KR20140114845A

KR20140114845A - 글루카곤 유사체

Info

Publication number: KR20140114845A
Application number: KR1020147020623A
Authority: KR
Inventors: 디테르 볼프강 함프레크트; 야콥 린 톨보르; 딧테 리베르
Original assignee: 질랜드 파마 에이/에스; 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2011-12-23
Filing date: 2012-12-19
Publication date: 2014-09-29
Also published as: MX2014007120A; HK1200369A1; AU2012357739A1; JP2015502380A; IL232800A0; CA2858949A1; PH12014501336A1; US20160347813A1; WO2013092703A3; AP2014007797A0; PE20142113A1; WO2013092703A2; TN2014000224A1; SG11201403377QA; US20130316941A1; CN104144696A; BR112014015681A2; AP2014007774A0; IN2014CN04401A; EA201490982A1

Abstract

본 발명은, 체중 감소를 촉진하거나 체중 증가를 예방하기 위한 글루카곤 유사체 펩타이드 및 이들의 용도, 및 비만 또는 과체중 및 관련 병태의 치료를 제공한다. 당해 화합물은, 또한, 혈당 조절을 개선시키기 위해 및/또는 당뇨병의 치료를 위해 사용할 수 있다. 당해 화합물은, 특히, 사람 글루카곤과 비교하여 GLP-1 수용체에 대해 증가된 선택성을 가짐으로써 이들의 효과를 매개할 수 있다.

Description

글루카곤 유사체{GLUCAGON ANALOGUES}

본 발명의 분야

본 발명은, 글루카곤 유사체에 관한 것이며, 또한, 예를 들면, 과다 식품 섭취, 비만 및 과체중 및 관련된 병태, 및 상승된 콜레스테롤의 치료시의, 상기 글루카곤 유사체의 의학적 용도에 관한 것이다. 또한, 상기 화합물들은 혈당 조절을 개선시키고/개선시키거나 당뇨병을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 배경

프레프로글루카곤(preproglucagon)은, 조직 내에서 상이하게 프로세싱(processing)되어, 글루카곤(Glu), 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1), 글루카곤-유사 펩타이드-2(GLP-2), 및 옥신토모듈린(OXM)을 포함하는, 구조적으로 관련된 프로글루카곤-유도된 펩타이드를 형성하는, 158개 아미노산 전구체 폴리펩타이드이다. 이들 분자는, 글루코스 항상성, 인슐린 분비, 위 배출 및 장 성장, 및 식품 섭취의 조절을 포함하는, 광범위한 생리학적 기능들에 관여한다.

글루카곤은, 프레-프로글루카곤의 53 내지 81번 아미노산에 상응하며 서열 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr를 갖는, 29개 아미노산 펩타이드이다. 옥신토모듈린(OXM)은, 옥타펩타이드 카복시말단 연장부(서열 Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala를 갖고 "개재(intervening) 펩타이드 1" 또는 IP-1로 명명된 프레-프로글루카곤의 82 내지 89번 아미노산; 따라서, 사람 옥신토모듈린의 전체 서열은 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala이다)를 갖는 글루카곤의 완전한 29개 아미노산 서열을 포함하는, 37개 아미노산 펩타이드이다. GLP-1의 주요한 생물학적 활성 단편은, 프레-프로글루카곤의 98 내지 127번 아미노산에 상응하는 C-말단 아미드화된 펩타이드인, 30-아미노산으로서 생산된다.

글루카곤은 간세포에 대한 글루카곤 수용체의 결합에 의해 간이 글리코겐분해를 통해, 글리코겐의 형태로 저장된 글루코스를 방출하도록 하여 혈액 중의 글루코스의 수준을 유지하도록 돕는다. 이들 저장물이 고갈됨에 따라, 글루카곤은 간을 자극하여 글루코스신생합성(gluconeogenesis)에 의해 추가의 글루코스를 합성한다. 이러한 글루코스는 혈류 내로 방출되어 저혈당증의 진행을 방지한다.

OXM은, 식품 섭취에 반응하여, 그리고, 식사 열량 함량에 비례하여 혈액 내로 방출된다. OXM은, 사람에서 식욕을 제어하고 식품 섭취를 저해하는 것으로 밝혀져 왔다(참조: Cohen et al, Journal of Endocrinology and Metabolism, 88, 4696-4701, 2003; WO 2003/022304). GLP-1의 효과와 유사한 이러한 식욕감퇴 효과 이외에, 옥신토모듈린으로 치료한 래트가 쌍-교배된(pair-fed) 래트들보다 체중 증가를 거의 나타내지 않기 때문에, OXM은 또한 다른 메커니즘에 의해 체중에 영향을 미쳐야만 한다(참조: Bloom, Endocrinology 2004, 145, 2687). OXM을 사용한 비만 설치류의 치료는, 또한, 이들의 글루코스 내성을 개선시키고(참조: Parlevliet et al, Am J Physiol Endocrinol Metab, 294, E142-7, 2008), 체중 증가를 억제한다(참조: WO 2003/022304).

OXM은, 글루카곤 및 GLP-1 수용체 둘 다를, 글루카곤 수용체의 경우 GLP-1 수용체보다 2배 더 높은 효력으로 활성화시키지만, 이들 각각의 수용체에 대해서는 천연의 글루카곤 및 GLP-1보다 덜 강력하다. 사람 글루카곤은, 또한, GLP-1 수용체보다 글루카곤 수용체에 대해 강한 선호도로, 수용체들 둘 다를 활성화시킬 수 있다. 한편, GLP-1은 글루카곤 수용체를 활성화시킬 수 없다. 옥신토모듈린의 작용 메커니즘은 잘 이해되어 있지 않다. 특히, 호르몬의 간외 효과들 중 일부가 GLP-1 및 글루카곤 수용체을 통해, 또는 하나 이상의 확인되지 않은 수용체들을 통해 매개되는지의 여부는 알려져 있지 않다.

다른 펩타이드는 글루카곤 및 GLP-1 수용체 둘 다에 결합하여 활성화시키며(참조: Hjort et al, Journal of Biological Chemistry, 269, 30121-30124, 1994), 체중 증가를 억제하고 식품 섭취을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(참조: 제WO 2006/134340호, 제WO 2007/100535호, 제WO 2008/10101호, 제WO 2008/152403호, 제WO 2009/155257호 및 제WO 2009/155258호).

당뇨병, 특히, 2형 당뇨병은, 당해 질환으로 고생하는 성인 세계 인구의 5%로 추정되는 21세기의 유행병으로서 자체적으로 확립되어 있다. 당뇨병에 기인하는 사망자의 수가 점점 증가하고 있으며, 현재, 매년 3,800만명의 경우들이 추정되고 있으며, 이는 현재 이용가능한 치료로는 혈당 조절이 불충분하다는 것을 반영한다. 따라서, 혈당 조절을 위한 보다 효과적인 치료제가 요구되고 있다.

비만은 각종 질환, 특히, 심혈관 질환(CVD), 2형 당뇨병, 폐쇄성 수면 무호흡증, 소정 유형의 암, 및 골관절염과 관련된 전세계적으로 증가하는 건강 문제이다. 그 결과, 비만은 기대 수명을 감소시키는 것으로 밝혀져 왔다. 세계 보건 기구에 의한 2005년 추정에 따르면, 전세계적으로 비만으로 분류된 4억명의 성인들(연령 > 15세)이 존재한다. 미국에서, 비만은 이제 흡연 다음으로 예방가능한 사망의 두번째 순위의 원인인 것으로 여겨지고 있다.

비만의 증가는 당뇨병의 증가를 가져오며, 2형 당뇨병을 지닌 사람들의 대략 90%가 비만으로 분류될 수 있다. 전세계적으로 당뇨병에 걸린 2억 4,600만명의 사람들이 존재하며, 2025년까지 3억 8,000만명이 당뇨병에 걸릴 것으로 추정된다. 많은 이들은, 높은/비정상적인 LDL 및 트리글리세라이드 및 낮은 HDL를 포함하는 추가의 심혈관 위험 인자들을 갖는다.

추가의 병태는 대사성 질환, 예를 들면, 고혈압, 죽종생성(atherogenic) 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증, 관상 심장 질환, 뇌졸중 및 비만과 연결된 염증과 관련되어 있다. 따라서, 근본적인 대사성 질환에 대한 치료는 후속되는 병태에 대해 긍정적인 영향을 가질 수 있다.

따라서, 대사성 질환 및 비만, 이상지질혈증 및 당뇨병들과 같은 관련 질환들을 치료하기 위한 강한 의학적 요구가 존재한다.

본 발명의 요약

제1 양상에서, 본 발명은, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

R¹-X-Z-R²

상기 화학식에서,

R¹은 H, C₁ _-4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;

R²는 OH 또는 NH₂이며;

X는 하기 화학식 I의 펩타이드이고:

His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-Arg-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29 (I)

[여기서,

X2는 Ser, D-Ser 및 Aib로부터 선택되고;

X3은 Gln, His 및 Pro로부터 선택되며;

X12는 Lys 및 Y로부터 선택되고;

X16은 Glu 및 Y로부터 선택되며;

X20은 Lys 및 Y로부터 선택되고;

X24는 Glu 및 Y로부터 선택되며;

X27은 Leu 및 Y로부터 선택되고;

X28은 Ser 및 Y로부터 선택되거나 부재하며;

X29는 Ala이거나 부재하고;

여기서, X12, X16, X17, X20, X27 및 X28 중 하나 이상은 Y이며;

여기서, 각각의 잔기 Y는 Lys, Cys 및 Orn으로부터 독립적으로 선택되고;

여기서, 하나 이상의 아미노산 잔기 Y의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환체에 접합된다:

(i) Z¹(여기서, Z¹은 Y의 측쇄에 직접 접합된 친유성 모이어티이다); 또는

(ii) Z¹Z²(여기서, Z¹은 친유성 모이어티이고, Z²는 스페이서(spacer)이며, Z¹은 Z²를 통해 Y의 측쇄에 접합된다)];

Z는, 부재하거나, Ala, Leu, Ser, Thr, Tyr, Cys, Glu, Lys, Arg, Dbu, Dpr 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 20개의 아미노산 단위의 서열이다.

펩타이드 X는 하기 화학식 Ia를 가질 수 있다:

His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X16-Arg-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala (Ia)

상기 화학식에서,

X2는 Ser, D-Ser 및 Aib로부터 선택되고;

X16은 Glu 및 Y로부터 선택되며;

X20은 Lys 및 Y로부터 선택되고;

X24는 Glu 및 Y로부터 선택되며;

X27은 Leu 및 Y로부터 선택되고;

X28은 Ser 및 Y로부터 선택된다.

펩타이드 X는 하기 서열을 가질 수 있다:

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKRRAKDFIEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIKWLLSA;

HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIKWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLKSA; 또는

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLKA.

예를 들면, 펩타이드 X는:

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK^*RRAKDFIEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAK^*DFIEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIK^*WLLSA;

HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIK^*WLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLK^*SA; 또는

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLK^*A일 수 있고;

여기서, K^*는, 친유성 치환체가 접합된 Lys 잔기를 나타낸다.

예를 들면, 화합물은:

H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K(헥사데카노일-이소Glu)-RRAKDFIEWLLSA-NH₂[화합물 1]; H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRA-K(헥사데카노일-이소Glu)-DFIEWLLSA-NH₂[화합물 2]; H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K(헥사데카노일-이소Glu)-WLLSA-NH₂[화합물 3]; H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K(헥사데카노일-이소Glu)-WLLSA-NH₂[화합물 4]; H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWL-K(헥사데카노일-이소Glu)-SA-NH₂[화합물 5]; 또는 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLL-K(헥사데카노일-이소Glu)-A-NH₂[화합물 6]; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.

제2 양상에서, 본 발명은, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

R¹-X-Z-R²

상기 화학식에서,

R¹은 H, C_1-4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;

R²는 OH 또는 NH₂이며;

X는, 하기 화학식 II를 갖는 펩타이드이고:

His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29 (II)

[여기서,

X2는 Ser, D-Ser 및 Aib로부터 선택되고;

X3은 Gln, His 및 Pro로부터 선택되며;

X12는 Arg, Lys 및 Y로부터 선택되고;

X16은 Glu 및 Y로부터 선택되며;

X17은 Arg 및 Y로부터 선택되고;

X20은 Lys, Arg 및 Y로부터 선택되며;

X24는 Glu 및 Y로부터 선택되고;

X27은 Leu 및 Y로부터 선택되며;

X28은 Ser 및 Y로부터 선택되거나 부재하며;

X29는 Ala이거나 부재하고;

여기서, X12 및/또는 X20은 Arg이며;

여기서, X12, X16, X17, X20, X24, X27 및 X28 중 하나 이상은 Y이고;

여기서, 각각의 잔기 Y는 Lys, Cys 및 Orn으로부터 독립적으로 선택되며;

여기서, 하나 이상의 아미노산 잔기 Y의 측쇄는, 하기 화학식을 갖는 친유성 치환체에 접합되고:

(ii) Z¹Z²(여기서, Z¹은 친유성 모이어티이고, Z²는 스페이서이며, Z¹은 Z²를 통해 Y의 측쇄에 접합된다)];

Z는, 부재하거나, Ala, Leu, Ser, Thr, Tyr, Cys, Glu, Lys, Arg, Dbu, Dpr 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 20개 아미노산 단위의 서열이다.

X12가 Arg인 것이 바람직할 수 있다.

펩타이드 X는 하기 화학식 IIa를 가질 수 있다:

His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala (IIa)

상기 화학식에서,

X2는 Ser, D-Ser 및 Aib로부터 선택되고;

X3은 Gln, His 및 Pro로부터 선택되며;

X16은 Glu 및 Y로부터 선택되고;

X17은 Arg 및 Y로부터 선택되며;

X20은 Arg 및 Lys로부터 선택되고;

X24는 Glu 및 Y로부터 선택된다.

펩타이드 X은 하기 화학식 IIb를 가질 수 있다:

His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Leu-Asp-Glu-X17-Arg-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala (IIb)

상기 화학식에서,

X2는 Ser, D-Ser 및 Aib로부터 선택되고;

X3은 Gln, His 및 Pro로부터 선택되며;

X17은 Y이다.

펩타이드 X는 하기 서열을 가질 수 있다:

HSQGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA;

H-DSer-QGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA;

HSHGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA;

H-DSer-HGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA;

H-Aib-GTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA;

HSPGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA;

H-DSer-PGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA;

H-Aib-PGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA; 또는

H-Aib-QGTFTSDYSRYLDEKRAKDFIEWLLSA.

예를 들면, X는:

HSQGTFTSDYSRYLDEK^*RARDFIEWLLSA;

H-DSer-QGTFTSDYSRYLDEK^*RARDFIEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSRYLDEK^*RARDFIEWLLSA;

HSHGTFTSDYSRYLDEK^*RARDFIEWLLSA;

H-DSer-HGTFTSDYSRYLDEK^*RARDFIEWLLSA;

H-Aib-GTFTSDYSRYLDEK^*RARDFIEWLLSA;

HSPGTFTSDYSRYLDEK^*RARDFIEWLLSA;

H-DSer-PGTFTSDYSRYLDEK^*RARDFIEWLLSA;

H-Aib-PGTFTSDYSRYLDEK^*RARDFIEWLLSA; 또는

H-Aib-QGTFTSDYSRYLDEK^*RAKDFIEWLLSA일 수 있으며,

여기서, K^*는, 친유성 치환체가 접합된 Lys 잔기를 나타낸다.

화합물은:

H-HSQGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RARDFIEWLLSA-NH₂[화합물 7];

H-H-DSer-QGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RARDFIEWLLSA-NH₂[화합물 8];

H-H-Aib-QGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RARDFIEWLLSA-NH₂[화합물 9];

H-HSHGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RARDFIEWLLSA-NH₂[화합물 10];

H-H-DSer-HGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RARDFIEWLLSA-NH₂[화합물 11];

H-H-Aib-HGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RARDFIEWLLSA-NH₂[화합물 12];

H-HSPGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RARDFIEWLLSA-NH₂[화합물 13];

H-H-DSer-PGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RARDFIEWLLSA-NH₂[화합물 14];

H-H-Aib-PGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RARDFIEWLLSA-NH₂[화합물 15]; 또는

H-H-Aib-QGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH₂[화합물 16]; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.

제3 양상에서, 본 발명은, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

R¹-X-Z-R²

상기 화학식에서,

R²는 OH 또는 NH₂이며;

X는, 화학식 III을 갖는 펩타이드이고:

His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29 (III)

[여기서,

X2는 Ser, D-Ser 및 Aib로부터 선택되고;

X3은 Gln, His 및 Pro로부터 선택되며;

X12는 Lys 및 Y로부터 선택되고;

X16은 Glu 및 Y로부터 선택되며;

X17은 Arg 및 Y로부터 선택되고;

X20은 Lys 및 Y로부터 선택되며;

X24는 Glu 및 Y로부터 선택되고;

X27은 Leu 및 Y로부터 선택되며;

X28은 Ser 및 Y로부터 선택되거나 부재하고

X29는 Ala이거나 부재하며;

여기서, X3은, X2가 Ser 또는 Aib인 경우 His 또는 Pro이고, X2는, X3이 Gln인 경우 D-Ser이며;

여기서, X12, X16, X17, X20, X24, X27 및 X28 중 하나 이상은 Y이고;

여기서, X의 하나 이상의 아미노산 잔기 Y의 측쇄는, 하기 화학식을 갖는 친유성 치환체에 접합되고:

펩타이드 X는 하기 화학식 IIIa를 가질 수 있고:

His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala (IIIa)

상기 화학식에서,

X2는 Ser, D-Ser 및 Aib로부터 선택되고;

X3은 Gln, His 및 Pro로부터 선택되며;

X12는 Lys 및 Y로부터 선택되고;

X16은 Glu 및 Y로부터 선택되며;

X17은 Arg 및 Y로부터 선택되고;

X20은 Lys 및 Y로부터 선택되며;

X24는 Glu 및 Y로부터 선택된다.

펩타이드 X는 하기 화학식 IIIb를 가질 수 있다:

His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-X17-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala (IIIb)

상기 화학식에서,

X2는 Ser, D-Ser 및 Aib로부터 선택되고;

X3은 Gln, His 및 Pro로부터 선택되며;

X17은 Y이다.

펩타이드 X는 하기 서열을 가질 수 있다:

H-DSer-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA;

HSHGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA;

H-DSer-HGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA;

HSPGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA; 또는

H-DSer-PGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA.

펩타이드 X는:

H-DSer-QGTFTSDYSKYLDEK^*RAKDFIEWLLSA;

HSHGTFTSDYSKYLDEK^*RAKDFIEWLLSA;

H-DSer-HGTFTSDYSKYLDEK^*RAKDFIEWLLSA;

HSPGTFTSDYSKYLDEK^*RAKDFIEWLLSA; 또는

H-DSer-PGTFTSDYSKYLDEK^*RAKDFIEWLLSA(여기서, K^*는, 친유성 치환체가 접합된 Lys 잔기를 나타낸다).

화합물은:

H-H-DSer-QGTFTSDYSKYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH₂[화합물 17];

H-HSHGTFTSDYSKYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH₂[화합물 18];

H-H-DSer-HGTFTSDYSKYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH₂[화합물 19];

H-HSPGTFTSDYSKYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH₂[화합물 20]; 또는

H-H-DSer-PGTFTSDYSKYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH₂[화합물 21]; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.

본 발명의 상기 양상들 중 어느 하나에서, 펩타이드 X는 단지 하나의 잔기 Y만을 포함하는 것이 바람직할 수 있다.

펩타이드 X가 하나의 이상의 잔기 Y를 함유하는지에 관계없이, 잔기 Y 또는 각각의 잔기 Y는 Lys일 수 있다.

본 발명은, 친유성 치환체를 임의의 잔기 Y에 첨가하기 전에, 상기에 기술된 본 발명의 3개의 양상들 중 어느 하나에 정의된 바와 같이, 펩타이드 X-Z, 즉, 본 발명의 이들 화합물들 중 어느 하나의 펩타이드 골격을 암호화하는 단리된 핵산(이는 DNA 또는 RNA일 수 있다)을 추가로 제공한다(물론, 이는, X-Z 내의 각각의 잔기가 핵산 번역에 의해 단백질 내로 혼입될 수 있는 20개의 천연 발생 아미노산들 중 하나인 경우에만 적절할 수 있다). 이러한 핵산을 포함하는 발현 벡터, 및 이러한 핵산 또는 발현 벡터를 함유하는 숙주 세포도 추가로 제공된다.

제4 양상에서, 본 발명은 하기 화합물을 제공한다:

H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(옥타데카노일-이소Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH₂[화합물 22];

H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RAKDFIEWLLSA-OH[화합물 23]; 및

H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(옥타데카노일-이소Glu)-RAKDFIEWLLSA-OH[화합물 24].

본 발명은, 본 발명의 화합물, 핵산, 발현 벡터 또는 숙주 세포를 포함하는 조성물을 담체와의 혼합물로 추가로 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 당해 조성물은 약제학적으로 허용되는 조성물이며, 담체는 약제학적으로 허용되는 담체이다. 당해 조성물은, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다.

또한, 본 발명은, 의학적 치료 방법에서 사용하기 위한 상기에 기술된 바와 같은 본 발명의 임의의 양상의 화합물 또는 조성물을 제공한다.

기술된 화합물은, 특히, 체중 증가를 예방하거나 체중 감소를 촉진하는데 있어서의 용도를 찾는다. "예방하는"은, 치료의 부재와 비교하는 경우 저해하거나 감소시키는 것을 의미하며, 체중 증가의 완전한 중지를 내포하는 것을 의미할 필요는 없다. 펩타이드는 식품 섭취에서의 감소 및/또는 증가된 에너지 소비를 야기함으로써 체중에 대한 효과가 관찰되도록 할 수 있다.

체중에 대한 이들의 효과와는 독립적으로, 본 발명의 화합물은 순환하는 콜레스테롤 수준에 대해 유리한 효과를 가져, 순환하는 LDL 수준을 저하시킬 수 있고 HDL/LDL 비를 증가시킬 수 있다.

화합물은, 체중에 대한 이들의 효과와는 독립적으로, 혈당 조절에 대한 유리한 효과를 추가로 가질 수 있다. 이러한 화합물은, 과체중 또는 비만과 직접 관련되지 않거나 과체중 또는 비만에 의해 야기되지 않는 병태, 예를 들면, I형 당뇨병 및 임신성 당뇨병에 치료학적으로 유용할 수 있다.

물론, 이는, 비만 또는 과체중에 의해 궁극적으로 야기되거나 악화된 병태에서 이들을 사용하지 못하도록 하는 것은 아니다. 실제로, 글루코스 조절 및 체중에 대한 이들의 효과는 이들을 이러한 병태의 치료에 특히 적합하도록 할 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은, 비만, 병적 비만, 비만 연관된 염증, 비만 연관된 담낭 질환, 비만 유도된 수면 무호흡증의 치료 및/또는 예방과 같은 과체중에 의해 야기되거나 과체중을 특징으로 하는 임의의 병태의 직접적이거나 간접적인 치료요법에 사용할 수 있다. 이들은, 또한, 대사 증후군, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 고혈압, 죽종생성 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증, 동맥경화증, 관상 심장 질환, 또는 뇌졸중의 예방에 사용할 수 있다. 이들 병태에서의 당해 화합물의 효과는 체중에 대한 당해 화합물의 효과의 결과로서 존재할 수 있거나, 이러한 효과와 관련될 수 있거나, 이러한 효과와는 독립적일 수 있다.

따라서, 본 발명은, 체중 증가를 예방하거나 체중 손실을 촉진시키는 것을 필요로 하는 개체에서 체중 증가를 예방하거나 체중 손실을 촉진시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또한, 개체에서 체중 증가를 예방하거나 체중 손실을 촉진시키기 위한 의약의 제조시의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 개체에게 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하는, 본 발명의 화합물을 필요로 하는 개체에서 체중 증가를 예방하거나 체중 손실을 촉진시키는 방법을 제공한다.

본 발명은, 순환하는 LDL 수준을 저하시키고/시키거나 HDL/LDL 비를 증가시키는 것을 필요로 하는 개체에서 순환하는 LDL 수준을 저하시키고/시키거나 HDL/LDL 비를 증가시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 추가로 제공한다. 또한, 개체에서 순환하는 LDL 수준을 저하시키고/시키거나 HDL/LDL 비를 증가시키기 위한 의약의 제조시의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 순환하는 LDL 수준을 저하시키고/시키거나 HDL/LDL 비를 증가시키는 것을 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 개체에서 순환하는 LDL 수준을 저하시키고/시키거나 HDL/LDL 비를 증가시키는 방법을 제공한다.

본 발명은, 또한, 과체중에 의해 야기되거나 과체중을 특징으로 하는 병태의 예방 또는 치료의 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또한, 과체중에 의해 야기되거나 과체중을 특징으로 하는 병태의 예방 또는 치료용 의약의 제조시의 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다. 또한, 과체중에 의해 야기되거나 과체중을 특징으로 하는 병태를 예방하거나 치료하는 것을 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 개체에서 과체중에 의해 야기되거나 과체중을 특징으로 하는 병태를 예방하거나 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명은, 또한, 하기 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 개체에서 비만, 병적 비만, 수술 전 병적 비만, 비만 연관된 염증, 비만 연관된 담낭 질환, 비만 유도된 수면 무호흡증, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 대사 증후군, 고혈압, 죽종생성 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증, 동맥경화증, 관상 심장 질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸중 또는 미세혈관 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또한, 이러한 병태의 예방 또는 치료용 의약의 제조시 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 이러한 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하는, 당해 개체에서의 이러한 병태의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

본 발명은, 또한, 비만, 이상지질혈증, 당뇨병, 또는 고혈압의 치료제와 함께 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또한, 비만, 이상지질혈증, 당뇨병, 또는 고혈압의 치료제와 함께 사용하기 위한 의약의 제조시 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 치료를 필요로 하는 개체에게 비만, 이상지질혈증, 당뇨병, 또는 고혈압의 치료제와 함께 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물과 비만, 이상지질혈증, 당뇨병, 또는 고혈압의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

비만 치료제는 글루카곤-유사 수용체 1 작용제, 펩타이드 YY 수용체 작용제 또는 이의 유사체, 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 리파제 저해제, 멜라노코르틴 수용체 4 작용제, 또는 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제일 수 있다.

고혈압 치료제는 안지오텐신-전환 효소 저해제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, 베타-차단제, 또는 칼슘 채널 차단제일 수 있다.

이상지질혈증 치료제는 스타틴, 피브레이트, 니아신 및/또는 콜레스테롤 흡수 저해제일 수 있다.

당뇨병 치료제는 메트포르민, 설포닐우레아, 글리니드, DPP-IV 저해제, 글리타존, GLP-1 작용제, 인슐린 또는 인슐린 유사체일 수 있다.

앞서 기술한 바와 같이, 본 발명은, 상기에 기술된 핵산 서열을, 임의로, 이의 발현을 지시하는 서열과 함께 포함하는 발현 벡터, 및 이러한 발현 벡터를 함유하는 숙주 세포로 확장된다. 바람직하게는, 숙주 세포는 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물의 펩타이드 골격 X-Z를 발현하고 분비할 수 있다. 또한, 추가의 양상에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 발현하기에 적합한 조건 하에 숙주 세포를 배양하고 이로써 생산된 화합물을 정제함을 포함하는, 본 발명의 화합물을 생산하는 방법을 제공한다. 당해 방법은, 적절한 아미노산 위치에 친유성 치환체를 첨가하는 추가의 단계를 포함할 수 있다.

본 발명은, 또한, 의학적 치료 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 핵산, 본 발명의 발현 벡터, 또는 본 발명의 화합물을 발현하고 분비할 수 있는 숙주 세포를 제공한다. 핵산, 발현 벡터 및 숙주 세포는, 본 발명의 화합물 자체로 치료될 수 있는 본원에 기술된 장애들 중 어느 하나의 치료를 위해 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 포함하는 치료학적 조성물, 본 발명의 화합물의 투여, 또는 이의 임의의 치료학적 용도에 대한 참조는, 본문에서 달리 요구하는 경우를 제외하고는, 본 발명의 핵산, 발현 벡터 또는 숙주 세포의 동등한 용도를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

본 발명의 상세한 설명

본 명세서 전체에서, 천연 발생 아미노산에 대한 통상의 1문자 및 3문자 코드, 및 Aib(α-아미노이소부티르산), Orn(오르니틴), Dbu(2,4 디아미노부티르산), D-Ser(Ser의 D-형태) 및 Dpr(2,3-디아미노프로파노산)과 같은, 다른 아미노산에 대해 일반적으로 허용된 3문자 코드가 사용된다.

용어 "천연 글루카곤"은, 서열 H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH (서열번호 1)을 갖는 천연의 사람 글루카곤을 말한다.

본 발명은, 상기에 정의한 바와 같은 화합물을 제공한다. 의심할 여지를 없애기 위해, 본원에 제공된 정의들 중에서, 펩타이드 X의 서열은, 일반적으로, 변이를 허용하도록 기술된 위치들에서, 그리고 단지 기술된 선택들 내에서만 변할 수 있는 것으로 의도된다. 서열 X 내의 아미노산은 통상의 N-말단 내지 C-말단 방향으로 1 내지 29번으로부터 연속하여 번호매김되는 것으로 고려될 수 있다. X 내의 "위치"에 대한 참조는 천연의 사람 글루카곤 및 다른 분자들 내의 위치들을 참조하여, 상응하게 해석되어야 한다.

임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 천연의 글루카곤의 27, 28 및 29번 위치에서의 잔기는, 글루카곤 수용체에 대한 펩타이드의 유의한 선택성을 제공하는 것으로 나타난다. 본 발명의 화합물 내에서의 당해 위치에 존재하는 잔기는, 잠재적으로 글루카곤 수용체에서 효력의 유의한 감소 없이, GLP-1 수용체에서의 효력 및/또는 GLP-1 수용체에 대한 선택성을 증가시킬 수 있다.

27번 위치에서의 천연 발생 Met 잔기의 치환(예를 들면, Leu 또는 Lys, 특히 Leu에 의한 치환)은, 또한, 산화에 대한 효력을 감소시킴으로써, 화합물들의 화학적 안정성을 증가시킨다.

28번 위치에서의 천연 발생 Asn 잔기의 치환(예를 들면, Ser, Arg 또는 Ala에 의한 치환)은, 또한, 산성 용액 중의 탈아미드화에 대한 효력을 감소시킴으로써, 화합물들의 화학적 안정성을 증가시킨다.

20 및 24번 위치에서의 천연 발생 Gln 잔기 중 하나 또는 둘 다의 치환은, 또한, 산성 용액 중의 탈아미드화에 대한 효력을 감소시킴으로써, 화합물의 화학적 안정성을 증가시킨다.

적합한 아미노산 Y로의 12, 16, 17, 20, 24, 27 및 28번 위치에서의 천연 발생 아미노산 중 하나 이상의 치환은 친유성 치환체에 대한 접합을 가능하게 한다. 이들 위치들에서의 잔기(들) Y는 독립적으로 Cys, Orn 또는 Lys일 수 있다. 보다 구체적으로, 이들 잔기들 중 하나 이상은 Cys일 수 있다. 또한, 이들 위치들에서의 잔기들 중 하나 이상은 Lys일 수 있다. 화합물이 하나 이상의 잔기 Y를 함유하는 경우, 이들은 동일(모두 Cys, 모두 Orn, 또는 모두 Lys)하거나 상이할 수 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 펩타이드 X가 단지 하나의 잔기 Y를 함유하는 것이 바람직할 수 있다. 잔기 Y 또는 각각의 잔기 Y는 Lys일 수 있다.

이미 기재한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 1 내지 20개 아미노산의 C-말단 펩타이드 서열 Z를 포함하여, 예를 들면, 글루카곤 유사체 펩타이드의 입체구조 및/또는 2차 구조를 안정화시키고/시키거나, 예를 들면, 제W099/46283호에 기술된 바와 같이, 글루카곤 유사체 펩타이드가 효소 가수분해에 대해 더 내성이 되도록 할 수 있다.

존재하는 경우, Z는, 1 내지 20개 아미노산 잔기, 예를 들면, 1 내지 15개의 범위, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 범위, 특히 1 내지 7개 범위의 아미노산 잔기, 예를 들면, 6개 아미노산 잔기와 같이, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아미노산 잔기의 펩타이드 서열을 나타낸다. 펩타이드 서열 Z 내의 아미노산 잔기 각각은 Ala, Leu, Ser, Thr, Tyr, Cys, Glu, Lys, Arg, Dbu(2,4 디아미노부티르산), Dpr(2,3-디아미노프로파노산) 및 Orn(오르니틴)으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 바람직하게는, 아미노산 잔기는 Ser, Thr, Tyr, Glu, Lys, Arg, Dbu, Dpr 및 Orn로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 Glu, Lys, 및 Cys으로부터 전적으로 선택된다. 상기 언급된 아미노산은 D- 또는 L-입체배치일 수 있으나, 바람직하게는 L-입체배치를 가질 수 있다. 특히 바람직한 서열 Z는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 연속된 라이신 잔기(즉, Lys₃, Lys₄, Lys₅, Lys₆ 또는 Lys₇), 및 특히 5 또는 6개의 연속된 라이신 잔기의 서열이다. Z의 다른 예시적인 서열은 제WO 01/04156호에 나타낸다. 대안으로, 서열 Z의 C-말단 잔기는 Cys 잔기일 수 있다. 이는 화합물의 변형(예를 들면, 페길화( PEGylation), 또는 알부민에 대한 접합)을 보조할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 서열 Z는, 예를 들면, 길이가 단지 1개의 아미노산(즉, Z = Cys)일 수 있거나, 길이가 2, 3, 4, 5, 6개 또는 심지어 그 이상의 아미노산일 수 있다. 따라서, 다른 아미노산은, 펩타이드 X와 말단 Cys 잔기 사이에 스페이서로서 작용한다.

펩타이드 서열 Z는, 사람 OXM(이는 서열 Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala을 갖는다)의 IP-1 부분의 상응하는 서열과 25% 이하의 서열 동일성을 갖는다.

다른 폴리펩타이드 서열(예를 들면, IP-1)과 관련하여 제공된 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 "퍼센트(%) 아미노산 서열 동일성"은, 필요한 경우 최적 정렬을 위한 갭을 도입하여, 2개의 폴리펩타이드가 서로 정렬된 경우 다른 폴리펩타이드의 상응하는 서열 내에 상응하게 위치하는 아미노산 잔기들과 동일한 제공된 펩타이드 서열 내의 아미노산 잔기의 퍼센트로 계산된다. 동일성% 값은 WU-BLAST-2[참조: Altschul et al., Methods in Enzymology, 266:460-480 (1996)]를 사용하여 측정할 수 있다. WU-BLAST-2는 몇몇의 조사 매개변수를 사용하며, 이들 중 대부분은 디폴트 값(default value)에 대해 셋팅되어 있다. 조정가능한 매개변수는 하기 값으로 셋팅되어 있다: 오버랩 폭(overlap span) = 1, 오버랩 분획 = 0.125, 단어 한계(word threshold)(T) = 11. 아미노산 서열 동일성% 값은 WU-BLAST-2에 의해 측정한 것으로서 일치하는 동일한 잔기의 수를 참조 서열의 잔기의 총 수(WU-BLAST-2에 의해 참조 서열 내로 도입되어 무시되는 정렬 점수를 최대화하는 갭)로 나눈 후, 100을 곱하여 측정한다.

따라서, Z가 IP-1의 8개 아미노산과 최적으로 정렬되는 경우, 이는 IP-1의 상응하는 아미노산과 동일한 2개 이상의 아미노산을 갖는다.

일부 실시형태에서, Z는 본 발명의 화합물 내에 부재한다.

펩타이드 X의 아미노산 잔기(들) Y 내의 하나 이상의 측쇄는 친유성 치환체 Z¹ 또는 Z¹Z²에 접합된다. 따라서, 친유성 치환체 Z¹은 아미노산 측쇄 내의 원자에 직접 공유 결합될 수 있거나, 대안으로, 스페이서 Z²에 의해 아미노산 측쇄에 접합된 친유성 모이어티 Z¹을 포함할 수 있다. 친유성 치환체 Z¹ 또는 Z¹Z²는 경우에 따라 펩타이드 Z의 일부인 아미노산의 측쇄에 추가로 접합될 수 있다.

임의의 특정 이론에 얽매이는 것을 원하지 않고, 친유성 치환체는 혈류 중의 알부민에 결합하므로, 효소적 분해로부터 본 발명의 화합물을 차폐시켜 화합물의 반감기를 향상시킨다고 생각된다. 존재하는 경우, 스페이서는 화합물과 친유성 치환체 사이에 공간(spacing)을 제공하는데 사용된다.

친유성 치환체(또는 적절하게는 모이어티)는 아미노산 측쇄에 또는 스페이서에, 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드 또는 설폰아미드를 통해 부착될 수 있다.

따라서, 바람직하게는 친유성 치환체는 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드 또는 설폰아미드의 일부를 형성하는 아실 그룹, 설포닐 그룹, N 원자, O 원자 또는 S 원자를 포함함이 이해될 것이다. 바람직하게, 친유성 치환체 내의 아실 그룹은 아미노산 측쇄 또는 스페이서를 지닌 아미드 또는 에스테르의 일부를 형성한다.

친유성 치환체(또는 모이어티)는, 탄소 원자수가 4 내지 30개인 탄화수소 쇄일 수 있거나 이러한 탄화수소 쇄를 포함할 수 있다. 바람직하게, 이는, 탄소 원자수가 적어도 8 또는 12개이고, 바람직하게는 이는 탄소 원자수가 24개 이하, 또는 20개 이하이다. 탄화수소 쇄는 직쇄상 또는 분지상일 수 있으며 포화되거나 불포화될 수 있다. 탄화수소 쇄는 바람직하게는 아미노산 측쇄 또는 스페이서에 대한 부착의 일부를 형성하는 모이어티, 예를 들면 아실 그룹, 설포닐 그룹, N 원자, O 원자 또는 S 원자로 치환됨이 이해될 것이다. 가장 바람직하게는 탄화수소 쇄는 아실로 치환되고, 따라서, 탄화수소 쇄는 알카노일 그룹의 일부, 예를 들면, 데카노일(카프로일), 도데카노일(라우로일), 테트라데카노일(미리스토일), 헥사데카노일(팔미토일), 헵타데카노일, 옥타데카노일(스테아로일), 에이코사노일 또는 도코사노일일 수 있다.

따라서, Z¹ 또는 각각의 Z¹은, 데카노일(카프로일), 도데카노일(라우로일), 테트라데카노일(미리스토일), 헥사데카노일(팔미토일), 헵타데카노일, 옥타데카노일(스테아로일), 에이코사노일 또는 도코사노일 그룹일 수 있거나 이들을 포함할 수 있다.

따라서, 친유성 치환체는 하기 나타낸 화학식을 가질 수 있다:

A는, 예를 들면, 아실 그룹, 설포닐 그룹, NH, N-알킬, O 원자 또는 또는 S 원자일 수 있고, 바람직하게는 아실일 수 있다. n은 3 내지 29의 정수, 바람직하게 7 이상 또는 11 이상, 및 바람직하게는 23 이하, 보다 바람직하게는 19 이하일 수 있다.

탄화수소 쇄는 추가로 치환될 수 있다. 예를 들면, 이는 NH₂, OH 및 COOH로부터 선택되는 3개 이하의 치환체들로 추가로 치환될 수 있다. 탄화수소 쇄가 추가로 치환되는 경우, 바람직하게 이는 단지 하나의 치환체로 추가로 치환된다. 대안으로 또는 추가로, 탄화수소 쇄는, 예를 들면, 하기에 나타낸 바와 같은, 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸을 포함할 수 있다:

바람직하게는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸은 6-원 환이다. 가장 바람직하게는, 이는 피페리딘이다.

대안으로, 친유성 치환체는 사이클로펜타노페난트렌 골격을 기반으로 할 수 있으며, 이는 부분적으로 또는 완전히 불포화되거나 포화될 수 있다. 골격 내의 탄소 원자들은 각각 Me 또는 OH로 치환될 수 있다. 예를 들면, 친유성 치환체는 콜릴, 데옥시콜릴 또는 리토콜릴일 수 있다.

상기에 언급한 바와 같이, 친유성 치환체는 스페이서에 의해 아미노산 측쇄에 접합될 수 있다. 존재하는 경우, 스페이서는 친유성 치환체에, 그리고, 아미노산 측쇄에 부착된다. 스페이서는, 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드 또는 설폰아미드에 의해 친유성 치환체에 그리고 아미노산 측쇄에 독립적으로 부착될 수 있다. 따라서, 이는, 아실, 설포닐, N 원자, O 원자 또는 S 원자로부터 독립적으로 선택되는 2개의 모이어티를 포함할 수 있다. 스페이서는 하기 화학식을 가질 수 있다:

여기서, B 및 D는 아실, 설포닐, NH, N-알킬, O 원자 및 S 원자로부터, 바람직하게는 아실 및 NH로부터 각각 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5의 정수이다. 스페이서는 C_0-6 알킬, C_0-6 알킬 아민, C_0-6 알킬 하이드록시 및 C₀ _-6 알킬 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체들로 추가로 치환될 수 있다.

대안으로, 스페이서는 상기 화학식의 2개 이상의 반복 단위를 가질 수 있다. B, D 및 n은 각각 각각의 반복 단위에 대해 독립적으로 선택된다. 인접한 반복 단위는 이들 각각의 B 및 D 모이어티를 통해 서로 공유결합으로 부착될 수 있다. 예를 들면, 인접한 반복 단위의 B 및 D 모이어티는 함께 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드 또는 설폰아미드를 형성할 수 있다. 스페이서의 각각의 말단에서의 유리된 B 및 D 단위는, 상기에 기술한 바와 같이, 아미노산 측쇄 및 친유성 치환체에 부착된다.

바람직하게는 스페이서는 5개 이하, 4개 이하, 또는 3개 이하의 반복 단위를 갖는다. 가장 바람직하게는 스페이서는 2개의 반복 단위를 갖거나 1개의 반복 단위이다.

스페이서(또는 이것이 반복 단위를 갖는 경우, 스페이서의 하나 이상의 반복 단위)는, 예를 들면, 천연 또는 비천연 아미노산일 수 있다. 기능화된 측쇄를 갖는 아미노산의 경우, B 및/또는 D는 아미노산의 측쇄 내의 모이어티일 수 있음이 이해될 것이다. 스페이서는 임의의 천연 발생 또는 비천연 아미노산일 수 있다. 예를 들면, 스페이서(또는 이것이 반복 단위를 갖는 경우 스페이서의 하나 이상의 반복 단위)는 Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Gln, Asn, α-Glu, γ-Glu, Asp, Ser, Thr, Gaba, Aib, β-Ala, 5-아미노펜타노일, 6-아미노헥사노일, 7-아미노헵타노일, 8-아미노옥타노일, 9-아미노노나노일 또는 10-아미노데카노일일 수 있다.

예를 들면, 스페이서는, γ-Glu, Gaba, β-Ala 및 α-Glu로부터 선택되는 단일 아미노산일 수 있다.

친유성 치환체는 Lys, Cys 또는 Orn 잔기의 아미노산 측쇄에 접합된다. 바람직하게, 친유성 치환체는 Lys에 접합된다.

친유성 치환체 및 스페이서의 예는, 헥사데카노일-이소-글루탐산인 하기 화학식으로 나타낸다:

.

여기서, 본 발명의 화합물 내의 Lys 잔기는 아미드 모이어티를 통해 γ-Glu(스페이서)에 공유결합으로 부착된다. 헥사데카노일(팔미토일)은 아미드 모이어티를 통해 γ-Glu 스페이서에 공유결합으로 부착된다.

대안으로 또는 추가로, 본 발명의 화합물에서 하나 이상의 아미노산 측쇄는 예를 들면, 생체내(예를 들면, 혈장내)에서의 가용성 및/또는 반감기 및/또는 생체이용률을 증가시키기 위하여, 중합체성 모이어티에 접합될 수 있다. 이러한 변형은, 또한, 치료학적 단백질 및 펩타이드의 청소율(clearance)(예를 들면, 신장 청소율)을 감소시키는 것으로 알려져 있다.

중합체성 모이어티는 수용성(양쪽친매성 또는 친수성), 무독성, 및 약제학적으로 불활성인 것이 바람직하다. 적합한 중합체성 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), PEG의 동종- 또는 공-중합체, PEG의 모노메틸-치환된 중합체(mPEG), 및 폴리옥시에틸렌 글리세롤(POG)을 포함한다. 예를 들면, 문헌[Int. J. Hematology 68:1 (1998); Bioconjugate Chem. 6:150 (1995); 및 Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Sys. 9:249 (1992)]을 참조한다.

다른 적합한 중합체성 모이어티는 폴리-아미노산, 예를 들면, 폴리-라이신, 폴리-아스파르트산 및 폴리-글루탐산을 포함한다[참조: 예를 들면 Gombotz, et al. (1995), Bioconjugate Chem., vol. 6: 332-351; Hudecz, et al. (1992), Bioconjugate Chem., vol. 3, 49-57; Tsukada, et al. (1984), J. Natl. Cancer Inst., vol 73, : 721 -729; 및 Pratesi, et al. (1985), Br. J. Cancer, vol. 52: 841-848].

중합체성 모이어티는 직쇄상 또는 분지상일 수 있다. 이는, 분자량이 500 내지 40,000 Da, 예를 들면, 500 내지 10,000 Da, 1000 내지 5000 Da, 10,000 내지 20,000 Da, 또는 20,000 내지 40,000 Da일 수 있다.

본 발명의 화합물은 2개 이상의 이러한 모이어티를 포함할 수 있으며, 이 경우 모든 이러한 모이어티의 전체 분자량은 일반적으로 상기 제공된 범위들 내에 속할 것이다.

중합체성 모이어티는 아미노산 측쇄의 아미노, 카복실 또는 티올 그룹에 (공유결합성 연결에 의해) 커플링될 수 있다. 바람직한 예로는 Cys 잔기의 티올 그룹 및 Lys 잔기의 엡실론 아미노 그룹이 있다. 또한, Asp 및 Glu 잔기의 카복실 그룹도 사용할 수 있다.

숙련된 독자는, 커플링 반응을 수행하는데 사용될 수 있는 적합한 기술을 잘 이해할 것이다. 예를 들면, 메톡시 그룹을 지니는 PEG 모이어티는, 넥타 서라퓨틱스 에이엘(Nektar Therapeutics AL)에서 시판하는 시약을 사용하여 말레이미도 연결에 의해 Cys 티올 그룹에 커플링시킬 수 있다. 적합한 화학의 세부사항에 대해서는 또한 제WO 2008/101017호, 및 상기 인용한 참조문헌을 참조한다.

다른 양상에서, 본 발명에서 화합물, 예를 들면, 펩타이드 X 내의 하나 이상의 아미노산 측쇄는 중합체성 모이어티에 접합된다.

추가의 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체를 담체와의 혼합물로 포함하는 조성물을 제공한다.

용어 "이의 유도체"는 화합물 중 어느 하나의 유도체를 말한다. 유도체는 모든 화학적 변형, 모든 보존적 변이체, 모든 프로드럭(prodrug) 및 화합물의 모든 대사산물을 포함한다.

본 발명은, 또한, 하기 기술된 바와 같은 병태를 치료하기 위한 의약의 제조시의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명은, 또한, 조성물이 약제학적으로 허용되는 조성물이고 담체가 약제학적으로 허용되는 담체인, 조성물을 제공한다.

펩타이드 합성

본 발명의 화합물은, 표준 합성 방법, 재조합체 발현 시스템, 또는 당해 분야 방법의 임의의 다른 기술에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 글루카곤 유사체는, 예를 들면,

(a) 고체상 또는 액체상 방법에 의해, 단계별로 또는 단편 조립에 의해, 펩타이드를 합성하고, 최종 펩타이드 생성물을 단리 및 정제하거나;

(b) 숙주 세포 내에서 펩타이드 X-Z(즉, 본 발명의 화합물의 펩타이드 골격)를 암호화하는 핵산 작제물을 발현시키고, 숙주 세포 배양물로부터 발현 생성물을 회수하거나;

(c) 펩타이드 X-Z(즉, 본 발명의 화합물의 펩타이드 골격)을 암호화하는 핵산 작제물의 세포-유리된 시험관내 발현을 유효화하고, 발현 생성물을 회수하거나;

또는 (a), (b), 및 (c)의 방법의 임의의 조합에 의해 펩타이드의 단편을 수득하고, 후속적으로 당해 단편을 라이게이션하여 펩타이드를 수득하고, 당해 펩타이드를 회수함을 포함하는, 다수의 방법으로 합성할 수 있다. 전형적으로, 방법 (b) 및 (c)는 합성 후 펩타이드 골격 내의 적절한 위치에 친유성 치환체를 첨가하여 보충시킬 것이다. 방법 (a)에서, 유도체화된 아미노산은 합성 동안 직접 혼입될 수 있거나, 친유성 치환체를 후속적으로 첨가할 수 있다.

고체상 또는 액체상 펩타이드 합성을 사용하여 본 발명의 유사체를 합성하는 것이 바람직하다. 이와 관련하여, 제WO 98/11125호, 및 다른 것들 중에서 문헌[참조: Fields, GB et al., 2002, "Principles and practice of solid-phase peptide synthesis". In: Synthetic Peptides(2nd Edition)], 및 본원의 실시예를 참조한다.

재조합체 발현의 경우, 본 발명의 핵산 단편은 일반적으로 적합한 벡터 내로 삽입되어 본 발명의 핵산 단편을 지니는 클로닝 또는 발현 벡터를 형성할 것이며; 이러한 신규 벡터는 또한 본 발명의 일부이다. 벡터는, 적용 목적 및 유형에 따라, 플라스미드, 파아지, 코스미드, 미니-염색체, 또는 바이러스의 형태일 수 있지만, 또한 특정 세포내에서 일시적으로만 발현하는 네이키드(naked) DNA가 중요한 벡터이다. 본 발명의 바람직한 클로닝 및 발현 벡터(플라스미드 벡터)는 자가 복제를 할 수 있으므로, 후속적인 클로닝을 위한 고 수준 발현 또는 고 수준 복제의 목적을 위한 고 카피-수(high copy-number)가 가능하다.

일반적으로 요약하면, 발현 벡터는 5'→3' 방향으로 및 작동가능한 연결로 하기 특징들을 포함한다: 본 발명의 핵산 단편의 발현을 구동하기 위한 프로모터, 임의로 분비(세포외 상으로, 또는 경우에 따라 주변 세포질 내로)를 가능하도록 하는 리더 펩타이드를 암호화하는 핵산 서열, 본 발명의 펩타이드를 암호화하는 핵산 단편, 및 임의로 터미네이터를 암호화하는 핵산 서열. 이들은 선택가능한 마커 및 복제 기원(origin of replication)과 같은 추가의 특성들을 포함할 수 있다. 생산자 균주 또는 세포주 내에서 발현 벡터를 사용하여 작동시키는 경우, 벡터는 숙주 세포 게놈내로 통합시킬 수 있는 것이 바람직할 수 있다. 숙련가는 적합한 벡터에 매우 친숙할 것이며 이들의 특정 요건에 따라 하나를 설계할 수 있다.

본 발명의 벡터를 사용하여 숙주 세포를 형질전환시킴으로써 본 발명의 화합물을 생산한다. 또한 본 발명의 일부인, 이러한 형질전환된 세포는 본 발명의 핵산 단편 및 벡터의 제조에 사용되거나, 본 발명의 펩타이드의 재조합체 생산에 사용된 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다.

본 발명의 바람직한 형질전환된 세포는 세균[예를 들면, 에스케리키아(Escherichia) 종(예를 들면, 이. 콜라이(E. coli)), 바실러스(Bacillus)(예를 들면, 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis)), 살모넬라(Salmonella), 또는 마이코박테리움(Mycobacterium)(바람직하게는 비-병원성, 예를 들면, 엠. 보비스(M. bovis) BCG), 효모(예를 들면, 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae) 및 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)), 및 원생동물과 같은 미생물이다. 대안으로, 형질전환된 세포는 다세포 유기체로부터 기원할 수 있으며, 즉,이는 진균 세포, 곤충 세포, 조류 세포, 식물 세포, 또는 동물 세포, 예를 들면, 포유동물 세포일 수 있다. 클로닝 및/또는 최적화된 발현의 목적을 위해, 형질전환된 세포는 본 발명의 핵산 단편을 복제시킬 수 있는 것이 바람직하다. 핵산 단편을 발현하는 세포는 본 발명의 유용한 실시형태이며; 이들은 본 발명의 펩타이드의 소규모 또는 대규모 제조를 위해 사용될 수 있다.

형질전환된 세포를 사용하여 본 발명의 펩타이드를 생산하는 경우, 비록 필수적이지 않다고 해도, 발현 생성물이 배양 배지내로 분비되는 것이 편리하다.

X-Z의 재조합체 발현은, X-Z내 각각의 잔기가 통상의 핵산 번역에 의해 단백질내로 혼입될 수 있는 20개의 천연 발생 아미노산 중 하나인 경우에만 적절할 수 있음은 이해될 것이다. 그러나, 통상적이지 않은 아미노산을 도입시킬 수 있는 변형된 번역 시스템은 공지되어 있으며 이러한 시스템은 경우에 따라 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물에 대한 예시적인 합성 경로는 하기 예시된다. 당해 분야의 숙련가는 임의의 선택한 화합물을 위한 공정을 최적화시키기 위하여 요구되는 것으로서 나타낸 과정을 채택할 수 있을 것이다.

효능

GLP-1 또는 글루카곤(Glu) 수용체에 대한 관련 화합물의 결합을 작용제 활성의 지표로 사용할 수 있지만, 일반적으로, 화합물을 관련 수용체에 결합시킴으로써 유발된 세포내 시그날링을 측정하는 생물학적 검정을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 글루카곤 작용제에 의한 글루카곤 수용체의 활성화는 세포 사이클릭 AMP(cAMP) 형성을 자극시킬 것이다. 유사하게, GLP-1 작용제에 의한 GLP-1 수용체의 활성화는 세포 cAMP 형성을 자극할 것이다. 따라서, 이들 2개의 수용체 중 하나를 발현하는 적합한 세포내 cAMP의 생산을 사용하여 관련된 수용체 활성을 모니터할 수 있다. 따라서, 하나의 수용체를 각각 발현하지만 다른 것은 발현하지 않는, 세포 유형의 적합한 쌍을 사용하는 것은 수용체 유형 둘다에 대한 작용제 활성을 측정하는데 사용할 수 있다.

숙련가는 적합한 검정 양식 및 하기 제공되는 실시예를 잘 알 것이다. GLP-1 수용체 및/또는 글루카곤 수용체는 실시예에 기술된 바와 같은 수용체의 서열을 가질 수 있다. 예를 들면, 검정은 일차 수탁 번호 제GI:4503947호를 갖는 사람 글루카곤 수용체(글루카곤-R) 및/또는 일차 수탁 번호 제GI:166795283호를 갖는 사람 글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체(GLP-1R)를 사용할 수 있다.(여기서, 전구체 단백질의 서열이 언급되는 경우, 이는 물론, 검정이 시그날 서열을 결여하고 있는 성숙한 단백질을 사용할 수 있음을 이해할 수 있다).

EC₅₀ 값들은 제공된 수용체에서 작용제 효력의 수치적 척도로서 사용될 수 있다. EC₅₀ 값은 특정 검정에서 화합물의 최대 활성의 1/2을 달성하는데 요구되는 화합물의 농도의 척도이다. 따라서, 예를 들면, 특정 검정에서 EC₅₀[GLP-1]이 글루카곤의 EC₅₀[GLP-1]보다 낮은 화합물은 글루카곤보다 더 높은 GLP-1 수용체 작용제 효력을 갖는 것으로 고려될 수 있다.

본 명세서에 기술된 화합물은, 이들이 글루카곤 수용체 및 GLP-1 수용체 둘 다에서 cANP 형성을 자극할 수 있다는 관찰에 의해 측정된 것으로서, 전형적으로 Glu-GLP-1 이중 작용제이다. 각각의 수용체의 자극은 독립된 검정에서 측정할 수 있으며 이후 서로 비교된다.

제공된 화합물에 대해 글루카곤 수용체에 대한 EC₅₀ 값(EC₅₀ [글루카곤-R])을 GLP-1 수용체에 대한 EC₅₀ 값(EC₅₀ [GLP-1 R])과 비교함으로써, 당해 화합물의 상대적인 글루카곤 선택도(%)를 하기와 같이 찾을 수 있다:

상대적인 글루카곤-R 선택도 [화합물] = (1/EC₅₀ [글루카곤-R])x100 / (1 /EC₅₀ [글루카곤-R] + 1/EC₅₀ [GLP-1R])

상대적인 GLP-1R 선택도는 유사하게 찾을 수 있다:

상대적인 GLP-1R 선택도 [화합물] = (1/EC₅₀ [GLP-1R]) x 100 / (1/EC₅₀ [글루카곤-R] + 1/EC₅₀ [GLP-1R])

화합물의 상대적인 선택도는 GLP-1 또는 글루카곤 수용체에 있어서 이의 효과를 다른 수용체에 있어서 이의 효과에 대해 직접 비교되도록 한다. 예를 들면, 화합물의 상대적인 GLP-1 선택도가 높을 수록, 글루카곤 수용체와 비교하여 화합물이 GLP-1 수용체에서 더 효과적이다.

후술된 검정을 사용하여, 본 발명자들은 사람 글루카곤에 대한 상대적인 GLP-1 선택도가 대략 5%임을 발견하였다.

본 발명의 화합물은, 특정 수준의 글루카곤-R 작용제 활성의 경우, 당해 화합물은 글루카곤보다 보다 높은 수준의 GLP-1R 작용제 활성(즉, GLP-1 수용체에서 보다 높은 효능)을을 나타낼 것이라는 점에서 사람 글루카곤보다 더 높은 상대적인 GLP-1R 선택도를 갖는다. 적절하게는 상대적인 GLP-1R 선택도가 달성되는 한, 글루카곤 및 GLP-1 수용체에서 특정 화합물의 절대 효능이 천연의 사람 글루카곤의 효능보다 더 높거나, 더 낮거나 또는 대략 동등할 수 있음은 이해될 것이다.

그럼에도 불구하고, 본 발명의 화합물은 사람 글루카곤보다 더 낮은 EC₅₀ [GLP-1R]을 가질 수 있다. 당해 화합물은 글루카곤보다 더 낮은 EC₅₀[GLP-1R]을 가질 수 있는 반면, 사람 글루카곤보다 10배 미만으로 더 높거나, 사람 글루카곤보다 5배 미만으로 더 높거나 사람 글루카곤보다 2배 미만으로 더 높은 EC₅₀[글루카곤-R]을 유지할 수 있다.

본 발명의 화합물은 사람 글루카곤보다 2배 미만인 EC₅₀ [글루카곤-R]을 가질 수 있다. 화합물은 사람 글루카곤보다 2배 미만의 EC₅₀[글루카곤-R]을 가질 수 있으며 사람 글루카곤의 1/2 미만, 사람 글루카곤의 1/5 미만, 또는 사람 글루카곤의 1/10 미만인 EC₅₀[GLP-1R]을 가질 수 있다.

화합물의 상대적인 GLP-1R 선택도는 5% 내지 95%일 수 있다. 예를 들면, 화합물은 5 내지 20%, 10 내지 30%, 20 내지 50%, 30 내지 70%, 또는 50 내지 80%의 상대적인 선택도; 또는 30 내지 50%, 40 내지 60%, 50 내지 70% 또는 75 내지 95%의 상대적인 선택도를 가질 수 있다.

본 발명의 화합물은 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드 1(CGRP1), 코르티코트로핀-방출 인자 1 & 2(CRF1 & CRF2), 위 억제성 폴리펩타이드(GIP), 글루카곤-유사 펩타이드 1 & 2(GLP-1 & GLP-2, 글루카곤(GCGR), 세크레틴, 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH), 파라티로이드-호르몬 1 & 2(PTH1 & PTH2), 혈관활성 장 펩타이드(VPAC1 & VPAC2)와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 다른 부류의 B GPCR 수용체에 대해 효과를 가질 수 있다.

치료학적 용도

본 발명의 화합물은 비만, 이상지질혈증 및 진성 당뇨병(당뇨병)을 포함하는 특히 대사 질환에 대한 매력적인 치료 선택을 제공할 수 있다.

대사 증후군은 1명의 개체에서 대사 위험 인자의 그룹을 특징으로 한다. 이들은 복부 비만(복부 내장 기관 주변의 과도한 지방 조직), 죽종생성 이상지질혈증(동맥 벽에 플라크 축적을 조성하는, 고 트리글리세라이드, 저 HDL 콜레스테롤 및/또는 고 LDL을 포함하는 혈액 지방 질환), 상승된 혈압(고혈압), 인슐린 내성 및 글루코스 과민증, 부혈전 상태(예를 들면, 혈액 속의 고 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성인자 저해제-1), 및 전염증성 상태(예를 들면, 혈액 속에서 상승된 C-반응성 단백질)을 포함한다.

대사 증후군을 지닌 개체들은 관상 심장 질환 및 죽상 동맥경화증의 다른 만연과 관련된 다른 질환(예를 들면, 뇌졸중 및 말초 혈관병)의 위험이 증가되어 있다. 이러한 증후군에 대한 우세한 기본적인 위험 요소는 복부 비만인 것으로 여겨진다.

당뇨병은 인슐린 분비, 인슐린 작용, 또는 둘 다에 있어서의 결함으로부터 생성되는 과혈당증을 특징으로 하는 대사성 질환의 그룹을 포함한다. 당뇨병의 급성 신호는 과도한 뇨 생산, 귀결되는 보충적인 갈증 및 증가된 유액 섭취, 흐릿한 시야, 설명이 불가능한 체중 감소, 무기력, 및 에너지 대사에 있어서의 변화를 포함한다. 당뇨병의 만성 과혈당증은 각종 기관, 주목하게는, 눈, 신장, 신경, 심장 및 혈관의 장기간의 손상, 기능 장애, 및 부전과 관련되어 있다. 당뇨병은 병리학적 특징들을 기준으로 1형 당뇨병, 2형 당뇨병 및 임신성 당뇨병으로 분류된다.

1형 당뇨병은 모든 당뇨병 경우의 5 내지 10%를 차지하고 인슐린을 분비하는 췌장 β-세포의 자가-면역 파괴에 의해 유발된다.

2형 당뇨병은 당뇨병 경우의 90 내지 95%를 차지하며 대사 질환의 복합 세트의 결과이다. 2형 당뇨병은 혈장 글루코스 수준을 진단 한계 이하로 유지하기에 불충분하게 되는 내인성 인슐린 생산의 결과이다.

임신성 당뇨병은 임신 동안 확인된 특정 정도의 글루코스 과민성을 말한다.

전-당뇨병은 손상된 절식 글루코스 및 손상된 글루코스 내성을 포함하며 혈액 글루코스 수준이 상승하지만 당뇨병에 대한 임상 진단을 위해 확립된 수준보다는 낮은 경우 발생하는 상태를 말한다.

2형 당뇨병 및 전-당뇨병을 지닌 사람들의 많은 비율이 복부 비만(복부 내장 기관 주변의 과도한 지방 조직), 죽종생성 이상지질혈증(동맥 벽에 플라크 축적을 조성하는, 고 트리글리세라이드, 저 HDL 콜레스테롤 및/또는 고 LDL을 포함하는 혈액 지방 질환), 상승된 혈압(고혈압), 부혈전 상태(예를 들면, 혈액 속의 고 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성인자 저해제-1), 및 전염증성 상태(예를 들면, 혈액 속에서 상승된 C-반응성 단백질)을 포함하는 추가의 대사 위험 인자의 높은 우세성으로 인하여 이환률 및 사망율의 높은 위험 상태에 있다.

역으로, 비만은 전-당뇨병, 2형 당뇨병, 및 예를 들면, 특정 유형의 암, 폐쇄성 수면 무호흡증 및 담낭 질환의 증가된 위험을 부여한다.

이상지질혈증은 심혈관 질환의 증가하는 위험과 관련되어 있다. 고 밀도 지단백질(HDL)은, 혈장 HDL 농도와 죽종생성 질환의 위험 사이에 역 상관관계가 존재하기 때문에 임상적으로 중요하다. 죽종생성 플라크 속에 저장된 콜레스테롤의 대부분은 LDL로부터 기원하므로 저 밀도 지단백질(LDL)의 증가된 농도는 죽상 동맥경화증과 밀접하게 관련되어 있다. HDL/LDL 비는 특히 죽상 동맥경화증 및 관상 죽상 동맥경화증에 대한 임상적 위험 지시인자이다.

임의의 특정 이론에 얽매이는 것을 원하지 않고, 본 발명의 화합물은 GluGLP-1 이중 작용제로서 작용하는 것으로 여겨진다. 이중 작용제는 지방 대사에 있어 글루카곤의 효과와 식품 섭취에 있어서 GLP-1의 효과를 결합시킨다. 따라서, 이들은 과도한 지방 침착의 제거를 가속화시키고 지속가능한 체중 감소를 유도하기 위해 상승적 양식으로 작용한다. 기술된 특정의 화합물은 또한 체중에 있어서 어떠한 효과와는 독립적으로 글루코스 조절에 있어서 직접적으로 유리한 효과를 가질 수 있다.

이중 GluGLP-1 작용제의 상승 효과는 또한 체중에 있어서 이들의 효과와는 전적으로 독립적일 수 있는, 고 콜레스테롤 및 LDL과 같은 심혈관 위험 인자를 감소시킬 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 체중 증가를 예방하거나, 체중 손실을 촉진하거나, 과다 체중을 감소시키거나 병적 비만, 및 과체중에 의해 야기되거나 과체중을 특징으로 하는 관련 질환 및 건강 상태를 포함하는 비만을 치료(예를 들면, 식욕, 식사, 식품 섭취, 칼로리 섭취, 및/또는 에너지 소비의 조절에 의해)하기 위한 약제학적 제제로서 사용될 수 있다. 이들은 비만, 병적 비만, 수술 전 병적 비만, 비만 연관된 염증, 비만 연관된 담낭 질환 및 비만 유도된 수면 무호흡증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물은 또한 대사 증후군, 고혈압, II형 당뇨병, 죽종생성 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증, 동맥경화증, 관상 심장 질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸중 및 미세혈관병의 치료에 사용될 수 있다. 이들은 비만과 관련될 수 있는 모든 상태이다. 그러나, 이들 상태에 있어서 본 발명의 화합물의 효과는 체중에 있어서의 효과를 통해 전체적으로 또는 부분적으로 조절될 수 있거나 이와는 독립적일 수 있다. 또한, 글루코스 조절에 있어서 이들의 직접적인 효과를 통해, 본 발명의 화합물은 상기 병태 중 어느 하나 및 I형 당뇨병 및 임신성 당뇨병을 포함하는 과체중과 필수적으로 관련되지 않거나 이에 의해 유발되지 않는 다른 것의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 순환하는 LDL 수준을 저하시키고/시키거나 HDL/LDL 비를 증가시키기 위한 약제로서 또한 사용될 수 있다.

병용 치료요법

상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물에 대해 하기에서의 참조는 또한 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 본 발명의 하나 이상의 상이한 화합물을 포함하는 조성물로 연장된다.

본 발명의 화합물은 비만, 고혈압, 고지혈증 또는 당뇨병의 치료제와의 병용요법의 일부로서 투여될 수 있다.

이러한 경우에서, 2개의 활성제가 함께 또는 별도로, 및 동일한 약제학적 제형의 일부로서 또는 별개의 제형으로서 제공될 수 있다.

따라서, 화합물 또는 이의 염은 글루카곤-유사 펩타이드 수용체 1 작용제, 펩타이드 YY 또는 이의 유사체, 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 리파제 저해제, 멜라노코르틴 수용체 4 작용제, 또는 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 항-비만제와 함께 추가로 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 이의 염은 안지오텐신-전환 효소 저해제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, 베타-차단제, 또는 칼슘 채널 차단제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 항-고혈압제와 함께 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 이의 염은 스타틴, 피브레이트, 니아신 및/또는 콜레스테롤 흡착 저해제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 이상지질혈증 제제와 함께 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 메트포르민, 설포닐우레아, 글리니드, DPP-IV 저해제, 글리타존, 상이한 GLP-1 작용제 또는 인슐린을 포함하나 이에 한정되지 않는 항-당뇨병제와 함께 사용될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 화합물 또는 이의 염은 적절한 혈당 조절을 달성하기 위해, 인슐린, DPP-IV 저해제, 설포닐우레아 또는 메트포르민, 특히 설포닐우레아 또는 메트포르민과 함께 사용된다. 훨씬 더 바람직한 실시형태에서, 화합물 또는 이의 염은 적절한 혈당 조절을 달성하기 위해 인슐린 또는 인슐린 유사체와 함께 사용된다. 인슐린 유사체의 예는 란투스, 노보라피드, 후말로그, 노보믹스, 및 악트라판 HM을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

약제학적 조성물

본 발명의 화합물, 또는 이의 염은 저장 또는 투여를 위해 제조된 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있으며, 이는 전형적으로 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체 속에 포함한다.

이러한 조성물은 특정한 투여 경로 및/또는 환자의 요구도와 관련하여 선택되고 최적화될 수 있는 전체적으로 고체형 및 전체적으로 페이스트 또는 액체형을 포함한다. 이러한 형태는 당해 분야의 숙련가에게 그 자체로 잘 공지되어 있다.

치료학적 유효량의 본 발명의 화합물은 고려하에 투여 경로, 치료되는 포유동물의 유형, 및 특정 포유동물의 생리학적 특성에 의존할 것이다. 당해 양을 결정하기 위한 이들 인자 및 이들의 관계는 의학 분야에서 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 이러한 투여량 및 투여 방법은 최적 효능을 달성하기 위해 조절될 수 있으며, 의학 분야의 숙련가에게 잘 공지된, 체중, 식이, 현재의 의약 및 다른 인자와 같은 인자에 의존할 수 있다. 사람에게 가장 적절한 용량 크기 및 투여 요법은 본 발명에 의해 수득된 결과에 의해 안내될 수 있으며, 적절히 설계된 임상 시험에서 확인될 수 있다.

유효 용량 및 치료 프로토콜은 실험실 동물에서 저 투여량으로 출발한 후 효과들을 모니터링하면서 용량을 증가시키고, 용량 요법을 전신게적으로 변화시키는, 통상의 수단에 의해 결정할 수 있다. 다수의 인자는, 제공된 피검자에 대해 최적 용량을 결정하는 경우 임상의가 고려할 수 있다. 이러한 고려는 숙련가에게 공지되어 있다.

용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 표준 약제학적 담체 중 어느 것도 포함한다. 치료용의 약제학적으로 허용되는 담체는 약제 분야에 잘 공지되어 있으며 예를 들면, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)]에 기술되어 있다. 예를 들면, 약산성 또는 생리학적 pH에서 멸균 염수 및 포스페이트-완충된 염수를 사용할 수 있다. pH 완충제는 바람직한 완충제인, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 트리스/하이드록시메틸)아미노메탄 (TRIS), N-트리스(하이드록시메틸)메틸-3-아미노프로판설폰산(TAPS), 중탄산암모늄, 디에탄올아민, 히스티딘, 아르기닌, 라이신, 또는 아세테이트 또는 이의 혼합물일 수 있다. 당해 용어는 사람을 포함하는 동물에서 사용하기 위한 미국 약전(US Pharmacopeia)에 나열된 임의의 제제도 추가로 포함한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화합물 중 어느 것의 염을 말한다. 염은 산 부가염 및 염기성 염과 같은 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 산 부가염의 예는 염산염, 시트르산염 및 아세테이트 염을 포함한다. 염기성 염의 예는, 양이온이 알칼리 금속, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨, 알칼리 토금속, 예를 들면, 칼슘, 및 암모늄 이온 ⁺N(R³)₃(R⁴)(여기서, R³ 및 R⁴는 임의 치환된 C_1-6-알킬, 임의 치환된 C_2-6-알케닐, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다)로부터 선택되는 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염의 다른 예는 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th edition. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 및 보다 최신 판, 및 Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology]에 기술되어 있다.

"치료"는 유리하거나 바람직한 임상 결과를 수득하기 위한 시도이다. 본 발명의 목적을 위해, 유리하거나 바람직한 임상 결과는 검출가능하거나 검출가능하지 않은 것에 상관없이, 증상의 완화, 질환 정도의 약화, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태, 질환 진행의 지연 또는 지체, 질환 상태의 개선 또는 경감, 및 회복(부분적 또는 전체에 상관없이)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 제공받지 않는 경우 예측된 생존과 비교한 것으로서 연장된 생존을 의미할 수 있다. "치료"는 질환의 발달을 예방하거나 병리학을 변경하려는 의도로 수행된 개입이다. 따라서, "치료"는 치료학적 치료 및 예방 또는 방지 척도 둘 다를 말한다. 치료가 요구되는 것은 이미 질환을 지닌 것뿐만 아니라 질환이 예방되어야 하는 것을 포함한다.

약제학적 조성물들은 단위 용량형일 수 있다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 용량형은 포장된 제제일 수 있으며, 제제의 별개의 양을 포함하는 포장, 예를 들면, 바이알 또는 앰플 속에 포장된 정제, 캅셀제, 및 산제일 수 있다. 단위 용량형은 또한 캅셀제, 카쉐제(cachet), 또는 정제 자체일 수 있거나, 이는 이들 포장된 형태 중 어느 것의 적절한 수일 수 있다. 이는 단일 투여량의 주사가능한 형태, 예를 들면, 펜의 형태로 제공될 수 있다. 특정 실시형태에서, 포장된 형태는 사용을 위한 지시가 있는 표지 또는 삽입물을 포함한다. 조성물은 임의의 적합한 투여 경로 및 투여 수단으로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 경구, 직장, 비강, 국소(볼 및 설하 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 및 경피 포함) 투여에 적합한 제형에 사용된 것들을 포함한다. 제형은 편리하게는 단위 용량형으로 제공될 수 있으며 약제 분야에 잘 공지된 방법 중 어느 것으로도 제조될 수 있다.

피하 또는 경피 투여 방식이 본원에 기술된 화합물에 특히 적합할 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 공유결합성, 소수성 및 정전기성 상호작용을 통해 약물 담체, 약물 전달 시스템 및 진전된 약물 전달 시스템 속에 화합되거나 이에 부착되어, 화합물의 안정성을 추가로 향상시키고, 생체이용률을 증가시키며, 용해도를 증가시키고, 부작용을 감소시키며, 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 각성요법을 달성하고, 환자의 순응도 또는 이의 임의의 조합을 증가시킬 수 있다. 담체, 약물 전달 시스템 및 진전된 약물 전달 시스템의 예는 중합체, 예를 들면, 셀룰로스 및 유도체, 다당류, 예를 들면 덱스트란 및 유도체, 전분 및 유도체, 폴리(비닐 알코올), 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 중합체, 폴리락트산 및 폴리글리콜산 및 이의 블록 공-중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 담체 단백질, 예를 들면, 알부민, 겔, 예를 들면, 열 겔화 시스템, 예를 들면 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 블록 공-중합체성 시스템, 미셀(miceIle), 리포좀, 미세구, 나노입자, 액체 결정 및 이의 분산액, 지질-물 시스템에서 상 거동의 분야의 숙련가에게 잘 공지된 L2 상 및 이의 분산액, 중합체성 미셀, 다수 유액, 자가-유화, 자가-미세유화, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 및 덴드리머를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

방법

글루카곤 유사체들의 일반적인 합성

고체 상 펩타이드 합성(SPPS)을 폴리스티렌 수지(TentaGel S Ram) 위의 NMP 속에서 표준 Fmoc 전략을 사용하는 극단파 보조된 합성기 위에서 수행하였다. HATU를 염기로서 DIPEA와 함께 커플링 시약으로서 사용하였다. 피페리딘(NMP 중 20%)을 탈보호를 위해 사용하였다. 슈도프롤린: Fmoc-Phe-Thr(.Psi. Me, Me pro)-OH 및 Fmoc-Asp-Ser(.Psi., Me, Me pro)-OH[제조원: 노바바이오켐(NovaBiochem)]을 경우에 따라 사용하였다.

사용된 약어는 하기와 같다:

ivDde: 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)3-메틸-부틸

Dde: 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-에틸

DCM: 디클로로메탄

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DIPEA: 디이소프로필에틸아민

EtOH: 에탄올

Et₂0: 디에틸 에테르

HATU: N-[(디메틸아미노)-1Η-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N- 메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드

MeCN: 아세토니트릴

NMP: N-메틸피롤리돈

TFA: 트리플루오로아세트산

TIS: 트리이소프로필실란

절단:

조 펩타이드를 수지로부터 95/2.5/2.5 % (v/v) TFA/TIS/물로 실온에서 2시간 동안 처리하여 절단하였다. 서열내 메티오닌을 지닌 펩타이드의 경우 95/5 % (v/v) TFA/EDT의 혼합물을 사용하였다. TFA의 대부분을 감압하에 제거하고 조 펩타이드를 침전시키고 디에틸에테르로 세척하고 주위 온도에서 일정 중량으로 건조되도록 하였다.

아실화된 글루카곤 유사체의 일반적인 합성

펩타이드 골격을 라이신 잔기의 측쇄 위에서 수지에 여전히 부착된 펩타이드로 아실화시키고 측쇄 그룹에서 완전히 보호하며, 라이신 위의 엡실론-아민을 아실화시키는 것을 제외하고는, 글루카곤 유사체의 일반적인 합성을 위해 상기에 기술한 바와 같이 합성하였다. 아실화될 라이신을 Fmoc-Lys(ivDde)-OH 또는 Fmoc-Lys(Dde)-OH를 사용하여 혼입시켰다. 펩타이드의 N-말단을 Boc 그룹으로 NMP 중 Boc₂0를 사용하여 보호하였다. 펩타이드는 여전히 수지에 부착되어 있었지만, ivDde 보호 그룹은 NMP 속에서 5% 하이드라진 하이드레이트를 사용하여 선택적으로 절단하였다. 이후에, 보호되지 않은 라이신 측쇄를 우선 Fmoc-Glu-OtBu와 같은 스페이서 아미노산과 커플링시키고, 이를 피페리딘으로 탈보호하고 상기에 기술한 바와 같은 표준 펩타이드 커플링 방법을 사용하여 지방산으로 아실화시켰다. 대안으로, N-말단에서 히스티딘을 Boc-His(Boc)-OH로서 개시하여 혼입시킬 수 있다. 수지로부터의 절단 및 정제는 상기에 기술한 바와 같이 수행하였다.

다른 전략은 표준 합성 과정의 일부로서 지방산 및 링커의 용이한 혼입을 위해 Fmoc-Lys(헥사데카노일-이소Glu(tBu))-OH를 사용하는 것이다.

사람 글루카곤- 및 GLP -1 수용체를 발현하는 세포주의 생성

사람 글루카곤 수용체(글루카곤-R)(일차 수탁 번호 제P47871호) 또는 사람 글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체(GLP-1R)(일차 수탁 번호 제P43220호)를 암호화하는 cDNA를 cDNA 클론 BC104854(MGC:132514/IMAGE:8143857) 또는 BC112126(MGC:138331/IMAGE:8327594) 각각으로부터 클로닝하였다. 글루카곤-R 또는 GLP-1-R을 암호화하는 DNA를 서브클로닝을 위한 말단 제한 부위를 암호화하는 프라이머를 사용하여 PCR로 증폭시켰다. 5'-말단 프라이머는 근처의 코작 컨센서스 서열(Kozak consensus sequence)을 암호화함으로써 효율적인 번역을 가능하도록 하였다. 글루카곤-R 및 GLP-1-R을 암호화하는 DNA의 충실도를 DNA 서열분석으로 확인하였다. 글루카곤-R 또는 GLP-1-R을 암호화하는 PCR 생성물을 네오마이신(G418) 내성 마커를 함유하는 포유동물 발현 벡터내로 아클로닝(subcloning)하였다. 글루카곤-R 또는 GLP-1-R을 암호화하는 포유동물 발현 벡터를 HEK293 세포내로 표준 인산칼슘 형질감염 방법에 의해 형질감염시켰다. 형질감염 후 48시간 째에, 세포를 제한 희석 클로닝을 위해 씨딩(seeding)하고 배양 배지 속에서 1 mg/ml G418로 선택하였다. 3주 후 글루카곤-R 및 GLP-1-R을 발현하는 세포의 12개의 생존하는 콜로니를 집어 올려, 증식시키고 글루카곤-R 및 GLP-1-R 효능 검정에서 후술한 바와 같이 시험하였다. 1개의 글루카곤-R 발현 클론 및 1개의 GLP-1-R 발현 클론을 화합물 프로파일링을 위해 선택하였다.

글루카곤 수용체 및 GLP -1-수용체 효능 검정

사람 글루카곤-R, 또는 사람 GLP-1-R을 발현하는 HEK293 세포를 0.01% 폴리-L-라이신이 피복된 96-웰 미세역가 플레이트 속에서 웰당 40,000개 세포로 씨딩하고 100 μl의 성장 배지 중 배양물 속에서 1일 동안 성장시켰다. 분석 1일째에, 성장 배지를 제거하고 세포를 200μl 타이로드 완충액(Tyrode buffer)으로 1회 세척하였다. 세포를 증가하는 농도의 시험 펩타이드, 100 μΜ IBMX, 및 6 mM 글루코스를 함유하는 100 μl의 타이로드 완충액 속에서 15분까지 37℃에서 항온처리하였다. 반응을 25μl의 0.5M HCl을 가하여 정지시키고 빙상 위에서 60분 동안 항온처리하였다. cAMP 함량을 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)로부터의 FlashPlate^® cAMP 키트를 사용하여 제조업자의 지시에 따라 평가하였다. 참조 화합물(글루카곤 및 GLP-1)과 비교한 EC₅₀ 및 상대 효능을 컴퓨터 보조된 곡선 핏팅(computer aided curve fitting)으로 평가하였다.

실시예 1: 화합물 1의 합성

H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K(헥사데카노일-이소Glu)-RRAKDFIEWLLSA-NH₂ (화합물 1)

펩타이드를 상기에 기술한 바와 같이 TentaGel S Ram 수지(1.04 g; 0.25 mmol/g) 및 Fmoc 화학을 사용하는 CEM 라이브러리 펩타이드 합성기 위에서 Fmoc-Phe-Thr(ψ-Me,Me-Pro)-OH를 사용하여 합성하고, Fmoc-Lys(헥사데카노일-이소Glu(tBu))-OH[제조원: 코덴 파마(Corden Pharma)]를 DMF/DCM(2:1, 8 ml) 속에 용해된 396 mg을 사용하여 HATU(190 mg)와 수동으로 커플링시켰다. 당해 용액을 수지에 가한 후 DIEA(86μl)를 가하였다. 수지를 4시간 동안 온화하게 진탕한 후 DMF(8x2 min)로 세척하였다.

펩타이드를 상기에 기술한 바와 같이 수지로부터 절단하였다. 조 펩타이드를 제미니 컬럼(Gemini column)(5x25 cm; 10 μm; C18) 위에서 완충액 A(0.1 % TFA; aq.) 및 완충액 B(0.1% TFA; 90% MeCN; aq.)의 혼합물의 35 ml/min 유동을 사용하여 정제하였다. 생성물을 20% 내지 70%의 완충액 B로부터 47분에 걸쳐 선형 구배로 용출시키고, 분획(9 ml)을 분획 수집기로 수집하였다. 관련 분획을 분석적 HPLC 및 MS로 분석하고, 혼주(pooling)시키고 동결건조시켜 백색 분말(88 mg; 95%)을 수득하였다. 질량은 MS로 측정한 것으로서 3826.03 Da(계산치: 3826.05 Da)이었다.

실시예 2: 글루카곤 및 GLP-1 수용체에서의 활성

SEQUENCE LISTING <110> Zealand Pharma A/S; Boehringer Ingelheim International GmbH <120> GLUCAGON ANALOGUES <130> GRF/FP6854905 <150> US 61/579,888 <151> 2011-12-23 <160> 56 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala 1 5 <210> 3 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 4 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: Formula I of PCT/EP2012/076137 <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from Ser, D-Ser and Aib <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from Gln, His and Pro <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> Xaa is selected from Lys and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> SITE <222> 12, 16, 20, 27, 28 <223> At least one of X12, X16, X20, X27 & X28 is Y; wherein each Y is independently selected from Lys, Cys and Orn; wherein the side chain of at least one Y is conjugated to a lipophilic substituent as described in PCT/EP2012/076137. <220> <221> VARIANT <222> (16)..(16) <223> Xaa is selected from Glu and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (20)..(20) <223> Xaa is selected from Lys and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> Xaa is selected from Glu and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (27)..(27) <223> Xaa is selected from Leu and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (28)..(28) <223> Xaa may be present or absent. If present, Xaa is selected from Ser and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (29)..(29) <223> Xaa may be present or absent. If present, Xaa is Ala <400> 4 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Ile Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 5 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: Formula Ia of PCT/EP2012/076137 <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from Ser, D-Ser and Aib <220> <221> VARIANT <222> (16)..(16) <223> Xaa is selected from Glu and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (20)..(20) <223> Xaa is selected from Lys and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> Xaa is selected from Glu and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (27)..(27) <223> Xaa is selected from Leu and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (28)..(28) <223> Xaa is selected from Ser and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <400> 5 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Ile Xaa Trp Leu Xaa Xaa Ala 20 25 <210> 6 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (16)..(16) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 6 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 7 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (20)..(20) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 7 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 8 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (24)..(24) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 8 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Ile Lys Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 9 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> SITE <222> (24)..(24) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 9 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Ile Lys Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 10 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (27)..(27) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 10 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ser Ala 20 25 <210> 11 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (28)..(28) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 11 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Lys Ala 20 25 <210> 12 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 1 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (16)..(16) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 12 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 13 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 2 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (20)..(20) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 13 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 14 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 3 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (24)..(24) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 14 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Ile Lys Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 15 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 4 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> SITE <222> (24)..(24) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 15 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Ile Lys Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 16 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 5 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (27)..(27) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 16 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ser Ala 20 25 <210> 17 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 6 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (28)..(28) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 17 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Lys Ala 20 25 <210> 18 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: Formula II of PCT/EP2012/076137 <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from Ser, D-Ser and Aib <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from Gln, His and Pro <220> <221> SITE <222> 12, 16, 17, 20, 24, 27, 28 <223> At least one of X12, X16, X17, X20, X24, X27 & X28 is Y; wherein each Y is independently selected from Lys, Cys and Orn; wherein the side chain of at least one Y is conjugated to a lipophilic substituent as described in PCT/EP2012/076137. <220> <221> VARIANT <222> 12, 20 <223> Xaa12 and/or Xaa20 is Arg <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> Xaa is selected from Arg, Lys and Y, where Y independently is selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (16)..(16) <223> Xaa is selected from Glu and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from Arg and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (20)..(20) <223> Xaa is selected from Lys, Arg and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> Xaa is selected from Glu and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (27)..(27) <223> Xaa is selected from Leu and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (28)..(28) <223> Xaa may be present or absent. If present, Xaa is selected from Ser and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (29)..(29) <223> Xaa may be present or absent. If present, Xaa is Ala <400> 18 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Xaa Arg Ala Xaa Asp Phe Ile Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 19 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: Formula IIa of PCT/EP2012/076137 <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from Ser, D-Ser and Aib <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from Gln, His and Pro <220> <221> VARIANT <222> (16)..(16) <223> Xaa is selected from Glu and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from Arg and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (20)..(20) <223> Xaa is selected from Arg and Lys <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> Xaa is selected from Glu and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <400> 19 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Xaa Arg Ala Xaa Asp Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 20 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: Formula IIb of PCT/EP2012/076137 <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from Ser, D-Ser and Aib <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from Gln, His and Pro <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from Lys, Cys and Orn <400> 20 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Xaa Arg Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 21 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 21 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 22 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> SITE <222> (2)..(2) <223> Xaa is DSer <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 22 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 23 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 23 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 24 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 24 His Ser His Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 25 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> SITE <222> (2)..(2) <223> Xaa is DSer <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 25 His Xaa His Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 26 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (16)..(16) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 26 His Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu Lys 1 5 10 15 Arg Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 27 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 27 His Ser Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 28 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> SITE <222> (2)..(2) <223> Xaa is DSer <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 28 His Xaa Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 29 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 29 His Ala Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 30 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 30 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 31 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 7 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 31 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 32 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 8 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> SITE <222> (2)..(2) <223> Xaa is DSer <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 32 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 33 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 9 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 33 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 34 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 10 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 34 His Ser His Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 35 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 11 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> SITE <222> (2)..(2) <223> Xaa is DSer <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 35 His Xaa His Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 36 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 12 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 36 His Ala His Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 37 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 13 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 37 His Ser Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 38 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 14 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> SITE <222> (2)..(2) <223> Xaa is Dser <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 38 His Xaa Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 39 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 15 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 39 His Ala Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 40 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 16 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 40 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 41 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: Formula III of PCT/EP2012/076137 <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from Ser, D-Ser and Aib <220> <221> VARIANT <222> (2)..(3) <223> Xaa 3 is His or Pro when Xaa 2 is Ser or Aib, and Xaa 2 is D-Ser when Xaa 3 is Gln <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from Gln, His and Pro <220> <221> SITE <222> 12, 16, 17, 20, 24, 27, 28 <223> At least one of X12, X16, X17, X20, X24, X27 & X28 is Y; wherein each Y is independently selected from Lys, Cys and Orn; wherein the side chain of at least one Y is conjugated to a lipophilic substituent as described in PCT/EP2012/076137. <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> Xaa is selected from Lys and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (16)..(16) <223> Xaa is selected from Glu and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from Arg and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (20)..(20) <223> Xaa is selected from Lys and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> Xaa is selected from Glu and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (27)..(27) <223> Xaa is selected from Leu and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (28)..(28) <223> Xaa may be present or absent. If present, Xaa is selected from Ser and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (29)..(29) <223> Xaa may be present or absent. If present, Xaa is Ala <400> 41 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Xaa Arg Ala Xaa Asp Phe Ile Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 42 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: Formula IIIa of PCT/EP2012/076137 <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from Ser, D-Ser and Aib <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from Gln, His and Pro <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> Xaa is selected from Lys and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (16)..(16) <223> Xaa is selected from Glu and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from Arg and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (20)..(20) <223> Xaa is selected from Lys and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> Xaa is selected from Glu and Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <400> 42 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Xaa Arg Ala Xaa Asp Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 43 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: Formula IIIb of PCT/EP2012/076137 <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from Ser, D-Ser and Aib <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from Gln, His and Pro <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa is Y, where Y is independently selected from Lys, Cys and Orn <400> 43 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Xaa Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 44 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> SITE <222> (2)..(2) <223> Xaa is DSer <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 44 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 45 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 45 His Ser His Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 46 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> SITE <222> (2)..(2) <223> Xaa is DSer <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 46 His Xaa His Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 47 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 47 His Ser Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 48 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> SITE <222> (2)..(2) <223> Xaa is DSer <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys residue to which a lipophilic substituent may be conjugated <400> 48 His Xaa Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 49 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 17 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> SITE <222> (2)..(2) <223> Xaa is DSer <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 49 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 50 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 18 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 50 His Ser His Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 51 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 19 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> SITE <222> (2)..(2) <223> Xaa is DSer <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 51 His Xaa His Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 52 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 20 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 52 His His Ser Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp 1 5 10 15 Glu Lys Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 30 <210> 53 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 21 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> SITE <222> (2)..(2) <223> Xaa is DSer <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 53 His Xaa Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 54 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 22 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys is Lys(Octadecanoyl-isoGlu) <400> 54 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 55 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 23 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys is Lys(Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 55 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 56 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide: Compound 24 of PCT/EP2012/076137 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys is Lys(Octadecanoyl-isoGlu) <400> 56 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25

Claims

하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
R¹-X-Z-R²
상기 화학식에서,
R¹은 H, C_1-4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이며;
X는 하기 화학식 I의 펩타이드이고:
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-Arg-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29 (I)
[여기서,
X2는 Ser, D-Ser 및 Aib로부터 선택되고;
X3은 Gln, His 및 Pro로부터 선택되며;
X12는 Lys 및 Y로부터 선택되고;
X16은 Glu 및 Y로부터 선택되며;
X20은 Lys 및 Y로부터 선택되고;
X24는 Glu 및 Y로부터 선택되며;
X27은 Leu 및 Y로부터 선택되고;
X28은 Ser 및 Y로부터 선택되거나 부재하며;
X29는 Ala이거나 부재하고;
여기서, X12, X16, X17, X20, X27 및 X28 중 하나 이상은 Y이며;
여기서, 각각의 잔기 Y는 Lys, Cys 및 Orn으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 하나 이상의 아미노산 잔기 Y의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환체에 접합된다:
(i) Z¹(여기서, Z¹은 Y의 측쇄에 직접 접합된 친유성 모이어티이다); 또는
(ii) Z¹Z²(여기서, Z¹은 친유성 모이어티이고, Z²는 스페이서이며, Z¹은 Z²를 통해 Y의 측쇄에 접합된다)];
Z는, 부재하거나, Ala, Leu, Ser, Thr, Tyr, Cys, Glu, Lys, Arg, Dbu, Dpr 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 20개의 아미노산 단위들의 서열이다.
제1항에 있어서, 상기 X가 하기 화학식 Ia를 갖는, 화합물:
His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X16-Arg-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala (Ia)
상기 화학식에서,
X2는 Ser, D-Ser 및 Aib로부터 선택되고;
X16은 Glu 및 Y로부터 선택되며;
X20은 Lys 및 Y로부터 선택되고;
X24는 Glu 및 Y로부터 선택되며;
X27은 Leu 및 Y로부터 선택되고;
X28은 Ser 및 Y로부터 선택된다.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X가 하기 서열을 갖는, 화합물:
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKRRAKDFIEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIKWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIKWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLKSA; 또는
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLKA.
제3항에 있어서, 상기 X가:
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK^*RRAKDFIEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAK^*DFIEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIK^*WLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIK^*WLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLK^*SA; 또는
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLK^*A(여기서, K^*는, 친유성 치환체가 접합된 Lys 잔기를 나타낸다)인, 화합물.
하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
R¹-X-Z-R²
상기 화학식에서,
R¹은 H, C_1-4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이며;
X는, 하기 화학식 II의 펩타이드이고:
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29 (II)
[여기서,
X2는 Ser, D-Ser 및 Aib로부터 선택되고;
X3은 Gln, His 및 Pro로부터 선택되며;
X12는 Arg, Lys 및 Y로부터 선택되고;
X16은 Glu 및 Y로부터 선택되며;
X17은 Arg 및 Y로부터 선택되고;
X20은 Lys, Arg 및 Y로부터 선택되며;
X24는 Glu 및 Y로부터 선택되고;
X27은 Leu 및 Y로부터 선택되며;
X28은 Ser 및 Y로부터 선택되거나 부재하며;
X29는 Ala이거나 부재하고;
여기서, X12 및/또는 X20은 Arg이며;
여기서, X12, X16, X17, X20, X24, X27 및 X28 중 하나 이상은 Y이고;
여기서, 각각의 잔기 Y는 Lys, Cys 및 Orn으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, 하나 이상의 아미노산 잔기 Y의 측쇄는, 하기 화학식을 갖는 친유성 치환체에 접합된다:
(i) Z¹(여기서, Z¹은 Y의 측쇄에 직접 접합된 친유성 모이어티이다); 또는
(ii) Z¹Z²(여기서, Z¹은 친유성 모이어티이고, Z²는 스페이서이며, Z¹은 Z²를 통해 Y의 측쇄에 접합된다)];
Z는, 부재하거나, Ala, Leu, Ser, Thr, Tyr, Cys, Glu, Lys, Arg, Dbu, Dpr 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 20개 아미노산 단위들의 서열이다.
제5항에 있어서, 상기 X12가 Arg인, 화합물.
제5항에 있어서, 상기 X가 하기 화학식 IIa를 갖는, 화합물:
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala (IIa)
상기 화학식에서,
X2는 Ser, D-Ser 및 Aib로부터 선택되고;
X3은 Gln, His 및 Pro로부터 선택되며;
X16은 Glu 및 Y로부터 선택되고;
X17은 Arg 및 Y로부터 선택되며;
X20은 Arg 및 Lys로부터 선택되고;
X24는 Glu 및 Y로부터 선택된다.
제7항에 있어서, 상기 X가 하기 화학식 IIb를 갖는 화합물:
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Leu-Asp-Glu-X17-Arg-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala (IIb)
상기 화학식에서,
X2는 Ser, D-Ser 및 Aib로부터 선택되고;
X3은 Gln, His 및 Pro로부터 선택되며;
X17은 Y이다.
제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X가 하기 서열을 갖는, 화합물:
HSQGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA;
H-DSer-QGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA;
HSHGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA;
H-DSer-HGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA;
H-Aib-GTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA;
HSPGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA;
H-DSer-PGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA;
H-Aib-PGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA; 또는
H-Aib-QGTFTSDYSRYLDEKRAKDFIEWLLSA.
제9항에 있어서, 상기 X가:
HSQGTFTSDYSRYLDEK^*RARDFIEWLLSA;
H-DSer-QGTFTSDYSRYLDEK^*RARDFIEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSRYLDEK^*RARDFIEWLLSA;
HSHGTFTSDYSRYLDEK^*RARDFIEWLLSA;
H-DSer-HGTFTSDYSRYLDEK^*RARDFIEWLLSA;
H-Aib-GTFTSDYSRYLDEK^*RARDFIEWLLSA;
HSPGTFTSDYSRYLDEK^*RARDFIEWLLSA;
H-DSer-PGTFTSDYSRYLDEK^*RARDFIEWLLSA;
H-Aib-PGTFTSDYSRYLDEK^*RARDFIEWLLSA; 또는
H-Aib-QGTFTSDYSRYLDEK^*RAKDFIEWLLSA(여기서, K^*는, 친유성 치환체가 접합된 Lys 잔기를 나타낸다)인, 화합물.
하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
R¹-X-Z-R²
상기 화학식에서,
R¹은 H, C_1-4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이며;
X는, 하기 화학식 III을 갖는 펩타이드이고:
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29 (III)
[여기서,
X2는 Ser, D-Ser 및 Aib로부터 선택되고;
X3은 Gln, His 및 Pro로부터 선택되며;
X12는 Lys 및 Y로부터 선택되고;
X16은 Glu 및 Y로부터 선택되며;
X17은 Arg 및 Y로부터 선택되고;
X20은 Lys 및 Y로부터 선택되며;
X24는 Glu 및 Y로부터 선택되고;
X27은 Leu 및 Y로부터 선택되며;
X28은 Ser 및 Y로부터 선택되거나 부재하고
X29는 Ala이거나 부재하며;
여기서, X3은, X2가 Ser 또는 Aib인 경우 His 또는 Pro이고, X2는, X3이 Gln인 경우 D-Ser이며;
여기서, X12, X16, X17, X20, X24, X27 및 X28 중 하나 이상은 Y이고;
여기서, 각각의 잔기 Y는 Lys, Cys 및 Orn로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, X의 하나 이상의 아미노산 잔기 Y의 측쇄는, 하기 화학식을 갖는 친유성 치환체에 접합되고:
(i) Z¹(여기서, Z¹은, Y의 측쇄에 직접 접합된 친유성 모이어티이다); 또는
(ii) Z¹Z²(여기서, Z¹은 친유성 모이어티이고, Z²는 스페이서이며, Z¹은 Z²를 통해 Y의 측쇄에 접합된다];
Z는, 부재하거나, Ala, Leu, Ser, Thr, Tyr, Cys, Glu, Lys, Arg, Dbu, Dpr 및 Orn로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 20개의 아미노산 단위의 서열이다.
제11항에 있어서, 상기 X가 하기 화학식 IIIa를 갖는, 화합물:
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala (IIIa)
상기 화학식에서,
X2는 Ser, D-Ser 및 Aib로부터 선택되고;
X3은 Gln, His 및 Pro로부터 선택되며;
X12는 Lys 및 Y로부터 선택되고;
X16은 Glu 및 Y로부터 선택되며;
X17은 Arg 및 Y로부터 선택되고;
X20은 Lys 및 Y로부터 선택되며;
X24는 Glu 및 Y로부터 선택된다.
제12항에 있어서, 상기 X가 하기 화학식 IIIb를 갖는 화합물:
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-X17-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala (IIIb)
상기 화학식에서,
X2는 Ser, D-Ser 및 Aib로부터 선택되고;
X3은 Gln, His 및 Pro로부터 선택되며;
X17은 Y이다.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X가 하기 서열을 갖는, 화합물;
H-DSer-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA;
HSHGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA;
H-DSer-HGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA;
HSPGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA; 또는
H-DSer-PGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA.
제14항에 있어서, 상기 X가:
H-DSer-QGTFTSDYSKYLDEK^*RAKDFIEWLLSA;
HSHGTFTSDYSKYLDEK^*RAKDFIEWLLSA;
H-DSer-HGTFTSDYSKYLDEK^*RAKDFIEWLLSA;
HSPGTFTSDYSKYLDEK^*RAKDFIEWLLSA; 또는
H-DSer-PGTFTSDYSKYLDEK^*RAKDFIEWLLSA(여기서, K^*는, 친유성 치환체가 접합된 Lys 잔기를 나타낸다)인, 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드 X가 단지 하나의 잔기 Y를 함유하는, 화합물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 잔기 Y 또는 각각의 잔기 Y가 Lys인, 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Z가 Lys₃, Lys₄, Lys₅, Lys₆ 및 Lys₇로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Z가 부재하는, 화합물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Z¹ 또는 각각의 Z¹이 헥사데카노일 또는 옥타데카노일 모이어티를 포함하는, 화합물.
제20항에 있어서, 상기 친유성 치환체 또는 각각의 친유성 치환체가 헥사데카노일-이소Glu 또는 옥타데카노일-이소-Glu인, 화합물.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R¹이 H인, 화합물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R²가 NH₂인, 화합물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 내의 하나 이상의 아미노산 측쇄가 중합체성 모이어티에 접합되는, 화합물.
제24항에 있어서, 펩타이드 X 내의 하나 이상의 아미노산 측쇄가 중합체성 모이어티에 접합되는, 화합물.
제1항에 있어서,
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K(헥사데카노일-이소Glu)-RRAKDFIEWLLSA-NH₂[화합물 1];
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRA-K(헥사데카노일-이소Glu)-DFIEWLLSA-NH₂[화합물 2];
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K(헥사데카노일-이소Glu)-WLLSA-NH₂[화합물 3];
H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K(헥사데카노일-이소Glu)-WLLSA-NH₂[화합물 4];
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWL-K(헥사데카노일-이소Glu)-SA-NH₂[화합물 5]; 또는
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLL-K(헥사데카노일-이소Glu)-A-NH₂[화합물 6]인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제5항에 있어서,
H-HSQGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RARDFIEWLLSA-NH₂[화합물 7];
H-H-DSer-QGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RARDFIEWLLSA-NH₂[화합물 8];
H-H-Aib-QGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RARDFIEWLLSA-NH₂[화합물 9];
H-HSHGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RARDFIEWLLSA-NH₂[화합물 10];
H-H-DSer-HGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RARDFIEWLLSA-NH₂[화합물 11];
H-H-Aib-HGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RARDFIEWLLSA-NH₂[화합물 12];
H-HSPGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RARDFIEWLLSA-NH₂[화합물 13];
H-H-DSer-PGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RARDFIEWLLSA-NH₂[화합물 14];
H-H-Aib-PGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RARDFIEWLLSA-NH₂[화합물 15]; 또는
H-H-Aib-QGTFTSDYSRYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH₂[화합물 16]인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제11항에 있어서,
H-H-DSer-QGTFTSDYSKYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH₂[화합물 17];
H-HSHGTFTSDYSKYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH₂[화합물 18];
H-H-DSer-HGTFTSDYSKYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH₂[화합물 19];
H-HSPGTFTSDYSKYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH₂[화합물 20]; 또는
H-H-DSer-PGTFTSDYSKYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH₂[화합물 21]인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
그룹:
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(옥타데카노일-이소Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH₂[화합물 22];
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-RAKDFIEWLLSA-OH[화합물 23]; 및
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(옥타데카노일-이소Glu)-RAKDFIEWLLSA-OH[화합물 24]로부터 선택되는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 유도체를 담체와의 혼합물로 포함하는, 조성물.
제30항에 있어서, 상기 조성물이, 약제학적으로 허용되는 조성물이고, 상기 담체가, 약제학적으로 허용되는 담체인, 조성물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 펩타이드 X-Z를 암호화하는, 단리된 핵산.
제32항에 따른 핵산을 포함하는, 벡터.
제32항에 따른 핵산 또는 제33항에 따른 벡터를 포함하는, 숙주 세포.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 의학적 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 체중 증가를 예방하거나 체중 손실을 촉진시키는 것을 필요로 하는 개체에서 체중 증가를 예방하거나 체중 손실을 촉진시키는 방법에서 사용하기 위한, 화합물.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 순환하는 LDL 수준을 저하시키고/시키거나 HDL/LDL 비를 증가시키는 것을 필요로 하는 개체에서 순환하는 LDL 수준을 저하시키고/시키거나 HDL/LDL 비를 증가시키는 방법에서 사용하기 위한, 화합물.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 과체중에 의해 야기되거나 과체중을 특징으로 하는 병태의 치료 방법에서 사용하기 위한, 화합물.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 개체에서의 비만, 병적 비만, 수술 전 병적 비만, 비만 연관된 염증, 비만 연관된 담낭 질환, 비만 유도된 수면 무호흡증, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 대사 증후군, 고혈압, 죽종생성 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증, 동맥경화증, 관상 심장 질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸중 또는 미세혈관 질환의 예방 및/또는 치료 방법에서 사용하기 위한, 화합물.
제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이, 비만, 이상지질혈증, 당뇨병, 또는 고혈압의 치료제와 함께 병용 치료요법의 일부로서 투여되는, 화합물.
제40항에 있어서, 상기 비만 치료제가 글루카곤-유사 수용체 1 작용제, 펩타이드 YY 수용체 작용제 또는 이의 유사체, 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 리파제 저해제, 멜라노코르틴 수용체 4 작용제, 또는 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제인, 화합물.
제40항에 있어서, 상기 고혈압 치료제가 안지오텐신-전환 효소 저해제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, 베타-차단제, 또는 칼슘 채널 차단제인, 화합물.
제40항에 있어서, 상기 이상지질혈증 치료제가 스타틴, 피브레이트, 니아신 및/또는 콜레스테롤 흡수 저해제인, 화합물.
제40항에 있어서, 상기 당뇨병 치료제가 메트포르민, 설포닐우레아, 글리니드, DPP-IV 저해제, 글리타존, GLP-1 작용제, 인슐린 또는 인슐린 유사체인, 화합물.