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KR20150020191A - 아고멜라틴 산기 복합체와 그의 제조방법 및 용도 - Google Patents

아고멜라틴 산기 복합체와 그의 제조방법 및 용도 Download PDF

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KR20150020191A
KR20150020191A KR20147034693A KR20147034693A KR20150020191A KR 20150020191 A KR20150020191 A KR 20150020191A KR 20147034693 A KR20147034693 A KR 20147034693A KR 20147034693 A KR20147034693 A KR 20147034693A KR 20150020191 A KR20150020191 A KR 20150020191A
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KR
South Korea
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complex
agomelatine
acid
acetone
ethyl acetate
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KR20147034693A
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Inventor
하이핑 왕
청 치
정밍 치
진 왕
구안유 쑤
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상하이 라이트핸드 팜테크 주식회사
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Publication date
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Priority claimed from CN201210178635.1A external-priority patent/CN102702008B/zh
Priority claimed from CN201210184481.7A external-priority patent/CN102718675B/zh
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Abstract

본 발명은 식 I의 아고멜라틴 산기 복합체 및 그의 제조방법(HX = H2SO4, RSO3H (R = CH3, Ph, 4-CH3Ph）)에 관한 것이다. 본 발명의 방법으로 얻은 아고멜라틴 산기 복합체의 용해도는 아고멜라틴에 비해 모두 현저하게 향상되었으며, 제품의 안정성이 우수하고, 순도가 높아, 제품약물제제의 응용 요구에 적합하다. 제조공정이 아주 간단하며, 특수한 조작이 없이 고순도의 제품을 얻을 수 있다.
Figure pct00013
(I)
（HX = H2SO4，RSO3H（R= CH3，Ph 또는 4-CH3Ph））.

Description

아고멜라틴 산기 복합체와 그의 제조방법 및 용도{AGOMELATINE ACID RADICAL COMPOSITE, AND PREPARATION METHOD AND APPLICATION THEREOF}
본 발명은 아고멜라틴 산기 복합체와 그의 제조방법, 및 아고멜라틴 산기 복합체를 포함한 약물 조성분에 관한 것이다.
아고멜라틴의 영문명칭은 Agomelatine이며, 화학명칭은 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세토아미드이며，CAS번호:[138112-76-2]，분자식:C15H17NO2，분자량：243.31이다. 구조식:
Figure pct00001
II
아고멜라틴은 프랑스 Servier 회사에서 연구 개발한 멜라토닌(Melatonin) 작용물질로서, 5HT2C 수용체와의 길항작용을 가지고 있으며, 상품명은 Valdoxan이다. 이는 첫 번째 멜라토닌계 항우울증 약물로써 우울증을 효과적으로 치료할 수 있으며, 수면매개변수 및 유지성을 개선시키며, 부작용이 비교적 적다.
아고멜라틴의 제조, 결정형 및 치료중의 용도에 관하여, EP0447285, EP15694202, CN200510071611.6, CN200610108396.7, CN200610108394.8, CN200610108395.2 및 CN200910047399.2 등 특허에 모두 기재가 있으나, 아고멜라틴 관련 산기 복합체로써 CN201010126254.x에는 아고멜라틴 염화수소 수화물 및 그의 제조방법이 기재되어 있으며, CN201010126263.9에는 아고멜라틴 브롬화수소 수화물 및 그의 제조방법이 기재되어 있으며, CN201010187158.6에는 아고멜라틴 초산 용매화물이 기재되어 있으나, 기타 산기 복합체에 관해서는 알려진 바가 거의 없다.
아고멜라틴의 약물학적 가치를 고려하여, 제품 안정성이 양호하고, 순도가 높고, 확정된 결정형을 가지고 있으며 재현성이 우수하고 용해도가 더 좋고 합성약물제제의 사용에 적합한 복합체를 얻는 것이 중요하다.
본 발명의 목적은 아고멜라틴의 산기 복합체를 제공하는 것이며, 상기 복합체는 안정성이 우수하고, 순도가 높고, 특정된 결정형 및 제조공정 재현성이 양호하며 아고멜라틴에 비해 용해도가 더 좋아, 아고멜라틴을 이용한 약물제제의 실제사용에 더 유리하다.
본 발명의 목적, 특징과 장점을 더 정확하게 설명하게 위해, 이하, 도면을 결합하여 본 발명의 비교적 바람직한 실시예에 대해 설명한다. 그 중에서,
도 1은 결정형 아고멜라틴 황산 복합체의 분말 X-회절(XRD) 스펙트럼이다.
도 2는 결정형 아고멜라틴 황산 복합체의 시차주사열량 분석(DSC) 그래프이다.
도 3은 결정형 아고멜라틴 황산 복합체의 열중량분석(TGA) 그래프이다.
도 4는 결정형 아고멜라틴 황산 복합체의 적외선 스펙트럼이다.
도 5는 결정형 아고멜라틴 황산복합체의, d6-DMSO 중에서의, 핵자기 공명 수소 스펙트럼이다.
도 6은 결정형 아고멜라틴 황산복합체의, d6-DMSO+D2O 중에서의, 핵자기 공명 수소 스펙트럼이다.
도 7은 아고멜라틴 메탄술폰산 복합체 결정형A의 분말 X-회절(XRD) 스펙트럼이다.
도 8은 아고멜라틴 메탄술폰산 복합체 결정형A의 시차주사열량 분석(DSC) 그래프이다.
도 9는 아고멜라틴 메탄술폰산 복합체 결정형A의 열중량분석(TGA) 그래프이다.
도 10는 아고멜라틴 메탄술폰산 복합체 결정형A의 적외선 스펙트럼이다.
도 11은 아고멜라틴 메탄술폰산 복합체 결정형B의 분말 X-회절(XRD) 스펙트럼이다.
도 12는 결정형 아고멜라틴 메탄술폰산 복합체의, CDCl3중에서의, 핵자기 공명 수소 스펙트럼이다.
도 13은 결정형 아고멜라틴 메탄술폰산 복합체의 질량분석 스펙트럼 데이터이다.
도 14는 결정형 아고멜라틴 벤젠술폰산 복합체의 분말 X-회절(XRD) 스펙트럼이다.
도 15는 결정형 아고멜라틴 벤젠술폰산 복합체의 단결정 분자 입체구조 투영도이다.
도 16은 결정형 아고멜라틴 벤젠술폰산 복합체의 셀 퇴적 투영도이다.
도 17은 결정형 아고멜라틴 벤젠술폰산 복합체의 시차주사열량 분석(DSC) 그래프이다.
도 18은 결정형 아고멜라틴 벤젠술폰산 복합체의 열중량분석(TGA) 그래프이다.
도 19는 결정형 아고멜라틴 벤젠술폰산 복합체의 적외선 스펙트럼이다.
도 20은 결정형 아고멜라틴 벤젠술폰산 복합체의 핵자기 공명 수소 스펙트럼이다.
도 21은 아고멜라틴-p-톨루엔술폰산 복합체의 핵자기 공명 수소 스펙트럼이다.
본 발명의 발명자는 아고멜라틴의 산기 복합체를 얻기 위하여 대량의 실험을 진행하였으며, 아고멜라틴이 특정한 유황, 산소를 포함한 HX산계(HX = H2SO4, RSO3H (R = CH3, Ph, 4-CH3Ph）)와 반응하여, 수소결합의 형식으로 안정한 복합체를 형성하며, 그중 아고멜라틴 황산, 메탄술폰산 및 벤젠술폰산 복합체의 결정형이 제일 우수하며, 제조 재현성이 제일 좋고, 그의 물리 화학적 성질도 약물제제의 수요를 만족시킬 수 있음을 발견하였다.
본 발명에서 제공하는 아고멜라틴의 산기 복합체는 하기 식(I)에 표시된 바와 같다.
Figure pct00002
I
（HX = H2SO4，RSO3H（R= CH3，Ph 또는 4-CH3Ph）)
본 발명의 다른 목적은 상기 아고멜라틴 산기 복합체의 제조방법을 제공하는 것이다. 상기 방법은 아고멜라틴을 HX산과 반응시켜 복합체를 형성하는 것이다. 구체적인 단계는 다음과 같다. 아고멜라틴을 유기용제에 용해시킨 후, 상기 상응하는 HX산을 가하여 반응에 의한 결정 또는 침전석출에 의한 생성물을 얻으며, 다시 결정 또는 침전생성물을 세척, 건조시킨다. 또는 아고멜라틴을 유기용제에 용해시킨 후, 상기 상응하는 HX산을 가한 후 나아가 다른 빈용제를 가하여, 반응에 의한 결정 또는 침전석출에 의한 생성물을 얻으며, 나아가 결정 생성물을 세척, 건조시킨다.
또한, 아고멜라틴을 상기 HX산의 유기용제에 가하여 반응에 의한 결정 또는 침전석출에 의한 생성물을 얻으며, 나아가 결정 생성물을 세척, 건조시킨다.
본 제조방법의 반응 온도는 본 분야에서 반응 시의 상용 온도이며, 제조과정에서 사용하는 유기용제의 비등점보다 낮기만 하면 된다. 그러나, 더 양호한 결정을 얻고 반응수율을 높이기 위해, 우리가 선택한 반응온도는 실온 또는 실온 이하 이며, 일반적으로 실온 이하를 선택하며, 가장 바람직하게는 0℃ 내지 25℃이다.
상기 아고멜라틴 산기 복합체의 제조방법 중에서, 유기용제로는 반응원료인 아고멜라틴 및 상기 HX산을 용해시킬 수 있는 동시에 아고멜라틴 산기 복합체를 석출시킬 수 있는 용제를 선택해야 한다. 상기 원칙에 근거하여 확정된 유기용제는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, C1 내지 C4 알코올, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등 통상의 유기용제이다. HX = H2SO4인 경우, 바람직하게는 디클로로메탄, 아세톤이며, HX = RSO3H (R = Ph, 4-CH3Ph) 인 경우, 바람직하게는 디클로로메탄, 아세톤 및 C1 내지 C4 알코올이다. HX = CH3SO3H인 경우, 바람직하게는 아세트산에틸, 아세트산이소프로필이다. 상기 제조방법에서, 상기 "빈용제"는 생성물인 아고멜라틴 산기 복합체가 용제 중에서의 용해성이 낮은(差的) 용제이다. 사용가능한 "빈용제"는 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세톤, 메틸이소부틸케톤 등이다. HX = H2SO4, RSO3H (R = Ph, 4-CH3Ph）인 경우, 바람직하게는 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세톤이며, HX = CH3SO3H인 경우, 바람직하게는 아세트산에틸, 아세트산이소프로필이다.
상기 아고멜라틴 산기 복합체에 있어서, HX = H2SO4, RSO3H (R = CH3, Ph）일 경우 모두 결정체를 나타내며, 그 결정체의 결정형은 X-분말회절기술에 의한 측정시 브래그 2θ각(Bragg 2-Theta), 결정면간 거리 (Interplanar spacing, d), 상대적 강도(Relative intensity, I)로 표시하면 다음과 같다.(도면 1, 7, 11, 14)
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
상기 결과는 회절피크의 각도가 오차범위 ±0.2° 이내에 부합되는 결정체도 포함한다.
또한, HX = 4-CH3PhSO3H（아고멜라틴-p-톨루엔술폰산 복합체）는 무정형 고체이다.
상기 아고멜라틴 벤젠술폰산 복합체(HX = PhSO3H)의 결정형은, 그의 단결정 X-선 회절은 사방정계(orthorhombic　system)에 속함을 나타내며, 공간군은 P212121이며, 셀 파라미터: a=8.0780(5)Å, b=8.5765(6)Å, c=28.920(2)Å, α=β=γ=90.0°이며, 셀 용적은 V=2003.6(2)Å3이며, 셀 중의 비대칭 유니트 수 Z=4이다. (도면 15와 16) 분자 공간 구조는 아고멜라틴 분자 중의 NH와 벤젠술폰산 분자 중의 O 사이, 벤젠술폰산 분자중의 OH와 아고멜라틴 분자 중의 O 사이는 수소결합을 통해 서로 연결됨을 나타내며, 아고멜라틴 벤젠술폰산 복합체의 절대적 분자배치를 나타낸다.
상기 아고멜라틴 산기 복합체는 핵자기공명, 질량분석, 적외선, TGA, DSC 등의 분석수단을 통해 표시한다.
아고멜라틴 황산 복합체에 대한 핵자기공명 연구 결과에 따르면, d6-DMSO 중의 핵자기공명 수소 스펙트럼은 황산의 2개 활성 수소와 아고멜라틴 분자 중 아미드기의 1개 활성 수소를 확연히 나타내고 있다(도면 5). 이는 아고멜라틴 황산 복합체 중에 1개 분자의 황산을 포함함을 설명하며, 동시에 이 3개의 활성 수소가 분자 사이의 수소 결합 작용에 의해 안정되었음을 나타내며, 이로써 아고멜라틴과 황산이 간단한 혼합이 아니라 복합물을 형성하였음을 증명한다. 우리는 d6-DMSO에 소량의 D2O를 가한 후, 다시 핵자기 공명 수소스펙트럼 측정을 진행하였다. 상기 스펙트럼은 3개의 활성 수소가 모두 치환되었음을 나타내며(도면 6), 식（I）HX = H2SO4 구조의 존재를 더욱 인증하였다.
또한, 하기 3가지 방법을 통해 상기 아고멜라틴 황산복합체, 즉 식（I）（HX = H2SO4）의 구조 조성을 확인하였다.
1) 원소 분석법: 아고멜라틴 황산 복합체 중의 유황원소(S)에 대해 원소분석을 진행하였으며, 실제측정한 S%는 9.23%이며, 이는 식（I）（HX = H2SO4）의 이론적인 S함유치 9.39%와 근접하였다.
2) HPLC외부표준함량 분석법: 아고멜라틴 표준제품을 대조로 하여, 아고멜라틴 황산 복합체 중 아고멜라틴의 함량을 측정하였으며, 실제 측정한 복합체 중의 아고멜라틴 함량은 71.48%이며, 식 （I）（HX = H2SO4）중 아고멜라틴의 이론치 71.27%에 근접하였다.
3) 황산바륨 중량분석법: 정량의 아고멜라틴 황산 복합체를 메탄올과 염산 중에 용해시키고, 염화바륨으로 황산기를 완전히 침전시킨 후, 황산바륨의 중량을 측정하여 상기 복합체중 황산기가 28.63%를 차지함을 계산하였으며, 식（I）（HX = H2SO4）의 황산기 함량의 이론치 28.14%와 근접하였다.
상기 아고멜라틴 메탄술폰산 복합체의 결정체에 대한 핵자기공명 연구결과에 따르면, CDCl3 중의 핵자기 공명 수소 스펙트럼은 메탄술폰산의 활성 수소와 아고멜라틴 분자 중의 아미드기의 활성 수소, 및 메탄술폰산의 메틸기 피크를 나타내며(도면 12), 아고멜라틴 메탄술폰산 복합체 중 1개 분자의 메탄술폰산을 포함하고 있음을 설명하며, 동시에 활성 수소가 분자 사이의 수소결합 작용에 의해 안정되었음을 나타낸다. 질량분석 연구에 따르면, ESI+는 준분자　이온 피크 m/z가 244.1 [M+H]+임을 나타내며, 아고멜라틴의 분자량 243.3과 일치하였다. ESI-가 준분자 이온 피크 m/z가 94.93 [M-H]+임을 나타내며, 메탄술폰산의 분자량 96.11과 일치하였다(도면 13). 상기 결과는 아고멜라틴과 메탄술폰산이 간단한 혼합이 아니라 복합물을 형성하였음을 증명하였다.
본 발명에서 제공한 아고멜라틴 산기 (HX = H2SO4, RSO3H (R = CH3, Ph, 4-CH3Ph）) 복합체에 대한 약리연구결과에 따르면, 멜라토닌 작동계 질환, 수면장애, 긴장, 불안증, 계절성 정서장애 또는 엄중한 우울증, 심혈관 질환, 소화계통 질환, 피로, 정신분열증, 공포증, 우울증 등 질환의 치료에 사용할 수 있음을 나타내었다.
본 발명에서 제공하는 아고멜라틴 산기(HX = H2SO4, RSO3H (R = CH3, Ph, 4-CH3Ph）)복합체는 약학적으로 허용가능한 각종 조제와 함께 각종 약물제형을 제조할 수 있으며, 경구투여 또는 주사에 사용한다. 효과적인 투여량은 치료하려는 질환과 중한 정도, 투여방식, 및 환자의 연령과 체중에 근거하여 적당하게 조절할 수 있다. 일일 제량은 0.1mg 내지 1g의 범위에서 달라지며(不等), 단일 제량 또는 수차례의 간격 투여를 진행할 수 있다.
본문에서 사용하는 기술용어 "약학적으로 허용가능한 조제"는 치료제의 투여에 사용하는 조제이며, 각종 부형제와 희석제를 포함한다. 상기 기술용어는 하기 약물조제를 가리키며, 즉 그들 자체는 필요한 활성성분이 아니며, 사용 후 과분한 독성이 없다. 적당한 조제는 당업자들이 숙지하고 있는 것이다. Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co.，N.J. 1991) 중에서, 약학적으로 허용가능한 조제에 대한 충분한 검토를 찾아볼 수 있다. 조성물 중에 약학적으로 허용가능한 조제에는 물, 염수, 글리세린 및 에탄올 등 액체를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 조제중에는 보조성 물질, 예를 들면, 붕해제, 습윤제, 유화제, pH 완충물질 등이 존재할 수 있다.
하기, 실시예를 통해 본 발명의 내용을 더욱 해석 및 설명한다. 그러나, 제공된 실시예는 본 발명의 보호 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예 1
교반 하에, 10.0g의 아고멜라틴을 50mL의 디클로로메탄에 용해시키며, 10℃에서 4.1g의 진한 황산을 가하고 교반하여 천천히 고체를 석출시켰으며, 계속 교반하면서 온도를 0℃로 낮추어 고체가 완전히 석출되게 하였다. 여과 후, 고체를 10mL의 디클로로메탄으로 2차 세척하고 80℃ 하에서 건조시켜 백색고체 13.4g을 얻었다, 순도는 99.5%이며, 수율은 95.5%였다. mp：154.0 내지 158.0℃. KF：0.465%.
실시예 2
교반 하에, 10.0g의 아고멜라틴을 50mL의 아세톤에 용해시켰으며, 10℃ 하에 4.2g의 진한 황산(또는 미리 제조한 진한 황산 아세톤 용액)을 가하고, 실온에서 교반하면서 밤을 새워 결정이 완전히 석출되게 하였다. 여과 후, 결정을 10mL의 아세톤으로 2차 세척하고 80℃ 하에서 건조시켜 백색결정체 13.6g을 얻었다. 순도는 99.6%이며, 수율은 96.9%였다. mp：154.5 내지 158.0℃. 1H-NMR（400MHz, d6-DMSO）：δ 10.88 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 내지 7.24 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.34 (b, 2H), 3.12 (t, 2H), 1.85 (s, 3H). 1H-NMR（400MHz, d6-DMSO+D2O）：δ 7.80 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32 내지 7.23 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 1.84 (s, 3H). KF：0.620%. S원소 분석결과：（C15H17NO2·H2SO4）계산치 S% (9.39%)，실제측정치 S% (9.23%)이다. X-분말 회절도는 도면 1에 표시된 바와 같다.
실시예 3
교반 하에, 10.0g의 아고멜라틴을 20mL의 메탄올에 용해시킨 후, 온도를 0℃로 낮추어 4.1g의 황산을 가하며 교반하면서 반응시켰다. 40mL의 아세톤을 가하고 계속 교반하면서 밤을 새워 고체가 완전히 석출되게 하였다. 여과 후, 고체를 10mL의 아세톤으로 2차 세척하고 80℃ 하에 건조시켜 백색고체 12.8g을 얻었다. 순도는 99.8%이고, 수율은 91.2%였다.
실시예 4
4.2g의 황산을 교반하면서 50mL의 아세톤에 용해시켰으며, 25℃ 하에 10.0g의 아고멜라틴을 가하여 교반시켜 고체를 석출하였다. 계속 교반하면서 밤을 새워 고체를 완전히 석출시켰다. 여과 후, 고체를 10mL의 아세톤으로 2차 세척하고 80℃ 하에서 건조시켜 백색고체 13.5g을 얻었다. 순도는 99.3%이며，수율은 96.2%였다.
실시예 5
100.0g의 아고멜라틴을 교반하면서 500mL의 아세톤에 용해시켰으며, 20℃ 하에 미리 제조해 놓은 41.5g의 황산/100mL 아세톤 용액을 가하고, 20℃ 이하로 유지시켜 교반하면서 밤을 새워 결정을 석출시켰다. 여과 후, 결정을 100mL의 아세톤으로 2차 세척하고 80℃ 하에서 건조시켜 백색결정체 132.1g을 얻었다. 순도는 99.9%이며, 수율은 94.1%였다. mp：154.5 내지 158.0℃. KF：0.521%. X-분말 회절 결과는 실시예 2와 일치한다.
외부표준법에 따라 측정한 본 제품 중 아고멜라틴의 함량은 71.48%였다（이론치：71.27%）. 황산바륨 중량분석법에 의해 측정한 황산기 함량은 28.63%（이론치：28.14%）였다.
실시예 6
교반 하에, 10.00g의 아고멜라틴을 50mL의 아세트산에틸에 용해시켰으며, 10℃ 하에 3.95g의 메탄술폰산을 가하고, 교반하면서 결정체를 천천히 석출시켰다. 계속 교반하면서 온도를 0℃로 낮추어 결정을 완전히 석출시켰다. 여과 후, 결정을 10mL의 아세트산에틸로 2번 세척하고 30℃ 하에 감압건조시켜 백색결정체 9.14g을 얻었다. 순도는 99.7%이며, 수율은 65.5%였다. mp：75.0 내지 80.0℃. 1H-NMR（400MHz,CDCl3）：δ 11.09 (b, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24 내지 7.29 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (b, 2H), 3.34 (b, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). MS: ESI+ m/z = 244.1 [M+H]+ ，ESI- m/z = 94.93 [M-H]+.
실시예 7
교반 하에, 10.00g의 아고멜라틴을 50mL의 아세트산이소프로필에 용해시켰으며, 10℃ 하에 3.95g의 메탄술폰산을 가한 후, 실온(20℃)에서 교반하면서 밤을 새워 결정체를 석출시켰으며, 온도를 0℃로 낮추어 결정을 완전히 석출시켰다. 여과 후, 결정을 아세트산이소프로필 10mL로 2차 세척하고 30℃ 하에 감압건조시켜 백색결정체 9.95g을 얻었다. 순도는 99.7%이고，수율은 71.3%였다.
실시예 8
교반 하에, 10.00g의 아고멜라틴을 10mL의 메탄올에 용해시키고 온도를 0℃로 낮추어 3.95g의 메탄술폰산을 가하고 교반 용해시켰으며, 70mL의 아세트산이소프로필을 가하고 계속하여 0℃에서 교반하면서 밤을 새워 결정이 완전히 석출되게 하였다. 여과 후, 결정을 10mL의 아세트산이소프로필로 2차 세척하고, 30℃에서, 감압건조시켜 백색결정체 8.40g을 얻었다. 순도는 99.8%이며，수율은 60.2%였다.
실시예 9
교반 하에, 3.95g의 메탄술폰산을 50mL의 아세트산이소프로필에 용해시켰으며, 20℃ 하에 10.00g의 아고멜라틴을 가한 후, 교반시켜 결정을 석출시켰다. 온도를 0℃로 낮추고 교반하면서 밤을 새워 결정체를 완전히 석출시켰으며, 여과 후, 결정을 아세트산이소프로필 10mL로 2차 세척하고 30℃ 하에 감압건조시켜 백색결정체 9.85g을 얻었다. 순도는 99.7%이고，수율은 70.6%였다.
실시예 10
교반 하에, 100.0g의 아고멜라틴을 500mL의 아세트산이소프로필에 용해시켰으며, 20℃ 하에 40.5g의 메탄술폰산을 가한 후, 20℃로 유지하면서 교반시켜 밤을 새워 결정체를 석출시켰으며, 계속하여 온도를 0℃로 낮추어 교반하면서 결정을 완전히 석출시켰다. 여과 후, 결정을 아세트산이소프로필 60mL로 2차 세척하고 30℃ 하에 감압건조시켜 백색결정체 91.6g을 얻었다. 순도는 99.7%이고，수율은 65.7%였다. KF：0.643%. mp：75.5 내지 80.0℃.
상기 실시예 6 내지 10에서 얻은 아고멜라틴 메탄술폰산 복합체는 X-분말회절을 통해 그 결정형이 A형임을 확인하였으며, 전형적인 X-분말회절은 도 7에 표시된 바와 같다.
실시예 11
10.0g의 아고멜라틴 메탄술폰산 복합체를 10mL의 메탄올과 50mL의 아세트산에틸의 혼합용제 또는 과량의 아세트산에틸에 가열 용해시켰으며, -10℃로 천천히 냉각시킨 후, 이 온도에서 12시간 또는 그 이상을 유지시켰으며, 아고멜라틴 메탄술폰산 복합체의 결정체를 천천히 석출시켰다. 여과 건조 후 X-분말 회절을 통해 그 결정형이 B형임을 확정하였으며(도 11 참조), 수율은 63%였다.
실시예 12
교반 하에, 10.0g의 아고멜라틴을 50mL의 디클로로메탄에 용해시키며, 상온에서 6.5g의 벤젠술폰산을 가하고 교반하여 천천히 결정체를 석출시켰으며, 계속 교반하면서 온도를 10℃로 낮추어 결정체가 완전히 석출되게 하였다. 여과 후, 결정체를 10mL의 디클로로메탄으로 2차 세척하고 80℃ 하에서 건조시켜 백색결정체 15.6g을 얻었다. 순도는 99.5%이며, 수율은 94.5%였다. mp: 131.0 내지 136.0℃. 1H-NMR（400MHz, CD3OD）δ 7.84 내지 7.87 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 내지 7.47 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.09 (s, 3H). X-분말 회절도는 14에 표시한 바와 같다.
실시예 13
교반 하에, 10.0g의 아고멜라틴을 50mL의 아세톤에 용해시켰으며, 10℃ 하에 6.5g의 벤젠술폰산을 가하고, 교반하면서 밤을 새워 결정체가 완전히 석출되게 하였다. 여과 후, 결정체를 10mL의 아세톤으로 2차 세척하고 80℃에서 건조시켜 백색결정체 15.4g을 얻었다. 순도는 99.6%이며, 수율은 93.3%였다. mp: 133.0 내지 135.0℃. 상기 실험을 반복하여, 반응액을 균일하게 교반한 후, 교반을 정지시킨 상태로 밤을 새워 다음날 결정체가 석출되었다. 단결정을 선택하여 X-회절을 통해 구조를 측정하였다. 결과는 도 15, 16에 표시된 바와 같다.
실시예 14
교반 하에, 10.0g의 아고멜라틴을 20mL의 메탄올에 용해시킨 후, 온도를 0℃로 낮추어 6.5g의 벤젠술폰산을 가하고, 교반하면서 용해시켰다. 40mL의 아세톤을 가하고 계속 교반하면서 밤을 새워 결정체가 완전히 석출되게 하였다. 여과 후, 결정체를 10mL의 아세톤으로 2차 세척하고 80℃ 하에 건조시켜 백색결정체 15.0g을 얻었다. 순도는 99.8%이고, 수율은 90.9%였다. mp: 133.0 내지 135.0℃.
실시예 15
교반 하에, 6.5g의 벤젠술폰산을 50mL의 아세톤에 용해시켰으며, 25℃ 하에 10.0g의 아고멜라틴을 가하고, 교반시켜 고체를 석출하였으며, 계속 교반하면서 밤을 새워 결정체를 완전히 석출시켰다. 여과 후, 결정체를 10mL의 아세톤으로 2차 세척하고 80℃에서 건조시켜 백색결정체 15.8g을 얻었다. 순도는 99.3%이며，수율은 95.8%였다. mp: 131.0 내지 136.0℃.
실시예 16
교반 하에, 100.0g의 아고멜라틴을 600mL의 아세톤에 용해시켰으며, 상온 이하에서 65.0g의 벤젠술폰산을 가하고, 실온 이하를 유지하면서 교반시켜 밤을 새워 결정체가 석출되게 하였다. 여과 후, 고체를 100mL의 아세톤으로 2차 세척하고 80℃에서 건조시켜 백색결정체 150.1g을 얻었다. 순도는 99.9%이며, 수율은 91.0%였다. mp: 133.0 내지 134.5℃.
실시예 13 내지 16에서 얻은 결정체의 X-분말회절 결과는 실시예 12와 일치하였다.
실시예 17
교반 하에, 1.0g의 아고멜라틴을 5mL의 아세톤에 용해시켰으며, 10℃ 하에 0.7g의 벤젠술폰산을 가하고, 0 내지 5℃ 하에 교반하면서 밤을 새워 고체가 완전히 석출되게 하였다. 여과 후, 고체를 2mL의 아세톤으로 2차 세척하고 60℃에서 건조시켜 백색고체 1.5g을 얻었다. 순도는 99.0%이며, 수율은 88.2%였다. 1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ 12.28 (br-s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.87 내지 7.89 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.64 내지 7.66 (dd, 1H), 7.42 내지 7.48 (m, 3H), 7.20 내지 7.23 (m, 2H), 7.11 내지 7.14 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65 내지 3.70 (m, 2H), 3.26 내지 3.30 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
실시예 18 내지 25
실시예 HX 종류 참고방법 반응용제 빈용제 수율
18 H2SO4 실시예3 디클로로메탄 아세트산에틸 92.6%
19 H2SO4 실시예3 디클로로메탄 아세톤 92.0%
20 RSO3H (R = CH3） 실시예8 테트라히드로푸란 아세트산에틸 59.5%
21 RSO3H (R = CH3） 실시예8 아세톤 아세트산이소프로필 63.2%
22 RSO3H (R = Ph） 실시예14 아세토니트릴 아세트산에틸 87.3%
23 RSO3H (R = Ph） 실시예14 클로로포름 아세톤 91.4%
24 RSO3H (R = Ph） 실시예14 디클로로메탄 메틸이소부틸케톤 91.9%
25 RSO3H
(R = CH3Ph）		 실시예14 메탄올 아세트산에틸 73.2%
상기 실시예에서 사용한 아고멜라틴은 모두 시판제품으로써 얻을 수 있으며 또는 현행기술에 따라 얻을 수도 있다.
실시예 26
아고멜라틴 산기 복합체의 약물조성
실시예 5, 10, 16에서 얻은 황산 복합체, 메탄술폰산 복합체, 벤젠황산 복합체를 원료약으로 1000립의 캡슐을 제조하였으며, 매립은 25mg의 아고멜라틴을 함유한다. 동시에, 시판제품인 아고멜라틴(AG)II 결정형을 대조군으로 하여 동일하게 1000립의 캡슐을 얻었다.
HX 산기 종류 HX = H2SO4
실시예5		 HX = CH3SO3H
실시예10		 HX = PhSO3H
실시예16		 AG 대조군
（II결정형）
아고멜라틴
산기 복합체		 35.1g 34.9g 41.3g 25.0g
락토오스
Tablettose® 100		 80.4g 80.6g 78.6g 82.6g
전분(1500) 26.5g 26.5g 24.5g 28.5g
카르복실메틸전분나트륨 8.7g 8.8g 8.5g 9.2g
크로스카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 17.6g 17.6g 15.8g 18.4g
스테아린산 3.5g 3.5g 3.0g 3.8g
상기는 본 발명의 바람직한 실시예에 불과하며, 본 분야의 당업자들이 본 발명의 원리를 벗어나지 않는 전제 하에, 약간의 개진과 최적화를 실행할 수 있으며, 이러한 개진과 최적화는 본 발명의 보호범위로 봐야 한다.
측정방법과 결과:
1. 샘플의 순도 측정
크로마토그래피 조건: 옥타데실시란 결합 실리카겔을 충전제로 사용하며, 메탄올-아세토니트릴-인산염 완충액(10mM/L，인산을 이용하여 pH를 2.7로 조절）= 40：20：40의 혼합액을 유동상으로 하며, 컬럼온도는 40℃이며, 측정파장은 220nm이다. 내부표적법으로 각각 상기 실시예 중의 생성물의 순도를 측정한다.
유동상으로 각각 1mg/mL의 용액을 제조한 후, 각각 10μL를 취하여 액상 크로마토그라프에 주입하고 크로마토그램을 기록하였으며, 얻은 순도 결과는 상기 실시예에 표시된 바와 같다.
2. 샘플의 안정성 측정
본 발명에서 제공한 아고멜라틴 산기 복합체를 세번에 나뉘어 가속실험 조건하에서 측정하였다. 즉, 온도(40±2)℃, 상대습도(75±5)%의 항온항습기에서 6개월을 보존한 후, 고성능 액체크로마토그래피를 통해 매번의 샘플 안정성에 대해 연구를 진행하였으며, 각각 아고멜라틴 피크와 산기 외의 전체 관련물질(전체 불순물)의 함량 백분비를 측정하였다. 측정결과는 하기 표에 표시한 바와 같다.
산기 복합체 시간（달수） 0 1 2 3 6
아고멜라틴황산 복합체
(총 불순물%)		 Batch 1 0.11 0.12 0.12 0.13 0.13
Batch 2 0.12 0.12 0.13 0.13 0.14
Batch 3 0.14 0.14 0.15 0.15 0.16
아고멜라틴 메탄술폰산 복합체 （총 불순물%） Batch 1 0.21 0.22 0.22 0.23 0.23
Batch 2 0.22 0.22 0.23 0.23 0.24
Batch 3 0.24 0.24 0.25 0.25 0.26
아고멜라틴 벤젠술폰산 복합체 （총 불순물%） Batch 1 0.11 0.12 0.12 0.14 0.14
Batch 2 0.12 0.12 0.14 0.14 0.15
Batch 3 0.14 0.14 0.16 0.16 0.17
상기 표로부터, 본 발명에서 얻은 아고멜라틴 산기 복합체가 가속 실험조건하에, 총 관련물질(총 불순물)의 함량이 시간에 따라 현저한 변화가 없음을 알 수 있으며, 본 발명의 제조에 의해 얻은 아고멜라틴 산기 복합체의 안정성이 아주 우수함을 설명하며, 이는 약물안정성에 매우 유리하다.
3. 샘플 외부표준법 함량 측정:
용액제조:
대조용액: 5.0mg의 아고멜라틴 표준품을 정밀하게 측정하여 25mL의 플라스크에 넣고 유동상으로 용해시킨 후 눈금까지 희석하였다.
샘플용액: 6.8mg의 실시예 5의 제품(아고멜라틴황산 복합체) 샘플을 25mL의 플라스크에 넣고 유동상으로 용해시킨 후 눈금까지 희석하였다.
대조용액과 샘플용액을 각각 크로마토그래피에 주입시켜 크로마토그램을 기록하였다.
계산방법:
Figure pct00007
그 중, W는 샘플 중 아고멜라틴의 함량;
AT，AR은 각각 샘플용액과 대조용액 중의 아고멜라틴의 피크 면적이다;
CT는 샘플용액 중 아고멜라틴 황산 복합체의 농도, mg/ml
CR는 대조용액 중 아고멜라틴의 농도, mg/ml
4. 샘플의 수용성 측정
각각 실시예 5, 10, 16의 아고멜라틴 황산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 복합체의 샘플에 대해, 외부표준법으로, 이들의 순수, 0.1mol/L의 염산수용액 및 pH=7.0인 완충용액 중의 용해도를 측정하였으며, 시판제품인 아고멜라틴II결정형의 상기 용액중에서의 용해도를 대조한 결과, 하기 표에 표시한 바와 같다.
샘플 아고멜라틴 함량（mg/ml）
순수 0.1mol/L 염산수용액 pH=7.0 완충염 용액
아고멜라틴II결정형 0.27 0.29 0.26
아고멜라틴황산 복합체 0.34 0.40 0.33
아고멜라틴 메탄술폰산 복합체 0.36 0.39 0.32
아고멜라틴 벤젠술폰산 복합체 0.30 0.38 0.29
상기 표의 대조 데이타로부터, 본 발명에서 얻은 아고멜라틴 산기 복합체가 순수 중 또는 인체 위액 환경과 근접한 0.1mol/L 염산수용액 중, 또는 pH가 7.0인 완충염 용액 중에서, 그의 용해도가 모두 아고멜라틴 자체보다 우수함을 알 수 있다. 즉 본 발명의 산기 복합체의 생물적 이용도가 더 우수하다.
5. 용출도의 대표성 실험:
실시예 26 중의 캠슐군에 대하여 용출도 측정을 하였다. 0.1mol/L의 염산을 용출용매로 한 결과는 하기 표를 참고로 한다. 아고멜라틴 산기 복합체군은 각각 HX = H2SO4군, HX = CH3SO3H군, HX = PhSO3H군으로 표시하였다.
시점
캡슐군		 용출도（%）
5분 10분 15분 30분 45분 60분
AG대조군 61 85 90 92 92 94
HX = H2SO4군 82 93 95 96 95 98
HX = CH3SO3H군 85 95 95 94 96 98
HX = PhSO3H군 78 85 91 93 95 95
상기 표의 용출도 데이타로부터, 인체 위액 환경과 근접한 0.1mol/L 염산수용액 중, 본 발명의 아고멜라틴 산기 복합체 캠슐군은 기존의 아고멜라틴II결정형 캠슐의 용출도에 비해 더 높으며, 피크에 도달하는 시간이 더 짧다. 그리하여, 본 발명의 캠슐군이 인체 내에서 신속히 완전히 용출되는 우세한 특징을 가지고 있음을 예견할 수 있다.
6. 결정체의 구조분석:
6.1 회절실험:
실시예 2에서 얻은 단결정을 결정체 제조에 사용하였다. 회절실험용 결정체는 무색투명한 덩어리상이며, 결정체의 크기는 0.13×0.16×0.25mm이며, 사방정계(orthorhombic　system)에 속하며, 공간군은 P212121이며, 셀 파라미터: a=8.0780(5)Å, b=8.5765(6)Å, c=28.920(2)Å, α=β=γ=90.0°이며, 셀 용적은 V=2003.6(2)Å3이며, 셀 중의 비대칭 유니트 수 Z=4이다.
Bruker SMART APEX-II회절기로 회절강도 데이타를 수집하였으며, CuKα복사이며, 흑연 단색화장치, 단 도관직경 ф=0.50mm이며, 결정체와 CCD 측정기 거리 d=60.3mm이며, 관 전압 40kV, 관 전류 30mA이며, 스캔방식은 Ф/ω스캔이며, 총 9647개의 회절점을 수집하였으며, 독립적인 회절점은 3395개이며, 관찰가능한 점(|F|2≥2□|F|2)은 3221개이다.
6.2 단결정 구조 분석:
직접법(Shelxs97)을 이용하여 결정체의 구조를 분석하였으며, 총 28개의 비 수소원자 위치를 얻었다. 최소자승법(The least square method)을 이용하여 구조 파라미터를 보정하였으며, 원자종류를 판별하였다. 기하계산법과 차이Fourier법을 통해 모든 수소원자의 위치를 얻었으며, 최종 신뢰도인자 R1= 0.0480， wR2=0.1379(w=1/σ|F|2)，S=1.067였다. 최종적으로, 1개 비대칭유니트 내 화학계량식은 C15H17NO2·C6H6O3S이며, 계산한 결정체 밀도는 1.331g/cm3였다.
분자입체구조 투영도는 도면 15를 참고로 하며, 결정체 퇴적 투영도는 도면16을 참고로 한다.
7. 결정형 분석
7.1 X-분말회절분석:
기기 모델: BRUKER-AXS D8 ADVANCE 분말 X-선 회절기
측정조건: 동 타겟 Ka 1; 작동전압: 40kv/40mA;
스텝 폭: 0.02; 스캔속도: 0.2초/스텝.
7.2 시차주사 열량 분석(DSC)
기기모델: PerkinElmer Thermal Analysis System-7 시차 스캔 열량기;
측정조건: 온도 상승속도 10℃/min， 온도범위: 30 내지 280℃.
7.3 열중량 분석(TGA)
기기모델: PerkinElmer Thermal Analysis；
측정조건: 온도 상승속도 10℃/min， 온도범위: 25 내지 350℃.

Claims (17)

  1. 식 I로 표시된 아고멜라틴 산기 복합체.
    Figure pct00008
    I
    (식 중, HX는 H2SO4 또는 RSO3H에서 선택되며, R은 -CH3, Ph 또는 4-CH3Ph에서 선택된다.)
  2. 청구항 1에 있어서,
    HX 가 H2SO4 또는 RSO3H (R 은 CH3 또는 Ph）일 경우 결정체를 나타내며, 상기 결정체의 결정형은 X-분말회절기술에 의한 측정시 브래그 2θ각(Bragg 2-Theta), 결정면간 거리 (Interplanar spacing, d)　, 상대적 강도(Relative intensity, I)로 표시하면 다음과 같은, 아고멜라틴 산기 복합체.
    Figure pct00009

    Figure pct00010

    Figure pct00011

    Figure pct00012

    (회절피크의 각도가 오차범위 ±0.2° 이내에 부합되는 결정체도 포함한다.)
  3. 청구항 2에 있어서,
    R이 Ph인 결정체의 단결정 X-선 회절은 사방정계(orthorhombic　system)에 속함을 나타내며, 공간군은 P212121이며, 셀 파라미터: a=8.0780(5)Å, b=8.5765(6)Å, c=28.920(2)Å, α=β=γ=90.0°이며, 셀 용적은 V=2003.6(2)Å3이며, 셀 중의 비대칭 유니트 수 Z=4임을 나타내는, 아고멜라틴 벤젠술폰산 복합체.
  4. 아고멜라틴과 상응하는 산 HX를 반응시켜 복합체를 형성하는 단계를 포함하는, 청구항 1의 아고멜라틴 산기 복합체의 제조방법.
  5. 청구항 4에 있어서,
    아고멜라틴과 상응하는 산을 유기용제 중에서 반응시켜 복합체를 형성하는 단계를 포함하는, 아고멜라틴 산기 복합체의 제조방법.
  6. 청구항 4에 있어서,
    아고멜라틴을 유기용제에 용해시킨 후 상응하는 산을 가하여, 반응과정에서 결정 또는 침전석출을 통해 생성물을 얻는 단계를 포함하는, 아고멜라틴 산기 복합체의 제조방법.
  7. 청구항 4에 있어서,
    아고멜라틴을 유기용제에 용해시킨 후 상응하는 산을 가하고, 나아가 다른 빈용제를 가하여, 반응과정에서 결정 또는 침전석출을 통해 생성물을 얻는 단계를 포함하는, 아고멜라틴 산기 복합체의 제조방법.
  8. 청구항 4에 있어서,
    아고멜라틴을 상응하는 산을 함유하는 유기용제에 가하여, 반응과정에서 결정 또는 침전석출을 통해 생성물을 얻는 단계를 포함하는, 아고멜라틴 산기 복합체의 제조방법.
  9. 청구항 5, 6, 7 또는 8에 있어서,
    석출된 결정 또는 침전을 세척, 건조하는 단계를 포함하는, 아고멜라틴 산기 복합체의 제조방법.
  10. 청구항 5, 6, 7 또는 8에 있어서,
    상기 반응의 반응 온도는 35℃ 또는 이하이며, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃인 것을 특징으로 하는, 아고멜라틴 산기 복합체의 제조방법.
  11. 청구항 5, 6, 7 또는 8에 있어서,
    상기 유기용제는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 메틸이소부틸케톤, C1내지 C4 알코올, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 아세토니트릴의 1종 또는 2종 이상의 혼합인 것을 특징으로 하는, 아고멜라틴 산기 복합체의 제조방법.
  12. 청구항 11에 있어서,
    HX가 H2SO4인 경우, 상기 유기용제는 디클로로메탄, 아세톤이며; HX가 RSO3H 인 동시에 R이 Ph 또는 4-CH3Ph인 경우, 상기 유기용제는 디클로로메탄, 아세톤 및 C1 내지 C4 알코올이며; R이 -CH3인 경우, 상기 유기용제는 아세트산에틸, 아세트산이소프로필인 것을 특징으로 하는, 아고멜라틴 산기 복합체의 제조방법.
  13. 청구항 7에 있어서,
    상기 빈용제는 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세톤, 메틸이소부틸케톤의 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 아고멜라틴 산기 복합체의 제조방법.
  14. 청구항 13에 있어서,
    HX가 H2SO4인 경우, 상기 빈용제는 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 또는 아세톤이며; HX가 RSO3H인 동시에 R이 Ph 또는 4-CH3Ph인 경우, 상기 빈용제는 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 또는 아세톤이며; R이 -CH3인 경우, 상기 빈용제는 아세트산에틸, 아세트산이소프로필인 것을 특징으로 하는, 아고멜라틴 산기 복합체의 제조방법.
  15. 아고멜라틴 메탄술폰산 복합체를 메탄올과 아세트산에틸의 혼합용제 또는 과량의 아세트산에틸에 가열 용해시키고, -10℃로 천천히 냉각시킨 후, 이 온도에서 12시간 또는 그 이상을 유지시켜, 결정형 B의 아고멜라틴 메탄술폰산 복합체의 결정형 B를 천천히 석출시키는 단계를 포함하는, 청구항 2에 있어서의 아고멜라틴 메탄술폰산 복합체 결정형 B의 제조방법.
  16. 유효량의 청구항 1에 기재된 아고멜라틴 산기 복합체와 일종 또는 다종의 약학적으로 허용가능한 조제로 형성된 약물조성물.
  17. 멜라토닌 작동계 질환, 수면장애, 긴장, 불안증, 계절성 정서장애, 심혈관 질환, 소화계통 질환, 피로, 정신분열증, 공포증, 또는 우울증 질환 치료 약물의 제조에 사용하는, 청구항 1에 기재된 아고멜라틴 산기 복합체의 용도.
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