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KR20140077939A - 임상적으로 중요한 흡수 특성을 갖는 외과수술용 배리어 - Google Patents

임상적으로 중요한 흡수 특성을 갖는 외과수술용 배리어 Download PDF

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KR20140077939A
KR20140077939A KR20147010929A KR20147010929A KR20140077939A KR 20140077939 A KR20140077939 A KR 20140077939A KR 20147010929 A KR20147010929 A KR 20147010929A KR 20147010929 A KR20147010929 A KR 20147010929A KR 20140077939 A KR20140077939 A KR 20140077939A
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KR
South Korea
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layer
copolymer
polymer
medical
diisocyanate
Prior art date
Application number
KR20147010929A
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English (en)
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KR102239727B1 (ko
Inventor
힌리히 비제
요레르크 테스마르
마르티나 케슬러
루카스 블뤼허
마이클 밀보커
Original Assignee
비브이더블유 홀딩 에이쥐
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 개시내용은 의료용 장치에 유용한 중합체를 제공한다. 예를 들어, 개시내용은 중합 생성물 에스테르 블록, 에테르 블록 및 디이소시아네이트를 포함하는 공중합체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 에스테르 블록 및 에테르 블록을 포함하는 이식용 의료 공중합체이며, 상기 에스테르 블록은 음의 자유 에너지 전달을 포함하고 상기 에테르 블록은 양의 자유 에너지 전달을 포함하고, 상기 에테르 블록 및 에스테르 블록은 상기 공중합체 길이의 1/10 미만이고, 상기 블록들은 동일한 극성의 자유 에너지 전달을 보유하는 인접 블록의 도메인이 공중합체의 분자량의 1/3 미만이 되지 않도록 분포되어 있는, 이식용 의료 공중합체를 제공한다. 개시내용은 또한 상기 중합체의 제조 방법 및 이들 중합체를 포함하는 의료용 장치를 제공한다.

Description

임상적으로 중요한 흡수 특성을 갖는 외과수술용 배리어{SURGICAL BARRIER POSSESSING CLINICALLY IMPORTANT ABSORPTION CHARACTERISTICS}
<관련 출원과의 상호 참조>
본 출원은 2011년 9월 23일에 출원된 미국 가출원 번호 61/538,159호에 대해 우선권을 청구하며, 그의 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 개시내용은 일반적으로 이식가능한 흡수성 의료 장치, 보다 구체적으로는 우레탄 및/또는 우레아기로 연결된 에테르 및/또는 에스테르기의 중합체를 포함하는, 포유동물의 살아있는 조직으로의 이식을 위한 의료 장치, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 다수의 에테르 및 에스테르기를 함유하는 접착 방지 외과용 배리어에 관한 것이다. 보다 더 구체적으로, 본 개시내용은 특정한 불리한 분해 특성, 예컨대 이식물의 거시적 파손, 이식물의 pH 변화로 인한 괴사 및 과도한 과립 형성, 피포화 또는 섬유화를 갖지 않는 흡수성 접착 방지 외과용 배리어에 관한 것이다.
생물학적 구조물의 결점 또는 기능상 결함에 대한 의학적 처치는 오랫동안 조직 결함의 복원, 보강 및 제거를 위한 시트 구조물을 포함하였다. 이러한 이식가능한 시트 구조물은 일반적으로 접착 방지 장치로 공지되어 있다. 이식가능한 접착 방지 장치의 공통적인 실패는, 신속하게 분해하여, 비교적 큰 조각으로 파쇄되고, 분해 부산물의 결과로서 조직 괴사를 야기시키고/거나 만성 염증 반응을 유발하는 경향을 포함한다. 이러한 장치의 연속적인 평면 형태는 그것이 인접 조직 표면 사이에서 조직 접착의 형성을 차단하기에 효과적이게 한다. 따라서, 바람직한 분해 경로라면 이식물의 총 질량이 감소하는 동안 이식물의 평면 완전성을 유지할 것이다. 또한, 이식물은 흡수의 최종 단계에서 포식에 적합한 크기의 조각으로 분해되는 것이 바람직하다.
거시적 파쇄, 괴사 및 염증은 급성 및 만성의 부정적 임상 결과와 관련되어 있다. 예를 들어, 폴리락트산으로 이루어진 이식물의 신속한 흡수는 하이드로늄 이온을 방출하고, 이것은 세포사 및 국소 조직 괴사를 급성으로 야기할 수 있다. 만성적으로는, 이식물의 거시적 파쇄는, 국소적 이물 반응과 함께, 배리어 기능의 손실 및 염증을 야기한다. 염증은 섬유화를 초래하여 보통 이식 후 대략 1주일 후에 잔존하는 접착 형성의 원인인 화학주성 및 세포 프로세스를 재개시할 수 있다. 흡수성 이식물의 거시적인 조각에 중심을 둔 섬유화는 피포화를 초래하여, 경질의 무혈관 중심을 형성하고, 이것은 정상 조직의 치유를 방해한다. 과도한 섬유화 및 일반적으로 치유 부위에서 무혈관 조직의 형성은, 혈액 공급의 부족, 제한된 대사 조직 유지 및 치유 프로세스로 인하여 실패하기 쉬운 치유를 초래한다.
접착 방지 이식물은 전형적으로 용액 주조(casting) 또는 용융 압출에 의해 형성된다. 두 경우 모두에서, 이식물의 중합체 조성물은 액체 또는 이동 상으로 도입된다. 액체 상에서, 중합체 사슬 상의 소수성/친수성 영역은 각각 다른 중합체 사슬 상의 소수성/친수성 영역과 응집한다. 이러한 응집은 거시적이고, 미셀을 형성할 수 있다. 친수성 영역은 일반적으로 소수성 영역보다 더 빨리 분해되기 때문에, 생리적 흡수 프로세스는 소수성인 거시적 조각을 생성한다. 그 결과, 전체적으로 생체 적합성인 이식물은 훨씬 덜 생체 적합성이고 섬유 형성성인 조각을 생성할 수 있다.
따라서, 상당히 다양한 수준의 소수성의 이식물 내에서 거시적 영역을 형성하지 않는 접착 방지 중합체 조성물에 대한 요구가 존재한다. 이러한 문제에 대한 한가지 해결법은 소수성 영역과 친수성 영역 사이에 가교를 형성하는 것이다. 이식물 중 가교는 일반적으로 흡수 속도를 감소시키고, 접착 방지 장치에 적합하지 않을 수 있다. 또한, 이식물의 용해는, 흡수 프로세스가 상승된 소수성의 조각을 생성하는 지의 여부와 상관없이 이식물의 파쇄보다 훨씬 더 선호된다. 대부분의 경우에, 가교된 구조물을 사용하는 것은 장치의 제조에서 용액 주조 또는 압출의 사용을 금한다. 이 경우, 이식물의 시트 구조물은 중합 주조에 의해 제조되어야 하며, 이것은 일반적으로 조작상 훨씬 더 어렵고 그의 결과가 가변적이다.
중합체 구조물을 가교시키는 것에 대한 대안은 대략 동일한 친수성을 갖는 성분을 선택하는 것이다. 소수성 구조물은 일반적으로 경성이고, 취성이며, 큰 이물 반응을 유발한다. 친수성 구조물은 일반적으로 살아있는 조직에서 불안정하며, 낮은 인장 강도를 갖고, 동일계에서 부피를 변화시키고/거나, 신속하게 분해 또는 용해된다. 그 결과, 임상적으로 요구되는 기계적 생체 적합성 특성을 갖는 이식물을 얻기 위하여, 복합 소수성/친수성 또는 친양쪽성 구조물을 사용하는 것 또는 대안으로 가교가 요구된다.
본 개시내용의 한 목적은 호스트 동물에서 실질적으로 장기간의 이식에 적합한 의료용 어셈블리이며, 상기 의료용 어셈블리는 적어도 일부분이 생분해성 폴리락트산으로 형성된 외과용 배리어 측면; 및 적어도 일부분이 폴리에틸렌 글리콜로 형성된 친수성 측면을 포함하고, 상기 생분해성 측면은 이식물의 거시적 분획화를 방지하기 위하여 충분히 균일하게 중합체 전체에 걸쳐 분배되어 있는, 의료용 어셈블리를 제공하는 것이다.
본 개시내용의 또 다른 목적은 시간의 함수로서 생분해에 의해 체내로 방출되는 락트산의 유동을 감소시키기에 충분한 양으로 상기 본 개시내용의 중합체를 포함하는, 에테르 기를 갖는 의료용 어셈블리를 제공하는 것이다. 이것은 일 실시양태에서, 우레탄 결합을 통해 폴리락트산 (PLA)에 부착된 폴리에틸렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜/폴리락트산 공중합체를 교환함으로써 이루어진다.
본 개시내용의 또 다른 목적은 섬유증 가능성, 및 따라서 이물 반응을 감소시키기에 충분한 양으로 상기 본 개시내용의 중합체를 포함하는, 친수성 측면을 갖는 의료용 어셈블리를 제공하는 것이다.
본 개시내용의 또 다른 목적은 호스트 동물에서 장기간의 이식에 적합한 의료용 어셈블리이며, 상기 의료용 어셈블리는 적어도 일부분이 생분해성 폴리락트산으로 형성된 외과용 배리어 측면; 적어도 일부분이 폴리에틸렌 글리콜로 형성된 친수성 측면; 및 하나 이상의 우레아 우레탄기로 이루어진 결합 측면을 포함하며, 상기 생분해성 측면은 이식물의 거시적 분획화를 방지하도록 중합체 전체에 걸쳐 균일하게 분배되어 있는, 의료용 어셈블리를 제공하는 것이다.
본 개시내용의 또 다른 목적은 이식에 적합한 의료용 어셈블리이며, 상기 어셈블리는 PLA 및 폴리에틸렌 글리콜의 공중합체를 디이소시아네이트와 반응시키고, 이러한 예비중합체를 이관능성 또는 삼관능성 폴리올 및 1개의 히드록실기를 함유하는 물질을 말단캡핑하는 물질을 포함하는 사슬 연장제와 중합시켜 형성된 예비중합체를 포함하는, 의료용 어셈블리를 제공하는 것이다. 상기 사슬 연장제 부분은 이- 및 삼관능성 폴리올 및 말단캡핑 물질을, 중합 후에 펜던트 이소시아네이트기를 갖지 않는 목적하는 평균 분자량의 중합체를 얻기에 적합한 비율로 다량으로 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 목적은 PLA 및 폴리에틸렌 글리콜의 공중합체 또는 분자를 디이소시아네이트와 반응시켜 PLA-우레탄-PEG 블록을 얻고, 이러한 예비중합체를 이관능성 또는 삼관능성 폴리올 및 1개의 히드록실기를 함유하는 말단캡핑 물질을 포함하는 사슬 연장제와 중합시켜 형성된 예비중합체를 포함하는, 이식에 적합한 의료용 어셈블리를 제공하는 것이다. 별법으로, 사슬 연장제는 PLA를 함유한다.
본 개시내용의 또 다른 목적은 제1 접착 방지층, 제2 세포 전도층 및 제3 구조층을 포함하는 의료용 어셈블리를 제공하는 것이다.
본 개시내용의 또 다른 목적은 제1 접착 방지층, 제2 세포 전도층 및 제3 구조층을 포함하며, 상기 제2층은 빠른 속도로 흡수하고, 상기 제1층은 더 느린 속도로 흡수하고, 상기 제3층은 가장 느린 속도로 흡수하는 의료용 어셈블리를 제공하는 것이다.
본 개시내용의 또 다른 목적은 3주 내지 3개월 내에 흡수되는 제1 접착 방지층을 포함하는 의료용 어셈블리를 제공하는 것이다.
본 개시내용의 또 다른 목적은 1주 내지 1개월 내에 흡수되는 제2 세포 배양층을 포함하는 의료용 어셈블리를 제공하는 것이다.
본 개시내용의 또 다른 목적은 1개월 내지 1년 내에 흡수되는 제3 구조층을 포함하는 의료용 어셈블리를 제공하는 것이다.
본 개시내용의 또 다른 목적은 용액 주조 또는 용융 어닐링에 의한 외과용 배리어의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 개시내용의 또 다른 목적은 배리어의 한 측면 상에서 세포 내성장을 촉진시키는 외과용 배리어를 제공하는 것이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 에스테르 블록 및 에테르 블록을 포함하는 이식용 의료 공중합체이며, 상기 에스테르 블록은 음의 자유 에너지 전달을 포함하고 상기 에테르 블록은 양의 자유 에너지 전달을 포함하고, 상기 에테르 블록 및 에스테르 블록은 상기 공중합체 길이의 1/10 미만이고, 상기 블록들은 동일한 극성의 자유 에너지 전달을 보유하는 인접 블록의 도메인이 공중합체의 분자량의 1/3 미만이 되지 않도록 분포되어 있는, 이식용 의료 공중합체를 제공하는 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 형태 {{Dr[An(FBpCqBpF)An]Dr}E}m (식 중, A는 지방족 에스테르 단위를 포함하는 중합체이고, B는 폴리에틸렌 옥시드기이고, C는 폴리프로필렌 옥시드기이고, D는 디이소시아네이트로부터 유도되고, F는 임의의 이소시아네이트이고, E는 사슬 연장제 또는 가교제이고, r은 폴리에스테르기의 개수이고, q는 인접 프로필렌 옥시드기의 개수이고, p는 인접 폴리에틸렌 옥시드기의 개수이고, n은 20 내지 50 범위의 정수이고, m은 중합체 분자 중 반복 단위의 개수이며 2 이상, 바람직하게는 약 2 내지 약 50, 보다 바람직하게는 약 5 내지 20 범위의 정수임)의 의료 공중합체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 형태 {{Dr[An(FBpDCqDF)]Dr}E}m 반복 단위의 의료 공중합체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 의료 공중합체는 형태 {{Dr[An(FBpF)An]Dr}E}m 반복 단위를 포함한다.
본 개시내용의 다른 측면에서, 의료용 어셈블리는 제1 접착 방지층, 제2 세포 전도층 및 제3 구조층으로 이루어지며, 상기 층들은 우레탄 또는 우레아 결합을 통해 공중합되는 에스테르 블록 및 에테르 블록을 포함한다.
본 개시내용의 이러한 실시양태는 하기에 상세하게 기재된다. 상기 일반적인 설명 및 후술하는 상세한 설명 모두 본 개시내용의 실시양태를 나타내며, 청구된 본 개시내용의 본성 및 특성을 이해하기 위한 개관 또는 틀을 제공하도록 의도된 것으로 이해되어야 한다. 설명은 청구된 주제의 원리 및 작업을 설명하는 기능을 한다. 본 개시내용의 다른 그리고 추가의 특성 및 이점은 하기 개시물을 읽을 때 당업자에게 용이하게 명백해질 것이다.
도 1은 접착 방지 표면, 신속하게 분해되는 세포 전도성 중간층 및 구조적 배킹 표면을 포함하는 본 개시내용의 외과용 배리어를 도시한다.
도 2는 접착 방지 표면, 신속하게 분해되는 세포 전도성 중간층 및 구조적 배킹 표면을 포함하는 본 개시내용의 외과용 배리어의 조직 내성장 기능을 도시한다.
이제, 하나 이상의 실시예가 하기 본원에 기재된 본 개시내용의 실시양태에 대해 상세하게 언급될 것이다. 각각의 실시양태 및 실시예는 본 개시내용의 중합체, 조성물 또는 장치의 설명에 의해 제공되며, 제한적이지 않다. 오히려, 하기 설명은 본 개시내용의 대표적인 실시양태를 설명하기 위한 편리한 예시를 제공한다. 실제로, 본 개시내용의 범위 또는 취지를 벗어남없이 본 개시내용의 교시에 대해 다양한 변경 및 변화가 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 일 실시양태의 일부분으로서 예시 또는 기재된 특성은 또 다른 실시양태를 생성하기 위하여 다른 실시양태와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 이러한 변경 및 변화를 첨부된 특허청구범위 및 그의 등가물의 범위내에 드는 것으로서 커버하도록 의도된다. 본 개시내용의 다른 목적, 특성 및 측면은 하기 상세한 설명에 개시되어 있거나, 그로부터 명백하다. 당업자라면 본 논의가 단지 대표적인 실시양태의 설명일 뿐이며, 본 개시내용의 더 넓은 측면을 제한하려는 것은 아니라는 것을 이해하여야 한다.
접착 방지 장치는 오비탈층 골절의 외과적 치유, 비중격 및 천공된 중이 마이크로-막의 외과적 치유, 골형성을 용이하게 하기 위한 보호 쉬스(protective sheathing), 요도 해부학의 외과적 치유 및 요도 협착의 치유, 두개 융합 및 양전완골 골절을 위한 완료된 교정 수술에서 골유합의 방지, 연조직 섬유화 또는 뼈 성장의 감소, 계획된 치유 절차 동안 태내 배꼽탈장 파열(prenatal rupture omphalocele)을 위한 임시 커버, 치아와 치은연 사이의 조직 유도 재생, 고막 치유, 경막 커버 및 신경 치유, 심혈관 치유, 탈장 치유, 힘줄 문합, 임시 접합 스페이서, 상처 드레싱, 흉터 커버 및 위벽열구용 커버를 비롯한, 다수의 외과 용도에 사용될 수 있다.
본 개시내용의 접착 방지 장치 및 관련된 방법은, 특정 실시양태에서, 비정상적인 흉터를 초래하고/거나 정상적인 생리적 기능을 방해할 수 있는, 수술후 조직이 함께 비정상적으로 섬유 형성 연결되는 것을 방지하기에 특히 적합할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 흉터는 후속 조치, 교정 또는 다른 외과 수술을 강요하고/거나 방해할 수 있다.
따라서, 본 개시내용은 일반적으로 이식가능한 의료 장치, 보다 구체적으로 호스트의 살아있는 조직으로 이식하기 위한, 에테르 물질 및 폴리락트산 (PLA) 물질을 포함하는 의료 장치, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 생체 적합성으로 분해되는 접착 방지 외과용 배리어에 관한 것이다. 생체 적합성 측면은 이식물이 동일계에서 분해될 때 pH 변화를 최소화하고, 분해 부산물의 크기 및 이식물의 거시적 파쇄를 감소시킴으로써 달성된다.
이식물 분해로 인한 국소적 pH 수준의 감소는 염증, 불쾌감 및 외부 항체 반응과 관련된다. 이식물의 갈라진, 부서진, 거칠어진 또는 플레이크화된 표면은 조직층들 사이에서 조직 와류를 야기시켜 잠재적으로 조직 염증 및 흉터를 생성할 뿐만 아니라, 조직 접착의 형성을 위태롭게 하므로, 접착 방지 장치의 목적을 방해할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 이식 물질 및 장치는 유리하게는 이식물 분해 동안 이러한 pH 감소를 최소화할 수 있다.
본 개시내용은 소수성 생분해성 성분 및 친수성 생체 적합성 성분을 갖는 블록 공중합체 구조물의 특별한 이점을 인지하였다. 이러한 구조물은 접착 방지 장치에 유용한 표면-개질 물질의 선택적 결합 및 동시에 조직 접착의 형성에 필수적인 단백질 접착의 억제를 허용하는 두가지 기능을 갖는다. 이론에 의해 얽매이는 것은 아니지만, 세포와 이식물 중합체 사이의 상호 작용은 세포 성장 및 세포 침윤을 결정한다. 세포의 자연적인 고정 메카니즘은 중합체 표면에 대한 세포의 접착의 원인이다. 단백질, 예컨대 인테그린은, 예를 들어 소수성 이식물 표면으로 흡수되어, 세포가 특정 아미노산 서열에 결합함으로써 이식물 표면에 부착될 수 있게 할 수 있다. 이러한 단백질의 생분해성 중합체에 대한 접착은, 체액으로부터의 단백질이 중합체 표면에 대해 소수성 상호 작용을 통해 흡착되고, 이어서 세포 그 자체가 단백질의 상응하는 아미노산 서열에 부착한 결과로서 일어난다. 이러한 단백질의 비-특이적 흡착은 다수의 여러가지 세포를 표면에 부착시킨다. 그러나, 중합체의 소수성 및 친수성 블록이 단백질과의 소수성 상호 작용이 차단되도록 배열될 경우, 조직 접착 메카니즘은 완화된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 에스테르 블록 및 에테르 블록을 포함하는 의료 중합체를 제공한다. 보다 특별하게는, 특정 실시양태에서, 의료 중합체는, 중합체가 우레아 및/또는 우레탄 결합을 포함하도록 디이소시아네이트와 공중합된 에스테르 블록 및 에테르 블록을 포함한다. 의료 중합체는, 특정 실시양태에서, 사슬 연장제를 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 중합체는 예비중합체와 사슬 연장제의 중합 생성물이며, 상기 예비중합체는 디이소시아네이트와 에스테르/에테르 공중합체의 반응으로부터 형성된다. 일부 실시양태에서, 에스테르 블록은 PLA이고, 에테르 블록은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리테트라메틸렌 에테르 또는 이들의 조합이다.
본 개시내용의 예비중합체 및 임의로 사슬 연장제는, 임의로 주쇄에 자유 라디칼 중합가능한 관능기(들)를 함유하는 α-히드록시산 또는 디카르복실산의 에스테르 디올을 기재로 한다. 이러한 사슬 연장제를 단독으로 또는 통상적인 사슬 연장제와 조합하여 사용하여 폴리우레탄 또는 폴리우레탄 우레아를 형성할 경우, 상기 폴리우레탄은 통상적인 사슬 연장제를 기재로 한 것보다 더 빠른 속도로 분해된다.
본 개시내용에서, 옥시드와 글리콜은 구별되지 않는다. 일반적으로, 옥시드는 단량체라 불리는 소 분자량의 단순 구조물이며, 중합체 또는 글리콜을 형성하도록 개방되어야 한다. 그러나, 글리콜은 또한 공중합체 합성에서 구성 요소로서 사용될 수 있다. 따라서, 옥시드가 구성 요소, 예를 들어 에틸렌 옥시드로 언급될 경우, 에틸렌 옥시드 또는 에틸렌 글리콜의 중합체가 또한 적합한 구성 요소임을 이해하여야 한다.
폴리에스테르, 특히 폴리락트산 (PLA)은 전형적으로 생체내에서 분해되어, 국소적 조직 환경을 불리하게 변경시킬 수 있는 부산물을 형성한다. 이러한 이식물이 너무 빨리 분해될 경우, 부산물은 충분히 신속하게 치워질 수 없어서 조직 괴사를 초래한다.
폴리에테르 중합체, 예를 들어 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 함유하는 중합체는 신체에 의해 신속하게 흡수되지 않는다. 그것을 흡수가능하게 만들기 위하여, PLA와 같은 물질을 에테르기를 포함하는 중합체 주쇄에 그래프팅시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 중합체 중 우레아 또는 우레탄기는 경질 세그먼트를 생성하고, 경질 세그먼트들의 간격은 분해 부산물의 분자량을 결정한다. 보다 바람직하게는, 경질 세그먼트의 분해는 분해 생성물 중 올리고머 경질 세그먼트 종의 발생을 감소시키는 연질 세그먼트의 분해에 필적한다. 특정 실시양태에서, 디카르복실산의 에스테르 디올은 중합체 사슬 내에 2개의 가수분해성 관능기를 제공하여, 경질 세그먼트 구조물의 신속한 분해를 용이하게 한다. 또 다른 실시양태에서, PEG/PLA 구조물을 기재로 하는 폴리우레탄 또는 폴리우레탄 우레아는 삼관능성 사슬 연장제를 사용하여 가교시켜 더 느린 분해 속도 및 더 큰 생체내 안정성을 갖는 네트워크 구조물을 형성할 수 있다.
방향족 폴리우레탄 및 폴리우레탄 우레아는 지방족 폴리우레탄보다 더 우수한 기계적 특성을 갖는다. 그러나, 그의 안정성은 방향족 폴리우레탄을 생체의학 용도, 특히 중합체의 분해가 요구되는 용도에 덜 바람직하게 만든다. 폴리우레탄은 디아민을 방출하며, 이것은 중합체 중 디이소시아네이트 성분으로부터 유래된다. 예를 들어, 일반적으로 사용되는 디페닐메탄 디이소시아네이트 및 톨루엔 디이소시아네이트 기재 폴리우레탄에 대해 분해시 방출되는 디아민은 각각 디아미노디페닐메탄 및 톨루엔 디아민이다. 그러나, 흡수성 중합체에서 어느 정도의 안정성을 갖는 것은 특정 용도에서 바람직할 수 있다. 이러한 이차적인 안정성 측면은 중합내에서 우레아 대 우레탄 형성의 선택에 의해 결정될 수 있다. 폴리우레탄 우레아는 그의 더 높은 용융 온도로 인하여, 폴리우레탄보다 더 우수한 기계적 특성을 갖는다.
다수의 여러가지 디이소시아네이트가 폴리우레탄 및 폴리우레탄 우레아의 합성에 통상적으로 사용된다. 방향족 및 지방족 디이소시아네이트 둘다 사용되어 왔다. 의료 용도에서는, 지방족 또는 시클로지방족 디이소시아네이트가 바람직하다. 본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 지방족 디이소시아네이트는, 예를 들어 공지된 지방족 및 시클로지방족 디이소시아네이트, 예컨대 디시클로헥산메탄 디이소시아네이트, 1,4-트랜스시클로헥산-디이소시아네이트, 이소포론 디이소시아네이트 (IPDI), 헥산 디이소시아네이트 및 부탄 디이소시아네이트를 포함한다.
폴리우레탄 및 폴리우레탄 우레아는 연질 세그먼트 및 경질 세그먼트의 도메인을 성립함으로써 그의 강도 및 가요성 특성을 얻는다. 연질 세그먼트는 일반적으로 에테르/에스테르 장쇄이고 비-극성인 반면, 경질 세그먼트는 단쇄이고 극성이다. 중합될 경우, 경질 세그먼트는 그의 전하로 인하여 연합되어 인접한 중합체 사슬 사이에 결합을 생성한다.
예비중합체의 합성 방식 및 이후에 최종 중합체 생성물은 중합체의 구조 및 경질 및 연질 세그먼트의 분포에 영향을 미친다. 예를 들어, 폴리우레탄 우레아의 합성에서, 예비중합체 중 히드록실기의 존재가 중요하다. 예를 들어, 2 당량의 디이소시아네이트와 반응된 후, 디아민으로 사슬 연장된 PEG/PLA 디올을 고찰해본다. 이 경우, 순수하게 확률적 근거에서 디이소시아네이트의 일부는 디올의 히드록실기와 반응하지 않는다. 그러나, 디올이 과량의 디이소시아네이트와 반응할 경우, 디올의 모든 히드록실기가 이소시아네이트와 반응한다. 본질적으로, 과량의 디이소시아네이트는 각각의 디올과 디이소시아네이트의 2개의 분자와의 반응을 보장한다. 과량의 디이소시아네이트는 디아민과의 사슬 연장 전에 제거되어야 한다. 또한, 과량의 디이소시아네이트가 사용되지 않을 경우, 디올의 이량체 및 삼량체가 형성될 가능성이 높다. 결론적으로, 과량의 디이소시아네이트가 사용될 경우, 경질 세그먼트의 더 작은 크기 분포가 사슬 연장 단계에서 얻어져서 개선된 기계적 특성이 생성된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 이점 중 하나는, 에스테르기가 우레탄기 전에 분해되고, 연질 세그먼트가 경질 세그먼트 전에 또는 그와 동시에 분해된다는 것이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 {{Dr[An(FBpCqBpF)An]Dr}E}m로 표시되는 의료 중합체를 제공하며, 식 중 A는 중합체, 바람직하게는 지방족 에스테르 단위를 포함하는 중합체 (폴리에스테르)를 나타내고, B는 폴리에틸렌 옥시드기이고, C는 폴리프로필렌 옥시드기이고, D는 디이소시아네이트이고, F는 임의의 디이소시아네이트이고, E는 사슬 연장제 또는 가교제이고, r은 폴리에스테르기의 개수이고, q는 인접 프로필렌 옥시드기의 개수이고, p는 인접 폴리에틸렌 옥시드기의 개수이고, n은 20 내지 50 범위의 정수이고, m은 중합체 분자 중 반복 단위의 개수이며 2 이상 (실제 한계치 내에서, 약 100,000 이상까지), 바람직하게는 약 2 내지 약 50, 보다 바람직하게는 약 5 내지 20의 정수이다. 또한, 수치 m, n, p, q 및 r은 무작위이지만, 이러한 일반 형태인 것이 고려된다. 특정 실시양태에서, p, q 및 r은 독립적으로 각 경우, 1 초과, 예를 들어 1 내지 약 100,000의 범위, 보다 바람직하게는 1 내지 약 1000, 1 내지 약 500, 1 내지 약 100, 또는 1 내지 약 50 범위의 정수이다. 다른 실시양태에서, p, q 및 r은 독립적으로 각 경우, 약 5 내지 약 10,000, 약 5 내지 약 1,000, 약 5 내지 약 50, 약 10 내지 약 50, 약 10 내지 약 1,000, 약 10 내지 약 10,000, 약 50 내지 약 10,000, 또는 약 50 내지 약 1000 범위의 정수이다.
따라서, 특정 실시양태는 중합체가 {{Dr[An(FBpCqBpF)An]Dr}E}m로 표시되는 하나 이상의 세그먼트를 포함하도록 에스테르, 에테르, 디이소시아네이트 및 사슬 연장제의 중합 생성물을 포함하는 의료 공중합체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 특정 실시양태에서, 의료 공중합체는 예비중합체와 사슬 연장제의 중합 생성물을 포함하고, 예비중합체는 에스테르, 및 에테르 및 디이소시아네이트의 중합 생성물이다. 예시적 실시양태에서, 에스테르는 락티드, 예컨대 폴리락트산이고, 에테르는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 이들의 조합이고, 사슬 연장제는 디올 또는 트리올이다.
특정 실시양태에서, 중합체는 에테르와 에스테르 블록 사이에 우레아/우레탄 결합을 포함한다. 예를 들어, {{Dr[An(FBpDCqDBpF)An]Dr}}Em 형태의 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드 블록 사이에 에테르/우레아 결합을 배치하는 것이 유용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 사용하기에 적합한 A-블록은 바람직하게는 히드록시산 단위 또는 이들의 시클릭 이량체 등, 보다 더 바람직하게는 α-히드록시산 단위 또는 이들의 시클릭 이량체 등, 예컨대 관련된 에스테르 또는 락톤으로부터 유래된다. 보다 특정한 실시양태에서, A 블록은 지방족 α-히드록시카르복실산 또는 관련 산, 에스테르 또는 유사 화합물, 예컨대 락트산, 락티드, 글리콜산, 글리콜리드, 또는 관련 지방족 히드록시카르복실산 또는 에스테르 (락톤), 예컨대 β-프로피오락톤, ε-카프로락톤, δ-글루타로락톤, δ-발레로락톤, β-부티로락톤, 피발로락톤, α,α-디에틸프로피오락톤, 에틸렌 카르보네이트, 트리메틸렌 카르보네이트, γ-부티로락톤, p-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 3-메틸-1,4-디옥산-2,5-디온, 3,3,-디메틸-1-4-디옥산-2,5-디온, α-히드록시부티르산, α-히드록시발레르산, α-히드록시이소발레르산, α-히드록시카프로산, α-히드록시-α-에틸부티르산, α-히드록시이소카프로산, α-히드록시-α-메틸 발레르산, α-히드록시헵탄산, α-히드록시스테아르산, α-히드록시리그노세르산, 살리실산의 시클릭 에스테르, 및 이들의 혼합물로부터 유래된 α-히드록시산 단위를 포함한다.
본 개시내용에서 α-히드록시산의 사용은 특정 실시양태에서 바람직하다. 예를 들어, 본 개시내용의 A 블록은 바람직하게는 폴리(α-히드록시-카르복실산), 예를 들어 폴리(글리콜산) (PGA), 폴리(L-락트산), 폴리(D,L-락트산) 및 폴리카프로락톤을 포함한다. 이론에 한정되지는 않지만, 상기 언급된 중합체는 분해되어 환자에 의해 대사될 수 있는 단량체 단위를 생성할 것이다. 추가 실시양태에서, A 블록은 PLA, PGA 또는 이들의 조합을 포함한다. 보다 구체적으로는, A 블록은 PLA를 포함한다.
본 개시내용의 히드록시산은 다른 에스테르, 예를 들어 폴리-ε-카프로락탐, 폴리-α-히드록시에스테르, 폴리-β-히드록시에스테르, 폴리무수물, 폴리아미드, 폴리포스파젠, 폴리디옥사논, 폴리말산, 폴리타르타르산, 폴리오르토에스테르, 폴리카르보네이트 및 폴리사카라이드와 조합하여 사용될 수 있다.
폴리프로필렌 옥시드와 폴리에틸렌 옥시드의 교호 블록의 사용은 이들이 교호 친수성 및 소수성 영역으로 된 양쪽성 골격을 생성하기 때문에 특정 실시양태에서 바람직하다. 폴리에틸렌만 사용되는 경우, 생성되는 비-가교 중합체는 부피적으로 불안정하고, 폴리프로필렌만 사용되는 경우, 생성되는 중합체는 섬유성(fibrogenic)이다.
대안적 실시양태에서, 중합체는 폴리프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 이외의 에테르, 예컨대 폴리테트라메틸렌 에테르(예를 들어, 테라탄)를 포함한다.
중합체의 구조가 소수성 및 친수성 블록을 포함하는 경우, 본 개시내용의 중합체는 계면활성제와 유사한 특성을 갖는다. 이론에 한정되는 것은 아니지만, 이는 예를 들어 수성 매질과 접촉시 중합체를 배향시켜, 표면으로 물을 당기고 단백질 접착을 경감시키는 베일(veil)을 생성하는 친수성 성분이 중합체 표면 상에 풍부한 형태로 존재하게 된다. 단백질 접착은 이물질 신체 반응에서 주요 기폭반응(trigger)이다.
특정 실시양태에서, 중합체/신체 계면에서 물질 A에 대한 자유 에너지 전달이 물질 B보다 적은 경우 A 블록은 B 블록보다 소수성이다. 보다 구체적으로, 자유 에너지 전달이 음인 경우, 물질이 소수성이고, 반면에 자유 에너지 전달이 양이면 물질은 친수성이다. 소수성을 측정하는 많은 방법이 있고, 관련되어 구축된 척도들이 있다. 참고로, 윔리-화이트(Wimley-White) 전체-잔기 소수성 척도는 본 개시내용의 중합체 구성성분을 선택하는 데 적합하다. 물로부터 이중층 계면으로의 접히지 않은 폴리펩티드 사슬의 에너지 전달을 측정하는 척도(윔리-화이트 계면 소수성 척도로서 부름)는 본 개시내용의 중합체 구성성분을 선택하는 데 적합하다.
따라서, 특정 실시양태에서, 이식용 의료 공중합체는 에스테르 블록과 에테르 블록을 포함하고, 여기서 에스테르 블록은 음의 자유 에너지 전달을 포함하고, 에테르 블록은 양의 자유 에너지 전달을 포함하고, 에테르 및 에스테르 블록은 상기 공중합체의 길이의 1/10 미만이고, 블록들은 동일 극성의 자유 에너지를 갖는 인접 블록의 도메인이 공중합체 분자량의 1/3 미만이 되지 않도록 분포된다. 특정한 실시양태에서, 에테르 블록은 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드 단량체를 포함하고, 보다 특정한 실시양태에서, 에틸렌 옥시드 단량체 및 상기 프로필렌 옥시드 단량체는 대략 3:1의 개수 비율로 존재한다. 다른 실시양태에서, 에스테르 블록은 본원에 정의된 임의의 A 블록을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 에틸렌 옥시드 단량체 및 프로필렌 옥시드 단량체는 디이소시아네이트와 공중합에 의해 우레탄기 또는 우레아기와 연결된다.
따라서, 특정 실시양태에서, 의료 공중합체는 에스테르 블록과 에테르 블록을 포함하고, 여기서 에스테르 블록은 음의 자유 에너지 전달을 갖고, 에테르 블록은 양의 자유 에너지 전달을 갖는다. 특정 실시양태에서, 에테르 블록은 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드 단량체를, 예를 들어 대략 3:1의 에틸렌 옥시드 대 프로필렌 옥시드의 개수 비율로 포함한다. 에스테르 블록은, 일부 실시양태에서 상기 본원에 기재된 A 블록 중 임의의 것을 포함하고, 특정한 실시양태에서, 락티드, 예컨대 PLA를 포함한다. 추가 실시양태에서, 에스테르 블록 및 에테르 블록은 우레아기 또는 우레탄기에 의해 연결되고, 예를 들어 이들은 디이소시아네이트와 공중합된다.
중합체가 높은 에테르/에스테르 비율 (예를 들어 에틸렌 옥시드/락트산의 비율)을 갖는 경우, 블록은 보다 높은 이동성을 가져서, 생체 조직에 이식되는 경우 폴리옥시알킬렌 블록이 친수성 인력을 통해 회합되고, 폴리락트산 블록이 소수성 척력을 통해 회합되게 한다. 이론에 한정되지는 않지만, 친수성 블록의 이동성은 향상된 생적합성과 연관되지만, 벌크 중합체에서 생성되는 도메인 형성은 임플란트의 거시적인 분별을 유발한다. 에틸렌 옥시드 블록들 사이에 프로필렌 옥시드를 배치함으로써, 이동성 (높은 에테르/에스테르 비율에 의해 수득됨)은 벌크 중합체 내에 도메인 형성을 유발하지 않으면서 유지된다.
사슬 연장된 중합체는 중합체를 구성하는 상이한 에테르 및 에스테르 블록의 상 분리를 촉진시키기 더 쉽다. 따라서, 사슬 연장에 의해 유발된 친수성과 소수성 사이의 임의의 불균형의 누적된 효과가 최소화되는 것이 보다 더 중요해진다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 중합체는 우레아 또는 우레탄 결합으로 사슬 연장된다. 이들 우레아 및/또는 우레탄 경질 세그먼트는 실질적으로 가교에 대한 필요성을 경감시킨다. 또한, 가교제가 벌크 중합체 내에 도메인 형성을 향상시키지 않고 일부 세그먼트 이동성을 허용하는 한, (사슬 연장이 되거나 안된) 가교된 중합체는 일부 실시양태에서 유용하다.
에스테르 블록과 에테르 블록의 조합은 많은 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로 PLA/PGA-에테르 블록 공중합체는 1. 폴리(L-락티드-co-에테르), 2. 폴리(L-락티드-co-DL-락티드-co-에테르), 및 3. 폴리(L-락티드-co-글리콜리드-co-에테르) 중 하나 이상의 형태를 취할 수 있다.
PLA/PGA-에테르-PLA/PGA 블록 공중합체는 4. 폴리(L-락티드-co-에테르-co-L-락티드), 5. 폴리(L-락티드-co-에테르-co-L-락티드-co-DL-락티드), 6. 폴리(L-락티드-co-에테르-co-L-락티드-co-글리콜리드), 7. 폴리(L-락티드-co-DL-락티드-co-에테르-co-L-락티드-co-DL-락티드), 8. 폴리(L-락티드-co-DL-락티드-co-에테르-co-L-락티드-co-글리콜리드), 9. 폴리(L-락티드-co-글리콜리드-co-에테르-co-L-락티드-co-글리콜리드)의 형태를 취할 수 있다. 상기의 조합 및/또는 순열로부터의 다른 형태가 본 개시내용에서 고려된다.
D 블록은 디이소시아네이트와 히드록시기 또는 아민기의 반응으로부터 형성된 우레아 또는 우레탄이다. 방향족 및 지방족 디이소시아네이트 둘다가 유용하지만, 지방족 또는 지환족 디이소시아네이트가 특정 실시양태에서 바람직하다. 본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 지방족 디이소시아네이트는 예를 들어 공지된 지방족 및 지환족 디이소시아네이트, 예컨대 디시클로헥산메탄 디이소시아네이트, 1,4-트랜스시클로헥산-디이소시아네이트, 이소포론 디이소시아네이트 (IPDI), 헥산 디이소시아네이트 및 부탄 디이소시아네이트를 들 수 있다. 특정한 실시양태에서, 디이소시아네이트는 이소포론 디이소시아네이트이다.
E 블록은 에스테르 (A 블록) 및 에테르(B 및 C 블록) 블록의 이소시아네이트 말단캡핑된 사슬의 예비중합체를 함께 연결하는 데 사용되는 사슬 연장제이다. 우레탄 결합이 바람직한 경우, 사슬 연장제는 디올일 수 있다. 예를 들어, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 1,4-부탄디올 (BDO), 1,6-헥산디올 (HDO), 1,8-옥탄디올, 네오펜틸 글리콜, 1,12-도데칸디올, 시클로헥산디메탄올, 또는 1,4-시클로헥산디올이다. 우레아 결합이 바람직한 경우, 사슬 연장제는 디아민일 수 있다. 예를 들어, 에틸렌-; 프로필렌-, 부탄-, 및 헥사메틸렌디아민을 포함하는 지방족 디아민; 지환족 디아민, 예컨대 1,4-이소포론 디아민, 및 1,4-시클로헥산 디아민이다. 특정한 실시양태에서, E는 부탄 디올을 포함한다.
본 발명의 중합체의 AF(BCB) 부분의 구축에서, 디이소시아네이트 링커 F는 임의적이다. 따라서, 특정 실시양태에서, 생성된 중합체는 {{Dr[An(DBpCqBpD)An]Dr}E}m로 표시되는 하나 이상의 세그먼트(예를 들어 임의의 디이소시아네이트 링커가 존재함)를 포함하고, 다른 실시양태에서, 중합체는 {{Dr[An(BpCqBp)An]Dr}E}m로 표시되는 하나 이상의 세그먼트(예를 들어 임의의 디이소시아네이트 링커가 부재함)를 포함한다. 에스테르 A 블록은 에테르 사슬 BCB에 비해 소수성이다. 특정 실시양태에서, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체가 구축되는 방식은 일반적으로 대칭적인 BCB 또는 CBC인 공중합체를 생성한다. 소수성 대칭형 에스테르기를 친수성 대칭형 에테르기에 첨가하는 경우, 소수성기가 친수성기의 말단 둘다와 반응하는 것이 일반적이고, 따라서 관능성 말단기는 추가 합성에 활용가능하지 않다. CBC 구조의 경우, 말단 프로필렌 C 블록은 에틸렌 B 블록에 비해 더 소수성이고, 결과적으로 사슬 연장은 그렇게 어렵지 않다. BCB 구조의 경우, BCB의 한 말단에 다른 관능기를 추가함으로써 분자의 대칭성이 깨진다면 사슬 연장이 보다 균일하게 달성된다. 이는 히드록실기 중 하나를 이소시아네이트기 또는 아민기로 개질함으로써, 예를 들어 BCBD로써 달성될 수 있다. 이러한 개질은 화학 반응이 단지 하나의 분자 말단에서 진행되도록 사슬 연장이 합성의 일부로서 제어되게 한다.
예를 들어, 폴리(D,L-락티드)의 A 블록을 BCBD 중합체 사슬(여기서 D는 아민기임)로 중합하여 ABCBD를 형성하는 것이 가능하다. 이러한 반응 생성물은 또 다른 BCBD 사슬과 반응하여 (BCBD)A(BCBD)를 형성할 수 있다. 따라서, 임의의 길이의 중합체가 합성될 수 있다. PLA 세그먼트는 BCBD 사슬의 히드록시 말단 상의 디락티드로부터 개환 중합에 의해 첨가된다.
일반적으로, PEG 함량이 합쳐진 에스테르 및 프로필렌 글리콜 함량보다 큰 경우, 생성된 중합체는 부피적으로 불안정하고 생체 내에서 팽윤된다. 생성된 중합체가 대략 20 블록 미만인 경우, 중합체는 수용성일 수 있다. 공중합체의 가수분해 또는 효소 분해 전의 수용해성은 본 개시내용에서 바람직하지 않다. 이러한 거동은 중합체의 소수성을 개질함으로써 이해될 수 있다.
특정 실시양태에서, 중합체의 소수성은 프로필렌 글리콜과 일반적으로 소수성인 폴리에스테르의 함량을 변경함으로써 개질될 수 있다. 프로필렌 글리콜 블록은 생분해성이 아닌 반면에, 폴리에스테르는 분해가능하다. 따라서, 프로필렌 옥시드/글리콜 함량을 변경함으로써 생분해성에 영향을 미치지 않으면서, 중합체의 소수성을 개질할 수 있는 것이 유용하다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 {{Dr[An(FBpDCqDBpF)]Dr}E}를 포함하는 의료 공중합체를 제공하며, 식 중, A는 지방족 에스테르 단위를 포함하는 중합체이고, B는 폴리에틸렌 옥시드기이고, C는 폴리프로필렌 옥시드기이고, D는 디이소시아네이트이고, F는 임의의 디이소시아네이트이고, E는 사슬 연장제 또는 가교제이고, r은 폴리에스테르기의 개수이고, q는 인접 프로필렌 옥시드기의 개수이고, p는 인접 폴리에틸렌 옥시드기의 개수이고, n은 20 내지 50 범위의 정수이고, m은 중합체 분자 중 반복 단위의 개수이며 2 이상의 정수이다. 따라서, 임의의 디이소시아네이트 F가 존재하는 경우, 중합체는 {{Dr[An(DBpDCqDBpF)]Dr}E}m을 포함하고, 임의의 디이소시아네이트가 부재하는 경우, 중합체는 {{Dr[An(BpDCqDBpD)]Dr}E}m을 포함한다.
의료 공중합체는 다른 실시양태에서 {{Dr[An(Bp)An]Dr}E}m 반복 단위를 포함하고, 식 중, A는 지방족 에스테르 단위를 포함하는 중합체이고, B는 폴리에틸렌 옥시드기이고, D는 디이소시아네이트이고, E는 사슬 연장제 또는 가교제이고, r은 폴리에스테르기의 개수이고, p는 인접 폴리에틸렌 옥시드기의 개수이고, n은 20 내지 50 범위의 정수이고, m은 중합체 분자 중 반복 단위의 개수이며 2 이상, 바람직하게는 약 2 내지 약 50, 보다 바람직하게는 약 5 내지 20 범위의 정수이다.
추가 실시양태에서, 의료 공중합체는 {{Dr[An(FBpF)An]Dr}E}m 반복 단위를 포함하고, 식 중, A는 지방족 에스테르 단위를 포함하는 중합체이고, B는 폴리에틸렌 옥시드기이고, D는 디이소시아네이트이고, F는 임의의 디이소시아네이트이고, E는 사슬 연장제 또는 가교제이고, r은 폴리에스테르기의 개수이고, p는 인접 폴리에틸렌 옥시드기의 개수이고, n은 20 내지 50 범위의 정수이고, m은 중합체 분자 중 반복 단위의 개수이며 2 이상, 바람직하게는 약 2 내지 약 50, 보다 바람직하게는 약 5 내지 20 범위의 정수이다.
이들 실시양태 각각에서의 A, B, C, D 및 E 블록은 상기 기재된 바와 같다.
본 개시내용의 합성 방법은 디올, 디아민, 디이소시아네이트 및 디카르복실산 화합물의 중합을 포함한다. 디올은 -OH 종결된 분자, 예컨대 에틸렌 글리콜, 부탄디올, -OH 종결된 폴리카프로락톤 사슬, 폴리프로필렌, -OH 종결된 폴리에스테르 또는 올리고에스테르, 예컨대 -OH 종결된 폴리에틸렌 숙시네이트 또는 폴리헥사메틸렌아디페이트, 다관능성 디올, 예컨대 타르타르산이다. 아민은 디아민 및 이들의 이소시아네이트 유사체, 예를 들어 에틸렌 디아민, 헥사메틸렌 디아민, 아미노산, 예컨대 리신이다. 이관능성 카르복실산-함유 화합물의 예는 예를 들어 숙신산, 세바스산, 아디프산, 말산, 오르푸마르산, -COOH 종결된 폴리카프로락톤, -COOH 종결된 폴리에스테르 또는 올리고에스테르, 예컨대 -COOH 종결된 폴리에틸렌 숙시네이트 또는 폴리헥사메틸렌 아디페이트를 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 이들 중합체는 화합물의 한 말단에 비반응성 또는 블록킹 기로 종결될 수 있거나, 또는 별법으로 화합물은 단순히 비반응성 기, 예컨대 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 관련 기로 말단캡핑될 수 있다.
일부 실시양태에서, 락티드는 개환 중합에 의해서 PEG 또는 폴록사머와 공중합되거나, 또는 그 후 공중합체가 락트산과 에테르의 직접 탈수 중축합에 의해 제조되고 반응을 수행할 수 있도록 에스테르화 촉매가 그에 첨가된다. 이 경우, 인산, 벤젠술폰산, 산-유형 이온-교환 수지 등이 에스테르화용 촉매로서 사용될 수 있다.
개환 중합의 경우, 재료가 용융된 상태로 중합될 수 있지만, 단량체 또는 중합체를 용해시킬 수 있는 용매 중에서 중합을 수행할 수 있다. 이에 사용된 락트산은 D-, L- 및 DL-물질 중 임의의 것 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 적합한 중합체는 락트산 및/또는 글리콜산 (A 블록), 폴리에틸렌 글리콜 (B 블록) 및 폴리프로필렌 글리콜 (C 블록)의 비율을 1 초과, 보다 바람직하게는 3 초과의 B/C의 몰비로 갖는다. 에테르 글리콜 (BCB) 대 락트산 및/또는 글리콜산 (A)의 몰비가 15％ 미만인 경우, 생성된 공중합체의 분해 속도는 BCB 블록이 실질적으로 모두 에틸렌 글리콜인 경우에도 상당히 낮다. 반면에, 에스테르 몰비 (에스테르 대 에테르 기의 분자량 비)가 70％를 초과하는 경우, 생성된 공중합체는 강한 수용성 특성을 나타내고, 본 개시내용의 의료용 임플란트에 적합하지 않다.
공중합에 의해 합성된 중합체는 정제, 특히 미반응 단량체에 대한 정제를 요구할 수 있다. 용매 중 반응 생성물의 용해는 통상적인 정제 처리이다. 적합한 용매는 아세톤, 클로로포름, 에테르, 석유 에테르 등을 포함하고, 반응 생성물은 용매 중에 용해되고, 물 중에 침전된다.
본 개시내용의 중합체는 특정 실시양태에서 치료 물질의 첨가에 의해 생물활성적으로 개질될 수 있다. 이들 물질은 벌크 중합체와 함께 확산되거나, 또는 중합체 표면에 전하 상호작용을 사용하여 약하게 접착되거나, 또는 장치의 표면 내에 또는 그 위에 체류하는 중합체 말단에 이들 물질을 공유결합시킬 수 있다. 본 개시내용의 장치에 유용한 치료 첨가제는 항미생물제, 예컨대 아이오딘, 술폰아미드, 비스비구아니드, 세틸피리듐 클로라이드, 도미펜 브로마이드 [N,N-디메틸-N-(2-페녹시에틸)도데칸-1-아미늄 브로마이드] 또는 페놀계; 항생제, 예컨대 테트라시클린, 네오마이신, 카나마이신, 메트로니다졸 또는 클린다마이신; 항염증제, 예컨대 아스피린, 아세트아미노펜, 나프록센 및 이들의 염, 이부프로펜, 케토롤락, 플루르비프로펜, 인도메타신, 시메티딘, 유게놀 또는 히드로코르티손; 마취제, 예컨대 리도카인 또는 벤조카인; 항-진균제; 및 알데히드 유도체, 예컨대 벤즈알데히드; 인슐린; 스테로이드; 및 항-신생물제를 들 수 있다. 특정 의료 응용에서 동일한 장치에서 이들 작용제의 조합이 최적 효과를 얻기 위해서 유용할 수 있다는 점이 인식된다. 따라서, 예를 들어, 항미생물제 및 항염증제는 단일 장치에서 조합되어 조합된 효과를 제공할 수 있다.
1종 이상의 항미생물제는 효과적인 항미생물 특성을 조성물에 제공하는 조성물 양으로 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 항미생물제는 조성물의 약 0.0001 중량％ 내지 약 2.0 중량％, 바람직하게는 조성물의 0.001 중량％ 내지 약 1.0 중량％, 보다 바람직하게는 조성물의 약 0.01 중량％ 내지 약 0.5 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
접착 방지 장치의 기하학적 구조: 본 개시내용은 본원에 기재된 중합체를 포함하는 의료 장치를 추가로 제공한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 중합체는 수술 후에 접착을 방지하기 위한 흡수성 외과수술용 배리어로서 사용되도록 시트로서 주조된다. 이들 시트를 시침(tack), 스탬플, 봉합사(suture) 및 통상적인 고정 수단의 사용에 의해 수술 부위 상에 위치시킬 수 있다. 현재 흡수성 고정 장치를 강조할 수 있다.
일부 경우, 외과수술용 배리어는 조직 복구를 강화시키고 조직 접착을 차단하기 위해 사용될 수 있다. 이 경우, 외과수술용 배리어의 일부는 일반적으로 조직 접착 형성을 차단하는 데 효과적인 것으로 간주되는 기간을 지나서도 환자에서 연장된 수명을 가질 수 있다. 이러한 기간은 흡수성 고정 장치가 구조적 완전성을 유지하는 기간을 초과할 수 있다. 고정이 없다면, 외과수술용 배리어는 회복 부위에 구조적 지지를 거의 제공하지 않을 것이다. 그러나, 신체에서 더 긴 기간의 지속성을 갖는 고정 장치를 선택하는 것은, 또한 회복 부위가 고정점에서 외과수술용 배리어 상에 장력을 부가시킬 수 있는 리모델링을 겪기 때문에 바람직하지 않을 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 외과수술용 배리어는 내성장 기능을 가져, 장치를 수명 기간 동안 상처 부위에 삽입할 수 있다. 장치의 접착 방지 효과를 유지하기 위해서, 내성장 기능은 회복된 조직을 마주보는 장치의 면 상에만 제공되어야 할 것이다. 따라서, 임플란트가 조직 접착을 방지하고 회복 부위에 구조 지지를 제공하는 이중 기능으로 역할을 하는 본 개시내용의 이러한 응용에서, 장치는 바람직하게는 슬립성인, 일반적으로 보다 신속하게 흡수되거나 또는 개질된 면 및 내성장 기능을 갖고 보다 느리게 흡수되는 제2 면을 갖는다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, 3개 층을 포함하는 의료 어셈블리가 제공된다. 하나 이상의 층은 특정 실시양태에서 본원에 기재된 의료 중합체를 포함한다. 보다 구체적으로는, 본원에 접착 방지층, 세포 전도층 및 구조층을 포함하는 의료용 어셈블리가 제공되고, 상기 층들은 디이소시아네이트와 공중합되어 우레탄 또는 우레아 결합을 형성하는 에스테르 블록 및 에테르 블록의 중합체를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 접착 방지층은 구조 {{Dr[An(Bp)An]Dr}E}m을 포함하는 공중합체를 포함하고, 세포 전도층은 구조 {{Dr[An(FBpCqBpF)An]Dr}E}m을 포함하는 공중합체를 포함하고, 공중합체는 모노-히드록실기로 종결되고, 구조층은 구조 {{Dr[An(FBpCqBpF)An]Dr}E}m을 포함하는 공중합체를 포함한다.
다른 특정 실시양태에서, 접착 방지층은 구조 {{Dr[An(Bp)An]Dr}E}m를 포함하는 공중합체를 포함하고, 세포 전도층은 구조 {{Dr[An(FBpCqBpF)An]Dr}E}m를 포함하는 공중합체를 포함하며, 상기 공중합체는 모노-히드록실기로 종결되고, 상기 구조층은 구조 {{Dr[An(FBpDCqDBpF)]Dr}E}m를 포함하는 공중합체를 포함한다.
다른 실시양태에서, 구조층은 천공되어 있다. 보다 구체적으로는, 특정 실시양태에서, 접착 방지층과 구조층은 주변부를 따라 연결되고 일정 스페이스를 두고 분리되어 있으며, 상기 스페이스는 세포 전도층의 공중합체로 충전된 내부 체적을 형성하고, 상기 구조층은 천공부를 포함하며, 세포 침윤물이 상기 천공부를 관통하여 내부 체적으로 침입한다.
이제 도 1을 참조하면, 본 개시내용의 외과수술용 배리어(100)가 예시되어 있고, 이는 접착 방지 표면(102), 신속하게 분해되는 중앙 세포 전도층(104), 및 구조적 백킹 표면(106)을 포함한다. 접착 방지 표면(102)은 포유동물 신체 내에서 1주 내지 1년, 보다 바람직하게는 3주 내지 3개월, 가장 바람직하게는 약 1개월의 체류 시간을 갖는다. 세포 전도층(104)은 포유동물 신체 내에서 1일 내지 1년, 보다 바람직하게는 1주 내지 1개월, 가장 바람직하게는 약 2주의 체류 시간을 갖는다. 구조적 표면(106)은 포유동물 신체 내에서 1개월 내지 5년, 보다 바람직하게는 3개월 내지 3년, 가장 바람직하게는 약 1년의 체류 시간을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용에 적합한 접착 방지 표면은, 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같은 A(CBC)A 구조, 또는 실시예 3에서와 같은 AD(BCB)DA 구조를 갖는다. 일부 실시양태에서, 세포 전도층은,예컨대 실시예 2에서와 같은 A(B)A 구조, 또는 실시예 6 및 9에서와 같은 AD(B)DA 구조, 또는 실시예 16에서와 같은 모노-히드록실기로 종결되는 임의의 이들 구조들을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 구조적 표면은, 예컨대 실시예 4에서와 같은 (TD[BCB]3)DA 구조, 또는 실시예 16 내지 21에서와 같은 AD(B)DA 구조를 가질 수 있다.
본 개시내용은 또한 의료용 어셈블리의 제조 방법을 제공한다. 예를 들어, 본원에 기재된 의료용 어셈블리는 중합체 주조 층을 제공함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 방법은 접착 방지 제1층의 용액 주조, 세포 전도성 제2층의 용액 주조 및 구조적 제3층의 용액 주조를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 주변 스페이서는, 제1층의 주변 영역이 차단되도록 세포 전도성 제2층을 주조하기 전에 접착 방지 제1층 상에 배치된다. 따라서, 제2층은 주변 스페이서 내부에서 용액 주조되고, 이어서 스페이서는 제거된다. 제3층은 제2층 상에 배치된다. 특정 실시양태에서, 제3층이 제2층 상에 배치되기 전에 용액 주조되고 천공될 수 있다. 보다 구체적으로는, 의료용 어셈블리의 제조 방법은 a) 용액 주조된 제1층을 형성하는 단계, b) 제1층의 주변 영역이 차단되도록, 제1층 상에 주변 스페이서를 배치하는 단계, c) 제1층 위에 주변 스페이서 내에 용액 주조된 제2층을 형성하는 단계, d) 주변 스페이서를 제거하는 단계, e) 용액 주조된 제3층을 형성하는 단계, f) 제3층을 천공하는 단계, g) 제3층을 구성하는 공중합체 용액을 주변 영역으로 주입하고 용매를 제거하는 단계, h) 제3층을 구성하는 공중합체의 용액을 제2층 상에 적용하는 단계, i) 제2층 및 중합체 용액 상에 천공된 제3층을 배치하는 단계, 및 j) 어셈블리 내의 용매를 제거하여 제3층을 제2층에 결합하는 단계를 포함한다. 대안적인 방법은 a) 용액 주조된 제1층을 형성하는 단계, b) 제1층의 주변 영역을 차단하는 용액 주조된 제3층을 포함하는 스페이서를 형성하는 단계, c) 스페이서에 정합하는 형상 및 크기의 용액 주조된 제2층을 형성하는 단계, d) 용액 주조된 제3층을 형성하는 단계, 및 e) 층들을 접촉시켜 의료용 어셈블리를 제공하는 단계를 포함하며, 상기 어셈블리는 제1층, 스페이서 내에 배치되는 제2층을 포함하는 제2층 및 제3층을 포함한다. 3개의 층의 접촉은 열, 압력, 또는 이들 둘 다를 이용하여 층들을 결합시키는 것을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제3층은 천공된다.
도 1을 다시 참조하면, 3-층 구조(100)는 휘발성 용매, 예를 들어 아세톤을 사용하여 본원에 기재된 중합체의 연속적인 용액 주조에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, 제1 접착 방지층(102)은 가용화된 중합체를 페트리 디쉬와 같은 형판(form) 내에 주입함으로써 형성된다. 용매가 제거되고, 접착 방지층의 주변 영역이 차단되도록 고리 형판이 페트리 디쉬 내에 위치된다. 이어서, 가용화된 중합체를 고리 형판의 내부에 주입함으로써 제2 세포 전도층(104)이 형성되고, 용매는 제거된다. 그 후, 고리 형판이 제거되고, 계단 구조부(108)를 형성한다. 제3 구조층(106)은 2부분으로 형성된다. 첫 번째로, 가용화된 중합체를 상기 구조부 상에 주입하여 계단 구조부(108)를 완전히 충전시킴으로써 연결부(110)가 형성된다. 두 번째로, 별개의 형태로, 단일 층이 제조되도록 가용화된 중합체를 형판 내로 주입함으로써 제3 구조층(106)이 형성된다. 용매는 제거되고, 제3층(106)은 두 번째 형판으로부터 제거되어, 층(106)을 천공(112)한다. 천공부(112)는 기계적 펀칭에 의해 또는 레이저에 의해 달성될 수 있다. 천공된 층(106)은, 층들(104 및 106) 사이에 가용화된 중합체를 적용하여 층(106)을 층들(102 및 104)의 구조부에 대해 결합시킴으로써, 형성된 층들(102 및 104) 상에 적용된다. 바람직하게는 층(104)에 대한 층(106)의 결합에 사용되는 가용화된 중합체는 층(106)을 형성하는데 사용된 가용화된 중합체와 동일하다. 용매는 제거되고, 제1 접착 방지층(102)과 제3 구조층(106) 사이에 연결부(110)가 형성된다.
이제 도 2를 참조하면, 외과수술용 배리어의 내성장 기능부(200)가 예시되어 있다. 세포 침윤물(202)이 천공부(204)로 진입한다. 세포는 분해 중합체층(206)으로 빠르게 진입하고, 중합체층(206)을 가용화시키고, 피브린 침착 및 세포 내성장을 개시한다. 세포 내성장은 세포외 매트릭스, 구조적 세포, 및 신생혈관화의 형성을 포함한다. 이러한 결과로 기공(212)과 조직(214) 사이의 조직 브릿지(210)를 형성하는 혈관화된 살아있는 영역(208)이 생성된다. 결국, 중합체층(206)은 조직으로 완전히 대체된다. 이러한 조직 내성장은 외과수술용 배리어(200)를 상처 부위에 고정시킨다. 조직 내성장 이후의 추가적인 시점에서, 접착 방지층(216)은 조직 접착 형성에 대해 내성이 있는 성숙 조직층을 남겨둔 채 흡수된다. 구조층(218)은 조직 내성장에 완전히 흡수되어 유지되고, 외과적 손상 부위에 대해 구조적 강화를 제공한다.
특정 실시양태에서, 외과수술용 배리어는 생물활성 물질을 본 개시내용의 표면에 부착시킴으로써 더 향상될 수 있다. 예를 들어, 접착 방지 표면은 부착된 항-미생물제를 포함할 수 있고, 구조적 표면은 부착된 항혈관신생 분자를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 중합체 표면의 생체적합성을 향상시키기 위해, 비대칭 분자가, 예를 들어 라디칼 메카니즘을 통해 이들 표면 상에 결합될 수 있다. 예를 들어, 이들 비대칭 분자는, 먼저 중합체 표면 상에 흡착되고 이어서 생물활성 물질과 가교되는 본 개시내용의 외과수술용 배리어의 표면에 결합되어야 한다. 이들 분자는, 예를 들어 폴리알킬이민 또는 폴리알킬아민일 수 있다.
특정 실시양태에서, 세포를 제어하는 물질이 의료용 어셈블리에 포함될 수 있다. 세포 제어용 물질에는 전형적으로 세포-이동에 영향을 주는 화학주성 물질, 예컨대 세포-이동에 영향을 주는 억제 물질, 세포 증식에 영향을 주는 미토겐 성장인자 및/또는 세포 분화에 영향을 주는 성장 인자가 있다. 그러한 물질들은 막 상에 배치되고/거나 막 내부에 함침될 수 있으나, 외과수술용 배리어의 하나 이상의 표면 상에 코팅될 수도 있다. 이러한 표면에는 접착 방지층의 내부 표면 및 세포 전도층의 가용화에 의해 노출된 구조층이 포함된다.
또한, 물질들은 층 내에 혼입될 수 있으며, 이는 외과수술용 배리어가 환자에게 이식되었을 때 물질의 선택적인 방출을 용이하게 하는 데에 효과적일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 표면은 생물활성 물질이 화학적으로 결합될 수 있는 관능기를 보유한다. 이러한 관능기는, 특정 실시양태에서 임상적으로 유의한 화학적 결합을 달성하도록 쉽게 접근가능하다. 본 개시내용의 생분해성 중합체의 특정 실시양태는 폴리히드록시에스테르, 예컨대 폴리락티드, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 등을 함유하며, 이들은 양 분자 말단에서 적합한 관능기를 갖는다. 그러나, 이들 기는 중합체 표면 상에 대해 쉽게 접근하지 못한다. 예를 들어, 폴리락티드는 생물활성 물질이 중합체 표면에 결합하는 것을 억제하는 알콜 및 카르복실산 말단기를 갖는다. 일 실시양태에서, 표면-개질된 블록 공중합체는 표면-개질 물질을 포함하는 추가의 성분을 가지며, 이는 결합 링크로서 작용하는 반응성기에 의해 결합된다.
일부 예에서, 말단기는 친수성이어야 하며, 전형적으로 에스테르기는 말단기가 아니다. 따라서, 에테르 사슬의 일 단부는 에스테르로 말단캡핑되지 않는다. 예를 들어, 3관능성 구조를 갖는 중합체는 락티드에 의해 말단캡핑된 2개의 아암 및 에틸렌 글리콜로 종결된 제3 아암을 가질 수 있다. 에틸렌 글리콜 아암은 특히 락티드 말단캡핑된 아암에 비해 길어서, 주조되는 동안 이들 에틸렌 글리콜 아암이 그의 가용화된 상태의 중합체 내부에서 배향되어 에틸렌 글리콜 아암이 중합체 표면으로부터 돌출될 수 있다. 상기 친수성 아암의 배향은 반응성기에 대한 표면-개질 물질의 결합을 가능하게 하는 반응성기와 중합체 표면 사이의 적당한 거리를 보장한다.
다양한 촉매, 예를 들어 스태너스 2-에틸헥사노에이트, 디부틸주석 디라우레이트, 스태너스 클로라이드, 염화제이주석, 디에틸아연, 염기성 탄산아연, 티타늄 테트라이소프로폭시드, 트리부틸주석 메톡시드, 디부틸주석 옥시드 및 알루미늄 이소프로폭시드가 결합 공정에서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 외과수술용 배리어와 함께 사용하기에 적합한 생물활성제에는 다수의 것들 중에서도 항혈관신생 인자, 성장 인자, 호르몬, 항응고제, 예를 들어 헤파린 및 황산콘드로이틴, 섬유소용해제, 예컨대 tPA, 플라스민, 스트렙토키나제, 우로키나제 및 엘라스타제, 스테로이드성 및 비-스테로이드성 항염증제, 예컨대 히드로코르티손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프로메타진, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신, 케토라락, 메클로페나메이트, 톨메틴, 칼슘 채널 차단제, 예컨대 딜티아젬, 니페디핀, 베라파밀, 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 카로틴 및 알파-토코페롤, 알로푸리놀, 트리메타지딘, 항생제, 예를 들어 녹시티올린 및 감염을 예방하는 기타 항생제, 창자 자동력을 촉진하는 위장운동촉진제, 콜라겐 가교를 방지하는 작용제, 예컨대 시스-히드록시프롤린 및 D-페니실라민, 및 비만 세포 탈과립을 방지하는 작용제, 예컨대 디나트륨 크로모글리케이트가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
폴리펩티드는 또한 유용한 생물활성 물질이며, 예를 들어 신경 성장 인자, 표피 성장 인자, 섬유모세포-유도 성장 인자, 혈소판-유도 성장 인자, 콜로니 자극 인자, 에리트로포이에틴, 인터류킨-1, -2 및 -3, 인터페론-α, -β 및 γ, 연골-유도 인자, 연골-유도 성장 인자, 골-유도 성장 인자, 골 형태발생 단백질, 골반 성장 인자, 형질전환 성장 인자, 인슐린 및 프로스타글란딘이 있다. 기타의 것들에는 IGF, EGF, TGF, BMP 및 염기성 FGF, 단백질 및 세포외 매트릭스의 당단백질, 예컨대 피브로넥틴, 콜라겐, 라미닌, 골 시알로 단백질 및 히알루론산이 포함된다.
다수의 호르몬이 유용한 생물활성 물질이며, 예를 들어 소마토스타틴 및 그의 유도체, 성장 호르몬, 프로락틴, 부신피질자극 호르몬, 멜라닌세포 자극 호르몬, 갑상선샘자극 방출 호르몬 및 그의 염 및 유도체, 갑상선 자극 호르몬, 황체형성 호르몬, 여포자극 호르몬, 바소프레신 및 그의 유도체, 옥시토신, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬, 글루카곤, 가스트린, 세크레틴, 콜레시스토키닌, 안지오텐센, 인체 태반 락토진, 인간 융모성 고나도트로핀, 엔케팔린 및 그의 유도체, 엔돌핀, 키요토르핀, 터프트신, 티모포이에틴 II, 티모신, 티모스티뮬린, 흉선 체액 인자, 혈청 흉선 인자 및 그의 유도체 뿐만 아니라 기타 흉선 인자, 종양 괴사 인자, 콜로니 자극 인자, 모틸린, 뉴로텐센, 세룰레인, 우로키나제, 아스파라기나제, 칼리크레인, P 물질, 혈액 응고 인자 VIII 및 IX, 리소자임 클로라이드, 폴리믹신 B, 콜리스틴, 그라미시딘 및 바시트라신이 있다.
분획의 예방: 다른 에테르-에스테르 공중합체와 상이한 본 개시내용의 중합체에 대한 일부 실시양태의 핵심 요소는 포유동물 신체에서의 이들의 용해 모드이다. 바람직한 분해 경로는 중합체의 거시적인 분해를 방지하면서, 분자 수준에서의 중합체의 용해이다. 이러한 원하는 용해 경로는 하기 고려사항 중 하나 이상에 의해 달성된다: a) 중합체 내의 거시적인 소수성 영역의 방지, b) 가교 또는 다관능성 구조의 사용, c) 슈도-가교의 생성을 위한 중합체 사슬 내의 경질 중심부(hard center)의 생성, 및 d) 가수분해에 비해 효소 분해를 증진시키는 생물활성 물질의 부착을 위한 말단기로서의 친수성 PEG의 사용.
중합체 내의 소수성 영역의 크기 및 분포의 조절은 우레탄 또는 우레아 결합을 이용하여 교대로 나타나는 친수성 및 소수성 영역을 단계별로 형성함으로써 달성될 수 있다. 이것은 에테르, 우레탄 결합에 의해 결합되거나 직접 중합된 교대로 나타나는 친수성 에틸렌 옥시드 블록 및 소수성 프로필렌 옥시드 블록으로 수행될 수 있다. 다르게는, 원하는 소수성 영역의 분포는 우레탄 또는 우레아 결합의 형성을 통해 에스테르 블록 및 에테르 블록을 중합함으로써 달성될 수 있다.
본 개시내용 중 임의의 기재된 중합체는 우레탄 또는 우레아 결합을 통해 이관능성 구조를 트리올에 결합시킴으로써 트리올화될 수 있다. 이들 삼관능성 중합체는 추가의 우레탄 또는 우레아 결합을 통해 다른 이- 또는 삼-관능성 구조에 추가로 가교될 수 있다.
중합체 중 경질 중심부, 특히 가교되지 않고 중합체에 남아있는 것들은 회합되고, 전하 매개 결합을 형성하는 경향이 있다. 우레탄 결합은 경질 중심부를 형성하므로, 따라서 우레탄 결합의 첨가는 가교 없이도 거시적 용해에 대한 내성을 달성할 수 있다. 이것은, 가교된 중합체가 용액 또는 용융 주조될 수 없기 때문에, 본 개시내용의 외과수술용 배리어의 제조에 있어서 중요한 고려사항이 될 수 있다.
결국, 친수성기의 위치는 중요하게는 분해 경로를 결정한다. 기재된 바와 같이, 이들 기는 이식물과 함께 세포 상호작용을 유도하는데 사용될 수 있는 생물활성 물질과 회합될 수 있다. 다르게는, 친수성기는 중합체 매트릭스 내로 물을 끌어들여 중합체를 팽창시키고, 중합체 사슬을 유동적이 되도록 하는 경향이 있다. 이는 사슬을 절단(cision)하지 않으면서 가용성 분해 경로를 제공할 수 있다. 중합체 중 친수성 내용물의 용리를 방지하기 위해 주의해야 하며, 상기 용리는 소수성 내용물이 남아있게 하여 추후의 거시적인 파괴를 초래할 수 있다. 분해를 통한 이식물의 소수성의 증가는 현저하게 상이한 극성의 분리된 중합체 사슬이 존재하지 않도록 보장함으로써 방지될 수 있다.
본 개시내용의 단수형 특징 또는 제한에 대한 모든 언급은 상응하는 복수형 특징 또는 제한을 포함할 것이며, 언급된 문맥 상 이와 반대로 달리 구체화되거나 명시되지 않는다면 그 역도 가능하다.
조합이 언급된 문맥 상 이와 반대로 달리 구체화되거나 명시되지 않는다면, 본원에서 사용된 방법 또는 공정 단계의 모든 조합은 임의 순서로 수행될 수 있다.
본 개시내용의 성분을 비롯한, 본 개시내용의 방법 및 조성은 본원에 기재된 실시양태의 기본적인 요소 및 제한뿐만 아니라 본원에 기재되거나 또는 다른 방식으로 외과수술용 배리어에 유용한 임의의 추가적 또는 선택적 구성요소, 성분 또는 제한을 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 이를 주성분으로 할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 임의 범위로 명시된 숫자 둘 다를 지칭하는 것으로 해석되어야 한다. 임의 범위에 대한 언급은 범위 내의 임의 하위집합에 대한 지지를 제공하는 것으로서 간주되어야 한다.
본 개시내용의 중합체 및 의료용 장치의 일부 실시양태를 예시하기 위해 실시예가 제공되었으나, 이에 대한 어떠한 제한으로서도 해석되어서는 아니 된다. 본원에 개시된 조성, 장치, 또는 방법의 실시 또는 명세서를 고려하여 본원의 특허청구범위 범주 내의 다른 실시양태들이 당업자에게 명백할 것이다. 실시예와 더불어 본 명세서는 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하며 본 개시내용의 범주 및 취지는 실시예 이후의 특허청구범위에 의해 나타나는 것으로 의도된다.
실시예
달리 나타내지 않으면, 열거되는 모든 화학물질은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich; 미국 위스콘신주 밀워키)로부터 수득되었다. 하기 실시예에서, 조성은 실시예의 가장 단순한 블록 구조를 특성화하여 제조하는 것에 관한 것이다. 당업계에서 통상적인 바와 같이, 성분들의 비를 변화시킴으로써 다중 블록을 함유하는 사슬 및 이에 따른 임의 길이의 사슬을 생성할 수 있음이 이해되어야 한다.
실시예 1: 폴록사머와 폴리락트산의 A(BCB)A 블록의 합성
플루로닉(Pluronic) 31R1 (분자량 3250) (바스프(BASF), 미국 뉴저지주 마운트 올리브), 프로필렌 옥시드와 에틸렌 옥시드의 공중합체를 구형 플라스크에서 85℃의 진공 하에서 12시간 동안 건조시켰고, 수득된 최종 수분 함량은 300 ppm 미만이었다. 10 g의 플루로닉 31R1을 2.1 g의 (1)-락티드 및 0.18 g의 촉매 (스태너스 2-에틸 헥사노에이트) (0.43%)에 첨가하였다. 밀봉된 플라스크에서 무수(dry) 질소로 포화된 분위기 하에서 2시간 반 동안 145℃에서 반응을 수행하였다. 생성물은 플루로닉과 폴리락트산의 공중합체이었다.
실시예 2: 폴리에틸렌 글리콜과 폴리락트산의 A(B)A 블록의 합성
폴리에틸렌 글리콜 (분자량 3000)을 85℃의 진공에서 밤새 건조시켰다. 이 후, PEG를 실온으로 냉각시키고, 생성물을 무수 질소로 캡핑화하였다. 100 g의 PEG를 18 g의 (1)-락티드 및 0.18 g의 촉매 (스태너스 2-에틸 헥사노에이트)에 첨가하였다. PEG와 락티드의 혼합물을 오일 조에 140℃에서의 유동 질소하에 배치시키고, 3시간 동안 혼합하였다. 3시간 기간 중 마지막에, 혼합물을 오일 조에서 꺼내어 냉각시키고, 클로로포름 중에 용해시키고, 에테르 중에 침전시켰다. 그 후, 침전물을 수집하고, 밤새 50℃의 진공에서 건조시켰다.
실시예 3: 폴록사머와 폴리락트산의 AD(BCB)DA 블록의 합성
교반 막대를 구비한 반응기에, 질소하에서 2 몰의 디이소시아네이트를 배치하였다. 60℃로 체적을 가열하고, 1 몰의 폴록사머 디올 (BCB)을 천천히 첨가하였다. 폴록사머는 체적 온도가 65℃를 초과하여 상승하지 않도록 충분히 느린 속도로 첨가되어야 한다. 폴록사머가 60℃에서 고체가 되면, 이어서 용매가 사용될 수 있다. 모든 폴록사머를 반응 체적에 첨가했을 때, 이소시아네이트 함량이 폴록사머 분자 당 2개의 이용가능한 NCO기에 상응할 때까지 혼합물을 반응시켜야 한다. 반응의 대부분이 과량의 디이소시아네이트에서 수행되고, 폴록사머의 사슬이 연장될 가능성이 적기 때문에, 폴록사머를 천천히 첨가하는 것은 각각의 폴록사머 분자가 2개의 디이소시아네이트 분자로 말단캡핑되는 것을 보장한다. 사슬 연장의 방지가 중요한 경우, 매우 과량의 디이소시아네이트를 사용할 수 있고, 과량의 디이소시아네이트는 반응의 종결시에 증발된다.
상기 기재된 바와 같이 폴록사머 디이소시아네이트가 제조되면, 1 몰을 질소하에서 반응기 내에 로딩하여 85℃로 가열할 수 있으며, 이어서 2 몰의 디락티드 (A) 또는 다른 에스테를 천천히 첨가하고, 앞서와 같이 지나친 발열은 방지한다. 생성물은 폴록사머와 폴리락트산의 AD(BCB)DA 블록이다.
보다 적은 수의 A-블록을 사용하여 임의 수의 이러한 블록들이 함께 결합될 수 있다. 예를 들어 AD(BCB)DAD(BCB)DA의 블록은 3 몰의 A-블록을 2 몰의 (BCB)-블록에 첨가함으로써 형성될 수 있다. 매우 긴 사슬이 요망되는 일부 경우에서는, 보다 짧은 사슬, 예컨대 AD(BCB)DAD(BCB)DA를 형성하고, 추가의 디이소시아네이트와 함께 이들을 중합하는 것이 보다 현실적일 수 있다. 예를 들어, AD(BCB)DAD(BCB)DADAD(BCB)DAD(BCB)DA를 형성하기 위해, 1 몰의 디이소시아네이트를 2 몰의 AD(BCB)DAD(BCB)DA에 첨가한다.
실시예 4: 폴록사머와 폴리락트산의 (TD[BCB]3)DA 블록의 합성
에틸렌 옥시드 (B)와 프로필렌 옥시드 (C)의 매우 다양한 조합의 폴록사머가 상업적으로 입수가능한 반면에, 단량체성 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드로 이들 사슬을 구성하는 것에는 실질적인 한계가 존재한다. 단량체의 디이소시아네이트, 예를 들어 DBD 또는 DCD에 의한 개시에 의해 더 광범위한 제어가 가능해진다. 첨가 단량체와 디이소시아네이트 말단 캡핑된 사슬 간의 우레탄 결합을 형성함으로써 이들에 B 또는 C가 임의 조합으로 임의로 첨가된다. 단량체와 디이소시아네이트에 의한 추후의 말단 캡핑에 의한 사슬 연장의 단계별 순서를 통해, 임의 조합의 B 및 C가 수득될 수 있다. 한가지 단점은 생성된 중합체가 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 직접적인 중합에 의해 수득된 사슬보다 더 소수성이라는 것이다. 그러나, 이러한 단점은 대부분의 경우에서 프로필렌 글리콜을 더 적게 사용함으로써 보상될 수 있다.
본 실시예에서 트리올 (T)에 사슬 연장제 E를 도입하고 트리올을 디이소시아네이트를 갖는 폴록사머 사슬에 연결함으로써, 멀티 아암 공중합체가 가교 없이 구성될 수 있다. 예를 들어, 폴록사머 사슬이 반응기에 도입되고 디이소시아네이트로 말단캡핑된다. 생성된 폴록사머 디이소시아네이트는 이후 트리메틸올프로판과 같은 저분자량 트리올과 반응한다. 생성물은 이후 에스테르 (A)와 반응할 수 있는 폴록사머 트리이소시아네이트이다. 바람직하게는, 에스테르는 폴리락트산이다.
실시예 5: 흡수성 폴리우레탄
3-목 플라스크에 PLA-디올 (Mn=1000) 4　g 및 테라탄(Terathane) 2000 (인비스타(Invista), 미국 캔자스주 위치타) 2 g을 배치한다. 톨루엔을 과량 첨가하고, 혼합물을 서서히 가열하여 톨루엔을 제거하여 20% w/w 용액을 얻는다. 실온으로 냉각한 후에, 이소포론 디이소시아네이트 4.5　g을 첨가하고 무수 질소하에 혼합하였다. 이어서 혼합물에 디부틸주석-디라우레이트 (DBTL) 0.67　g을 첨가하고 혼합물을 75℃로 가열하였다. 5시간 후에, 1,4-부탄 디올 1.287 g을 첨가하고 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하여 모든 성분의 농도 대략 15%를 얻었다. 이후, 온도는 80℃로 높인다. 10시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각한다. 얻어진 중합체는 펜탄 중에 침전되고 진공하에 건조시킨다.
실시예 6: 흡수성 폴리우레탄
3-목 플라스크에 폴리락트산 디올 ("PLA 디올") (Mn=1000) 4 g 및 폴리에틸렌 글리콜 (Mn=2000) 4 g을 배치한다. 톨루엔을 과량 첨가하고, 혼합물을 서서히 가열하여 톨루엔을 제거하여 20% w/w 용액을 얻는다. 실온으로 냉각한 후에, 이소포론 디이소시아네이트 4.5　g을 첨가하고 무수 질소하에 혼합하였다. 이어서 혼합물에 디부틸주석-디라우레이트 (DBTL) 0.67　g을 첨가하고 혼합물을 75℃로 가열하였다. 5시간 후에, 1,4-부탄 디올 1.285 g을 첨가하고 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하여 모든 성분의 최종 농도 대략 15%를 얻었다. 이후, 온도는 80℃로 높인다. 10시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각한다. 얻어진 중합체는 펜탄 중에 침전되고 진공하에 건조시킨다.
실시예 7: 흡수성 폴리우레탄
3-목 플라스크에 PLA-디올 (Mn=1000) 4　g 및 폴리에틸렌 글리콜 (Mn=2000) 4　g을 배치한다. 톨루엔을 과량 첨가하고, 혼합물을 서서히 가열하여 톨루엔을 제거하여 20% w/w 용액을 얻는다. 실온으로 냉각한 후에, 이소포론 디이소시아네이트 4.0 g을 첨가하고 무수 질소하에 혼합하였다. 이어서 혼합물에 디부틸주석-디라우레이트 (DBTL) 0.65　g을 첨가하고 혼합물을 75℃로 가열하였다. 5시간 후에, 1,4-부탄 디올 1.083 g을 첨가하고 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하여 모든 성분의 최종 농도 대략 15%를 얻었다. 이후, 온도는 80℃로 높인다. 10시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각한다. 얻어진 중합체는 펜탄 중에 침전되고 진공하에 건조시킨다.
실시예 8: 흡수성 폴리우레탄
3-목 플라스크에 PLA-디올 (Mn=1000) 4　g 및 폴리에틸렌 글리콜 (Mn=2000) 5　g을 첨가한다. 톨루엔을 과량 첨가하고, 혼합물을 서서히 가열하여 톨루엔을 제거하여 20% w/w 용액을 얻는다. 실온으로 냉각한 후에, 이소포론 디이소시아네이트 4.12　g을 첨가하고 무수 질소하에 혼합하였다. 이어서 혼합물에 디부틸주석-디라우레이트 (DBTL) 0.67　g을 첨가하고 혼합물을 75℃로 가열하였다. 5시간 후에, 1,4-부탄 디올 1.095 g을 첨가하고 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하여 모든 성분의 최종 농도 대략 15%를 얻었다. 이후, 온도는 80℃로 높인다. 10시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각한다. 얻어진 중합체는 펜탄 중에 침전되고 진공하에 건조시킨다.
실시예 9: 흡수성 폴리우레탄
3-목 플라스크에 PLA-디올 (Mn=1000) 7.65　g 및 폴리에틸렌 글리콜 (Mn=2000) 7.65　g을 배치한다. 톨루엔을 과량 첨가하고, 혼합물을 서서히 가열하여 톨루엔을 제거하여 20% w/w 용액을 얻는다. 실온으로 냉각한 후에, 이소포론 디이소시아네이트 8.55　g을 첨가하고 무수 질소하에 혼합하였다. 이어서 혼합물에 디부틸주석-디라우레이트 (DBTL) 1.28　g을 첨가하고 혼합물을 75℃로 가열하였다. 5시간 후에, 1,4-부탄 디올 2.45 g을 첨가하고 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하여 모든 성분의 최종 농도 대략 15%를 얻었다. 이후, 온도는 80℃로 높인다. 10시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각한다. 얻어진 중합체는 펜탄 중에 침전되고 진공하에 건조시킨다.
실시예 10: 흡수성 폴리우레탄
3-목 플라스크에 테라탄 2000 21.0　g을 배치한다. 톨루엔을 과량 첨가하고, 혼합물을 서서히 가열하여 톨루엔을 제거하여 20% w/w 용액을 얻는다. 실온으로 냉각한 후에, 이소포론 디이소시아네이트 7.14　g을 첨가하고 무수 질소하에 혼합하였다. 이어서 혼합물에 디부틸주석-디라우레이트 (DBTL) 0.84 g을 첨가하고 혼합물을 75℃로 가열하였다. 5시간 후에, 1,4-부탄 디올 1.93 g을 첨가하고 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하여 모든 성분의 농도 대략 15%를 얻었다. 이후, 온도는 80℃로 높인다. 10시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각한다. 얻어진 중합체는 펜탄 중에 침전되고 진공하에 건조시킨다.
실시예 11: 흡수성 폴리우레탄
3-목 플라스크에 PLA-디올 (Mn=2000) 4　g, 테라탄 2000 2.0　g 및 폴리에틸렌 글리콜 (Mn=2000) 2　g을 배치한다. 톨루엔을 과량 첨가하고, 혼합물을 서서히 가열하여 톨루엔을 제거하여 20% w/w 용액을 얻는다. 실온으로 냉각한 후에, 이소포론 디이소시아네이트 4.05　g을 첨가하고 무수 질소하에 혼합하였다. 이어서 혼합물에 디부틸주석-디라우레이트 (DBTL) 0.67　g을 첨가하고 혼합물을 75℃로 가열하였다. 5시간 후에, 1,4-부탄 디올 1.285 g을 첨가하고 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하여 모든 성분의 농도 대략 15%를 얻었다. 이후, 온도는 80℃로 높인다. 10시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각한다. 얻어진 중합체는 펜탄 중에 침전되고 진공하에 건조시킨다.
실시예 12: 흡수성 폴리우레탄
3-목 플라스크에 PLA-디올 (Mn=2000) 2.0　g, 폴리카프로락톤 (Mn=2000) 2.0　g 및 폴리에틸렌 글리콜 (Mn=2000) 4.0　g을 배치한다. 톨루엔을 과량 첨가하고, 혼합물을 서서히 가열하여 톨루엔을 제거하여 20% w/w 용액을 얻는다. 실온으로 냉각한 후에, 이소포론 디이소시아네이트 4.05　g을 첨가하고 무수 질소하에 혼합하였다. 이어서 혼합물에 디부틸주석-디라우레이트 (DBTL) 0.67　g을 첨가하고 혼합물을 75℃로 가열하였다. 5시간 후에, 1,4-부탄 디올 1.285 g을 첨가하고 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하여 모든 성분의 농도 대략 15%를 얻었다. 이후, 온도는 80℃로 높인다. 10시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각한다. 얻어진 중합체는 펜탄 중에 침전되고 진공하에 건조시킨다.
실시예 13 기계적 특성 및 흡수 시험
모든 분해 연구는 생체내에서 조우하는 것과 유사한 조건하에 수행하였다. 샘플을 37℃에 인산염 완충 용액 중에 저장하였다. 결정화 발생 여부를 측정하기 위해서, 샘플을 규칙적으로 (매시 정각, 이어서 1일 2회 및 그 후 매일) 광학 평가하였다. 모든 샘플은 초기에 투명하며; 결정화는 내면 산란에 의해 표시되었다. 기계적 특성 및 분자량의 측정이 매주 이루어졌다.
연구를 위해 이하의 샘플을 선택하였는데 그 이유는 이들의 본래 기계적 특성에 관심이 있기 때문이다: 모든 폴리우레탄은 디이소시아네이트로서 IPDI 3을 갖는 에테르 에스테르이며 연장된 부탄디올 사슬을 갖는다. 실시예 5, 6, 9 및 10을 시험하였다.
실시예 5의 중합체의 시험
분자량: (초기) 31000; (1주 후) 15500
파단 연신율: (초기) 700%; (1주 후) 760%
인장 강도: (초기) 65 MPa; (1주 후) 42 MPa
광학: 1주 후 샘플은 약간 흐리며, 형태는 불변임
실시예 6의 중합체의 시험
분자량: (초기) 11000; (1주 후) 9650
파단 연신율: (초기) 960%; (1주 후) 0%
인장 강도: (초기) 42 MPa; (1주 후) 0 MPa
광학: 샘플은 1주 후에 투명하지만, 너무 잘 부서져서 평가를 위해 제거할 수 없음
실시예 9의 중합체의 시험
분자량: (초기) 12500; (1주 후) 10000
파단 연신율: (초기) 1330%; (1주 후) 105%
인장 강도: (초기) 14.7 MPa; (1주 후) 0.37 MPa
광학: 샘플은 1주 후에 투명하지만, 너무 잘 부서져서 평가를 위해 제거할 수 없음
실시예 10의 중합체의 시험
분자량: (초기) 15000; (1주 후) 12500
파단 연신율: (초기) 1405%; (1주 후) 164%
인장 강도: (초기) 16.1 MPa; (1주 후) 0.23 MPa
광학: 샘플은 수정처럼 투명하며, 시각적으로 손상이 보이지 않으며, 또한 매우 연질임
에테르 세그먼트로서 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하는 조성물의 중합체의 시험은 매우 신속히 나누어진다. 이들의 기계적 특성은 분자량이 반드시 현저히 변화되지는 않더라도, 완충 용액 중에서 1주 후에 매우 취약하다. 에테르 블록으로서 폴리테트라메틸렌 글리콜을 포함하는 실시예 5만이 분자량의 현저한 감소를 나타내며 기계적 특성이 PEG 블록을 포함하는 샘플만큼 신속하게 변화하지 않았다.
실시예 14: 폴리에틸렌 글리콜과 폴리락트산의 A(B)A 블록의 합성
상기 중합체는 본 개시내용 중 후속 기재되는 접착 방지 장치에서의 용도로 적합하다. PEG-PLA 공중합체를 앞서 개시된 개환 중합 스킴에 따라서 합성하였다. 상기 합성의 경우, 소정량의 선형 또는 분지형 PEG를 톨루엔 250　ml 중에 용해하고 공비혼합물을 제거하기 위해서 비점으로 가열하였다. 톨루엔 약 50　ml 및 잔류수를 딘 스탁 트랩으로 제거하여 비수(water-free) 중합체 용액을 얻었다. 적절히 측량된 양의 L-디락티드 및 RL-디락티드 (70:30)(PEG의 양을 기준으로 산출됨) 및 원하는 분자량의 공중합체를 또한 톨루엔 250　ml 중에 가열하에 용해하고 다시 톨루엔 50　ml 및 잔류수를 제거하였다. 이어서 PEG의 비수 용액 및 디락티드를 3-목 플라스크에서 배합하고 온화한 질소 흐름하에 가열하고 연속하여 교반하였다. 스태너스 옥토에이트 100 mg을 이후 첨가하여 중합을 개시하였다. 용액을 밤새 환류하였다. 이튿날 용액을 둥근 플라스크에 옮기고 회전식 증발기를 사용하여 톨루엔을 제거하였다. 이어서 중합체를 메틸렌 클로라이드 중에 재용해하고 다시 회전식 증발기에 의해 남은 톨루엔 잔류물을 제거하였다. 상기 절차를 1회 더 반복하였다. 그 후, 중합체를 소량의 메틸렌 클로라이드에 용해하여 고도로 점성인 중합체 용액을 형성하였다. 이어서 상기 점성 용액을 디에틸에테르와 메탄올의 얼음처럼 찬 혼합물 (60:40)에 적가하여 중합체를 침전시키고 스태너스 옥토에이트 촉매를 제거하였다. 침전물의 여과 후, 중합체를 감압하에 동결 건조하고 얻어진 수율을 측정하였다.
이하의 성분 양을 사용하여 공중합체를 제조하였다.
Figure pct00001
실시예 15: 흡수성 폴리우레탄
상기 실시예의 예비중합체를 사용하여 사슬 연장 없이 모노-히드록실, 예를 들어 에탄올로 이소시아네이트기를 종결시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 16: 흡수성 폴리우레탄
옥시머(Oxymer) M112 (카르보네이트 디올, Mn=1500) (페르스토르프 스페셜티 케미칼즈 에이비(Perstorp Specialty Chemicals AB), 스웨덴 페르스토르프) 9 g을 3-목 플라스크에 넣는다. 톨루엔을 첨가하고 증류로 부분 제거하여 20% 용액을 얻는다. 실온으로 냉각한 후에 헥사메틸렌 디이소시아네이트 0.862 g을 질소하에 첨가한다. DBTL 0.6　g을 첨가하고 혼합물은 75℃로 가열한다. 5시간 후에, 온도는 80℃로 높인다. 10시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각한다. 얻어진 중합체는 펜탄 중에 침전되고 진공하에 건조시킨다. 파단 연신율: 800%, 인장 강도: 64 MPa.
실시예 17
데스모펜(Desmophen) 2100 (카르보네이트 디올, Mn=1000) (바이엘(Bayer), 미국 뉴저지주 모리스타운) 6 g을 3-목 플라스크에 넣는다. 톨루엔을 첨가하고 증류로 부분 제거하여 20% 용액을 얻는다. 실온으로 냉각한 후에 이소포론 디이소시아네이트 1.513 g을 질소하에 첨가한다. DBTL 0.6　g을 첨가하고 혼합물은 75℃로 가열한다. 5시간 후에, 온도는 80℃로 높인다. 10시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각한다. 얻어진 중합체는 펜탄 중에 침전되고 진공하에 건조시킨다. 파단 연신율: 1040%; 인장 강도: 19 MPa.
실시예 18
테라탄 2000 (인비스타, 미국 캔자스주 위치타) 7 g을 3-목 플라스크에 넣는다. 톨루엔을 첨가하고 이어서 증류로 톨루엔의 일부를 제거하여 20% 용액을 얻는다. 실온으로 냉각한 후에, 이소포론 디이소시아네이트 2.38 g을 질소하에 첨가한다. DBTL 0.26　g을 첨가하고 혼합물은 75℃로 가열한다. 5시간 후에, 1,4-부탄 디올 1.287 g을 첨가하고 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하여 모든 성분의 농도 15%를 얻었다. 온도는 80℃로 높인다. 10시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각한다. 얻어진 중합체는 펜탄 중에 침전되고 진공하에 건조시킨다. 파단 연신율: 1870%; 인장 강도: 17 MPa.
분해: 물질을 가속 가수분해 실험 (70℃에서 2N 가성 소다 용액)하였다. 4일 후, 분자량은 73.5 kDa에서 61 kDa으로 감소하고 샘플의 형상이 변화하였다.
실시예 19
테라탄 2000 42 g을 3-목 플라스크에 넣는다. 톨루엔을 첨가하고 이어서 증류로 톨루엔의 일부를 제거하여 20% 용액을 얻는다. 실온으로 냉각한 후에, 이소포론 디이소시아네이트 14.14 g을 질소하에 첨가한다. DBTL 0.77　g을 첨가하고 혼합물을 75℃로 가열한다. 4시간 후에, 1,4-비스(N-메틸)아미노 시클로헥산 6.1765 g을 첨가하고 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하여 모든 성분의 농도 10%를 얻었다. 온도는 80℃로 높인다. 8시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 얻어진 중합체는 펜탄 중에 침전되고 진공하에 건조시킨다. 파단 연신율: 610%; 인장 강도: 62 MPa.
분해: 물질을 가속 가수분해 실험 (70℃에서 2N 가성 소다 용액)하였다. 물리적 특성을 매주 측정하였다. 10주가 되어서야 인장 강도 및 파단 연신율의 현저한 저하가 관찰되었다.
실시예 20
테라탄 2000 4 g 및 폴리카프로락톤 디올 (Mn=2000) 4 g을 3-목 플라스크에 넣는다. 톨루엔을 첨가하고 이어서 증류로 톨루엔의 일부를 제거하여 20% 용액을 얻는다. 실온으로 냉각한 후에, 이소포론 디이소시아네이트 4.05 g을 질소하에 첨가한다. DBTL 0.37　g을 첨가하고 혼합물을 75℃로 가열한다. 5시간 후에, 1,4-부탄 디올 1.28 g을 첨가하고 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하여 모든 성분의 농도 15%를 얻는다. 온도는 80℃로 높인다. 10시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각한다. 얻어진 중합체는 펜탄 중에 침전되고 진공하에 건조시킨다. 파단 연신율: 990%; 인장 강도: 21 MPa.
분해: 물질을 가속 가수분해 실험 (70℃에서 2N 가성 소다 용액)하였다. 4일 후, 분자량은 200 kDa에서 19 kDa으로 감소하고 샘플의 형상이 변화하였다. 물질은 너무 약해서 기계적 특성 측정이 불가능했다.
실시예 21
테라탄 2000 4.76 g 및 폴리카프로락톤 디올 (Mn=2000) 6.00　g을 3-목 플라스크에 넣는다. 톨루엔을 첨가하고 이어서 증류로 톨루엔의 일부를 제거하여 20% 용액을 얻는다. 실온으로 냉각한 후에, 이소포론 디이소시아네이트 3.54　g을 질소하에 첨가한다. DBTL 0.34　g을 첨가하고 혼합물을 75℃로 가열한다. 5시간 후에, 1,4-부탄 디올 0.93 g을 첨가하고 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하여 모든 성분의 농도 15%를 얻는다. 온도는 80℃로 높인다. 10시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각한다. 얻어진 중합체는 펜탄 중에 침전되고 진공하에 건조시킨다. 파단 연신율: 1030%; 인장 강도: 28 MPa.
분해: 물질을 가속 가수분해 실험 (70℃에서 2N 가성 소다 용액)하였다. 4일 후에 기계적 특성이 단지 약간 감소하였다.
또한, 산화 분해를 4일 동안 모의시험하였다 (20% 과산화수소 및 2% CoSO4). 기계적 특성에 영향이 없었다. 그래서 더 강한 산화 매질로서 45% 질산을 물질에 가하였다. 폴리우레탄은 5주 후에 황변하고 취약해졌다.
실시예 22
지금까지 기재된 중합체의 예 중 어떤 것도 생물활성 물질의 부착에 적합한 말단 아민기의 첨가에 의해 관능화될 수 있다. 하나의 접근법은 에테르 디올을 아민 종결한 후에 이 반응 생성물을 에스테르와 중합하는 것이다. 예를 들어, 아민 종결된 PEG는 -79℃에서 PEG를 무수 THF 중에 용해하고 냉각 조로서 드라이 아이스 및 메탄올을 사용하여 합성될 수 있다. 아민 종결 양이 산출되고 이어서 등가량의 톨루엔 중 포타슘-비스-(트리메틸실릴) 아미드 0.25 M 용액을 천천히 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반한다. 이어서 반응 생성물을 에테르와 10:1로 희석하여 이후 여과에 의해 용액으로부터 분리될 수 있는 침전물을 형성한다. 이어서 침전물을 THF 중에 용해하고 0.1N 염산을 첨가하여 실릴아미드를 스플릿하였다. 이어서 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 중합체가 에테르 중에 침전한다. 얻어진 NH2-PEG는 시클릭 DL-디락티드와 함께 중합될 수 있다. 두 성분을 원하는 비율로 무수 톨루엔 중에 별도로 용해한다. 두 용액을 무수 질소하에 배합하고 비점으로 가열함으로써 중합이 이루어진다. 비등에 도달하면, 이어서 주석 촉매 (주석-2-에틸헥사노에이트)를 첨가하고 8시간 동안 반응시킨다. 얻어진 중합체 용액을 냉각하고 디클로로메탄과 혼합하여 증발에 의해 물을 제거한다. 무수 용액의 디클로로메탄을 아세톤으로 교환하고 얻어진 용액을 0℃에서 증류수에 떨어뜨리고 얻어진 침전물을 수집한다.
본 개시내용에 기재된 상기 및 다른 고려사항은 본 개시내용의 실시를 설명하기 위한 것이며, 그 범주를 제한하려는 것이 아니다.

Claims (21)

  1. 에스테르 블록 및 에테르 블록을 포함하는 이식용 의료 공중합체이며,
    상기 에스테르 블록은 음의 자유 에너지 전달을 포함하고 상기 에테르 블록은 양의 자유 에너지 전달을 포함하고,
    상기 에테르 블록 및 에스테르 블록은 공중합체 길이의 1/10 미만이고,
    상기 블록들은 동일한 극성의 자유 에너지 전달을 보유하는 인접 블록의 도메인이 공중합체의 분자량의 1/3 미만이 되지 않도록 분포되어 있는, 이식용 의료 공중합체.
  2. 제1항에 있어서, 에테르 블록은 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드 단량체를 포함하는, 의료 공중합체.
  3. 제2항에 있어서, 에틸렌 옥시드 단량체 및 프로필렌 옥시드 단량체는 약 3:1의 개수 비율로 존재하는, 의료 공중합체.
  4. 제1항에 있어서, 에스테르 블록 및 에테르 블록은 우레탄기 또는 우레아기로 연결되는, 의료 공중합체.
  5. 제2항에 있어서, 에틸렌 옥시드 단량체 및 프로필렌 옥시드 단량체는 디이소시아네이트와의 공중합에 의해 우레탄기 또는 우레아기로 연결되는, 의료 공중합체.
  6. 하기 형태의 의료 공중합체.
    {{Dr[An(FBpCqBpF)An]Dr}E}
    (식 중, A는 지방족 에스테르 단위를 포함하는 중합체이고, B는 폴리에틸렌 옥시드기이고, C는 폴리프로필렌 옥시드기이고, D는 디이소시아네이트로부터 유도되고, F는 임의의 이소시아네이트이고, E는 사슬 연장제 또는 가교제이고, r은 폴리에스테르기의 개수이고, q는 인접 프로필렌 옥시드기의 개수이고, p는 인접 폴리에틸렌 옥시드기의 개수이고, n은 20 내지 50 범위의 정수이고, m은 중합체 분자 중 반복 단위의 개수이며 2 이상의 정수임)
  7. 하기 형태의 의료 공중합체.
    {{Dr[An(FBpDCqDBpF)]Dr}E}m
    (식 중, A는 지방족 에스테르 단위를 포함하는 중합체이고, B는 폴리에틸렌 옥시드기이고, C는 폴리프로필렌 옥시드기이고, D는 디이소시아네이트이고, F는 임의의 이소시아네이트이고, E는 사슬 연장제 또는 가교제이고, r은 폴리에스테르기의 개수이고, q는 인접 프로필렌 옥시드기의 개수이고, p는 인접 폴리에틸렌 옥시드기의 개수이고, n은 20 내지 50 범위의 정수이고, m은 중합체 분자 중 반복 단위의 개수이며 2 이상의 정수임)
  8. 하기 형태의 의료 공중합체.
    {{Dr[An(Bp)An]Dr}E}m
    (식 중, A는 지방족 에스테르 단위를 포함하는 중합체이고, B는 폴리에틸렌 옥시드기이고, D는 디이소시아네이트이고, E는 사슬 연장제 또는 가교제이고, r은 폴리에스테르기의 개수이고, p는 인접 폴리에틸렌 옥시드기의 개수이고, n은 20 내지 50 범위의 정수이고, m은 중합체 분자 중 반복 단위의 개수이며 2 이상의 정수임)
  9. 하기 형태의 의료 공중합체.
    {{Dr[An(FBpF)An]Dr}E}m
    (식 중, A는 지방족 에스테르 단위를 포함하는 중합체이고, B는 폴리에틸렌 옥시드기이고, D는 디이소시아네이트이고, F는 임의의 이소시아네이트이고, E는 사슬 연장제 또는 가교제이고, r은 폴리에스테르기의 개수이고, p는 인접 폴리에틸렌 옥시드기의 개수이고, n은 20 내지 50 범위의 정수이고, m은 중합체 분자 중 반복 단위의 개수이며 2 이상의 정수임)
  10. 접착 방지층, 세포 전도층 및 구조층을 포함하는 의료용 어셈블리이며,
    상기 층들은 디이소시아네이트와 공중합되어 우레탄 또는 우레아 결합을 형성하는 에스테르 블록 및 에테르 블록을 포함하는, 의료용 어셈블리.
  11. 제10항에 있어서, 접착 방지층이 제8항의 공중합체로 구성되고, 세포 전도층이 모노-히드록실기로 종결된 제6항의 공중합체로 구성되며, 구조층이 제6항의 공중합체로 구성되는, 의료용 어셈블리.
  12. 제10항에 있어서, 제1 접착 방지층이 제8항의 공중합체로 구성되고, 제2층이 모노-히드록실기로 종결된 제6항의 공중합체로 구성되며, 제3층이 제7항의 공중합체로 구성되는, 의료용 어셈블리.
  13. 제10항에 있어서, 구조층이 천공되어 있는, 의료용 어셈블리.
  14. 제10항에 있어서, 접착 방지층과 구조층은 주변부를 따라 연결되고 스페이스를 두고 분리되어 있으며, 상기 스페이스는 세포 전도층의 공중합체로 충전된 내부 체적을 형성하고, 상기 구조층은 천공부를 포함하며, 세포 침윤물이 상기 천공부를 관통하여 내부 체적으로 침입하는, 의료용 어셈블리.
  15. 제14항에 있어서, 세포 전도층이 첫 번째로 흡수되고, 접착 방지층이 두 번째로 흡수되며, 구조층이 마지막으로 흡수되는, 의료용 어셈블리.
  16. 제15항에 있어서, 세포 전도층은 1주 내지 1개월 내에 흡수되는, 의료용 어셈블리.
  17. 제15항에 있어서, 접착 방지층은 3주 내지 3개월 내에 흡수되는, 의료용 어셈블리.
  18. 제15항에 있어서, 구조층은 1개월 내지 1년 내에 흡수되는, 의료용 어셈블리.
  19. 제14항에 있어서, 생물활성 물질을 더 포함하는, 의료용 어셈블리.
  20. a) 용액 주조된 제1층을 형성하는 단계,
    b) 제1층의 주변 영역이 차단되도록, 제1층 상에 주변 스페이서를 배치하는 단계,
    c) 제1층 위에 주변 스페이서 내에 용액 주조된 제2층을 형성하는 단계,
    d) 주변 스페이서를 제거하는 단계,
    e) 용액 주조된 제3층을 형성하는 단계,
    f) 제3층을 천공하는 단계,
    g) 제3층을 구성하는 공중합체 용액을 주변 영역으로 주입하고 용매를 제거하는 단계,
    h) 제3층을 구성하는 공중합체 용액을 제2층 상에 적용하는 단계,
    i) 제2층 및 중합체 용액 상에 천공된 제3층을 배치하는 단계, 및
    j) 어셈블리 내의 용매를 제거하여 제3층을 제2층에 결합하는 단계
    를 포함하는, 의료용 어셈블리의 제조 방법.
  21. a) 용액 주조된 제1층을 형성하는 단계,
    b) 제1층의 주변 영역을 차단하는 용액 주조된 제3층을 포함하는 스페이서를 형성하는 단계,
    c) 스페이서에 정합하는 형상 및 크기의 용액 주조된 제2층을 형성하는 단계,
    d) 용액 주조된 제3층을 형성하는 단계, 및
    e) 어셈블리의 층들을 열 및 압력의 적용에 의해 서로 결합하는 단계
    를 포함하며,
    상기 어셈블리는 제1층, 스페이서 내에 배치되는 제2층을 포함하는 제2층 및 제3층을 포함하는, 제15항에 따른 의료용 어셈블리의 제조 방법.
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