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KR20150061644A - 지방산 신타아제 저해제로서의 히드로피롤로피롤 유도체 - Google Patents

지방산 신타아제 저해제로서의 히드로피롤로피롤 유도체 Download PDF

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KR20150061644A
KR20150061644A KR1020157010529A KR20157010529A KR20150061644A KR 20150061644 A KR20150061644 A KR 20150061644A KR 1020157010529 A KR1020157010529 A KR 1020157010529A KR 20157010529 A KR20157010529 A KR 20157010529A KR 20150061644 A KR20150061644 A KR 20150061644A
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KR
South Korea
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formula
pharmaceutically acceptable
atoms
compound
compounds
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Application number
KR1020157010529A
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English (en)
Inventor
볼프강 슈텔레
크리스토스 트사클라키디스
브리기타 로이트너
디르크 빈케
프랑크 크차우데르나
안스가르 베게너
Original Assignee
메르크 파텐트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메르크 파텐트 게엠베하 filed Critical 메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

하기 식 (I) 의 화합물
Figure pct00025

[식 중, R1, R2, R, X1, X2, X3, X4, n1, n2, n3 및 n4 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 가짐]
은 지방산 신타아제의 저해제이고, 특히 암, 심혈관 질환, 중추신경계 손상 및 상이한 유형의 염증과 같은 질환의 치료에 활용될 수 있다.

Description

지방산 신타아제 저해제로서의 히드로피롤로피롤 유도체 {HYDROPYRROLOPYRROLE DERIVATIVES FOR USE AS FATTY ACID SYNTHASE INHIBITORS}
본 발명은 지방산 신타아제 (FASN; FAS 로도 축약됨) 의 활성을 저해하는 신규의 히드로피롤로피롤 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물, 그 제조 방법 및 암의 치료를 위한 치료법에서의 그 용도에 관한 것이다.
지방산 신타아제 (FAS) 는 내생적 지방생성을 위한 주 효소이고, 지질 및 탄수화물 세포 대사의 주요 중간체의 조정에 중요 역할을 수행한다. FAS 는 높은 대사 활성을 갖는 조직 (예를 들어, 간, 지방 조직 및 뇌) 에서 고발현되고, FAS 저해제가 말초 조직에서 유익한 대사 효과를 유도할 것이라 여기기에 양호한 이유가 존재한다. 추가로, 시상하부에서의 FAS 의 저해는 식품 섭취의 감소를 유도할 수 있다. 비특이적 비가역적 FAS 저해제 세룰레닌 및 C-75 가 식욕유발 신경펩티드의 뇌 수준을 감소시키고, 식품 섭취를 감소시키는 것으로 문헌에 보고되어 왔다.
FAS 는 또한 인간 세보사이트, 피지선의 지질 생성 세포에서 고발현된다. 좌창은 피지선을 포함하는 가장 흔한 장애이다. 좌창의 병리는 피지선에 의한 지질 (과)생성을 포함하고, 포유류의 FAS 의 저해제가 세보사이트에서 피지의 생성을 저해하는 것으로 보고되어 왔다 (US 2005/0053631). 좌창은 피지 지질 없이 일어날 수 없다. 피지 생성을 감소시키는 제제에 있어서 좌창 치료에서의 미충족 의료적 요구가 존재한다.
세균에서 지방산 합성은 세포 생존에 필수적이기 때문에, 세균 FAS (유형 II 신타아제) 는 항균 요법을 위한 잠재적 표적으로서 나타났다. 대부분의 기타 원핵생물에서와 달리, 마이코박테리아에서의 지방산 신타아제 활성은 포유류의 FAS 와 관련된 단일 고분자량의 다관능성 펩티드 사슬 (유형 I 신타아제) 에 의해 수행된다. 마이코박테리아 유형 I FAS 는 항마이코박테리아 요법, 예를 들어 결핵의 치료를 위한 잠재적 표적으로서 기재되어 왔다. 세계 인구의 3 분의 1 이 결핵균 (tuberculosis bacillus) 을 앓고 있고, 마이코박테륨 결핵 종이 다중약물-내성을 발달시키고 있어, 신규의 결핵 요법들에 대한 높은 의료적 요구가 존재한다 (Silvana C. Ngo, et al.: Inhibition of isolated Mycobacterium tuberculosis Fatty Acid Synthase I by Pyrazinamide Analogs; Antimicrobial agents and Chemotherapy 51,7 (2007) 2430-2435).
최근에, 스핑고미엘린 및 콜레스테롤이 풍부한 극소범위의 세포소기관 막 ("지질 래프트" 로 칭함) 이 간염 C 바이러스 (HCV) 복제 복합물을 위한 스캐폴드로서 간주되어 왔다 (F. Amemiya, et al.: Targeting Lipid Metabolism in the Treatment of Hepatitis C Virus Infection. The Journal of Infectious Diseases 197 (2008) 361 -70). 그 결과, 막 지질 조성 및/또는 분포의 변경이 바이러스 복제에 영향을 미칠 수 있다. 사실상, 다가불포화 지방산 또는 HMG-CoA 환원효소 저해제 (스타틴) 와 같은 지질 대사와 관련된 제제가 유전자형 1 HCV (dto) 의 복제에 영향을 미치는 것으로 보여졌다. 이들 제제는 그 약리학적 작용에 따라 지질 래프트의 파괴를 통해 HCV 복제를 악화시킬 수 있다. HCV 복제의 저해의 원인일 수 있는 대안적 분자 메커니즘은 지질 정착의 변경을 통해 숙주 단백질의 국소화를 변경시킴으로부터이다 (S. M. Sagan, et al.: The influence of cholesterol and lipid metabolism on host cell structure and hepatitis C virus replication. Biochem. Cell Biol. 84 (2006) 67-79). 다가불포화 지방산과 달리, 포화 지방산 또는 올레산의 배양 Sfil 세포에의 첨가는 HCV RNA 복제를 촉진하였다 (S. B. Kapadia, F. V. Chisari: Hepatitis C virus RNA replication is regulated by host geranylgeranylation and fatty acids. PNAS 102 (2005) 2561 -66). 상기와 함께, 지방산 신타아제의 발현이 HCV 감염시에 인간 간암 세포주에서 증가하는 것으로 보고되어 왔다 (W. Yang, et al.: Fatty acid synthase is up-regulated during hepatitis C virus infection and regulates hepatitis C virus entry. Hepatology 48,5 (2008) 1396-1403). 나아가, TOFA (아세틸-CoA 카르복실라아제의 저해제) 또는 지방산 신타아제의 저해제 (세룰레닌, C75) 에 의한 지방산 생합성의 저해는 감소된 HCV 생성 (dto) 을 유도하였다.
바이러스 복제 또는 감염시에 지방산 신타아제 (FAS) 활성 영향이 HCV 에 제한되지 않는 것으로 보이지만, 또한 HIV (D. H. Nguyen, D. D. Taub: Targeting Lipids to Prevent HIV infection. Molecular Interventions 4,6 (2004) 318-320), 폴리오바이러스 (R. Guinea, L. Carrasco: Effects of Fatty Acids on Lipid Synthesis and Viral RNA Replication in Poliovirus-lnfected Cells. Virology 185 (1991) 473-476), 엡스타인바 바이러스 (Y. Li., et al.: Fatty acid synthase expression is induced by the Epstein-Barr virus immediate-early protein BRLF1 and is required for lytic viral gene expression. Journal of Virology 78,8 (2004) 4197-4206), 인간 유두종 바이러스 (L. Louw, et al.: HPV-induced recurrent laryngeal papillomatosis: fatty acid role-players. Asia Pac J Clin Nutr 17 (S1) (2008) 208-211), 콕사키바이러스 B3 (A. Rassmann, et al.: The human fatty acid synthase: A new therapeutic target for coxsackievirus B3-induced diseases? Antiviral Research 76 (2007) 150-158), 라우스 육종 바이러스 (H. Goldfine, et al.: Effects of inhibitors of lipid synthesis on the replication of Rous Sarcoma Virus. A specific effect of cerulenin on the processing of major non-glycosylated viral structural proteins. Biochimica et Biophysica Acta 512 (1978) 229-240), 뿐만 아니라 인간 세포거대바이러스 (HCMV), 및 인플루엔자 A 바이러스 (J. Munger, et al.: Systems-level metabolic flux profiling identifies fatty acid synthesis as a target for antiviral therapy. Nature Biotechnology 26 (2008) 1179-1186) 에서도 보고되어 왔다.
취합해서, 숙주의 FAS 의 활성이 바이러스 감염 및 바이러스 복제에서 중요한 역할을 수행한다는 증거가 늘어가고 있는데, 이는 FAS 가 항바이러스 요법을 위한 표적인 것을 시사한다. FAS 의 발현은 수많은 암에서 강하게 증가하고, 효율적인 지방산 합성이 종양 세포 생존에 요구된다는 증거가 있다. 따라서, FAS 의 저해는 종양학을 위한 새로운 방향으로서 제시되어 왔다 (Expert Opin. Investig. Drugs 16,1 (2007)1817-1829).
지방산은 막을 위한 빌딩 블록, 막 단백질을 표적화하기 위한 앵커, 에너지 저장을 위한 매체로서의 및 지질 제 2 메신저의 합성에서의 전구체를 포함해 다양한 세포 과정에서 필수적인 역할을 갖는다 (Menendez JS and Lupu R, Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007)). 지방산은 탄수화물 전구체로부터 새로이 합성될 수 있거나, 또는 식이로부터 수득될 수 있다. 그의 생합성은 다관능성 단일이량체 FAS 에 의해 촉매화된다. FAS 는 프라이머로서 아세틸-CoA 및 2 개의 탄소 공여체로서 Malonyl Co-A 및 환원 등가물로서 NADPH 를 사용해 장쇄 지방산을 합성한다 ([Wakil SJ, Lipids, Structure and function of animal fatty acid synthase, 39: 1045-1053 (2004)], [Asturias FJ et al., Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase, Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232 (2005)], [Maier T, et al., Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 A Resolution, Science 311 : 1258-1262 (2006)]).
새로운 지방산 합성은 배아발생 동안 및 태아 허파에서 활성이며, 여기서 지방산은 폐 계면활성제의 보호에 사용된다. 성인의 경우, 대부분의 정상적 인간 조직은 바람직하게는 식이로부터 지방산을 획득한다. 따라서, 새로운 지방생성의 수준 및 지방생성 효소의 발현이 낮다 (Weiss L, et al, Fatty-acid biosynthesis in man, a pathway of minor importance. Purification, optimal assay conditions, and organ distribution of fatty-acid synthase. Biological Chemistry Hoppe-Seyler 367(9):905-912 (1986)). 반대로, 수많은 종양은 높은 비율의 새로운 지방산 합성을 갖는다 (Medes G, et al, Metabolism of Neoplastic Tissue. IV. A Study of Lipid Synthesis in Neoplastic Tissue Slices in Vitro, Can Res, 13:27-29, (1953)). 이제까지 FAS 는 전립선, 난소, 결장, 자궁내막, 폐, 방광, 위 및 신장을 포함하는 수많은 암 유형에서 과발현되는 것으로 보여져 왔다 (Kuhajda FP, Fatty-acid synthase and human cancer: new perspectives on its role in tumor biology, Nutrition; 16:202-208 (2000)). 종양 및 정상 세포에서 FAS 의 상기 차등적 발현 및 기능은 실질적인 치료 윈도우의 잠재성을 갖는 암 요법을 위한 접근법을 제공한다.
FAS 의 약리학적 및 소규모 개입 RNA 매개된 저해가 암 세포 증식의 바람직한 저해를 나타냈다. 추가로, 이들 저해제는 시험관내 암 세포의 세포자멸사를 유도하고, 생체내 쥣과 이종이식 모델에서 인간 종양의 성장을 지연시킨다 (Menendez JS and Lupu R, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007)). 이들 발견들을 기준으로, FAS 는 항종양 개입의 주요한 잠재적 표적으로 간주된다.
본 발명의 목적은 중요한 특성들을 갖는 신규 화합물, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 것을 발견하는 것이다.
본 발명에 따른 화합물 및 그 염이 잘 용인되면서 매우 중요한 약리학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 구체적으로는 FASN 를 저해하는 식 I 의 화합물, 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 FASN-유도된 질환 및 통증호소의 치료를 위한 그 사용 방법에 관한 것이다.
나아가, 식 I 의 화합물은 FASN 의 발현 또는 활성의 검사 및 단리에 사용될 수 있다. 추가로, 이들은 비조절 또는 교란된 FASN 활성과 관련해 질환의 진단 방법에서 사용되기에 특히 적합하다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
본 발명에 따른 화합물을 이용하는 치료에 대한 특정 세포의 감수성은 시험관내 시험으로 측정될 수 있다. 전형적으로, 항 IgM 과 같은 활성제가 표면 마커의 발현과 같은 세포 반응을 유도하기에 충분한 기간, 통상적으로 1 시간 내지 1 주 동안 본 발명에 따른 화합물과 다양한 농도로 하여 세포 배양액을 조합시킨다. 시험관내 시험을 혈액 또는 생검 샘플로부터의 배양 세포를 사용해 수행할 수 있다. 발현되는 표면 마커의 양을 마커를 인식하는 특이적 항체를 사용하는 유동 세포분석법으로 평가한다.
투여량은 사용되는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상태 등에 따라 가변적이다. 전형적으로 치료 용량은 환자의 생존가능성을 유지하면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포군을 현저하게 감소시키기에 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 현저한 감소, 예를 들어 약 50% 이상의 세포 더미의 감소가 있을 때까지 계속되고, 체내에서 바람직하지 않은 세포가 본질적으로 더이상 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.
선행기술
스피로시클릭 피페리딘 유도체가 암의 치료를 위한 FAS 저해제로서 WO 2012/046642 A1 에 기재되어 있다.
시클로펜탄카르복사미드 유도체가 비만 및 당뇨병의 치료를 위한 FAS 저해제로서 WO 2011/048018 A1 에 기재되어 있다.
본 발명의 개요
본 발명은 하기 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
R1 은 A 또는 Cyc 를 나타내고,
R2 는 H, F, Cl, Br, OH, CN, NO2, A', OA', SA', SO2Me, COA' 또는 CONA'2 를 나타내고,
R 은 Ar 또는 Het 를 나타내고,
X1, X2, X3, X4 는 각각 서로 독립적으로 CH 또는 N 을 나타내고,
A 는 1-10 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 2 개의 인접한 탄소 원자는 이중 결합을 형성할 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 비인접한 CH- 및/또는 CH2- 기는 N-, O- 및/또는 S-원자에 의해 대체될 수 있고, 1-7 개의 H-원자는 R4 에 의해 대체될 수 있고,
Cyc 는 3-7 개의 C-원자를 갖는 시클로알킬을 나타내며, 이는 미치환, 또는 OH, Hal 또는 A 에 의해 모노치환되고,
A' 는 1-6 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-5 개의 H-원자는 F 에 의해 대체될 수 있고,
R4 는 F, Cl, Br, OH, CN, NO2, A', OA', SA', SO2Me, COA' 또는 CONA'2 를 나타내고,
Ar 은 페닐을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, A, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, N(R3)2COA, NR3SO2A, [C(R3)2]pSO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2 및/또는 COA 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고,
R3 은 H, 또는 1-6 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
Het 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, O[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, =S, =NH, =NA 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환될 수 있고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
n1, n2, n3, n4 는 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 를 나타내고,
m 은 1, 2 또는 3 을 나타내고,
n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내는데,
단, X1, X2, X3, X4 중 단 1 또는 2 개가 N 을 나타냄].
본 발명은 또한 이들 화합물의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체에 관한 것이다.
용어 화합물의 용매화물은, 그 상호 인력으로 인해 형성한 화합물 상의 불활성 용매 분자의 부가물 (adduction) 을 의미한다. 용매화물은, 예를 들어 일- 또는 이수화물 또는 알콕시드이다.
본 발명이 또한 염의 용매화물에 관한 것인 것으로 여겨진다.
용어 약학적으로 허용가능한 유도체는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 및 달리 지시되지 않는한, 용어 "프로드러그" 는 활성 화합물, 특히 식 I 의 화합물을 제공하기 위한 생물학적 조건 하에 가수분해, 산화 또는 그렇지 않으면 반응할 수 있는 식 I 의 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드러그의 예는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드 및 생가수분해성 포스페이트 동족체와 같은 생가수분해성 부분을 포함하는 식 I 의 화합물의 유도체 및 대사물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 구현예에서, 카르복실 관능기를 갖는 화합물의 프로드러그는 카르복실산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실레이트 에스테르는 분자 상에 존재하는 임의의 카르복실산 부분을 에스테르화하여 편의적으로 형성된다. 프로드러그는 전형적으로 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)] 및 [Design and Application of Prodrug (H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)] 에 의해 기재된 것들과 같은 익히 공지된 방법을 사용해 제조될 수 있다.
표현 "유효량" 은, 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 추구 또는 요망되는, 조직, 계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 나타낸다.
추가로, 표현 "치료적 유효량" 은 상기량을 투여받지 못한 상응하는 대상체와 비교시 하기 결과를 갖는 양을 나타낸다:
질환, 증후군, 병태, 통증호소, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질환, 통증호소 또는 장애의 진전 감소.
표현 "치료적 유효량" 은 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키기에 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어 두 부분입체이성질체를, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 의 비율로 하는 혼합물의 용도에 관한 것이다.
이것은 특히 바람직하게는 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
"호변이성질체" 는 서로 평형 상태에 있는 화합물의 이성질체 형태로 칭한다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견된 환경에 따라 다를 것이고, 예를 들어 화합물이 고체이거나, 또는 유기 또는 수용액인지의 여부에 따라 상이할 수 있다.
본 발명은 하기를 특징으로 하는, 식 I 의 화합물 및 그 염, 및 식 I 의 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
하기 식 II 의 화합물:
Figure pct00002
[식 중, R1, R2, X1, X2, X3, X4, n1, n2, n3 및 n4 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
Y 는 Br 또는 I 를 나타냄]
을 Suzuki-유형 커플링으로 하기 식 III 의 화합물:
R-L III
[식 중, R 은 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
L 은 보론산 또는 보론산 에스테르기를 나타냄]
과 반응시킴,
및/또는
식 I 의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환시킴.
상기 및 하기에, 라디칼 R1, R2, R, X1, X2, X3, X4, n1, n2, n3 및 n4 는 달리 명백히 언급되지 않는한 식 I 에 지시된 의미를 갖는다.
A 는 알킬을 나타내고, 상기는 미분지형 (선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는다. A 는 바람직하게는 메틸, 나아가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리-메틸프로필, 나아가 바람직하게는, 예를 들어 트리플루오로메틸을 나타낸다.
A 는 매우 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다.
게다가, A 는 바람직하게는 CH2OCH3, CH2CH2OH 또는 CH2CH2OCH3 을 나타낸다.
Cyc 는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 (바람직하게는, 미치환, 또는 OH, Hal 또는 A 에 의해 모노치환됨) 을 나타낸다.
R2 는 바람직하게는 H 를 나타낸다.
R3 은 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 특히 바람직하게는 H 또는 메틸을 나타낸다.
n1, n2, n3, n4 는 매우 특히 바람직하게는 1 을 나타낸다.
Ar 은 바람직하게는 o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필-페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시-페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐, o-, m- 또는 p-[3-(N,N-디에틸아미노)-프로폭시]페닐, 나아가 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로-페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
Ar 은 나아가 바람직하게는 페닐을 나타내며, 이는 Hal, A 또는 [C(R2)2]pCOOR2 에 의해 모노치환된다.
추가 치환과 관계 없이, Het 는, 예를 들어 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 인다졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-, -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 아자바이시클로[3.2.1]옥틸 또는 디벤조푸라닐을 나타낸다.
헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분 또는 완전 수소화될 수 있다.
추가 치환과 관계 없이, Het 는 따라서 또한 예를 들어 2,3-디히드로-2-, 3-, 4- 또는 5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 나아가 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로-벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 나아가 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐, 3,4-디히드로-2-옥소-1H-퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤족사졸릴, 2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸릴, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 1,3-디히드로인돌, 2-옥소-1,3-디히드로인돌 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸릴을 나타낼 수 있다.
Het 는 바람직하게는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal 또는 A 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있다.
Het 는 나아가 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조티아디아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal 또는 A 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있다.
Het 는 매우 특히 바람직하게는 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조티아디아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴을 나타낸다.
Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 그러나 또한 I, 특히 바람직하게는 F 또는 Cl 을 나타낸다.
본 발명을 통틀어서, 1 회 초과 나타나는 모든 라디칼은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 즉 서로 독립적이다.
식 I 의 화합물은 1 개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 나타날 수 있다. 식 I 은 이들 형태 모두를 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 식 I 의 화합물로서, 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 것에 관한 것이다. 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 일부 바람직한 군은 식 I 에 따르는, 하기 하위-식 Ia 내지 Ik 로 표현될 수 있는데, 여기서 보다 상세히 명시되지 않은 라디칼은 식 I 에 지시된 의미를 지니나,
Ia 에서, X1, X3 은 CH 를 나타내고,
X2, X4 는 N 을 나타내고;
Ib 에서, X1, X2, X3, X4 는 CH 를 나타내고,
Ic 에서, X1, X3, X4 는 CH 를 나타내고,
X2 는 N 을 나타내고;
Id 에서, X1, X2, X3 은 CH 를 나타내고,
X4 는 N 을 나타내고;
Ie 에서, X1, X2 는 CH 를 나타내고,
X3, X4 는 N 을 나타내고;
If 에서, X3, X4 는 CH 를 나타내고,
X1, X2 는 N 을 나타내고;
Ig 에서, R2 는 H 를 나타내고;
Ih 에서, Het 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal 또는 A 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고;
Ii 에서, Het 는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리-아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조티아디아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal 또는 A 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고;
Ij 에서, Het 는 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조티아디아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴을 나타내고;
Ik 에서, R1 은 A 또는 Cyc 를 나타내고,
R2 는 H 를 나타내고,
R 은 Het 를 나타내고,
X1, X2, X3, X4 는 각각 서로 독립적으로 CH 또는 N 을 나타내고,
A 는 1-6 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-5 개의 H-원자는 F 에 의해 대체될 수 있고,
Cyc 는 3-7 개의 C-원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
Het 는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조티아디아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal 또는 A 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
n1, n2, n3, n4 는 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 를 나타내는데,
단 X1, X2, X3, X4 중 단 1 또는 2 개는 N 을 나타낸다.
식 I 의 화합물 및 또한 그 제조를 위한 출발 물질은 또한, 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준작업서) 에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 엄밀히 말하면 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건 하에서 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본원에서 보다 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 사용될 수 있다.
식 II 및 III 의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규하다면, 이들은 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
식 I 의 화합물은 바람직하게는 식 II 의 화합물을 식 III 의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다.
식 III 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 하기를 나타낸다:
Figure pct00003
.
반응은 일반적으로 Suzuki-유형 커플링의 조건 하에 수행된다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 -30 ℃ 내지 160 ℃, 통상적으로 20 ℃ 내지 160 ℃, 특히 약 100 ℃ 내지 약 160 ℃ 이다.
적합한 불활성 용매의 예로는 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림) 와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO) 와 같은 술폭시드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
특히 바람직한 것은 디옥산이다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 그 최종 무 (non) 염 형태로 사용될 수 있다. 다른 한편으로는, 본 발명은 또한 그 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기 및 무기산, 및 염기로부터 당업계에 공지된 절차로 유도될 수 있다. 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 종래 방법에 의해 제조된다. 식 I 의 화합물이 카르복실기를 포함하는 경우, 그 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 생산시켜 형성될 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 식 I 의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 식 I 의 특정한 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 무기산 및 그 상응하는 염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트 및 기타 유기산 및 그 상응하는 염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상기 언급된 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된, 식 I 의 화합물의 염에는 하기의 염이 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).
염기성 질소-포함기를 포함하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 제제를 사용해 4 차화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물 모두를 상기 염을 이용해 제조할 수 있다.
바람직한 상기 언급된 약학적 염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.
특히 바람직한 것은 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 말레에이트, 메실레이트, 포스페이트, 술페이트 및 숙시네이트이다.
식 I 의 염기성 화합물의 산-부가염은, 충분량의 요구되는 산과 자유 염기 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 종래 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 자유 염기를 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 염기 형태는 그 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그 각각의 자유 염기 형태와 상응한다.
언급된 바와 같이, 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 충분량의 요구되는 염기와 자유 산 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 산은 종래 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는, 그 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그 각각의 자유 산 형태와 상응한다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 하나 초과 포함하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디나트륨 및 트리히드로클로라이드.
상기 언급된 점과 관련하여, 본 문맥에서 "약학적으로 허용가능한 염" 이란 표현은, 식 I 의 화합물을 그 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 보일 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 그 신체 내 치료 효능 면에서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.
동위원소
나아가, 식 I 의 화합물이 그 동위원소-라벨링된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 식 I 의 화합물의 동위원소-라벨링된 형태는 화합물의 하나 이상의 원자가 통상적으로 자연스레 발생되는 원자의 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는 상기 화합물과 동일하다. 용이하게 시판되고, 익히 공지된 방법에 의해 식 I 의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 를 포함한다. 하나 이상의 상기-언급된 동위원소 및/또는 기타 원자의 기타 동위원소를 포함하는 식 I 의 화합물, 그 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 부분인 것으로 의도된다. 동위원소-라벨링된 식 I 의 화합물은 수많은 유익한 방식에 사용될 수 있다. 예를 들어, 3H 또는 14C 와 같은 방사성동위원소가 혼입된 동위원소-라벨링된 식 I 의 화합물은 약제 및/또는 기질 조직 분포 어세이에 적합하다. 이들 방사성동위원소, 즉 트리튬 (3H) 및 탄소-14 (14C) 는 그 단순한 제조 및 탁월한 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 보다 중질의 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 의 식 I 의 화합물에의 혼입은 상기 동위원소-라벨링된 화합물의 더 높은 대사 안정성으로 인해 치료적 이점을 갖는다. 보다 높은 대사 안정성이라는 것은 생체내 반감기의 증가 또는 투여량의 감소로 직접 번역되며, 이는 대부분의 환경 하에 본 발명의 바람직한 구현예를 나타낼 것이다. 동위원소-라벨링된 식 I 의 화합물은 통상적으로 비-동위원소-라벨링된 반응물을 용이하게 이용가능한 동위원소-라벨링된 반응물로 대체시키는, 본 맥락에서의 합성 반응식 및 관련 설명, 실시예 부분 및 제조 부분에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
1 차 동력학 동위원소 효과로 화합물의 산화 대사를 조종하기 위한 목적을 위해, 중수소 (2H) 는 또한 식 I 의 화합물 내에 혼입될 수 있다. 1 차 동력학 동위원소 효과는 동위원소 핵의 교환으로부터 유도되는 화학 반응의 속도를 변화시키는 것으로, 결국 상기 동위원소 교환 이후 공유결합 형성에 필수적인 기저상태 에너지의 변화의 원인이 되는 것이다. 보다 중질의 동위원소의 교환은 통상적으로 화학 결합을 위해 기저상태 에너지를 낮춤으로써 속도-제한 결합 파괴 속도의 감소를 유도한다. 결합 파괴가 다중 생성물 반응의 코디네이트 (coordinate) 를 따라 안점 부위 근처 또는 그 부위에서 발생하는 경우, 생성물 분포비는 실질적으로 변경될 수 있다. 설명을 위해: 중수소가 비-교환가능 위치의 탄소 원자에 결합되는 경우, 속도 차이 kM/kD = 2-7 이 전형적이다. 상기 속도 차이가 산화되기 쉬운 식 I 의 화합물에 성공적으로 적용되는 경우, 생체내 상기 화합물의 프로파일은 극적으로 개질될 수 있고, 개선된 약물동력학적 특성을 유도할 수 있다.
치료제의 발견 및 개발시에, 당업자는 바람직한 시험관내 특성을 유지하면서 약물동력학적 파라미터를 최적화하려고 시도한다. 불량한 약물동력학적 프로파일을 갖는 수많은 화합물이 산화 대사에 취약한 것으로 추정하는 것이 합리적이다. 현재 이용가능한 시험관내 간 마이크로솜 어세이는 상기 유형의 산화 대사 과정에 대한 중요한 정보를 제공하며, 결국에는 상기 산화 대사에 대한 저항을 통해 개선된 안정성을 갖는 식 I 의 중수소화 화합물의 이론적 디자인을 가능하게 한다. 이로써, 식 I 의 화합물의 약물동력학적 프로파일의 상당한 개선이 수득되고, 생체내 반감기 (T/2), 최대 치료 효과시 농도 (Cmax), 투여량 반응 곡선 하 면적 (AUC) 및 F 의 증가; 및 물질의 클리어런스 (clearance), 투여량 및 비용 감소라는 관점에서 정량적으로 표현될 수 있다.
하기는 상기를 예시하는 것으로 의도된다: 산화 대사에 대한 다중의 잠재적 공격 부위, 예를 들어 벤질성 수소 원자 및 질소 원자에 결합된 수소 원자를 갖는 식 I 의 화합물은 일부, 대부분 또는 모든 이들 수소 원자가 중수소 원자에 의해 대체되도록 하여 수소 원자의 각종 조합이 중수소 원자에 의해 대체된 일련의 동족체로서 제조된다. 반감기 측정은 산화 대사에 대한 저항성의 개선이 개선된 정도의 바람직하고 정확한 측정을 가능하게 한다. 상기 방식으로, 모(母)화합물의 반감기는 상기 유형의 중수소-수소 교환의 결과로서 100% 이하까지 연장될 수 있는 것으로 측정된다.
식 I 의 화합물의 중수소-수소 교환은 또한 출발 화합물의 대사물 스펙트럼의 바람직한 개질 달성을 위해 사용되어 목적하지 않은 유독성 대사물을 축소 또는 제거할 수 있다. 예를 들어, 특정 산화가 속도-결정 단계가 아닐지라도, 유독성 대사물이 산화성 탄소-수소 (C-H) 결합 절단을 통해 발생하는 경우, 중수소화 동족체는 목적하지 않은 대사물의 생성을 크게 축소 또는 제거할 것이라고 합리적으로 추정될 수 있다. 중수소-수소 교환에 관한 기술 상태에 대한 추가 정보는, 예를 들어 [Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990], [Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985], [Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994] 및 [Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993] 에서 발견될 수 있다.
본 발명은 나아가 하나 이상의 식 I 의 화합물, 및/또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학적 제형물은, 투여 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 병태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있거나, 또는 약학적 제형물이 투여 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 제형물은 상기 지시된 바와 같은 1 일 투여량 또는 부분-투여량, 또는 그 대응하는 분율의 활성 성분을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형물은 약제학 업계에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형물은 임의의 목적하는 적합한 방법, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형물은, 예를 들어 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 과 조합함으로써 약제학 업계에 공지된 모든 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 제형물은, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성액 중의 용액 또는 현탁물; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀전 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀전과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분은, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로, 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제 (glidant) 및 윤활제 (lubricant), 예를 들어 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로, 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어 한천 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.
또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐만 아니라 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예를 들어 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 압착하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 전체 혼합물을 압착하여 정제를 생성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은, 적합한 방식으로 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의로는 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, 흡수 촉진제, 예를 들어 4 차 염, 및/또는 흡수제, 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예를 들어 시럽, 전분 페이스트 (paste), 아카디아 점액, 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체 (sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 비균질한 형상의 덩어리를 생성하고, 이를 부수어 과립을 형성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후, 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물을 자유-유동성 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 압착 단계를 수행하지 않고 직접 압착시켜 정제를 생성할 수 있다. 쉘락 (shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투여 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
경구용 액체, 예를 들어 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는, 주어진 양이 미리 한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클 (vehicle) 을 사용하여 제조된다. 현탁물은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀전화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예를 들어 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
경구 투여용 투여 단위 제형물은 바람직하다면 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 또는 이에 함침시킴으로써 제조될 수 있다.
식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예를 들어 소형 단일라멜라 (unilamellar) 소포, 대형 단일라멜라 소포 및 다중라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 생리학적 관능성 유도체는 또한 상기 화합물 분자가 커플링되는 개개의 담체로서 단일클론 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학적 제형물은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은, 예를 들어 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁물, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 활용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.
눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.
입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는 마름모꼴정제 (lozenge), 향정 및 구강세정제 (mouthwash) 가 포함된다.
직장내 투여에 적합한 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비강내 투여에 적합한 약학적 제형물은, 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉 코에 가까이 놓여진 분말을 포함하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가, 예를 들어 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입 투여에 적합한 약학적 제형물은 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여에 적합한 약학적 제형물은 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학적 제형물에는, 제형물이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁물이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수를 첨가하기만 하면 된다. 레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁물은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들은 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당업계에서 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형물은 향미제를 포함할 수 있다.
식 I 의 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 병태, 및 그 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 이며, 이 양은 1 일 당 단일 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 부분 투여량의 연속으로 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 그 염 또는 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체의 유효량은 본 발명에 따른 화합물 그 자체의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 병태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.
상기 유형의 병용 치료는 개별 치료 성분의 동시, 연속적 또는 별개의 분배로 달성될 수 있다. 상기 유형의 병용 생성물은 본 발명에 따른 화합물을 활용한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 식 I 의 화합물, 및/또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:
(a) 유효량의 식 I 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어 각각 유효량의 식 I 의 화합물, 및/또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물,
및 유효량의 용해된 또는 동결건조된 형태의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 개별 앰플들을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료" 는 질환 또는 장애가 발병될 위험이 있는 대상체에서의 장애 또는 질환 관련 증상의 전부 또는 부분 경감, 또는 이들 증상의 추가적 발전 또는 악화 감속 또는 중단, 또는 질환 또는 장애의 방지 또는 예방을 의미한다.
식 (I) 의 화합물과 관련하여 용어 "유효량" 은 염증성 병태, 면역학적 병태, 암 또는 대사성 병태와 같은 본원에 개시된 질환이 발병될 위험이 있는 대상체에서의 장애 또는 질환 관련 증상의 전부 또는 부분 경감, 또는 이들 증상의 추가적 발전 또는 악화 감속 또는 중단, 또는 질환 또는 장애의 방지 또는 예방 제공할 수 있는 양을 의미할 수 있다.
하나의 구현예에서, 식 (I) 의 화합물의 유효량은 세포에서, 예를 들어 시험관내 또는 생체내에서 지방산 신타아제를 저해하는 양이다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I) 의 화합물은 미처리 세포에서의 지방산 신타아제의 활성과 비교시 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 99% 까지 세포에서의 지방산 신타아제를 저해한다. 예를 들어, 약학 조성물에서의 유효량의 식 (I) 의 화합물은 목적하는 효과를 발휘하는 수준일 수 있다 (예를 들어, 경구 및 비경구 투여 둘 모두에서 단위 투여량으로 대상체의 체중 1 kg 당 0.005 mg 내지 대상체의 체중 1 kg 당 약 10 mg).
용도
식 I 의 본 화합물은 심혈관 장애 및/또는 병태의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 화합물로의 치료는 그 항이상지질혈증, 뿐만 아니라 항염증성으로 인해 죽상동맥경화증과 관련된 심혈관 발병률 및 사망률을 낮출 것으로 기대된다. 심혈관 질환 조건은 심근 경색, 울혈성 심부전, 뇌혈관 질환 및 하지의 말초 동맥 부전증을 야기하는 각종 내장의 대혈관증을 포함한다. 그 인슐린 민감성 효과로 인해, 식 I 의 화합물은 또한 대사 증후군 및 임신 당뇨병으로부터 유형 2 당뇨병의 발병을 막거나, 또는 지연시킬 것으로 기대된다. 따라서, 신장 질환, 망막 손상 및 하지의 말초혈관 질환을 야기하는 소혈관증과 같이 진성 당뇨병에서 만성 과혈당증과 관련된 장기간 합병증의 발명이 지연될 것으로 기대된다.
추가로, 식 I 의 본 화합물은 염증성 및/또는 신경병성 장애 및/또는 병태의 치료 또는 예방에 유용하다. 상기 장애 또는 병태의 예는 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증과 같은 신경병성 장애를 포함하는 염증 질환 상태 및 다낭성 난소 증후군이다.
본 발명의 화합물은 또한 전신 또는 국소 적용에 따라 피부의 피지선에서 피지 생성을 감소시키는데 유용할 수 있다. 피지선 질환은 좌창, 지루, 피지성 상피종(sebaceoma) 및 피지성 암종이다. 좌창 병리는 피지선에 의한 지질 (과)생성을 포함하고, 따라서 본 발명의 화합물은 좌창의 치료에 특히 유용할 수 있다. 게다가, 식 I 의 화합물은, 예를 들어 결핵과 같은 마이코박테리아 감염의 치료에서 항마이코박테리아제로서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 간염 C, AIDS, 폴리오, 인플루엔자, 사마귀와 같은 바이러스 감염과 관련된 병태의 치료에 유용할 수 있다.
염증성 질환의 예는 류머티스성 관절염, 건선, 접촉 피부염, 지연형 과민증 반응 등을 포함한다.
또한, 표유류에서 FASN-유도된 질환 또는 FASN-유도된 병태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 식 I 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 용도가 포함되는데, 이때 상기 방법으로 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 상기 치료를 필요로 하는 아픈 포유류에 투여한다. 치료량은 특정한 질환에 따라 가변적이고, 과도한 수고 없이 당업자에 의해 결정될 수 있다.
표현 "FASN-유도된 질환 또는 병태" 는 FASN 의 활성에 따라 다른 병리학적 병태로 칭한다. FASN 활성과 관련된 질환은 암, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 중추신경계 손상 및 상이한 유형의 염증을 포함한다.
본 발명은 구체적으로 FASN 의 저해, 조절 및/또는 조정이 역할을 수행하는 질환의 치료에 사용되는, 식 I 의 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 구체적으로 FASN 의 저해를 위해 사용되는, 식 I 의 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 구체적으로 암, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 중추신경계 손상 및 상이한 유형의 염증의 치료에 사용되는, 식 I 의 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 구체적으로 유효량의 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 중추신경계 손상 및 상이한 유형의 염증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
식 I 의 화합물이 치료 또는 예방에 유용한 대표적인 암은 두부, 경부, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위장, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경부, 유방, 난소, 고환 또는 기타 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌, 중추신경계 암, 고형 종양 및 혈액-매개 종양을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
게다가, 식 I 의 화합물이 치료 또는 예방에 유용한 대표적인 암은 하기의 암을 포함한다: 뇌 (신경교종), 교아종, 백혈병, 바나얀조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트 뒤클로 질환, 유방암, 염증성 유방암, 빌름스종양, 유윙 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 결장, 두경부, 신장, 폐, 간, 흑색종, 난소, 췌장, 전립선, 육종, 골육종, 뼈의 거세포종 및 갑상선.
식 I 의 화합물이 치료 또는 예방에 유용한 대표적인 심혈관 질환은 재협착증, 죽상동맥경화증 및 그 결과, 예컨대 뇌졸중, 심근 경색, 심장, 폐, 장, 신장, 간, 췌장, 비장 또는 뇌에 대한 허혈성 손상을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 치료적 유효량의 식 I 의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 증식, 자가면역, 항염증 또는 감염 질환 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 질환이 암인 방법에 관한 것이다.
특히 바람직하게는, 본 발명은 질환이 암이고 투여가 하나 이상의 기타 활성 약물제의 투여와 동시에, 순차적으로 또는 교대로인 방법에 관한 것이다.
개시된 식 I 의 화합물은 항암제를 포함하는 기타 공지된 치료제와의 조합으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항암제" 는 암의 치료를 목적으로 하는 암을 앓는 환자에 투여되는 임의 제제에 관한 것이다.
본원에 정의된 항암 치료는 단독 치료로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물에 더해 종래의 수술 또는 방사선치료 또는 화학요법이 포함될 수 있다. 그러한 화학요법은 하기 항종양제의 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식제/항신생물제/DNA-손상제 및 그 조합, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴 (cis-platin), 카르보플라틴 (carboplatin), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 질소 머스타드 (nitrogen mustard), 멜팔란 (melphalan), 클로르암부실 (chlorambucil), 부술판 (busulphan) 및 니트로소우레아 (nitrosourea)); 항대사제 (예를 들어, 항폴린산제 (antifolate), 예컨대 플루오로피리미딘 (fluoropyrimidine), 예컨대 5-플루오로우라실 (5-fluorouracil) 및 테가푸르 (tegafur), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 메토트렉세이트 (methotrexate), 사이토신 아라비노사이드 (cytosine arabinoside), 히드록시우레아 (hydroxyurea) 및 젬시타빈 (gemcitabine)); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라사이클린 (anthracycline), 예컨대 아드리아마이신 (adriamycin), 블레오마이신 (bleomycin), 독소루비신 (doxorubicin), 다우노마이신 (daunomycin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 미토마이신-C (mitomycin-C), 닥티노마이신 (dactinomycin) 및 미트라마이신 (mithramycin)); 세포분열 저해제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드 (vinca alkaloid), 예컨대 빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈데신 (vindesine) 및 빈노렐빈 (vinorelbine), 및 탁소이드 (taxoid), 예컨대 탁솔 (taxol) 및 탁소테레 (taxotere)); 국소이성화효소 저해제 (예를 들어, 에피포도필로톡신 (epipodophyllotoxin), 예컨대 에토포시드 (etoposide) 및 테니포시드 (teniposide), 암사크린 (amsacrine), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan) 및 캄프토테신 (camptothecin)) 및 세포-분화제 (예를 들어, 올-트랜스-레티노산 (all-trans-retinoic acid), 13-시스-레티노산 및 펜레티니드 (fenretinide));
(ii) 세포증식 저해제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜 (tamoxifen), 토레미펜 (toremifene), 랄록시펜 (raloxifene), 드롤록시펜 (droloxifene) 및 요오독시펜 (iodoxyfene)), 에스트로겐 수용체 하향조절제 (예를 들어, 풀베스트란트 (fulvestrant)), 항안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드 (bicalutamide), 플루타미드 (flutamide), 닐루타미드 (nilutamide) 및 시프로테론 아세테이트 (cyproterone acetate)), LHRH 안타고니스트 또는 LHRH 아고니스트 (예를 들어, 고세렐린 (goserelin), 류프로렐린 (leuprorelin) 및 부세렐린 (buserelin)), 프로게스테론 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트 (megestrol acetate)), 아로마타아제 저해제 (예를 들어, 아나스트로졸 (anastrozole), 레트로졸 (letrozole), 보라졸 (vorazole) 및 엑세메스탄 (exemestane)) 및 피나스테리드 (finasteride) 와 같은 5α-환원효소 저해제;
(iii) 암 세포 침투를 저해하는 제제 (예를 들어, 금속단백질분해효소 저해제, 예컨대 마리마스타트 (marimastat), 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 저해제);
(iv) 성장 인자 기능 저해제, 예를 들어 그러한 저해제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주마브 (trastuzumab) [HerceptinTM] 및 항-erbbl 항체 세툭시마브 (cetuximab) [C225]), 파르네실 전이효소 저해제, 티로신 키나아제 저해제 및 세린/트레오닌 키나아제 저해제, 예를 들어 표피 성장 인자 패밀리 저해제 (예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시) 퀴나졸린-4-아민 (게피티닙 (gefitinib), AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스 (2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에르로티닙 (erlotinib), OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노-프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예를 들어 혈소판-유래 성장 인자 패밀리 저해제 및 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리 저해제를 포함함;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자 효과를 저해하는 것 (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브 (bevacizumab) [AvastinTM], 공개된 국제 특허 출원 WO　97/22596, WO　97/30035, WO　97/32856 및 WO　98/13354 에 개시된 것과 같은 화합물) 및 기타 메커니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드 (linomide), 인테그린 αvβ3 기능 저해제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관-손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 (combretastatin) A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213 에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기에 열거한 표적물을 향하는 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-Ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법은, 예를 들어 이상 (aberrant) 유전자 대체를 위한 접근법, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT (유전자-지향 효소 프로드러그 요법) 접근법, 예컨대 사이토신 데아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 박테리아 니트로리덕타아제 효소를 이용하는 것, 및 화학요법 또는 방사선치료에 환자의 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 저항 유전자 요법 포함; 및
(ix) 면역요법 접근법은, 예를 들어 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 집락 자극 인자와 같은 사이토킨으로의 트랜스펙션과 같은 환자 종양 세포의 면역원성 증가를 위한 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 무반응 감소를 위한 접근법, 사이토킨-트랜스펙션된 수지상 세포와 같은 트랜스펙션된 면역 세포를 이용한 접근법, 사이토킨-트랜스펙션된 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항-이디오타입 항체를 이용한 접근법 포함.
하기 표 1 로부터의 약제는 바람직하게, 그러나 배타적이지 않게, 식 I 의 화합물과 조합된다.
표 1
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
하기 축약어는 각각 하기 정의로 칭한다:
aq (수성), h (시간), g (그램), L (리터), mg (밀리그램), MHz (메가헤르츠), min. (분), mm (밀리미터), mmol (밀리몰), mM (밀리몰), m.p. (용융점), eq (당량), mL (밀리리터), L (마이크로리터), ACN (아세토니트릴), AcOH (아세트산), CDCl3 (중수소화 클로로포름), CD3OD (중수소화 메탄올), CH3CN (아세토니트릴), c-hex (시클로헥산), DCC (디시클로헥실 카르보디이미드), DCM (디클로로메탄), DIC (디이소프로필 카르보디이미드), DIEA (디이소프로필에틸-아민), DMF (디메틸포름아미드), DMSO (디메틸술폭시드), DMSO-d6 (중수소화 디메틸술폭시드), EDC (1-(3-디메틸-아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드), ESI (전기-분무 이온화), EtOAc (에틸 아세테이트), Et2O (디에틸 에테르), EtOH (에탄올), HATU (디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트), HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), i-PrOH (2-프로판올), K2CO3 (탄산칼륨), LC (액체 크로마토그래피), MeOH (메탄올), MgSO4 (황산마그네슘), MS (질량 분석법), MTBE (메틸 tert-부틸 에테르), NaHCO3 (중탄산나트륨), NaBH4 (수소화붕소나트륨), NMM (N-메틸 모르폴린), NMR (핵 자기 공명), PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), RT (실온), Rt (체류 시간), SPE (고상 추출), TBTU (2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로뮴 테트라플루오로 보레이트), TEA (트리에틸아민), TFA (트리플루오로아세트산), THF (테트라히드로푸란), TLC (박층 크로마토그래피), UV (자외선).
시험관내 어세이의 설명
축약어:
GST = 글루타티온-S-전이효소
FRET= 형광 공명 에너지 전이
HTRF® = (균일 시간 분해 형광)
HEPES = 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진 에탄술폰산 완충액
DTT = 디티오트레이톨
BSA = 소 혈청 알부민
CHAPS = 세제;
CHAPS = 3-[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트
인간 지방산 신타아제 FASN 의 생화학적 활성 시험
지방산 신타아제 FASN 는 7 개의 촉매 활성을 갖는 다관능성 효소로서, 기질 아세틸-CoA 및 말로닐-CoA 로부터 개시하여 공인자 NADPH 의 존재 하에 장쇄 지방산, 특히 팔미토일-CoA 를 합성한다. 환원성 합성은 NADPH 의 NADP 로의 산화에 의해 실현된다. 340 nm 에서의 여기 및 460 nm 에서의 발광에서 NADPH 가 NADP 와 비교시 높은 형광 강도 양자 수율을 갖기 때문에, 반응은 형광 강도의 감소를 통해 모니터링될 수 있다.
생화학적 FASN 활성 시험을 8 μl 의 총 어세이 부피로 384-웰 블랙 마이크로티터 플레이트를 결합하는 Greiner 저부피 배지에서 384 웰 2-시점 역학 형광 강도 어세이 포맷으로서 수행하고, 고속 처리 스크린에 사용하였다. 각 웰에서, 3 μl 40 nM 인간 재조합 전장 지방산 신타아제 (SF9 세포에서 인-하우스(in-house) 제조) 를 하기 어세이 완충액 중에 분배하였다: 50 mM 칼륨 포스페이트 완충액 pH 7.0, 0.005% (w/v) BSA, 2 mM Glutathione, 0.02% Tween-20. 이후, 어세이 완충액 중의 2 μl 의 200 μM NADPH 를 첨가한 후, 시험 화합물을 시험 화합물을 최종 DMSO 함량이 1% (v/v) 가 되도록 30 μM (최종 농도) 로 개시하여 10 개의 희석 농도로 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분 이상 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 사전인큐베이션 후에, 효소 반응을 2 μl 기질 용액 (80 μM 아세틸-CoA, 240 μM 말로닐-CoA) 을 첨가함으로써 개시하였다. 제 1 형광 강도 측정 (시점 1) 을 여기 파장 340 nm (램프 모드) 및 발광 파장 460 nm 에서 Envision 다모드 판독기 (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) 로 수행하였다. 반응물을 30 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 상기 이후에, 형광 강도를 상기 기재된 바와 동일한 파라미터를 사용해 Envision 에서 다시 측정하였다 (제 2 시점 측정). 데이터를 (효소 반응 후의) 제 2 시점 측정값으로부터 제 1 시점 측정값을 제함으로서 분석하였다. 발광 신호의 차이를 측정하였다. 이들은 NADPH 의 전환율을 직접 반영한다. 사용되는 완전한 값은 무저해제 반응이었다. 약리학적 제로 값을 최종 농도 5-10 μM 로 하여 GSK837149A (Sigma-Aldrich) 와 같이 사용하였다. 저해 값 (IC50) 을 GeneData 로부터의 프로그램 Symyx Assay Explorer® 또는 Condosseo® 을 사용해 측정하였다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃ 로 지시된다. 하기 실시예에서, "종래의 워크-업 (work-up)" 은 하기를 의미한다: 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종 생성물의 구성에 따라 pH 를 2 내지 10 의 값으로 조정하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고, 그 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 정제함. 실리카 겔에서의 Rf 값; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.
HPLC/MS 조건 A
컬럼: Chromolith PerformanceROD RP-18e, 100 x 3 mm2
구배: A:B = 99:1 에서 0:100 (1.8 분 안에)
유속: 2.0 ml/분
용리액 A: 물 + 0.05% 포름산
용리액 B: 아세토니트릴 + 0.04% 포름산
파장: 220 nm
질량 분광법: 포지티브 모드
HPLC/MS 조건 B
컬럼: Chromolith PerformanceROD RP-18e, 100 x 3 mm2
구배: A:B = 99:1 에서 0:100 (3.5 분 안에)
유속: 2.0 ml/분
용리액 A: 물 + 0.05% 포름산
용리액 B: 아세토니트릴 + 0.04% 포름산
파장: 220 nm
질량 분광법: 포지티브 모드
내부 참조물로서 중수소화 용매의 잔류 신호를 사용해 Bruker DPX-300, DRX-400 또는 AVII-400 분광계에서 1H NMR 을 기록하였다. 화학적 이동 (δ) 이 잔류 용매 신호에 대해 ppm 으로 기록된다 (DMSO-d6 중 1H NMR 의 경우에는 δ = 2.49 ppm). 1H NMR 데이터는 하기와 같이 기록된다: 화학적 이동 (다중도, 커플링 상수 및 수소의 수). 다중도는 하기와 같이 축약된다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선), br (광역).
마이크로웨이브 화학을 Personal Chemistry 로부터의 단일 모드 마이크로웨이브 반응기 EmrysTM Optimiser 에서 수행한다.
실시예 1
1-[5-(4-이소퀴놀린-6-일-벤조일)-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로판-1-온 ("A1") 의 합성
Figure pct00011
1.1 tert-부틸 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.65 g; 3.06 mmol) 를 20 ml 의 DCM 중에 용해시킨다. 합성 동안의 N-에틸디이소프로필아민 (1.56 ml; 9.19 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각한다. 이제부터, 합성 동안의 4-브로모벤조일 클로라이드 (0.74 g; 3.37 mmol) 를 10 ml 의 DCM 중에 용해시키고, 반응물에 적가한 후, 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 50 ml 의 물로 추출한다. 유기층을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과해낸 후, 진공 하에 감소 건조시켜 약간 주황색 오일로서 1.10 g (90.9%) 5-(4-브로모-벤조일)-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1 을 수득한다.
1.2 5-(4-브로모-벤조일)-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g; 2.78 mmol) 를 15 ml 의 HCl/이소프로판올 (5-6 N) 중에 용해시킨 후, 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 하에 감소 건조시켜 0.90 g (97.5%) (4-브로모-페닐)-(헥사히드로-피롤로 [3,4-c]피롤-2-일)-메타논 2 를 수득한다.
1.3 (4-브로모-페닐)-(헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-메타논 히드로클로라이드 (300 mg; 0.9 mmol) 를 5 ml 의 DCM 중에 용해시키고, 합성 동안의 N-에틸디이소-프로필아민 (0.46 ml; 2.7 mmol) 을 첨가한 후, 0 ℃ 로 냉각한다. 합성 동안의 프로피오닐 클로라이드 (0.095 ml; 1.09 mmol) 를 적가한 후, 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이로 분배시킨다. 유기층을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과해낸 후, 진공 하에 감소 건조시켜 갈색 오일로서 316 mg (99.5%) 1-[5-(4-브로모-벤조일)-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로판-1-온 3 을 수득한다.
1.4 1-[5-(4-브로모-벤조일)-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로판-1-온 (100 mg; 0.285 mmol) 및 이소퀴놀린-6-일보론산 (55.2 mg; 0.31 mmol) 을 건조시킨 1,4-디옥산 (최대 0.005% H2O), SeccoSolv® (5.0 ml; 0.058 mol) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 5 분 동안 질소로 퍼징(purging) 한다. 무수 탄산나트륨 (90.6 mg, 0.86 mmol) 및 비스(트리스시클로헥실-포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드 99% (6.4 mg, 8.7 μM ) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 90 분 동안 마이크로웨이브 하에 150 ℃ 로 가열한다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 / 물로 추출한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과해내고, 진공에서 증발시킨다. 생성물을 분취 HPLC 에서 정제하여 백색 고체로서 56 mg (49%) 1-[5-(4-이소퀴놀린-6-일-벤조일)-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로판-1-온 ("A1") 을 수득한다.
Figure pct00012
하기 화합물을 유사하게 수득한다:
1-[5-(4-벤조푸란-6-일-벤조일)-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로판-1-온 ("A2")
Figure pct00013
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 7.98 - 7,94 (m, 2H), 7.79 - 7,74 (m, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 4H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.20 (m, 8H), 3.11 - 2.84 (m, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 1.10 - 0.99 (m, 3H);
1-[5-(4-이소퀴놀린-6-일-벤조일)-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-에타논 ("A3")
Figure pct00014
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.96 (s, 1H), 8.75 - 8.66 (m, 3H), 8.57 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.92 - 3.22 (m, 8H), 3.14 - 2.87 (m, 2H), 2.02 (d, J = 13.3 Hz, 3H);
1-{5-[4-(1H-인돌-6-일)-벤조일]-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-프로판-1-온 ("A4")
Figure pct00015
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.67 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 3H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.47 - 6.44 (m, 1H), 3.82 - 3.08 (m, 8H) 3.05 - 2.78 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 1.04 - 0.94 (m, 3H);
(5-시클로프로판카르보닐-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-[4-(1H-인돌-6-일)-페닐]-메타논 ("A5")
Figure pct00016
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.19 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.48 - 6.43 (m, 1H), 3.92 - 3.12 (m, 8H), 3.10 - 2.80 (m, 2H), 1.85 - 164 (m, 1H), 0.81 - 0.66 (m, 4H);
1-[5-(4-벤조푸란-6-일-벤조일)-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-에타논 ("A6")
Figure pct00017
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.97 (s, 2H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 4H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 3.90 - 3.20 (m, 8H), 3.13 - 2.86 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 3H);
1-{5-[4-(1H-인돌-6-일)-벤조일]-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에타논 ("A7")
Figure pct00018
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 7.76 - 7.66 (m, 3H), 7.65 - 7.58 (m, 3H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.49 - 6.42 (m, 1H), 3.82 - 3.10 (m 8H), 2.93 (d, J = 40.2 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 9.9 Hz, 3H);
(5-시클로프로판카르보닐-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-(4-이소퀴놀린-6-일-페닐)-메타논 ("A8")
Figure pct00019
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.75 - 8.64 (m, 3H), 8.57 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.11 - 3.63 (m, 4H), 3.65 - 3.18 (m, 5H), 3.02 (dd, J = 63.6, 19.4 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 27.8 Hz, 1H), 0.90 - 0.65 (m, 4H);
(4-벤조푸란-6-일-페닐)-(5-시클로프로판카르보닐-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-메타논 ("A9")
Figure pct00020
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.58 (m, 4H), 3.55 - 3.36 (m, 3H), 3.23 - 3,13 (m, 1H), 3.11 - 2.79 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 0.80 - 0.65 (m, 4H).
약리학적 데이터
표 2 일부 대표적인 식 I 의 화합물의 FASN 의 저해
Figure pct00021
표 2 에 나타낸 화합물은 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물이다.
하기 실시예는 약제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
2 차 증류수 (bidistilled water) 3 l 중의 식 I 의 활성 성분 100 g 및 인산수소이나트륨 5 g 의 용액을, 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮기고, 멸균 조건 하에 동결건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각 주사 바이알에는 5 mg 의 활성 성분이 포함된다.
실시예 B: 좌제
대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 과 식 I 의 활성 성분 20 g 의 혼합물을 용융시키고, 금형에 붓고, 냉각시킨다. 각 좌제에는 20 mg 의 활성 성분이 포함된다.
실시예 C: 용액
940 ml 의 2 차 증류수 중의 1 g 의 식 I 의 활성 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4ㆍ2H20, 28.48 g 의 Na2HPO4ㆍ12H20 및 0.1 g 의 벤잘코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 l 로 만들어 조사하여 멸균시킨다. 상기 용액은 점안제 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg 의 식 I 의 활성 성분을 무균 조건 하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합한다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 식 I 의 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 종래의 방식으로 압착시켜 각 정제가 10 mg 의 활성 성분을 포함하는 방식으로 정제를 수득한다.
실시예 F: 당의정
정제를 실시예 E 와 유사하게 압착시킨 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료 코팅으로, 종래의 방식으로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
2 kg 의 식 I 의 활성 성분을, 각 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 포함하는 방식으로, 종래의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.
실시예 H: 앰플
60 l 의 2 차 증류수 중의 1 kg 의 식 I 의 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮겨서 멸균 조건 하에 동결건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각 앰플에는 10 mg 의 활성 성분이 포함된다.

Claims (13)

  1. 하기 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
    Figure pct00022

    [식 중,
    R1 은 A 또는 Cyc 를 나타내고,
    R2 는 H, F, Cl, Br, OH, CN, NO2, A', OA', SA', SO2Me, COA' 또는 CONA'2 를 나타내고,
    R 은 Ar 또는 Het 를 나타내고,
    X1, X2, X3, X4 는 각각 서로 독립적으로 CH 또는 N 을 나타내고,
    A 는 1-10 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 2 개의 인접한 탄소 원자는 이중 결합을 형성할 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 비인접한 CH- 및/또는 CH2- 기는 N-, O- 및/또는 S-원자에 의해 대체될 수 있고, 1-7 개의 H-원자는 R4 에 의해 대체될 수 있고,
    Cyc 는 3-7 개의 C-원자를 갖는 시클로알킬을 나타내며, 이는 미치환, 또는 OH, Hal 또는 A 에 의해 모노치환되고,
    A' 는 1-6 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-5 개의 H-원자는 F 에 의해 대체될 수 있고,
    R4 는 F, Cl, Br, OH, CN, NO2, A', OA', SA', SO2Me, COA' 또는 CONA'2 를 나타내고,
    Ar 은 페닐을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, A, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, N(R3)2COA, NR3SO2A, [C(R3)2]pSO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2 및/또는 COA 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고,
    R3 은 H, 또는 1-6 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
    Het 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, O[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, =S, =NH, =NA 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환될 수 있고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    n1, n2, n3, n4 는 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 를 나타내고,
    m 은 1, 2 또는 3 을 나타내고,
    n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
    p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내는데,
    단, X1, X2, X3, X4 중 단 1 또는 2 개가 N 을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, R2 가 H 를 나타내는 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Het 가 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 상기가 미치환, 또는 Hal 또는 A 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있는 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Het 가 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조티아디아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴을 나타내며, 상기가 미치환, 또는 Hal 또는 A 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있는 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Het 가 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조티아디아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴을 나타내는 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 A 또는 Cyc 를 나타내고,
    R2 가 H 를 나타내고,
    R 이 Het 를 나타내고,
    X1, X2, X3, X4 가 각각 서로 독립적으로 CH 또는 N 을 나타내고,
    A 가 1-6 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-5 개의 H-원자가 F 에 의해 대체될 수 있고,
    Cyc 가 3-7 개의 C-원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
    Het 가 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조티아디아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴을 나타내며, 상기가 미치환, 또는 Hal 또는 A 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고,
    Hal 이 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    n1, n2, n3, n4 가 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 를 나타내는데,
    단 X1, X2, X3, X4 중 단 1 또는 2 개가 N 을 나타내는 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
    Figure pct00023
    .
  8. 하기를 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 식 I 의 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법:
    하기 식 II 의 화합물:
    Figure pct00024

    [식 중, R1, R2, X1, X2, X3, X4, n1, n2, n3 및 n4 는 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
    Y 는 Br 또는 I 를 나타냄]
    을 Suzuki-유형 커플링으로 하기 식 III 의 화합물:
    R-L III
    [식 중, R 은 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
    L 은 보론산 또는 보론산 에스테르기를 나타냄]
    과 반응시킴
    및/또는
    식 I 의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환시킴.
  9. 하나 이상의 식 I 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 약제.
  10. 암, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 중추신경계 손상 및 상이한 유형의 염증의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 식 I 의 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  11. 제 6 항에 있어서, 두부, 경부, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위장, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경부, 유방, 난소, 고환 또는 기타 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌, 중추신경계 암, 고형 종양 및 혈액-매개 종양 군으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 화합물.
  12. 하나 이상의 식 I 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가의 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
  13. 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트):
    (a) 유효량의 식 I 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및
    (b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
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