KR20150001936A

KR20150001936A - 게피티닙의 신규한 결정형 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20150001936A
Application number: KR1020130075052A
Authority: KR
Inventors: 정의성; 최규현; 강석원
Original assignee: 제일약품주식회사
Priority date: 2013-06-28
Filing date: 2013-06-28
Publication date: 2015-01-07
Also published as: WO2014208954A1; JP6165335B2; JP2016523899A

Abstract

본 발명은 게피티닙으로 알려진 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 화합물의 신규한 결정형을 제공하며, 이의 제조방법을 제공한다.

Description

게피티닙의 신규한 결정형 및 이의 제조방법{Novel Crystalline Form Of Gefitinib And Method for Preparing the Same}

본 발명은 무용매화물 및 무수화물의 형태로도 안정하고 고순도로 수득 가능하며 약학적으로 이용가능한, 게피티닙의 신규한 결정형 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명의 신규 결정형은 무용매화물 및 무수물의 형태이므로, 결정형에 포함된 유기용매로 인하여 인체에 해를 끼칠 염려가 없고, 제조공정이 경제적·친환경적이며, 대량생산이 용이하다. 상기 게피티닙의 화학명은 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린으로, 그 구조는 하기 식(I)과 같다.

[화학식 I]

게피티닙은 암세포의 상피 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)를 억제하는 항암제로, 암세포의 성장에 관여하는 신호를 차단함으로써 항암 치료 효과를 내는 항암제이다. 폐암은 조직형에 따라 크게 소세포 폐암(small cell lund cancer)과 피소세포 폐암(non-small cell lung cancer)으로 구분되는데, 게피티닙은 이중 비소세포 폐암 치료에 특히 유용하게 쓰인다.

국제공개특허 WO 2006/090413호는 공지된 게피티닙의 결정형을 다음과 같이 분류하고 있다.

(i) 결정형-1 무수화물

(ii) 결정형-2 MeOH 용매화물

(iii) 결정형-3 DMSO 용매화물

(iv) 결정형-5 삼수화물

결정형-2는 국제공개특허 WO 2003/072108호(대응 한국등록특허 제1002374호)의 실시예 2에서 제조된 형태로, 메탄올에 게피티닙을 용해하여 환류·냉각하는 과정을 거치는 결정형이다. 결정형-2의 메탄올 함량은 약 3.45 w/w%이다.

결정형-3은 국제공개특허 WO 2003/072108호의 실시예 1에서 제조된 형태로, 에틸아세테이트 및 디메틸설폭사이드(DMSO)에 게피티닙을 75℃에서 용해하여 여과·냉각하는 과정을 거치는 결정형이다. 결정형-3의 DMSO 함량은 약 14.88 w/w%이다.

그러나 국제의약조화회의(International conference on Harmonization, ICH) 가이드라인에 따르면(유럽약전 서플먼트(European Pharmacopoeia Supplement) 1999, 섹션 5.4 참조), 활성물질, 부형제 및 의약품 내 잔류하는 용매 수준은 MeOH 최대 0.3 w/w% 및 DMSO 최대 0.5 w/w%로 제시되어 있다. 그러나 결정형-2의 MeOH 함량은 대략 11.5배이며 결정형-3의 DMSO 함량은 대략 30배이므로, 이들 결정형은 약학적으로 이용가능하지 않다.

결정형-5는 국제공개특허 WO 2003/072108호의 실시예 7에서 제조된 형태로, 게피티닙에 이소프로필알콜 및 물을 첨가하고 교반·가열·환류하여 용해하는 과정을 거치는 결정형이다. 결정형-5의 함수율은 약 23 w/w%이며, 실온에서 24시간 동안 방치하는 경우 함수율이 약 10.6 w/w%로 감소하여 이론적인 삼수화물의 함수율 10.78 w/w%에 도달하게 된다. 그러나 이러한 함수율은 48시간 동안 방치하는 경우 4.30 w/w%, 7일간 방치하는 경우 2.4 w/w%로 떨어지는바, 결정형-5는 안정하지 않다.

국제공개특허 WO 2006/090413호는 상기 결정형-5의 삼수화물보다 안정한 게피티닙의 결정형-6인 게피티닙 일수화물에 대해 기술하고 있다.

본 발명의 결정형은 무용매화물 및 무수물의 형태이므로, 결정형에 포함된 유기용매로 인하여 인체에 해를 끼칠 염려가 없고, 제조공정이 경제적·친환경적이며, 대량생산이 보다 용이한 것이 특징이다.

게피티닙의 현재까지 알려진 유일한 무용매화물 결정형은 결정형-1이다.

국제공개특허 WO 1996/033980호의 실시예 1은 게피티닙을 컬럼크로마토그라피로 정제하여 수득한 후 톨루엔으로 재결정화할 때 생성되는 물질에 관하여, 그 녹는점이 119-120℃라고만 기술하며 그 외의 어떠한 물리적 성질에 대하여도 기재하지 않고 있다. 이에 국제공개특허 WO 2003/072108호는 당시 얻어진 형태가 게피티닙의 신규한 결정형이 아닌, 준안정(metastable)한 무수화물 다형인 것으로 보았다. 그러나 국제특허공개 WO 2006/090413호에서는, 상기 국제공개특허 WO 1996/033980호의 실시예 1과 동일한 조건으로 생성된 결정형은 결정형-1로서 녹는점은 194-198℃이고, 무수화물 결정다형의 준안정한 형태는 존재하지 않는 것으로 기재하고 있다. 또한, 무용매화물 무수화물의 유일한 결정형은 결정형-1 뿐인 것으로 기재하여, 국제공개특허 WO 2003/072108호의 내용을 반증하고 있다.

위의 특허에서도 알 수 있는 바와 같이 약학적으로 이용 가능하면서도, 안정성이 높으면서 고순도로 수득할 수 있는 무용매화물 및 무수화물의 게피티닙의 결정형-1이 제조되기 어렵우며 재현성 있게 게피티닙의 결정형-1이 제조되기 어렵다는 문제가 존재하였다.

따라서 오랫동안 경제적이며 친환경적인 무용매화물 및 무수화물의 형태로서 안정하고 고순도 수득이 가능하며, 약학적으로 이용가능한 게피티닙 결정형의 제조가 요구되고 있다.

국제공개특허 WO 1996/033980호 국제공개특허 WO 2010/076810호 국제공개특허 WO 2003/072108호 국제공개특허 WO 2006/090413호

본 발명의 목적은 무용매화물 및 무수화물의 형태로도 안정하고 고순도의 수득이 가능하며, 약학적으로 안전하게 이용가능한 게피티닙의 신규한 결정형을 제공하는 것이다. 본 발명의 결정형은 무용매화물 및 무수물의 형태이므로, 결정형에 포함된 유기용매로 인하여 인체에 해를 끼칠 염려가 없고, 제조공정이 경제적·친환경적이며, 대량생산이 용이하다.

본 발명의 다른 목적은 게피티닙의 신규한 결정형을 고도의 순도 및 고도의 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기 과제의 달성을 위하여, 본 발명은 게피티닙의 신규한 결정형을 제공한다. 상기 신규한 결정형은 무용매화물 및 무수화물의 형태를 띤다.

본 발명의 게피티닙의 신규한 결정형은 Cu-Kα 방사선을 사용하는 분말 X-선 회절 분석에서 2θ 회절각이 6.45±0.2°, 8.20±0.2°, 11.32±0.2°, 12.90±0.2°, 14.02±0.2°의 회절패턴을 가진다.

바람직하게는, 상기 결정형 게피티닙의 무수화물은 [도 1]의 분말 X-선 회절 스펙트럼의 피크를 나타낸다.

또한, 상기 결정형 게피티닙의 무수화물은 승온속도가 10℃/min인 경우 194.8℃에서 DSC(Differential Scanning Calorimetry) 흡열 전이를 나타낸다.

다만 상기 DSC 흡열 전이 값은 본 발명의 결정형의 순도에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어, 약 194℃ 내지 약 196℃ 범위 내의 값을 가질 수 있다.

본 발명은 신규한 게피티닙의 결정형을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 방법은 게피티닙 또는 이의 염을 물과 아세톤, 부타논, 이소프로판올, 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란 중에서 선택된 적어도 하나의 유기 용매를 사용하여 결정화하여 수득할 수 있다.

본 발명의 방법에 따르면, 상기 게피티닙 1 중량에 대하여 물을 0.3 내지 2 중량부로 포함할 수 있다.

상기 유기 용매는 바람직하게는 아세톤일 수 있다. 본 발명의 방법에 따르면 상기 유기 용매가 아세톤인 경우, 상기 물과 아세톤의 부피비는 1: 3 내지 10일 수 있으며, 바람직하게는 1: 5일 수 있다.

본 발명에 따른 방법에 따르면, 상기 출발물질인 게피티닙 또는 이의 염은 게피티닙의 무수 결정형, 게피티닙의 수화물 또는 게피티닙의 염산염일 수 있다.

본 발명에 따른 게피티닙의 신규 결정형 제조 방법은,

게피티닙 또는 이의 염을 물에 용해시켜 게피티닙의 습체를 수득하는 제1 단계; 및

상기 게피티닙의 습체에 아세톤을 가하는 제2 단계를 포함할 수 있다.

본 발명의 방법에 있어서 상기 제1단계의 습체를 수득하는 단계는,

상기 게피티닙 또는 이의 염을 물에 용해시킨 후 고체를 수득하는 단계;

상기 고체를 물로 세척하여 습체를 수득하는 단계를 포함한다.

게피티닙 또는 이의 염을 정제수에 용해시켜 수득된 고체는 게피티닙의 수화물일 수 있으며, 바람직하게는 게피티닙의 삼수화물일 수 있다.

본 발명에서 상기 고체를 물로 세척하면 상기 고체보다 수분 함량이 증가된 습체가 수득될 수 있다. 따라서 본 발명에서 상기"습체"는 게피티닙 삼수화물보다 수분 함량이 높을 수 있다. 예를 들면, 상기 습체의 수분 함량은 습체 총 중량에 대하여 약 25 내지 50 w/w%일 수 있으며, 바람직하게는 약 30 내지 45 w/w% 이며, 보다 바람직하게는 35 내지 40w/w% 일 수 있다.

본 발명의 방법에 있어서, 상기 신규 게피티닙의 신규 결정형의 제조 시 출발물질로 게피티닙의 염산염을 사용할 수 있으며, 바람직하는 게피티닙의 이염산염을 사용할 수 있다. 이와 같이 게피티닙의 염산염, 바람직하게는 이염산염을 사용하는 경우, 상기 게피티닙의 염산염을 용해시키고 이를 여과하고 상기 여과액에 염기성 물질을 적가하여 pH를 11 내지 13으로 조절한 후 냉각하여 수화물 형태의 고체를 수득할 수 있다. 여기서 상기 염기성 물질은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 및 이들의 수용액으로부터 선택되는 하나 이상으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨 수용액이다.

본 발명에 방법에 따르면, 상기 제2단계의 상기 습체에 아세톤을 가하는 단계는, 상기 제1 단계를 통해 제조된 습체에 아세톤을 가하고 교반하여 슬러리가 수득될 수 있으며, 이를 여과하고 세척한 후 감압 건조하여 게피티닙의 신규 결정형을 수득할 수 있다.

상기 제2 단계에서 상기 교반은 약 10℃ 내지 약 30℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 약 20℃에서 수행될 수 있다.

상기 제2 단계에서 상기 세척은 아세톤을 사용하여 수행될 수 있다.

상기 제2 단계에서 상기 건조는 진공건조 또는 감압건조 일 수 있다.

상기 건조는 약 50℃ 내지 약 60℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 약 50℃에서 수행될 수 있다.

본 발명에 따른 게피티닙의 신규 결정형 제조 방법은,

a) 게피티닙 결정형에 용매를 가하여 고체를 수득하는 제1 단계;

b) 상기 고체를 건조하는 제2 단계를 포함한다.

상기 게피티닙의 신규 결정형 제조방법에 있어서, 상기 게피티닙의 결정형은 게피티닙의 결정형 1, 게피티닙의 결정형 2, 게피티닙의 결정형 3, 게피티니의 결정형 5, 게피티닙의 결정형 6 또는 이들의 혼합물일 수있으며, 바람직하게는 게피티닙의 결정형 1일 수 있다.

상기 게피티닙의 신규 결정형 제조방법에 있어, 상기 제1단계의 용매는 물, 아세톤, 부타논, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는, 상기 용매는 물 및 아세톤을 포함하는 혼합용매일 수 있다.

상기 게피티닙의 결정형을 물 및 아세톤을 포함하는 혼합 용매에 가하면 슬러리가 형성될 수 있으며, 이를 여과하고 세척하여 고체를 수득할 수 있다.

상기 용매로 물과 아세톤의 혼합물을 사용하는 경우, 상기 혼합물은 게피티닙 1 중량에 대하여 물을 약 0.1 내지 약 2 중량으로 포함하는 것일 수 있으며, 바람직하게는 상기 혼합용매는 게피티닙 1 중량에 대하여 물을 약 0.3 중량부 내지 약 1.5 중량부, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.0 중량부, 보다 더 바람직하게는 약 1.0 중량부로 포함한다.

상기 용매로 물과 아세톤의 혼합물을 사용하는 경우, 상기 혼합용매는 물 1 부피에 대하여 아세톤 5 내지 10 부피로 포함하는 것일 수 있다. 상기 혼합용매는 바람직하게는 물 1 부피에 대하여 아세톤 약 5 부피를 포함할 수 있다.

상기 게피티닙의 신규 결정형 제조방법에 있어, 상기 제2단계에서는 상기 제1단계의 고체를 수득한 후 세척하고 건조하여 게페티닙의 신규 결정형을 얻을 수 있다.

상기 제2단계에서의 세척은 아세톤을 사용하여 수행될 수 있다.

상기 제2단계에서의 건조는 진공건조 또는 감압 건조일 수 있다. 상기 건조는 약 50℃ 내지 약 60℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 약 50℃에서 수행될 수 있다.

본 발명은 게피티닙의 결정형 1의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 게피티닙의 결정형 1의 제조방법은,

a) 본 발명의 게피티닙의 신규 결정형에 용매를 가하여 고체를 수득하는 단계; 및

b) 상기 고체를 건조하는 단계를 포함한다.

상기 용매는 정제수, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 사이클로헥산올, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 부티로락톤, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-옥틸-2-피롤리돈, N-데실-2-피롤리돈, 아세톤, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸프로필 케톤, 아세토페논, 사이클로헥사논, 메틸렌 클로라이드, 트리클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 메틸-3급-부틸에테르, 에탄올아민, 피리딘, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 테트라메틸우레아 중에서 선택된 하나 이상의 유기용매일 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 아세톤일 수 있다.

본 발명의 신규한 게피티닙의 결정형에 용매를 가하는 경우 슬러리가 형성되어, 별도의 냉각 단계 없이도 여과 및 세척을 통한 결정의 석출이 가능하다.

상기 게피티닙 결정형에 용매를 가하고 여과하여 고체를 수득하는 단계는, 용매를 가한 후 여과하기에 앞서 교반 과정을 거칠 수 있다.

상기 교반은 약 10℃ 내지 약 30℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 약 20℃에서 수행된다.

본 발명의 제조방법에서, 출발물질인 게피티닙, 이의 이염산염 및 반응시약은 모두 시중에 판매되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 게피티닙의 신규한 결정형은 무용매화물 및 무수화물의 형태로도 안정하고 고순도로 수득 가능하며, 약학적으로 이용가능하다. 본 발명의 결정형은 무용매화물 및 무수물의 형태이므로, 결정형에 포함된 유기용매로 인하여 인체에 해를 끼칠 염려가 없고, 제조공정이 경제적·친환경적이며, 대량생산이 용이하다.

또한 본 발명의 제조방법은 게피티닙의 신규한 결정형을 고도의 순도 및 고수율로 수득하도록 한다.

도 1은 게피티닙의 신규한 결정형의 XRD 패턴이다.
도 2는 게피티닙 결정형 결정형-1의 XRD 패턴이다.
도 3은 게피티닙 이염산염의 XRD 패턴이다.
도 4는 게피티닙의 신규한 결정형의 DSC 패턴이다.
도 5는 게피티닙 결정형 결정형-1의 DSC 패턴이다.

이하 하기 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 제조예 및 실시예로 한정되는 것은 아니다.

하기의 수분 측정은 다음과 같은 기계 및 조건으로 측정하였으며, 수분 측정은 KF(Karl Fisher)법으로 Metrohm 787 KF Titrino 기기에 HYDRANAL-Composite 5 시액(Fluka)을 사용하였다.

하기 생성물의 확인데이터는 다음과 같은 기계 및 조건으로 측정하였다.

1) ¹H-NMR

기기명: VARIAN 400MHz

2) 녹는점(M.P)

기기명: BUCHI Melting Point B-545

측정 방법: 185℃까지 상승 후 분당상승속도: 1℃/min으로 측정함.

3) 순도 측정을 위한 액체크로마토그래피(HPLC)

4) 분말 X-선 회절 스펙트럼 기계 및 조건

- 제조사 : Bruker(Germany)

- 모델명 : D8 Focus

- Kβ remover : Ni filter

- 전압 kV : 40

- 전류, mA : 40

- scan range : 2~40 deg.

- scan rate : 10.0 deg/min

- increment : 0.02 deg.

- Divergence slit width : 0.6 mm

- Air scatter slit : 3 mm

- 디텍터 : LynxEye Detector (line detector)

5) DSC(시차주사열량) 기기 및 조건

- 제조사: TA Instruments

- 모델명: Q-1000

- 승온속도: 10℃/min

본 발명에 따른 게피티닙의 무수화물의 제조방법을 반응식으로 도식화하면 다음과 같다.

[반응식 I]

< 제조예 1> 4- 클로로 -7- 메톡시 -6-(3-모르폴린-4- 일프로폭시 ) 퀴나졸린 (화학식 III)의 제조

7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4(3H)-온 200g, 디클로로메탄 2000mL, N,N-디메틸포름아미드 200mL, 아세토니트릴 200mL의 반응 혼합물에 옥시염화인(POCl₃) 192g을 넣고 40~45℃에서 3시간 교반하여 반응물을 제조하였다.

상기 제조한 반응물을 -10~0℃로 냉각하고 25% 탄산칼륨 수용액을 천천히 적가하여 pH가 6~8이 되도록 하였다. 이후 층을 분리하고 유기층을 물로 2회 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘과 활성탄 처리 후, 여과하고 농축한 후 이소프로판올 2000mL를 가하여 재결정하였다. 생성된 고체를 여과하고 50℃에서 감압 건조하여 4-클로로-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린 171g을 얻었다. (수율 80.3 %)

¹H NMR(DMSO-d₆) δ 8.87(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.38(s, 1H), 4.24(t, 2H), 4.01(s, 3H), 3.58(m, 4H), 2.46(m, 2H), 2.38(m, 4H), 1.98(m, 2H)

< 제조예 2> 게피티닙 이염산염(화학식 IV )의 제조

4-클로로-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린 150g, 3-클로로-4-플루오로아닐린 96.9g, 메탄올 3000mL의 반응 혼합물에 35% c-HCl 37mL를 천천히 적가하고 20℃에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여과하여 얻은 고체를 메탄올에서 2시간 65℃에서 환류 교반 후 20℃으로 냉각하여 결정을 여과하고 메탄올로 세척한 후 50℃에서 감압 건조하여 게피티닙 이염산염 215g을 얻었다. (수율 93.3 %, 순도 99.9%)

¹H NMR(DMSO-d₆) δ 11.79(s, 1H), 10.96(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.10(dd, 1H), 7.83(m, 1H), 7.54(t, 1H), 7.40(s, 1H), 4.40(t, 2H), 4.00(s, 3H), 3.97(d, 2H), 3.82(t, 2H), 3.50(d, 2H), 3.32(d, 2H), 3.12(m, 2H), 2.33(m, 2H)

X-선 분말 회절 ; 약 6.00, 7.49, 8.07, 9.59, 14.99, 15.31°

< 실시예 1> 게피티닙(화학식 I)의 신규한 결정형의 제조

게피티닙 이염산염 200g을 정제수 3000mL에 넣고 60~70℃에서 용해시켜 여과하였다. 여과액에 10% 수산화나트륨 수용액을 60~70℃에서 천천히 적가하여 pH가 11~13이 되도록 조절하였다. pH 조절된 여과액을 60~70℃에서 1시간 교반한 후 30℃로 냉각하여 30분 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 정제수로 세척하였다. 여과하고 세척하여 삼수화물보다 수분 함량이 높아 수분 함량이 약 35-40 중량%인 게피티닙의 습체를 수득하였다. 얻은 습체에 아세톤 1000mL를 가하고 20℃에서 2시간 교반한 후 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 50~60℃에서 감압 건조하여 게피티닙의 신규한 결정형 156g을 얻었다(수율 90.7%, 순도 99.9%, 수분 0.6%).

융점 약 194℃

¹H NMR(DMSO-d₆) δ 9.56(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.81(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.44(t, 1H), 7.20(s, 1H), 4.18(t, 2H), 3.94(s, 3H), 3.58(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.40(m, 4H), 2.00(m, 2H)

X-선 분말 회절 ; 약 6.45, 8.20, 11.32, 12.90, 14.02°

< 실시예 2> 결정형- 1 에서 신규한 결정형으로의 전환공정

게피티닙 결정형-1 10g을 물 10 mL와 아세톤 50mL의 혼합용매에 투입하여 20℃에서 2시간 교반하였다. 이를 여과하고 아세톤 20mL로 세척한 후, 50~60℃에서 감압 건조하여 게피티닙의 신규한 결정형 9.5g을 얻었다.(수분 ; 0.16%)

X-선 분말 회절 ; 약 6.45, 8.20, 11.32, 12.90, 14.02°

< 실시예 3> 결정형- 1 에서 신규한 결정형으로의 전환공정

게피티닙 결정형-1 10g 을 물 5 mL와 아세톤 50mL의 혼합용매에 투입하여 20℃에서 2시간 교반하였다. 이를 여과하고 아세톤 20mL로 세척한 후, 50~60℃에서 감압 건조하여 게피티닙의 신규한 결정형 9.6g을 얻었다.(수분 ; 0.24%)

X-선 분말 회절 ; 약 6.45, 8.20, 11.32, 12.90, 14.02°

< 실시예 4> 신규한 결정형에서 게피티닙 결정형- 1 로의 전환공정

실시예 3에서 얻은 게피티닙 100g (신규 결정형)을 아세톤 500mL에 투입하여 20℃에서 2시간 교반하였다. 이를 여과하고 아세톤 100mL로 세척한 후, 50~60℃에서 감압 건조하여 결정형-1의 게피티닙 96.9g을 얻었다.(수분 ; 0.15%)

융점 약 194℃

X-선 분말 회절 ; 약 7.15, 11.28, 15.89, 19.39, 24.35, 26.41°

Claims

Cu-Kα 방사선을 사용하는 분말 X-선 회절 분석에서 2θ 회절각이 6.45°±0.2°, 8.20°±0.2°, 11.32°±0.2°, 12.90°±0.2°, 14.02°±0.2°의 회절패턴을 가지는 결정형 게피티닙.
제1항에 있어서, [도 1]의 분말 X-선 회절 스펙트럼의 피크를 나타내는 결정형 게피티닙.
제1항에 있어서, 10℃/min의 승온속도에서 194℃ 내지 196℃에서 DSC(Differential Scanning Calorimetry) 흡열 전이를 갖는 것인 결정형 게피티닙.
제1항에 있어서, 10℃/min의 승온속도에서 194.8℃에서 DSC(Differential Scanning Calorimetry) 흡열 전이를 갖는 것인 결정형 게피티닙.
게피티닙 또는 이의 염을 물과 아세톤, 부타논, 이소프로판올, 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 유기 용매를 사용하여 결정화하는 단계를 포함하는 게피티닙의 신규 결정형 제조 방법.
제5항에 있어서 상기 유기 용매는 아세톤인 것인 게피티닙의 신규 결정형 제조 방법.
제6항에 있어서, 상기 물과 아세톤의 부피비는 1: 3 내지 10인 것인 게피티닙의 신규 결정형을 제조하는 방법.
제5항에 있어서, 상기 게피티닙 또는 이의 염은 게피티닙의 무수 결정형, 게피티닙의 수화물 또는 게피티닙의 염산염인 것인 게피티닙의 신규 결정형을 제조하는 방법.
게피티닙 또는 이의 염을 물에 용해시켜 게피티닙의 습체를 수득하는 단계; 및
상기 게피티닙의 습체에 아세톤을 가하는 단계를 포함하는 게피티닙 신규 결정형의 제조 방법.
제9항에 있어서, 상기 게피티닙의 습체는 수분함량이 게피티닙 습체 총 중량에 대하여 25중량% 내지 50중량% 인 것인 게피티닙 신규 결정형의 제조 방법.
제9항에 있어서, 상기 게피티닙은 게피티닙의 염산염인 것인 게피티닙 신규 결정형 제조 방법.
게피티닙 또는 이의 염에 물과 아세톤을 투입하여 현탁액을 제조하는 단계;
상기 현탁액을 여과하여 고체를 수득하는 단계; 및
상기 고체를 건조하는 단계를 포함하는 것인 게피티닙 신규 결정형의 제조방법.
제12항에 있어서, 상기 건조는 50 내지 60℃에서 수행되는 것인 게피티닙 신규 결정형의 제조방법.
제12항에 있어서, 상기 물과 아세톤의 부피비는 1: 3 내지 10인 것인 게피티닙의 신규 결정형을 제조하는 방법.
제12항에 있어서, 상기 물과 아세톤의 부피비는 1: 5인 것인 게피티닙의 신규 결정형을 제조하는 방법.