 1.00)의 현탁액에 하이드라진(69.2 mg, 67.8 μl, 2.16 mmol, 당량: 10)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 70℃에서 가열하고, 이어서 실리카(0.5 g) 상에 흡착시키고, 실리카겔(컬럼 12 g, 다이클로로메탄/메탄올 100:0 내지 75:25) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 86 mg(89%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 446.9 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-3-플루오로-N-메틸-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-카복스아미드(화합물 291)
Figure pct00818
N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(130 mg, 365 μmol, 당량: 1.00), 3-플루오로-4-(메틸카바모일)페닐보론산 [849833-86-9](97.0 mg, 492 μmol, 당량: 1.35) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(37.9 mg, 32.8 μmol, 당량: 0.09)의 혼합물을 탈기시키고(진공/질소 사이클), 이어서 탈기된 건조 다이옥산(1.2 ml)(초음파처리로 질소 버블링시킴) 및 물 중의 나트륨 카보네이트의 탈기된(초음파처리로 질소 버블링시킴) 2M 용액(365 μl, 729 μmol, 당량: 2)을 가하였다. 반응 혼합물 밀폐시키고, 105℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카(1g) 상에 흡착시키고, 농축시키고, 실리카겔(실리카 12g, 다이클로로메탄/메탄올 98:2 내지 70:30) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 73 mg(47%)의 목적 생성물을 갈색 고체로서 제공하였다.
MS +m/z: 429.0 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-4-플루오로-N-메틸-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-카복스아미드(화합물 292)
Figure pct00819
N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(200 mg, 561 μmol, 당량: 1.00), 4-플루오로-3-(메틸카바모일)페닐보론산 [874219-19-9](149 mg, 757 μmol, 당량: 1.35) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(64.8 mg, 56.1 μmol, 당량: 0.1)의 혼합물을 탈기시키고(진공/질소 사이클), 이어서 탈기된 건조 다이옥산(2 ml)(초음파처리로 질소 버블링시킴) 및 물 중의 나트륨 카보네이트의 탈기된(초음파처리로 질소 버블링시킴) 2M 용액(600 μl, 1.2 mmol, 당량: 2.14)을 가하였다. 혼합물을 밀폐시키고, 105℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카(1g) 상에 흡착시키고, 농축시키고, 실리카겔(실리카 24g, 다이클로로메탄/메탄올 98:2 내지 70:30) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 95 mg(40%)의 목적 생성물을 갈색 고체로서 제공하였다.
MS +m/z: 428.9 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-3-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-카복스아미드(화합물 293)
Figure pct00820
N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(200 mg, 561 μmol, 당량: 1.00), 3-플루오로-4-(2-하이드록시에틸카바모일)페닐보론산 [874289-21-1](172 mg, 757 μmol, 당량: 1.35) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(64.8 mg, 56.1 μmol, 당량: 0.1)의 혼합물을 탈기시키고(진공/질소 사이클), 이어서 건조 다이옥산(1.85 ml)으로 탈기시키고(초음파처리로 질소 버블링시킴), 물 중의 나트륨 카보네이트의 탈기된(초음파처리로 질소 버블링시킴) 2M 용액(561 μl, 1.12 mmol, 당량: 2)을 가하였다. 반응 혼합물을 밀폐시키고, 105℃에서 18시간 동안 교반하였다.반응 혼합물을 실리카(1g) 상에 흡착시키고, 농축시키고, 실리카겔(실리카 24g, 다이클로로메탄/메탄올 97:3 내지 70:30) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 106 mg(41%)의 목적 생성물을 갈색 고체로서 제공하였다.
MS +m/z: 458.9 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-4-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-카복스아미드(화합물 294)
Figure pct00821
N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(200 mg, 561 μmol, 당량: 1.00), 4-플루오로-3-(2-하이드록시에틸카바모일)페닐보론산 [874219-25-7](172 mg, 757 μmol, 당량: 1.35) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(64.8 mg, 56.1 μmol, 당량: 0.1)의 혼합물을 탈기시키고(진공/질소 사이클), 이어서 건조 다이옥산(1.85 ml)으로 탈기시키고(초음파처리로 질소 버블링시킴), 탈기시키고(초음파처리로 질소 버블링시킴), 물 중의 나트륨 카보네이트의 2M 용액(561 μl, 1.12 mmol, 당량: 2)을 가하였다. 반응 혼합물을 밀폐시키고, 105℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카(1g) 상에 흡착시키고, 농축시키고, 실리카겔(실리카 24g, 다이클로로메탄/메탄올 97:3 내지 70:30) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 99 mg(39%)의 목적 생성물을 황색 반고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 458.9 (M+H)+
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-N-(옥세탄-3-일)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-설폰아미드(화합물 295)
Figure pct00822
4-브로모-N-(옥세탄-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00823
다이클로로메탄(10 ml) 중의 옥세탄-3-아민(190 mg, 2.6 mmol, 당량: 1.3) 및 트라이에틸아민(504 mg, 700 μl, 4.98 mmol, 당량: 2.49)의 냉각(0℃) 혼합물에 4-브로모벤젠-1-설폰일 클로라이드(511 mg, 2 mmol, 당량: 1.00)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, HCl 1N, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 실리카(1g) 상에 흡착시키고, 실리카겔(실리카 24g, 다이클로로메탄/에틸 아세테이트 100:0 내지 85:15) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 360 mg(62%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N-(옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00824
4-브로모-N-(옥세탄-3-일)벤젠설폰아미드(360 mg, 1.23 mmol, 당량: 1.00), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(782 mg, 3.08 mmol, 당량: 2.5), 칼륨 아세테이트(544 mg, 5.55 mmol, 당량: 4.5) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(90.2 mg, 123 μmol, 당량: 0.1)의 혼합물을 탈기시키고(진공/질소 사이클), 이어서 탈기시키고(초음파처리로 질소 버블링시킴), 건조 다이옥산(8 ml)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 밀폐 바이알 내에서 교반하였다.
반응 혼합물을 실리카(2g) 상에 흡착시키고, 농축시키고, 실리카겔(실리카 40g, 다이클로로메탄/메탄올 100:0 내지 70:30) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 347 mg(83%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-N-(옥세탄-3-일)-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-설폰아미드(화합물 295)
Figure pct00825
N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민 중간체 1(200 mg, 561 μmol, 당량: 1.00), N-(옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(257 mg, 757 μmol, 당량: 1.35) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(64.8 mg, 56.1 μmol, 당량: 0.1)의 혼합물을 탈기시키고(진공/질소 사이클), 이어서 탈기시키고(초음파처리로 질소 버블링시킴) 건조 다이옥산(2 ml) 및 물 중의 나트륨 카보네이트의 탈기된(초음파처리로 질소 버블링시킴) 2M 용액(600 μl, 1.2 mmol, 당량: 2.14)을 가하고, 반응 혼합물을 밀폐시키고, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 실리카(1g) 상에 흡착시키고, 농축시키고, 실리카겔(컬럼 24g, 다이클로로메탄/메탄올 95:5 내지 65:35) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리시키고, 진공 하에 건조시켜서 130 mg의 황색 고체를 제공하였다. 이 고체를 역상 HLPC로 추가로 정제하여 108 mg(39%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS +m/z: 488.9 (M+H)+
생물학적 실시예
위형화된(pseudotyped) HCV 입자(HCVpp) 리포터 분석을 사용한, 화합물의 HCV GT1b　및 GT1a 유입 억제 활성 결정
위형화된 바이러스 입자의 생성을 위한 포유동물 발현 플라스미드
HCV 코어 단백질의 마지막 60개 아미노산 및 모든 HCV E1 및 E2 단백질을 코딩하는 핵산을 pcDNA3.1(+) 벡터 내로 클로닝함으로써, GT1a H77 균주(문헌[Proc Natl Acad Sci USA 1997 94:8738-43] 참조) 또는 GT1b Con1 균주(문헌[Science 1999 285:110-3] 참조)의 HCV E1 및 E2 외피 단백질을 발현하는 플라스미드를 제조하였다. 수포성 구내염 바이러스의 당단백질 G(VSV G)를 발현하는 플라스미드 pVSV-G는 클론테크(Clontech)(카탈로그 번호 631530)로부터 입수하였다. HIV 외피 단백질의 일부를 추가로 제거함으로써, 반딧불이 루시퍼라제 리포터 유전자를 발현하는 HIV 패키징 구조체를 외피 결함성 pNL.4.3.Luc-R-.E- 벡터(문헌[Virology 1995 206:935-44] 참조)에 기초하여 개질하였다.
일시적으로 형질감염된 HEK-293T 세포에서 위형화된 바이러스 입자의 생성
일시적으로 형질감염된 HEK-293T 세포(ATCC 카탈로그 번호 CRL-573)로부터 위형화된 HCV GT1a 및 GT1b 입자(HCVpp) 및 위형화된 VSV G 입자(VSVpp)를 생성하였다. HCVpp를 생성하기 위해, 폴리에틸렌이민(폴리사이언시스(Polysciences) 카탈로그 번호 23966)을 형질감염 시약으로 사용함으로써, 동량의, HCV 외피 단백질을 발현하는 플라스미드와 HIV 패키징 게놈으로, HEK-293T 세포를 형질감염시켰다. VSVpp를 생성하기 위해, 폴리에틸렌이민을 사용하여, 동량의, VSV G를 발현하는 동량의 플라스미드와 HIV 패키징 게놈으로, HEK-293T 세포를 형질감염시켰다. 형질감염시키고 24시간 후에, 형질감염 혼합물을 함유하는 세포 배양액을, 10% 소 태아 혈청(인비트로겐 카탈로그 번호 10082-147) 및 2 mM L-글루타민(인비트로겐 카탈로그 번호 25030-081)이 보충된 새로운 둘베코(Dulbecco)의 개질된 이글(Eagle) 배지(DMEM-글루타맥스(Glutamax, 상표명)-I; 인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 10569-010)로 대체하였다. 형질감염시키고 48시간 후 상청액을 모으고, 살균된 0.45 μm 필터를 통해 여과하였다. 상청액의 분취량을 동결시켜, 사용시까지 -80℃에 저장하였다.
높은 CD81 발현 수준을 갖는 고(high)-Huh7 CD81 세포를, FITC-표지된 CD81 항체 JS-81(BD 바이오사이언시스(Biosciences) 카탈로그 번호 561956)을 사용하는 유동 세포계측 분류(sorting)에 의해 농화시켜(enrich), 더 효과적으로 HCV가 도입되게 하였다. 이 고-Huh7 CD81 세포를 둘베코의 개질된 이글 배지(DMEM-글루타맥스(상표명)-I; 인비트로겐 카탈로그 번호 10569-010) 내에서 배양하였다.　 이 배지는 10% 소 태아 혈청(인비트로겐 카탈로그 번호 10082-147) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(인비트로겐 카탈로그 번호 15070-063)이 보충된 것이었다. 세포를 37℃의 가습된 5% CO2 대기 내에 유지하였다.
고- Huh7 CD81 세포에서 화합물의 HCVpp 유입 억제 활성 결정
고-Huh7 CD81 세포를 96 웰 플레이트(퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 카탈로그 번호 6005660) 내에서 웰 당 8000 세포의 세포 밀도로 평판 배양하였다. 10% 소 태아 혈청(인비트로겐 카탈로그 번호 10082-147) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(인비트로겐 카탈로그 번호 15070-063)이 보충된 100 μl의 둘베코의 개질된 이글 배지(DMEM-글루타맥스(상표명)-I, 인비트로겐 카탈로그 번호 10569-010) 중에서 세포를 평판 배양하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 평형화되고, 이때 화합물 및 위형화된 바이러스를 가했다. 분석 당일에, HCVpp 분취량을 37℃의 수조 내에서 해동하고, 사용시까지 4℃로 유지하였다. 화합물(또는 대조구로서의 배지)을 DMEM-글루타맥스(상표명)-I 내에서 2% DMSO 및 2% 페니실린/스트렙토마이신을 사용하여 3번 연속 희석으로 희석하였다. 각각의 배양 웰에서 100 μl의 평판 배양 배지를 제거하고, 이어서 50 μl 화합물 희석액 및 50 μl 해동된 HCVpp를 가했다. 화합물 및 HCVpp를 첨가하고 72시간 후, 제조사의 지침을 따라 스테디-글로(Steady-Glo) 루시퍼라제 분석 시스템(프로메가(Promega), 카탈로그 번호 E2520)를 사용하여, 반딧불이 루시퍼라제 리포터 신호를 판독하였다. EC50 값은, 화합물이 없는 대조구 시료에 비해, 반딧불이 루시퍼라제 리포터 수준의 50% 감소가 관찰되는 화합물 농도로서 정의되었으며, 화합물 투여량-반응 데이터를 비-선형 피팅함으로써 결정되었다.
고-Huh7 CD81 세포에서 화합물 선택도 결정
Huh7 hCD81 세포 분석 플레이트 및 화합물 희석액을 HCVpp 분석과 동일한 포멧으로 구성하였다.　 세포를 평판 배양하고 24시간 후, 해동된 VSVpp를, 10% 소 태아 혈청이 보충된 DMEM-글루타맥스(상표명)-I 내에서 800배 희석하였다. 배양 웰로부터 세포 평판 배양 배지를 제거한 후, 이 웰에 50 μl의 화합물 희석액 및 50 μl의 희석된 VSVpp를 가했다. 화합물 및 VSVpp를 첨가하고 72시간 후, 스테디-글로 루시퍼라제 분석 시스템(Promega, 카탈로그 번호 E2520)을 사용하여 반딧불이 루시퍼라제 리포터 신호를 판독하였다. EC50 값은, 화합물이 없는 대조구 시료에 비해, 반딧불이 루시퍼라제 리포터 수준의 50% 감소가 관찰되는 화합물 농도로서 정의되었으며, 화합물 투여량-반응 데이터를 비-선형 피팅함으로써 결정하였다. 최대 억제%가 90% 미만 70% 초과인 경우, EC50은 어림값으로 기록되었다.
대표적인 분석 데이터는 하기 표 2에서 발견할 수 있다.
[표 2]
Figure pct00826
Figure pct00827
Figure pct00828
Figure pct00829
Figure pct00830
Figure pct00831
Figure pct00832
Figure pct00833
Figure pct00834
Figure pct00835
Figure pct00836
Figure pct00837
Figure pct00838
Figure pct00839
Figure pct00840
전술된 발명은 명료함 및 이해를 목적으로 예시 및 실시예에 의해 자세히 기술되었다. 첨부된 특허청구범위의 범주 내에서 변화 및 변형이 수행될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다.
따라서 상기 설명은 예시적이고 비제한적인 것으로 의도됨을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명을 기준으로 하여 결정되어서는 안되며, 첨부된 특허청구범위를 기준으로, 첨부된 특허청구범위의 등가물로 자격이 부여된 전체 범위를 포괄하여 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 문헌은, 각각의 개별 특허, 특허 출원 또는 문헌이 개별적으로 나타내는 바와 동일한 정도로 모든 목적을 위해 본원에 그 전체가 참고로 인용된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00841
    I
    상기 식에서,
    A는, 임의적으로 하나 이상의 A'로 치환된, 페닐, 나프틸, 또는 이환형 포화 또는 부분 포화 헤테로아릴이고;
    각각의 A'는 독립적으로 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시, S(=O)2(CH2)m A", C(=O)NHA", NHC(=O)A", -O(CH2)m A", (CHA1)mNHS(=O)2A1; 또는 S(=O)2NHA"이고;
    각각의 A"는 독립적으로, 임의적으로 하나 이상의 A"'로 치환되는, 저급 알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 A"'는 독립적으로, 하이드록시, 저급 알킬, 옥소, C(=O)OA1, 할로 저급알킬이고,
    각각의 A1은 독립적으로, H, 저급 알킬, 할로 저급알킬, 아미노, 저급 알콕시이고,
    각각의 m은 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R1은 H, 할로, 저급 알킬, 할로 저급알킬, SF5이고,
    R2는 H, 할로, 저급 알킬, 할로 저급알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 페닐인, 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 할로 저급알킬인, 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R2가 할로인, 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R1이 할로인, 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R2가 할로인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A'가 S(=O)2(CH2)m A" 또는 (CH2)mS(=O)2 A"인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A'가 저급 알킬, 할로, 또는 저급 알콕시인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A'가 C(=O)NHA" 또는 NHC(=O)A"인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A'가 (CHA1)mNHS(=O)2A1 또는 S(=O)2NHA"인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A'가 O(CH2)m A"인, 화합물.
  12. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    (S)-1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스터;
    N3-6-클로로-2-트라이플루오로메틸-4'-[1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피페리딘-4-설폰일]-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-6-클로로-4'-[1-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-4-설폰일]-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-카복실산 3급-부틸아미드;
    펜탄산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-아미드;
    N3-[4-(2-3급-부틸-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-16λ-벤조[d]이소티아졸-6-일)-3-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-6-클로로-2-트라이플루오로메틸-4'-[1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피페리딘-3-설폰일]-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일메틸]-메탄설폰아미드;
    N-(S)-1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-에틸-메탄설폰아미드;
    N3-(2,6-다이클로로-4'-메탄설폰일-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[3,5-다이클로로-4-(1-메탄설폰일-1H-인돌-4-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    N3-6-클로로-4'-[1-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-설폰일]-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-4-메틸-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 3급-부틸아미드;
    N3-[2-클로로-4'-메톡시-3'-(프로판-2-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[2-클로로-4'-(피페리딘-4-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    N3-[2-클로로-4'-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[2-클로로-6-플루오로-4'-(프로판-2-설폰일)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N-(R)-1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-에틸-메탄설폰아미드;
    N3-[2-클로로-4'-(피페리딘-3-일메탄설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-부티로나이트릴;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 ((S)-1-피롤리딘-2-일메틸)-아미드;
    N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-2-플루오로-바이페닐-4-일]-메탄설폰아미드;
    N3-[2-클로로-4'-(피페리딘-3-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2-클로로-6-플루오로-4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2,6-다이클로로-4'-메탄설폰일메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[4'-(아제티딘-3-일메톡시)-2,6-다이클로로-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[2-클로로-4'-(피페라진-1-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-플루오로-바이페닐-4-설폰산 다이메틸아미드;
    N3-[2-클로로-4'-((S)-1-피롤리딘-2-일메탄설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[2-클로로-4'-(모폴린-4-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[4'-(아제티딘-3-일메톡시)-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N-2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-에틸-메탄설폰아미드;
    5-((3aR,6S,6aS)-2-옥소-헥사하이드로-티에노[3,4-d]이미다졸-6-일)-펜탄산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-아미드;
    N3-[2-클로로-4'-(피페리딘-4-일메탄설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[2-클로로-3'-(피페리딘-4-일옥시)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[3,5-다이클로로-4-(1-메탄설폰일-1H-인돌-5-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-피롤리딘-2-온;
    N3-[3-클로로-4-(4-메탄설폰일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-5-트라이플루오로메틸-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[2-클로로-4'-(1,1-다이옥소-16λ-티오모폴린-4-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-3-플루오로-바이페닐-4-일]-메탄설폰아미드;
    6-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-페닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    N3-(2,6-다이클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[4'-(4-아미노-부톡시)-2,6-다이클로로-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;
    N3-(4'-아미노-2,6-다이클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    (S)-1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-피롤리딘-2-카복실산;
    N3-[3,5-다이클로로-4-(2,2-다이메틸-4,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-46-벤조[1,4]옥사티인-6-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    펜탄산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-바이페닐-4-일]-아미드;
    5-((3aR,6S,6aS)-2-옥소-헥사하이드로-티에노[3,4-d]이미다졸-6-일)-펜탄산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-바이페닐-4-일]-아미드;
    N3-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-6-클로로-4'-[1-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일메탄설폰일]-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-6-클로로-4'-[1-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-4-일메탄설폰일]-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[4'-(3급-부틸아미노-메틸)-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    N3-[6-클로로-4'-(3-메틸-부탄-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[6-클로로-4'-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-3-메틸-아제티딘-3-올;
    N3-(6-클로로-4'-사이클로프로필메탄설폰일-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[6-클로로-4'-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-4-메틸-피페리딘-4-올;
    N3-[4'-(아제티딘-3-설폰일)-6-클로로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    N3-[6-클로로-4'-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N5-(2-플루오로-4'-메탄설폰일-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N5-[2-플루오로-4'-(프로판-2-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-플루오로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 메틸아미드;
    N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-2-메톡시-아세트아미드;
    N5-(2-플루오로-3'-메탄설폰일-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-플루오로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 다이메틸아미드;
    N5-(2,6-다이플루오로-4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N5-[2,6-다이플루오로-4'-(모폴린-4-설폰일)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N5-[2-플루오로-4'-(모폴린-4-설폰일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-플루오로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보나이트릴;
    N5-(2,6-다이플루오로-3'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-플루오로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 메틸아미드;
    테트라하이드로-피란-4-카복실산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-아미드;
    N3-(2,6-다이클로로-4'-나이트로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민트라이플루오로-아세트산;
    4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-플루오로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 다이메틸아미드;
    4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-플루오로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 다이메틸아미드;
    N5-(2-플루오로-4'-메톡시-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이플루오로-바이페닐-4-카보나이트릴;
    N5-(2-플루오로-4'-트라이플루오로메탄설폰일-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-플루오로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-카보나이트릴;
    N3-(4'-메탄설폰일-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2,6-다이클로로-4'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2,6,3'-트라이클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-카보나이트릴;
    N3-(2,6-다이클로로-4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(3,5-다이클로로-4-나프탈렌-1-일-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2,6,4'-트라이클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2,6-다이클로로-4'-메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2,6-다이클로로-4'-메톡시-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2,6-다이클로로-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2,6-다이클로로-3'-메톡시-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2,6,2'-트라이클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2,6,3',4'-테트라클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-3-카보나이트릴;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-2-카보나이트릴;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-4,2',6'-트라이클로로-바이페닐-3-카보나이트릴;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-3-카복실산;
    1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-에탄온;
    N3-(2,6-다이클로로-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2,6,2',3'-테트라클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터;
    N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-메탄설폰아미드;
    N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-3-일]-메탄설폰아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-카복실산 다이메틸아미드;
    N3-(2,6-다이클로로-3'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-3-카복실산 다이메틸아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-카복실산 메틸아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-3-카복실산 메틸아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-설폰산 메틸아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-3-설폰산 메틸아미드;
    N3-(2,6-다이클로로-2'-메톡시-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2,6-다이클로로-3'-플루오로-4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[2,6-다이클로로-4'-(프로판-2-설폰일)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-설폰산 다이메틸아미드;
    N3-(2,6,2',4'-테트라클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일옥시]-에틸-메틸-카르밤산 3급-부틸 에스터;
    N3-[6-클로로-4'-(2-메틸아미노-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[6-클로로-4'-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일설판일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일옥시]-1,1-다이메틸-에틸-메틸-카르밤산 3급-부틸 에스터;
    3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    N3-[6-클로로-4'-(피페리딘-3-일옥시)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-6-클로로-4'-[1-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일옥시]-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[6-클로로-4'-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-6-클로로-2-트라이플루오로메틸-4'-[1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피페리딘-3-일옥시]-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일옥시]-에틸-카르밤산 3급-부틸 에스터;
    N3-[4'-(2-아미노-에톡시)-6-클로로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-6-클로로-4'-[2-(3,3-다이메틸-부틸아미노)-에톡시]-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(4'-2-[비스-(3,3-다이메틸-부틸)-아미노]-에톡시-6-클로로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    N3-[6-클로로-4'-(피페리딘-4-일옥시)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-6-클로로-2-트라이플루오로메틸-4'-[1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-6-클로로-4'-[1-(2-메탄설폰일-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-6-클로로-4'-[1-(3-메탄설폰일-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-6-클로로-4'-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2-클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2-클로로-4'-플루오로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2-클로로-2'-플루오로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2-클로로-3',4'-다이플루오로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2-클로로-3'-플루오로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2'-플루오로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(4'-플루오로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(3',4'-다이플루오로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2'-클로로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2-클로로-4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2,2'-다이클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2-클로로-2'-플루오로-4'-메틸설판일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2-클로로-2'-플루오로-4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-3-카복실산 아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-카복실산 아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-아미드;
    2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-에탄올;
    4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-3-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-설폰산 3급-부틸아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
    4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-3-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (4-하이드록시-사이클로헥실)-아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 사이클로프로필아미드;
    N3-[6-클로로-4'-(피롤리딘-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (3-하이드록시-사이클로부틸)-아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (3-하이드록시-사이클로부틸)-아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (3-하이드록시-사이클로부틸)-아미드;
    4'-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-N-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시-6'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-설폰아미드
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 3급-부틸아미드;
    N3-[6-클로로-4'-메톡시-3'-(모폴린-4-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-3-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 피페리딘-4-일아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 아미드;
    N3-[6-클로로-4'-(프로판-2-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[6-클로로-4'-메톡시-3'-(피페라진-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[6-클로로-4'-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (4-하이드록시-사이클로헥실)-아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 다이메틸아미드;
    N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일메틸]-메탄설폰아미드;
    N3-(6-클로로-4'-메탄설폰일-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(6-클로로-4'-사이클로프로판설폰일-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 메틸아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 (4-하이드록시-사이클로헥실)-아미드;
    1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-아제티딘-3-올;
    N3-[6-클로로-3'-(피롤리딘-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-트라이플루오로메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 3급-부틸아미드;
    1-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-피페리딘-4-올;
    N3-(6-클로로-3'-메탄설폰일-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 3급-부틸-메틸-아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 다이메틸아미드;
    N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일메틸]-메탄설폰아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 3급-부틸 에스터;
    N3-(6-클로로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산;
    N3-[6-클로로-4'-메톡시-3'-(피롤리딘-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 피페리딘-4-일아미드
    3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일아미노]-3-메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (1-메틸-사이클로프로필)-아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (3-메틸-아제티딘-3-일)-아미드;
    4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일]-4,7-다이아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 3급-부틸 에스터;
    2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일아미노]-에틸-메틸-카르밤산 3급-부틸 에스터;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (1-이소프로필-3-메틸-아제티딘-3-일)-아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (1-이소프로필-3-메틸-아제티딘-3-일)-아미드;
    3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰일아미노]-3-메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (2-메틸아미노-에틸)-아미드;
    N3-[6-클로로-4'-(4,7-다이아자-스피로[2.5]옥탄-4-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 (3-메틸-아제티딘-3-일)-아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 3급-부틸아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-3-트라이플루오로메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 3급-부틸아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 3급-부틸아미드;
    N3-[2,6-다이클로로-4'-(피롤리딘-1-설폰일)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-4-메톡시-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 피페리딘-4-일아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 3급-부틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드;
    N3-[6-클로로-4'-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-4-메톡시-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 (1-아세틸-피페리딘-4-일)-아미드;
    N*3*-[6-클로로-4'-(프로판-2-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민
    N3-(6-클로로-3'-이소프로폭시-4'-메톡시-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(4'-3급-부톡시-6-클로로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(6-클로로-4'-메톡시-2,3'-비스-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[6'-클로로-4,4"-비스-(피롤리딘-1-설폰일)-[1,1';2',1"]터페닐-4'-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[6-클로로-4'-(3-플루오로-아제티딘-1-설폰일)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 피페리딘-4-일-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드;
    4,4-다이플루오로-사이클로헥산카복실산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-아미드;
    [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-카르밤산 1-3급-부틸-아제티딘-3-일 에스터;
    [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-카르밤산 프로필 에스터;
    N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아미드;
    1,1-다이옥소-헥사하이드로-16λ-티오피란-4-카복실산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-아미드;
    N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-2-(1,1-다이옥소-16λ-티오모폴린-4-일)-아세트아미드;
    N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드;
    N-[4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-플루오로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-메탄설폰아미드;
    N-[4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-플루오로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-메탄설폰아미드;
    N5-(6,3'-다이플루오로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N5-(6,4'-다이플루오로-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N5-(6-플루오로-2,4'-비스-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N5-(6-플루오로-4'-메틸-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4'-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-플루오로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-카복실산 메틸아미드;
    N5-(3-플루오로-4-나프탈렌-2-일-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4,4-다이플루오로-사이클로헥산카복실산 [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-아미드;
    N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일]-이소부티르아미드;
    N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-3-일]-이소부티르아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-설폰산 아미드;
    5-[4-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    5-[4-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    6-[4-(5-아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    N5-[3,5-다이클로로-4-(1H-인다졸-5-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N5-[2,6-다이클로로-4'-(피페리딘-3-일옥시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시메틸]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-에틸-메틸-카르밤산 3급-부틸 에스터;
    N3-[2,6-다이클로로-4'-(피페리딘-4-일옥시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[2,6-다이클로로-4'-(2-메틸아미노-에톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[2,6-다이클로로-4'-(2-피롤리딘-2-일-에톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[2,6-다이클로로-4'-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    2-2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-에틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    (R)-2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    4-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    N3-[2,6-다이클로로-4'-(2-다이메틸아미노-에톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[6-클로로-4'-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[2,6-다이클로로-4'-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[2,6-다이클로로-4'-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    (S)-3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    N3-[2,6-다이클로로-4'-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    (R)-2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터;
    (S)-2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    N3-[2,6-다이클로로-4'-(2-메톡시-에톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[6-클로로-4'-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    (S)-2-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    N3-[2,6-다이클로로-4'-(2-모폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    3-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-프로판-1,2-다이올;
    N3-[2,6-다이클로로-4'-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[2,6-다이클로로-4'-(피리딘-2-일메톡시)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    [4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2',6'-다이클로로-바이페닐-4-일옥시]-아세트산;
    N3-(2,6-다이클로로-4'-플루오로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(2,6-다이클로로-2'-플루오로-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N*3*-(4'-메탄설폰일-2-펜타플루오로설퍼-바이페닐-4-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민
    N3-[2,6-다이클로로-4'-(1,1-다이옥소-16λ-이소티아졸리딘-2-일)-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N-[4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-메탄설폰아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-3-플루오로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 메틸아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-플루오로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-카복실산 메틸아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-3-플루오로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-플루오로-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드;
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2'-클로로-6'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰산 옥세탄-3-일아미드; 및
    4'-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-6'-클로로-4-메톡시-2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-설폰산 (1-이소프로필-피페리딘-4-일)-아미드.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 예방 방법.
  14. 치료 효과량의 면역 체계 억제제를 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    HCV의 복제를 억제하는 항바이러스제들의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  17. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역 체계 조절제, HCV의 복제를 억제하는 항바이러스제 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 면역 체계 조절제가 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론인, 방법.
  19. 제 17 항에 있어서,
    상기 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV NS5A 억제제 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물.
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