KR20140029372A - 항생제 그리고 분산제 또는 항-부착제를 포함하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항생제 그리고 분산제 또는 항-부착제 특히 점액 용해제 또는 점액 용해성 항-부착제인 제2 물질을 포함하는 제품에 관련되며, 세균 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
Description
본 발명은 미생물 감염의 예방 및 치료에 유용한 제품, 조성물, 방법 및 용도에 대한 것이다.
항생제는 인의/수의 약물 모두에 그리고 또한 농업에 널리 사용되고 있고, 이는 현재 사용되고 있는 항생제에 대한 약물 내성을 증가시키고 있다. 이는 하나의 항생제로 치료되는(또는 단일요법으로 알려짐) 감염 상태 또는 질병과 특히 관련된다. 그러므로 효과적이고 안전한 새로울 뿐만 아니라 표적 병원체 집단에서 약물 내성 발생 위험을 최소화 또는 없애는 치료가 그리고 내성 발생 가능성을 최소화하기 위해 다른 치료법들과 함께 사용될 수 있고 현재 사용되고 있는 항균제의 효용을 확장할 수 있는 요법이 매우 절실하다.
폐와 같은 점막 풍부 환경의 세균 감염은 낭포성 섬유증(CF) 같은 질병에서 흔하다. 하지만, 통상적인 항생제는 그 같은 환경에서는 잘 듣지 않고 그 항균작용은 그 같은 환경에 사용될 때 매우 감소한다.
미생물 생물막은 폴리머성 기재의 세포외 기질에 내장되고 생물 또는 비생물 표면에 부착한 미생물 균체의 군집이다.
미생물(관련된 박테리오파지 및 다른 바이러스와 함께, 세균, 균류, 그리고/또는 원생생물)은 이 같은 미생물 생물막에 발견될 수 있다. 미생물 생물막은 그 성질상 아주 흔하고, 광범위한 환경에서 흔히 발견된다. 미생물 생물막은 과학계 및 의료계에서 많은 감염에 관여하는 것으로 그리고 특히 감염 치료의 내성에 일조하는 것으로 크게 인식되고 있다.
미생물 생물막은 포유류에서 많은 질병 상태의 기병 인자이고, 사람에서 감염의 약 80%에 관련된다. 예로서, 피부 및 상처 감염, 중이염, 위장관 감염, 복막염, 비뇨생식기 감염, 경구 연조직 감염, 치석 형성, 눈 감염(콘텍트 렌즈 오염 포함), 심내막염, 낭포성 섬유증 감염, 그리고, 인공 관절, 치아 임플란트, 카테터, 그리고 심장 임플란트 같은 유치(dwelling) 의료 기기의 감염이 있다.
플랑크톤성 미생물(즉, 액체 환경에 부유하는 또는 성장하는 미생물)은, 임상 및 연구실 표준 협회(CLSI: Clinical and Laboratory Standards Institute) 및 항균제 내성 테스트 유럽 공동체(EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)가 기술한 바와 같이, 전형적으로 항균제 내성 연구를 위한 모델로 사용된다. 생물막의 미생물은 그 상대 플랑크톤성 미생물보다 항균 치료에 현저히 더 저항한다. 하지만, 생물막 미생물의 항균제 내성에 대한 연구의 표준 방법이 없다.
생물막 형성은 미생물의 표면 부착 능력에만 유일하게 한정되는 것은 아니다. 생물막에서 성장하는 미생물은, 미생물이 초기에 성장하는 실제 물리적인 기체(substratum)보다 미생물들 사이에서 더 상호작용을 한다. 예를 들어, 이 현상은 접합성 유전자 전달을 돕는다. 접합성 유전자 전달은 플랑크톤 세포들 사이에서보다 생물막의 세포들 사이에서 훨씬 높은 비율로 발생한다. 이는, 박테리아 사이의 수평적 유전자 전달을 위한 더욱 많은 기회가 있다는 것을 의미하고, 내성 미생물에서 감염성 미생물로의 항균 저항성(antimibrobial resistance) 또는 독성 결정 유전자 전달을 용이하게 할 수 있기 때문에 중요하다. 박테리아는 쿼럼센싱(quorum sensing) 이라고 알려진 정보전달체계에 의해서 서로 정보를 주고받는다. 쿼럼센싱을 통해서 신호 분자들이 배출되고 배출된 신호 분자들의 집결이 주위 미생물에 의해서 감지된다. 쿼럼센싱으로 박테리아는 그 행동을 조절할 수 있고, 따라서 그 생존 능력을 향상시킬 수 있다. 쿼럼센싱에 대한 반응은 영양소 이용에 대한 적응, 동일한 영양소를 두고 경쟁할 수 있는 다른 미생물에 대한 방어, 그리고 박테리아에게 해로울 수 있는 독성 물질의 회피를 포함한다. 숙주(예를 들어, 인간, 다른 동물 또는 식물) 감염 동안, 숙주의 면역 반응을 피하여 성공적인 감염이 이루어지도록 독성을 조절하는 것이 병원성 박테리아에게는 아주 중요하다.
생물막 형성은 많은 감염성 질병, 예를 들면 낭포성 섬유증 및 치주염에서 그리고 혈액순환 및 요로 감염에서 유치 의료 기기의 존재로 인해서 발생하는 감염에서 아주 중요한 역할을 한다. 생물막 관련 미생물이 그 숙주에서 병을 유발하는 제안된 기작은: (1) 항미생물제의 생물막 기질 통과 지연, (2) 유치 의료 기기 생물막으로부터 세로들의 분리 또는 세포들의 응집, (3) 내독소의 생성, (4) 숙주 면역 체계에 대한 내성, (5) 항미생물 저항성 그리고/또는 독성 결정 유전자의 수평 유전자 전달을 통한 저항성 생성을 위한 기생위치(niche) 제공, 그리고 (6) 변형된 성장율 (즉, 신진대사 휴면)을 포함한다(Donlan and Costerton, Clin Microbiol Rev 15: 167-193, 2002; Parsek and Singh, Annu Rev Microbiol 57: 677-701, 2003; Costerton JW, Resistance of biofilm to stress In The biofilm primer (Springer Berlin Heidelberg). pp 56-64. 2007).
최근 실험에서 생물막 내에서 특별화된 비-대사성 지속 세포(perister cell)(휴면 세포)의 작은 소군집의 존재를 확인했다. 이 세포들이 항미생물제에 대한 생물막의 높은 저항성/내성을 책임지는 것으로 생각된다. 다제(multi-drug) 내성 지속 세포들이 플랑크톤성 군집 및 생물막 군집 모두에 존재하고, 효모 및 박테리아가 이 소군집에 생존기능을 부여하는 유사한 전략을 내는 것으로 추측된다. 중합 기질에 의한 보호로 인해 지속 세포들이 제거되는 것을 피할 수 있고 지속 세포들은 재-군집의 근거로 작용할 수 있다. 지속 세포들이 생물막의 다제 내성을 크게 책임지고 있다는 증거가 있다(LaFleur et al., Antimicrob Agents Chemother. 50: 3839-46, 2006; Lewis, Nature Reviews Microbiology 5, 48-56).
미생물 감염 특히 낭포성 섬유증 폐와 같은 점액 용해성 환경과 관련된 미생물 감염의 치료 및 예방을 위한 더 나은 요법이 여전히 요구된다. 또한, 미생물 감염 특히 생물막 세팅에서의 미생물 감염의 치료 또는 예방에 현재 사용가능한 치료의 유효성을 높일 수 있는 새로운, 대체 요법 또는 부가 치료법의 도입과 함께 사용되는 항생제의 양 또는 복용량을 제한할 필요가 여전히 있다.
본 발명의 제1 측면에 따르면, 항생제 및 분산제 또는 항-부착제인 특히 점액 용해성 분산제 또는 점액용해성 항-부착제인 제2 물질을 포함하는 제품이 제공된다.
일 실시 예에 따르면, 제2 물질은 항균활성을 가질 수 있다. 또는 제2 물질은 타고난 직접적인 항균활성을 가지지 않을 수 있다.
본 발명은 제약품을 포함하는데, 이 제약품은 적어도 하나의 항생제 그리고 적어도 하나의 분산제 또는 적어도 하나의 항-부착제, 특히 점액용해성 분산제 또는 점액용해성 항-부착제를 포함한다.
또한, 치료에 사용하기 위한 상술한 제품이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 세균 감염의 치료 또는 예방에 사용되는 제품이 제공된다.
세균 감염은 플랑크톤성 파종 세균 감염 또는 특히 세균 생물막일 수 있다.
또한, 세균 감염의 예방 또는 치료 방법이 제공되는데, 이 방법은 치료학적으로 유효량의 본 발명의 제품을 대상에게 투여함을 포함한다. 항생제 및 분산제 또는 항-부착제는 조합으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따르면 미생물 감염 치료의 유효성을 높일 수 있고 복용량을 줄일 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 단독으로 투여되었을 때 그리고 조합으로 투여되었을 때 Pseudomonas 플랑크톤 세포들에 대한 토브라마이신 및 시스테아민(NM001)의 항균 활성 비교를 제공하며, NM001은 플랑크톤 셀에 대한 토브로마이신의 MIC를 적어도 4배 이상 감소(도 1b)시킨다.
도 2는 단독으로 투여될 때 그리고 시스테아민과의 조합으로 투여될 때, 폐에 발견되는 점액 풍부 환경을 모사한 환경에서 배양된 Pseudomonas aeruginosa 세포에 대한 토브라마이신 및 시프로플록사신의 항균 활성 비교를 제공한다.
도 3은 비-점액성 환경과 폐에 발견되는 점액 풍부 환경을 모사한 환경에서에서 배양된 Pseudomonas aeruginosa 세포에 대한 토브라마이신 단독 및 시스테아인(NM001)과의 조합의 항균 활성을 제공하며, NM001은 점액 환경에서 통상적인 항생제의 항균 활성을 복구한다.
도 4는 형성된 P. aeruginosa PAO1 생물막에 대한 시스테아민 단독 그리고 토브라마이신과의 조합에 의한 항균 활성을 비교한 히스토그램이다: 복용량 반응 연구는 P. aeruginosa PAO1 생물막에 대한 시스테아민의 최소 생물막 박멸 농도(MBEC) 및 토브라마이신의 가산 활성에 대한 정량을 가능케 했다. 시스테아민 단독의 MBEC는 1000㎍/㎖ 이고 토브라마이신은 4㎍/㎖ 의 MBEC를 나타냈다. 조합되었을 때는 하지만 총 생물막 박멸은 500㎍/㎖ 시스테아민과 1㎍/㎖ 토브라마이신으로 달성되었다. 따라서, 그 같은 조합의 분획 저해 농도(FIC)는 0.75이며 이는 두 항균제 사이의 활성을 나타낸다. 따라서, 점액융해제/항균제 시스테아민은 통상의 항생제의 항생물막 활성을 향상시키는 능력이 있고, 항균 내성의 확신 및 치료 비용을 낮출 수 있다는 것을 의미한다.
도 5는 P. aeruginosa PAO1 생물막에 대한 시스테아민(NM001)과 토브라마이신(TOB) 조합의 후-항균 효과 그래프이다.
도 6은 시스테아민(NM001)이 다제-저항성 Burkholderia cepacia NCTC10743 에 대해서 토브라마이신의 항균 활성을 향상시키는 것을 증명하는 그래프이다. 가산적인 시스테아민 및 토브라마이신의 항균 활성이 또한 다제-저항성 Burkholderia cepacia NCTC10743 에 대해서 확인되었다. 토브라마이신의 MIC100 는 16㎍/㎖ 보다 높았고 반면 시스테아민의 MIC100 는 500㎍/㎖ 이었다. 조합될 때, 시스테아민은 토브라마이신의 활성을 증가시켰으며, 그 MIC100 는 250㎍/㎖ 시스테아민과의 조합으로 0.25㎍/㎖ 이었다. 이는 0.51보다 작은 FIC 인덱스로 이어지고, 이는 두 화합물 사이에 적어도 가산적인 항균 활성 및 가능한 상승효과를 나타낸다.
도 7은 낭포성 섬유증(CF)의 폐에서 발견되는 것 같은 생리학적으로 관련된 농도에서 단독으로 그리고 조합으로 P. aeruginosa PAO1 플랑크톤 셀에 대한 토브라마이신 및 시스테아민의 항균 활성을 입증하는 히스토그램이다. 정상 상태(CLSI M7-A7 방법에 기술된 것 같은 상태-부록 참조)에서의 그리고 96개 웰 플레이트에서 150mM 염화나트륨(NaCl), 1.7mM 염화칼슘(CaCl2), 1mg/ml DNA 또는 1%(w/v) 돼지 위장관 점액 존재하에서의 시스테아민의 항균 활성(MIC100)이 비교되었다. 세균 성장이 24시간에 걸쳐 뒤따랐고 625nm에서 바이오 테크 마이크로타이트리 플레이트 리더를 사용하여 흡광도를 읽었다. 총 세균 성장 억제가 NaCl, CaCl2 또는 DNA의 존재하고 그리고 점액 존재하의 정상 MIC100의 2배에서 유지되었다. 토브라마이신 활성이 2가 양이온 Ca2 + 의 존재하에 그리고 음이온성 폴리머 DNA의 존재하에 억제되었다. 시스테아민과 조합될 때, 토브라마이신 활성은 테스트된 모든 조건에서 그 정상 MIC보다 4배의 농도에서도 유지되었다.
도 8은 다른 이황화 결합 분열제(disrupter) 및 점액용해제 대비 시스테아민의 점액용해 활성을 보여주는 히스토그램이다. 처리 후에 점액 용액의 점도를 측정함으로써 시스테아민의 점액용해 활성이 다른 점액용해제 예를 들어 N-아세틸시스테인(Mucomyst®), DNase I(Dornase Alfa®), 알긴산 분해효소(alginate lyase) 및 시스테아민 염산염과 비교되었다. 돼지 위의 점액(Sigma-Aldrich, Gillingham, UK)이 무균의 정제된 물에 20%(w/v)로 준비되었다. 점액용해제가 20%(w/v) 점액 용액에 10mg/ml로 준비되었다. 대략 5분 정도 점액용해제에 노출된 후 점액의 점도가 측정되었다. 결과 데이터는 독립적인 반복 실험의 평균 및 표준 분산값을 보여준다.
도 9는 P. aeruginosa PAO1 생물막에 대한 토브라마이신과의 조합에 의한 시스테아민(NM001)의 후-항균 효과를 보여주는 그래프이다. 서로 다른 농도에서 토브라마이신과 시스테아민의 두 조합의 항균 활성이 나타나 있고, 생물막에 대한 치료 후의 세균 성장에 의해 이 화합물들의 후-항균 효과(PAE: Post-antimicrobial effect)가 또한 결정되었다.
도 10은 토브라마이신과의 조합한 시스테아민(NM001)로 치료한 후 P. aeruginosa PAO1 생물막의 세균 대사 활성의 억제를 증명하는 그래프이다. 이는 치료 후의 생물막의 대사 활성을 보여준다. 데이터는, 생물막의 지연된 세균 성장 및 감소된 대사 활성에 의해 증명된 상당한 PAE를 갖는, 단독 그리고 토브라마이신과의 조합에 의한 시스테아민의 항균 활성을 증명한다.
도 2는 단독으로 투여될 때 그리고 시스테아민과의 조합으로 투여될 때, 폐에 발견되는 점액 풍부 환경을 모사한 환경에서 배양된 Pseudomonas aeruginosa 세포에 대한 토브라마이신 및 시프로플록사신의 항균 활성 비교를 제공한다.
도 3은 비-점액성 환경과 폐에 발견되는 점액 풍부 환경을 모사한 환경에서에서 배양된 Pseudomonas aeruginosa 세포에 대한 토브라마이신 단독 및 시스테아인(NM001)과의 조합의 항균 활성을 제공하며, NM001은 점액 환경에서 통상적인 항생제의 항균 활성을 복구한다.
도 4는 형성된 P. aeruginosa PAO1 생물막에 대한 시스테아민 단독 그리고 토브라마이신과의 조합에 의한 항균 활성을 비교한 히스토그램이다: 복용량 반응 연구는 P. aeruginosa PAO1 생물막에 대한 시스테아민의 최소 생물막 박멸 농도(MBEC) 및 토브라마이신의 가산 활성에 대한 정량을 가능케 했다. 시스테아민 단독의 MBEC는 1000㎍/㎖ 이고 토브라마이신은 4㎍/㎖ 의 MBEC를 나타냈다. 조합되었을 때는 하지만 총 생물막 박멸은 500㎍/㎖ 시스테아민과 1㎍/㎖ 토브라마이신으로 달성되었다. 따라서, 그 같은 조합의 분획 저해 농도(FIC)는 0.75이며 이는 두 항균제 사이의 활성을 나타낸다. 따라서, 점액융해제/항균제 시스테아민은 통상의 항생제의 항생물막 활성을 향상시키는 능력이 있고, 항균 내성의 확신 및 치료 비용을 낮출 수 있다는 것을 의미한다.
도 5는 P. aeruginosa PAO1 생물막에 대한 시스테아민(NM001)과 토브라마이신(TOB) 조합의 후-항균 효과 그래프이다.
도 6은 시스테아민(NM001)이 다제-저항성 Burkholderia cepacia NCTC10743 에 대해서 토브라마이신의 항균 활성을 향상시키는 것을 증명하는 그래프이다. 가산적인 시스테아민 및 토브라마이신의 항균 활성이 또한 다제-저항성 Burkholderia cepacia NCTC10743 에 대해서 확인되었다. 토브라마이신의 MIC100 는 16㎍/㎖ 보다 높았고 반면 시스테아민의 MIC100 는 500㎍/㎖ 이었다. 조합될 때, 시스테아민은 토브라마이신의 활성을 증가시켰으며, 그 MIC100 는 250㎍/㎖ 시스테아민과의 조합으로 0.25㎍/㎖ 이었다. 이는 0.51보다 작은 FIC 인덱스로 이어지고, 이는 두 화합물 사이에 적어도 가산적인 항균 활성 및 가능한 상승효과를 나타낸다.
도 7은 낭포성 섬유증(CF)의 폐에서 발견되는 것 같은 생리학적으로 관련된 농도에서 단독으로 그리고 조합으로 P. aeruginosa PAO1 플랑크톤 셀에 대한 토브라마이신 및 시스테아민의 항균 활성을 입증하는 히스토그램이다. 정상 상태(CLSI M7-A7 방법에 기술된 것 같은 상태-부록 참조)에서의 그리고 96개 웰 플레이트에서 150mM 염화나트륨(NaCl), 1.7mM 염화칼슘(CaCl2), 1mg/ml DNA 또는 1%(w/v) 돼지 위장관 점액 존재하에서의 시스테아민의 항균 활성(MIC100)이 비교되었다. 세균 성장이 24시간에 걸쳐 뒤따랐고 625nm에서 바이오 테크 마이크로타이트리 플레이트 리더를 사용하여 흡광도를 읽었다. 총 세균 성장 억제가 NaCl, CaCl2 또는 DNA의 존재하고 그리고 점액 존재하의 정상 MIC100의 2배에서 유지되었다. 토브라마이신 활성이 2가 양이온 Ca2 + 의 존재하에 그리고 음이온성 폴리머 DNA의 존재하에 억제되었다. 시스테아민과 조합될 때, 토브라마이신 활성은 테스트된 모든 조건에서 그 정상 MIC보다 4배의 농도에서도 유지되었다.
도 8은 다른 이황화 결합 분열제(disrupter) 및 점액용해제 대비 시스테아민의 점액용해 활성을 보여주는 히스토그램이다. 처리 후에 점액 용액의 점도를 측정함으로써 시스테아민의 점액용해 활성이 다른 점액용해제 예를 들어 N-아세틸시스테인(Mucomyst®), DNase I(Dornase Alfa®), 알긴산 분해효소(alginate lyase) 및 시스테아민 염산염과 비교되었다. 돼지 위의 점액(Sigma-Aldrich, Gillingham, UK)이 무균의 정제된 물에 20%(w/v)로 준비되었다. 점액용해제가 20%(w/v) 점액 용액에 10mg/ml로 준비되었다. 대략 5분 정도 점액용해제에 노출된 후 점액의 점도가 측정되었다. 결과 데이터는 독립적인 반복 실험의 평균 및 표준 분산값을 보여준다.
도 9는 P. aeruginosa PAO1 생물막에 대한 토브라마이신과의 조합에 의한 시스테아민(NM001)의 후-항균 효과를 보여주는 그래프이다. 서로 다른 농도에서 토브라마이신과 시스테아민의 두 조합의 항균 활성이 나타나 있고, 생물막에 대한 치료 후의 세균 성장에 의해 이 화합물들의 후-항균 효과(PAE: Post-antimicrobial effect)가 또한 결정되었다.
도 10은 토브라마이신과의 조합한 시스테아민(NM001)로 치료한 후 P. aeruginosa PAO1 생물막의 세균 대사 활성의 억제를 증명하는 그래프이다. 이는 치료 후의 생물막의 대사 활성을 보여준다. 데이터는, 생물막의 지연된 세균 성장 및 감소된 대사 활성에 의해 증명된 상당한 PAE를 갖는, 단독 그리고 토브라마이신과의 조합에 의한 시스테아민의 항균 활성을 증명한다.
제품(
Product
)
본 발명의 제1 측면에 따르면, 항생제 그리고, 분산제 또는 항-부착제인 제2 물질을 포함하는 제품이 제공된다.
일 실시 예에 따르면, 항생제는 비-펩티드 항생제이다. 바람직하게는, 본 발명의 제품은 어떠한 펩티드도 포함하지 않는다.
본 발명의 제품은 점액성 환경의 세균 감염을 포함하는 세균 감염의 치료 및 예방에 효과적이다. 그 같은 질환은, 통상적인 항생제가 그 같은 환경에 덜 효과적이기 때문에, 일반적으로 치료하기가 매우 어렵다. 또한, 본 발명의 제품의 약제들은 상승효과적으로 함께 조합되어 놀라울 정도로 높은 항균활성을 나타낸다. 필요한 항생제 량이 따라서 감소한다. 또는 본 발명의 제품의 제약들은 가산적으로 조합될 수 있다.
상승효과(
Synergistic
Effect
)
놀랍게도, 항생제 및 분산제 또는 항-부착제를 조합하면 상승효과를 나타내어 항균활성이 증가하였다.
분획저해농도(FIC)는 항생제 조합이 상승효과적인지, 가산적인지, 길항적인지 또는 중립적인지를 표시하는 상호작용 계수이다. FIC는 아래와 같이 조합된 약물의 활성(약물 A + 약물 B의 MIC)을 약물 단독의 활성(약물 A 또는 약물 B의 MIC)와 비교하는 것에 의해 결정된다(Singh et al ., 2000):
FIC = MICA [조합] /MICA [단독] + MICB [조합] /MICB [단독]
두 항생제의 가산적인 조합(additive combination)은 FIC 인덱스 1로 표시되고, 반면에 FIC 인덱스가 1보자 작을 경우 상승효과적 조합을 가리킨다. 중립 조합의 경우 FIC 인덱스는 1과 4 사이이고, FIC 인덱스가 4보다 크면 두 항생제가 길항제인 것을 가리킨다.
일반적으로 본 발명의 제품의 성분들의 조합의 FIC 인덱스는 1보다 작고, 전형적으로 0.9보다 작고, 적절하게는 0.8보다 작으며, 유리하게는 0.75보다 작거나 약 0.75이고, 예를 들어 0.5보다 작거나 약 0.5이다.
또는 본 발명의 제품의 성분들의 조합의 FIC 인덱스는 1보다 클 수 있고; 일반적으로 1과 2 사이이고; 전형적으로 1과 1.5 사이이고; 적절하게는 1과 1.2 사이이다.
토브라마이신(Tobramycin), 콜리스틴(Colistin), 젠타마이신(Gentamicin) 또는 시프로플록사신(Ciprofloxacin) 같은 종래의 항생제는, 비-점액용해성 환경에 사용되었을 때와 동일한 수준의 항균활성을 점액용해성(mucolytic) 환경에서 나타내지 않는다. 놀랍게도, 이 같은 종래의 항생제의 항균활성은 시스테아민(Cysteamine) 같은 분산제 또는 항-부착제를 투여하면 증가하였다. 항생제 및 항-부착제 또는 분산제는 상승효과적으로 작용하고 함께 또는 순차적으로 투여될 때 항균활성이 개별적으로 투여될 때에 비해서 훨씬 높다.
일반적으로, 본 발명의 제품의 항균활성은 항생제 단독의 항균활성에 비해서 적어도 2배 높고, 전형적으로 본 발명의 제품의 항균활성은 항생제 단독의 항균활성에 비해서 적어도 4배 높고, 적절하게는 본 발명의 제품의 항균활성은 항생제 단독의 항균활성에 비해서 적어도 8배, 일반적으로 적어도 10배 높거나 또는 10배 높다.
일반적으로 본 발명의 제품의 최소저해농도(MIC)는 동일한 병원체 세균에 대해서 항생제 단독의 항균활성에 비해서 적어도 2배 낮고, 적절하게는 4배 낮고, 전형적으로는 8배 낮고, 유리하게는 적어도 10배 낮거나 10배 낮다.
상승효과를 얻기 위해서 본 발명의 제품의 약제들은 함께 투여되거나 순차적으로 바람직하게는 10분 이내 간격으로 투여될 수 있다.
항생제(
Antibiotic
Agent
)
용어 "항생제"는 세균에서 유도되는 항균제를 가리키는데 사용된다. 항생제는 항균제 그리고/또는 정균제일 수 있다.
일반적으로, 항생제는 아미노글리코사이드(aminoglycosides), 암사마이신(ansamycins), 카바세펨(carbacephem), 카바페넴(carbapenems), 세팔로스로린(cephalosporins)(제1 세대 내지 제5 세대 세팔로스포린 포함), 린코사미드(lincosamides), 마크로라이드(macrolides), 모노박탐(monobactams), 니트로퓨란(nitrofurans), 퀴놀론(quinolones), 페니실린(penicillin), 술폰아미드(sulfonamides), 폴리펩티드(polypeptides) 그리고 테트라사이클린(tetracyclins)계 항생제로 구성된 그룹에서 선택된다. 대안으로 또는 추가로 항생제는 마이코박테리아에 대해 효력을 나타낼 수 있다.
일 실시 예에 따르면, 항생제는 아미카신(Amikacin), 겐타마이신(Gentamicin), 카나마이신(Kanamycin), 네오마이신(Neomycin), 네틸미신(Netilmicin), 토브라바이신(Tobramycin) 또는 파로모마이신(Paromomycin) 같은 아미노글리코사이드계 일 수 있다.
일 실시 예에 따르면 항생제는 겔다나마이신(Geldanamycin), 허비마이신(Herbimycin) 같은 항생제일 수 있다.
대안적으로, 항생제는 로라카베프(Loracarbef) 같은 카바세펨계 일 수 있다.
또 다른 실시 예에 따르면, 항생제는 에르타페넴(Ertapenem), 도리페넴(Doripenem), 이미페넴/실라스타틴(Imipenem/Cilastatin) 또는 메로페넴(Meropenem) 같은 카바페넴계 일 수 있다.
대안으로 항생제는 세파드록실(Cefadroxil), 세파졸린(Cefazolin), 세파렉신(Cefalexin), 세파로틴(Cefalotin) 또는 세파로신(Cefalothin) 같은 세팔로스포린(제1세대)계 이거나, 대안으로 세파클로르(Cefaclor), 세파만돌(Cefamandole), 세폭시틴(Cefoxitin), 세프프로질(Cefprozil) 또는 세프록심(Cefuroxime) 같은 세팔로스포린(제2세대)계 일 수 있다. 대안으로, 항생제는 세픽신(Cefixime), 세프디니르(Cefdinir), 세프디토렌(Cefditoren), 세포페라존(Cefoperazone), 세포탁심(Cefotaxime), 세프포독신(Cefpodoxime), 세프티부텐(Ceftibuten), 세프티족심(Ceftizoxime) 및 세프트리악손(Ceftriaxone) 같은 세팔로스포린(제3 세대)계 또는 세페핌(Cefepime) 그리고 세프토비프롤(Ceftobiprole) 같은 세팔로스포린(제4 세대)계 일 수 있다.
항생제는 클린다마이신(Clindamycin) 및 아지스로마이신(Azithromycin) 같은 린코사미드 또는 아지스로마이신(Azithromycin), 클라리스로마이신(Clarithromycin), 디리스로마이신(Dirithromycin), 에리스로마이신(Erythromycin), 록시스로마이신(Roxithromycin), 트롤레안도마이신(Troleandomycin), 텔리스로마이신(Telithromycin) 및 스펙티노마이신(Spectinomycin) 같은 마크롤라이드계 일 수 있다.
대안으로, 항생제는 아즈트레오남(Aztreonam) 같은 모노박탐, 또는 푸라졸리돈(Furazolidone) 또는 니트로푸란토인(Nitrofurantoin) 같은 니트로푸란계 일 수 있다.
항생제는 아목시실린(Amoxicillin), 암피실린(Ampicillin), 아즈록실린(Azlocillin), 카베니실린(Carbenicillin), 클록사실린(Cloxacillin), 디클록사실린(Dicloxacillin), 플루클록사실린(Flucloxacillin), 메즐로실린(Mezlocillin), 나프실린(Nafcillin), 옥사실린(Oxacillin), 페니실린(Penicillin) G 또는 V, 피페라실린(Piperacillin), 테모실린(Temocillin) 그리고 티카르실린(Ticarcillin) 같은 페니닐실계 일 수 있다.
항생제는 마페니드(Mafenide), 술폰아미도크리소이딘(Sulfonamidochrysoidine), 술파세타민(Sulfacetamide), 술파디아진(Sulfadiazine), 실버 술파디아진(Silver sulfadiazine), 술파메티졸(Sulfamethizole), 술파메속사졸(Sulfamethoxazole), 술파닐이미드(Sulfanilimide), 술파살라진(Sulfasalazine), 술피속사졸(Sulfisoxazole), 트리메스로핀(Trimethoprim) 및 트리메스로핀-술파메속사졸(코-트리목사졸)(Trimethoprim-Sulfamethoxazole (Co-trimoxazole) (TMP-SMX)) 같은 술폰아미드계 일 수 있다.
항생제는 시프로플록사신(Ciprofloxacin), 에녹사신(Enoxacin), 가티플록사신(Gatifloxacin), 레보플록사신(Levofloxacin), 로메플록사신(Lomefloxacin), 목시플록사신(Moxifloxacin), 날리딕스산(Nalidixic acid), 노르플록사신(Norfloxacin), 오플록사신(Ofloxacin), 트로바플록사신(Trovafloxacin), 그레파플록사신(Grepafloxacin), 스파르플록사신(Sparfloxacin) 그리고 테마플록사신(Temafloxacin) 같은 퀴놀론계 일 수 있다.
본 발명의 일 실시 예에 따르면, 항생제는 바시트라신(Bacitracin), 콜리스틴(Colistin) 그리고 폴리믹신 B(Polymyxin B) 같은 폴리펩티드계 일 수 있다.
대안으로, 항생제는 데메클로사이클린(Demeclocycline), 독시사이클린(Doxycycline), 미노사이클린(Minocycline) 그리고 옥시테트라사이클린(Oxytetracyclin) 같은 테트라사이클린계 일 수 있다.
대안으로 또는 추가로 항생제는 마이코박테리아에 대해 효력을 나타낼 수 있다. 특히 항생제는 클로파지민(Clofazimine), 라프린(Lamprene), 답손(Dapsone), 카프레오마이신(Capreomycin), 사이클로세린(Cycloserine), 에탐부톨(Ethambutol), 에티온아미드(Ethionamide), 이소니아지드(Isoniazid), 피라진아미드(Pyrazinamide), 리팜피신(Rifampicin), 리파부틴(Rifabutin), 리파펜틴(Rifapentine) 또는 스트렙토마이신(Streptomycin)일 수 있다.
일반적으로 본 발명의 항생제는 그람-음성 또는 그람 양성 세균, 예를 들어 Escherichia coli 및 Klebsiella 특히 Pseudomonas aeruginosa 에 의해 유발되는 감염의 치료 또는 예방에 효력을 나타낸다.
제2 물질(
The
Second
Agent
)
제2 물질은 분산제 및 항-부착제에서 선택될 수 있다. 특히, 제2 물질은 점액용해성 분산제 및 점액용해성 항-부착제로부터 선택된다. 제2 물질은 세균 군집의 형성을 방해하는 임의의 물질 특히 생물막의 형성을 방해하는 임의의 물질일 수 있다. 예를 들면, 제2 물질은 세균 부착, 소수성, 또는 점액(slime) 형성을 방해할 수 있다.
본 발명의 일 실시 예에 따르면, 제2 물질은 펩티드가 아니다.
용어 "분산제"(disperant)는 세균 입자들을 분산시킬 수 있고 따라서 세균 군집의 형성을 억제하는 임의의 물질을 포함하도록 의도된 것이다. 특별히, 분산제는 세균 생물막의 입자들을 분산시킬 수 있다. 분산제는 세균성 미생물에 의해서 생산되는 점액(slime), 예를 들어 생물막 미생물이 부착하는 세포에 의해 생산되는 점액(mucous) 같은 생물막의 일부를 구성하는 점액(mucous), 및 생물막 세균의 분산을 촉진할 수 있다.
분산제는 점액용해제(mucolytic agent)일 수 있다. 점액용해제는 DNA 분해효소(DNase), 알긴산분해효소(alginase), 단백질 분해효소(protease), 또는 탄수화물분해효소(carbohydrase) 같은 효소일 수 있다. 대안적으로, 점액용해제는 아미노티올(aminothiol) 같은 아민 또는 에틸렌디아민아세트산(EDTA) 같은 산 같은 작은 분자일 수 있다. 아민은 아세틸시스테인(acetylcysteine) 및 시스테아민(cysteamine)으로부터, 바람직하게는 시스테아민으로부터 선택될 수 있다.
용어 "항-부착제"(anti-adhesive agent)는 세포들, 단백질들 그리고 기관들 즉 미생물들 사이의 부착을 방지하여 세균 집단 특히 생물막 형성을 억제하거나 생물막 자기-파괴를 촉진할 수 있는 임의의 물질을 포함하는 것으로 의도된 것이다. 특별히, 항-부착제는 특별히 살아있는 미생물, 예를 들어 플랑크톤성 세포들에서 미생물성 생물막에서 발견되는 모든 유형의 세포의 표면 또는 기질에 부착하는 것을 방지할 수 있다. 항-부착제는, 여기에 한정되는 것은 아니며, 히알루로난(hyaluronan), 헤파린(heparin) 또는 카보폴(Carbopol) 934를 포함할 수 있다.
제2 항생물막제는 항균제일 수 있다. 항균제는 예를 들어 점액용해 및 항균 활성을 모두 갖는 점액용해제 같은 점액용해제일 수 있다. 바람직하게는 항균제는 시스테아민이다.
제약품(
Pharmaceutical
Product
)
상술한 활성제들(active agents)은 자유 조합 또는 고정된 조합으로 투여될 수 있다. 자유 조합은 모든 활성제들을 자유 조합으로 포함하는 조합 패키지로 제공될 수 있다. 고정된 조합은 종종 정제 또는 캡슐이다.
본 발명의 활성제들은 약학적으로 허용되는 염들의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염들은 염기성 또는 산성 모이티(moiety)를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해서 합성될 수 있다. 일반적으로 이 같은 염들은 유리 산 또는 염기 형태의 화합물들을 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합에서 적절한 염기 또는 산의 화학량론적 양과 반응시키는 것에 의해 준비될 수 있으며, 일반적으로 에테르, 아세트산 에틸, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴 같은 비수계 용매가 선호된다. 적절한 염들의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418에서 찾을 수 있으며, 그 내용은 본 명세서에 포함된다; 또한 also Stahl et al, Eds, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use", Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002를 참조하라. "약학적으로 허용되는"이라는 문구는 여기서 과도한 독성, 가려움증, 알레르기 반응 또는 다른 문제 혹은 합병증 없이 합리적인 이득/위험 비율에 걸맞는 사람 또는 경우에 따라서는 동물의 조직과의 접촉을 위한 사용에 적합한 안전한 의료 판단의 범위 내의 화합물, 제품, 조성물, 그리고/또는 제형(dosage form)을 가리키는데 사용된다.
본 발명은 따라서 개시된 화합물들의 약학적으로 허용되는 염들을 포함하는데, 모 화합물은 그것의 산성염 또는 염기성염, 예를 들어 무기 또는 유기산들 또는 염기들로부터 형성되는 전통적인 비-독성 염들 또는 제4급 암모늄염들을 만드는 것에 의해 변형될 수 있다. 이 같은 산 첨가 염들은 아세트산염(acetate), 아디핀산염(adipate), 알긴산염(alginate), 아스파르트산염(aspartate), 벤조산염(benzoate), 벤젠술폰산염(benzenesulfonate), 중황산염(bisulfate), 낙산염(butyrate), 구연산염(citrate), 캄포르산염(camphorate), 캄포르술폰산염(camphorsulfonate), 시클로펜탄프로피온산염(cyclopentanepropionate), 디글루콘산염(digluconate), 도데실황산염(dodecylsulfate), 에탄술폰산염(ethanesulfonate), 푸마르산염(fumarate), 글루코헵타논산염(glucoheptanoate), 글리세로인산염(glycerophosphate), 헤미황산염(hemisulfate), 헵타논산염(heptanoate), 헥사논산(hexanoate), 염화수소산염(hydrochloride), 브롬화수소산염(hydrobromide), 요오드화수소산염(hydroiodide), 2-히드록시에탄술폰산염(2-hydroxyethanesulfonate), 젖산염(lactate), 말산염(maleate), 메탄술폰산염(methanesulfonate), 2-나프탈렌술폰산염(2-naphthalenesulfonate), 니코틴산염(nicotinate), 옥살산염(oxalate), 파모인산염(pamoate), 펙틴산염(pectinate), 과황산염(persulfate), 3-페닐프로피온산염(3-phenylpropionate), 피크르산염(picrate), 피발산염(pivalate), 프로피온산염(propionate), 숙신산염(succinate), 타르타르산염(tartrate), 티오시안산염(thiocyanate), 토실레이트(tosylate), 운데카논산염(undecanoate) 을 포함한다. 염기성염들은 암모늄염, 알칼리금속염(예: 나트륨염, 칼륨염), 알칼리희토류금속염(예: 칼슘염, 마그네슘염), 유기염기를 갖는 염(예: 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민), 아미노산을 갖는 염(예: 아르기닌, 리신 등) 등을 포함한다. 또한 염기성 질소-함유기들은: 염화-, 브롬화-, 요오드화- 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 같은 저급 할로겐화 알킬; 디메틸, 디에틸, 디부틸 같은 황산디알킬(dialkyl sulfate); 그리고, 황산디아밀(diamyl sulfate), 염화-, 브롬화-, 요오드화- 데실, 라우릴, 미리스틸 그리고 스테아릴 같은 긴 사슬 할라이드, 브롬화- 벤질 및 페네틸 같은 할로겐화 아랄킬, 그리고 기타 화합물 같은 물질(agent)로 4기화(quaternized)될 수 있다.
본 발명의 제품들(
The
Products
of
the
Invention
)
본 발명의 일 실시 예에 따르면, 본 발명 제품의 항생제는 펩티드를 포함하지 않는다. 적절하게는 본 발명의 제품은 펩티드를 포함하지 않는다.
바람직한 제품은 비-펩티드 항생제 및 분산제, 특히 점액용해성 분산제 예를 들어 시스테아민을 포함한다.
본 발명의 제품들에서 항생제와 제2 물질의 비는 1:10 ~ 10:1일 수 있고; 일반적으로는 적어도 2:1 예를 들어 적어도 3:1 또는 4:1일 수 있다. 대안으로, 본 발명의 제품들에서 항생제와 제2 물질의 비는 1:100 ~ 1: 2000, 예를 들어 1:500 ~ 1:1000일 수 있다. 일 실시 예에 따르면, 항생제와 제2 물질의 비는 대략 1:1이다. 바람직하게는, 항생제는 비-펩티드 항생제이고 제2 물질은 시스테아민이며, 제품은 이 구성들을 2:1 ~ 4:1의 비율로 포함한다. 또 다른 실시 예에 따르면, 이 비율은 대략 1:1이다.
본 발명의 제품들의 활성제들은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 희석제(diluent), 부형제(excipient) 및/또는 담체(carrier)를 포함하는 약학적 조성물로 제공될 수 있다. 이는 고정 및 자유 조합 모두에 적용된다.
본 발명의 실시 예에 따른 활성제들은 업계에 잘 알려진 적절한 경로를 따라, 바람직하게는 그 같은 경로에 적합한 약학적 조성물 형태로 목적하는 치료를 위해 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 활성 화합물들 및 조성물은 예를 들어 비경구적으로, 경구적으로, 비강 내로, 기관지 내로, 장으로, 경피적으로, 혀 밑으로, 직장으로, 질 내로, 눈 내로, 또는 국부적으로 투여될 수 있다. 국소적 및 전신적 투여 모두가 고려된다.
비경구적 투여를 위해(여기서 "비경구적"은 정맥내, 근육내, 장내, 복강내, 흉골내(intrasternal), 피하 및 관절내 주사를 포함하는 투여 방식을 가리키며, 정맥주사(연속 정맥주사 포함)와의 융합이 가장 선호된다) 대응하는 수용성 염의 살균 수용액과 함께 수용액 프로필렌글리콜(propylene glycol) 내의 용액이 적용될 수 있다. 이 같은 수용액은 필요에 따라 적절하게 완충될 수 있고, 액체 희석제는 적절한 생리식염수 또는 글루코스(glucose)로 등장액으로 된다. 이 같은 수용액은 특별히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적에 적합하다. 이와 관련하여, 적용된 살균 수용성 매질(media)은 모두 업계에 잘 알려진 표준 기술에 의해 쉽게 얻어질 수 있다.
본 발명의 제품들은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있고 적절한 분사제와 함께 또는 분사제 없이 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저(atomiser), 네블라이저(nebuliser) 건식 가루 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 배급 형태로 쉽게 전달될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 제품들은 좌약 또는 페서리(pessary) 형태로 투여되거나, 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 가루 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 본 발명의 제품들은 피부에, 경피적으로, 예를 들어 피부 패치, 피부 데포(depot) 또는 피하 주사에 의해서 투여될 수 있다. 또한 폐 경로 또는 직장 경로를 통해 투여될 수 있다.
경구 투여에서는, 약학적 조성물이: 예를 들어, 정제, 캡슐, 서스펜션 또는 액체 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 바람직하게는 활성제 성분의 특별 양을 포함하는 단위 투여 제형(dosage unit)으로 만들어진다. 이 같은 투여 제형의 예는, 젖당 같은 통상적인 첨가제; 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결정 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴 같은 바인더(binder); 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨카르복시메틸셀룰로스 같은 쇄해제(disintegrator); 그리고, 탈크 또는 스테아린산 마그네슘 같은 윤활제를 갖는 캡슐, 정제, 가루, 알갱이 또는 서스펜션을 포함한다. 활성 성분은 또한 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있는데, 예를 들어 염분(saline), 덱스트로스 또는 적절한 담체로 사용될 수 있는 것이 있다.
본 발명의 제품들은 또한 경구 제형으로/경구 제형에서 적용될 수 있는데, 여기서 제품은 필름, 테입, 겔, 마이크로스피어(microsphere), 로젠지(lozenge), 검, 덴트리피스(dentrifice) 및 구강청결제로부터 선택되는 담체로 제형화될 수 있다.
투여되는 치료적인 활성 화합물 및 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 병증을 치료하기 위한 약물투여방법(dosage regimen)의 양은 다양한 인자, 예를 들어, 치료대상 개인의 약동학적 특성뿐만 아니라 연령, 몸무게, 환자의 성별 및 의학적 상태, 병의 정도, 투여 경로 및 빈도, 그리고 적용된 특별한 화합물에 영향을 받으며, 따라서 매우 다양하게 변할 수 있다. 투여량은, 화합물이 전신적이 아니라 국소적으로 투여되고, 치료가 아니라 예방 목적이라면, 줄어든다. 이 같은 처치는 필요하면 그리고 치료하는 의사에 의해 필요하다고 판단되는 기간동안 빈번히 투여될 수 있다. 당업자는 약물투여방법 또는 투여되는 저해제(inhibitor)의 치료적으로 유효량은 개개인에 따라 최적화될 필요가 있다는 것을 이해할 것이다. 약학적 조성물은 활성 성분을, 0.1 내지 2000mg 범위로, 바람직하게는 0.5 내지 500mg 범위로, 그리고 가장 바람직하게는 1 내지 200mg 범위로 포함할 수 있다. 일일 투여량은 몸무게 기준으로 0.01 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 50mg/kg 그리고 가장 바람직하게는 1 내지 20mg/kg이 적절하다. 일일 투여량은 1회 내지 4회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 제품들은 바람직하게는 호흡기계(respiratory tract)를통해 투여된다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 제품을 함하는 약학적 에어로졸 제형들을 제공한다. 또한 본 발명의 제품을 함유하는 네블라이저 또는 흡입기가 제공된다.
추가적으로, 본 발명의 제품들은 지효성 약제로 제형화되는데 적합할 수 있다. 이렇게 제형화되어, 활성제들을, 예를 들어 장관계 또는 호흡기계에, 일정 시간에 걸쳐서, 방출할 수 있다. 폴리락타이드-글리콜산염, 리포솜, 마이크로에멀션, 마이크로입자 또는 왁스 같은 중합성 물질로부터 코팅, 외피(envelope) 그리고 보호 매트릭스가 만들어질 수 있다. 이 같은 코팅, 외피 및 보호 매트릭스는 유치 의료 기기, 예를 들어 스텐트, 카테터, 복강 투석 튜브, 배수기(draining device) 등을 코팅하는데 유용하다.
본 발명의 제품들은 여기에 정의된 각 활성제의 상승효과를 나타내는 유효량을 포함할 수 있다. 본 발명은 따라서 상승효과를 나타내는 유효량의 (i) 항생제(비-펩티드 항생제일 수 있음) (ii) 전형적으로 시스테아민인 제2 물질;을 포함하는 제품을 포함한다. 제품은 예를 들어 세균 감염 같은 미생물 감염의 치료에서 약물의 동시, 개별 또는 순차 투여를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 여기에 사용된 "상승효과"는 둘 또는 그 이상의 본 발명의 제품의 약물(agent)이 협동하여 개별적으로 사용된 약물의 예상되는 합산 효과보다 더 큰 효과를 나타내는 둘 또는 그 이상의 약물의 행동을 서술할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 제품이 적용 또는 접착(attach)되는 기재(substrate)가 제공된다. 바람직하게 기재는 상처에 적용하기에 적합하고 또는 상처 부위로 전달하기에 적합하다. 바람직하게, 기재는, 항균 효과를 나타내기 위해서, 본 발명의 제품들의 활성제들을 기재로부터 상처 기부(wound bed)로 전달하도록 한다. 기재는 드레싱, 예를 들어 상처 드레싱일 수 있다. 드레싱은 직물 소재(fabric material)를 포함하거나 아교 유사 소재(collagen-like material)일 수 있다. 기재는 상처에 적용하기에 적합한 임의의 형태일 수 있으며, 전형적으로 기재는 히드로겔, 콜로이드, 연고, 크림, 겔, 포말(foam) 또는 스프레이 형태일 수 있다.
본 발명의 제품은 또한 쇄해제 또는 살생물제로의/살생물제에 적용될 수 있다. 이 점에서, 본 발명의 펩티드 또는 약학적 조성물은, 단독 또는 다른 쇄해제와 함께 치료될 표면에 적용될 수 있다. 여기에 사용된 "치료될 표면"은 여기에서 정의된 기재일 수 있으며 의료 기기 및 유치 기기, 예를 들어 스텐트, 카테터, 복강 투성 튜브, 배출 소자, 관절 보철, 치아 임플란트 등을 포함한다.
방법 및 용도(
Methods
and
Use
)
본 발명은 세균 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 세균 감염은 전형적으로 파종 감염 또는 폐 같은 특히 점액 풍부 환경 예를 들어 낭포성 섬유증 또는 세균 관련 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 겪는 대상의 폐에서의 감염일 수 있다. 본 발명의 방법은 본 발명에 따른 제품을 환경에 투여하는 단계를 포함한다. 이 방법은 생체내(in vivo) 또는 생체외(ex vivo) 일 수 있다.
점액 풍부 환경에서 토브라마이신, 콜리스틴, 겐타마이신 또는 시프로플록사신 같은 전통적인 항생제는 점액이 많지 않은 환경에서의 항균 활성과 동일한 수준의 항균 활성을 나타내지 않는다. 놀랍게도 분산제 또는 항-부착제 예를 들어 시스테아님을 투여하자 항균 활성이 증가하였다.
유리하게 본 발명의 방법은:
항생제; 그리고
분산제 또는 항-부착제, 바람직하게는 시스테아민
을 투여함을 포함한다.
본 발명의 방법이 낭포성 섬유증과 관련된 세균 감염을 치료하기 위해 사용될 때, 항생제는 바람직하게는 토브라마이신, 콜리스틴, 겐타마이신 도는 시프로플록사신이다.
환경은 하나 이상의 미생물 예를 들어 세균 및 균류, 효모, 바이러스 및 원충 어느 하나에 의해서 유발되는 감염을 포함하는 임의의 세균 감염을 포함한다.
세균은 그람-양성 또는 그람-음성 세균일 수 있다. 세균 병원체는 Staphylococcus spp., 예를 들어, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis ; Enterococcus spp., 예를 들어, Enterococcus faecalis; Streptococcus pyogenes ; Listeria spp.; Pseudomonas spp.; Mycobacterium spp., 예를 들어, Mycobacterium tuberculosis; Enterobacter spp.; Campylobacter spp.; Salmonella spp.; Streptococcus spp., 예를 들어, Streptococcus Group A or B, Streptoccocus pneumoniae ; Helicobacter spp., 예를 들어, Helicobacter pylori ; Neisseria spp., 예를 들어, Neisseria gonorrhea , Neisseria meningitidis ; Borrelia burgdorferi ; Shigella spp., 예를 들어, Shigella flexneri ; Escherichia coli ; Haemophilus spp., 예를 들어, Haemophilus influenzae; Chlamydia spp., 예를 들어, Chlamydia trachomatis , Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci ; Francisella fularensis ; Bacillus spp., 예를 들어, Bacillus anthracis ; Clostridia spp., 예를 들어, Clostridium botulinum ; Yersinia spp., 예를 들어, Yersinia pestis ; Treponema spp.; Burkholderia spp.; 예를 들어, Burkholderia mallei and B pseudomallei 로 구성된 그룹에서 선택된 세균 종으로부터 유도될 수 있다.
특별히 세균은 Pseudomonas spp., 예를 들어 Pseudomonas aeruginosa; Staphylococcus spp., 예를 들어 Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis; Haemophilus spp., 예를 들어 Haemophilus influenza; Burkholderia spp., 예를 들어Burkholderia cepacia; Streptococcus spp., Propionibacterium spp., 예를 들어 Propionibacterium acnes 를 포함할 수 있다. 바람직하게 세균은 Pseudomonas spp., 예를 들어 Pseudomonas aeruginosa 및 Staphylococcus spp., 예를 들어 Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis 로부터 선택된다.
본 발명의 방법은 여기에 한정되는 것은 아니며 가구, 업무 현장, 실험실, 산업 환경, 수생 환경(예: 파이프라인 시스템), 의료 기기(여기에 정의된 것 같은 치과 기기 또는 치과 임플란트 같은 유치 기기를 포함함), 사람 몸 같은 동물 신체를 포함하는 다양한 환경에서 세균 집단 특히 세균 생물막의 형성을 최소화하고 바람직하게는 방지하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 따라서 치아 또는 의치 같은 치과 임플란트에 치태(plaque) 또는 카리에스(caries)가 형성되는 것을 방지하기 위해 구강에 사용될 있다.
본 발명은 세균 군집의 형성을 방지 또는 제한하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 국소적 감염, 경구 감염 그리고 전신 감염을 포함하는 세균 감염의 억제 또는 치료에 사용될 수 있다. 국소 감염은 상처, 궤양 및 병변 예를 들어 베인 상처(cut) 또는 화상 같은 피부 상처 및 관련 증상을 포함할 수 있다.
경구 감염은 치은염, 치주염 및 점막염을 포함할 수 있다.
전신 감염은 낭포성 섬유증, COPD 및 예를 들어 위장관, 비뇨생식기관 또는 호흡기관계 감염 같은 점막 감염과 관련된 다른 병증을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 제품의 치료적으로 유효량을 포유동물에 투여함으로써, 포유동물 특히 사람에서 미생물 세균 감염으로 인한 관련된 질병 또는 병변의 진행을 치료, 억제 또는 지연하는 방법을 제공한다.
"유효량" 또는 "치료적으로 유효량"은 건전한 의료 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 가려움증, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 원하는 효과를 제공하기에 충분한, 합리적인 이득/위험 비율에 걸 맞는, 하나 또는 그 이상의 물질의 양을 의미한다.
따라서 본 발명의 제품은 피부 및 상처 감염, 중이 감염, 위장관계 감염, 복막 감염, 비뇨생식기계 감염, 구강 연조직 감염, 치아 치태 형성, 눈 감염(콘택트 렌즈 감염 포함), 심내막염, 낭포성 섬유증에서의 감염, 그리고 여기에 기술된 것 같은 유치 의료 기기의 감염으로 구성된 그룹에서 선택된 질병 또는 병증의 예방, 경과의 지연, 또는 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 제품이 하나 또는 그 이상의 항생제 같은 항균제와 함께 포유동물에 투여되는 치료 방법을 제공한다. 일반적으로 본 발명의 제품 그리고 본 발명의 임의의 조합은 펩티드를 포함하지 않는다.
본 명세서에 언급된 활성제들은 다양한 형태, 예를 들어 유리산, 유리 염기, 에스테르 및 다른 전구체 약물, 염 그리고 상호변이성체(tautomer)로 존재할 수 있으며, 본 발명은 활성제들의 모든 다양한 형태를 포함한다.
이 명세서의 발명의 내용 및 청구범위에서, 단수는 문맥상 다르게 한정하지 않을 경우 복수를 포함한다. 특히, 부정관사가 사용된 경우(단복수를 나타내는 어구가 없는 경우), 문맥이 다르게 언급하지 않는다면, 단수뿐만 아니라 복수도 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 어떤 측면, 실시 예 또는 실험예들과 관련하여 언급된 특징들, 정수들, 특성들, 화합물들, 화학적 모이티들 또는 기들은 양립이 불가능하지 않는다면 다른 측면, 실시 예 또는 예에 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
이 명세서의 발명의 내용 및 청구범위에서, 용어 "포함", "함유" 및 그 어법적 변형, 예를 들어 "포함한다", "포함하는" 등은 "포함하지만 한정되는 것은 아니다"는 것을 의미하며, 다른 모이티, 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하는 것은 아니다.
"대략"이라는 용어는 일반적으로 언급된 수치의 10% 정도 또는 그 이하를 포함하는 것이다.
본 발명의 다른 측면 및 실시 예는 이하의 설명 및 청구범위에 기술된다.
본 발명이 첨부된 도면을 참조하여 단지 범례로서 설명될 것이다.
실험 예
세균 군집에 대한 항균
제
활성
물질 및 방법
1.1 세균 균주
Pseudomonsa aeruginosa ATCC27853 및 Burkholderia cepacia NCTC10743 이 본 실험에 사용되었다. Pseudomonsa aeruginosa 균주가 추가로 테이블 1 및 테이블 2에 나타난 바와 같이 사용되었다.
1.2 항균 화합물들의 준비
본 실험에서 테스트 된 항균제들은 시스테아민(NM001), 토브라마이신, 시프로플록사신, 콜리스틴 및 겐타마이신 이었다. 이 약물들은 Sigma-Aldrich(Gillinggham, UK)에서 입수되었으며, 저장액은 14-18MΩ.cm 순수(Purite HP40 물 정제 시스템, Oxon, UK)에 20mg/㎖ 로 준비되었다. 용해되면, 0.22㎛ 필터(Milipore, Watford, England)로 걸러진 후 -20℃ 에서 저장되었다.
1.3 세균
접종물의
준비
세균 접종물은 CLSI 방법 M26-A에 기술된 것 같이 0.5 팩팔랜드 탁도 표준으로 표준화된, 뮐러-힌톤(MH) 배지에서 활발하게 성장하는 배양에서 희석 방식에 의해 준비되었다.
1.4 최소 저해 농도(
MIC
)의 결정
시스테아민과 구조적으로 관련된 화합물들을 포함하여, 세균 접종물 및 항균제 모두 플레이트에 동시에 첨가되었다. 플레이트는 37℃에서 24시간 동안 배양되었고, 광학 밀도가 마이크로타이트리 플레이드 리더(BioTek Powerwave XS, Winooski, USA)에서 625nm에서 읽혀졌다. 세균 성장의 총 저해를 보여주는 최저 항균 농도로서 MIC가 얻어졌다.
P.
aeruginosa
에 대한
시스테아민
유도체의 항균효과
시스테아민과 화학적 구조에서 관련된 많은 화합물의 항균 활성이 검사되었다; 시스테아민(중염산염)(cysteamine(dihydrochloride salt)), 타우린, 2,3-디머캡토숙신산. 시스테아민과 화학적으로 관련된 다른 화합물이 알려져 있지만, 톡성이 있고 따라서 이 점에서 약물로서의 효용이 없다.
시스테아민:
시스테아민:
타우린:
2,3-디머캡토숙식산:
1.5 생리학적으로 적절한 이온 농도에서
MIC
의 결정
높은 이온 농도의 존재하에서 시스테아민(Lynovex®) 항균 활성의 결정을 위해 1.4에서 설명한 것과 비슷한 방법이 사용되었다. 시스테아민의 항균 활성(MIC100)이 세 차례 정상 상태(CLSI M7-A7 방법에서 기술한 것 같은 상태) 및 96개 웰 플레이트에서 ㎕150mM 염화나트륨(NaCl), 1.7mM 염화칼슘(CaCl2), 1mg/ml DNA 또는 1%(w/v) 돼지 위장관 점액 존재하에서의 상태와 비교되었다. 세균 성장이 24시간에 걸쳐 뒤따랐고 625nm에서 바이오 테크 마이크로타이트리 플레이트 리더를 사용하여 흡광도를 읽었다.
1.6
항생물막
활성의 결정
항생물막 활성이 마이크로유체 바이오플럭스 800 플로우 셀 시스템(Fluxion, South San Francisco, USA)를 사용하여 평가되었다. 48개 웰 바이로플럭스 플레이트의 마이크로유체 채널이 뮐러-힌톤 배지의 P. aeruginosa PAO1 0.5 맥팔랜드 등가 접종물로 접종되었다. 미생물 세포들이 부착되어 37℃에서 약 30분 동안 미생물 군집을 형성하도록 하였다. 점액용해제들이 1mg/ml 뮐러-힌톤 배지에 준비되었고 37℃에서 약 16시간 동안 0.5Dyn/cm2 (53㎕/h 에 해당) 유량으로 마이크로유체 채널을 통해 흘려졌다. 현미경 관찰을 하고 역 Axiovert 40 현미경을 사용하여 100배 배율로 사진을 기록하였다(Carl Zeiss, Welwyn Garden City, UK).
1.7 분획 저해 농도(
FIC
)의 결정
FIC는 항균제들의 조합이 상승작용적인지, 가산적인지, 길항적인지 또는 중립적인지를 나타내는 상호작용 계수에 대응한다. FIC는 아래와 같이, 항균제 조합의 항균 활성(항균제 A + 항균제 B의 MIC)을 각 항균제 단독의 항균 활성(항균제 A 또는 항균제 B의 MIC)과 비교하여 결정된다.
FIC = MICA [조합] /MICA [단독] + MICB [조합] /MICB [단독]
두 항균제의 가산적인 조합은 FIC 인덱스가 1이고, 반면 FIC 인덱스가 1보다 작은 경우는 상승효과적 조합이다. 중립 조합은 1 내지 4 사이의 FIC 인덱스를 나타내고, 4보다 큰 FIC 인덱스는 두 항생제가 길항작용을 나타내는 것을 가리킨다.
또한 세균 시료에 대하여서도 두 항균제의 조합이 평가되었다.
1.8 후-항균 효과(
Post
-
Antimicrobial
Effect
) 및 대사 활성 결정
처치 후에 마이크로타이트리 플레이트에서 3회 10㎖의 생물막 배양을 90㎖의 무균 뮐러-힌톤 배지에 전달하는 것에 의해서 PAE가 결정되었다. BioTek 플레이트 리더 상에서 37℃에서 24시간 동안 세균 성장이 일어났다. 생물막에 대한 처치 후의 미생물 대사 활성이 PAE 결정을 위한 방식과 동일한 방식을 사용하여 10%(v/v)의 형광 세포 생존 인디케이터(indicator)인 rezaruzin(Alabamar Blue, Serotec)을 첨가하여 결정되었는데, 형광 증가에 의해 미생물 대사 활성 성장을 검출하였다. 형광이 37℃에서 24시간에 걸쳐 BioTek Synergy HT 마이크로플레이트 리더(BioTek, Winooski, USA)를 사용하여 530/590nm에서 측정되었다.
1.9 점액용해 활성의 결정
시스테아민의 점액용해 활성이, 처치 후 점액 용액의 점도를 측정하는 것에 의해서, N-아세틸시스테인(Mucomyst®), DNase I(Dornase Alfa®), 알긴산 분해효소(alginate lyase) 및 시스테아민 염산염 같은 다른 시스테아민과 비교되었다. 돼지 위의 점액(Sigma-Aldrich, Gillingham, UK)이 무균의 정제된 물에 20%(w/v)로 준비되었다. 점액용해제가 20%(w/v) 점액 용액에 10mg/ml로 준비되었다. 대략 5분 정도 점액용해제에 노출된 후 점액의 점도가 측정되었다.
2. 결과
2.1 세균 군집의 예방 및 치료
항균제의 농도 범위는 0~10㎍/㎖ 였다.
2.1.1
P.
aeruginosa
ATCC
27853에 대한 활성
토브라마이신 및 시프로플록사신의 MIC는 단독 투여에 비해 시스테아민의 투여로 현저히 줄었다. 이 효과는 CF 폐에서 발견되는 것을 모사하는 환경일 때 입증되었다.
이 조합의 FIC는 항균제가 상승효과적(FIC=0.75)이라는 것을 나타낸다. 본 발명의 항균제는 상승효과적으로 작용하여 향상된 항균 효과를 제공한다. 토브라마이신 및 시프로플록사신 같은 통상의 항생제의 항균 효과는 시스테아민과 함께 점액용해 환경에 투여되었을 때 유지되었다.
2.2 테이블 1: 선별 분리된
Pseudomonas
aeruginosa
에 대한
시스테아민
,
시
스테아민 염화수소 및 N-아세틸 시스테인의 조합에 따른 분획 저해 농도 인덱스 및 통상의 항생제인 콜리스틴(
Col
),
시프로플록사신
(
Cip
),
토브라마이신
(
Tob
) 및 겐타마이신(
Gent
)의 분획 저해 농도 인덱스
2.3 테이블 2: 선별된 임상적으로 적절히 분리된
Pseudomonas
aeruginosa
에 대한
시스테아민
및 이와 구조적으로 관련된 화합물의 항균 효과
모든 경우에서, 시스테아민은 관련된 화합물보다 높은 항균 효과를 나타내었으며, 이는 의미 있는 항균 활성을 위해 설프히드릴(sulfhydryl)기 및 아민기 모두가 중요함을 가리킨다.
Claims (25)
- 항생제; 그리고,
분산제 또는 항-부착제인 제2 물질을 포함하는 제품. - 제1항에 있어서,
펩티드가 존재하지 않는 제품. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 항생제는 비-펩티드 항생제인 제품. - 제3항에 있어서,
상기 항생제는 토브라마이신, 콜리스틴, 겐타마이신 또는 시프로플록사신인 제품. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 물질은 시스테아민인 제품. - 상승효과를 나타내는 유효량의 항생제와 분산제 또는 항-부착제인 제2 물질을 포함하는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 제품.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 제품을 치료목적으로 사용하기 위한 물질.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 제품이 적용 또는 부착되는 기재.
- 제8항에 있어서,
상기 기재는 드레싱, 의료 기기 및 유치 기기로 이루어진 그룹에서 선택되는 기재. - 제9항에 있어서,
상기 유기 기구는 스텐트, 카테터, 복막 투석 튜브, 배출 소자, 관절 보철 및 치아 보철로 이루어진 그룹에서 선택되는 기재. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 제품; 그리고
약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 그리고/또는 담체를 포함하는 약학적 조성물 - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 제품을 세균 감염 또는 질병 또는 그와 관련된 병증의 치료 또는 예방에 사용하는 용도.
- 제12항에 있어서,
상기 세균 감염 또는 질병 또는 그와 관련된 병증은 피부 및 상처 감염, 중이염, 위장관 감염, 복막염, 비뇨생식기 감염, 경구 연조직 감염, 치석 형성, 눈 감염, 심내막염, 낭포성 섬유증 감염, 그리고, 인공 관절, 치아 임플란트, 카테터, 그리고 심장 임플란트 같은 유치(dwelling) 의료 기기의 감염으로 구성된 그룹에서 선택되는 용도. - 제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 감염은 점액용해 환경인 용도. - 제14항에 있어서,
상기 감염은 낭포성 섬유증과 관련된 세균 감염인 용도. - 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 감염은 Pseudomonas spp., Staphylococcus spp., Haemophilus spp., Burkholderia spp., Streptococcus spp. and Propionibacterium spp 로 이루어진 그룹에서 선택되는 세균에 의해 유발되는 용도. - 제16항에 있어서,
상기 세균은 Pseudomonas spp. 인 용도. - 제16항에 있어서,
상기 세균은 Burkholderia spp. 인 용도. - 제16항에 있어서,
상기 세균은 Staphylococcus spp. 인 용도. - 예방 또는 요법에 의해 미생물 감염을 치료하는 방법으로,
상기 방법은:
항생제; 그리고,
분산제 또는 항-부착제인 제2 물질
을 치료적으로 유효량의 순차 또는 조합 투여함을 포함하는 방법. - 제20항에 있어서,
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 제품 또는 제11항의 조성물을 투여함을 포함하는 방법. - 제20항 또는 제21항에 있어서,
상기 미생물 감염은 국소 감염 또는 전신 감염인 방법. - 제22항에 있어서,
상기 전신 감염은 점막 감염인 방법. - 제23항에 있어서,
상기 점막 감염은 위장관, 비뇨생식기 또는 호흡기계 감염인 방법. - 제23항 또는 제24항에 있어서,
상기 점막 감염은 낭포성 섬유증 또는 만성 폐쇄성 폐질환과 관련된 방법.
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