KR20140064987A

KR20140064987A - 콜린 키나제의 억제제로서 유용한 화합물

Info

Publication number: KR20140064987A
Application number: KR1020147010481A
Authority: KR
Inventors: 마이클 모티모어; 사이먼 에버리트; 앨리스테어 루더포드; 로날트 크네흐털
Original assignee: 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2011-09-22
Filing date: 2012-09-21
Publication date: 2014-05-28
Also published as: JP2014530202A; US20130261114A1; IL231567A0; EP2751101A1; MX2014003491A; WO2013043961A1; CA2847186A1; RU2014115952A; AU2012312302A1; CN103814026A

Abstract

본 발명은 콜린 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물 및 다양한 질환, 병태 또는 장애의 치료에서의 조성물의 사용 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

Description

콜린 키나제의 억제제로서 유용한 화합물{COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF CHOLINE KINASE}

본 발명은 콜린 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 사용한 각종 질환, 장애 및 병태의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

콜린 키나제 (ChoK)는 콜린이 포스파티딜콜린 (PtdCho)으로 혼입되는 케네디 (Kennedy) 경로에서의 제1 단계로서, 콜린의 Mg.ATP-의존적 인산화를 촉매작용시키는 세포질 효소이다 (문헌 [Kennedy, 1957. Annual Review of Biochemistry, 26, 119-48]). 이러한 반응에서, 콜린은 먼저 포스포콜린 (PCho)으로 전환되고, 포스포콜린은 이어서 CTP와 반응하여 CDP-콜린을 형성한다. 이어서, PCho 모이어티 (moiety)가 다이아실글리세롤로 전달되어, PtdCho를 생성한다. 이러한 경로는 PtdCho의 주 공급원이며, PtdCho는 포유동물 세포막에서 매우 풍부한 인지질 부류이다 (문헌 [Gibellini & Smith, 2010; Life, 63, 414-428]).

포유동물에서, 단백질의 콜린 키나제 패밀리는 2개의 아이소형 (isoform), 콜린 키나제 알파 (ChoKα) 및 콜린 키나제 베타 (ChoKβ)로 이루어져 있다 (문헌 [Aoyama et al, 2004. Progress in Lipid Research, 43, 266-281]). ChoKα는 인간 세포 형질전환을 매개하고, 생체 내에서 종양형성을 유도하는 종양유전자 (oncogene)로 동정되었으며 (문헌 [Ramirez de Molina et al, 2005. Cancer Research, 65, 5647-5653]), 강제 과발현은 증가된 종양 형성 및 질환 공격성을 야기하는 것으로 나타났다 (문헌 [Hernando et al, 2009. Oncogene, 28, 2425-2435]). 또한, ChoKα의 과발현은 침습성을 증가시키고, 인간 유방암 세포의 5-플루오로우라실에 대한 약물 내성을 증가시킨다 (문헌 [Shah et al, 2010. NMR in Biomedicine, 23: 633-642]). ChoK 활성의 증가는 상승된 수준의 PCho를 초래하며, 이는 증식에 수반되는 추정적인 제2의 메신저이다 (문헌 [Cuadrado et al, 1993. Oncogene, 8, 2959-2968]).

ChoKα는 발암 과정에 연루되는데, 이는 몇몇 그룹이 몇몇 상이한 임상 종양 유형 (폐, 결장, 유방, 전립선, 방광, 난소 포함)에서뿐 아니라 상이한 인간 암 세포주에서 증가된 ChoKα 발현 및 증가된 ChoKα 활성을 보고하였기 때문이다 (문헌 [Nakagami et al, 1999. Japanese Journal of Cancer Research 90, 419-424]; 문헌 [Ramirez de Molina et al, 2002. Biochemical and Biophysical Research Communications,296, 580-583]; 문헌 [Iorio et al, 2005. Cancer Research, 65, 9369-9376]; 문헌 [Gabellieri et al, 2009. NMR in Biomedicine, 22, 456-461]; 문헌 [Hernando et al, 2009. Oncogene, 28, 2425-2435]). ChoKα의 고발현은 또한 불량한 임상 결과 및 높은 조직학적 종양 등급과 관련이 있다 (문헌 [Ramirez de Molina et al, 2007. Lancet Oncology, 8, 889-897]; 문헌 [Ramirez de Molina et al, 2002. Oncogene, 21, 4317-4322]). 이러한 이유로, 암 진행에 대한 예후 마커 및 신규 암 치료제의 개발을 위한 분자적 표적으로서 ChoKα를 사용하는 것이 제안되었다 (문헌 [Glunde et al, 2006. Expert Reviews of Molecular Diagnostics, 6, 821-829]).

암 세포에서의 제안된 작용 방식은 ChoKα 억제가 PCho 수준의 감소를 야기하며, 이것은 PtdCho 및 스핑고마이엘린 (SM) 합성 둘 모두의 결함에 이른다. 이는 MAPK 및 PI3K/AKT 경로를 통한 신호전달의 감소, 및 세라미드의 세포내 수준의 증가로 인한 아폽토시스 (apoptosis)의 증가 및 생존 신호전달의 감소를 통한 세포사를 야기한다 (문헌 [Rodriguez-Gonzalez et al, 2004. Oncogene, 23, 8247-8259]; 문헌 [Yalcin et al, 2009. Oncogene, 29, 139-149]). 대조적으로, 비암 세포에서의 ChoKα 억제는 가역적인 세포 주기 정지를 야기하는 것으로 보인다 (문헌 [Rodriguez-Gonzalez et al, 2004. Oncogene, 23, 8247-8259]; 문헌 [Rodriguez-Gonzalez et al, 2005. International Journal of Oncology, 26, 999-1008]). 이와 같이, 인간 발암에서의 ChoKα의 관련성 때문에, ChoKα 억제는 효율적인 항종양 전략을 이룬다.

ChoKα의 작은 간섭 RNA (siRNA) 또는 작은 헤어핀 (hairpin) RNA 플라스미드 (shRNA)의 이용은, 정상적인 1차 세포에 영향을 주지 않으면서, 시험관 내에서 세포내 PCho 수준을 감소시키고 상이한 암 세포주의 생존력을 감소시키는 것으로 나타났으며 (문헌 [Mori et al, 2007. Cancer Research, 67, 11284-11290]; 문헌 [Banez-Coronel et al, 2008. Current Cancer Drug Targets, 8, 709-719]; 문헌 [Yalcin et al, 2009. Oncogene, 29, 139-149]), 생체 내에서 사용되는 경우, ChoKα 고갈이 종양 성장의 감소를 야기하는 것으로 보인다 (문헌 [Banez-Coronel et al, 2008. Current Cancer Drug Targets, 8, 709-719]; 문헌 [Krishnamachary et al, 2009. Cancer Research, 69, 3464-3471]). 또한, siRNA를 사용한 ChoKα 하향조절이 유방암 세포에서 5-플루오로우라실의 항암 효과를 증가시키는 것이 입증되었다 (문헌 [Mori et al, 2007. Cancer Research, 67, 11284-11290]).

새로운 항암 치료법을 개발하기 위한 노력으로, 수많은 화합물이 합성되었고, ChoKα 억제제로 보고되었으며, 이들 중 대부분은 콜린과 구조적 상동성을 지닌, ChoKα의 공지되어 있는 억제제인 헤미콜리늄-3의 유도체이다 (문헌 [Cannon, 1994. Medicinal Research Reviews, 14, 505-531]; 문헌 [Hernandez-Alcoceba et al, 1997. Oncogene, 15, 2289-2301]; 문헌 [Lacal, 2001. IDrugs, 4, 419-426]). 상이한 암 세포 유형에서 ChoKα의 약리학적 억제가 성장 정지 및 아폽토시스를 야기하며, 비암 세포에 대해서는 최소의 효과를 지니는 것이 관찰되었다 (문헌 [Rodriguez-Gonzalez et al, 2004. Oncogene, 23, 8247-8259]; 문헌 [Rodriguez-Gonzalez et al, 2005. International Journal of Oncology, 26, 999-1008]; 문헌 [Ramirez de Molina et al, 2007. Lancet Oncology, 8, 889-897]; 문헌 [Hernando et al, 2009. Oncogene, 28, 2425-2435]). 게다가, ChoKα 억제제는 또한 생체 내에서 유력한 항종양 약물인 것으로 입증되었다 (문헌 [Hernandez-Alcoceba et al, 1999. Cancer Research, 59, 3112-3118]; 문헌 [Ramirez de Molina et al, 2004. Cancer Research, 64, 6732-6739]; 문헌 [Hernando et al, 2009. Oncogene, 28, 2425-2435]).

콜린 키나제는 또한 말라리아-유발 플라스모듐 (Plasmodium) 기생충에서, 가장 필수적인 인지질, 포스파티딜콜린의 생합성을 위한 케네디 경로 (CDP-콜린 경로)에서의 첫번째 효소이다. 약리학적 및 유전학적 데이터에 기초하여, PtdCho의 데 노보 (de novo) 생합성이 말라리아 기생충의 적혈구내 성장 및 생존에 필수적인 것으로 보인다. 플라스모듐 팔시파룸 (Plasmodium falciparum) 콜린 키나제의 억제제인 헥사데실트라이메틸암모늄 브로마이드는 포스포콜린의 감소를 야기하고, 그 결과 포스파티딜콜린 생합성의 감소를 야기하여 기생충의 사멸을 야기함으로써 시험관 내에서 플라스모듐 팔시파룸 기생충에 대하여 매우 강력한 항말라리아 활성을 보였다. 이는 말라리아에 대한 공격에서의 ChoK 억제제의 잠재력을 강조한다 (문헌 [Choubey et al, 2006. Biochimica et Biophysica Acta, 1760, 1027-38]; 문헌 [Choubey et al, 2007. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 51, 696-706]; 문헌 [Alberge et al, 2009. Biochemical Journal, 425, 149-58]; 문헌 [

et al, 2010. Molecular and Biochemical Parasitology, 173, 69-80]).

따라서, 상기 열거된 다양한 질환의 치료를 위한 콜린 억제제의 개발이 필요하다.

본 발명은 키나제 억제제로서 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 키나제의 억제제로서 효과적이다. 일부 실시 형태에서, 이들 화합물은 콜린 키나제의 억제제로서 효과적이다. 이들 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I을 갖는다.

이들 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 암 및 말라리아를 포함하나 이들에 한정되지 않는 다양한 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 이들 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서의 키나제의 연구; 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 신규 키나제 억제제의 비교 평가에 유용하다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 화학식 I의 화합물을 기술한다:

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

J¹은 독립적으로 -CF₃, -CN, 할로, =O, -OH, -O(C_1-3지방족), -C_1-3지방족, -NH₂ 또는 -NH(C_1-3지방족)이며;

n은 0 내지 4이고;

L¹은 C_1-3지방족이며;

y는 0 또는 1이고;

L²는 C_1-4지방족이며;

p는 0 또는 1이고;

R¹은 독립적으로 H, -C_1-4지방족 또는 벤질이며;

각각의 J²는 독립적으로 -N(R³)₂, -C₁ _- ₆지방족, -CF₃, 할로 또는 -OR³이고;

z는 0 내지 3이며;

R²는 독립적으로 H 또는 R^2a이고;

각각의 R^2a는 독립적으로 C₁ _- ₆지방족, 페닐, -5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, -8원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 -4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며; R^2a는 0 내지 5개의 J^a로 임의로 치환되고;

각각의 J^a는 독립적으로 -OR³, -CN, -C(O)OH, -NH₂, -CF₃, 할로 또는 -R³이며;

R³은 H 또는 R^3a이고;

각각의 R^3a는 독립적으로 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, -4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 -C₁ _- ₆지방족이며, 상기 -C₁ _- ₆지방족의 4개 이하의 메틸렌기가 C=O, 질소, 황 또는 산소로 임의로 치환될 수 있고; 상기 R^3a는 0 내지 3개의 W로 임의로 치환되며;

각각의 W는 독립적으로 -C₁ _- ₃지방족, -OH, -C(O)OH, -NH₂, -4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, -5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 W의 -4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 -5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이 C_1-3지방족으로 임의로 치환되되;

단, 상기 화합물은 1,3-다이페닐-2-(퀴누클리딘-3-일)프로판-2-올이 아니다.

본 발명의 화합물은 본 명세서에 일반적으로 기재된 것들을 포함하며, 본 명세서에 개시된 부류, 하위 부류, 및 종류에 의해 추가로 예시된다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적상, 화학 원소들은 원소 주기율표 (CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed.)에 따라 규정된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999], 및 문헌 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed. Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 원용된다.

본 명세서에 기재된 바와 같이, 원자들의 특정된 수 범위는 그 범위 내의 임의의 정수를 포함한다. 예를 들어, 1개 내지 4개의 원자를 갖는 기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 원자를 가질 수 있다.

본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 일반적으로 설명되거나, 본 발명의 특정 부류, 하위 부류 및 종류로 예시된 바와 같이, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 구절 "임의로 치환된"은 구절 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용되는 것을 이해할 것이다. 일반적으로, 용어 "임의로"가 선행되거나 선행되지 않은 용어 "치환된"은 주어진 구조에서 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 치환되는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 임의로 치환된 기는 해당 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 둘 이상의 위치가 특정기로부터 선택되는 둘 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 예상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 유도하는 것들이다.

본 명세서에 사용되는 용어 "안정한"이란, 화합물이 이의 제조, 검출, 회수, 정제, 및 본 명세서에 개시된 하나 이상의 목적을 고려한 사용 조건에서 실질적으로 변하지 않는다는 것을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 다른 화학적 반응 조건의 부재 하에 일주일 이상 유지될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.

본 명세서에 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족기"는 완전히 포화되거나, 분자의 나머지 부분에 대하여 단 하나의 부착점을 갖는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 직쇄형 (즉, 비분지형), 분지형, 또는 환형의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다.

달리 명시되지 않는 한, 지방족기는 1개 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 지방족기는 1개 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 지방족기는 1개 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 지방족기는 1개 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 다른 실시 형태에서, 지방족기는 1개 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 지방족기는 선형 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기일 수 있다. 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 아이소프로필, n-프로필, sec-부틸, 비닐, n-부테닐, 에티닐, 및 tert-부틸을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

용어 "지환족" (또는 "카르보사이클" 또는 "카르보사이클릴")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만 방향족이 아닌, 분자의 나머지 부분에 대하여 단 하나의 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3 내지 C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8 내지 C12 탄화수소를 의미하며, 여기서 상기 바이사이클릭 환계의 임의의 각 환은 3개 내지 7개의 구성원을 갖는다. 지환식기의 예로는 사이클로알킬기 및 사이클로알케닐기를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 구체적인 예로는 사이클로헥실, 사이클로프로페닐, 및 사이클로부틸을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 환계를 의미한다. 일부 실시 형태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클릭" 기는 하나 이상의 환 구성원이 산소, 황, 질소, 또는 인으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자인 3개 내지 14개의 환 구성원을 갖고, 환계의 각 환은 3개 내지 7개의 환 구성원을 포함한다.

헤테로사이클의 예로는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조다이티안, 및 1,3-다이하이드로-이미다졸-2-온을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

환형 기 (예를 들어, 지환족 및 헤테로사이클)는 선형적으로 융합되거나, 가교되거나, 스피로환형을 나타낼 수 있다.

용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 (산화된 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 사차화된 형태의 임의의 염기성 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR⁺ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함)를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "불포화된"은 부분이 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다. 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 불포화된 기는 부분적으로 포화되거나 완전히 불포화될 수 있다. 부분적으로 불포화된 기의 예로는 부텐, 사이클로헥센, 및 테트라하이드로피리딘을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 완전히 불포화된 기의 예로는 페닐, 사이클로옥타테트라엔, 피리딜 및 티에닐을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소 ("알콕시") 또는 황 ("티오알킬") 원자를 통해 부착된, 상술한 알킬기를 말한다.

용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로알리파틱" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 이 용어는 -CF₃ 및 -CF₂CF₃같은 퍼플루오르화 알킬기를 포함한다.

용어 "할로겐", "할로", 및 "hal"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.

단독으로 사용되거나, "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 부분의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5개 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트라이사이클릭 환계를 의미하며, 여기서 환계의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 환계의 각 환은 3개 내지 7개의 환 구성원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.

단독으로 사용되거나, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 부분의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 총 5개 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트라이사이클릭 환계를 의미하며, 여기서 환계의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 환계의 적어도 하나의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 환계의 각 환은 3개 내지 7개의 환 구성원을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 헤테로아릴 환의 예로는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-아이속사졸릴, 4-아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (예를 들어, 5-테트라졸릴), 트라이아졸릴 (예를 들어, 2-트라이아졸릴 및 5-트라이아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴 (예를 들어, 2-인돌릴), 피라졸릴 (예를 들어, 2-피라졸릴), 아이소티아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트라이아지닐, 퀴놀리닐 (예를 들어, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 아이소퀴놀리닐 (예를 들어, 1-아이소퀴놀리닐, 3-아이소퀴놀리닐, 또는 4-아이소퀴놀리닐)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 용어 "보호기" 및 "보호성 기"는 상호교환적으로 사용할 수 있으며, 다수의 반응 부위를 가진 화합물에서 하나 이상의 원하는 작용기를 일시적으로 차단하는데 사용되는 성분을 의미한다. 특정한 실시 형태에서, 보호기는 다음 특성들 중 하나 이상 또는 바람직하게는 모두를 갖는다: a) 양호한 수율로 작용기에 선택적으로 첨가되어 보호된 기질을 제공하고, b) 상기 보호된 기질은 하나 이상의 다른 반응 부위에서 일어나는 반응에 안정하며; c) 재생된 탈보호 작용기를 공격하지 않는 시약에 의해 양호한 수율로 선택적으로 제거될 수 있다. 당업자가 이해하게 되듯이, 몇몇 경우, 상기 시약은 화합물 내의 다른 반응기를 공격하지 않는다. 다른 경우, 상기 시약은 또한 화합물 내의 다른 반응기와 반응할 수 있다. 보호기의 예는 문헌 [Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (및 본 문헌의 기타 판)]에 상세히 기술되어 있으며, 상기 문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 원용된다. 본 명세서에 사용되는 용어 "질소 보호기"는 다작용성 화합물에서 하나 이상의 원하는 질소 반응 부위를 일시적으로 차단하는데 사용되는 성분을 의미한다. 바람직한 질소 보호기도 상기 보호기에 대해 예시된 특성들을 가지며, 특정한 대표적인 질소 보호기는 또한 문헌 [Chapter 7 in Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 상세히 기술되어 있으며, 상기 문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 원용된다.

달리 명시되지 않는 한, 환의 중심에서 나온 결합에 의해 연결되는 치환기는 치환기가 환의 임의의 위치에 결합될 수 있음을 의미한다. 하기 예 i에서, 예를 들어, J¹은 피리딜 환 상의 임의의 위치에 결합될 수 있다. 바이사이클릭 환의 경우, 2개의 환을 통해 나온 결합은 치환기가 바이사이클릭 환의 임의의 위치로부터 결합될 수 있음을 나타낸다. 하기 예 ii에서, 예를 들어, J¹은 5원 환 (예를 들어, 질소 원자 상에서), 및 6원 환에 결합될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위는 다른 원자 또는 기로 임의로 치환된다. 이러한 원자 또는 기의 예로는 -NR³-, -O-, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR³)-, -C(=NOR³)-, -S-, -SO- 및 -SO₂-를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이들 원자 또는 기는 결합하여, 더 큰 기를 형성할 수 있다. 이러한 더 큰 기의 예로는 -OC(O)-, -C(O)CO-, -CO₂-, -C(O)NR³-, -C(=N-CN), -NR³CO-, -NR³C(O)O-, -SO₂NR³-, -NR³SO₂-, -NR³C(O)NR³-, -OC(O)NR³- 및 -NRSO₂NR³-를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 여기서, R³은 본 명세서에 정의된다.

달리 명시되지 않는 한, 임의의 치환기는 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 치환이 쇄 내 및/또는 쇄의 어느 한 말단에서, 즉, 부착점 및/또는 말단에서 일어날 수 있다. 2개의 임의의 치환기는 또한 화학적으로 안정한 화합물을 형성하는 한, 쇄 내에서 서로 인접하게 위치될 수 있다. 또한, 임의의 치환기가 쇄 내의 모든 탄소 원자를 완전히 치환시킬 수 있다. 예를 들어, C₃ 지방족은 -NR³-, -C(O)- 및 -NR³-으로 임의로 치환되어, -NR³C(O)NR³-(-우레아)를 형성할 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 치환이 말단에서 일어나는 경우, 치환 원자는 말단 상의 H에 결합된다. 예를 들어, -CH₂CH₂CH₃의 메틸렌 단위가 -O-로 임의로 치환되는 경우에, 형성된 화합물은 -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₃, 또는 -CH₂CH₂OH일 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 나타낸 구조는 또한 당해 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 형태 이성질체 및 회전 이성질체)를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체가 본 발명에 포함된다. 당업자가 이해하게 되듯이, 치환기는 임의의 회전가능한 결합 주위로 자유롭게 회전할 수 있다. 예를 들어,

로 나타낸 치환기는 또한

를 나타낸다.

따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 형태 이성질체 및 회전 이성질체 혼합물이 본 발명의 범위 내에 속한다.

달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성질체가 본 발명의 범위 내에 속한다.

추가로, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 나타낸 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재 만이 유일한 차이점인 화합물도 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환되거나 탄소가 ¹³C- 또는 ¹⁴C 풍부 탄소로 치환된 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 이러한 화합물은 예를 들어, 생물학적 분석에서의 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.

약제학적으로 허용가능한 염

본 발명의 화합물은 치료를 위한 유리 형태, 또는 필요에 따라, 약제학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다.

"약제학적으로 허용가능한 염"은 수용자에게 투여되었을 때 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 염 또는 이의 에스테르의 염을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물"은 이의 대사물 또는 잔류물도 또한 콜린 키나제의 억제제임을 의미한다.

일부 실시 형태에서, 상기 염은 비독성이다.

약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge et al ., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에는 약제학적으로 허용가능한 염이 상세하게 기술되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로 원용된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로는 적절한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들이 포함된다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 시에 원위치에서 제조될 수 있다. 산 부가염은 1) 이의 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적절한 유기 또는 무기 산과 반응시키고, 2) 이렇게 하여 형성된 염을 분리시킴으로써 제조될 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산과 함께 형성되거나, 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 기타 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이 있다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염으로는 아디프산염, 알긴산염, 아스코르브산염, 아스파르트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중황산염, 붕산염, 부티르산염, 캄포르산염, 캄포르설폰산염, 시트르산염, 사이클로펜탄프로피온산염, 다이글루콘산염, 도데실황산염, 에탄설폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵톤산염, 글리세로인산염, 글리콜산염, 글루콘산염, 글리콜산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-하이드록시-에탄설폰산염, 락토바이온산염, 락트산염, 라우르산염, 라우릴 황산염, 말산염, 말레산염, 말론산염, 메탄설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 니코틴산염, 질산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 살리실산염, 스테아르산염, 석신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시안산염, p-톨루엔설폰산염, 운데칸산염, 발레르산염 등이 포함된다.

염기 부가염은 1) 이의 산 형태의 정제된 화합물을 적절한 유기 또는 무기 염기와 반응시키고, 2) 이렇게 하여 형성된 염을 분리시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 염기로부터 유도된 염으로는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 리튬 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘 및 칼슘) 염, 암모늄염 및 N⁺(C₁ _- ₄알킬)₄ 염이 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유기의 사차화도 예상한다. 이러한 사차화에 의해 수용성 또는 유용성 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 얻어질 수 있다.

추가의 약제학적으로 허용가능한 염으로는, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 사차 암모늄 및 아민 양이온을, 할로겐화물, 수산화물, 카르복실산염, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설폰산염 및 아릴 설폰산염과 같은 짝이온과 함께 사용하여 형성한 염이 포함된다. 그 밖의 산 및 염기도, 그 자체는 약제학적으로 허용가능하지 않더라도, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염을 수득함에 있어서의 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 사용될 수 있다.

약어

하기 약어가 사용된다:

DMSO 다이메틸 설폭사이드

TCA 트라이클로로아세트산

ATP 아데노신삼인산

BSA 소 혈청 알부민

DTT 다이티오트레이톨

MOPS 4-모르폴린프로판설폰산

NMR 핵자기 공명

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석

TLC 박층 크로마토그래피

Rt 체류 시간

일 실시 형태에서, R¹은 H이다. 다른 실시 형태에서, R¹은 벤질이다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, L¹은 C_1-3지방족이다. 다른 실시 형태에서, L¹은 C₁지방족이다.

본 발명의 다른 실시 형태에서, L²는 C_1-3지방족이다. 일부 실시 형태에서, L²는 C_2-4지방족이다. 일부 실시 형태에서, L²는 C₂지방족이다. 다른 실시 형태에서, L²는 C₁지방족이다. 다른 실시 형태에서, p는 0이다. 또 다른 실시 형태에서, p는 1이다.

또 다른 실시 형태에서, J²는 독립적으로 C_1-6지방족 또는 할로이다. 일부 실시 형태에서, J²는 C_1-6지방족이다. 다른 실시 형태에서, J²는 N(R³)₂이다. 또 다른 실시 형태에서, J²는 독립적으로 C_1-6지방족, 할로 또는 N(R³)₂이다. 일부 실시 형태에서, z는 0 내지 2이다; 일부 실시 형태에서, z는 1이며; 다른 실시 형태에서, z는 0이다.

본 발명의 다른 실시 형태에서, R²는 H이다. 일부 실시 형태에서, R²는 R^2a이다. 일부 실시 형태에서, R^2a는 독립적으로 페닐, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴; 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R^2a는 독립적으로 페닐, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 인돌릴 또는 이미다졸릴이다. 일부 실시 형태에서, R^2a는 독립적으로

로부터 선택된다.

또 다른 실시 형태에서, R^2a는 독립적으로 페닐 또는 벤조티아졸릴이다. 다른 실시 형태에서, R^2a는 독립적으로

로부터 선택된다.

다른 실시 형태에서, R^2a는 벤조티아졸릴이다. 또 다른 실시 형태에서, R^2a는

이다.

일부 실시 형태에서, R^2a는 페닐이다.

일부 실시 형태에서, y는 0이고; 다른 실시 형태에서, y는 1이다.

일부 실시 형태에서, J^a는 독립적으로 -OR³ 또는 R³이다. 또 다른 실시 형태에서, J^a는 -CN, -C(O)OH 또는 할로이다. 다른 실시 형태에서, J^a는 OR³이다.

다른 실시 형태에서, R³은 H이다. 다른 실시 형태에서, R³은 R^3a이다. 또 다른 실시 형태에서, R^3a는 -C^1-6지방족이고, 4개 이하의 메틸렌기는 C=O, 질소, 황 또는 산소로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R^3a는 독립적으로 -5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 -4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 다른 예에서, R^3a는 -4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 또 다른 실시 형태에서, R^3a는 -5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R^3a는 피라닐이다. 다른 실시 형태에서, R^3a는 이미다졸릴이다. 다른 실시 형태에서, R^3a는

이다.

또 다른 실시 형태에서, R^3a는

이다.

또 다른 실시 형태에서, R^3a는 적어도 1개의 W로 치환된다. 다른 실시 형태에서, W는 -4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 실시 형태에서, W는 독립적으로 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이다. 다른 실시 형태에서, W는 독립적으로

로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, n은 0 내지 3이고; 일부 실시 형태에서, n은 0 내지 2이며; 일부 실시 형태에서, n은 1이고; 다른 실시 형태에서, n은 0이다.

일부 실시 형태에서, 변수는 표 1의 화합물에 도시된 바와 같다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 표 1에 제시된다. 표 1에서, 서로의 입체 이성질체인 화합물은 이들의 (R),(S) 입체형태에 의해 구별될 수 있다. 2차 또는 3차 하이드록실기에 직접 결합되는 비대칭 탄소의 (R),(S) 입체형태가 화합물의 (R),(S) 입체형태를 확인하는 경우 항상 먼저 표기된다.

[표 1]

일반 합성 방법

본 발명의 화합물은 당업자에 일반적으로 공지된 단계를 사용하여 본 명세서를 고려하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은 LCMS (액체 크로마토그래피 질량 분석) 및 NMR (핵자기 공명)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 공지된 방법에 의해 분석될 수 있다. 하기에 나타낸 특정 조건은 예에 지나지 않으며, 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 조건들의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 오히려, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 본 명세서를 고려하여 당업자들에게 명백할 조건들도 역시 포함한다. 다르게 나타나지 않는 한, 하기의 반응식에서 모든 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

반응식 I

상기 반응식 I은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반 방법을 예시한다. 반응식 I에 나타낸 합성 경로에는 방법 A 내지 E가 참조하기 쉽게 배치되어 있으며, 이는 하기에서 출원서의 실시예 섹션에 상세히 기재되어 있다.

방법 A에서, 화합물 a를 칼륨 t-부톡사이드 및 TosMic로 처리한 다음 가열한다. 이어서, 생성된 화합물 b를 식 Ar-Mg-X를 갖는 유기 마그네슘 할라이드와 반응시켜, 화합물 c를 형성하며, 여기서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 방향족이고, X는 할라이드이다.

방법 B에서, 화합물 c를 부틸 리튬 및 TMS-아세틸렌을 포함하는 반응 혼합물로 처리하여, 화합물 d를 형성한다. 이어서, 화합물 d를 소노가시라 (Sonogashira) 커플링 메카니즘을 사용하여 브롬화 방향족과 반응시켜, 화합물 e를 형성한다. 이어서, 화합물 e를 금속 촉매, 예를 들어, 팔라듐과 함께 수소 환경에 배치하여, 본 발명의 화합물을 형성한다.

방법 C에서, 화합물 c를 부틸 리튬 및 Ar-아세틸렌을 포함하는 반응 혼합물로 처리하여, 화합물 e를 형성하며, 여기서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 방향족이다.

방법 D에서, 화합물 c를 식 Ar-Mg-X를 갖는 유기 마그네슘 할라이드로 처리하여 본 발명의 하나 이상의 화합물을 형성하며, 여기서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 방향족기이고, X는 할라이드이다.

방법 E에서, 화합물 c를 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여, 화합물 f를 형성한다.

게다가, R¹이 C_1-4지방족 또는 벤질인 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 형성될 수 있다.

반응식 I에 나타낸 합성 경로가 당업자에게 공지되어 있는 것이 이해된다. 화학식 I의 화합물은 또한 반응식 I 또는 하기에 제공된 실시예 섹션에 기재된 중간체 중 임의의 것을 사용하여 제조될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 일 실시 형태는 화학식 2-a의 화합물을 적절한 조건 하에 화학식 i의 화합물과 반응시켜, 친핵성 첨가 반응을 발생시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

[화학식 I]

[화학식 2-a]

[화학식 i]

상기 화학식 I, 2-a 및 i에서,

Q¹, L¹, L², J¹, J², R¹, R², n, u, y, p 및 z는 본 명세서에 정의된 바와 같고,

G는 금속 또는 금속 할라이드이다.

유기 금속 화합물 (예를 들어, 유기 마그네슘 할라이드 및 유기 리튬 화합물)은 통상 친핵성 첨가 반응과 관련된다. 친핵성 첨가 반응을 생성하기 위한 적절한 조건은 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 화학식 2-a의 화합물을 톨루엔 중의 화학식 i의 화합물과 배합한 다음, 반응 혼합물을 가열함으로써 생성될 수 있다. 적절한 친핵성 첨가 조건의 다른 예는 문헌 [Solomons, T.W. Graham; Fryhle, Craig B., "Organic Chemistry", 9^th edition, John Wiley & Sons, Inc. 2007]에서 찾을 수 있다.

본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 2-b의 화합물을 적절한 조건 하에 화학식 ii의 화합물과 반응시켜, 친핵성 첨가 반응을 발생시켜, 화학식 2-a의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:

[화학식 2-b]

[화학식 ii]

상기 화학식 ii에서, G는 금속 또는 금속 할라이드이다.

상기 언급된 바와 같이, 친핵성 첨가 반응을 발생시키기에 적절한 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 화학식 2-a의 화합물은 화학식 2-b의 화합물을 화학식 ii의 화합물과 배합한 다음, 반응 혼합물을 가열하고, 혼합물을 산 수용액, 예를 들어, HCl 수용액 또는 H₂SO₄ 수용액으로 처리함으로써 형성될 수 있다.

다른 예에서, 상기 방법은 화학식 2-c의 화합물을 적절한 니트릴 형성 조건 하에 반응시켜, 화학식 2-b의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:

[화학식 2-c]

.

적절한 니트릴 형성 조건은 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, 화학식 2-b의 화합물은 화학식 2-c의 화합물을 칼륨 t-부톡사이드 및 TosMic과 배합한 다음, 반응 혼합물을 가열함으로써 형성될 수 있다.

또 다른 예에서, 화학식 II의 화합물의 제조 방법은 화학식 2-a의 화합물을 적절한 환원 조건 하에 반응시켜, 화학식 3-c의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:

[화학식 II]

[화학식 2-a]

상기 화학식 II 및 2-a에서, Q¹, L¹, J¹, J², n 및 z는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

적절한 환원 조건은 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물은 화학식 2-a의 화합물을 양성자성 용매, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올 중의 나트륨 보로하이드라이드, 또는 THF 또는 에테르 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LAH)와 반응시킴으로써 형성될 수 있다.

화합물 용도

본 발명의 한 측면은 콜린 키나제의 억제제인 화합물을 제공하며, 따라서 콜린 키나제가 관여하는 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는데 유용하다.

본 발명의 다른 측면은 과잉 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환, 장애, 및 병태의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 이러한 질환은 증식성 또는 과다증식성 질환 및 신경변성 질환을 포함한다.

증식성 및 과다증식성 질환의 예로는 암 및 골수증식성 장애를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

용어 "암"은 하기의 암을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 구강: 입속 (buccal cavity), 입술, 혀, 입, 인두; 심장: 육종 (혈관 육종, 섬유 육종, 횡문근육종, 지방 육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평 상피 세포 또는 표피양, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포성 (세기관지성) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장관: 식도 (편평 상피 세포 암종, 후두, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장 또는 작은 창자 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경 섬유종, 섬유종), 대장 또는 큰 창자 (선암종, 관상선종, 융모선종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장-직장, 결장직장; 직장, 비뇨생식관 : 신장 (선암종, 빌름스 종양 [신아세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 상피 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아암종, 기형암종, 융모암, 육종, 간질세포암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양 (adenomatoid tumor), 지방종); 간: 간암 (간세포 암종), 담관 암종, 간모세포종, 혈관 육종, 간세포 선종, 혈관종, 담로 (biliary passage); 골격: 골원성 육종 (골육종), 섬유 육종, 악성섬유조직구종, 연골 육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망세포육종), 다발골수종, 악성 거대세포종 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종 (benign chondroma), 연골 모세포종, 연골 점액양 섬유종, 유골골종 및 거대세포종; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종 [송과체종], 다형성 교아종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경 섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 종양 전 자궁경부 형성이상 (pre-tumor cervical dysplasia)), 난소 (난소 암종 [장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립난포막 세포종양, 세르톨리라이디히 세포종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음 (편평 상피 세포 암종, 상피내암종, 선암종, 섬유 육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 상피 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 나팔관 (암종), 유방; 혈액계: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종 [악성 림프종] 모발 세포; 림프 장애; 피부: 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 각화극 세포종, 기태 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 갑상선: 유두상 갑상선 암종, 여포상 갑상선 암종, 미분화 갑상선암, 갑상선 수질 암종, 다발성 내분비선종양 2A형, 다발성 내분비선종양 2B형, 가족성 갑상선 수질암, 크롬 친화성 세포종, 부신경절종; 및 부신: 신경아세포종.

따라서, 본 명세서에 제공되는 용어 "암세포"에는 상술한 병태 중 어느 하나를 앓고 있는 세포가 포함된다. 일부 실시 형태에서, 암은 결장직장암, 갑상선암 또는 유방암으로부터 선택된다.

용어 "골수증식성 장애"에는 진성 적혈구 증가증, 혈소판 증가증, 골수화생 골수섬유증 (myeloid metaplasia with myelofibrosis), 과호산구 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 전신성 비만세포병, 및 조혈 장애, 특히, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 및 급성 림프구성 백혈병 (ALL)과 같은 장애가 포함된다.

신경변성 질환의 예로는 알츠하이머병을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 다른 측면은 질환 및 장애, 예를 들어, 소화기계 장애 (gastroenterological disorder), 혈액계 장애 (hematological disorder), 내분비계 장애 (endocrinological disorder), 비뇨기계 장애 (urological disorder), 심장 장애, 자가면역 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 염증 장애, 면역 매개 장애, 바이러스 질환, 감염성 질환 또는 골 장애의 치료에 유용한 화합물을 제공한다.

감염성 질환의 예로는 말라리아를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

약제학적으로 허용가능한 유도체 또는 프로드럭

본 발명의 화합물에 더하여, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 유도체 또는 프로드럭도 본 명세서에서 특정된 장애를 치료하거나 예방하기 위해 조성물 중에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용가능한 유도체로서 존재할 수 있다.

"약제학적으로 허용가능한 유도체"는 이를 필요로 하는 환자에게 투여되었을 때 본 명세서에 달리 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 부가물 또는 유도체이다. 약제학적으로 허용가능한 유도체의 예로는 에스테르 및 이러한 에스테르의 염을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

"약제학적으로 허용가능한 유도체 또는 프로드럭"은 수용자에게 투여되었을 때 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 에스테르의 염 또는 기타 유도체 또는 이의 염을 의미한다. 특히 유리한 유도체 또는 프로드럭은 이러한 화합물을 환자에게 투여할 경우, 본 발명의 화합물의 생체이용률을 증가시키거나 (예를 들어, 경구 투여된 화합물이 혈중에 보다 쉽게 흡수되도록 함으로써), 모 화학종에 대한 생물학적 구획 (예를 들어, 뇌 또는 림프계)으로의 모 화합물의 전달을 증진시키는 것들이다.

본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭으로는 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속염 및 설포네이트 에스테르를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

약제학적 조성물

본 발명은 또한 콜린 키나제의 억제제로서 유용한 화합물 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 담체, 애쥬번트 (adjuvant) 또는 비히클 (vehicle)을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 생물학적 시료 또는 환자에서의 콜린 키나제 활성의 억제에 관한 것이다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 담체, 애쥬번트 또는 비히클"은 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있으며, 이의 약리학적 활성을 떨어뜨리지 않는 비독성 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 말한다.

본 명세서에서 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체, 애쥬번트 또는 비히클은 원하는 특정 용량형에 적합한 임의의 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 표면활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 조성물의 제형화에 사용되는 각종 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 문헌 [참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에 개시되어 있다. 통상의 담체 매질이 어떤 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 약제학적으로 허용가능한 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하는 등에 의해 본 발명의 화합물과 상용될 수 없는 경우를 제외하고는, 통상의 담체 매질의 사용은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다.

약제학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 이온 교환기, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드상 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 양모지, 당류, 예를 들어, 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; 분말상 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탤크; 코코아 버터 및 좌약용 왁스와 같은 부형제; 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 올레산에틸 및 라우르산에틸과 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열성 물질 제거수; 등장 식염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충 용액이 포함되며, 뿐만 아니라 라우릴 황산나트륨 및 스테아르산마그네슘과 같은 기타 비독성의 상용성 윤활제, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 보존제 및 산화방지제도 조제자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.

병용 요법

본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 추가의 치료제를 순차적 또는 공동 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상의 암의 치료 방법에 관한 것이다.

일부 실시 형태에서, 상기 추가의 치료제는 항암제, 항증식제 또는 화학치료제로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, 상기 추가의 치료제는 캄토테신, MEK 억제제: U0126, KSP (키네신 방추체 단백질) 억제제, 아드리아마이신, 인터페론 및 백금 유도체, 예를 들어, 시스플라틴으로부터 선택된다.

다른 실시 형태에서, 상기 추가의 치료제는 탁산; bcr-abl의 억제제 (예를 들어, 글리벡, 다사티닙 및 닐로티닙); EGFR의 억제제 (예를 들어, 타르세바 및 이레사); DNA 손상제 (예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 토포아이소머라아제 억제제 및 안트라사이클린); 및 항대사물질 (예를 들어, AraC 및 5-FU)로부터 선택된다.

또 다른 실시 형태에서, 상기 추가의 치료제는 캄토테신, 독소루비신, 이다루비신, 시스플라틴, 탁솔, 탁소테레, 빈크리스틴, 타르세바, MEK 억제제, U0126, KSP 억제제, 보리노스타트, 글리벡, 다사티닙 및 닐로티닙으로부터 선택된다.

다른 실시 형태에서, 상기 추가의 치료제는 Her-2 억제제 (예를 들어, 헤르셉틴); HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트), VEGFR 억제제 (예를 들어, 아바스틴), c-KIT 및 FLT-3 억제제 (예를 들어, 수니티닙), BRAF 억제제 (예를 들어, 바이엘의 BAY 43-9006), MEK 억제제 (예를 들어, 화이자의 PD0325901); 및 방추체 독 (예를 들어, 에포틸론 및 파클리탁셀 단백질-결합 입자(예를 들어, 아브락산®)로부터 선택된다.

본 발명의 제제와 병용할 수 있는 기타 요법 또는 항암제에는 수술, 방사선 요법 (몇몇 예에서는, 몇 개만 예를 들면, 감마선, 중성자빔 방사선 요법, 전자빔 방사선 요법, 양자선 치료, 근접조사요법, 및 전신 방사성 동위원소), 내분비 요법, 생물학적 반응 조절제 (몇 개만 예를 들면, 인터페론, 인터루킨, 및 종양괴사인자 (TNF)), 온열 요법 및 냉동 요법, 부작용을 경감시키는 제제 (예를 들어, 항구토제), 및 알킬화 약물 (메클로르에타민, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 항대사물질 (메토트렉세이트), 퓨린 길항제 및 피리미딘 길항제 (6-머캅토퓨린, 5-플루오로우라실, 시타라빈, 젬시타빈), 방추체 독 (빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신 (에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제 (독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아 (카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온 (시스플라틴, 카르보플라틴), 효소 (아스파라기나제), 및 호르몬 (타목시펜, 류프롤라이드, 플루타미드, 및 메게스트롤), 글리벡™, 아드리아마이신, 덱사메타손, 및 사이클로포스파미드를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 승인된 화학치료 약물을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.

본 발명의 화합물은 또한 하기 임의의 치료제와 병용하여 암을 치료하는데 유용할 수 있다: 아바렐릭스 (플레낙시스 데포 (Plenaxis depot)®); 알데스루킨 (프로킨 (Prokine)®); 알데스루킨 (프로루킨 (Proleukin)®); 알렘투주맙 (캄패스 (Campath)®); 알리트레티노인 (판레틴 (Panretin)®); 알로푸리놀 (자일로프림 (Zyloprim)®); 알트레타민 (헥살렌 (Hexalen)®); 아미포스틴 (에티올 (Ethyol)®); 아나스트로졸 (아리미덱스 (Arimidex)®); 삼산화비소 (트라이세녹스 (Trisenox)®); 아스파라기나제 (엘스파 (Elspar)®); 아자시티딘 (비다자 (Vidaza)®); 베바시주맙 (아바스틴 (Avastin)®); 벡사로텐 캡슐 (타그레틴 (Targretin)®); 벡사로텐 겔 (타그레틴®); 블레오마이신 (블레녹산 (Blenoxane)®); 보테조밉 (벨케이드 (Velcade)®); 정맥 내의 부설판 (부설펙스 (Busulfex)®); 경구 부설판 (마일레란 (Myleran)®); 칼루스테론 (메토사브 (Methosarb)®); 카페시타빈 (젤로다 (Xeloda)®); 카르보플라틴 (파라플라틴 (Paraplatin)®); 카르무스틴 (BCNU®, BiCNU®); 카르무스틴 (글리아델 (Gliadel)®); 폴리페프로산 20 임플란트를 함유한 카르무스틴 (글리아델 웨이퍼 (Gliadel Wafer)®); 셀레콕시브 (셀레브렉스 (Celebrex)®); 세툭시맙 (에르비툭스 (Erbitux)®); 클로람부실 (류케란 (Leukeran)®); 시스플라틴 (플라티놀 (Platinol)®); 클라드리빈 (류스타틴 (Leustatin)®, 2-CdA®); 클로파라빈 (클롤라 (Clolar)®); 사이클로포스파마이드 (사이톡산 (Cytoxan)®, 네오사 (Neosar)®); 사이클로포스파마이드 (사이톡산 인젝션 (Injection)®); 사이클로포스파마이드 (사이톡산 타블렛 (Tablet)®); 시타라빈 (사이토사 (Cytosar)-U®); 시타라빈 리포소말 (DepoCyt®); 다카르바진 (디티아이씨돔 (DTIC-Dome)®); 닥티노마이신, 악티노마이신 D (코스메겐 (Cosmegen)®); 다베포에틴 알파 (아라네스프 (Aranesp)®); 다우노루비신 리포소말 (다우노솜 (DanuoXome)®); 다우노루비신, 다우노마이신 (다우노루비신®); 다우노루비신, 다우노마이신 (세루비딘 (Cerubidine)®); 데니루킨 디프티톡스 (온탁 (Ontak)®); 덱스라족산 (지네카드 (Zinecard)®); 도세탁셀 (탁소터 (Taxotere)®); 독소루비신 (아드리아마이신 PFS®); 독소루비신 (아드리아마이신®, 루벡스 (Rubex)®); 독소루비신 (아드리아마이신 PFS 인젝션®); 독소루비신 리포소말 (독실 (Doxil)®); 드로모스타놀론 (dromostanolone) 프로피오네이트 (드로모스타놀론®); 드로모스타놀론 프로피오네이트 (마스테론 (masterone) 인젝션®); 엘리어트 B 솔루션 (Elliott's B Solution) (엘리어트 B 솔루션®); 에피루비신 (엘렌스 (Ellence)®); 에포에틴 알파 (에포겐 (epogen)®); 에를로티닙 (타세바 (Tarceva)®); 에스트라무스틴 (엠사이트 (Emcyt)®); 에토포시드 포스페이트 (에토포포스 (Etopophos)®); 에토포시드, VP-16 (베페시드 (Vepesid)®); 엑세메스탄 (아로마신 (Aromasin)®); 필그라스팀 (뉴포젠 (Neupogen)®); 플록수리딘 (동맥 내) (FUDR®); 플루다라빈 (플루다라 (Fludara)®); 플루오로우라실, 5-FU (아드루실 (Adrucil)®); 풀베스트란트 (파슬로덱스 (Faslodex)®); 제피티닙 (이레사 (Iressa)®); 젬시타빈 (젬자 (Gemzar)®); 젬투주맙 오조가미신 (마일로타그 (Mylotarg)®); 고세렐린 아세테이트 (Zoladex (졸라덱스) 임플란트®); 고세렐린 아세테이트 (졸라덱스®); 히스트렐린 아세테이트 (히스트렐린 (Histrelin) 임플란트®); 하이드록시우레아 (하이드레아 (Hydrea)®); 이브리투모맙 튜세탄 (제발린 (Zevalin)®); 아이다루비신 (아이다마이신 (Idamycin)®); 아이포스파마이드 (아이펙스 (IFEX)®); 이마티닙 메실레이트 (글리벡®); 인터페론 알파 2a (로페론 (Roferon) A®); 인터페론 알파-2b (인트론 (Intron) A®); 이리노테칸 (캄토사 (Camptosar)®); 레날리도마이드 (레블리미드 (Revlimid)®); 레트로졸 (페마라 (Femara)®); 류코보린 (웰코보린 (Wellcovorin)®, 류코보린 (Leucovorin)®); 류프롤라이드 아세테이트 (엘리가드 (Eligard)®); 레바미솔 (에르가미솔 (Ergamisol)®); 로무스틴, CCNU (CeeBU®); 메클로레타민, 질소 머스터드 (머스타르겐 (Mustargen)®); 메게스트롤 아세테이트 (메게이스 (Megace)®); 멜팔란, L-PAM (알케란 (Alkeran)®); 메르캅토푸린, 6-MP (푸리네톨 (Purinethol)®); 메스나 (메스넥스 (Mesnex)®); 메스나 (메스넥스 탭스 (Mesnex tabs)®); 메토트렉세이트 (메토트렉세이트 (Methotrexate)®); 메톡살렌 (우바덱스 (Uvadex)®); 미토마이신 C (무타마이신 (Mutamycin)®); 미토탄 (리소드렌 (Lysodren)®); 미톡산트론 (노반트론 (Novantrone)®); 난드롤론 펜프로피오네이트 (듀라볼린 (Durabolin)-50®); 넬라라빈 (아라논 (Arranon)®); 노페투모맙 (베를루마 (Verluma)®); 오프렐베킨 (뉴메가 (Neumega)®); 옥살리플라틴 (엘록사틴 (Eloxatin)®); 파클리탁셀 (팍센 (Paxene)®); 파클리탁셀 (탁솔 (Taxol)®); 파클리탁셀 단백질 결합 입자 (아브락산 (Abraxane)®); 팔리퍼민 (케피반스 (Kepivance)®); 파미드로네이트 (아레디아 (Aredia)®); 페가데마제 (아다젠 (Adagen (페가데마제 보빈 (Pegademase Bovine)))®); 페가스파르가제 (온카스파 (Oncaspar)®); 페그필그라스팀 (뉴라스타 (Neulasta)®); 페메트렉시드 이나트륨염 (알림타 (Alimta)®); 펜토스타틴 (니펜트 (Nipent)®); 피포브로만 (베르사이트 (Vercyte)®); 플리카마이신-미트라마이신 (미트라신 (Mithracin)®); 포르피머 나트륨 (포토프린 (Photofrin)®); 프로카르바진 (마툴란 (Matulane)®); 퀴나크린 (아타브린 (Atabrine)®); 라스부리카제 (엘리텍 (Elitek)®); 리툭시맙 (리툭산 (Rituxan)®); 사그라모스팀 (루킨 (Leukine)®); 사그라모스팀 (프로킨®); 소라페닙 (넥사바 (Nexavar)®); 스트렙토조신 (자노사르 (Zanosar)®); 수니티닙 말레에이트 (수텐트 (Sutent)®); 탤크 (스클레로솔 (Sclerosol)®); 타목시펜 (놀바덱스 (Nolvadex)®); 테모졸로마이드 (테모달 (Temodar)®); 테니포시드, VM-26 (부몬 (Vumon)®); 테스토락톤 (테슬락 (Teslac)®); 티오구아닌, 6-TG (티오구아닌 (Thioguanine)®); 티오테파 (티오플렉스 (Thioplex)®); 토포테칸 (하이캄틴 (Hycamtin)®); 토레미펜 (파레스톤 (Fareston)®); 토시투모맙 (벡사 (Bexxar)®); 토시투모맙/I-131 토시투모맙 (벡사®); 트라스투주맙 (허셉틴 (Herceptin)®); 트레티노인, ATRA (베사노이드 (Vesanoid)®); 우라실 머스터드 (우라실 머스터드 캡슐®); 발루비신 (발스타 (Valstar)®); 빈블라스틴 (벨반 (Velban)®); 빈크리스틴 (온코빈 (Oncovin)®); 비노렐빈 (나벨빈 (Navelbine)®); 졸레드로네이트 (조메타 (Zometa)®) 및 보리노스타트 (졸린자 (Zolinza)®).

최신의 암요법에 대한 포괄적인 토의를 위해, http://www.nci.nih.gov/, http://www.fda.gov/cder//cancer/druglistframe.htm에서의 FDA 승인 종양 약물의 목록 및 문헌 [The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999]을 참조하며, 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 원용된다.

본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 추가의 치료제를 순차적 또는 공동 투여하는 것을 포함하는, 말라리아 치료를 필요로 하는 대상의 말라리아의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면에서, 상기 추가의 치료제는 항말라리아제이다.

항말리라이제의 예로는 말라리아의 치료제, 예를 들어, 아토바쿠온-프로구아닐 (말라론 (Malarone)™), 아르테메테르-루메판트린 (코아르템 (Coartem)™), 퀴닌 설페이트, 독시사이클린, 테트라사이클린, 클린다마이신, 메플로퀸 (라리움 (Larium™) 클로로퀸 포스페이트 (아라렌)Aralen™)하이드록시클로로퀸 (플라쿠에닐(Plaquenil™) 프리마퀸 포스페이트, 퀴니딘 글루코네이트, 피리메타미드, 설파다이옥신, 설폰아미드, 프로구아닐 및 할로판트린 (Halofantrine™)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

다른 실시 형태는 병용 제제의 동시, 분리 또는 순차적 사용을 제공한다.

대상으로의 투여용 조성물

키나제 억제제 또는 이의 약제학적 염은 동물 또는 사람에게 투여하기 위한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 키나제 매개의 병태를 치료하거나 예방하기 위한 유효량의 억제제 및 이의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 이들 약제학적 조성물은 본 발명의 다른 실시 형태이다. 일부 실시 형태에서, 상기 키나제 매개의 병태는 콜린 키나제 매개의 병태이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "콜린 키나제 매개의 병태"는 콜린 키나제가 역할을 수행하는 것으로 알려져 있는 임의의 병상 또는 다른 해로운 병태를 의미한다. 용어 "콜린 키나제 매개의 병태" 또는 "질환"은 또한, 콜린 키나제 억제제로의 처리에 의해 경감되는 질환 또는 병태를 의미한다. 이러한 병태에는 말라리아 및 암이 포함된다.

치료에 필요한 화합물의 정확한 양은 대상의 종류, 연령 및 전반적 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방법 등에 따라, 대상에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 본 명세서에 사용되는 어구 "투여 단위 형태"는 치료할 환자에게 적합한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 말한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량이 타당한 의학적 판단 내에서 담당의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 레벨은 치료하고자 하는 장애 및 상기 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 방출률; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용되거나 동시 사용되는 약물, 및 의료 기술에 주지되어 있는 유사 인자들을 포함하는 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람이다.

일부 실시 형태에서, 이러한 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.

예를 들어, 화학요법제 또는 다른 항증식제는 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다.

이들 조성물과 병용될 수 있는 공지된 제제의 예로는 "병용 요법" 섹션 하에서, 또한 본 명세서 전체에 걸쳐 상기에 열거되어 있다.

투여 방법 및 용량형

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 치료하고자 하는 감염의 중증도에 따라, 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소 (분말, 연고 또는 점적제로서), 구강 (경구 또는 비강 스프레이로서) 등으로 사람 및 다른 동물에게 투여될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 얻도록, 1일 1회 이상, 약 0.01 mg/kg (대상 체중)/일 내지 약 50 mg/kg (대상 체중)/일, 바람직하게는 약 1 mg/kg (대상 체중)/일 내지 약 25 mg/kg (대상 체중)/일의 투여량 레벨로 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.

경구용 액체 용량형으로는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 활성 화합물에 더하여, 액체 용량형는 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 탄산에틸, 아세트산에틸, 벤질 알코올, 벤조산벤질, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제 및 방향제와 같은 애쥬번트도 포함할 수 있다.

주사 제제, 예를 들어, 무균성의 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하는 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 무균성 주사 제제는 비경구적으로 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어, 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액, U.S.P. 및 생리식염액이 있다. 추가로, 무균성의 불휘발성 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 지방유를 사용할 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산도 주사제의 제조에 사용된다.

주사 제제는 예를 들어, 세균 보유 (bacterial-retaining) 필터를 통해 여과시키거나, 사용 전에 무균수 또는 다른 무균성 주사 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 무균성 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.

본 발명의 화합물의 효능을 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사에 의해 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용성이 낮은 결정성 또는 비결정성 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이때, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 의존하고, 용해 속도는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중에 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물과 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)가 포함된다. 데포 주사 제제는 또한 체조직과 상용될 수 있는 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 포집함으로써 제조된다.

직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이어서 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 같은 적절한 비자극성 부형제 또는 담체를 본 발명의 화합물과 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이다.

경구 투여용 고체 용량형으로는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립이 포함된다. 이러한 고체 용량형에서는 활성 화합물을 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들어, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 사차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡착제, 및 i) 탤크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 함께 혼합한다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 용량형는 완충제도 포함할 수 있다.

유사한 형태의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용한 연질 및 경질 충전형 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립의 고체 용량형는 코팅 및 셸, 예를 들어, 장용 코팅 및 약제 제형화 업계에 잘 알려져 있는 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 이들은 또한 임의로 지연된 방식으로 활성 물질(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우선적으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 형태의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용한 연질 및 경질 충전형 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.

활성 화합물은 또한 앞서 언급된 하나 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐화 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립의 고체 용량형는 코팅 및 셸, 예를 들어, 장용 코팅, 방출 조절용 코팅 및 약제 제형화 업계에 잘 알려져 있는 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이러한 고체 용량형에서는 활성 화합물을 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들어, 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합할 수 있다. 이러한 용량형는 또한 통상의 실무에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어, 타정 윤활제 및 기타의 타정 조제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘 및 미결정성 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 용량형는 완충제도 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 이들은 또한 임의로 지연된 방식으로 활성 물질(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우선적으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 용량형으로는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 파우더, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분을 멸균 조건 하에 약제학적으로 허용가능한 담체 및 요구될 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합한다. 안과용 제형, 귀약 및 점안액도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 사료된다. 게다가, 본 발명은 체내에 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 용도를 고려한다. 이러한 용량형는 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분산시켜서 제조될 수 있다. 또한 피부를 통한 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 흡수 증진제를 사용할 수 있다. 속도는 속도 조절용 멤브레인을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 젤에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.

본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 질내 또는 이식 저장기를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다.

본 발명의 조성물의 무균성 주사 제형은 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 무균성 주사 제제는 또한 비경구적으로 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액 및 생리식염액이 있다. 추가로, 무균성의 불휘발성 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 지방유를 사용할 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체는 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태와 같은 약제학적으로 허용가능한 천연 오일과 마찬가지로 주사 제제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 용량형의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제도 함유할 수 있다. 트윈 (Tween) 및 스판 (Span)과 같은 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제와, 약제학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 용량형의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증진제도 제형화의 목적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 한정되지 않는 경구로 허용가능한 임의의 용량형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토오스 및 옥수수 전분을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제도 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 유용한 희석제로는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 경구용 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁화제와 함께 배합한다. 필요에 따라, 특정한 감미제, 풍미제 또는 착색제도 첨가될 수 있다.

대안적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키는 적절한 비자극성 부형제와 함께 성분을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 약제학적 조성물은 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환과 같이 치료의 표적이 국소 적용에 의해 쉽게 접근될 수 있는 부위 또는 장기를 포함하는 경우에는 국소 투여될 수도 있다. 적절한 국소 제형이 이들 각각의 부위 또는 장기를 위해 용이하게 제조된다.

하부 장관을 위한 국소 적용은 직장용 좌약 제형 (상기 참조) 또는 적절한 관장 제형에 유효할 수 있다. 국소 경피 패치도 사용될 수 있다.

국소 투여를 위해, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체로는 광유, 유동 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적절한 담체로는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

안과용 용도를 위해, 약제학적 조성물은 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제가 함유되거나 함유되지 않은, pH 조절된 등장성 무균 식염수 중의 미분화 현탁액, 또는 바람직하게는 pH 조절된 등장성 무균 식염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과용 용도를 위해, 약제학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제 제형화 업계에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적절한 보존제, 생체이용률을 높이기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.

담체 물질과 배합하여 단일 용량형을 형성할 수 있는 키나제 억제제의 양은 치료 숙주, 특정 투여 방법에 따라 다를 것이다. 바람직하게는, 조성물은 억제제의 0.01 내지 100 mg/kg (체중)/일의 투여량이 이러한 조성물을 받아들이는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.

또한 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 계획이 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 방출률, 약물 병용, 및 치료 의사의 판단 및 치료하고자 하는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자들에 따라 달라짐을 이해할 것이다. 억제제의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.

다른 제제와의 병용 투여

치료 또는 예방할 특정한 키나제 매개된 병태에 따라, 그러한 병태를 치료 또는 예방하도록 통상 투여되는 추가의 약물은 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다.

그러한 추가의 제제는 다중 투여 계획의 일부로서, 키나제 억제제 함유 화합물 또는 조성물과는 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 그러한 제제는 단일 조성물 중에서 키나제 억제제와 함께 혼합된 단일 용량형의 부분이 될 수 있다.

본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 항암제를 순차적 또는 공동 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 상기 항암제는 캄토테신, 독소루비신, 이다루비신, 시스플라틴, 탁솔, 탁소테레, 빈크리스틴, 타르세바, MEK 억제제, U0126, KSP 억제제 또는 보리노스타트로부터 선택된다.

생물학적 시료

키나제의 억제제로서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 생물학적 시료에 유용하다. 본 발명의 한 측면은 생물학적 시료를 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 시료 중의 키나제 활성의 억제에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "생물학적 시료"는 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 재료 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 누액 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 시험관내 또는 생체외 시료를 의미한다. 일부 실시 형태에서, 상기 키나제는 콜린 키나제이다. 더욱 구체적으로, 상기 키나제는 콜린 키나제 알파 (ChoKα) 또는 콜린 키나제 베타 (ChoKβ)일 수 있다.

생물학적 시료 중의 키나제 활성의 억제는 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 용도의 예로는 수혈, 장기 이식, 및 생물 표본 보관을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

키나제의 연구

본 발명의 다른 측면은 생물학적 및 병리학적 현상에서의 키나제 (예를 들어, 콜린 키나제)의 연구; 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 신규 키나제 억제제의 비교 평가에 관한 것이다. 이러한 용도의 예로는 생물학적 분석, 예를 들어 효소 분석 및 세포 기반 분석 (cell-based assay)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

키나제 억제제로서의 화합물의 활성은 시험관 내, 생체 내 또는 세포주에서 분석될 수 있다. 시험관내 분석은 활성화 키나제의 키나제 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 분석을 포함한다. 대체 시험관 내 분석은 키나제에 결합하는 억제제의 능력을 정량화하며, 결합하기 전에 억제제를 방사성 표지화 (radiolabeling)하고, 억제제/키나제 복합체를 분리하여, 결합된 방사성 표지의 양을 측정하거나, 신규 억제제가 공지된 방사성 리간드에 결합된 키나제를 사용하여 인큐베이션되는 경쟁 실험을 행하여 측정될 수 있다. 콜린 키나제의 억제제로서 본 발명에 이용되는 화합물을 분석하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 설명되어 있다.

본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물을 키나제와 접촉시켜, 효소 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 상기 키나제는 콜린 키나제이다.

치료 방법

한 측면에서, 본 발명은 키나제가 병상에 관여하는 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다. 또 하나의 측면에서, 본 발명은 효소 활성의 억제가 질환의 치료에 관여하는 키나제 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 키나제에 결합하여 효소 활성을 억제시키는 화합물을 사용하여, 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면은 키나제 억제제로 키나제의 효소 활성을 억제시켜, 키나제 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.

일부 실시 형태에서, 상기 키나제 억제제는 콜린 키나제 억제제이다. 더욱 구체적으로, 상기 키나제 억제제는 ChoKα 억제제이다.

본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 키나제 활성의 억제 방법에 관한 것이다.

일부 실시 형태에서, 상기 방법은 암, 증식 장애, 소화기계 장애, 혈액계 장애, 내분비계 장애, 비뇨기계 장애, 심장 장애, 신경변성 장애, 자가면역 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 염증 장애, 면역 매개 장애, 바이러스 질환, 감염성 질환 또는 골 장애로부터 선택되는 병태를 치료하거나 예방하기 위해 사용된다. 다른 실시 형태에서, 상기 병태는 암으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 상기 병태는 말라리아로부터 선택된다.

본 발명의 다른 측면은 암, 증식 장애, 소화기계 장애, 혈액계 장애, 내분비계 장애, 비뇨기계 장애, 심장 장애, 신경변성 장애, 자가면역 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 염증 장애, 면역 매개 장애, 바이러스 질환, 감염성 질환 또는 골 장애로부터 선택되는 질환의 치료 또는 이의 중증도의 경감을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화합물 또는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암, 증식 장애, 소화기계 장애, 혈액계 장애, 내분비계 장애, 비뇨기계 장애, 심장 장애, 신경변성 장애, 자가면역 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 염증 장애, 면역 매개 장애, 바이러스 질환, 감염성 질환 또는 골 장애로부터 선택되는 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.

특정 실시 형태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 "유효량"은 상기 질환을 치료하기 위해 효과적인 양이다. 본 발명의 방법에 따라, 화합물 및 조성물은 상기 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는데 효과적인 양 및 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.

다른 실시 형태에 따르면, 본 발명은 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 중 하나를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암, 증식 장애, 소화기계 장애, 혈액계 장애, 내분비계 장애, 비뇨기계 장애, 심장 장애, 신경변성 장애, 자가면역 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 염증 장애, 면역 매개 장애, 바이러스 질환, 감염성 질환 또는 골 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 사람을 의미한다.

일부 실시 형태에서, 상기 방법은 증식 장애, 예를 들어, 암, 신경변성 장애, 자가면역 장애, 염증 장애 및 면역 매개 장애로부터 선택되는 병태를 치료하거나 예방하기 위해 사용된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 암, 예를 들어, 유방, 결장, 전립선, 피부, 췌장, 뇌, 비뇨생식관, 림프계, 위, 후두, 및 폐 선암종 및 소세포폐암을 비롯한 폐암; 뇌졸중, 당뇨병, 흑색종, 간비대, 심장 비대, 알츠하이머병, 낭성 섬유종 및 바이러스 질환 또는 본 명세서에 기재된 임의의 특정 질환으로부터 선택되는 병태를 치료하거나 예방하기 위해 사용된다.

실시예

본 발명의 화합물은 당업자에 일반적으로 공지된 단계를 사용하여 본 명세서를 고려하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은 LCMS (액체 크로마토그래피 질량 분석) 및 NMR (핵자기 공명)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 공지된 방법에 의해 분석될 수 있다. 본 발명의 화합물을 또한 이들 실시예에 따라 시험할 수 있다. 하기에 나타낸 특정 조건은 예에 지나지 않으며, 본 발명의 화합물을 제조하거나 분석하거나 시험하는 데 사용될 수 있는 조건들의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 오히려, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하고, 분석하고 시험하기 위해 당업자들에게 공지된 조건들도 역시 포함한다.

HPLC 방법

본 명세서에서 사용되는, 용어 "Rt(min)"는 해당 화합물과 관련된 HPLC 체류 시간(단위: 분)을 의미한다. 다르게 나타내지 않는 한, 보고된 체류 시간을 수득하기 위해 사용되는 HPLC 방법은 하기와 같다:

컬럼: ACE C8 컬럼, 4.6 x 150 mm

그래디언트: 0-100% 아세토니트릴+메탄올 60:40 (20mM 트리스 포스페이트)

유속: 1.5 mL/분

검출: 225 nm.

HNMR 방법

¹H-NMR 스펙트럼을 브루커 (Bruker) DPX 400 인스트루먼트를 사용하여 400 MHz에서 기록하였다.

질량 분석 방법

방법 D

질량 분석 시료를 전기분무 이온화를 이용한 단일 MS 모드로 작동되는 마이크로매스 콰트로 마이크로 (MicroMass Quattro Micro) 질량 분석계에서 분석하였다. 시료를 크로마토그래피를 사용하여 질량 분석계에 도입시켰다. 모든 질량 분석을 위한 이동상은 10mM pH 7 암모늄 아세테이트 및 1:1 아세토니트릴-메탄올 혼합물로 이루어지며, 컬럼 그래디언트 조건은 ACE C8 3.0 x 75mm 컬럼 상에서 3.5분 그래디언트 시간에 걸쳐 5%-100% 아세토니트릴-메탄올 및 5분 작동 시간이다. 유속은 1.2 ml/분이다.

화학식 I의 화합물을 하기와 같이 제조하고 분석하였다:

실시예 1

2 퀴누클리딘-3-일(o-톨릴)메탄온

방법 A

단계 1

퀴누클리딘-3-카르보니트릴

퀴누클리딘-3-온 하이드로클로라이드 (12.58 g, 77.85 mmol), TosMic (19.75 g, 101.2 mmol), 무수 에탄올 (7.8 mL) 및 무수 1,2-다이메톡시에탄 (600 mL)의 혼합물을 얼음욕에서 냉각시켰다. 고체 칼륨 t-부톡사이드 (32.33 g, 288.1 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하여, 온도를 5 내지 10 ℃로 유지하였다. 완전한 첨가 후에, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 18시간 동안 45.6 ℃ (내부)로 가열하였다. 이 후에, 반응 혼합물이 주위 온도로 냉각되게 하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 1,2-다이메톡시에탄 (300 mL)으로 세척하였다. 여액을 진공 농축시키고, 잔류물을 최소량의 2% 메탄올/에틸아세테이트에 재용해시키고, 중성 알루미나의 패드를 통해 여과시켜, 더 많은 2% 메탄올/에틸아세테이트로 용출시켰다. 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (알루미나 컬럼, 0 내지 2% 메탄올/에틸아세테이트로 용출)에 의해 다시 정제하여, 퀴누클리딘-3-카르보니트릴을 연갈색 반고체로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.42 - 1.71 (m, 3H); 1.90 - 2.03 (m, 1H); 2.08 - 2.13 (m, 1H), 2.64 - 2.70 (m, 1H), 2.73 - 2.94 (m, 4H), 2.96 - 3.06 (m, 1H) 및 3.20 - 3.28 (m, 1H) ppm; MS (ES⁺) 136.93.

단계 2

2 퀴누클리딘-3-일(o-톨릴)메탄온

다이에틸 에테르 중의 브로모(o-톨릴)마그네슘 (7.34 mL의 2 M 용액, 14.68 mmol)의 용액을 무수 톨루엔 (50 mL)에 첨가한 다음, 혼합물을 50℃로 가온시켜, 다이에틸 에테르를 제거하였다. 퀴누클리딘-3-카르보니트릴 (1 g, 7.34 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 115 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이 후에, 반응 혼합물을 6N HCl 수용액 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 2상 혼합물을 추가 18시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이 후에, 반응 혼합물이 주위 온도로 냉각되게 하고, 추가의 6N HCl 수용액 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하고, 층을 분리하였다. 수층을 6N NaOH 수용액으로 염기성화시키고, 수성물질을 추출하였다 (3x). 유기층을 합하고, 진공 농축시켰다. 대부분의 잔류물을 미정제 물질로 사용하였다. 일부 물질을 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다 [워터즈 선파이어 C18, 10 μM, 100 Å 컬럼, 25 mL/분에서 16분에 걸쳐 그래디언트 10% 내지 95% B (용매 A: 수 중 0.05% TFA; 용매 B: CH₃ CN)]. 분획을 수집하고, 동결 건조시켜, 표제 화합물을 투명한 유리상 고체로 제공하였다. (7.92 mg, 0.46%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 1.75 - 1.81 (m, 2H), 2.01 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 2.13 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.48 (m, 6H), 3.86 - 3.89 (m, 1H), 3.97 - 4.02 (m, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 및 13.02 (s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 230.9.

하기의 중간체를 또한 방법 A에 약술된 것과 유사한 순서를 사용하여 제조하였다:

(4-클로로-2-메틸페닐)(퀴누클리딘-3-일)메탄온

MS (ES+) 264.18.

(4-메톡시-2-메틸페닐)(퀴누클리딘-3-일)메탄온

MS (ES+) 260.22.

(4-플루오로-2-메틸페닐)(퀴누클리딘-3-일)메탄온

MS (ES+) 248.22

(2,4-다이메틸페닐)(퀴누클리딘-3-일)메탄온

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.78 - 1.87 (m, 2H), 2.00 - 2.10 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.41 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 3.31 - 3.53 (m, 5H), 3.77 - 3.80 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 5.7, 13.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 2H) 및 11.85 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 244.26

(2,5-다이메틸페닐)(퀴누클리딘-3-일)메탄온

MS (ES+) 244.26

(4-메톡시페닐)(퀴누클리딘-3-일)메탄온

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.23 (br t, 1H), 1.36 - 1.40 (m, 1H), 1.52 - 1.55 (m, 1H), 1.77 - 1.79 (m, 1H), 1.97 (dd, 1H), 2.60 - 2.78 (m, 4H), 2.87 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.59 (br t, 1H), 3.85 (s, 3H), 7.04 (d, 2H) 및 7.94 (d, 2H) ppm; MS (ES+) 246.16

(3-메톡시페닐)(퀴누클리딘-3-일)메탄온

MS (ES+) 246.17

(4-( tert -부틸)페닐)(퀴누클리딘-3-일)메탄온

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.36 (s, 9H), 1.59 - 1.79 (m, 3H), 1.91 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.98 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 7.28 (s, H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H) 및 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H) ppm; MS (ES⁺) 273.2.

(4-에틸페닐)(퀴누클리딘-3-일)메탄온

MS (ES⁺) 244.0.

(4-(다이메틸아미노)페닐)(퀴누클리딘-3-일)메탄온

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.22 (br t, 1H), 1.42 - 1.46 (m, 1H), 1.49 - 1.56 (m, 1H), 1.72 - 1.80 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 2.60 - 2.64 (m, 1H), 2.70 - 2.86 (m, 3H), 3.01 (s, 6H), 3.16 (dd, 1H), 3.49 (br t, 1H), 6.72 (d, 1H) 및 7.79 (d, 1H) ppm; MS (ES⁺) 259.0.

페닐(퀴누클리딘-3-일)메탄온

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.70 - 1.83 (m, 2H), 2.03 - 2.11 (m, 1H), 2.20 - 2.28 (m, 1H), 2.52 (qn, J = 2.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.30 (m, 1H), 3.34 - 3.42 (m, 4H), 4.00 - 4.05 (m, 2H), 7.53 - 7.57 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.98 (m, 2H) 및 12.75 (s, H) ppm; MS (ES⁺) 215.8.

실시예 2

메틸 4-(3-하이드록시-3-페닐-3-(퀴누클리딘-3-일)프로프-1-인-1-일)벤조에이트

(화합물 I-14)

방법 B

단계 1

1-페닐-1-(퀴누클리딘-3-일)프로프-2-인-1-올 (화합물 I-64)

헥산 중의 부틸리튬의 용액 (1.95 mL의 2.5 M 용액, 4.88 mmol)을 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각된 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 TMS-아세틸렌 (456.2 mg, 656.4 μL, 4.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 페닐(퀴누클리딘-3-일)메탄온 (1.00 g, 4.65 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 완전히 첨가하고 5분 후에, 반응 혼합물이 주위 온도로 가온되게 하였다. 반응물을 물 (1.5 mL)로 켄칭하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 포화 K₂CO₃ 수용액 및 에틸아세테이트 사이에 분배하였다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하고, 합한 유기물질을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하였다 [워터즈 선파이어 C18, 10 μM, 100 Å 컬럼, 25 mL/분에서 16분에 걸쳐 그래디언트 10% 내지 95% B (용매 A: 수 중 0.05% TFA; 용매 B: CH₃ CN)]. 분획을 수집하고, 바이카르보네이트 SPE 카트리지를 통과시키고, 여액을 동결 건조시켜, 1-페닐-1-(퀴누클리딘-3-일)프로프-2-인-1-올 (화합물 I-2)을 백색 고체로 제공하였다. (436 mg, 37%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.05 - 1.09 (m, 1H), 1.24 - 1.27 (m, 1H), 1.33 - 1.37 (m, 1H), 1.56 (br s, 1H), 1.84 (t, 1H), 2.16 - 2.19 (m, 1H), 2.54 - 2.79 (m, 5H), 2.95 (dd, 1H), 3.55 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.35 (t, 2H) 및 7.53 (d, 2H) ppm; MS (ES+) 242.0.

단계 2

1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로프-2-인-1-올 (83 mg, 0.34 mmol), 메틸 4-브로모벤조에이트 (81.35 mg, 0.38 mmol), 구리 (I) 아이오다이드 (6.55 mg, 0.03 mmol) 및 트라이에틸아민 (69.60 mg, 95.87 μL, 0.69 mmol)을 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중에 배합하였다. 혼합물을 질소/진공 사이클 (x5)로 탈가스하였다.

비스트라이페닐포스핀팔라듐 클로라이드 (24.21 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소/진공 사이클 (x5)을 사용하여 추가로 탈가스한 다음, 18시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이 후에, 반응 혼합물이 주위 온도로 냉각되게 하고, 포화 K₂CO₃ 수용액 및 에틸아세테이트로 희석하였다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하고, 합한 유기물질을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하였다 [워터즈 선파이어 C18, 10 μM, 100 Å 컬럼, 25 mL/분에서 16분에 걸쳐 그래디언트 10% 내지 95% B (용매 A: 수 중 0.05% TFA; 용매 B: CH₃ CN)]. 분획을 수집하고, 바이카르보네이트 SPE 카트리지를 통과시키고, 동결 건조시켜, 부제 화합물 (32 mg, 24.8%)을 제공하였다. MS (ES⁺) 376.6.

단계 3

메틸 4-(3-하이드록시-3-페닐-3-(퀴누클리딘-3-일)프로필)벤조에이트 (화합물 I-14)

메틸 4-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로프-1-인일)벤조에이트 (32 mg, 0.09 mmol)를 메탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소/진공 사이클 (x5)을 사용하여 탈가스하였다. 탄소상 팔라듐 (습식, Degussa) (50 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소/진공 사이클 (x5)로 다시 처리하였다. 혼합물을 수소/진공 사이클 (x5)로 수소 분위기 하에 두었다. 반응물을 수소 분위기 하에 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이 후에, 수소를 질소/진공 사이클 (x5)로 제거하고, 밀리포어 (Millipore) 유리 여과 셋-업을 통한 여과에 의해 조심히 제거하였다. 여액을 진공 농축시키고, 잔류물을 동결 건조시켜, 메틸 4-(3-하이드록시-3-페닐-3-(퀴누클리딘-3-일)프로필)벤조에이트 (화합물 I-1)를 백색 고체 (21.35 mg, 63.5% 수율)로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.91 - 0.98 (m, 1H), 1.10 (br s, 1H), 1.24 (br s, 2H), 1.88 (t, 1H), 1.91 - 2.11 (m, 4H), 2.61 - 2.69 (m, 4H), 2.73 - 2.80 (m, 1H), 2.86 (t, 1H), 3.07 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.98 (s, 1H), 7.19 - 7.23 (m, 3H), 7.34 (t, 2H), 7.50 (d, 2H) 및 7.83 (d, 2H) ppm; MS (ES⁺) 380.0.

하기의 화합물을 상기 실시예 2에 약술된 것과 유사한 순서를 사용하여 제조하였다:

화합물 I-16: 메틸 2-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로프-1-인일)벤조에이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.92 - 0.98 (m, 1H), 1.11 (br s, 1H), 1.24 - 1.27 (m, 2H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 1.97 - 2.05 (m, 1H), 2.11 (br s, 1H), 2.29 - 2.36 (m, 1H), 2.56 - 2.87 (m, 5H), 3.06 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.89 (s, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 3H), 7.35 (t, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 3H) 및 7.64 (d, 1H) ppm; MS (ES⁺) 380.0;

화합물 I-13: 에틸 3-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로필)벤조에이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.94 (br t, 1H), 1.10 (br s, 1H), 1.25 (br s, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.86 - 2.11 (m, 5H), 2.56 - 2.64 (m, 3H), 2.74 - 2.77 (m, 1H), 2.86 (t, 1H), 3.08 (dd, 1H), 4.28 (q, 2H), 4.99 (s, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 4H), 7.50 (d, 2H), 7.67 (s, 1H) 및 7.73 (d, 1H) ppm; MS (ES⁺) 394.0;

화합물 I-2: 3-[2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]-1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

MS (ES⁺) 434.3;

화합물 I-32: 3-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]-1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

MS (ES⁺) 434.3;

화합물 I-58: 3-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로필)-4-메틸-벤조산

MS (ES⁺) 382.2;

화합물 I-33: 3-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로필)-4-메틸-벤조니트릴

MS (ES⁺) 361.3;

화합물 I-12: N-[4-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로필)페닐]아세트아미드

MS (ES⁺) 379.3;

화합물 I-43: 3-(1H-인돌-5-일)-1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

MS (ES⁺) 361.3;

화합물 I-29: 메틸 5-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로필)-2-메톡시-벤조에이트

MS (ES⁺) 410.3;

화합물 I-44: 4-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로필)-2-메톡시-벤조산

MS (ES⁺) 396.2;

화합물 I-21: 3-[3-(모르폴리노메틸)페닐]-1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

MS (ES⁺) 421.3;

화합물 I-42: 4-[4-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로필)페닐] 부탄산

MS (ES⁺) 408.3;

화합물 I-50: 2-[4-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로필)페녹시] 아세트산

MS (ES⁺) 396.2;

화합물 I-63: 2-[[2-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로필)벤조일] 아미노]아세트산

MS (ES⁺) 423.0;

화합물 I-45: 2-하이드록시-4-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로필) 벤조산

MS (ES⁺) 382.0;

화합물 I-4: 3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐]-1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.95 - 1.01 (m, 1H), 1.12 (br s, 1H), 1.24 - 1.28 (m, 2H), 1.89 - 2.13 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.54 - 2.67 (m, 4H), 2.75 - 2.83 (m, 1H), 2.91 (br t, 1H), 3.09 - 3.18 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.19 - 7.22 (m, 4H), 2.28 (d, 2H), 7.35 (t, 2H) 및 7.52 (d, 2H) ppm; MS (ES⁺) 402.0;

화합물 I-24: 1-페닐-3-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

MS (ES⁺) 405.0;

화합물 I-3: 3-[3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]-1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

MS (ES⁺) 434.0;

화합물 I-5: 3-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.95 - 1.01 (m, 1H), 1.13 (br s, 1H), 1.27 (br s, 2H), 1.89 - 2.13 (m, 5H), 2.51 - 2.70 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.75 - 2.79 (부분 불분명 m, 1H), 2.91 (br t, 1H), 3.11 (dd, 1H), 4.99 (s, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.69 (s, 1H) 및 7.75 (d, 1H) ppm; MS (ES⁺) 393.0;

화합물 I-30: 3-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로필)벤조니트릴

MS (ES⁺) 347.0;

화합물 I-31: 3-[3-(아미노메틸)페닐]-1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

MS (ES⁺) 351.0;

화합물 I-57: 2-클로로-5-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로필)벤조산

MS (ES⁺) 400.2;

화합물 I-34: 4-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로필)-2-(트라이플루오로메틸)벤조니트릴

MS (ES⁺) 415.2;

화합물 I-46: 1-페닐-3-[4-(1-피페리딜메틸)페닐]-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

MS (ES⁺) 419.3;

화합물 I-53: 2-클로로-4-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로필)벤조산

MS (ES⁺) 400.2;

화합물 I-47: 3-[4-(모르폴리노메틸)페닐]-1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

MS (ES⁺) 421.3;

화합물 I-10: 3-(4-메톡시페닐)-1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 1.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 2.25 - 2.20 (m, 4H), 3.33 (s, 1H), 3.39 (d, J = 11.7 Hz, 5H), 3.80 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 6.74 (dd, J = 1.9, 6.7 Hz, 2H), 6.88 - 6.86 (m, 2H) 및 7.39 - 7.32 (m, 5H) ppm; MS (ES⁺) 352.3;

화합물 I-61: 1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-3-(2-테트라하이드로피란-4-일옥시페닐)프로판-1-올

MS (ES⁺) 422.3;

화합물 I-1: 1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-3-(2-테트라하이드로피란-4-일옥시페닐)프로판-1-올

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.32 (s, 1H), 1.72 - 1.83 (m, 3H), 1.96 - 2.07 (m, 4H), 2.15 - 2.32 - (m, 3H), 2.37 - 2.45 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.86 - 3.05 (m, 3H), 3.10 - 3.32 (br m, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.49 - 3.63 (m, 2H), 3.91 - 3.99 (m, 2H), 4.53 (td, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.84 - 6.89 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 1.6, 7.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.47 (m, 4H), 7.16 (dd, J = 1.7, 15.5 Hz, 1H) 및 7.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H) ppm; MS (ES⁺) 422.3;

화합물 I-15: 1-페닐-3-[3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

MS (ES⁺) 405.3;

화합물 I-35: 3-(4-아이속사졸-5-일페닐)-1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

MS (ES⁺) 389.2;

실시예 3

1,3-다이페닐-1-(퀴누클리딘-3-일)프로판-1-올 (화합물 I-23)

방법 C

1,3-다이페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로프-2-인-1-올 (화합물 I-56)

헥산 중의 부틸리튬의 용액 (487.6 μL의 2.5 M 용액, 1.22 mmol)을 질소 분위기 하에 -78 ℃로 냉각된 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 페닐아세틸렌의 용액 (118.6 mg, 127.8 μL, 1.16 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란 (3 mL) 중의 페닐(퀴누클리딘-3-일)메탄온 (250 mg, 1.16 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 완전히 첨가하고 5분 후에 반응 혼합물이 주위 온도로 가온되게 하였다. 반응물을 물 (1.5 mL)로 켄칭하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 포화 K₂CO₃ 수용액 및 에틸아세테이트 사이에 분배하였다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하고, 합한 유기물질을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하였다 [워터즈 선파이어 C18, 10 μM, 100 Å 컬럼, 25 mL/분에서 16분에 걸쳐 그래디언트 10% 내지 95% B (용매 A: 수 중 0.05% TFA; 용매 B: CH₃ CN)]. 분획을 수집하고, 바이카르보네이트 SPE 카트리지를 통과시키고, 여액을 동결 건조시켜, 1,3-다이페닐-1-(퀴누클리딘-3-일)프로프-2-인-1-올 (화합물 I-35)을 황색 고체로 제공하였다 (141.4 mg, 38.4% 수율). ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.14 - 1.19 (m, 1H), 1.30 - 1.35 (m, 1H), 1.38 - 1.43 (m, 1H), 1.76 (br s, 1H), 1.95 (br t, 1H), 2.31 - 2.34 (m, 1H), 2.59 - 2.74 (m, 4H), 2.78 - 2.82 (m, 1H), 2.95 - 3.01 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 1H), 7.36 - 7.48 (m, 7H) 및 7.60 - 7.62 (m, 2H) ppm; MS (ES⁺) 318.0.

방법 B

단계 3

1,3-다이페닐-1-(퀴누클리딘-3-일)프로판-1-올 (화합물 I-23)

1,3-다이페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로프-2-인-1-올 (125 mg, 0.39 mmol)을 에틸아세테이트 (50 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소/진공 사이클 (x5)로 탈가스하였다. 탄소상 팔라듐 (습식, Degussa) (200 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소/진공 사이클 (x5)로 다시 처리하였다. 혼합물을 수소/진공 사이클 (x5)로 수소 분위기 하에 두었다. 반응물을 수소 분위기 하에 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이 후에, 수소를 질소/진공 사이클 (x5)로 제거하고, 밀리포어 유리 여과 셋-업을 통한 여과에 의해 조심히 제거하였다. 여액을 진공 농축시키고, 잔류물을 동결 건조시켜, 1,3-다이페닐-1-(퀴누클리딘-3-일)프로판-1-올 (화합물 I-34)을 백색 고체로 제공하였다 (105.44 mg, 78.7% 수율). ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.93 - 1.00 (m, 1H), 1.12 (br s, 1H), 1.25 - 1.29 (m, 2H), 1.88 - 2.04 (m, 4H), 2.10 - 2.19 (m, 1H), 2.57 - 2.60 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.76 - 2.79 (m, 1H), 2.81 (t, 1H), 3.11 (dd, 1H), 4.94 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 3H), 7.35 (t, 2H) 및 7.50 (d, 2H) ppm; MS (ES⁺) 322.0.

하기의 화합물을 또한 상기 실시예 3에 약술된 것과 유사한 순서를 사용하여 제조하였다:

화합물 I-37: 3-(2-메톡시페닐)-1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.96 (br t, 1H), 1.15 (br s, 1H), 1.24 - 1.26 (m, 2H), 1.81 - 1.89 (m, 2H), 1.95 - 2.04 (m, 2H), 2.09 - 2.13 (m, 1H), 2.41 - 2.47 (부분 불분명 m, 1H), 2.54 - 2.58 (부분 불분명 m, 1H), 2.62 - 2.66 (m, 2H), 2.75 - 2.79 (m, 1H), 2.85 - 2.91 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.87 (s, 1H), 6.79 - 6.87 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.34 (t, 2H) 및 7.47 (d, 2H) ppm; MS (ES⁺) 352.2;

화합물 I-25: 1-페닐-3-(3-피리딜)-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.93 - 1.01 (m, 1H), 0.93 - 1.01 (m, 1H), 1.10 (br s, 1H), 1.24 - 1.27(m, 2H), 1.85 - 2.05 (m, 4H), 2.06 - 2.12 (m, 1H), 2.53 - 2.58 (부분 불분명 m, 1H), 2.62 - 2.68 (m, 2H), 2.76 - 2.79 (m, 1H), 2.82 (t, 1H), 2.88 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.94 (s, 1H), 6.62 - 6.64 (m, 2H), 6.68 - 6.70 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.34 (t, 2H) 및 7.48 (d , 2H) ppm; MS (ES⁺) 352.2;

화합물 I-41: 3-(3-메톡시페닐)-1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.93 - 1.01 (m, 1H), 1.11 (br s, 1H), 1.26 - 1.29 (m, 2H), 1.88 - 1.99 (m, 3H), 2.03 - 2.15 (m, 2H), 2.53 - 2.67 (m, 4H), 2.77 - 2.84 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 3.11 (dd, 1H), 5.02 (s, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.48 - 7.51 (m, 3H), 8.28 (s, 1H) 및 8.34 (d, 1H) ppm; MS (ES⁺) 323.0;

화합물 I-9: 4-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로필)벤조니트릴

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.00 - 1.14 (m, 1H), 1.22 (br s, 1H), 1.35 - 1.40 (m, 2H), 1.98 - 2.26 (m, 5H), 2.69 - 2.81 (m, 4H), 2.89 - 2.91 (m, 1H), 3.04 (t, 1H), 3.22 (dd, 1H), 5.18 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.58 (d, 2H) 및 7.78 (d, 2H) ppm; MS (ES⁺) 347.0;

화합물 I-22: 1-페닐-3-(2-피리딜)-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.96 - 1.07 (m, 1H), 1.15 (br s, 1H), 1.27 - 1.36 (m, 2H), 1.97 - 2.20 (m, 5H), 2.58 - 2.72 (m, 4H), 2.81 - 2.88 (m, 1H), 2.97 (t, 1H), 3.16 (dd, 1H), 5.43 (s, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 3H), 7.34 (t, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.64 (dt, 1H) 및 8.43 (dd, 1H) ppm; MS (ES⁺) 323.0;

화합물 I-40: 3-(3-메틸이미다졸-4-일)-1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

MS (ES⁺) 326.0;

화합물 I-62: 1-(o-톨릴)-3-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.16 - 1.22 (m, 1H), 1.46 - 1.50 (m, 2H), 1.85 - 2.38 (m, 9H), 2.54 - 2.68 (m, 2H), 2.72 - 2.79 (m, 1H), 4.75 (br s, 1H), 7.11 - 7.26 (m, 8H) 및 7.71 (vbr s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 336.0;

화합물 I-19: 1-(o-톨릴)-3-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

MS (ES⁺) 336.0;

실시예 4

1-(o-톨릴)-2-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올 (화합물 I-78)

방법 D

다이에틸 에테르 중의 벤질마그네슘 클로라이드 (5.89 mL의 1 M 용액, 5.89 mmol) 용액을 톨루엔 (18.4 mL) 중의 o-톨릴(퀴누클리딘-3-일)메탄온 (140 mg, 0.60 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이 후에, 반응 혼합물이 주위 온도로 냉각되게 하고, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하였다 [워터즈 선파이어 C18, 10 μM, 100 Å 컬럼, 25 mL/분에서 16분에 걸쳐 그래디언트 10% 내지 95% B (용매 A: 수 중 0.05% TFA; 용매 B: CH₃ CN)]. 분획을 수집하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 중에 취하고, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세척하였다. 유기층을 다시 농축시키고, 잔류물을 동결 건조시켜, 1-(o-톨릴)-2-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올 (화합물 I-44)을 투명한 유리상 고체로 제공하였다 (37.6mg, 39.1% 수율). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.32 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 1.55 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.14 - 2.20 (m, 2H), 2.54 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 2.60 - 2.64 (m, 2H), 2.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.87 (dd, J = 6.3, 10.5 Hz, 1H), 3.05 - 3.11 (m, 1H), 3.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.42 (m, 2H), 3.46 - 3.51 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 6.0, 12.7 Hz, 1H), 6.55 - 6.60 (m, 2H), 6.98 - 7.19 (m, 7H) 및 12.12 (s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 323.1.

하기의 화합물을 또한 상기 실시예 4에 약술된 것과 유사한 순서를 사용하여 제조하였다:

화합물 I-84: 1-(o-톨릴)-2-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.72 (s, 1H), 1.94 - 2.01 (m, 3H), 2.58 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 2.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.74 - 2.81 (m, 2H), 2.94 - 3.13 (m, 5H), 3.26 - 3.34 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 6.64 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 7H) 및 11.62 (s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 322.2;

화합물 I-48: 1-(o-톨릴)-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (s, 1H), 1.60 (s, 4H), 1.75 (dd, J = 3.0, 16.1 Hz, 2H), 2.47 (s, 4H), 2.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 3.22 - 3.25 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 11.0, 12.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.81 (m, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 3H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 및 11.91 (s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 347.3;

화합물 I-7: 2-(3-메톡시페닐)-1-(o-톨릴)-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.65 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.97 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.74 (s, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.52 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 3.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.07 - 7.12 (m, 2H) 및 7.21 - 7.28 (m, H) ppm; MS (ES⁺) 355.22;

화합물 I-11: 2-(4-메톡시페닐)-1-(o-톨릴)-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.76 - 1.80 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 3.07 - 3.10 (m, 1H), 3.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.38 (m, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.53 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 3.87 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.7, 12.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 8.6, 14.7 Hz, 2H), 7.09 - 7.11 (m, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 3H) 및 8.67 (s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 353.1;

화합물 I-18: 2-(m-톨릴)-1-(o-톨릴)-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.60 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 1.77 - 1.81 (m, 1H), 1.94 (s, 2H), 2.20 - 2.23 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 2.70 (s, 1H), 2.74 - 2.79 (m, 1H), 2.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.08 - 3.13 (m, 1H), 3.16 - 3.19 (m, 2H), 3.30 - 3.39 (m, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.49 - 3.57 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.90 (td, J = 6.4, 3.5 Hz, 1H), 6.37 - 6.38 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.01 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.05 - 7.10 (m, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 3H) 및 8.66 (s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 337.2;

화합물 I-27: 1-(o-톨릴)-2-(p-톨릴)-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올 1-(o-톨릴)-2-(p-톨릴)-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.36 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.58 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.77 - 1.80 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.24 - 2.30 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.08 - 3.22 (m, 3H), 3.29 - 3.39 (m, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.50 - 3.57 (m, 2H), 3.88 - 3.93 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 7.9, 13.4 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 7.9, 14.2 Hz, 2H), 7.07 - 7.11 (m, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 3H) 및 8.58 (s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 337.1;

화합물 I-39: 1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-2-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

[363K에서 획득]¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.9 (m, 1H), 1.21 (br s, 1H), 1.35 - 1.42 (m, 2H), 2.01 (br s, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.50 - 2.65 (m, 1H), 2.68 - 2.71 (m, 2H), 2.82 - 2.89 (m, 1H), 2.90 (부분 불분명 d, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.24 (dd, 1H), 4.35 (s, 1H), 6.96 - 6.99 (m, 2H), 7.02 - 7.10 (m, 5H) 및 7.42 (br s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 356.0;

화합물 I-54: 1-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

[363K에서 획득] ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.97 (br t, 1H), 1.28 (br s, 1H), 1.32 - 1.39 (m, 2H), 2.02 (br s, 1H), 2.29 - 2.33 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.55 - 2.59 (m, 1H), 2.66 - 2.70 (m, 2H), 2.81 - 2.85 (m, 2H), 3.12 (d, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.99 (br s, 1H), 6.57 - 6.60 (m, 2H), 6.93 - 6.95 (m, 2H), 7.06 - 7.08 (m, 3H) 및 7.30 (br s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 352.0;

화합물 I-38: 1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

[363K에서 획득] ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.98 (br t, 1H), 1.24 (br s, 1H), 1.36 - 1.41 (m, 2H), 2.02 (br s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.54 - 2.57 (m, 1H), 2.67 - 2.71 (m, 2H), 2.83 - 2.92 (m, 2H), 3.14 (d, 1H), 3.24 (dd, 1H), 4.28 (v br s, 1H), 6.7 - 6.81 (m, 2H), 6.94 - 6.96 (m, 2H), 7.07 - 7.10 (m, 3H) 및 7.41 (br s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 340.0;

화합물 I-55: 1-(2,3-다이메틸페닐)-2-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

[363K에서 획득] ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ (br s, 1H), 1.15 - 1.37 (m, 4H), 2.23 (br s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.65 - 2.72 (m, 2H), 2.80 - 2.88 (m, 2H), 3.05 (d, 1H), 3.19 - 3.25 (m, 1H), 4.04 (v br s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.93 - 6.99 (m, 3H), 7.05 - 7.08 (m, 3H) 및 7.36 (v br s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 336.0;

화합물 I-26: 1-(2,5-다이메틸페닐)-2-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

[363K에서 획득] ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.97 (br t, 1H), 1.26 (br s, 1H), 1.34 - 1.39 (m, 2H), 2.01 (br s, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.33 (br s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.55 - 2.59 (m, 1H), 2.66 - 2.70 (m, 2H), 2.81 - 2.87 (m, 2H), 3.13 (d, 1H), 3.20 (dd, 1H), 4.03 (br s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.90 - 6.95 (m, 3H), 7.06 - 7.08 (m, 3H) 및 7.25 (br s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 336.0;

화합물 I-59: 1-(4-메톡시페닐)-2-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.91 (br t, 1H), 1.16 - 1.18 (m, 1H), 1.28 (br s, 2H), 1.97 - 2.02 (m, 2H), 2.61 - 2.67 (m, 2H), 2.73 - 2.80 (m, 1H), 2.84 - 2.98 (m, 3H), 3.25 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.65 (s, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.89 - 6.91 (m, 2H), 7.04 - 7.07 (m, 3H) 및 7.20 (d, 2H) ppm; MS (ES⁺) 338.0;

화합물 I-20: 2-(4-플루오로페닐)-1-(o-톨릴)-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.47 - 1.51 (m, 2H), 1.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.94 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.09 (s, 1H), 2.52 - 2.56 (m, 1H), 2.63 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 2.73 - 2.77 (m, 1H), 2.84 - 2.90 (m, 3H), 2.99 - 3.06 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 3.14 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.55 (dd, J = 6.6, 12.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 5.7, 8.2 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 - 7.08 (m, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 2H) 및 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; MS (ES⁺) 341.1;

화합물 I-49: 1-(3-메톡시페닐)-2-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.92 (br t, 1H), 1.17 (br s, 1H), 1.24 - 1.30 (m, 2H), 1.95 - 2.06 (m, 2H), 2.61 - 2.68 (m, 2H), 2.76 - 2.80 (m, 1H), 2.85 - 2.93 (m, 2H), 2.99 (d, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.72 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.86 - 6.93 (m, 4H), 7.04 - 7.08 (m, 3H) 및 7.14 (t, 1H) ppm; MS (ES⁺) 338.0;

화합물 I-60: 1-(4-tert-부틸페닐)-2-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.23 (s, 9H), 1.68 (s, 6H), 1.90 (s, 3H), 2.30 (t, 1H), 2.60 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 3.13 (m, 3H), 3.25 (m, 2H), 6.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.99 - 7.06 (m, 4H) 및 7.19 - 7.24 (m, 2H) ppm; MS (ES⁺) 363.9;

화합물 I-52: 1-(4-tert-부틸페닐)-2-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.35 (s, 9H), 1.66 (m, 6H), 1.77 (s, 1H), 2.38 (m, 1H), 2,49 (t, 1H), 2.87 (d, 1H), 3.27 (m, 3H) 3.47 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 6.67 - 6.69 (m, 2H), 7.15 - 7.17 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 및 12.81 (s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 365.2;

화합물 I-72: 3-메틸-1-페닐-2-퀴누클리딘-3-일-부탄-2-올

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.88 - 0.95 (m, 3H), 1.03 (dd, J = 6.8, 12.7 Hz, 3H), 1.17 - 1.35 (m, 2H), 1.58 - 1.67 (m, 2H), 1.90 - 2.06 (m, 5H), 2.57 - 2.66 (m, 1H), 2.72 - 2.78 (m, 1H), 3.20 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.07 - 5.10 (m, 2H), 7.17 - 7.28 (m, 5H), 8.73 (s, 1H) 및 9.31 (s, 1H) ppm; MS (ES^-) 271.14;

화합물 I-73: 3-메틸-1-페닐-2-퀴누클리딘-3-일-부탄-2-올

화합물 I-66: 1-(4-에틸페닐)-2-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.22 (s, 3H), 1.26 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 1.64 - 1.68 (m, 1H), 1.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.99 - 2.06 (m, 3H), 2.51 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 2.62 - 2.70 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 10.9, 13.1 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.20 - 3.25 (m, 2H), 3.74 - 3.77 (m, 2H), 6.73 - 6.77 (m, 2H), 7.08 - 7.24 (m, 7H) 및 12.15 (s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 336.19;

화합물 I-51: 1-(4-에틸페닐)-2-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.44 - 1.45 (m, 1H), 1.63 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.74 - 1.82 (m, 2H), 2.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.86 (dd, J = 3.9, 13.2 Hz, 1H), 3.17 - 3.20 (m, 2H), 3.23 - 3.38 (m, 1H), 3.45 - 3.51 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 11.0, 12.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 6.7, 12.7 Hz, 1H), 6.71 - 6.74 (m, 2H) 및 7.14 - 7.23 (m, 7H) ppm; MS (ES⁺) 336.19;

화합물 I-67: 1-(4-다이메틸아미노페닐)-2-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.62 - 1.64 (m, 1H), 1.69 - 1.73 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.99 (s, 6H), 3.16 (s, 3H), 3.30 - 3.74 (m, 4H), 6.70 - 6.77 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 - 7.19 (m, 3H) 및 8.70 (s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 351.2;

화합물 I-70: 1-(4-다이메틸아미노페닐)-2-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44 - 1.83 (m, 4H), 2.24 (t, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.65 (t, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.86 (m, 1H), 3.03 - 3.16 (m, 4H), 6.49 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.64 - 6.66 (m, 2H), 6.85 - 6.87 (m, 2H) 및 6.99 - 7.01 (m, 3H) ppm; MS (ES⁺) 351.2;

화합물 I-68: 1-(4-다이메틸아미노페닐)-2-(4-메톡시페닐)-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.43 - 1.76 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.05 - 3.07 (m, 6H), 3.15 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 6.63 - 6.72 (m, 4H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 2H) 및 7.28 (s, H) ppm; MS (ES⁺) 381.1;

화합물 I-74: 1-(4-아이소프로필페닐)-2-(3-메톡시페닐)-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

MS (ES⁺) 380.2.

실시예 5

o-톨릴(퀴누클리딘-3-일)메탄올 (화합물 I-69)

방법 E

나트륨 보로하이드라이드 (11.95 mg, 12.65 μL, 0.32 mmol)를 0 ℃로 냉각된 에탄올 중의 o-톨릴(퀴누클리딘-3-일)메탄온 (55.7 mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 주위 온도로 가온되게 하였다. 이 후에, 물 및 에틸아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성물질을 에틸아세테이트로 추가로 추출하고, 합한 유기물질을 진공 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하였다 [워터즈 선파이어 C18, 10 μM, 100 Å 컬럼, 25 mL/분에서 16분에 걸쳐 그래디언트 10% 내지 95% B (용매 A: 수 중 0.05% TFA; 용매 B: CH₃ CN)]. 분획을 단리하여, o-톨릴(퀴누클리딘-3-일)메탄올 (화합물 I-68) (1.9 mg, 2.23% 수율)을 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.84 - 1.95 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.74 - 2.79 (m, 1H), 3.09 - 3.15 (m, 4H), 3.28 - 3.31 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 3H), 7.39 - 7.42 (m, 1H) 및 11.83 (s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 231.9.

하기의 화합물을 또한 상기 실시예 5의 방법을 사용하여 제조하였다.

화합물 I-69: o-톨릴(퀴누클리딘-3-일)메탄올 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.74 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.79 - 1.83 (m, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.37 - 2.41 (m, 3H), 3.10 - 3.18 (m, 2H), 3.23 - 3.26 (m, 2H), 3.38 - 3.49 (m, 5H), 5.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.28 (m, 3H), 7.41 - 7.43 (m, 1H) 및 8.49 (s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 232.08.

실시예 6

3-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1-페닐-1-(퀴누클리딘-3-일)프로판-1-올 (화합물 I-6)

LiAlH₄ 용액 (227.6 μL의 2.0 M 용액, 0.46 mmol)을 질소 분위기 하에 주위 온도에서 무수 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 메틸 4-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로필)벤조에이트 (18 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이 후에, 반응물을 물 (0.3 mL) 및 2M NaOH 수용액 (0.3 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 격렬하게 교반한 다음, 혼합물을 여과하였다. 고체를 방대하게 에틸아세테이트로 세척하고, 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하였다 [워터즈 선파이어 C18, 10 μM, 100 Å 컬럼, 25 mL/분에서 16분에 걸쳐 그래디언트 10% 내지 95% B (용매 A: 수 중 0.05% TFA; 용매 B: CH₃ CN)]. 분획을 수집하고, 바이카르보네이트 SPE 카트리지를 통과시키고, 동결 건조시켜, 3-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1-페닐-1-(퀴누클리딘-3-일)프로판-1-올 (화합물 I-71)을 제공하였다 (3.8 mg, 24% 수율). ¹H NMR (400 MHz, DMSO)δ 0.92 - 0.97 (m, 1H), 1.09 (br s, 1H), 1.24 (br s, 2H), 1.83 - 2.02 (m, 4H), 2.08 - 2.13 (m, 1H), 2.59 - 2.63 (m, 3H), 2.73 - 2.88 (m, 2H), 3.08 (dd, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.92 (br s, 1H), 5.08 (v br s, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 3H), 7.34 (t, 2H) 및 7.49 (d, 2H) ppm; MS (ES⁺) 352.0.

하기의 화합물을 또한 실시예 6에 약술된 것과 유사한 순서를 사용하여 제조하였다:

화합물 I-36: 3-[2-(하이드록시메틸)페닐]-1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.88 - 0.99 (m, 1H), 1.10 (br s, 1H), 1.24 (br s, 2H), 1.78 - 2.01 (m, 4H), 2.08 - 2.13 (m, 1H), 2.54 - 2.65 (m, 3H), 2.74 - 2.87 (m, 2H), 3.07 (dd, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.91 (br s, 1H), 5.00 (v br s, 1H), 7.00 - 7.02 (m, 1H), 7.11 - 7.13 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 3H) 및 7.51 (d, 2H) ppm; MS (ES⁺) 352.0.

화합물 I-8: 3-[3-(하이드록시메틸)페닐]-1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.92 - 0.97 (m, 1H), 1.10 (br s, 1H), 1.24 (br s, 2H), 1.84 - 2.03 (m, 4H), 2.08 - 2.14 (m, 1H), 2.55 - 2.65 (m, 3H), 2.74 - 2.86 (m, 2H), 3.07 (dd, 1H), 4.23 (d, 2H), 4.94 (s, 1H), 5.11 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.03 - 7.07 (m, 2H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 7.35 (t, 2H) 및 7.50 (d, 2H) ppm; MS (ES⁺) 352.0.

실시예 7

3-[4-(아미노메틸)페닐]-1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올 (화합물 I-28)

테트라하이드로푸란 (866.0 μL의 2.0 M 용액, 1.73 mmol) 중의 LiAlH₄ 용액을 질소 분위기 하에 주위 온도에서 무수 테트라하이드로푸란 (3 mL) 중의 4-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로필)벤조니트릴 (60 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이 후에, 반응물을 물 (0.3 mL) 및 2M NaOH 수용액 (0.3 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 20분 동안 격렬하게 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 방대하게 에틸아세테이트로 세척하고, 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하였다 [워터즈 선파이어 C18, 10 μM, 100 Å 컬럼, 25 mL/분에서 16분에 걸쳐 그래디언트 10% 내지 95% B (용매 A: 수 중 0.05% TFA; 용매 B: CH₃ CN)]. 분획을 수집하고, 바이카르보네이트 SPE 카트리지를 통과시키고, 동결 건조시켜, 3-[4-(아미노메틸)페닐]-1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-프로판-1-올 (화합물 I-28) 화합물을 제공하였다 (8.58 mg, 14.1% 수율). ¹H NMR (400 MHz, DMSO)Δ 0.90 - 0.97 (m, 1H), 1.09 (br s, 1H), 1.25 (br s, 2H), 1.82 - 2.01 (m, 4H), 2.07 - 2.11 (m, 1H), 2.59 - 2.63 (m, 2H), 2.74 - 2.88 (m, 2H), 3.08 (dd, 1H), 3.62 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 6.97 - 7.00 (m, 2H), 7.15 - 7.21 (m, 3H), 7.34 (t, 2H) 및 7.49 (d, 2H) ppm; MS (ES⁺) 351.0.

실시예 8

1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-3-[2-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)페닐]프로판-1-올 (화합물 I-77)

2-(3-하이드록시-3-페닐-3-퀴누클리딘-3-일-프로필)페놀 (80 mg, 0.24 mmol), 테트라하이드로피란-4-일메탄올 (25.03 mg, 27.81 μL, 0.22 mmol), PS-PPh₃ (154.6 mg, 0.32 mmol) 및 DEAD (45.04 mg, 40.72 μL, 0.26 mmol)를 테트라하이드로푸란 (3 mL) 중에서 합하고, 질소 분위기 하에 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 이 후에, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, DMSO를 첨가하고, 폴리머를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 역상 분취용 HPLC로 정제하였다 [워터즈 선파이어 C18, 10 μM, 100 Å 컬럼, 25 mL/분에서 16분에 걸쳐 그래디언트 10% 내지 95% B (용매 A: 수 중 0.05% TFA; 용매 B: CH₃ CN)]. 분획을 수집하고, 바이카르보네이트 SPE 카트리지를 통과시키고, 동결 건조시켜, 1-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-3-[2-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)페닐]프로판-1-올 (화합물 I-77)을 제공하였다 (9.42 mg, 9.1% 수율). ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.94 - 0.97 (m, 1H), 1.13 (br s, 1H), 1.19 - 1.32 (m, 4H), 1.53 - 1.59 (m, 2H), 1.77 - 1.99 (m, 4H), 2.04 - 2.12 (m, 2H), 2.60 - 2.64 (m, 2H), 2.68 - 2.88 (m, 2H), 3.08 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.85 - 3.92 (m, 2H), 4.84 (v br s, 1H), 6.79 - 6.84 (m, 2H), 7.03 - 7.11 (m, 2H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.46 (d, 2H); MS (ES⁺) 436.0.

실시예 9

1-(o-톨릴)-2-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올

1-(o-톨릴)-2-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올 거울상 이성질체를 SFC를 사용하여 분리하였다. 분획을 단리하고, 동결 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (14.8 mg)로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.72 (s, 1H), 1.94 - 2.01 (m, 3H), 2.58 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 2.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.74 - 2.81 (m, 2H), 2.94 - 3.13 (m, 5H), 3.26 - 3.34 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 6.64 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 7H) 및 11.62 (s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 323.1.

하기의 화합물을 또한 상기 SFC 분리에서 제조하였다.

1-(o-톨릴)-2-페닐-1-퀴누클리딘-3-일-에탄올 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.72 (s, 1H), 1.94 - 2.01 (m, 3H), 2.58 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 2.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.74 - 2.81 (m, 2H), 2.94 - 3.13 (m, 5H), 3.26 - 3.34 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 6.64 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 7H) 및 11.62 (s, 1H) ppm; MS (ES⁺) 323.2.

하기의 화합물을 역상 분취용 HPLC에 의해 그들의 부분입체 이성질체로 분리하였다 [워터즈 선파이어 C18, 10 μM, 100 Å 컬럼, 25 mL/분에서 16분에 걸쳐 그래디언트 10% 내지 95% B (용매 A: 수 중 0.05% TFA; 용매 B: CH ₃ CN)].

1-페닐-1-(퀴누클리딘-3-일)-3-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)프로판-1-올 (화합물 I-61 및 화합물 I-1)

3-페닐-1-(퀴누클리딘-3-일)-1-(o-톨릴)프로판-1-올 (화합물 I-62 및 화합물 I-19)

2-페닐-1-(퀴누클리딘-3-일)-1-(o-톨릴)에탄올 (화합물 I-78 및 화합물 I-84)

1-(4-(tert-부틸)페닐)-2-페닐-1-(퀴누클리딘-3-일)에탄올 (화합물 I-60 및 화합물 I-52)

1-(4-에틸페닐)-2-페닐-1-(퀴누클리딘-3-일)에탄올 (화합물 I-66 및 화합물 I-51)

퀴누클리딘-3-일(o-톨릴)메탄올 (화합물 I-71 및 화합물 I-69)

콜린 키나제 알파 분석

본 발명의 화합물은 하기의 분석을 사용하여, 콜린 키나제 알파의 억제제로서 평가하였다.

콜린 키나제 알파 억제 분석

100 mM Tris-HCl (pH 7.5), 100 mM KCl 및 10 mM MgCl₂로 이루어진 분석 완충제 용액을 제조하였다. 290 μM NADH, 2.4 mM 포스포에놀피루베이트, 60 μg/mL 피루베이트 키나제, 20 μg/mL 락테이트 데하이드로게나제, 200 μM 콜린 클로라이드 기질 및 20 nM 콜린 키나제 알파 효소의 최종 분석 농도로 시약을 함유하는 효소 완충제를 분석 완충제 중에서 제조하였다. 96 웰 플레이트에서, 이러한 효소 완충제 32 μL에, 2 μL의 DMSO 중의 VRT 원액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 평형화되게 하였다. 검정 완충제 중에 제조된 32 μL ATP 원액의 400 μM의 최종 분석 농도로의 첨가에 의해 효소 반응을 개시하였다. 25℃에서 15분에 걸쳐, 몰레큘라 디바이스즈 스펙트라맥스 (Molecular Devices Spectramax) 플레이트 판독기 (Sunnyvale, CA)를 사용하여, 340 nM에서의 흡광도의 변화율 (NADH의 화학량론적 소비에 상응)로부터 초기 속도 데이터를 측정하였다. 각 IC₅₀ 결정을 위하여, 0 내지 100 μM의 VRT 농도 범위를 커버하는 12개의 데이터 포인트를 2벌로 수득하였다 (DMSO 원액을 이후의 1:2.5 단계 희석을 사용하여 초기 10 mM VRT 원액으로부터 제조하였다). IC₅₀ 값을 프리즘 (Prism) 소프트웨어 패키지 (프리즘 4.0a, Graphpad Software, San Diego, CA)를 사용하여, 초기 속도 데이터로부터 계산하였다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 콜린 키나제 알파를 억제하는데 효과적이다. 바람직한 화합물은 0.1 μM 미만의 IC₅₀ 값을 보였다 (I-1 내지 I-16, I-I8 내지 I-21 및 I-78). 바람직한 화합물은 0.1 μM 내지 1 μM의 IC₅₀ 값을 보였다 (I-22 내지 I-52, I-79, I-80, I-81, I-85, I-86 및 I-87). 다른 바람직한 화합물은 1 μM 내지 75 μM의 IC₅₀ 값을 보였다 (I-17, I-53 내지 I-61, I-64 내지 I-71, I-79, I-82, I-83 및 I-84).

콜린 키나제 알파 발현 및 정제

hChoKα1(M1-V457) (NP_001268)을 에스케리키아 콜라이 (E. coli)에 대하여 코돈 최적화시키고, 변형된 pGEX-2T 벡터 내로 클로닝하였다. 재조합 GST-태그화 (tagged) ChoKα1 단백질을 에스케리키아 콜라이 균주 BL21(DE3)에서 생성하였다. 세포 배양물을 37℃에서 OD₆₀₀ = 1이 될 때까지 성장시킨 후에, 배양물을 30℃에서 16시간 동안 1 mM IPTG로 유도하고, 세포를 펠렛으로 수집하였다 (8500 rpm, 4℃, 20분). 단백질을 글루타티온 친화성 정제에 이어서 수퍼덱스 (Superdex)-200 26/60 (GE Healthcare)을 통한 크기 배제를 사용하여 정제하였다. 문헌 [Malito, Enrico et. al., "Journal of Molecular Biology", Volume 364, Issue 2, pages 136-151 (Nov. 2006)]을 참조한다.

본 발명자가 다수의 본 발명의 실시 형태에 대하여 설명하였지만, 본 발명의 기본 예는 본 발명의 화합물, 방법, 및 공정을 이용하는 다른 실시 형태를 제공하도록 변경될 수 있는 것이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범주가 본 명세서에서 예로서 나타낸 특정 실시 형태보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 규정되는 것으로 인지될 것이다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]

상기 화학식 I에서,
J¹은 독립적으로 -CF₃, -CN, 할로, =O, -OH, -O(C_1-3지방족), -C_1-3지방족, -NH₂ 또는 -NH(C_1-3지방족)이며;
n은 0 내지 4이고;
L¹은 C₁ _- ₃지방족이며;
y는 0 또는 1이고;
L²는 C_1-4지방족이며;
p는 0 또는 1이고;
R¹은 독립적으로 H, -C_1-4지방족 또는 벤질이며;
각각의 J²는 독립적으로 -N(R³)₂, -C₁ _- ₆지방족, -CF₃, 할로 또는 -OR³이고;
z는 0 내지 3이며;
R²는 독립적으로 H 또는 R^2a이고;
각각의 R^2a는 독립적으로 C₁ _- ₆지방족, 페닐, -5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, -8원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 -4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며; R^2a는 0 내지 5개의 J^a로 임의로 치환되고;
각각의 J^a는 독립적으로 -OR³, -CN, -C(O)OH, -NH₂, -CF₃, 할로 또는 -R³이며;
R³은 H 또는 R^3a이고;
각각의 R^3a는 독립적으로 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, -4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 -C₁ _- ₆지방족이며, 상기 -C₁ _- ₆지방족의 4개 이하의 메틸렌기가 C=O, 질소, 황 또는 산소로 임의로 대체될 수 있고; 상기 R^3a는 0 내지 3개의 W로 임의로 치환되며;
각각의 W는 독립적으로 -C₁ _- ₃지방족, -OH, -C(O)OH, -NH₂, -4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, -5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 W의 -4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 -5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이 1 내지 2개의 C_1-3지방족으로 임의로 치환되되;
단, 상기 화합물은 1,3-다이페닐-2-(퀴누클리딘-3-일)프로판-2-올이 아니다.
제1항에 있어서, R¹이 H인, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R²가 R^2a인, 화합물.
제3항에 있어서, R^2a가 페닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 -8원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
제4항에 있어서, R^2a가 페닐, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 인돌릴 또는 이미다졸릴인, 화합물.
제5항에 있어서, R^2a가

로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
제5항에 있어서, R^2a가 페닐 또는 벤조티아졸릴인, 화합물.
제7항에 있어서, R^2a가

로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
제7항에 있어서, R^2a가 벤조티아졸릴인, 화합물.
제9항에 있어서, R^2a가

인, 화합물.
제7항에 있어서, R^2a가 페닐인, 화합물.
제11항에 있어서, R^2a가

인, 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, J^a가 -OR³ 또는 R³인, 화합물.
제13항에 있어서, -R³이 H인, 화합물.
제13항에 있어서, -R³이 R^3a인, 화합물.
제15항에 있어서, R^3a가 -C₁ _- ₆지방족이며, 4개 이하의 메틸렌기가 C=O, 질소, 황 또는 산소로 대체될 수 있는, 화합물.
제16항에 있어서, R^3a가 적어도 1개의 W로 치환되는, 화합물.
제17항에 있어서, W가 -4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
제18항에 있어서, W가 독립적으로 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐인, 화합물.
제19항에 있어서, W가

로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
제15항에 있어서, R^3a가 독립적으로 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 -4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
제21항에 있어서, R^3a가 -4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
제22항에 있어서, R^3a가 피라닐인, 화합물.
제23항에 있어서, R^3a가

인, 화합물.
제21항에 있어서, R^3a가 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
제25항에 있어서, R^3a가 이미다졸릴인, 화합물.
제26항에 있어서, R^3a가

인, 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, J^a가 독립적으로 -C(O)OH, -CN 또는 할로인, 화합물.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, z가 0인, 화합물.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, z가 1인, 화합물.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, L¹이 C₁지방족인, 화합물.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, L²가 C₁지방족인, 화합물.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, y가 1인, 화합물.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, J²가 C_1-6지방족, 할로 또는 N(R³)₂인, 화합물.
제1항에 있어서, R²가 H인, 화합물.
하기의 화합물로부터 선택되는 화합물:
제36항에 있어서, 상기 화합물이 하기로부터 선택되는, 화합물:
콜린 키나제 (choline kinase) 활성을 억제하기 위한 화합물로서, 상기 화합물이 하기로부터 선택되는, 화합물:
제38항에 있어서, 상기 화합물이 하기로부터 선택되는, 화합물:
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 애쥬번트 (adjuvant) 또는 비히클 (vehicle)을 포함하는, 조성물.
환자에서의 키나제 활성의 억제 방법으로서,
a. 제40항의 조성물; 또는
b. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
생물학적 시료에서의 키나제 활성의 억제 방법으로서,
상기 생물학적 시료를
a. 제40항의 조성물; 또는
b. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 키나제가 ChoK인, 방법.
제43항에 있어서, 상기 키나제가 ChoKα인, 방법.
제43항에 있어서, 상기 키나제가 ChoKβ인, 방법.
암, 증식 장애, 소화기계 장애 (gastroenterological disorder), 혈액계 장애 (hematological disorder), 내분비계 장애 (endocrinological disorder), 비뇨기계 장애 (urological disorder), 심장 장애, 신경변성 장애, 자가면역 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 염증 장애, 면역 매개 장애 (immunologically mediated disorder), 바이러스 질환 또는 골 장애로부터 선택되는 환자의 질환 또는 병태의 치료 또는 이의 중증도의 경감 방법으로서,
a. 제1항의 화합물; 또는
b. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제46항에 있어서, 화학치료제 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환의 치료제, 파괴성 골 장애의 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애의 치료제 또는 면역결핍 장애의 치료제로부터 선택되는 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 추가의 단계를 포함하며;
상기 추가의 치료제가, 치료하고자 하는 질환에 적절하고;
상기 추가의 치료제가, 상기 조성물과 함께 단일 용량형으로 투여되거나, 상기 조성물과 별도로 다회 용량형의 일부로서 투여되는, 방법.
제46항에 있어서, 상기 질환이 암 또는 말라리아인, 방법.
환자에서의 말라리아의 치료 방법으로서,
a. 제40항의 조성물; 또는
b. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
환자에서의 암의 치료 방법으로서,
a. 제40항의 조성물; 또는
b. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제50항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 골수종, 백혈병, 림프종, 신경모세포종, 또는 결장, 유방, 위, 난소, 자궁경부, 폐, 중추신경계 (CNS), 신장, 전립선, 방광 또는 췌장으로부터 선택되는 암으로부터 선택되는, 방법.
화학식 2-a의 화합물을 적절한 조건 하에 화학식 i의 화합물과 반응시켜, 친핵성 첨가 반응을 발생시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
[화학식 I]

[화학식 2-a]

[화학식 i]

상기 화학식 I, 2-a 및 i에서,
Q¹, L¹, L²,J¹, J², R¹, R², n, p, y, u 및 z는 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같고,
G는 금속 또는 금속 할라이드이다.
제52항에 있어서, 화학식 2-b의 화합물을 적절한 조건 하에 화학식 ii의 화합물과 반응시켜, 친핵성 첨가 반응을 발생시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
[화학식 2-b]

[화학식 ii]

상기 화학식 ii에서,
G는 금속 또는 금속 할라이드이다.
제53항에 있어서, 화학식 2-c의 화합물을 적절한 니트릴 형성 조건 하에 반응시켜, 화학식 2-b의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
[화학식 2-c]

.
화학식 2-a의 화합물을 적절한 환원 조건 하에 반응시켜, 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법:
[화학식 II]

[화학식 2-a]

상기 화학식 II 및 2-a에서,
Q¹, L¹, J¹, J², n 및 z는 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같다.