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KR20140096124A - 고융점 소수성 화합물을 위한, 개선된 생체이용률을 갖는 약학 조성물 - Google Patents

고융점 소수성 화합물을 위한, 개선된 생체이용률을 갖는 약학 조성물 Download PDF

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KR20140096124A
KR20140096124A KR1020147016267A KR20147016267A KR20140096124A KR 20140096124 A KR20140096124 A KR 20140096124A KR 1020147016267 A KR1020147016267 A KR 1020147016267A KR 20147016267 A KR20147016267 A KR 20147016267A KR 20140096124 A KR20140096124 A KR 20140096124A
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제나이다 고
라만 마하디반 아이어
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 본 명세서에 개시되어 있는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물로 나타내어지는 약물의 고체 분산체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물에서, 상기 약물은 실질적으로 무정형이다.

Description

고융점 소수성 화합물을 위한, 개선된 생체이용률을 갖는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH IMPROVED BIOAVAILABILITY FOR HIGH MELTING HYDROPHOBIC COMPOUND}
본 발명은 약물의 고체 분산체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물 내에서, 약물은 실질적으로 무정형으로 존재한다.
충분한 치료 효과를 달성하기 위해 보다 낮은 투여량, 낮은 용적 밀도(bulk density), 높은 표면적, 보다 낮은 중합체 적재량(loading)를 갖는 증가된 약물 적재량, 우수한 용해도 및 탁월한 물리화학적 특성의 이점을 갖는, 용융 압출 제제를 개발하는 것이 바람직하다.
환자의 복약 순응을 위해, 정제와 같은 보다 높은 강도를 갖는 투여 제형의 개발이 바람직하다. 당업계에 알려진 고체 분산체 제제는, 정제에 바람직하지 않은 결합체 효과를 부여함으로써, 정제 붕해를 둔화시킬 수 있는 중합체를 고용량으로 사용하는 것이 필요하다. 붕해제가 첨가될 수 있지만, 추가 부형제들의 첨가는 정제 압축에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 신속한 붕해 및 우수한 정제 압축성을 갖는 다른 고체 분산체 제제를 개발하는 것이 유리하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 하기 화학식 II의 화합물, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 코포비돈인 중합체, 및 선택적으로, 계면활성제 및/또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS)을 포함하는 고체 분산체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다,
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 II]
Figure pct00002

또한, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 개체에 본 발명의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다.
도 1: 제제 48A, 48B 및 48C에 대한 2 단계 비-싱크(non-sink) 용출 시험 결과
도 2: 제제 49A 및 49C에 대한 X선 회절 패턴
본 발명은 (하기 정의된 바와 같은) 약물 및 중합체를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 출원에 사용되는 용어 "실질적으로 무정형"은 50% 초과, 또는 55% 초과, 또는 60% 초과, 또는 65% 초과, 또는 70% 초과, 또는 75% 초과, 또는 80% 초과, 또는 85% 초과, 또는 90% 초과, 또는 95% 초과의 약물이 무정형으로 존재함을 의미한다.
본 출원에 사용되는 용어 "고체 분산체"는 2종 이상의 성분, 예컨대 약물 및 중합체를 갖는 임의의 고체 조성물을 의미한다.
본 출원에 사용되는 용어 "분자 상태로 분산된(molecularly dispersed)"은 약물과 중합체의 무작위적 분포를 지칭한다.
본 출원에 사용되는 용어 "고체 분자 복합체(solid molecular complex)"는 중합체에 의해 형성된 매트릭스(이하, "중합체 매트릭스") 내에 분자 상태로 분산된 약물을 포함하는, 고체 분산체를 지칭한다.
본 출원에 사용되는 용어 "고정화(immobilized)"는, 중합체 매트릭스 내의 약물의 고정화와 관련하여, 약물 분자들이 상기 매트릭스 내에 고정되고, 운동성 결여로 인해 결정핵 형성이 방지되도록 하는 방식으로, 약물 분자가 중합체 분자와 상호작용하는 것을 의미한다. 예를 들면, 중합체는 분자내 수소결합 또는 둘 이상의 약물 분자들 간의 약한 분산력을 방지할 수 있다.
본 출원에 사용되는 용어 "약물"은 (이하 정의되는 바와 같은) 화합물 I 또는 화합물 II를 지칭한다. 화합물 I 및 화합물 II는 모두 Raf 키나아제 억제제이다. 그로 인해, 화합물 I 및 화합물 II은 암의 치료 또는 개선에 유용하다.
본 출원에 사용되는 "화합물 I"은 프로판-1-설폰산{3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아마이드를 지칭한다. 이 약물은 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00003
본 출원에 사용되는 "화합물 II"는, 프로판-1-설폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-페닐-아마이드를 지칭한다. 이 약물은 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00004
본 출원인들은, 중합체의 선택이 생체 내에서 달성되는 AUC 및 Cmax에 유의한 효과를 갖는다는 것을 밝혀내었다(실시예 8 참조).
하나의 실시양태에서, 상기 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 코포비돈이다. 특정한 실시양태에서, 상기 중합체는 PVP이다. 또다른 특정한 실시양태에서, 상기 중합체는 코포비돈이다.
코포비돈(BASF 및 ISP으로부터 입수가능함)은 6:4의 질량비로 존재하는 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 친수성 공중합체이다. 코포비돈은 생리학적 유체 내에서 약물을 최대 8시간 동안 무정형 상태로 유지시킴으로써 투여 후 약물의 생체이용률을 개선시키는, 약물의 안정한 고체 분산체를 생성할 수 있다. 이에 더하여, 코포비돈은 생리학적 pH 범위(1.5 내지 7.5) 내에서 pH 비의존적 용해도를 갖는 비이온성 중합체이다. 그 결과, 코포비돈을 사용하여 형성된 고체 분산체는 위장관 전체에 걸쳐 약물을 방출시킬 수 있고 따라서 약물 흡수를 개선시킬 수 있다.
하나의 실시양태에서, 상기 약물은 상기 중합체 내에 분자 상태로 분산된다.
하나의 실시양태에서, 상기 고체 분산체는 화합물 I 또는 화합물 II, 및 상기 중합체의 고체 분자 복합체이다.
하나의 실시양태에서, 상기 약물은 상기 중합체에 의해 형성된 매트릭스 내에 고정화된다.
하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 약물이 고체 분산체의 약 1 중량% 내지 약 50 중량%, 약 1 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 고체 분산체를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 고체 분산체는 약 50℃ 초과, 바람직하게는 100℃ 초과의 단일 유리전이온도를 갖는다.
하나의 실시양태에서, 상기 조성물은, 중합체가 고체 분산체의 약 50 중량% 내지 약 98.8 중량%, 약 60 중량% 내지 약 98.8 중량%, 또는 약 70 중량% 내지 약 98.8 중량%의 양으로 존재하는, 중합체를 포함하는 고체 분산체를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 고체 분산체는 고온 용융 압출(hot melt extrusion) 공정을 사용하여 제조된다(예를 들어, 문헌[Ghebre-Sellassie, I. 및 C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003] 참조). 이와 같은 공정에서, 고체 분산체의 성분들은 고온에서 혼화 및 압출된다.
하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 코포비돈 내에 분자 상태로 분산된 화합물 I을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 고체 분산체는 화합물 I 및 코포비돈의 고체 분자 복합체이다.
하나의 실시양태에서, 화합물 I은 코포비돈에 의해 형성된 매트릭스 내에 고정화된다.
하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 I이 고체 분산체의 약 1 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하고, 코포비돈이 고체 분산체의 약 60 중량% 내지 약 98.8 중량%의 양으로 존재하는, 고체 분산체를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 조성물은, 화합물 I이 고체 분산체의 약 1 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하고, 코포비돈이 고체 분산체 중 약 60 중량% 내지 약 98.8 중량%의 양으로 존재하는, 고체 분산체를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 화합물 I 및 코포비돈을 포함하는 고체 분산체는 고온 용융 압출 공정을 사용하여 제조된다(예를 들어, 문헌[Ghebre-Sellassie, I. 및 C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003] 참조).
하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 코포비돈 내에 분자 상태로 분산된 화합물 II를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 고체 분산체는 화합물 II 및 코포비돈의 고체 분자 복합체이다.
하나의 실시양태에서, 화합물 II는 상기 코포비돈에 의해 형성된 매트릭스 내에 고정화된다.
하나의 실시양태에서, 상기 조성물은, 화합물 II가 고체 분산체의 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하고, 코포비돈이 고체 분산체의 약 50 중량% 내지 약 98.8 중량%의 양으로 존재하는 고체 분산체를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 화합물 II 및 코포비돈을 포함하는 고체 분산체는 고온 용융 압출 공정을 사용하여 제조된다(예를 들어, 문헌[Ghebre-Sellassie, I. 및 C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003] 참조).
본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 유동 개선제(flow enhancer)를 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 상기 유동 개선제는 (콜로이드성 이산화규소로도 지칭되는) 콜로이드성 실리카이다. 상기 유동 개선제는, 예를 들면, 조성물의 약 5 중량% 이하 또는 조성물의 약 3 중량% 이하의 양으로 상기 조성물 내에 존재할 수 있다. 본 출원인들은 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 조성물이 콜로이드성 이산화규소를 함유하지 않는 조성물에 비해 개선된 안정성 및 개선된 AUC 및 Cmax를 나타낸다는 것을 발견하였다(실시예 6 참조).
용융 압출 제제는 우수한 생체이용률 및 고체 상태 안정성의 이점을 나타낸다. 또한, 용융 압출 제제를 사용함에 있어서의 제조 이점이 존재한다. 또한, 충분한 치료 효과를 달성하기 위해 보다 낮은 투여량, 낮은 용적 밀도(bulk density), 높은 표면적, 보다 낮은 중합체 적재량(loading)를 갖는 증가된 약물 적재량, 우수한 용해도 및 탁월한 물리화학적 특성의 이점을 갖는, 용융 압출 제제를 개발하는 것이 바람직하다.
환자의 복약 순응을 위해, 정제와 같은 보다 높은 강도를 갖는 투여 제형의 개발이 바람직하다. 당업계에 알려진 고체 분산체 제제는, 정제에 바람직하지 않은 결합체 효과를 부여함으로써, 정제 붕해를 둔화시킬 수 있는 중합체를 고용량으로 사용하는 것이 필요하다. 붕해제가 첨가될 수 있지만, 추가 부형제들의 첨가는 정제 압축에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 신속한 붕해 및 우수한 정제 압축성을 갖는 다른 고체 분산체 제제를 개발하는 것이 유리하다.
본 출원인들은, 약물로서 화합물 I을 포함하는 실시양태에서, 특정 고체 분산체의 성분으로서 계면활성제를 첨가함으로써, 고체 분산체로부터의 화합물 I의 용출을 개선시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 하나의 실시양태는 화합물 I, PVP 또는 코포비돈인 중합체, 및 계면활성제를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 조성물이다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 계면활성제는 라우릴 황산 나트륨(SLS), 글리세롤 모노스테아레이트, 디옥틸 숙신산 나트륨(DOSS) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 계면활성제는 SLS이다. 또다른 실시양태에서, 계면활성제는 글리세롤 모노스테아레이트이다. 또다른 실시양태에서, 계면활성제는 DOSS이다. 특정 실시양태에서, 계면활성제는 고체 분산체의 약 10 중량% 이하, 또는 고체 분산체의 약 5 중량% 이하, 또는 고체 분산체의 약 1 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재한다. 특정한 실시양태에서, 조성물은 화합물 I, 코포비돈 및 DOSS를 포함하는 고체 분산체를 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, DOSS는 고체 분산체의 약 1 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재한다.
본 출원인들은, 약물이 화합물 II이고, 중합체가 코포비돈인 본 발명의 실시양태에서, 고체 분산체 내에 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스-아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS)를 첨가함으로써, 생성되는 투여 제형의 붕해 특성을 개선시킬 수 있다는 것을 발견하였다. HPMC-AS, LF; HPMC-AS, M; HPMC-AS, HF; 및 HPMC-AS, HG를 비롯한, 다양한 등급의 HPMC-AS가 사용될 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태는, 화합물 II, 코포비돈 및 HPMS-AS를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 조성물이다. 또다른 실시양태에서, 고체 분산체는 화합물 II, 코포비돈 및 HPMC-AS, LF를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 고체 분산체는 화합물 II, 코포비돈 및 HPMC-AS, HF를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 고체 분산체는 화합물 II, 코포비돈 및 HPMC-AS, HG를 포함한다. 그와 같은 실시양태에서, 본 출원인들은 고체 분산체에서 사용되는 코포비돈 대 HPMC-AS의 비가 매우 중요하다는 것을 발견하였다. 하나의 실시양태에서, 상기 비는 약 15:85 내지 약 50:50이다. 또다른 실시양태에서, 상기 비는 약 15:85 내지 약 40:60이다. 특정 실시양태에서, 상기 비는 약 35:65이다. 다른 특정 실시양태에서, 상기 비는 약 20:80이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 약물, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 코포비돈인 중합체, 및 선택적으로, 계면활성제 및/또는 HPMC-AS를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상기에 더하여, 본 발명은 본 발명의 조성물에서 추가 성분들의 사용을 고려한다. 가소제, 예컨대 PEG-400 및 (계면활성제로도 작용하는) 폴록사머가 사용될 수 있다. 또한, 붕해제, 예컨대, 전분 글리콜산 나트륨, 폴리파스돈(Polypasdone) XL, 및 크로스카르멜로스 나트륨이 사용될 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 조성물의 치료적 유효량을, 암의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 상기 암은 흑색종이다. 따라서, 본 발명은 또한, 의약, 특히 암, 보다 구체적으로는 흑색종 치료용 의약으로서 사용하기 위한, 본 명세서에 개시된 조성물에 관한 것이다.
[실시예]
실시예 1
본 실시예는 화합물 I을 포함하는 본 발명의 제제를 설명한다. 제제의 조성은 다음과 같다.
Figure pct00005
상기 제제를 HME 공정(문헌 [Ghebre-Sellassie, I. and C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003] 참조)을 사용하여 제조하였다. 화합물 I, PVP 및 PEG 400을 혼합하고, 혼합물을 160 ℃에서 압출하였다. 그로부터 얻어진 압출물을 수동으로 분쇄(mill)하였다. 상기 분쇄된 압출물에, 폴록사머, 전분 글리콜산 나트륨 및 콜로이드성 이산화규소를 외부에서 첨가하고, 함께 혼화하여 균질한 혼화물을 얻었다.
상기 혼화물을 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전시켰다.
실시예 2
비교를 위해, 안정한 결정형의 화합물 I을 함유하는 제제를 제조하였다.
Figure pct00006

건조 혼화법(문헌[Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febiger, 1986] 참조)에 의해 상기 제제를 제조하였다. 모든 성분들을 적절한 시간 동안 혼화시키고, 얻어진 건조 혼화물을 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전시켰다.
실시예 3
또한, 비교를 위해, 지질계(lipid-based) 비히클 중에 용해된 안정한 결정형의 화합물 I을 함유하는 제제(지질 제제)를 제조하였다.
Figure pct00007
유발 및 막자 내에서, 라브로솔®(가트포세), 겔루시르®(가트포세) 및 비타민 E-TPGS와 함께 화합물 I를 분산시켜 상기 제제를 제조하였다. 그 다음, 얻어진 지질 현탁액을 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전시켰다.
실시예 4
교차 설계법(cross-over design)을 사용하여, 암컷 비글 개에서, 실시예 2 및 3의 제제 및 실시예 1의 고체 분산체 제제를 사용하여 단일 투여 경구 PK 연구를 수행하였다. 모든 제제들을 50 mg/kg 투여량 수준으로 투여하였다.
본 출원인들은, 화합물 I을 고체 분산체(실시예 1 제제)로서 투여한 경우, 화합물 I이 결정형 상태인 실시예 2 및 3의 제제로 투여된 경우에 비해 현저히 더 높은 생체이용률을 나타냈다는 것을 발견하였다.
Figure pct00008
실시예 5
일정한 온도에서 다양한 중합체 내에서 화합물 I의 혼화성(miscibility)을 분석하였다.
화합물 I과 중합체를 혼합하여, 10 중량%의 화합물 I 및 90 중량%의 중합체로 이루어진 혼화물을 생성시켰다. 하아케(Haake)® 미니랩 벤치-탑 압출기를 사용하여, 균질한 혼화물을 압출시켰다. 공급 속도는 1 내지 2 g/분 사이에서 일정하게 하였고, 스크류 속도를 100 RPM으로 설정하였다. 혼화물들을 2가지 상이한 온도, 160 및 200 ℃에서 각각 압출시켰다. 상기 압출물을 PXRD 패턴 및 시각적 관찰에 따라 혼화성, 부분 비혼화성, 비혼화성으로 분류하였다.
본 출원인들은 화합물 I이, 160 ℃에서 용융 압출시킨 경우, 다른 중합체에 비해 코포비돈 내에서 보다 높은 용해도/혼화성을 갖는다는 것을 발견하였다(표 2 참조)
Figure pct00009
실시예 6
콜로이드성 이산화규소를 포함하지 않는 제제 및 포함하는 제제(각각 실시예 6a 및 6b)의 2가지 제제를, 다음과 같이 제조하였다.
Figure pct00010

10 내지 15 g/분의 일정한 공급 속도, 150 rpm의 스크류 속도 및 160 내지 185 ℃ 범위의 공정 온도로 라이스트리츠(Leistriz)® 마이크로 18 실험실 규모 압출기를 사용하여, 상기 제제들을 가공하였다. 압출 후, 압출물들을 미세 분말로 분쇄하고, 시험 및 평가 목적으로 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전시켰다. 두 제제는 모두 110 내지 120 ℃ 범위의 유리 전이 온도 및 무정형 PXRD 패턴을 나타냈다. 두 제제 모두 유사한 시험관내 방출 프로파일을 제공하였다.
콜로이드성 이산화규소를 함유하는 제제는 정상 조건에서 최대 4시간 동안 안정한 것으로 밝혀졌으며, 콜로이드성 이산화규소를 함유하지 않는 제제와 비교하여 개선된 AUC 및 Cmax를 가졌다(표 3 참조).
Figure pct00011
실시예 7
하기 평가는 글리세릴 모노스테아레이트가 제제의 가공성을 개선시켰음을 보여주었다(표 5 참조).
Figure pct00012
실시예 8
본 출원인들은 또한, 계면활성제 및 중합체의 선택이 AUC 및 Cmax에 유의한 효과를 미친다는 것을 발견하였다. 코포비돈 및 라우릴 황산 나트륨을 함유하는 하기 고체 분산체 제제는, 포비돈 및 글리세롤 모노스테아레이트를 함유하는 고체 분산체 제제에 비해 더 높은 AUC 및 Cmax를 나타내었다(표 6 참조).
Figure pct00013
실시예 9 내지 11
용융 압출물에 보다 높은 생체이용률을 제공하는 SLS와 같은 가용화제에 비해, DOSS를 함유하는 정제는 보다 우수한 시험관내 방출을 나타내었으며, 이는 DOSS가 놀랍게도 방출 조절제(release modifier)로서 작용한다는 것을 나타낸다.
Figure pct00014
실시예 12 내지 18
고체 분산체 제제에 가용화제를 첨가하는 방법은 용출율 및 약물 회수(drug recovery)에 유의한 효과를 나타내었다. 도큐세이트 나트륨 85% (15%의 벤조산나트륨을 함유하는 디옥틸나트륨설포숙시네이트)의 과립내 첨가는 더 높은 용출율 및 회수를 제공하였다.
Figure pct00015
실시예 19
본 실시예는 화합물 I을 포함하는 본 발명의 제제를 기술한다.
Figure pct00016
1. 상기 4가지 성분들은 라이스트리츠 압출기를 통해 가공(압출)된 분말 혼합물의 성분들이었다.
2. 15% 벤조산나트륨을 함유하는 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트
3. 완전한 코팅 시스템
화합물 I, 코포비돈, 도큐세이트 나트륨 85% 및 콜로이드성 이산화규소를 혼화하고, 라이스트리츠 마이크로18 실험실 규모 압출기를 사용하여 압출시켰다. 공급 속도는 10 내지 15 g/분 사이에서 일정하였고, 스크류 속도를 150 RPM으로 설정하였다. 가공 온도를 160 및 185 ℃ 사이에서 설정하였다. 압출물을 분쇄하고, 외부 성분-콜로이드성 이산화규소 및 글리세롤 베헤네이트-를 첨가하고, 적절한 분말 혼화기를 사용하여 15분 동안 혼화시켰다. 상기 혼화물을 110 내지 180 N 경도 범위의 경도를 갖는 정제로 압축하였다. 정제를 오파드리 II 핑크 완전 코팅 시스템으로 코팅하였다.
실시예 20
본 실시예는 화합물 II를 포함하는 본 발명의 제제를 기술한다. 제제의 조성은 다음과 같다.
Figure pct00017
상기 제제를, HME 공정(문헌[Ghebre-Sellassie, I. and C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003] 참조)을 사용하여 제조하였다. 화합물 II, 코포비돈 및 HPMC-AS을 혼합하고, 혼화물을 160 ℃에서 압출시켰다. 얻어진 압출물을 수동으로 분쇄하였다. 상기 분쇄된 압출물에 콜로이드성 이산화나트륨, 미정질 셀룰로오스, 폴리플라스돈 XL, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트를 외부에서 첨가하고, 함께 혼화하여 균질한 혼화물을 수득하였다.
실시예 21 내지 32a
다음은 무정형 상태로 함유된 화합물 II를 포함하는 추가의 조성물들이다. 함량을 조성물의 중량%로 표시하였다.
Figure pct00018
실시예 32b 내지 47
다음은 무정형 상태로 함유된 화합물 II를 포함하는 추가의 조성물들이다. 함량을 조성물의 중량%로 표시하였다. 실시예 43을 제외하고, 각각의 조성물을,상기 조성물이 정제의 75.5 중량%가 되도록 정제 내에 적재하였다. 실시예 36 및 41의 조성물을 사용하여 제조된 정제는 붕해가 나타나지 않았다. 실시예 32b 내지 35, 37 내지 40, 42 및 44 내지 47의 조성물을 사용하여 제조된 정제들은 붕해를 나타내었다. 실시예 43의 경우, 상기 조성물을 60 중량% 내지 75 중량%로 함유하는 정제는 붕해를 나타내지 않았다.
Figure pct00019
실시예 48
본 실시예는 고온 용융 압출에 의해 제조된, 상이한 등급의 HPMCAS 및 중합체 비를 사용한 본 발명의 제제를 기술한다. 상기 제제들의 조성을 하기 표 11에 제시하였다. 약물 및 콜로이드성 이산화규소를 텀블 혼화(tumble blending)시킨 후에, 0.055" 스크린을 갖는 회전 임펠러 분쇄기(rotary impeller mill)를 사용하여 분쇄(delump)하고, 중합체 부형제와 함께 최종 혼화하여 제제 48A를 제조하였다. 175 ℃의 공정 온도에서, 3 mm 다이를 구비한 20:1 형상의 라이스트리츠 18-mm 이축 스크류 공회전 압출기를 사용하여 용융 압출을 수행하였다. 용융 압출 전에 약물 및 중합체 부형제를 텀블 혼화하여 제제 48B 및 48C를 제조하였다. 175 ℃의 온도로 유지시킨 하아케 미니랩 원추형 이축 스크류 압출기를 사용하여 용융 압출을 수행하였다.
Figure pct00020
압출 후에, 모든 분산체들을 분쇄하고, 약 250 마이크론 미만의 크기를 갖는 미세 분말로 사분(screen)시키고, 2 단계 용출 시험을 적용하여 비-싱크 조건 하에서 용출 성능을 시험하였다. pH 변화법을 구현하는 광섬유 측정 소자(fiber-optic probe) 및 USP 장치 II 6-용기 용출 어셈블리를 사용하여, 250 mg 당량의 화합물 II를 함유하는 분말로서 시험된 각각의 제제에 대한 용출 프로파일을 모니터링하였다. 제1 단계 매질은 총 부피 약 500 mL의, 효소를 포함하지 않는 pH 2 시뮬레이션된 위액이었다. 제2 단계 매질은, 약 1000 mL의 총 부피를 달성하도록 제1 단계의 산성 부피에 농축물을 첨가함으로써 수득된, pH 6.5의 생체관련(biorelevant) FaSSIF 매질이었다. 도 1 에 제시된 각각의 제제에 대한 프로파일은, 화합물 II의 결정형 용해도보다 우수한 용액 중 약물 수준을 보인다.
또한, 제제 A 및 제제 C의 용융 압출된 고체 분산체를, pH 4.0의 2.0% 하이드록시프로필 셀룰로오스 비히클 중 75 mg/ml 총 고체 경구 현탁액으로서, 75 mg API/kg의 투여량으로 비글 개(n = 6)에 투여하였다. 화합물 II의 약동학적 측정 결과를 하기 표 12에 제시하였다.
Figure pct00021
실시예 49
본 실시예는 175 ℃에서 고온 용융 압출에 의해 제조된, 상이한 코포비돈:HPMCAS-HF 비를 사용하여 분산체 내에 실질적으로 무정형 상태로 함유된 화합물 II의 양을 증가시킨, 본 발명의 제제들을 기술한다. 각각의 제제의 조성 및 중요한 생성물 및 공정 특성을 하기 표 13에 제시하였다. 용융 압출 전에, 약물 및 중합체 부형제들을 텀블 혼화시킴으로써 제제 49A, 49B, 49C 및 49D를 제조하였다. 175 ℃의 온도 및 360 rpm의 스크류 속도로 유지시킨 하아케 미니랩 원추형 이축 스크류 압출기를 사용하여 용융 압출을 수행하였다. 다이 출구로부터의 투명한 앰버 유리(amber glass)의 외관을 사용하여 무정형 물질을 식별하였으며, 이를 고체 분산체의 분쇄된 분말 샘플에 대해 수행된 X선 회절 시험에 의해 확인하였다. 제제 49A 및 제제 49C의 대표적인 회절 패턴을 도 2에 나타내었다.
Figure pct00022

Claims (22)

  1. 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 코포비돈인 중합체, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 하기 화학식 (II)의 화합물, 및 선택적으로, 계면활성제 및/또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-아세테이트 숙시네이트를 함유하는 고체 분산체를 포함하는 약학 조성물.
    화학식 I
    Figure pct00023

    화학식 II
    Figure pct00024
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 상기 중합체 내에 분자 상태로 분산되어 있는, 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 고체 분산체가 상기 화합물과 상기 중합체의 고체 분자 복합체인, 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 화합물이 상기 중합체에 의해 형성된 매트릭스 내에 고정화된, 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체가 코포비돈인, 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 고체 분산체의 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체가 고체 분산체의 약 50 중량% 내지 약 98.8 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 분산체가 고온 용융 압출 공정을 사용하여 제조된, 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유동 개선제(flow enhancer)를 추가로 포함하는, 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 유동 개선제가 콜로이드성 실리콘인, 조성물.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 유동 개선제가 조성물의 약 5 중량% 이하의 양으로 존재하는, 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체가 코포비돈이고, 상기 고체 분산체가 계면활성제를 포함하는, 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 계면활성제가 라우릴 황산 나트륨(SLS), 글리세롤 모노스테아레이트, 디옥틸 숙신산 나트륨(DOSS) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는, 조성물.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    상기 계면활성제가 디옥틸 숙신산 나트륨인, 조성물.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 계면활성제가 고체 분산체의 약 10 중량% 이하의 양으로 존재하는, 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 화학식 I의 화합물인, 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 화학식 II의 화합물인, 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 화학식 II의 화합물이고, 상기 중합체가 코포비돈이고, 상기 고체 분산체가 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-아세테이트 숙시네이트를 포함하는, 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 코포비돈이 및 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-아세테이트 숙시네이트가 약 15:85 내지 약 40:60의 비로 고체 분산체 중에 존재하는, 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약으로 사용하기 위한, 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암, 특히 흑색종 치료용 의약으로서 사용하기 위한, 조성물.
  22. 본 명세서에 실질적으로 기술되어 있는 신규한 방법, 조성물 및 용도.
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