KR20150108818A - 전기적 특성 측정 장치 - Google Patents

Abstract

혈액의 전기적 특성을 고정밀도로 측정하는 것이 가능한 전기적 특성 측정 장치를 제공한다. 1쌍 또는 2쌍 이상의 전극을 구비하는 샘플 용기의 전극쌍 사이에 전압을 인가하여, 이 샘플 용기에 충전된 측정 대상의 혈액의 전기적 특성을 측정하는 측정부를 갖는 전기적 특성 측정 장치에, 샘플 용기를 임의의 각도로 회동시키는 회동 기구를 설치하고, 이 회동 기구에 의해 샘플 용기를, 예를 들어 간헐적으로 회동 및/또는 정회전과 역회전을 교대로 회동시키면서, 측정부에 의해 혈액의 전기적 특성을 경시적으로 측정한다.

Description

전기적 특성 측정 장치{ELECTRICAL CHARACTERISTIC MEASUREMENT DEVICE}

본 기술은 혈액의 전기적 특성을 측정하는 전기적 특성 측정 장치에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 혈액의 전기적 특성을 경시적으로 측정하고, 그 응고능 등의 정보를 취득하는 기술에 관한 것이다.

혈전증의 리스크를 갖는 환자나 정상인에 대하여, 항혈소판 응집약 또는 항응고약을 예방적으로 투약하는 일이 행해지고 있다. 혈전 리스크를 갖는 환자에는, 예를 들어 당뇨병, 동맥경화증, 암, 심질환 및 호흡기 질환 등의 환자나, 주술기의 환자, 면역 제어제를 복용 중인 환자 등이 포함된다. 또한, 혈전 리스크를 갖는 정상인에는 임부나 고령자가 포함된다. 항혈소판 응집약에는 아세틸살리실산 등이, 항응고약에는 와파린이나 헤파린, 활성화 혈액 응고 제X 인자(Factor Xa) 저해제 및 트롬빈 직접 저해제 등이 사용되고 있다.

혈전증에 대한 항혈소판 응집약 또는 항응고약의 예방적 투여에서는, 투약량이 과잉인 경우에 출혈 리스크가 증대된다고 하는 부작용이 있다. 이 부작용을 방지하면서 충분한 예방 효과를 얻기 위해서는, 피투약자의 혈액 응고능을 적시에 평가하여 약제 및 투약량을 적절히 선택하고, 설정하는 투약 관리가 중요해진다.

투약 관리를 위한 혈액 응고능 검사로서는, 국제 표준화 비 프로트롬빈 시간(Prothrombin Time-International Normalized Ratio: PT-INR) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(Activated Partial Thromboplastin Time: APTT) 등의 방법이 있다. 또한, 혈소판 응집능 검사로서는, 혈액을 원심 분리하여 얻어지는 다혈소판 혈장(Platelet Rich Plasma: PRP)에 혈소판의 응집을 유발하는 물질을 첨가하고, 응집에 수반되는 투과광도 또는 흡광도의 변화를 측정함으로써 응집능의 불량을 판정하는 방법이 있다.

최근, 혈액의 유전율로부터 혈액 응고계에 관한 정보를 취득하는 기술도 제안되어 있다(특허문헌 1, 2 참조). 예를 들어, 특허문헌 1, 2에 기재된 혈액 응고계 해석 장치에서는 혈액에 전압을 인가하기 위한 전극을 구비한 용기 내에, 해석 대상으로 하는 혈액을 유지하고, 전극에 교류 전류를 인가하여 복소 유전율을 측정하고 있다. 이들 장치에서는, 측정에서 얻은 복소 유전율 스펙트럼을 소정의 알고리즘에 따라 해석함으로써, 혈액 응고 시간 등의 혈액 응고능의 항진이나 저하를 평가하고 있다.

또한, 혈액 등의 액체 시료의 전기적 특성 측정에 사용되는 샘플 용기로서는, 예를 들어 전극과의 접촉면에서의 화학 반응이나 계면 분극을 억제하기 위하여, 대향하는 2개의 전극 사이에 협착부를 설치한 샘플 카트리지가 있다(특허문헌 3 참조).

일본 특허 공개 제2010-181400호 공보 일본 특허 공개 제2012-194087호 공보 일본 특허 공개 제2012-52906호 공보

그러나, PT-INR 및 APTT 등의 종래의 혈액 응고능 검사에서는, 실질적으로는 항응고약의 과잉 투여에 의한 혈액 응고능의 저하에 수반되는 출혈 리스크밖에 평가할 수 없고, 혈액 응고능의 항진에 수반되는 혈전 리스크의 평가는 불가능하다. 또한, PRP를 사용한 기존의 혈소판 응집능 검사는 원심 분리 수순이 필수가 되어, 상기 수순 중에 혈소판이 활성화되어 버림으로써 정확한 검사 결과가 얻어지지 않고, 조작도 번잡하다.

이에 반하여, 특허문헌 1 내지 3에 기재된 혈액의 유전율을 측정하는 방법은, 혈액 응고능 등에 관한 정보를 간편하고도 정확하게 평가할 수 있지만, 이 방법도 혈침의 영향에 의해 측정 데이터가 변화될 가능성이 있다.

따라서, 본 개시는 혈액의 전기적 특성을 고정밀도로 측정하는 것이 가능한 전기적 특성 측정 장치를 제공하는 것을 주목적으로 한다.

본 개시에 관한 전기적 특성 측정 장치는, 측정 대상의 혈액이 충전되는 샘플 용기를 임의의 각도로 회동시키는 회동 기구와, 상기 샘플 용기에 설치된 전극쌍 사이에 전압을 인가하여, 상기 혈액의 전기적 특성을 경시적으로 측정하는 측정부를 구비한다.

이 장치에 있어서, 상기 회동 기구는, 상기 샘플 용기를 간헐적으로 회동시켜도 된다.

또한, 상기 회동 기구는 정회전과 역회전을 교대로 행할 수도 있다.

한편, 상기 측정부는, 상기 전극쌍 사이에 교류 전압을 인가하여, 상기 혈액의 임피던스 및/또는 유전율을 측정할 수 있다.

상기 샘플 용기는, 절연 재료를 포함하는 통 형상의 용기 본체와, 도전 재료를 포함하고, 상기 용기 본체의 한쪽 단부를 폐색하는 제1 전극과, 도전 재료를 포함하고, 상기 혈액에 접촉하도록 배치된 제2 전극을 가져도 된다.

그 경우, 상기 제2 전극에 의해 상기 용기 본체의 다른 쪽 단부가 폐색되고, 상기 제1 전극, 상기 제2 전극 및 용기 본체로 구성되는 공간 내에 상기 혈액이 충전되는 구성으로 할 수 있다.

또한, 상기 제2 전극에 혈액 주입 구멍이 형성되어도 된다.

또한, 상기 샘플 용기는, 도전 재료를 포함하고, 상기 혈액 주입 구멍에 끼워넣어지는 마개를 구비할 수도 있다.

여기서, 상기 마개는 나사 마개로 할 수 있다.

또한, 상기 마개에는 탈기 구멍이 형성되어도 된다.

상기 샘플 용기는, 그 회동축이 설치면에 대하여 평행 또는 경사각 45°이하가 되도록 배치할 수 있다.

또한, 상기 측정부에서 측정된 혈액의 전기적 특성에 기초하여, 혈액 응고계의 작용을 해석하는 해석부를 가져도 된다.

본 개시에 따르면, 혈침의 영향을 저감할 수 있기 때문에, 혈액의 전기적 특성을 고정밀도로 측정하는 것이 가능해진다.

도 1은 본 개시의 제1 실시 형태의 전기적 특성 측정 장치의 개략 구성을 도시하는 도면이다.
도 2는 도 1에 도시하는 샘플 용기(2)의 구성예를 도시하는 분해 사시도이다.
도 3의 A는 도 2에 도시하는 샘플 용기(2)의 평면도, B는 측면도, C는 저면도, D는 단면도이다.
도 4는 탈기 구멍이 형성된 마개(24)의 구성예를 도시하는 도면이며, A는 평면도, B는 측면도, C는 저면도, D는 C에 나타내는 a-a선에 의한 단면도이다.
도 5는 도 1에 도시하는 용기 유지부(33)의 구성예를 도시하는 도면이다.
도 6은 본 개시의 제2 실시 형태의 전기적 특성 측정 장치에서의 샘플 용기의 배치예를 도시하는 도면이다.
도 7은 혈침 항진이 보이지 않는 혈액의 유전 스펙트럼이다.
도 8은 도 7에 도시하는 유전 스펙트럼의 760kHz에서의 데이터이다.
도 9는 혈침이 현저한 혈액의 유전 스펙트럼이다.
도 10은 도 9에 도시하는 유전 스펙트럼의 760kHz에서의 데이터이다.
도 11은 도 9에 도시하는 유전 스펙트럼의 10.7MHz에서의 데이터이다.
도 12는 혈침이 현저한 혈액을 회동시키면서 측정한 유전 스펙트럼이다.
도 13은 도 12에 도시하는 유전 스펙트럼의 760kHz에서의 데이터이다.
도 14는 도 12에 도시하는 유전 스펙트럼의 10.7MHz에서의 데이터이다.

이하, 본 개시를 실시하기 위한 형태에 대하여, 첨부 도면을 참조하여 상세하게 설명한다. 또한, 본 개시는 이하에 나타내는 각 실시 형태에 한정되는 것은 아니다. 또한, 설명은 이하의 순서로 행한다.

1. 제1 실시 형태

(샘플 용기 회동 기구를 구비하는 전기적 특성 측정 장치의 예)

2. 제2 실시 형태

(샘플 용기가 기울여 설치되는 전기적 특성 측정 장치의 예)

<1. 제1 실시 형태>

우선, 본 개시의 제1 실시 형태에 관한 전기적 특성 측정 장치에 대하여 설명한다. 전술한 바와 같이, 혈액의 전기적 특성의 측정 결과는 혈침의 영향을 받을 가능성이 있다. 또한, 응고되지 않은 혈액에 대하여, 혈침에 의해 유전율이 변화되는 것이 보고되어 있다(K. Asami, T. Hanai, Colloid and Polymer Science, 제270권, 1992년, p.78-84). 그러나, 유전율을 이용한 혈액 응고 검사에 있어서, 혈침이 어떠한 영향을 미치는지는 알려져 있지 않으며, 그 영향을 어떻게 하면 배제할 수 있을지에 대해서도 검토가 이루어져 있지 않다.

이로 인해, 유전 코어귤로미터 등과 같은 혈액의 전기적 특성 측정 장치에 있어서, 보다 정밀도가 높은 측정을 행하기 위해서는, 혈침의 영향을 받기 어려운 방법을 이용하거나, 알고리즘에 의해 혈침에 의한 영향을 나누어 보정할 필요가 있지만, 그러한 기술은 확립되어 있지 않다. 또한, 의료 분야에 있어서는 혈침 그 자체의 평가도 유익하며, 혈액 응고 측정과 동시에 혈침의 평가도 행할 수 있는 장치의 개발이 요망되고 있다.

따라서, 본 실시 형태의 전기적 특성 측정 장치에 있어서는, 측정 대상의 혈액이 충전되는 샘플 용기를 회동시킴으로써, 혈침에 의한 영향을 억제하기로 하였다. 도 1은 본 실시 형태의 전기적 특성 측정 장치의 개략 구성을 도시하는 도면이다. 도 1에 도시한 바와 같이, 본 실시 형태의 전기적 특성 측정 장치(1)는, 측정 대상의 혈액(10)이 충전되는 샘플 용기(2)를 임의의 각도로 회동시키는 회동 기구(3)와, 샘플 용기(2) 내의 혈액(10)의 전기적 특성을 경시적으로 측정하는 측정부(4)를 구비하고 있다.

[샘플 용기(2)]

샘플 용기(2)는 측정된 혈액(10)이 누설되지 않는 구조이며, 또한 고주파 측정을 가능하게 하기 위하여 임피던스 미스매치가 가능한 한 작은 구조인 것이 바람직하다. 도 2 및 도 3은 도 1에 도시하는 샘플 용기(2)의 구성예를 도시하는 도면이고, 도 4는 도 2에 도시하는 마개(24)의 구성예를 도시하는 도면이다. 샘플 용기(2)는 1쌍 또는 2쌍 이상의 전극을 구비하며, 측정 대상의 혈액(10)이 충전 가능한 것이면 된다. 구체적으로는, 도 2 및 도 3에 도시한 바와 같은 통 형상의 용기 본체(21)의 양단을 1쌍의 전극(22, 23)에 의해 폐색하는 구성으로 할 수 있다.

여기서, 용기 본체(21)의 재질은 절연 재료라면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 폴리프로필렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리스티렌, 폴리테트라플루오로에틸렌 등의 소수성이면서 절연성인 중합체나 공중합체, 블렌드 중합체 등을 들 수 있다. 또한, 용기 본체(21)는 소정 재료에 의해 형성한 통 형상체의 표면에, 이들 소수성이면서 절연성인 중합체 등을 코팅한 것이어도 된다. 또한, 용기 본체(21)의 형상은, 도 2에 도시하는 원통 형상 외에 단면이 삼각 형상, 사각 형상 또는 그 이상의 각을 갖는 다각 형상의 통 형상체라도 된다.

한편, 전극(22, 23)의 재질은 혈액에의 영향이 적은 도전 재료라면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 대기 중에서 자연스럽게 안정된 산화 박막층이 형성되는 점에서 티타늄 또는 티타늄 합금 혹은 알루미늄 또는 알루미늄 합금이 적합하다. 또한, 용기 본체(21)의 하단부를 폐색하는 전극(22)에는, 측정부(4)와 전기적으로 접속하기 위한 콘택트 영역(221)이 형성되어도 된다. 콘택트 영역(221)은, 예를 들어 전극(22) 외면의 중심부에 오목 형상으로 형성할 수 있다. 이에 의해, 샘플 용기(2)가 회동하고 있을 때에도 안정되게 전기 접속할 수 있다.

또한, 용기 본체(21)의 상단부를 폐색하는 전극(23)에는, 용기 내에 측정 대상의 혈액(10)을 주입하기 위한 혈액 주입 구멍(231)이 형성되어도 된다. 이 경우, 샘플 용기(2)는 혈액 주입 구멍(231)에 끼워넣어 폐색하는 마개(24)를 구비하고 있는 것이 바람직하다. 이에 의해, 혈액 주입 구멍(231)으로부터 혈액(10)이 누출되는 것을 방지할 수 있다. 마개(24)의 재질은 혈액에의 영향이 적은 도전 재료라면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 전술한 전극(22, 23)과 마찬가지의 이유로부터 티타늄 또는 티타늄 합금 혹은 알루미늄 또는 알루미늄 합금이 적합하다.

이 마개(24)는 나사 마개로 하여도 되며, 이에 의해 밀봉성을 높일 수 있다. 또한, 샘플 용기(2)에 공기가 잔류하고 있으면, 측정 정밀도가 저하되거나, 측정의 안정성이 손상되거나 할 우려가 있다. 따라서, 마개(24)에는 잔류 공기를 빼기 위한 탈기 구멍(241)이 형성되어도 된다. 탈기 구멍(241)의 형상은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 도 4에 도시한 바와 같이, 가로 구멍과 세로 구멍으로 구성되는 역L자 형상으로 할 수 있다. 이에 의해, 누액을 방지하면서 효율적으로 공기를 뺄 수 있다.

또한, 도 3의 D에 도시한 바와 같이, 전극(23)의 혈액(10)측의 면은 혈액 주입 구멍(231)을 향하여 경사져 있는 것이 바람직하다. 이에 의해, 전극(22)측을 밑으로 하여 배치하였을 때, 샘플 용기(2) 내의 공기가 혈액 주입 구멍(231)의 근방에 모이기 때문에 확실하게 잔류 공기를 뺄 수 있다.

이 전극(23)에 설치된 경사면의 각도는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 경사가 없는 평면의 상태를 180°로 하였을 때, 140 내지 160°정도인 것이 바람직하다. 경사면의 각도가 평면(180°)에 근접하면, 잔류 공기를 빼는 효과가 저감된다. 한편, 경사면의 각도가 예각이 되면, 중심과 외측 테두리에서 전극간의 거리차가 커져 형성되는 전기장이 불균일해진다. 구체적으로는, 중심부는 전극(22)과 전극(23)의 거리가 길기 때문에 전기장이 약하고, 외측 테두리를 향할수록 전극(22)과 전극(23)의 거리가 길어지기 때문에 전기장도 강해진다. 그 결과, 전기장이 강한 외측 테두리부일 수록 측정 감도가 높아지며, 이 부분에서는 혈액(10)의 약간의 변화(혈침 등)가 측정 결과에 크게 영향을 미치게 된다.

또한, 전극(23)의 플랜지부에 절결부(232)를 설치하고, 이 절결부(232)와 끼워맞춰지는 지그 등을 사용하여 나사 체결을 행하도록 하여도 된다. 이에 의해, 샘플 용기(2)의 공회전이 방지되어 원활하게 나사 체결을 행할 수 있고, 나아가 로봇 동작에 의한 자동 나사 체결 기구도 용이하게 실현할 수 있다.

또한, 본 실시 형태의 전기적 특성 측정 장치에 사용하는 샘플 용기는, 도 2 내지 4에 도시하는 구성에 한정되는 것이 아니며, 전극쌍이 2쌍 이상 설치되어도 된다. 또한, 예를 들어 각 전극이 용기 본체(21)와 일체화되어 있는 구성으로 하여도 된다. 단, 샘플 용기(2)를 디스포저블로 하는 경우에는, 전극쌍은 탈착 가능한 별도의 부재인 것이 바람직하다.

또한, 전극(23)에 혈액 주입 구멍(231)을 형성하지 않고, 예를 들어 용기 본체(21)의 외표면으로부터 내측 공간에 주사 바늘을 찔러넣어 혈액(10)을 주입하는 구성으로 할 수도 있다. 그 경우, 주사 바늘이 관통된 부분을 그리스(Grease) 등으로 메움으로써 용기 내를 밀폐하면 된다. 또한, 본 발명자에 의해 제안된 특허문헌 3에 기재된 샘플 카트리지를 사용하는 것도 가능하다. 단, 취급성의 관점에서는, 도 2, 3에 도시하는 전극(23)에 혈액 주입 구멍(231)이 형성된 샘플 용기(2)를 사용하는 것이 바람직하다.

[회동 기구(3)]

회동 기구(3)는, 예를 들어 용기 유지부(33)가 설치된 로터(32)와, 로터(32)를 회전시키는 모터(31)를 구비하고 있다. 도 5는 도 1에 도시하는 용기 유지부(33)의 구성예를 도시하는 도면이다. 회동 기구(3)에 샘플 용기(2)를 설치하는 방법은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 도 5에 도시한 바와 같이, 그 회동축이 설치면에 대하여 평행해지도록 배치할 수 있다.

이 경우, 전극(22)은 미끄럼 이동 콘택트 프로브(336) 등을 통하여 측정부(4)에 접속되고, 전극(23)은 회전 접속 부재(332)나 미끄럼 이동 콘택트 프로브(331) 등을 통하여 측정부(4)에 접속된다. 또한, 회전 접속 부재(332) 및 미끄럼 이동 콘택트 프로브(331)는 슬라이드 기구를 갖는 받침대(334)에 고정되어 있으며, 그 위치가 조절 가능하게 되어 있다.

회전 접속 부재(332)에는 기어(333)가 설치되어 있으며, 기어(333)를 모터 구동함으로써, 회전 접속 부재(332)가 임의의 각도로 회전하도록 되어 있다. 또한, 회전 접속 부재(332)의 선단은, 전극(23)에 비틀어 넣어진 나사의 헤드부에 형성된 홈과 맞는 드라이버와 동일한 형상을 하고 있으며, 회전 접속 부재(332)를 회전시키면, 전극(23) 및 전극(22)을 포함하는 샘플 용기(2)의 전체가 회동하도록 되어 있다.

또한, 회전 접속 부재(332)와 전극(23)을 확실하게 접촉시켜 양호한 접속 상태를 얻기 위하여, 회전 접속 부재(332)와 받침대(334)의 사이에 압박력을 보조하기 위한 스프링(335)을 설치할 수도 있다. 이와 같은 구성으로 함으로써, 회동 중에도 양호한 접속 상태를 유지할 수 있기 때문에, 안정되게 측정을 행할 수 있다.

[측정부(4)]

측정부(4)는 샘플 용기(2)에 설치된 전극쌍 사이에 전압을 인가하여, 혈액(10)의 전기적 특성을 경시적으로 측정한다. 그 구성은 특별히 한정되는 것이 아니며, 측정하는 전기적 특성에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 예를 들어, 전극쌍 사이에 교류 전압을 인가하여 혈액(10)의 임피던스나 유전율을 측정하는 경우에는, 측정부(4)로서 임피던스 애널라이저나 네트워크 애널라이저를 사용할 수도 있다.

[해석부(6)]

또한, 본 실시 형태의 전기적 특성 측정 장치에는, 측정부(4)에서 측정된 혈액(10)의 전기적 특성에 기초하여 혈액 응고계의 작용을 해석하는 해석부(6)가 설치되어도 된다. 이 해석부(6)에서는, 예를 들어 측정부(4)에서 측정된 혈액(10)의 복소 유전율 스펙트럼이나 그 주파수 분산으로부터 혈액(10)의 응고 성능이나 혈침 항진의 정도를 판정한다.

그 판정 방법은 특별히 한정되는 것이 아니며, 본 발명자에 의해 제안된 특허문헌 1, 2에 기재된 방법 등을 적용할 수 있다. 구체적으로는, 혈소판을 활성화 또는 불활성화시키는 물질이 첨가된 혈액의 응고 과정에서 측정된 복소 유전율 스펙트럼과, 이들 물질이 첨가되어 있지 않은 혈액의 응고 과정에서 측정된 복소 유전율 스펙트럼의 차이에 기초하여 판정하는 방법 등이 있다.

[동작]

이어서, 본 실시 형태의 전기적 특성 측정 장치의 동작에 대하여 설명한다. 본 실시 형태의 전기적 특성 측정 장치를 사용하여 혈액(10)의 전기적 특성을 측정하는 경우, 우선, 측정 대상의 혈액(10)을 샘플 용기(2)에 충전한다. 그 때, 예를 들어 전극(22)은 용기 본체(21)에 삽입하여 하단부를 폐색하지만, 전극(23)은 완전히 삽입하지 않고 혈액(10)의 주입량보다 큰 공간을 형성해 둔다.

이 상태에서 혈액 주입 구멍(231)으로부터 혈액(10)을 주입하고, 필요에 따라 혈액 주입 구멍(231)에 마개(24)를 끼워넣는다. 그 후, 전극(23)을 용기 본체(21)에 압입한다. 이에 의해, 혈액(10)을 누출시키지 않고, 용기 내에 잔류해 있던 공기를 용이하게 뺄 수 있다.

이어서, 샘플 용기(2)를 용기 유지부(33)에 설치하고, 각 전극(22, 23)을 측정부(4)에 접속한다. 그리고, 회동 기구(3)에 의해 샘플 용기를 임의의 각도로 회동시키면서 혈액(10)의 전기적 측정을 행한다. 이때, 샘플 용기의 회동 패턴은 특별히 한정되는 것이 아니며, 연속적으로 회동시킬 수도 있지만, 전기적 접속의 안정성의 관점에서 샘플 용기를 간헐적으로 회동시켜, 회동하지 않을 때 측정을 행하는 것이 바람직하다.

샘플 용기(2)의 회동 방향은 일방향이어도 되고, 또한 정회전과 역회전을 교대로 행하여도 된다. 단, 마개(24)가 나사 형상인 경우에는, 나사가 닫히는 방향으로 힘이 걸리도록 회동하는 것이 바람직하다. 또한, 간헐적으로 회동시키는 경우의 회동 각도는 180°가 최적이지만, 그것에 한정되는 것이 아니며, 그 이외의 임의의 각도로 회동시켜도 된다.

이때, 측정부(4)는, 예를 들어 측정을 개시해야 할 명령을 받은 시점 또는 전원이 투입된 시점을 개시 시점으로 하여 복소 유전율이나 그 주파수 분산 등의 전기 특성을 경시적으로 측정한다. 예를 들어, 혈액(10)의 복소 유전율을 측정하는 경우에는, 측정부(4)는 전극(22)과 전극(23)의 사이에 교류 전압을 인가하여 소정의 간격으로 임피던스를 측정한다. 측정된 임피던스로부터 복소 유전율을 산출하는 방법은 특별히 한정되지 않으며, 기지의 함수나 관계식을 이용할 수 있다.

또한, 복소 유전율은 단순한 전기량 변환에 의해 복소 임피던스, 복소 어드미턴스, 복소 캐패시턴스, 복소 컨덕턴스 등으로 변환 가능하다. 그리고, 그것들을 해석함으로써 얻어지는 정보는, 복소 유전율을 해석하여 얻어지는 정보와 등가이다.

그 후, 필요에 따라, 해석부(6)에 있어서 혈액(10)의 응고 성능이나 혈침 항진의 정도를 판정한다. 또한, 해석부(6)에서의 판정 결과나 측정부(4)에서의 측정 결과는, 인쇄 장치(도시하지 않음)에 출력하여 인쇄하거나, 표시 장치(도시하지 않음)에 출력하여 표시할 수 있다.

본 실시 형태의 전기적 특성 측정 장치에서는, 회동 기구에 의해 샘플 용기를 회동시키면서, 혈액의 전기적 특성을 경시적으로 측정하고 있기 때문에, 종래의 방법에 비하여 혈침의 영향을 저감할 수 있다. 이에 의해, 혈액의 전기적 특성을 고정밀도로 측정하는 것이 가능하게 된다.

또한, 본 실시 형태의 전기적 특성 측정 장치에서는, 혈침의 항진도를 다른 방법에 의하지 않고 평가할 수 있어, 검사의 수고를 덜 수 있다. 종래, 적혈구에 의한 응고 항진에의 기여도에 대해서는 간편한 평가 방법이 존재하지 않았지만, 본 실시 형태의 전기적 특성 측정 장치를 사용함으로써, 그 평가가 가능하게 된다.

구체적으로는, 원심 분리 등을 사용함으로써 상이한 헤마토크리트 값의 검체 시료를 조정하여, 유전 혈액 응고 측정을 행한다. 헤마토크리트 값의 증가에 수반하여 혈액 응고 시간은 단축되지만, 이 감소율이 높을수록 적혈구에 의한 혈액 응고 항진에의 기여가 높아진다. 이때, 감소율의 평가에는 단순히 직선식의 부(負)의 기울기를 사용할 수도 있고, 또한 보다 정확하게 일정한 함수식으로 피팅하여 얻어지는 피팅 파라미터를 사용할 수도 있다.

또한, 원심 분리를 사용하는 방법은 손이 많이 가므로, 간이한 평가법으로서, 측정에는 혈액 검체 전혈을 그대로 사용하고, 혈침을 방지하여 측정한 경우와, 혈침을 방지하지 않고 측정한 경우의 혈액 응고 시간의 차로부터 적혈구에 의한 혈액 응고 항진에의 기여를 추정할 수도 있다. 단, 그 경우, 전술한 차는 혈침이 어느 정도 일어나는가에 따라 영향을 받으므로, 혈침 항진도에 의한 보정을 행할 필요가 있다.

또한, 이 혈침 항진도는, 혈침 억제를 행하지 않는 유전 혈액 응고 측정에서 관측되는 수kHz 내지 수백kHz 부근에서 발생하는 혈침에 의한 유전율 변화의 피크에 의해 정량화할 수 있다.

이와 같이, 본 실시 형태의 전기적 특성 측정 장치는, 혈전증 리스크를 평가할 수 있는 새로운 혈액 응고 측정 방법을 실현하는 것이다. 이에 의해, 감염증 등 여러가지 원인에 의해 혈침 항진이 현저한 환자의 검체라도 정확하게 혈액 응고능을 평가하는 것이 가능하게 된다. 그리고, 혈전증 리스크가 높은 환자는, 무언가 기초 질병을 갖고 있는 경우가 많다고 생각되므로, 본 개시는 임상 응용에 있어서 중요한 기술이다.

<2. 제2 실시 형태>

이어서, 본 개시의 제2 실시 형태에 관한 전기적 특성 측정 장치에 대하여 설명한다. 전술한 제1 실시 형태에서는, 용기 본체의 양단을 1쌍의 전극으로 폐색하고 있지만, 본 개시는 이것에 한정되는 것이 아니며, 전극쌍의 한쪽 전극에서 용기 본체의 한쪽 단부가 폐색되어 있으면, 다른 쪽 전극은 혈액에 접촉하도록 배치되어 있으면 된다. 즉, 샘플 용기는 상단부가 폐색되지 않고, 개방계로 되어 있어도 된다.

도 6은 본 실시 형태의 전기적 특성 측정 장치에서의 샘플 용기의 배치예를 도시하는 도면이다. 또한, 도 6에서는 도면을 보기 쉽게 하기 위하여, 샘플 용기(20)와 측정부(4) 이외의 구성 요소를 생략하여 도시하고 있다. 도 6에 도시한 바와 같이, 본 실시 형태의 전기적 특성 측정 장치에서는 개방계 샘플 용기(20)를 사용하고 있다.

[샘플 용기(20)]

샘플 용기(20)는 용기 본체(21)의 하단부가 전극(22)으로 폐색되어 있지만, 용기 본체(21)의 상단부는 개구되어 있다. 그리고, 전극(25)이 측정 대상의 혈액(10)에 접촉하도록 배치되어 있다. 이들 전극(22, 25)은 케이블 등을 통하여 측정부(4)에 접속되어 있다.

[동작]

본 실시 형태의 전기적 특성 측정 장치에서는, 샘플 용기(20)는 혈액(10)이 흘러내리지 않을 정도로 기울여 배치된다. 그 각도는 주입되는 혈액(10)의 양에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, 예를 들어 회동축이 설치면에 대하여 경사각 45°이하가 되도록 배치할 수 있다. 그리고, 전술한 제1 실시 형태와 마찬가지로, 회동 기구에 의해 샘플 용기를 임의의 각도로 회동시키면서 혈액의 전기적 특성을 경시적으로 측정한다.

이에 의해, 혈침의 영향을 배제하면서, 샘플 용기의 밀봉을 필요로 하지 않는 구조로 할 수 있다. 그 결과, 혈액의 주입 등이 용이해져 작업성이 향상된다. 또한, 본 실시 형태의 전기적 특성 측정 장치에서의 상기 이외의 구성, 동작 및 효과는, 전술한 제1 실시 형태와 마찬가지이다.

또한, 본 개시는 이하와 같은 구성을 취할 수도 있다.

(1) 측정 대상의 혈액이 충전되는 샘플 용기를 임의의 각도로 회동시키는 회동 기구와,

상기 샘플 용기에 설치된 전극쌍 사이에 전압을 인가하여, 상기 혈액의 전기적 특성을 경시적으로 측정하는 측정부를 구비하는 전기적 특성 측정 장치.

(2) 상기 회동 기구는, 상기 샘플 용기를 간헐적으로 회동시키는 (1)에 기재된 전기적 특성 측정 장치.

(3) 상기 회동 기구는, 정회전과 역회전을 교대로 행하는 (1) 또는 (2)에 기재된 전기적 특성 측정 장치.

(4) 상기 측정부는, 상기 전극쌍 사이에 교류 전압을 인가하여, 상기 혈액의 임피던스 및/또는 유전율을 측정하는 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 전기적 특성 측정 장치.

(5) 상기 샘플 용기는,

절연 재료를 포함하는 통 형상의 용기 본체와,

도전 재료를 포함하고, 상기 용기 본체의 한쪽 단부를 폐색하는 제1 전극과,

도전 재료를 포함하고, 상기 혈액에 접촉하도록 배치된 제2 전극을 갖는 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 전기적 특성 측정 장치.

(6) 상기 제2 전극에 의해 상기 용기 본체의 다른 쪽 단부가 폐색되고,

상기 제1 전극, 상기 제2 전극 및 용기 본체로 구성되는 공간 내에 상기 혈액이 충전되는 (5)에 기재된 전기적 특성 측정 장치.

(7) 상기 제2 전극에 혈액 주입 구멍이 형성되어 있는 (5) 또는 (6)에 기재된 전기적 특성 측정 장치.

(8) 상기 샘플 용기는, 도전 재료를 포함하고, 상기 혈액 주입 구멍에 끼워넣어지는 마개를 구비하는 (7)에 기재된 전기적 특성 측정 장치.

(9) 상기 마개는 나사 마개인 (8)에 기재된 전기적 특성 측정 장치.

(10) 상기 마개에는 탈기 구멍이 형성되어 있는 (8) 또는 (9)에 기재된 전기적 특성 측정 장치.

(11) 상기 샘플 용기는, 그 회동축이 설치면에 대하여 평행 또는 경사각 45°이하가 되도록 배치되어 있는 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 전기적 특성 측정 장치.

(12) 상기 측정부에서 측정된 혈액의 전기적 특성에 기초하여, 혈액 응고계의 작용을 해석하는 해석부를 갖는 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 전기적 특성 측정 장치.

<실시예>

이하, 본 개시의 효과에 대하여 구체적으로 설명한다. 본 실시예에서는 정상인 및 혈침이 현저한 환자의 샘플혈을 사용하여 혈침 억제의 효과를 확인하였다.

(1) 채혈

시트르산나트륨을 항응고제로서 처리한 진공 채혈관을 사용하여, 정상인 및 혈침이 현저한 환자로부터 채혈하여 검체 혈액을 얻었다.

(2) 유전 측정

37℃에서 보온한 검체 혈액에 측정 개시 직전에 0.25M 염화칼슘 수용액을 혈액 1mL당 85μL의 농도로 첨가하여 혈액 응고 반응을 개시시켰다. 그리고, 측정 온도는 37℃, 측정 주파수 영역은 40 내지 110MHz로 하여, 측정 간격 1분의 조건에서 60분간 측정을 행하였다.

측정에는 도 1에 도시하는 구성의 장치를 사용하였다. 구체적으로는, 측정부(4)에는 아질렌트사제의 임피던스 애널라이저(4294A)를 사용하였다. 그리고, 임피던스 애널라이저(4294A)에 프로브 키트(42941A)를 접속하고, 또한 프로브 키트의 선단에는 고주파 동축 변환 어댑터(SMA로부터 APC7로의 변환 어댑터)를 개조한 것을 접속하였다.

샘플 용기(2)의 2개의 전극(22, 23) 중 한쪽 전극을 동축형 개조 어댑터의 내부 도체와 접속하고, 다른 쪽 전극은 개조 어댑터의 외부 도체와 콘택트 접속함으로써 고주파 영역을 포함하는 광대역 측정을 가능하게 하였다. 그리고, 모터 구동에 의해 샘플 용기(2)를 정역 방향으로 180°회동하면서 측정을 행하였다. 또한, 프로브 키트(42941A)는 샘플 용기(2)가 회동할 때마다 180°비틀어지거나 원래 상태로 돌아가거나 하지만, 측정에는 영향을 미치지 않았다.

도 7은 혈침 항진이 보이지 않는 혈액의 유전 스펙트럼이고, 도 8은 그의 760kHz의 데이터이다. 또한, 도 9는 혈침이 현저한 혈액의 유전 스펙트럼이고, 도 10은 그의 760kHz의 데이터이고, 도 11은 10.7MHz의 데이터이다. 또한, 도 12는 혈침이 현저한 혈액을 회동시키면서 측정한 유전 스펙트럼이고, 도 13은 그의 760kHz의 데이터이고, 도 14는 10.7MHz의 데이터이다.

도 7 및 도 8에 도시한 바와 같이, 혈침 항진이 보이지 않는 혈액에서는, 처음에 적혈구의 연전형성에 의한 피크(i)가 관측되고, 그 후에 혈액 응고에 의한 피크(ii)가 얻어진다. 이 경우, 피크(ii)를 제공하는 시간을 「혈액 응고 시간」이라고 할 수 있다.

한편, 도 9에 도시한 바와 같이, 혈침이 현저한 경우에는 수kHz 내지 수백kHz에서 혈침에 의한 유전율 변화의 피크가 보인다. 또한, 도 10에 도시한 바와 같이 760kHz의 유전율은 적혈구 연전에 기인하는 최초의 피크가 관측된 후 감소하여, 혈액 응고에 관련된 제2 피크는 판별이 곤란해진다.

이에 반하여, 도 11 내지 도 14는 1분마다 180°의 각도로 정회전과 역회전을 반복하여, 혈침을 방지하면서 혈액 응고 과정을 측정한 데이터이다. 이 데이터는 도 9, 도 10에 도시한 데이터와 동일한 혈액 검체를 사용하여 동일 실험일에 행한 측정의 결과이며, 양자를 비교함으로써 샘플 용기(2)의 회동에 의한 혈침 방지의 효과를 검증할 수 있다.

구체적으로는, 도 9에 도시하는 유전 스펙트럼에 있어서 수kHz 내지 수백kHz의 범위에서 보인 혈침에 의해 출현하는 피크가, 도 12에 도시하는 유전 스펙트럼에서는 소실되어 있었다. 또한, 도 13에 도시하는 760kHz의 유전율에서는, 적혈구 연전에 의한 피크(i)는 상대적으로 억제되고, 혈액 응고에 의한 피크(ii)를 명확하게 확인할 수 있었다.

또한, 10MHz 부근의 데이터를 사용하여 혈액 응고 시간 등을 평가하는 것도 가능하다. 샘플 용기(2)의 회동에 의해 혈침을 억제하여 측정한 결과(도 14)와, 회동시키지 않고 측정한 결과(도 11)에 대하여 10.7MHz의 유전율을 비교하니, 샘플 용기(2)를 회동하여 측정한 것은 혈액 응고에 의한 스텝 형상 변화가 단시간에 일어났다. 즉, 샘플 용기(2)의 회동에 의해 혈침을 억제하여 측정하면, 회동시키지 않고 측정한 경우보다 혈액 응고 시간이 짧아진다. 이 현상은 다른 혈침이 현저한 검체에 있어서도 정도의 차이는 있을지언정 거의 공통되게 관측되었다.

또한, 이들 데이터를 사용하면 혈침 항진도를 평가하는 것도 가능하다. 전술한 바와 같이, 혈침이 일어나면 수kHz 내지 수백kHz의 범위에서 유전율의 증가가 보이며, 이 증가량은 혈침의 지표로서 사용할 수 있다. 그리고, 검체 혈액에 칼슘을 첨가하지 않고 측정하면, 혈액 응고는 일어나지 않고, 혈침의 영향만을 측정할 수도 있다.

이상의 결과로부터, 본 개시에 따르면, 혈침의 영향을 저감하고, 혈액의 전기적 특성을 고정밀도로 측정할 수 있음이 확인되었다.

1: 전기적 특성 측정 장치
2, 20: 샘플 용기
3: 회동 기구
4: 측정부
5: 항온조
6: 해석부
10: 혈액
21: 용기 본체
22, 23, 25: 전극
24: 마개
31: 모터
32: 로터
33: 용기 유지부
221: 콘택트 영역
231: 혈액 주입 구멍
232: 절결부
241: 탈기 구멍
331, 336: 콘택트 프로브
332: 회전 접속 부재
333: 기어
334: 받침대
335: 스프링

Claims (12)

1. 측정 대상의 혈액이 충전되는 샘플 용기를 임의의 각도로 회동시키는 회동 기구와,
   상기 샘플 용기에 설치된 전극쌍 사이에 전압을 인가하여, 상기 혈액의 전기적 특성을 경시적으로 측정하는 측정부를 구비하는, 전기적 특성 측정 장치.
2. 제1항에 있어서, 상기 회동 기구는 상기 샘플 용기를 간헐적으로 회동시키는, 전기적 특성 측정 장치.
3. 제1항에 있어서, 상기 회동 기구는 정회전과 역회전을 교대로 행하는, 전기적 특성 측정 장치.
4. 제1항에 있어서, 상기 측정부는, 상기 전극쌍 사이에 교류 전압을 인가하여, 상기 혈액의 임피던스 및/또는 유전율을 측정하는, 전기적 특성 측정 장치.
5. 제1항에 있어서, 상기 샘플 용기는,
   절연 재료를 포함하는 통 형상의 용기 본체와,
   도전 재료를 포함하고, 상기 용기 본체의 한쪽 단부를 폐색하는 제1 전극과,
   도전 재료를 포함하고, 상기 혈액에 접촉하도록 배치된 제2 전극을 갖는, 전기적 특성 측정 장치.
6. 제5항에 있어서, 상기 제2 전극에 의해 상기 용기 본체의 다른 쪽 단부가 폐색되고,
   상기 제1 전극, 상기 제2 전극 및 용기 본체로 구성되는 공간 내에 상기 혈액이 충전되는, 전기적 특성 측정 장치.
7. 제6항에 있어서, 상기 제2 전극에 혈액 주입 구멍이 형성되어 있는, 전기적 특성 측정 장치.
8. 제7항에 있어서, 상기 샘플 용기는, 도전 재료를 포함하고, 상기 혈액 주입 구멍에 끼워넣어지는 마개를 구비하는, 전기적 특성 측정 장치.
9. 제8항에 있어서, 상기 마개는 나사 마개인, 전기적 특성 측정 장치.
10. 제8항에 있어서, 상기 마개에는 탈기 구멍이 형성되어 있는, 전기적 특성 측정 장치.
11. 제1항에 있어서, 상기 샘플 용기는, 그 회동축이 설치면에 대하여 평행 또는 경사각 45°이하가 되도록 배치되는, 전기적 특성 측정 장치.
12. 제1항에 있어서, 상기 측정부에서 측정된 혈액의 전기적 특성에 기초하여, 혈액 응고계의 작용을 해석하는 해석부를 갖는, 전기적 특성 측정 장치.

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